JP6787320B2 - テトラヒドロオキセピノピリジン化合物 - Google Patents
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Description
(式中の記号は、特許文献1を参照のこと。)
(式中、X、Y、又はZは、それぞれCH及びNから選択される。他の記号は、特許文献2を参照のこと。)
即ち、本発明は、式(I)の化合物又はその塩、並びに、式(I)の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
(式中、
R1は、H又は低級アルキル、
R2は、H又はCN、
G1、G2、及びG3は、いずれか一つがO、他の二つがCH2、
環Aは、アリール又は含窒素ヘテロアリール、
環Bは、環状アミノ、
R3及びR4は、同一又は異なって、H、ハロゲン、低級アルキル、−低級アルキレン−OH、ハロ低級アルキル、−O−低級アルキル、−O−ハロ低級アルキル、シクロアルキル、CN、OH、−N(低級アルキル)2、又は−C(=O)NH2、
R5、R6、R7及びR8は、同一又は異なって、H、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、−O−低級アルキル、又はCN、
または、R5及びR6は、それぞれ同一の炭素原子に結合する場合、当該炭素原子と一体となって、シクロアルカン又は環状エーテルを形成して、環Bと共にスピロ環を形成してもよく、
または、環Bは、R5及びR6と一体となって、6,7-ジヒドロ[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-イルを形成してもよい。)
なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
(1) 式(I)の化合物又はその塩を含有する、α7ニコチン性アセチルコリン受容体に対するポジティブアロステリックモジュレーターである医薬組成物。
(2) 式(I)の化合物又はその塩を含有する認知症、認知機能障害、統合失調症、アルツハイマー病、CIAS、統合失調症陰性症状、炎症性疾患、又は疼痛の予防若しくは治療用医薬組成物、に関する。
(3) なお、当該医薬組成物は、式(I)の化合物又はその塩を含有する認知症、認知機能障害、統合失調症、アルツハイマー病、CIAS、統合失調症陰性症状、炎症性疾患、又は疼痛の予防若しくは治療剤、を包含する。
また、本発明は、
(4) 認知症、認知機能障害、統合失調症、アルツハイマー病、CIAS、統合失調症陰性症状、炎症性疾患、又は疼痛の予防若しくは治療用医薬組成物の製造のための式(I)の化合物又はその塩の使用、
(5) 認知症、認知機能障害、統合失調症、アルツハイマー病、CIAS、統合失調症陰性症状、炎症性疾患、又は疼痛の予防若しくは治療のための式(I)の化合物又はその塩の使用、
(6) 認知症、認知機能障害、統合失調症、アルツハイマー病、CIAS、統合失調症陰性症状、炎症性疾患、又は疼痛の予防若しくは治療のための式(I)の化合物又はその塩、及び、
(7)式(I)の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる認知症、認知機能障害、統合失調症、アルツハイマー病、CIAS、統合失調症陰性症状、炎症性疾患、又は疼痛の予防若しくは治療方法、に関する。
なお、「対象」とは、その予防若しくは治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その予防若しくは治療を必要とするヒトである。
本明細書において、「低級アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が1〜6のアルキル(以下、C1-6アルキルともいう)である。例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル等である。ある態様としては、C1-2アルキルである。ある態様としては、メチルである。
であり、XがCH2、O、又は結合である基である。ある態様としては、式(IIa)であり、XがCH2又はOである基である。ある態様としては、式(IIa)であり、XがCH2又は結合である基である。ある態様としては、式(IIa)であり、XがCH2である基である。ある態様としては、式(IIa)であり、XがOである基である。ある態様としては、式(IIa)であり、Xが結合である基である。
「含窒素5員環ヘテロアリール」とは、5員環の含窒素ヘテロアリールである。例えば、上記(a)である。
「含窒素6員環ヘテロアリール」とは、6員環の含窒素ヘテロアリールである。例えば、上記(b)である。
「含窒素二環ヘテロアリール」とは、二環の含窒素ヘテロアリールである。例えば、上記(c)である。
(1) R1がHである式(I)の化合物。
(2) R2がHである式(I)の化合物。
(3) G1がOであり、G2及びG3がCH2である式(I)の化合物。
(4) 環Aがフェニル又は含窒素ヘテロアリールである式(I)の化合物。ある態様として、環Aが、フェニル、含窒素単環ヘテロアリール、又は含窒素二環ヘテロアリールである式(I)の化合物。ある態様として、環Aが含窒素単環ヘテロアリールである式(I)の化合物。ある態様として、環Aが環原子として窒素原子を1〜2個有する含窒素6員環ヘテロアリールである式(I)の化合物。ある態様として、環Aがピリジルである式(I)の化合物。ある態様として、環Aが環原子として窒素原子を2個有する含窒素6員環ヘテロアリールである式(I)の化合物。
(5-1) 環B及びR5、R6、R7、及びR8(以下、R5〜R8ともいう)が、式(II):
であり、Xが、CH2、O、又は結合であり、ここで、XがCH2の場合、R5及びR6はXに置換してもよい式(I)の化合物。ある態様として、環B及びR5〜R8が式(II)であり、Xが、CH2、O、又は結合である式(I)の化合物。ある態様として、環B及びR5〜R8が式(II)であり、XがCH2の場合、R5及びR6はXに置換している式(I)の化合物。ある態様として、環B及びR5〜R8が式(II)であり、XがCH2又はOである式(I)の化合物。ある態様として、環B及びR5〜R8が式(II)であり、XがOである式(I)の化合物。ある態様として、環B及びR5〜R8が式(II)であり、XがCH2である式(I)の化合物。ある態様として、環B及びR5〜R8が式(II)であり、Xが結合である式(I)の化合物。
であり、XがCH2、O、又は結合である式(I)の化合物。ある態様として、環B及びR5〜R8が式(III)であり、XがCH2又はOである式(I)の化合物。ある態様として、環B及びR5〜R8が式(III)であり、XがOである式(I)の化合物。ある態様として、環B及びR5〜R8が式(III)であり、XがCH2である式(I)の化合物。
であり、XがCH2又は結合である式(I)の化合物。ある態様として、環B及びR5〜R8が式(IV)又は式(V)であり、Xが結合である式(I)の化合物。ある態様として、環B及びR5〜R8が式(IV)又は式(V)であり、XがCH2である式(I)の化合物。ある態様として、環B及びR5〜R8が式(IV)であり、XがCH2又は結合である式(I)の化合物。ある態様として、環B及びR5〜R8が式(IV)であり、Xが結合である式(I)の化合物。ある態様として、環B及びR5〜R8が式(IV)であり、XがCH2である式(I)の化合物。ある態様として、環B及びR5〜R8が式(V)である式(I)の化合物。
(7) R4が、H、ハロゲン、低級アルキル、−低級アルキレン−OH、ハロ低級アルキル、−O−低級アルキル、−O−ハロ低級アルキル、シクロアルキル、CN、OH、−N(低級アルキル)2、又は−C(=O)NH2である式(I)の化合物。ある態様として、R4が、H、ハロゲン、低級アルキル、−低級アルキレン−OH、ハロ低級アルキル、−O−低級アルキル、シクロアルキル又はCNである式(I)の化合物。ある態様として、R4が、ハロゲン、低級アルキル、−低級アルキレン−OH、ハロ低級アルキル、−O−低級アルキル、シクロアルキル又はCNである式(I)の化合物。ある態様として、R4が、H、ハロゲン、低級アルキル、又は−O−低級アルキルである式(I)の化合物。ある態様として、R4が、ハロゲン、低級アルキル、又は−O−低級アルキルである式(I)の化合物。ある態様として、R4がH又はハロゲンである式(I)の化合物。ある態様として、R4がHである式(I)の化合物。ある態様として、R4がハロゲンである式(I)の化合物。ある態様として、R4が低級アルキルである式(I)の化合物。ある態様として、R4が−O−低級アルキルである式(I)の化合物。
(8) R5が、H、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、−O−低級アルキル、又はCNである式(I)の化合物。ある態様として、R5が、H、ハロゲン、低級アルキル、又はハロ低級アルキルである式(I)の化合物。ある態様として、R5が、ハロゲン又は低級アルキルである式(I)の化合物。ある態様として、R5がハロゲンである式(I)の化合物。ある態様として、R5が低級アルキルである式(I)の化合物。ある態様として、R5がハロ低級アルキルである式(I)の化合物。ある態様として、R5がCH3である式(I)の化合物。
(9) R6が、H、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、−O−低級アルキル、又はCNである式(I)の化合物。ある態様として、R6が、H、ハロゲン、低級アルキル、又はハロ低級アルキルである式(I)の化合物。ある態様として、R6が、H又は低級アルキルである式(I)の化合物。ある態様として、R6が、低級アルキルである式(I)の化合物。ある態様として、R6が、Hである式(I)の化合物。
(10) R5及びR6が、それぞれ同一の炭素原子に結合する場合、当該炭素原子と一体となって、シクロアルカン又は環状エーテルを形成して、環Bと共にスピロ環を形成する式(I)の化合物。ある態様として、R5とR6がそれぞれ同一の炭素原子に結合する場合、当該炭素原子と一体となって、C3-6シクロアルカン又は3〜6員環状エーテルを形成して、環Bとともにスピロ環を形成する式(I)の化合物。ある態様として、R5とR6が、それぞれ同一の炭素原子に結合する場合、当該炭素原子と一体となって、シクロアルカンを形成する式(I)の化合物。
(11) R7が、H、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、−O−低級アルキル、又はCNである式(I)の化合物。ある態様として、R7が、同一又は異なって、H、ハロゲン、低級アルキル、又はハロ低級アルキルである式(I)の化合物。ある態様として、R7がH又は低級アルキルである式(I)の化合物。ある態様としてR7が、低級アルキルである式(I)の化合物。ある態様として、R7がHである式(I)の化合物。
(12) R8が、H、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、−O−低級アルキル、又はCNである式(I)の化合物。ある態様として、R8が、H、ハロゲン、低級アルキル、又はハロ低級アルキルである式(I)の化合物。ある態様として、R8が、H又は低級アルキルである式(I)の化合物。ある態様として、R8が、低級アルキルである式(I)の化合物。ある態様として、R8が、CH3である式(I)の化合物。ある態様として、R8がHである式(I)の化合物。
(13) 上記(1)〜(12)に記載の基のうち二以上の矛盾のない組み合わせである式(I)の化合物。
(14) R3及びR4が、同一又は異なって、H、ハロゲン、低級アルキル、−低級アルキレン−OH、ハロ低級アルキル、−O−低級アルキル、−O−ハロ低級アルキル、シクロアルキル、CN、OH、−N(低級アルキル)2、又は、−C(=O)NH2、である式(I)の化合物。
(15) R5〜R8が、同一又は異なって、H、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、−O−低級アルキル、又はCNであり、
