CN112118841A - 螺环ROR-γ调节剂 - Google Patents

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约翰·努斯
詹森·哈里斯
袁申东
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Escalier Biosciences BV
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Abstract

本文描述了视黄酸相关的孤儿核受体(ROR)调节剂和利用ROR‑γ调节剂治疗疾病、病症或状况的方法。本文还描述了含有这类化合物的药物组合物。

Description

螺环ROR-γ调节剂
交叉引用
本申请要求2018年3月12日提交的第62/641,949号美国临时申请的权益，该美国临时申请通过引用整体并入本文。
背景技术
视黄酸相关的孤儿核受体(ROR)具有三个成员：RORα、RORβ和RORγ。RORβ的表达主要局限于脑和视网膜，而RORα和RORγ的表达则分布广泛。RORγ也具有较短的同种型——RORγt，它主要在免疫系统中表达。
RORγt对于次级淋巴组织，特别是淋巴结和淋巴集结的发育是必需的。最近的研究确定了RORγt在未定型CD4+T辅助细胞向Th17细胞的谱系特化以及Tc17(细胞毒性)T细胞的发育中的关键作用。Th17应答与众多自身免疫病如银屑病、炎性肠病、关节炎和多发性硬化有关。还已表明，对Th17和Tc17应答的抑制是数种实验肿瘤模型中癌细胞逃避抗肿瘤免疫的机制。这些发现提示RORγ激动剂和反向激动剂均可作为多种疾病的潜在治疗剂。
发明内容
在一方面，本文提供了具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002775251410000021
其中：
Figure BDA0002775251410000022
为苯基，或者5元或6元杂芳基环；
Figure BDA0002775251410000023
为苯基，或者5元或6元杂芳基环；
Z为-(C(R6)(R7))t-；
R1和R2选自(i)和(ii)：
(i)R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1至4个R3a基团取代；且
(ii)R1为氢且R2为-S(O)2R10、-C1-C6烷基-S(O)2R10、-N(R11)S(O)2R10或-C1-C6烷基-N(R11)S(O)2R10；
每个R3独立地选自卤代和C1-C6烷基；
每个R3a独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C9杂芳基、(C2-C9杂芳基)-C1-C6亚烷基-、氧代、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR11和-C(O)N(R11)2，其中C2-C9杂芳基和(C2-C9杂芳基)-C1-C6亚烷基-任选地被1至3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和羟基的基团取代；
每个R4和每个R5各自独立地选自卤代、氰基、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-N(R9)2、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-N(R9)C(O)R8、-N(R9)SO2R8、-SO2R8和-SO2N(R8)2；
每个R6和每个R7各自独立地为氢、卤代或C1-C6烷基；
每个R8独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R9独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R10独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、C3-C8环烷基、C2-C9杂环基、苯基、(苯基)-C1-C6亚烷基-、C2-C9杂芳基或(C2-C9杂芳基)-C1-C6亚烷基-，其中所述C3-C8环烷基、C2-C9杂环基、苯基、(苯基)-C1-C6亚烷基-、C2-C9杂芳基或(C2-C9杂芳基)-C1-C6亚烷基-任选地被1至3个选自卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和羟基的基团取代；
每个R11独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
m为1、2或3；
n为1、2或3；
k为0、1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；
q为0、1、2、3或4；且
t为0、1、2或3。
在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中
Figure BDA0002775251410000031
为苯基或6元杂芳基环。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中
Figure BDA0002775251410000032
为苯基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中
Figure BDA0002775251410000033
为6元杂芳基环。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中
Figure BDA0002775251410000034
为吡啶基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中
Figure BDA0002775251410000035
为苯基或6元杂芳基环。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中
Figure BDA0002775251410000036
为苯基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中
Figure BDA0002775251410000037
为6元杂芳基环。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中
Figure BDA0002775251410000041
为吡啶基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1至4个R3a基团取代。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1至2个R3a基团取代。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其具有式(II)：
Figure BDA0002775251410000042
其中X为-O-、-NH-、-N(R3a)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；a为1或2；且b为1或2。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中a为1，b为1，m为2，且n为2。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中a为1，b为2，m为1，且n为2。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中a为1，b为1，m为1，且n为2。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中a为2，b为2，m为1，且n为1。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中a为2，b为1，m为1，且n为1。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中a为1，b为1，m为1，且n为1。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其具有式(IIa)：
Figure BDA0002775251410000051
在一些实施方案中是式(I)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R3a为-S(O)2R10、-C(O)R10或-C(O)OR11。在一些实施方案中是式(I)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R3a为-S(O)2R10。在一些实施方案中是式(I)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R10为C1-C6烷基或C3-C8环烷基。在一些实施方案中是式(I)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R10为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R3a为-S(O)2CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为氢且R2为-S(O)2R10、-C1-C6烷基-S(O)2R10、-N(R11)S(O)2R10或-C1-C6烷基-N(R11)S(O)2R10。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为-S(O)2R10、-CH2S(O)2R10、-N(R11)S(O)2R10或-CH2N(R11)S(O)2R10。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R10为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为-S(O)2CH3、-CH2S(O)2CH3、-CH2N(H)S(O)2CH3或-CH2N(CH3)S(O)2CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中m为1且n为1。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中m为2且n为1。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中m为2且n为2。在一些实施方案中是式(I)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R6和每个R7为氢。在一些实施方案中是式(I)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中t为1、2或3。在一些实施方案中是式(I)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中t为1。在一些实施方案中是式(I)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为0、1、2或3。在一些实施方案中是式(I)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R4独立地为卤代、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C3-C8环烷基。在一些实施方案中是式(I)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R4独立地为卤代、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。在一些实施方案中是式(I)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为1。在一些实施方案中是式(I)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为2。在一些实施方案中是式(I)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为3。在一些实施方案中是式(I)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为0。在一些实施方案中是式(I)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为0、1或2。在一些实施方案中是式(I)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R5独立地为卤代、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(I)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R5独立地为卤代或C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为1。在一些实施方案中是式(I)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为2。在一些实施方案中是式(I)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为0。在一些实施方案中是式(I)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为0。
在另一方面是一种药物组合物，其包含式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，和药学上可接受的载体。在一些实施方案中是一种药物组合物，其包含式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，和药学上可接受的载体。在一些实施方案中是一种药物组合物，其包含式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，和药学上可接受的载体。
在另一方面是治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中该疾病、病症或状况选自银屑病、银屑病关节炎、葡萄膜炎、溃疡性结肠炎、哮喘、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、特应性皮炎、白癜风、水疱大疱性皮肤病、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、反应性关节炎、与炎性肠病相关的关节炎、幼年型类风湿性关节炎、克罗恩病、炎性肠病、狼疮、狼疮肾炎、多发性硬化、轴向椎关节炎、化脓性汗腺炎、舍格伦综合征、局限性肠炎、Tolosa-Hunt综合征、未分化结缔组织病、肥胖症、肥胖症诱发的胰岛素抵抗、动脉粥样硬化和II型糖尿病。
援引并入
本说明书中所提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度犹如具体地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。
具体实施方式
定义
在本公开的上下文中，将使用许多术语。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语均与所请求保护的主题所属领域所一般了解的含义相同。在本文术语有多个定义的情况下，以本节中的定义为准。本文引用的所有专利、专利申请、出版物和公开的核苷酸和氨基酸序列(例如，可从GenBank或其他数据库中获得的序列)均通过引用而并入。当引用URL或其他这样的标识符或地址时，应当理解，这类标识符可能改变，并且因特网上的具体信息可能瞬息即逝，但通过搜索因特网可以找到同等的信息。对其之提及证明了此类信息的可获得性和公开发布。
应当理解，前面的一般性描述和下面的详细描述仅是示例性的和说明性的，并不是对所请求保护的任何主题的限制。在本申请中，除非另有特别说明，否则单数形式的使用包括复数形式。必须指出，除非上下文另有明确说明，否则本说明书和所附的权利要求书中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数形式的指示物。在本申请中，除非另有说明，否则“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括”以及其他形式如“包含”、“含有”和“具有”的使用不是限制性的。
本文所用的章节标题仅用于组织编排的目的，而不应解释为限制所描述的主题。
标准化学术语的定义可见于参考文献，包括但不限于Carey and Sundberg“Advanced Organic Chemistry 4th Ed.”Vols.A(2000)和B(2001),Plenum Press,NewYork。除非另外指出，否则使用质谱法、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。
除非提供了具体定义，否则关于本文所述的分析化学、合成有机化学、医药和药物化学使用的命名法及其实验室程序和技术都是本领域公认的。标准技术可用于化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送以及治疗患者。标准技术可用于重组DNA、寡核苷酸合成以及组织培养和转化(例如，电穿孔、脂质转染)。例如，反应和纯化技术可使用制造商规格的试剂盒进行，或以本领域通常实现的方式进行，或如本文所述进行。前述技术和程序通常可用常规方法进行，并且如本说明书通篇引用和讨论的各种一般和更具体的参考文献中所描述的那样进行。
应当理解，本文所述的方法和组合物不限于本文所述的具体方法、方案、细胞系、构建体和试剂，因此这些可以变化。还应理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，并非旨在限制本文所述的方法、化合物、组合物的范围。
如本文所用的，C1-Cx包括C1-C2、C1-C3...C1-Cx。C1-Cx是指构成其所指部分的碳原子的数目(不包括可选的取代基)。
“烷基”基团是指脂肪族烃基团。烷基可包括或可不包括不饱和单元。烷基部分可以是“饱和烷基”基团，这意味着其不含任何不饱和单元(即，碳-碳双键或碳-碳三键)。烷基还可以是“不饱和烷基”部分，这意味着其含有至少一个不饱和单元。烷基部分，无论是饱和还是不饱和的，均可以是支链、直链或环状的。
“烷基”基团可具有1至6个碳原子(每当其在本文中出现时，数值范围如“1至6”是指给定范围内的每个整数；例如，“1至6个碳原子”表示烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等直到(并包括)6个碳原子组成，尽管本定义也涵盖没有指定数值范围的术语“烷基”的存在)。本文所述化合物的烷基可被指定为“C1-C6烷基”或类似的名称。仅举例而言，“C1-C6烷基”表示烷基链中有一至六个碳原子，即，该烷基链选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、丙烯-3-基(烯丙基)、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基。烷基可以是取代或未取代的。根据结构，烷基可以是单价或二价的(即，亚烷基)。
除非另有说明，否则如本文所用的“亚烷基”和“亚烷基链”是指仅由碳和氢组成、不含不饱和性且具有1至8个或1至6个碳原子的直链或支链二价烃链，其实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、正丁基等。亚烷基链可以通过代替链内的任何两个氢原子而与分子的其余部分连接。
“烷氧基”是指“-O-烷基”基团，其中烷基如本文所定义。
术语“烯基”是指这样的烷基类型，其中该烷基的前两个原子形成不属于芳族基团的一部分的双键。即，烯基开始于原子–C(R)＝CR2，其中R是指该烯基的其余部分，其可以是相同的或不同的。烯基的非限制性实例包括–CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH＝C(CH3)2和–C(CH3)＝CHCH3。烯基部分可以是支链、直链或环状的(在这种情况下，其也被称为“环烯基”基团)。烯基可具有2至6个碳。烯基可以是取代或未取代的。根据结构，烯基可以是单价或二价的(即，亚烯基)。
除非另有说明，否则如本文所用的“亚烯基”或“亚烯基链”是指仅由碳和氢原子组成、具有2至8个碳原子的直链或支链不饱和二价基团，其中不饱和性仅以双键形式存在，并且其中该双键可以存在于链中的任何两个碳原子之间，其实例包括亚乙烯基、亚丙-1-烯基、亚丁-2-烯基等。亚烯基链可以通过代替链内的任何两个氢原子而与分子的其余部分连接。
术语“炔基”是指这样的烷基类型，其中该烷基的前两个原子形成三键。即，炔基开始于原子–C≡C-R，其中R是指该炔基的其余部分。炔基的非限制性实例包括–C≡CH、-C≡CCH3、–C≡CCH2CH3和–C≡CCH2CH2CH3。炔基部分的“R”部分可以是支链、直链或环状的。炔基可具有2至6个碳。炔基可以是取代或未取代的。根据结构，炔基可以是单价或二价的(即，亚炔基)。
除非另有说明，否则如本文所用的“亚炔基”或“亚炔基链”是指仅由碳和氢原子组成、具有2至8个碳原子的直链或支链不饱和二价基团，其中不饱和性仅以三键形式存在，并且其中该三键可以存在于链中的任何两个碳原子之间，其实例包括亚乙炔基、亚丙-1-炔基、亚丁-2-炔基、亚戊-1-炔基、亚戊-3-炔基等。亚炔基链可以通过代替链内的任何两个氢原子而与分子的其余部分连接。
“氨基”是指-NH2基团。
术语“烷基胺”或“烷基氨基”是指-N(烷基)xHy基团，其中烷基如本文所定义，且x和y选自x＝1、y＝1和x＝2、y＝0。当x＝2时，烷基与它们所连接的氮一起可任选地形成环状环系。“二烷基氨基”是指-N(烷基)2基团，其中烷基如本文所定义。
除非另有说明，否则如本文所用的“芳烷基”是指被芳基取代的单价烷基。在某些实施方案中，烷基和芳基都可以任选地被一个或多个取代基取代。
术语“芳族”是指具有包含4n+2个π电子的离域π电子体系的平面环，其中n是整数。芳族环可以由五、六、七、八、九个或多于九个原子形成。芳族基团可以任选地被取代。术语“芳族”既包括芳基(例如，苯基、萘基)也包括杂芳基(例如，吡啶基、喹啉基)。除非另有说明，否则如本文所用的“芳基”是指一组碳环体系，包括单环、双环、三环、四环C6-C18环系，其中至少一个环是芳族的。芳基可以是完全芳族的，其实例为苯基、萘基、蒽基、苊基、薁基、芴基、茚基和芘基。芳基还可以包含与非芳族环组合的芳族环，其实例为苊、茚和芴。
“羧基”是指-CO2H。在一些实施方案中，羧基部分可被“羧酸生物电子等排体”替代，“羧酸生物电子等排体”是指表现出与羧酸部分类似的物理和/或化学性质的官能团或部分。羧酸生物电子等排体具有与羧酸基团类似的生物学性质。具有羧酸部分的化合物的羧酸部分可与羧酸生物电子等排体互换，并且其具有与含羧酸的化合物相比类似的物理和/或生物学性质。例如，在一个实施方案中，羧酸生物电子等排体将在生理pH下电离至与羧酸基团大致相同的程度。羧酸的生物电子等排体的实例包括但不限于
Figure BDA0002775251410000111
Figure BDA0002775251410000112
等。
术语“环烷基”是指其中构成环的每个原子(即骨架原子)均为碳原子的单环或多环非芳族基团。环烷基可以是饱和的或部分不饱和的。环烷基可以与芳族环稠合(在这种情况下，环烷基通过非芳族环碳原子键合)。环烷基包括具有3至10个环原子的基团。
除非另有说明，否则如本文所用的“环烷基烷基”是指被环烷基取代的单价烷基。在某些实施方案中，烷基和环烷基都可以任选地被一个或多个取代基取代。
除非另有说明，否则如本文所用的“氘”是指由符号D或2H表示的氢的重同位素。如本文所用的，当将化合物中的特定位置指定为具有氘时，应当理解该化合物是同位素富集的化合物，并且该化合物中该位置处的氘的丰度明显大于其自然丰度0.0156％。
除非另有说明，否则应用于化学基团的“氘化”是指同位素富含氘的化学基团，其量明显大于其自然丰度。
除非另有说明，否则如本文所用的“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的单价烷基。在某些实施方案中，烷基和杂芳基都可以任选地被一个或多个取代基取代。
除非另有说明，否则如本文所用的“杂芳基”是指5至15元单环芳族环或多环芳族环体系，其中该环或多环体系的至少一个环包含1至5个各自独立地选自O、S或N的杂原子，其余的环原子为碳原子。杂芳基的每个环可以含有至多两个O原子、至多两个S原子和/或至多四个N原子，条件是每个环中的杂原子总数为四或更小，并且每个环含有至少一个碳原子。此类杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、萘啶基、1,5-萘啶基、1,6-萘啶基、噻吩并[3,2-b]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪基、1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、噻二唑并嘧啶基和噻吩并吡啶基。
除非另有说明，否则如本文所用的“杂环基”是指3至15元单环非芳族环或含有至少一个非芳族环的多环环系，其中该环或至少一个环包含1至5个各自独立地选自O、S或N的杂原子；并且其余的环原子为碳原子。在某些实施方案中，杂环基是单环、双环、三环或四环环系，其可以包括稠环或桥环体系，并且其中氮或硫原子可以任选地被氧代基团取代，或者另外被第二个氧代基团或亚氨基取代，氮原子可以任选地被季铵化或取代，并且一些环可以是部分或完全饱和的，或是芳族的。在某些实施方案中，杂环基是单环的，其可以包括稠环或桥环体系，并且其中氮或硫原子可以任选地被氧代基团取代，或者另外被第二个氧代基团或亚氨基取代，氮原子可以任选地被季铵化或取代，并且一些环可以是部分或完全饱和的，或是芳族的。杂环基可以在任意杂原子或碳原子处连接至主体结构，导致稳定化合物的产生。杂环基在被被取代时可以在碳原子或杂原子处被取代。示例性的杂环基团包括但不限于高哌嗪基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环氧乙烷、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、奎宁环基、八氢喹嗪基、十氢喹嗪基、氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氮杂双环[2.2.2]辛烷基、6,7,8,9-四氢-5H-吡嗪并[2,3-b]吲哚基。
除非另有说明，否则如本文所用的“杂环基烷基”是指被杂环基取代的单价烷基。在某些实施方案中，烷基和杂环基都可以任选地被一个或多个取代基取代。
术语“卤代”或者“卤素”意指氟代、氯代、溴代或碘代。
术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的烷基。这些卤素可以是相同的，或者可以是不同的。卤代烷基的非限制性实例包括-CH2Cl、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CF3等。
术语“氟烷基”和“氟烷氧基”分别包括被一个或多个氟原子取代的烷基和烷氧基。氟烷基的非限制性实例包括-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CF(CH3)3等。氟烷氧基的非限制性实例包括-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCF2CF3、-OCF2CF2CF3、-OCF(CH3)2等。
除非另有说明，否则如本文所用的“亚氨基”是指连接至碳或硫原子的基团＝NH或＝NR。
术语“键”或“单键”是指两个原子之间的化学键，或者当由键连接的原子被视作更大亚结构的一部分时，指两个部分之间的化学键。
术语“部分”是指分子的特定区段或官能团。化学部分通常是嵌入分子中或附于分子上的公认的化学实体。
如本文所用的，单独出现而没有数字指定的取代基“R”是指选自烷基、卤代烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂环基的取代基。
术语“任选取代的”或“取代的”意味着所提及的基团可以被一个或多个另外的基团取代，所述另外的基团分别且独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-OH、烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、-CN、炔烃、C1-C6烷基炔烃、卤代、酰基、酰基氧基、-CO2H、-CO2-烷基、硝基、卤代烷基、氟烷基和氨基，包括单取代和二取代的氨基(例如，–NH2、-NHR、-N(R)2)，及其受保护的衍生物。举例来说，可选的取代基可以是LsRs，其中每个Ls独立地选自键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-(C1-C6烷基)-或-(C2-C6烯基)-；并且每个Rs独立地选自H、(C1-C6烷基)、(C3-C8环烷基)、芳基、杂芳基和杂环基。可形成上述取代基的保护性衍生物的保护基可见于诸如以上Greene和Wuts的来源。
如本文所用的“氧代”是指连接至碳或硫原子的基团＝O。
如本文所用的，术语“约”或“大约”意指给定值或范围的20％以内，优选10％以内，且更优选5％以内。
如本文所用的术语“治疗有效量”是指RORγ调节剂的量，当施用于有需要的哺乳动物时，该量有效地至少部分改善或至少部分预防与皮肤老化有关的状况。
如本文所用的，术语“表达”包括将多核苷酸转录成mRNA并翻译成肽、多肽或蛋白质的过程。
术语“调节”包括取决于靶分子的，活性或表达的降低或增加。
术语“活化剂”在本说明书中用来表示导致指定受体的活化的任何分子物质，无论是该物质本身与受体结合，还是在局部施用该物质时该物质的代谢物与受体结合。因此，该活化剂可以是受体的配体，或者它可以是这样的活化剂，其代谢成受体的配体，即在组织中形成的代谢物，并且是实际的配体。
术语“哺乳动物”是指人、非人灵长类动物、犬、猫、牛、羊、猪、鼠或其他兽医或实验室哺乳动物。本领域技术人员认识到，降低一个哺乳动物物种的病理学严重程度的疗法可预示该疗法对另一哺乳动物物种的作用。
术语“皮肤老化”包括由自然的随时间老化所引起的状况(例如，表情纹加深、皮肤厚度减小、无弹性和/或无瑕疵的光滑表面)，由光老化所引起的状况(例如，深皱纹、黄色皮革样表面、皮肤硬化、弹性组织变性、粗糙、色素沉着异常(老年斑)和/或斑点状皮肤)，以及由类固醇诱发的皮肤变薄所引起的状况。
在本文的说明书中，如果化学名称与化学结构之间有任何不一致之处，则优选以结构为准。
RORγ调节剂
预期用于本文所述组合物和方法的RORγ调节剂是具有RORγ调节剂活性的化合物。术语“RORγ调节剂”包括RORγ和/或RORγt激动剂和反向激动剂。
在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002775251410000151
其中：
Figure BDA0002775251410000152
为苯基，或者5元或6元杂芳基环；
Figure BDA0002775251410000153
为苯基，或者5元或6元杂芳基环；
Z为-(C(R6)(R7))t-；
R1和R2选自(i)和(ii)：
(i)R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1至4个R3a基团取代；且
(ii)R1为氢且R2为-S(O)2R10、-C1-C6烷基-S(O)2R10、-N(R11)S(O)2R10或-C1-C6烷基-N(R11)S(O)2R10；
每个R3独立地选自卤代和C1-C6烷基；
每个R3a独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C9杂芳基、(C2-C9杂芳基)-C1-C6亚烷基-、氧代、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR11和-C(O)N(R11)2，其中C2-C9杂芳基和(C2-C9杂芳基)-C1-C6亚烷基-任选地被1至3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和羟基的基团取代；
每个R4和每个R5各自独立地选自卤代、氰基、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-N(R9)2、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-N(R9)C(O)R8、-N(R9)SO2R8、-SO2R8和-SO2N(R8)2；
每个R6和每个R7各自独立地为氢、卤代或C1-C6烷基；
每个R8独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R9独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R10独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、C3-C8环烷基、C2-C9杂环基、苯基、(苯基)-C1-C6亚烷基-、C2-C9杂芳基或(C2-C9杂芳基)-C1-C6亚烷基-，其中所述C3-C8环烷基、C2-C9杂环基、苯基、(苯基)-C1-C6亚烷基-、C2-C9杂芳基或(C2-C9杂芳基)-C1-C6亚烷基-任选地被1至3个选自卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和羟基的基团取代；
每个R11独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
m为1、2或3；
n为1、2或3；
k为0、1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；
q为0、1、2、3或4；且
t为0、1、2或3。
在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中
Figure BDA0002775251410000171
各自独立地为苯基或6元杂芳基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中
Figure BDA0002775251410000172
各自独立地为苯基或5元杂芳基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中
Figure BDA0002775251410000173
各自独立地选自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、噻二唑、三唑、噁二唑、噻吩和呋喃。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中
Figure BDA0002775251410000174
各自独立地选自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪和哒嗪。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中
Figure BDA0002775251410000175
均为吡啶。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中
Figure BDA0002775251410000176
选自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪和哒嗪，且
Figure BDA0002775251410000177
为苯基或吡啶。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中
Figure BDA0002775251410000178
选自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪和哒嗪，且
Figure BDA0002775251410000179
为苯基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中
Figure BDA00027752514100001710
为苯基或吡啶，且
Figure BDA00027752514100001711
为苯基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中
Figure BDA00027752514100001712
均为苯基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中
Figure BDA00027752514100001713
为吡啶且
Figure BDA00027752514100001714
为苯基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中
Figure BDA00027752514100001715
为苯基且
Figure BDA00027752514100001716
为吡啶。
在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R6和每个R7各自独立地为氢或C1-C6烷基。在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R6和每个R7为氢。在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R6和每个R7各自独立地为C1-C6烷基。在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R6和每个R7为-CH3。在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R6和每个R7各自独立地为卤代。
在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中t为0。在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中t为1、2或3。在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中t为1。在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中t为2。在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中t为3。
在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中Z为-CH2-。在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中Z为-CH2CH2-。在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中Z为-CH2CH2CH2-。
在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中m为1且n为1。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中m为2且n为1。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中m为2且n为2。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中m为3且n为1。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中m为3且n为2。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中m为3且n为3。
在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1至4个R3a基团取代。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4元杂环基环，其中所述4元杂环基环任选地被1至4个R3a基团取代。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成5元杂环基环，其中所述5元杂环基环任选地被1至4个R3a基团取代。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成6元杂环基环，其中所述6元杂环基环任选地被1至4个R3a基团取代。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1或2个R3a基团取代。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4元杂环基环，其中所述4元杂环基环任选地被1或2个R3a基团取代。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成5元杂环基环，其中所述5元杂环基环任选地被1或2个R3a基团取代。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成6元杂环基环，其中所述6元杂环基环任选地被1或2个R3a基团取代。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4元杂环基环，其中所述4元杂环基环任选地被1个R3a基团取代。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成5元杂环基环，其中所述5元杂环基环任选地被1个R3a基团取代。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成6元杂环基环，其中所述6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代。
