KR20160037530A - 피페리딘-2,5-디온의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

피페리딘-2,5-디온의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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KR20160037530A
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전홍렬
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Abstract

본 발명은 피피리딘-2,5-디온(pipyridine-2,5-dione)의 신규한 제조방법 및 피피리딘-2,5-디온의 피부질환 개선 또는 치료에 대한 용도에 관한 것으로 약학적 조성물 또는 화장료 조성물로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 피피리딘-2,5-디온은 어떤 ALA 유도체보다 안정성이 뛰어나고, ALA의 기능에는 변함이 없어 피부 질환 등의 치료에 매우 유용하게 쓰일 수 있다. 그리고 본 발명에 따른 조성물은 피부질환 부위에 국소적으로 도포됨에 따라 더욱 우수한 치료효과를 가지는바, 피부질환 특히 건선 치료 등 치유가 쉽지 않은 질환 치료제 개발에 유용하게 활용할 수 있다.

Description

피피리딘-2,5-디온의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물{Preparation method of pipyridine-2,5-dione and Pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 피피리딘-2,5-디온의 신규한 제조방법 및 이를 포함하는 피부질환 개선 또는 치료에 대한 용도에 관한 것이다.
5-아미노레불린산(5-aminolevulinic acid, ALA)은 헴(heme), 클로로필(chlorophyll)과 같은 천연 테트라피롤 화합물의 전구체이기 때문에, 사료 첨가제나 비료, 제초제 등으로 쓰이는 중요한 물질이다. 특히 ALA는 최근 여드름 치료나 피부암, 아토피 등 치료에 사용되는 광역동 치료(Photodynamic Therapy, PDT)에서 빛에 의한 활성화를 높이는 광민감제(Photosensitizer)로 최근 많이 사용되고 있다. 또한, ALA는 수분의 보습에 필수불가결한 에너지 대사를 돕는 기능도 있고, 체내에 불필요한 세포를 제거하거나 면역력을 증가시켜 건강보조식품이나 암치료와 같은 의약 분야에도 효과적인 기능이 있어 활발한 연구가 진행중이다. 경구용 약물의 경우 종종 부작용을 유발하여, 많은 사람들에게 있어서 그 사용이 제한된다. 따라서 피부질환의 치료의 경우 국소부위에 직접적으로 도포될 경우 상기 경구용 약물의 부작용을 방지할 수 있고, 직접적으로 활성물질의 전달에 의해 더욱 효과적인 치료제가 될 수 있을 것이다.
한편, ALA는 미생물을 이용한 배양, 유기 합성 등의 다양한 방법으로 만들 수 있고, 대한민국 특허 출원번호 10-2013-0055871에서는 높은 효율로 친환경적으로 합성하는 방법을 제시하고 있다.
한편, 정제된 고체 ALA를 물에 녹였을 때, 액의 pH나 효소 등 촉매에 따라 하기 화학식 1과 같이 다음의 세가지 형태의 다이머(dimer)로 변형된다는 것이 보고되고 있다.
Figure pat00001
(a) PBG
Figure pat00002
(b) pseudo PBG
Figure pat00003
(c) 2,5-(beta-carboxyethyl)dihydropyrazine
즉, ALA의 불안정성은 용액의 pH가 산성을 벗어나 중성이나 알칼리성으로 될 때, (b)나 (c)의 다이머(dimer)가 됨으로서 생겨난다. 최종적으로 필요로 하는 옥타머(octamer)인 프로토포피린(protoporphyrine) 또는 포피린(porphyrine)에 이르지 못하기 때문에 목적하는 바를 이루지 못하는 문제점이 있었다.
따라서, 본 발명은 환자 피부에 투여하기 전에 충분한 안정성 및 효능을 모두 만족할 수 있는 ALA 유도체 및 이의 제조방법을 고안하고자 하였다.
