KR102656524B1 - 연골형성을 유도하기 위한 화합물 및 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 또는 입체이성질체(여기에서 변수는 본원에 정의되는 바와 같음)를 제공한다. 본 발명은 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물; 및 포유류에서 관절 손상 또는 부상을 치료하거나, 히알린 연골 생산을 유도하거나, 성숙 연골세포로의 연골원성 간세포의 분화를 유도하기 위해 이러한 화합물을 사용하는 방법을 추가로 제공한다.
[화학식 I]

Description

연골형성을 유도하기 위한 화합물 및 조성물
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2017년 6월 9일자 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/517,394의 우선권을 주장하며, 이는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 발명은 관절 부상 및 관절염으로부터 야기되는 관절 손상을 치료 또는 예방하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
골관절염(osteoarthritis, OA)은 가장 흔한 근골격 장애를 대표한다. 대략 4천만 명의 미국인이 현재 이환되어 있고 노령화 인구 및 기대 수명 증가의 결과로서 다음 20년 이내 이 숫자는 6천만 명으로 증가하여, 이것이 장애의 네 번째 주된 원인이 될 것으로 예상된다. OA는 관절 연골(관절에서 완충 및 윤활을 야기하는 세포 및 기질을 포함함) 및 관절 연골 아래에 있는 연골하골 둘 다를 포함하는 관절의 느린 퇴행성 붕괴를 특징으로 한다. OA는 다양한 병인성 인자의 결과로 고려될 수 있다. 예를 들어, 이는 관절 연골 또는 뼈의 이상 생체역학적 스트레스 또는 유전적 또는 후천적 이상에 의해 야기될 수 있다. 현재의 OA 치료법은 경구 NSAID 또는 선택적 사이클로옥시게나아제 2(COX-2) 억제제, 코르티코스테로이드 및 히알루로난과 같은 작용제의 관절내(IA) 주사, 및 수술적 접근법을 사용하는 통증 완화를 포함한다.
관절 손상, 예를 들어, 급성 관절 부상, 예를 들어 반월상연골 또는 인대 파열, 또는 관절내 골절 또한 관절염, 예를 들어 외상후 관절염을 야기할 수 있다. 관절 연골은 제한된 복구 능력을 갖기 때문에, 검출 불가능한 작은 손상이라도 종종 시간 경과에 따라 악화될 수 있고 OA를 야기할 수 있다. 관절 부상에 대한 현재의 처치는 수술 및 손상된 관절의 재생에 초점을 두는 다른 침습성 절차뿐 아니라 통증 및 염증을 감소시키는 작용제의 처치를 포함할 수 있다.
중간엽 줄기세포(mesenchymal stem cell, MSC)는 성인 관절 연골에 존재하고 분리시 연골세포 및 다른 중간엽 세포 계통으로 분화를 겪도록 시험관내 프로그래밍될 수 있고, 연골 재생을 위해 사용될 수 있다. 부분적으로, 이 과정은 성장 인자(TGFβ, BMP), 혈청 조건 및 세포-세포 접촉에 의해 조절된다.
WO2011/008773은 관절염 및 관절 부상을 치료 또는 예방하고 중간엽 세포의 연골세포로의 분화를 유도하기 위한 펩티드 조성물 및 이들 조성물의 용도를 기술한다. 추가로, WO2012/129562는 관절염 및 관절 부상의 개선 및 중간엽 세포의 연골세포로의 분화 유도를 위한 소분자 화합물, 조성물 및 이들 조성물의 용도를 기술한다.
수술적 기법, 및 재생 기술이 연골의 회복, 퇴행 지연, 및 관절 손상의 개선된 복구에 있어서 어느 정도 진보를 이루었지만, 효과적인 연골 재생, 관절 손상의 치료 및 OA의 개선 또는 예방을 위한 방법 및 조성물의 개선에 대한 지속적인 요구가 존재한다.
본 발명은 관절 부상 및 관절염으로부터 야기되는 관절 손상을 치료 또는 예방하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체를 제공한다;
[화학식 I]
여기에서 R0는 수소 또는 C1- 6알킬이고;
R2는 페닐; 각각 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 5 또는 6원 헤테로사이클릴이고; 여기에서 R2는 비치환되거나 치환되고;
R3는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴이고; 여기에서 R3는 비치환되거나 치환되고;
R1a, R1b, R4a, 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 하이드록실, C1- 6알콕시, C1-6알킬, -NR7R8 또는 -NR7-(CR9R10)2-4-OR11이거나; R1a 및 R1b 중 하나가 R4a 및 R4b 중 하나와 함께, 상기 R1a, R1b, R4a 및 R4b가 각각 부착되는 2개의 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하고;
R5, R6, R7, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 6알킬이고;
R8는 수소, C3-7 사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릴이고; 여기에서 상기 R8의 C3-7 사이클로알킬 또는 5 또는 6원 헤테로사이클릴은 비치환되거나 치환되고;
대안적으로, R5 및 R6 또는 R7 및 R8은 이들이 각각 -NR5R6 또는 -NR7R8에서 부착되는 질소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
단, R1a, R1b, R4a, 및 R4b가 모두 수소일 수는 없고;
추가로 R1a, R1b, R4a, 또는 R4b가 C1- 6알킬일 때, 동일한 탄소 고리 원자에서의 다른 치환기는 수소가 아니다.
다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I 또는 이의 하위구조식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I 또는 이의 하위구조식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체; 및 하나 이상의 치료적으로 활성인 작용제(들)를 포함하는 조합, 특히 약제학적 조합을 제공한다.
본 발명의 화합물은 단독으로나 하나 이상의 치료적으로 활성인 작용제(들)와 조합으로, 급성 관절 손상 또는 부상, 예를 들어 관절염(골관절염, 외상성 관절염, 전신성 류마티스성 관절염) 또는 퇴행성 디스크 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 단독으로나 하나 이상의 치료적으로 활성인 작용제(들)와 조합으로, 히알린 연골 생산을 유도하거나 히알린 연골 세포외 기질을 생산하는 성숙 연골세포로의 연골원성 간세포의 분화를 유도하기 위해 사용될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 I 및 이의 하위구조식(예를 들어, 화학식 1A, 1B, 1C, 1D, 1E, 1F, 1G, 1H, 1I, 1J, 1K, 1L, 2A, 2B, 2C, 2D, 2E, 2F, 2G, 2H, 2I, 2J, 2K, 2L)의 화합물, 및 이의 염뿐만 아니라, 모든 입체이성질체(부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함함), 회전이성질체, 호변이성질체 및 동위원소 표지된 화합물(중수소 치환을 포함함)뿐만 아니라, 자연적으로 형성된 모이어티를 지칭한다.
본 발명은 손상된 관절에서 히알린 연골 생산을 자극하는 신규의 화합물을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 연골을 복구하기 위한 신규의 화합물 및 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 조성물을 관절, 연골 조직 또는 연골 근위 조직으로, 또는 전신적으로 투여하는 것에 의해 관절염 또는 관절 부상을 치료, 예방 또는 개선하기 위한 조성물 및 방법이 제공된다. 추가로, 본 발명은 정상 히알린 연골세포로의 연골원성 간세포 분화의 유도를 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
정의
이 명세서를 설명하는 목적으로, 다음 정의가 적용될 것이고 적절한 경우에는 항상, 단수에 사용되는 용어는 또한 복수를 포함할 것이고 그 반대의 경우 또한 같다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "C1- 6알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하는데, 여기에서 Ra는 위에 일반적으로 정의되는 바와 같은 C1- 6알킬 라디칼이다. C1-6알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜톡시, 및 헥속시를 포함하지만, 이로 한정되지 않는다. 알콕시의 알킬 부분은 선택적으로 치환될 수 있고, 치환기는 아래 알킬기에서 기술된 것들을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "C1- 6알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 구성되고, 불포화가 없고, 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭하고, 이는 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 용어 "C1-4알킬"은 이에 따라 해석될 것이다. C1- 6알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, n-펜틸 및 1,1-디메틸에틸(t-부틸)을 포함하지만, 이로 한정되지 않는다. 전형적인 치환기는 할로, 하이드록실, 알콕시, 시아노, 아미노, 아실, 아릴, 아릴알킬, 및 사이클로알킬, 또는 이들 기 중 하나의 헤테로형을 포함하지만, 이로 한정되지 않고, 이들 각각은 특정 기에 적절한 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, "아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다. 아미노가 "치환된" 또는 "선택적으로 치환된"으로 기술될 때, 이 용어는 NR'R"를 포함하는데, 여기에서 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 H이거나, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 아릴, 사이클로알킬, 아릴알킬 사이클로알킬알킬기 또는 이들 기 중 하나의 헤테로형이고, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 아릴알킬기 또는 이들 기 중 하나의 헤테로형은, 이들 각각은 상응하는 기에 적합한 것으로 본원에 기술된 치환기로 선택적으로 치환된다. 달리 지시되지 않는 한, 아미노 모이어티를 함유하는 본 발명의 화합물은 이의 보호된 유도체를 포함할 수 있다. 아미노 모이어티에 대하여 적합한 보호기는 아세틸, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "아미노C1 - 6알킬"은 위에 정의된 바와 같은 C1-6알킬 라디칼을 지칭하는데, 여기에서 C1- 6알킬기의 수소 원자 중 하나는 1차 아미노기로 교체된다. 아미노C1 - 6알킬의 대표적인 예는 아미노-메틸, 2-아미노-에틸, 2-아미노-프로필, 3-아미노-프로필, 3-아미노-펜틸 및 5-아미노-펜틸을 포함하지만, 이로 한정되지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "C1- 4알킬아미노"는 화학식 -NH-Ra의 라디칼을 지칭하는데, 여기에서 Ra는 위에 정의되는 바와 같은 C1-4알킬 라디칼이다.
본원에 사용되는 바와 같이, "방향족"은, 구성 원자가 불포화 고리 시스템을 형성하는 모이어티를 지칭하는데, 여기에서 고리 시스템의 모든 원자는 sp 2 혼성화되고 파이 전자의 총 개수는 4n+2와 같다. 방향족 고리는 고리 원자가 탄소 원자만인 것일 수 있거나 탄소 및 비-탄소 원자를 포함할 수 있다(헤테로아릴 참조).
본원에 사용되는 바와 같이, "아릴"은 6 내지 14개 고리 원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 고리 집합체를 지칭하는데, 여기에서 모든 고리 원자는 탄소 원자이다. 전형적으로, 아릴은 6원(고리 원자) 모노사이클릭, 10 내지 12원 비사이클릭 또는 14원 융합 트리사이클릭 방향족 고리 시스템이다. 6 내지 14원 아릴은 페닐, 비페닐, 나프틸, 아줄레닐, 및 안트라세닐을 포함하지만, 이로 한정되지 않는다. 아릴은 비치환되거나, 하이드록시, 티올, 시아노, 니트로, C1-4알킬, C1-4알케닐, C1-4알키닐, C1-4알콕시, 티오C1-4알킬, C1-4알케닐옥시, C1-4알키닐옥시, 할로겐, C1-4알킬카르보닐, 카르복시, C1-4알콕시카르보닐, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노, C1-4알킬아미노카르보닐, 디-C1-4알킬아미노카르보닐, C1-4알킬카르보닐아미노, C1-4알킬카르보닐(C1-4알킬)아미노, 술포닐, 술파모일, 알킬술파모일, C1-4알킬아미노술포닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개(예를 들어, 1개, 또는 2개, 또는 3개)의 치환기에 의해 치환될 수 있는데, 여기에서 위에 언급된 치환기 각각은 할로겐, 알킬, 하이드록실 또는 C1-4알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다. "아릴"을 "아릴알킬", "아릴옥시알킬", "아릴옥시카르보닐", "아릴옥시-카르보닐알킬"과 같이 다른 라디칼과 함께 나타낼 때, 아릴 부분은 위에 언급된 "아릴"의 정의에서 기술된 것과 동일한 의미를 가질 것이다. 본원에 사용되는 바와 같이, "비사이클릭" 또는 "비사이클릴"은 2개의 고리가 함께 융합되거나, 단일 결합에 의해 연결되거나 2개의 가교 원자에 의해 연결된 2개 고리의 고리 집합체를 지칭한다. 고리는 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 또는 이의 혼합물일 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, "가교 고리"는 2개 고리에 공통인 2개 고리 원자가 서로 직접적으로 결합되지 않은 폴리사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 고리 시스템의 하나 이상의 고리는 또한 고리 원자로서 헤테로원자를 포함할 수 있다. 가교 고리의 비-배타적 예는 노르보르나닐, 옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐, 아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 아다만타닐 등을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "사이클로알킬"은 모든 고리 구성원이 탄소 원자인 3 내지 14개 고리 구성원의 비-방향족, 포화된 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭, 융합, 가교 또는 스피로 폴리사이클릭 탄화수소 고리 시스템을 포함하는 라디칼을 의미한다. 예시적인 모노사이클릭 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵타닐, 사이클로옥타닐 등을 포함하지만, 이로 한정되지 않는다. 예시적인 비사이클릭 사이클로알킬은 비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[3.2.1]옥타닐, 보르닐, 노르보르나닐, 데카하이드로나프틸, 비사이클로[2.1.1]헥실, 비사이클로[2.2.1]헵틸, 비사이클로[3.1.1]헵틸, 비사이클로[2.2.2]옥틸을 포함한다. 예시적인 트리사이클릭 사이클로알킬기는, 예를 들어, 아다만타닐을 포함한다. 사이클로알킬은 비치환되거나, 하이드록실, 티올, 시아노, 니트로, 옥소, 알킬이미노, C1-4알킬, C1-4알케닐, C1-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4티오알킬, C1-4알케닐옥시, C1-4알키닐옥시, 할로겐, C1-4알킬카르보닐, 카르복시, C1-4알콕시카르보닐, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노, C1-4알킬아미노카르보닐, 디-C1-4알킬아미노카르보닐, C1-4알킬카르보닐아미노, C1-4알킬카르보닐(C1-4알킬)아미노, 술포닐, 술파모일, 알킬술파모일, C1-4알킬아미노술포닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 또는 2개, 또는 3개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있는데, 여기에서 위에 언급된 탄화수소기(예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 잔기) 각각은 할로겐, 하이드록실 또는 C1-4알콕시기로부터 각 경우에 독립적으로 선택되는 하나 이상의 잔기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, "시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "EC50"은 50% 효능을 생성하는 조절인자의 몰 농도를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "IC50"은 50% 억제를 생성하는 억제제 또는 조절인자의 몰 농도를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "융합 고리"는 복수-고리 집합체를 지칭하는데, 여기에서 고리 집합체를 포함하는 고리는 2개 고리에 공통인 고리 원자가 서로 직접적으로 결합되도록 연결된다. 융합 고리 집합체는 포화, 부분 포화, 방향족, 카르보사이클릭, 헤테로사이클릭 등일 수 있다. 통상적인 융합 고리의 비-배타적 예는 데칼린, 나프탈렌, 안트라센, 페난트렌, 인돌, 벤조푸란, 푸린, 퀴놀린 등을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "할로-치환된 C1- 6알킬"은 위에 정의되는 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된, 위에 정의되는 바와 같은 C1- 6알킬 라디칼을 지칭한다. 할로-치환된 C1- 6알킬의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,3-디브로모프로판-2-일, 3-브로모-2-플루오로프로필 및 1,4,4-트리플루오로부탄-2-일을 포함하지만, 이로 한정되지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 개별적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 방향족 모노사이클릭 고리 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴 라디칼은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있다. 헤테로아릴의 예는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딜 또는 피리딜을 포함하지만, 이로 한정되지 않는다. 헤테로아릴은 비치환되거나, 하이드록실, 티올, 시아노, 니트로, C1-4알킬, C1-4알케닐, C1- 4알키닐, C1-4알콕시, 티오C1-4알킬, C1-4알케닐옥시, C1-4알키닐옥시, 할로겐, C1- 4알킬카르보닐, 카르복시, C1-4알콕시카르보닐, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노, C1-4알킬아미노카르보닐, 디-C1-4알킬아미노카르보닐, C1-4알킬카르보닐아미노, C1-4알킬카르보닐(C1-4알킬)아미노, 술포닐, 술파모일, 알킬술파모일, C1-4알킬아미노술포닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는데, 여기에서 위에 언급된 탄화수소기(예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 잔기) 각각은 할로겐, 하이드록실 또는 C1-4알콕시기로부터 각 경우에 독립적으로 선택되는 하나 이상의 잔기에 의해 추가로 치환될 수 있다. 헤테로아릴을 "헤테로아릴옥시", "헤테로아릴옥시알킬", "헤테로아릴옥시카르보닐"과 같이 다른 라디칼과 함께 나타낼 때, 헤테로아릴 부분은 위에 언급된 "헤테로아릴"의 정의에서 기술된 것과 동일한 의미를 가질 것이다.
본원에 사용되는 바와 같이, "헤테로원자"는 탄소 원자가 아닌 원자를 지칭한다. 헤테로원자의 특정 예는 질소, 산소, 및 황을 포함하지만, 이로 한정되지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 질소, 산소 및 황으로부터 개별적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 비-방향족 모노사이클릭 고리 라디칼을 지칭한다. 헤테로사이클릴 라디칼은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있다. 헤테로사이클릴의 예는 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리닐, 피롤리딜, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 피페리딜, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐 또는 퍼하이드로아제피닐을 포함하지만, 이로 한정되지 않는다. 헤테로사이클릴은 비치환되거나, 하이드록실, 티올, 시아노, 니트로, 옥소, 알킬이미노, C1-4알킬, C1-4알케닐, C1-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4티오알킬, C1-4알케닐옥시, C1-4알키닐옥시, 할로겐, C1-4알킬카르보닐, 카르복시, C1-4알콕시카르보닐, 아미노, C1-4알킬아미노, 디- C1-4알킬아미노, C1-4알킬아미노카르보닐, 디-C1-4알킬아미노카르보닐, C1-4알킬카르보닐아미노, C1-4알킬카르보닐(C1-4알킬)아미노, 술포닐, 술파모일, 알킬술파모일, C1-4알킬아미노술포닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기(예를 들어, 1개, 또는 2개, 또는 3개)로 치환될 수 있는데, 여기에서 위에 언급된 탄화수소기(예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 잔기) 각각은 할로겐, 하이드록실 또는 C1-4알콕시기로부터 각 경우에 독립적으로 선택되는 하나 이상의 잔기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 하이드록시는 -OH 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "보호된 유도체"는 반응성 부위 또는 부위들이 보호기로 차단된 억제제의 유도체를 지칭한다. 보호된 유도체는 억제제의 제조에 유용하거나 이들 자체가 억제제로서 활성일 수 있다. 보호된 기의 예는 아세틸, 테트라하이드로피란, 메톡시메틸 에테르, β-메톡시에톡시메틸 에테르, ρ-메톡시벤질, 메틸티오메틸 에테르, 피발로일, 실릴 에테르, 카르보벤질옥시, 벤질, tert-부톡시카르보닐, ρ-메톡시페닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐, 아세탈, 케탈, 아실랄, 디티안, 메틸 에스테르, 벤질 에스테르, tert-부틸 에스테르, 및 실릴 에스테르를 포함하지만, 이로 한정되지 않는다. 적합한 보호기의 종합적인 목록은 T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999에서 찾아볼 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, "비치환되거나 치환된" 또는 "선택적으로 치환된"은 지명된 기 또는 라디칼의 이용 가능한 원자가에 치환기가 결합된 것을 나타낸다. 본원에 사용되는 "비치환된"은 지명된 기 또는 라디칼이 추가의 비-수소 치환기를 갖지 않을 것임을 나타낸다. 본원에 사용되는 "치환된" 또는 "선택적으로 치환된"은 지명된 기 또는 라디칼의 적어도 하나의 이용 가능한 수소 원자가 비-수소 치환기로 교체되었다는 것(또는 될 수 있다는 것)을 나타낸다. 달리 명시되지 않는 한, 치환기의 예는 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카르보닐옥시, C1- 6알콕시, 6 내지 10원 아릴옥시, 5 내지 10원 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, C1- 6알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 하이드록시C1 - 6알킬, 카르보닐C1 - 6알킬, 티오카르보닐C1 - 10알킬, 술포닐C1 - 6알킬, 술피닐C1-6알킬, C1- 10아자알킬, 이미노C1 - 6알킬, 3 내지 12원 사이클로알킬C1 - 6알킬, 4 내지 15원 헤테로사이클로알킬C1 - 6알킬, 6 내지 10원 아릴C1 - 6알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴C1-6알킬, 10 내지 12원 비사이클로아릴C1 - 6알킬, 9 내지 12원 헤테로비사이클로아릴C1-6알킬, 3 내지 12원 사이클로알킬, 4 내지 12원 헤테로사이클릴, 9 내지 12원 비사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로비사이클로알킬, 6 내지 12원 아릴, 및 5 내지 12원 헤테로아릴을 포함할 수 있으나, 이로 한정되지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, "술포닐"은 -S(O)2- 라디칼을 의미한다. 용어 "술포닐"은 1가 치환기에 대해 언급될 때 치환된 술포닐기 -S(=O)2R(여기에서, R은 수소이거나, 술폰산, 술폰아미드, 술포네이트 에스테르, 및 술폰을 포함하는 상이한 술포닐기를 형성하는 황 원자에서의 비-수소 치환기임)를 대안적으로 지칭할 수 있음이 주목된다.
본원에서 임의의 정의는 복합 구조의 기를 기술하도록 임의의 다른 정의와 조합으로 사용될 수 있다. 관례상, 임의의 이러한 정의에서 뒤따라오는 요소는 모체 모이어티에 붙는 것이다. 예를 들어, 복합 기 알콕시알킬은 알킬기를 통해 모체 분자에 붙는 알콕시기를 나타낼 것이다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "연골세포"는 분화된 연골 세포를 지칭한다. 연골세포는 콜라겐 및 프로테오글리칸으로 구성되는 연골 기질을 생산하고 유지한다. 연골세포는 연골원성 간세포(chondrogenic progenitor cell, CPC)의 분화로부터 유래된다. 분화는 덜 특화된 세포 유형으로부터 특화된 세포 유형이 형성되는, 예를 들어 연골원성 간세포(CPC)로부터 연골세포가 형성되는 과정이다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "연골세포 분화 작용제"는 연골원성 세포가 성숙 연골세포로 분화되도록 유도하는 작용제를 지칭하는데, 연골세포는 분화된 후 연골 세포외 기질(extra-cellular matrix, ECM)을 합성한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "대상"은 영장류(예를 들어, 인간, 남성 또는 여성), 개, 토끼, 기니피그, 돼지, 래트 및 마우스를 지칭한다. 특정 구현예에서, 대상은 영장류이다. 또 다른 구현예에서, 대상은 인간이다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 병태, 증상, 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기준선 활성에서의 유의미한 저하를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애를 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는, 환자에서 인식 가능하지 않을 수 있는 것을 포함하여, 질환 또는 장애를 완화하거나 개선하거나(즉, 질환 또는 이의 임상 증상의 적어도 하나의 발생을 지연시키거나 저지하거나); 질환 또는 장애와 연관되는 적어도 하나의 신체적 파라미터 또는 생체지표를 완화하거나 개선하는 것을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애를 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"이라는 용어는 질환 또는 장애의 예방적 처치; 또는 질환 또는 장애의 개시 또는 진행을 지연시키는 것을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 대상이 처치로부터 생물학적으로나 의학적으로나 삶의 질에서 혜택을 받을 경우, 이러한 대상은 이러한 처치를 "필요로 하는" 것이다.
본원에 사용되는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 "치료적 유효량"이라는 용어는 대상의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어, 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제를 이끌어내거나, 증상을 개선하거나, 병태를 완화하거나, 질환 진행을 느리게 하거나 지연시키거나, 질환을 예방하는 등의, 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 하나의 비-제한적 구현예에서, 용어 "치료적 유효량"은, 대상에 투여시 (1) 관절 부상 및 관절염으로부터 야기되는 관절 손상을 적어도 부분적으로 경감, 억제, 예방 및/또는 개선하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 다른 비-제한적 구현예에서, 용어 "치료적 유효량"은, 세포, 또는 조직, 또는 비-세포성 생물학적 물질, 또는 배지에 투여시, 연골형성을 촉진하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는", "치료"에 더하여 "개선하다" 및 "개선하는"은, 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터, 예를 들어 감퇴; 차도; 증상을 감소시키거나 증상, 부상, 병리 또는 병태를 환자가 더 잘 참을 수 있게 하거나; 증상 또는 병태의 빈도 또는 지속 기간을 저하시키거나; 일부 상황에서, 증상 또는 병태의 개시를 방지하는 것을 비롯하여, 부상, 병리, 병태, 또는 증상(예를 들어, 통증)의 치료 또는 개선에 있어서 임의의 성공의 징후를 지칭한다. 증상의 치료 또는 개선은, 예를 들어 신체 검사의 결과를 포함하는, 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터에 기초할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, "투여하는"은 특정 관절에 대한 투여를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적 조성물"은 경구 또는 비경구 투여에 적합한 형태인, 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 약제학적 조성물의 제조 또는 사용에 유용한 물질을 지칭하고, 예를 들어, 적합한 희석제, 용매, 분산 매질, 계면활성제, 항산화제, 보존제, 등장화제, 완충제, 유화제, 흡수 지연제, 염류, 약물 안정제, 결합제, 부형제, 붕해제, 활택제, 습윤제, 감미제, 풍미제, 염료, 및 이의 조합을 포함하는데, 이는 당업자에게 알려진 바와 같다(예를 들어, Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed. Pharmaceutical Press, 2013, pp. 1049-1070 참조).
본원에 사용되는 바와 같이, 본 발명의 맥락에서 (특히 청구범위의 맥락에서) 사용되는 용어 "a," "an," "the" 및 유사한 용어는 본원에서 달리 지시되거나 맥락에서 명백히 부정하지 않는 한 단수 및 복수 둘 다 포함하도록 해석될 것이다.
바람직한 구현예의 기술
본 발명은 관절 부상 및 관절염으로부터 야기되는 관절 손상을 치료 또는 예방하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다양하게 열거되는 구현예가 본원에 기술된다. 각각의 구현예에서 명시된 특징은 본 발명의 추가의 구현예를 제공하도록 다른 명시된 특징과 조합될 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 위에 기술된 바와 같이, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 제공한다.
구현예 1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체;
[화학식 I]
여기에서 R0는 수소 또는 C1- 6알킬이고;
R2는 페닐; 각각 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 5 또는 6원 헤테로사이클릴이고; 여기에서 R2는 비치환되거나, 할로, C1- 6알킬, 할로-치환된 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 할로-치환된 C1- 6알콕시, 시아노, C1- 6알킬술포닐, 비치환되거나 할로에 의해 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
R3는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴이고; 여기에서 R3는 비치환되거나, 할로, C1- 6알킬, 할로-치환된 C1- 6알킬, C1- 6알콕시 또는 -NR5R6로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
R1a, R1b, R4a, 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 하이드록실, C1- 6알콕시, C1-6알킬, -NR7R8 또는 -NR7-(CR9R10)2-4-OR11이거나; R1a 및 R1b 중 하나가 R4a 및 R4b 중 하나와 함께, 상기 R1a, R1b, R4a 및 R4b가 각각 부착되는 2개의 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하고;
R5, R6, R7, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 6알킬이고;
R8는 수소, C3-7 사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릴이고; 여기에서 상기 R8의 C3-7 사이클로알킬 또는 5 또는 6원 헤테로사이클릴은 비치환되거나, 하이드록시 또는 C1- 6알킬에 의해 치환되고;
대안적으로, R5 및 R6 또는 R7 및 R8은 이들이 각각 -NR5R6 또는 -NR7R8에서 부착되는 질소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
단, R1a, R1b, R4a, 및 R4b가 모두 수소일 수는 없고;
추가로 R1a, R1b, R4a, 또는 R4b가 C1- 6알킬일 때, 동일한 탄소 고리 원자에서의 다른 치환기는 수소가 아님.
구현예 2. 구현예 1에 있어서, 화학식 1A, 1B, 1C, 1D, 1E, 1F, 1G, 1H, 1I, 1J, 1K, 1L, 2A, 2B, 2C, 2D, 2E, 2F, 2G, 2H, 2I, 2J, 2K 및 2L로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 입체이성질체;
.
구현예 3. 구현예 2에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 입체이성질체:
(a) 화학식 1A 또는 2A;
(b) 화학식 1B 또는 2B;
(c) 화학식 1C 또는 2C;
(d) 화학식 1D 또는 2D;
(e) 화학식 1E 또는 2E;
(f) 화학식 1F 또는 2F;
(g) 화학식 1G 또는 2G;
(h) 화학식 1H 또는 2H;
(i) 화학식 1I 또는 2I;
(j) 화학식 1J 또는 2J;
(k) 화학식 1K 또는 2K; 및
(l) 화학식 1L 또는 2L;
여기에서 다양한 치환기는 임의의 위의 구현예에서 정의되는 바와 같음.
구현예 3A. 구현예 3에 있어서, 화학식 1A 또는 화학식 2A의 화합물.
