JP2023062064A - 軟骨形成を誘導するための化合物及び組成物 - Google Patents
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-
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-
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-
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C12N2506/00—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells
- C12N2506/14—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells from hepatocytes
Abstract
Description
本出願は、全体が参照により本明細書に援用される、2017年6月9日に出願された
米国仮特許出願第62/517,394号の利益を主張するものである。
び方法に関する。
人が、現在罹患しており、この数は、高齢化する人口及び平均寿命の延長の結果として、
今後20年以内に6000万人まで増加し、身体障害の第4の主要原因になると予測され
ている。OAは、関節軟骨(関節に潤滑及び緩衝をもたらす細胞及び基質を含有する)及
び関節軟骨の下にある軟骨下骨の両方を含む、関節の緩慢な退行性の破壊によって特徴付
けられる。OAは、様々な病因的因子の結果であると考えられ得る。例えば、それは、異
常な生体力学的ストレス又は関節軟骨若しくは骨の遺伝性若しくは後天性異常によって引
き起こされ得る。現在のOA治療法としては、経口NSAID又は選択的シクロオキシゲ
ナーゼ2(COX-2)阻害剤による鎮痛、コルチコステロイド及びヒアルロナンなどの
薬剤による関節内(IA)注射、及び外科的手法が挙げられる。
骨折もまた、関節炎、例えば、外傷後関節炎につながり得る。関節軟骨は、限られた修復
能力を有するため、検出できない小さい損傷でさえ、時間と共に悪化し、OAにつながる
ことが多い。関節傷害の現在の治療には、損傷した関節の再生に焦点を合わせた外科手術
及び他の侵襲的処置並びに疼痛及び炎症を軽減する薬剤による治療が含まれ得る。
骨細胞及び他の間葉系細胞への分化を起こすようにプログラムされ得、軟骨再生に使用さ
れ得る。一つには、このプロセスは、成長因子(TGFβ、BMP)、血清条件及び細胞
間接触によって調節される。
は予防するための、及び間葉細胞から軟骨細胞への分化を誘導するための、ペプチド組成
物及びそれらの組成物の使用が記載されている。さらに、国際公開第2012/1295
62号パンフレットには、関節炎及び関節傷害の改善のための、及び間葉細胞から軟骨細
胞への分化を誘導するための、小分子化合物、組成物及びそれらの組成物の使用が記載さ
れている。
おいていくらかの進歩を遂げたが、有効な軟骨再生、関節損傷の治療及びOAの改善又は
予防のための組成物及び方法の改善が、依然として必要とされている。
び方法に関する。
(式中、R0が、水素又はC1~6アルキルであり;
R2が、フェニル;5員若しくは6員ヘテロアリール又は5員若しくは6員ヘテロシク
リル(それぞれが、N、O及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する)であり
;ここで、R2が、非置換であるか又は置換され;
R3が、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子を有する5員若しくは6員
ヘテロアリールであり;ここで、R3が、非置換であるか又は置換され;
R1a、R1b、R4a、及びR4bがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ
ル、C1~6アルコキシ、C1~6アルキル、-NR7R8又は-NR7-(CR9R1
0)2~4-OR11であり;又はここで、R1a及びR1bの1つが、R4a及びR4
bの1つと一緒に、前記R1a、R1b、R4a及びR4bがそれぞれ結合される2個の
炭素原子と共にシクロプロピルを形成し;
R5、R6、R7、R9、R10及びR11がそれぞれ、独立して、水素又はC1~6
アルキルであり;
R8が、水素、C3~7シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~3個のヘ
テロ原子を有する5員若しくは6員ヘテロシクリルであり;ここで、R8の前記C3~7
シクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロシクリルが、非置換であるか又は置換され;
或いは、R5及びR6又はR7及びR8が、-NR5R6又は-NR7R8のそれぞれ
においてそれらが結合される窒素原子と一緒に、N、O及びSから選択される1~3個の
ヘテロ原子を有する5員若しくは6員ヘテロシクリルを形成し;
ただし、R1a、R1b、R4a、及びR4bが全て水素であることはできず;
さらに、ただし、R1a、R1b、R4a、又はR4bがC1~6アルキルである場合
、同じ炭素環原子上の他の置換基が水素でない)
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、若しくは立体異性体を提供する。
はその薬学的に許容できる塩若しくは立体異性体と;1つ以上の薬学的に許容できる担体
とを含む医薬組成物を提供する。
物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは立体異性体と;及び1つ以上の治療効果のあ
る薬剤とを含む組合せ、特に、薬剤組合せを提供する。
節損傷又は関節傷害、例えば、関節炎(変形性関節症、外傷性関節炎、全身性関節リウマ
チ)又は変性椎間板疾患を治療、改善又は予防するのに使用され得る。さらに、本発明の
化合物は、単独で又は1つ以上の治療効果のある薬剤と組み合わせて、硝子軟骨生成を誘
導するために、又は軟骨前駆細胞から、硝子軟骨細胞外基質を生成する成熟軟骨細胞成熟
軟骨細胞への分化を誘導するために使用され得る。
例えば、式(1A)、(1B)、(1C)、(1D)、(1E)、(1F)、(1G)、
(1H)、(1I)、(1J)、(1K)、(1L)、(2A)、(2B)、(2C)、
(2D)、(2E)、(2F)、(2G)、(2H)、(2I)、(2J)、(2K)、
(2L))の化合物、及びその塩、並びに全ての立体異性体(ジアステレオ異性体及び鏡
像異性体を含む)、回転異性体、互変異性体及び同位体標識化合物(重水素置換を含む)
、並びに本質的に形成される部分を指す。
。本発明の化合物又は組成物を、関節、軟骨組織又は軟骨近傍組織中に、又は全身に投与
することによって、関節炎又は関節傷害を治療、予防又は改善するための組成物及び方法
も提供される。さらに、本発明は、正常な硝子軟骨細胞への軟骨前駆細胞分化の誘導のた
めの組成物及び方法を提供する。
本明細書を解釈する目的のために、以下の定義が、適用され、適切な場合はいつでも、
単数形で使用される用語は、複数形も含み、逆もまた同様である。
基を指し、式中、Raが、上に一般に定義されるC1~6アルキル基である。C1~6ア
ルコキシの例としては、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、及びヘキソキシが挙げられる。アルコキ
シのアルキル部分は、任意選択的に置換されてもよく、置換基としては、以下にアルキル
基について記載されるものが挙げられる。
ず、1~6個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に結合される、炭素及
び水素原子のみからなる直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖基を指す。「C1~4アルキル」
という用語は、相応に解釈されるべきである。C1~6アルキルの例としては、限定はさ
れないが、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソ-プロピル)、n-
ブチル、n-ペンチル及び1,1-ジメチルエチル(t-ブチル)が挙げられる。典型的
な置換基としては、限定はされないが、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アミ
ノ、アシル、アリール、アリールアルキル、及びシクロアルキル、又はこれらの基の1つ
のヘテロ形態が挙げられ、これらはそれぞれ、特定の基に適切な置換基で置換され得る。
される」又は「任意選択的に置換される」と記載される場合、この用語は、NR’R”を
含み、ここで、各R’及びR”が、独立して、Hであるか、又はアルキル、アルケニル、
アルキニル、アシル、アリール、アリール、シクロアルキル、アリールアルキルシクロア
ルキルアルキル基又はこれらの基の1つのヘテロ形態であり、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アシル、アリール、アリールアルキル又は基又はこれらの基の1つのヘテロ形
態のそれぞれ、これらはそれぞれ、対応する基に好適であると本明細書に記載される置換
基で任意選択的に置換される。特に示されない限り、アミノ部分を含有する本発明の化合
物は、その保護された誘導体を含み得る。アミノ部分のための好適な保護基としては、ア
セチル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。
されるC1~6アルキル基を指し、式中、C1~6アルキル基の水素原子の1つが、第一
級アミノ基で置換される。アミノC1~6アルキルの代表例としては、限定はされないが
、アミノ-メチル、2-アミノ-エチル、2-アミノ-プロピル、3-アミノ-プロピル
、3-アミノ-ペンチル及び5-アミノ-ペンチルが挙げられる。
-Raの基を指し、式中、Raが、上に定義されるC1~4アルキル基である。
を指し、ここで、環系中の全ての原子が、sp2混成であり、π電子の総数が、4n+2
に等しい。芳香環は、環原子が炭素原子のみであるか、又は炭素及び非炭素原子(ヘテロ
アリールを参照)を含み得るようなものであり得る。
の環原子が炭素原子である)を含有する単環式又は多環式芳香環アセンブリを指す。典型
的に、アリールは、6員(環原子)単環式、10員~12員二環式又は14員縮合三環式
芳香環系である。6~14員アリールとしては、限定はされないが、フェニル、ビフェニ
ル、ナフチル、アズレニル、及びアントラセニルが挙げられる。アリールは、非置換であ
るか、又はヒドロキシ、チオール、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル、C1~4アルケ
ニル、C1~4アルキニル、C1~4アルコキシ、チオC1~4アルキル、C1~4アル
ケニルオキシ、C1~4アルキニルオキシ、ハロゲン、C1~4アルキルカルボニル、カ
ルボキシ、C1~4アルコキシカルボニル、アミノ、C1~4アルキルアミノ、ジ-C1
~4アルキルアミノ、C1~4アルキルアミノカルボニル、ジ-C1~4アルキルアミノ
カルボニル、C1~4アルキルカルボニルアミノ、C1~4アルキルカルボニル(C1~
4アルキル)アミノ、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、C1~4
アルキルアミノスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシク
リルからなる群から独立して選択される1~5つ(例えば、1つ、若しくは2つ、若しく
は3つ)の置換基で置換されてもよく、ここで、上記の置換基はそれぞれ、ハロゲン、ア
ルキル、ヒドロキシル又はC1~4アルコキシ基から独立して選択される1つ以上の置換
基でさらに置換され得る。「アリール」が、「アリールアルキル」、「アリールオキシア
ルキル」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールオキシ-カルボニルアルキル」の
ように別の基と一緒に表される場合、アリール部分は、「アリール」の上記の定義に記載
されるのと同じ意味を有するものとする。本明細書において使用される際の「二環式」又
は「ビシクリル」は、2つの環が縮合されるか、単結合によって結合されるか又は2個の
架橋原子によって結合される、2つの環の2つの環アセンブリを指す。環は、カルボシク
リル、ヘテロシクリル、又はそれらの混合物であり得る。
に直接結合されない多環式環系を指す。環系の1つ以上の環は、環原子としてヘテロ原子
も含み得る。架橋環の非限定的な例としては、ノルボルナニル(norbornanyl
)、オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル
、アダマンタニルなどが挙げられる。
の環員は炭素原子である)の非芳香族、飽和単環式、二環式、三環式、縮合、架橋又はス
ピロ多環式炭化水素環系を含む基を意味する。例示的な単環式シクロアルキルとしては、
限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプタニル、シクロオクタニルなどが挙げられる。例示的な二環式シクロアルキル
としては、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[3.2.1]オクタニル、ボル
ニル、ノルボルナニル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシク
ロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]
オクチルが挙げられる。例示的な三環式シクロアルキル基としては、例えば、アダマンタ
ニルが挙げられる。シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシル、チオール、
シアノ、ニトロ、オキソ、アルキルイミノ、C1~4アルキル、C1~4アルケニル、C
1~4アルキニル、C1~4アルコキシ、C1~4チオアルキル、C1~4アルケニルオ
キシ、C1~4アルキニルオキシ、ハロゲン、C1~4アルキルカルボニル、カルボキシ
、C1~4アルコキシカルボニル、アミノ、C1~4アルキルアミノ、ジ-C1~4アル
キルアミノ、C1~4アルキルアミノカルボニル、ジ-C1~4アルキルアミノカルボニ
ル、C1~4アルキルカルボニルアミノ、C1~4アルキルカルボニル(C1~4アルキ
ル)アミノ、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、C1~4アルキル
アミノスルホニルからなる群から独立して選択される1つ、若しくは2つ、若しくは3つ
、若しくはそれ以上の置換基で置換されてもよく、ここで、上記の炭化水素基(例えば、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ残基)はそれぞれ、出現するごとにハロ
ゲン、ヒドロキシル又はC1~4アルコキシ基から独立して選択される1つ以上の残基で
さらに置換され得る。
ル濃度を指す。
節剤のモル濃度を指す。
通の環原子が互いに直接結合されないように連結された多環アセンブリを指す。縮合環ア
センブリは、飽和、部分的飽和、芳香族、炭素環、複素環などであり得る。一般的な縮合
環の非限定的な例としては、デカリン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、イ
ンドール、ベンゾフラン、プリン、キノリンなどが挙げられる。
ロモ、及びヨードを指す。
つ以上のハロ基で置換される、上に定義されるC1~6アルキル基を指す。ハロ置換C1