대한민국 특허 출원번호 10-2013-005871(2013년 5월 16일 출원)
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 5-아미노레블린산의 불안정한 특성을 보완하면서도 우수한 효능을 가지는 5-아미노레블린산 유도체를 제공하기 위한 것으로, 보다 구체적으로 신규한 피피리딘-2,5-디온의 피부질환 개선 또는 치료용 용도 및 상기 피피리딘-2,5-디온의 신규한 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여 본 발명에 따른 일 측면에 따르면, 본 발명은 (a) 메틸 5-아미노레불리네이트 염의 케톤기를 프로텍팅(protecting)하는 단계; (b) 상기 (a)단계의 생성물을 링으로 형성시키는 단계; 및(c) 상기 (b)단계의 생성물에서 프로텍팅된 그룹을 케톤으로 회복하는 디프로텍팅(deprotecting)하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 피피리딘-2,5-디온(pipiridine-2,5-dione)의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에 따르면, 상기 피피리딘-2,5-디온의 제조방법에서 상기 (a)단계는 메틸 5-아미노레불리네이트 염의 케톤기를 메톡시 그룹으로 프로텍팅하는 단계이며, 상기 (b)단계는 (a)단계의 생성물을 중화시키며, 6각형 링을 형성하는 단계이며, 상기 (c) 단계는 (b)단계의 생성물을 산처리하며, 메톡시 그룹으로 프록텍팅된 그룹을 케톤으로 회복하는 디프로텍팅하는 단계이다.
본 발명의 또 다른 일 측면에 따르면, 본 발명은 피피리딘-2,5-디온 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 피부질환 개선 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에 따르면, 상기 피피리딘-2,5-디온은 앞서 기재한 본 발명에 따른 피피리딘-2,5-디온 제조방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 일 실시예에 따르면, 상기 유효성분으로 포함되는 피피리딘-2,5-디온은 0.01mM 내지 1M의 농도로 포함될 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 일 실시예에 따르면, 상기 피부질환은 여드름, 피부암, 건성, 건선 관절염, 자외선 각화증, 종기, 신경 피부염 바이러스 관련 피부질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 일 실시예에 따르면, 상기 약학적 조성물은 비경구의 국소 도포용일 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 일 실시예에 따르면, 상기 약학적 조성물은 크림, 겔, 패취, 분무제, 연고제, 경고제 또는 로션제 제형일 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 일 실시예에 따르면, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 스테아르산, 스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 글리세린 및 물로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 담체를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 일 실시예에 따르면, 상기 약학적 조성물은 글리세린, 솔비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 우레아 및 폴리프로필렌 글리콜로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 피부 보습제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 일 실시예에 따르면, 상기 로션 제형은 난각 5~20중량%, 피피리딘-2,5-디온 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 0.1~2 중량%, 및 정제수를 포함할 수 있으며, 상기 겔 제형은 카보폴934 폴리머 1~5 중량%, 프로필렌 글리콜 1~5 중량 %, 피피리딘-2,5-디온 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 0.5~5 중량%를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 측면에 따르면, 본 발명은 피피리딘-2,5-디온 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 피부질환 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에 따르면, 상기 피피리딘-2,5-디온은 앞서 기재한 본 발명에 따른 피피리딘-2,5-디온 제조방법으로 제조될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니 되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다. 따라서, 본 명세서에 기재된 실시예에 기재된 구성은 가장 바람직한 일 실시예에 불과할 뿐이고, 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형예들이 있을 수 있음을 이해하여야 한다.
본 발명자들은 ALA의 불안정성의 문제를 해결하기 위하여 환자 피부에 투여하기 전에 충분한 안정성을 확보하기 위해 노력한 결과, 하기 반응식 1과 같이 ALA에서 탈수화(dehydration)된 형태인 피피리딘-2,5-디온이 상당히 안정하며, 피부 침투도 잘 이루어지고, 피부세포에 흡수된 다음, 사이토졸(cytosol)에서 프로테아제(protease)에 의해 아미노 결합(amide bond)이 끊어져 가수분해 되어 ALA로 되돌아가기 때문에 안정성과 효능을 모두 만족할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
[반응식 1]
Figure pat00004
따라서, 본 발명의 일 측면에 따르면, 상기 피피리딘-2,5-디온의 제조방법을 제공하며, 상기 제조방법은 (a) 메틸 5-아미노레불리네이트 염의 케톤기를 프로텍팅(protecting)하는 단계; (b) 상기 (a)단계의 생성물을 링으로 형성시키는 단계; 및 (c) 상기 (b)단계의 생성물에서 프로텍팅된 그룹을 케톤으로 회복하는 디프로텍팅(deprotecting)하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 본 발명의 일 측면에 따른 상기 피피리딘-2,5-디온의 제조방법은 보다 구체적으로 (a)단계는 메틸 5-아미노레불리네이트 염의 케톤기를 메톡시 그룹으로 프로텍팅하는 단계; (b)단계는 (a)단계의 생성물을 중화시키며, 6각형 링을 형성하는 단계이며; (c)단계는 (b)단계의 생성물을 산처리 하며, 메톡시 그룹으로 프록텍팅된 그룹을 케톤으로 회복하는 디프로텍팅하는 단계이다.
