TW201722962A

TW201722962A - 四氫氧呯並吡啶化合物

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Publication number: TW201722962A
Application number: TW105126427A
Authority: TW
Inventors: 小金丸陽平; 宮本聡; 永嶋信也; 神川晃雄; 米沢公一; 小泉由佳; 青木敏; 荻山□; 川上晋平; 國川茂輝; 佐藤亮; 宍倉淳一; 柿元周一郎; 山田博; 玉置啓祐
Original assignee: 安斯泰來製藥股份有限公司
Priority date: 2015-08-19
Filing date: 2016-08-18
Publication date: 2017-07-01
Also published as: EP3345909B1; ES2812246T3; US9670219B2; EP3345909A4; AU2016308406A1; IL257450A; US20170050973A1; PT3345909T; JPWO2017030171A1; ZA201801098B; WO2017030171A1; CA2995554A1; AR105738A1; KR20180037983A; PH12018500297A1; MX2018002118A; BR112018003171A2; CO2018002472A2; SG11201801193QA; JP6787320B2

Abstract

提供對α7菸鹼性乙醯基膽鹼受體(α7 nACh受體)具有正向立體異位調節作用(PAM作用)之化合物。本發明者們探討對α7 nACh受體之PAM作用，確認四氫氧呯並吡啶化合物對α7 nACh受體具有PAM作用，完成本發明。本發明之四氫氧呯並吡啶化合物對α7 nACh受體具有PAM作用，可期待作為癡呆症、認知功能障礙、精神分裂症、阿茲海默症、CIAS、精神分裂症陰性症狀、發炎性疾病、或疼痛的預防或者治療劑。

Description

四氫氧呯並吡啶化合物

本發明係關於對α7菸鹼性乙醯基膽鹼受體(α7 nACh受體)具有正向立體異位調節作用(PAM作用)之醫藥組成物、尤其係可期待作為癡呆症、認知功能障礙、精神分裂症、阿茲海默症、伴隨精神分裂症之認知功能障礙(CIAS)、精神分裂症陰性症狀、發炎性疾病、或疼痛治療用醫藥組成物的有效成分之四氫氧呯並吡啶化合物。

菸鹼性乙醯基膽鹼受體(nACh受體)係由5個次單位(α,β,γ,ε,或δ)所構成的5聚物，且此等藉由排列為環狀，構成具有陽離子選擇性的離子通道(「Nature」,2003年，vol.423,p.949-955)。nACh受體中，已知存在有肌肉型(α1β1γδ)、神經節型(α3β4)、中樞神經系(CNS)型(α7,α4β2)等複數的亞型，藉由內在性配位基之乙醯基膽鹼結合而離子通道開口，擔任肌肉收縮、炎症、突觸傳達或可塑性之種種生理機能的表現或調節中重要的角色。

認為CNS型之nACh受體中，α7 nACh受體主要存在於大腦皮質或海馬，與記憶或學習等高次腦機能有關。實際上α7 nACh受體激動劑中，報告具有改善阿茲海默症或CIAS(「International Journal of Molecular Sciences」,2012年，vol.13,p.2219-2238)、改善精神分裂症陰性症狀(「The American Journal of Psychiatry」,2008年，vol.165,p.1040-1047)、炎症反應被抑制(「British Journal of Pharmacology」,2007年，vol.151,p.915-929)、具鎮痛效果(「British Journal of Pharmacology」,2012年，vol.167,p.421-435)等種種藥理作用。因此，認為刺激α7 nACh受體的化合物，有機會作為癡呆症、認知功能障礙、精神分裂症、阿茲海默症、CIAS、精神分裂症陰性症狀、發炎性疾病、或疼痛的預防或者治療藥。

另一方面，α7 nACh受體與其他nACh受體亞型相比，已知Ca²⁺離子透過性高、易產生對激動劑刺激的脫敏作用(「Neuron」,1990年，vol.5,p.847-856)。因此，在激動劑有因脫敏作用所致之藥效減弱成為問題之可能。

正向異位性調節者(PAM)係指其本身雖無激動劑活性，但為具有提高受體送至細胞的訊號之強度作用的化合物群。近年以改善見於阿茲海默症患者或精神分裂症患者的認知功能障礙為目標，不斷努力進行關於對 α7 nACh受體之PAM的藥物研發。實際上，對複數的α7 nACh受體之PAM在種種前臨床的認知模型中具有認知機能改善作用(「Biochemical Pharmacology」,2007年，vol.74,p.1155-1163)已經明瞭。由以上，對α7 nACh受體的PAM可期待成為對癡呆症、認知功能障礙、精神分裂症、阿茲海默症、CIAS、精神分裂症陰性症狀、發炎性疾病、或疼痛之預防或者治療藥。

到現在為止，報告有調節α7 nACh受體的化合物。

專利文獻1，記載關於下述一般式所示之化合物或製藥學上所容許之鹽為nACh受體的調節劑，及在CNS或末梢神經系(PNS)中之膽鹼能神經相關疾病治療中之用途。

(式中的記號參考專利文獻1。)

專利文獻2中，記載關於下述一般式所示之化合物或其製藥學上所容許之鹽為α7 nACh受體調節劑，在疼痛、精神病性障礙、認知功能障礙、或阿茲海默症的治療中之用途。

(式中，X、Y、或Z各自選自CH及N。其他記號參考專利文獻2。)

專利文獻3中，記載下述一般式所示之化合物、光學異構物、或其酸加成鹽為nACh受體的PAM。

(式中，X為氟或氯；n為0、1、或2；其他記號參考專利文獻3。)

〔先前技術文獻〕〔專利文獻〕

〔專利文獻1〕國際公開第2010/020672號

〔專利文獻2〕國際公開第2012/055942號

〔專利文獻3〕國際公開第2012/113850號

提供對α7 nACh受體具有PAM作用，可期待作為醫藥組成物、尤其癡呆症、認知功能障礙、精神分裂症、阿茲海默症、CIAS、精神分裂症陰性症狀、發炎性疾病、或疼痛的預防或者治療用醫藥組成物的有效成分之化合物。

本發明者們努力檢討對α7 nACh受體具有PAM作用的化合物，結果發現本發明之四氫氧呯並吡啶化合物對α7 nACh受體具有PAM作用，完成本發明。

即、本發明係關於式(I)的化合物或其鹽、以及含有式(I)的化合物或其鹽、及製藥學上所容許的賦形劑之醫藥組成物。

(式中，R¹為H或低級烷基、 R²為H或CN、G¹、G²、及G³任一個為O、其餘二個為CH₂、環A為芳基或含氮雜芳基、環B為環狀胺基、R³及R⁴相同或相異，為H、鹵素、低級烷基、-低級伸烷基-OH、鹵低級烷基、-O-低級烷基、-O-鹵低級烷基、環烷基、CN、OH、-N(低級烷基)₂、或-C(=O)NH₂、R⁵、R⁶、R⁷及R⁸相同或相異，為H、鹵素、低級烷基、鹵低級烷基、-O-低級烷基、或CN、或R⁵及R⁶各自鍵結於相同之碳原子時，可與該碳原子一起，形成環烷烴或環狀醚後，與環B一起形成螺環，或環B可與R⁵及R⁶一起，形成6,7-二氫〔1,3〕噁唑並〔4,5-c〕吡啶-5(4H)-基。)

又，未特別記載下，本說明書中的某一化學式中的記號用於其他化學式中時，相同記號表示相同意思。

又，本發明包含

(1)含有式(I)的化合物或其鹽的α7菸鹼性乙醯基膽鹼受體之正向異位性調節者的醫藥組成物。

(2)關於含有式(I)的化合物或其鹽的癡呆症、認知功能障礙、精神分裂症、阿茲海默症、CIAS、精神分裂症陰性症狀、發炎性疾病、或疼痛的預防或者治療用醫藥組成物。

(3)又，該醫藥組成物為含有式(I)的化合物或其鹽的癡呆症、認知功能障礙、精神分裂症、阿茲海默症、 CIAS、精神分裂症陰性症狀、發炎性疾病、或疼痛的預防或者治療劑。

又，本發明為關於

(4)癡呆症、認知功能障礙、精神分裂症、阿茲海默症、CIAS、精神分裂症陰性症狀、發炎性疾病、或疼痛的預防或者治療用醫藥組成物之製造用的式(I)的化合物或其鹽的用途、

(5)癡呆症、認知功能障礙、精神分裂症、阿茲海默症、CIAS、精神分裂症陰性症狀、發炎性疾病、或疼痛的預防或者治療用的式(I)的化合物或其鹽的用途、

(6)癡呆症、認知功能障礙、精神分裂症、阿茲海默症、CIAS、精神分裂症陰性症狀、發炎性疾病、或疼痛的預防或者治療用的式(I)的化合物或其鹽、及、

(7)由投與式(I)的化合物或其鹽的有效量給對象所構成的癡呆症、認知功能障礙、精神分裂症、阿茲海默症、CIAS、精神分裂症陰性症狀、發炎性疾病、或疼痛的預防或者治療方法。

又，「對象」係指需要該預防或者治療的人或其他動物，某一態樣方面，為需要該預防或者治療的人。

式(I)的化合物或其鹽對α7 nACh受體具有PAM作用，期待可用作為癡呆症、認知功能障礙、精神分裂症、阿茲海默症、CIAS、精神分裂症陰性症狀、發炎性疾病、或疼痛的預防或者治療劑。

〔實施發明之最佳形態〕

以下、將本發明詳細說明。

本說明書中，「低級烷基」係指直鏈或分枝狀的碳數為1~6的烷基(以下、亦稱C_1-6烷基)。例如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基等。某一態樣方面，為C_1-2烷基。某一態樣方面，為甲基。

「低級伸烷基」係指直鏈或分枝狀的C_1-6的伸烷基(以下、亦稱C_1-6伸烷基)。例如伸甲基、伸乙基、伸丙基、-C(CH₃)₂-等。某一態樣為-C(CH₃)₂-。

「鹵素」係指F、Cl、Br、或I。某一態樣方面，為F。

「鹵低級烷基」係指被1個以上之鹵素取代的C_1-6烷基。某一態樣方面，為被1~5個鹵素取代的C_1-6烷基。某一態樣方面，為被1~3個鹵素取代的C_1-6烷基。某一態樣方面，為CF₃或CHF₂。某一態樣方面，為CF₃。

「環烷烴」係指環原子數為3~7個的飽和烴環(以下、亦稱C_3-7環烷烴)，例如環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷等。某一態樣方面，為C_3-6環烷烴。某一態樣方面，為環丙烷。

「環烷基」係指環原子數為3~7個的飽和烴環基(以下、亦稱C_3-7環烷基)。例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。某一態樣方面，為C_3-6環烷基，某一態樣方面，為環丙基。

「環狀胺基」係指環原子數為5~7個的環烷基中，環原子的1個以上取代為氮原子，且於該氮原子的一個具有鍵結鍵的基，在此，進一步，環原子之碳原子的幾可被氧原子取代。某一態樣方面，為5~6員的環狀胺基。某一態樣方面，為式(IIa)：，且X為CH₂、O、或鍵結的基。某一態樣方面，為式(IIa)，且X為CH₂或O的基。某一態樣方面，為式(IIa)，且X為CH₂或鍵結的基。某一態樣方面，為式(IIa)，且X為CH₂的基。某一態樣方面，為式(IIa)，且X為O的基。某一態樣方面，為式(IIa)，且X為鍵結的基。

「環狀醚」係指作為雜原子僅含有1或2個氧原子的環原子數3~8的飽和環。例如環氧乙烷、氧雜環丁烷、氧雜環戊烷、二氧戊環、噁烷、二噁烷、氧雜環己烷、氧雜環辛烷等。某一態樣方面，有3~6員環狀醚。某一態樣方面，有氧雜環丁烷。

「芳基」係指由碳數為6~10個單環~二環芳香族烴環除去1個氫原子的芳香族烴環基(以下、亦稱 C_6-10芳基)。例如為苯基、萘基。某一態樣方面，為苯基。

「含氮雜芳基」係指由作為環原子具有1個以上之氮原子，且可再具有1個以上之氧原子或硫原子作為環原子的單環或二環的芳香族雜環除去1個氫原子的基。例如(a)噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、三唑基等。(b)吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。(c)苯並噻唑基、苯並咪唑基、噻唑吡啶基等。