~6アルキルの例としては、限定はされないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル
、フルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,3-ジブ
ロモプロパン-2-イル、3-ブロモ-2-フルオロプロピル及び1,4,4-トリフル
オロブタン-2-イルが挙げられる。
に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員芳香族単環式環基
を指す。ヘテロアリール基は、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合され得る。ヘテロア
リールの例としては、限定はされないが、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イ
ミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル又はピリジルが挙げられる
。ヘテロアリールは、非置換であるか、又はヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、
C1~4アルキル、C1~4アルケニル、C1~4アルキニル、C1~4アルコキシ、チ
オC1~4アルキル、C1~4アルケニルオキシ、C1~4アルキニルオキシ、ハロゲン
、C1~4アルキルカルボニル、カルボキシ、C1~4アルコキシカルボニル、アミノ、
C1~4アルキルアミノ、ジ-C1~4アルキルアミノ、C1~4アルキルアミノカルボ
ニル、ジ-C1~4アルキルアミノカルボニル、C1~4アルキルカルボニルアミノ、C
1~4アルキルカルボニル(C1~4アルキル)アミノ、スルホニル、スルファモイル、
アルキルスルファモイル、C1~4アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1
つ以上の置換基で置換され、ここで、上記の炭化水素基(例えば、アルキル、アルケニル
、アルキニル、アルコキシ残基)はそれぞれ、出現するごとに、ハロゲン、ヒドロキシル
又はC1~4アルコキシ基から独立して選択される1つ以上の残基でさらに置換され得る
。ヘテロアリールが、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシアルキル」、
「ヘテロアリールオキシカルボニル」のように別の基と一緒に表される場合、ヘテロアリ
ール部分は、「ヘテロアリール」の上記の定義に記載されるのと同じ意味を有するものと
する。
ロ原子の具体例としては、限定はされないが、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられる。
及び硫黄から個別して選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む安定した5員又は
6員非芳香族単環式環基を指す。ヘテロシクリル基は、炭素原子又はヘテロ原子を介して
結合され得る。ヘテロシクリルの例としては、限定はされないが、アゼチジニル、オキセ
タニル、ピロリニル、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリ
ジル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル又はパーヒドロアゼピニルが
挙げられる。ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はヒドロキシル、チオール、シアノ
、ニトロ、オキソ、アルキルイミノ、C1~4アルキル、C1~4アルケニル、C1~4
アルキニル、C1~4アルコキシ、C1~4チオアルキル、C1~4アルケニルオキシ、
C1~4アルキニルオキシ、ハロゲン、C1~4アルキルカルボニル、カルボキシ、C1
~4アルコキシカルボニル、アミノ、C1~4アルキルアミノ、ジ-C1~4アルキルア
ミノ、C1~4アルキルアミノカルボニル、ジ-C1~4アルキルアミノカルボニル、C
1~4アルキルカルボニルアミノ、C1~4アルキルカルボニル(C1~4アルキル)ア
ミノ、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、C1~4アルキルアミノ
スルホニルからそれぞれ独立して選択される1~5つの置換基(1つ、若しくは2つ、若
しくは3つなど)で置換されてもよく、ここで、上記の炭化水素基(例えば、アルキル、
アルケニル、アルキニル、アルコキシ残基)はそれぞれ、出現するごとに、ハロゲン、ヒ
ドロキシル又はC1~4アルコキシ基から独立して選択される1つ以上の残基でさらに置
換され得る。
が保護基でブロックされる、阻害剤の誘導体を指す。保護された誘導体は、阻害剤の調製
に有用であるか、又はそれ自体で、阻害剤として有効であり得る。保護基の例としては、
限定はされないが、アセチル、テトラヒドロピラン、メトキシメチルエーテル、β-メト
キシエトキシメチルエーテル、ρ-メトキシベンジル、メチルチオメチルエーテル、ピバ
ロイル、シリルエーテル、カルボベンジルオキシ、ベンジル、tert-ブトキシカルボ
ニル、ρ-メトキシフェニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル、アセタール、
ケタール、アシラール、ジチアン、メチルエステル、ベンジルエステル、tert-ブチ
ルエステル、及びシリルエステルが挙げられる。好適な保護基の総合リストが、T.W.
Greene,Protecting Groups in Organic Synt
hesis,3rd edition,John Wiley & Sons,Inc.
1999に見られる。
は、指定された基又はラジカルの利用可能な原子価に結合された置換基を示す。本明細書
において使用される際の「非置換」は、指定された基又はラジカルが、さらなる非水素置
換基を有さないことを示す。本明細書において使用される際の「置換される」又は「任意
選択的に置換される」は、指定された基又はラジカルの利用可能な水素原子の少なくとも
1つが、非水素置換基で置換されている(又は置換されてもよい)ことを示す。特に記載
されない限り、置換基の例としては、限定はされないが、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、
オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、C1~6アルコキシ、6員~10員アリールオ
キシ、5員~10員ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカル
ボニル、アミノ、C1~6アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スル
フィニル、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、カ
ルボニルC1~6アルキル、チオカルボニルC1~10アルキル、スルホニルC1~6ア
ルキル、スルフィニルC1~6アルキル、C1~10アザアルキル、イミノC1~6アル
キル、3員~12員シクロアルキルC1~6アルキル、4員~15員ヘテロシクロアルキ
ルC1~6アルキル、6員~10員アリールC1~6アルキル、5員~10員ヘテロアリ
ールC1~6アルキル、10員~12員ビシクロアリールC1~6アルキル、9員~12
員ヘテロビシクロアリールC1~6アルキル、3員~12員シクロアルキル、4員~12
員ヘテロシクリル、9員~12員ビシクロアルキル、3員~12員ヘテロビシクロアルキ
ル、6員~12員アリール、及び5員~12員ヘテロアリールが挙げられる。
スルホニル」という用語は、一価置換基に言及する場合、代わりに置換スルホニル基、-
S(=O)2R(式中、Rが、スルホン酸、スルホンアミド、スルホン酸エステル、及び
スルホンを含む様々なスルホニル基を形成する硫黄原子上の水素又は非水素置換基である
)を指し得ることが留意される。
わせて使用され得る。慣例により、任意のこのような定義の付随する要素は、親部分に結
合するものである。例えば、複合基のアルコキシアルキルは、アルキル基を介して親分子
に結合されたアルコキシ基を表す。
す。軟骨細胞は、コラーゲン及びプロテオグリカンから構成される軟骨基質を生成して維
持する。軟骨細胞は、軟骨前駆細胞(CPC)の分化から得られる。分化は、あまり特殊
化していない細胞型から特殊化した細胞型が、例えば、軟骨前駆細胞(CPC)から軟骨
細胞が形成されるプロセスである。
質(ECM)を合成する成熟軟骨細胞へと分化するように軟骨形成細胞を誘導する薬剤を
指す。
又は女性)、イヌ、ウサギ、モルモット、ブタ、ラット及びマウスを指す。特定の実施形
態において、対象は霊長類である。さらに他の実施形態において、対象はヒトである。
害する(inhibiting)」という用語は、所与の病態、症状、又は障害、又は疾
患の軽減又は抑制、或いは生物学的活性又はプロセスのベースライン活性の有意な減少を
指す。
「治療する(treating)」又は「治療」という用語は、疾患又は障害を軽減又は
改善する(すなわち、疾患又はその臨床症状の少なくとも1つの発症を減速又は抑止する
)こと;又は患者が認識できないこともあるものを含めた、疾患又は障害に関連する少な
くとも1つの物理的パラメータ又はバイオマーカーを軽減又は改善することを指す。
」、「予防する(preventing)」又は「予防」という用語は、疾患又は障害の
予防的治療;又は疾患又は障害の発症又は進行を遅延させることを指す。
学的に、医学的に又はクオリティ・オブ・ライフに利益を得る場合、治療を「必要とする
」。
えば、酵素又はタンパク質活性の減少又は阻害、又は症状を改善し、病態を軽減し、疾患
進行を減速し又は遅らせ、又は疾患を予防するなどの、対象の生物学的又は医学的応答を
引き起こす、本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態において、「治療的有効
量」という用語は、対象に投与した際に、(1)関節傷害及び関節炎に起因する関節損傷
を少なくとも部分的に軽減、阻害、予防及び/又は改善するのに有効な本発明の化合物の
量を指す。別の非限定的な実施形態において、「治療的有効量」という用語は、細胞、又
は組織、又は非細胞生体物質、又は媒体に投与した際に、軟骨形成を促進するのに有効な
本発明の化合物の量を指す。
ting)」、「治療」並びに「改善する(ameliorate)」及び「改善する(
ameliorating)」という用語は、症状の軽減;緩和;減少又は症状、傷害、
病変若しくは病態を、患者にとってより耐えられるものにすること;症状又は病態の頻度
又は期間の減少;又は、ある状況では、症状又は病態の発症の予防などの任意の客観的又
は主観的パラメータを含む、傷害、病変、病態、又は症状(例えば、疼痛)の治療又は改
善の成功の何らかの兆候を指す。症状の治療又は改善は、例えば、身体検査の結果を含む
;任意の客観的又は主観的パラメータに基づき得る。
好適な形態の、少なくとも1つの薬学的に許容できる担体と合わせた、本発明の化合物、
又はその薬学的に許容できる塩を指す。
物の調製又は使用に有用な物質を指し、例えば、当業者に知られているような、好適な希
釈剤、溶媒、分散媒、界面活性剤、酸化防止剤、保存料、等張剤、緩衝剤、乳化剤、吸収
遅延剤、塩類、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、湿潤剤、甘味料、着香剤
、色素、及びそれらの組合せを含む(例えば、Remington The Scien
ce and Practice of Pharmacy,22nd Ed.Phar
maceutical Press,2013,pp.1049-1070を参照された
い)。
において)使用される「a」、「an」、「the」という用語及び類似の用語は、本明
細書において特に示されない限り又は文脈上明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両
方を包含するものと解釈されるべきである。
本発明は、関節傷害及び関節炎に起因する関節損傷を治療又は予防するための組成物及
び方法に関する。
る特徴を他の特定の特徴と組み合わせて、本発明のさらなる実施形態が提供されてもよい
。
きる塩若しくは立体異性体を提供する。
(式中、R0が、水素又はC1~6アルキルであり;
R2が、フェニル;5員若しくは6員ヘテロアリール又は5員若しくは6員ヘテロシク
リル(それぞれが、N、O及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する)であり
;ここで、R2が、非置換であるか、又はハロ、C1~6アルキル、ハロ置換C1~6ア
ルキル、C1~6アルコキシ、ハロ置換C1~6アルコキシ、シアノ、C1~6アルキル
スルホニル、非置換であるか又はハロで置換されるフェニルから独立して選択される1~
3つの置換基で置換され;
R3が、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子を有する5員若しくは6員
ヘテロアリールであり;ここで、R3が、非置換であるか、又はハロ、C1~6アルキル
、ハロ置換C1~6アルキル、C1~6アルコキシ又は-NR5R6から独立して選択さ
れる1~3つの置換基で置換され;
R1a、R1b、R4a、及びR4bがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ
ル、C1~6アルコキシ、C1~6アルキル、-NR7R8又は-NR7-(CR9R1
0)2~4-OR11であり;又はここで、R1a及びR1bの1つが、R4a及びR4
bの1つと一緒に、前記R1a、R1b、R4a及びR4bがそれぞれ結合される2個の
炭素原子と共にシクロプロピルを形成し;
R5、R6、R7、R9、R10及びR11がそれぞれ、独立して、水素又はC1~6
アルキルであり;
R8が、水素、C3~7シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~3個のヘ
テロ原子を有する5員若しくは6員ヘテロシクリルであり;ここで、R8の前記C3~7
シクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロシクリルが、非置換であるか、又はヒドロキ
シ若しくはC1~6アルキルで置換され;
或いは、R5及びR6又はR7及びR8が、-NR5R6又は-NR7R8のそれぞれ
においてそれらが結合される窒素原子と一緒に、N、O及びSから選択される1~3個の
ヘテロ原子を有する5員若しくは6員ヘテロシクリルを形成し;
ただし、R1a、R1b、R4a、及びR4bが全て水素であることはできず;
さらに、ただし、R1a、R1b、R4a、又はR4bがC1~6アルキルである場合
、同じ炭素環原子上の他の置換基が水素でない)
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは立体異性体。
G)、(1H)、(1I)、(1J)、(1K)、(1L)、(2A)、(2B)、(2
C)、(2D)、(2E)、(2F)、(2G)、(2H)、(2I)、(2J)、(2
K)及び(2L)
から選択される、実施形態1に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、若しくは
立体異性体。
(a)式(1A)又は(2A);
(b)式(1B)又は(2B);
(c)式(1C)又は(2C);
(d)式(1D)又は(2D);
(e)式(1E)又は(2E);
(f)式(1F)又は(2F);
(g)式(1G)又は(2G)
(h)式(1H)又は(2H);
(i)式(1I)又は(2I);
