JP7094243B2 - 局所投与用薬学的組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、式Iの化合物3-{4-[2-{5-クロロ-1-(ジフェニルメチル)-2-[2-({[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]スルホニル}アミノ)エチル]-1H-インドール-3-イル}エチル]スルホニル}フェニル}プロパン酸または薬学的に許容されるその塩を含む局所投与用薬学的組成物、および、式Iの化合物を含む組成物の局所投与を含む炎症を処置する方法に関する。
ホスホリパーゼA2(PLA2)ファミリーのメンバーである細胞質ホスホリパーゼA2(cPLA2)は、リン脂質膜からアラキドン酸を放出するものであり、いずれも身体の炎症応答に関与するプロスタグランジン(PG)、トロンボキサン(Tx)、およびロイコトリエン(LT)の生合成における律速酵素である。したがって、この酵素およびPLA2ファミリーの他のメンバーの阻害は、炎症性疾患および炎症性状態の寛解のための潜在的な手段となる(Tibes & Friebe, Phospholipase A2 inhibitors in development. Expert Opin Investig Drugs. 1997 Mar;6(3):279-98(非特許文献1))。
・軟膏剤O2(表3)
・軟膏剤O2X(表3)
・軟膏剤O4v4(表3)
・軟膏剤O4v4E(表3)
・軟膏剤O5v2(表3)
・軟膏剤O7(表3)
・クリーム剤7PE(表5)
・クリーム剤9(表5)
・ゲル剤1V3(表7)
・ゲル剤4V3(表7)
・乳化ゲル剤1V2(表7)
1. 以下を含む、炎症性皮膚状態の処置に適用される他の治療有効物質:
a. ヒドロコルチゾンなどの副腎皮質ステロイド;
b. サリチル酸、サリチル酸塩、カルシポトリオール(Dovonex)などのビタミンD類似体、イムノフィリン、p38キナーゼ阻害剤、タクロリムスおよびピメクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤; ならびにカンナビノイドなどの非ステロイド性抗炎症薬;
c. αアドレナリン受容体リガンドなどの血管モジュレーター; ならびに
d. ブピバカイン、クロロプロカイン、ジブカイン、ケタミン、およびプラモキシンなどの局所麻酔薬。
2. 以下などの抗感染症薬:
a. クリンダマイシンなどの局所抗生物質
b. 抗真菌薬
c. 抗ウイルス薬
1. ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト
2. ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト
3. ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト
4. LTB4、LTC4、LTD4、およびLTE4アンタゴニストを含むロイコトリエンアンタゴニスト、例えばモンテルカスト
5. PDE3阻害剤、PDE4阻害剤、PDE5阻害剤、PDE7阻害剤、およびPDE3/PDE4二重阻害剤などの2つ以上のホスホジエステラーゼの阻害剤を含む、ホスホジエステラーゼ阻害剤
6. 神経伝達物質再取り込み阻害剤、特にフルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、ジプラシドン
7. 5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤または5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)阻害剤
8. α1-およびα2-アドレナリン受容体アゴニスト・血管収縮薬・交感神経刺激剤
9. ムスカリン性M3受容体アンタゴニストまたは抗コリン剤
10. β2-アドレナリン受容体アゴニスト
11. β2/M3二重作用物質
12. テオフィリンおよびアミノフィリンなどのキサンチン
13. クロモグリク酸ナトリウムおよびネドクロミルナトリウムなどの非ステロイド性抗炎症薬
14. ケトチフェン
15. COX-1阻害剤(NSAID)およびCOX-2選択的阻害剤
16. 経口、吸入、鼻腔内、および局所糖質コルチコイド
17. 内因性炎症性実体に対して活性なモノクローナル抗体
18. 抗腫瘍壊死因子(抗TNF-α)剤
19. VLA-4アンタゴニストを含む接着分子阻害剤
20. キニンB1およびB2受容体アンタゴニスト
21. 免疫抑制剤
22. マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)阻害剤
23. タキキニンNK1、NK2、およびNK3受容体アンタゴニスト
24. エラスターゼ阻害剤
25. アデノシンA2a受容体アゴニスト
26. ウロキナーゼ阻害剤
27. ドパミン受容体に作用する化合物、例えばD2アゴニスト
28. NFκb経路モジュレーター、例えばIKK阻害剤
29. 粘液溶解薬または鎮咳剤として分類可能な剤
30. 抗生物質
31. p38 MAPキナーゼ阻害剤、SYKキナーゼ阻害剤、またはJAKキナーゼ阻害剤などのサイトカインシグナル伝達経路モジュレーター
32. H-PDGS阻害剤ならびにDP-1およびCRTH2アンタゴニストを含むプロスタグランジン経路モジュレーター
33. ケモカイン受容体CXCR1およびCXCR2アンタゴニスト
34. ケモカイン受容体CCR3、CCR4、およびCCR5アンタゴニスト
35. 細胞質および可溶性ホスホリパーゼA2(cPLA2およびsPLA2)阻害剤
36. ホスホイノシチド-3-キナーゼ阻害剤
37. HDAC阻害剤
38. p38阻害剤、ならびに/あるいは
39. CXCR2アンタゴニスト