または、R5及びR6は、それぞれ同一の炭素原子に結合する場合、当該炭素原子と一体となって、C3-6シクロアルカン又は3〜6員環状エーテルを形成して、環Bと共にスピロ環を形成してもよく、
または、環Bは、R5及びR6と一体となって、6,7-ジヒドロ[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-イルを形成してもよい式(I)の化合物。
(16) R5〜R8が、同一又は異なって、H、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、−O−低級アルキル、又はCNである式(I)の化合物。ある態様として、R5〜R8が、同一又は異なって、H、ハロゲン、低級アルキル、又はハロ低級アルキルである式(I)の化合物。ある態様として、R5〜R8が、同一又は異なって、H、低級アルキル、又はハロ低級アルキルである式(I)の化合物。
(17) R5がハロ低級アルキルであり、R6、R7、及びR8がHである式(I)の化合物。ある態様として、R5、R6、R7及びR8が低級アルキルである式(I)の化合物。ある態様として、R5及びR8が低級アルキルであり、R6及びR7がHである式(I)の化合物。ある態様として、R5及びR8がCH3であり、R6及びR7がHである式(I)の化合物。
(A) R1がHであり、R2がHであり、G1がOであり、G2及びG3がそれぞれCH2であり、環Aが、ピリジルであり、環B及びR5〜R8が式(III)であり、XがOであり、R3がHであり、R4がハロゲンであり、R5が低級アルキルであり、R6がHであり、R7がHであり、R8が低級アルキルである式(I)の化合物。
(B) R1がHであり、R2がHであり、G1がOであり、G2及びG3がそれぞれCH2であり、環Aが、ピリジルであり、環B及びR5〜R8が式(III)であり、XがOであり、R3がHであり、R4が低級アルキルであり、R5が低級アルキルであり、R6がHであり、R7がHであり、R8がHである式(I)の化合物。
(C) R1がHであり、R2がHであり、G1がOであり、G2及びG3がそれぞれCH2であり、環Aが、環原子として窒素原子を2個有する含窒素6員環ヘテロアリールであり、環B及びR5〜R8が式(IV)であり、Xが結合であり、R3がH又は低級アルキルであり、R4が低級アルキル又は−O−低級アルキルであり、R5が低級アルキルであり、R6がHであり、R7がHであり、R8がHである式(I)の化合物。
(D) R1がHであり、R2がHであり、G1がOであり、G2及びG3がそれぞれCH2であり、環Aが、環原子として窒素原子を2個有する含窒素6員環ヘテロアリールであり、環B及びR5〜R8が式(IV)であり、Xが結合であり、R3がHであり、R4が−O−低級アルキルであり、R5が低級アルキルであり、R6がHであり、R7がHであり、R8がHである式(I)の化合物。
(E) R1がHであり、R2がHであり、G1がOであり、G2及びG3がそれぞれCH2であり、環Aが、環原子として窒素原子を2個有する含窒素6員環ヘテロアリールであり、環B及びR5〜R8が式(IV)であり、Xが結合であり、R3がHであり、R4が低級アルキルであり、R5が低級アルキルであり、R6がHであり、R7がHであり、R8がHである式(I)の化合物。
(F) R1がHであり、R2がHであり、G1がOであり、G2及びG3がそれぞれCH2であり、環Aが、環原子として窒素原子を2個有する含窒素6員環ヘテロアリールであり、環B及びR5〜R8が式(IV)であり、Xが結合であり、R3が低級アルキルであり、R4が低級アルキルであり、R5が低級アルキルであり、R6がHであり、R7がHであり、R8がHである式(I)の化合物。
(G) R1がHであり、R2がHであり、G1がOであり、G2及びG3がそれぞれCH2であり、環Aが、環原子として窒素原子を2個有する含窒素6員環ヘテロアリールであり、環B及びR5〜R8が式(V)の基であり、R3がHであり、R4がHであり、R5がハロゲンであり、R6、R7及びR8がそれぞれHである式(I)の化合物。
(H) R1がHであり、R2がHであり、G1がOであり、G2及びG3がそれぞれCH2であり、環Aが環原子として窒素原子を2個有する含窒素6員環ヘテロアリールであり、環B及びR5〜R8が式(III)であり、XがCH2であり、R3がHであり、R4がHであり、R5が低級アルキルであり、R6がHであり、R7がHであり、R8が低級アルキルである式(I)の化合物。
(I) R1がHであり、R2がHであり、G1がOであり、G2及びG3がそれぞれCH2であり、環Aがピリジルであり、環B及びR5〜R8が式(III)であり、XがOであり、R3がHであり、R4がハロゲンであり、R5がハロゲンであり、R6がHであり、R7がHであり、R8がHである式(I)の化合物。
[1] R1がHであり、R2がHであり、G1がOであり、G2及びG3がそれぞれCH2であり、環Aがフェニル又は含窒素ヘテロアリールであり、環Bが5〜6員環状アミノである、式(I)の化合物。
[2] 環Aが含窒素単環ヘテロアリールであり、R3がH又は低級アルキルであり、R4がH、ハロゲン、低級アルキル、−低級アルキレン−OH、ハロ低級アルキル、−O−低級アルキル、−O−ハロ低級アルキル、シクロアルキル、CN、OH、−N(低級アルキル)2、又は−C(=O)NH2であり、R5〜R8が同一又は異なって、H、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、−O−低級アルキル、又はCNである、[1]に記載の化合物。
[2-1] 環Aが含窒素単環ヘテロアリールであり、R3がH又は低級アルキルであり、R4が、H、ハロゲン、低級アルキル、−低級アルキレン−OH、ハロ低級アルキル、−O−低級アルキル、シクロアルキル又はCNである、[1]に記載の化合物。
[2-2] 環Aが含窒素単環ヘテロアリールであり、R3がH又は低級アルキルであり、R4が、H、ハロゲン、低級アルキル、又は−O−低級アルキルである、[1]に記載の化合物。
[3] 環B及びR5〜R8が、式(II)であり、XがCH2、O、又は結合であり、ここで、XがCH2の場合、R5及びR6はXに置換していてもよく、R5〜R8が、同一又は異なって、H、ハロゲン、低級アルキル、又はハロ低級アルキルである、[1]又は[2]に記載の化合物。
[4] XがCH2又はOである、[3]に記載の化合物。
[5] Xが結合である、[3]に記載の化合物。
[6] 環Aが環原子として窒素原子を1〜2個有する含窒素6員環ヘテロアリールであり、環B及びR5〜R8が、式(III)であり、R5がハロゲン又は低級アルキルであり、R6がHであり、R7がHであり、R8がH又は低級アルキルである、[4]に記載の化合物。
[7] 環Aがピリジルであり、XがCH2であり、R5がハロゲンであり、R8がHである、[6]に記載の化合物。
[8] 環Aがピリジルであり、XがOであり、R5が低級アルキルであり、R8が低級アルキルである、[6]に記載の化合物。
[9] 環Aが環原子として窒素原子を2個有する含窒素6員環ヘテロアリールであり、環B及びR5〜R8が式(IV)であり、R5がハロゲン又は低級アルキルであり、R6がHであり、R7がHであり、R8がHである、[5]に記載の化合物。
[10] 環B及びR5〜R8が式(II)であり、XがCH2又はOである、[1]に記載の化合物。
[11] 環A、R3、R4、R5〜R8がそれぞれ[2]に記載の基である、[10]に記載の化合物。
[12] R5〜R8が、同一又は異なって、H、ハロゲン、低級アルキル、又はハロ低級アルキルである、[11]に記載の化合物。
[13] R3がH又は低級アルキルであり、R4がH、ハロゲン、低級アルキル、又は−O−低級アルキルである、[12]に記載の化合物。
[14] 環B及びR5〜R8が式(III)である、[13]に記載の化合物。
[15] 環B及びR5〜R8が式(II)であり、Xが結合である、[1]に記載の化合物。
[16] 環A、R3、R4、R5〜R8がそれぞれ[2]に記載の基である、[15]に記載の化合物。
[17] R5〜R8が、同一又は異なって、H、ハロゲン、低級アルキル、又はハロ低級アルキルである、[16]に記載の化合物。
[18] R3がH又は低級アルキルであり、R4がH、ハロゲン、低級アルキル、又は−O−低級アルキルである、[17]に記載の化合物。
[19] 環B及びR5〜R8が式(IV)である、[18]に記載の化合物。
[20] [2]が[2-1]又は[2-2]である、[3]から[19]のいずれかに記載の化合物。
[21] XがCH2である、[1]から[20]のいずれかに記載の化合物。
[22] XがOである、[1]から[20]のいずれかに記載の化合物。
[a] R5〜R8が、それぞれ同一又は異なって、H、ハロゲン、低級アルキル、又はハロ低級アルキル、
ここで、R5及びR6は、それらが結合する同一の炭素原子と一体となってシクロアルカンを形成していてもよい、式(I)の化合物。
[b] G1がO、G2及びG3がCH2であり、環B及びR5〜R8が式(II)であり、XがCH2又はOである、[a]に記載の化合物。
[c] 環B及びR5〜R8が式(III)であり、XがCH2又はOである[b]に記載の化合物。
[d] 環Aがフェニル又は含窒素単環ヘテロアリールであり、ここで含窒素単環ヘテロアリールは、ベンゼン環又はピリジン環と縮環していてもよい基である、[c]に記載の化合物。
[e] R1がHであり、R2がHである、[d]に記載の化合物。
[f] R3及びR4がそれぞれ同一又は異なって、H、ハロゲン、低級アルキル、−低級アルキレン−OH、ハロ低級アルキル、−O−低級アルキル、−O−ハロ低級アルキル、C3-6シクロアルキル又はCNであり、R5〜R8が同一又は異なって、H、低級アルキル、又はハロ低級アルキルである、[e]に記載の化合物。
[g] R1がHであり、R2がHであり、G1がO、G2及びG3がCH2であり、環Aが窒素原子を1〜2個有する含窒素6員環ヘテロアリールであり、環B及びR5〜R8が式(III)であり、XがOであり、R3がHであり、R4がH又はハロゲンであり、R5〜R8が同一又は異なって、H、低級アルキル、又はハロ低級アルキルである、[f]に記載の化合物。
[h] 環B及びR5〜R8が式(VI)であり、R5及びR6が、一方がハロ低級アルキル、もう一方がHであり、R7及びR8がHである、[g]に記載の化合物。
[i] 環B及びR5〜R8が式(VI)であり、R5、R6、R7、及びR8が低級アルキルである[g]に記載の化合物。
[j] 環B及びR5〜R8が式(VI)であり、R5及びR8が低級アルキルであり、R6及びR7がHである、[g]に記載の化合物。
N-(ピリダジン-3-イル)-2-[(3S)-3-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド、
N-(ピリダジン-3-イル)-2-[(3R)-3-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド、
N-(ピリダジン-3-イル)-2-(2,2,6,6-テトラメチルモルホリン-4-イル)-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド、
2-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド、
N-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド、
N-(6-メチルピラジン-2-イル)-2-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド、
2-[(2R)-2-エチルモルホリン-4-イル]-N-(6-メチルピリジン-3-イル)-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド、
N-(5,6-ジメチルピラジン-2-イル)-2-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド、
N-(3-シアノフェニル)-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド、