「含氮單環雜芳基」係指單環的含氮雜芳基。例如上述(a)或(b)。

「含氮5員環雜芳基」係指5員環的含氮雜芳基。例如上述(a)。

「含氮6員環雜芳基」係指6員環的含氮雜芳基。例如上述(b)。

「含氮二環雜芳基」係指二環的含氮雜芳基。例如上述(c)。

「含氮雜芳基」之某一態樣可舉例如下。為含氮單環雜芳基、或含氮二環雜芳基。某一態樣方面，為含氮單環雜芳基、或含氮單環雜芳基與苯環或吡啶環進行縮環的含氮二環雜芳基。某一態樣方面，為含氮單環雜芳基。某一態樣方面，為含氮6員環雜芳基。某一態樣方面，為作為環原子具有1~2個氮原子的含氮6員環雜芳基。某一態樣方面，為具有2個氮原子作為環原子的含氮 6員環雜芳基。某一態樣方面，為吡啶基、噠嗪基或吡嗪基。某一態樣方面，為吡啶基。某一態樣方面，為噠嗪基。

本發明之某一態樣如以下所示。本說明書中，尤其在態樣部分中，有將「式(I)的化合物或其鹽」縮寫為「式(I)的化合物」之記載。本說明書中，尤其在態樣部分中，有將「化合物或其鹽」縮寫為「化合物」之記載。

(1)R¹為H之式(I)的化合物。

(2)R²為H之式(I)的化合物。

(3)G¹為O，且G²及G³為CH₂之式(I)的化合物。

(4)環A為苯基或含氮雜芳基之式(I)的化合物。作為一態樣，為環A係苯基、含氮單環雜芳基、或含氮二環雜芳基之式(I)的化合物。作為一態樣，為環A係含氮單環雜芳基之式(I)的化合物。作為一態樣，為環A係作為環原子具有1~2個氮原子的含氮6員環雜芳基之式(I)的化合物。作為一態樣，為環A係吡啶基之式(I)的化合物。作為一態樣，為環A係具有2個氮原子作為環原子的含氮6員環雜芳基之式(I)的化合物。

(5)環B為5~6員環狀胺基之式(I)的化合物。

(5-1)環B及R⁵、R⁶、R⁷、及R⁸(以下、亦稱R⁵~R⁸)為式(II)：，X為CH₂、O、或鍵結，在此，X為CH₂時，R⁵及R⁶可取代於X的式(I)的化合物。作為一態樣，為環B及R⁵~R⁸為式(II)，X為CH₂、O、或鍵結之式(I)的化合物。作為一態樣，為環B及R⁵~R⁸為式(II)，X為CH₂時，R⁵及R⁶取代於X的式(I)的化合物。

(5-2)環B及R⁵~R⁸為式(III)：，X為CH₂、O、或鍵結之式(I)的化合物。作為一態樣，為環B及R⁵~R⁸為式(III)，X為CH₂或O之式(I)的化合物。作為一態樣，為環B及R⁵~R⁸為式(III)，X為O之式(I)的化合物。作為一態樣，為環B及R⁵~R⁸為式(III)，X為CH₂之式(I)的化合物。

(5-3)環B及R⁵~R⁸為式(IV)或式(V)：，X為CH₂或鍵結之式(I)的化合物。作為一態樣，為環B及R⁵~R⁸為式(IV)或式(V)，X為鍵結之式(I)的化合物。作為一態樣，為環B及R⁵~R⁸為式(IV)或式(V)，X為CH₂之式(I)的化合物。作為一態樣，為環B及R⁵~R⁸為式(IV)，X為CH₂或鍵結之式(I)的化合物。作為一態樣，為環B及R⁵~R⁸為式(IV)，X為鍵結之式(I)的化合物。作為一態樣，為環B及R⁵~R⁸為式(IV)，X為CH₂之式(I)的化合物。作為一態樣，為環B及R⁵~R⁸為式(V)之式(I)的化合物。

(5-4)環B及R⁵~R⁸為式(VI)：，X為CH₂或O之式(I)的化合物。作為一態樣，為環B及R⁵~R⁸為式(VI)，X為O之式(I)的化合物。

(5-5)環B與R⁵及R⁶一起，形成6,7-二氫〔1,3〕噁唑並〔4,5-c〕吡啶-5(4H)-基的式(I)的化合物。

(6)R³為H、鹵素、低級烷基、-低級伸烷基-OH、鹵低級烷基、-O-低級烷基、-O-鹵低級烷基、環烷基、CN、OH、-N(低級烷基)₂、或-C(=O)NH₂之式(I)的化合物。作為一態樣，為R³為H或低級烷基之式(I)的化合物。作為一態樣，為R³為H之式(I)的化合物。作為一態樣，為R³為低級烷基之式(I)的化合物。

(7)R⁴為H、鹵素、低級烷基、-低級伸烷基-OH、鹵低級烷基、-O-低級烷基、-O-鹵低級烷基、環烷基、CN、OH、-N(低級烷基)₂、或-C(=O)NH₂之式(I)的化合物。作為一態樣，為R⁴為H、鹵素、低級烷基、-低級伸烷基-OH、鹵低級烷基、-O-低級烷基、環烷基或CN之式(I)的化合物。作為一態樣，為R⁴為鹵素、低級烷基、-低級伸烷基-OH、鹵低級烷基、-O-低級烷基、環烷基或CN之式(I)的化合物。作為一態樣，為R⁴為H、鹵素、低級烷基、或-O-低級烷基之式(I)的化合物。作為一態樣，為R⁴為鹵素、低級烷基、或-O-低級烷基之式(I)的化合物。作為一態樣，為R⁴為H或鹵素之式(I)的化合物。作為一態樣，為R⁴為H之式(I)的化合物。作為一態樣，為R⁴為鹵素之式(I)的化合物。作為一態樣，為R⁴為低級烷基之式(I)的化合物。作為一態樣，為R⁴為-O-低級烷基之式(I)的化合物。

(8)R⁵為H、鹵素、低級烷基、鹵低級烷基、-O-低級烷基、或CN之式(I)的化合物。作為一態樣，為R⁵為H、鹵素、低級烷基、或鹵低級烷基之式(I)的化合物。作為一態樣，為R⁵為鹵素或低級烷基之式(I)的化合物。作為一態樣，為R⁵為鹵素之式(I)的化合物。作為一態樣，為R⁵為低級烷基之式(I)的化合物。作為一態樣，為R⁵為鹵低級烷基之式(I)的化合物。作為一態樣，為R⁵為CH₃之式(I)的化合物。

(9)R⁶為H、鹵素、低級烷基、鹵低級烷基、-O-低級烷基、或CN之式(I)的化合物。作為一態樣，為R⁶為H、鹵素、低級烷基、或鹵低級烷基之式(I)的化合物。作為一態樣，為R⁶為H或低級烷基之式(I)的化合物。作為一態樣，為R⁶為低級烷基之式(I)的化合物。作為一態樣，為R⁶為H之式(I)的化合物。

(10)R⁵及R⁶各自鍵結於相同之碳原子時，與該碳原子一起，形成環烷烴或環狀醚後，與環B一起形成螺環的式(I)的化合物。作為一態樣，為R⁵與R⁶各自鍵結於相同之碳原子時，與該碳原子一起，形成C_3-6環烷烴或3~6員環狀醚後，與環B一起形成螺環的式(I)的化合物。作為一態樣，為R⁵與R⁶各自鍵結於相同之碳原子時，與該碳原子一起，形成環烷烴的式(I)的化合物。

(11)R⁷為H、鹵素、低級烷基、鹵低級烷基、-O-低級烷基、或CN之式(I)的化合物。作為一態樣，為 R⁷為相同或相異，為H、鹵素、低級烷基、或鹵低級烷基之式(I)的化合物。作為一態樣，為R⁷為H或低級烷基之式(I)的化合物。作為某一態樣，為R⁷為低級烷基之式(I)的化合物。作為一態樣，為R⁷為H之式(I)的化合物。

(12)R⁸為H、鹵素、低級烷基、鹵低級烷基、-O-低級烷基、或CN之式(I)的化合物。作為一態樣，為R⁸為H、鹵素、低級烷基、或鹵低級烷基之式(I)的化合物。作為一態樣，為R⁸為H或低級烷基之式(I)的化合物。作為一態樣，為R⁸為低級烷基之式(I)的化合物。作為一態樣，為R⁸為CH₃之式(I)的化合物。作為一態樣，為R⁸為H之式(I)的化合物。

(13)為上述(1)~(12)記載之基中二個以上不互相矛盾的組合之式(I)的化合物。

上述(13)記載之組合的例，可舉例如以下態樣。

(14)R³及R⁴為相同或相異，為H、鹵素、低級烷基、-低級伸烷基-OH、鹵低級烷基、-O-低級烷基、-O-鹵低級烷基、環烷基、CN、OH、-N(低級烷基)₂、或-C(=O)NH₂之式(I)的化合物。

(15)R⁵~R⁸為相同或相異，為H、鹵素、低級烷基、鹵低級烷基、-O-低級烷基、或CN，或R⁵及R⁶各自鍵結於相同之碳原子時，與該碳原子一起，形成C_3-6環烷烴或3~6員環狀醚後，可與環B一起形成螺環，或環B可與R⁵及R⁶一起，形成6,7-二氫〔1,3〕噁唑並〔4,5-c〕吡啶-5(4H)-基的式(I)的化合物。

(16)R⁵~R⁸為相同或相異，為H、鹵素、低級烷基、鹵低級烷基、-O-低級烷基、或CN之式(I)的化合物。作為一態樣，為R⁵~R⁸為相同或相異，為H、鹵素、低級烷基、或鹵低級烷基之式(I)的化合物。作為一態樣，為R⁵~R⁸為相同或相異，為H、低級烷基、或鹵低級烷基之式(I)的化合物。

(17)R⁵為鹵低級烷基，且R⁶、R⁷、及R⁸為H之式(I)的化合物。作為一態樣，為R⁵、R⁶、R⁷及R⁸為低級烷基之式(I)的化合物。作為一態樣，為R⁵及R⁸為低級烷基，且R⁶及R⁷為H之式(I)的化合物。作為一態樣，為R⁵及R⁸為CH₃，且R⁶及R⁷為H之式(I)的化合物。

又，上述(13)記載之組合的具體例方面，可舉例如以下態樣。

(A)R¹為H，R²為H，G¹為O，且G²及G³各自為CH₂，環A為吡啶基，環B及R⁵~R⁸為式(III)，X為O，R³為H，R⁴為鹵素，R⁵為低級烷基，R⁶為H，R⁷為H，R⁸為低級烷基之式(I)的化合物。

(B)R¹為H，R²為H，G¹為O，且G²及G³各自為CH₂，環A為吡啶基，環B及R⁵~R⁸為式(III)，X為O，R³為H，R⁴為低級烷基，R⁵為低級烷基，R⁶為H，R⁷ 為H，R⁸為H之式(I)的化合物。

(C)R¹為H，R²為H，G¹為O，且G²及G³各自為CH₂，環A為具有2個氮原子作為環原子的含氮6員環雜芳基，環B及R⁵~R⁸為式(IV)，X為鍵結，R³為H或低級烷基，R⁴為低級烷基或-O-低級烷基，R⁵為低級烷基，R⁶為H，R⁷為H，R⁸為H之式(I)的化合物。

(D)R¹為H，R²為H，G¹為O，且G²及G³各自為CH₂，環A為具有2個氮原子作為環原子的含氮6員環雜芳基，環B及R⁵~R⁸為式(IV)，X為鍵結，R³為H，R⁴為-O-低級烷基，R⁵為低級烷基，R⁶為H，R⁷為H，R⁸為H之式(I)的化合物。

(E)R¹為H，R²為H，G¹為O，且G²及G³各自為CH₂，環A為具有2個氮原子作為環原子的含氮6員環雜芳基，環B及R⁵~R⁸為式(IV)，X為鍵結，R³為H，R⁴為低級烷基，R⁵為低級烷基，R⁶為H，R⁷為H，R⁸為H之式(I)的化合物。

(F)R¹為H，R²為H，G¹為O，且G²及G³各自為CH₂，環A為具有2個氮原子作為環原子的含氮6員環雜芳基，環B及R⁵~R⁸為式(IV)，X為鍵結，R³為低級烷基，R⁴為低級烷基，R⁵為低級烷基，R⁶為H，R⁷為H，R⁸為H之式(I)的化合物。

(G)R¹為H，R²為H，G¹為O，且G²及G³各自為CH₂，環A為具有2個氮原子作為環原子的含氮6員環雜芳基，環B及R⁵~R⁸為式(V)的基，R³為H，R⁴為 H，R⁵為鹵素，R⁶、R⁷及R⁸ 各自H之式(I)的化合物。