40. カルシニューリン阻害剤
41. 抗インターロイキン17(抗IL-17)剤
42. 抗インターロイキン4受容体(抗IL4R)剤
43. 抗インターロイキン31(抗IL-31)剤
(a) 式Iの化合物;
(b) 溶媒;
(c) 共溶媒;
(d) 浸透促進剤; および
(e) 水。
の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む、局所投与用薬学的組成物が提供される。
[本発明1001]
式I:
の化合物または薬学的に許容されるその塩と、
薬学的に許容される希釈剤または担体と
を含む、局所投与用薬学的組成物。
[本発明1002]
式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩が約0.01%~約10%(w/w)で存在する、本発明1001の組成物。
[本発明1003]
式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩が約0.3%~約3%で存在する、本発明1001の組成物。
[本発明1004]
式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩が約0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10%(w/w)で存在する、本発明1001の組成物。
[本発明1005]
軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、水中油型乳剤、油中水型乳剤、マイクロエマルジョン剤、フォーム剤、スプレー剤、ムース剤、パッチ剤、散剤、ペースト剤、および薬用プラスター剤より選択される形態である、前記本発明のいずれかの組成物。
[本発明1006]
さらなる治療剤も含む、前記本発明のいずれかの組成物。
[本発明1007]
薬学的に許容される希釈剤または担体が、水; 1~18個の炭素を有する一価アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ヘキサノール、セチルアルコール、ステアリルアルコールなど; 二価および多価アルコール、例えばプロピレングリコール、グリセロール; ヘキサントリオール、例えば1,2,6-ヘキサントリオール、ソルビトール、1,3-ブタンジオール、2,3-ブタンジオールより選択されるアルコール; 1~6個の炭素を有するグリコールの低級アルキルエーテル、例えばエチレンまたはジエチレンまたはプロピレンまたはジプロピレングリコールのモノメチルまたはモノエチルエーテル、プロピレングリコールまたはジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル; 100~8,000、好ましくは4,000の範囲の分子量を有するポリエチレングリコール; 2~22個の炭素を有する脂肪族一塩基酸および二塩基酸と1~20個の炭素を有する一価アルコール、2~20個の炭素を有する二価および多価アルコール、ならびに糖アルコールのエステル、例えばミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ステアリン酸セチル、ステアリン酸メチル、セバシン酸イソプロピル、セバシン酸メチル、スクロースモノラウレート、スクロースモノステアレートなど; マンニトール、キシリトール、ソルビトール、ならびに、1~6個の炭素を有する一価アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、またはヘキサノールを含む群より選択される少なくとも1つの物質を含む、前記本発明のいずれかの組成物。
[本発明1008]
乳化剤をさらに含む、前記本発明のいずれかの組成物。
[本発明1009]
粘度向上剤をさらに含む、前記本発明のいずれかの組成物。
[本発明1010]
浸透促進剤をさらに含む、前記本発明のいずれかの組成物。
[本発明1011]
浸透促進剤が2-(2-エトキシエトキシ)エタノール、ジメチルイソソルビド、C8~C22脂肪酸、例えばイソステアリン酸、オクタン酸、およびオレイン酸; C8~C22脂肪アルコール、例えばオレイルアルコールおよびラウリルアルコール; C8~C22脂肪酸低級アルキルエステル、例えばオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、およびラウリン酸メチル; C6~C8二酸ジ(低級)アルキルエステル、例えばアジピン酸ジイソプロピル; C8~C22脂肪酸モノグリセリド、例えばグリセリルモノラウレート; テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル; ポリエチレングリコール; プロピレングリコール; 2-(2-エトキシエトキシ)エタノール; ジエチレングリコールモノメチルエーテル; ポリエチレンオキシドアルキルアリールエーテル; ポリエチレンオキシドモノメチルエーテル; ポリエチレンオキシドジメチルエーテル; ジメチルスルホキシド; グリセロール; 酢酸エチル; アセト酢酸エステル; N-アルキルピロリドン; テルペン; 大環状促進剤、例えば大環状ケトン、例えば3-メチルシクロペンタデカノン、9-シクロヘプタデセン-1-オン、シクロヘキサデカノン、およびシクロペンタデカノン; 大環状エステル、例えばペンタデカラクトンを含む群より選択される、本発明1010の組成物。
[本発明1012]
治療における使用のための、
式I:
の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む、局所投与用薬学的組成物。
[本発明1013]
炎症性皮膚疾患または皮膚状態の処置における使用のための、
式I:
の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む、局所投与用薬学的組成物。
[本発明1014]
炎症性皮膚疾患または皮膚状態が細胞質ホスホリパーゼA2α依存性または細胞質ホスホリパーゼA2α媒介性疾患または状態である、本発明1013の使用のための組成物。
[本発明1015]
炎症性皮膚疾患または皮膚状態が瘢痕、皮膚炎、増殖性疾患もしくは増殖性状態、肥満細胞疾患もしくは肥満細胞状態、熱傷、またはアレルゲンおよび/もしくは刺激物との接触を含む群より選択される、本発明1013の使用のための組成物。
[本発明1016]
炎症性皮膚疾患または皮膚状態がアトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、掻痒症、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グロヴァー病、第1度熱傷、第2度熱傷、第3度熱傷、第4度熱傷、皮膚ムチン沈着症、日光角化症、扁平上皮癌または黒色腫、皮脂欠乏性湿疹、貨幣状湿疹、手湿疹、重力性/静脈瘤性湿疹、湿疹型薬疹、単純性苔癬、硬化性苔癬、扁平苔癬、刺激性・アレルギー性接触皮膚炎、光アレルギー性/光増悪性皮膚炎、感染性(細菌/ウイルス/真菌感染症続発性)皮膚炎や、慢性全身性障害に関連する掻痒性疾患を含む掻痒性疾患、例えば、尿毒症性掻痒症、胆汁うっ滞性掻痒症、成人ブラシュカイティス(blaschkitis)、アクアジニア(aquadynia)、水原性掻痒症、ペルーバルサム、胆汁性掻痒症、腕橈骨掻痒症、薬物性掻痒症、ヒドロキシエチルデンプン誘発性掻痒症、痒点(itchy points)、慢性単純性苔癬、神経皮膚炎、プリオン掻痒症、痒疹、色素性痒疹、単純痒疹、肛門掻痒症、陰嚢掻痒症、外陰部掻痒症、痒点(puncta pruritica)、共掻痒(referred itch)、腎性掻痒症、頭皮掻痒症、老人性掻痒症、乾燥性湿疹や、HIV感染症、T細胞リンパ腫、セザリー症候群、および菌状息肉症に関連する掻痒を含む群より選択される、本発明1013の使用のための組成物。
[本発明1017]
炎症性皮膚疾患または皮膚状態がアトピー性皮膚炎および乾癬より選択される、本発明1013の使用のための組成物。
[本発明1018]
さらなる治療剤を含む、前記本発明のいずれかの組成物。
[本発明1019]
それを必要とする患者における炎症および/または浮腫の処置の方法であって、処置を必要とする区域への式Iの化合物を含む組成物の局所投与を含む、方法。
3-{4-[2-{5-クロロ-1-(ジフェニルメチル)-2-[2-({[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]スルホニル}アミノ)エチル]-1H-インドール-3-イル}エチル]スルホニル}フェニル}プロパン酸の製造
式Iの化合物は、その内容が参照により本明細書に組み入れられる国際公開公報第2006/128142号に記載のように製造することができる。以下の工程を行う。
2-ブロモ-4-クロロアニリン(1.0当量)をCH2Cl2(0.25M)に溶解させた後、トリエチルアミンおよび無水トリフルオロ酢酸(各1.1当量)を加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーで精製して、アミドを収率97%で得た。m/z(M-H)- 300.0
密封容器中、N2下にてN-(2-ブロモ-4-クロロフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(工程1、1.0当量)と3-ブチン-1-オール(2.0当量)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(2.5当量%)、トリエチルアミン(3.0当量)、CuI(5当量%)とをDMF(0.2M)中で混合し、120℃に4時間加熱した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。2% MeOH/CH2Cl2を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してアルキンを収率67%で得た。m/z(M-H)- 194.09
2-(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)エタノール(工程2、1.0当量)およびイミダゾール(2.0当量)をDMF(0.3M)に攪拌下、室温で溶解させた後、tert-ブチルクロロジフェニルシラン(1.2当量)を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。CH2Cl2を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーで精製してシリルエーテルを褐色ゴム状物として収率90%超で得た。m/z(M-H)- 433.0
2-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エチル)-5-クロロ-1H-インドール(工程3、1.0当量)をエーテル(0.4M)に溶解させ、溶液を0℃に冷却した。塩化オキサリル(1.2当量)を上記冷溶液に激しく攪拌しながら加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌した後、EtOH、続いてNEt3を加えた。次に得られた混合物をさらなるEtOHで希釈した後、水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮してケトエステルを黄色固体として収率70%で得た。m/z(M-H)- 533.0