在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1或2个R3a基团取代且每个R3a选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C9杂芳基、(C2-C9杂芳基)-C1-C6亚烷基-、氧代、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR11和-C(O)N(R11)2，其中C2-C9杂芳基和(C2-C9杂芳基)-C1-C6亚烷基-任选地被1至3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和羟基的基团取代。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1或2个R3a基团取代且每个R3a选自C1-C6烷基、氧代、-S(O)2R10、-C(O)R10和-C(O)OR11。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1或2个R3a基团取代且每个R3a选自C1-C6烷基、氧代、-S(O)2R10、-C(O)R10和-C(O)OR11。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4元杂环基环，其中所述4元杂环基环任选地被1或2个R3a基团取代且每个R3a选自C1-C6烷基、氧代、-S(O)2R10、-C(O)R10和-C(O)OR11。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成5元杂环基环，其中所述5元杂环基环任选地被1或2个R3a基团取代且每个R3a选自C1-C6烷基、氧代、-S(O)2R10、-C(O)R10和-C(O)OR11。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成6元杂环基环，其中所述6元杂环基环任选地被1或2个R3a基团取代且每个R3a选自C1-C6烷基、氧代、-S(O)2R10、-C(O)R10和-C(O)OR11。
在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代且R3a为-S(O)2R10。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-S(O)2R10，且R10为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、C3-C8环烷基、C2-C9杂环基、C6-C10芳基或(C6-C10芳基)-C1-C6亚烷基-。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-S(O)2R10，且R10为C1-C6烷基或C3-C8环烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-S(O)2R10，且R10为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-S(O)2R10，且R10为-CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-S(O)2R10，且R10为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-S(O)2R10，且R10为-CH2CH2CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-S(O)2R10，且R10为C3-C8环烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-S(O)2R10，且R10为环丙基。
在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代且R3a为-C(O)R10。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-C(O)R10，且R10为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、C3-C8环烷基、C2-C9杂环基、C6-C10芳基或(C6-C10芳基)-C1-C6亚烷基-。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-C(O)R10，且R10为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-C(O)R10，且R10为-CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-C(O)R10，且R10为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-C(O)R10，且R10为-CH2CH2CH3。
在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代且R3a为-C(O)OR11。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-C(O)OR11，且R11为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-C(O)OR11，且R11为-CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-C(O)OR11，且R11为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-C(O)OR11，且R11为-CH2CH2CH3。
在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为0、1、2或3。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为0。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为1。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为2。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为3。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为1、2或3。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为1、2或3且每个R4独立地为卤代、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C3-C8环烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为1、2或3且每个R4独立地为卤代、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为1且R4为卤代、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为2且每个R4独立地为卤代、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为3且每个R4独立地为卤代、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为0、1、2或3。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为0。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为1。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为2。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为3。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为1、2或3。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为1、2或3且每个R5独立地为卤代、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C3-C8环烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为1、2或3且每个R5独立地为卤代、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为1、2或3且每个R5独立地为卤代或C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为1且R5为卤代或C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为2且每个R5独立地为卤代或C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为3且每个R5独立地为卤代或C1-C6烷基。
在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为0、1、2、3或4。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为0、1、2或3。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为0、1或2。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为0或1。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为0。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为1。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为1且R3为卤代、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为2。在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为2且每个R3独立地为卤代、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，本文提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002775251410000261
其中：
Figure BDA0002775251410000262
为苯基；
Figure BDA0002775251410000263
为吡啶基环；
Z为-(C(R6)(R7))t-；
R1和R2选自(i)和(ii)：
(i)R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1至4个R3a基团取代；且
(ii)R1为氢且R2为-S(O)2R10、-C1-C6烷基-S(O)2R10、-N(R11)S(O)2R10或-C1-C6烷基-N(R11)S(O)2R10；
每个R3独立地选自卤代和C1-C6烷基；
每个R3a独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C9杂芳基、(C2-C9杂芳基)-C1-C6亚烷基-、氧代、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR11和-C(O)N(R11)2，其中C2-C9杂芳基和(C2-C9杂芳基)-C1-C6亚烷基-任选地被1至3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和羟基的基团取代；
每个R4和每个R5各自独立地选自卤代、氰基、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-N(R9)2、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-N(R9)C(O)R8、-N(R9)SO2R8、-SO2R8和-SO2N(R8)2；
每个R6和每个R7各自独立地为氢、卤代或C1-C6烷基；
每个R8独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R9独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R10独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、C3-C8环烷基、C2-C9杂环基、苯基、(苯基)-C1-C6亚烷基-、C2-C9杂芳基或(C2-C9杂芳基)-C1-C6亚烷基-，其中所述C3-C8环烷基、C2-C9杂环基、苯基、(苯基)-C1-C6亚烷基-、C2-C9杂芳基或(C2-C9杂芳基)-C1-C6亚烷基-任选地被1至3个选自卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和羟基的基团取代；
每个R11独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
m为1、2或3；
n为1、2或3；
k为0、1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；
q为0、1、2或3；且
t为0、1、2或3。
在一些实施方案中，本文提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R6和每个R7各自独立地为氢或C1-C6烷基。在一些实施方案中，本文提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R6和每个R7为氢。在一些实施方案中，本文提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R6和每个R7各自独立地为C1-C6烷基。在一些实施方案中，本文提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R6和每个R7为-CH3。在一些实施方案中，本文提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R6和每个R7各自独立地为卤代。
在一些实施方案中，本文提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中t为0。在一些实施方案中，本文提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中t为1、2或3。在一些实施方案中，本文提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中t为1。在一些实施方案中，本文提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中t为2。在一些实施方案中，本文提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中t为3。
在一些实施方案中，本文提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中Z为-CH2-。在一些实施方案中，本文提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中Z为-CH2CH2-。在一些实施方案中，本文提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中Z为-CH2CH2CH2-。
在一些实施方案中为式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中m为1且n为1。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中m为2且n为1。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中m为2且n为2。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中m为3且n为1。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中m为3且n为2。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中m为3且n为3。
在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1至4个R3a基团取代。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4元杂环基环，其中所述4元杂环基环任选地被1至4个R3a基团取代。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成5元杂环基环，其中所述5元杂环基环任选地被1至4个R3a基团取代。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成6元杂环基环，其中所述6元杂环基环任选地被1至4个R3a基团取代。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1或2个R3a基团取代。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4元杂环基环，其中所述4元杂环基环任选地被1或2个R3a基团取代。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成5元杂环基环，其中所述5元杂环基环任选地被1或2个R3a基团取代。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成6元杂环基环，其中所述6元杂环基环任选地被1或2个R3a基团取代。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4元杂环基环，其中所述4元杂环基环任选地被1个R3a基团取代。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成5元杂环基环，其中所述5元杂环基环任选地被1个R3a基团取代。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成6元杂环基环，其中所述6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代。
在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1或2个R3a基团取代且每个R3a选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C9杂芳基、(C2-C9杂芳基)-C1-C6亚烷基-、氧代、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR11和-C(O)N(R11)2，其中C2-C9杂芳基和(C2-C9杂芳基)-C1-C6亚烷基-任选地被1至3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和羟基的基团取代。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1或2个R3a基团取代且每个R3a选自C1-C6烷基、氧代、-S(O)2R10、-C(O)R10和-C(O)OR11。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1或2个R3a基团取代且每个R3a选自C1-C6烷基、氧代、-S(O)2R10、-C(O)R10和-C(O)OR11。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4元杂环基环，其中所述4元杂环基环任选地被1或2个R3a基团取代且每个R3a选自C1-C6烷基、氧代、-S(O)2R10、-C(O)R10和-C(O)OR11。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成5元杂环基环，其中所述5元杂环基环任选地被1或2个R3a基团取代且每个R3a选自C1-C6烷基、氧代、-S(O)2R10、-C(O)R10和-C(O)OR11。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成6元杂环基环，其中所述6元杂环基环任选地被1或2个R3a基团取代且每个R3a选自C1-C6烷基、氧代、-S(O)2R10、-C(O)R10和-C(O)OR11。
在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代且R3a为-S(O)2R10。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-S(O)2R10，且R10为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、C3-C8环烷基、C2-C9杂环基、C6-C10芳基或(C6-C10芳基)-C1-C6亚烷基-。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-S(O)2R10，且R10为C1-C6烷基或C3-C8环烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-S(O)2R10，且R10为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-S(O)2R10，且R10为-CH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-S(O)2R10，且R10为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-S(O)2R10，且R10为-CH2CH2CH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-S(O)2R10，且R10为C3-C8环烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-S(O)2R10，且R10为环丙基。
在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代且R3a为-C(O)R10。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-C(O)R10，且R10为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、C3-C8环烷基、C2-C9杂环基、C6-C10芳基或(C6-C10芳基)-C1-C6亚烷基-。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-C(O)R10，且R10为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-C(O)R10，且R10为-CH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-C(O)R10，且R10为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-C(O)R10，且R10为-CH2CH2CH3。
在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代且R3a为-C(O)OR11。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-C(O)OR11，且R11为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-C(O)OR11，且R11为-CH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-C(O)OR11，且R11为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-C(O)OR11，且R11为-CH2CH2CH3。
在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为0、1、2或3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为0。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为1。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为2。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为1、2或3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为1、2或3且每个R4独立地为卤代、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C3-C8环烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为1、2或3且每个R4独立地为卤代、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为1且R4为卤代、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为2且每个R4独立地为卤代、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为3且每个R4独立地为卤代、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为0、1或2。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为0。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为1。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为2。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为1、2或3且每个R5独立地为卤代、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C3-C8环烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为1、2或3且每个R5独立地为卤代、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为1、2或3且每个R5独立地为卤代或C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为1且R5为卤代或C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为2且每个R5独立地为卤代或C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为3且每个R5独立地为卤代或C1-C6烷基。
在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为0、1、2、3或4。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为0、1、2或3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为0、1或2。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为0或1。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为0。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为1。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为1且R3为卤代、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为2。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为2且每个R3独立地为卤代、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，本文提供了式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002775251410000351
其中：
Figure BDA0002775251410000352
为吡啶基环；
Figure BDA0002775251410000353
为苯基；
Z为-(C(R6)(R7))t-；
R1和R2选自(i)和(ii)：
(i)R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1至4个R3a基团取代；且
(ii)R1为氢且R2为-S(O)2R10、-C1-C6烷基-S(O)2R10、-N(R11)S(O)2R10或-C1-C6烷基-N(R11)S(O)2R10；
每个R3独立地选自卤代和C1-C6烷基；
每个R3a独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C9杂芳基、(C2-C9杂芳基)-C1-C6亚烷基-、氧代、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR11和-C(O)N(R11)2，其中C2-C9杂芳基和(C2-C9杂芳基)-C1-C6亚烷基-任选地被1至3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和羟基的基团取代；
每个R4和每个R5各自独立地选自卤代、氰基、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-N(R9)2、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-N(R9)C(O)R8、-N(R9)SO2R8、-SO2R8和-SO2N(R8)2；
每个R6和每个R7各自独立地为氢、卤代或C1-C6烷基；
每个R8独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R9独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R10独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、C3-C8环烷基、C2-C9杂环基、苯基、(苯基)-C1-C6亚烷基-、C2-C9杂芳基或(C2-C9杂芳基)-C1-C6亚烷基-，其中所述C3-C8环烷基、C2-C9杂环基、苯基、(苯基)-C1-C6亚烷基-、C2-C9杂芳基或(C2-C9杂芳基)-C1-C6亚烷基-任选地被1至3个选自卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和羟基的基团取代；
每个R11独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
m为1、2或3；
n为1、2或3；
k为0、1、2、3或4；
p为0、1、2或3；
q为0、1、2、3或4；且
t为0、1、2或3。
在一些实施方案中，本文提供了式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R6和每个R7各自独立地为氢或C1-C6烷基。在一些实施方案中，本文提供了式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R6和每个R7为氢。在一些实施方案中，本文提供了式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R6和每个R7各自独立地为C1-C6烷基。在一些实施方案中，本文提供了式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R6和每个R7为-CH3。在一些实施方案中，本文提供了式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R6和每个R7各自独立地为卤代。
在一些实施方案中，本文提供了式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中t为0。在一些实施方案中，本文提供了式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中t为1、2或3。在一些实施方案中，本文提供了式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中t为1。在一些实施方案中，本文提供了式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中t为2。在一些实施方案中，本文提供了式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中t为3。
在一些实施方案中，本文提供了式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中Z为-CH2-。在一些实施方案中，本文提供了式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中Z为-CH2CH2-。在一些实施方案中，本文提供了式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中Z为-CH2CH2CH2-。
在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中m为1且n为1。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中m为2且n为1。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中m为2且n为2。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中m为3且n为1。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中m为3且n为2。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中m为3且n为3。
在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1至4个R3a基团取代。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4元杂环基环，其中所述4元杂环基环任选地被1至4个R3a基团取代。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成5元杂环基环，其中所述5元杂环基环任选地被1至4个R3a基团取代。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成6元杂环基环，其中所述6元杂环基环任选地被1至4个R3a基团取代。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1或2个R3a基团取代。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4元杂环基环，其中所述4元杂环基环任选地被1或2个R3a基团取代。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成5元杂环基环，其中所述5元杂环基环任选地被1或2个R3a基团取代。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成6元杂环基环，其中所述6元杂环基环任选地被1或2个R3a基团取代。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4元杂环基环，其中所述4元杂环基环任选地被1个R3a基团取代。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成5元杂环基环，其中所述5元杂环基环任选地被1个R3a基团取代。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成6元杂环基环，其中所述6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代。
在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1或2个R3a基团取代且每个R3a选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C9杂芳基、(C2-C9杂芳基)-C1-C6亚烷基-、氧代、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR11和-C(O)N(R11)2，其中C2-C9杂芳基和(C2-C9杂芳基)-C1-C6亚烷基-任选地被1至3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和羟基的基团取代。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1或2个R3a基团取代且每个R3a选自C1-C6烷基、氧代、-S(O)2R10、-C(O)R10和-C(O)OR11。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1或2个R3a基团取代且每个R3a选自C1-C6烷基、氧代、-S(O)2R10、-C(O)R10和-C(O)OR11。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4元杂环基环，其中所述4元杂环基环任选地被1或2个R3a基团取代且每个R3a选自C1-C6烷基、氧代、-S(O)2R10、-C(O)R10和-C(O)OR11。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成5元杂环基环，其中所述5元杂环基环任选地被1或2个R3a基团取代且每个R3a选自C1-C6烷基、氧代、-S(O)2R10、-C(O)R10和-C(O)OR11。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成6元杂环基环，其中所述6元杂环基环任选地被1或2个R3a基团取代且每个R3a选自C1-C6烷基、氧代、-S(O)2R10、-C(O)R10和-C(O)OR11。
在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代且R3a为-S(O)2R10。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-S(O)2R10，且R10为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、C3-C8环烷基、C2-C9杂环基、C6-C10芳基或(C6-C10芳基)-C1-C6亚烷基-。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-S(O)2R10，且R10为C1-C6烷基或C3-C8环烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-S(O)2R10，且R10为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-S(O)2R10，且R10为-CH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-S(O)2R10，且R10为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-S(O)2R10，且R10为-CH2CH2CH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-S(O)2R10，且R10为C3-C8环烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-S(O)2R10，且R10为环丙基。