(a) 단계는 출발물질로 메틸 5-아미노레불리네이트 염, 바람직하게 메틸 5-아미노레불리네이트 산부가 염을 이용하며, 더욱 바람직하게 메틸 5-아미노레불리네이트 염산염을 이용할 수 있다. 상기 메틸 5-아미노레불리네이트 산 부가염에서의 산은 유기산 또는 무기산 일 수 있으며, 상기 유기산은, 예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 석신산, 석신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 디클로로아세트산, 아미노옥시 아세트산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 메탄설폰산계 염을 포함하며 무기산은 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 탄산 및 붕산계 염을 포함할 수 있다. 상기 언급된 산 부가염은 상업적으로 구입할 수도 있고, 혹은 다음 방법에 따라 제조할 수도 있다: a) 메틸 5-아미노레불리네이트 및 산을 직접 혼합하거나, b) 이들 중 한 가지를 용매 또는 함수 용매 중에 용해시키고 혼합시키거나, 또는 c) 메틸 5-아미노레불리네이트를 용매 또는 수하 용매 중의 산에 위치시키고 이들을 혼합하는 일반적인 염 제조방법으로 제조.
(b) 단계는 (a)단계의 생성물 중화를 위하여 첨가하는 것으로, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등 알칼리성 물질이라면 제한하지 않고 사용할 수 있다. 다만, 다른 반응의 억제를 위해 약산성의 탄산수소나트륨을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
(c)단계는 (b)단계의 생성물을 산처리 하는 단계로, 산은 유기산 또는 무기산 일 수 있으며, 상기 유기산은, 예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 석신산, 석신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 디클로로아세트산, 아미노옥시 아세트산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 메탄설폰산계 염을 포함하며 무기산은 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 탄산 및 붕산계 염을 포함할 수 있다. 예를 들면, 메틸 5-아미노레불리네이트 산부가 염에서 사용한 산과 동일한 산을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 염산을 사용할 수 있다.
하기 반응식 2는 상기 피피리딘-2,5-디온의 제조방법의 일 구체화예에 따른 개략도를 나타내었다.
[반응식 2]
Figure pat00005

상기 반응식 2의 피피리딘-2,5-디온(pipyridine-2,5-dione)의 제조방법에 있어서, 상기 (a) 단계는 출발물질로 메틸 5-아미노레불리네이트 염산염을 이용할 수 있다. 또한, trimethyl orthoformate 와 methanol의 조합은 trimethyl orthoformate 만을 단독으로 사용하여도 되고, 3:7의 무게 비율 농도를 가지는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 그리고, 이때 사용하는 산 촉매는 진한 황산, 염소산, 염산, 질산, 파라톨루엔설폰산, 트리플루오로 에탄올, 메틸설폰산, 브롬산 등에서 하나로 선택될 수 있다.
상기 (b) 단계의 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate)는 산, 예컨대 염산의 중화를 위하여 첨가하는 것으로, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등 알칼리성 물질이라면 제한하지 않고 사용할 수 있다. 다만, 다른 반응의 억제를 위해 약산성의 탄산수소나트륨을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
상기 (c) 단계에서 사용하는 염산은 염산농도가 5~20%인 염산수용액을 사용하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 상기 농도의 염산을 처리함으로써, 보호기인 메톡시기를 상온에서 효율적으로 제거할 수 있다. 상기 (c) 단계는 당업계에 알려진 일반적인 디프로텍팅 반응 방법에 의하여 실시할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 측면에 따르면 피피리딘-2,5-디온 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 피부질환 개선 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 즉, 본 발명은 피피리딘-2,5-디온 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 피부질환 개선 또는 치료용의 용도를 제공하는 것을 특징으로 하는 바, 피피리딘-2,5-디온 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 이용하여 피부질환 개선 또는 치료하는 방법을 제공한다.