エチル [2-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エチル)-5-クロロ-1H-インドール-3-イル](オキソ)アセテート(工程4、1当量)、Ph2CHBr(1.5当量)、およびCs2CO3(1.5当量)を乾燥アセトニトリル(0.1M)中で混合した。混合物を還流温度に2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を濃縮し、CH2Cl2を溶離液とするクロマトグラフィーに残渣を供して、N-ベンズヒドリルインドールを橙色ゴム状物として収率45%で得た。m/z(M+H)+ 701.3
エチル [1-ベンズヒドリル-2-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エチル)-5-クロロ-1H-インドール-3-イル](オキソ)アセテート(工程5、1当量)のTHF(0.1M)溶液にBH3.Me2S(THF中2M)(2当量)を加えた。得られた混合物をN2下で還流温度に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、1N NaOHでゆっくりと反応停止させ、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した。濃縮してアルコールを収率65%で得た。m/z(M+H)+ 645.0
2-[1-ベンズヒドリル-2-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エチル)-5-クロロ-1H-インドール-3-イル]エタノール(工程6、1当量)のCH2CI2(0.08M)溶液に1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)-プロパン(DPPP、0.75当量)を加えた。溶液をN2下で0℃に冷却した後、CBr4(1.25当量)を加えた。反応温度を2時間かけて室温に戻した。溶媒を蒸発させ、残渣を、CH2Cl2を溶離液としてショートシリカゲルカラムを使用して精製して臭化物を定量的収率で得た。m/z(M+H)+ 708.0
1-ベンズヒドリル-3-(2-ブロモエチル)-2-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エチル)-5-クロロ-1H-インドール(工程7、1当量)とメチル-3-(4-メルカプトフェニル)プロピオネート(1.5当量)およびK2CO3(1.5当量)とをDMF(0.1M)中で混合した。得られた混合物をN2下、室温で2時間攪拌した後、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2を溶離液とする)で精製してチオエーテルを帯褐色ゴム状物として収率80%で得た。m/z(M+H)823.0
メチル 3-[4-({2-[1-ベンズヒドリル-2-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エチル)-5-クロロ-1H-インドール-3-イル]エチル}スルファニル)フェニル]プロパノエート(工程8、1当量)をアセトニトリル(0.1M)に溶解させた後、モレキュラーシーブ(粉末、4A)および4-メチルモルホリンN-オキシド(NMO)(4当量)をN2下で加えた。5分後、n-Pr4NRuO4(TPAP)(5当量%)を加えた。得られた混合物を40℃で1.5時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2、次に1% EtOAc/CH2Cl2を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーで精製して、スルホンを白色泡状物として収率44%で得た。m/z(M+H)+855.1
メチル 3-(4-{2-[1-ベンズヒドリル-2-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エチル)-5-クロロ-1H-インドール-3-イル]エトキシ}フェニル)プロパノエート(工程9、1当量)をTHF(0.1M)に溶解させ、0℃に冷却した後、nBu4NF(THF中1M)(1.2当量)で処理した。得られた混合物を0℃で5分間攪拌した後、室温に昇温させ、30分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc/CH2Cl2(1:9~1:4)を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーで精製して、アルコールを白色泡状物として収率90%で得た。m/z(M+H)+ 616.20
メチル 3-[4-{2-[1-ベンズヒドリル-5-クロロ-2-(ヒドロキシエチル)-1H-インドール-3-イル]エチル}-スルホニル)フェニル]プロパノエート(工程10、1当量)のCH2Cl2(0.02M)溶液を0℃にてMeSO2Cl(2.0当量)およびEt3N(2.5当量)で処理し、1時間攪拌した。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で1時間攪拌した後、CH2Cl2で希釈し、NaH2PO4、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させてメシレートを定量的収率で得た。m/z(M+H)+ 695.0
メチル 3-(4-{[2-(1-ベンズヒドリル-5-クロロ-2-{2-[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}-1H-インドール-3-イル)エチル]スルホニル}フェニル)プロパノエート(工程11、1.0当量)をDMF(0.03M)に溶解させ、NaN3(3.0当量)で処理した。得られた混合物を60℃に加熱し、2時間攪拌した後、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させてアジドを定量的収率で得た。m/z (M+H)+ 641.1