在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代且R3a为-C(O)R10。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-C(O)R10，且R10为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、C3-C8环烷基、C2-C9杂环基、C6-C10芳基或(C6-C10芳基)-C1-C6亚烷基-。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-C(O)R10，且R10为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-C(O)R10，且R10为-CH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-C(O)R10，且R10为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-C(O)R10，且R10为-CH2CH2CH3。
在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代且R3a为-C(O)OR11。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-C(O)OR11，且R11为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-C(O)OR11，且R11为-CH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-C(O)OR11，且R11为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1个R3a基团取代，R3a为-C(O)OR11，且R11为-CH2CH2CH3。
在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为0、1或2。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为0。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为1。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为2。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为1、2或3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为1、2或3且每个R4独立地为卤代、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C3-C8环烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为1、2或3且每个R4独立地为卤代、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为1且R4为卤代、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为2且每个R4独立地为卤代、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为3且每个R4独立地为卤代、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为0、1、2或3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为0。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为1。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为2。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为1、2或3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为1、2或3且每个R5独立地为卤代、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C3-C8环烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为1、2或3且每个R5独立地为卤代、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为1、2或3且每个R5独立地为卤代或C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为1且R5为卤代或C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为2且每个R5独立地为卤代或C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为3且每个R5独立地为卤代或C1-C6烷基。
在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为0、1、2、3或4。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为0、1、2或3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为0、1或2。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为0或1。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为0。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为1。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为1且R3为卤代、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为2。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为2且每个R3独立地为卤代、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002775251410000441
其中：
X为-O-、-NH-、-N(R3a)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
Z为-(C(R6)(R7))t-；
每个R3独立地选自卤代和C1-C6烷基；
R3a选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C9杂芳基、(C2-C9杂芳基)-C1-C6亚烷基-、氧代、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR11和-C(O)N(R11)2，其中C2-C9杂芳基和(C2-C9杂芳基)-C1-C6亚烷基-任选地被1至3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和羟基的基团取代；
每个R4和每个R5各自独立地选自卤代、氰基、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-N(R9)2、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-N(R9)C(O)R8、-N(R9)SO2R8、-SO2R8和-SO2N(R8)2；
每个R6和每个R7各自独立地为氢、卤代或C1-C6烷基；
每个R8独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R9独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R10为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、C3-C8环烷基、C2-C9杂环基、苯基、(苯基)-C1-C6亚烷基-、C2-C9杂芳基或(C2-C9杂芳基)-C1-C6亚烷基-，其中所述C3-C8环烷基、C2-C9杂环基、苯基、(苯基)-C1-C6亚烷基-、C2-C9杂芳基或(C2-C9杂芳基)-C1-C6亚烷基-任选地被1至3个选自卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和羟基的基团取代；
R11独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
a为1或2；
b为1或2；
m为1、2或3；
n为1、2或3；
k为0、1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；
q为0、1、2、3或4；且
t为0、1、2或3。
在一些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R6和每个R7各自独立地为氢或C1-C6烷基。在一些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R6和每个R7为氢。在一些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R6和每个R7各自独立地为C1-C6烷基。在一些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R6和每个R7为-CH3。在一些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R6和每个R7各自独立地为卤代。
在一些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中t为0。在一些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中t为1、2或3。在一些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中t为1。在一些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中t为2。在一些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中t为3。
在一些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中Z为-CH2-。在一些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中Z为-CH2CH2-。在一些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中Z为-CH2CH2CH2-。
在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中m为1且n为1。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中m为2且n为1。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中m为2且n为2。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中m为3且n为1。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中m为3且n为2。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中m为3且n为3。
在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中a为1，b为1，m为2，且n为2。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中a为1，b为2，m为2，且n为2。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中a为1，b为2，m为1，且n为2。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中a为1，b为1，m为1，且n为2。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中a为2，b为2，m为1，且n为2。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中a为2，b为2，m为1，且n为1。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中a为2，b为1，m为1，且n为1。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中a为1，b为1，m为1，且n为1。
在一些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中X为-O-。在一些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中X为-NH-。在一些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中X为-N(R3a)-。在一些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中X为-S-。在一些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中X为-S(O)-。在一些实施方案中，本文提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中X为-S(O)2-。
在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中X为-N(R3a)-且R3a选自C1-C6烷基、-S(O)2R10、-C(O)R10和-C(O)OR11。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中X为-N(R3a)-且R3a选自-S(O)2R10、-C(O)R10和-C(O)OR11。
在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中X为-N(R3a)-且R3a为-S(O)2R10。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中X为-N(R3a)-，R3a为-S(O)2R10，且R10为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、C3-C8环烷基、C2-C9杂环基、苯基或(苯基)-C1-C6亚烷基-。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中X为-N(R3a)-，R3a为-S(O)2R10，且R10为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中X为-N(R3a)-，R3a为-S(O)2R10，且R10为-CH3。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中X为-N(R3a)-，R3a为-S(O)2R10，且R10为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中X为-N(R3a)-，R3a为-S(O)2R10，且R10为-CH2CH2CH3。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中X为-N(R3a)-，R3a为-S(O)2R10，且R10为C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中X为-N(R3a)-，R3a为-S(O)2R10，且R10为-CF3。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中X为-N(R3a)-，R3a为-S(O)2R10，且R10为C3-C8环烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中X为-N(R3a)-，R3a为-S(O)2R10，且R10为环丙基。
在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中X为-N(R3a)-且R3a为-C(O)R10。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中X为-N(R3a)-，R3a为-C(O)R10，且R10为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、C3-C8环烷基、C2-C9杂环基、苯基或(苯基)-C1-C6亚烷基-。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中X为-N(R3a)-，R3a为-C(O)R10，且R10为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中X为-N(R3a)-，R3a为-C(O)R10，且R10为-CH3。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中X为-N(R3a)-，R3a为-C(O)R10，且R10为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中X为-N(R3a)-，R3a为-C(O)R10，且R10为-CH2CH2CH3。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中X为-N(R3a)-，R3a为-C(O)R10，且R10为C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中X为-N(R3a)-，R3a为-C(O)R10，且R10为C3-C8环烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中X为-N(R3a)-，R3a为-C(O)R10，且R10为C2-C9杂环基。
在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中X为-N(R3a)-且R3a为-C(O)OR11。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中X为-N(R3a)-，R3a为-C(O)OR11，且R11为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中X为-N(R3a)-，R3a为-C(O)OR11，且R11为-CH3。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中X为-N(R3a)-，R3a为-C(O)OR11，且R11为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中X为-N(R3a)-，R3a为-C(O)OR11，且R11为-CH2CH2CH3。
在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为0、1、2或3。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为0。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为1。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为2。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为3。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为1、2或3。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为1、2或3且每个R4独立地为卤代、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C3-C8环烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为1、2或3且每个R4独立地为卤代、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为1且R4为卤代、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为2且每个R4独立地为卤代、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为3且每个R4独立地为卤代、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为0、1、2或3。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为0。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为1。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为2。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为3。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为1、2或3。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为1、2或3且每个R5独立地为卤代、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C3-C8环烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为1、2或3且每个R5独立地为卤代、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为1、2或3且每个R5独立地为卤代或C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为1且R5为卤代或C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为2且每个R5独立地为卤代或C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为3且每个R5独立地为卤代或C1-C6烷基。
在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为0、1、2、3或4。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为0、1、2或3。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为0、1或2。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为0或1。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为0。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为1。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为1且R3为卤代、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为2。在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为2且每个R3独立地为卤代、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，本文提供了式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002775251410000521
其中：
Z为-(C(R6)(R7))t-；
每个R3独立地选自卤代和C1-C6烷基；
R3a选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C9杂芳基、(C2-C9杂芳基)-C1-C6亚烷基-、氧代、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR11和-C(O)N(R11)2，其中C2-C9杂芳基和(C2-C9杂芳基)-C1-C6亚烷基-任选地被1至3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和羟基的基团取代；
每个R4和每个R5各自独立地选自卤代、氰基、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-N(R9)2、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-N(R9)C(O)R8、-N(R9)SO2R8、-SO2R8和-SO2N(R8)2；
每个R6和每个R7各自独立地为氢、卤代或C1-C6烷基；
每个R8独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R9独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R10为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、C3-C8环烷基、C2-C9杂环基、苯基、(苯基)-C1-C6亚烷基-、C2-C9杂芳基或(C2-C9杂芳基)-C1-C6亚烷基-，其中所述C3-C8环烷基、C2-C9杂环基、苯基、(苯基)-C1-C6亚烷基-、C2-C9杂芳基或(C2-C9杂芳基)-C1-C6亚烷基-任选地被1至3个选自卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和羟基的基团取代；
R11独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
k为0、1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；
q为0、1、2、3或4；且
t为0、1、2或3。
在一些实施方案中，本文提供了式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R6和每个R7各自独立地为氢或C1-C6烷基。在一些实施方案中，本文提供了式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R6和每个R7为氢。在一些实施方案中，本文提供了式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R6和每个R7各自独立地为C1-C6烷基。在一些实施方案中，本文提供了式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R6和每个R7为-CH3。在一些实施方案中，本文提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R6和每个R7各自独立地为卤代。
在一些实施方案中，本文提供了式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中t为0。在一些实施方案中，本文提供了式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中t为1、2或3。在一些实施方案中，本文提供了式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中t为1。在一些实施方案中，本文提供了式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中t为2。在一些实施方案中，本文提供了式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中t为3。
在一些实施方案中，本文提供了式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中Z为-CH2-。在一些实施方案中，本文提供了式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中Z为-CH2CH2-。在一些实施方案中，本文提供了式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中Z为-CH2CH2CH2-。
在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R3a选自C1-C6烷基、C2-C9杂芳基、(C2-C9杂芳基)-C1-C6亚烷基-、-S(O)2R10、-C(O)R10和-C(O)OR11。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R3a选自C1-C6烷基、-S(O)2R10、-C(O)R10和-C(O)OR11。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R3a选自-S(O)2R10、-C(O)R10和-C(O)OR11。
在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R3a为-S(O)2R10。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R3a为-S(O)2R10且R10为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、C3-C8环烷基、C2-C9杂环基、苯基或(苯基)-C1-C6亚烷基-。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R3a为-S(O)2R10且R10为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R3a为-S(O)2R10且R10为-CH3。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R3a为-S(O)2R10且R10为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R3a为-S(O)2R10且R10为-CH2CH2CH3。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R3a为-S(O)2R10且R10为C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R3a为-S(O)2R10且R10为-CF3。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R3a为-S(O)2R10且R10为C3-C8环烷基。
在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R3a为-C(O)R10。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R3a为-C(O)R10且R10为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、C3-C8环烷基、C2-C9杂环基、苯基或(苯基)-C1-C6亚烷基-。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R3a为-C(O)R10且R10为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R3a为-C(O)R10，且R10为-CH3。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R3a为-C(O)R10且R10为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R3a为-C(O)R10且R10为-CH2CH2CH3。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R3a为-C(O)R10且R10为C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R3a为-C(O)R10且R10为C3-C8环烷基。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R3a为-C(O)R10且R10为C2-C9杂环基。
在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R3a为-C(O)OR11。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R3a为-C(O)OR11且R11为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R3a为-C(O)OR11且R11为-CH3。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R3a为-C(O)OR11且R11为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R3a为-C(O)OR11且R11为-CH2CH2CH3。
在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为0、1、2或3。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为0。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为1。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为2。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为3。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为1、2或3。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为1、2或3且每个R4独立地为卤代、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C3-C8环烷基。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为1、2或3且每个R4独立地为卤代、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为1且R4为卤代、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为2且每个R4独立地为卤代、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为3且每个R4独立地为卤代、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为0、1、2或3。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为0。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为1。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为2。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为3。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为1、2或3。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为1、2或3且每个R5独立地为卤代、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C3-C8环烷基。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为1、2或3且每个R5独立地为卤代、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为1、2或3且每个R5独立地为卤代或C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为1且R5为卤代或C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为2且每个R5独立地为卤代或C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为3且每个R5独立地为卤代或C1-C6烷基。
在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为0、1、2、3或4。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为0、1、2或3。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为0、1或2。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为0或1。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为0。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为1。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为1且R3为卤代、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为2。在一些实施方案中是式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为2且每个R3独立地为卤代、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，本文提供了式I化合物，其选自：
2-(3',6'-二氟-2'-异丙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(3',5'-二氟-2'-异丙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-乙基-4'-((4-((甲基磺酰基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-乙基-4'-((4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
6-((4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-异丙基-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-硫杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷2,2-二氧化物；
6-((4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-异丙基-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物；
2-(2'-乙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-(仲丁基)-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2',3'-二氟-6'-异丙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