(j)式(1J)又は(2J);
(k)式(1K)又は(2K);及び
(l)式(1L)又は(2L)
(式中、様々な置換基が、上記の実施形態のいずれかに定義されるとおりである)から選
択される、実施形態2に記載の化合物、又はその薬学的に塩、若しくは立体異性体。
L)、(1K)、(2A)、(2C)、(2E)、(2F)、(2G)、(2I)、(2
K)及び(2L)から選択される、実施形態2に記載の化合物、又はその薬学的に許容で
きる塩、若しくは立体異性体。
G)及び(2L)(式中、様々な置換基が、上記の実施形態のいずれかに定義されるとお
りである)から選択される、実施形態2に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩
、若しくは立体異性体。ある実施形態において、R1a及びR4aがヒドロキシルである
。
、上記の実施形態のいずれかに定義されるとおりである)から選択される、実施形態5に
記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは立体異性体。ある実施形態におい
て、R1a及びR4aがヒドロキシルである。
ずれかに定義されるとおりである)の、実施形態5に記載の化合物、又はその薬学的に許
容できる塩若しくは立体異性体。ある実施形態において、R1a及びR4aがヒドロキシ
ルである。
、ヒドロキシル、C1~6アルコキシ、-NR7R8又は-NR7-(CR9R10)2
~4-OR11であり;又はここで、R1a及びR1bの1つが、R4a及びR4bの1
つと一緒に、前記R1a、R1b、R4a及びR4bがそれぞれ結合される2個の炭素原
子と共にシクロプロピルを形成する、上記の実施形態のいずれかに記載の化合物、又はそ
の薬学的に許容できる塩若しくは立体異性体。
、メトキシ、メチルアミノ、(2-ヒドロキシエチル)アミノ、ジ-メチルアミノ、モル
ホリン-4-イル、メチル、((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)又は
(3-ヒドロキシシクロブチル)アミノである、実施形態 a 6に記載の化合物、又はその
薬学的に許容できる塩若しくは立体異性体。
a及びR4bが水素である、実施形態7に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩
若しくは立体異性体。
他方が、ヒドロキシル又はフルオロである、実施形態64又は5に記載の化合物、又はそ
の薬学的に許容できる塩若しくは立体異性体。
一緒に、二環式環に縮合されたシクロプロピルを形成する、実施形態6に記載の化合物、
又はその薬学的に許容できる塩若しくは立体異性体。
ルであり、これはそれぞれ、非置換であるか、又はハロ、C1~6アルキル、ハロ置換C
1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロ置換C1~6アルコキシ、シアノ、C1~6
アルキルスルホニル、非置換であるか若しくはハロで置換されるフェニルから独立して選
択される1~2つの置換基で置換される、上記の実施形態のいずれか1つに記載の化合物
、又はその薬学的に許容できる塩若しくは立体異性体。
キシ、シアノ及びハロ置換フェニルから独立して選択される1~2つの置換基で置換され
るフェニルである、実施形態11に記載の化合物。
して選択される1~2つの置換基で置換されるピリジルである、実施形態11に記載の化
合物。
ある、実施形態11に記載の化合物。
11に記載の化合物。
3,4-ジクロロ;2-トリフルオロメチル;3-トリフルオロメチル;3-シアノ-
4-クロロ;2-シアノ-4-クロロ;3-フルオロ-4-クロロ;3-トリフルオロメ
トキシ;3-フルオロ-4-トリフルオロメトキシ;又は3-クロロ-4-(2-フルオ
ロフェニル)で置換されるフェニル;
6-メトキシ又は2-トリフルオロメチルで置換されるピリジン-4-イル;
5,6-ジクロロ;6-メトキシ;5-クロロ-6-メチル又は5-トリフルオロメチ
ル-6-メチルで置換されるピリジン-3-イル;
4,5-ジクロロで置換されるピリジン-2-イル;
1-メチルで置換される1H-ピラゾール-3-イル;
5-メチルで置換されるチアゾール-2-イル;及び
1-メチルスルホニルで置換されるピペリジン-4-イル
から選択される、実施形態11に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは
立体異性体。
れ、非置換であるか、又はハロ、C1~6アルキル、ハロ置換C1~6アルキル、C1~
6アルコキシ又は-NR5R6から独立して選択される1~2つの置換基で置換される、
上記の実施形態のいずれか1つに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは
立体異性体。
ル及びメトキシから独立して選択される1~2つの置換基で置換されるピリジルである、
実施形態13に記載の化合物。
ル、アミノ、ジ-メチルアミノ及びモルホリニルから独立して選択される1~2つの置換
基で置換されるピリミジルである、実施形態13に記載の化合物。実施形態13C.R3
が、1-メチル-1H-ピラゾ-4-リル又は1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル
である、実施形態13に記載の化合物。
非置換であるか、又は2-メチル;2-トリフルオロメチル;2-メトキシ;2-アミ
ノ;2-フルオロ;2,3-ジフルオロ;若しくは2,5-ジフルオロで置換される4-
ピリジル;
非置換であるか、又は6-メチル;6-メトキシ;若しくは5,6-ジクロロで置換さ
れる3-ピリジル;
6-トリフルオロメチルで置換される2-ピリジル;
非置換であるか、又は2-フルオロ、2-メチル、2-アミノ、2-トリフルオロメチ
ル、2-モルホリニル又は2-ジ-メチルアミノで置換されるピリミジン-5-イル;
2-メチルで置換されるピリミジン-4-イル;及び
1-メチルで置換される1H-ピラゾール-4-イル又は1H-ピラゾリル-3-イル
から選択される、実施形態13に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは
立体異性体。実施形態15.化合物が、表3中の化合物1~181から選択される、実施
形態1に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは立体異性体。
(1R,2S,3S,4R,5S)-5-ヒドロキシ-3-(ピリジン-4-イル)-
N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプ
タン-2-カルボキサミド;
1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(
ピリミジン-5-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタン-6
-カルボキサミド;
(1R,2R,4S,5S,6R,7R)-N-(5,6-ジクロロピリジン-3-イ
ル)-7-(ピリジン-4-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オ
クタン-6-カルボキサミド;
(1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロ
キシ-3-(ピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-
カルボキサミド;
(1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(2-
フルオロピリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘ
プタン-2-カルボキサミド;
(1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロ
キシ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプ
タン-2-カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロ
キシ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプ
タン-2-カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)-
3-(2-フルオロピリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-7-オキサビシクロ[2.
2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド;
(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(2-
フルオロピリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘ
プタン-2-カルボキサミド;及び
(1S,2R,3S,4R,5S,6R)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-5,
6-ジヒドロキシ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.
2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
から選択される、実施形態1に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは立
体異性体。
)の化合物。
物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは立体異性体と、1つ以上の薬学的に許容でき
る担体とを含む医薬組成物。
物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは立体異性体と、1つ以上の治療効果のある薬
剤とを含む組合せ。
に使用するための;又は軟骨修復のための、任意選択的に第2の治療剤と組み合わせた、
実施形態1~16及び部分実施形態のいずれか1つに記載の化合物、又は薬学的に許容で
きる塩若しくは鏡像異性体。
おける、任意選択的に第2の治療剤と組み合わせた、実施形態1~16及び部分実施形態
のいずれか1つに記載の化合物、又は薬学的に許容できる塩若しくは鏡像異性体の使用。
予防するための、又は軟骨修復のための方法であって、治療有効量の、実施形態1~16
及び部分実施形態のいずれか1つに記載の化合物を、任意選択的に第2の治療剤と組み合
わせて投与し;それによって、前記哺乳動物における関節炎若しくは関節損傷を治療、改
善又は予防し、又は軟骨を修復することを含む方法。
、実施形態19に記載の化合物、実施形態20に記載の使用、又は実施形態21に記載の
方法。
化を誘導する方法であって、軟骨前駆細胞を、治療有効量の、実施形態1~16及び部分
実施形態のいずれか1つに記載の化合物と、任意選択的に第2の治療剤と組み合わせて、
接触させ;それによって、軟骨前駆細胞から、硝子軟骨細胞外基質を生成する成熟軟骨細
胞への分化を誘導することを含む方法。
インビボの場合、幹細胞が、哺乳動物中に存在する、実施形態24に記載の方法。
24又は25に記載の方法。
合物、実施形態20に記載の使用、又は実施形態21~26のいずれか1つに記載の方法
。
3)、インスリン成長因子(IGF1)、SM04690、ヤーヌスキナーゼ阻害剤、経
口サケカルシトニン、SD-6010、ビタミンD3、コラーゲン加水分解物、骨形成タ
ンパク質7(BMP7)、酢酸ルサラチド、アボカドダイズ不けん化物(ASU)、ステ
ロイド、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、ヒアルロン酸、カルトゲニン、TPX
-100、及び式(II);
(式中、
R1が、フェニル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり;R1が、非置換である
か、又はハロ、シアノ、C1~6アルキル、C1~4ハロアルキル、-C(O)R13、
-C(O)OR13、-NR14aR14b、5員及び6員ヘテロシクリル、フェニル、
及び5員及び6員ヘテロアリールから独立して選択される1~2つの置換基で置換され;
ここで、R13が、C1~6アルキル又はアミノであり;R14a及びR14bが、独
立して、水素、C1~6アルキル、-C(O)R15、及び-C(O)OR15から選択
され;R15がC1~4アルキルであり;
ここで、R1の前記ヘテロシクリル、フェニル、又はヘテロアリール置換基が、非置換
であるか、又はハロ、ヒドロキシ、及びC1~6アルキルから独立して選択される1~2
つの置換基で置換され;
R3が、フェニル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり;R3が、非置換である
か、又はハロ、シアノ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ
、C1~6ハロアルコキシ、-C(O)R16、-C(O)OR16、5員及び6員ヘテ
ロシクリル、及びフェニルから独立して選択される1~2つの置換基で置換され;ここで
、R16がC1~6アルキルであり;R3の前記ヘテロシクリル又はフェニルが、非置換
であるか、又はハロ及びシアノから選択される1~2つの置換基で置換され;
R2及びR4が、独立して、水素又はC1~6アルキルであり;又はR2及びR4が、
一緒になって、二環式環に縮合されたシクロプロピルを形成し、又はR2及びR4が、一
緒になって、結合を形成して、R2及びR4が結合される2つの炭素間の二重結合を形成
する)
で表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩、若しくは立体異性体から選択される
、実施形態19に記載の化合物、実施形態20に記載の使用、又は実施形態21~26の
いずれか1つに記載の方法。
(1R,2S,3R,4S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(1-メチル
-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-7-オキサビシクロ[
2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド;
(1S,2R,3R,4R)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(ピリジン-
4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド;
(1S,2S,3R,4R)-3-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-(3,4
-ジクロロフェニル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミ
ド
(1R,2S,3S,4S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(ピリジン-
4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
N-(2-クロロ-2’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-3-(
1H-ピラゾール-5-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-
2-カルボキサミド