(H)R¹為H，R²為H，G¹為O，且G²及G³各自為CH₂，環A為具有2個氮原子作為環原子的含氮6員環雜芳基，環B及R⁵~R⁸為式(III)，X為CH₂，R³為H，R⁴為H，R⁵為低級烷基，R⁶為H，R⁷為H，R⁸為低級烷基之式(I)的化合物。

(I)R¹為H，R²為H，G¹為O，且G²及G³各自為CH₂，環A為吡啶基，環B及R⁵~R⁸為式(III)，X為O，R³為H，R⁴為鹵素，R⁵為鹵素，R⁶為H，R⁷為H，R⁸為H之式(I)的化合物。

又，上述(13)的組合的別的具體例方面，可舉例如以下態樣。

〔1〕R¹為H，R²為H，G¹為O，且G²及G³各自為CH₂，環A為苯基或含氮雜芳基，環B為5~6員環狀胺基的式(I)的化合物。

〔2〕環A為含氮單環雜芳基，R³為H或低級烷基，R⁴為H、鹵素、低級烷基、-低級伸烷基-OH、鹵低級烷基、-O-低級烷基、-O-鹵低級烷基、環烷基、CN、OH、-N(低級烷基)₂、或-C(=O)NH₂，R⁵~R⁸相同或相異，為H、鹵素、低級烷基、鹵低級烷基、-O-低級烷基、或CN之〔1〕記載之化合物。

〔2-1〕環A為含氮單環雜芳基，R³為H或低級烷基，R⁴為H、鹵素、低級烷基、-低級伸烷基-OH、鹵低級烷基、-O-低級烷基、環烷基或CN之〔2〕記載之化合物。

〔2-2〕環A為含氮單環雜芳基，R³為H或低級烷基，R⁴為H、鹵素、低級烷基、或-O-低級烷基之〔2〕記載之化合物。

〔3〕環B及R⁵~R⁸為式(II)，X為CH₂、O、或鍵結，在此，X為CH₂時，R⁵及R⁶可取代於X，R⁵~R⁸為相同或相異，為H、鹵素、低級烷基、或鹵低級烷基之〔2〕記載之化合物。

〔4〕X為CH₂或O之〔3〕記載之化合物。

〔5〕X為鍵結之〔3〕記載之化合物。

〔6〕環A為作為環原子具有1~2個氮原子的含氮6員環雜芳基，環B及R⁵~R⁸為式(III)，R⁵為鹵素或低級烷基，R⁶為H，R⁷為H，R⁸為H、或低級烷基之〔4〕記載之化合物。

〔7〕環A為吡啶基，X為CH₂，R⁵為鹵素，R⁸為H之〔6〕記載之化合物。

〔8〕環A為吡啶基，X為O，R⁵為低級烷基，R⁸為低級烷基之〔6〕記載之化合物。

〔9〕環A為具有2個氮原子作為環原子的含氮6員環雜芳基，環B及R⁵~R⁸為式(IV)，R⁵為鹵素或低級烷基，R⁶為H，R⁷為H，R⁸為H之〔5〕記載之化合物。

〔10〕X為CH₂之〔3〕記載之化合物。

〔11〕X為O之〔3〕記載之化合物。

〔12〕環B及R⁵~R⁸為式(III)之〔10〕記載之化合物。

〔13〕環B及R⁵~R⁸為式(III)之〔11〕記載之化合物。

〔14〕環B及R⁵~R⁸為式(III)之〔5〕記載之化合物。

〔15〕R³為H或低級烷基，R⁴為H、鹵素、低級烷基、或-O-低級烷基之〔12〕記載之化合物。

〔16〕R³為H或低級烷基，R⁴為H、鹵素、低級烷基、或-O-低級烷基之〔13〕記載之化合物。

〔17〕R³為H或低級烷基，R⁴為H、鹵素、低級烷基、或-O-低級烷基之〔14〕記載之化合物。

〔18〕〔2〕為〔2-1〕或〔2-2〕之〔3〕~〔17〕中任一記載之化合物。

又，上述(13)的組合別的具體例方面，可舉例如以下態樣。

〔a〕R⁵~R⁸各自相同或相異，為H、鹵素、低級烷基、或鹵低級烷基、在此，R⁵及R⁶可與彼等鍵結的碳原子一起形成環烷烴的式(I)的化合物。

〔b〕G¹為O，G²及G³為CH₂，環B及R⁵~R⁸為式(II)，X為CH₂或O之〔a〕記載之化合物。

〔c〕環B及R⁵~R⁸為式(III)，X為CH₂或O之〔b〕記載之化合物。

〔d〕環A為苯基或含氮單環雜芳基，在此含氮單環雜芳基為可與苯環或吡啶環縮環的基之〔c〕記載之化合物。

〔e〕R¹為H，R²為H之〔d〕記載之化合物。

〔f〕R³及R⁴各自相同或相異，為H、鹵素、低級烷基、-低級伸烷基-OH、鹵低級烷基、-O-低級烷基、-O-鹵低級烷基、C_3-6環烷基或CN，R⁵~R⁸相同或相異，為H、低級烷基、或鹵低級烷基之〔e〕記載之化合物。

〔g〕R¹為H，R²為H，G¹為O，G²及G³為CH₂，環A為具有1~2個氮原子的含氮6員環雜芳基，環B及R⁵~R⁸為式(III)，X為O，R³為H，R⁴為H或鹵素，R⁵~R⁸相同或相異，為H、低級烷基、或鹵低級烷基之〔f〕記載之化合物。

〔h〕環B及R⁵~R⁸為式(VI)，R⁵及R⁶一者為鹵低級烷基，另一者為H，且R⁷及R⁸為H之〔g〕記載之化合物。

〔i〕環B及R⁵~R⁸為式(VI)，R⁵、R⁶、R⁷、及R⁸為低級烷基之〔g〕記載之化合物。

〔j〕環B及R⁵~R⁸為式(VI)，R⁵及R⁸為低級烷基，R⁶及R⁷為H之〔g〕記載之化合物。

本發明所包含的具體的化合物的例子，可舉例如由以下所構成群選出的式(I)的化合物或其鹽。

N-(噠嗪-3-基)-2-〔(3S)-3-(三氟甲基)哌啶-1-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺、 N-(噠嗪-3-基)-2-〔(3R)-3-(三氟甲基)哌啶-1-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺、N-(噠嗪-3-基)-2-(2,2,6,6-四甲基嗎啉-4-基)-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺、2-〔(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基〕-N-(5-氟吡啶-2-基)-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺、N-(5-氯吡啶-2-基)-2-〔(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺、N-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-2-〔(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺、N-(6-甲基吡嗪-2-基)-2-〔(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺、2-〔(2R)-2-乙基嗎啉-4-基〕-N-(6-甲基吡啶-3-基)-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺、N-(5,6-二甲基吡嗪-2-基)-2-〔(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺、N-(3-氰基苯基)-2-〔(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺、2-(4-氟哌啶-1-基)-N-(噠嗪-3-基)-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺、N-(5-氯吡啶-2-基)-2-(4-氟哌啶-1-基)-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺、N-(5,6-二甲基吡嗪-2-基)-2-〔(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺、 2-〔(2S)-2-甲基哌啶-1-基〕-N-(噠嗪-3-基)-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺、2-〔(2S)-2-甲基哌啶-1-基〕-N-(吡嗪-2-基)-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺、及、N-(5-氯吡啶-2-基)-2-〔(3S)-3-氟哌啶-1-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺。

N-(噠嗪-3-基)-2-〔(3S)-3-(三氟甲基)哌啶-1-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺富馬酸鹽、N-(噠嗪-3-基)-2-〔(3R)-3-(三氟甲基)哌啶-1-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺富馬酸鹽、N-(噠嗪-3-基)-2-(2,2,6,6-四甲基嗎啉-4-基)-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺鹽酸鹽、2-〔(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基〕-N-(5-氟吡啶-2-基)-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺、N-(5-氯吡啶-2-基)-2-〔(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺鹽酸鹽、N-(5-氯吡啶-2-基)-2-〔(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺p-甲苯磺酸鹽、 N-(5-氯吡啶-2-基)-2-〔(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺苯磺酸鹽、N-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-2-〔(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺磷酸鹽、N-(6-甲基吡嗪-2-基)-2-〔(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺鹽酸鹽、2-〔(2R)-2-乙基嗎啉-4-基〕-N-(6-甲基吡啶-3-基)-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺鹽酸鹽、N-(5,6-二甲基吡嗪-2-基)-2-〔(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺鹽酸鹽、N-(3-氰基苯基)-2-〔(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺鹽酸鹽、2-(4-氟哌啶-1-基)-N-(噠嗪-3-基)-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺鹽酸鹽、N-(5-氯吡啶-2-基)-2-(4-氟哌啶-1-基)-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺、N-(5,6-二甲基吡嗪-2-基)-2-〔(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺鹽酸鹽、2-〔(2S)-2-甲基哌啶-1-基〕-N-(噠嗪-3-基)-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺鹽酸鹽、 2-〔(2S)-2-甲基哌啶-1-基〕-N-(吡嗪-2-基)-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺鹽酸鹽、及、N-(5-氯吡啶-2-基)-2-〔(3S)-3-氟哌啶-1-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺苯磺酸鹽。

式(I)的化合物中，因取代基的種類，可存在互變異構物或幾何異構物。本說明書中有式(I)的化合物僅以異構物的一形態記載之情形，但本發明亦包含其以外的異構物、亦包含異構物的經分離者、或者彼等的混合物。

又，式(I)的化合物中，有具有不對稱碳原子或軸不對稱之情形，基於此可存在有光學異構物。本發明亦包含式(I)的化合物的光學異構物的經分離者、或者彼等的混合物。

進一步，本發明亦包含式(I)所示之化合物之製藥學上所容許的前驅藥。製藥學上所容許的前驅藥係指具有藉由溶劑分解或生理學的條件下、可轉變為胺基、羥基、羧基等之基的化合物。形成前驅藥之基方面，例如「Progress in Medicine」,1985年，vol.5,p.2157-2161或「醫藥品的開發」，廣川書店，1990年，vol.7(分子設計),p.163-198記載之基。

又，式(I)的化合物的鹽係指式(I)的化合物之製藥學上所容許之鹽，因取代基的種類，有形成酸加成鹽或與鹼之鹽之情形。具體上，可舉例如與鹽酸、氫溴酸、碘化氫酸、硫酸、硝酸、磷酸等之無機酸或甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、杏仁酸、酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二對甲基苯甲醯酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸(Besylic acid)、p-甲苯磺酸(4-甲基苯磺酸、對甲苯磺酸)、天門冬胺酸、麩胺酸等之有機酸的酸加成鹽等。

進一步，本發明亦包含式(I)的化合物及其鹽的各種的水合物或溶劑合物、及結晶多形物質。又，本發明亦包含以種種之放射性或非放射性同位體標記的化合物。

本說明書中，「CIAS」係指伴隨精神分裂症之認知功能障礙。

「精神分裂症陰性症狀」係指精神分裂症中之陰性症狀。

(製造法)

式(I)的化合物及其鹽可利用基於其基本構造或取代基的種類的特徵，使用種種之習知合成法製造。此時，依官能基之種類，有時將該官能基於原料到中間體的階段取代為適當保護基(容易可轉化為該官能基的基)在製造技術上有效果。此般保護基，可舉例如Peter G.M.Wuts及Theodora W.Greene著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」第4版、2006年記載之保護基等，因應反應條件適宜選擇使用即可。導入該保護基後進行反應，再因應必要去除保護基，可得所期望之化合物。

又，式(I)的化合物的前驅藥與上述保護基同樣，可於原料到中間體之階段導入特定基，或使用得到之式(I)的化合物進一步進行反應而製造。反應可以一般酯化、醯胺化、脫水等該業者習知方法進行。