2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-N-(ピリダジン-3-イル)-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド、
N-(5,6-ジメチルピラジン-2-イル)-2-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド、
2-[(2S)-2-メチルピペリジン-1-イル]-N-(ピリダジン-3-イル)-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド、
2-[(2S)-2-メチルピペリジン-1-イル]-N-(ピラジン-2-イル)-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド、及び、
N-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-[(3S)-3-フルオロピペリジン-1-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド。
N-(ピリダジン-3-イル)-2-[(3S)-3-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミドフマル酸塩、
N-(ピリダジン-3-イル)-2-[(3R)-3-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミドフマル酸塩、
N-(ピリダジン-3-イル)-2-(2,2,6,6-テトラメチルモルホリン-4-イル)-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド塩酸塩、
2-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド塩酸塩、
N-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミドp-トルエンスルホン酸塩、
N-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩、
N-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミドリン酸塩、
N-(6-メチルピラジン-2-イル)-2-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド塩酸塩、
2-[(2R)-2-エチルモルホリン-4-イル]-N-(6-メチルピリジン-3-イル)-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド塩酸塩、
N-(5,6-ジメチルピラジン-2-イル)-2-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド塩酸塩、
N-(3-シアノフェニル)-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド塩酸塩、
2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-N-(ピリダジン-3-イル)-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド塩酸塩、
N-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド、
N-(5,6-ジメチルピラジン-2-イル)-2-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド塩酸塩、
2-[(2S)-2-メチルピペリジン-1-イル]-N-(ピリダジン-3-イル)-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド塩酸塩、
2-[(2S)-2-メチルピペリジン-1-イル]-N-(ピラジン-2-イル)-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド塩酸塩、及び、
N-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-[(3S)-3-フルオロピペリジン-1-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩。
また、式(I)の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式(I)の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
「統合失調症陰性症状」とは統合失調症における陰性症状である。
式(I)の化合物及びその塩は、その基本構造又は置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を用いて製造できる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基(容易に当該官能基に転化可能な基)に置換した方が製造上に効果的な場合がある。保護基は、例えば、Peter G. M. Wuts, 及びTheodora W. Greene著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, 第4版, 2006年に記載の保護基等を挙げることができ、反応条件に応じて適宜選択すればよい。当該保護基を導入して反応を行なった後、必要に応じて保護基を除去すれば所望の化合物を得ることができる。
また、式(I)の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式(I)の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を用いて行うことができる。
以下、式(I)の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、各参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
AcOEt:酢酸エチル、AcCl:アセチルクロリド、brine:飽和食塩水、BINAP:1,1'-ビナフタレン-2,2'-ジイルビス(ジフェニルホスフィン)、nBuLi:n-ブチルリチウム、tBuOH: tert-ブチルアルコール、Comins試薬:N-(5-クロロ-2-ピリジル)トリフルイミド、DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン、DMAP:N,N-ジメチル-4-アミノピリジン、DME:ジメトキシエタン、DMF:N,N-ジメチルホルムアミド、DMSO:ジメチルスルホキシド、dppf: 1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、EtOH:エタノール、Et2O:ジエチルエーテル、Et3N:トリエチルアミン、FM:フマル酸、Ghosez試薬:1-クロロ-N,N,2-トリメチル-1-プロペニルアミン、Grubbs触媒:ベンジリデン[1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン]ジクロロ(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム、HATU:1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート、HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、iPr2O: ジイソプロピルエーテル、iPrOH:2-プロパノール、KHMDS:カリウム ヘキサメチルジシラジド、KOtBu:カリウム tert-ブトキシド、LDA:リチウム ジイソプロピルアミド、LHMDS:リチウム ヘキサメチルジシラジド、LiTMP:リチウム 2,2,6,6-テトラメチルピペリジド、McMurry's試薬:1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-[(トリフルオロメチル)スルホニル]メタンスルホンアミド、MeCN:アセトニトリル、MeOH:メタノール、MgSO4:無水硫酸マグネシウム、NBS:N-ブロモスクシンイミド、NMP:N-メチル-2-ピロリドン、NaHMDS:ナトリウム ヘキサメチルジシラジド、Na2SO4:無水硫酸ナトリウム、NaOtBu:ナトリウム tert-ブトキシド、OsO4-NaIO4:四酸化オスミウム−過ヨウ素酸ナトリウム、Pd(OAc)2:酢酸パラジウム(II)、Pd(dba)2:ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、Pd2(dba)3 :トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、Pd/C:パラジウム担持炭素、Pd(OH)2/C:水酸化パラジウム担持炭素、Pt/C:プラチナ担持炭素、PyCLU:1-(クロロ-1-ピロリジルメチレン)ピロリジニウム ヘキサフルオロホスフェート、TBAF:テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド、TBAI:テトラ-n-ブチルアンモニウムヨージド、TCFH:クロロ-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジウム ヘキサフルオロホスフェート、TFFH:フルオロ-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジウム ヘキサフルオロホスフェート、THF:テトラヒドロフラン、Tf2O:(CF3SO2)2O、Wilkinson錯体:クロロトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)、WSC塩酸塩:N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩、tBu2BINAP:1,1'-ビナフタレン-2-イル(ジ-tert-ブチル)ホスフィン、シリカゲルCC:シリカゲルカラムクロマトグラフィー。
Ac:CH3C(=O)、BOC:tert-ブトキシカルボニル、Et:C2H5、Me:CH3、OMe:OCH3、Tf:CF3SO2、PMB:p-メトキシベンジル。
(式中、----は、単結合又は二重結合を示す。以下同様。)
(本発明化合物(I)は、化合物(Ia)のうち、----が単結合である化合物である。)
[1] 化合物(Ia)は、化合物(1)と化合物(2)とのアミド化により製造できる。本反応は、反応に不活性な溶媒中、カルボン酸とハロゲン化試薬から中間体として酸ハライドを製造した後に塩基とアミンを添加して行うことができる。なお、基質により、酸ハライドを一度単離することもできる。溶媒は、トルエン等の芳香族炭化水素類、CH2Cl2、CHCl3等のハロゲン化炭化水素類、Et2O、THF等のエーテル類、DMF、DMSO、AcOEt、MeCN又は水、及びこれらの混合溶媒等を使用できる。ハロゲン化試薬は、Ghosez試薬、PyCLU、TCFH、TFFH、SOCl2、POCl3等を使用できる。なお、本反応はSOCl2に少量のDMFを添加してもよい。塩基はピリジン等の有機塩基を使用できる。
なお、カルボキシ基の活性化中間体は、上記酸ハライドの他混合酸無水物又は活性エステル等でもよい。
別製法として、縮合剤を用いた方法も用いることができる。本反応は、反応に不活性な溶媒中、縮合剤及び塩基を添加して行うことができる。縮合剤はWSC塩酸塩、HATU等を使用できる。溶媒は、ハロゲン化炭化水素類、NMP等を使用できる。塩基はピリジン、Et3N、DIPEA、DMAP等の有機塩基、又は、K2CO3、Na2CO3、KOH等の無機塩基を使用できる。また、さらに反応中にHOBt等を添加するとより円滑に反応が進む場合がある。
〔文献〕「Organic Syntheses」, 1980年, vol.59, p.26.