(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(ピリジン-
4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
(1S,2S,3R,4R)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(ピリジン-
4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
(1R,2R,3S,4S)-3-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-(3,4
-ジクロロフェニル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミ
ド
(1R,2R,4S,5S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(ピリジン-
4-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタン-2-カルボキサ
ミド
(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(ピリジン-
4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド;及び
N-(2,2’-ジフルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-3-(ピラジ
ン-2-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-カルボキサ
ミド
から選択される、実施形態19に記載の化合物、実施形態20に記載の使用、又は実施形
態21~26のいずれか1つに記載の方法。
(式中、AkがC1~6アルキルであり;
R3が、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子を有する5員若しくは6員
ヘテロアリールであり;ここで、R3が、非置換であるか、又はハロ、C1~6アルキル
、ハロ置換C1~6アルキル、C1~6アルコキシ又は-NR5R6から独立して選択さ
れる1~3つの置換基で置換され;
R1a、R1b、R4a、及びR4bがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ
ル、C1~6アルコキシ、C1~6アルキル、-NR7R8又は-NR7-(CR9R1
0)2~4-OR11であり;又はここで、R1a及びR1bの1つが、R4a及びR4
bの1つと一緒に、前記R1a、R1b、R4a及びR4bがそれぞれ結合される2個の
炭素原子と共にシクロプロピルを形成し;
R5、R6、R7、R9、R10及びR11がそれぞれ、独立して、水素又はC1~6
アルキルであり;
R8が、水素、C3~7シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~3個のヘ
テロ原子を有する5員若しくは6員ヘテロシクリルであり;ここで、R8の前記C3~7
シクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロシクリルが、非置換であるか、又はヒドロキ
シ若しくはC1~6アルキルで置換され;
或いは、R5及びR6又はR7及びR8が、-NR5R6又は-NR7R8のそれぞれ
においてそれらが結合される窒素原子と一緒に、N、O及びSから選択される1~3個の
ヘテロ原子を有する5員若しくは6員ヘテロシクリルを形成し;
ただし、R1a、R1b、R4a、及びR4bが全て水素であることはできず;
さらに、ただし、R1a、R1b、R4a、又はR4bがC1~6アルキルである場合
、同じ炭素環原子上の他の置換基が水素でない)
で表される化合物。
の混合物として、例えば純粋な光学異性体として、又は不斉炭素原子の数に応じてラセミ
体及びジアステレオ異性体混合物などの立体異性体混合物として存在し得る。本発明は、
ラセミ混合物、ジアステレオ異性体混合物及び光学的に純粋な形態を含む、全てのこのよ
うな可能な立体異性体を包含することが意図される。光学活性な(R)立体異性体及び(
S)立体異性体が、キラルシントン又はキラル試薬を用いて調製されてもよく、又は従来
の技術を用いて分離されてもよい。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、E配置又は
Z配置であってもよい。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換
基は、シス配置又はトランス配置を有してもよい。全ての互変異性体もまた含まれること
が、意図される。
縮された、例えば(R)配置、(S)配置又は(R,S)配置で存在し得る。特定の実施
形態において、各不斉原子は、(R)配置又は(S)配置において、少なくとも50%の
鏡像体過剰率、少なくとも60%の鏡像体過剰率、少なくとも70%の鏡像体過剰率、少
なくとも80%の鏡像体過剰率、少なくとも90%の鏡像体過剰率、少なくとも95%の
鏡像体過剰率、又は少なくとも99%の鏡像体過剰率を有する。不飽和二重結合を有する
原子の置換基は、可能であれば、シス-(Z)型又はトランス-(E)型で存在してもよ
い。
粋な幾何立体異性体(シス又はトランス)、ジアステレオマー、光学異性体(対掌体)、
ラセミ体又はそれらの混合物としての、可能な立体異性体、回転異性体、アトロプ異性体
、互変異性体又はそれらの混合物のうちの1つの形態であり得る。
晶化によって、構成成分の物理化学的差異に基づいて、純粋な又は実質的に純粋な幾何異
性体又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離され得る。
って得られたそのジアステレオマー塩の分離、及び光学的に活性な酸性又は塩基性化合物
の遊離などの、公知の方法によって、光学対掌体に分離され得る。特に、例えば、光学活
性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ-O,O’-p-ト
ルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はショウノウ-10-スルホン酸によって形成
された塩の分画結晶化によって、塩基性部分を用いて本発明の化合物をそれらの光学対掌
体に分解してもよい。ラセミ生成物はまた、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル
吸着剤を用いた高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって分離され得る。
体混合物(例えば、示される化合物の鏡像異性体及び鏡像異性体の混合物)を含む。さら
に、化合物が単一の位置異性体として記載される場合、化合物の試料が、少量の他の位置
異性体をまだ含有することがあり、鏡像異性体混合物としても存在し得ることが理解され
る。典型的に、化合物が単一の位置異性体又は鏡像異性体として記載される場合、記載さ
れる構造は、示される化合物及びその異性体の総重量の少なくとも90重量%を占め;好
ましくは、記載される異性体、ジアステレオマー又は鏡像異性体は、他の異性体を含む総
重量の少なくとも95重量%を占める。
ことが意図される。同位体標識化合物は、1つ以上の原子が、選択された原子質量又は質
量数を有する原子で置換されることを除いて、本明細書に示される式によって示される構
造を有する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体としては、例えば、水素の同位体が
挙げられる。
い代謝的安定性、例えば生体内半減期の増加又は必要投与量の減少又は治療指数若しくは
忍容性の改善から得られる特定の治療上の利点をもたらし得る。この文脈における重水素
は、式(I)の化合物の置換基と見なされることが理解される。重水素の濃度は、同位体
濃縮係数によって定義され得る。本明細書において使用される際の「同位体濃縮係数」と
いう用語は、同位体存在度と特定の同位体の天然存在度との間の比を意味する。本発明の
化合物の置換基が、重水素であると示される場合、このような化合物は、各指定された重
水素原子について、少なくとも3500(各指定された重水素原子における52.5%重
水素取り込み)、少なくとも4000(60%重水素取り込み)、少なくとも4500(
67.5%重水素取り込み)、少なくとも5000(75%重水素取り込み)、少なくと
も5500(82.5%重水素取り込み)、少なくとも6000(90%重水素取り込み
)、少なくとも6333.3(95%重水素取り込み)、少なくとも6466.7(97
%重水素取り込み)、少なくとも6600(99%重水素取り込み)、又は少なくとも6
633.3(99.5%重水素取り込み)の同位体濃縮係数を有する。「同位体濃縮係数
」という用語は、重水素について記載されるのと同じように任意の同位体に適用され得る
ことが理解されるべきである。
13C、14C、15N、18F 31P、32P、35S、36Cl、123I、12
4I、125Iなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体が挙
げられる。したがって、本発明が、例えば、3H及び14Cなどの放射性同位体、又は2
H及び13Cなどの非放射性同位体が存在するものを含む、上記の同位体のいずれか1つ
以上を組み込む化合物を含むことが理解されるべきである。このような同位体標識化合物
は、薬物又は基質組織分布アッセイを含む、代謝研究(14Cによる)、反応速度研究(
例えば2H又は3Hによる)、ポジトロン放出型断層撮影法(PET)又は単光子放射型
コンピューター断層撮影法(SPECT)などの検出又は画像化技術において、又は患者
の放射性治療において有用である。特に、18F又は標識化合物は、PET又はSPEC
T研究に特に望ましいことがある。式(I)の同位体標識化合物は、以前に使用された標
識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して、当業者に公知の
従来の技術によって、又は添付の実施例及び調製に記載されているものと類似の方法によ
って、一般に調製され得る。
際、「塩」又は「塩類」という用語は、本発明の化合物の酸付加又は塩基付加塩を指す。
「塩」としては、特に「薬学的に許容可能な塩」が挙げられる。「薬学的に許容できる塩
」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指し、これは
、典型的に、生物学的又はその他の点で望ましくないものではない。多くの場合、本発明
の化合物は、アミノ及び/又はカルボキシル基又はそれと類似する基の存在によって、酸
及び/又は塩基塩を形成することが可能である。
れ得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられ
る。塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シ
ュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マ
ンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル
酸などが挙げられる。
され得る無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩及び周期表のI~XII列の金属が
挙げられる。特定の実施形態において、この塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム
、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から誘導され;特に好適な塩として
は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩が挙
げられる。塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、及び第三級ア
ミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙
げられる。特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート(
cholinate)、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピ
ペラジン及びトロメタミンが挙げられる。
ン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩/臭化水素酸塩、炭酸水素塩/炭酸塩、硫酸
水素塩/硫酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩/塩酸塩、クロロテ
オフィリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グ
ルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸
塩、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリ
ル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル
硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカ
ン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/水素リン酸
塩/二水素リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリ
ン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレートトリフェナテ
ート(tosylate trifenatate)、トリフルオロ酢酸塩又はキシナホ
酸塩形態の本発明の化合物を提供する。
本明細書に記載される全ての方法は、特に示されない限り、又は文脈上明らかに矛盾し
ない限り、任意の好適な順序で行われ得る。
示されるように調製され得、式中、R1が、環炭素5又は6に結合されるR1a、R1b
、R4a及びR4b基を包含し;Arが、R3アリール及びヘテロアリール基を包含し;
R1a、R1b、R2、R3、R4a、R4b、R5及びR6が、上に定義されるとおり
である。以下のスキームにおいて、式(1A)~(1L)*及び式(2A)~(2L)*
として示される式は、示される式並びにそれらの対応する鏡像異性体及び位置異性体の混
合物を含む。
中間体GS1bは、臭素化及びフランによるディールス・アルダー反応によって、市販
のプロピオン酸メチル、GS1aから調製され得る。中間体GS1cは、限定はされない
が、シクロプロパン化及びヒドロホウ素化/酸化、続いて、メチル化、フッ素化、酸化及
び還元を含むさらなる官能化を含む反応を用いて、GSb1の官能化によって調製され得
る。中間体GS1d及びGS1eは、脱臭素化及び共役付加によって、GS1cから調製
され得る。その後のアミド結合形成により、式(1A)~(1L)*及び式(2A)~(
2L)*の化合物が得られる。或いは、GS1cのアミド結合形成及び脱臭素化により、
GS1fが得られ、これは、共役付加の後、式(1A)~(1L)*及び式(2A)~(
2L)*の化合物を提供し得る。
スキーム2において、硝酸銀などの銀触媒の存在下で、N-ブロモスクシンイミド又は
同様の臭素化試薬を用いた、プロピオン酸メチル、1aの臭素化により、中間体1bが得