以下說明式(I)的化合物的代表製造法。各製法亦可參考各參考文獻來進行。又，本發明之製造法不限於以下例示。

本說明書中，有使用以下縮寫之情形。

AcOEt：乙酸乙基酯、AcCl：乙醯基氯化物、brine：飽和食鹽水、BINAP：1,1'-聯萘-2,2'-二基雙(二苯基膦)、nBuLi：n-丁基鋰、tBuOH：tert-丁基醇、Comins試藥：N-(5-氯-2-吡啶基)三氟醯亞胺(triflimide)、DIPEA：N,N-二異丙基乙基胺、DMAP：N,N-二甲基-4-胺基吡啶、DME：二甲氧基乙烷、DMF：N,N-二甲基甲醯胺、DMSO：二甲基亞碸、dppf：1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、EtOH：乙醇、Et₂O：二乙基醚、Et₃N：三乙基胺、FM：富馬酸、Ghosez試藥：1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺、Grubbs觸媒：亞芐基〔1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亞基〕二氯(三環己基膦)釕、HATU：1-〔雙(二甲基胺基)伸甲基〕-1H-1,2,3-三氮〔4,5-b〕吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸鹽、HOBt：1-羥基苯並三唑、iPr₂O：二異丙基醚、KHMDS：雙(三甲基矽烷基)胺基鉀、KOtBu：叔丁醇鉀、LDA：鋰二異丙基醯胺、LHMDS：雙(三甲基矽烷基)胺基鋰、LiTMP：鋰 2,2,6,6-四甲基哌啶、McMurry’s試藥：1,1,1-三氟-N-苯基-N-〔(三氟甲基)磺醯基〕甲烷磺醯胺、MeCN：乙腈、MeOH：甲醇、MgSO₄：無水硫酸鎂、NBS：N-溴琥珀醯亞胺、NMP：N-甲基-2-吡咯啶酮、NaHMDS：雙(三甲基矽烷基)胺基鈉、Na₂SO₄：無水硫酸鈉、NaOtBu：叔丁醇鈉、OsO₄-NaIO₄：四氧化鋨-過碘酸鈉、Pd(OAc)₂：乙酸鈀(II)、Pd(dba)₂：雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)、Pd₂(dba)₃：參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、Pd(PPh₃)₄：肆(三苯基膦)鈀(0)、Pd/C：鈀載持碳、Pd(OH)₂/C：氫氧化鈀載持碳、iPrOH：2-丙醇、Pt/C：鉑載持碳、PyCLU：1-(氯-1-吡咯烷基伸甲基)吡咯烷鎓六氟磷酸鹽、TBAF：四-n-丁基銨氟化物、TBAI：四-n-丁基碘化銨、TCFH：四甲基氯代脲六氟磷酸酯、TFFH：N,N,N’,N’-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽、THF：四氫呋喃、Tf₂O：(CF₃SO₂)₂O、Wilkinson錯合物：氯參(三苯基膦)銠(I)、WSC鹽酸鹽：N-〔3-(二甲基胺基)丙基〕-N'-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽、tBu₂BINAP：1,1'-聯萘-2-基(二-tert-丁基)膦、二氧化矽膠體CC：二氧化矽膠體滲透層析法。

本說明書、尤其在化學構造式中，有使用以下縮寫的情形。

Ac：CH₃C(=O)、BOC：tert-丁氧基羰基、Et：C₂H₅、Me：CH₃、OMe：OCH₃、Tf：CF₃SO₂、PMB：p-甲氧基苄基。

(第一製法)

(式中，為單鍵或雙鍵。以下同樣。)(本發明化合物(I)為化合物(Ia)中，為單鍵的化合物。)

〔1〕化合物(Ia)可藉由化合物(1)與化合物(2)之醯胺化來製造。本反應可在對反應惰性的溶劑中，由羧酸與鹵素化試藥製造酸鹵化物之中間體後，添加鹼與胺來進行。又，亦可由基質將酸鹵化物進行一次分離。溶劑可使用甲苯等之芳香族烴類、CH₂Cl₂、CHCl₃等之鹵素化烴類、Et₂O、THF等之醚類、DMF、DMSO、AcOEt、MeCN或水、及此等的混合溶劑等。鹵素化試藥可使用Ghosez試藥、PyCLU、TCFH、TFFH、SOCl₂、POCl₃等。又，本反應可於SOCl₂添加少量的DMF。鹼可使用吡啶等之有機鹼。

又，羧基的活性化中間體除上述酸鹵化物外亦可為混合酸酐或活性酯等。

作為另外製法，亦可利用使用縮合劑的方法。本反應可在對反應惰性的溶劑中，添加縮合劑及鹼後進行。縮合劑可使用WSC鹽酸鹽、HATU等。溶劑可使用鹵素化烴類、NMP等。鹼可使用吡啶、Et₃N、DIPEA、DMAP等之有機鹼、或K₂CO₃、Na₂CO₃、KOH等之無機鹼。又，進而有反應中添加HOBt等更圓滑地進行反應之情形。

〔文獻〕「Organic Syntheses」, 1980年，vol.59, p.26.

〔2〕又，本發明化合物(I)亦可藉由使化合物(Ia)中為雙鍵的化合物進行氫化來製造。又，由起始原料到目的物為止的任一步驟，在不影響其他官能基的階段進行還原、或從原料物質使用為單鍵的化合物。氫化可在氫環境下、金屬觸媒、與對反應惰性的溶劑中進行。溶劑可使用MeOH等之醇類等。金屬觸媒，可使用Pd/C、Pd(OH)₂/C等之鈀觸媒、Pt/C等之鉑觸媒、雷氏鎳等之鎳觸媒、Wilkinson錯合物等之銠觸媒、還原鐵等之鐵觸媒等。作為氫源，亦可使用甲酸或甲酸銨取代氫氣體。

〔文獻〕「Reductions in Organic Chemistry」, 2nd edition, ACS Monograph：188, ACS, 1996年；日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」，丸善，2005年，vol.19.

(第二製法)

化合物(Ia)可由化合物(3)與化合物(4)來製造。本反應可在對反應惰性的溶劑中或無溶劑中，室溫~加熱迴流下進行。溶劑可使用芳香族烴類、醚類、鹵素化烴類、EtOH等之醇類、DMF、DMSO、AcOEt、MeCN、NMP或水、及此等的混合溶劑等。又，反應中，藉由有機鹼或無機鹼的添加而有反應圓滑地進行之情形。

(原料製法1)

(式中，R^A為羧基的保護基。R^P為H或R^P1，R^P1為醯胺基的保護基。以下同樣。)

化合物(1a)可以化合物(5a)、(5b)、或(5c) 作為原料來製造。R^P1例如為PMB基等。化合物(6)可由化合物(5a),(5b)、或(5c)的三氟甲磺酸酯化來製造。R^A的例子為低級烷基等，R^P1的例為PMB等。本反應可使三氟甲磺酸酯化試藥與無機鹼或吡啶等之有機鹼在CH₂Cl₂等之鹵素化烴溶劑中進行。三氟甲磺酸酯化試藥，可使用Tf₂O、McMurry’s試藥、Comins試藥等。化合物(1a)可由化合物(6)與化合物(4)來製造。本反應可使用上述第二製法的條件。

化合物(1)可使化合物(1a)進行脫保護來製造。本反應可在惰性溶劑中或無溶劑中，室溫~加熱迴流下進行。溶劑可使用芳香族烴類、醚類、鹵素化烴類、EtOH等之醇類、DMF、DMSO、AcOEt、MeCN、NMP或水、及此等的混合溶劑等。又，反應中藉由添加有機鹼或無機鹼而有反應圓滑地進行之情形。

又，在由上述化合物(5a)、(5b)、或(5c)製造化合物(1a)中，亦可不從基質分離化合物(6)而製造化合物(1a)。

(原料製法2)

化合物(5b)可以化合物(7)作為原料來製造。化合物(5a)可由化合物(7)、化合物(8)與化合物(9)來製造。本反應可在對反應惰性的溶劑中，和鹼進行加溫來進行。溶劑可使用EtOH等之醇類。鹼可使用KOtBu等之無機鹼。化合物(5b)可由化合物(5a)經由化合物(10)來製造。化合物(10)可由化合物(5a)來製造。本反應同時進行CN基的脫離與脫保護。本反應可在濃鹽酸中加溫進行。化合物(5b)可使化合物(10)的羧基進行再保護來製造。

(原料製法3)

(式中，R¹取代於側鏈的乙烯基。以下相同。)

化合物(1b)可由化合物(11)來製造。本反應為閉環置換(Ring Closing Metathesis)反應。本反應可在對反應惰性的溶劑中，與觸媒在室溫~加溫下進行。溶劑可使用CH₂Cl₂等之鹵素化溶劑或芳香族烴類。觸媒可使用Grubbs觸媒等。

又，生成的氧雜環己烷具有雙鍵。氧雜環己烷的雙鍵為單鍵的化合物可藉由第一製法〔2〕亦記載的氫化來製造。

〔文獻〕「Angewandte Chemie International Edition」, 2006年，vol.45, p.3760-3765；日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」，丸善，2005年，vol.19.

(原料製法4)

(式中，Hal為鹵素。以下同樣。)

化合物(11)可由化合物(12)與化合物(13)來製造。本反應可在對反應惰性的溶劑中，與鹼在室溫~加熱迴流下進行。溶劑可使用芳香族烴類、醚類、鹵素化烴類、DMF、DMSO、AcOEt、MeCN及此等的混合溶劑。鹼可使用有機鹼、NaH等之無機鹼等。TBAI等之相間移動觸媒有使反應圓滑地進行之情形。

(原料製法5)

化合物(12)可由化合物(14)與化合物(15)來製造。本反應可在對反應惰性的溶劑中，與鈀觸媒、鹼加溫後進行。溶劑可使用有機溶劑與水的混合溶劑，例如THF-H₂O、二噁烷-H₂O、甲苯-EtOH-H₂O、DME-H₂O等。鈀觸媒可使用Pd(PPh₃)₄等。無機鹼可使用KF、CsF或NaHCO₃。有機鹼可使用Et₃N等。

〔文獻〕「Journal of Organic Chemistry」, 2006年，vol.71 (26), p.9681-9686.；「同書」，2009年，vol.74 (6), p.2321-2327.

(原料製法6)

化合物(14)可以化合物(16)作為原料來製造。化合物(17)可由化合物(16)與上述化合物(15)來製造。可使用與原料製法5相同的條件。化合物(18)可由化合物(17)來製造。本反應為使用OsO₄-NaIO₄等之氧化劑的氧化的開裂，可使用一般條件。化合物(19)可由化合物(18)來製造。本反應為還原，且作為還原劑可使用NaBH₄等。化合物(14)可由化合物(19)來製造。本反應為鹵素化。在本反應，作為試藥可使用N-鹵琥珀醯亞胺等之鹵素化劑。

(原料製法7)

化合物(1c)可由化合物(20)來製造。本反應為氫化。在本反應，可使用第一製法〔2〕記載之條件。

(原料製法8)

化合物(20)可由化合物(21)來製造。本反應為所謂Buchwald-Hartwig偶聯反應的醚合成。本反應可在對反應惰性的溶劑中，使用鹼、鈀觸媒、膦配位子，在室溫進行。溶劑可使用甲苯等之芳香族烴類等。鈀觸媒可使用Pd(OAc)₂、Pd(dba)₂等。鹼可使用Cs₂CO₃、NaOtBu等之無機鹼。膦配位子可使用tBu₂BINAP、二茂鐵基膦等。

〔文獻〕「Angewandte Chemie International Edition」, 1998年，vol.37, p.2046-2067.