구현예 3B. 구현예 3에 있어서, 화학식 1B 또는 화학식 2B의 화합물.
구현예 3C. 구현예 3에 있어서, 화학식 1C 또는 화학식 2C의 화합물.
구현예 3D. 구현예 3에 있어서, 화학식 1D 또는 화학식 2D의 화합물.
구현예 3E. 구현예 3에 있어서, 화학식 1E 또는 화학식 2E의 화합물.
구현예 3F. 구현예 3에 있어서, 화학식 1F 또는 화학식 2F의 화합물.
구현예 3G. 구현예 3에 있어서, 화학식 1G 또는 화학식 2G의 화합물.
구현예 3H. 구현예 3에 있어서, 화학식 1H 또는 화학식 2H의 화합물.
구현예 3I. 구현예 3에 있어서, 화학식 1I 또는 화학식 2I의 화합물.
구현예 3J. 구현예 3에 있어서, 화학식 1J 또는 화학식 2J의 화합물.
구현예 3K. 구현예 3에 있어서, 화학식 1K 또는 화학식 2K의 화합물.
구현예 3L. 구현예 3에 있어서, 화학식 1L 또는 화학식 2L의 화합물.
구현예 4. 구현예 2에 있어서, 화학식 1A, 1C, 1E, 1F, 1G, 1I, 1L, 1K, 2A, 2C, 2E, 2F, 2G, 2I, 2K 및 2L로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 입체이성질체.
구현예 5. 구현예 2에 있어서, 화학식 1A, 1C, 1G, 1L, 2A, 2C, 2G 및 2L로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 입체이성질체로; 여기에서 다양한 치환기는 임의의 위의 구현예에서 정의되는 바와 같음. 일부 구현예에서, R1a 및 R4a는 하이드록실이다.
구현예 5A. 구현예 5에 있어서, 화학식 1A, 1G, 2A 및 2G로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체로; 여기에서 다양한 치환기는 임의의 위의 구현예에서 정의되는 바와 같음. 일부 구현예에서, R1a 및 R4a는 하이드록실이다.
구현예 5B. 구현예 5에 있어서, 화학식 2A 또는 2G의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체로; 여기에서 다양한 치환기는 임의의 위의 구현예에서 정의되는 바와 같음. 일부 구현예에서, R1a 및 R4a는 하이드록실이다.
구현예 6. 위의 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, R1a, R1b, R4a, 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 하이드록실, C1- 6알콕시, -NR7R8 또는 -NR7-(CR9R10)2-4-OR11이거나; R1a 및 R1b 중 하나가 R4a 및 R4b 중 하나와 함께, 상기 R1a, R1b, R4a 및 R4b가 각각 부착되는 2개의 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체.
구현예 7. 구현예 6에 있어서, R1a 및 R1b 중 하나는 수소이고 다른 하나는 하이드록실, 플루오로, 메톡시, 메틸아미노, (2-하이드록시에틸)아미노, 디-메틸아미노, 모르폴린-4-일, 메틸, ((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노) 또는 (3-하이드록시사이클로부틸)아미노인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체.
구현예 8. 구현예 7에 있어서, R1a 및 R1b 중 하나는 수소이고 다른 하나는 하이드록실이고; R4a 및 R4b는 수소인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체.
구현예 9. 구현예 64 또는 5에 있어서, R1a 및 R1b는 수소이고, R4a 및 R4b 중 하나는 수소이고 다른 하나는 하이드록실 또는 플루오로인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체.
구현예 10. 구현예 6에 있어서, R1a 및 R1b 중 하나와 R4a 및 R4b 중 하나는 탄소 고리 원자와 함께 비사이클릭 고리에 융합된 사이클로프로필을 형성하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체.
구현예 11. 위의 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, R2는 각각 비치환되거나, 할로, C1- 6알킬, 할로-치환된 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 할로-치환된 C1- 6알콕시, 시아노, C1- 6알킬술포닐, 비치환되거나 할로에 의해 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 티아졸릴 또는 피페리디닐인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체.
구현예 11A. 구현예 11에 있어서, R2는 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 할로-치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐인 화합물.
구현예 11B. 구현예 11에 있어서, R2는 클로로, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환된 피리딜인 화합물.
구현예 11C. 구현예 11에 있어서, R2는 각각 메틸에 의해 치환된 피라졸릴 또는 티아졸릴인 화합물.
구현예 11D. 구현예 11에 있어서, R2는 메틸술포닐에 의해 치환된 피리딜인 화합물.
구현예 12. 구현예 11에 있어서, R2는 다음으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체:
3,4-디클로로; 2-트리플루오로메틸; 3-트리플루오로메틸; 3-시아노-4-클로로; 2-시아노-4-클로로; 3-플루오로-4-클로로; 3-트리플루오로메톡시; 3-플루오로-4-트리플루오로메톡시; 또는 3-클로로-4-(2-플루오로페닐)에 의해 치환된 페닐;
6-메톡시 또는 2-트리플루오로메틸에 의해 치환된 피리딘-4-일;
5,6-디클로로; 6-메톡시; 5-클로로-6-메틸 또는 5-트리플루오로메틸-6-메틸에 의해 치환된 피리딘-3-일;
4,5-디클로로에 의해 치환된 피리딘-2-일;
1-메틸에 의해 치환된 1H-피라졸-3-일;
5-메틸에 의해 치환된 티아졸-2-일; 및
1-메틸술포닐에 의해 치환된 피페리딘-4-일.
구현예 13. 위의 구현예 중 어느 한 구현예에 있어서, R3는 각각 비치환되거나, 할로, C1- 6알킬, 할로-치환된 C1- 6알킬, C1- 6알콕시 또는 -NR5R6로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환된 피리딜, 피리미디닐 또는 피라졸릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체.
구현예 13A. 구현예 13에 있어서, R3는 비치환되거나, 플루오로, 트리플루오로메틸, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환된 피리딜인 화합물.
구현예 13B. 구현예 13에 있어서, R3는 비치환되거나, 플루오로, 트리플루오로메틸, 메틸, 아미노, 디-메틸아미노 및 모르폴리닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환된 피리미딜인 화합물.
구현예 13C. 구현예 13에 있어서, R3는 1-메틸-1H-피라졸-4-일 또는 1-메틸-1H-피라졸-3-일인 화합물.
구현예 14. 구현예 13에 있어서, R3는 다음으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체:
비치환되거나, 2-메틸; 2-트리플루오로메틸; 2-메톡시; 2-아미노; 2-플루오로; 2,3-디플루오로; 또는 2,5-디플루오로에 의해 치환된 4-피리딜;
비치환되거나, 6-메틸; 6-메톡시; 또는 5,6-디클로로에 의해 치환된 3-피리딜;
6-트리플루오로메틸에 의해 치환된 2-피리딜;
비치환되거나, 2-플루오로, 2-메틸, 2-아미노, 2-트리플루오로메틸, 2-모르폴리닐 또는 2-디-메틸아미노에 의해 치환된 피리미딘-5-일;
2-메틸에 의해 치환된 피리미딘-4-일; 및
1-메틸에 의해 치환된 1H-피라졸-4-일 또는 1H-피라졸릴-3-일.
구현예 15. 구현예 1에 있어서, 화합물은 표 3의 화합물 1 내지 181로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체.
구현예 15A. 구현예 1에 있어서, 화합물은 다음으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체:
(1R,2S,3S,4R,5S)-5-하이드록시-3-(피리딘-4-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드;
(1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(3,4-디클로로페닐)-7-(피리미딘-5-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥탄-6-카르복사미드;
(1R,2R,4S,5S,6R,7R)-N-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-7-(피리딘-4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥탄-6-카르복사미드;
(1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드;
(1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-플루오로피리딘-4-일)-5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드;
(1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드;
(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드;
(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3-(2-플루오로피리딘-4-일)-5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드;
(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-플루오로피리딘-4-일)-5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드; 및
(1S,2R,3S,4R,5S,6R)-N-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드.
구현예 16. 구현예 15 또는 15A에 있어서, 상기 화합물은 일수화물인 화학식 I의 화합물.
구현예 17. 위의 구현예 1 내지 16 및 하위-구현예 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
구현예 18. 위의 구현예 1 내지 16 및 하위-구현예 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체, 및 하나 이상의 치료적으로 활성인 작용제를 포함하는 조합.
구현예 19. 구현예 1 내지 16 및 하위-구현예 중 어느 하나에 있어서, 포유류에서 관절염 또는 관절 부상을 치료하거나, 개선하거나 예방하는데 사용하기 위한; 또는 연골 복구를 위한; 선택적으로 제2 치료제와 조합된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 거울상이성질체.
구현예 20. 선택적으로 제2 치료제와 조합된, 구현예 1 내지 16 및 하위-구현예 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 거울상이성질체의, 관절염 또는 관절 부상을 위한, 또는 연골 복구를 위한 약제의 제조에서의 용도.
구현예 21. 치료적 유효량의 구현예 1 내지 16 및 하위-구현예 중 어느 하나에 따른 화합물을, 선택적으로 제2 치료제와 조합하여 투여하고; 이에 의해 이를 필요로 하는 포유류에서 관절염 또는 관절 손상을 치료하거나, 개선하거나 예방하거나, 연골을 복구시키는 단계를 포함하는, 포유류에서 관절염 또는 관절 부상을 치료하거나, 개선하거나 예방하기 위한, 또는 연골 복구를 위한 방법.
구현예 22. 구현예 19, 구현예 20, 또는 구현예 21에 있어서, 관절염은 골관절염, 외상성 관절염, 또는 자가면역성 관절염인 화합물, 용도 또는 방법.
구현예 23. 구현예 21에 있어서, 상기 화합물은 경구로 투여되는 방법.
구현예 24. 연골원성 간세포를 치료적 유효량의 구현예 1 내지 16 및 하위-구현예 중 어느 하나에 따른 화합물과, 선택적으로 제2 치료제와 조합하여 접촉시키고; 이에 의해 히알린 연골 세포외 기질을 생산하는 성숙 연골세포로의 연골세포 간세포의 분화를 유도하는 단계를 포함하는, 히알린 연골 생산을 유도하는 방법 또는 성숙 연골세포로의 연골원성 간세포의 분화를 유도하는 방법.
구현예 25. 구현예 24에 있어서, 상기 접촉 단계는 포유류에서 시험관내 또는 생체내 수행되고; 생체내의 경우 포유류에 줄기세포가 존재하는 방법.
구현예 26. 구현예 24 또는 25에 있어서, 상기 접촉 단계는 기질 또는 생체적합성 스캐폴드에서 일어나는 방법.
구현예 27. 구현예 19, 구현예 20, 또는 구현예 21 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 치료제는 연골세포 분화제인 화합물, 용도, 또는 방법.
구현예 28. 구현예 19, 구현예 20, 또는 구현예 21 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 치료제는 안지오포이에틴-유사 3 단백질(angiopoietin-like 3 protein, ANGPTL3), 인슐린 성장 인자(IGF1), SM04690, 야누스 키나아제 억제제(Janus kinase inhibitor), 경구용 연어 칼시토닌, SD-6010, 비타민 D3, 콜라겐 가수분해물, 뼈 형성 단백질 7(bone morphogenetic protein 7, BMP7), 루살라티드 아세테이트, 아보카도 소이 불검화물(avocado soy unsaponifiables, ASU), 스테로이드, 비스테로이드성 항염제(non-steroidal anti-inflammatory agent, NSAID), 히알루론산, 카르토게닌, TPX-100, 및 화학식 II를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 입체이성질체로부터 선택되는 화합물, 용도, 또는 방법;
[화학식 II]
여기에서
R1은 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고; R1은 비치환되거나, 할로, 시아노, C1- 6알킬, C1- 4할로알킬, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NR14aR14b, 5 및 6원 헤테로사이클릴, 페닐, 및 5 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고;
여기에서 R13은 C1- 6알킬 또는 아미노이고; R14a 및 R14b는 독립적으로 수소, C1-6알킬, -C(O)R15, 및 -C(O)OR15로부터 선택되고; R15는 C1-4알킬이고;
여기에서 상기 R1의 헤테로사이클릴, 페닐, 또는 헤테로아릴 치환기는 비치환되거나, 할로, 하이드록시, 및 C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고;
R3은 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고; R3는 비치환되거나, 할로, 시아노, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알콕시, -C(O)R16, -C(O)OR16, 5 및 6원 헤테로사이클릴, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고; 여기에서 R16은 C1- 6알킬이고; 상기 R3의 헤테로사이클릴 또는 페닐은 비치환되거나, 할로 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고;
R2 및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1- 6알킬이거나; R2 및 R4는 함께 비사이클릭 고리에 융합된 사이클로프로필을 형성하거나, R2 및 R4는 함께 결합을 형성하여 R2 및 R4가 부착되는 2개의 탄소 사이에 이중 결합을 생성함.
구현예 29. 구현예 19, 구현예 20, 또는 구현예 21 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 II를 갖는 화합물은 다음으로부터 선택되는 화합물, 용도, 또는 방법:
(1R,2S,3R,4S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드;
(1S,2R,3R,4R)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드;
(1S,2S,3R,4R)-3-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(3,4-디클로로페닐)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드;
(1R,2S,3S,4S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드;
N-(2-클로로-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(1H-피라졸-5-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복사미드;
(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드;
(1S,2S,3R,4R)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드;
(1R,2R,3S,4S)-3-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(3,4-디클로로페닐)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드;
(1R,2R,4S,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-4-(피리딘-4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥탄-2-카르복사미드;
(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드; 및
N-(2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-(피라진-2-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복사미드.
구현예 30. 화학식 III을 갖는 화합물:
[화학식 III]
여기에서 Ak는 C1-6 알킬이고;
R3는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴이고; 여기에서 R3는 비치환되거나, 할로, C1- 6알킬, 할로-치환된 C1-6알킬, C1- 6알콕시 또는 -NR5R6로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
R1a, R1b, R4a, 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 하이드록실, C1- 6알콕시, C1-6알킬, -NR7R8 또는 -NR7-(CR9R10)2-4-OR11이거나; R1a 및 R1b 중 하나가 R4a 및 R4b 중 하나와 함께, 상기 R1a, R1b, R4a 및 R4b가 각각 부착되는 2개의 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하고;
R5, R6, R7, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
R8는 수소, C3-7 사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릴이고; 여기에서 상기 R8의 C3-7 사이클로알킬 또는 5 또는 6원 헤테로사이클릴은 비치환되거나, 하이드록시 또는 C1- 6알킬에 의해 치환되고;
대안적으로, R5 및 R6 또는 R7 및 R8은 이들이 각각 -NR5R6 또는 -NR7R8에서 부착되는 질소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
단, R1a, R1b, R4a, 및 R4b가 모두 수소일 수는 없고;
추가로 R1a, R1b, R4a, 또는 R4b가 C1- 6알킬일 때, 동일한 탄소 고리 원자에서의 다른 치환기는 수소가 아님.
출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 화합물은 비대칭 탄소 원자의 개수에 따라 가능한 입체이성질체 중 하나의 형태로, 또는 이의 혼합물로서, 예를 들어 순수한 광학 이성질체로서, 또는 입체이성질체 혼합물로서, 예를 들어 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 및 광학적으로 순수한 형태를 비롯한, 이러한 모든 가능한 입체이성질체를 포괄하도록 의도된다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)- 입체이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 통상적인 기법을 사용하여 분할될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 포함하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 화합물이 이치환된 사이클로알킬을 포함하는 경우, 사이클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태 또한 포함되도록 의도된다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자(예를 들어, 탄소 등)는 라세미체로, 또는 거울상이성질체가 풍부한, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배열로 존재할 수 있다. 특정 구현예에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배열에서 적어도 50% 거울상이성질체 과잉, 적어도 60% 거울상이성질체 과잉, 적어도 70% 거울상이성질체 과잉, 적어도 80% 거울상이성질체 과잉, 적어도 90% 거울상이성질체 과잉, 적어도 95% 거울상이성질체 과잉, 또는 적어도 99% 거울상이성질체 과잉을 갖는다. 불포화 이중 결합을 갖는 원자에서 치환기는, 가능한 경우, 시스 - (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용되는 바와 같이 본 발명의 화합물은 가능한 입체이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 이의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어, 실질적으로 순수한 기하(시스 또는 트랜스) 입체이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체(거울상체), 라세미체 또는 이의 혼합물로서 존재할 수 있다.
입체이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이를 기반으로 하여, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 순수하거나 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지의 방법에 의해, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산 또는 염기로 얻어진 이의 부분입체이성질체 염의 분리, 및 광학적으로 활성인 산 또는 염기 화합물을 유리시키는 것에 의해 광학적 거울상체로 분할될 수 있다. 특히, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산, 예를 들어, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O '-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포-10-술폰산으로 형성된 염의 분별 결정에 의해, 본 발명의 화합물을 이들의 광학적 거울상체로 분할하기 위해 염기성 모이어티가 이와 같이 이용될 수 있다. 라세미 생성물은 또한, 키랄 크로마토그래피, 예를 들어, 키랄 흡착제를 사용하는 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분할될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에 단일 입체이성질체로서 나타낸 화합물은 거울상이성질체 혼합물(예를 들어, 묘사된 화합물의 거울상이성질체 및 거울상이성질체의 혼합물)을 포함한다. 추가로, 화합물이 단일 구조이성질체로서 기술되는 경우, 화합물의 샘플은 소량의 다른 구조이성질체를 여전히 함유할 수 있고, 거울상이성질체 혼합물로서 존재할 수도 있음이 이해된다. 전형적으로, 화합물이 단일 구조이성질체 또는 거울상이성질체로서 기술되는 경우, 명시된 구조는 묘사된 화합물에 이의 이성질체를 더한 총 중량의 적어도 90 중량%를 차지하고; 바람직하게는, 명시된 이성질체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체는 다른 이성질체를 포함하는 총 중량의 적어도 95 중량%를 차지한다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 비표지된 형태뿐만 아니라 화합물의 동위원소 표지된 형태를 나타내도록 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은, 하나 이상의 원자가 선택된 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 교체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 묘사된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소는, 예를 들어, 수소의 동위원소를 포함한다.
추가로, 특정 동위원소, 특히 중수소(즉, 2H 또는 D)의 포함은 더 큰 대사 안정성으로부터 야기되는 특정 치료적 이점, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요구 또는 치료 지수 또는 용인성의 개선을 제공할 수 있다. 본문에서 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로서 간주됨이 이해된다. 중수소의 농도는 동위원소 농축 인자에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "동위원소 농축 인자"는 명시된 동위원소의 자연적 존재도와 동위원소 존재도 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물에서 치환기가 중수소인 것으로 표시되는 경우, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대하여 적어도 3500(각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 포함), 적어도 4000(60% 중수소 포함), 적어도 4500(67.5% 중수소 포함), 적어도 5000(75% 중수소 포함), 적어도 5500(82.5% 중수소 포함), 적어도 6000(90% 중수소 포함), 적어도 6333.3(95% 중수소 포함), 적어도 6466.7(97% 중수소 포함), 적어도 6600(99% 중수소 포함), 또는 적어도 6633.3(99.5% 중수소 포함)의 동위원소 농축 인자를 갖는다. 용어 "동위원소 농축 인자"는 중수소에 대하여 기술된 것과 동일한 방식으로 임의의 동위원소에 적용될 수 있음이 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물로 포함될 수 있는 동위원소의 다른 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 및 염소의 동위원소, 예를 들어, 각각 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 123I, 124I, 125I를 포함한다. 따라서, 본 발명은, 예를 들어, 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소를 비롯한 임의의 전술한 동위원소 중 하나 이상을 포함하는 화합물, 또는 2H 및 13C와 같은 비방사성 동위원소가 존재하는 것들을 포함함이 이해되어야 한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 비롯하여, 대사 연구(14C 사용), 반응 동역학 연구(예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기법, 예를 들어 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography, PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(single-photon emission computed tomography, SPECT)에, 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 당업자에게 알려진 통상적인 기법에 의하거나, 첨부된 실시예 및 제법에서 기술된 것들과 유사한 공정에 의해, 이전에 이용된 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유리 형태로, 또는 이의 염으로서 얻어진다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "약제학적으로 허용 가능한 염"을 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 전형적으로 생물학적으로나 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 많은 경우, 본 발명의 화합물은 아미노기 및/또는 카르복실기 또는 이와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 산 부가염은 무기산 및 유기산으로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기산은, 예를 들어, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기산은, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다.
약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 무기 염기 및 유기 염기로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어, 암모늄염 및 주기율표의 I 내지 XII 열의 금속을 포함한다. 특정 구현예에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘염을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어, 1차, 2차, 및 3차 아민, 천연적으로 존재하는 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 사이클릭 아민, 염기성 이온교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/하이드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포술포네이트, 카프레이트, 클로라이드/하이드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 인산염/인산수소염/인산이수소염, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 세바케이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 트리페나테이트, 트리플루오로아세테이트 또는 지나포에이트 염 형태로 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
본원에 기술된 모든 방법은, 달리 지시되거나 문맥에서 명백히 달리 부정하지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다.
화학식 1A 내지 1L 및 화학식 2A 내지 2L의 화합물은 반응식 1 내지 7에 일반적으로 예시된 바와 같이 제조될 수 있으며, 여기에서 R1은 고리 탄소 5 또는 6에 부착되는 R1a, R1b, R4a 및 R4b 기를 포괄하고; Ar은 R3 아릴 및 헤테로아릴기를 포괄하고; R1a, R1b, R2, R3, R4a, R4b, R5 및 R6은 위에 정의되는 바와 같다. 아래 반응식에서, 화학식 (1A)-(1L)* 및 화학식 (2A)-(2L)*로 표시된 화학식은 나타낸 화학식 및 이들의 상응하는 거울상이성질체 및 구조이성질체의 혼합물을 포함한다.
[반응식 1]
중간체 GS1b는 상업적으로 이용 가능한 메틸 프로피올레이트 GS1a으로부터, 브롬화 및 푸란과의 디일스-알더 반응을 통해 제조될 수 있다. 중간체 GS1c는 사이클로프로판화 및 수소화붕소첨가/산화를 포함하지만, 이로 한정되지 않는 반응을 이용한 GSb1의 기능화에 이어서, 메틸화, 플루오르화, 산화 및 환원을 포함하는 추가의 기능화를 통해 제조될 수 있다. 중간체 GS1d 및 GS1e는 GS1c로부터 탈브롬화 및 컨쥬게이트 첨가에 의해 제조될 수 있다. 그 다음의 아미드 결합 형성은 화학식 (1A)-(1L)* 및 화학식 (2A)-(2L)*의 화합물을 제공할 수 있다. 대안적으로, GS1c의 아미드 결합 형성 및 탈브롬화는 GS1f를 제공할 수 있고, 이는 컨쥬게이트 첨가 이후 화학식 (1A)-(1L)* 및 화학식 (2A)-(2L)*의 화합물을 제공할 수 있다.
[반응식 2]
반응식 2에서, 질산은과 같은 은 촉매의 존재 중 N-브로모숙신이미드 또는 유사한 브롬화 시약을 사용한 메틸프로피올레이트 1a의 브롬화는 중간체 1b를 제공하였다. 온화한 가열(약 80℃)과 함께 과량의 푸란 중 1b의 디일스-알더 환부가는 중간체 1c를 제공하였다. 디에틸아연 및 디요오도메탄을 사용한 1c의 사이클로프로판화는 중간체 1d를 제공하였다. 보란-테트라하이드로푸란 복합체를 사용한 1c의 수소화붕소첨가에 이어서 과산화수소를 사용한 산화는 중간체 1e를 알코올 구조이성질체의 혼합물로서 제공하였다. 산화은 및 요오도메탄을 사용한 1e의 메틸화는 1f를 메톡시 구조이성질체의 혼합물로서 제공하였다. DAST를 사용한 1e의 플루오르화는 1g를 불소 구조이성질체의 혼합물로서 제공하였다. DMP를 사용한 1e의 산화는 1h를 케톤 구조이성질체의 혼합물로서 제공하였다. 수소화붕소나트륨을 사용한 1h의 환원은 1i를 알코올 구조이성질체의 혼합물로서 제공하였다. DAST를 사용한 1i의 플루오르화는 1j를 불소 구조이성질체의 혼합물로서 제공하였다.
[반응식 3]
반응식 3에서, 아연 및 아세트산을 사용한 중간체 1d-j의 탈브롬화는 2a를 구조이성질체의 혼합물로서 제공하였다. 탄산칼륨과 같은 염기 및 BINAP과 같은 리간드의 존재 중 로듐 촉매와 함께 아릴 보론산 에스테르 또는 보론산을 사용한 2a의 1,4-컨쥬게이트 첨가 반응은 2b 및 2c를 구조이성질체의 혼합물로서 제공하였다. 2b, 트리메틸알루미늄 및 아민 또는 아닐린을 사용한 아미드 결합 형성은 화학식 (1A)-(1L)*의 화합물을 구조이성질체의 혼합물로서 제공하였다. 2c, LiHMDS 및 아민 또는 아닐린을 사용한 아미드 결합 형성은 화학식 (2A)-(2L)*의 화합물을 구조이성질체의 혼합물로서 제공하였다.
[반응식 4]
반응식 4에서, 1d-j, 트리메틸알루미늄 및 아닐린을 사용한 아미드 결합 형성은 3a를 구조이성질체의 혼합물로서 제공하였다. 아연 및 아세트산을 사용한 중간체 3a의 탈브롬화는 3b를 구조이성질체의 혼합물로서 제공하였다. 탄산칼륨과 같은 염기 및 BINAP과 같은 리간드의 존재 중 로듐 촉매와 함께 아릴 보론산 에스테르 또는 보론산을 사용한 3b의 1,4-컨쥬게이트 첨가 반응은 화학식 (1A)-(1L)* 및 화학식 (2A)-(2L)*의 화합물을 구조이성질체의 혼합물로서 제공하였다.
[반응식 5]
반응식 5에서, 화학식 I의 화합물 4b는 XtalFluor-E 및 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드를 사용한 플루오르화를 통해 4a로부터 제조될 수 있다.
[반응식 6]
반응식 6에서, 사산화오스뮴 및 N-메틸모르폴린 N-옥사이드를 사용한 1c의 디하이드록실화는 5a를 제공하였다. (디메톡시메틸)벤젠을 사용한 5a에서 디올의 보호는 5b를 제공하였다. 5b, 트리메틸알루미늄 및 아닐린을 사용한 아미드 결합 형성은 5c를 제공하였다. 아연 및 아세트산을 사용한 중간체 5c의 탈브롬화는 5d를 제공하였다. 탄산칼륨과 같은 염기 및 BINAP과 같은 리간드의 존재 중 로듐 촉매와 함께 아릴 보론산 에스테르 또는 보론산을 사용한 5d의 1,4-컨쥬게이트 첨가 반응은 중간체 5e 및 5f를 제공하였다. 중간체 5e 및 5f는 삼염화보론을 사용하여 탈보호시켜 각각 5g 및 5h를 제공하였다.
[반응식 7]
반응식 7에서, XtalFluor-E 및 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드를 사용한 6a의 플루오르화는 6b를 제공하였다. DMP를 사용한 6a의 산화는 6c를 제공하였다. 아민 및 수소화붕소나트륨을 사용한 6c에서의 환원성 아민화는 6d를 제공하였다. 6c를 메틸마그네슘 브로마이드로 처리하여 6e를 제공하였다. 수소화붕소나트륨을 사용한 6c의 환원은 6f를 제공하였다.
본 발명은 본 방법의 임의의 변이형을 추가로 포함하는데; 예를 들어, 이의 임의의 단계에서 수득될 수 있는 중간체 생성물이 출발 물질로서 사용되고 나머지 단계가 실시되거나; 출발 물질이 반응 조건 하에서 원위치 형성되거나; 반응 구성 요소가 이들의 염 또는 광학적으로 순수한 물질의 형태로 사용된다. 본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 당업자에게 일반적으로 알려진 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
약리학 및 유용성
본 발명은, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 관절염 또는 관절 부상을 치료하거나, 개선하거나 예방하는 방법을 제공하는데, 여기에서 대상은 관절 손상 또는 관절염이 있거나 이의 위험이 있다. 본 발명은 또한 인간 환자에서 관절염 또는 관절 부상을 치료하거나, 개선하거나 예방하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 환자에 경구로 투여하고, 이에 의해 환자에서 관절염 또는 관절 부상을 치료하거나, 개선하거나 예방하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 환자는 관절염 또는 관절 부상이 있다. 일부 구현예에서, 개체는 관절염 또는 관절 부상은 없지만, 이에 대한 위험이 있다. 일부 구현예에서, 관절염은 골관절염, 외상성 관절염, 또는 자가면역성 관절염이다.
본 발명의 화합물은 또한 연골원성 간세포의 히알린 연골 생산을 유도하기에 유용하다. 일부 구현예에서, 본 발명은 연골세포 간세포의 연골세포 비대를 예방하기 위한 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 연골원성 간세포의 성숙 연골세포로의 분화를 유도하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 연골원성 간세포를 충분한 양의 본 발명의 화합물과 접촉시키고, 이에 의해 히알린 연골 세포외 기질을 생산하는 성숙 연골세포로의 분화를 유도하는 단계를 포함한다.