られた。穏やかに加熱(約80℃)しながら過剰なフラン中での1bのディールス・アル
ダー環状付加により、中間体1cが得られた。ジエチル亜鉛及びジヨードメタンを用いた
、1cのシクロプロパン化により、中間体1dが得られた。ボラン-テトラヒドロフラン
錯体を用いた、1cのヒドロホウ素化、続いて過酸化水素による酸化により、中間体1e
が、アルコール位置異性体の混合物として得られた。酸化銀及びヨードメタンを用いた、
1eのメチル化により、1fが、メトキシ位置異性体の混合物として得られた。DAST
を用いた、1eのフッ素化により、1gが、フッ素位置異性体の混合物として得られた。
DMPを用いた、1eの酸化により、1hが、ケトン位置異性体の混合物として得られた
。水素化ホウ素ナトリウムによる1hの還元により、1iが、アルコール位置異性体の混
合物として得られた。DASTを用いた、1iのフッ素化により、1jが、フッ素位置異
性体の混合物として得られた。
スキーム3において、亜鉛及び酢酸を用いた、中間体1d-jの脱臭素化により、2a
が、位置異性体の混合物として得られた。炭酸カリウムなどの塩基及びBINAPなどの
リガンドの存在下で、ロジウム触媒と共にアリールボロン酸エステル又は酸を用いた、2
aの1,4-共役付加反応により、2b及び2cが、位置異性体の混合物として得られた
。2b、トリメチルアルミニウム及びアミン又はアニリンを用いたアミド結合形成により
、式(1A)~(1L)*の化合物が、位置異性体の混合物として得られた。2c、Li
HMDS及びアミン又はアニリンを用いたアミド結合形成により、式(2A)~(2L)
*の化合物が、位置異性体の混合物として得られた。
スキーム4において、1d-j、トリメチルアルミニウム及びアニリンを用いたアミド
結合形成により、3aが、位置異性体の混合物として得られた。亜鉛及び酢酸を用いた、
中間体3aの脱臭素化により、3bが、位置異性体の混合物として得られた。炭酸カリウ
ムなどの塩基及びBINAPなどのリガンドの存在下で、ロジウム触媒と共にアリールボ
ロン酸エステル又は酸を用いた、3bの1,4-共役付加反応により、式(1A)~(1
L)*及び式(2A)~(2L)*の化合物が、位置異性体の混合物として得られた。
スキーム6において、四酸化オスミウム及びN-メチルモルホリンN-オキシドを用い
た、1cのジヒドロキシル化により、5aが得られた。(ジメトキシメチル)ベンゼンを
用いた、5a中でのジオールの保護により、5bが得られた。5b、トリメチルアルミニ
ウム及びアニリンを用いたアミド結合形成により、5cが得られた。亜鉛及び酢酸を用い
た、中間体5cの脱臭素化により、5dが得られた。炭酸カリウムなどの塩基及びBIN
APなどのリガンドの存在下で、ロジウム触媒と共にアリールボロン酸エステル又は酸を
用いた、5dの1,4-共役付加反応により、中間体5e及び5fが得られた。中間体5
e及び5fを、三塩化ホウ素を用いて脱保護して、それぞれ5g及び5hを得た。
スキーム7において、XtalFluor-E及びトリエチルアミン三フッ化水素酸塩
を用いた、6aのフッ素化により、6bが得られた。DMPを用いた、6aの酸化により
、6cが得られた。アミン及び水素化ホウ素ナトリウムを用いた、6cにおける還元的ア
ミノ化により、6dが得られた。メチルマグネシウムブロミドによる6cの処理により、
6eが得られた。水素化ホウ素ナトリウムを用いた、6cの還元により、6fが得られた
。
の工程が行われるか;出発材料が、反応条件下で、原位置で形成されるか;又は反応成分
が、それらの塩又は光学的に純粋な材料の形態で使用される、本発明の方法の任意の変形
をさらに含む。本発明の化合物及び中間体はまた、当業者に一般的に知られている方法に
よって、互いに変換され得る。
本発明は、必要とする哺乳動物における関節炎若しくは関節傷害を治療、改善又は予防
する方法であって、治療有効量の本発明の化合物を哺乳動物に投与することを含み、対象
が、関節損傷若しくは関節炎に罹患しているか、又はそのリスクがある、方法を提供する
。本発明はまた、ヒト患者における関節炎若しくは関節傷害を治療、改善又は予防する方
法であって、有効量の本発明の化合物を含む組成物を患者に経口投与し、それによって、
患者における関節炎若しくは関節傷害を治療、改善又は予防することを含む方法も提供す
る。ある実施形態において、患者は、関節炎又は関節傷害に罹患している。ある実施形態
において、個体は、関節炎又は関節傷害に罹患していないが、そのリスクがある。ある実
施形態において、関節炎は、変形性関節症、外傷性関節炎、又は自己免疫性関節炎である
。
実施形態において、本発明は、軟骨前駆細胞の軟骨細胞肥大を防止するための方法を提供
する。ある実施形態において、本発明は、軟骨前駆細胞から成熟軟骨細胞への分化を誘導
する方法であって、軟骨前駆細胞を、十分な量の本発明の化合物と接触させ、それによっ
て、硝子軟骨細胞外基質を生成する成熟軟骨細胞への分化を誘導することを含む方法を提
供する。
タイプの細胞へと分化し得る。分化は、あまり特殊化していない細胞型から特殊化した細
胞型が、例えば、軟骨前駆細胞から軟骨細胞が形成されるプロセスである。ある実施形態
において、本方法はインビトロで行われる。ある実施形態において、本方法は、哺乳動物
においてインビボで行われ、前駆細胞は、哺乳動物中で存在する。
行われ得る。ある実施形態において、本発明の化合物は、有効成分の具体的な用途及び効
力に応じて、約0.1mg~約10000mg、例えば、1.0mg~1000mg、例
えば、10mg~500mgの量で存在し得る。ある実施形態において、本発明の化合物
は、1mg/kg~約300mg/kgの用量で、1日1回経口投与され得る。治療期間
は、1週間以下から、重度の変形性関節症では長期治療まで様々であり得る。
ら生じる損傷を含む任意のタイプの関節軟骨損傷(例えば、関節損傷又は関節傷害)を治
療、改善又は予防するのに使用され得ると考えられる。ある実施形態において、本発明の
化合物又は組成物は、例えば、関節炎若しくは関節損傷若しくは関節傷害の遺伝歴若しく
は家族歴がある場合、又は関節外科手術の前若しくはその間に、関節炎又は関節損傷を予
防又は改善するために投与される。ある実施形態において、化合物、組成物及び方法は、
関節損傷を治療するのに使用される。特定の実施形態において、関節損傷は、外傷性関節
傷害である。他の実施形態において、関節損傷は、加齢又は不活動から起きる損傷である
。さらに他の実施形態において、関節損傷は、自己免疫障害から起きる損傷である。他の
実施形態において、関節損傷は、代謝障害(例えば糖尿病)から起きる損傷である。本発
明のある実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法は、変形性関節症を治療
、改善又は予防するのに使用され得る。ある実施形態において、化合物、組成物及び方法
は、関節炎に罹患する又は罹るリスクがある対象における関節炎を改善又は予防するのに
使用される。ある実施形態において、化合物、組成物及び方法は、関節損傷に罹患する又
は罹るリスクがある対象における関節損傷を改善又は予防するのに使用される。
は軟骨疾患に起因して損傷された軟骨性組織における軟骨細胞増殖及び硝子軟骨生成を刺
激するための方法を提供する。特定の実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び
方法は、関節、例えば、関節表面、例えば、脊椎、肩、肘、手首、指の関節、股、膝、足
首、及び足の関節における軟骨損傷の治療に有用である。治療から利益を受け得る疾患又
は障害の例としては、変形性関節症、関節リウマチ、他の自己免疫疾患、又は離断性骨軟
骨症が挙げられる。さらに、軟骨損傷又は断裂は、特定の遺伝性又は代謝障害の結果とし
て起こり、軟骨の形成不良は、ヒトにおける小人症の形態で見られることが多く、及び/
又は軟骨損傷又は断裂は、再建手術の結果であることが多く;したがって、化合物、組成
物、及び方法は、単独であるか又は他の手法と組み合わせるかにかかわらず、これらの患
者における有用な治療法であろう。
関連する症状又は影響を治療、改善又は予防するのに使用され得るとさらに考えられる。
本発明の化合物、組成物、及び方法による治療、改善及び/又は予防のための例示的な病
態又は障害としては、限定はされないが、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、若年
性慢性関節炎、変形性関節症、変性椎間板疾患、脊椎関節症、エーラースダンロス症候群
、全身性硬化症(強皮症)又は腱の疾患が挙げられる。関連する影響の改善のための化合
物による治療から利益を受け得る他の病態又は障害としては、特発性炎症性筋疾患(皮膚
筋炎、多発性筋炎)、シェーグレン症候群、全身性脈管炎、サルコイドーシス、自己免疫
溶血性貧血(免疫性汎血球減少症、発作性夜間血色素尿症)、自己免疫性血小板減少症(
特発性血小板減少性紫斑病、免疫介在性血小板減少症)、甲状腺炎(グレーブス病、橋本
甲状腺炎、若年性リンパ球性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎)、糖尿病、免疫介在性腎疾患(
糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎)、中枢神経系及び末梢神経系の脱髄疾患、例えば多発性
硬化症、特発性脱髄性多発性ニューロパチー又はギランバレー症候群、及び慢性炎症性脱
髄性多発神経炎、肝胆汁性疾患、例えば感染性肝炎(A型、B型、C型、D型、E型肝炎
及び他の非肝臓指向性ウイルス)、自己免疫慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽
腫性肝炎、及び硬化性胆管炎、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎:クローン病)、グルテン過
敏性腸疾患、及びウィップル病、水疱性皮膚疾患を含む自己免疫性又は免疫介在性の皮膚
疾患、多形性紅斑及び接触皮膚炎、乾癬、アレルギー性疾患、例えば喘息、アレルギー性
鼻炎、アトピー性皮膚炎、食品性過敏症及びじんましん、肺の免疫学的疾患、例えば好酸
球性肺炎、特発性肺線維症及び過敏性肺炎、移植片拒絶及び移植片対宿主病を含む、移植
に伴う疾患が挙げられる。
促進し得ると考えられる。コラーゲンは、真皮の主な構成成分である。コラーゲンは、皮
膚の健康にとって重要であり、皺及び皮膚の老化の皮膚治療において、火傷患者のための
治療補助剤として広く使用されている。コラーゲンは、線維芽細胞内で産生され、ヒト及
びウシコラーゲンの両方が広く使用される。したがって、本発明は、線維芽細胞を、本発
明の化合物又は組成物と接触させ、それによって、線維芽細胞内のコラーゲンの産生を増
加させることによって、線維芽細胞内のコラーゲンの産生を増加させる方法を提供する。
接触は、治療される領域における化合物の直接注射によってインビボで行われ得る。接触
は、線維芽細胞の集団中にインビトロで行われ得る。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩と、薬
学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、組成
物は、本明細書に記載されるものなどの少なくとも2つの薬学的に許容できる担体を含む
。医薬組成物は、経口投与、非経口投与(例えば、注射、注入、経皮又は局所投与による
)、及び直腸投与などの特定の投与経路のために製剤化され得る。局所投与は、吸入又は
鼻腔内適用にも関することがある。本発明の医薬組成物は、固体形態(限定はされないが
、カプセル、錠剤、丸薬、顆粒、粉末又は坐薬を含む)、又は液体形態(限定はされない
が、溶液、懸濁液又はエマルションを含む)で構成され得る。錠剤には、当該技術分野に
おいて公知の方法にしたがって、フィルムコーティング又は腸溶コーティングのいずれか
が施されてもよい。典型的に、医薬組成物は、以下の1つ以上と合わさった有効成分を含
む錠剤又はゼラチンカプセルである:
a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソル
ビトール、セルロース及び/又はグリシン;
b)潤滑剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム又はカルシウム
塩及び/又はポリエチレングリコール;錠剤ではまた、
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン
、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び/又は
ポリビニルピロリドン;必要に応じて、
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸又はそのナトリウム塩、又は発泡性
混合物;及び
e)吸収剤、着色剤、香味料及び甘味料。
野において公知の通常且つ許容可能な方法のいずれかによって、治療有効量で投与される
。ある実施形態において、本発明の化合物及び組成物は、単独で又は化合物の持続放出の
ために好適な担体と複合させて、関節の滑液中への直接注射によって、全身投与(経口で
又は静脈内に)又は軟骨欠損部中に直接、適用される。ある実施形態において、化合物又
は組成物は、生体適合性基質又は足場中に投与される。
て使用され得る。本発明の化合物又は組成物の投与は、外科的処置の前、その間又はそれ
と併せて、及び/又はその後に行われ得る。例えば、本発明の化合物、組成物及び方法は
、自己又は同種の軟骨細胞移植(ACI)のための培養物中の軟骨細胞集団を増殖させる
のに使用され得る。軟骨細胞は、任意選択的に、本発明の化合物及び組成物の投与からな
る併用治療で移植され得る。これらの手順において、例えば、軟骨細胞は、移植前に細胞
の数を増加させるために、損傷された関節の損傷されていないわずかな耐荷重領域から関
節鏡により採取され得、任意選択的に、本発明の化合物及び組成物及び/又は他の成長因
子の存在下で、インビトロで培養され得る。次に、増殖された培養物は、任意選択的に、
本発明の化合物及び組成物と混合され、及び/又は関節腔又は欠損部中に直接入れられる
。特定の実施形態において、増殖された培養物(任意選択的に本発明の化合物を含む)は
、基質又は膜の中で懸濁された関節腔に入れられる。
上の骨膜又は軟骨膜の移植片と組み合わせて使用され得、及び/又は移植された軟骨細胞
又は軟骨前駆細胞をその場所に保持するのに役立つ。ある実施形態において、本発明の化
合物及び組成物は、限定はされないが、関節の洗浄、骨髄の刺激、アブレーション関節形
成術、軟骨下骨の穿孔、又は軟骨下骨の近傍の微細破壊を含む他の処置と組み合わせて、
軟骨損傷を修復するのに使用される。任意選択的に、本発明の化合物及び組成物の投与及
び軟骨の成長の後、さらなる外科的治療が、新たに形成された軟骨表面を好適に輪郭付け
るのに有益であり得る。
得る。本発明の化合物は、同じ又は異なる投与経路によって別々に、又は他の薬剤と同じ
医薬組成物中で一緒に、投与され得る。治療剤は、例えば、化合物、ペプチド、抗体、抗
体フラグメント又は核酸であり、これは、治療効果があり、又は本発明の化合物と組み合
わせて患者に投与した際に治療活性を促進する。
製剤としての、式(I)の化合物及び少なくとも1つの他の治療剤を含む生成物を提供す
る。一実施形態において、治療法は、関節傷害又は関節炎に起因する関節損傷の治療であ
る。複合製剤として提供される生成物は、同じ医薬組成物中で一緒に、式(I)の化合物
及び他の治療剤を含むか、又は別個の形態、例えばキットの形態で、式(I)の化合物及
び他の治療剤を含む組成物を含む。
を提供する。第2の薬剤は、1つ以上のさらなる軟骨細胞分化剤であり得る。軟骨細胞分