(原料製法9)

(式中，Prt為保護基。)

化合物(24)可由化合物(22)與化合物(23)來製造。Prt例如為tert-丁基(二甲基)矽烷基等。本反應可在對反應惰性的溶劑中，與鹼進行。鹼可使用LDA、LiTMP、LHMDS等之鋰醯胺系試藥等。化合物(21)可由化合物(24)的脫保護來製造。

(原料製法10)

化合物(3a)可以化合物(25)作為原料來製造。化合物(26)可由化合物(25)與化合物(2)來製造。本反應為醯胺化，且可使用第一製法〔1〕記載之條件。化合物(3a)可由化合物(26)來製造。本反應為三氟甲磺酸酯化，可使用原料製法1記載之方法。

(原料製法11)

化合物(5c)可以化合物(27)作為原料來製造。化合物(25)可由化合物(27)的水解來製造。本反應可在對反應惰性的溶劑中，與鹼、在室溫~加熱、數小時~整夜下進行。溶劑可使用醇。鹼可使用NaOH水溶液等。

化合物(5c)可由化合物(25)來製造。本反應，通常可在鹵烷、鹼、對反應惰性的溶劑中，室溫~加熱下、數小時~整夜下進行。溶劑可使用MeCN等。鹵烷為R^AX(X為Cl、Br、或I等之離去基)，R^A的例子為甲基。鹼可使用K₂CO₃等之無機鹼。

(原料製法12)

化合物(27)可以化合物(28)作為原料來製造。化合物(29)可由化合物(28)來製造。本反應可以與前述原料製法1相同的方法製造。化合物(27)可由化合物(29)來製造。本反應可在對反應惰性的溶劑中，與CN源、鈀觸媒、膦配位子、CH₃SO₂Na等，在加溫下、數小時~整夜下進行。溶劑可使用DMF、H₂O等。CN源可使用NaCN、KCN、或Zn(CN)₂等。作為鈀觸媒可使用Pd₂(dba)₃等。膦配位子可使用dppf等。

(原料製法13)

化合物(28)可由化合物(30)來製造。本反應可於化合物(30)中在-30℃~-80℃加入鋰醯胺試藥、進行昇溫，以數小時~數日進行。溶劑可使用THF、甲苯等。鋰醯胺試藥可使用LDA、LiTMP、LHMDS、KHMDS、或NaHMDS。

(原料製法14)

化合物(30)可以化合物(31)作為原料來製造。化合物(32)可由化合物(31)來製造。本反應可在對反應惰性的溶劑中，與R^P1-NH₂、酸，在室溫~加溫、以1小時~數小時進行。溶劑可使用EtOH等之醇類。酸可使用乙酸。化合物(30)可由化合物(32)的醯基化來製造。本反應可在對反應惰性的溶劑中，冰冷下添加MeC(=O)X(X為Cl、Br、或I等之離去基)後、加溫下、以數小時進行。溶劑可使用THF等。

式(I)的化合物可以游離化合物、其鹽、水合物、溶劑合物、或者結晶多形的物質被分離、精製。式(I)的化合物的鹽亦可藉由一般的造鹽反應製造。

分離、精製可使用萃取、分步結晶化、各種分劃層析法等一般化學操作進行。

各種的異構物可藉由選擇適當的原料化合物來製造，或者可利用異構物間的物理化學的性質差異來分離。例如光學異構物，可藉由消旋體的一般光學分割法(例如與光學活性鹼或酸的非鏡像異構物鹽之分步結晶化或使用手性管柱等的層析法等)得到，又，亦可由適當的光學活性原料化合物製造。

本說明書中，方便上，將濃度mol/L以M表示。例如1M NaOH水溶液係指1mol/L的NaOH水溶液。

式(I)的化合物的藥理活性藉由以下試驗確認。

(縮寫)

本說明書的下述試驗例中，有使用下述縮寫之情形。

AChCl：Acetylcholine chloride、ATCC：美國培養細胞系統保存機關、DMEM：Dulbecco’s Modified Eagle’s培養基、EGTA：乙二醇-雙(2-胺基乙基醚)-N,N,N',N'-四乙酸、FBS：牛胎兒血清、HBSS：Hank's Balanced Salt Solution、HEK293細胞：人胎兒的腎臟細胞、HEPES：4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸、PNU-120596：1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-3-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)脲(CAS registry number：501925-31-1)、NMDA：N-甲基-D-天門冬胺酸、PNU-282987：N-(3R)-1-氮雜雙環〔2.2.2〕辛-3-基-4-氯苯甲醯胺(CAS registry number：123464-89-1)。

(材料)

為試驗例1使用的緩衝液之組成。

分析用緩衝液：含有1.25mM probenecid的HBSS緩衝液。

試驗例1對人α7 nACh受體之使用FLIPR的評估

被驗藥的PAM作用係使用FLIPR tetra(Molecular Devices公司)，將α7 nACh受體選擇性激動劑之PNU-282987(Tocris公司)存在下之細胞內鈣反應，以基於Ca²⁺色素的螢光強度進行評估。

可得到以被驗藥的濃度之對數作為横軸，以反應(以下、亦稱鈣反應)的比例作為縱軸的濃度反應曲線之場合，判定該被驗藥具有PAM作用。

本試驗中，激動劑(PNU-282987)僅在PAM(PNU-120596)存在下引發鈣反應。

(人α7 nACh受體/RIC3暫時共表現細胞的取得)

人α7 nACh受體(Accession numbers：NM_000746.5)的編碼序列於pCEP4載體(Life Technologies公司)進行亞克隆。大鼠伴侶蛋白之RIC3(Accession numbers：NM_001115045.3)的編碼序列於pcDNA3.1/Hygro(+)載體(Life Technologies公司)進行亞克隆。得到的構築物藉由於HEK293細胞(ATCC編號：CRL-1573)使用Neon(Life Technologies公司)的電穿孔法進行轉染。

(試驗方法)添加有被驗藥的人α7 nACh受體濃度反應曲線

添加有被驗藥的人α7 nACh受體濃度反應曲線由下述實驗算出。

於384孔皿(Becton Dickinson公司)，使前述方法所取得的暫時表現細胞以8000個/孔進行播種，在37℃靜置一晚。作為培養基使用DMEM+10% FBS。

翌日、除去培養基後，使用分析用緩衝液，添加調製的Fluo4-AM(Dojindo公司)，靜置1小時。被驗藥溶於DMSO後，使用分析用緩衝液，調製成最終濃度為0.03~100μM(3倍稀釋)。同樣地已知的PAM之PNU-120596，調製為最終濃度成為0.003~10μM(3倍稀釋)。激動劑之PNU-282987，調製為最終濃度成為0.6μM。之後，使用FLIPR tetra，將被驗藥添加至細胞，5分鐘後添加激動劑(PNU-282987)，檢測出彼時之螢光強度。

對照群為(1)使用皆未添加被驗藥、PAM(PNU-120596)或激動劑(PNU-282987)任一的群，以其反應為0%。(2)使用添加有PAM(PNU-120596)及激動劑(PNU-282987)的群，以其最大反應為100%。

(活性的評估)

上述試驗結果、本發明之幾個代表的實施例化合物，在激動劑(PNU-282987)存在下添加的結果，觀測到濃度依賴性的反應(鈣反應)的增強，可得到人α7 nACh受體的濃度反應曲線。又，在激動劑(PNU-282987)單獨、或本發明之幾個代表的實施例化合物單獨，並無引發鈣反應。由以上可知本發明化合物對人α7 nACh受體具有PAM作用。

為了定量比較被驗藥的PAM作用，作為活性指標使用EC₂₀值、Max值。EC₂₀值係指濃度反應曲線中，激動劑(PNU-282987)存在下PAM(PNU-120596)的最大反應作為100%時，表示20%之反應強度的被驗藥濃度。EC₂₀值係由添加有被驗藥的人α7 nACh受體的濃度反應曲線，使用非線形回歸分析算出。Max值係指最大反應值。Max值為以激動劑(PNU-282987)存在下之PAM(PNU-120596)的最大反應作為100%時的激動劑(PNU-282987)存在下之被驗藥的最大反應以%值表示。

本發明之幾個代表的實施例化合物的結果 (EC₂₀值、Max值)如下表。表中，No.為化合物編號、Ex為實施例化合物編號。

試驗例2對人α7 nACh受體之電生理學的評估

被驗藥的PAM作用，藉由使用Qpatch HTX(Biolin Scientific公司)或者Qube(Biolin Scientific公司)，以α7 nACh受體激動劑之Acetylcholine chloride(Sigma公司)(以下記載為AChCl)存在下之電流反應進行評估。又，本試驗AChCl單獨之電流反應小而無法偵測。只有被驗藥有PAM作用之場合，可偵測出電流反應。

(材料)

試驗例2使用的細胞外液、細胞內液之組成。

細胞外液(pH7.4)：NaCl 145mM,KCl 4mM,HEPES 10mM,CaCl₂ 2mM,MgCl₂ 1mM

細胞內液(pH7.2)：KF 120mM,KCl 20mM,EGTA 0.1mM,HEPES 10mM,MgCl₂ 2mM

(人α7 nACh受體/RIC3暫時共表現細胞的取得)

與試驗例1相同的方法取得。

(試驗方法)添加有被驗藥的人α7 nACh受體反應

添加有被驗藥的人α7 nACh受體反應用下述實驗測定。

前述方法所取得的暫時表現細胞在37℃靜置一晚後供給實驗。被驗藥溶於DMSO後，使用細胞外液，以最終濃度成為3μM之方式進行調製。激動劑之AChCl以最終濃度成為100μM之方式進行調製。膜電位固定於-90mV。使用QPatch HTX或者Qube，以multi-hole mode測定於細胞同時添加被驗藥與AChCl時的電流反應。

(活性的評估)

上述試驗結果、添加被驗藥3μM時，於人α7 nACh受體得到特異的向內電流反應之場合判定為positive，未觀測到特異的電流反應之場合判定為negative。又，激動劑濃度為0時，即使添加被驗藥仍無電流反應。

本發明之幾個代表的實施例化合物的結果如下述表。表中，No.為化合物編號、Ex為實施例化合物編號、Dat.1為判定。

試驗例3Y字迷宮試驗(Y-maze試驗)

將本發明化合物的對認知功能障礙之改善效果，使用自發變換行為實驗系之Y字迷宮試驗進行評估。

(實驗裝置)

Y字迷宮係使用單條跑道的長度為40cm、高度為13cm、地板的寬度為3cm、上部的寬度為10cm之三條跑道各自以120度連結成Y字狀的迷宮。

(試驗方法)

對5~6週齡的ddY系雄性小鼠(n=8、Japan SLC Corporation)，於Y字迷宮試驗開始的0.5或1小時前，單次經口投與(0.1、0.3、1、3及10mg/kg、以0.5%甲基纖維素懸濁)被驗藥，進一步，於Y字迷宮試驗開始的20分鐘前，以0.15mg/kg的用量腹腔內投與引起認知功能障礙的NMDA受體拮抗藥之MK-801(Sigma公司)。

又，對照群的小鼠中，取代被驗藥而使用vehicle (0.5%甲基纖維素)，進一步，使用生理食鹽水而非MK-801。

MK-801對照群的小鼠中，取代被驗藥而使用vehicle(0.5%甲基纖維素)。

將上述小鼠置於Y字迷宮中任一跑道的末端後，使其進行8分鐘自由探索。計算小鼠進入跑道的次數，以其為總進入數。以連續進入不同的三條跑道的次數(例如3條路各自為a、b、c時，進入跑道的順序為abccbacab的場合計算為4)作為自發變換行為數。自發變換行為率將計算式：

自發變換行為率=[自發變換行為數/(總進入數-2)]×100

算出的自發變換行為率作為自發變換行為的指標。

該指標值愈高，表示短期記憶被維持。

(數據解析)

對照群與MK-801對照群的統計顯著性檢定以Student-t檢定進行。又，被驗藥投與群與MK-801對照群的統計顯著性檢定以Dunnett型多重比較檢定進行，判定被驗藥的學習障礙改善作用。各檢定中P<0.05則判斷具有統計顯著性。

本發明之代表的實施例化合物顯著改善自發變換行為的結果如下述表所示。表中，No.為化合物編號、Ex為實施例化合物編號、Dat.2：有效用量。

上述試驗結果、代表的式(I)的化合物中確認到對α7 nACh受體的PAM作用。又上述試驗結果、確認代表的式(I)的化合物在Y字迷宮試驗有效。因此，式(I)的化合物可期待用於癡呆症、認知功能障礙、精神分裂症、阿茲海默症、CIAS、精神分裂症陰性症狀、發炎性疾病、或疼痛的預防或者治療。

含有以式(I)的化合物或其鹽的1種或2種以上作為有效成分的醫藥組成物，可使用該領域中通常使用的賦形劑、即藥劑用賦形劑或藥劑用載體等，以通常使用的方法來調製。

投與可為錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等之經口投與、或關節內、靜脈內、肌肉內等之注射劑、塞劑、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼付劑、經黏膜液劑、經黏膜貼付劑、吸入劑等之非經口投與的任一形態。

經口投與用的固體組成物方面，可使用錠劑、散劑、顆粒劑等。如此之固體組成物中，將1種或2種以上之有效成分與至少1種的惰性賦形劑混合。組成物依據一般方法，可含有惰性添加劑，例如潤滑劑或崩散劑、安定化劑、溶解輔助劑。錠劑或丸劑依必要，可以糖衣或胃溶性或者腸溶性物質的薄膜被覆。

經口投與用的液體組成物，含有藥劑所容許的乳濁劑、溶液劑、懸濁劑、糖漿劑或酏劑等，且含有一般用途的惰性稀釋劑，例如精製水或EtOH。該液體組成物除了惰性稀釋劑以外，可含有可溶化劑、溼潤劑、懸濁劑般輔助劑、甘味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。

非經口投與用的注射劑含有無菌之水性或非水性的溶液劑、懸濁劑或乳濁劑。水性的溶劑方面，包含有例如注射用蒸餾水或生理食鹽液。非水性的溶劑方面，例如有EtOH般醇類。如此之組成物可進一步含有等張化劑、防腐劑、溼潤劑、乳化劑、分散劑、安定化劑、或溶解輔助劑。此等藉由例如通過細菌截留過濾器之過濾、殺菌劑的搭配或照射而被無菌化。又，此等亦可製造無菌的固體組成物，於使用前溶解或懸濁於無菌水或無菌的注射用溶劑後使用。