1,1,1,3,3,3-六氟-2-(2'-氟-6'-异丙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙-2-醇；
6-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-硫杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷2,2-二氧化物；
6-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-硫杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷2,2-二氧化物；
6-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物；
2-(2'-乙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-乙基-4'-((2-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-乙基-4'-((6-(异丁基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-乙基-4'-((6-(丙基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-乙基-4'-((6-(乙基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-7-硫杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷7,7-二氧化物；
2-(2'-(叔丁基)-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-6-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷6,6-二氧化物；
2-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-6-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷6-氧化物；
6-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物；
6-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2-氧化物；
2-(4'-((2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-2'-乙基-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
N-((1-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
2-(2'-乙基-4'-((2-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-乙基-4'-((7-(甲基磺酰基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
N-((1-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)甲烷磺酰胺；
2-(2'-乙基-4'-((7-(甲基磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-乙基-4'-((2-(甲基磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-乙基-2-氟-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-乙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-乙基-6'-氟-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-乙基-5'-氟-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-乙基-3'-氟-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯；
2-(2'-乙基-2-甲基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
6-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯；
2-(4'-((6-(环丙基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-2'-乙基-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-环丙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
1,1,1,3,3,3-六氟-2-(2'-异丙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙-2-醇；
6-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯；
1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-2'-(丙-1-烯-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙-2-醇；
2-(2'-溴-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙-2-醇；
2-(2'-氯-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
1-(6-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙-1-酮；
2-(2'-乙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
1-(6-((4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙-1-酮；
1,1,1,3,3,3-六氟-2-(2'-甲基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙-2-醇；
1,1,1,3,3,3-六氟-2-(2'-甲基-4'-((6-(吡啶-4-基甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙-2-醇；
2-(4-(3-乙基-5-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡啶-2-基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
7-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮；
7-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-3-酮；
4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-N,N-二甲基-4-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-2-甲酰胺；
2-(2'-乙基-2-甲氧基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
1,1,1,3,3,3-六氟-2-(2'-甲氧基-2-甲基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙-2-醇；
7-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷2,2-二氧化物；
2-(5-(2-乙基-4-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-2-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(4-(4-乙基-6-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡啶-3-基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-4-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-3-醇；
2-(2'-环丙基-3',6'-二氟-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-环丙基-2,3',6'-三氟-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2-氯-2'-环丙基-3',6'-二氟-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
1,1,1,3,3,3-六氟-2-(2,3',6'-三氟-2'-异丙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙-2-醇；
2-(2'-环丙基-2-乙基-3',6'-二氟-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-环丙基-3',6'-二氟-2-甲基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2-氯-5'-氟-2'-异丙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
1,1,1,3,3,3-六氟-2-(5'-氟-2'-异丙基-2-甲基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙-2-醇；
2-(2,5'-二氟-2'-异丙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2-氯-3',6'-二氟-2'-异丙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2-乙基-3',6'-二氟-2'-异丙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(3',6'-二氟-2'-异丙基-2-甲基-4'-((6-(甲基磺酰基
2-(2'-乙基-3',6'-二氟-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2,2'-二乙基-3',6'-二氟-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2-氯-2'-乙基-3',6'-二氟-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2-氯-2'-乙基-5'-氟-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-乙基-2,5'-二氟-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
1,1,1,3,3,3-六氟-2-(5'-氟-2'-异丙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙-2-醇；
2-(2,2'-二乙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-乙基-2,3',6'-三氟-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2-乙基-2'-甲基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2-氯-2'-乙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(3',6'-二氟-2'-异丙基-4'-((2-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(4-(2-乙基-6-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡啶-3-基)-3-甲基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-乙基-3',6'-二氟-2-甲基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2'-乙基-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-2-甲腈；
2-(4-(4-乙基-6-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡啶-3-基)-3-甲基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(6-(2-乙基-4-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-3-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(4-(3-乙基-5-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡啶-2-基)-3-甲基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
1,1,1,3,3,3-六氟-2-(3-甲基-4-(6-(6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡啶-2-基)苯基)丙-2-醇；和
2-(2,2'-二甲基-3'-(6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，在RORγGal4配体结合试验中发现本文提供的化合物的IC50为大约或小于50nM。在一些实施方案中，在RORγGal4配体结合试验中发现本文提供的化合物的IC50为大约或小于100nM。在一些实施方案中，在RORγGal4配体结合试验中，本文提供的化合物的IC50为约10nM或更低、约20nM或更低、约25nM或更低、约50nM或更低、约100nM或更低、约250nM或更低或者约500nM或更低。在另一个实施方案中，本文提供的化合物相比于RORα选择性地调节RORγ。
本文涉及以上针对各个变量描述的基团的任意组合。在整篇说明书中，基团及其取代基可由本领域技术人员选择，以提供稳定的部分和化合物。
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为药学上可接受的盐存在于药物组合物中。在一些实施方案中，上述任何化合物适合于本文所述的任何方法或组合物。
在某些实施方案中，本文提出的化合物具有一个或多个立构中心，并且每个中心独立地以R或S构型存在。本文提出的化合物包括所有非对映异构、对映异构和差向异构形式，及其适当的混合物。如果需要的话，通过诸如立体选择性合成和/或通过手性色谱柱分离立体异构体等方法获得立体异构体。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(IIa)化合物作为单一对映体使用。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(IIa)化合物作为外消旋混合物使用。
本文所述的方法和制剂包括使用具有本文提出的结构的化合物的N-氧化物(如果合适的话)或药学上可接受的盐，以及这些化合物的具有相同类型活性的活性代谢物。在一些情况下，化合物可以以互变异构体形式存在。所有互变异构体都包括在本文提出的化合物的范围内。在特定实施方案中，本文所述的化合物以用药学上可接受的溶剂如水、乙醇等溶剂化的形式存在。在其他实施方案中，本文所述的化合物以非溶剂化的形式存在。
在一些实施方案中，本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(IIa)化合物包括其溶剂加成形式。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，以及药学上可接受的溶剂如水、乙醇等。当溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。
在一些实施方案中，本文公开的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(IIa)化合物上的位点对各种代谢反应敏感。因此，在代谢反应位置处并入合适的取代基将会减少、最小化或消除该代谢途径。在特定的实施方案中，仅举例而言，用于减少或消除芳族环对代谢反应的敏感性的合适的取代基是卤素、氘或烷基。
在一些实施方案中，本文公开的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(IIa)化合物是同位素标记的，除了一个或多个原子被原子质量或质量数与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子替代之外，所述化合物与在本文提出的各个通式和结构中描述的那些化合物相同。在一些实施方案中，一个或多个氢原子被氘所替代。在一些实施方案中，本文所述化合物上的代谢位点被氘化。在一些实施方案中，用氘取代提供了由更高的代谢稳定性导致的某些治疗优势，例如，延长的体内半衰期或降低的剂量需求，因而降低了毒性或降低了药物-药物相互作用的可能性。
化合物的合成
在一些实施方案中，采用化学文献中描述的手段、采用本文所述的方法或通过其组合来实现本文所述化合物的合成。另外，本文提出的溶剂、温度及其他反应条件可以变化。
在其他实施方案中，用于合成本文所述化合物的起始材料和试剂是合成的或从诸如但不限于Sigma-Aldrich、FischerScientific(Fischer Chemicals)和AcrosOrganics的商业来源获得。
在进一步的实施方案中，本文所述的化合物和具有不同取代基的其他相关化合物采用本文所述的技术和材料以及本领域中公认的技术和材料合成，例如Fieser andFieser’s Reagents for Organic Synthesis,第1-17卷(John Wiley and Sons,1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,第1-5卷和增刊(Elsevier SciencePublishers,1989)；Organic Reactions,第1-40卷(John Wiley and Sons,1991)，Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)，March,Advanced Organic Chemistry第四版,(Wiley 1992)；Carey和Sundberg,AdvancedOrganic Chemistry第四版,A卷和B卷(Plenum 2000,2001)以及Green和Wuts,ProtectiveGroups in Organic Synthesis第三版(Wiley 1999)中所描述的(所有这些文献都因这样的公开内容而引入作为参考)。用于制备本文公开的化合物的一般方法可来源于反应，并且可以利用适当的试剂和条件来修改这些反应，以便引入在本文提供的通式中所见的各个部分。作为指导，可以使用以下合成方法。
保护基的使用
在所描述的反应中，当希望在最终产物中有反应性官能团时，可能有必要保护反应性官能团，例如，羟基、氨基、亚氨基、硫基或羧基，以便避免其不必要地参与反应。保护基用来封闭一些或全部的反应性部分，并防止这些基团参与化学反应，直到保护基被去除。优选地，每种保护基可通过不同的手段去除。在完全不同的反应条件下切除的保护基满足差异化去除的需求。
可通过酸、碱、还原条件(例如，氢解)和/或氧化条件去除保护基。诸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基等基团是酸不稳定的，并且可用来在用Cbz基团(其可通过氢解去除)和Fmoc基团(是碱不稳定的)保护的氨基的存在下保护羧基和羟基反应性部分。在用酸不稳定基团如氨基甲酸叔丁酯封闭的，或用酸和碱都稳定但可水解去除的氨基甲酸酯封闭的胺的存在下，可用诸如但不限于甲基、乙基和乙酰基等碱不稳定基团封闭羧酸和羟基反应性部分。
可用可水解去除的保护基如苄基封闭羧酸和羟基反应性部分，而可用碱不稳定基团如Fmoc封闭能够与酸氢键键合的胺基团。羧酸反应性部分可通过转化为如本文例示的单酯化合物而得到保护，这包括转化为烷基酯，或者可用可氧化去除的保护基如2,4-二甲氧基苄基封闭，而可用氟化物不稳定的甲硅烷基氨基甲酸酯封闭共同存在的氨基。
在酸和碱保护基的存在下，烯丙基封闭基团是有用的，因为它稳定并且随后可以通过金属或pi-酸催化剂去除。例如，在酸不稳定的氨基甲酸叔丁酯或碱不稳定的乙酸胺保护基的存在下，可用Pd0催化的反应对烯丙基封闭的羧酸进行脱保护。保护基的另一种形式是化合物或中间体可与之附接的树脂。只要该残基附接于该树脂，则该官能团就被封闭，因而不能反应。一旦从树脂上释放，该官能团即可用于反应。
一般而言，封闭/保护基可选自：
Figure BDA0002775251410000671
其他保护基，以及关于保护基的创建及其去除的适用技术的详细描述在Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons,New York,NY,1999以及Kocienski,Protective Groups,Thieme Verlag,New York,NY,1994中描述，它们因这样的公开内容而引入作为参考。
治疗和预防方法
在一个实施方案中，本文提供了通过使细胞与RORγ调节剂接触来调节细胞中RORγ活性的方法。此类RORγ调节剂的实例在以上描述。
在一些实施方案中是治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病、病症或状况选自银屑病、银屑病关节炎、葡萄膜炎、溃疡性结肠炎、哮喘、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、特应性皮炎、白癜风、水疱大疱性皮肤病、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、反应性关节炎、与炎性肠病相关的关节炎、幼年型类风湿性关节炎、克罗恩病、炎性肠病、狼疮、狼疮肾炎、多发性硬化、轴向椎关节炎、化脓性汗腺炎、舍格伦综合征、局限性肠炎、Tolosa-Hunt综合征、未分化结缔组织病、肥胖症、肥胖症诱发的胰岛素抵抗、动脉粥样硬化和II型糖尿病。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病、病症或状况是银屑病。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病、病症或状况是银屑病关节炎。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病、病症或状况是葡萄膜炎。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病、病症或状况是溃疡性结肠炎。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病、病症或状况是哮喘。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病、病症或状况是变应性鼻炎。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病、病症或状况是慢性阻塞性肺疾病(COPD)。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病、病症或状况是特应性皮炎。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病、病症或状况是白癜风。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病、病症或状况是水疱大疱性皮肤病。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病、病症或状况是类风湿性关节炎。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病、病症或状况是强直性脊柱炎。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病、病症或状况是反应性关节炎。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病、病症或状况是与炎性肠病相关的关节炎。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病、病症或状况是幼年型类风湿性关节炎。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病、病症或状况是克罗恩病。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病、病症或状况是炎性肠病。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病、病症或状况是狼疮。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病、病症或状况是狼疮肾炎。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病、病症或状况是多发性硬化。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病、病症或状况是轴向椎关节炎。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病、病症或状况是化脓性汗腺炎。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病、病症或状况是舍格伦综合征。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病、病症或状况是局限性肠炎。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病、病症或状况是Tolosa-Hunt综合征。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病、病症或状况是未分化结缔组织病。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病、病症或状况是肥胖症。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病、病症或状况是肥胖症诱发的胰岛素抵抗。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病、病症或状况是动脉粥样硬化。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病、病症或状况是II型糖尿病。
RORγ调节剂的药物组合物和给药方法
本文所述的RORγ调节剂以适于给药的生物学相容形式施用于受试者，以治疗或预防疾病、病症或状况。如本文所述的RORγ调节剂的给药可以是任何药理学形式，包括单独的或与药学上可接受的载体组合的治疗有效量的RORγ调节剂。
在某些实施方案中，本文所述的化合物作为纯化学品施用。在其他实施方案中，本文所述的化合物与药学上合适的或可接受的载体(本文中也为药学上合适的(或可接受的)赋形剂，生理学上合适的(或可接受的)赋形剂，或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合，该载体是基于选定的给药途径和例如在Remington:The Science and Practice ofPharmacy(Gennaro,第21版.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))中描述的标准药学实践而选择的。
因此，本文提供了一种药物组合物，其包含至少一种本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。如果该载体与该组合物的其他成分相容并且对该组合物的接受者(即，受试者)无害，则该载体(或赋形剂)是可接受的或合适的。
在一些实施方案中是一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中是一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐组成。在一些实施方案中是一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成。在一些实施方案中是一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成。在一些实施方案中是一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成。在一些实施方案中是一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成。在一些实施方案中是一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成。
在某些实施方案中，如本文所述的化合物是基本上纯的，因为其含有少于约5％，或少于约1％，或少于约0.1％的其他有机小分子，如例如在合成方法的一个或多个步骤中产生的掺杂中间体或副产物。
这些制剂包括适合口服、局部、经颊、肠胃外(例如，皮下、肌肉内、皮内或静脉内)或气雾剂给药的那些制剂。
示例性的药物组合物以药物制品的形式使用，例如以固体、半固体或液体形式使用，其中包含作为活性成分的、与适于外部、肠内或肠胃外应用的有机或无机载体或赋形剂混合的一种或多种公开的化合物。在一些实施方案中，该活性成分与例如通常无毒的、药学上可接受的载体复合，其用于片剂、丸剂、胶囊、栓剂、溶液、乳剂、悬浮液以及适合应用的其他任何形式。药物组合物内包含其量足以对疾病的过程或状况产生期望的效果的活性目标化合物。
在一些实施方案中，为了制备固体组合物如片剂，将主要的活性成分与药学载体(例如常规的制片成分，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)和其他药物稀释剂(例如水)混合，以形成包含公开的化合物或其无毒的药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。当提及这些预制剂组合物为均匀时，意指将活性成分均匀地分散在整个组合物中，以使该组合物容易地细分成等效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。
在用于口服给药的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖锭剂、粉末、颗粒等)中，本发明的组合物与一种或多种药学上可接受的载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下任何物质相混合：(1)填充剂或增充剂，如淀粉、纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶解阻滞剂，如石蜡；(6)吸收加速剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，例如，多库酯钠、鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；和(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，在一些实施方案中，该组合物包含缓冲剂。在一些实施方案中，也采用相似类型的固体组合物作为使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
在一些实施方案中，片剂通过任选地与一种或多种辅助成分压制或模制制成。在一些实施方案中，压制的片剂使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。在一些实施方案中，模制的片剂通过在合适的机器中对用惰性液体稀释剂润湿的本组合物的混合物进行模制来制备。在一些实施方案中，任选地对片剂和其他固体剂型如糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂进行刻痕或采用包衣和壳如肠溶衣和其他包衣来制备。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液以及粉剂。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了本发明的组合物之外，在一些实施方案中，所述液体剂型还含有惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和失水山梨醇的脂肪酸酯、环糊精及其混合物。
在一些实施方案中，除了本发明的组合物之外，悬浮液还含有悬浮剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和失水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶，及其混合物。
在一些实施方案中，除了本发明的组合物之外，粉剂和喷雾剂还含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。在一些实施方案中，喷雾剂另外含有常规的推进剂，如氯氟烃和挥发性的未取代烃，如丁烷和丙烷。
或者，本文公开的组合物和化合物通过气雾剂来施用。这是通过制备含有该化合物的水性气雾剂、脂质体制品或固体颗粒来实现的。在一些实施方案中，使用非水性(例如碳氟化合物推进剂)悬浮液。在一些实施方案中，使用声波喷雾器，因为它们使得药剂暴露于剪切力(这导致包含在本发明组合物中的化合物降解)最小化。通常，通过将本发明组合物的水性溶液或悬浮液与常规的药学上可接受的载体和稳定剂一起配制来制备水性气雾剂。载体和稳定剂随特定目标组合物的要求而变化，但通常包括非离子表面活性剂(吐温、普郎尼克(Pluronics)或聚乙二醇)、无毒的蛋白质如血清白蛋白、失水山梨醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸如甘氨酸、缓冲液、盐、糖或糖醇。气雾剂通常由等渗溶液来制备。
适合于肠胃外给药的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳剂或无菌粉末组合的本发明组合物，该无菌粉末在临使用前被重建成无菌可注射溶液或分散液，在一些实施方案中，其含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质或悬浮剂或增稠剂。
在药物组合物中使用的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，及其合适的混合物、植物油如橄榄油，以及可注射的有机酯如油酸乙酯和环糊精。例如，通过使用包衣材料，如卵磷脂，在分散液的情况下通过维持所需要的颗粒大小，以及通过使用表面活性剂，保持适当的流动性。
包含至少一种本文所述化合物的组合物的剂量根据患者(例如人)的状况，即疾病阶段、一般健康状态、年龄和其他因素而不同。
药物组合物以适合于待治疗(或预防)的疾病的方式施用。适当的剂量和合适的给药持续时间和频率将取决于诸如患者的状况、患者疾病的类型和严重程度、活性成分的特定形式和给药方法等因素。通常，适当的剂量和治疗方案以足以提供治疗和/或预防益处(例如，改善的临床结果，例如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无病和/或总体存活期，或症状严重程度的减轻)的量提供组合物。通常使用实验模型和/或临床试验确定最佳剂量。在一些实施方案中，最佳剂量取决于患者的身体质量、体重或血容量。
口服剂量一般在约1.0mg至约1000mg的范围内，每天一至四次或更多次。
可以根据剂量制剂的药代动力学参数和所用的给药途径重复剂量施用。
以剂量单位形式配制组合物以便于给药和剂量均一性是特别有利的。本文所用的剂量单位形式是指适合作为统一剂量用于待治疗的哺乳动物受试者的物理上离散的单元；每个单元含有预定量的活性化合物，该预定量经计算可产生与所需药学载体相关的所需治疗效果。剂量单位形式的规格取决于并且直接依赖于(a)RORγ调节剂的独特性质和将要达到的特定治疗效果，以及(b)复合这类活性化合物以用于治疗个体敏感性的技术中固有的局限性。本领域普通技术人员可以容易地计算具体剂量，例如，根据患者的近似体重或体表面积或者待占据的身体空间的体积。剂量也将根据所选择的特定给药途径来计算。常规地由本领域普通技术人员进一步细化确定适合于治疗的剂量所必需的计算。本领域技术人员可以根据靶细胞测定制品中本文公开的RORγ调节剂活性进行这类计算，而无需过多的实验。确切的剂量与标准剂量-响应研究一起确定。应当理解，实际施用的组合物的量将由执业医师根据相关情况来确定，相关情况包括待治疗的一种或多种状况，待施用的组合物的选择，个体患者的年龄、体重和反应，患者症状的严重程度，和选择的给药途径。
这类RORγ调节剂的毒性和治疗效力可在细胞培养物或实验动物中通过标准药学程序来确定，例如，用于确定LD50(群体中50％致死的剂量)和ED50(群体中50％治疗有效的剂量)的程序。毒性效果与治疗效果之间的剂量比是治疗指数，并且可将其表示为LD50/ED50比值。表现出大治疗指数的RORγ调节剂是优选的。虽然可以使用表现出毒副作用的RORγ调节剂，但应当尽量设计将这类调节剂靶向至受影响组织部位的递送系统，以便使得对未感染细胞的潜在损害降至最低，从而减少副作用。
从细胞培养试验和动物研究获得的数据可以用于制定在人体中使用的剂量范围。此类RORγ调节剂的剂量优选地处于包括ED50且没有或几乎没有毒性的循环浓度范围内。剂量可以在该范围内变化，这取决于所使用的剂型和所采用的给药途径。对于在本文所述方法中使用的任何RORγ调节剂，最初可以从细胞培养试验来估计治疗有效剂量。可以在动物模型中制定剂量以达到循环血浆浓度范围，该范围包括在细胞培养中测定的IC50(即，实现症状的半数最大抑制的RORγ调节剂浓度)。这类信息可用来更准确地确定在人体中有用的剂量。例如，可以通过高效液相色谱法测定血浆中的水平。
实施例
提供以下实施例是为了说明目的，而并非旨在限制本文提供的权利要求的范围。在这些实施例和整篇说明书中引用的所有文献都通过引用并入本文，以用于由此提供的所有法律目的。用于合成本文所述化合物的起始材料和试剂可以是合成的，或者可以从诸如但不限于Sigma-Aldrich、Acros Organics、Fluka和Fischer Scientific的商业来源获得。
本文使用J.Org.Chem.2007 72(1):23A-24A中定义的标准缩写和缩略语。本文所用的其他缩写和缩略语如下：
Figure BDA0002775251410000771
通用合成方案：
Figure BDA0002775251410000781
通用程序
将醛(1)(1.0当量)和仲胺(2)(1.2当量)在1,2-DCE中与催化量的酸如乙酸或TFA合并。将混合物在室温下搅拌1h至3h。将NaBH(OAc)3(3.0当量)加入该溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应用MeOH猝灭，并用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将粗混合物在硅胶柱上纯化，得到干净的产物(3)。
实施例A：醛中间体的合成
中间体1、中间体2和中间体2A-2D的合成
Figure BDA0002775251410000782
步骤A.向2-(4-氨基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(4)(15.0g，1.0当量)的DMF(120mL)溶液中添加NaNO2(4.4g，1.1当量)在30mL水中的溶液。将混合物冷却至0℃持续15min。在0℃下经15min将6N HCl(29mL，3.0当量)逐滴加入反应混合物中。将所得混合物在0℃下搅拌1h。分批(经15min)加入KI(10.1g，1.05当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌过夜。将反应用水(约500mL)稀释并用EtOAc/己烷(2:1，3 x 150mL)萃取。合并的有机相用NaHSO3、水和盐水洗涤。将粗混合物在硅胶柱上纯化，得到呈浅黄色油状物的1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-碘苯基)丙-2-醇(中间体1)(18.9g，产率88％)。