化剤の例としては、限定はされないが、アンジオポエチン様3タンパク質(ANGPTL
3)、インスリン成長因子(IGF1)、SM04690(Wnt阻害剤)、ヤーヌスキ
ナーゼ阻害剤(ルキソリチニブ、トファシチニブ、バリシチニブなど)、経口サケカルシ
トニン、SD-6010(iNOS阻害剤)、ビタミンD3(コレカルシフェロール)、
コラーゲン加水分解物、骨形成タンパク質7(BMP7)、酢酸ルサラチド、アボカドダ
イズ不けん化物(ASU)、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、ヒア
ルロン酸、カルトゲニン及びTPX-100が挙げられる。第2の薬剤は、国際公開第2
015/175487号パンフレットに記載されるように、式(I)で表される軟骨細胞
分化剤であり得る。任意選択的に、医薬組成物は、上述される薬学的に許容できる担体を
含み得る。
gの有効成分、又は約1~500mg又は約1~250mg又は約1~150mg又は約
0.5~100mg、又は約1~50mgの有効成分の単位投与量であり得る。化合物、
医薬組成物、又はそれらの組合せの治療的に有効な投与量は、対象の種、体重、年齢及び
個々の病態、治療される障害又は疾患又はその重症度に応じて決まる。通常の技術を有す
る医師、臨床医又は獣医は、障害若しくは疾患を予防し、治療し、又は障害若しくは疾患
の進行を抑制するのに必要な有効成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる
。
摘出臓器、組織及びそれらの標本を用いて、インビトロ又はインビボ試験で実証可能であ
る。本発明の化合物は、溶液、例えば、水溶液の形態で、及びインビボで、例えば、懸濁
液として又は水溶液中で、経腸的、非経口的、有利には静脈内のいずれかで適用され得る
。インビトロでの投与量は、約10-3モル濃度~10-9モル濃度の範囲であり得る。
インビボでの治療的有効量は、投与経路に応じて、約0.1~500mg/kg、又は約
1~100mg/kgの範囲であり得る。
1つが、式(I)の化合物を含有する)を含むキットを提供する。一実施形態において、
キットは、容器、分割された瓶、又は分割された箔パケットなどの、前記組成物を別々に
保持するための手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に典
型的に使用されるように、ブリスターパックである。
与間隔で別個の組成物を投与するため、又は別個の組成物を互いに対して滴定するために
使用され得る。服薬順守を助けるために、本発明のキットは、典型的に、投与のための指
示を含む。
者によって、製造及び/又は製剤化され得る。さらに、本発明の化合物及び他の治療剤は
、組み合わされて併用療法になり得る:(i)医師への併用製品の発表の前に(例えば、
本発明の化合物及び他の治療剤を含むキットの場合);(ii)投与の直前に医師自身に
よって(又は医師の指導の下で);(iii)患者自身で(例えば、本発明の化合物及び
他の治療剤の連続投与の際)。
分析などの標準的な分析方法、及び例えば、MS、IR、NMRなどの分光特性によって
確認される。使用される略語は、当該技術分野において慣用されているものである。
、脱水剤、溶媒、及び触媒は、市販されているか、又は当業者に公知の有機合成(Hou
ben-Weyl 4th Ed.1952,Methods of Organic
Synthesis,Thieme,Volume 21)によって生成され得る。特に
記載されない限り、出発材料は、一般に、限定はされないが、東京化成工業(TCI F
ine Chemical)(Japan)、Aurora Fine Chemica
ls LLC(San Diego,CA)、FCH Group(Ukraine)、
Aldrich Chemicals Co.(Milwaukee,Wis.)、Ac
ros Organics(Fairlawn,N.J.)、Maybridge Ch
emical Company,Ltd.(Cornwall,England)、Ma
trix Scientific(USA)、Enamine Ltd(Ukraine
)、Combi-Blocks,Inc.(San Diego,CA)、Oakwoo
d Products,Inc.(USA)、Apollo Scientific,L
td.(UK)などの商業的供給源から入手可能である。
る本発明の範囲を限定するものではない。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示
されるように、当業者に公知の有機合成法によって生成され得る。必要に応じて、標準的
な慣例(例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts in “Pr
otecting Groups in Organic Synthesis”,Jo
hn Wiley and Sons,1991を参照されたい)にしたがって、反応性
官能基を保護するために、従来の保護基が使用される。
本明細書において使用される略語は、以下のように定義される:「1×」は1回を表し
、「2×」は2回を表し、「3×」は3回を表し、「℃」は摂氏度を表し、「aq」は水
性を表し、「FCC」はフラッシュカラムクロマトグラフィーを表し、「eq」は当量を
表し、「g」はグラムを表し、「mg」はミリグラムを表し、「L」はリットルを表し、
「mL」はミリリットルを表し、「μL」はマイクロリットルを表し、「N」はノルマル
を表し、「M」はモル濃度を表し、「nM」はナノモル濃度を表し、「mol」はモルを
表し、「mmol」はミリモルを表し、「min」は分を表し、「h」又は「hrs」は
時間を表し、「RT」は室温を表し、「ON」は一晩を表し、「atm」は気圧を表し、
「psi」はポンド/平方インチを表し、「conc.」は濃縮物を表し、「sat」又
は「sat’d」は飽和を表し、「MW」は分子量を表し、「mw」又は「μwave」
はマイクロ波を表し、「mp」は融点を表し、「Wt」は重量を表し、「MS」又は「M
ass Spec」は質量分析法を表し、「ESI」はエレクトロスプレーイオン化質量
分析法を表し、「HR」は高分解能を表し、「HRMS」は高分解能質量分析法を表し、
「LCMS」又は「LC-MS」は液体クロマトグラフィー質量分析法を表し、「HPL
C」は高速液体クロマトグラフィーを表し、「RP HPLC」は逆相HPLCを表し、
「TLC」又は「tlc」は薄層クロマトグラフィーを表し、「NMR」は核磁気共鳴分
光法を表し、「nOe」は核オーバーハウザー効果分光法を表し、「1H」はプロトンを
表し、「δ」はデルタを表し、「s」は一重項を表し、「d」は二重項を表し、「t」は
三重項を表し、「q」は四重項を表し、「m」は多重項を表し、「br」は幅広を表し、
「Hz」はヘルツを表し、「ee」は「鏡像体過剰率」を表し、「α」、「β」、「R」
、「r」、「S」、「s」、「E」、及び「Z」は、当業者に周知の立体化学的な表記で
ある。
AcOH 酢酸
app 見掛けの
ATP アデノシン5’-三リン酸
BINAP ラセミ2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル
BOC 第三級ブチルカルボキシ
BSA ウシ血清アルブミン
cProp シクロプロピル
DAST 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
dd 二重項の二重項
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIEA ジエチルイソプロピルアミン
DME 1,4-ジメトキシエタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMP デス・マーチン・ペルヨージナン
DMSO ジメチルスルホキシド
EDTA エチレンジアミン四酢酸
ESI エレクトロスプレーイオン化
Et3N-3HF トリエチルアミン三フッ化水素酸塩
EtOAc 酢酸エチル
HCl 塩酸
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
MeOH メタノール
MHz メガヘルツ
MTBE メチルtert-ブチルエーテル
m/z 質量電荷比
NBS N-ブロモスクシンイミド
NMO N-メチルモルホリンN-オキシド
PE 石油エーテル
ppm 百万分率
pTsOH p-トルエンスルホン酸
rac- ラセミ
Rt 保持時間
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
Tris・HCl アミノトリス(ヒドロキシメチル)メタン塩酸塩
XtalFluor-E (ジエチルアミノ)ジフルオロスルホニウムテトラフルオロ
ボレート
実施例の特性評価に用いられるLCMS方法
分析LC/MSが、ChemStationソフトウェアを用いてAgilentシス
テムで行われる。このシステムは、以下のものからなる:
・Agilent G1312 Binary Pump
・Agilent G1367 Well Plate Autosampler
・Agilent G1316 Thermostated Column Compa
rtment
・Agilent G1315 Diode Array Detector
・Agilent 6140/6150Mass Spectrometer
・SOFTA Evaporative Light Scattering Dete
ctor
・流量:0.9mL/分
・カラム:1.8μm 2.1×50mm Waters Aquity HSS T3
C18カラム
・移動相A:水+0.05%のTFA
・移動相B:アセトニトリル+0.035%のTFA
・実行時間:2.25分
・方法A:特に記載しない限り、このシステムは、1.35分で、10%のBから90%
のBの勾配で動作する。100%のBで0.6分の洗浄が勾配の後に続く。方法の残りの
期間は、システムを初期条件に戻す。
・方法B:システムは、10%のBではなく20%のBの勾配で開始する。
・方法C:システムは、10%のBではなく30%のBの勾配で開始する。
・方法D:システムは、10%のBではなく40%のBの勾配で開始する。
典型的な質量分析計走査範囲は、100~1000amuである。
特に断りのない限り、プロトンスペクトルを、5mm QNP Cryoprobeを
備えたBruker AVANCE II 400MHz又は5mm QNPプローブを
備えたBruker AVANCE III 500MHzに記録する。化学シフトを、
ジメチルスルホキシド(δ 2.50)、クロロホルム(δ 7.26)、メタノール(
δ 3.34)、ジクロロメタン(δ 5.32)、アセトン(δ 2.05)、又はア
セトニトリル(δ 1.94)と比べてppmで記録する。少量の乾燥試料(2~5mg
)を、適切な重水素化溶媒(0.6mL)に溶解させる。
ISCOフラッシュクロマトグラフィーが、予め充填されたシリカRediSep(登
録商標)カラムを備えたTeledyne COMBIFLASH(登録商標)システム
で行われる。
分取HPLCが、MassLynx及びFractionLynxソフトウェアを用い
てWaters Autoprepシステムで行われる。このシステムは、以下のものか
らなる:
・Waters 2767 Autosampler/Fraction Collec
tor
・Waters 2525 Binary Pump
・Waters 515 Makeup Pump
・Waters 2487 Dual Wavelength UV Detector
・Waters ZQ Mass Spectrometer
・流量:100mL/分
・カラム:10μm 19×50mm Waters Atlantis T3 C18
カラム
・注入量:0~1000μL
・移動相A:水+0.05%のTFA
・移動相B:アセトニトリル+0.035%のTFA
・実行時間:4.25分
のBからY%のBの勾配で動作する。100%のBで0.5分の洗浄が勾配の後に続く。
方法の残りの期間は、システムを初期条件に戻す。分別収集が、FractionLyn
xソフトウェアによる質量検出によって引き起こされる。
SFCキラルスクリーニングが、Waters ZQ質量分析計に結合されたThar
Insturments Prep Investigatorシステムで行われる。
Thar Prep Investigatorシステムは、以下のものからなる:
・Leap HTC PALオートサンプラ
・Thar Fluid Delivery Module(0~10mL/分)
・Thar SFC 10位置カラムオーブン
・Waters 2996 PDA
・Jasco CD-2095 Chiral Detector
・Thar Automated Back Pressure Regulator
ラインの部分である。このシステムは、2mL/分(WhelkO-1カラムについては
4mL/分)で流れ、30℃で保持される。このシステムの背圧が、125barに設定
される。各試料が、一連の6つの3μmカラムによってスクリーニングされる:
・3μm 4.6×50mm ChiralPak AD
・3μm 4.6×50mm ChiralPak OD
・3μm 4.6×50mm ChiralPak OJ
・5μm 4.6×250mm Whelk O-1
・3μm 4.6×50mm ChiralPak AS
・3μm 4.6×50mm Lux-Cellulose-2
0%の共溶媒で0.5分保持し、再度、5%の共溶媒に切り替え、初期条件で0.25分
保持する。各勾配間に、スクリーニングされる次のカラムに5%の共溶媒を流す4分の平
衡方法がある。スクリーニングされる典型的な溶媒は、MeOH、MeOH+20mMの
NH3、MeOH+0.5%のDEA、IPA、及びIPA+20mMのNH3である。
分離が勾配方法の1つを用いて検出されたら、定組成(isocratic)方法が発現
され得、必要に応じて、Thar Prep80システムにおいて精製のためにスケール
アップされる。
中間体1c-1jを、スキーム1において一般的な手順にしたがって調製した。
エン-2-カルボキシレート
工程A:アセトン(2.50L)中のプロピオン酸メチル(200g、2.38mol
、198mL)の撹拌溶液に、AgNO3(36.4g、214mmol、36.0mL
)を加えた。5分後、NBS(445g、2.50mol)を少しずつ加え、反応混合物
を25℃で12時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を10%のEt
OAc/PE(1500mL)で研和し、ろ液を再度濃縮した。残渣を、カラムクロマト
グラフィー(0~5%のEtOAc/PE)によって精製して、3-ブロモプロピオン酸
メチル(1b)を黄色の油として得て、それを次の工程に直接使用した。
、1.23mol)、フラン(419g、6.15mol、445mL)の溶液を、0℃
で2分間にわたって反応容器に窒素ガスを通すことによって脱気し、次に、反応混合物を
、72時間にわたって90℃に温めて、黒色の溶液を得た。反応混合物を濃縮し、残渣を
、カラムクロマトグラフィー(2~5%のEtOAc/PE)によって精製して、メチル
3-ブロモ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエン-2-カルボキ
シレートを得た。4つのバッチを別々に精製し、組み合わせて、メチル3-ブロモ-7-
オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエン-2-カルボキシレート(1c)
を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=7.25-7.