メチル 3-[4-({2-[2-(2-アジドエチル)-1-ベンズヒドリル-5-クロロ-1H-インドール-3-イル]エチル}スルホニル)フェニル]プロパノエート(工程12、1当量)をTHF(0.1M)に溶解させ、トリフェニルホスフィン(1.1当量)で処理した。2日後、水を加え、混合物を終夜攪拌し、濃縮し、4% MeOH:CH2Cl2を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーで精製して、アミンを収率71%で得た。m/z(M+H)+ 615.2
(2-トリフルオロメチルフェニル)メタンスルホン酸(20.3g、84mmol)のTHF(1.9L)およびDMF(5.0mL)懸濁液に塩化オキサリル(44.7mL、0.5mol)を-20℃で1時間かけてゆっくりと滴下した。浴温を0℃未満に4時間維持し、その時点で反応液を約250mLまで蒸発させ、酢酸エチル500mLで希釈した。この溶液を分液漏斗中にてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に溶液を蒸発させて褐色油状物にした。この油状物を石油エーテル(30~50°)500mL中に取り込み、油状物が溶液になるまでヒートガンで加熱した。次に溶液をドライアイスアセトン浴に入れて冷却することで白色結晶性材料が形成された。この材料を濾取し、乾燥させて(2-トリフルオロメチルフェニル)メタンスルホニルクロリド19g(85%)を白色固体として得た。
エチル 3-[4-({2-[2-(2-アミノエチル)-1-ベンズヒドリル-5-クロロ-1H-インドール-3-イル]エチル}スルホニル)フェニル]プロパノエート(工程14、200mg、0.32mmol)および飽和NaHCO3(0.14M)のCH2Cl2(0.07M)溶液に(2-トリフルオロメチルフェニル)メタンスルホニルクロリド(工程14、110mg、0.42mmol)を加えた。16時間後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、CH2Cl2で抽出した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色泡状物であるスルホンアミド250mgを収率93%で得た。
得られたスルホンアミドエステル(220mg、0.26mmol)を、1N NaOH(5当量)のTHF(0.07M)溶液、および透明溶液を生成するために十分なMeOHと共に攪拌することで加水分解した。出発原料の消失について反応をTLC(10% MeOH-CH2Cl2)でモニタリングした。反応が完了した時点で、混合物を濃縮し、H2Oで希釈し、1M HClを使用してpH 2~4に酸性化した。水相をEtOAcで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、白色泡状物である3-{4-[2-{5-クロロ-1-(ジフェニルメチル)-2-[2-({[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]スルホニル}アミノ)エチル]-1H-インドール-3-イル}エチル]スルホニル}フェニル}プロパン酸200mg(92%)を得た。
「概念実証」インビトロ薬物透過および浸透実験
一般に、インビトロ皮膚透過実験は、インサイチューで皮膚の生理学的および解剖学的条件を模倣するように設計された拡散セルの使用を包含する。この実験において使用するモデルはフランツ拡散セルとした(参照により本明細書に組み入れられるFinnin et al. Topical and Transdermal Drug Delivery 2012: 85-100, Benson and Watkinson (Eds))。下記のように調製した皮膚をセルの両半分の間に配置し、ドナー区画に面する角質層に薬物適用が可能になるようにした。本研究の目的は、異なる製剤/溶媒系から適用される際の、デルマトーム採取ヒト皮膚中にかつその全体にわたって透過する薬物濃度を比較することにあった。可能な場合はOECD 428ガイドラインに従って方法を実行した。
美容縮小手術からのヒト皮膚を使用した。皮下脂肪を機械的に除去し、皮膚をNouvagカッターを使用して厚さ400±100μmまでデルマトーム採取した。
実現可能性実験を以下のように行った。
(i) 平均表面積約0.6cm2および容積約2.0mLを有するフランツ拡散セルを使用した。
(ii) 皮膚(上記のように調製)をドナー区画とレシーバ区画との間に載せ、セルをParafilmおよびクリップを使用して一緒に密封した。
(iii) 皮膚の完全性を点検するために、ドナーチャンバおよびレシーバチャンバをPBS溶液(1個のPBS錠を水100mLに溶解させることで調製)で満たし、小さな磁気フォロワーをレシーバ区画に置いた。
(iv) セルを水浴中で平衡化することで膜温度32℃を30分間確保した(水浴温37℃)。
(v) 各フランツセル内の皮膚の抵抗をLCR 6401 Databridgeを使用して測定した。
(vi) 電極をサンプリングアームおよびドナーチャンバを通じてレシーバ区画に置いた。
(vii) LCRを100Hzに設定し、抵抗について「R」に設定した。
(viii) 許容限界未満の抵抗を示すセルを廃棄し、再装着した。許容限界は、慎重に侵襲されたデルマトーム採取皮膚に関する対照の測定に従って規定される。対照の2倍を超える抵抗(KΩ)を示すセルを、許容されるものと見なし、フランツセル透過実験向けに選択した。