상기 본 발명의 유효성분으로 사용되는 피피리딘-2,5-디온의 구조는 화학식 2와 같다.
Figure pat00006
상기 피부질환은 여드름, 피부암, 건선, 건선 관절염, 자외선 각화증, 종기, 신경 피부염 바이러스 관련 피부질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으며, 바람직하게는 건선 또는 건선 관절염일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 피부질환 개선 또는 치료용 약학적 조성물에 있어서, 유효성분으로 포함되는 피피리딘-2,5-디온 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 농도는 총 조성물 기준, 0.01mM 내지 1M의 농도로 포함되는 것이 바람직하다. 또한 중량%의 경우에는 총 조성물 기준 0.1~5 중량%가 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니며, 각 조성물의 제형에 따라 달라질 수 있다.
본 피부질환 개선 또는 치료용 조성물은 환부에 직접 도포하는 국소투여를 목적으로 하는 것이 바람직하다. 따라서 크림, 겔, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 또는 로션제 제형을 가지는 것이 바람직하다.
상기 피부 질환 개선 또는 치료용 약학적 조성물은 레밍톤 약제학 핸드북 (Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Pub, Co.,N.Y., USA) 등의 공지된 방법에 따라, 유효 성분인 본 발명의 피피리딘-2,5-디온 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 약학적으로 허용된 담체와 혼합하여, 피부에 국소적으로 바르거나 도포할 수 있는 크림, 겔, 패취, 분무제, 연고제, 경고제 또는 로션제 제형으로 제조할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 국소 담체 중에서 피부 환부에 전달되는 목적을 가지는 담체가 바람직하다. 즉 약제 또는 약물의 국소, 표피, 피내 또는 경피 전달을 위해 피부 표면에 도포될 수 있는 임의의 약제학적으로 허용되는 제형이다. 이러한 제형은 본 발명의 화합물을 국소 담체와 혼합시킴으로써 제조된다. 본 발명에 따른 화합물의 국소 본 발명에 따른 화합물의 국소 전달에 유용한 국소 담체는 약제를 국소적으로 투여하기 위한 당업계에 공지된 임의의 담체일 수 있고, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 용매, 이를테면 다가알콜 또는 물; 에멀젼(수중유 또는 유중수 에멀젼), 이를테면 크림 또는 로션; 마이크로에멀젼; 겔; 연고; 리포솜; 분말; 및 수용액 또는 현탁액, 이를테면 표준 안과 제제가 포함되나 이들에 한정되지 않으며, 보다 구체적으로 스테아르산, 스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 글리세린, 및 물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 담체를 추가로 포함할 수 있다.
이외에, 본 발명에 따른 피부 질환 개선용 또는 치료용 조성물의 제형에 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 보호제, 흡착제, 완화제, 유화제, 보습제, 점활제, 항산화제 및 방부제 등을 추가로 포함하여 제조할 수 있다. 적합한 보호제 및 흡착제로는 산포제, 아연 스테아레이트, 콜로디온, 디메티콘, 실리콘, 탄산아연, 알로에 베라겔 및 다른 알로에 산물, 비타민 E 오일, 알라토인(allatoin), 글리세린, 페트롤레이텀 및 산화아연이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 적합한 점활제로는 벤조인, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 폴리비닐 알콜이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 적합한 완화제로는 동물성 및 식물성 지방 및 오일, 미리스틸 알콜, 명반 및 아세트산알루미늄이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 적합한 방부제로는 제 4급 암모늄 화합물, 이를테면 벤즈알코니움 클로라이드, 벤즈에토니움 클로라이드, 세트리미드, 데쿠알리니움 클로라이드, 및 세틸피리디니움 클로라이드; 수은 제제, 이를테면 페닐머큐릭니트레이트, 페닐머큐릭 아세테이트, 및 티메로살; 