CPC는 골아세포, 히알린 연골세포 및 비대 연골세포를 포함하지만, 이로 한정되지 않는 상이한 유형의 세포로 분화할 수 있다. 분화는 덜 특화된 세포 유형으로부터 특화된 세포 유형이 형성되는, 예를 들어, 연골원성 간세포로부터 연골세포가 형성되는 과정이다. 일부 구현예에서, 이 방법은 시험관내 수행된다. 일부 구현예에서, 이 방법은 포유류에서 생체내 수행되고 간세포는 포유류에 존재한다.
연골원성 간세포의 연골세포 분화를 유도하는 것은 본 발명의 화합물의 임의의 적합한 양을 사용하여 달성될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은, 활성 성분의 효능 및 특정 적용에 따라, 약 0.1 mg 내지 약 10000 mg, 예를 들어, 1.0 mg 내지 1000 mg, 예를 들어, 10 mg 내지 500 mg의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 1 mg/kg 내지 약 300 mg/kg의 용량으로 매일 1회 경구로 투여될 수 있다. 처치 지속기간은 1주 이하로부터 중증 골관절염에서는 만성적 처치까지 달라질 수 있다.
본 발명의 화합물, 조성물, 및 방법은, 예를 들어, 외상성 사건으로부터 일어나는 손상 또는 힘줄이나 인대 열상을 비롯한 임의 유형의 관절 연골 손상(예를 들어, 관절 손상 또는 부상)을 치료하거나, 개선하거나 예방하기 위해 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은, 예를 들어, 유전적 이력 또는 가족력의 관절염이나 관절 손상 또는 관절 부상 또는 이전이나 진행 중인 관절 수술이 있는 경우, 관절염 또는 관절 손상을 예방하거나 개선하기 위해 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물, 조성물 및 방법은 관절 손상을 치료하기 위해 사용된다. 특정 구현예에서, 관절 손상은 외상성 관절 부상이다. 다른 구현예에서, 관절 손상은 노화 또는 비활동으로부터 일어나는 손상이다. 또 다른 구현예에서, 관절 손상은 자가면역성 장애로부터 일어나는 손상이다. 다른 구현예에서, 관절 손상은 대사 장애(예를 들어, 당뇨병)으로부터 일어나는 손상이다. 본 발명의 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 및 방법은 골관절염을 치료하거나, 개선하거나 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물, 조성물 및 방법은 관절염이 있거나 이를 얻을 위험이 있는 대상에서 관절염을 개선하거나 예방하기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, 화합물, 조성물 및 방법은 관절 손상이 있거나 이를 얻을 위험이 있는 대상에서 관절 손상을 개선하거나 예방하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 및 방법은, 예를 들어, 외상성 부상 또는 연골병증으로 인해 손상된 연골 조직에서 연골세포 증식 및 히알린 연골 생산을 자극하기 위한 방법을 제공한다. 특정 구현예에서 본 발명의 화합물, 조성물, 및 방법은 관절에서, 예를 들어, 관절로 이어진 표면, 예를 들어, 척추, 어깨, 팔꿈치, 손목, 손가락의 관절, 둔부, 무릎, 발꿈치, 및 발의 관절에서 관절 손상의 치료에 유용하다. 치료로부터 혜택을 얻을 수 있는 질환 또는 장애의 예는 골관절염, 류머티스성 관절염, 기타 자가면역 질환, 또는 해리성 골연골염을 포함한다. 또한, 연골 손상 또는 파열은 특정 유전적 또는 대사성 장애의 결과로서 일어나고, 연골 기형은 인간에서 종종 왜소증의 형태로 나타나고, 그리고/또는 연골 손상 또는 파열은 종종 재건 수술의 결과이고; 따라서 화합물, 조성물, 및 방법은 단독으로나 다른 접근법과 관련하여, 이들 환자에서 유용한 치료법이 될 것이다.
본 발명의 화합물, 조성물, 및 방법은 다양한 연골 장애 및/또는 이러한 병태의 관련 증상 또는 영향을 치료하거나, 개선하거나 예방하기 위해 사용될 수 있는 것으로 추가로 고려된다. 본 발명의 화합물, 조성물, 및 방법으로 치료, 개선 및/또는 예방하기 위한 예시적인 병태 또는 장애는 전신성 홍반성 루푸스, 류머티스성 관절염, 소아 만성 관절염, 골관절염, 퇴행서 디스크 질환, 척추관절병, 엘러스 단로스 증후군(Ehlers Danlos syndrome), 전신성 경화증(경피증) 또는 건 질환을 포함하지만, 이로 한정되지 않는다. 관련된 영향의 개선을 위한 화합물 치료로부터 혜택을 얻을 수 있는 다른 병태 또는 장애는 특발성 염증성 근질환(피부근염, 다발성근염), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 전신성 맥관염, 유육종증, 자가면역성 용혈성 빈혈(면역성 범혈구감소증, 발작성 야간 헤모글로빈뇨), 자가면역성 혈소판감소증(특발성 혈소판감소성 자반병, 면역-매개 혈소판감소증), 갑상선염(그레이브스병(Graves disease), 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 소아 림프구성 갑상선염, 위축성 갑상선염), 진성 당뇨병, 면역-매개 신장 질환(사구체신염, 요세관간질 신장염), 중추 및 말초 신경계의 탈수초 질환, 예를 들어 다발성 경화증, 특발성 탈수초 다발신경병 또는 귈랑-바레 증후군(Guillain-Barr syndrome), 및 만성 염증성 탈수초 다발신경병, 간담도 질환, 예를 들어 감염성 간염(A, B, C, D, E형 간염 및 다른 비-간친화 바이러스성 간염), 자가면역성 만성 활동성 간염, 원발성 담관성 간경화, 육아종 간염, 및 경화성 담관염, 염증성 장 질환(궤양성 대장염: 크론병(Crohn's disease)), 글루텐-민감성 장질환, 및 위플병(Whipple's disease), 수포성 피부 질환, 다형 홍반 및 접촉성 피부염을 포함하는 자가면역성 또는 면역-매개 피부 질환, 건선, 알레르기 질환, 예를 들어 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 식품 과민증 및 두드러기, 폐의 면역학적 질환, 예를 들어 호산구 폐렴, 특발성 폐 섬유증 및 과민성 폐렴, 이식 거부 및 이식편대숙주병을 포함하는 이식 관련 질환을 포함한다.
본 발명의 화합물 및/또는 조성물은 인간 피부 섬유아세포에서 콜라겐의 발현을 촉진할 수 있는 것으로 고려된다. 콜라겐은 피부의 주요 구조적 구성요소이다. 콜라겐은 피부 건강에 필수적이고 피부 노화 및 주름의 피부 처치에, 그리고 화상 환자의 치유 보조로서 널리 사용되고 있다. 콜라겐은 섬유아세포에서 생산되고, 인간 및 소 콜라겐 둘 다 널리 사용된다. 이에 따라, 본 발명은 섬유아세포를 본 발명의 화합물 또는 조성물과 접촉시키고, 이에 의해 섬유아세포에서 콜라겐의 생산을 증가시킴으로써, 섬유아세포에서 콜라겐의 생산을 증가시키는 방법을 제공한다. 접촉은 처치 받는 구역에서의 화합물의 직접적 주사에 의한 생체내일 수 있다. 접촉은 섬유아세포의 집단으로의 시험관내일 수 있다.
약제학적 조성물, 투여량 및 투여
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 추가의 구현예에서, 조성물은 적어도 2종의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어 본원에 기술된 것들을 포함한다. 약제학적 조성물은 경구 투여, 비경구 투여(예를 들어, 주사, 주입, 경피 또는 국소 투여에 의함), 및 직장 투여와 같은 특정 투여 경로를 위해 제형화될 수 있다. 국소 투여는 또한, 흡입 또는 비강내 적용과 관련될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 고체 형태(캡슐, 정제, 환제, 과립제, 산제 또는 좌제를 제한 없이 포함함), 또는 액체 형태(용액, 현탁액 또는 에멀션을 제한 없이 포함함)로 제조될 수 있다. 정제는 당업계에 알려진 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다. 전형적으로, 약제학적 조성물은 다음 중 1종 이상과 함께 활성 성분을 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스 및/또는 글리신;
b) 활택제, 예를 들어, 실리카, 탈크, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제에 대해서는 또한
c) 결합제, 예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 풀, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 요망되는 경우
d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 이의 나트륨염, 또는 발포 혼합물; 및
e) 흡착제, 착색제, 풍미제 및 감미제.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 단독으로나 1종 이상의 치료제와 조합으로, 당업계에 알려진 임의의 통상적이고 허용 가능한 방식을 통해 치료적 유효량으로 투여될 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 관절낭액으로 직접 주사에 의해, 전신적 투여(경구 또는 정맥내)로, 또는 연골 결손부로 직접, 단독으로나 화합물의 연장된 방출을 위해 적합한 담체와 복합으로 적용된다. 일부 구현예에서, 화합물 또는 조성물은 생체적합성 기질 또는 스캐폴드로 투여된다.
본 발명의 화합물, 조성물, 및 방법은 또한 환부 관절에서의 수술적 절차와 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 조성물의 투여는 수술적 절차 이전에, 수술적 절차 중 또는 이와 함께, 그리고/또는 수술적 절차 이후 일어날 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 자가 또는 동종 연골세포 이식(allogenic chondrocyte implantation, ACI)을 위해 배양 중 연골세포 집단을 팽창시키기 위해 사용될 수 있다. 연골세포는 본 발명의 화합물 및 조성물의 투여로 구성되는 동시 처치와 함께 선택적으로 이식될 수 있다. 이들 절차에서, 예를 들어, 연골세포는 손상된 관절의 무사한 소량의 하중-지지 구역으로부터 관절경으로 수확될 수 있고, 선택적으로 이식 전 세포의 개수를 증가시키기 위해 본 발명의 화합물 및 조성물 및/또는 다른 성장 인자의 존재 중 시험관내 배양될 수 있다. 팽창된 배양물은 이어서 선택적으로 본 발명의 화합물 및 조성물과 혼합되고/되거나 관절 공간에 배치되거나 결손부로 직접 배치될 수 있다. 특정 구현예에서, 팽창된 배양물은 (선택적으로 본 발명의 화합물과 함께) 관절 공간에 막 또는 기질에 현탁되어 배치된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 연골 형성 세포를 함유하고/하거나 이식된 연골세포 또는 연골세포 전구세포를 자리에 고정시키는 것을 돕는 1종 이상의 골막 또는 연골주위 이식물과 조합으로 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 관절의 세척, 골수의 자극, 마모 관절성형술, 연골하 드릴링, 또는 근위 연골하골의 미세골절을 포함하지만, 이로 한정되지 않는 다른 절차와 함께 연골 손상을 복구하기 위해 사용된다. 선택적으로, 본 발명의 화합물 및 조성물의 투여 및 연골의 성장에 이어서, 새롭게 형성된 연골 표면(들)의 윤곽에 적합하도록 부가적인 수술적 처치가 유익할 수 있다.
본 발명의 화합물은 1종 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 전이나 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 별개로 투여되거나, 다른 작용제와 동일한 약제학적 조성물로 함께 투여될 수 있다. 치료제는, 예를 들어, 화학적 화합물, 펩티드, 항체, 항체 단편 또는 핵산으로, 이는 치료적으로 활성이거나 본 발명의 화합물과 조합으로 환자에 투여시 치료 활성을 증진시킨다.
일 구현예에서, 본 발명은 치료법에서 동시, 별개 또는 연속 사용을 위한 조합 제제로서, 화학식 I의 화합물 및 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 제품을 제공한다. 일 구현예에서, 치료법은 관절 부상 또는 관절염으로부터 야기되는 관절 손상의 치료이다. 조합 제제로서 제공되는 제품은 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 동일한 약제학적 조성물에 함께 포함하는 조성물, 또는 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 별개의 형태로, 예를 들어 키트의 형태로 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 제2 치료제(들)를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 제2 치료제는 1종 이상의 부가적인 연골세포 분화제일 수 있다. 연골세포 분화제의 예는 안지오포이에틴-유사 3 단백질(ANGPTL3), 인슐린 성장 인자(IGF1), SM04690(Wnt 억제제), 야누스 키나아제 억제제(예를 들어 룩솔리티닙, 토파시티닙, 바리시티닙), 경구용 연어 칼시토닌, SD-6010(iNOS 억제제), 비타민 D3(콜레칼시페롤), 콜라겐 가수분해물, 뼈 형성 단백질 7(BMP7), 루살라티드 아세테이트, 아보카도 소이 불검화물(ASU), 스테로이드, 비스테로이드성 항염제(NSAID), 히알루론산, 카르토게닌 및 TPX-100을 포함하지만, 이로 한정되지 않는다. 제2 치료제는 WO 2015/175487에 기술된 화학식 I을 갖는 연골세포 분화제일 수 있다. 선택적으로, 약제학적 조성물은 위에 기술된 바와 같은 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물 또는 조합은 약 50 내지 70 kg의 대상에 대하여 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1 내지 500 mg 또는 약 1 내지 250 mg 또는 약 1 내지 150 mg 또는 약 0.5 내지 100 mg, 또는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분의 단위 투여량으로 될 수 있다. 화합물, 약제학적 조성물, 또는 이의 조합의 치료적 유효 투여량은 대상의 종, 체중, 연령 및 개체의 병태, 치료되는 장애 또는 질환 또는 이의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 기술을 갖는 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방하거나, 치료하거나 억제하기 위해 필요한 각각의 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
위에 연급된 투여량 특성은 포유류, 예를 들어, 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 분리된 기관, 조직 및 이의 조제물을 유리하게 사용한 시험관내 및 생체내 시험으로 입증 가능하다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어, 수용액의 형태로 시험관내, 그리고 경구로, 비경구로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어, 현탁액으로서, 또는 수용액으로 생체내 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도 범위일 수 있다. 생체내 치료적 유효량은 투여의 경로에 따라 약 0.1 내지 500 mg/kg, 또는 약 1 내지 100 mg/kg 범위일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 2종 이상의 별개의 약제학적 조성물(이중 적어도 하나는 화학식 I의 화합물을 함유함)을 포함하는 키트를 제공한다. 일 구현예에서, 키트는 상기 조성물을 별개로 보유하는 수단, 예를 들어 용기, 분리된 병, 또는 분리된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는, 정제, 캡슐 등을 포장하기 위해 전형적으로 사용되는 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어, 경구용 및 비경구용을 투여하기 위해, 별개의 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 별개의 조성물을 서로 적정하기 위해 사용될 수 있다. 준수성을 돕기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여를 위한 설명서를 포함한다.
본 발명의 조합 치료법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조자에 의해 제조 및/또는 제형화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는: (i) 의사에 대한 병용 제품의 출시 전(예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 의사 자신에 의해(또는 의사의 지도 하에) 투여 바로 전; (iii) 환자 스스로에 의해, 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적 투여 중, 병용 치료법으로 구성될 수 있다.
실시예
온도는 섭씨 온도로 주어진다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어, 미량 분석 및 분광학적 특징, 예를 들어, MS, IR, NMR에 의해 확인된다. 사용된 약어는 당업계에 통상적인 것들이다.
본 발명의 화합물을 합성하기 위해 이용된 모든 출발 물질, 구성 요소, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매, 및 촉매는 상업적으로 입수 가능하거나 당업자에게 알려진 유기 합성 방법에 의해 생성될 수 있다(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). 달리 명시되지 않는 한, 출발 물질은 일반적으로 상업적 공급원, 이로 한정되지 않는 예를 들어, TCI Fine Chemical(일본), Aurora Fine Chemicals LLC(San Diego, CA), FCH Group(우크라이나), Aldrich Chemicals Co.(Milwaukee, Wis.), Acros Organics(Fairlawn, N.J.), Maybridge Chemical Company, Ltd.(Cornwall, 잉글랜드), Matrix Scientific(USA), Enamine Ltd(우크라이나), Combi-Blocks, Inc.(San Diego, CA), Oakwood Products, Inc.(USA), Apollo Scientific, Ltd.(UK)로부터 입수 가능하다.
본원의 실시예는 단지 본 발명을 설명하는 것이고 달리 청구되는 본 발명의 범위를 한정하지 않는다. 추가로, 본 발명의 화합물은 다음 실시예에 나타낸 바와 같이 당업자에게 알려진 유기 합성 방법에 의해 생성될 수 있다. 요망되는 경우, 통상적인 보호기가 표준 관행에 따라 반응성 작용기를 보호하기 위해 사용되며, 예를 들어, T.W. Greene and P.G.M. Wuts in "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 1991을 참조한다.
약어
본원에 사용되는 약어는 다음과 같이 정의된다: "1x"는 1회, "2x"는 2회, "3x"는 3회, "℃"는 섭씨 온도, "aq"는 수성, "FCC"는 플래시 칼럼 크로마토그래피, "eq"는 당량, "g"은 그램, "mg"는 밀리그램, "L"은 리터, "mL"은 밀리리터, "μL"은 마이크로리터, "N"은 노르말, "M"은 몰 농도, "nM"은 나노몰, "mol"은 몰, "mmol"은 밀리몰, "min"은 분, "h" 또는 "hrs"은 시간, "RT"는 실온, "ON"은 밤새, "atm"은 기압, "psi"는 제곱인치 당 파운드, "conc."는 진한, "sat" 또는 "sat'd"는 포화된, "MW"는 분자량, "mw" 또는 "μwave"는 마이크로파, "mp"는 융점, "Wt"는 중량, "MS" 또는 "Mass Spec"은 질량 분석법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분광법, "HR"은 고해상도, "HRMS"는 고해상도 질량 분석법, "LCMS" 또는 "LC-MS"는 액체 크로마토그래피 질량 분석법, "HPLC"는 고속 액체 크로마토그래피, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "TLC" 또는 "tlc"는 박막 크로마토그래피, "NMR"은 핵 자기 공명 분광법, "nOe"는 핵 오버하우저(Overhauser) 효과 분광법, "1H"는 양성자, "δ"는 델타, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "br"은 넓은, "Hz"은 헤르츠, "ee"는 "거울상이성질체 과잉"이고 "α", "β", "R", "r", "S", "s", "E", 및 "Z"는 당업자에게 잘 알려진 입체화학적 지칭이다.
본원에서 아래에 사용되는 다음 약어는 상응하는 의미를 갖는다:
AcOH 아세트산
app 겉보기
ATP 아데노신 5'-트리포스페이트
BINAP 라세미 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
BOC 3차 부틸카르복시
BSA 소 혈청 알부민
cProp 사이클로프로필
DAST 삼플루오르화 디에틸아미노황
dd 이중선의 이중선
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DIEA 디에틸이소프로필아민
DME 1,4-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMP 데스-마틴 퍼아이오디난
DMSO 디메틸술폭시드
EDTA 에틸렌디아민 테트라아세트산
ESI 전기분무 이온화
Et3N-3HF 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드
EtOAc 에틸아세테이트
HCl 염화수소산
LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
MeOH 메탄올
MHz 메가헤르츠
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
m/z 질량 대 전하 비
NBS N-브로모숙신이미드
NMO N-메틸모르폴린 N-옥사이드
PE 석유 에테르
ppm 백만분율
pTsOH p-톨루엔술폰산
rac- 라세미
Rt 체류 시간
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
Tris·HCl 아미노트리스(하이드록시메틸)메탄 염산염
XtalFluor-E (디에틸아미노)디플루오로술포늄 테트라플루오로보레이트
계측장비
실시예의 특성화에 이용되는 LCMS 방법
분석용 LC/MS는 애질런트(Agilent) 시스템에서 ChemStation 소프트웨어를 사용하여 실시하였다. 시스템은 다음으로 구성된다:
Figure 112020000981521-pct00020
애질런트(Agilent) G1312 이원 펌프
애질런트(Agilent) G1367 웰 플레이트 오토샘플러
애질런트(Agilent) G1316 온도조절 칼럼 구획
애질런트(Agilent) G1315 다이오드 어레이 검출기
애질런트(Agilent) 6140/6150 질량 분석계
SOFTA 증발 광 산란 검출기
전형적인 방법 조건은 다음과 같다:
Figure 112020000981521-pct00026
유속: 0.9 mL/분
칼럼: 1.8 μm 2.1x50 mm 워터스 어퀴티(Waters Aquity) HSS T3 C18 칼럼
이동상 A: 물+0.05% TFA
이동상 B: 아세토니트릴+0.035% TFA
실행 시간: 2.25 분
방법 A: 달리 언급되지 않는 한, 시스템은 10% B로부터 90% B까지의 구배로 1.35분 실행된다. 100% B에서 0.6분 세척이 구배에 이어진다. 방법의 나머지 지속 시간은 시스템을 초기 조건으로 되돌린다.
방법 B: 시스템이 10% B가 아닌 20% B에서 구배를 시작한다.
방법 C: 시스템이 10% B가 아닌 30% B에서 구배를 시작한다.
방법 D: 시스템이 10% B가 아닌 40% B에서 구배를 시작한다.
전형적인 질량 분석계 스캔 범위는 100 내지 1000 amu이다.
NMR 방법
달리 언급되지 않는 한, 양성자 스펙트럼은 브루커(Bruker) AVANCE II 400 MHz에서 5 mm QNP 저온탐침(Cryoprobe)으로, 또는 브루커(Bruker) AVANCE III 500 MHz에서 5 mm QNP 탐침으로 기록된다. 화학적 이동은 디메틸술폭시드(δ 2.50), 클로로포름(δ 7.26), 메탄올(δ 3.34), 디클로로메탄(δ 5.32), 아세톤(δ 2.05), 또는 아세토니트릴(δ 1.94)에 대하여 ppm으로 보고된다. 소량의 건조 샘플(2 내지 5 mg)을 적절한 중수소화 용매(0.6 mL)에 용해한다.
실시예의 정제에서 이용되는 ISCO 방법
ISCO 플래시 크로마토그래피는 텔레다인(Teledyne) COMBIFLASH® 시스템에서 미리 패킹된 실리카 RediSep® 칼럼으로 수행된다.
실시예의 정제에서 이용되는 예비 HPLC 방법
예비 HPLC는 워터스(Waters) Autoprep 시스템에서 MassLynx 및 FractionLynx 소프트웨어를 사용하여 실시된다. 시스템은 다음으로 구성된다:
Figure 112020000981521-pct00035
워터스(Waters) 2767 오토샘플러/분획 수집기
워터스(Waters) 2525 이원 펌프
워터스(Waters) 515 메이크업 펌프(Makeup Pump)
워터스(Waters) 2487 이중 파장 UV 검출기
워터스(Waters) ZQ 질량 분석계
전형적인 방법 조건은 다음과 같다:
유속: 100 mL/분
칼럼: 10 μm 19x50 mm 워터스(Waters) Atlantis T3 C18 칼럼
주입량: 0 내지 1000 μL
이동상 A: 물+0.05% TFA
이동상 B: 아세토니트릴+0.035% TFA
실행 시간: 4.25 분
시스템은 실시예에 적절하게 X% B로부터 Y% B의 구배로 3분 실행된 후 초기 조건에서 0.25분 유지된다. 100% B에서 0.5분 세척이 구배에 이어진다. 방법의 나머지 지속 시간은 초기 조건으로 시스템을 되돌린다. 분획 수집은 FractionLynx 소프트웨어를 통한 질량 검출에 의해 촉발된다.
실시예의 정제에서 이용되는 키랄 예비 HPLC 방법
SFC 키랄 스크리닝은 워터스(Waters) ZQ 질량 분석계에 연결된 타르 인스트루먼츠 예비 인베스티게이터(Thar Insturments Prep Investigator) 시스템에서 실시된다. 타르 예비 인베스티게이터(Thar Prep Investigator) 시스템은 다음으로 구성된다:
Leap HTC PAL 오토샘플러
타르 유체 전달 모듈(Thar Fluid Delivery Module)(0 내지 10 mL/분)
타르(Thar) SFC 10 포지션 칼럼 오븐
워터스(Waters) 2996 PDA
Jasco CD-2095 키랄 검출기
타르(Thar) 자동화 배압 조절기(Automated Back Pressure Regulator)
모든 타르(Thar) 구성 요소는 SuperPure Discovery Series 계열의 부품이다. 시스템은 2 mL/분(WhelkO-1 칼럼에서는 4 mL/분)으로 진행되고 30℃로 유지된다. 시스템 배압은 125 bar로 설정된다. 각각의 샘플은 6개의 3μm 칼럼의 배터리를 통해 스크리닝된다:
3μm 4.6x50 mm 키랄팩(ChiralPak) AD
3μm 4.6x50 mm 키랄팩(ChiralPak) OD
3μm 4.6x50 mm 키랄팩(ChiralPak) OJ
5μm 4.6x250 mm Whelk O-1
3μm 4.6x50 mm 키랄팩(ChiralPak) AS
3μm 4.6x50 mm 룩스-셀룰로오스(Lux-Cellulose)-2
시스템은 5% 공용매로부터 50% 공용매의 구배로 5분 실행한 후 50% 공용매에서 0.5분 유지되고, 5% 공용매로 전환하고 초기 조건에서 0.25분 유지된다. 각각의 구배 사이에는 스크리닝되는 다음 칼럼을 통해 5% 공용매를 흘리는 4분 평형 방법이 있다. 전형적인 스크리닝 용매는 MeOH, MeOH+20mM NH3, MeOH+0.5% DEA, IPA, 및 IPA+20mM NH3이다. 구배 방법 중 하나를 사용하여 분리가 검출되면, 등용매 방법이 전개될 수 있고, 필요에 따라 타르(Thar) Prep80 시스템에서 정제를 위해 정률 증가될 수 있다.
중간체
중간체 1c-1j를 반응식 1에서의 일반 절차에 따라 제조하였다.
중간체 1c. 메틸 3- 브로모 -7- 옥사비사이클로[2.2.1]헵타 -2,5-디엔-2-카르복실레이트
단계 A: 아세톤(2.50 L) 중 메틸 프로피올레이트(200 g, 2.38 mol, 198 mL)의 교반 용액에 AgNO3(36.4 g, 214 mmol, 36.0 mL)를 첨가하였다. 5분 후, NBS(445 g, 2.50 mol)를 소량씩 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하고, 잔류물을 10% EtOAc/PE(1500 mL)로 분쇄하고, 여액을 다시 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(0%로부터 5% EtOAc/PE)로 정제하여 메틸 3-브로모프로피올레이트(1b)를 황색 오일로서 제공하고 이를 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계 B: 톨루엔(2.50 L) 중 메틸 3-브로모프로피올레이트(1b, 200 g, 1.23 mol), 푸란(419 g, 6.15 mol, 445 mL)의 용액을 반응 용기에 질소 가스를 0℃에서 2분 동안 통과시켜 탈기시킨 다음, 반응 혼합물을 90℃까지 72시간 동안 가온하여 흑색 용액을 제공하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(2%로부터 5% EtOAc/PE)로 정제하여 메틸 3-브로모-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔-2-카르복실레이트를 제공하였다. 4개 뱃치를 별도로 정제하고 합하여 메틸 3-브로모-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔-2-카르복실레이트(1c)를 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.25 - 7.17 (m, 2H), 5.70 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.33 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 3H).
중간체 1d. 메틸 ( 1S,2S,4R,5R )-7- 브로모 -8- 옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥트 -6-엔-6-카르복실레이트
단계 C: 1,2-디클로로에탄(300 mL) 중 2,2,2-트리클로로아세트산(91.2 g, 558 mmol, 56.3 mL)의 용액을 1,2-디클로로에탄(1200 mL) 중 디에틸아연(1 M, 558 mL, 558 mmol)의 냉각 용액에 -45℃에서 첨가하였다. 용액을 0℃까지 가온하고 20분 동안 교반하였다. 디요오도메탄(150 g, 558 mmol, 45.0 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 0℃에서 추가로 10분 동안 교반되도록 하였다. 1,2-디클로로에탄(300 mL) 중 메틸 3-브로모-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔-2-카르복실레이트(1c, 60.0 g, 260 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl(1200 mL)로 희석하고 수상을 DCM(2000 mL 2x)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 수성 NaHCO3(1000 mL), 염수(1000 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 황색 오일을 제공하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(0%로부터 10% EtOAc/PE)로 정제하여 메틸 (1S,2S,4R,5R)-7-브로모-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥트-6-엔-6-카르복실레이트(1d)를 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.89 - 4.85 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.58 - 1.52 (m, 2H), 1.44 - 1.38 (m, 1H), 1.04 - 0.95 (m, 1H).