外用劑方面，包含軟膏劑、硬膏劑、乳霜劑、凝膠劑、巴布劑、噴霧劑、洗劑、點眼劑、眼軟膏等。包含有一般使用的軟膏基劑、洗劑基劑、水性或非水性的液劑、懸濁劑、乳劑等。

吸入劑或經鼻劑等之經黏膜劑，可使用固體、液體或半固體狀者，且可依據以往習知方法製造。亦可適當添加例如習知賦形劑或進一步pH調整劑、防腐劑、界面活性劑、潤滑劑、安定劑或增黏劑等。投與可使用適當的吸入或吹送用的裝置。例如可使用計量投與吸入裝置等之習知裝置或噴霧器，以化合物單獨或經處方的混合物的粉末，或者與醫藥上可容許的載體組合作成溶液或懸濁液投與。乾燥粉末吸入器等可為單次或多次之投與用者，且可利用乾燥粉末或含有粉末膠囊。或者亦可為使用適當的推進劑，例如氯氟烷烴或二氧化碳等之適宜之氣體的加壓氣溶膠噴霧等之形態。

通常經口投與時，1日的投與量每單位體重約0.001~100mg/kg、較佳為0.003~30mg/kg、更佳為0.01~10mg/kg，將其以1次或者分2次~4次投與。靜脈內投與時，1日的投與量每單位體重約0.001~10mg/kg為宜，1日1次~分數次投與。又，經黏膜劑方面，將每單位體重約0.001~10mg/kg以1日1次~分數次投與。投與量考量症狀、年齡、性別等，因應各場合適宜決定。

雖因投與經路、劑型、投與部位、賦形劑或添加劑的種類而異，但本發明之醫藥組成物為含有0.01~100重量%、作為某一態樣為含有0.01~50重量%的有效成分之1種或其以上之式(I)的化合物或其鹽。

式(I)的化合物可與前述式(I)的化合物有效的疾病的種種之治療劑或預防劑併用。該併用可同時投與、或者分別連續、或者間隔所期望時間間隔進行投與。同時投與製劑可為搭配劑或個別製劑化。

〔實施例〕

以下、以實施例將式(I)的化合物之製造法更詳細說明。又，本發明不限於下述實施例記載之化合物。又，原料化合物之製法如製造例所示。

又，本說明書中，例如後述表中，有使用以下縮寫之情形。

No.：化合物編號、No./Inf：化合物編號/(關於鹽或光學活性之資訊)、Pr：製造例編號、Ex：實施例編號、Ref：製造方法(表示該化合物係以該欄記載之實施例編號或製造例編號之化合物相同之製造法製造)、Str：化學構造式、Dat：物理化學的數據、ESI+：ESI-MS+中之m/z值(未特別記載的場合〔M+H〕⁺)、APCI/ESI+：APCI-MS+與ESI-MS+之同時測定中之m/z值(未特別記載的場合〔M+H〕⁺)、NMR1：DMSO-d₆溶劑中，在400MHz之¹H-NMR測定的δ(ppm)。NMR之訊號為代表的訊號。

FM：富馬酸、TS：p-甲苯磺酸(對甲苯磺酸)、BS：苯磺酸(Besylic acid)、PA：磷酸。

No./Inf中，例如「Ex1/FM、CHR」係指化合物Ex1為富馬酸鹽、光學活性。

Ref中，例如Ex2欄的「Ex1」係指實施例化合物Ex2係與Ex1記載之方法同樣地製造。

製造例1

於KOtBu(27g)中室溫下加入EtOH(150mL)，攪拌至溶解為止。反應混合物中加入草酸二乙酯(35g)，接著加入氧雜環己烷-4-酮(23.99g)。使反應混合物在室溫進行10分鐘攪拌後，在70℃進行45分鐘攪拌。於反應混合物中，70℃下加入2-氰基乙醯胺(20g)後，冷卻至室溫，在室溫進行1日攪拌。於反應混合物中，加入1M鹽酸(240mL)，以AcOEt進行萃取。將有機層以brine洗淨後，以Na₂SO₄乾燥後，減壓下濃縮，得到3-氰基-2-側氧基-1,2,5,7,8,9-六氫氧呯並〔4,3-b〕吡啶-4-羧酸乙酯與3-氰基-2-側氧基-1,2,5,6,8,9-六氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧酸乙酯的混合物(26.9g)。

製造例2

於3-氰基-2-側氧基-1,2,5,7,8,9-六氫氧呯並〔4,3-b〕吡啶-4-羧酸乙酯與3-氰基-2-側氧基-1,2,5,6,8,9-六氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧酸乙酯的混合物(26.9g)中，加入濃鹽酸(200mL)，在120℃進行1日攪拌。使反應混合物在減壓下濃縮。於殘渣中加入EtOH(500mL)後，減壓下濃縮，得到2-側氧基-1,2,5,6,8,9-六氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧酸與2-側氧基-1,2,5,7,8,9-六氫氧呯並〔4,3-b〕吡啶-4-羧酸的混合物(21.5g)。

製造例3

使2-側氧基-1,2,5,6,8,9-六氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4- 羧酸與2-側氧基-1,2,5,7,8,9-六氫氧呯並〔4,3-b〕吡啶-4-羧酸的混合物(19g)、EtOH(200mL)、濃硫酸(18g)的混合物在90℃進行8小時攪拌。使反應混合物在減壓下濃縮後，加入H₂O，以AcOEt進行萃取。使有機層以MgSO₄進行乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體CC(CHCl₃/MeOH)進行精製，得到2-側氧基-1,2,5,6,8,9-六氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧酸乙基酯(2.36g)。

製造例4

於2-側氧基-1,2,5,6,8,9-六氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧酸乙酯(700mg)與CH₂Cl₂(10mL)的混合物中，冰冷下、加入吡啶(270μL)與Tf₂O(550μL)，冰冷下進行3小時攪拌。將反應混合物以CHCl₃進行稀釋，加入H₂O進行分液。將有機層以brine洗淨，並以MgSO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。將殘渣使用二氧化矽膠體CC(己烷/AcOEt)進行精製，得到2-{〔(三氟甲基)磺醯基〕氧基}-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧酸乙酯(1.04g)。

製造例5

於2-{〔(三氟甲基)磺醯基〕氧基}-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧酸乙酯(600mg)及DMSO(5mL)的混合物中，加入3-(三氟甲基)哌啶(750 mg)，在室溫進行3日攪拌。於反應混合物中，再加入3-(三氟甲基)哌啶(200μL)，在40℃進行整夜攪拌。於反應混合物中，加入H₂O，以AcOEt進行萃取。將有機層以H₂O-brine(1：1)洗淨，以MgSO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體CC(己烷/AcOEt)進行精製，得到2-〔3-(三氟甲基)哌啶-1-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧酸乙酯(174mg)。

製造例6

於2-側氧基-1,2,5,6,8,9-六氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧酸乙酯(2g)與CH₂Cl₂(10mL)的混合物中，加入吡啶(0.788g)後，冰冷下加入Tf₂O(2.8g)。使反應混合物在冰冷下進行2小時攪拌。將反應混合物以CHCl₃進行稀釋，加入H₂O後，以CHCl₃進行萃取。將有機層以brine洗淨，並以MgSO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。將得到的殘渣溶於DMSO(10mL)後，加入(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉(7mL)。使反應混合物在40℃進行整夜攪拌後，使反應混合物以AcOEt進行稀釋，加入H₂O，以AcOEt進行萃取。將有機層以H₂O、brine依序洗淨後，以MgSO₄乾燥，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體CC(己烷/AcOEt)進行精製，得到2-〔(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧酸乙酯(0.562g)。

製造例7

將2-{〔(三氟甲基)磺醯基〕氧基}-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧酸乙酯(850mg)、1,4-二噁烷(17mL)、2,2,6,6-四甲基嗎啉(660mg)、(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀(3：2)(210mg)、(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙(二苯基膦)(2.66g)、Cs₂CO₃(1.5g)的混合物使用微波反應裝置，在140℃進行1小時攪拌。使反應混合物以AcOEt與H₂O稀釋後，將不溶物以過濾除去後，將濾液分液。將有機層以brine洗淨，並以MgSO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體CC(己烷/AcOEt)進行精製，得到2-(2,2,6,6-四甲基嗎啉-4-基)-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧酸乙酯(495mg)。

製造例8

於2-〔(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧酸乙酯(300mg)的EtOH(30mL)溶液中，加入1M NaOH水溶液(2mL)，在60℃進行1小時攪拌。使反應混合物冷卻至室溫，加入1M鹽酸(2mL)。使反應混合物在減壓下濃縮，加入H₂O，在室溫進行10分鐘攪拌。濾取固體，並以H₂O洗淨後、減壓下乾燥，得到2-〔(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧酸(200mg)。

製造例9

將2-氯-6-〔(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基〕異菸鹼酸甲酯(4.54g)、鉀三氟(乙烯基)硼酸酯(3.2g)、〔1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵〕鈀(II)二氯化物二氯甲烷加成物(900mg)、Et₃N(4.5mL)、異丙醇(90mL)的混合物，氮環境下、在80℃進行18小時攪拌。於反應混合物中，加入AcOEt與H₂O，以AcOEt進行萃取。使有機層以MgSO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體CC(己烷/AcOEt)進行精製，得到2-〔(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基〕-6-乙烯基異菸鹼酸甲酯(4.19g)。

製造例10

於2-〔(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基〕-6-乙烯基異菸鹼酸甲酯(3.03g)、THF(90mL)、H₂O(30mL)的混合物中，加入OsO₄(2.5% tBuOH溶液、10.3mL)，在室溫進行10分鐘攪拌。於反應混合物中，加入NaIO₄(6.99g)，在室溫進行3小時攪拌。於反應混合物中，加入AcOEt與H₂O，以AcOEt進行萃取。使有機層以20%Na₂S₂O₃水溶液、brine依序洗淨、以MgSO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體CC(己烷/AcOEt)進行精製，得到2-〔(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基〕-6-甲醯基異菸鹼酸甲酯(2.67g)。

製造例11

於2-〔(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基〕-6-甲醯基異菸鹼酸甲酯(2.67g)與THF(80mL)的混合物中，氮環境下、冰冷下加入NaBH₄(400mg)，在0℃~室溫進行3.5小時攪拌。於反應混合物中，加入AcOEt與飽和NH₄Cl水溶液，以AcOEt進行萃取。使有機層以MgSO₄乾燥後，減壓下濃縮，得到2-〔(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基〕-6-(羥基甲基)異菸鹼酸甲酯(2.70g)。

製造例12

於2-〔(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基〕-6-(羥基甲基)異菸鹼酸甲酯(2.69g)與MeCN(80mL)的混合物中，加入NBS(1.83g)，在室溫進行14小時攪拌。於反應混合物中，加入AcOEt與H₂O，以AcOEt進行萃取。使有機層以MgSO₄乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體CC(己烷/AcOEt)進行精製，得到3-溴-6-〔(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基〕-2-(羥基甲基)異菸鹼酸甲酯(2.33g)。

製造例13

將3-溴-6-〔(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基〕-2-(羥基甲基)異菸鹼酸甲酯(800mg)、鉀三氟(乙烯基)硼酸酯(600mg)、〔1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵〕鈀(II)二氯化物二氯甲烷加成物(330mg)、Et₃N(850μL)與丁烷-1-醇(16mL)的混合物，氮環境下在100℃進行5.5小時攪拌。於反應混合物中，加入CHCl₃與H₂O，以CHCl₃進行萃取。使有機層以MgSO₄進行乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體CC(己烷/AcOEt)進行精製，得到6-〔(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基〕-2-(羥基甲基)-3-乙烯基異菸鹼酸甲酯(634mg)。

製造例14

於6-〔(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基〕-2-(羥基甲基)-3-乙烯基異菸鹼酸甲酯(630mg)與DMF(19mL)的混合物中，氮環境下、冰冷中，加入氫化鈉(55%礦油分散物、225mg)，在室溫進行20分鐘攪拌。於反應混合物中，冰冷下加入3-溴丙-1-烯(440μL)，在0℃~室溫進行21小時攪拌。於反應混合物中，加入飽和NH₄Cl溶液與CHCl₃，以CHCl₃進行萃取。使有機層以MgSO₄進行乾燥後，進行減壓下濃縮。於殘渣中加入1M NaOH水溶液(5.2mL)與THF(10mL)，在80℃進行2小時攪拌。於反應混合物中，加入1M鹽酸(5.2mL)，在室溫進行5分鐘攪拌。於反應混合物中，加入H₂O與CHCl₃，以CHCl₃進行萃取。使有機層以MgSO₄進行乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體CC(CHCl₃/MeOH)進行精製，得到2-〔(烯丙基氧基)甲基〕-6-〔(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基〕-3-乙烯基異菸鹼酸(579mg)。