程序1，步骤B.向化合物中间体1(1.0g，1.0当量)在无水1,4-二氧杂环己烷(20mL)中的溶液中添加双(频哪醇)二硼(0.89g，1.3当量)、乙酸钾(0.265g，3.0当量)和Pd(dppf)2Cl2(100mg，0.05当量)。将混合物脱气，然后用N2鼓泡5min，然后在90℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物倒入NH4Cl溶液中，并用DCM萃取。有机相经MgSO4干燥，浓缩，并用硅胶柱色谱法纯化，得到呈白色固体的1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-醇(中间体2)(450mg，产率45％)。
Figure BDA0002775251410000791
用2-(4-溴-3-甲基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇代替中间体1，如步骤B所述制备1,1,1,3,3,3-六氟-2-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-醇(中间体2A)。
用2-(4-溴-3-乙基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇代替中间体1，如步骤B所述制备2-(3-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中间体2B)。
用2-(4-溴-3-氟苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇代替中间体1，如步骤B所述制备1,1,1,3,3,3-六氟-2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-醇(中间体2C)。
用2-(4-溴-3-氯苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇代替中间体1，如步骤B所述制备2-(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中间体2D)。
实施例B：2-(4-溴-3-氟苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中间体3)和2-(4-溴-3-甲基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇中间体4的合成
Figure BDA0002775251410000801
将4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(5)(1.0g，1.0当量)溶解在20mL THF中，并添加TMSCF3(3.1g，5.0当量)。将混合物在-15℃下冷却。经20min向混合物中逐滴加入1M TBAF(13mL，3.0当量)。加入TMSCF3后，缓慢加入1N HCl(80mL)。将混合物在室温下搅拌15min，然后用2x40mL己烷萃取。有机相经MgSO4干燥并真空浓缩，得到(6)(0.98g)，其不经纯化而用于下一反应。将中间体(6)和TMSCF3(3.0g)溶解在无水THF(20mL)中，并用冰水冷却。逐滴添加TBAF(1M，5mL)。将所得混合物在0℃下搅拌2h。用1N HCl(80mL)猝灭反应。将混合物用2x40mL己烷萃取。将粗混合物在硅胶柱上纯化，得到呈白色固体的2-(4-溴-3-甲基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中间体4)(420mg，两步产率29％)。
通过用4-溴-3-氟苯甲酸酯代替4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯，如本实施例B所述合成2-(4-溴-3-氟苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中间体3)。
实施例C：2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲醛(醛中间体5)的合成
Figure BDA0002775251410000802
步骤A.在室温下将4-溴-3-乙基苯甲酸(7)(5.0g，1.0当量)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(3.2g，1.5当量)和HBTU(9.6g，1.15当量)在80mL DMF中合并。向反应混合物中逐滴加入Et3N(11.2g，4.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应用200mL乙酸乙酯和100mL己烷稀释，然后用2x150mL水、2x100mL 1N HCl、2x100mL饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥并真空浓缩，得到呈淡黄色油状物的4-溴-3-乙基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(8)(5.8g，产率98％)，其不经进一步纯化而使用。
步骤B.将4-溴-3-乙基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(8)(3.0g，1.0当量)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧硼杂环戊烷)(3.2g，1.15当量)溶解于无水二氧杂环己烷(25mL)中。通过鼓泡N2将混合物脱气5min。将PdCl2(dppf)(0.81g，0.1当量)和乙酸钾(1.6g，1.5当量)加入反应混合物中。将所得混合物在密闭管中于100℃加热15h。将反应混合物用80mL乙酸酯和80mL己烷稀释，用3x80mL水和50mL盐水洗涤。将粗混合物在硅胶柱上纯化，得到呈浅黄色油状物的3-乙基-N-甲氧基-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(9)(3.3g，产率95％)。
步骤C.将3-乙基-N-甲氧基-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(9)(2.24g，1.0当量)、1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-碘苯基)丙-2-醇(2.85g，1.1当量)、d(PPh3)4(0.81g，0.1当量)和K2CO3(2.9g，3.0当量)在35mL二氧杂环己烷和10mL水中合并。将混合物用N2冲洗5min，然后在N2下于95℃加热14h。将反应用EtOAc(2x200mL)萃取。合并的有机相用1N HCl和盐水洗涤。将粗混合物在硅胶柱上纯化，得到呈白色固体的2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-N-甲氧基-N-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺(2.28g，产率75％)。
将2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-N-甲氧基-N-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺(2.0g，1.0当量)溶解在无水THF(20mL)中，并在N2下将溶液冷却至-50℃。逐滴加入LAH(4.6mL，1.0当量)。将混合物在-30℃至-10℃下再搅拌40min。将反应在-10℃下用1mL水猝灭，然后用50mL 2N HCl稀释。将混合物用2x50mL乙酸乙酯萃取。将粗混合物在硅胶柱上纯化，得到呈白色固体的2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲醛(醛中间体5)(1.41g，产率82％)。
实施例D：2-乙基-6-氟-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲醛(醛中间体6)的合成
Figure BDA0002775251410000821
在0℃下，向3-氟-2-羟基苯甲醛(1.4g，10mmol)的THF(20mL)溶液中加入MeMgCl(8mL，24mmol)。将反应混合物在0℃至室温下搅拌1h，用EtOAc稀释，并用饱和NH4Cl猝灭。将有机层干燥并蒸发，得到粗品2-氟-6-(1-羟基乙基)苯酚(1.4g)。
向2-氟-6-(1-羟基乙基)苯酚(1.4g)的MeOH(20mL)溶液中加入10％Pd/C(100mg)，并在氢气(50PSI)下氢化过夜。将混合物通过Celite过滤，并将滤液浓缩，得到2-乙基-6-氟苯酚(1.0g)。
在0℃下，向2-乙基-6-氟苯酚(1g，7.1mmol)的AcOH(10mL)溶液中加入NBS(1.3g)。将反应混合物在0℃至室温下搅拌1h，用EtOAc稀释，并用水洗涤。将有机层浓缩，并在硅胶柱上纯化，得到4-溴-2-乙基-6-氟苯酚(0.9g)。
将4-溴-2-乙基-6-氟苯酚(0.88g，4mmol)、Zn(CN)2(0.93g，8mmol)和Pd(PPh3)4(100mg，0.09mmol)在甲苯(10mL)中的混合物在N2和90℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，并用水和盐水洗涤。将有机层浓缩，并在硅胶柱上纯化，得到3-乙基-5-氟-4-羟基苄腈(0.35g)。
在-78℃和N2下，向3-乙基-5-氟-4-羟基苄腈(0.34g，2.0mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中添加DIBAL(4.5mL，4.5mmol)。将反应混合物在-78℃至0℃下搅拌2h，然后用1N HCl猝灭。将有机层浓缩，并在硅胶柱上纯化，得到3-乙基-5-氟-4-羟基苯甲醛(0.17g)。
在0℃下，向3-乙基-5-氟-4-羟基苯甲醛(0.17g，1mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入N(Et)3(0.2g，2mmol)，随后在N2下添加(Tf)2O(0.28g，1mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h，并用水猝灭。将有机层浓缩，并在硅胶柱上纯化，得到2-乙基-6-氟-4-甲酰基苯基三氟甲磺酸酯(0.15g)。
将2-乙基-6-氟-4-甲酰基苯基三氟甲磺酸酯(0.15g，0.5mmol)、1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-醇(中间体2)(0.15g)、Pd(PPh3)4(55mg)和Na2CO3(2N溶液，0.5mL)在二氧杂环己烷(10mL)中的混合物在N2下于90℃加热过夜。将混合物冷却至室温，并用水和盐水洗涤。将有机层浓缩，并在硅胶柱上纯化，得到2-乙基-6-氟-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲醛(醛中间体6)(85mg)。
实施例E：2-乙基-5-氟-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲醛(醛中间体7)的合成
Figure BDA0002775251410000831
在0℃下，向1-(4-氟-3-硝基苯基)乙-1-酮(1.8g，10mmol)的THF(20mL)溶液中添加NaBH4(0.38g，10mmol)。将反应混合物在0℃至室温下搅拌1h，用EtOAc稀释，并用饱和NH4Cl猝灭。将有机层干燥并蒸发，得到1-(4-氟-3-硝基苯基)乙-1-醇(1.5g)。
向1-(4-氟-3-硝基苯基)乙-1-醇(1.5g)的MeOH(20mL)溶液中添加10％Pd/C(100mg)，并在氢气(50PSI)下氢化过夜。将混合物通过Celite过滤，并将滤液浓缩，得到5-乙基-2-氟苯胺(1.0g)。
在0℃下，向5-乙基-2-氟苯胺(0.62g，4.4mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NBS(0.83g)。将反应混合物在0℃至室温下搅拌1h，用EtOAc稀释，并用水洗涤。将有机层浓缩，并通过急骤柱(ISCO)纯化，得到4-溴-5-乙基-2-氟苯胺(0.92g)。
向4-溴-5-乙基-2-氟苯胺(0.88g，4mmol)的H2O(15mL)溶液中加入H2SO4(4mL，2N溶液)。将混合物超声处理30min，并冷却至0℃。逐滴加入在水(10mL)中的NaNO2(0.3g，4.4mmol)。在0℃下搅拌1h后，添加Na2CO3将pH调节至7。将水性混合物添加至70℃水中的KCN(0.52g，8mmol)和CuCN(0.36g，4mmol)中，并将混合物在70℃下搅拌2h，并用EtOAc萃取。有机层用水、盐水洗涤并浓缩，残余物通过急骤柱(ISCO)纯化，得到4-溴-5-乙基-2-氟苄腈(0.35g)。
在-78℃和N2下，向4-溴-5-乙基-2-氟苄腈化合物(0.34g，2mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中添加DIBAL(2.2mL，2.2mmol)。将反应混合物在-78℃至0℃下搅拌2h，并用1N HCl猝灭。将有机层浓缩，并通过急骤柱(ISCO)纯化，得到4-溴-5-乙基-2-氟苯甲醛(0.15g)。
将4-溴-5-乙基-2-氟苯甲醛(0.11g，0.5mmol)、1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-醇(0.15g)、Pd(PPh3)4(55mg)和Na2CO3(2N溶液，0.5mL)在二氧杂环己烷(10mL)中的混合物在N2下于90℃加热过夜。将混合物冷却至室温，并用水和盐水洗涤。将有机层浓缩，并通过急骤柱(ISCO)纯化，得到化合物2-乙基-5-氟-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲醛(52mg)。
实施例F：2-乙基-3-氟-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲醛(醛中间体8)的合成
Figure BDA0002775251410000841
在-78℃和N2下，向4-溴-2-氟-1-碘苯(3.0g，10mmol)的THF(20mL)溶液中加入LDA(12mL，12mmol)。将反应缓慢加热至-20℃，然后冷却至-78℃。添加EtI(4.7g，30mmol)。将混合物在-78℃至室温下搅拌过夜，用EtOAc稀释，并用水洗涤。将有机层浓缩，并通过急骤柱(ISCO)纯化，得到1-溴-2-乙基-3-氟-4-碘苯(1.2g)。
将1-溴-2-乙基-3-氟-4-碘苯(1.0g，3.0mmol)、Zn(CN)2(0.19g，1.6mmol)和Pd(PPh3)4(0.17g，0.15mmol)在甲苯(10mL)中的混合物在N2下于70℃加热过夜。将混合物冷却至室温，并用水和盐水洗涤。将有机层浓缩，并通过急骤柱(ISCO)纯化，得到4-溴-3-乙基-2-氟苄腈(0.25g)。
在-78℃和N2下，向4-溴-3-乙基-2-氟苄腈(0.17g，1.0mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中添加DIBAL(1.1mL，1.1mmol)。将反应混合物在-78℃至0℃下搅拌2h，并用1N HCl猝灭。将有机层浓缩，并通过急骤柱(ISCO)纯化，得到4-溴-3-乙基-2-氟苯甲醛(0.12g)。
将4-溴-3-乙基-2-氟苯甲醛(0.11g，0.5mmol)、1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-醇(中间体2)(0.15g)、Pd(PPh3)4(55mg)和Na2CO3(2N溶液，0.5mL)在二氧杂环己烷(10mL)中的混合物在N2下于90℃加热过夜。将混合物冷却至室温，先后用水和盐水洗涤。将有机层浓缩，并通过急骤柱(ISCO)纯化，得到2-乙基-3-氟-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲醛(48mg)。
实施例G：4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-异丙基-[1,1'-联苯基]-4-甲醛(醛中间体9)和2-(仲丁基)-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲醛(醛中间体10)的合成
Figure BDA0002775251410000851
步骤A.向2-异丙基苯酚(6.5g，48mmol，1.0当量)在50％NaOH水溶液(30mL)中的溶液中添加Cu粉(240mg)和四氯化碳(6.7mL，62mmol，1.3当量)。将混合物在回流下加热16h。冷却后，通过加入浓HCl将混合物酸化至pH 2，并用EtOAc萃取。然后用饱和NaHCO3溶液萃取有机相，并通过用浓HCl小心滴定将水层酸化至pH 2。该溶液用EtOAc萃取。有机层用水洗涤，分离并浓缩至干，得到呈亮红色固体的4-羟基-3-异丙基苯甲酸(4g)，其不经进一步纯化而使用。
步骤B.向4-羟基-3-异丙基苯甲酸(2.0g，11mmol，1当量)、三乙胺(3.30g，33mmol，3当量)和N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.08g，110mmol，10当量)在DCM(100mL)中的混合物中添加HBTU(6.25g，1.65mmol，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和NaHCO3溶液、2N HCl和水洗涤。有机相经MgSO4干燥并真空浓缩，得到呈淡红色固体的4-羟基-3-异丙基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(4.5g)，其不经进一步纯化而使用。
步骤C.在0℃下，向4-羟基-3-异丙基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(500mg，2.2mmol，1当量)和吡啶(525μL，6.6mmol，3当量)在DCM(30ml)中的混合物中逐滴加入三氟甲磺酸酐(0.93g，3.3mmol，1.5当量)。将混合物在0℃下搅拌1h，并用饱和NaHCO3溶液和水洗涤。有机相经MgSO4干燥，浓缩，并在硅胶柱上纯化，得到呈白色固体的2-异丙基-4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)苯基三氟甲磺酸酯(680mg)。
步骤D.向2-异丙基-4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)苯基三氟甲磺酸酯(680mg，1.9mmol，1当量)在无水1,4-二氧杂环己烷(20mL)中的溶液中添加双(频哪醇)二硼(0.63g，2.5mmol，1.3当量)、乙酸钾(0.56g，5.7mmol，3当量)和Pd(dppf)2Cl2(70mg，0.095mmol，0.05当量)。将混合物脱气，然后用N2鼓泡5min，然后在90℃下搅拌3h。冷却至室温后，将混合物倒入NH4Cl溶液中，并用DCM萃取。有机相经MgSO4干燥，浓缩，并用硅胶柱色谱法纯化，得到呈白色固体的3-异丙基-N-甲氧基-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(500mg)。
步骤E.向3-异丙基-N-甲氧基-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(100mg，0.3mmol，1当量)在无水1,4-二氧杂环己烷(2mL)中的溶液中加入1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-碘苯基)丙-2-醇(中间体1)(145mg，0.39mmol，1.3当量)、2M碳酸钾溶液(0.45ml，0.9mmol，3当量)和Pd(PPh3)4(17mg，0.015mmol，0.05当量)。将混合物脱气，然后用N2鼓泡5min，然后在90℃下搅拌3h。冷却至室温后，将混合物倒入NH4Cl溶液中，并用DCM萃取。有机相经MgSO4干燥，浓缩，并在硅胶柱上纯化，得到呈白色固体的3-异丙基-N-甲氧基-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(100mg)。
步骤F.在-78℃下，向3-异丙基-N-甲氧基-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(100mg，0.22mmol，1.0当量)在无水THF(2mL)中的溶液中加入1.0M LAH的THF溶液(220μL，1.0当量)。将反应在-78℃下搅拌1h，并通过加入EtOAc猝灭，然后升温至室温。将混合物倒入NH4Cl溶液中，并用DCM萃取。有机相经MgSO4干燥，浓缩，并在硅胶柱上纯化，得到呈白色固体的4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-异丙基-[1,1'-联苯基]-4-甲醛(醛中间体9)(90mg)。
使用相同的方法制备醛中间体10，但是用2-(仲丁基)苯酚代替2-异丙醇苯酚。
实施例H：3,6-二氟-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-异丙基-[1,1'-联苯基]-4-甲醛(醛中间体11)的合成
Figure BDA0002775251410000871
步骤A.在室温下用BBr3处理2,5-二氟-4-甲氧基苯甲酸(500mg)24h。将反应用2NHCl处理，并在硅胶柱上纯化，得到2,5-二氟-4-羟基苯甲酸。
步骤B.向2,5-二氟-4-羟基苯甲酸(380mg，2.18mmol，1当量)、三乙胺(660mg，6.6mmol，3当量)和N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(2.14g，21.8mmol，10当量)在DCM(20mL)中的混合物中加入HBTU(1.25g，3.27mmol，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用饱和NaHCO3溶液、2N HCl和水洗涤。有机相经MgSO4干燥，浓缩，并在硅胶柱上纯化，得到呈无色油状物的2,5-二氟-4-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(190mg)。
步骤C.在0℃下，向2,5-二氟-4-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(190mg，0.87mmol，1当量)的乙酸(4mL)溶液中加入NBS(190mg，1.05mmol，1.2当量)。使反应升温至室温并搅拌2h。在高真空中除去溶剂，将残余物溶解于EtOAc中，用水洗涤，浓缩，并在硅胶柱上纯化，得到呈白色固体的3-溴-2,5-二氟-4-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(240mg)。
步骤D.向3-溴-2,5-二氟-4-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(240mg，0.81mmol，1当量)在无水1,4-二氧杂环己烷(9mL)中的溶液中加入异丙烯基硼酸频哪醇酯(204mg，1.22mmol，1.5当量)、2M碳酸钾溶液(1.2mL，2.4mmol，3当量)和Pd(PPh3)4(45mg，0.04mmol，0.05当量)。将混合物脱气，然后用N2鼓泡5min，然后在90℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物倒入NH4Cl溶液中，并用DCM萃取。有机相经MgSO4干燥，浓缩，并在硅胶柱上纯化，得到呈白色固体的2,5-二氟-4-羟基-N-甲氧基-N-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺(180mg)。
步骤E.在0℃下，向2,5-二氟-4-羟基-N-甲氧基-N-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺(180mg，0.7mmol，1当量)和吡啶(0.5mL)在DCM(50mL)中的混合物中逐滴加入三氟甲磺酸酐(0.33g，1.05mmol，1.5当量)。将混合物在0℃下搅拌1h，并用饱和NaHCO3溶液和水洗涤。有机相经MgSO4干燥，浓缩，并在硅胶柱上纯化，得到呈浅黄色油状物的3,6-二氟-4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-2-(丙-1-烯-2-基)苯基三氟甲磺酸酯(240mg)。
步骤F.向3,6-二氟-4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-2-(丙-1-烯-2-基)苯基三氟甲磺酸酯(240mg，0.61mmol，1当量)在无水1,4-二氧杂环己烷(10mL)中的溶液中加入1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-醇(340mg，0.93mmol，1.5当量)、2M碳酸钾溶液(1.0mL，1.8mmol，3当量)和Pd(PPh3)4(35mg，0.03mmol，0.05当量)。将混合物脱气，然后用N2鼓泡5min，然后在90℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物倒入NH4Cl溶液中，并用DCM萃取。有机相经MgSO4干燥，浓缩，并在硅胶柱上纯化，得到呈白色固体的3,6-二氟-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-N-甲氧基-N-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺(140mg)。
步骤G.向3,6-二氟-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-N-甲氧基-N-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺(140mg，0.29mmol，1当量)的MeOH(10mL)溶液中加入Pd/C(10％wt.,14mg)。将反应在H2(50psi)环境下摇动4h。过滤混合物以除去催化剂并浓缩，得到呈白色固体的3,6-二氟-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-异丙基-N-甲氧基-N-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺(120mg)。
步骤H.在-78℃下，向3,6-二氟-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-异丙基-N-甲氧基-N-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺(120mg，0.25mmol，1当量)在无水THF(2mL)中的溶液中加入1.0M LAH的THF溶液(250μL，1.0当量)。将反应在-78℃下搅拌1h，并通过加入EtOAc猝灭，之后升温至室温。将混合物倒入NH4Cl溶液中，并用DCM萃取。有机相经MgSO4干燥，浓缩，并在硅胶柱上纯化，得到呈白色固体的3,6-二氟-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-异丙基-[1,1'-联苯基]-4-甲醛(醛中间体11)(100mg)。
3,5-二氟-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-异丙基-[1,1'-联苯基]-4-甲醛(醛中间体12)的合成
Figure BDA0002775251410000891
通过用2,6-二氟-4-羟基苯甲酸代替2,5-二氟-4-羟基苯甲酸，使用上述方法制备醛中间体12。
实施例I：2-(叔丁基)-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲醛(醛中间体13)的合成
Figure BDA0002775251410000901
步骤A.向3-(叔丁基)-4-羟基苯甲酸(300mg，1当量)、TEA(470mg，3当量)和N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.51g，10当量)在DCM(20mL)中的混合物中加入HBTU(0.88g，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和NaHCO3溶液、2N HCl和水洗涤。有机相经MgSO4干燥，浓缩，并在硅胶柱上纯化，得到呈无色油状物的3-(叔丁基)-4-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(202mg，产率55％)。
步骤B.在0℃下，向3-(叔丁基)-4-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(202mg，1当量)和吡啶(0.6mL)在DCM(50mL)中的混合物中逐滴加入三氟甲磺酸酐(0.36g，1.5当量)。将混合物在0℃下搅拌1h，并用饱和NaHCO3溶液和水洗涤。有机相经MgSO4干燥，浓缩，并在硅胶柱上纯化，得到呈浅黄色油状物的2-(叔丁基)-4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)苯基三氟甲磺酸酯(220mg)。
步骤C.向2-(叔丁基)-4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)苯基三氟甲磺酸酯(240mg，1当量)在无水1,4-二氧杂环己烷(10mL)中的溶液中加入1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-醇(330mg，1.5当量)、2M碳酸钾溶液(1.1mL，3当量)和Pd(PPh3)4(38mg，0.05当量)。将混合物脱气，然后用N2鼓泡5min，然后在90℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物倒入NH4Cl溶液中，并用DCM萃取。有机相经MgSO4干燥，浓缩，并在硅胶柱上纯化，得到呈白色固体的2-(叔丁基)-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-N-甲氧基-N-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺(183mg，产率75％)。
步骤D.在-78℃下，向2-(叔丁基)-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-N-甲氧基-N-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺(183mg，1.0当量)在无水THF(2mL)中的溶液中加入1.0M LAH的THF溶液(450μL，1.0当量)。将反应在-78℃下搅拌1h，并通过加入EtOAc猝灭，之后升温至室温。将混合物倒入NH4Cl水溶液中并用EA萃取。有机相经MgSO4干燥，浓缩，并在硅胶柱上纯化，得到呈白色固体的2-(叔丁基)-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲醛(120mg)。
实施例J：4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲醛(醛中间体14)、2-氯-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲醛(醛中间体15)和4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-甲醛(醛中间体16)的合成
Figure BDA0002775251410000911
将(4-甲酰基-2-甲基苯基)硼酸(6.65g，1.0当量)、1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-碘苯基)丙-2-醇(3.2g，1.2当量)、Pd(PPh3)4(2.05g，0.1当量)和K2CO3(7.4g，3.0当量)在二氧杂环己烷(150mL)和水(40mL)中合并。将混合物用N2冲洗5min，然后在N2下于80℃加热8h。将反应用EtOAc(2x200mL)萃取。合并的有机相用1N HCl和盐水洗涤。将粗混合物在硅胶柱上纯化，得到呈白色固体的4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲醛(4.6g，产率73％)。
使用相同的方法制备醛中间体15，但是用(2-氯-4-甲酰基苯基)硼酸代替(4-甲酰基-2-甲基苯基)硼酸。
使用相同的方法制备醛中间体16，但是用(4-甲酰基-2-(三氟甲基)苯基)硼酸代替(4-甲酰基-2-甲基苯基)硼酸。
实施例K：2-溴-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲醛(醛中间体17)的合成
Figure BDA0002775251410000912
步骤A：将3-氨基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(1.0g，1.0当量)、1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-碘苯基)丙-2-醇(1.6g，1.2当量)、Pd(PPh3)4(0.42g，0.1当量)和K2CO3(1.5g，3.0当量)在二氧杂环己烷(30mL)和水(10mL)中合并。将混合物用N2冲洗5min，然后在N2下于80℃加热8h。将反应用EtOAc(2x60mL)萃取。合并的有机相用1N HCl和盐水洗涤。将粗混合物在硅胶柱上纯化，得到2-氨基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酸甲酯(1.16g，产率82％)。
步骤B：向2-氨基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酸甲酯苯胺(1.16g，1.0当量)的DMF(15mL)溶液中加入NaNO2(0.23g，1.1当量)的水(10mL)溶液。将混合物冷却至0℃持续15min。在0℃下经15min将6N H2SO4(9mL，3.0当量)逐滴加入到反应混合物中。将所得混合物在0℃下搅拌1h。添加CuBr(0.64g，1.5当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌过夜。将反应用水(约500mL)稀释并用EtOAc/己烷(2:1，3 x 150mL)萃取。合并的有机相用NaHSO3、水和盐水洗涤。将粗混合物在硅胶柱上纯化，得到2-溴-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酸甲酯(650mg，产率48％)。
步骤C：通过用MeOH中的2N LiOH处理，将2-溴-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酸甲酯转化为相应的酸。该酸与N,O-二甲基羟基胺盐酸盐偶合，得到2-溴-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-N-甲氧基-N-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺。在-70℃下采用LAH还原，将2-溴-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-N-甲氧基-N-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺转化为2-溴-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲醛。
实施例L：4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-(丙-1-烯-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲醛(醛中间体18)的合成
Figure BDA0002775251410000931
在实施例K的步骤A中描述的反应条件下(除加热至90℃过夜外)，来自实施例K的步骤C的2-溴-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-N-甲氧基-N-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺中间体与4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼杂环戊烷之间的Suzuki偶合得到4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-N-甲氧基-N-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺，其在-70℃下采用LAH还原，转化为相应的醛——4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-(丙-1-烯-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲醛。
实施例M：2-环丙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲醛(醛中间体19)的合成
Figure BDA0002775251410000932
在实施例K的步骤A中描述的反应条件下(除加热至90℃过夜外)，来自实施例K的步骤C的2-溴-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-N-甲氧基-N-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺中间体与环丙基硼酸之间的Suzuki偶合得到2-环丙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-N-甲氧基-N-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺，其在-70℃下采用LAH还原，转化为相应的醛——2-环丙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲醛。
实施例N：4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-异丙基-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲醛(醛中间体20)的合成
Figure BDA0002775251410000941
来自实施例F步骤E的中间体3-异丙基-N-甲氧基-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺与中间体4之间的标准Suzuki偶合得到4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-异丙基-N-甲氧基-N,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺，其在-78℃下采用无水THF中的LAH还原，转化为相应的醛。
实施例O：2-乙基-2'-氟-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲醛(醛中间体21)和2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲醛(醛中间体22)的合成
Figure BDA0002775251410000942
来自实施例C的步骤B的3-乙基-N-甲氧基-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺与2-(4-溴-3-氟苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中间体3)之间的标准Suzuki偶合得到2-乙基-2'-氟-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-N-甲氧基-N-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺，其在-70℃下采用无水THF中的LAH还原，转化为相应的醛——2-乙基-2'-氟-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲醛(醛中间体21)。
来自实施例C的步骤B的3-乙基-N-甲氧基-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺与2-(4-溴-3-甲基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(中间体4)之间的标准Suzuki偶合得到2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲醛，其在-70℃下采用无水THF中的LAH还原，转化为相应的醛——2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲醛(醛中间体22)。