17(m,2H)、5.70(t,J=1.6Hz、1H)、5.33(t,J=1.7
Hz、1H)、3.82-3.75(m,3H).
3.2.1.02,4]オクタ-6-エン-6-カルボキシレート
工程C:1,2-ジクロロエタン(300mL)中の2,2,2-トリクロロ酢酸(9
1.2g、558mmol、56.3mL)の溶液を、-45℃で1,2-ジクロロエタ
ン(1200mL)中のジエチル亜鉛(1M、558mL、558mmol)の冷却され
た溶液に加えた。溶液を0℃に温め、20分間撹拌した。ジヨードメタン(150g、5
58mmol、45.0mL)を反応混合物に加え、それを0℃でさらに10分間撹拌さ
せた。1,2-ジクロロエタン(300mL)中のメチル3-ブロモ-7-オキサビシク
ロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエン-2-カルボキシレート(1c、60.0g、
260mmol)の溶液を反応混合物に加え、それを15℃で16時間撹拌した。反応混
合物を1MのHCl(1200mL)で希釈し、水性相をDCM(2000mLを2回)
で抽出した。組み合わされた有機層を、飽和NaHCO3水溶液(1000mL)、塩水
(1000mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、黄色の油を
得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(0~10%のEtOAc/PE)によっ
て精製して、メチル(1S,2S,4R,5R)-7-ブロモ-8-オキサトリシクロ[
3.2.1.02,4]オクタ-6-エン-6-カルボキシレート(1d)を黄色の油と
して得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 4.97-4.92(m
,1H)、4.89-4.85(m,1H)、3.73(s,3H)、1.58-1.5
2(m,2H)、1.44-1.38(m,1H)、1.04-0.95(m,1H).
メチル(1R,4S,5S)-3-ブロモ-5-ヒドロキシ-7-オキサビシクロ[2.
2.1]ヘプタ-2-エン-2-カルボキシレート及びメチル(1S,4S,6R)-3
-ブロモ-6-ヒドロキシ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-
カルボキシレート
工程D:THF(800mL)中のメチル3-ブロモ-7-オキサビシクロ[2.2.
1]ヘプタ-2,5-ジエン-2-カルボキシレート(1c、130g、563mmol
、1.00当量)の溶液を、BH3-THF(1M、563mL、563mmol)で処
理し、0℃で2時間撹拌した。リン酸緩衝液の溶液、pH=7(1000mL)を滴下し
て加えた後、H2O2(270mL、2.81mol、30% v/v)及びNaOH(
2M、338mL、676mmol)の混合物をゆっくりと加え、混合物を0℃で2時間
撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(500mLを3回)で抽出し、組み合わされた有機
層を、飽和NaHSO3水溶液(500mLを2回)、塩水(500mL)で洗浄し、乾
燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(2~50%の
EtOAc/PE)によって精製して、所望の生成物を得た。2つのバッチを組み合わせ
て、1eを、黄色の固体としての5-ヒドロキシ生成物が優勢のアルコール位置異性体の
1.3:1混合物として得た。アルコール位置異性体の1.3:1混合物:1H NMR
(400MHz、CDCl3)δ 5.25-5.02(m,1H)、4.94-4.7
4(m,1H)、4.23-4.14(m,1H)、3.80-3.78(m,3H)、
2.14-2.01(m,1H)、1.91-1.81(m,1H)、1.69-1.6
0(m,1H).
メチル(1R,4S,5S)-3-ブロモ-5-メトキシ-7-オキサビシクロ[2.2
.1]ヘプタ-2-エン-2-カルボキシレート及びメチル(1S,4S,6R)-3-
ブロモ-6-メトキシ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-カル
ボキシレート
工程E:室温でアセトニトリル(5mL)中の1e(500mg、2.01mmol)
及び酸化銀(465mg、2.01mmol)の懸濁液を、ヨードメタン(0.125m
L、2.01mmol)で処理し、80℃で16時間温めた。反応物を室温に冷まし、セ
ライトのパッドに通してろ過した。溶媒を濃縮し、得られた残渣を、ヘキサン及びEtO
Acを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、1fをメトキシ位置異性体の
混合物として得た。LC-MS:Rt=1.25 min;MS m/z [M+H]+
263.0.
メチル(1R,4S,5R)-3-ブロモ-5-フルオロ-7-オキサビシクロ[2.2
.1]ヘプタ-2-エン-2-カルボキシレート及びメチル(1S,4S,6S)-3-
ブロモ-6-フルオロ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-カル
ボキシレート
工程F:室温でDCM(80mL)中の1e(1.00g、4.02mmol)の溶液
を、DAST(3.71mL、28.1mmol)で処理し、18時間撹拌した。反応混
合物を濃縮し、FCC(0~50%のEtOAc/DCM)によって精製して、1gをフ
ッ素位置異性体の混合物として得た。LC-MS:Rt=1.15 min;MS m/
z [M+H]+ 251.1.
メチル3-ブロモ-5-オキソ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-
2-カルボキシレート及びメチル3-ブロモ-6-オキソ-7-オキサビシクロ[2.2
.1]ヘプタ-2-エン-2-カルボキシレート
工程G:0℃でDCM(40mL)中の1e(2.00g、8.03mmol)の溶液
を、5分間にわたってデス・マーチン試薬(10.2g、24.1mmol)で少しずつ
処理した。反応混合物を室温に温め、6時間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液でクエンチした。水性層をDCMで3回洗浄した。組み合わされた
有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗化合物を、シリカカラムクロマトグラフ
ィーによって精製して、1hをケトン位置異性体の混合物として得た。LC-MS:Rt
=1.10 min;MS m/z [M+H]+ 246.9.
メチル(1R,4S,5R)-3-ブロモ-5-ヒドロキシ-7-オキサビシクロ[2.
2.1]ヘプタ-2-エン-2-カルボキシレート及びメチル(1S,4S,6S)-3
-ブロモ-6-ヒドロキシ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-
カルボキシレート
工程H:室温でTHF(2ml)中の1h(50.0mg、0.202mmol)の溶
液を、NaBH4(15.3mg、0.405mmol)で処理し、室温で16時間撹拌
した。反応混合物をEtOAc及び飽和NH4Cl水溶液で希釈し、水及び塩水で洗浄し
、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、1iを、アルコール位置異性体の混合
物として得た。LC-MS:Rt=0.57 min;MS m/z [M+H]+ 2
49.0.
メチル(1R,4S,5S)-3-ブロモ-5-フルオロ-7-オキサビシクロ[2.2
.1]ヘプタ-2-エン-2-カルボキシレート及びメチル(1S,4S,6R)-3-
ブロモ-6-フルオロ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-カル
ボキシレート
工程I:DCE(74ml)中の1i(3.70g、14.9mmol)の溶液を、ト
リエチルアミン三フッ化水素酸塩(7.26ml、44.6mmol)及び次にXtal
Fluor-E(6.83g、29.7mmol)で処理し、80℃で1時間温めた。反
応混合物を室温に冷まし、DCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液及び塩水で洗浄し、
乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、FCCによって精製し
て、1jをフッ素位置異性体の混合物として得た。LC-MS:Rt=1.18 min
;MS m/z [M+H]+ 251.1.
特に記載しない限り、後述される実施例は、鏡像異性体の混合物からなり;いくつかの
実施例では、アルコール、フッ素、又はメトキシ位置異性体の混合物からなる。位置異性
体の混合物の場合、主な位置異性体の構造及び名称には、位置異性体の適切な比率が提供
される。
-3-イル)-7-(2-メトキシピリジン-4-イル)-8-オキサトリシクロ[3.
2.1.02,4]オクタン-6-カルボキサミド
表題化合物は、スキーム2に記載のような工程A~Cを用いて、メチル(1S,2S,
4R,5R)-7-ブロモ-8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタ-6
-エン-6-カルボキシレート(中間体1d)から調製した。
mmol)の撹拌溶液に、酢酸(4.40mL)及び少しずつZn(5.00g、77.
0mmol)を加えた。反応物スラリーを室温で15分間撹拌した。反応物をろ過し、飽
和炭酸水素ナトリウムでpH7になるまで中和した。化合物を酢酸エチルで抽出した。有
機層を水及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を濃縮し、減圧下
で乾燥させた。粗化合物(1S,2S,4R,5R)-メチル8-オキサトリシクロ[3
.2.1.02,4]オクタ-6-エン-6-カルボキシレートを、さらに精製せずに次
の工程に使用した。LC-MS:Rt=1.16 min;MS m/z [M+H]+
167.1.
)-メチル8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタ-6-エン-6-カル
ボキシレート(500mg、3.01mmol)、(2-メトキシピリジン-4-イル)
ボロン酸(598mg、3.91mmol)、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)
-1,1’-ビナフタレン(187mg、0.301mmol)、クロロ(1,5-シク
ロオクタジエン)ロジウム(I)二量体(74.0mg、0.150mmol)及び炭酸
カリウム(208mg、1.50mmol)の混合物を、マイクロ波中で、100℃で1
時間加熱した。この材料をセライトに取り込み、溶媒を濃縮した。化合物を、シリカカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して、(1S,2S,4R,5R,6S,7S)-メ
チル7-(2-メトキシピリジン-4-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.0
2,4]オクタン-6-カルボキシレート(シス)及び(1S,2S,4R,5R,6R
,7S)-メチル7-(2-メトキシピリジン-4-イル)-8-オキサトリシクロ[3
.2.1.02,4]オクタン-6-カルボキシレート(トランス)を得た。シスLC-
MS:Rt=1.15 min;MS m/z [M+H]+ 276.1.トランスL
C-MS:Rt=1.26 min;MS m/z [M+H]+ 276.1.
-アミン(68.0mg、0.418mmol)の撹拌溶液に、トルエン(2M、0.6
23mL、1.25mmol)中のトリメチルアルミニウムを加えた。10分後、氷浴を
除去し、混合物を室温で30分間撹拌した。(1S,2S,4R,5R,6S,7S)-
メチル7-(2-メトキシピリジン-4-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.
02,4]オクタン-6-カルボキシレート(115mg、0.418mmol)を固体
として加え、反応物を室温で1時間撹拌し、次に、一晩、80℃に加熱した。反応物を0
℃に冷却し、メタノールでクエンチした。溶媒を、窒素の流れ下で除去した。固体をメタ
ノールに取り込み、セライトのパッドに通してろ過した。溶媒を濃縮し、粗化合物を、シ
リカカラムクロマトグラフィーによって精製して、(1S,2S,4R,5R,6S,7
S)-N-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)-7-(2-メトキシピリジン-4
-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタン-6-カルボキサミ
ドを得た。LC-MS:Rt=1.38 min;MS m/z [M+H]+ 406
.0.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.98(s,1H)、8.
03(d,J=2.4Hz、1H)、7.84(d,J=5.3Hz、1H)、7.77
(d,J=2.4Hz、1H)、6.83(dd,J=5.3、1.4Hz、1H)、6
.68(s,1H)、4.66(s,1H)、4.31(s,1H)、3.67(s,3
H)、3.49(d,J=9.7Hz、1H)、3.30(d,J=9.7Hz、1H)
、1.36-1.26(m,2H)、0.45-0.39(m,1H)、0.22-0.
15(m,1H).