製造例15

於2-〔(烯丙基氧基)甲基〕-6-〔(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基〕-3-乙烯基異菸鹼酸(577mg)與CH₂Cl₂(170mL)的混合物中，氮環境下、加入Grubbs觸媒(75mg)，加熱迴流下進行4小時攪拌。使反應混合物在減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體CC(CHCl₃/MeOH)進行精製，於殘渣中加入EtOH(15mL)、含水10% Pd/C(180mg)，氫環境下、在室溫進行12小時攪拌。將反應混合物以MeOH稀釋後，以矽藻土過濾後，減壓下濃縮，得到2-〔(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基〕-5,6,7,9-四氫氧呯並〔3,4-b〕吡啶-4-羧酸(477mg)。

製造例16

於2,6-二氯異菸鹼酸甲酯(4.0g)、1,4-二噁烷(78mL)溶液中，加入DIPEA(6.5mL)、(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉(3.5mL)，在100℃進行12小時攪拌。於反應混合物中，加入H₂O與AcOEt，以AcOEt進行萃取。使有機層以MgSO₄進行乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以CC(己烷/AcOEt)進行精製，得到2-氯-6-〔(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基〕異菸鹼酸甲酯(4.54g)。

製造例17

將2,2,6,6-四甲基哌啶(0.624g)、THF(5mL)的混合物在乾冰-丙酮浴冷卻後，加入nBuLi(2.6M己烷溶液、1.65mL)，升溫至-20℃為止進行10分攪拌。使反應混合物以乾冰-丙酮浴冷卻後，滴下2-氯-6-〔(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基〕異菸鹼酸甲酯(1.0g)的THF(5mL)溶液，在同溫進行1小時攪拌。於反應混合物中，在同溫加入4-{〔tert-丁基(二甲基)矽烷基〕氧基}丁醛(1.0g)的THF(5mL)溶液，慢慢升溫至室溫為止，進行4小時攪拌。於反應混合物中，加入H₂O、brine，以AcOEt萃取，進行減壓下濃縮。於殘渣中加入THF(6mL)及TBAF(1M THF溶液、6mL)，在室溫進行5小時攪拌。於反應混合物中，加入H₂O、brine，以AcOEt進行萃取。使有機層以MgSO₄進行乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體CC(己烷/AcOEt)進行精製，得到4-氯-6-〔(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基〕-3-(3-羥基丙基)呋喃並〔3,4-c〕吡啶-1(3H)-酮(0.277g)。

製造例18

將4-氯-6-〔(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基〕-3-(3-羥基丙基)呋喃並〔3,4-c〕吡啶-1(3H)-酮(0.30g)、甲苯(3mL)、Cs₂CO₃(0.45g)、Pd(OAc)₂(20 mg)、1,1'-聯萘-2-基(二-tert-丁基)膦(40mg)的混合物，在氬環境下、使用微波反應裝置，在120℃進行4小時攪拌。放冷至室溫後、以二氧化矽膠體CC(己烷/AcOEt)進行精製，得到4-〔(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基〕-7,8,9,9a-四氫-2H-1,6-二氧雜-5-氮雜苯並〔cd〕薁-2-酮(120mg)。

製造例19

將4-〔(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基〕-7,8,9,9a-四氫-2H-1,6-二氧雜-5-氮雜苯並〔cd〕薁-2-酮(75mg)、MeOH(10mL)、10%Pd/C(0.1g)的混合物，在3.4氣壓的氫環境下、在室溫進行5小時攪拌。將反應混合物進行矽藻土過濾後，進行減壓下濃縮。於殘渣中加入MeOH(20mL)、10% Pd/C(0.35g)，在3.6氣壓的氫環境下、在室溫進行18小時攪拌。將反應混合物進行矽藻土過濾後，減壓下濃縮，乾燥，得到8-〔(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基〕-2,3,4,5-四氫氧呯並〔2,3-b〕吡啶-6-羧酸(58mg)。

製造例20

於5-側氧基氧雜環己烷-4-羧酸乙酯(103g)與EtOH(500mL)的混合物中，加入1-(4-甲氧基苯基)甲烷胺(91.1g)、AcOH(16g)，在50℃進行5小時攪拌。使反應混合物在減壓下濃縮，於殘渣中加入AcOEt與H₂O，以AcOEt進行萃取。使有機層以飽和NaHCO₃水溶液、brine依序洗淨，以MgSO₄進行乾燥後，減壓下濃縮，進行乾燥，得到5-〔(4-甲氧基苄基)胺基〕-2,3,6,7-四氫氧呯-4-羧酸乙酯(169g)。

製造例21

於5-〔(4-甲氧基苄基)胺基〕-2,3,6,7-四氫氧呯-4-羧酸乙酯(77.6g)與THF(620mL)的混合物中，，冰冷下加入NaH(60%礦油分散物、13.2g)，在同溫進行10分鐘攪拌後，加入AcCl(27mL)，在0℃~室溫進行6.3小時攪拌。冰冷下、使反應混合物加入1M鹽酸(153mL)與brine(153mL)與冰(150g)的混合物中。於反應混合物中，加入AcOEt，分取有機層，使水層以AcOEt進行萃取。使合併的有機層以brine洗淨，以MgSO₄進行乾燥後，減壓下濃縮，得到5-〔乙醯基(4-甲氧基苄基)胺基〕-2,3,6,7-四氫氧呯-4-羧酸乙酯(85.1g)。

製造例22

於5-〔乙醯基(4-甲氧基苄基)胺基〕-2,3,6,7-四氫氧呯-4-羧酸乙酯(91.9g)與THF(200mL)的混合物中，在-65℃加入LHMDS(1.1M THF溶液、240mL)，1小時攪拌後，加入LHMDS(1.1M THF溶液、260mL)，進而在-65℃進行1小時攪拌。於反應混合物中，加入H₂O與己烷，在室溫攪拌後，分取水層。於水層加入濃鹽酸(46mL)並進行攪拌。濾取析出的固體後，進行減壓下乾燥，得到4-羥基-1-(4-甲氧基苄基)-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-2(1H)-酮(30g)。

製造例23

於KOH(17g)與H₂O(12mL)的混合物中，冰冷下、加入硫酸氫2-胺基乙酯(40g)，在室溫30分攪拌後，滴下(2R)-2-乙基環氧乙烷(2g)之MeOH溶液(2mL)。在室溫2小時攪拌後、冰冷下加入KOH(31g)的水溶液(12mL)，在50℃進行12小時攪拌。將反應液進行矽藻土過濾，於濾液加入二碳酸二-tert-丁酯(6g)，在室溫進行2小時攪拌。使反應混合物以AcOEt進行萃取，使有機層以Na₂SO₄進行乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體CC(己烷/AcOEt)進行精製，得到(2R)-2-乙基嗎啉-4-羧酸tert-丁酯(1.0g)。

製造例24

於4-羥基-1-(4-甲氧基苄基)-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-2(1H)-酮(32.95g)與DMF(165mL)的混合物中，加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-〔(三氟甲基)磺醯基〕甲烷磺醯胺(37.11g)，在室溫進行攪拌。於反應混合物中，加入Et₃N(16mL)，在室溫進行1小時攪拌。於反應混合物中，冰冷下加入H₂O，攪拌後濾取，得到三氟甲磺酸1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2,5,6,8,9- 六氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-酯(43.4g)。

製造例25

氬環境下、在90℃，於DMF(140mL)加入Pd₂(dba)₃(291mg)、dppf(422mg)、三氟甲磺酸1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2,5,6,8,9-六氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-酯(27.5g)、Zn(CN)₂(4.47g)、H₂O(1.4mL)，在110℃進行3小時攪拌。於反應混合物中，冰冷下加入NH₄Cl(25%水溶液)-28%NH₃水-H₂O(4：1：4、80mL)，並進行攪拌。濾取析出的固體，以水洗淨後、減壓下乾燥，得到1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2,5,6,8,9-六氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-甲腈(13.2g)。

製造例26

將1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2,5,6,8,9-六氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-甲腈(17g)、EtOH(12mL)、3M NaOH水溶液(45mL)的混合物在85℃進行15小時攪拌。將反應混合物進行矽藻土過濾。於濾液加入甲苯，攪拌後進行分液。於水層加入活性碳(精製白鷺，白鷺為註冊商標、3.7g)、攪拌後，進行矽藻土過濾。於濾液中冰冷下、加入3M鹽酸(45mL)後進行攪拌。濾取析出的固體後，進行減壓下乾燥，得到1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2,5,6,8,9-六氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧酸 (16.7g)。

製造例27

於1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2,5,6,8,9-六氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧酸(16.7g)與CH₃CN(167mL)的混合物中，加入K₂CO₃(14g)、CH₃I(21.6g)，在45℃進行4.5小時攪拌。將反應混合物的不溶物過濾後，使濾液進行減壓下濃縮。於殘渣中加入H₂O，在室溫進行攪拌後，在冰冷下攪拌。濾取析出的固體，得到1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2,5,6,8,9-六氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧酸甲酯(16.3g)。

製造例28

於氮環境下、1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2,5,6,8,9-六氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧酸甲酯(22.3g)、CH₂Cl₂(220mL)、吡啶(15.4g)的混合物中，加入Tf₂O(36.7g)與CH₂Cl₂(110mL)的混合物，冰冷下進行2小時攪拌，再加入Tf₂O(5.5g)，在同溫進行1小時攪拌。於反應混合物中，加入己烷與AcOEt，進行減壓下濃縮後，加入己烷與AcOEt與H₂O，並進行分液。使有機層以飽和NaHCO₃水溶液、H₂O依序洗淨後，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體CC(己烷/AcOEt)進行精製，得到2-{〔(三氟甲基)磺醯基〕氧基}-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧酸甲酯(22.3g)。

製造例29

於2-{〔(三氟甲基)磺醯基〕氧基}-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧酸甲酯(8.55g)及DMSO(43mL)的混合物中，加入(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉(13.9g)，在50℃進行17小時攪拌。於反應混合物中，加入己烷-AcOEt(1：1)後、冰冷下、加入H₂O，在室溫進行攪拌。分取有機層，使水層以己烷-AcOEt(1：1)進行萃取。將合併的有機層以1%檸檬酸水溶液、20%食鹽水洗淨，以MgSO₄進行乾燥後，進行減壓下濃縮。於殘渣中加入AcOEt(18mL)及2-〔(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧酸甲基鹽酸鹽的種晶，冰冷下、加入氯化氫(4M AcOEt溶液、6.7mL)，在室溫進行20分鐘攪拌。於反應混合物中，加入iPr₂O(38mL)，在室溫進行18小時攪拌。濾取析出物後、減壓下乾燥，得到2-〔(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧酸甲基鹽酸鹽(6.46g)。

製造例30

於2-〔(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧酸甲基鹽酸鹽(17.0g)之MeOH(170mL)溶液，加入50% NaOH水溶液(6.23mL)，在50℃進行7小時攪拌。於反應混合物中，加入 MeOH(50mL)，冰冷下、加入濃H₂SO₄(2.43g)後，加入CHCl₃、Na₂SO₄。反應混合物在室溫進行攪拌。將反應混合物進行矽藻土過濾，以CHCl₃-MeOH(4：1)洗淨。將濾液在減壓下濃縮後，於殘渣中加入CHCl₃-MeOH(9：1)，過濾不溶物。使濾液在減壓下濃縮，於殘渣中加入MeCN，加熱迴流下攪拌，濾取析出的固體後，進行減壓下乾燥，得到2-〔(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧酸(12.2g)。

製造例31

於1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2,5,6,8,9-六氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧酸(8g)、CH₂Cl₂(120mL)的混合物中，冰冷下、加入Ghosez試藥(4.87g)，在室溫進行2小時攪拌。進而於反應混合物中，冰冷下、加入5-氯吡啶-2-胺(3.44g)與吡啶(5.76g)與CH₂Cl₂(40mL)的混合物，在室溫進行1日攪拌。於反應混合物中，加入H₂O，以CH₂Cl₂進行萃取。將有機層以brine洗淨，並以MgSO₄進行乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以iPrOH在加熱迴流下洗淨，濾取後，進行減壓下乾燥，得到N-(5-氯吡啶-2-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2,5,6,8,9-六氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺(5.30g)。