实施例P：2-(吡啶-4-基甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷TFA(胺中间体1)的合成
Figure BDA0002775251410000951
将可商购获得的草酸盐(100mg，1.2当量)和2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯悬浮于1,2-DCE(15mL)中，向其中加入Et3N(42mg，2.0当量)，并在室温下搅拌30min。添加异烟醛(40mg，1.0当量)，随后添加乙酸(30μL)。将混合物在室温下搅拌3h，并将NaBH(OAc)3(240mg，3.0当量)加入该溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜。用MeOH猝灭反应，并用饱和NaHCO3稀释，然后用2×20mL DCM萃取。将粗混合物在硅胶柱上纯化，得到6-(吡啶-4-基甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(70mg，产率65％)。该甲酸酯用DCM中的TFA(3mL)(80％v/v)处理，得到2-(吡啶-4-基甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷，其不经纯化而使用。
实施例Q：2-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷TFA(胺中间体2)、2-(乙基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷TFA(胺中间体3)、2-(环丙基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷TFA(胺中间体4)、2-(丙基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷TFA(胺中间体5)和2-(异丁基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷TFA(胺中间体6)的合成。
Figure BDA0002775251410000952
将作为草酸盐的2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(5.0g，1.0当量)悬浮于CH2Cl2(150mL)中。在0℃下向混合物中加入饱和NaHCO3(50mL)。将混合物在0℃下搅拌10min，并逐滴加入MsCl(4.7g，2.0当量)的CH2Cl2(10mL)溶液。将所得混合物在0℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌过夜。分离有机相，用盐水洗涤，然后真空浓缩，得到呈白色固体的6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(5.0g，产率88％)，其不经进一步纯化而使用。
用DCM中的TFA(80％v/v)处理6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯，得到2-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(胺中间体2)，其不经纯化而使用。
用乙磺酰氯代替MsCl，使用相同的方法合成2-(乙基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(胺中间体3)。
用环丙烷磺酰氯代替MsCl，使用相同的方法合成2-(环丙基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(胺中间体4)。
用丙烷-1-磺酰氯代替MsCl，使用相同的方法合成2-(丙基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(胺中间体5)。
用2-甲基丙烷-1-磺酰氯代替MsCl，使用相同的方法合成2-(异丁基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(胺中间体6)。
实施例R：1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙-1-酮TFA(胺中间体7)和2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯TFA(胺中间体8)的合成
Figure BDA0002775251410000961
将作为草酸盐的2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(100mg，1.0当量)悬浮于CH2Cl2(15mL)中。在0℃下向混合物中加入饱和NaHCO3(5mL)。将混合物在0℃下搅拌10min，逐滴加入乙酰氯(84mg，5.0当量)的CH2Cl2(2mL)溶液。将所得混合物在0℃下搅拌1h。分离有机相，用盐水洗涤，然后真空浓缩，得到呈白色固体的6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(39mg，产率75％)，其不经进一步纯化而使用。
用DCM中的TFA(80％v/v)处理6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯，得到1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙-1-酮(胺中间体7)，其不经纯化而使用。
用氯甲酸甲酯代替乙酰氯，使用相同的方法合成2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(胺中间体8)。
实施例S：2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2-氧化物(胺中间体9)和6-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷6-氧化物(胺中间体10)的合成
Figure BDA0002775251410000971
向2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(100mg，1.0当量)的DCM(8mL)溶液中加入Et3N(3.0当量)和(Boc)2O(1.5当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物真空干燥，并在硅胶柱上纯化，得到2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯(170mg，产率91％)。
将2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯(60mg，1.0当量)溶解于DCM(5mL)中，并冷却至-30℃。添加mCPBA(64mg，72％，0.95当量)。将混合物在-30℃下搅拌10min，然后在0℃下搅拌1h。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，并用3x10mL饱和NaHCO3洗涤。将粗混合物在硅胶柱上纯化，得到2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯2-氧化物(48mg，产率74％)。用DCM中的TFA(80％v/v)处理2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯2-氧化物，得到2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2-氧化物(胺中间体9)，其不经纯化而使用。
用6-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷代替2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷，使用相同的方法合成胺中间体10。
实施例T：2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物TFA(胺中间体11)和6-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷6,6-二氧化物TFA(胺中间体12)的合成
Figure BDA0002775251410000972
将2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯(60mg，1.0当量)溶解于DCM(5mL)中并冷却至0℃。添加mCPBA(166mg，72％，2.5当量)。将混合物在0℃下搅拌10min，然后在室温下搅拌1h。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，并用3x10mL饱和NaHCO3洗涤。将粗混合物在硅胶柱上纯化，得到2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物(56mg，产率80％)。用DCM中的TFA(80％v/v)处理2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物，得到2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物TFA盐(胺中间体11)，其不经纯化而使用。
用6-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯代替2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯，使用相同的方法合成胺中间体12。
实施例U：N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)甲烷磺酰胺TFA(胺中间体13)的合成
Figure BDA0002775251410000981
步骤A.在0℃下，将3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，1.0当量)和吡啶(1mL)在DCM(20mL)中合并。逐滴加入MsCl(1.1当量)。将混合物在0℃下搅拌3h。将反应混合物用DCM(30mL)稀释，用3x30mL 1N HCl、水和盐水洗涤，得到3-(甲基磺酰胺基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(390mg，产率91％)，其不经进一步纯化而使用。
步骤B.用DCM中的TFA(80％v/v)处理3-(甲基磺酰胺基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，得到N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)甲烷磺酰胺TFA(胺中间体13)，其不经纯化而使用。
实施例V：N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N-甲基甲烷磺酰胺TFA(胺中间体14)的合成
Figure BDA0002775251410000982
向来自实施例U的步骤A的3-(甲基磺酰胺基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，1.0当量)在无水DMF(5mL)中的溶液中加入NaH(60％，23mg，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌30min，然后冷却至0℃。添加CH3I(81mg，1.5当量)。将所得混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)和己烷(20mL)稀释。将混合物用3x30mL水和盐水洗涤。将粗混合物在硅胶柱上纯化，得到3-((N-甲基甲基磺酰胺基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(72mg，产率68％)。
用DCM中的TFA(80％v/v)处理3-((N-甲基甲基磺酰胺基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，得到胺中间体14，其不经纯化而使用。实施例W：2-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷TFA(胺中间体15)的合成
Figure BDA0002775251410000991
在TEA的存在下用MsCl处理可商购获得的2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯，得到2-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯，其接下来用DCM中的TFA(80％v/v)处理，得到胺中间体15，其不经纯化而使用。
实施例X：7-(甲基磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷TFA(胺中间体16)的合成
Figure BDA0002775251410000992
在TEA的存在下用MsCl处理可商购获得的2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯，得到7-(甲基磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯，其接下来用DCM中的TFA(80％v/v)处理，得到呈TFA盐的胺中间体16，其不经纯化而使用。
实施例Y：6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷TFA(胺中间体17)的合成
Figure BDA0002775251410000993
在TEA的存在下用MsCl处理可商购获得的2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯，得到6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯，其接下来用DCM中的TFA(80％v/v)处理，得到呈TFA盐的胺中间体17，其不经纯化而使用。
实施例Z：2-(甲基磺酰基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷TFA(胺中间体19)的合成
Figure BDA0002775251410001001
在TEA的存在下用MsCl处理可商购获得的2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯，得到7-(甲基磺酰基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯，其接下来用DCM中的TFA(80％v/v)处理，得到呈TFA盐的胺中间体19，其不经纯化而使用。
实施例AA：6-(甲基磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷TFA(胺中间体20)的合成
Figure BDA0002775251410001002
在0℃下将可商购获得的6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(250mg，1.0当量)、TEA(360mg，3.0当量)和DMAP(10mg)在DCM(25mL)中合并。逐滴加入MsCl(162mg，1.2当量)。将混合物在0℃下搅拌3h。反应混合物用DCM(30mL)稀释，然后用1N HCl、水和盐水洗涤，得到6-((甲基磺酰基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(324mg，产率95％)，其不经进一步纯化而使用。
将6-((甲基磺酰基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(324mg，1.0当量)和NaSMe(160mg，2.0当量)在DMF(15mL)中合并。将混合物在60℃下加热4h。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)和己烷(30mL)稀释，然后用3x40mL水和盐水洗涤。将粗混合物在硅胶柱上纯化，得到6-(甲基硫基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(144mg，产率53％)。
将6-(甲基硫基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(144mg，1.0当量)溶解于DCM(10mL)中，并用冰水冷却。添加m-CPBA(355mg，2.5当量)。将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物用DCM(20mL)稀释，并用3x30mL饱和NaHCO3洗涤。将粗混合物在硅胶柱上纯化，得到6-(甲基磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(98mg，产率60％)。
用DCM中的TFA(80％v/v)处理6-(甲基磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯，得到6-(甲基磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷TFA(胺中间体20)，其不经纯化而使用。
实施例BB：4-((甲基磺酰基)甲基)哌啶TFA(胺中间体21)和4-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶TFA(胺中间体22)的合成
Figure BDA0002775251410001011
用可商购获得的4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯，使用实施例AA中描述的方法合成胺中间体21。
用可商购获得的4-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯代替6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯，使用实施例AA中描述的方法合成胺中间体22。
实施例CC：2,3-二氟-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-6-异丙基-[1,1'-联苯基]-4-甲醛(醛中间体23)和2-氟-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-6-异丙基-[1,1'-联苯基]-4-甲醛(醛中间体24)的合成
Figure BDA0002775251410001012
使用实施例H中描述的方法制备醛中间体23，但是在步骤B中用2,3-二氟-4-羟基苯甲酸代替2,5-二氟-4-羟基苯甲酸。
使用实施例H中描述的方法制备醛中间体23，但是在步骤B中用3-氟-4-羟基苯甲酸代替2,5-二氟-4-羟基苯甲酸。
实施例DD：4-乙基-5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)吡啶甲醛(醛中间体25)的合成
Figure BDA0002775251410001021
步骤A.在-40℃下，向4-乙基吡啶-2-胺(1g，8.2mmol，1当量)的DCM(30mL)溶液中加入NBS(1.45g，8.2mmol，1当量)。将反应在-40℃下搅拌30min。用50mL水猝灭反应，并用DCM萃取。分离有机相并浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到呈白色固体的5-溴-4-乙基吡啶-2-胺(1.3g)。
步骤B.在0℃下，向5-溴-4-乙基吡啶-2-胺(1.0g，5.0mmol，1.0当量)、NaNO2(860mg，12.5mmol，2.5当量)在40％HBr溶液(30mL)中的溶液中加入Br2(1.8g，2.0当量)。然后将混合物加热至70℃保持2h。将反应混合物倒入DCM(100mL)和水(100mL)中。有机相用水和饱和NaHCO3洗涤。将粗产物在硅胶柱上纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到呈白色固体的2,5-二溴-4-乙基吡啶(1.1g)。
步骤C.向2,5-二溴-4-乙基吡啶(1g，3.8mmol，1当量)的DMF(25mL)溶液中加入CuCN(340mg，3.8mmol，1当量)和NaCN(190mg，3.8mmol，1当量)。将混合物在150℃下搅拌5h。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc/己烷(8:1，100mL)稀释，并用水、饱和NaHCO3溶液和水洗涤。有机相经MgSO4干燥，浓缩，并在硅胶柱上纯化，得到呈白色固体的5-溴-4-乙基氰基吡啶(580mg)。
步骤D.向5-溴-4-乙基氰基吡啶(300mg，1.4mmol，1当量)的1,4-二氧杂环己烷(10mL)溶液中加入来自实施例A的中间体2(570mg，1.54mmol，1.1当量)、2M碳酸钾溶液(2.1mL，4.2mmol，3当量)和Pd(PPh3)4(80mg，0.07mmol，0.05当量)。将混合物脱气，然后用N2鼓泡5min。将所得混合物在90℃下搅拌3h。冷却至室温后，将混合物倒入NH4Cl溶液中，并用DCM萃取。有机相经MgSO4干燥，浓缩，并在硅胶柱上纯化，得到呈白色固体的4-乙基-5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氰基吡啶(380mg)。
步骤E.将4-乙基-5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氰基吡啶(200mg，0.53mmol，1当量)溶解于6N HCl溶液中。将反应在100℃下搅拌3h，然后浓缩，得到4-乙基-5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)吡啶甲酸，其不经纯化而使用。
步骤F.向4-乙基-5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)吡啶甲酸(200mg，0.5mmol，1当量)、三乙胺(150mg，1.5mmol，3当量)和N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(73mg，0.75mmol，1.5当量)在DCM(10mL)中的混合物中加入HBTU(285mg，0.75mmol，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，并用饱和NaHCO3溶液、2N HCl和水洗涤。有机相经MgSO4干燥并真空浓缩，得到呈淡红色固体的4-乙基-5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基吡啶甲酰胺(170mg)，其不经进一步纯化而使用。
步骤G.在-78℃下，向4-乙基-5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基吡啶甲酰胺(170mg，0.39mmol，1当量)在无水THF(2mL)中的溶液中加入1.0M LAH的THF溶液(0.39mL，1.0当量)。将反应在-78℃下搅拌1h，并通过加入EtOAc猝灭，然后升温至室温。将混合物倒入NH4Cl溶液中，并用DCM萃取。有机相经MgSO4干燥，浓缩，并在硅胶柱上纯化，得到呈白色固体的醛中间体25(90mg)。
实施例EE：5-乙基-6-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)烟醛(醛中间体26)的合成
Figure BDA0002775251410001041
向3-乙基吡啶-2-胺(1.0g，8.2mmol，1当量)在1,4-二氧杂环己烷(10mL)和水(2mL)中的0℃溶液中加入NBS(1.45g，8.2mmol，1当量)。将所得混合物在0℃下搅拌2h。将反应用水(50mL)稀释，并用DCM萃取。分离有机相并浓缩。残余物在硅胶柱上纯化(己烷/EtOAc)，得到呈白色固体的5-溴-3-乙基吡啶-2-胺(1.5g)。
将5-溴-3-乙基吡啶-2-胺(1g，1当量)、Zn(CN)2(1.5当量)和PdCl2(dppf)(10％)在无水DMF(18mL)中合并。将所得混合物在120℃下加热过夜。将反应混合物倒入DCM(100mL)中，并用水和饱和NaHCO3洗涤。有机相经MgSO4干燥并浓缩。残余物在硅胶柱上纯化(己烷/EtOAc)，得到呈白色固体的6-氨基-5-乙基烟腈(0.7g)。
向6-氨基-5-乙基烟腈(0.7g，1当量)的CH3CN(15mL)溶液中加入CuCl2(2当量)和CuCl(2当量)。在室温下向该混合物中加入亚硝酸正丁酯(1.3当量)。将所得混合物在室温下搅拌1h，然后在回流下加热过夜。将反应混合物用CH2Cl2稀释，并用水、饱和NaHCO3溶液和水洗涤。有机相经MgSO4干燥，浓缩，并在硅胶柱上纯化，得到呈白色固体的6-氯-5-乙基烟腈(0.42g)。
将6-氯-5-乙基烟腈(200mg，0.53mmol，1当量)溶解于6N HCl溶液中。将反应在100℃下搅拌3h，然后浓缩，得到6-氯-5-乙基烟酸，其不经纯化而使用。
向6-氯-5-乙基烟酸(220mg，1当量)、三乙胺(150mg，3当量)和N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(85mg，1.5当量)在DCM(10mL)中的混合物中加入HBTU(280mg，1.4当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应用饱和NaHCO3溶液、2N HCl和水洗涤。有机相经MgSO4干燥并真空浓缩，得到6-氯-5-乙基-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺(150mg)，其不经进一步纯化而使用。
在实施例DD的步骤D中描述的Suzuki偶合反应中用6-氯-5-乙基-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺代替5-溴-4-乙基氰基吡啶，得到5-乙基-6-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺。在-78℃下用1M LAH(1.2当量)处理5-乙基-6-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺，得到醛中间体26。
实施例FF：2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-甲醛(醛中间体27)的合成
Figure BDA0002775251410001051
步骤A.将4-溴-3-甲氧基苯甲醛(400mg，1.0当量)和TMSCF3(1.5当量)溶解于无水THF(15mL)中，在N2下用冰水冷却。向混合物中加入CsF(1.0当量)。将混合物在室温下搅拌2h。用1M HCl(30mL)猝灭反应。用乙酸乙酯和己烷(1:4)萃取混合物。将粗混合物在硅胶柱上纯化，得到1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(280mg)。
步骤B.将1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(200mg，1.0当量)溶解于无水DCM(10mL)中并冷却至0℃。添加DMP(2.0当量)。将混合物在室温下搅拌2h。将粗混合物在硅胶柱上纯化，得到1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(190mg)。
步骤C.向1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(150mg，1.0当量)和TMSCF3(1.5当量)在无水THF(8mL)中的0℃溶液中逐滴加入TBAF(1M，0.1当量)。将混合物在0℃下搅拌20min，然后用1M HCl(10mL)猝灭。将粗混合物在硅胶柱上纯化，得到2-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(80mg)。
步骤D.中间体3-乙基-N-甲氧基-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺的制备：在室温下将4-溴-3-乙基苯甲酸(5.0g，1.0当量)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(3.2g，1.5当量)和HBTU(9.6g，1.15当量)在DMF(80mL)中合并。向反应混合物中逐滴加入TEA(11.2g,4.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应用乙酸乙酯(200mL)和己烷(100mL)稀释，然后用2x150mL水、2x100mL1N HCl、2x100mL饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥并真空浓缩，得到呈淡黄色油状物的4-溴-3-乙基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(5.8g，产率98％)，其不经进一步纯化而使用。将4-溴-3-乙基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(3.0g，1.0当量)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧硼杂环戊烷)(3.22g，1.15当量)溶解于无水二氧杂环己烷(25mL)中。通过鼓泡N2将混合物脱气5min。将PdCl2(dppf)(0.81g，0.1当量)和乙酸钾(1.63g，1.5当量)加入反应混合物中。将所得混合物在密闭管中于100℃加热15h。将反应混合物用乙酸乙酯(80mL)和己烷(80mL)稀释，并用3x80mL水和50mL盐水洗涤。将粗混合物在硅胶柱上纯化，得到呈浅黄色油状物的3-乙基-N-甲氧基-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(3.34g，产率95％)。
步骤E.在实施例C的步骤C中描述的Suzuki偶合反应中用2-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇代替中间体1，得到2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-N,2'-二甲氧基-N-甲基-[1,1'-联苯基]-4-.2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-N,2'-二甲氧基-N-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺，将其在-78℃下用1M LAH(1.2当量)处理，得到醛中间体27。
实施例GG：4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲醛(醛中间体28)的合成
Figure BDA0002775251410001061
在实施例A的步骤B中用中间体4代替中间体1，得到1,1,1,3,3,3-六氟-2-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-醇。
在实施例DD的步骤D中描述的Suzuki偶合反应中，用1,1,1,3,3,3-六氟-2-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-醇代替中间体2，并用4-溴-3-甲氧基苯甲醛代替5-溴-4-乙基氰基吡啶，得到醛中间体28。
实施例HH：3-乙基-4-(6-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)苯甲醛(醛中间体29)的合成
Figure BDA0002775251410001071
将5-溴吡啶甲酸甲酯(1.0g，1.0当量)和TMSCF3(6.5g，10当量)在无水THF(20mL)中合并。将混合物在0℃下冷却5min。在10min内向该溶液中逐滴加入1M TBAF(23mL)。然后将混合物在0℃下搅拌2h。在0℃下用1M HCl(50mL)猝灭反应。用3x30mL己烷萃取混合物。粗产物在硅胶柱上纯化，得到2-(5-溴吡啶-2-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(450mg)。
在实施例C的步骤C中描述的Suzuki偶合反应中用2-(5-溴吡啶-2-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇代替中间体1，得到3-乙基-4-(6-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，接下来将其在-78℃下用1M LAH(1.2当量)处理，得到醛中间体29。
实施例II：4-甲酰基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-N,N-二甲基-[1,1'-联苯基]-2-甲酰胺(醛中间体30)的合成
Figure BDA0002775251410001072
在实施例DD的步骤D中描述的Suzuki偶合反应中用2-溴-5-甲酰基苯甲酸甲酯代替5-溴-4-乙基氰基吡啶，得到4-甲酰基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-2-甲酸甲酯。
用LiOH在水和MeOH中的溶液处理4-甲酰基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-2-甲酸甲酯，得到4-甲酰基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-2-甲酸。4-甲酰基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-2-甲酸与N,O-二甲基羟基胺盐酸盐在HBTU的存在下偶合，得到醛中间体30。
实施例JJ：4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-3-羟基-[1,1'-联苯基]-4-甲醛(醛中间体31)的合成
Figure BDA0002775251410001081
在实施例DD的步骤D中描述的Suzuki偶合反应中用4-溴-2-羟基苯甲醛代替5-溴-4-乙基氰基吡啶，得到醛中间体31。
实施例1：6-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002775251410001082
将作为草酸盐的可商购获得的2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(62mg，1.2当量)悬浮于1,2-DCE(15mL)中，添加Et3N(26mg，2.0当量)，并在室温下搅拌30min。添加醛中间体5(80mg，1.0当量)，随后添加乙酸(20μL)。将混合物在室温下搅拌3h，并将NaBH(OAc)3(136mg，3.0当量)加入溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜。用MeOH猝灭反应，用20mL饱和NaHCO3稀释，并用2x20mL乙酸乙酯萃取。将粗混合物在硅胶柱上纯化，得到呈白色固体的标题化合物(65mg，产率55％)。LC-MS(ESI)m/z 559.2(M+H)+。
实施例2：2-(2'-乙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇的合成
Figure BDA0002775251410001091
将胺中间体20(3.7g，TFA盐，1.2当量)悬浮于1,2-DCE(50mL)中，并向其中加入醛中间体5(4.0g，1.0当量)。将混合物在室温下搅拌3h。然后将固体NaBH(OAc)3(6.76g，3.0当量)添加到反应中。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应用MeOH(10mL)猝灭，并用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。将粗混合物在硅胶柱上纯化，得到呈白色固体的标题产物(3.5g，产率61.4％)。LC-MS(ESI)m/z 537.4(M+H)+。
实施例3：2-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-7-硫杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷7,7-二氧化物的合成
Figure BDA0002775251410001092
将7-硫杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷7,7-二氧化物(50mg，1.2当量)和醛中间体5(90mg，1.0当量)在1,2-DCE(25mL)中合并。向混合物中加入乙酸(40μL)。将反应混合物在室温下搅拌3h。添加NaBH(OAc)3(155mg，3.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应用MeOH猝灭，用饱和NaHCO3洗涤，并用2x20mL DCM萃取。将粗混合物在硅胶柱上纯化，得到标题化合物(28mg，产率22％)。LC-MS(ESI)m/z 536.4(M+H)+。
实施例4：2-(2'-乙基-4'-((2-(甲基磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇的合成
Figure BDA0002775251410001093
将2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(100mg，1.2当量)和醛中间体5(85mg，1.0当量)在1,2-DCE(15mL)中合并。向混合物中加入乙酸(20μL)。将反应混合物在室温下搅拌3h。添加NaBH(OAc)3(145mg,3.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应用MeOH猝灭，用饱和NaHCO3洗涤，并用2x20mL DCM萃取。将粗混合物在硅胶柱上纯化，得到7-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(103mg，产率78％)。
将7-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(103mg)用4mL(在DCM中的80％TFA)处理1h。真空除去溶剂，得到呈TFA盐的2-(4'-((2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-2'-乙基-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(106mg)，其不经纯化而使用。
将2-(4'-((2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-2'-乙基-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇TFA盐(53mg)悬浮于DCM(10mL)中，并添加饱和NaHCO3(5mL)。在0℃下经20min向混合物中逐滴加入在DCM(5mL)中的MsCl(3.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将混合物用水和盐水洗涤。将粗产物在硅胶柱上纯化，得到标题化合物(25mg，产率51％)。LC-MS(ESI)m/z 565.6(M+H)+。
实施例5：2-(2'-乙基-4'-((2-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇的合成
Figure BDA0002775251410001101
使用实施例4中描述的方法制备标题化合物，但是用2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯代替2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯。LC-MS(ESI)m/z 565.5(M+H)+。
实施例6：2-(2'-乙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇的合成
Figure BDA0002775251410001111
使用实施例4中描述的方法制备标题化合物，但是用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯代替2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯。LC-MS(ESI)m/z 551.4(M+H)+。
实施例7–61：表1中的下列化合物使用前述实施例中描述的程序合成，其中醛中间体(醛中间体)(1.0当量)和胺中间体(胺中间体)(1.2当量)合并，得到标题化合物。
表1.