[2] なお、本発明化合物(I)は、化合物(Ia)において----が二重結合である化合物を水素添加しても製造できる。また、出発原料から目的物に至るまでのいずれかの工程で、他の官能基に影響を与えない段階で還元するか、原料物質から----が単結合の化合物を用いてもよい。水素添加は、水素雰囲気下、金属触媒と、反応に不活性な溶媒中で行うことができる。溶媒は、MeOH等のアルコール類等を使用できる。金属触媒は、Pd/C、Pd(OH)2/C等のパラジウム触媒、Pt/C等の白金触媒、ラネーニッケル等のニッケル触媒、Wilkinson錯体等のロジウム触媒、還元鉄等の鉄触媒等を使用できる。水素源として、水素ガスの代わりにギ酸又はギ酸アンモニウムも使用できる。
〔文献〕「Reductions in Organic Chemistry」, 2nd edition, ACS Monograph :188, ACS, 1996年;日本化学会編「実験化学講座(第5版)」, 丸善, 2005年, vol.19.
化合物(Ia)は化合物(3)と化合物(4)から製造できる。本反応は、反応に不活性な溶媒中又は無溶媒中、室温〜加熱還流して行うことができる。溶媒は、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、EtOH等のアルコール類、DMF、DMSO、AcOEt、MeCN、NMP又は水、及びこれらの混合溶媒等を使用できる。また、反応中、有機塩基又は無機塩基の添加により、反応が円滑に進行する場合がある。
(式中、RAはカルボキシ基の保護基を示す。RPはH又はRP1であり、RP1はアミド基の保護基を示す。以下同様。)
化合物(1a)は化合物(5a),(5b),又は(5c)を原料として製造できる。RP1は例えば、PMB基等である。化合物(6)は化合物(5a),(5b),又は(5c)のトリフラート化により製造できる。RAの例は低級アルキル等であり、RP1の例はPMB等である。本反応は、CH2Cl2等のハロゲン化炭化水素溶媒中、トリフラート化試薬と、無機塩基又はピリジン等の有機塩基を用いて行うことができる。トリフラート化試薬はTf2O、McMurry's試薬、Comins試薬等を使用できる。化合物(1a)は化合物(6)と化合物(4)から製造できる。本反応は、上述の第二製法の条件を使用できる。
化合物(1)は、化合物(1a)を脱保護し製造できる。本反応は、不活性な溶媒中又は無溶媒中、室温〜加熱還流して行うことができる。溶媒は、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、EtOH等のアルコール類、DMF、DMSO、AcOEt、MeCN、NMP又は水、及びこれらの混合溶媒等を使用できる。また、反応中に有機塩基又は無機塩基を添加することにより反応が円滑に進行する場合がある。
なお、上記化合物(5a),(5b),又は(5c)から化合物(1a)の製造において、基質により化合物(6)を単離せずに化合物(1a)を製造することもできる。
化合物(5b)は化合物(7)を原料として製造できる。化合物(5a)は、化合物(7)、化合物(8)と化合物(9)から製造できる。本反応は、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、加温して行うことができる。溶媒はEtOH等のアルコール類を使用できる。塩基はKOtBu等の無機塩基を使用できる。化合物(5b)は化合物(5a)から化合物(10)を経由して製造できる。化合物(10)は化合物(5a)から製造できる。本反応はCN基の脱離と脱保護が同時に進行する。本反応は濃塩酸中で加温して行うことができる。化合物(5b)は化合物(10)のカルボキシ基を再保護して製造できる。
(式中、R1は側鎖のビニル基に置換されていることを示す。以下同様。)
化合物(1b)は、化合物(11)から製造できる。本反応は、閉環メタセシス反応である。本反応は、反応に不活性な溶媒中、触媒の存在下、室温〜加温して行うことができる。溶媒は、CH2Cl2等のハロゲン化溶媒や芳香族炭化水素類を使用できる。触媒はGrubbs触媒等を使用できる。
なお、生成したオキセパンは二重結合を有する。オキセパンの二重結合が単結合である化合物は、第一製法[2]にも記載した水素添加により製造できる。
〔文献〕「Angewandte Chemie International Edition」, 2006年, vol.45, p.3760-3765;日本化学会編「実験化学講座(第5版)」, 丸善, 2005年, vol.19.
(式中、Halはハロゲンである。以下同様。)
化合物(11)は、化合物(12)と化合物(13)から製造できる。本反応は、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、室温〜加熱還流して行うことができる。溶媒は、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO、AcOEt、MeCN及びこれらの混合溶媒を使用できる。塩基は、有機塩基、NaH等の無機塩基等を使用できる。TBAI等の相間移動触媒が反応を円滑に進行させる場合がある。
化合物(12)は、化合物(14)と化合物(15)から製造できる。本反応は、反応に不活性な溶媒中、パラジウム触媒、塩基の存在下、加温して行うことができる。溶媒は、有機溶媒と水の混合溶媒、例えば、THF-H2O、ジオキサン-H2O、トルエン-EtOH-H2O、DME-H2O等を使用できる。パラジウム触媒はPd(PPh3)4等を使用できる。無機塩基はKF、CsFやNaHCO3を使用できる。有機塩基はEt3N等を使用できる。
〔文献〕「Journal of Organic Chemistry」, 2006年, vol.71(26), p.9681-9686.; 「同書」, 2009年, vol.74(6), p.2321-2327.
化合物(14)は、化合物(16)を原料として製造できる。化合物(17)は化合物(16)と上述の化合物(15)から製造できる。原料製法5と同様の条件を使用できる。化合物(18)は化合物(17)から製造できる。本反応は、OsO4-NaIO4等の酸化剤を用いた酸化的開裂であり、通常の条件を使用できる。化合物(19)は化合物(18)から製造できる。本反応は還元であり、還元剤としてNaBH4等を用いることができる。化合物(14)は化合物(19)から製造できる。本反応はハロゲン化である。本反応で試薬として、N-ハロスクシンイミド等のハロゲン化剤を使用できる。
化合物(20)は化合物(21)から製造できる。本反応は、いわゆるバックワルド・ハートウィグ クロスカップリングのエーテル合成である。本反応は、反応に不活性な溶媒中、塩基、パラジウム触媒、ホスフィン配位子の存在下、室温で行うことができる。溶媒は、トルエン等の芳香族炭化水素類等を使用できる。パラジウム触媒はPd(OAc)2、Pd(dba)2等を使用できる。塩基はCs2CO3、NaOtBu等の無機塩基を使用できる。ホスフィン配位子はtBu2BINAP、フェロセニルホスフィン等を使用できる。
〔文献〕「Angewandte Chemie International Edition」, 1998年, vol.37, p.2046-2067.