(ix) 皮膚完全性試験の後、許容されるセルのレシーバ区画をレシーバ液で満たした。次に各セルを平衡化することで表面温度32℃(皮膚外面温度)を投与前の少なくとも30分間確保した(水浴37℃)。
(x) さらなる1個のフランツセル(皮膚ドナー当たり)も装着したが、試料定量化との干渉を評価するために投与はしなかった(これによりブランクの役割を果たす)。
2つの溶媒系を小規模インビトロ薬物透過試験用に選択し、下記のように投与した。
(i) セルを上記のように構築した。
(ii) 9個のセルを構築した。実現可能性実験中に2つの溶媒系(n=3)、各プラセボ溶媒系(n=1)、およびブランクセル(n=1)を評価した。
(iii) 選択された溶媒系(6mg)を容積式ピペットで皮膚の表面に直接適用した(用量は約10mg/cm2となった)。用量の再現可能性を確保するために、投与前にピペットの分注量を確認した。分注量の確認は、6個の複製物をガラスバイアル中に秤量することで行った。(用量6mgを確保するために)適用された重量および容積を記録した。
(iv) レシーバ液(200μL)を以下の時点で除去した: t=0、1、2、4、6、24、30、および48時間。各試料を2個のLCMSバイアルに分け(バイアル当たり100μL)、ここで一方のバイアルに内部標準(1:1)を添加し、LC-MS/MSを使用して分析した。第2のバイアルをバックアップとして-20℃で保管した。
(v) 予め昇温させた新鮮なレシーバ液(200μL)を使用して、各時点で除去されたレシーバ液を置き換えた。
(vi) 48時間時点の後、化合物Iを下記のようにフランツセルから回収した。
透過実験の完了後、皮膚表面、角質層、表皮、および真皮の一部上の、ドナーチャンバからの残留化合物Iの定量化を、以下の手順を使用して行った。
(i) 3本の綿棒を使用してドナーチャンバから化合物Iを回収した。
(ii) フランツセルを取り外した後、1本の乾燥脱脂綿棒を使用してドナーチャンバのすべての内面からすべての残留溶媒を除去し、この綿棒を7mLバイアルに入れた。
(iii) 次に第2の綿棒を抽出液に浸した後、フランツセルの内面を拭き取るために使用し、次にこの綿棒を、第1の綿棒を収容するバイアルに入れた。
(iv) 最後の綿棒を乾燥させて使用してフランツセルの内側を拭き取り、次に2本の他の綿棒を収容するガラスバイアルに入れた。
(v) ピペットを使用して、綿棒を収容するガラスバイアルに抽出液2mLを加えた。
(vi) バイアルをオービタルシェーカー上にて周囲温度で16~20時間振盪した。
(vii) 抽出手順後、抽出溶媒系をバイアルから除去し、Heraeus Labofuge pico遠心分離機を使用して13,000RPM(16,060g-遠心力)で10分間遠心分離して未溶解の材料および粒子状物質を除去した。
(viii) 上澄み液を2つのアリコートに分け(100μLをバイアル1に、残りを第2のバイアルに)、ここでバイアル1に内部標準(1:1)を添加し、LC-MS/MSを使用して分析した。第2のバイアルをバックアップとして-20℃で保管した。
(i) 3本の綿棒を使用して皮膚の表面から化合物Iを回収した。
(ii) フランツセルからドナーチャンバを取り外した後、1本の乾燥脱脂綿棒を使用して皮膚の表面からすべての残留溶媒を除去し、この綿棒を7mLバイアルに入れた。
(iii) 次に第2の綿棒を抽出溶媒に浸して、皮膚の表面を拭き取るために使用し、次にこの綿棒を、洗浄溶媒および第1の綿棒を収容するバイアルに入れた。
(iv) 最後の綿棒を乾燥させて使用して皮膚の表面を拭き取り、次に2本の他の綿棒を収容するガラスバイアルに入れた。
(v) 皮膚の表面からの最初のテープストリップも段階(iv)の脱脂綿棒と共に入れた。
(vi) ドナーチャンバからの回収用の方法の段階(v)~(viii)を行うことで、皮膚の表面からの化合物Iの回収を完了した。
(i) 最大5つのテープストリップを皮膚の表面から除去することで角質層を表皮から分離し、7mLバイアルに入れた。
(ii) ドナーチャンバからの回収用の方法の段階(v)~(viii)を行うことで、角質層からの化合物Iの回収を完了した。
残りの表皮および真皮の一部は以下のように処理した。
(i) 表皮および真皮をインキュベーターに60℃で2分間入れた。
(ii) 次に表皮および真皮をインキュベーターから取り除き、手袋をつけた手を使用して手動で分離した。
(iii) 表皮層および真皮層をそれぞれのPrecellys 24ホモジナイザーバイアルに入れ、抽出溶媒1mLを加えた。
(iv) 段階(iii)のPrecellysバイアルをPrecellys 24に入れ、内容物を5,800RPMにて2~8℃で2x20秒間均質化した。
(v) 段階(iv)のPrecellysバイアルの内容物を7mLガラスバイアルに移した。
(vi) 段階(v)の空のPrecellysバイアルに抽出希釈液(1mL)を加え、バイアルを約30秒間ボルテックス混合した後、内容物を段階(v)のガラスバイアルに移した。
(vii) ドナーチャンバからの回収用の方法の段階(vi)~(viii)を行うことで、表皮および真皮からの化合物Iの回収を完了した。
フルスケールインビトロ薬物透過および浸透実験を、以下の修正を加えて小規模実験に関して記載のように行った。
(i) 化合物Iが飽和に近い2つの溶媒系を調査した。1つは浸透促進剤を有し(活性n=4、プラセボn=1)、1つは浸透促進剤を有さなかった(活性n=4、プラセボn=1)。
(ii) 3名のドナーからの皮膚、すなわち合計33個のセルを使用した(活性当たりのセルn=12、製剤当たりプラセボ当たりのセルn=3、および皮膚ドナー当たりのブランクとしてのセルn=3)。
インビトロ皮膚透過実験中に生じた試料のデータ解析および統計比較を以下のように行った。
(i) 各試料中で検出された化合物Iの濃度(ng/mL)を、LC-MS/MS上で同時に分析された較正標準から定量化した。