알콜성 제제, 예를 들어 클로로부탄올, 페닐에틸 알콜, 및 벤질 알콜; 항균성 에스테르, 예를 들어 파라하이드록시벤조산의 에스테르; 및 다른 항미생물제, 이를테면 클로르헥시딘, 클로로크레졸, 벤조산 및 폴리믹신이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 적합한 항산화제로는 아스코르브산 및 그의 에스테르, 소듐 바이설파이트, 부틸화 하이드록시톨루엔, 부틸화 하이드록시아니솔, 토코페롤, 및 EDTA 및 시트르산과 같은 킬레이트제가 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 적합한 보습제로는 글리세린, 솔비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 우레아, 및 폴리프로필렌 글리콜이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물을 연고제로 제형화하는 경우, 피부표면온도, 피부의 PH, 경피수분소실 값, 표피의 총 지질값 등을 고려하여야 하며, 바세린, 유동파라핀, 파라핀, 플라스티 베이스, 실리콘, 동지, 식물유, 왁스, 정제 라놀린 등의 유지성 기재, 수용성 기재, 유제성 기재, 현탁성 기재등과 배합하여 제형화한다. 이러한 연고제는 산화방지제(예 토코페롤, BHA, BHT, NDGA 등), 방부제(예, 폐놀성 물질, 클로로 부탄올, 벤질 알코올, 파라벤류, 안식향산 등), 보습제 (예 글리세린, 프로필렌글리콘, 소르비톨) 용해보조제(예 에탄올, 프로필렌 글리콜), 연화보조제(예, 유동파라핀, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 계면 활성제 등) 등의 첨가제와 함께 배합될 수 있다.
또한 본 발명의 약학적 조성물을 로션제로 제형화하는 경우, 용액형, 현탁형 E는 유제형 등의 로션제로 제조될 수 있으며, 도포시 부드러운 느낌을 위하여 글리세린, 프로필렌글리콜 같은 습윤제를 배합하여 제조하는 것이 바람직하다. 상기 로션 제형은 난각 5~20중량% , 피피리딘-2,5-디온(pipyridine-2,5-dione) 또는 그의 염 0.1~2 중량%, 및 정제수를 포함하는 것이 바람직하다.
또한 본 발명의 약학적 조성물을 겔로 제형화 하는 경우, 상기 겔 제형은 카보폴934 폴리머 1~5 중량%, 프로필렌 글리콜 1~5 중량 %, 피피리딘-2,5-디온(pipyridine-2,5-dione) 또는 그의 염 0.5~5 중량% 를 포함하는 것이 바람직하다. 상기의 성분으로 제조된 로션 및 겔 제형의 피피리딘-2,5-디온(pipyridine-2,5-dione)을 포함한 약학적 조성물은 질환 부위에 국소적으로 작용되는 제형으로서 더욱 적합하다. 상기 로션제의 경우, 특히 피부질환들 중 건선 및 건선 관절염에 타 제형보다 더욱 우수한 효과를 가지는 것을 본 발명의 실시예를 통해 확인할 수 있었다.
본 발명의 약학적 조성물은 글리세린, 솔비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 우레아 및 폴리프로필렌 글리콜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 피부 보습제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물을 국소적으로 질환 부위에 도포하는 것을 목적으로 하고 있으므로, 상기 피부 보습제를 추가로 포함함으로써, 사용감 및 피부 건강 개선의 효과를 더욱 가질 수 있다.
본 발명의 피피리딘-2,5-디온 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 유효량은 사용 목적 및 환자의 질환 경중에 따라 당업자에 의해 결정할 수 있는데, 구체적으로 한 번 사용 시 약학적 조성물 기준으로 1g을 넘지 않게 하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 조성물을 사용하여 관련 피부 질환 치료하기 위해서, 본 발명의 국소 제형은 당업계에 널리 알려진 임의의 통상적인 방식, 예를 들어, 점적기(dropper) 또는 도포기(applicator) 스틱에 의해, 에어로졸 도포기를 통한 미스트로서, 피내 또는 경피 패치를 통해, 또는 본 발명의 제형을 환부에 손가락으로 단순히 바르는 것에 의해 환부에 직접적으로 국소 도포된다. 일반적으로, 피부 환부에 도포되는 본 발명에 따른 국소 제형의 양의 범위는 피부 표면적() 당 약 0.1 g 내지 약 5 g, 바람직하게는 피부 표면적() 당 0.2 g 내지 약 0.5 g이다. 전형적으로, 치료기간 동안 일일 1 내지 4 회 도포하는 것이 바람직하다.