중간체 1e
메틸 ( 1R,4S,5S )-3- 브로모 -5- 하이드록시 -7- 옥사비사이클로[2.2.1]헵트 -2-엔-2-카르복실레이트 및 메틸 ( 1S,4S,6R )-3- 브로모 -6- 하이드록시 -7- 옥사비사이클로[2.2.1]헵트 -2-엔-2-카르복실레이트
단계 D: THF(800 mL) 중 메틸 3-브로모-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔-2-카르복실레이트(1c, 130 g, 563 mmol, 1.00 eq)의 용액을 BH3-THF(1 M, 563 mL, 563 mmol)로 처리하고 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 인산염 완충 용액, pH=7(1000 mL)을 적가한 다음, H2O2(270 mL, 2.81 mol, 30% v/v)와 NaOH(2 M, 338 mL, 676 mmol)의 혼합물을 서서히 첨가하고 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(500 mL 3x)로 추출하고, 유기층을 합하여 포화 NaHSO3 수용액(500 mL 2x), 염수(500 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(2%로부터 50% EtOAc/PE)로 정제하여 요망되는 생성물을 제공하였다. 2개 뱃치를 합하여 1e를 5-하이드록시 생성물이 우세한 알코올 구조이성질체의 1.3:1 혼합물로서 황색 고체로 제공하였다. 알코올 구조이성질체의 1.3:1 혼합물: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.25 - 5.02 (m, 1H), 4.94 - 4.74 (m, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 3.80 - 3.78 (m, 3H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 1H).
중간체 1f
메틸 ( 1R,4S,5S )-3- 브로모 -5- 메톡시 -7- 옥사비사이클로[2.2.1]헵트 -2-엔-2- 카르복실레이트 및 메틸 ( 1S,4S,6R )-3- 브로모 -6- 메톡시 -7- 옥사비사이클로[2.2.1]헵트 -2-엔-2-카르복실레이트
단계 E: 아세토니트릴(5 mL) 중 1e(500 mg, 2.01 mmol) 및 산화은(465 mg, 2.01 mmol)의 현탁액을 RT에서 요오도메탄(0.125 mL, 2.01 mmol)으로 처리하고 80℃에서 16시간 동안 가온하였다. 반응물을 실온까지 냉각하고 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 용매를 농축하고 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 헥산 및 EtOAc를 사용하여 정제해서 1f를 메톡시 구조이성질체의 혼합물로서 제공하였다. LC-MS: Rt = 1.25분; MS m/z [M+H]+ 263.0.
중간체 1g
메틸 ( 1R,4S,5R )-3- 브로모 -5- 플루오로 -7- 옥사비사이클로[2.2.1]헵트 -2-엔-2-카르복실레이트 및 메틸 ( 1S,4S,6S )-3- 브로모 -6- 플루오로 -7- 옥사비사이클로 [2.2.1] 헵트 -2-엔-2-카르복실레이트
단계 F: DCM(80 mL) 중 1e(1.00 g, 4.02 mmol)의 용액을 RT에서 DAST(3.71 mL, 28.1 mmol)로 처리하고 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 FCC(0%로부터 50% EtOAc/DCM)로 정제하여 1g를 불소 구조이성질체의 혼합물로서 제공하였다. LC-MS: Rt = 1.15분; MS m/z [M+H]+ 251.1.
중간체 1h
메틸 3- 브로모 -5-옥소-7- 옥사비사이클로[2.2.1]헵트 -2-엔-2- 카르복실레이트 및 메틸 3-브로모-6-옥소-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실레이트
단계 G: DCM(40 mL) 중 1e(2.00 g, 8.03 mmol)의 용액을 0℃에서 데스-마틴 시약(10.2 g, 24.1 mmol)으로 소량씩 5분에 걸쳐 처리하였다. 반응 혼합물을 RT까지 가온하고 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃까지 냉각하고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 퀀칭하였다. 수층을 DCM으로 3회 세척하였다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 조 화합물을 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1h를 케톤 구조이성질체의 혼합물로서 제공하였다. LC-MS: Rt = 1.10분; MS m/z [M+H]+ 246.9.
중간체 1i
메틸 (1R,4S,5R)-3-브로모-5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 및 메틸 ( 1S,4S,6S )-3- 브로모 -6- 하이드록시 -7- 옥사비사이클로[2.2.1]헵트 -2-엔-2-카르복실레이트
단계 H: THF(2 mL) 중 1h(50.0 mg, 0.202 mmol)의 용액을 RT에서 NaBH4(15.3 mg, 0.405 mmol)로 처리하고 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 포화 수성 NH4Cl로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 1i를 알코올 구조이성질체의 혼합물로서 제공하였다. LC-MS: Rt = 0.57분; MS m/z [M+H]+ 249.0.
중간체 1j
메틸 ( 1R,4S,5S )-3- 브로모 -5- 플루오로 -7- 옥사비사이클로[2.2.1]헵트 -2-엔-2-카르복실레이트 및 메틸 ( 1S,4S,6R )-3- 브로모 -6- 플루오로 -7- 옥사비사이클로[2.2.1] 헵트-2-엔-2-카르복실레이트
단계 I: DCE(74 mL) 중 1i(3.70 g, 14.9 mmol)의 용액을 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드(7.26 mL, 44.6 mmol)에 이어서 XtalFluor-E(6.83 g, 29.7 mmol)로 처리하고 80℃에서 1시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각하고, DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 FCC로 정제하여 1j를 불소 구조이성질체의 혼합물로서 제공하였다. LC-MS: Rt = 1.18분; MS m/z [M+H]+ 251.1.
실시예
달리 언급되지 않는 한, 아래에 기술된 실시예는 거울상이성질체의 혼합물로 구성되고; 일부 실시예에서는 알코올, 불소, 또는 메톡시 구조이성질체의 혼합물로 구성된다. 구조이성질체의 혼합물의 경우, 주요 구조이성질체의 구조 및 명칭이 구조이성질체의 대략적인 비율과 함께 제공된다.
실시예 1: ( 1S,2S,4R,5R,6S,7S )-N-(5,6- 디클로로피리딘 -3-일)-7-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
표제 화합물은 메틸(1S,2S,4R,5R)-7-브로모-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥트-6-엔-6-카르복실레이트(중간체 1d)로부터 반응식 2에서의 단계 A 내지 C를 사용하여 제조하였다.
단계 A: THF(25 mL) 및 물(6 mL) 중 1d(4.70 g, 19.2 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 아세트산(4.40 mL) 및 Zn(5.00 g, 77.0 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 반응 슬러리를 실온까지 15분 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 포화 중탄산나트륨으로 pH 7까지 중화하였다. 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 농축하고 진공 하에 건조하였다. 조 화합물 (1S,2S,4R,5R)-메틸 8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥트-6-엔-6-카르복실레이트를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS: Rt = 1.16분; MS m/z [M+H]+ 167.1.
단계 B: 디옥산(10 mL) 및 물(2.5 mL) 중 (1S,2S,4R,5R)-메틸 8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥트-6-엔-6-카르복실레이트(500 mg, 3.01 mmol), (2-메톡시피리딘-4-일)보론산(598 mg, 3.91 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌(187 mg, 0.301 mmol), 클로로(1,5-사이클로옥타디엔)로듐(I) 이량체(74.0 mg, 0.150 mmol) 및 탄산칼륨(208 mg, 1.50 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 마이크로파 중에 가열하였다. 물질을 셀라이트에 취하고 용매를 농축하였다. 화합물을 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (1S,2S,4R,5R,6S,7S)-메틸 7-(2-메톡시피리딘-4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥탄-6-카르복실레이트(시스) 및 (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-메틸 7-(2-메톡시피리딘-4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥탄-6-카르복실레이트(트랜스)를 제공하였다. 시스 LC-MS: Rt = 1.15분; MS m/z [M+H]+ 276.1. 트랜스 LC-MS: Rt = 1.26분; MS m/z [M+H]+ 276.1.
단계 C: 무수 톨루엔(2 mL) 중 5,6-디클로로피리딘-3-아민(68.0 mg, 0.418 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 질소 하에 톨루엔 중 트리메틸알루미늄(2 M, 0.623 mL, 1.25 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 빙욕을 제거하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. (1S,2S,4R,5R,6S,7S)-메틸 7-(2-메톡시피리딘-4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥탄-6-카르복실레이트(115 mg, 0.418 mmol)를 고체로 첨가하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 80℃까지 밤새 가열하였다. 반응물을 0℃까지 냉각하고 메탄올로 퀀칭하였다. 용매를 질소 흐름 하에 제거하였다. 고체를 메탄올에 취하고 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 용매를 농축하고 조 화합물을 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-7-(2-메톡시피리딘-4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥탄-6-카르복사미드를 제공하였다. LC-MS: Rt = 1.38분; MS m/z [M+H]+ 406.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.98 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.49 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 2H), 0.45 - 0.39 (m, 1H), 0.22 - 0.15 (m, 1H).
실시예 2: rac -( 1S,2S,4R,5R,6S,7S )-N-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-7-(6- 메틸피리딘 -3-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
실시예 2는 실시예 1에 기술된 프로토콜에 따라 메틸 (1S,2S,4R,5R)-7-브로모-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥트-6-엔-6-카르복실레이트(중간체 1d) 및 (6-메틸피리딘-3-일)보론산을 단계 B에서 사용하고 6-메톡시피리딘-3-아민을 단계 C에서 사용하여 합성하였다. LC-MS: Rt = 0.95분; MS m/z [M+H]+ 352.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.42 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 - 6.57 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.49 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.36 - 1.29 (m, 1H), 1.29 - 1.24 (m, 1H), 0.44 - 0.38 (m, 1H), 0.20 - 0.15 (m, 1H).
실시예 3 및 4(피크 1 및 피크 2에 상응함)
( 1S,2S,4R,5R,6S,7S )-N-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-7-(6- 메틸피리딘 -3-일)-8- 옥 사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드 또는 (1R,2R,4S,5S,6R,7R)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-7-(6-메틸피리딘-3-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
또는
다음 조건을 사용한 초임계 유체 크로마토그래피에 의한 rac-(1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-7-(6-메틸피리딘-3-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥탄-6-카르복사미드의 키랄 분리로 이하에 열거된 화합물을 제공하였다:
방법 세부사항:
칼럼: 21 x 250 mm 셀룰로오스-2 @ 30℃
이동상: 70% CO2 / 30% MeOH+0.5% 이소프로필아민
검출: UV @ 220nm
유속: 2 mL/분
피크 1: SFC 체류 시간 = 1.64분. LC-MS: Rt = 1.00분; MS m/z [M+H]+ 352.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.42 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.8, 0.7 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.49 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.36 - 1.30 (m, 1H), 1.30 - 1.21 (m, 1H), 0.44 - 0.38 (m, 1H), 0.20 - 0.15 (m, 1H).
피크 2: SFC 체류 시간 = 3.30분. LC-MS: Rt = 1.00분; MS m/z [M+H]+ 352.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.42 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.8, 0.7 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.49 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.36 - 1.30 (m, 1H), 1.30 - 1.21 (m, 1H), 0.44 - 0.38 (m, 1H), 0.20 - 0.15 (m, 1H).
아래에 기술된 실시예 5 내지 13은 실시예 1에서 기술된 프로토콜에 따라 메틸 (1R,4S,5S)-3-브로모-5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 및 메틸 (1S,4S,6R)-3-브로모-6-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실레이트(중간체 1e) 및 다양한 보론산/보론산에스테르를 단계 B에서 사용하고 다양한 아닐린을 단계 C에서 사용해서 합성하여 알코올 구조이성질체의 혼합물을 제공하였다.
실시예 5: (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(4,5-디클로로피리딘-2-일)-5-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 0.62분; MS m/z [M+H]+ 394.1.
실시예 6: ( 1R,2S,3S,4R,5S )-N-(5- 클로로 -6- 메틸피리딘 -3-일)-5- 하이드록시 -3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 0.53분; MS m/z [M+H]+ 374.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.62 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 4.95 - 4.92 (m, 1H), 4.85 - 4.81 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.04 - 4.00 (m, 1H), 3.26 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.50 - 1.44 (m, 1H). 대략 6:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 7 및 8(피크 1 및 피크 2에 상응함)
( 1R,2S,3S,4R,5S )-N-(5,6- 디클로로피리딘- 3- 일 )-5-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 또는 (1S,2R,3R,4S,5R)-N-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-5-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
또는
다음 조건을 사용한 초임계 유체 크로마토그래피에 의한 rac-(1R,2S,3S,4R,5S)-N-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-5-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드의 키랄 분리로 이하에 열거된 화합물을 제공하였다:
방법 세부사항:
칼럼: 21 x 250 mm IC @ 30℃
이동상: 65% CO2 / 35% MeOH+0.5% 이소프로필아민
검출: UV @ 220nm
유속: 2 mL/분
피크 1: SFC 체류 시간 = 1.28분. LC-MS: Rt = 0.95분; MS m/z [M+H]+ 394.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.88 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 4.99 - 4.93 (m, 1H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.07 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 1H).
피크 2: SFC 체류 시간 = 2.85분. LC-MS: Rt = 0.95분; MS m/z [M+H]+ 394.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.88 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 4.99 - 4.93 (m, 1H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.07 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 1H).
실시예 9: (1R,2S,3S,4R,5S)-5-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.04분; MS m/z [M+H]+ 393.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.64 (s, 1H), 8.10 - 8.07 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 1H), 4.88 - 4.82 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 1H), 3.27 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.51 - 1.43 (m, 1H). >20:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 10: (1S,2S,3S,4S,6R)-6-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.00분; MS m/z [M+H]+ 393.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.75 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 4.97 - 4.91 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.51 - 4.47 (m, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.24 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.53 - 1.45 (m, 1H). >20:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 11: rac -( 1R,2S,3S,4R,5S )-N-(5,6- 디클로로피리딘 -3-일)-5- 하이드록시 -3-(피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드.
LC-MS: Rt = 0.92분; MS m/z [M+H]+ 381.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.96 (s, 1H), 8.30 - 8.27 (m, 2H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 4.98 - 4.95 (m, 1H), 4.87 - 4.83 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 3.36 - 3.29 (m, 1H), 3.09 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.52 - 1.44 (m, 1H). 대략 3:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 11a: (피크 1에 상응함)
( 1R,2S,3S,4R,5S )-N-(5,6- 디클로로피리딘- 3- 일 )-5-하이드록시-3-(피리딘-4- 일 )-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 또는 (1S,2R,3R,4S,5R)-N-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-5-하이드록시-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
또는
다음 조건을 사용한 초임계 유체 크로마토그래피에 의한 rac-(1R,2S,3S,4R,5S)-N-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-5-하이드록시-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드(실시예 10)의 키랄 분리로 아래에 열거된 화합물을 제공하였다:
방법 세부사항:
칼럼: 21 x 250 mm IC @ 30℃
이동상: 65% CO2 / 35% MeOH+0.5% 이소프로필아민
검출: UV @ 220nm
유속: 2 mL/분
피크 1: SFC 체류 시간 = 1.74분. LC-MS: Rt = 0.92분; MS m/z [M+H]+ 381.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.97 (s, 1H), 8.30 - 8.26 (m, 2H), 7.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.88 - 4.82 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.36 - 3.31 (m, 1H), 3.09 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.53 - 1.43 (m, 1H).
실시예 12: rac -(1R,2S,3S,4R,5S)-5-하이드록시-3-(피리딘-4-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 0.96분; MS m/z [M+H]+ 379.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.70 (s, 1H), 8.27 - 8.24 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 4H), 4.99 - 4.93 (m, 1H), 4.90 - 4.83 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.06 - 4.01 (m, 1H), 3.34 - 3.31 (m, 1H), 3.07 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.52 - 1.41 (m, 1H). >20:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 12a: (피크 1에 상응함)
( 1R,2S,3S,4R,5S )-5-하이드록시-3-(피리딘-4- 일 )-N-(3-(트리 플루오로메틸 )페닐)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 또는 (1S,2R,3R,4S,5R)-5-하이드록시-3-(피리딘-4-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
또는
다음 조건을 사용한 초임계 유체 크로마토그래피에 의한 rac-(1R,2S,3S,4R,5S)-5-하이드록시-3-(피리딘-4-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드(실시예 11)의 키랄 분리로 아래에 열거된 화합물을 제공하였다:
방법 세부사항:
칼럼: 21 x 250 mm IC @ 30℃
이동상: 95%로부터 50% CO2 / 5%로부터 50% MeOH+0.5% 이소프로필아민 5분
검출: UV @ 220nm
유속: 2 mL/분
피크 1: SFC 체류 시간 = 2.59분. LC-MS: Rt = 0.96분; MS m/z [M+H]+ 379.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.70 (s, 1H), 8.27 - 8.24 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 4H), 4.99 - 4.93 (m, 1H), 4.90 - 4.83 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.06 - 4.01 (m, 1H), 3.34 - 3.31 (m, 1H), 3.07 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.52 - 1.41 (m, 1H).
실시예 13: (1S,2S,3S,4S,6R)-6-하이드록시-3-(피리딘-4-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 0.84분; MS m/z [M+H]+ 379.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.79 (s, 1H), 8.26 - 8.24 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 4H), 4.97 - 4.93 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.52 - 4.49 (m, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.32 - 3.29 (m, 1H), 3.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.55 - 1.47 (m, 1H). >20:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
아래에 기술된 실시예 14 내지 16은 실시예 1에서 기술된 프로토콜에 따라 메틸 (1R,4S,5R)-3-브로모-5-플루오로-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 및 메틸 (1S,4S,6S)-3-브로모-6-플루오로-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실레이트(중간체 1g) 및 다양한 보론산/보론산에스테르를 단계 B에서 사용하고 다양한 아닐린을 단계 C에서 사용하여 합성하였다.
실시예 14: ( 1R,2S,3S,4R,5R )-N-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 플루오로 -3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.16분; MS m/z [M+H]+ 395.2. 불소 구조이성질체의 혼합물.
실시예 15: ( 1R,2S,3S,4R,5R )-5- 플루오로 -N-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 0.42분; MS m/z [M+H]+ 358.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.48 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.12 - 7.09 (m, 1H), 6.62 (dd, J = 8.8, 0.7 Hz, 1H), 5.29 - 5.08 (m, 1H), 4.90 - 4.84 (m, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 3.94 - 3.89 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.27 - 2.13 (m, 1H), 1.72 - 1.58 (m, 1H). >20:1의 불소 구조이성질체의 혼합물.
실시예 16: ( 1R,2S,3S,4R,5R )-5- 플루오로 -3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-N-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.14분; MS m/z [M+H]+ 395.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.80 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 5.29 - 5.08 (m, 1H), 4.91 - 4.87 (m, 1H), 4.70 - 4.64 (m, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.71 - 1.59 (m, 1H). >20:1의 불소 구조이성질체의 혼합물.
아래에 기술된 실시예 17 내지 23은 실시예 1에서 기술된 프로토콜에 따라 메틸 (1R,4S,5S)-3-브로모-5-플루오로-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 및 메틸 (1S,4S,6R)-3-브로모-6-플루오로-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실레이트(중간체 1j) 및 다양한 보론산/보론산에스테르를 단계 B에서 사용하고 다양한 아닐린을 단계 C에서 사용하여 합성하였다.
실시예 17: (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-플루오로-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.19분; MS m/z [M+H]+ 395.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 5.2, 0.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 5.3, 1.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.24 - 5.08 (m, 1H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 3.05 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 1H). >20:1의 불소 구조이성질체의 혼합물.
실시예 18: (1R,2S,3S,4R,5S)-5-플루오로-3-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.15분; MS m/z [M+H]+ 395.2. 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d 3) δ 8.15 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 7.9, 0.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 5.15 - 4.98 (m, 1H), 5.06 - 5.02 (m, 1H), 4.74 - 4.68 (m, 1H), 3.36 - 3.30 (m, 1H), 3.07 - 3.02 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 1H). >20:1의 불소 구조이성질체의 혼합물.
실시예 19: (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-5-플루오로-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.06분; MS m/z [M+H]+ 396.1. 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d 3) δ 8.20 - 8.14 (m, 2H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 5.14 - 4.97 (m, 1H), 5.03 - 5.01 (m, 1H), 4.73 - 4.68 (m, 1H), 3.33 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 1H). >20:1의 불소 구조이성질체의 혼합물.
실시예 20: (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-플루오로-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.36분; MS m/z [M+H]+ 411.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.61 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.23 - 5.08 (m, 1H), 4.97 - 4.90 (m, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.32 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 1H). >20:1의 불소 구조이성질체의 혼합물.
실시예 21: (1R,2S,3S,4R,5S)-3-(2-아미노피리미딘-5-일)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-플루오로-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.14분; MS m/z [M+H]+ 397.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 5.23 - 5.05 (m, 1H), 4.91 - 4.87 (m, 1H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 3.19 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 1.81 - 1.63 (m, 1H). >20:1의 불소 구조이성질체의 혼합물.
실시예 22: (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-플루오로-3-(6-메틸피리딘-3-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.23분; MS m/z [M+H]+ 395.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.63 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.26 - 5.10 (m, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 3.36 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 1H). >20:1의 불소 구조이성질체의 혼합물.
실시예 23: (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-플루오로-3-(2-플루오로피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.40분; MS m/z [M+H]+ 399.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.80 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.25 - 5.07 (m, 1H), 4.97 - 4.94 (m, 1H), 4.69 - 4.64 (m, 1H), 3.47 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 1.86 - 1.70 (m, 1H). >20:1의 불소 구조이성질체의 혼합물.
실시예 24: rac -( 1S,2S,4R,5R,6S,7S )-N-(3,4- 디클로로페닐 )-7-(2- 메틸피리딘 -4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
표제 화합물은 메틸 (1S,2S,4R,5R)-7-브로모-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥트-6-엔-6-카르복실레이트(중간체 1d)로부터 반응식 3에서의 단계 A 내지 C를 사용하여 제조하였다.
단계 A: 무수 톨루엔(10 mL) 중 3,4-디클로로아닐린(568 mg, 3.51 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 질소 하에 톨루엔 중 트리메틸알루미늄(2 M, 3.90 mL, 7.79 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 빙욕을 제거하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 0℃까지 다시 냉각시키고 1d(955 mg, 3.90 mmol, 2 mL의 톨루엔에 용해)를 첨가하고 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃까지 냉각하고 포화 수성 NH4Cl 및 메탄올의 용액으로 퀀칭하였다. 현탁액을 여과하고 고체를 EtOAc로 세척하였다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 조 화합물을 실리카 칼럼 크로마토그래피로 DCM 및 EtOAc를 사용해서 정제하여 (1S,2S,4R,5R)-7-브로모-N-(3,4-디클로로페닐)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥트-6-엔-6-카르복사미드를 제공하였다. LC-MS: Rt = 1.63분; MS m/z [M+H]+ 373.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.10 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 1.70 - 1.66 (m, 1H), 1.60 - 1.55 (m, 1H), 1.42 - 1.39 (m, 1H), 1.02 - 0.98 (m, 1H).
단계 B: THF(10 mL) 및 물(2.5 mL) 중 (1S,2S,4R,5R)-7-브로모-N-(3,4-디클로로페닐)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥트-6-엔-6-카르복사미드(525 mg, 1.40 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 아세트산(0.321 mL) 및 Zn(366 mg, 5.60 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 반응 슬러리를 실온까지 15분 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 포화 중탄산나트륨으로 pH 약 7까지 중화하였다. 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 조 화합물을 실리카 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc)로 정제하여 (1S,2S,4R,5R)-N-(3,4-디클로로페닐)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥트-6-엔-6-카르복사미드를 제공하였다. LC-MS: Rt = 1.54분; MS m/z [M+H]+ 296.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.11 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 1.42 - 1.36 (m, 3H), 0.96 - 0.90 (m, 1H).
단계 C: 1,4-디옥산(2 mL) 및 물(0.5 mL) 중 (1S,2S,4R,5R)-N-(3,4-디클로로페닐)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥트-6-엔-6-카르복사미드(150 mg, 0.507 mmol), 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(133 mg, 0.608 mmol), 2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프탈렌(32 mg, 0.051 mmol), 클로로(1,5-사이클로옥타디엔)로듐(I) 이량체(12 mg, 0.025 mmol) 및 탄산칼륨(35 mg, 0.253 mmol)의 혼합물을 마이크로파 중 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 조 반응물을 셀라이트에 취하고 용매를 농축 건조하였다. 조 화합물을 실리카 칼럼 크로마토그래피로 DCM 및 EtOAc를 사용해서 정제하여 (1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(3,4-디클로로페닐)-7-(2-메틸피리딘-4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥탄-6-카르복사미드(실시예 23) 및 (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4-디클로로페닐)-7-(2-메틸피리딘-4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥탄-6-카르복사미드(트랜스)를 제공하였다. LC-MS: Rt = 1.29분; MS m/z [M+H]+ 389.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.70 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 5.3, 1.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.48 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.35 - 1.23 (m, 2H), 0.44 - 0.39 (m, 1H), 0.22 - 0.15 (m, 1H).
실시예 24a 및 24b(피크 1 및 피크 2에 상응함)
( 1S,2S,4R,5R,6S,7S )-N-(3,4- 디클로로페닐 )-7-(2-메틸피리딘-4- 일 )-8-옥사 트리사이클로[3.2.1.02,4]옥탄 -6-카르복사미드 또는 (1R,2R,4S,5S,6R,7R)-N-(3,4-디클로로페닐)-7-(2-메틸피리딘-4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥탄-6-카르복사미드
또는
다음 조건을 사용한 초임계 유체 크로마토그래피에 의한 rac-(1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(3,4-디클로로페닐)-7-(2-메틸피리딘-4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥탄-6-카르복사미드(실시예 23)의 키랄 분리로 아래에 열거된 화합물을 제공하였다:
방법 세부사항:
칼럼: 21 x 250 mm IC @ 30℃
이동상: 85% CO2 / 15% MeOH+0.5% 이소프로필아민
검출: UV @ 220nm
유속: 2 mL/분
피크 1: SFC 체류 시간 = 2.80분. 방법 B LC-MS: Rt = 1.06분; MS m/z [M+H]+ 388.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.68 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.38 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.46 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.35 - 1.25 (m, 2H), 0.43 - 0.39 (m, 1H), 0.22 - 0.16 (m, 1H).
피크 2: SFC 체류 시간 = 3.26분. 방법 B LC-MS: Rt = 1.06분; MS m/z [M+H]+ 388.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.68 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.38 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.46 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.35 - 1.25 (m, 2H), 0.43 - 0.39 (m, 1H), 0.22 - 0.16 (m, 1H).
아래에 기술된 실시예 25 내지 46은 실시예 23에 기술된 프로토콜에 따라 메틸 (1S,2S,4R,5R)-7-브로모-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥트-6-엔-6-카르복실레이트(중간체 1d) 및 다양한 아닐린을 단계 A에서 사용하고 다양한 보론산에스테르/보론산을 단계 C에서 사용하여 합성하였다.
실시예 25: ( 1S,2S,4R,5R,6S,7S )-N-(3,4- 디클로로페닐 )-7-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
방법 B LC-MS: Rt = 1.40분; MS m/z [M+H]+ 405.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.72 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 5.3, 0.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 5.4, 1.4 Hz, 1H), 6.69 - 6.66 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.47 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.35 - 1.29 (m, 1H), 1.29 - 1.24 (m, 1H), 0.44 - 0.38 (m, 1H), 0.21 - 0.14 (m, 1H).
실시예 26: ( 1S,2S,4R,5R,6S,7S )-N-(3,4- 디클로로페닐 )-7-(2- 플루오로피리딘 -4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.63분; MS m/z [M+H]+ 393.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.83 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.67 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.36 - 1.25 (m, 2H), 0.44 - 0.39 (m, 1H), 0.23 - 0.18 (m, 1H).
실시예 27: ( 1S,2S,4R,5R,6S,7S )-7-(2- 메틸피리딘 -4-일)-N-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.29분; MS m/z [M+H]+ 389.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.73 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.47 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.35 - 1.26 (m, 2H), 0.44 - 0.41 (m, 1H), 0.21 - 0.16 (m, 1H).
실시예 28 및 29(피크 1 및 피크 2에 상응함)
( 1S,2S,4R,5R,6S,7S )-N-(3,4- 디클로로페닐 )-7-(피리미딘-5-일)-8- 옥사트리사 이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드 또는 ( 1R,2R,4S,5S,6R,7R )-N-(3,4- 디클로로페닐 )-7-(피리미딘-5-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
또는
다음 조건을 사용한 초임계 유체 크로마토그래피에 의한 rac-(1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(3,4-디클로로페닐)-7-(피리미딘-5-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥탄-6-카르복사미드의 키랄 분리로 아래에 열거된 화합물을 제공하였다:
방법 세부사항:
칼럼: 21 x 250 mm IB @ 30℃
이동상: 75% CO2 / 25% MeOH+0.5% 이소프로필아민
검출: UV @ 220nm
유속: 2 mL/분
피크 1: SFC 체류 시간 = 1.28분. 방법 C LC-MS: Rt = 1.03분; MS m/z [M+H]+ 375.8. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.93 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 - 6.98 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.57 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.38 - 1.27 (m, 2H), 0.45 - 0.40 (m, 1H), 0.24 - 0.18 (m, 1H).
피크 2: SFC 체류 시간 = 2.76분. 방법 C LC-MS: Rt = 1.03분; MS m/z [M+H]+ 375.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.93 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 - 6.98 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.57 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.38 - 1.27 (m, 2H), 0.45 - 0.40 (m, 1H), 0.24 - 0.18 (m, 1H).