(式中、Prtは保護基である。)
化合物(24)は、化合物(22)と化合物(23)から製造できる。Prtは、例えばtert-ブチル(ジメチル)シリル基等がある。本反応は、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下で行うことができる。塩基は、LDA、LiTMP、LHMDS等のリチウムアミド系試薬等を使用できる。化合物(21)は、化合物(24)の脱保護により製造できる。
化合物(3a)は化合物(25)を原料として製造できる。化合物(26)は化合物(25)と化合物(2)から製造できる。本反応はアミド化であり、第一製法[1]に記載した条件を使用できる。化合物(3a)は化合物(26)から製造できる。本反応はトリフラート化であり、原料製法1に記載した方法を使用できる。
化合物(5c)は化合物(27)を原料として製造できる。化合物(25)は化合物(27)の加水分解により製造できる。本反応は、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、室温〜加熱して数時間〜終夜で行うことができる。溶媒はアルコールを使用できる。塩基はNaOH水溶液等を使用できる。
化合物(5c)は化合物(25)から製造できる。本反応は、反応に不活性な溶媒中、通常ハロゲン化アルキル、塩基の存在下、室温〜加熱して、数時間〜終夜で行うことができる。溶媒はMeCN等を使用できる。ハロゲン化アルキルはRAX(XはCl、Br、又はI等の脱離基)であり、RAの例はメチルである。塩基は、K2CO3等の無機塩基を使用できる。
化合物(27)は化合物(28)を原料として製造できる。化合物(29)は化合物(28)から製造できる。本反応は、前述の原料製法1と同様の方法で製造できる。化合物(27)は化合物(29)から製造できる。本反応は、反応に不活性な溶媒中、CN源、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、CH3SO2Na等の存在下、加温して数時間〜終夜で行うことができる。溶媒は、DMF、H2O等を使用できる。CN源は、NaCN、KCN、又はZn(CN)2等を使用できる。パラジウム触媒としてはPd2(dba)3等を使用できる。ホスフィン配位子はdppf等を使用できる。
化合物(28)は化合物(30)から製造できる。本反応は、化合物(30)にリチウムアミド試薬を−30℃〜−80℃で加え、昇温し、数時間〜数日間で行うことができる。溶媒はTHF、トルエン等を使用できる。リチウムアミド試薬は、LDA、LiTMP、LHMDS、KHMDS、又はNaHMDSを使用できる。
化合物(30)は化合物(31)を原料として製造できる。化合物(32)は化合物(31)から製造できる。本反応は、反応に不活性な溶媒中、RP1-NH2、酸の存在下、室温〜加温して1時間〜数時間で行うことができる。溶媒はEtOH等のアルコール類を使用できる。酸は酢酸を使用できる。化合物(30)は化合物(32)のアシル化により製造できる。本反応は、反応に不活性な溶媒中、MeC(=O)X(XはCl、Br、又はI等の脱離基)を氷冷下で添加後、加温して数時間で行うことができる。溶媒はTHF等を用いることができる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法(例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等)により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
(略号)
本明細書の下記試験例において、下記の略号を用いることがある。
AChCl: Acetylcholine chloride、ATCC: アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関、DMEM: ダルベッコ改変イーグル培地、EGTA: エチレングリコール-ビス(2-アミノエチルエーテル)-N,N,N′,N′-テトラ酢酸、FBS: ウシ胎児血清、HBSS: Hank's Balanced Salt Solution、HEK293細胞: ヒト胎児の腎臓細胞、HEPES: 4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸、PNU-120596:1-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)-3-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)ウレア(CAS registry number:501925-31-1)、NMDA:N-メチル-D-アスパラギン酸、PNU-282987:N-(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-4-クロロベンズアミド(CAS registry number: 123464-89-1)。
試験例1に使用した緩衝液の組成を示した。
アッセイ用緩衝液: 1.25 mM probenecidを含有するHBSS緩衝液。
被験薬のPAM作用は、FLIPR tetra(Molecular Devices社)を用いて、α7 nACh受容体選択的アゴニストであるPNU-282987(Tocris社)存在下における細胞内カルシウム応答を、Ca2+色素に基づく蛍光強度により評価した。
被験薬の濃度の対数を横軸とし、反応(以下、カルシウム応答ともいう)の割合を縦軸とした濃度反応曲線が得られた場合、当該被験薬がPAM作用を有すると判定した。
本試験において、アゴニスト(PNU-282987)は、PAM(PNU-120596)存在下でのみカルシウム応答を誘起した。
ヒトα7 nACh受容体(アクセッション番号:NM_000746.5)のコード配列は、pCEP4ベクター(Life Technologies社)にサブクローニングした。ラットのシャペロンタンパクであるRIC3(アクセッション番号:NM_001115045.3)のコード配列はpcDNA3.1/Hygro(+)ベクター(Life Technologies社)にサブクローニングした。得られた構築物はHEK293細胞(ATCC番号:CRL-1573)にNeon(Life Technologies社)を用いたエレクトロポレーション法により、トランスフェクションした。
被験薬を添加したヒトα7 nACh受容体濃度反応曲線は下記の実験により算出した。
384ウェルプレート(Becton Dickinson社)に、前述の方法で取得した一過性発現細胞を8000個/ウェルで播種し、一晩37℃で静置した。培地としてDMEM+10% FBSを使用した。
翌日、培地を除去したのち、アッセイ用緩衝液を用いて調製したFluo4-AM(Dojindo社)を添加し、1時間静置した。被験薬はDMSOに溶解した後、アッセイ用緩衝液を用いて最終濃度0.03〜100 μM(3倍希釈)となるように調製した。同様に、既知のPAMであるPNU-120596は、最終濃度0.003〜10 μM(3倍希釈)となるように調製した。アゴニストであるPNU-282987は最終濃度0.6 μMとなるように調製した。その後、FLIPR tetraを用いて被験薬を細胞に添加し、5分後にアゴニスト(PNU-282987)を添加して、その時の蛍光強度を検出した。
対照群は、(1) 被験薬、PAM(PNU-120596)又はアゴニスト(PNU-282987)のいずれも添加しない群を用い、その反応を0%とした。 (2) PAM(PNU-120596)及びアゴニスト(PNU-282987)を添加した群を用い、その最大反応を100%とした。
上記試験の結果、本発明のいくつかの代表的な実施例化合物は、アゴニスト(PNU-282987)存在下に添加した結果、濃度依存的な反応(カルシウム応答)の増強が観測され、ヒトα7 nACh受容体の濃度反応曲線が得られた。なお、アゴニスト(PNU-282987)単独でも、本発明のいくつかの代表的な実施例化合物単独でも、カルシウム応答は誘起されなかった。以上より、本発明化合物がヒトα7 nACh受容体に対するPAM作用を有することが判明した。
被験薬のPAM作用を定量的に比較するため、活性指標としてはEC20値、Max値を用いた。EC20値とは、濃度反応曲線において、アゴニスト(PNU-282987)存在下のPAM(PNU-120596)の最大反応を100%としたときの、20%の反応強度を示す被験薬濃度である。EC20値は、被験薬を添加したヒトα7 nACh受容体の濃度反応曲線から、非線形回帰分析を用いて算出した。Max値とは、最大反応値である。Max値は、アゴニスト(PNU-282987)存在下のPAM(PNU-120596)の最大反応を100%とした場合の、アゴニスト(PNU-282987)存在下の被験薬の最大反応を%値で示した。
被験薬のPAM作用は、Qpatch HTX (Biolin Scientific社)あるいはQube (Biolin Scientific社)を用いてα7 nACh受容体アゴニストであるAcetylcholine chloride (Sigma社) (以下AChClと記載)存在下における電流応答により評価した。なお、本試験はAChCl単独の電流応答が小さく検出できない。被験薬にPAM作用がある場合のみ電流応答が検出できる。
試験例2に使用した細胞外液、細胞内液の組成を示した。
細胞外液(pH7.4):NaCl 145 mM, KCl 4 mM, HEPES 10 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 1 mM
細胞内液(pH7.2):KF 120 mM, KCl 20 mM, EGTA 0.1 mM, HEPES 10 mM, MgCl2 2 mM
試験例1と同様の方法で取得した。
被験薬を添加したヒトα7 nACh受容体応答は下記の実験により測定した。
前述の方法で取得した一過性発現細胞は、一晩37℃で静置したのち実験に供した。被験薬はDMSOに溶解した後、細胞外液を用いて最終濃度3 μMとなるように調製した。アゴニストであるAChClは最終濃度100 μMとなるように調製した。膜電位は−90 mVに電位固定した。QPatch HTXもしくはQubeを用いて、細胞に被験薬をAChClと同時添加したときの電流応答をmulti-hole modeにより測定した。
上記試験の結果、被験薬3 μMを添加した際にヒトα7 nACh受容体に特異的な内向き電流応答が得られた場合をpositiveと、特異的な電流応答が観察されなかった場合をnegativeと判定した。なお、アゴニスト濃度が0のとき、被験薬を添加しても電流応答を示さなかった。
本発明化合物の認知機能障害に対する改善効果を、自発交替行動の実験系であるY字迷路試験を用いて評価した。
Y字迷路は一本の走路の長さが40 cm、高さが13 cm、床の幅が3 cm、上部の幅が10 cmの3本の走路がそれぞれ120度でY字状に接合する迷路を用いた。
5〜6週齢のddY系雄性マウス(n=8、日本エスエルシー社)に、Y字迷路試験開始の0.5又は1時間前に被験薬を単回経口投与(0.1、0.3、1、3および10 mg/kg、0.5%メチルセルロースにて懸濁)し、さらに、Y字迷路試験開始の20分前に認知機能障害を引き起こすNMDA受容体拮抗薬であるMK-801(Sigma社)を0.15 mg/kgの用量で腹腔内投与した。
なお、対照群のマウスには、被験薬の代わりにvehicle(0.5 %メチルセルロース)を用い、さらに、MK-801ではなく生理食塩水を用いた。
MK-801対照群のマウスには、被験薬の代わりにvehicle(0.5 %メチルセルロース)を用いた。
上述のマウスをY字迷路におけるいずれかの走路の末端に置いた後に8分間自由に探索させた。マウスが走路進入した回数を数えて、これを総進入数とした。異なる3本の走路に連続して進入した回数(例えば、3本のアームをそれぞれa、b、cとした際に、進入した走路の順番がabccbacabの場合は4とカウントした)を自発交替行動数とした。自発交替行動率は、計算式:
自発交替行動率= [ 自発交替行動数/(総進入数 − 2) ] × 100
で算出した自発交替行動率を自発交替行動の指標とした。
この指標値が高い程、短期記憶が保持されていたことを示す。
対照群とMK-801対照群との有意差検定はStudent-t検定で行った。また、被験薬投与群とMK-801対照群との有意差検定は、Dunnett型多重比較検定で行い、被験薬の学習障害改善作用を判定した。各検定においてP<0.05であれば有意差があると判断した。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はEtOHを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
No.:化合物番号、No./Inf:化合物番号/(塩や光学活性に関する情報)、Pr:製造例番号、Ex:実施例番号、Ref:製造方法(当該化合物が、この欄に記載された実施例番号又は製造例番号の化合物と同様の製造法で製造されたことを表す)、Str:化学構造式、Dat:物理化学的データ、ESI+:ESI-MS+におけるm/z値(特に記載のない場合[M+H]+)、APCI/ESI+:APCI-MS+とESI-MS+の同時測定におけるm/z値(特に記載のない場合[M+H]+)、NMR1:DMSO-d6溶媒中、400MHzの1H-NMRで測定したδ(ppm)。NMRのシグナルは代表的なシグナルを示す。
FM:フマル酸、TS:p-トルエンスルホン酸(トシル酸)、BS:ベンゼンスルホン酸(ベシル酸)、PA:リン酸。
No./Infにおいて、例えば「Ex1/FM、CHR」とは、化合物Ex1がフマル酸塩、光学活性であることを示す。
Refにおいて、例えば、Ex2欄の「Ex1」とは、実施例化合物Ex2は、Ex1に記載の方法と同様に製造したことを示す。
KOtBu(27 g)にEtOH(150 mL)を室温にて加え、溶解するまで撹拌した。反応混合物にシュウ酸ジエチル(35 g)を加え、次にオキセパン-4-オン(23.99 g)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した後、70℃で45分間撹拌した。反応混合物に70℃で2-シアノアセトアミド(20 g)を加えた後、室温まで冷却し、室温で1日間撹拌した。反応混合物に1M 塩酸(240 mL)を加えて、AcOEtで抽出した。有機層をbrineで洗浄し、Na2SO4で乾燥後、減圧下濃縮し、3-シアノ-2-オキソ-1,2,5,7,8,9-ヘキサヒドロオキセピノ[4,3-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルと3-シアノ-2-オキソ-1,2,5,6,8,9-ヘキサヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルの混合物(26.9 g)を得た。