다만 투여량 및 투여 빈도는 본 발명에 따른 화합물의 활성, 특정의 국소 제형의 특징, 및 치료 또는 예방할 피부과 질환의 종류 및 중증도에 따라 숙련된 의료 전문가에 의해 결정될 것이다.
본 발명에 또 다른 일 측면에 따르면 본 발명은 피피리딘-2,5-디온 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 피부질환 개선용 화장료 조성물을 제공한다. 즉, 본 발명은 상기 피피리딘-2,5-디온의 피부질환 개선 용도를 이용하여 화장료 조성물에 적용할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물에 포함되는 성분은 상기 유효 성분 이외에 화장품 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함하며, 예컨대 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함한다. 또한, 상기 화장료 조성물은 그 효과를 증진시키기 위하여 피부 흡수 촉진 물질을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 유연 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 클렌징 크림, 클렌징 포옴, 클렌징 워터, 팩, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다. 또한, 본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다. 본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다. 본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 피피리딘-2,5-디온(pipyridine-2,5-dione)의 안정성은 여타의 ALA 유도체의 안정성보다 매우 높기 때문에 장기 보존에 따른 문제가 없다. 또한 이러한 안정성으로 인하여 제약이나 화장품의 다른 원료와 충돌을 최소화할 수 있기 때문에 조합의 제한이 없는 장점이 있다. 뿐만 아니라 종래 5-아미노레불린산 유도체를 화장품 원료로 사용하였을 때, 색상의 변화 등 문제도 함께 해결할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 피피리딘-2,5-디온은 어떤 ALA 유도체보다 안정성이 뛰어나고, ALA의 기능에는 변함이 없어 피부 질환 등의 치료에 매우 유용하게 쓰일 수 있다. 그리고 본 발명에 따른 피피리딘-2,5-디온을 유효성분으로 포함한 피부질환 치료 또는 개선용 조성물은 로션제 및 겔제 형태 등으로 피부질환 부위에 국소적으로 도포됨에 따라 더욱 우수한 치료효과를 가지는바, 피부질환 특히 건선 치료 등 치유가 쉽지 않은 질환 치료제 개발에 유용하게 활용할 수 있다.
또한 기존의 ALA 유도체가 너무 극성(polarity)이 크기 때문에 피부 침투가 빠르지 않다는 단점 또한 적절한 친수/친유도로서 극복할 수 있는 효과가 있다.
본 명세서에 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것이며, 전술한 발명의 내용과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정되어 해석되어서는 아니 된다.
도 1은 본 발명에 따른 일 구체화예에 따른 피피리딘-2,5-디온의 제조방법을 개략적으로 도식화한 반응식이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 피피리딘-2,5-디온의 제조방법에 따라 얻어진 물질의 1H NMR (CD3CN, TMS)의 결과이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<피피리딘 2,5-디온의 제조>
(1) 단계(a): 메틸 5-아미노레불리네이트의 프로텍팅 반응
Figure pat00007
단계(a)는 트리메틸오르소포르메이트를 사용하여 메틸-5-아미노레불리네이트의 케톤기를 프로텍트팅하는 반응이다.
빛을 차단하고, 질소분위기 하에서 2리터 둥근 바닥 플라스크에 무수 메탄올 1,200ml를 넣고, 트리메틸오르소포르메이트 27g을 넣고 교반한다. 잘 건조된 메틸 5-아미노레불리네이트 염산 염을 30g 넣고 교반하면서 투입한다. 0.1g p-톨루엔설폰산을 투입하고, 24시간 교반한다.
(2) 단계(b): (a)단계의 생성물에서 링의 형성
Figure pat00008
단계(b)는 (a) 반응의 생성물에 바로 알칼리 중화함으로써 얻어진다. 앞에서 반응한 2리터 둥근 바닥 플라스크에 탄산수소나트륨 (sodium bicarbonate) 20.8g 을 천천히 넣어준다. 이때, 기포의 발생(CO2)에 주의한다. 약 6시간 후, TLC로 Rf가 증가함을 확인했다.