(ii) 試料採取量当たりの化合物Iの総量(ng)を計算した(総量/試料採取量=ng/mL×試料採取量)。
(iii) 次に、各時点で回収された化合物Iの総量(ng)を計算した(総量=ng/mL×各フランツセルの総容積)。
(iv) 化合物Iの累積量(ng)を、以前の各時点から取り出された総量(ng)(段階(ii))と共に各時点での総量(ng、段階(iii))を加えることで計算した。
(v) 化合物Iの単位面積当たりの累積量(ng/cm2)を、累積量(ng、段階(iv))を拡散面積で割ることで計算した(ng/cm2=累積量(ng)/拡散面積)。
(vi) あらゆる異常値を内部手順に従って除いたが、すべてのデータが報告された。
(vii) 流量(可能であれば)および浸透量を、レシーバ液中で経時的に測定された化合物I濃度、および真皮から回収された濃度からそれぞれ計算した。
透過/浸透実験において疑わしい異常値を確定し、それらの透過データが以下によって規定される限界を超える場合、さらなるデータ解析から除外した。
平均値+(2*標準偏差)<異常値<平均値-(2*標準偏差)
ドナー、表面、角質層、表皮、真皮、およびレシーバ液からの透過データおよび回収データの統計分析を、SPSSを使用して行った。ルビーン検定を使用して回収データを解析することで、各群の分散が等分散であるか否かを確認した。データが等分散であった場合、決定されるp値はp>0.05であり、データが不等分散であった場合、決定されるp値はp≦0.05である。続いて、独立T検定を使用して等分散(すなわちp>0.05)または不等分散(すなわちp<0.05)を推定し、皮膚マトリックスから回収された化合物Iの量について統計比較を行った。同じ製剤での角質層、表皮、および真皮からの化合物Iの回収の間の比較を、シャピロ-ウィルク検定を使用して正規性分析することで、データがパラメトリックであるか非パラメトリックであるかを決定し、ここで、決定されたp値はそれぞれp>0.05またはp≦0.05であった。データがパラメトリックであった場合(すなわち正規分布、シャピロ-ウィルク検定を使用してp>0.05と決定)、一元配置分散分析をチューキーのHSDと共に使用して統計比較を行った。しかし、データが非パラメトリックであると決定された場合(すなわちシャピロ-ウィルク検定を使用して不等分散p≦0.05と決定)、一元配置分散分析をPost Hoc Tamhane法と共に使用してデータの統計分析を行った。
小規模透過/浸透実験
小規模透過実験を、以下の手順を使用して行った。
・1名のドナーからの皮膚(デルマトーム採取ヒト皮膚)を使用して、PEG-400中化合物I(SS1)ならびにPEG-400(75% w/w)およびTranscutol P(25% w/w)中化合物I(SS2)を評価した(溶媒系当たりのセルn=3)。
・投与量: 約6mg(すなわち10mg/cm2)
・水中EtOH(20% v/v)をレシーバ液として使用した。
・レシーバ液試料をt=0、1、2、4、6、24、30、および48時間の時点で採取した。潜在的レシーバ液中での化合物Iの溶解度が低いことから、2つの試料量200μLおよび1.5mLを調査した。
・最終時点の後、組織均質化および溶媒抽出(希釈液: 90:10、EtOH:水)を使用して化合物Iをドナー区画、表面、角質層、表皮、および真皮から回収した。
2つの溶媒系からの化合物Iの透過および浸透を、3名の皮膚ドナーからの腹部皮膚を使用して評価した。デルマトーム採取皮膚を通じた溶媒系の適用後に透過した化合物Iの平均累積量(ng/cm2)を時間(時)に対してプロットした。溶媒系は、PEG-400中化合物I(FSS1)、ならびにPEG-400(60% w/w)、Arlasolve DMI(15% w/w)、およびTranscutol P(25% w/w)中化合物I(FSS2)とした。ドナー、表面、角質層、表皮、真皮、およびレシーバ液からの化合物Iの量(ng、平均+SEM)を全3名の皮膚ドナーから提示した。
a. 表皮および真皮の一部の厚さはそれぞれ30~130μmおよび250~350μmと推定された(表皮中で検出される化合物Iのレベルに関する最善のおよび最悪のシナリオを示す皮膚の厚さの範囲を使用した)。
b. 使用した皮膚の面積は約0.6cm2であり、したがって表皮および真皮の一部の体積はそれぞれ0.0018~0.0078cm3および0.015~0.021cm3であった。
c. 皮膚の密度を1と仮定し、1cm3=1gと仮定すると、表皮および真皮の一部の重量はそれぞれ0.0018~0.0078gおよび0.015~0.021gとなる。
d. 次に、表皮および真皮の一部から回収された化合物Iの総量を質量で割ることで、化合物Iの回収量(ng/g)を取得および概算した。
e. 続いて回収量(ng/g)を分子量(823.34Da)で割って、表皮および真皮から回収された化合物Iのナノモル/g単位の濃度を得て、続いてこれをマイクロモル/kg(マイクロモル濃度)(皮膚の密度が1g/cm3であると仮定する場合のマイクロモル濃度(μmol/L; μM)と等価である)に変換した。
マウスにおけるPMA誘発性炎症に対する作用
ホルボール12-ミリステート13-アセテート(PMA)は、前臨床炎症モデルとしての実験動物の皮膚の炎症および浮腫を誘発するために一般的に使用される。
PEGベース軟膏剤の調製
表3に記載のいくつかの軟膏剤を、以下の手順に従って調製した。
(i) PEG-400を好適なサイズのガラス容器中に秤量した。
(ii) 化合物Iを秤量皿に秤量し(適切であれば)、次に工程(i)の系に移し、溶解完了が観察されるまで攪拌した。
(iii) 以下の賦形剤(適切であれば)、すなわちプロピレングリコール、エタノール、水、およびグリセロールを工程(ii)の容器中に順次秤量し、磁気フォロワーを挿入し、溶液が視覚的に均一であると観察されるまで内容物を攪拌した。