3-シアノ-2-オキソ-1,2,5,7,8,9-ヘキサヒドロオキセピノ[4,3-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルと3-シアノ-2-オキソ-1,2,5,6,8,9-ヘキサヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルの混合物(26.9 g)に、濃塩酸(200 mL)を加え、120℃で1日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にEtOH(500 mL)を加えた後、減圧下濃縮し、2-オキソ-1,2,5,6,8,9-ヘキサヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボン酸と2-オキソ-1,2,5,7,8,9-ヘキサヒドロオキセピノ[4,3-b]ピリジン-4-カルボン酸の混合物(21.5 g)を得た。
2-オキソ-1,2,5,6,8,9-ヘキサヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボン酸と2-オキソ-1,2,5,7,8,9-ヘキサヒドロオキセピノ[4,3-b]ピリジン-4-カルボン酸の混合物(19 g)、EtOH(200 mL)、濃硫酸(18 g)の混合物を、90℃で8時間撹拌した。反応混合物を、減圧下濃縮した後、H2Oを加え、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルCC(CHCl3/MeOH)で精製し、2-オキソ-1,2,5,6,8,9-ヘキサヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボン酸エチル(2.36 g)を得た。
2-オキソ-1,2,5,6,8,9-ヘキサヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボン酸エチル(700 mg)とCH2Cl2(10 mL)の混合物に、氷冷下、ピリジン(270 μL)とTf2O(550 μL)を加え、氷冷下で3時間撹拌した。反応混合物をCHCl3で希釈し、H2Oを加えて分液した。有機層をbrineで洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルCC(ヘキサン/AcOEt)を用いて精製し、2-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボン酸エチル(1.04 g)を得た。
2-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボン酸エチル(600 mg)及びDMSO(5 mL)の混合物に3-(トリフルオロメチル)ピペリジン(750 mg)を加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物に更に3-(トリフルオロメチル)ピペリジン(200 μL)加え、40℃で終夜撹拌した。反応混合物にH2Oを加え、AcOEtで抽出した。有機層をH2O−brine(1:1)で洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルCC(ヘキサン/AcOEt)で精製し、2-[3-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボン酸エチル(174 mg)を得た。
2-オキソ-1,2,5,6,8,9-ヘキサヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボン酸エチル(2 g)とCH2Cl2(10 mL)の混合物にピリジン(0.788 g)を加えた後、氷冷下でTf2O(2.8 g)を加えた。反応混合物を氷冷下で2時間撹拌した。反応混合物をCHCl3で希釈し、H2Oを加えた後、CHCl3で抽出した。有機層をbrineで洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をDMSO(10 mL)に溶解させた後、(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン(7 mL)を加えた。反応混合物を40℃で終夜撹拌した後、反応混合物をAcOEtで希釈し、H2Oを加え、AcOEtで抽出した。有機層をH2O、brineで順次洗浄後、MgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルCC(ヘキサン/AcOEt)で精製し、2-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボン酸エチル(0.562 g)を得た。
2-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボン酸エチル(850 mg)、1,4-ジオキサン(17 mL)、2,2,6,6-テトラメチルモルホリン(660 mg)、(1E,4E)-1,5-ジフェニルペンタ-1,4-ジエン-3-オン-パラジウム(3:2)(210 mg)、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(2.66 g)、Cs2CO3(1.5 g)の混合物をマイクロウエーブ反応装置を用い、140℃で1時間撹拌した。反応混合物をAcOEtとH2Oで希釈後、不溶物をろ過にて除去した後、ろ液を分液した。有機層をbrineで洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルCC(ヘキサン/AcOEt)で精製し、2-(2,2,6,6-テトラメチルモルホリン-4-イル)-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボン酸エチル(495 mg)を得た。
2-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボン酸エチル(300 mg)のEtOH(30 mL)溶液に1M NaOH水溶液(2 mL)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、1M 塩酸(2 mL)を加えた。反応混合物を減圧下濃縮し、H2Oを加えて室温にて10分間撹拌した。固体をろ取し、H2Oで洗浄後、減圧下乾燥し、2-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボン酸(200 mg)を得た。
2-クロロ-6-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]イソニコチン酸メチル(4.54 g) 、カリウム トリフルオロ(ビニル)ボラート(3.2 g)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(900 mg)、Et3N(4.5 mL)、イソプロパノール(90 mL)の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で18時間撹拌した。反応混合物にAcOEtとH2Oを加え、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルCC(ヘキサン/AcOEt)で精製し、2-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-6-ビニルイソニコチン酸メチル(4.19 g)を得た。
2-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-6-ビニルイソニコチン酸メチル(3.03 g)、THF(90 mL)、H2O(30 mL)の混合物にOsO4(2.5% tBuOH溶液、10.3 mL)を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物にNaIO4(6.99 g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物にAcOEtとH2Oを加え、AcOEtで抽出した。有機層を20%Na2S2O3水溶液、brineで順次洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルCC(ヘキサン/AcOEt)で精製し、2-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-6-ホルミルイソニコチン酸メチル(2.67 g)を得た。
2-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-6-ホルミルイソニコチン酸メチル(2.67 g) とTHF(80 mL)の混合物に、窒素雰囲気下、氷冷下でNaBH4(400 mg)を加え、0℃から室温で3.5時間撹拌した。反応混合物にAcOEtと飽和NH4Cl水溶液を加え、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥後、減圧下濃縮し、2-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-6-(ヒドロキシメチル)イソニコチン酸メチル(2.70 g)を得た。
2-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-6-(ヒドロキシメチル)イソニコチン酸メチル(2.69 g)とMeCN(80 mL)の混合物にNBS(1.83 g)を加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物にAcOEtとH2Oを加え、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルCC(ヘキサン/AcOEt)で精製し、3-ブロモ-6-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-2-(ヒドロキシメチル)イソニコチン酸メチル(2.33 g)を得た。
3-ブロモ-6-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-2-(ヒドロキシメチル)イソニコチン酸メチル(800 mg)、カリウム トリフルオロ(ビニル)ボラート(600 mg)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(330 mg)、Et3N(850 μL)とブタン-1-オール(16 mL)の混合物を、窒素雰囲気下100℃で5.5時間撹拌した。反応混合物にCHCl3とH2Oを加え、CHCl3で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルCC(ヘキサン/AcOEt)で精製し、6-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-2-(ヒドロキシメチル)-3-ビニルイソニコチン酸メチル(634 mg)を得た。
6-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-2-(ヒドロキシメチル)-3-ビニルイソニコチン酸メチル(630 mg)とDMF(19 mL)の混合物に、窒素雰囲気下、氷冷中、水素化ナトリウム(55% 鉱油分散物、225 mg)を加え、室温で20分間撹拌した。反応混合物に3-ブロモプロパ-1-エン(440 μL)を氷冷下加え、0℃から室温で21時間撹拌した。反応混合物に飽和NH4Cl溶液とCHCl3を加え、CHCl3で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣に1M NaOH水溶液(5.2 mL)とTHF(10 mL)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物に1M 塩酸(5.2 mL)を加え、室温で5分間撹拌した。反応混合物にH2OとCHCl3を加え、CHCl3で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルCC(CHCl3/MeOH)で精製し、2-[(アリルオキシ)メチル]-6-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-3-ビニルイソニコチン酸(579 mg)を得た。
2-[(アリルオキシ)メチル]-6-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-3-ビニルイソニコチン酸(577 mg)とCH2Cl2(170 mL)の混合物に、窒素雰囲気下、Grubbs触媒(75 mg)を加え、加熱還流下4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルCC(CHCl3/MeOH)で精製し、残渣にEtOH(15 mL)、含水10% Pd/C(180 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で12時間撹拌した。反応混合物をMeOHで希釈して、セライトろ過後、減圧下濃縮し、2-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-5,6,7,9-テトラヒドロオキセピノ[3,4-b]ピリジン-4-カルボン酸(477 mg)を得た。
2,6-ジクロロイソニコチン酸メチル(4.0 g)、1,4-ジオキサン(78 mL)溶液にDIPEA(6.5 mL)、(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン(3.5 mL)を加え、100℃で12時間撹拌した。反応混合物にH2OとAcOEtを加え、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をCC(ヘキサン/AcOEt)で精製し、2-クロロ-6-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]イソニコチン酸メチル(4.54 g)を得た。