실시예 30 및 31(피크 1 및 피크 2에 상응함)
( 1S,2S,4R,5R,6S,7S )-N-(3,4- 디클로로페닐 )-7-(2,3- 디플루오로피리딘 -4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드 또는 ( 1R,2R,4S,5S,6R,7R )-N-(3,4-디클로로페닐)-7-(2,3-디플루오로피리딘-4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
또는
다음 조건을 사용한 초임계 유체 크로마토그래피에 의한 rac-(1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(3,4-디클로로페닐)-7-(2,3-디플루오로피리딘-4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥탄-6-카르복사미드의 키랄 분리로 아래에 열거된 화합물을 제공하였다:
방법 세부사항:
칼럼: 21 x 250 mm IA @ 30℃
이동상: 85% CO2 / 15% MeOH+0.5% 이소프로필아민
검출: UV @ 220nm
유속: 2 mL/분
피크 1: SFC 체류 시간 = 2.63분. 방법 D LC-MS: Rt = 1.23분; MS m/z [M+H]+ 410.8. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.02 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 5.2, 0.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.42 - 1.37 (m, 1H), 1.34 - 1.28 (m, 1H), 0.46 - 0.40 (m, 1H), 0.24 - 0.19 (m, 1H).
피크 2: SFC 체류 시간 = 3.19분. 방법 D LC-MS: Rt = 1.23분; MS m/z [M+H]+ 410.8. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.02 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 5.2, 0.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.42 - 1.37 (m, 1H), 1.34 - 1.28 (m, 1H), 0.46 - 0.40 (m, 1H), 0.24 - 0.19 (m, 1H).
실시예 32: ( 1S,2S,4R,5R,6S,7S )-N-(5,6- 디클로로피리딘 -3-일)-7-(2,3- 디플루오로피리딘 -4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
방법 C LC-MS: Rt = 1.29분; MS m/z [M+H]+ 411.8. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.34 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.43 - 1.37 (m, 1H), 1.33 - 1.28 (m, 1H), 0.46 - 0.40 (m, 1H), 0.25 - 0.19 (m, 1H).
실시예 33: ( 1S,2S,4R,5R,6S,7S )-N-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-7-(피리딘-4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
LC-MS: Rt = 0.92분; MS m/z [M+H]+ 338.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.63 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.8, 0.7 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.75 (dt, J = 9.6, 0.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.39 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.40 - 1.29 (m, 2H), 0.47 - 0.41 (m, 1H), 0.25 - 0.18 (m, 1H).
실시예 34: ( 1S,2S,4R,5R,6S,7S )-7-(2,3- 디플루오로피리딘 -4-일)-N-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
방법 C LC-MS: Rt = 0.89분; MS m/z [M+H]+ 373.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 7.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.9, 0.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.35 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.42 - 1.37 (m, 1H), 1.34 - 1.29 (m, 1H), 0.46 - 0.40 (m, 1H), 0.23 - 0.16 (m, 1H).
실시예 35: ( 1S,2S,4R,5R,6S,7S )-N-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-7-(6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.47분; MS m/z [M+H]+ 406.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.63 (s, 1H), 7.90 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.78 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.36 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.42 - 1.36 (m, 1H), 1.31 - 1.26 (m, 1H), 0.46 - 0.41 (m, 1H), 0.23 - 0.18 (m, 1H).
실시예 36: ( 1S,2S,4R,5R,6S,7S )-N-(3,4- 디클로로페닐 )-7-(2- 플루오로피리미딘 -5-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥 탄-6-카르복사미드
방법 B LC-MS: Rt = 1.50분; MS m/z [M+H]+ 394.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.66 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.37 - 1.26 (m, 2H), 0.46 - 0.40 (m, 1H), 0.25 - 0.17 (m, 1H).
실시예 37: ( 1S,2S,4R,5R,6S,7S )-7-(피리미딘-5-일)-N-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.41분; MS m/z [M+H]+ 376.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.96 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.63 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.59 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 1.40 - 1.35 (m, 1H), 1.34 - 1.28 (m, 1H), 0.46 - 0.41 (m, 1H), 0.23 - 0.18 (m, 1H).
실시예 38: ( 1S,2S,4R,5R,6S,7S )-7-(피리딘-4-일)-N-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.28분; MS m/z [M+H]+ 375.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.79 (s, 1H), 8.28 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.54 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.37 - 1.32 (m, 1H), 1.31 - 1.26 (m, 1H), 0.46 - 0.40 (m, 1H), 0.22 - 0.16 (m, 1H).
실시예 39: ( 1S,2S,4R,5R,6S,7S )-7-(2- 아미노피리미딘 -5-일)-N-(3,4- 디클로로페닐 )-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.24분; MS m/z [M+H]+ 391.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.85 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.27 (s, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.33 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.32 - 1.26 (m, 1H), 1.26 - 1.20 (m, 1H), 0.42 - 0.37 (m, 1H), 0.20 - 0.15 (m, 1H).
실시예 40: ( 1S,2S,4R,5R,6S,7S )-N-(3,4- 디클로로페닐 )-7-(2- 모르폴리노피리미딘 -5-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.55분; MS m/z [M+H]+ 461.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.48 (s, 8H), 3.39 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.34 - 1.28 (m, 1H), 1.28 - 1.23 (m, 1H), 0.44 - 0.38 (m, 1H), 0.21 - 0.14 (m, 1H).
실시예 41: ( 1S,2S,4R,5R,6S,7S )-7-(2- 플루오로피리딘 -4-일)-N-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.58분; MS m/z [M+H]+ 393.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.84 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.96 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.39 - 1.27 (m, 2H), 0.46 - 0.40 (m, 1H), 0.23 - 0.17 (m, 1H).
실시예 42: ( 1S,2S,4R,5R,6S,7S )-N-(3,4- 디클로로페닐 )-7-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
방법 B LC-MS: Rt = 1.35분; MS m/z [M+H]+ 390.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.92 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.53 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.37 - 1.31 (m, 1H), 1.30 - 1.25 (m, 1H), 0.46 - 0.40 (m, 1H), 0.23 - 0.17 (m, 1H).
실시예 43: rac -( 1S,2S,4R,5R,6S,7S )-N-(5,6- 디클로로피리딘 -3-일)-7-(피리딘-4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.17분; MS m/z [M+H]+ 376.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.17 (s, 1H), 8.50 - 8.42 (m, 2H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.41 - 1.29 (m, 2H), 0.46 - 0.42 (m, 1H), 0.26 - 0.18 (m, 1H).
실시예 43a 및 43b(피크 1 및 피크 2에 상응함)
( 1S,2S,4R,5R,6S,7S )-N-(5,6- 디클로로피리딘 -3-일)-7-(피리딘-4-일)-8- 옥사 트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드 또는 (1R,2R,4S,5S,6R,7R)-N-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-7-(피리딘-4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
또는
다음 조건을 사용한 초임계 유체 크로마토그래피에 의한 rac-(1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-7-(피리딘-4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥탄-6-카르복사미드(실시예 43)의 키랄 분리로 아래에 열거된 화합물을 제공하였다:
방법 세부사항:
칼럼: 30 x 250 mm IC @ 30℃
이동상: 65% CO2 / 35% MeOH+0.5% 이소프로필아민
검출: UV @ 220nm
유속: 2 mL/분
피크 1: SFC 체류 시간 = 1.64분. LC-MS: Rt = 1.17분; MS m/z [M+H]+ 376.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.17 (s, 1H), 8.50 - 8.42 (m, 2H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.41 - 1.29 (m, 2H), 0.46 - 0.42 (m, 1H), 0.26 - 0.18 (m, 1H).
피크 2: SFC 체류 시간 = 2.80분. LC-MS: Rt = 1.17분; MS m/z [M+H]+ 376.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.17 (s, 1H), 8.50 - 8.42 (m, 2H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.41 - 1.29 (m, 2H), 0.46 - 0.42 (m, 1H), 0.26 - 0.18 (m, 1H).
실시예 44: ( 1S,2S,4R,5R,6S,7S )-N-(3,4- 디클로로페닐 )-7-(피리딘-4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.27분; MS m/z [M+H]+ 375.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.73 (s, 1H), 8.29 - 8.25 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 4.69 - 4.62 (m, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 3.53 - 3.48 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 1.37 - 1.31 (m, 1H), 1.31 - 1.25 (m, 1H), 0.45 - 0.38 (m, 1H), 0.24 - 0.17 (m, 1H).
실시예 45 및 46(피크 1 및 피크 2에 상응함)
( 1S,2S,4R,5R,6S,7S )-N-(5,6- 디클로로피리딘 -3-일)-7-(2- 메틸피리딘 -4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드 또는 (1R,2R,4S,5S,6R,7R)-N-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-7-(2-메틸피리딘-4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
또는
다음 조건을 사용한 초임계 유체 크로마토그래피에 의한 rac-(1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-7-(2-메틸피리딘-4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥탄-6-카르복사미드의 키랄 분리로 아래에 열거된 화합물을 제공하였다:
방법 세부사항:
칼럼: 21 x 250 mm IC @ 30℃
이동상: 70% CO2 / 30% MeOH+0.5% 이소프로필아민
검출: UV @ 220nm
유속: 2 mL/분
피크 1: SFC 체류 시간 = 1.50분. LC-MS: Rt = 1.19분; MS m/z [M+H]+ 390.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.97 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.48 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.36 - 1.26 (m, 2H), 0.45 - 0.39 (m, 1H), 0.22 - 0.16 (m, 1H).
피크 2: SFC 체류 시간 = 2.54분. LC-MS: Rt = 1.19분; MS m/z [M+H]+ 390.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.97 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.48 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.36 - 1.26 (m, 2H), 0.45 - 0.39 (m, 1H), 0.22 - 0.16 (m, 1H).
실시예 47: rac -(1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
표제 화합물은 메틸 (1R,4S,5S)-3-브로모-5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 및 메틸 (1S,4S,6R)-3-브로모-6-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실레이트(중간체 1e)로부터 반응식 3에서의 단계 A 내지 C를 사용하여 제조하였다.
단계 A: 무수 톨루엔(100 mL) 중 3,4-디클로로아닐린(44.0 g, 271 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 질소 하에 톨루엔 중 트리메틸알루미늄(2 M, 313 mL, 626 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 빙욕을 제거하고 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 다시 0℃까지 냉각하고 600 mL의 톨루엔 중 메틸 (1R,4S,5S)-3-브로모-5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 및 메틸 (1S,4S,6R)-3-브로모-6-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실레이트(중간체 1e, 26.0 g, 104 mmol)의 혼합물을 첨가하고 반응물을 RT에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃까지 냉각하고 포화 수성 염화암모늄(500 mL)으로 서서히 퀀칭하였다. 현탁액을 여과하고 고체를 EtOAc(500 mL 3x) 및 메탄올(100 mL 2x)로 세척하였다. 유기층을 합하여 포화 수성 NH4Cl(300 mL), 물(300 mL), 염수(300 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 조 화합물을 실리카 칼럼 크로마토그래피로 PE 및 EtOAc를 사용해서 정제하여 (1R,4S,5S)-3-브로모-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복사미드 및 (1S,4S,6R)-3-브로모-N-(3,4-디클로로페닐)-6-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복사미드의 혼합물을 5-하이드록시 생성물이 우세한 알코올 구조이성질체의 2:1 혼합물로서 담황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.79 - 7.78 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 5.38 - 5.36 (m, 0.7H), 5.18 - 5.17 (m, 0.3H), 5.02 - 5.01 (m, 0.3H), 4.88 - 4.86 (m, 0.7H), 4.29 - 4.24 (m, 1H), 2.22 - 2.19 (m, 0.7H), 2.15 - 2.08 (m, 0.3H), 1.74 - 1.69 (m, 1H), 0.89 - 0.85 (m, 1H).
단계 B: THF(240 mL) 및 H2O(60 mL) 중 (1R,4S,5S)-3-브로모-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복사미드 및 (1S,4S,6R)-3-브로모-N-(3,4-디클로로페닐)-6-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복사미드(14.5 g, 38.3 mmol)의 혼합물의 교반 용액에 0℃에서 AcOH(18.0 mL) 및 Zn 분말(20.0 g, 306 mmol)을 첨가하였다. 반응 슬러리를 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 포화 수성 중탄산나트륨으로 pH 7까지 중화하였다. 화합물을 에틸 아세테이트(200 mL 3x)로 추출하였다. 유기층을 물(200 mL), 염수(100 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 생성된 고체를 MTBE(30 mL)로 분쇄한 다음, 여과하여 고체를 수집하여 (1R,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복사미드 및 (1S,4S,6R)-N-(3,4-디클로로페닐)-6-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복사미드의 구조이성질체 혼합물을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.12 (s, 1H), 8.03 - 8.02 (d, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.09 - 7.07 (d, 1H), 5.15 - 5.08 (m, 2H), 4.87 - 4.81 (m, 1H), 3.91 - 3.89 (m, 1H), 1.76 - 1.72 (m, 1H), 1.44 - 1.40 (m, 1H).
단계 C: 1,4-디옥산(6 mL) 및 물(1.5 mL) 중 (1R,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복사미드 및 (1S,4S,6R)-N-(3,4-디클로로페닐)-6-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복사미드(250 mg, 0.833 mmol), 피리딘-4-일보론산(133 mg, 1.08 mmol), 2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프탈렌(52 mg, 0.083 mmol), 클로로(1,5-사이클로옥타디엔)로듐(I) 이량체(21 mg, 0.042 mmol) 및 탄산칼륨(58.0 mg, 0.416 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 마이크로파 중에 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 rac-(1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드를 5-하이드록시 생성물이 우세한 대략 2:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물로서 제공하였다. LC-MS: Rt = 1.10분; MS m/z [M+H]+ 379.0.
실시예 47a: (피크 1에 상응함)
( 1R,2S,3S,4R,5S )-N-(3,4- 디클로로페닐 )-5-하이드록시-3-(피리딘-4- 일 )-7-옥사 비사이클로[2.2.1]헵탄 -2-카르복사미드 또는 (1S,2R,3R,4S,5R)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
또는
다음 조건을 사용한 초임계 유체 크로마토그래피에 의한 rac-(1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드(실시예 47)의 키랄 분리로 아래에 열거된 화합물을 제공하였다:
방법 세부사항:
칼럼: 30 x 250 mm IC @ 30℃
이동상: 70% CO2 / 30% MeOH+0.5% 이소프로필아민
검출: UV @ 220nm
유속: 2 mL/분
피크 1: SFC 체류 시간 = 3.59분. LC-MS: Rt = 1.10분; MS m/z [M+H]+ 379.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.84 (s, 1H), 8.55 - 8.52 (m, 2H), 7.65 - 7.62 (m, 2H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.12 - 4.96 (m, 1H), 4.91 - 4.86 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.08 - 4.04 (m, 1H), 3.53 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.54 - 1.47 (m, 1H).
아래에 기술된 실시예 48 내지 62는 실시예 47에 기술된 프로토콜에 따라 메틸 (1R,4S,5S)-3-브로모-5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 및 메틸 (1S,4S,6R)-3-브로모-6-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실레이트(중간체 1e) 및 다양한 아닐린을 단계 A에서 사용하고 다양한 보론산에스테르/보론산을 단계 C에서 사용하여 합성하였다.
실시예 48: (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(6-메틸피리딘-3-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.20분; MS m/z [M+H]+ 393.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.66 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 4.98 - 4.86 (m, 1H), 4.82 (d, J = 5.5, 1.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.05 - 4.02 (m, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 3.00 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.49 - 1.43 (m, 1H). 대략 3:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 49: rac -(1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.32분; MS m/z [M+H]+ 409.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.61 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.96 - 4.93 (m, 1H), 4.84 - 4.77 (m, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.27 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 1H). 대략 3:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 49a 및 49b(피크 1 및 피크 2에 상응함)
( 1R,2S,3S,4R,5S )-N-(3,4- 디클로로페닐 )-5-하이드록시-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 또는 (1S,2R,3R,4S,5R)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
또는
다음 조건을 사용한 초임계 유체 크로마토그래피에 의한 rac-(1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드(실시예 49)의 키랄 분리로 아래에 열거된 화합물을 제공하였다:
방법 세부사항:
칼럼: 21 x 250 mm IF @ 30℃
이동상: 65% CO2 / 35% MeOH+0.5% 이소프로필아민
검출: UV @ 220nm
유속: 2 mL/분
피크 1: SFC 체류 시간 = 1.10분. LC-MS: Rt = 1.23분; MS m/z [M+H]+ 409.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.86 - 4.80 (m, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.27 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.50 - 1.42 (m, 1H).
피크 2: SFC 체류 시간 = 2.81분. LC-MS: Rt = 1.23분; MS m/z [M+H]+ 409.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.86 - 4.80 (m, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.27 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.50 - 1.42 (m, 1H).
실시예 50: (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.57분; MS m/z [M+H]+ 447.0. 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 51: (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(피리미딘-5-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.26분; MS m/z [M+H]+ 380.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.86 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 7.40 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.03 - 4.99 (m, 1H), 4.86 - 4.82 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 3.38 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.52 - 1.44 (m, 1H). 대략 3:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 52: rac -(1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-플루오로피리딘-4-일)-5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.39분; MS m/z [M+H]+ 397.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.74 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.00 - 4.97 (m, 1H), 4.87 - 4.83 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.05 - 4.00 (m, 1H), 3.41 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.52 - 1.44 (m, 1H). 대략 3:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 52a 및 52b(피크 1 및 피크 2에 상응함)
( 1R,2S,3S,4R,5S )-N-(3,4- 디클로로페닐 )-3-(2- 플루오로피리딘 -4-일)-5- 하이드록시 -7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 또는 ( 1S,2R,3R,4S,5R )-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-플루오로피리딘-4-일)-5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
또는
다음 조건을 사용한 초임계 유체 크로마토그래피에 의한 rac-(1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-플루오로피리딘-4-일)-5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드(실시예 52)의 키랄 분리로 아래에 열거된 화합물을 제공하였다:
방법 세부사항:
칼럼: 21 x 250 mm IF @ 30℃
이동상: 95%로부터 50% CO2 / 5%로부터 50% MeOH+0.5% 이소프로필아민 5분
검출: UV @ 220nm
유속: 2 mL/분
피크 1: SFC 체류 시간 = 3.15분. LC-MS: Rt = 1.30분; MS m/z [M+H]+ 397.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.75 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.04 - 4.95 (m, 1H), 4.89 - 4.82 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.05 - 4.00 (m, 1H), 3.41 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.52 - 1.44 (m, 1H).
피크 2: SFC 체류 시간 = 4.12분. LC-MS: Rt = 1.30분; MS m/z [M+H]+ 397.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.75 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.04 - 4.95 (m, 1H), 4.89 - 4.82 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.05 - 4.00 (m, 1H), 3.41 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.52 - 1.44 (m, 1H).
실시예 53: rac -(1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.18분; MS m/z [M+H]+ 393.0. 대략 3:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 53a 및 53b(피크 1 및 피크 2에 상응함)
( 1R,2S,3S,4R,5S )-N-(3,4- 디클로로페닐 )-5-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 또는 (1S,2R,3R,4S,5R)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
또는
다음 조건을 사용한 초임계 유체 크로마토그래피에 의한 rac-(1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드(실시예 53)의 키랄 분리로 아래에 열거된 화합물을 제공하였다:
방법 세부사항:
칼럼: 21 x 250 mm IC @ 30℃
이동상: 80% CO2 / 20% MeOH+0.5% 이소프로필아민
검출: UV @ 220nm
유속: 2 mL/분
피크 1: SFC 체류 시간 = 2.14분. LC-MS: Rt = 1.10분; MS m/z [M+H]+ 393.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.03 - 7.00 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.98 - 4.91 (m, 1H), 4.86 - 4.80 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.04 - 3.99 (m, 1H), 3.25 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.50 - 1.42 (m, 1H).
피크 2: SFC 체류 시간 = 2.79분. LC-MS: Rt = 1.10분; MS m/z [M+H]+ 393.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.03 - 7.00 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.98 - 4.91 (m, 1H), 4.86 - 4.80 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.04 - 3.99 (m, 1H), 3.25 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.50 - 1.42 (m, 1H).
실시예 54: rac -(1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.48분; MS m/z [M+H]+ 447.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.70 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.99 - 4.97 (m, 1H), 4.89 - 4.86 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 3.49 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.52 - 1.46 (m, 1H). 대략 3:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 54a 및 54b(피크 1 및 피크 2에 상응함)
( 1R,2S,3S,4R,5S )-N-(3,4- 디클로로페닐 )-5-하이드록시-3-(2-(트리 플루오로메 틸)피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 또는 (1S,2R,3R,4S,5R)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
또는
다음 조건을 사용한 초임계 유체 크로마토그래피에 의한 rac-(1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드(실시예 54)의 키랄 분리로 아래에 열거된 화합물을 제공하였다:
방법 세부사항:
칼럼: 21 x 250 mm AD @ 30℃
이동상: 80% CO2 / 20% MeOH+0.5% 이소프로필아민
검출: UV @ 220nm
유속: 2 mL/분
피크 1: SFC 체류 시간 = 0.80분. LC-MS: Rt = 1.42분; MS m/z [M+H]+ 447.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.73 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 4.90 - 4.84 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.49 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 1H).
피크 2: SFC 체류 시간 = 1.28분. LC-MS: Rt = 1.42분; MS m/z [M+H]+ 447.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.73 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 4.90 - 4.84 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.49 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 1H).
실시예 55: (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)-5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.28분; MS m/z [M+H]+ 423.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.71 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 4.93 - 4.89 (m, 1H), 4.80 - 4.77 (m, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.16 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.93 (s, 6H), 2.91 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.01 - 1.96 (m, 1H), 1.46 - 1.40 (m, 1H). 대략 3:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 56: ( 1R,2S,3S,4R,5S )-N-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 하이드록시 -3-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.20분; MS m/z [M+H]+ 394.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.81 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.85 - 4.79 (m, 1H), 4.59 - 4.53 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.06 - 4.01 (m, 1H), 3.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.50 - 1.43 (m, 1H). 대략 3:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 57: (1R,2S,3S,4R,5S)-3-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.10분; MS m/z [M+H]+ 394.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.73 (s, 1H), 7.61 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.58 - 6.55 (m, 1H), 4.98 - 4.95 (m, 1H), 4.85 - 4.82 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.03 - 3.99 (m, 1H), 3.21 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.01 - 1.96 (m, 1H), 1.49 - 1.43 (m, 1H). 대략 3:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 58: ( 1R,2S,3S,4R,5S )-N-(3,4- 디클로로페닐 )-3-(2,5- 디플루오로피리딘 -4-일)-5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.38분; MS m/z [M+H]+ 415.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.98 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 5.06 - 5.01 (m, 1H), 4.85 - 4.81 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.63 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.52 - 1.46 (m, 1H). 대략 2:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 59: ( 1R,2S,3S,4R,5S )-N-(3,4- 디클로로페닐 )-3-(2,3- 디플루오로피리딘 -4-일)-5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.40분; MS m/z [M+H]+ 415.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.92 (s, 1H), 7.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.34 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.04 - 5.01 (m, 1H), 4.88 - 4.83 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.10 - 4.05 (m, 1H), 3.70 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.53 - 1.46 (m, 1H). 대략 2:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 60: (1R,2S,3S,4R,5S)-3-(2-아미노피리미딘-5-일)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.11분; MS m/z [M+H]+ 395.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.74 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.92 - 4.89 (m, 1H), 4.81 - 4.76 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 1H), 3.13 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 1H), 1.46 - 1.40 (m, 1H). 대략 3:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 61: (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-플루오로피리미딘-5-일)-5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.33분; MS m/z [M+H]+ 398.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.91 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.42 - 7.41 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.02 - 4.98 (m, 1H), 4.86 - 4.82 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.06 - 4.02 (m, 1H), 3.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.52 - 1.46 (m, 1H). 대략 2:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 62: (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.03분; MS m/z [M+H]+ 448.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.90 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.08 - 5.03 (m, 1H), 4.89 - 4.85 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.09 - 4.05 (m, 1H), 3.53 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 1.56 - 1.47 (m, 1H). 대략 3:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 63: (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-메톡시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
기술된 실시예 63은 실시예 47에서 기술된 프로토콜에 따라 메틸 (1R,4S,5S)-3-브로모-5-메톡시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 및 메틸 (1S,4S,6R)-3-브로모-6-메톡시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실레이트(중간체 1f) 및 3,4-디클로로아닐린을 단계 A에서 사용하고 (2-메틸피리딘-4-일)보론산을 단계 C에서 사용하여 합성하였다. LC-MS: Rt = 1.23분; MS m/z [M+H]+ 407.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.61 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.86 - 4.81 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.76 - 3.72 (m, 1H), 3.28 - 3.24 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.06 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.54 - 1.48 (m, 1H). 대략 4:1의 메톡시 구조이성질체의 혼합물.
실시예 64: (1R,2S,3S,4R,5R)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-플루오로-3-(6-메틸피리딘-3-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
표제 화합물은 (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(6-메틸피리딘-3-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드(중간체 4a, 실시예 48)로부터 반응식 4에서의 단계 A를 사용하여 제조하였다.
단계 A: DCM(1 mL) 중 (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(6-메틸피리딘-3-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드(25 mg, 0.064 mmol)의 교반 용액에 실온에서 Xtalfluor-E(36 mg, 0.16 mmol) 및 Et3N-3HF(0.031 mL, 0.19 mmol)를 첨가하고 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃까지 냉각하고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 퀀칭하였다. 조 화합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 조 화합물을 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (1R,2S,3S,4R,5R)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-플루오로-3-(6-메틸피리딘-3-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드를 불소 구조이성질체의 미지 혼합물로서 제공하였다. LC-MS: Rt = 1.38분; MS m/z [M+H]+ 395.0.
실시예 65: (1R,2S,3S,4R,5R)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-플루오로-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
실시예 65는 실시예 64에서 기술된 프로토콜에 따라 (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드(중간체 4a, 실시예 49)를 단계 A에서 사용하여 합성하였다. LC-MS: Rt = 1.53분; MS m/z [M+H]+ 411.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.13 (s, 1H), 7.97 - 7.94 (m, 1H), 7.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 5.5, 1.5 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.64 (d, J = 72.4 Hz, 1H), 4.85 - 4.80 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70 - 3.66 (m, 1H), 3.46 - 3.42 (m, 1H), 3.16 - 3.13 (m, 1H), 1.99 - 1.95 (m, 1H), 1.79 - 1.75 (m, 1H). 대략 4:1의 불소 구조이성질체의 혼합물.
실시예 66: ( 1S,2S,4R,5R,6R,7S )-N-(4- 클로로 -3- 시아노페닐 )-7-(2- 메틸피리딘 -4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
표제 화합물은 메틸 (1S,2S,4R,5R)-7-브로모-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥트-6-엔-6-카르복실레이트(중간체 1d)로부터 반응식 2에서의 단계 A 내지 B 및 단계 D를 사용하여 제조하였다.
단계 A: THF(25 mL) 및 물(6 mL) 중 메틸 (1S,2S,4R,5R)-7-브로모-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥트-6-엔-6-카르복실레이트(1d, 4.70 g, 19.2 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 아세트산(4.40 mL) 및 Zn 분말(5.00 g, 77.0 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 반응 슬러리를 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 포화 수성 중탄산나트륨으로 pH 약 7까지 중화하였다. 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 농축하고 진공 하에서 건조하였다. 조 화합물 (1S,2S,4R,5R)-메틸 8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥트-6-엔-6-카르복실레이트를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS: Rt = 1.16분; MS m/z [M+H]+ 167.1.
단계 B: 1,4-디옥산(10 mL) 및 물(2.5 mL) 중 (1S,2S,4R,5R)-메틸 8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥트-6-엔-6-카르복실레이트(800 mg, 4.81 mmol), 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(1.27 g, 5.78 mmol), 2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프탈렌(300 mg, 0.481 mmol), 클로로(1,5-사이클로옥타디엔)로듐(I) 이량체(119 mg, 0.241 mol) 및 탄산칼륨(332 mg, 2.41 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 마이크로파 중에 가열하였다. 셀라이트를 반응 혼합물에 첨가하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 화합물을 FCC로 정제하여 (1S,2S,4R,5R,6S,7S)-메틸 7-(2-메틸피리딘-4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥탄-6-카르복실레이트(시스) 및 (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-메틸 7-(2-메틸피리딘-4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥탄-6-카르복실레이트(트랜스)를 제공하였다. 시스 LC-MS: Rt = 0.88분; MS m/z [M+H]+ 260.1. 트랜스 LC-MS: Rt = 0.96분; MS m/z [M+H]+ 260.1.
단계 C: THF(2 mL) 중 (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-메틸 7-(2-메틸피리딘-4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥탄-6-카르복실레이트(75.0 mg, 0.289 mmol) 및 5-아미노-2-클로로벤조니트릴(44.0 mg, 0.289 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 LiHMDS(1 M, 0.434 mL, 0.434 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LiHMDS(1 M, 0.434 mL, 0.434 mmol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반을 계속하였다. 셀라이트를 첨가하고 용매를 농축하였다. 조 화합물을 FCC로 정제하여 표제 화합물 (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(4-클로로-3-시아노페닐)-7-(2-메틸피리딘-4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥탄-6-카르복사미드를 제공하였다. 방법 B LC-MS: Rt = 1.11분; MS m/z [M+H]+ 380.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.42 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.05 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.09 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.34 - 1.28 (m, 1H), 1.20 - 1.15 (m, 1H), 0.43 - 0.39 (m, 1H), 0.21 - 0.15 (m, 1H).