Figure BDA0002775251410001112
Figure BDA0002775251410001121
Figure BDA0002775251410001131
Figure BDA0002775251410001141
Figure BDA0002775251410001151
Figure BDA0002775251410001161
Figure BDA0002775251410001171
Figure BDA0002775251410001181
Figure BDA0002775251410001191
Figure BDA0002775251410001201
Figure BDA0002775251410001211
Figure BDA0002775251410001221
Figure BDA0002775251410001231
Figure BDA0002775251410001241
Figure BDA0002775251410001251
Figure BDA0002775251410001261
实施例62：2-(4-(3-乙基-5-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡啶-2-基)-3-甲基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇的合成
Figure BDA0002775251410001262
向3-乙基吡啶-2-胺(1g，8.2mmol，1当量)在1,4-二氧杂环己烷(10mL)和水(2mL)中的0℃溶液中添加NBS(1.45g，8.2mmol，1当量)。将所得混合物在0℃下搅拌2h。将反应用水(50mL)稀释并用DCM萃取。分离有机相并浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到呈白色固体的5-溴-3-乙基吡啶-2-胺(1.5g)。
将5-溴-3-乙基吡啶-2-胺(1g，1当量)、Zn(CN)2(1.5当量)和PdCl2(dppf)(10％)在无水DMF(18mL)中合并。将所得混合物加热至120℃过夜。将反应混合物倒入DCM(100mL)中，并用水和饱和NaHCO3洗涤。有机相经MgSO4干燥并浓缩。残余物在硅胶柱上纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到呈白色固体的6-氨基-5-乙基烟腈(0.7g)。
向6-氨基-5-乙基烟腈(0.7g，1当量)的CH3CN(15mL)溶液中加入CuCl2(2当量)和CuCl(2当量)。在室温下向该混合物中加入亚硝酸正丁酯(1.3当量)。将所得混合物在室温下搅拌1h，然后在回流下加热过夜。将反应混合物用CH2Cl2稀释，并用水、饱和NaHCO3溶液和水洗涤。有机相经MgSO4干燥，浓缩，并在硅胶柱上纯化，得到呈白色固体的6-氯-5-乙基烟腈(0.42g)。
将6-氯-5-乙基烟腈(200mg，0.53mmol，1当量)溶解于6N HCl溶液中。将反应在100℃下搅拌3h，然后浓缩，得到6-氯-5-乙基烟酸，其不经纯化而使用。
向6-氯-5-乙基烟酸(220mg，1当量)、三乙胺(150mg，3当量)和N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(85mg，1.5当量)在DCM(10mL)中的混合物中加入HBTU(280mg，1.4当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应用饱和NaHCO3溶液、2N HCl和水洗涤。有机相经MgSO4干燥，并真空浓缩，得到6-氯-5-乙基-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺(150mg)，其不经进一步纯化而使用。
6-氯-5-乙基-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺应用与1,1,1,3,3,3-六氟-2-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-醇的标准Suzuki偶合，得到5-乙基-6-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-甲基苯基)-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺。在-78℃下用1M LAH(1.2当量)处理5-乙基-6-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-甲基苯基)-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺(化合物7)，得到醛中间体5-乙基-6-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-甲基苯基)烟醛。
使用通用程序中描述的还原性胺化，用来自先前步骤的醛中间体和来自实施例Q的胺中间体2制备标题化合物。
实施例63：2-(6-(2-乙基-4-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-3-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇的合成的合成
Figure BDA0002775251410001281
向6-溴烟酸甲酯(1.0当量)的THF(20mL)溶液中加入TMSCF3(5.0当量)。将混合物冷却至-15℃。在20min内向该混合物中逐滴加入在THF中的1M TBAF(3.0当量)。加入TMSCF3后，缓慢加入饱和NH4Cl(50mL)。将混合物在室温下搅拌15min，并用2x40mL己烷萃取。有机相经MgSO4干燥并真空浓缩，得到1-(6-溴吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮，其不经纯化用于下一步。
将1-(6-溴吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮和TMSCF3(5.0当量)溶解于THF(20mL)中并冷却至0℃。逐滴加入TBAF(1M，5mL)。将所得混合物在0℃下搅拌2h。用饱和NH4Cl(80mL)猝灭反应。将混合物用2x40mL己烷萃取。将粗混合物在硅胶柱上纯化，得到2-(6-溴吡啶-3-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇。
在实施例C的步骤C中描述的Suzuki偶合反应中用2-(6-溴吡啶-3-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇代替中间体1，得到3-乙基-4-(5-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺。通过LAH将3-乙基-4-(5-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺还原为3-乙基-4-(5-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)苯甲醛。
使用通用程序中描述的还原性胺化程序，用来自先前步骤的醛中间体和来自实施例Q的胺中间体2制备标题化合物。
实施例64：2-(4-(4-乙基-6-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡啶-3-基)-3-甲基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇的合成
Figure BDA0002775251410001291
将可商购获得的5-溴-4-乙基吡啶甲醛(1.0当量)和2-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(胺中间体2)(1.2当量)合并到1,2-DCE(3mL)中，将混合物在室温下搅拌2h，然后加入NaBH(OAc)3(2.5当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。常规后处理和在硅胶柱上的纯化得到2-((5-溴-4-乙基吡啶-2-基)甲基)-6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷。
在实施例K的步骤A中描述的条件下，2-((5-溴-4-乙基吡啶-2-基)甲基)-6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷与1,1,1,3,3,3-六氟-2-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-醇之间的标准Suzuki偶合得到标题化合物。
实施例65：2'-乙基-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-2-甲腈的合成
Figure BDA0002775251410001292
步骤A.3-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛中间体的合成。在室温下将4-溴-3-乙基苯甲酸(5.0g，1.0当量)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(3.2g，1.5当量)和HBTU(9.6g，1.15当量)在DMF(80mL)中合并。向反应混合物中逐滴加入TEA(11.2g,4.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应用乙酸乙酯(200mL)和己烷(100mL)稀释，然后用2x150mL水、2x100mL 1N HCl、2x100mL饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥并真空浓缩，得到呈淡黄色油状物的4-溴-3-乙基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(5.8g，产率98％)，其不经进一步纯化而使用。
将4-溴-3-乙基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(1.0当量)溶解于无水THF中并冷却至-50℃。向该溶液中加入在THF中的1M LAH(0.6当量)。将反应在-30℃下搅拌1h，然后在-10℃下用1N HCl猝灭，得到4-溴-3-乙基苯甲醛，其不经纯化而使用。
将4-溴-3-乙基苯甲醛(1.0当量)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧硼杂环戊烷)(1.15当量)溶解于无水甲苯(25mL)中。通过鼓泡N2将混合物脱气5min。将PdCl2(dppf)(0.1当量)和乙酸钾(1.5当量)加入反应混合物中。将所得混合物在密闭管中于100℃加热15h。将反应混合物在真空中干燥。将粗混合物在硅胶柱上纯化，得到3-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛。
步骤B.2-溴-5-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苄腈中间体的合成：将2-溴-5-甲酰基苄腈(1.0当量)溶解于THF中，向其中加入TMSCF3(2.0当量)，并将混合物冷却至0℃。向混合物中加入CsF(0.3当量)。将所得混合物在0℃下搅拌30min，然后在室温下搅拌1h。向混合物中加入1M TBAF(2.0当量)。然后将反应用饱和NH4Cl(50mL)猝灭并用2x40mL己烷萃取。有机相经MgSO4干燥并真空浓缩，得到油状物2-溴-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苄腈，其不经纯化而使用。
将2-溴-5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苄腈溶解于DCM中，然后在室温下添加DMP(1.5当量)。将混合物在室温下搅拌1h，然后用饱和NaHCO3猝灭。将粗混合物在硅胶柱上纯化，得到2-溴-5-(2,2,2-三氟乙酰基)苄腈。
将2-溴-5-(2,2,2-三氟乙酰基)苄腈和TMSCF3(2.0当量)溶解于无水THF(20mL)中并冷却至0℃。逐滴加入在THF中的1M TBAF(1.0当量)。将所得混合物在0℃下搅拌2h。用饱和NH4Cl(80mL)猝灭反应。将混合物用2x40mL己烷萃取。将粗混合物在硅胶柱上纯化，得到2-溴-5-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苄腈。
Figure BDA0002775251410001311
步骤C：醛中间体的合成。在实施例K的步骤A中描述的反应条件下，来自先前步骤的2-溴-5-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苄腈与来自步骤A的3-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛的Suzuki偶合得到醛中间体2'-乙基-4'-甲酰基-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-2-甲腈。
步骤D：使用通用程序中描述的还原性胺化程序，用来自步骤C的醛中间体和来自实施例Q的胺中间体2制备标题化合物。
实施例66：2-(2,2'-二甲基-3'-(6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇的合成
Figure BDA0002775251410001312
将1,3-二溴-2-甲基苯(1.2当量)和2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯草酸(1.0当量)悬浮于5mL无水甲苯中，向其中加入Pd2(dba)3(0.05当量)、RuPhos(0.1当量)和叔丁醇钠(2.5当量)。将混合物用N2鼓泡5min。将所得混合物在100℃下加热5h。在高真空下除去溶剂。将残余物在硅胶柱上纯化，得到6-(3-溴-2-甲基苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯。
用DCM中的50％TFA处理来自先前步骤的6-(3-溴-2-甲基苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯，得到作为TFA盐的相应胺。将TFA盐胺悬浮于DCM和水中，通过添加2M K2CO3调节至pH>10。将混合物冷却至0℃并加入MsCl(2.0当量)。将混合物在室温下搅拌2h。将粗混合物在硅胶柱上纯化，得到2-(3-溴-2-甲基苯基)-6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷。
在实施例K的步骤A中描述的反应条件下，2-(3-溴-2-甲基苯基)-6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷与中间体2A的标准Suzuki偶合得到标题化合物。
实施例67：1,1,1,3,3,3-六氟-2-(3-甲基-4-(6-(6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡啶-2-基)苯基)丙-2-醇的合成
Figure BDA0002775251410001321
使用实施例66中描述的程序制备标题化合物，但是在第一步中用2,6-二溴吡啶代替1,3-二溴-2-甲基苯。
实施例68：2-(2'-乙基-3',6'-二氟-2-甲基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇的合成
Figure BDA0002775251410001322
步骤A.将2,5-二氟-4-甲氧基苯甲酸(500mg)在室温下用BBr3处理24h。将反应用2N HCl处理，并在硅胶柱上纯化，得到2,5-二氟-4-羟基苯甲酸。
步骤B.向2,5-二氟-4-羟基苯甲酸(1当量)、三乙胺(3当量)和N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(10当量)在DCM(20mL)中的混合物中加入HBTU(2.5当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用2N HCl和水洗涤。有机相经MgSO4干燥，浓缩，并在硅胶柱上纯化，得到呈无色油状物的2,5-二氟-4-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺。
步骤C.在0℃下，向2,5-二氟-4-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(1.0当量)的乙酸(4mL)溶液中加入NBS(1.1当量)。使反应混合物升温至室温并搅拌2h。减压除去溶剂。将残余物溶解于EtOAc中，用水洗涤，浓缩，并在硅胶柱上纯化，得到呈白色固体的3-溴-2,5-二氟-4-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺。
步骤D.向3-溴-2,5-二氟-4-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(1当量)的1,4-二氧杂环己烷(5mL)溶液中加入4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(1.5当量)、2M碳酸钾溶液(3当量)和Pd(PPh3)4(0.05当量)。将混合物脱气，然后用N2鼓泡5min，然后在90℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物倒入NH4Cl溶液中，并用DCM萃取。有机相经MgSO4干燥，浓缩，并在硅胶柱上纯化，得到呈白色固体的2,5-二氟-4-羟基-N-甲氧基-N-甲基-3-乙烯基苯甲酰胺。
步骤E.在0℃下，向2,5-二氟-4-羟基-N-甲氧基-N-甲基-3-乙烯基苯甲酰胺(1.0当量)和吡啶(0.5mL)在DCM(10mL)中的混合物中逐滴加入三氟甲磺酸酐(1.5当量)。将混合物在0℃下搅拌1h，并用饱和NaHCO3溶液和水洗涤。有机相经MgSO4干燥，浓缩，并在硅胶柱上纯化，得到呈浅黄色油状物的3,6-二氟-4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-2-乙烯基苯基三氟甲磺酸酯。
步骤F.向3,6-二氟-4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-2-乙烯基苯基三氟甲磺酸酯(1.0当量)在无水1,4-二氧杂环己烷(10mL)中的溶液中加入来自实施例A的中间体2A(1.5当量)、2M碳酸钾溶液(3当量)和Pd(PPh3)4(0.05当量)。将混合物脱气，然后用N2鼓泡5min，然后在90℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物倒入NH4Cl溶液中，并用DCM萃取。有机相经MgSO4干燥，浓缩，并在硅胶柱上纯化，得到呈白色固体的3,6-二氟-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-N-甲氧基-N-甲基-2-乙烯基-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺。
步骤G.向3,6-二氟-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-N-甲氧基-N-甲基-2-乙烯基-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺(1.0当量)的MeOH(10mL)溶液中加入Pd/C(10％wt.)。将反应在H2(50psi)环境下摇动4h。过滤混合物以除去催化剂并浓缩，得到呈白色固体的2-乙基-3,6-二氟-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-N-甲氧基-N-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺。
步骤H.在-78℃下，向2-乙基-3,6-二氟-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-N-甲氧基-N-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺(120mg，0.25mmol，1当量)在无水THF(2mL)中的溶液中加入1.0M LAH的THF溶液(1.0当量)。将反应在-78℃下搅拌1h，并通过加入EtOAc猝灭，然后升温至室温。将混合物倒入NH4Cl溶液中，并用DCM萃取。有机相经MgSO4干燥，浓缩，并在硅胶柱上纯化，得到呈白色固体的2-乙基-3,6-二氟-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲醛。
步骤I.使用通用程序中描述的还原性胺化程序，用来自先前步骤的醛中间体和来自实施例Q的胺中间体2制备标题化合物。
实施例69：2-(2'-乙基-3',6'-二氟-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇的合成
Figure BDA0002775251410001341
在步骤F中用中间体2代替中间体2A，如实施例68所述制备标题化合物。
实施例70：2-(2'-乙基-2,3',6'-三氟-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇的合成
Figure BDA0002775251410001342
在步骤F中用中间体2B代替中间体2A，如实施例68所述制备标题化合物。
实施例71：2-(2,2'-二乙基-3',6'-二氟-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇的合成
Figure BDA0002775251410001351
在步骤F中用中间体2C代替中间体2A，如实施例68所述制备标题化合物。
实施例72：2-(2-氯-2'-乙基-3',6'-二氟-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇的合成
Figure BDA0002775251410001352
在步骤F中用中间体2D代替中间体2A，如实施例68所述制备标题化合物。
实施例73：2-(4-(2-乙基-6-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡啶-3-基)-3-甲基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇的合成
Figure BDA0002775251410001353
将5-溴-6-乙基吡啶甲醛(1.0当量)和来自实施例Q的胺中间体2(1.2当量)合并到1,2-DCE(3mL)中。将混合物在室温下搅拌2h，然后添加NaBH(OAc)3(2.5当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。常规后处理和在硅胶柱上的纯化得到2-((5-溴-6-乙基吡啶-2-基)甲基)-6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷。
在实施例K的步骤A中描述的条件下，2-((5-溴-6-乙基吡啶-2-基)甲基)-6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷与来自实施例A的中间体2A的标准Suzuki偶合得到2-(4-(2-乙基-6-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡啶-3-基)-3-甲基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇。
实施例74：2-(3',6'-二氟-2'-异丙基-4'-((2-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇的合成
Figure BDA0002775251410001361
使用通用程序中描述的还原性胺化程序，用来自实施例H的醛中间体11和来自实施例W的胺中间体15制备标题化合物。
实施例75：2-(2-氯-2'-乙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇的合成
Figure BDA0002775251410001362
使用实施例65中描述的程序制备标题化合物，但是在步骤A中用4-溴-3-氯苯甲醛代替2-溴-5-甲酰基苄腈。
实施例76：2-(2-乙基-2'-甲基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇的合成
Figure BDA0002775251410001363
使用实施例65的步骤B和C中描述的程序制备标题化合物，但是在步骤B中用4-溴-3-乙基苯甲醛代替2-溴-5-甲酰基苄腈，并且在步骤C中用(4-甲酰基-2-甲基苯基)硼酸代替3-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛。
实施例77：2-(2,2'-二乙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇的合成
Figure BDA0002775251410001371
使用实施例C的步骤C中描述的程序制备醛中间体2,2'-二乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲醛，但是用2-(4-溴-3-乙基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇代替中间体1并用3-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛代替化合物9。
使用通用程序，用来自先前步骤的醛和来自实施例Q的胺中间体2制备标题化合物。
实施例78：1,1,1,3,3,3-六氟-2-(5'-氟-2'-异丙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙-2-醇的合成
Figure BDA0002775251410001372
步骤A.向2-氟-4-羟基苯甲酸(1.0当量)、三乙胺(3.0当量)和N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(10.0当量)在DMF(10mL)中的混合物中加入HBTU(2.5当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用40mL EtOAc和20mL己烷稀释，并用2N HCl、水和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥，浓缩，并在硅胶柱上纯化，得到2-氟-4-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺。
步骤B.在0℃下，向2-氟-4-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(1.0当量)的AcOH(10mL)溶液中加入NBS(1.0g)。将反应混合物在0℃至室温下搅拌1h，用EtOAc稀释，并用水洗涤。将有机层浓缩并在硅胶柱上纯化，得到5-溴-2-氟-4-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺。
步骤C.将5-溴-2-氟-4-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺溶解于DMF中，向其中加入K2CO3(3.0当量)和苄基溴(1.2当量)。将所得混合物在50℃下加热1h。将反应用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将粗混合物在硅胶柱上纯化，得到4-(苄基氧基)-5-溴-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺。
步骤D.4-(苄基氧基)-5-溴-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺与4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼杂环戊烷之间的标准Suzuki偶合得到4-(苄基氧基)-2-氟-N-甲氧基-N-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺。
步骤E.在Pd/C(10重量％)的存在下，将MeOH中的4-(苄基氧基)-2-氟-N-甲氧基-N-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺在50PSI下氢化5h，得到2-氟-4-羟基-5-异丙基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺。
步骤F.在0℃下，向2-氟-4-羟基-5-异丙基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(1.0当量)和吡啶(3.0当量)在DCM(10mL)中的混合物中逐滴加入三氟甲磺酸酐(1.5当量)。将混合物在0℃下搅拌1h，并用饱和NaHCO3溶液和水洗涤。有机相经MgSO4干燥，浓缩，并在硅胶柱上纯化，得到呈白色固体的5-氟-2-异丙基-4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)苯基三氟甲磺酸酯。
步骤G.向5-氟-2-异丙基-4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)苯基三氟甲磺酸酯(1.0当量)在无水1,4-二氧杂环己烷(2mL)中的溶液中加入硼酸酯中间体2(1.3当量)、2M碳酸钾溶液(3.0当量)和Pd(PPh3)4(0.05当量)。将混合物用N2鼓泡5min，然后在密封管中于90℃搅拌3h。冷却至室温后，将混合物倒入NH4Cl溶液中，并用DCM萃取。有机相经MgSO4干燥，浓缩，并在硅胶柱上纯化，得到呈白色固体的5-氟-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-异丙基-N-甲氧基-N-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺。
步骤H.在-78℃下，向5-氟-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-异丙基-N-甲氧基-N-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺(1当量)在无水THF(2mL)中的溶液中加入1.0M LAH的THF溶液(1.0当量)。将反应在-78℃下搅拌1h，并通过加入EtOAc猝灭，然后升温至室温。将混合物倒入NH4Cl溶液中，并用DCM萃取。有机相经MgSO4干燥，浓缩，并在硅胶柱上纯化，得到呈白色固体的5-氟-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-异丙基-[1,1'-联苯基]-4-甲醛。
步骤I.使用来自先前步骤的醛中间体和胺中间体2，通过通用程序制备标题化合物。
实施例79：1,1,1,3,3,3-六氟-2-(5'-氟-2'-异丙基-2-甲基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙-2-醇的合成
Figure BDA0002775251410001391
使用实施例78中描述的程序制备标题化合物，但是在步骤G中用中间体2A代替中间体2。
实施例80：2-(2,5'-二氟-2'-异丙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇的合成
Figure BDA0002775251410001392
使用实施例78中描述的程序制备标题化合物，但是在步骤G中用中间体2C代替中间体2。
实施例81：2-(2-氯-5'-氟-2'-异丙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇的合成
Figure BDA0002775251410001401
使用实施例78中描述的程序制备标题化合物，但是在步骤G中用中间体2D代替中间体2。
实施例82：2-(2'-乙基-2,5'-二氟-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇的合成
Figure BDA0002775251410001402
使用实施例78的步骤D至I中描述的程序合成标题化合物，但是在步骤G中用4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷代替4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼杂环戊烷并用中间体2C代替中间体2。
实施例83：2-(2-氯-2'-乙基-5'-氟-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇的合成
Figure BDA0002775251410001403
使用实施例78的步骤D至I中描述的程序合成标题化合物，但是在步骤G中用4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷代替4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼杂环戊烷并用中间体2D代替中间体2。
实施例84：2-(3',6'-二氟-2'-异丙基-2-甲基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇的合成
Figure BDA0002775251410001411
使用实施例H中描述的程序制备醛中间体3,6-二氟-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-异丙基-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲醛，但是在步骤F中用1,1,1,3,3,3-六氟-2-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-醇代替1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-醇。
使用来自先前步骤的醛中间体和胺中间体2，通过通用程序制备标题化合物。
实施例85：2-(2-乙基-3',6'-二氟-2'-异丙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇的合成
Figure BDA0002775251410001412
使用实施例H中描述的程序制备醛中间体2'-乙基-3,6-二氟-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-异丙基-[1,1'-联苯基]-4-甲醛，但是在步骤F中用2-(3-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇代替1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-醇。
使用来自先前步骤的醛中间体和胺中间体2，通过通用程序制备标题化合物。
实施例86：1,1,1,3,3,3-六氟-2-(2,3',6'-三氟-2'-异丙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙-2-醇的合成
Figure BDA0002775251410001421
使用实施例H中描述的程序制备醛中间体2',3,6-三氟-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-异丙基-[1,1'-联苯基]-4-甲醛，但是在步骤F中用1,1,1,3,3,3-六氟-2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-醇代替1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-醇。
使用来自先前步骤的醛中间体和胺中间体2，通过通用程序制备标题化合物。
实施例87：2-(2-氯-3',6'-二氟-2'-异丙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇的合成
Figure BDA0002775251410001422
使用实施例H中描述的程序制备醛中间体2'-氯-3,6-二氟-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-异丙基-[1,1'-联苯基]-4-甲醛，但是在步骤F中用2-(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇代替1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-醇。
使用来自先前步骤的醛中间体和胺中间体2，通过通用程序制备标题化合物。
实施例88：2-(2'-环丙基-3',6'-二氟-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇的合成
Figure BDA0002775251410001431
步骤A.将2,5-二氟-4-甲氧基苯甲酸(500mg)用BBr3在室温下处理24h。将反应用2N HCl处理，并在硅胶柱上纯化，得到相应的2,5-二氟-4-羟基苯甲酸。
步骤B.向2,5-二氟-4-羟基苯甲酸(380mg，2.18mmol，1.0当量)、三乙胺(660mg，6.6mmol，3.0当量)和N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(2.14g，21.8mmol，10.0当量)在DCM(20mL)中的混合物中加入HBTU(1.25g，3.27mmol，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和NaHCO3溶液、2N HCl和水洗涤。有机相经MgSO4干燥，浓缩，并在硅胶柱上纯化，得到呈无色油状物的2,5-二氟-4-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(190mg)。
步骤C.在0℃下，向2,5-二氟-4-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(190mg，0.87mmol，1.0当量)的乙酸(4mL)溶液中加入NBS(190mg，1.05mmol，1.2当量)。使反应升温至室温并搅拌2h。减压除去溶剂。将残余物溶解于EtOAc中，用水洗涤，浓缩，并在硅胶柱上纯化，得到呈白色固体的3-溴-2,5-二氟-4-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(240mg)。