2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(0.624 g)、THF(5 mL)の混合物を、ドライアイス-アセトン浴で冷却した後、nBuLi(2.6 Mヘキサン溶液、1.65 mL)を加え、−20℃まで昇温し10分撹拌した。反応混合物をドライアイス-アセトン浴で冷却した後、2-クロロ-6-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]イソニコチン酸メチル(1.0 g)のTHF(5 mL)溶液を滴下し、同温で1時間撹拌した。反応混合物に、同温で4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブタナール(1.0 g)のTHF(5 mL)溶液を加え、室温まで徐々に昇温し、4時間撹拌した。反応混合物にH2O、brineを加え、AcOEtで抽出し、減圧下濃縮した。残渣にTHF(6 mL)およびTBAF(1M THF溶液、6 mL)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物にH2O、brineを加え、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルCC(ヘキサン/AcOEt)で精製し、4-クロロ-6-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-3-(3-ヒドロキシプロピル)フロ[3,4-c]ピリジン-1(3H)-オン(0.277 g)を得た。
4-クロロ-6-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-3-(3-ヒドロキシプロピル)フロ[3,4-c]ピリジン-1(3H)-オン(0.30 g)、トルエン(3 mL)、Cs2CO3(0.45 g)、Pd(OAc)2(20 mg)、1,1'-ビナフタレン-2-イル(ジ-tert-ブチル)ホスフィン(40 mg)の混合物を、アルゴン雰囲気下、マイクロウェーブ反応装置を用い、120℃で4時間撹拌した。室温まで放冷後、シリカゲルCC(ヘキサン/AcOEt)で精製し、4-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-7,8,9,9a-テトラヒドロ-2H-1,6-ジオキサ-5-アザベンゾ[cd]アズレン-2-オン(120 mg)を得た。
4-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-7,8,9,9a-テトラヒドロ-2H-1,6-ジオキサ-5-アザベンゾ[cd]アズレン-2-オン(75 mg)、MeOH(10 mL)、10%Pd/C(0.1 g)の混合物を、3.4気圧の水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧下濃縮した。残渣にMeOH(20 mL)、10% Pd/C(0.35 g)を加え、3.6気圧の水素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧下濃縮し、乾燥し、8-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-2,3,4,5-テトラヒドロオキセピノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボン酸(58 mg)を得た。
5-オキソオキセパン-4-カルボン酸エチル(103 g)とEtOH(500 mL)の混合物に1-(4-メトキシフェニル)メタンアミン(91.1 g)、AcOH(16 g)を加え、50℃で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にAcOEtとH2Oを加え、AcOEtで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、brineで順次洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧下濃縮し、乾燥し、5-[(4-メトキシベンジル)アミノ]-2,3,6,7-テトラヒドロオキセピン-4-カルボン酸エチル(169 g)を得た。
5-[(4-メトキシベンジル)アミノ]-2,3,6,7-テトラヒドロオキセピン-4-カルボン酸エチル(77.6 g)とTHF(620 mL)の混合物に、氷冷下、NaH(60% 鉱油分散物、13.2 g)を加え、同温で10分間撹拌後に、AcCl(27 mL)を加え、0℃から室温で6.3時間撹拌した。氷冷下、反応混合物を1M塩酸(153 mL)とbrine(153 mL)と氷(150 g)の混合物に加えた。反応混合物にAcOEtを加え、有機層を分取し、水層をAcOEtで抽出した。合わせた有機層を、brineで洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧下濃縮し、5-[アセチル(4-メトキシベンジル)アミノ]-2,3,6,7-テトラヒドロオキセピン-4-カルボン酸エチル(85.1 g)を得た。
5-[アセチル(4-メトキシベンジル)アミノ]-2,3,6,7-テトラヒドロオキセピン-4-カルボン酸エチル(91.9 g)とTHF(200 mL)の混合物に、−65℃でLHMDS(1.1M THF溶液、240 mL)を加え、1時間撹拌後に、LHMDS(1.1M THF溶液、260 mL)を加え、更に−65℃で1時間撹拌した。反応混合物にH2Oとヘキサンを加えて、室温にて撹拌後、水層を分取した。水層に濃塩酸(46 mL)を加え撹拌した。析出した固体をろ取後、減圧下乾燥し、4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンジル)-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-2(1H)-オン(30 g)を得た。
KOH(17 g)とH2O(12 mL)の混合物に、氷冷下、硫酸水素2-アミノエチル(40 g)を加え、室温にて30分撹拌後、(2R)-2-エチルオキシラン(2 g)のMeOH溶液(2 mL)を滴下した。室温にて2時間撹拌後、氷冷下、KOH(31 g)の水溶液(12 mL)を加え50℃にて12時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液に二炭酸ジ-tert-ブチル(6 g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物をAcOEtで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルCC(ヘキサン/AcOEt)で精製し、(2R)-2-エチルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(1.0 g)を得た。
4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンジル)-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-2(1H)-オン(32.95 g) とDMF(165 mL)の混合物に、1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-[(トリフルオロメチル)スルホニル]メタンスルホンアミド(37.11 g)を添加して室温で撹拌した。反応混合物にEt3N(16 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に氷冷下H2Oを加え、撹拌後ろ取し、トリフルオロメタンスルホン酸1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6,8,9-ヘキサヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-イル(43.4 g)を得た。
アルゴン雰囲気下、90℃で、DMF(140 mL)にPd2(dba)3(291 mg)、dppf(422 mg)、トリフルオロメタンスルホン酸1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6,8,9-ヘキサヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-イル(27.5 g)、Zn(CN)2(4.47 g)、H2O(1.4 mL)を加え、110℃で3時間撹拌した。反応混合物に氷冷下NH4Cl(25%水溶液)-28%NH3水-H2O(4:1:4、80 mL)を加え、撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6,8,9-ヘキサヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボニトリル(13.2 g)を得た。
1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6,8,9-ヘキサヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボニトリル(17 g)、EtOH(12 mL)、3M NaOH水溶液(45 mL)の混合物を85℃で15時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過した。ろ液にトルエンを加えて撹拌後、分液した。水層に活性炭(精製白鷺,白鷺は登録商標、3.7g)を加えて撹拌後に、セライトろ過した。ろ液に氷冷下、3M 塩酸(45 mL)を加えて撹拌した。析出した固体をろ取後、減圧下乾燥し、1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6,8,9-ヘキサヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボン酸(16.7 g)を得た。
1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6,8,9-ヘキサヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボン酸(16.7 g)とCH3CN(167 mL)の混合物に、K2CO3(14 g)、CH3I(21.6 g)を加え、45℃で4.5時間撹拌した。反応混合物の不溶物をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣にH2Oを加え、室温で撹拌後に氷冷下で撹拌した。析出した固体をろ取し、1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6,8,9-ヘキサヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボン酸メチル(16.3 g)を得た。
窒素雰囲気下、1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6,8,9-ヘキサヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボン酸メチル(22.3 g)、CH2Cl2(220 mL)、ピリジン(15.4 g)の混合物に、Tf2O(36.7 g)とCH2Cl2(110 mL)の混合物を加え、氷冷下2時間撹拌し、更にTf2O(5.5 g)を加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物にヘキサンとAcOEtを加え、減圧下濃縮した後に、ヘキサンとAcOEtとH2Oを加え、分液した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、H2Oで順次洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルCC(ヘキサン/AcOEt)で精製し、2-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボン酸メチル(22.3 g)を得た。
2-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボン酸メチル(8.55 g)及びDMSO(43 mL)の混合物に(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン(13.9 g)を加え、50℃で17時間撹拌した。反応混合物にヘキサン-AcOEt(1:1)を加えた後に、氷冷下、H2Oを加え、室温で撹拌した。有機層を分取し、水層をヘキサン-AcOEt(1:1)で抽出した。合わせた有機層を1%クエン酸水溶液、20% 食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣にAcOEt(18 mL)及び2-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボン酸メチル塩酸塩の種晶を加え、氷冷下、塩化水素(4M AcOEt溶液、6.7 mL)を加え、室温で20分間撹拌した。反応混合物にiPr2O(38 mL)を加えて室温で18時間撹拌した。析出物をろ取後、減圧下乾燥し、2-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボン酸メチル塩酸塩(6.46 g)を得た。
2-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボン酸メチル塩酸塩(17.0 g)のMeOH(170 mL)溶液に、50% NaOH水溶液(6.23 mL)を加え、50℃で7時間撹拌した。反応混合物にMeOH(50 mL)を加え、氷冷下、濃H2SO4(2.43 g)を加えた後に、CHCl3、Na2SO4を加えた。反応混合物は室温で撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、CHCl3-MeOH(4:1)で洗浄した。ろ液を減圧下濃縮後、残渣にCHCl3-MeOH(9:1)を加え、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮して、残渣にMeCNを加え、加熱還流下撹拌して、析出した固体をろ取後、減圧下乾燥し、2-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボン酸(12.2g)を得た。
1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6,8,9-ヘキサヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボン酸(8 g)、CH2Cl2(120 mL)の混合物に、氷冷下、Ghosez試薬(4.87 g)を加えて、室温で2時間撹拌した。更に反応混合物に、氷冷下、5-クロロピリジン-2-アミン(3.44 g)とピリジン(5.76 g)とCH2Cl2(40 mL)の混合物を加え、室温で1日間撹拌した。反応混合物にH2Oを加え、CH2Cl2で抽出した。有機層をbrineで洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をiPrOHで加熱還流下洗浄し、ろ取後、減圧下乾燥し、N-(5-クロロピリジン-2-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6,8,9-ヘキサヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド(5.30 g)を得た。