(3) 단계(c): 피피리딘-2,5-디온(pipyridine-2,5-dione) 생성
Figure pat00009

단계(c)는 본 발명의 피피리딘-2,5-디온(pipyridine-2,5-dione) 제조방법에 있어서, 마지막 반응으로 일반적인 디프로텍팅 반응에 해당한다.
앞에서 반응한 2리터 둥근 바닥 플라스크에, 200ml의 0.5N HCl을 넣은 다음 8시간 동안 상온에서 교반하였다. 이후 용액을 rotary evaporator로 처리하여 메탄올과 염산 수용액을 제거하였다. 아세토니트릴 100g을 투여하고, 가열하여 고체를 완전히 녹인 다음 천천히 냉각하여 생성된 결정을 필터 후 건조하여 흰색 파우더를 얻었다.
상기 흰색 결정은 총수율 65%으로 얻어졌으며, 녹는점(melting point)는 157였으며, 1H NMR (CD3CN, TMS)의 결과는 (2.7, m , 4.0), (4.36, s, 2.0), (8.0, s, 1.0)로서 도 2에 나타냈다.
<본 발명에 따른 피피리딘-2,5-디온을 유효성분으로 포함하는 조성물 제조>
2-1. 로션 제형의 제조
피피리딘-2,5-디온을 포함하는 피부질환 개선 또는 치료용 조성물과 관련하여, 하기의 표 1에 기재된 구성으로 이루어지는 로션형 제제로 제조하였다.
이온교환 정제수 98.5 g
Biovaderm (Biova inc.) 가수분해 난각 10.0 g
피피리딘-2,5-디온 0.5 %
2-2. 겔제형의 제조
피피리딘-2,5-디온을 포함하는 피부질환 개선 또는 치료용 조성물과 관련하여, 하기의 표 2에 기재된 구성으로 이루어지는 겔제형 제제로 제조하였다.
피피리딘-2,5-디온 5.0 g
메틸파라벤 0.2 g
프로필파라벤 0.05 g
카보폴 934 폴리머 3 g
수산화나트륨 (pH 7) QS
정제수 92.75 g
2-3. 크림제의 제조
피피리딘-2,5-디온을 포함하는 크림 제제의 제조는 하기 표 3에 나타낸 구성으로 제조하였다. 통상의 크림제 제조방법에 따라 하기의 성분을 혼합하여 크림제제를 제조한다.
피피리딘-2,5-디온 4.1g
호호바 오일 5.0g
유동파라핀 6.5g
세틸아릴알콜 2.0g
프로필렌글리콜 4.0g
글리세린 5.0g
트리에탄올 아민 0.3g
카르복실 비닐폴리머 0.2g
토코페릴 아세테이트 0.2g
프로필파라벤 및 인공향료 0.1g
정제수 60.0g
2-4. 화장료 조성물의 제조(화장수 제조)
피피리딘-2,5-디온을 포함하는 화장수 제조는 하기 표 4에 나타낸 구성으로 제조하였다. 정제수에 점증제를 천천히 교반하면서 균일하게 분산시켜, 나머지 성분들을 첨가하여 용해시켜 화장료 조성물을 완성하였다.
피피리딘-2,5-디온 0.5g
폴리에틸렌 글리콜 5.0g
스테아릴알콜 2.0g
글리세린 7.0g
카스트 오일 0.6g
기타 화장료 베이스 2.8g
정제수 82.1g
<실험예 1: 건선환자에게 효능 실험>
1-1. 건선 환자에 대해 본 발명의 조성물의 효능 확인
상기 실시예 2-1에서 제조된 조성물을 표피능의 규칙적 연장과 증식, 해면상 농포의 출현, 이상각화증 증상 및 피부질환(아토피, 여드름, 건선)의 발생 후 6개월 이상이 경과된 환자 30명을 선발하여, 각 제조예의 화장료 조성물을 1일 2회 아침 저녁으로 총 8주간 사용하게 한 후 증상의 호전 정도를 평가 하였다.
증상의 정도에 따라 심각한 A그룹(17명)과 보통의 B(13명)그룹으로 나누어 실시하였다.