아래에 기술된 실시예 67 내지 76은 실시예 66에서 기술된 프로토콜에 따라 메틸 (1S,2S,4R,5R)-7-브로모-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥트-6-엔-6-카르복실레이트(중간체 1d) 및 다양한 보론산/보론산에스테르를 단계 B에서 사용하고 다양한 아닐린을 단계 D에서 사용하여 합성하였다.
실시예 67: ( 1S,2S,4R,5R,6R,7S )-N-(4- 클로로 -2- 시아노페닐 )-7-(2- 메틸피리딘 -4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
방법 B LC-MS: Rt = 1.04분; MS m/z [M+H]+ 380.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.36 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.42 - 1.37 (m, 1H), 1.33 - 1.27 (m, 1H), 0.45 - 0.40 (m, 1H), 0.21 - 0.17 (m, 1H).
실시예 68: ( 1S,2S,4R,5R,6R,7S )-N-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-7-(2- 메틸피리딘 -4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
방법 C LC-MS: Rt = 1.47분; MS m/z [M+H]+ 373.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.30 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.09 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.33 - 1.28 (m, 1H), 1.18 - 1.13 (m, 1H), 0.43 - 0.39 (m, 1H), 0.21 - 0.15 (m, 1H).
실시예 69: ( 1S,2S,4R,5R,6R,7S )-7-(2- 메틸피리딘 -4-일)-N-(3-( 트리플루오로메톡시 )페닐)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.47분; MS m/z [M+H]+ 405.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 4.76 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.09 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.35 - 1.29 (m, 1H), 1.19 - 1.13 (m, 1H), 0.43 - 0.37 (m, 1H), 0.22 - 0.16 (m, 1H).
실시예 70: ( 1S,2S,4R,5R,6R,7S )-7-(2- 메틸피리딘 -4-일)-N-(5- 메틸티아졸 -2-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.20분; MS m/z [M+H]+ 342.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.12 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.37 - 1.32 (m, 1H), 1.09 - 1.03 (m, 1H), 0.44 - 0.38 (m, 1H), 0.23 - 0.17 (m, 1H).
실시예 71: ( 1S,2S,4R,5R,6R,7S )-N-(3- 플루오로 -4-( 트리플루오로메톡시 )페닐)-7-(2-메틸피리딘-4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.50분; MS m/z [M+H]+ 423.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.38 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.19 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.57 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.36 - 1.28 (m, 1H), 1.21 - 1.13 (m, 1H), 0.44 - 0.37 (m, 1H), 0.22 - 0.16 (m, 1H).
실시예 72 및 73(피크 1 및 피크 2에 상응함)
( 1S,2S,4R,5R,6R,7S )-N-(5,6- 디클로로피리딘 -3-일)-7-(2,3- 디플루오로피리딘 -4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드카르복사미드 또는 (1R,2R,4S,5S,6S,7R)-N-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-7-(2,3-디플루오로피리딘-4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
또는
다음 조건을 사용한 초임계 유체 크로마토그래피에 의한 rac-(1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-7-(2,3-디플루오로피리딘-4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥탄-6-카르복사미드의 키랄 분리로 아래에 열거된 화합물을 제공하였다:
방법 세부사항:
칼럼: 21 x 250 mm IA @ 30℃
이동상: 85% CO2 / 15% MeOH+0.5% 이소프로필아민
검출: UV @ 220nm
유속: 2 mL/분
피크 1: SFC 체류 시간 = 2.61분. LC-MS: Rt = 1.69분; MS m/z [M+H]+ 412.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 5.2, 1.1 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.95 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 1.38 - 1.31 (m, 1H), 1.26 - 1.21 (m, 1H), 0.45 - 0.39 (m, 1H), 0.24 - 0.16 (m, 1H).
피크 2: SFC 체류 시간 = 3.23분. LC-MS: Rt = 1.69분; MS m/z [M+H]+ 412.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 5.2, 1.1 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.95 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 1.38 - 1.31 (m, 1H), 1.26 - 1.21 (m, 1H), 0.45 - 0.39 (m, 1H), 0.24 - 0.16 (m, 1H).
실시예 74: ( 1S,2S,4R,5R,6R,7S )-N-(5,6- 디클로로피리딘 -3-일)-7-(6- 메틸피 리딘-3-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.28분; MS m/z [M+H]+ 390.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.51 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.54 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.35 - 1.29 (m, 1H), 1.24 - 1.17 (m, 1H), 0.44 - 0.39 (m, 1H), 0.21 - 0.15 (m, 1H).
실시예 75: (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-7-(피리미딘-5-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.43분; MS m/z [M+H]+ 377.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.52 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.62 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.37 - 1.32 (m, 1H), 1.28 - 1.21 (m, 1H), 0.44 - 0.40 (m, 1H), 0.22 - 0.17 (m, 1H).
실시예 76: (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-7-(2-메톡시피리딘-4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.52분; MS m/z [M+H]+ 406.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.52 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.76 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.34 - 1.27 (m, 1H), 1.23 - 1.17 (m, 1H), 0.43 - 0.38 (m, 1H), 0.19 - 0.14 (m, 1H).
실시예 77: rac -(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
표제 화합물은 메틸 (1R,4S,5S)-3-브로모-5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 및 메틸 (1S,4S,6R)-3-브로모-6-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실레이트(중간체 1e)로부터 반응식 2에서의 단계 A 내지 B 및 단계 D를 사용하여 제조하였다.
단계 A: 1:1 THF:물(15 mL) 중 메틸 (1R,4S,5S)-3-브로모-5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 및 메틸 (1S,4S,6R)-3-브로모-6-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실레이트(1e, 1.40 g, 5.62 mmol) 및 AcOH(1.61 mL, 28.1 mmol)의 용액을 Zn 분말(735 mg, 11.2 mmol)로 처리하고 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 수층을 추가로 EtOAc로 추출하고 EtOAc 층을 합하여 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 생성된 조 (1R,4R,5S)-메틸 5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 및 (1S,4S,6R)-메틸 6-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실레이트를 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS: Rt = 0.29분; MS m/z [M+H]+ 171.1.
단계 B: 4:1 1,4-디옥산:물(15 mL) 중 단계 A로부터의 조 (1R,4R,5S)-메틸 5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 및 (1S,4S,6R)-메틸 6-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실레이트(250 mg, 1.469 mmol), 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(386 mg, 1.763 mmol), 2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프탈렌(91 mg, 0.147 mmol), 클로로(1,5-사이클로옥타디엔)로듐(I) 이량체(36.2 mg, 0.073 mmol), 및 탄산칼륨(101 mg, 0.735 mmol)의 용액을 질소로 탈기시키고 110℃에서 1시간 동안 마이크로파 반응기에서 가온하였다. 동일한 조건 하에서 동일한 규모로 총 4회 반응을 반복하였다. 반응 혼합물을 합하고 셀라이트 상에서 농축하고 FCC로 정제하여 (1R,2S,3S,4R,5S)-메틸 5-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 및 (1S,2S,3S,4S,6R)-메틸 6-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트를 알코올 구조이성질체(시스)의 혼합물로서, 그리고 (1R,2R,3S,4R,5S)-메틸 5-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 및 (1S,2R,3S,4S,6R)-메틸 6-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트를 알코올 구조이성질체(트랜스)의 혼합물로서 제공하였다. 시스: LC-MS: Rt = 0.29분; MS m/z [M+H]+ 264.2. 트랜스: LC-MS: Rt = 0.33분; MS m/z [M+H]+ 264.2.
단계 C: THF(용적: 16 mL) 중 (1R,2R,3S,4R,5S)-메틸 5-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 및 (1S,2R,3S,4S,6R)-메틸 6-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(338 mg, 1.284 mmol) 및 3,4-디클로로아닐린(416 mg, 2.57 mmol)의 용액을 RT에서 LiHMDS(5.14 mL, 5.14 mmol)로 처리하고 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 농축하고 FCC로 정제하여 rac-(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드를 5-하이드록시 생성물이 우세한 대략 8:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물로서 제공하였다. LC-MS: Rt = 1.20분; MS m/z [M+H]+ 393.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.31 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 4.98 - 4.95 (m, 1H), 4.90 - 4.87 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.98 - 3.95 (m, 1H), 3.18 - 3.14 (m, 1H), 2.96 - 2.93 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.09 - 2.04 (m, 1H), 1.45 - 1.37 (m, 1H).
실시예 77a 및 77c(피크 1 및 피크 3a에 상응함)
( 1R,2R,3S,4R,5S )-N-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 하이드록시 -3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 또는 ( 1S,2S,3R,4S,5R )-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
또는
실시예 77b 및 77d(피크 2 및 피크 3b에 상응함)
( 1S,2R,3S,4S,6R )-N-(3,4- 디클로로페닐 )-6-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 또는 (1R,2S,3R,4R,6S)-N-(3,4-디클로로페닐)-6-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
또는
다음 조건을 사용한 초임계 유체 크로마토그래피에 의한, 대략 8:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물로서 rac-(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드(실시예 77)의 키랄 분리로 아래에 열거된 화합물을 제공하였다:
방법 세부사항:
칼럼: 21 x 250 mm AD-H @ 30℃
이동상: 80% CO2 / 20% MeOH+0.5% 이소프로필아민
검출: UV @ 220nm
유속: 2 mL/분
피크 1: SFC 체류 시간 = 2.14분. LC-MS: Rt = 1.16분; MS m/z [M+H]+ 393.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 5.00 - 4.97 (m, 1H), 4.91 - 4.86 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 1H), 3.19 - 3.14 (m, 1H), 2.96 - 2.92 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 1.44 - 1.37 (m, 1H).
피크 2: SFC 체류 시간 = 3.56분. LC-MS: Rt = 1.16분; MS m/z [M+H]+ 393.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.42 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), 4.64 - 4.59 (m, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 3.00 - 2.95 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.55 - 1.48 (m, 1H).
피크 3: SFC 체류 시간 = 4.22분. 초임계 유체 크로마토그래피를 사용하여 분리된 세 번째 용출 피크를 농축하고 다음 조건을 사용한 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 재정제하여 아래에 열거된 화합물을 제공하였다:
방법 세부사항:
칼럼: 21 x 250 mm AS-H @ 30℃
이동상: 85% CO2 / 15% MeOH+0.5% 이소프로필아민
검출: UV @ 220nm
유속: 2 mL/분
피크 3a: SFC 체류 시간 = 1.44분. LC-MS: Rt = 1.16분; MS m/z [M+H]+ 393.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 5.00 - 4.97 (m, 1H), 4.91 - 4.86 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 1H), 3.19 - 3.14 (m, 1H), 2.96 - 2.92 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 1.44 - 1.37 (m, 1H).
피크 3b: SFC 체류 시간 = 2.04분. LC-MS: Rt = 1.16분; MS m/z [M+H]+ 393.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.42 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), 4.64 - 4.59 (m, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 3.00 - 2.95 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.55 - 1.48 (m, 1H).
아래에 기술된 실시예 78 내지 91은 실시예 77에서 기술된 프로토콜에 따라 메틸 (1R,4S,5S)-3-브로모-5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 및 메틸 (1S,4S,6R)-3-브로모-6-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실레이트(중간체 1e) 및 다양한 보론산/보론산에스테르를 단계 B에서 사용하고 다양한 아닐린/아민을 단계 D에서 사용하여 합성하였다.
실시예 78: (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(2-클로로-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-5-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 0.89분; MS m/z [M+H]+ 453.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.38 - 7.27 (m, 4H), 7.13 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 5.00 - 4.97 (m, 1H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.22 - 3.19 (m, 1H), 3.00 - 2.96 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.46 - 1.41 (m, 1H). 대략 3:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 79: (1R,2R,3S,4R,5S)-5-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 0.20분; MS m/z [M+H]+ 410.2. 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 80: (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(4,5-디클로로피리딘-2-일)-5-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 0.73분; MS m/z [M+H]+ 394.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.03 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.37 - 8.32 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 5.00 - 4.95 (m, 1H), 4.95 - 4.89 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.22 - 3.18 (m, 1H), 3.13 - 3.09 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.43 - 1.36 (m, 1H). 대략 5:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 81: (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-5-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 0.57분; MS m/z [M+H]+ 374.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.37 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 5.00 - 4.96 (m, 1H), 4.93 - 4.87 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.21 - 3.15 (m, 1H), 2.99 - 2.94 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 1.44 - 1.36 (m, 1H). 대략 5:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 82: (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(2-메틸피리미딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 0.83분; MS m/z [M+H]+ 394.1. 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 83 및 84(피크 1 및 피크 2A에 상응함)
( 1R,2R,3S,4R,5S )-N-(5,6- 디클로로피리딘- 3- 일 )-5-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 또는 (1S,2S,3R,4S,5R)-N-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-5-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
또는
다음 조건을 사용한 초임계 유체 크로마토그래피에 의한, 알코올 구조이성질체의 혼합물로서 rac-(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-5-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드의 키랄 분리로 아래에 열거된 화합물을 제공하였다:
방법 세부사항:
칼럼: 21 x 250 mm IA @ 30℃
이동상: 80% CO2 / 20% MeOH+0.5% 이소프로필아민
검출: UV @ 220nm
유속: 2 mL/분
피크 1: SFC 체류 시간 = 1.96분. LC-MS: Rt = 1.05분; MS m/z [M+H]+ 394.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.58 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 5.2, 0.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 5.02 - 4.98 (m, 1H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.19 - 3.15 (m, 1H), 3.01 - 2.94 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.45 - 1.38 (m, 1H).
피크 2: 초임계 유체 크로마토그래피를 사용하여 체류 시간 = 3.03분으로 분리된 두 번째 용출 피크를 농축하고 다음 조건을 사용한 초임계 유체 크로마토그래피로 재정제하여 아래에 열거된 화합물을 제공하였다:
방법 세부사항:
칼럼: 21 x 250 mm AD-H @ 30℃
이동상: 80% CO2 / 20% IPA+0.5% 이소프로필아민
검출: UV @ 220nm
유속: 2 mL/분
피크 2A: 첫 번째 용출 피크. SFC 체류 시간 = 2.18분. LC-MS: Rt = 1.05분; MS m/z [M+H]+ 394.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.58 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 5.2, 0.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 5.02 - 4.98 (m, 1H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.19 - 3.15 (m, 1H), 3.01 - 2.94 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.45 - 1.38 (m, 1H).
실시예 85: (1R,2R,3S,4R,5S)-5-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.13분; MS m/z [M+H]+ 393.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.41 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 5.02 - 4.95 (m, 1H), 4.94 - 4.88 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.22 - 3.17 (m, 1H), 3.00 - 2.96 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.45 - 1.37 (m, 1H). >20:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 86: (1S,2R,3S,4S,6R)-6-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.12분; MS m/z [M+H]+ 393.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.51 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 5.2, 0.7 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.66 - 4.61 (m, 1H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 3.03 - 2.98 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.56 - 1.46 (m, 1H). >20:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 87: (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-5-하이드록시-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 0.84분; MS m/z [M+H]+ 380.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.60 (s, 1H), 8.50 - 8.46 (m, 2H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 5.04 - 4.99 (m, 1H), 4.96 - 4.90 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.26 - 3.22 (m, 1H), 3.01 - 2.96 (m, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.48 - 1.37 (m, 1H). 대략 5:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 88: (1R,2R,3S,4R,5S)-5-하이드록시-3-(피리딘-4-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.11분; MS m/z [M+H]+ 379.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.47 (s, 1H), 8.49 - 8.46 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.96 - 4.90 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.27 - 3.22 (m, 1H), 3.02 - 2.98 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.46 - 1.37 (m, 1H). >20:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 89: (1S,2R,3S,4S,6R)-6-하이드록시-3-(피리딘-4-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.08분; MS m/z [M+H]+ 379.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H), 8.50 - 8.45 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.69 - 4.62 (m, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 3.06 - 3.00 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.58 - 1.48 (m, 1H). >20:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 90: rac -(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3-(2-플루오로피리딘-4-일)-5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.30분; MS m/z [M+H]+ 398.1. 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 90a 및 90b(피크 1 및 피크 2에 상응함)
( 1R,2R,3S,4R,5S )-N-(5,6- 디클로로피리딘- 3- 일 )-3-(2-플루오로피리딘-4- 일 )-5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 또는 (1S,2S,3R,4S,5R)-N-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3-(2-플루오로피리딘-4-일)-5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
또는
다음 조건을 사용한 초임계 유체 크로마토그래피에 의한, 알코올 구조이성질체의 혼합물로서 rac-(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3-(2-플루오로피리딘-4-일)-5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드(실시예 90)의 키랄 분리로 아래에 열거된 화합물을 제공하였다:
방법 세부사항:
칼럼: 21 x 250 mm IF @ 30℃
이동상: 70% CO2 / 30% MeOH+0.5% 이소프로필아민
검출: UV @ 220nm
유속: 2 mL/분
피크 1: SFC 체류 시간 = 1.29분. LC-MS: Rt = 1.30분; MS m/z [M+H]+ 398.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.58 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.06 - 5.02 (m, 1H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.01 - 3.96 (m, 1H), 3.35 - 3.33 (m, 1H), 3.04 - 2.99 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.47 - 1.38 (m, 1H).
피크 2: SFC 체류 시간 = 1.95분. LC-MS: Rt = 1.30분; MS m/z [M+H]+ 398.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.58 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.06 - 5.02 (m, 1H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.01 - 3.96 (m, 1H), 3.35 - 3.33 (m, 1H), 3.04 - 2.99 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.47 - 1.38 (m, 1H).
실시예 91: (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3-(2,3-디플루오로피리딘-4-일)-5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.35분; MS m/z [M+H]+ 416.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.61 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 5.11 - 5.08 (m, 1H), 4.96 - 4.93 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.05 - 3.02 (m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.49 - 1.40 (m, 1H). 대략 5:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
아래에 기술된 실시예 92 내지 102는 실시예 77에서 기술된 프로토콜에 따라 메틸 (1R,4S,5R)-3-브로모-5-플루오로-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 및 메틸 (1S,4S,6S)-3-브로모-6-플루오로-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실레이트(중간체 1g) 및 다양한 보론산/보론산에스테르를 단계 B에서 사용하고 다양한 아닐린을 단계 D에서 사용하여 합성하였다.
실시예 92 및 94(피크 1 및 피크 3에 상응함)
( 1R,2R,3S,4R,5R )-N-(3,4- 디클로로페닐 )-5-플루오로-3-(2-메틸피리딘-4- 일 )-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 또는 (1S,2S,3R,4S,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-플루오로-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
또는
실시예 93 및 95(피크 2 및 피크 4에 상응함)
( 1S,2R,3S,4S,6S )-N-(3,4- 디클로로페닐 )-6-플루오로-3-(2-메틸피리딘-4- 일 )-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 또는 (1R,2S,3R,4R,6R)-N-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
또는
다음 조건을 사용한 초임계 유체 크로마토그래피에 의한, 불소 구조이성질체의 혼합물로서 rac-(1R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-플루오로-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드의 키랄 분리로 아래에 열거된 화합물을 제공하였다:
방법 세부사항:
칼럼: 21 x 250 mm IF @ 30℃
이동상: 95%로부터 50% CO2 / 5%로부터 50% MeOH+0.5% 이소프로필아민 5분
검출: UV @ 220nm
유속: 2 mL/분
피크 1: SFC 체류 시간 = 2.45분. LC-MS: Rt = 1.35분; MS m/z [M+H]+ 395.1. 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d 3) δ 8.50 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 2.3, 0.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 5.24 - 5.02 (m, 1H), 4.92 - 4.87 (m, 1H), 4.65 - 4.58 (m, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 1H).
피크 2: SFC 체류 시간 = 2.75분. LC-MS: Rt = 1.35분; MS m/z [M+H]+ 395.1. 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d 3) δ 8.61 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 5.2, 0.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 5.12 - 4.97 (m, 1H), 4.97 - 4.95 (m, 1H), 4.68 - 4.62 (m, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 2.97 - 2.91 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 1H).
피크 3: SFC 체류 시간 = 2.85분. LC-MS: Rt = 1.35분; MS m/z [M+H]+ 395.1. 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d 3) δ 8.50 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 2.3, 0.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.16 (s, 0H), 7.10 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 5.24 - 5.02 (m, 1H), 4.92 - 4.87 (m, 1H), 4.65 - 4.58 (m, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 1H).
피크 4: SFC 체류 시간 = 3.12분. LC-MS: Rt = 1.35분; MS m/z [M+H]+ 395.1. 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d 3) δ 8.61 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 5.2, 0.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 5.12 - 4.97 (m, 1H), 4.97 - 4.95 (m, 1H), 4.68 - 4.62 (m, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 2.97 - 2.91 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 1H).
실시예 96: (1R,2R,3S,4R,5R)-5-플루오로-3-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.29분; MS m/z [M+H]+ 395.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.38 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 5.25 - 5.03 (m, 1H), 5.01 - 4.95 (m, 1H), 4.74 - 4.68 (m, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.25 - 3.20 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H). >20:1의 불소 구조이성질체의 혼합물.
실시예 97: (1R,2R,3S,4R,5R)-5-플루오로-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 0.92분; MS m/z [M+H]+ 358.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.06 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.8, 0.7 Hz, 1H), 5.24 - 5.04 (m, 1H), 4.97 - 4.91 (m, 1H), 4.71 - 4.66 (m, 1H), 4.02 - 3.98 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.24 - 2.09 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H). >20:1의 불소 구조이성질체의 혼합물.
실시예 98: (1R,2R,3S,4R,5R)-N-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-5-플루오로-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.21분; MS m/z [M+H]+ 396.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.17 - 7.14 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 5.26 - 5.05 (m, 1H), 5.01 - 4.94 (m, 1H), 4.75 - 4.67 (m, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 1.81 - 1.67 (m, 1H). >20:1의 불소 구조이성질체의 혼합물.
실시예 99: ( 1R,2R,3S,4R,5R )-5- 플루오로 -3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-N-(3-( 트리플루오로메톡시 )페닐)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.30분; MS m/z [M+H]+ 411.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.34 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 5.26 - 5.04 (m, 1H), 4.99 - 4.94 (m, 1H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 4.04 - 4.00 (m, 1H), 3.25 - 3.20 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.24 - 2.09 (m, 1H), 1.81 - 1.68 (m, 1H). >20:1의 불소 구조이성질체의 혼합물.
실시예 100: (1R,2R,3S,4R,5R)-5-플루오로-N-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.36분; MS m/z [M+H]+ 429.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.43 (s, 1H), 8.37 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 12.9, 2.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 5.25 - 5.04 (m, 1H), 4.99 - 4.93 (m, 1H), 4.74 - 4.68 (m, 1H), 4.03 - 3.99 (m, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 1H). >20:1의 불소 구조이성질체의 혼합물.
실시예 101: (1R,2R,3S,4R,5R)-5-플루오로-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 0.43분; MS m/z [M+H]+ 331.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.54 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.22 - 5.01 (m, 1H), 4.95 - 4.89 (m, 1H), 4.70 - 4.65 (m, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.19 - 2.06 (m, 1H), 1.75 - 1.61 (m, 1H). >20:1의 불소 구조이성질체의 혼합물.
실시예 102: (1R,2R,3S,4R,5R)-5-플루오로-3-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.04분; MS m/z [M+H]+ 348.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.11 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 5.1, 0.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 5.25 - 5.04 (m, 1H), 5.02 - 4.97 (m, 1H), 4.75 - 4.69 (m, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.33 - 3.27 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 1.68 - 1.53 (m, 1H). 대략 8:1의 불소 구조이성질체의 혼합물.
아래에 기술된 실시예 103 내지 116은 실시예 77에서 기술된 프로토콜에 따라 메틸 (1R,4S,5S)-3-브로모-5-플루오로-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 및 메틸 (1S,4S,6R)-3-브로모-6-플루오로-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실레이트(중간체 1j) 및 다양한 보론산/보론산에스테르를 단계 B에서 사용하고 다양한 아닐린을 단계 D에서 사용하여 합성하였다.
실시예 103: ( 1R,2R,3S,4R,5S )-N-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 플루오로 -3-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.54분; MS m/z [M+H]+ 411.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.37 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.16 - 5.01 (m, 1H), 5.01 - 4.98 (m, 1H), 4.67 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.24 - 3.19 (m, 1H), 3.02 - 2.96 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 1H). >20:1의 불소 구조이성질체의 혼합물.
실시예 104: (1S,2R,3S,4S,6R)-N-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.55분; MS m/z [M+H]+ 411.1. 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d 3) δ 8.55 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 5.4, 0.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 5.11 - 4.92 (m, 2H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 1.84 - 1.65 (m, 1H). >20:1의 불소 구조이성질체의 혼합물.
실시예 105: (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-플루오로-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.31분; MS m/z [M+H]+ 395.2. 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d 3) δ 8.56 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 5.13 - 4.93 (m, 2H), 4.68 - 4.63 (m, 1H), 3.26 - 3.22 (m, 1H), 2.96 - 2.91 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 1H). >20:1의 불소 구조이성질체의 혼합물.
실시예 106: (1S,2R,3S,4S,6R)-N-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.31분; MS m/z [M+H]+ 395.2. 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d 3) δ 8.52 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 5.23 - 5.03 (m, 1H), 4.91 - 4.86 (m, 1H), 4.64 - 4.59 (m, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 3.19 - 3.13 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 1H). >20:1의 불소 구조이성질체의 혼합물.
실시예 107: (1R,2R,3S,4R,5S)-5-플루오로-3-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.29분; MS m/z [M+H]+ 395.2. 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d 3) δ 8.72 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 5.13 - 4.95 (m, 2H), 4.70 - 4.63 (m, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 1.86 - 1.67 (m, 1H). >20:1의 불소 구조이성질체의 혼합물.
실시예 108: ( 1S,2R,3S,4S,6R )-6- 플루오로 -3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-N-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.29분; MS m/z [M+H]+ 395.2. 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d 3) δ 8.59 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 5.24 - 5.03 (m, 1H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 4.66 - 4.60 (m, 1H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 3.21 - 3.16 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H). >20:1의 불소 구조이성질체의 혼합물.
실시예 109: (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-5-플루오로-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.22분; MS m/z [M+H]+ 396.2. 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d 3) δ 8.73 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.13 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 5.13 - 4.94 (m, 2H), 4.69 - 4.62 (m, 1H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 3.00 - 2.94 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 1.86 - 1.67 (m, 1H). >20:1의 불소 구조이성질체의 혼합물.
실시예 110: (1S,2R,3S,4S,6R)-N-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-6-플루오로-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.22분; MS m/z [M+H]+ 396.2. 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d 3) δ 8.69 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 5.24 - 5.04 (m, 1H), 4.93 - 4.89 (m, 1H), 4.64 - 4.60 (m, 1H), 4.09 - 4.05 (m, 1H), 3.22 - 3.18 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 1H). >20:1의 불소 구조이성질체의 혼합물.
실시예 111: (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-플루오로-3-(2-플루오로피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.59분; MS m/z [M+H]+ 399.1. 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d 3) δ 8.55 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 6.97 - 6.93 (m, 1H), 5.13 - 4.95 (m, 2H), 4.70 - 4.65 (m, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 2.99 - 2.94 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 1H). >20:1의 불소 구조이성질체의 혼합물.
실시예 112: (1S,2R,3S,4S,6R)-N-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-3-(2-플루오로피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.59분; MS m/z [M+H]+ 399.1. 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d 3) δ 8.50 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 5.2, 0.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 6.99 - 6.97 (m, 1H), 5.25 - 5.04 (m, 1H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 4.68 - 4.65 (m, 1H), 4.21 - 4.17 (m, 1H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 1H). 대략 5:1의 불소 구조이성질체의 혼합물.
실시예 113: (1R,2R,3S,4R,5S)-3-(2-아미노피리미딘-5-일)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-플루오로-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.33분; MS m/z [M+H]+ 397.2. 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d 3) δ 8.57 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.10 - 4.92 (m, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 3.11 - 3.07 (m, 1H), 2.93 - 2.89 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 1H). >20:1의 불소 구조이성질체의 혼합물.
실시예 114: (1S,2R,3S,4S,6R)-3-(2-아미노피리미딘-5-일)-N-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.33분; MS m/z [M+H]+ 397.2. 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d 3) δ 8.50 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.87 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.20 - 5.01 (m, 1H), 4.89 - 4.84 (m, 1H), 4.54 - 4.50 (m, 1H), 3.94 - 3.90 (m, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H). 대략 5:1의 불소 구조이성질체의 혼합물.
실시예 115: (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-플루오로-3-(6-메틸피리딘-3-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.32분; MS m/z [M+H]+ 395.2. 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d 3) δ 8.55 (s, 1H), 8.37 - 8.34 (m, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.14 - 4.93 (m, 2H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 2.97 - 2.92 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 1H). >20:1의 불소 구조이성질체의 혼합물.