1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6,8,9-ヘキサヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボン酸(3 g)、WSC塩酸塩(2.1 g)、ピリダジン-3-アミン(1.1 g)、MeCN(30 mL)、Et3N(1.1 g)、HOBt(1.35 g)の混合物を60℃で1日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルCC(CHCl3/MeOH)で精製し、1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-N-(ピリダジン-3-イル)-1,2,5,6,8,9-ヘキサヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド(3.55 g)を得た。
1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,5,6,8,9-ヘキサヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボン酸(980 mg)、ピラジン-2-アミン(567 mg)、WSC塩酸塩(685 mg)、DMAP(730 mg)及びCH2Cl2(30 mL)の混合物を、50℃で1日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、シリカゲルCC(CHCl3/MeOH)で精製後、1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-N-(ピラジン-2-イル)-1,2,5,6,8,9-ヘキサヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド(662 mg)を得た。
アルゴン雰囲気下、1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-N-(ピリダジン-3-イル)-1,2,5,6,8,9-ヘキサヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド(3.55 g)とCH2Cl2(50 mL)とピリジン(2.1 g)の混合物に、氷冷下でTf2O(4.92 g)とCH2Cl2(10 mL)の混合物を加え、同温で2時間撹拌し、更に氷冷下、Tf2O(740 mg)を加え、室温で1日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルCC(ヘキサン/AcOEt)で精製し、トリフルオロメタンスルホン酸4-(ピリダジン-3-イルカルバモイル)-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-2-イル(1.61 g)を得た。
(2R)-2-エチルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(1.0 g)のMeOH溶液(10 mL)に室温で塩化水素(4M AcOEt溶液、3 mL)を加え、同温で14時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、(2R)-2-エチルモルホリン塩酸塩(800 mg)を得た。
2-[(3S)-3-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボン酸(120 mg)、ピリダジン-3-アミン(70 mg)、HATU(200 mg)及びNMP(6 mL)の混合物にDIPEA(120 μL)を加え、60℃で2日間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、H2Oを加え、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルCC(CHCl3/MeOH)で精製後、シリカゲルCC(ヘキサン/AcOEt)で精製した。得られた化合物をEtOH-Et2Oの混合溶液に溶解し、フマル酸(33 mg)を加えた。析出物をろ取し、N-(ピリダジン-3-イル)-2-[(3S)-3-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミドフマル酸塩(107 mg)を得た。
2-(2,2,6,6-テトラメチルモルホリン-4-イル)-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボン酸(99 mg)、ピリダジン-3-アミン(26 mg)、WSC塩酸塩(114 mg)、DMAP(72 mg)及びCH2Cl2(3 mL)の混合物を、50℃で3時間撹拌した。反応混合物をCHCl3で希釈し、シリカゲルCC(CHCl3/MeOH)で精製後、シリカゲルCC(ヘキサン/AcOEt)で精製した。得られた化合物をAcOEt(5 mL)に溶解させた後、塩化水素(4M AcOEt溶液、70 μL)を加え、室温で撹拌した。混合物を減縮下濃縮し、N-(ピリダジン-3-イル)-2-(2,2,6,6-テトラメチルモルホリン-4-イル)-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド塩酸塩(32 mg)を得た。
2-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボン酸(100 mg)、CH2Cl2(3 mL)、Ghosez試薬(87 μL)の混合物を、室温で30分間撹拌した。さらに反応混合物へ、5-クロロピリジン-2-アミン(51 mg) 及びピリジン(52 μL)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をCHCl3で希釈し、シリカゲルCC(CHCl3/MeOH)で精製後、シリカゲルCC(ヘキサン/AcOEt)で精製した。得られた化合物にEtOH(2 mL) 及び塩化水素(4M AcOEt溶液、1 mL)を加え、室温で30分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をEtOH及びEt2Oを用いて固体化し、N-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド塩酸塩(26.6 mg)を得た。
N-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド(104 mg) に2-ブタノン(5 mL)、p-トルエンスルホン酸一水和物(43 mg)を加え、室温で30分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣に2-ブタノン(10 mL)を加え、60℃でH2O(1 mL)を加え撹拌した。混合物を室温で1日間撹拌した後、析出した固体をろ取して減圧下乾燥し、N-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミドp-トルエンスルホン酸塩(64 mg)を得た。
N-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド(108 mg) に2-ブタノン(5.0 mL)、ベンゼンスルホン酸(41 mg)を加え、60℃で30分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣に2-ブタノン(5 mL)を加え60℃で撹拌した後に、室温で1日間撹拌した。析出した固体をろ取して減圧下乾燥し、N-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩(104 mg)を得た。
トリフルオロメタンスルホン酸4-(ピリダジン-3-イルカルバモイル)-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-2-イル(70 mg)とNMP(1 mL)の混合物に、(2S)-2-メチルピペリジン(83 mg)、DIPEA(71 mg)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用い、180℃で30分間撹拌した。反応混合物をAcOEtで希釈し、H2Oを加え、分液した。有機層をbrineで洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルCC(ヘキサン/AcOEt)で精製した。得られた化合物をEtOH(5 mL)に懸濁させ、塩化水素(4M AcOEt溶液、1 mL)を加えて室温で15分間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣にEt2Oを加え、不溶物をろ取後、減圧下乾燥し、2-[(2S)-2-メチルピペリジン-1-イル]-N-(ピリダジン-3-イル)-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド塩酸塩(22 mg)を得た。
Claims (14)
- 式(I)の化合物又はその塩。
(式中、
R1は、H又は低級アルキル、
R2は、H又はCN、
G1、G2、及びG3は、いずれか一つがO、他の二つがCH2、
環Aは、アリール又は含窒素ヘテロアリール、
環Bは、環状アミノ、
R3及びR4は、同一又は異なって、H、ハロゲン、低級アルキル、−低級アルキレン−OH、ハロ低級アルキル、−O−低級アルキル、−O−ハロ低級アルキル、シクロアルキル、CN、OH、−N(低級アルキル)2、又は−C(=O)NH2、
R5、R6、R7及びR8は、同一又は異なって、H、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、−O−低級アルキル、又はCN、
または、R5及びR6は、それぞれ同一の炭素原子に結合する場合、当該炭素原子と一体となって、シクロアルカン又は環状エーテルを形成して、環Bと共にスピロ環を形成してもよく、
または、環Bは、R5及びR6と一体となって、6,7-ジヒドロ[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-イルを形成してもよい。) - R1が、H、
R2が、H、
G1が、O、
G2及びG3が、CH2、
環Aが、フェニル又は含窒素ヘテロアリール、
環Bが、5〜6員環状アミノ、
R5、R6、R7及びR8は、同一又は異なって、H、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、−O−低級アルキル、又はCN、
である請求項1に記載の化合物又はその塩。 - 環Aが、含窒素単環ヘテロアリール、
R3が、H又は低級アルキル、
R4が、H、ハロゲン、低級アルキル、−低級アルキレン−OH、ハロ低級アルキル、−O−低級アルキル、−O−ハロ低級アルキル、シクロアルキル、CN、OH、−N(低級アルキル)2、又は−C(=O)NH2、
である請求項2に記載の化合物又はその塩。 - Xが、CH2又はO、
である請求項4に記載の化合物又はその塩。 - Xが、結合、
である請求項4に記載の化合物又はその塩。 - N-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド、
N-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド、
N-(6-メチルピラジン-2-イル)-2-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド、
2-[(2R)-2-エチルモルホリン-4-イル]-N-(6-メチルピリジン-3-イル)-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド、
2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-N-(ピリダジン-3-イル)-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド、
N-(5,6-ジメチルピラジン-2-イル)-2-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド、
2-[(2S)-2-メチルピペリジン-1-イル]-N-(ピリダジン-3-イル)-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド、
2-[(2S)-2-メチルピペリジン-1-イル]-N-(ピラジン-2-イル)-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド、及び、
N-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-[(3S)-3-フルオロピペリジン-1-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド、
又はその塩、
からなる群より選択される請求項1に記載の化合物又はその塩。 - N-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド又はその塩、
である請求項7に記載の化合物又はその塩。 - N-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド又はその塩、
である請求項7に記載の化合物又はその塩。 - N-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-[(3S)-3-フルオロピペリジン-1-イル]-5,6,8,9-テトラヒドロオキセピノ[4,5-b]ピリジン-4-カルボキサミド又はその塩、
である請求項7に記載の化合物又はその塩。 - 請求項1に記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
- αニコチン性アセチルコリン受容体に対するポジティブアロステリックモジュレーターである請求項11に記載の医薬組成物。
- 認知症、認知機能障害、統合失調症、アルツハイマー病、統合失調症に伴う認知機能障害(CIAS)、統合失調症陰性症状、炎症性疾患、又は疼痛の予防若しくは治療用医薬組成物である請求項11に記載の医薬組成物。
- 認知症、認知機能障害、統合失調症、アルツハイマー病、CIAS、統合失調症陰性症状、炎症性疾患、又は疼痛の予防若しくは治療用医薬組成物の製造のための請求項1に記載の化合物又はその塩の使用。
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