(iv) PEG 400を別の好適なサイズのガラス容器中に秤量し、65℃で既に較正された水浴中で加熱した。
(v) 透明融解物が観察されるまでPEG 400を攪拌し、その時点で融解物を61℃に加熱された溶媒系(工程(iii))に加えた。
(vi) 製剤(工程(iv))を視覚的に混合されるまで攪拌し、次に水浴から取り外した。
(vii) 製剤を周囲温度に到達するまで混合した。
クリーム製剤およびローション製剤の調製
表4、表5、および表6に記載のクリーム製剤およびローション製剤を下記のように調製した。
(i) PEG-400を好適なサイズのガラス容器中に秤量した。
(ii) 化合物Iを秤量皿に秤量し(適切であれば)、次に工程(i)の系に移し、終夜攪拌した。
(iii) 残りの水相賦形剤を工程(ii)の容器中に秤量し、内容物を攪拌した。
(iv) ゲル化剤(適切であれば)を工程(iii)のバイアルに加え、30秒間またはゲル化剤の分散完了が観察されるまで均質化した。
(v) 油相賦形剤を別の好適なサイズのガラス容器中に秤量し、油相を65℃で既に較正された水浴中で加熱した。
(vi) 透明融解物が観察されるまで油相を攪拌した。
(vii) 工程(iii)の油相の透明融解物が観察された時点で、工程(v)の水相を61℃で既に較正された水浴中で最大5分間予熱した。
(viii) 油相を水相にゆっくりと移し、工程(vii)の製剤を最大速度設定(10,000RPM)で2分間均質化した。製剤を均質化する前にホモジナイザーヘッドを予め昇温させた。
(ix) 次に製剤を室温に冷却されるまで手動で攪拌した。
ゲル製剤の調製
表7に記載のいくつかのゲル製剤を以下のように調製した。
(i) PEG-400を好適なサイズのガラス容器中に秤量した。
(ii) 化合物Iを秤量皿に秤量し(適切であれば)、次に工程(i)の系に移し、溶解完了が観察されるまで攪拌した。
(iii) 以下の賦形剤(エタノール、水、プロピレングリコール、Transcutol P、Arlasolve DMI、ベンジルアルコール、およびフェノキシエタノール、適切であれば)を工程(ii)のガラスバイアル中に順次秤量した。
(iv) 磁気フォロワーを工程(iii)のバイアルに挿入し、バイアルの内容物を視覚的に均一になるまで攪拌した。
(v) ゲル化剤(HPC/Carbopol 980)を秤量皿に秤量し、常に攪拌しながら工程(iv)のバイアルにゆっくりと移した(ゲル化剤の凝集の危険性を軽減)。
(vi) Carbopolベースゲル剤について、pH調整が不要となるpH約6に間違いなくpHがなるようにpHを点検した。
(vii) ゲル化剤の水和完了が観察されるまで製剤を攪拌した。
(i) PEG-400を好適なサイズのガラス容器中に秤量した。
(ii) 化合物Iを秤量皿に秤量し(適切であれば)、次に工程(i)の系に移し、溶解完了が観察されるまで攪拌した。
(iii) 以下の賦形剤(エタノール、水、プロピレングリコール、Transcutol P、Arlasolve DMI、ベンジルアルコール、フェノキシエタノール、およびポロキサマー407、適切であれば)を工程(ii)のガラスバイアル中に順次秤量した。
(iv) 磁気フォロワーを工程(iii)のバイアルに挿入し、バイアルの内容物を視覚的に均一になるまで攪拌した。
(v) ゲル化剤(Carbopol 980)を秤量皿に秤量し、常に攪拌しながら工程(iv)のバイアルにゆっくりと移した(凝集形成の危険性を軽減)。
(vi) pH調整が不要となるpH約6に間違いなくpHがなるようにpHを点検した。
(vii) シクロメチコンを工程(v)のガラスバイアル中に秤量し、シクロメチコンの分散完了が観察されるまで系を10,000RPMで2分間均質化した。
(viii) 続いて、ゲル化剤の水和完了が観察されるまで製剤を攪拌した。
Claims (14)
- 前記化合物が0.01%~10%(w/w)の量で存在する、請求項1記載の薬学的組成物。
- 前記化合物が0.3%~3%(w/w) の量で存在する、請求項1または2記載の薬学的組成物。
- 前記有機溶媒がPEG-400である、請求項1~3のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 共溶媒をさらに含む、請求項1~4のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記共溶媒がPEG-4000である、請求項5記載の薬学的組成物。
- 浸透促進剤をさらに含む、請求項1~6のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記浸透促進剤がプロピレングリコールである、請求項7記載の薬学的組成物。
- 水をさらに含む、請求項1~8のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 軟膏剤の形態である、請求項1~9のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- ゲル剤の形態である、請求項1~9のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- クリーム剤の形態である、請求項1~9のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- ローション剤の形態である、請求項1~9のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- サブナノモルの濃度でcPLA2αを阻害する、請求項1~13のいずれか一項記載の薬学的組成物。
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