(A)심각; 거칠고 두꺼운 스케일로 거의 모든 병변이 덮혀져 거친 표면상태.
(B)보통; 주로 미세한 스케일로 병변의 일부가 적고 부분적으로 덮혀짐.
A그룹의 치료결과를 표 5, B그룹의 치료결과를 표 6으로 나타내었다.
항목 인원 백분율(%)
증상이 완전히 없어짐 1 6%
증상이 매우 호전됨
(50% 이상 없어짐)		 7 42%
증상이 약간 호전됨 6 35%
증상이 차도가 없음 3 17%
증상이 악화됨 0 0%
항목 인원 백분율(%)
증상이 완전히 없어짐 2 15%
증상이 매우 호전됨
(50% 이상 없어짐)		 7 54%
증상이 약간 호전됨 3 23%
증상이 차도가 없음 1 8%
증상이 악화됨 0 0
상기 표 5-6의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이 본 발명에 따른 조성물은 건선 및 피부질환 환자에 대하여 약 87%의 유효 치료 효과를 나타내었다.

Claims (14)

  1. (a) 메틸 5-아미노레불리네이트 염의 케톤기를 프로텍팅(protecting)하는 단계;
    (b) 상기 (a)단계의 생성물을 링으로 형성시키는 단계; 및
    (c) 상기 (b)단계의 생성물에서 프로텍팅된 그룹을 케톤으로 회복하는 디프로텍팅(deprotecting)하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 피피리딘-2,5-디온(pipiridine-2,5-dione)의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 피피리딘-2,5-디온의 제조방법에서
    상기 (a)단계는 메틸 5-아미노레불리네이트 염의 케톤기를 메톡시 그룹으로 프로텍팅하는 단계이며,
    상기 (b)단계는 (a)단계의 생성물을 중화시키며, 6각형 링을 형성하는 단계이며,
    상기 (c) 단계는 (b)단계의 생성물을 산처리 하며, 메톡시 그룹으로 프록텍팅된 그룹을 케톤으로 회복하는 디프로텍팅하는 단계인 것을 특징으로 하는 피피리딘-2,5-디온의 제조방법.
  3. 피피리딘-2,5-디온 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 피부질환 개선 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 피피리딘-2,5-디온은 제1항 또는 제2항에 따른 피피리딘-2,5-디온 제조방법으로 제조된 것을 특징으로 하는 피부질환 개선 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 유효성분으로 포함되는 피피리딘-2,5-디온은 전체 약학적 조성물 기준으로 0.01mM 내지 1M의 농도로 포함되는 것을 특징으로 하는 피부질환 개선 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 피부질환은 여드름, 피부암, 건성, 건선 관절염, 자외선 각화증, 종기 및 신경 피부염 바이러스 관련 피부질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 피부질환 개선 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제3항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 비경구의 국소 도포용의 피부질환 개선 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제3항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 크림, 겔, 패취, 분무제, 연고제, 경고제 또는 로션제 제형임을 특징으로 하는 피부질환 개선 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제3항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 스테아르산, 스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 글리세린 및 물로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 담체를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 피부질환 개선 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제3항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 글리세린, 솔비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 우레아 및 폴리프로필렌 글리콜로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 피부 보습제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 피부질환 개선 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 로션 제형은 난각 5~20중량%, 피피리딘-2,5-디온 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 0.1~2 중량%, 및 정제수를 포함하는 것을 특징으로 하는 피부질환 개선 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 제8항에 있어서,
    상기 겔 제형은 카보폴934 폴리머 1~5 중량%, 프로필렌 글리콜 1~5 중량 %, 피피리딘-2,5-디온 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 0.5~5 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 피부질환 개선 또는 치료용 약학적 조성물.
  13. 피피리딘-2,5-디온 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 피부질환 개선용 화장료 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 피피리딘-2,5-디온은 제1항 또는 제2항에 따른 피피리딘-2,5-디온 제조방법으로 제조된 것을 특징으로 하는 피부질환 개선용 화장료 조성물.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106748972A (zh) * 2016-12-08 2017-05-31 斯芬克司药物研发（天津）股份有限公司 一种2,5‑二哌啶酮的制备方法

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