製造例32

將1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2,5,6,8,9-六氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧酸(3g)、WSC鹽酸鹽(2.1g)、噠嗪-3-胺(1.1g)、MeCN(30mL)、Et₃N(1.1g)、HOBt(1.35g)的混合物在60℃進行1日攪拌。使反應混合物在減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體CC(CHCl₃/MeOH)進行精製，得到1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(噠嗪-3-基)-1,2,5,6,8,9-六氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺(3.55g)。

製造例33

使1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-1,2,5,6,8,9-六氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧酸(980mg)、吡嗪-2-胺(567mg)、WSC鹽酸鹽(685mg)、DMAP(730mg)及CH₂Cl₂(30mL)的混合物在50℃進行1日攪拌。使反應混合物在減壓下濃縮後，以二氧化矽膠體CC(CHCl₃/MeOH)精製後，得到1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(吡嗪-2-基)-1,2,5,6,8,9-六氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺(662mg)。

製造例34

氬環境下、於1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-N-(噠嗪-3-基)-1,2,5,6,8,9-六氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺(3.55g)與CH₂Cl₂(50mL)與吡啶(2.1g)的混合物中，冰冷下加入Tf₂O(4.92g)的CH₂Cl₂(10mL)，在同溫進行2小時攪拌，進而在冰冷下、加入Tf₂O(740mg)，在室溫進行1日攪拌。使反應混合物在減壓下濃縮，使殘渣以二氧化矽膠體CC(己烷/AcOEt)進行精製，得到三氟甲磺酸4-(噠嗪-3-基胺甲醯基)-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-2-酯(1.61g)。

製造例35

於(2R)-2-乙基嗎啉-4-羧酸tert-丁酯(1.0g)之MeOH溶液(10mL)，在室溫加入氯化氫(4M AcOEt溶液、3mL)，在同溫進行14小時攪拌。使反應液在減壓下濃縮，得到(2R)-2-乙基嗎啉鹽酸鹽(800mg)。

實施例1

於2-〔(3S)-3-(三氟甲基)哌啶-1-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧酸(120mg)、噠嗪-3-胺(70mg)、HATU(200mg)及NMP(6mL)的混合物中，加入DIPEA(120μL)，在60℃進行2日攪拌。使反應混合物放冷至室溫後，加入H₂O，以AcOEt進行萃取。使有機層以MgSO₄進行乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體CC(CHCl₃/MeOH)精製後、以二氧化矽膠體CC(己烷/AcOEt)精製。使得到的化合物溶於EtOH-Et₂O的混合溶液，並加入富馬酸(33mg)。濾取析出物，得到N-(噠嗪-3-基)-2-〔(3S)-3-(三氟甲基)哌啶-1-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺富馬酸鹽(107mg)。

實施例9

將2-(2,2,6,6-四甲基嗎啉-4-基)-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧酸(99mg)、噠嗪-3-胺(26mg)、WSC鹽酸鹽(114mg)、DMAP(72mg)及CH₂Cl₂(3mL)的混合物，在50℃進行3小時攪拌。將反應混合物以CHCl₃稀釋，以二氧化矽膠體CC(CHCl₃/MeOH)精製後、以二氧化矽膠體CC(己烷/AcOEt)精製。使得到的化合物溶於AcOEt(5mL)後，加入氯化氫(4M AcOEt溶液、70μL)，在室溫進行攪拌。使混合物在減縮下濃縮，得到N-(噠嗪-3-基)-2-(2,2,6,6-四甲基嗎啉-4-基)-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺鹽酸鹽(32mg)。

實施例18

將2-〔(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧酸(100mg)、CH₂Cl₂(3mL)、Ghosez試藥(87μL)的混合物，在室溫進行30分鐘攪拌。進一步，於反應混合物中加入5-氯吡啶-2-胺(51mg)及吡啶(52μL)，使反應混合物在室溫進行3小時攪拌。將反應混合物以CHCl₃稀釋，以二氧化矽膠體CC(CHCl₃/MeOH)精製後、以二氧化矽膠體CC(己烷/AcOEt)精製。於得到的化合物中，加入EtOH(2mL)及氯化氫(4M AcOEt溶液、1mL)，在室溫進行30分鐘攪拌。使混合物在減壓下濃縮。將殘渣使用EtOH及Et₂O固體化，得到N-(5-氯吡啶-2-基)-2-〔(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺鹽酸鹽(26.6mg)。

實施例32

於N-(5-氯吡啶-2-基)-2-〔(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺(104mg)中，加入2-丁酮(5mL)、p-甲苯磺酸一水合物(43mg)，在室溫進行30分鐘攪拌。使混合物在減壓下濃縮。於殘渣中加入2-丁酮(10mL)，在60℃加入H₂O(1mL)並攪拌。將混合物在室溫進行1日攪拌後，濾取析出的固體後進行減壓下乾燥，得到N-(5-氯吡啶-2-基)-2-〔(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺p-甲苯磺酸鹽(64mg)。

實施例33

於N-(5-氯吡啶-2-基)-2-〔(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺(108mg)，加入2-丁酮(5.0mL)、苯磺酸(41mg)，在60℃進行30分鐘攪拌。使混合物在減壓下濃縮。於殘渣中加入2-丁酮(5mL)，在60℃進行攪拌後，在室溫進行1日攪拌。濾取析出的固體後進行減壓下乾燥，得到N-(5-氯吡啶-2-基)-2-〔(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺苯磺酸鹽(104mg)。

實施例69

於三氟甲磺酸4-(噠嗪-3-基胺甲醯基)-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-2-酯(70mg)與NMP(1mL)的混合物中，加入(2S)-2-甲基哌啶(83mg)、DIPEA(71mg)，使用微波反應裝置，在180℃進行30分鐘攪拌。使反應混合物以AcOEt進行稀釋，加入H₂O並進行分液。將有機層以brine洗淨，並以MgSO₄進行乾燥後，進行減壓下濃縮。使殘渣以二氧化矽膠體CC(己烷/AcOEt)精製。使得到的化合物懸濁於EtOH(5mL)，加入氯化氫(4M AcOEt溶液、1mL)，在室溫進行15分鐘攪拌後，進行減壓下濃縮。於殘渣中加入Et₂O，濾取不溶物後，進行減壓下乾燥，得到2-〔(2S)-2-甲基哌啶-1-基〕-N-(噠嗪-3-基)-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺鹽酸鹽(22mg)。

與上述製造例或者實施例之方法同樣地，製造後述表所示之製造例及實施例的化合物。

〔產業上的利用性〕

式(I)的化合物或其鹽具有對α7菸鹼性乙醯基膽鹼受體(α7 nACh受體)之正向立體異位調節作用(PAM作用)，可期待作為癡呆症、認知功能障礙、精神分裂症、阿茲海默症、CIAS、精神分裂症陰性症狀、發炎性疾病、或疼痛的預防或者治療劑。

Claims

一種式(I)的化合物或其鹽， (式中，R¹為H或低級烷基、R²為H或CN、G¹、G²、及G³任一個為O、其餘二個為CH₂、環A為芳基或含氮雜芳基、環B為環狀胺基、R³及R⁴相同或相異，為H、鹵素、低級烷基、-低級伸烷基-OH、鹵低級烷基、-O-低級烷基、-O-鹵低級烷基、環烷基、CN、OH、-N(低級烷基)₂、或-C(=O)NH₂、R⁵、R⁶、R⁷及R⁸相同或相異，為H、鹵素、低級烷基、鹵低級烷基、-O-低級烷基、或CN、或R⁵及R⁶各自鍵結於相同之碳原子時，可與該碳原子一起，形成環烷烴或環狀醚後，與環B一起形成螺環，或環B可與R⁵及R⁶一起，形成6,7-二氫〔1,3〕噁唑並〔4,5-c〕吡啶-5(4H)-基)。
如請求項1記載之化合物或其鹽，其中，R¹為H、R²為H、G¹為O、G²及G³為CH₂、環A為苯基或含氮雜芳基、環B為5~6員環狀胺基、R⁵、R⁶、R⁷及R⁸相同或相異，為H、鹵素、低級烷基、鹵低級烷基、-O-低級烷基、或CN。
如請求項2記載之化合物或其鹽，其中，環A為含氮單環雜芳基、R³為H或低級烷基、R⁴為H、鹵素、低級烷基、-低級伸烷基-OH、鹵低級烷基、-O-低級烷基、-O-鹵低級烷基、環烷基、CN、OH、-N(低級烷基)₂、或-C(=O)NH₂。
如請求項3記載之化合物或其鹽，其中，環B、及、R⁵、R⁶、R⁷、及R⁸為式(II)： X為CH₂、O、或鍵結、在此，X為CH₂時，R⁵及R⁶可取代於X，R⁵、R⁶、R⁷、及R⁸相同或相異，為H、鹵素、低級烷基、或鹵低級烷基。
如請求項4記載之化合物或其鹽，其中，X為CH₂或O。
如請求項4記載之化合物或其鹽，其中，X為鍵結。
如請求項5記載之化合物或其鹽，其中，環A為具有1~2個氮原子作為環原子的含氮6員環雜芳基、環B、及、R⁵、R⁶、R⁷、及R⁸為式(III)： R⁵為鹵素或低級烷基、R⁶為H、R⁷為H、R⁸為H或低級烷基。
如請求項7記載之化合物或其鹽，其中，環A為吡啶基、X為CH₂、R⁵為鹵素、 R⁸為H。
如請求項7記載之化合物或其鹽，其中，環A為吡啶基、X為O、R⁵為低級烷基、R⁸為低級烷基。
如請求項6記載之化合物或其鹽，其中，環A為具有2個氮原子作為環原子的含氮6員環雜芳基、環B、及、R⁵、R⁶、R⁷、及R⁸為式(IV)： R⁵為鹵素或低級烷基、R⁶為H、R⁷為H、R⁸為H。
如請求項1記載之化合物或其鹽，其係選自N-(5-氯吡啶-2-基)-2-〔(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺、N-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-2-〔(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺、 N-(6-甲基吡嗪-2-基)-2-〔(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺、2-〔(2R)-2-乙基嗎啉-4-基〕-N-(6-甲基吡啶-3-基)-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺、2-(4-氟哌啶-1-基)-N-(噠嗪-3-基)-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺、N-(5,6-二甲基吡嗪-2-基)-2-〔(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺、2-〔(2S)-2-甲基哌啶-1-基〕-N-(噠嗪-3-基)-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺、2-〔(2S)-2-甲基哌啶-1-基〕-N-(吡嗪-2-基)-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺、及、N-(5-氯吡啶-2-基)-2-〔(3S)-3-氟哌啶-1-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺、或其鹽所構成群。
如請求項11記載之化合物或其鹽，其係選自N-(5-氯吡啶-2-基)-2-〔(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺或其鹽。
請求項11記載之化合物或其鹽，其係選自N-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-2-〔(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺或其鹽。
請求項11記載之化合物或其鹽，其係選自 N-(5-氯吡啶-2-基)-2-〔(3S)-3-氟哌啶-1-基〕-5,6,8,9-四氫氧呯並〔4,5-b〕吡啶-4-羧醯胺或其鹽。
一種醫藥組成物，其特徵係含有請求項1記載之化合物或其鹽、及製藥學上所容許的賦形劑。
如請求項15記載之醫藥組成物，其為對α7菸鹼性乙醯基膽鹼受體之正向異位性調節者。
如請求項15記載之醫藥組成物，其為癡呆症、認知功能障礙、精神分裂症、阿茲海默症、伴隨精神分裂症之認知功能障礙(CIAS)、精神分裂症陰性症狀、發炎性疾病、或疼痛的預防或者治療用醫藥組成物。
一種請求項1記載之化合物或其鹽的用途，其為用於製造癡呆症、認知功能障礙、精神分裂症、阿茲海默症、CIAS、精神分裂症陰性症狀、發炎性疾病、或疼痛的預防或者治療用醫藥組成物。
一種請求項1記載之化合物或其鹽的用途，其為用於癡呆症、認知功能障礙、精神分裂症、阿茲海默症、CIAS、精神分裂症陰性症狀、發炎性疾病、或疼痛的預防或者治療。
如請求項1記載之化合物或其鹽，其為用於癡呆症、認知功能障礙、精神分裂症、阿茲海默症、 CIAS、精神分裂症陰性症狀、發炎性疾病、或疼痛的預防或者治療。
一種癡呆症、認知功能障礙、精神分裂症、阿茲海默症、CIAS、精神分裂症陰性症狀、發炎性疾病、或疼痛的預防或者治療方法，其係由將請求項1記載之化合物或其鹽的有效量投與對象所構成。