步骤D.将3-溴-2,5-二氟-4-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(1.0当量)和环丙基三氟硼酸钾(2.5当量)在二氧杂环己烷(5mL)和水(2mL)中合并，然后添加K2CO3(3.0当量)和Pd(PPh3)4(0.08当量)。将所得混合物用N2鼓泡5min，然后在密封管中于90℃加热14h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和NH4Cl和水洗涤。将粗混合物在硅胶柱上纯化，得到3-环丙基-2,5-二氟-4-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺。
步骤E.在0℃下，在作为碱的吡啶(1.5当量)的存在下，用三氟甲磺酸酐(1.5当量)处理3-环丙基-2,5-二氟-4-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，得到2-环丙基-3,6-二氟-4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)苯基三氟甲磺酸酯。
步骤F.除了加热至90℃过夜以外，在实施例K的步骤A中描述的条件下2-环丙基-3,6-二氟-4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)苯基三氟甲磺酸酯与中间体2的Suzuki偶合得到2-环丙基-3,6-二氟-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-N-甲氧基-N-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺。
步骤G.在-78℃下通过LAH，将来自先前步骤的2-环丙基-3,6-二氟-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-N-甲氧基-N-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺还原为醛中间体2-环丙基-3,6-二氟-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲醛。
步骤H.使用来自先前步骤的醛中间体和胺中间体2，通过通用程序制备标题化合物。
实施例89：2-(2'-环丙基-3',6'-二氟-2-甲基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇的合成
Figure BDA0002775251410001441
使用实施例88中描述的程序制备标题化合物，但是在步骤F中用中间体2A代替中间体2。
实施例90：2-(2'-环丙基-2-乙基-3',6'-二氟-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇的合成
Figure BDA0002775251410001442
使用实施例88中描述的程序制备标题化合物，但是在步骤F中用中间体2B代替中间体2。
实施例91：2-(2'-环丙基-2,3',6'-三氟-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇的合成
Figure BDA0002775251410001451
使用实施例88中描述的程序制备标题化合物，但是在步骤F中用中间体2C代替中间体2。
实施例92：2-(2-氯-2'-环丙基-3',6'-二氟-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇的合成
Figure BDA0002775251410001452
使用实施例88中描述的程序制备标题化合物，但是在步骤F中用中间体2D代替中间体2。
实施例93：Gal4配体结合试验
使用可商购获得的96孔形式的基于细胞的配体结合报道试验(目录号IB04001，INDIGOBiosciences，State College，PA)，在人RORγ配体结合试验中测试本发明的化合物。天然RORγ和RORγt受体的N端DNA结合域(DBD)已用酵母GAL4-DBD置换，并在HEK293T细胞中稳定转染，该细胞在酵母Gal4的上游激活序列的调节下也稳定表达萤光素酶。由于内源性辅因子的结合，这些细胞组成型表达高水平的RORγ活性。激动剂和反向激动剂活性都可以被检测到。如下按照试剂盒制造商的说明进行试验。将10mM化合物储备液用DMSO连续1:3稀释，并用提供的培养基进一步稀释以产生从60μM至3nM的10个滴定点。将这些处理条件以100μL体积作为2x培养基添加到板中。每块板包括具有10个滴定点的阳性对照以及6个仅含媒介物的阴性对照孔，最终DMSO浓度为0.2％。快速解冻RORγ报道细胞，并以100μL的体积添加到板中。将板在37℃潮湿的5％CO2培养箱中孵育24h。在添加室温萤光素检测底物之前，除去培养基。孵育5min后，使用读板光度计对相对光单位(RLU)进行定量。将数据相对于仅含0.2％DMSO的阳性对照孔进行归一化。建立内部对照之前，使用熊果酸作为对照。
表2.RORγt反向激动剂在RORγt Gal融合试验中的IC50值
Figure BDA0002775251410001461
A：IC50<50nM；B：IC50＝50nM–250nM；C：IC50>250nM
实施例94：人PBMC TH17分化试验
该试验测试化合物对RORγt的调节作用，如CD4+T细胞在有利于TH17分化的条件下产生IL-17所测量的那样。使用Ficoll梯度分离新鲜的健康供体外周血单核细胞(PBMC)。使用阴性选择试剂盒和来自Stemcell Technologies的磁分离，根据制造商的说明(目录号17952，Vancouver,Canada)纯化CD4+T细胞。在rhIL-6(50ng/mL)、rhIL-1b(10ng/mL)、rhTGF-b1(1ng/mL)、rhIL-23(5ng/mL)、抗-IL-4(10ug/mL)和抗-IFNg(10ug/mL)的存在下，将每孔2.5x104个CD4+T细胞在96孔板中与1:1比例的抗CD3/CD28刺激珠(目录号11131D，Gibco DYNAL，Waltham，MA)一起孵育。在分化开始前1h以各种浓度加入化合物，最终浓度为0.1％DMSO。在收获上清液用于U-plex human IL-17A ELISA(目录号K151ATA-4，MesoScale Discovery，Rockville，MD)之前，将细胞在37℃5％CO2下孵育3天。将数据相对于DMSO对照孔进行归一化。还使用MTT测定试剂盒(目录号11465007001，Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)，在去除上清液后测量细胞活力。
在一个实施方案中，发现本文提供的化合物的IC50小于约500nM。在另一个实施方案中，发现本文提供的化合物的IC50小于约250nM。在另一个实施方案中，发现本文提供的化合物的IC50小于约200nM。在另一个实施方案中，发现本文提供的化合物的IC50小于约150nM。在另一个实施方案中，发现本文提供的化合物的IC50小于约100nM。
实施例95：患者PBMC IL-17A抑制试验
该试验被设计为针对分离的人TH17细胞释放IL-17的抑制效果筛选化合物。来自银屑病、系统性红斑狼疮、克罗恩病和类风湿性关节炎患者的外周血单核细胞(PBMC)购自Precision For Medicine(Frederick，MD)。根据制造商的说明，将每孔4x105个细胞与人Cytostim(目录号130-092-172，Miltenyi Biotec，Bergisch Gladbach，Germany)在96孔板中孵育。在存在或不存在各种浓度化合物的情况下孵育细胞，最终浓度为0.1％DMSO，并在刺激时开始。在37℃和5％CO2下孵育48小时后，移取上清液以通过ELISA(目录号BMS2017，ThermoFisher Scientific，Waltham，MA)测量IL-17A。将数据相对于DMSO对照孔进行归一化。还使用CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay Kit(目录号G7570，Promega，Madison，WI)，在移取上清液后测量细胞活力。
在一个实施方案中，发现本文提供的化合物的IC50小于约5μM。在一个实施方案中，发现本文提供的化合物的IC50小于约2.5μM。在一个实施方案中，发现本文提供的化合物的IC50小于约2μM。在一个实施方案中，发现本文提供的化合物的IC50小于约1μM。在另一个实施方案中，发现本文提供的化合物的IC50小于约1500nM。在另一个实施方案中，发现本文提供的化合物的IC50小于约500nM。在另一个实施方案中，发现本文提供的化合物的IC50小于约250nM。在另一个实施方案中，发现本文提供的化合物的IC50小于约300nM。在另一个实施方案中，发现本文提供的化合物的IC50小于约200nM。在另一个实施方案中，发现本文提供的化合物的IC50小于约150nM。在另一个实施方案中，发现本文提供的化合物的IC50小于约100nM。在另一个实施方案中，发现本文提供的化合物的IC50小于约50nM。
本文所述的实施例和实施方案仅用于说明性目的，并且在一些实施方案中，本公开的范围和所附权利要求书的范围内将包括多种修改或改变。

Claims (51)

1.具有式(I)的化合物：
Figure FDA0002775251400000011
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
Figure FDA0002775251400000012
为苯基，或者5元或6元杂芳基环；
Figure FDA0002775251400000013
为苯基，或者5元或6元杂芳基环；
Z为-(C(R6)(R7))t-；
R1和R2选自(i)和(ii)：
(i)R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1至4个R3a基团取代；且
(ii)R1为氢且R2为-S(O)2R10、-C1-C6烷基-S(O)2R10、-N(R11)S(O)2R10或-C1-C6烷基-N(R11)S(O)2R10；
每个R3独立地选自卤代和C1-C6烷基；
每个R3a独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C9杂芳基、(C2-C9杂芳基)-C1-C6亚烷基-、氧代、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR11和-C(O)N(R11)2，其中C2-C9杂芳基和(C2-C9杂芳基)-C1-C6亚烷基-任选地被1至3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和羟基的基团取代；
每个R4和每个R5各自独立地选自卤代、氰基、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-N(R9)2、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-N(R9)C(O)R8、-N(R9)SO2R8、-SO2R8和-SO2N(R8)2；
每个R6和每个R7各自独立地为氢、卤代或C1-C6烷基；
每个R8独立地为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R9独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个R10独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、C3-C8环烷基、C2-C9杂环基、苯基、(苯基)-C1-C6亚烷基-、C2-C9杂芳基或(C2-C9杂芳基)-C1-C6亚烷基-，其中所述C3-C8环烷基、C2-C9杂环基、苯基、(苯基)-C1-C6亚烷基-、C2-C9杂芳基或(C2-C9杂芳基)-C1-C6亚烷基-任选地被1至3个选自卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和羟基的基团取代；
每个R11独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
m为1、2或3；
n为1、2或3；
k为0、1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；
q为0、1、2、3或4；且
t为0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中
Figure FDA0002775251400000021
为苯基或6元杂芳基环。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中
Figure FDA0002775251400000022
为苯基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中
Figure FDA0002775251400000023
为6元杂芳基环。
5.根据权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中
Figure FDA0002775251400000024
为吡啶基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中
Figure FDA0002775251400000031
为苯基或6元杂芳基环。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中
Figure FDA0002775251400000032
为苯基。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中
Figure FDA0002775251400000033
为6元杂芳基环。
9.根据权利要求8所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中
Figure FDA0002775251400000034
为吡啶基。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1至4个R3a基团取代。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述4、5或6元杂环基环任选地被1至2个R3a基团取代。
12.根据权利要求11所述的化合物，其具有式(II)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure FDA0002775251400000035
其中：
X为-O-、-NH-、-N(R3a)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
a为1或2；且
b为1或2；
13.根据权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中a为1，b为1，m为2，且n为2。
14.根据权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中a为1，b为2，m为1，且n为2。
15.根据权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中a为1，b为1，m为1，且n为2。
16.根据权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中a为2，b为2，m为1，且n为1。
17.根据权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中a为2，b为1，m为1，且n为1。
18.根据权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中a为1，b为1，m为1，且n为1。
19.根据权利要求12所述的化合物，其具有式(IIa)：
Figure FDA0002775251400000041
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R3a为-S(O)2R10、-C(O)R10或-C(O)OR11。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R3a为-S(O)2R10。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R10为C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R10为C1-C6烷基。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R3a为-S(O)2CH3。
25.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R1为氢且R2为-S(O)2R10、-C1-C6烷基-S(O)2R10、-N(R11)S(O)2R10或-C1-C6烷基-N(R11)S(O)2R10。
26.根据权利要求25所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为-S(O)2R10、-CH2S(O)2R10、-N(R11)S(O)2R10或-CH2N(R11)S(O)2R10。
27.根据权利要求26所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R10为C1-C6烷基。
28.根据权利要求27所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2为-S(O)2CH3、-CH2S(O)2CH3、-CH2N(H)S(O)2CH3或-CH2N(CH3)S(O)2CH3。
29.根据权利要求25-28中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中m为1且n为1。
30.根据权利要求25-28中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中m为2且n为1。
31.根据权利要求25-28中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中m为2且n为2。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R6和每个R7为氢。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中t为1、2或3。
34.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中t为1。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为0、1、2或3。
36.根据权利要求1-35中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R4独立地为卤代、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C3-C8环烷基。
37.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R4独立地为卤代、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
38.根据权利要求1-37中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为1。
39.根据权利要求1-37中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为2。
40.根据权利要求1-37中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为3。
41.根据权利要求1-35中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中p为0。
42.根据权利要求1-41中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为0、1或2。
43.根据权利要求1-42中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R5独立地为卤代、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。
44.根据权利要求1-43中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R5独立地为卤代或C1-C6烷基。
45.根据权利要求1-44中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为1。
46.根据权利要求1-42中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中q为0。
47.根据权利要求1-46中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中k为0。
48.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自：
2-(2'-乙基-4'-((4-((甲基磺酰基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-乙基-4'-((4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
N-((1-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-N-甲基甲烷磺酰胺；和
N-((1-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)甲烷磺酰胺。
49.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自：
2-(3',6'-二氟-2'-异丙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(3',5'-二氟-2'-异丙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
6-((4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-异丙基-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-硫杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷2,2-二氧化物；
6-((4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-异丙基-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物；
2-(2'-乙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-(仲丁基)-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2',3'-二氟-6'-异丙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
1,1,1,3,3,3-六氟-2-(2'-氟-6'-异丙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙-2-醇；
6-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-硫杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷2,2-二氧化物；
6-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-硫杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷2,2-二氧化物；
6-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物；
2-(2'-乙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-乙基-4'-((2-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-乙基-4'-((6-(异丁基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-乙基-4'-((6-(丙基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-乙基-4'-((6-(乙基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-7-硫杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷7,7-二氧化物；
2-(2'-(叔丁基)-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-6-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷6,6-二氧化物；
2-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-6-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷6-氧化物；
6-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物；
6-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2-氧化物；
2-(4'-((2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-2'-乙基-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-乙基-4'-((2-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-乙基-4'-((7-(甲基磺酰基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-乙基-4'-((7-(甲基磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-乙基-4'-((2-(甲基磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-乙基-2-氟-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-乙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-乙基-6'-氟-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-乙基-5'-氟-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-乙基-3'-氟-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯；
2-(2'-乙基-2-甲基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
6-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯；
2-(4'-((6-(环丙基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-2'-乙基-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-环丙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
1,1,1,3,3,3-六氟-2-(2'-异丙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙-2-醇；
6-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯；
1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-2'-(丙-1-烯-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙-2-醇；
2-(2'-溴-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙-2-醇；
2-(2'-氯-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
1-(6-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙-1-酮；
2-(2'-乙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
1-(6-((4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙-1-酮；
1,1,1,3,3,3-六氟-2-(2'-甲基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙-2-醇；
1,1,1,3,3,3-六氟-2-(2'-甲基-4'-((6-(吡啶-4-基甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙-2-醇；
2-(4-(3-乙基-5-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡啶-2-基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
7-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮；
7-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-3-酮；
4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-N,N-二甲基-4-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-2-甲酰胺；
2-(2'-乙基-2-甲氧基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
1,1,1,3,3,3-六氟-2-(2'-甲氧基-2-甲基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙-2-醇；
7-((2-乙基-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷2,2-二氧化物；
2-(5-(2-乙基-4-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-2-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(4-(4-乙基-6-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡啶-3-基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-4-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-3-醇；
2-(2'-环丙基-3',6'-二氟-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-环丙基-2,3',6'-三氟-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2-氯-2'-环丙基-3',6'-二氟-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
1,1,1,3,3,3-六氟-2-(2,3',6'-三氟-2'-异丙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙-2-醇；
2-(2'-环丙基-2-乙基-3',6'-二氟-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-环丙基-3',6'-二氟-2-甲基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2-氯-5'-氟-2'-异丙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
1,1,1,3,3,3-六氟-2-(5'-氟-2'-异丙基-2-甲基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙-2-醇；
2-(2,5'-二氟-2'-异丙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2-氯-3',6'-二氟-2'-异丙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2-乙基-3',6'-二氟-2'-异丙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(3',6'-二氟-2'-异丙基-2-甲基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-乙基-3',6'-二氟-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2,2'-二乙基-3',6'-二氟-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2-氯-2'-乙基-3',6'-二氟-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2-氯-2'-乙基-5'-氟-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-乙基-2,5'-二氟-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
1,1,1,3,3,3-六氟-2-(5'-氟-2'-异丙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙-2-醇；
2-(2,2'-二乙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-乙基-2,3',6'-三氟-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2-乙基-2'-甲基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2-氯-2'-乙基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(3',6'-二氟-2'-异丙基-4'-((2-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(4-(2-乙基-6-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡啶-3-基)-3-甲基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(2'-乙基-3',6'-二氟-2-甲基-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2'-乙基-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-4'-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-2-甲腈；
2-(4-(4-乙基-6-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡啶-3-基)-3-甲基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(6-(2-乙基-4-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)苯基)吡啶-3-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
2-(4-(3-乙基-5-((6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)吡啶-2-基)-3-甲基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；
1,1,1,3,3,3-六氟-2-(3-甲基-4-(6-(6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡啶-2-基)苯基)丙-2-醇；和
2-(2,2'-二甲基-3'-(6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
50.一种药物组合物，其包含权利要求1-49中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和药学上可接受的载体。
51.一种治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的权利要求1-49中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中所述疾病、病症或状况选自银屑病、银屑病关节炎、葡萄膜炎、溃疡性结肠炎、哮喘、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、特应性皮炎、白癜风、水疱大疱性皮肤病、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、反应性关节炎、与炎性肠病相关的关节炎、幼年型类风湿性关节炎、克罗恩病、炎性肠病、狼疮、狼疮肾炎、多发性硬化、轴向椎关节炎、化脓性汗腺炎、舍格伦综合征、局限性肠炎、Tolosa-Hunt综合征、未分化结缔组织病、肥胖症、肥胖症诱发的胰岛素抵抗、动脉粥样硬化和II型糖尿病。
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