실시예 116: (1S,2R,3S,4S,6R)-N-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-3-(6-메틸피리딘-3-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.32분; MS m/z [M+H]+ 395.2. 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d 3) δ 8.57 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.21 - 5.01 (m, 1H), 4.91 - 4.86 (m, 1H), 4.58 - 4.54 (m, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 1H). >20:1의 불소 구조이성질체의 혼합물.
실시예 117: (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4-디클로로페닐)-7-(2-메틸피리딘-4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
표제 화합물은 메틸 (1S,2S,4R,5R)-7-브로모-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥트-6-엔-6-카르복실레이트(중간체 1d)로부터 반응식 3에서의 단계 A 내지 C를 사용하여 제조하였다.
단계 A: 무수 톨루엔(10 mL) 중 3,4-디클로로아닐린(568 mg, 3.51 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 N2 하에 톨루엔 중 트리메틸알루미늄(2 M, 3.9 mL, 7.79 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 빙욕을 제거하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 다시 0℃까지 냉각하고 1d(955 mg, 3.90 mmol, 2 mL의 톨루엔에 용해)를 첨가하고 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃까지 냉각하고 포화 수성 NH4Cl 및 메탄올의 용액으로 퀀칭하였다. 현탁액을 여과하고 고체를 EtOAc로 세척하였다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 조 화합물을 실리카 칼럼 크로마토그래피로 DCM 및 EtOAc를 사용해서 정제하여 (1S,2S,4R,5R)-7-브로모-N-(3,4-디클로로페닐)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥트-6-엔-6-카르복사미드를 제공하였다. LC-MS: Rt = 1.63분; MS m/z [M+H]+ 373.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.10 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 1.70 - 1.66 (m, 1H), 1.60 - 1.55 (m, 1H), 1.42 - 1.39 (m, 1H), 1.02 - 0.98 (m, 1H).
단계 B: THF(10 mL) 및 물(2.5 mL) 중 (1S,2S,4R,5R)-7-브로모-N-(3,4-디클로로페닐)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥트-6-엔-6-카르복사미드(525 mg, 1.40 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 아세트산(0.321 mL) 및 Zn 분말(366 mg, 5.60 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 반응 슬러리를 실온까지 15분 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 포화 중탄산나트륨으로 pH 약 7까지 중화하였다. 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 조 화합물을 실리카 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc)로 정제하여 (1S,2S,4R,5R)-N-(3,4-디클로로페닐)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥트-6-엔-6-카르복사미드를 제공하였다. LC-MS: Rt = 1.54분; MS m/z [M+H]+ 296.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.11 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 1.42 - 1.36 (m, 3H), 0.96 - 0.90 (m, 1H).
단계 C: 1,4-디옥산(2 mL) 및 물(0.5 mL) 중 (1S,2S,4R,5R)-N-(3,4-디클로로페닐)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥트-6-엔-6-카르복사미드(150 mg, 0.507 mmol), 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(133 mg, 0.608 mmol), 2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프탈렌(32 mg, 0.051 mmol), 클로로(1,5-사이클로옥타디엔)로듐(I) 이량체(12 mg, 0.025 mmol) 및 탄산칼륨(35.0 mg, 0.253 mmol)의 혼합물을 마이크로파 중에 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 조 반응물을 셀라이트에 취하고 용매를 농축 건조하였다. 조 화합물을 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(3,4-디클로로페닐)-7-(2-메틸피리딘-4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥탄-6-카르복사미드(시스) 및 (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4-디클로로페닐)-7-(2-메틸피리딘-4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥탄-6-카르복사미드(실시예 117)를 제공하였다. 방법 B LC-MS: Rt = 1.33분; MS m/z [M+H]+ 389.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.26 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.10 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.33 - 1.28 (m, 1H), 1.18 - 1.13 (m, 1H), 0.43 - 0.39 (m, 1H), 0.21 - 0.15 (m, 1H).
아래에 기술된 실시예 118 내지 137은 실시예 117에서 기술된 프로토콜에 따라 메틸 (1S,2S,4R,5R)-7-브로모-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥트-6-엔-6-카르복실레이트(중간체 1d) 및 다양한 아닐린을 단계 A에서 사용하고 다양한 보론산에스테르/보론산을 단계 C에서 사용하여 합성하였다.
실시예 118: (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4-디클로로페닐)-7-(2-메톡시피리딘-4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
방법 B LC-MS: Rt = 1.59분; MS m/z [M+H]+ 405.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.27 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.47 - 6.45 (m, 1H), 4.75 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 1.33 - 1.28 (m, 1H), 1.19 - 1.13 (m, 1H), 0.42 - 0.39 (m, 1H), 0.20 - 0.15 (m, 1H).
실시예 119: (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4-디클로로페닐)-7-(2-플루오로피리딘-4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
방법 B LC-MS: Rt = 1.71분; MS m/z [M+H]+ 393.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.27 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.23 (dt, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.79 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.34 - 1.30 (m, 1H), 1.20 - 1.16 (m, 1H), 0.43 - 0.40 (m, 1H), 0.19 - 0.17 (m, 1H).
실시예 120: (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4-디클로로페닐)-7-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
방법 B LC-MS: Rt = 1.84분; MS m/z [M+H]+ 443.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.38 (s, 1H), 8.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 1.41 - 1.37 (m, 1H), 1.19 -1.14 (m, 1H), 0.42 - 0.40 (m, 1H), 0.21 - 0.16 (m, 1H).
실시예 121: rac -(1S,2S,4R,5R,6R,7S)-7-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
방법 B LC-MS: Rt = 1.30분; MS m/z [M+H]+ 389.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.34 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.33 - 1.28 (m, 1H), 1.21 - 1.16 (m, 1H), 0.43 - 0.38 (m, 1H), 0.21 - 0.15 (m, 1H).
실시예 121a 및 121b(피크 1 및 피크 2에 상응함)
( 1S,2S,4R,5R,6R,7S )-7-(2- 메틸피리딘 -4-일)-N-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드 또는 (1R,2R,4S,5S,6S,7R)-7-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
또는
다음 조건을 사용한 초임계 유체 크로마토그래피에 의한 rac-(1S,2S,4R,5R,6R,7S)-7-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥탄-6-카르복사미드(실시예 121)의 키랄 분리로 아래에 열거된 화합물을 제공하였다:
방법 세부사항:
칼럼: 21 x 250 mm IB @ 30℃
이동상: 90% CO2 / 10% MeOH+0.5% 이소프로필아민
검출: UV @ 220nm
유속: 2 mL/분
피크 1: SFC 체류 시간 = 1.28분. LC-MS: Rt = 1.43분; MS m/z [M+H]+ 389.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.34 - 1.28 (m, 1H), 1.21 - 1.15 (m, 1H), 0.43 - 0.38 (m, 1H), 0.22 - 0.15 (m, 1H).
피크 2: SFC 체류 시간 = 1.66분. LC-MS: Rt = 1.43분; MS m/z [M+H]+ 389.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.34 - 1.28 (m, 1H), 1.21 - 1.15 (m, 1H), 0.43 - 0.38 (m, 1H), 0.22 - 0.15 (m, 1H).
실시예 122: rac -(1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4-디클로로페닐)-7-(2,3-디플루오로피리딘-4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
방법 B LC-MS: Rt = 1.73분; MS m/z [M+H]+ 411.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.29 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.94 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.36 - 1.31 (m, 1H), 1.21 - 1.16 (m, 1H), 0.44 - 0.40 (m, 1H), 0.22 - 0.17 (m, 1H).
실시예 122a 및 122b(피크 1 및 피크 2에 상응함)
( 1S,2S,4R,5R,6R,7S )-N-(3,4- 디클로로페닐 )-7-(2,3- 디플루오로피리딘- 4- 일 )-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드 또는 (1R,2R,4S,5S,6S,7R)-N-(3,4-디클로로페닐)-7-(2,3-디플루오로피리딘-4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
또는
다음 조건을 사용한 초임계 유체 크로마토그래피에 의한 rac-(1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4-디클로로페닐)-7-(2,3-디플루오로피리딘-4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥탄-6-카르복사미드(실시예 122)의 키랄 분리로 아래에 열거된 화합물을 제공하였다:
방법 세부사항:
칼럼: 21 x 250 mm IB @ 30℃
이동상: 85% CO2 / 15% MeOH+0.5% 이소프로필아민
검출: UV @ 220nm
유속: 2 mL/분
피크 1: SFC 체류 시간 = 1.86분. 방법 D LC-MS: Rt = 1.79분; MS m/z [M+H]+ 411.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.29 (s, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.94 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.37 - 1.31 (m, 1H), 1.22 - 1.17 (m, 1H), 0.45 - 0.39 (m, 1H), 0.22 - 0.17 (m, 1H).
피크 2: SFC 체류 시간 = 2.43분. LC-MS: Rt = 1.79분; MS m/z [M+H]+ 410.8. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.29 (s, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.94 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.37 - 1.31 (m, 1H), 1.22 - 1.17 (m, 1H), 0.45 - 0.39 (m, 1H), 0.22 - 0.17 (m, 1H).
실시예 123: (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-7-(6-메틸피리딘-3-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.03분; MS m/z [M+H]+ 352.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.97 (s, 1H), 8.34 - 8.32 (m, 1H), 8.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.9, 0.5 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.33 - 1.27 (m, 1H), 1.22 - 1.16 (m, 1H), 0.44 - 0.39 (m, 1H), 0.21 - 0.15 (m, 1H).
실시예 124: (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-7-(2,3-디플루오로피리딘-4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
방법 C LC-MS: Rt = 1.49분; MS m/z [M+H]+ 411.8. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.94 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.36 - 1.30 (m, 1H), 1.26 - 1.20 (m, 1H), 0.45 - 0.39 (m, 1H), 0.23 - 0.18 (m, 1H).
실시예 125: (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-7-(피리딘-4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.01분; MS m/z [M+H]+ 338.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.00 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 8.35 - 8.32 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 6.82 - 6.77 (m, 1H), 4.76 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.34 - 1.28 (m, 1H), 1.21 - 1.16 (m, 1H), 0.44 - 0.39 (m, 1H), 0.21 - 0.15 (m, 1H).
실시예 126: rac -(1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4-디클로로페닐)-7-(피리미딘-5-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
방법 B LC-MS: Rt = 1.46분; MS m/z [M+H]+ 376.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.26 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.61 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.36 - 1.30 (m, 1H), 1.21 - 1.16 (m, 1H), 0.45 - 0.39 (m, 1H), 0.22 - 0.17 (m, 1H).
실시예 126a 및 126b(피크 1 및 피크 2에 상응함)
( 1S,2S,4R,5R,6R,7S )-N-(3,4- 디클로로페닐 )-7-(피리미딘-5- 일 )-8-옥사 트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄 -6-카르복사미드 또는 (1R,2R,4S,5S,6S,7R)-N-(3,4-디클로로페닐)-7-(피리미딘-5-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
또는
다음 조건을 사용한 초임계 유체 크로마토그래피에 의한 rac-(1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4-디클로로페닐)-7-(피리미딘-5-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥탄-6-카르복사미드(실시예 126)의 키랄 분리로 아래에 열거된 화합물을 제공하였다:
방법 세부사항:
칼럼: 21 x 250 mm IB @ 30℃
이동상: 85% CO2 / 15% MeOH+0.5% 이소프로필아민
검출: UV @ 220nm
유속: 2 mL/분
피크 1: SFC 체류 시간 = 1.88분. 방법 B LC-MS: Rt = 1.44분; MS m/z [M+H]+ 375.8. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.26 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.61 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.36 - 1.29 (m, 1H), 1.22 - 1.17 (m, 1H), 0.44 - 0.39 (m, 1H), 0.23 - 0.17 (m, 1H).
피크 2: SFC 체류 시간 = 2.43분. 방법 B LC-MS: Rt = 1.44분; MS m/z [M+H]+ 375.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.26 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.61 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.36 - 1.29 (m, 1H), 1.22 - 1.17 (m, 1H), 0.44 - 0.39 (m, 1H), 0.23 - 0.17 (m, 1H).
실시예 127: (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-7-(2,3-디플루오로피리딘-4-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.44분; MS m/z [M+H]+ 374.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.02 (s, 1H), 8.35 - 8.32 (m, 1H), 8.00 (dd, J = 5.0, 0.9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.9, 0.5 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.94 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.12 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.36 - 1.30 (m, 1H), 1.24 - 1.19 (m, 1H), 0.44 - 0.38 (m, 1H), 0.23 - 0.17 (m, 1H).
실시예 128: (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-7-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.76분; MS m/z [M+H]+ 406.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.10 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 1.40 - 1.35 (m, 1H), 1.22 - 1.16 (m, 1H), 0.44 - 0.39 (m, 1H), 0.22 - 0.16 (m, 1H).
실시예 129: (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4-디클로로페닐)-7-(2-플루오로피리미딘-5-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
방법 B LC-MS: Rt = 1.65분; MS m/z [M+H]+ 394.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.26 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.68 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.35 - 1.29 (m, 1H), 1.22 - 1.16 (m, 1H), 0.45 - 0.39 (m, 1H), 0.23 - 0.18 (m, 1H).
실시예 130: (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-7-(피리미딘-5-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.56분; MS m/z [M+H]+ 376.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.63 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.37 - 1.32 (m, 1H), 1.24 - 1.18 (m, 1H), 0.45 -0.39 (m, 1H), 0.23 - 0.17 (m, 1H).
실시예 131: (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-7-(피리딘-4-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.40분; MS m/z [M+H]+ 375.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.36 - 1.30 (m, 1H), 1.20 - 1.15 (m, 1H), 0.44 - 0.40 (m, 1H), 0.22 - 0.17 (m, 1H).
실시예 132: (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-7-(2-아미노피리미딘-5-일)-N-(3,4-디클로로페닐)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.46분; MS m/z [M+H]+ 391.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 4.73 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.34 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.03 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.29 - 1.24 (m, 1H), 1.17 - 1.11 (m, 1H), 0.41 - 0.36 (m, 1H), 0.18 - 0.13 (m, 1H).
실시예 133: ( 1S,2S,4R,5R,6R,7S )-N-(3,4- 디클로로페닐 )-7-(2- 모르폴리노피리미딘 -5-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.72분; MS m/z [M+H]+ 461.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.24 (s, 1H), 8.26 (s, 2H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.64 (s, 8H), 3.41 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.31 - 1.25 (m, 1H), 1.18 - 1.13 (m, 1H), 0.43 - 0.38 (m, 1H), 0.20 - 0.14 (m, 1H).
실시예 134: ( 1S,2S,4R,5R,6R,7S )-7-(2- 플루오로피리딘 -4-일)-N-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.02,4]옥탄-6-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.73분; MS m/z [M+H]+ 393.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.81 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.36 - 1.30 (m, 1H), 1.21 - 1.16 (m, 1H), 0.45 - 0.38 (m, 1H), 0.22 - 1.16 (m, 1H).
실시예 135: (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4-디클로로페닐)-7-(2-메틸피리미딘-5-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
방법 B LC-MS: Rt = 1.53분; MS m/z [M+H]+ 390.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.26 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.56 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.35 - 1.29 (m, 1H), 1.20 - 1.15 (m, 1H), 0.44 - 0.38 (m, 1H), 0.22 - 0.16 (m, 1H).
실시예 136: (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-7-(피리딘-4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.28분; MS m/z [M+H]+ 376.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.57 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.87 - 4.83 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.76 - 3.71 (m, 1H), 3.21 - 3.17 (m, 1H), 1.38 - 1.33 (m, 1H), 1.28 - 1.22 (m, 1H), 0.45 - 0.40 (m, 1H), 0.24 - 0.17 (m, 1H).
실시예 137: (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4-디클로로페닐)-7-(피리딘-4-일)-8-옥사트리사이클로[3.2.1.0 2,4 ]옥탄-6-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.41분; MS m/z [M+H]+ 375.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.25 (s, 1H), 8.47 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.09 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 1.35 - 1.29 (m, 1H), 1.21 - 1.14 (m, 1H), 0.45 - 0.40 (m, 1H), 0.21 - 0.16 (m, 1H).
아래에 기술된 실시예 138 내지 154는 실시예 117에서 기술된 프로토콜에 따라 메틸 (1R,4S,5S)-3-브로모-5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 및 메틸 (1S,4S,6R)-3-브로모-6-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실레이트(중간체 1e) 및 다양한 아닐린을 단계 A에서 사용하고 다양한 보론산에스테르/보론산을 단계 C에서 사용하여 합성하였다.
실시예 138: (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(6-메틸피리딘-3-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.17분; MS m/z [M+H]+ 393.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.30 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.52 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.91 - 4.87 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.00 - 3.96 (m, 1H), 3.20 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.94 - 2.91 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.43 - 1.36 (m, 1H). 대략 4:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 139: rac -(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.46분; MS m/z [M+H]+ 409.0. 대략 4:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 139a 및 139b(피크 1 및 피크 2에 상응함)
( 1R,2R,3S,4R,5S )-N-(3,4- 디클로로페닐 )-5-하이드록시-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 또는 (1S,2S,3R,4S,5R)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
또는
다음 조건을 사용한 초임계 유체 크로마토그래피에 의한, 대략 4:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물로서 rac-(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드(실시예 139)의 키랄 분리로 아래에 열거된 화합물을 제공하였다:
방법 세부사항:
칼럼: 21 x 250 mm IB @ 30℃
이동상: 85% CO2 / 15% MeOH+0.5% 이소프로필아민
검출: UV @ 220nm
유속: 2 mL/분
피크 1: SFC 체류 시간 = 2.40분. LC-MS: Rt = 1.38분; MS m/z [M+H]+ 409.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.01 - 4.94 (m, 1H), 4.92 - 4.84 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.20 - 3.16 (m, 1H), 2.97 - 2.91 (m, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 1.43 - 1.36 (m, 1H).
피크 2: SFC 체류 시간 = 3.59분. LC-MS: Rt = 1.38분; MS m/z [M+H]+ 409.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.01 - 4.94 (m, 1H), 4.92 - 4.84 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.20 - 3.16 (m, 1H), 2.97 - 2.91 (m, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 1.43 - 1.36 (m, 1H).
실시예 140: (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.69분; MS m/z [M+H]+ 447.0. 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 141: (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(피리미딘-5-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.37분; MS m/z [M+H]+ 380.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 7.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.05 - 4.99 (m, 1H), 4.98 - 4.93 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 3.05 - 3.01 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.46 - 1.35 (m, 1H). 대략 6:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 142: rac -( 1R,2R,3S,4R,5S )-N-(3,4- 디클로로페닐 )-3-(2- 플루오로피리딘 -4-일)-5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.54분; MS m/z [M+H]+ 397.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.03 - 5.01 (m, 1H), 4.94 - 4.90 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.99 - 3.95 (m, 1H), 3.35 - 3.31 (m, 1H), 3.00 - 2.95 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.46 - 1.37 (m, 1H). 대략 4:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 142a 및 142b(피크 1 및 피크 2A에 상응함)
( 1R,2R,3S,4R,5S )-N-(3,4- 디클로로페닐 )-3-(2-플루오로피리딘-4- 일 )-5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 또는 (1S,2S,3R,4S,5R)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-플루오로피리딘-4-일)-5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
또는
다음 조건을 사용한 초임계 유체 크로마토그래피에 의한, 대략 4:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물로서 rac-(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-플루오로피리딘-4-일)-5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드(실시예 142)의 키랄 분리로 아래에 열거된 화합물을 제공하였다:
방법 세부사항:
칼럼: 21 x 250 mm AD-H @ 30℃
이동상: 75% CO2 / 25% MeOH+0.5% 이소프로필아민
검출: UV @ 220nm
유속: 2 mL/분
피크 1: SFC 체류 시간 = 1.30분. LC-MS: Rt = 1.46분; MS m/z [M+H]+ 397.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.95 - 4.89 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.33 - 3.30 (m, 1H), 3.01 - 2.96 (m, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.46 - 1.39 (m, 1H).
피크 2: 초임계 유체 크로마토그래피를 사용하여 체류 시간 = 4.22분으로 분리된 두 번째 용출 피크를 농축하고 다음 조건을 사용한 초임계 유체 크로마토그래피로 재정제하여 아래에 열거된 화합물을 제공하였다:
방법 세부사항:
칼럼: 21 x 250 mm IC @ 30℃
이동상: 80% CO2 / 20% MeOH+0.5% 이소프로필아민
검출: UV @ 220nm
유속: 2 mL/분
피크 2A: 첫 번째 용출 피크. SFC 체류 시간 = 1.21분. LC-MS: Rt = 1.46분; MS m/z [M+H]+ 397.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.95 - 4.89 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.33 - 3.30 (m, 1H), 3.01 - 2.96 (m, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.46 - 1.39 (m, 1H).
실시예 143: (1R,2R,3S,4R,5S)-3-(2-아미노피리미딘-5-일)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.27분; MS m/z [M+H]+ 395.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.27 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 4.93 - 4.90 (m, 1H), 4.88 - 4.83 (m, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.96 - 3.93 (m, 1H), 3.03 - 2.99 (m, 1H), 2.91 - 2.88 (m, 1H), 2.09 - 2.04 (m, 1H), 1.42 - 1.34 (m, 1H). 대략 5:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 144: (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)-5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.39분; MS m/z [M+H]+ 423.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.27 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.94 - 4.91 (m, 1H), 4.89 - 4.86 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.97 - 3.93 (m, 1H), 3.08 (s, 6H), 3.06 - 3.04 (m, 1H), 2.91 - 2.88 (m, 1H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 1.41 - 1.35 (m, 1H). 대략 4:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 145: rac -( 1R,2R,3S,4R,5S )-N-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 하이드록시 -3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.63분; MS m/z [M+H]+ 447.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.28 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 - 7.59 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.01 - 4.99 (m, 1H), 4.97 - 4.93 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.42 - 3.39 (m, 1H), 3.05 - 2.99 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.47 - 1.39 (m, 1H). 대략 5:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 145a 및 145b(피크 1 및 피크 2에 상응함)
( 1R,2R,3S,4R,5S )-N-(3,4- 디클로로페닐 )-5-하이드록시-3-(2-(트리 플루오로메틸 )피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 또는 (1S,2S,3R,4S,5R)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
또는
다음 조건을 사용한 초임계 유체 크로마토그래피에 의한, 대략 5:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물로서 rac-(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드(실시예 145)의 키랄 분리로 아래에 열거된 화합물을 제공하였다:
방법 세부사항:
칼럼: 21 x 250 mm AD-H @ 30℃
이동상: 90% CO2 / 10% MeOH+0.5% 이소프로필아민
검출: UV @ 220nm
유속: 2 mL/분
피크 1: SFC 체류 시간 = 3.44분. LC-MS: Rt = 1.71분; MS m/z [M+H]+ 447.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.30 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 - 7.59 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.03 - 4.99 (m, 1H), 4.97 - 4.93 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.43 - 3.39 (m, 1H), 3.05 - 2.99 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.47 - 1.39 (m, 1H).
피크 2: SFC 체류 시간 = 4.56분. LC-MS: Rt = 1.71분; MS m/z [M+H]+ 447.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.30 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 - 7.59 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.03 - 4.99 (m, 1H), 4.97 - 4.93 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 3.05 - 2.99 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.48 - 1.39 (m, 1H).
실시예 146: (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(2,3-디플루오로피리딘-4-일)-5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.58분; MS m/z [M+H]+ 415.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.2, Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.09 - 5.04 (m, 1H), 4.96 - 4.90 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.63 - 3.58 (m, 1H), 3.02 - 2.96 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.47 - 1.40 (m, 1H). 대략 5:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 147: (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(2,5-디플루오로피리딘-4-일)-5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.57분; MS m/z [M+H]+ 415.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.30 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 4.7, 2.1 Hz, 1H), 5.08 - 5.01 (m, 1H), 4.94 - 4.88 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 1H), 3.54 - 3.50 (m, 1H), 3.02 - 2.98 (m, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 1.46 - 1.37 (m, 1H). 대략 4:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 148: (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.37분; MS m/z [M+H]+ 394.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.28 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.97 (dd, J = 2.6, 1.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8, 1.0 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 8.8, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 4.99 - 4.96 (m, 1H), 4.94 - 4.91 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.26 - 3.22 (m, 1H), 3.01 - 2.97 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 1.44 - 1.38 (m, 1H). 대략 4:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 149: ( 1R,2R,3S,4R,5S )-3-(2- 아미노피리딘 -4-일)-N-(3,4- 디클로로페닐 )-5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.29분; MS m/z [M+H]+ 394.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 (s, 1H), 7.98 - 7.96 (m, 1H), 7.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 6.37 - 6.30 (m, 2H), 5.84 (s, 2H), 4.95 - 4.91 (m, 1H), 4.85 - 4.81 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.95 - 3.91 (m, 1H), 3.01 - 2.98 (m, 1H), 2.90 - 2.86 (m, 1H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.41 - 1.35 (m, 1H). 대략 4:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 150: (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.25분; MS m/z [M+H]+ 379.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 (s, 1H), 8.50 - 8.47 (m, 2H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 4.99 - 4.96 (m, 1H), 4.93 - 4.86 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.25 - 3.20 (m, 1H), 2.99 - 2.95 (m, 1H), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 1.45 - 1.38 (m, 1H). 대략 4:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 151: (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-플루오로피리미딘-5-일)-5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.44분; MS m/z [M+H]+ 398.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.34 (s, 1H), 8.65 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.04 - 5.01 (m, 1H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.39 - 3.36 (m, 1H), 3.06 - 3.02 (m, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.46 - 1.38 (m, 1H). 대략 2:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 152: (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 0.95분; MS m/z [M+H]+ 382.1. 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 153: (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 0.97분; MS m/z [M+H]+ 382.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.40 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.95 - 4.86 (m, 1H), 4.81 - 4.76 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.27 - 3.22 (m, 1H), 3.21 - 3.17 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.38 - 1.32 (m, 1H). 대략 4:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 154: ( 1R,2R,3S,4R,5S )-N-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 하이드록시 -3-(2-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-5-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.13분; MS m/z [M+H]+ 448.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.33 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.09 - 5.02 (m, 1H), 5.02 - 4.95 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.47 - 3.42 (m, 1H), 3.12 - 3.07 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 1H). 대략 5:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 155: (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-메톡시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
아래에 기술된 실시예 155는 실시예 117에서 기술된 프로토콜에 따라 메틸 (1R,4S,5S)-3-브로모-5-메톡시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 및 메틸 (1S,4S,6R)-3-브로모-6-메톡시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실레이트(중간체 1f) 및 디클로로아닐린을 단계 A에서 사용하고 (2-메틸피리딘-4-일)보론산을 단계 C에서 사용하여 합성하였다. LC-MS: Rt = 1.39분; MS m/z [M+H]+ 407.0. 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 156 및 157(피크 1 및 피크 2에 상응함)
( 1S,2R,3S,4R,5S,6R )-N-(3,4- 디클로로페닐 )-5,6- 디하이드록시 -3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 또는 (1R,2S,3R,4S,5R,6S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
또는
표제 화합물은 메틸 3-브로모-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔-2-카르복실레이트(중간체 1c)로부터 반응식 5에서의 단계 A 내지 E 및 단계 G를 사용한 다음 키랄 크로마토그래피에 의한 거울상이성질체의 분리에 의해 제조하였다.
단계 A: 1:1 아세톤/물(200 mL) 중 메틸 3-브로모-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔-2-카르복실레이트(10.0 g, 43.3 mmol)의 용액에 NMO(5.85 g, 43.3 mmol)를 0℃에서 첨가한 후 아세톤(15 mL) 중 사산화오스뮴(0.220 g, 0.866 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 서서히 RT까지 가온한 다음 RT에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축하고 생성된 잔류물을 DCM(100mL 3x)으로 추출하였다. DCM 층을 합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 FCC로 정제하여 메틸 3-브로모-5,6-디하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실레이트(6.5 g, 54%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.01 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.18 - 3.91 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.19 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 6.3 Hz, 1H).
단계 B: 톨루엔(150 mL) 중 메틸 3-브로모-5,6-디하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르복실레이트(3.81 g, 14.4 mmol)의 현탁액에 (디메톡시메틸)벤젠(2.63 g, 17.3 mmol) 및 pTsOH(137 mg, 0.719 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고 FCC로 정제하여 메틸 6-브로모-2-페닐-3a,4,7,7a-테트라하이드로-4,7-에폭시벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복실레이트를 2:1의 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (m, 1H), 7.51 - 7.35 (m, 6.5H), 6.37 (s, 1H), 6.04 (s, 0.5H), 5.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 1.2 Hz, 0.5H), 5.05 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 1.2 Hz, 0.5H), 4.77 - 4.68 (m, 2H), 4.68 - 4.63 (m, 1H), 3.85 (s, 4.5H). 2:1의 부분입체이성질체의 혼합물:
단계 C: 톨루엔(30 mL) 중 3,4-디클로로아닐린(0.628 g, 3.87 mmol)의 용액에 톨루엔 중 2.0 M Me3Al(2.10 ml, 4.20 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 톨루엔(20 mL) 중 메틸 6-브로모-2-페닐-3a,4,7,7a-테트라하이드로-4,7-에폭시벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복실레이트(1.14 g, 3.23 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 반응 혼합물이 RT까지 가온되도록 하고 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 퀀칭하고 EtOAc 및 물로 희석하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고 유기 용매를 합하여 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 FCC로 정제하여 (3aS,4S,7S,7aS)-6-브로모-N-(3,4-디클로로페닐)-2-페닐-3a,4,7,7a-테트라하이드로-4,7-에폭시벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드(450 mg, 26%)를 제공하였다. LC-MS: Rt = 1.76분; MS m/z [M+H]+ 482.0.
단계 D: THF(40 mL) 및 물(10 mL) 중 (3aS,4S,7S,7aS)-6-브로모-N-(3,4-디클로로페닐)-2-페닐-3a,4,7,7a-테트라하이드로-4,7-에폭시벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드(650 mg, 1.307 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 아세트산(0.299 mL, 5.23 mmol)을 첨가한 다음 아연 분말(342 mg, 5.23 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 반응 슬러리가 RT까지 가온되도록 하고 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 포화 수성 중탄산나트륨으로 pH 7까지 중화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 생성된 조 혼합물을 RP HPLC로 정제하여 (3aS,4S,7R,7aR)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-페닐-3a,4,7,7a-테트라하이드로-4,7-에폭시벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드를 제공하고, 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS: Rt = 1.62 및 1.66분; MS m/z [M+H]+ 404.1.
단계 E: (3aS,4S,7R,7aR)-N-(3,4-디클로로페닐)-2-페닐-3a,4,7,7a-테트라하이드로-4,7-에폭시벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드(180 mg, 0.445 mmol), 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(117 mg, 0.534 mmol), 클로로(1,5-사이클로옥타디엔)로듐(I) 이량체(11.0 mg, 0.022 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌(28 mg, 0.045 mmol), 및 탄산칼륨(30.8 mg, 0.223 mmol)의 혼합물을 3:1 1,4-디옥산/H2O(16 mL)와 함께 충전하고 질소로 퍼지시켰다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 마이크로파 중에 가온하였다. 반응 혼합물을 여과하고 RP HPLC로 정제하여 (4S,5R,6S,7R)-N-(3,4-디클로로페닐)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2-페닐헥사하이드로-4,7-에폭시벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드를 제공하였다. LC-MS: Rt = 1.43분; MS m/z [M+H]+ 497.2.
단계 G: DCM(3.0 mL) 중 (4S,5R,6S,7R)-N-(3,4-디클로로페닐)-6-(2-메틸피리딘-4-일)-2-페닐헥사하이드로-4,7-에폭시벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미드(133 mg, 0.267 mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠(119 mg, 0.802 mmol)의 용액에 DCM 중 1.0 M BCl3(1.34 mL, 1.34 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 RT까지 가온되도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 퀀칭하고, 수층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻어, 이를 HPLC로 정제하여 rac-(1S,2R,3S,4R,5S,6R)-N-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드를 거울상이성질체의 혼합물로서 제공하였다. LC-MS: Rt = 1.06분; MS m/z [M+H]+ 409.1.
다음 조건을 사용한 초임계 유체 크로마토그래피에 의한 rac-(1S,2R,3S,4R,5S,6R)-N-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드의 키랄 분리로 아래에 열거한 화합물을 제공하였다:
방법 세부사항:
칼럼: 21 x 250 mm IA @ 30℃
이동상: 75% CO2 / 25% MeOH+0.5% 이소프로필아민
검출: UV @ 220nm
유속: 2 mL/분
피크 1: SFC 체류 시간 = 1.47분. LC-MS: Rt = 1.07분; MS m/z [M+H]+ 409.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.58 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 5.5, 1.7 Hz, 1H), 4.98 (brs, 1H), 4.83 (brs, 1H), 4.61 (dd, J = 5.6, 1.6 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.92 (q, J = 4.6 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H).
피크 2: SFC 체류 시간 = 2.54분. LC-MS: Rt = 1.07분; MS m/z [M+H]+ 409.2.
아래에 기술된 실시예 158 내지 163은 실시예 156에서 기술된 프로토콜에 따라 메틸 3-브로모-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔-2-카르복실레이트(중간체 1c) 및 다양한 아닐린을 단계 C에서 사용하고 다양한 보론산에스테르/보론산을 단계 E에서 사용하여 합성하였다.
실시예 158: ( 1S,2R,3S,4R,5S,6R )-5,6- 디하이드록시 -3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.05분; MS m/z [M+H]+ 409.2.
실시예 159: ( 1S,2R,3S,4R,5S,6R )-5,6- 디하이드록시 -3-(피리딘-4-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.07분; MS m/z [M+H]+ 395.2.
실시예 160: ( 1S,2R,3S,4R,5S,6R )-N-(3,4- 디클로로페닐 )-5,6- 디하이드록시 -3-(피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.08분; MS m/z [M+H]+ 395.1.
실시예 161: (1S,2R,3S,4R,5S,6R)-5,6-디하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 0.85분; MS m/z [M+H]+ 410.2.
실시예 162: (1S,2R,3S,4R,5S,6R)-N-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-5,6-디하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 0.96분; MS m/z [M+H]+ 410.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.73 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 - 8.36 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.63 - 4.58 (m, 1H), 4.24 - 4.21 (m, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.35 - 3.28 (m, 1H), 3.03 - 2.97 (m, 1H), 2.45 (s, 3H).
실시예 163: (1S,2R,3S,4R,5S,6R)-5,6-디하이드록시-N-(6-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 0.92분; MS m/z [M+H]+ 424.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 5.4, 1.7 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.63 - 4.58 (m, 1H), 4.24 - 4.21 (m, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 3.36 - 3.32 (m, 1H), 3.05 - 2.99 (m, 1H), 2.59 - 2.56 (m, 3H), 2.46 (s, 3H).
실시예 164: (1R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-플루오로-3-(6-메틸피리딘-3-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
표제 화합물은 (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(6-메틸피리딘-3-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드(5a, 여기에서 R2 = 3,4-디클로로페닐이고 Ar = 6-메틸피리딘-3-일, 실시예 138)로부터 반응식 6에서의 단계 A를 사용하여 제조하였다.
단계 A: DCM(1 mL) 중 (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(6-메틸피리딘-3-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드(25 mg, 0.064 mmol)의 교반 용액에 실온에서 Xtalfluor-E(22 mg, 0.095 mmol) 및 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드(0.021 mL, 0.127 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 0℃까지 냉각하고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 퀀칭하였다. 조 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 조 화합물을 FCC로 정제하여 (1R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-플루오로-3-(6-메틸피리딘-3-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드를 제공하였다. LC-MS: Rt = 1.46분; MS m/z [M+H]+ 395.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.62 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 71.0 Hz, 1H), 4.85 - 4.77 (m, 1H), 3.81 - 3.76 (m, 1H), 3.15 - 3.13 (m, 1H), 3.12 - 3.09 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.99 - 1.91 (m, 2H). >20:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 165: (1R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-플루오로-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
실시예 165는 실시예 164에서 기술된 프로토콜에 따라 (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드(5a, 여기에서 R2 = 3,4-디클로로페닐이고 Ar = 2-메톡시피리딘-4-일, 실시예 139)를 단계 A에서 사용하여 합성하였다. LC-MS: Rt = 1.74분; MS m/z [M+H]+ 411.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.64 (s, 1H), 8.13 - 8.12 (m, 1H), 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.92 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.31 - 5.13 (m, 1H), 4.84 - 4.81 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 - 3.76 (m, 1H), 3.25 - 3.21 (m, 1H), 3.11 - 3.08 (m, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 2H). 대략 2:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 166: ( 1R,2R,3S,4R,5R )-N-(3,4- 디클로로페닐 )-5-(디메틸아미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
표제 화합물은 (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드(5a, 여기에서 R2 = 3,4-디클로로페닐이고 Ar = 2-메틸피리딘-4-일, 실시예 77)로부터 반응식 6에서의 단계 B 및 C를 사용하여 제조하였다.
단계 B: THF(5 mL) 중 (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드(200 mg, 0.509 mmol)의 교반 용액에 RT에서 데스-마틴 시약(431 mg, 1.02 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 FCC로 정제하여 (1R,2R,3S,4R)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-옥소-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드를 제공하였다. LC-MS: Rt = 1.22분; MS m/z [M+H]+ 391.0.
단계 C: DCM(2 mL) 중 (1R,2R,3S,4R)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-옥소-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드(20 mg, 0.051 mmol)의 교반 용액에 1방울의 아세트산 및 THF 중 디메틸아민(0.153 mL, 0.307 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃까지 냉각하고 수소화붕소나트륨(4 mg, 0.102 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 RT에서 30분 동안 교반한 다음, 50℃에서 2시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 여과하고 여액을 농축하였다. 조 화합물을 RP HPLC로 정제하여 (1R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-(디메틸아미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드를 제공하였다. LC-MS: Rt = 1.12분; MS m/z [M+H]+ 420.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.21 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.94 - 4.87 (m, 1H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 4.13 - 4.08 (m, 1H), 3.10 - 3.04 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.12 (s, 6H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.48 - 1.40 (m, 1H). >20:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
아래 기술된 실시예 167 내지 177은 실시예 166에서 기술된 프로토콜에 따라 중간체 5a 및 다양한 아민을 단계 C에서 사용하여 합성하였다.
실시예 167: (1R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-(메틸아미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.10분; MS m/z [M+H]+ 406.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.44 (s, 1H), 8.37 - 8.32 (m, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 4.90 - 4.84 (m, 1H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 3.99 - 3.95 (m, 1H), 3.16 (s, 1H), 3.15 - 3.11 (m, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.28 - 1.20 (m, 1H). >20:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 168: (1R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-((2-하이드록시에틸)아미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.06분; MS m/z [M+H]+ 436.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.47 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 5.1, 0.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 4.87 - 4.84 (m, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 1H), 4.48 - 4.44 (m, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 1H), 3.50 - 3.43 (m, 2H), 3.22 - 3.11 (m, 3H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.28 - 1.20 (m, 1H). >20:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 169: (1R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.16분; MS m/z [M+H]+ 476.2. 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 170: (1R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-(((1r,3R)-3-하이드록시사이클로부틸)아미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.07분; MS m/z [M+H]+ 462.2. 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 171: (1R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-플루오로피리딘-4-일)-5-(메틸아미노)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.26분; MS m/z [M+H]+ 410.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.33 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.93 - 4.86 (m, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 3.33 - 3.30 (m, 1H), 3.16 - 3.12 (m, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.27 - 1.21 (m, 1H). >20:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 172: (1R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-(디메틸아미노)-3-(2-플루오로피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.25분; MS m/z [M+H]+ 424.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.20 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.55 - 4.51 (m, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 3.13 - 3.08 (m, 1H), 2.43 - 2.37 (m, 1H), 2.12 (s, 6H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.47 - 1.39 (m, 1H). >20:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 173: (1R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-플루오로피리딘-4-일)-5-((2-하이드록시에틸)아미노)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.21분; MS m/z [M+H]+ 440.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.36 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.91 - 4.84 (m, 1H), 4.59 - 4.55 (m, 1H), 4.53 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.50 - 3.43 (m, 2H), 3.36 - 3.31 (m, 1H), 3.22 - 3.13 (m, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.29 - 1.22 (m, 1H). >20:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 174: (1R,2R,3S,4R,5R)-N-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3-(2-플루오로피리딘-4-일)-5-(메틸아미노)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.11분; MS m/z [M+H]+ 411.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.60 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.94 - 4.90 (m, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 1H), 3.33 - 3.29 (m, 1H), 3.20 - 3.16 (m, 1H), 3.10 - 3.04 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.29 - 1.22 (m, 1H). >20:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 175: (1R,2R,3S,4R,5R)-N-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-5-(디메틸아미노)-3-(2-플루오로피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.13분; MS m/z [M+H]+ 425.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.46 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 7.02 - 7.00 (m, 1H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.57 - 4.53 (m, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 3.17 - 3.11 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.12 (s, 6H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.48 - 1.38 (m, 1H). >20:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 176: (1R,2R,3S,4R,5R)-N-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3-(2-플루오로피리딘-4-일)-5-((2-하이드록시에틸)아미노)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.08분; MS m/z [M+H]+ 441.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.64 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.92 - 4.86 (m, 1H), 4.60 - 4.53 (m, 2H), 4.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.50 - 3.43 (m, 2H), 3.35 - 3.29 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.26 (dd, J = 12.8, 4.7 Hz, 1H). >20:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 177: (1R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-모르폴리노-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
LC-MS: Rt = 1.15분; MS m/z [M+H]+ 462.1. 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 178: (1R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-5-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
표제 화합물은 단일 거울상이성질체 (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드(5a, 여기에서 R2 = 3,4-디클로로페닐이고 Ar = 2-메틸피리딘-4-일, 실시예 77a)로부터 반응식 6에서의 단계 B 및 D를 사용하여 제조하였다.
단계 B: THF(5 mL) 중 (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드(200 mg, 0.509 mmol)의 교반 용액에 RT에서 데스-마틴 시약(431 mg, 1.017 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 FCC로 정제하여 (1R,2R,3S,4R)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-옥소-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드를 제공하였다. LC-MS: Rt = 1.22분; MS m/z [M+H]+ 391.0.
단계 D: THF(0.5 mL) 중 (1R,2R,3S,4R)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-옥소-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드(10.4 mg, 0.027 mmol)의 용액을 RT에서 디에틸에테르 중 3.0 M MeMgBr(35.4 μL, 0.106 mmol)로 처리하고 2시간 동안 교반하였다. 추가의 디에틸에테르 중 3.0 M MeMgBr(35.4 μL, 0.106 mmol)을 첨가하고 반응물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 퀀칭하고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 FCC로 정제하여 (1R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-5-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드를 제공하였다. LC-MS: Rt = 1.27분; MS m/z [M+H]+ 407.2.
실시예 179: (1S,2S,3R,4S,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-5-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
실시예 179는 실시예 178에서 기술된 프로토콜에 따라 단일 거울상이성질체 (1S,2S,3R,4S,5R)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드(실시예 77c)를 사용하여 합성하였다. LC-MS: Rt = 1.27분; MS m/z [M+H]+ 407.2. >20:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 180: (1R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
표제 화합물은 단일 거울상이성질체 (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드(5a, 여기에서 R2 = 3,4-디클로로페닐이고 Ar = 2-메틸피리딘-4-일, 실시예 77a)로부터 반응식 6에서의 단계 B 및 E를 사용하여 제조하였다.
단계 B: THF(5 mL) 중 (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드(200 mg, 0.509 mmol)의 교반 용액에 RT에서 데스-마틴 시약(431 mg, 1.017 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 FCC로 정제하여 (1R,2R,3S,4R)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-옥소-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드를 제공하였다. LC-MS: Rt = 1.22분; MS m/z [M+H]+ 391.0.
단계 E: THF(1 mL) 중 (1R,2R,3S,4R)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-옥소-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드(18 mg, 0.046 mmol)의 용액을 RT에서 NaBH4(6.96 mg, 0.184 mmol)로 처리하고 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 FCC로 정제하여 (1R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드를 제공하였다. LC-MS: Rt = 1.20분; MS m/z [M+H]+ 393.1. 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d 3) δ 8.59 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.18 - 7.16 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 4.87 - 4.79 (m, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 4.17 - 4.13 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.54 - 1.46 (m, 1H). >20:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 181: (1S,2S,3R,4S,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
실시예 181은 실시예 180에서 기술된 프로토콜에 따라 단일 거울상이성질체 (1S,2S,3R,4S,5R)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드(실시예 77c)를 사용하여 합성하였다. LC-MS: Rt = 1.20분; MS m/z [M+H]+ 393.1. 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d 3) δ 8.60 (s, 1H), 8.36 - 8.34 (m, 1H), 7.89 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 4.86 - 4.81 (m, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 1H). >20:1의 알코올 구조이성질체의 혼합물.
실시예 182. 5S-하이드록실기를 옥사비사이클 코어로 포함시키는 것은, 표 1에 나타낸 바와 같이, 래트 및 인간 간 마이크로솜 둘 다에서 화합물의 고유 청소율 및 CYP3A4 억제를 감소시킨다.
생물학적 분석
본 발명의 화합물을 다음 분석으로 평가하였다: (1) 연골원성 분화를 측정하기 위한 II형 콜라겐 분석; (2) 정상 인간 관절 연골세포(NHAC) 및 C3H10T1/2 세포주에서 연골세포 비대를 방지하는 화합물의 능력을 결정하기 위한 알칼리 포스파타아제(ALP) 활성 분석; 및 (3) 칼슘 유동 분석.
세포 배양
정상 인간 관절 연골세포(NHAC)를 프로모셀(PromoCell, Heidelberg, 독일)로부터 구입하고 연골세포 성장 배지(CGM; Lonza, Walkersville, MD)에서 성장시켰다. C3H10T1/2 세포주(클론 8)를 ATCC(Manassas, VA)로부터 구입하고 DMEM/10% FBS 및 항생제/항진균제로 보충된 고포도당 배지(ThermoFisher scientific, Waltham, MA)에서 성장시켰다. 인간 연골원성 간세포(CPC)를 인간 일차 관절 연골세포(Lonza, Walkersville, MD)로부터 유도하여 단일 세포로 분리하고, 중간엽 줄기세포 성장 배지(MSCGM; Lonza, Walkersville MD)에서 클론으로 성장시켜 연골원성, 골원성 및 지방세포화 분화를 통해 중간엽 간세포로서 검증하였다. 세포를 FACS 분류하고 CD166 및 CD105에 대하여 >98% 양성임을 입증하였다. CPC를 확인된 세포 프로파일, 성장률 또는 분화율에서 변경 없이 20계대까지 배양하였다.
II형 콜라겐 분석 및 정량화
일차 CPC에서 연골형성을 개시하기 위해, 웰 당 8000개 세포를 MSCGM 중 Costar 96 웰 플레이트에 도말하였다. 24시간 후 MSCGM을 제거하고 1% FBS를 함유하는 DMEM으로 교체하였다. 이어서 시험 화합물을 각각의 웰에 지시된 용량으로 첨가하였다. 배양물을 37℃에서 18일 동안 성장시켰다. 1% FBS를 함유하는 DMEM의 추가적인 50μL의 배지 보충을 연골형성 유도 10일 후에 제공하였다.
II형 콜라겐의 존재를 검출하기 위해, hCPC를 10% 포르말린으로 20분 동안 고정시키고, 0.1% 트리톤 X-100, 0.2 mg/mL의 콜라게나아제 2를 함유하는 PBS로 10분 동안 투과성으로 하고, 5% BSA를 함유하는 PBS로 1시간 동안 실온에서 차단한 다음, 1% BSA를 함유하는 PBS 중 일차 항체(항-II형 콜라겐 항체)와 함께 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 세포를 PBS로 3회 세척하고 형광단-접합 이차 항체 및 훽스트(Hoechst) 염료와 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 다음, PBS로 3회 세척하였다.
총 염색 강도를 형광 현미경으로 영상화하고/하거나 이미지엑스프레스 마이크로(ImageXpress Micro)(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)로 하이 컨텐트 영상화에 의해 정량화하였다. 데이터 분석은 맞춤형 다파장 셀-스코어링 적용으로 수행하였다.
NHAC에서의 알칼리 포스파타아제 염색 및 정량화
NHAC에서의 분화를 개시하기 위해, 웰 당 16,000개 세포를 CGM 배지(Lonza) 중 Costar 96 웰 플레이트에 도말하였다. 24시간 후 MSCGM을 제거하고 1% FBS를 함유하는 DMEM으로 교체하였다. 이어서 시험 화합물을 각각의 웰에 지시된 용량으로 첨가하였다. 배양물을 37℃에서 10일 동안 성장시켰다.
비대 세포의 존재를 검출하기 위해, NHAC를 10% 포르말린 및 훽스트(Hoeschst) 염료로 20분 동안 고정시키고, PBS에서 헹군 다음, 패스트 블루 RR 염(Fast Blue RR Salt)과 나프톨 AS-MX 인산염 알칼리 용액으로 염색하였다. 세포가 청색으로 바뀌는 것이 관찰되면, 37℃에서 대략 2시간 후 이들을 PBS로 3회 세척하였다.
총 염색 강도를 651 파장을 사용하여 형광 현미경으로 영상화하고/하거나 이미지엑스프레스 마이크로(ImageXpress Micro)(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)로 하이 컨텐트 영상화에 의해 정량화하였다. 데이터 분석은 맞춤형 다파장 셀-스코어링 적용으로 수행하였다.
C3H10T1 /2에서의 알칼리 포스파타아제 염색 및 정량화
C3H10T1/2, 클론 8(ATCC cat# CCL-226)에서 분화를 개시하기 위해, 웰 당 4,000개 세포를 DMEM/10% FBS 및 1x 항생제/항진균제(HyClone cat# SV30079.01) 함유 고포도당(HyClone cat# SH30022.01) 배지에서 384 퍼킨 엘머 셀캐리어 울트라 플레이트(384 Perkin Elmer CellCarrier Ultra plate)에 도말하였다. 24시간 후 이어서 시험 화합물을 각각의 웰에 지시된 용량으로 첨가하였다. 배양물을 37℃에서 6일 동안 성장시켰다.
비대 세포의 존재를 검출하기 위해, C3H10T1/2를 4% 파라포름알데히드 및 훽스트(Hoeschst) 염료로 20분 동안 고정시키고, PBS에서 헹군 다음, 패스트 블루 RR 염(Fast Blue RR Salt)과 나프톨 AS-MX 인산염 알칼리 용액으로 염색하였다. 세포가 청색으로 바뀌는 것이 관찰되면, 37℃에서 대략 3시간 후 이들을 PBS로 6회 세척하였다.
ALP 염색을 561 파장을 사용하여 형광 현미경으로 영상화하고/하거나 이미지엑스프레스 마이크로(ImageXpress Micro)(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)로 하이 컨텐트 영상화에 의해 정량화하였다. 데이터 분석은 웰 당 ALP 양성 세포의 수를 찾는 맞춤형 다파장 셀-스코어링 적용으로 수행하였다.
칼슘 유동 분석 및 정량화
NHAC를 1536 그라이너(Greiner) 플레이트에 4 uL 용적 중 2000개 세포/웰로 도말하였다. 24시간 후, 이어서 4 uL의 칼슘 5 염료 용액(행크스 발란스드 염(Hank's Balanced Salt)/5 mM의 프로베네시드 함유 HEPES 완충제)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 470 내지 495nm의 여기 파장 및 515 내지 575nm의 방출 파장에서 형광 판독을 FLIPR 고속 대량 스크리닝 시스템(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)을 사용하여 수행하였다. 이어서 시험 화합물을 각각의 웰에 지시된 용량으로 첨가하였다. 화합물 분배 전과 이후 60리드 동안 1초의 제1 간격 및 20리드 동안 3초의 제2 간격을 사용하여 신호를 측정하였다. 데이터는 몰레큘러 디바이스 스크린웍스(Molecular Devices ScreenWorks®) 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
다음의 분석에서 본 발명의 화합물의 활성을 표 3에 요약한다. 범례: (A) 칼슘 유동 분석; (B) II형 콜라겐 분석; (C) NHAC에서의 알칼리 포스파타아제 분석; 및 (D) C3H10T1/2에서의 알칼리 포스파타아제 분석.
























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본원에 기술된 실시예 및 구현예는 단지 예시적인 목적을 위한 것이고 이를 고려하여 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 제안될 것이고 본 출원의 의미 및 범위와 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함될 것임이 이해된다. 본원에 인용된 모든 공보, 특허, 및 특허출원은 모든 목적으로 이에 참조로 포함된다.

Claims (23)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체;
    [화학식 I]

    식 중,
    R0는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R2는 페닐; 각각 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 5 또는 6원 헤테로사이클릴이고; 여기에서 R2는 비치환되거나, 할로, C1-6알킬, 할로-치환된 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된 C1-6알콕시, 시아노, C1-6알킬술포닐, 비치환되거나 할로 또는 C1-6알킬에 의해 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
    R3는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴이고; 여기에서 R3는 비치환되거나, 할로, C1-6알킬, 할로-치환된 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 -NR5R6로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
    R1a 및 R1b 중 하나는 수소이고 다른 하나는 하이드록실이고;
    R4a 및 R4b는 수소이거나; R1a 및 R1b 중 하나가 R4a 및 R4b 중 하나와 함께, 상기 R1a, R1b, R4a 및 R4b가 각각 부착되는 2개의 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하고;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
    대안적으로, R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릴을 형성함.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 1A, 1B, 1F, 1G, 1H, 1L, 2A, 2B, 2F, 2G, 2H 또는 2L의 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체;



    .
  3. 제2항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 1A, 화학식 1G, 화학식 1L, 화학식 2A, 화학식 2G 또는 화학식 2L의 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체.
  4. 제1항에 있어서, R1a 및 R1b 중 하나는 수소이고 다른 하나는 하이드록실이고; R4a 및 R4b는 수소인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식의 것인 화합물.
    또는
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 각각 비치환되거나, 할로, C1-6알킬, 할로-치환된 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된 C1-6알콕시, 시아노, C1-6알킬술포닐, 비치환되거나 할로에 의해 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 티아졸릴 또는 피페리디닐인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R2는 다음으로부터 선택되는 것인 화합물:
    3,4-디클로로; 2-트리플루오로메틸; 3-트리플루오로메틸; 3-시아노-4-클로로; 2-시아노-4-클로로; 3-플루오로-4-클로로; 3-트리플루오로메톡시; 3-플루오로-4-트리플루오로메톡시; 또는 3-클로로-4-(2-플루오로페닐)에 의해 치환된 페닐;
    6-메톡시 또는 2-트리플루오로메틸에 의해 치환된 피리딘-4-일;
    5,6-디클로로; 6-메톡시; 5-클로로-6-메틸 또는 5-트리플루오로메틸-6-메틸에 의해 치환된 피리딘-3-일;
    4,5-디클로로에 의해 치환된 피리딘-2-일;
    1-메틸에 의해 치환된 1H-피라졸-3-일;
    5-메틸에 의해 치환된 티아졸-2-일; 및
    1-메틸술포닐에 의해 치환된 피페리딘-4-일.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 각각 비치환되거나, 할로, C1-6알킬, 할로-치환된 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 -NR5R6로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환된 피리딜, 피리미디닐 또는 피라졸릴인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R3는 다음으로부터 선택되는 것인 화합물:
    비치환되거나, 2-메틸; 2-트리플루오로메틸; 2-메톡시; 2-아미노; 2-플루오로; 2,3-디플루오로; 또는 2,5-디플루오로에 의해 치환된 피리딘-4-일;
    비치환되거나, 6-메틸; 6-메톡시; 또는 5,6-디클로로에 의해 치환된 피리딘-3-일;
    6-트리플루오로메틸에 의해 치환된 피리딘-2-일;
    비치환되거나, 2-플루오로, 2-메틸, 2-아미노, 2-트리플루오로메틸, 2-모르폴리닐 또는 2-디-메틸아미노에 의해 치환된 피리미딘-5-일;
    2-메틸에 의해 치환된 피리미딘-4-일; 및
    1-메틸에 의해 치환된 1H-피라졸-4-일 또는 1H-피라졸릴-3-일.
  10. 제1항에 있어서, R3는, 비치환되거나 플루오로, 트리플루오로메틸, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환된 피리딜인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (1S,2S,3R,4S,5R)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-플루오로피리딘-4-일)-5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (1S,2S,3R,4S,5R)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-플루오로피리딘-4-일)-5-하이드록시-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (1S,2S,3R,4S,5R)-N-(3,4-디클로로페닐)-5-하이드록시-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  17. 화학식 III을 갖는 화합물:
    [화학식 III]

    식 중,
    Ak는 C1-6 알킬이고;
    R3는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴이고; 여기에서 R3는 비치환되거나, 할로, C1-6알킬, 할로-치환된 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 -NR5R6로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
    R1a 및 R1b 중 하나는 수소이고 다른 하나는 하이드록실이고;
    R4a 및 R4b는 수소이거나; R1a 및 R1b 중 하나가 R4a 및 R4b 중 하나와 함께, 상기 R1a, R1b, R4a 및 R4b가 각각 부착되는 2개의 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하고;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
    대안적으로, R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릴을 형성함.
  18. 제1항 내지 제5항 및 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 골관절염을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물.
  19. 제1항 내지 제5항 및 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체, 및 하나 이상의 치료적으로 활성인 작용제를 포함하는, 골관절염을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 조합물.
  20. 치료적 유효량의 제1항 내지 제5항 및 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 선택적으로 제2 치료제와 조합하여 포함하는, 이를 필요로 하는 포유류에서 골관절염 또는 관절 부상을 치료, 개선 또는 예방하거나 연골을 복구시키기 위한 약제학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 화합물은 경구로 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  22. 삭제
  23. 삭제
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