ジン-3-イル)-7-(6-メチルピリジン-3-イル)-8-オキサトリシクロ[3
.2.1.02,4]オクタン-6-カルボキサミド
実施例2は、メチル(1S,2S,4R,5R)-7-ブロモ-8-オキサトリシクロ
[3.2.1.02,4]オクタ-6-エン-6-カルボキシレート(中間体1d)及び
工程Bにおける(6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸及び工程Cにおける6-メト
キシピリジン-3-アミンを用いて、実施例1について記載されるプロトコルにしたがっ
て合成した。LC-MS:Rt=0.95 min;MS m/z [M+H]+ 35
2.0.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.42(s,1H)、8
.31(d,J=2.1Hz、1H)、7.71-7.68(m,1H)、7.550
2(dd,J=8.0、2.3Hz、1H)、7.14(dd,J=8.9、2.7Hz
、1H)、7.00(d,J=8.0Hz、1H)、6.62-6.57(m,1H)、
4.62(s,1H)、4.24(s,1H)、3.73(s,3H)、3.49(d,
J=9.6Hz、1H)、3.21(d,J=9.6Hz、1H)、2.27(s,3H
)、1.36-1.29(m,1H)、1.29-1.24(m,1H)、0.44-0
.38(m,1H)、0.20-0.15(m,1H).
(1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-
7-(6-メチルピリジン-3-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,4
]オクタン-6-カルボキサミド又は(1R,2R,4S,5S,6R,7R)-N-(
6-メトキシピリジン-3-イル)-7-(6-メチルピリジン-3-イル)-8-オキ
サトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタン-6-カルボキサミド
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるrac-(1S,2S,4R
,5R,6S,7S)-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-7-(6-メチルピ
リジン-3-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタン-6-カ
ルボキサミドのキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた:
方法の詳細:
カラム:21×250mm Cellulose-2(30℃)
移動相:70%のCO2/30%のMeOH+0.5%のイソプロピルアミン
検出:UV(220nm)
流量:2mL/分
ピーク1:SFC 保持時間=1.64 min.LC-MS:Rt=1.00 mi
n;MS m/z [M+H]+ 352.1.1H NMR(400MHz、DMSO
-d6)δ 9.42(s,1H)、8.31(dd,J=2.4、0.8Hz、1H)
、7.70(dd,J=2.7、0.7Hz、1H)、7.52(dd,J=8.0、2
.3Hz、1H)、7.14(dd,J=8.8、2.7Hz、1H)、7.00(d,
J=8.0Hz、1H)、6.60(dd,J=8.8、0.7Hz、1H)、4.62
(s,1H)、4.24(s,1H)、3.73(s,3H)、3.49(d,J=9.
6Hz、1H)、3.21(d,J=9.6Hz、1H)、2.27(s,3H)、1.
36-1.30(m,1H)、1.30-1.21(m,1H)、0.44-0.38(
m,1H)、0.20-0.15(m,1H).
ピーク2:SFC 保持時間=3.30 min.LC-MS:Rt=1.00 mi
n;MS m/z [M+H]+ 352.1.1H NMR(400MHz、DMSO
-d6)δ 9.42(s,1H)、8.31(dd,J=2.4、0.8Hz、1H)
、7.70(dd,J=2.7、0.7Hz、1H)、7.52(dd,J=8.0、2
.3Hz、1H)、7.14(dd,J=8.8、2.7Hz、1H)、7.00(d,
J=8.0Hz、1H)、6.60(dd,J=8.8、0.7Hz、1H)、4.62
(s,1H)、4.24(s,1H)、3.73(s,3H)、3.49(d,J=9.
6Hz、1H)、3.21(d,J=9.6Hz、1H)、2.27(s,3H)、1.
36-1.30(m,1H)、1.30-1.21(m,1H)、0.44-0.38(
m,1H)、0.20-0.15(m,1H).
ヒドロキシ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-カルボキシレー
ト及びメチル(1S,4S,6R)-3-ブロモ-6-ヒドロキシ-7-オキサビシクロ
[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-カルボキシレート(中間体1e)及び工程Bにお
ける様々なボロン酸/エステル及び工程Cにおける様々なアニリンを用いて、実施例1に
ついて記載されるプロトコルにしたがって合成して、アルコール位置異性体の混合物を得
た。
イル)-5-ヒドロキシ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ
[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=0.62 min;MS m/z [M+H]+ 394.1.
-3-イル)-5-ヒドロキシ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビ
シクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=0.53 min;MS m/z [M+H]+ 374.1.1
H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 9.62(s,1H)、8.12(d
d,J=5.2、0.8Hz、1H)、8.00(d,J=2.2Hz、1H)、7.5
5(d,J=2.3Hz、1H)、7.12(s,1H)、7.03(dd,J=5.2
、1.6Hz、1H)、4.95-4.92(m,1H)、4.85-4.81(m,1
H)、4.18(s,1H)、4.04-4.00(m,1H)、3.26(d,J=9
.8Hz、1H)、3.04(d,J=9.8Hz、1H)、2.38(s,3H)、2
.27(s,3H)、2.04-1.97(m,1H)、1.50-1.44(m,1H
).アルコール位置異性体の約6:1混合物。
(1R,2S,3S,4R,5S)-N-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)-5
-ヒドロキシ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.
1]ヘプタン-2-カルボキサミド又は(1S,2R,3R,4S,5R)-N-(5,
6-ジクロロピリジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-3-(2-メチルピリジン-4-
イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるrac-(1R,2S,3S
,4R,5S)-N-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-3-
(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-
カルボキサミドのキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた:
方法の詳細:
カラム:21×250mm IC(30℃)
移動相:65%のCO2/35%のMeOH+0.5%のイソプロピルアミン
検出:UV(220nm)
流量:2mL/分
ピーク1:SFC 保持時間=1.28 min.LC-MS:Rt=0.95 mi
n;MS m/z [M+H]+ 394.2.1H NMR(400MHz、DMSO
-d6)δ 9.88(s,1H)、8.11(d,J=5.2Hz、1H)、8.01
(d,J=2.4Hz、1H)、7.79(d,J=2.4Hz、1H)、7.10(s
,1H)、7.04-7.00(m,1H)、4.99-4.93(m,1H)、4.8
7-4.80(m,1H)、4.19(s,1H)、4.06-4.00(m,1H)、
3.30-3.25(m,1H)、3.07(d,J=9.8Hz、1H)、2.26(
s,3H)、2.05-1.94(m,1H)、1.52-1.43(m,1H).
ピーク2:SFC 保持時間=2.85 min.LC-MS:Rt=0.95 mi
n;MS m/z [M+H]+ 394.2.1H NMR(400MHz、DMSO
-d6)δ 9.88(s,1H)、8.11(d,J=5.2Hz、1H)、8.01
(d,J=2.4Hz、1H)、7.79(d,J=2.4Hz、1H)、7.10(s
,1H)、7.04-7.00(m,1H)、4.99-4.93(m,1H)、4.8
7-4.80(m,1H)、4.19(s,1H)、4.06-4.00(m,1H)、
3.30-3.25(m,1H)、3.07(d,J=9.8Hz、1H)、2.26(
s,3H)、2.05-1.94(m,1H)、1.52-1.43(m,1H).
ジン-4-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-7-オキサビシクロ
[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.04 min;MS m/z [M+H]+ 393.2.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.64(s,1H)、8.10-8
.07(m,1H)、7.46(s,1H)、7.38-7.33(m,1H)、7.2
8-7.22(m,2H)、7.12(s,1H)、7.03(dd,J=5.2、1.
7Hz、1H)、4.99-4.92(m,1H)、4.88-4.82(m,1H)、
4.17(s,1H)、4.05-3.99(m,1H)、3.27(d,J=9.8H
z、1H)、3.04(d,J=9.8Hz、1H)、2.23(s,3H)、2.05
-1.96(m,1H)、1.51-1.43(m,1H).アルコール位置異性体の>
20:1混合物。
リジン-4-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-7-オキサビシク
ロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.00 min;MS m/z [M+H]+ 393.2.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.75(s,1H)、8.09(d
d,J=5.2、0.8Hz、1H)、7.46(s,1H)、7.39-7.34(m
,1H)、7.30-7.23(m,2H)、7.13(s,1H)、7.06(dd,
J=5.2、1.6Hz、1H)、4.97-4.91(m,1H)、4.59(s,1
H)、4.51-4.47(m,1H)、4.01-3.95(m,1H)、3.24(
d,J=9.7Hz、1H)、3.05(d,J=9.7Hz、1H)、2.22(s,
3H)、2.05-1.97(m,1H)、1.53-1.45(m,1H).アルコー
ル位置異性体の>20:1混合物。
ジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-3-(ピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ
[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド。
LC-MS:Rt=0.92 min;MS m/z [M+H]+ 381.1.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.96(s,1H)、8.30-8
.27(m,2H)、8.00(d,J=2.4Hz、1H)、7.80(d,J=2.
4Hz、1H)、7.28-7.23(m,2H)、4.98-4.95(m,1H)、
4.87-4.83(m,1H)、4.21(s,1H)、4.07-4.02(m,1
H)、3.36-3.29(m,1H)、3.09(d,J=9.8Hz、1H)、2.
06-1.98(m,1H)、1.52-1.44(m,1H).アルコール位置異性体
の約3:1混合物。
(1R,2S,3S,4R,5S)-N-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)-5
-ヒドロキシ-3-(ピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ
ン-2-カルボキサミド又は(1S,2R,3R,4S,5R)-N-(5,6-ジクロ
ロピリジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-3-(ピリジン-4-イル)-7-オキサビ
シクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるrac-(1R,2S,3S
,4R,5S)-N-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-3-
(ピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサ
ミド(実施例10)のキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた:
方法の詳細:
カラム:21×250mm IC(30℃)
移動相:65%のCO2/35%のMeOH+0.5%のイソプロピルアミン
検出:UV(220nm)
流量:2mL/分
ピーク1:SFC 保持時間=1.74 min.LC-MS:Rt=0.92 mi
n;MS m/z [M+H]+ 381.1.1H NMR(400MHz、DMSO
-d6)δ 9.97(s,1H)、8.30-8.26(m,2H)、7.99(d,
J=2.3Hz、1H)、7.80(d,J=2.4Hz、1H)、7.26-7.22
(m,2H)、4.97(s,1H)、4.88-4.82(m,1H)、4.20(s
,1H)、4.07-4.00(m,1H)、3.36-3.31(m,1H)、3.0
9(d,J=9.8Hz、1H)、2.06-1.98(m,1H)、1.53-1.4
3(m,1H).
ジン-4-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-7-オキサビシクロ
[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=0.96 min;MS m/z [M+H]+ 379.2.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.70(s,1H)、8.27-8
.24(m,2H)、7.47(s,1H)、7.37-7.31(m,1H)、7.2
7-7.22(m,4H)、4.99-4.93(m,1H)、4.90-4.83(m
,1H)、4.18(s,1H)、4.06-4.01(m,1H)、3.34-3.3
1(m,1H)、3.07(d,J=9.8Hz、1H)、2.07-1.95(m,1
H)、1.52-1.41(m,1H).アルコール位置異性体の>20:1混合物。
(1R,2S,3S,4R,5S)-5-ヒドロキシ-3-(ピリジン-4-イル)-N
-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ
ン-2-カルボキサミド又は(1S,2R,3R,4S,5R)-5-ヒドロキシ-3-
(ピリジン-4-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-7-オキサビ
シクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるrac-(1R,2S,3S
,4R,5S)-5-ヒドロキシ-3-(ピリジン-4-イル)-N-(3-(トリフル
オロメチル)フェニル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサ
ミド(実施例11)のキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた:
方法の詳細:
カラム:21×250mm IC(30℃)
移動相:5分で95~50%のCO2/5~50%のMeOH+0.5%のイソプロピル
アミン
検出:UV(220nm)
流量:2mL/分
ピーク1:SFC 保持時間=2.59 min.LC-MS:Rt=0.96 mi
n;MS m/z [M+H]+ 379.2.1H NMR(400MHz、DMSO
-d6)δ 9.70(s,1H)、8.27-8.24(m,2H)、7.47(s,
1H)、7.37-7.31(m,1H)、7.27-7.22(m,4H)、4.99
-4.93(m,1H)、4.90-4.83(m,1H)、4.18(s,1H)、4
.06-4.01(m,1H)、3.34-3.31(m,1H)、3.07(d,J=
9.8Hz、1H)、2.07-1.95(m,1H)、1.52-1.41(m,1H
).
-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-7-オキサビシクロ[2.2
.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=0.84 min;MS m/z [M+H]+ 379.2.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.79(s,1H)、8.26-8
.24(m,2H)、7.47(s,1H)、7.38-7.33(m,1H)、7.2
9-7.23(m,4H)、4.97-4.93(m,1H)、4.60(s,1H)、
4.52-4.49(m,1H)、4.02-3.96(m,1H)、3.32-3.2
9(m,1H)、3.07(d,J=9.6Hz、1H)、2.05-1.99(m,1
H)、1.55-1.47(m,1H).アルコール位置異性体の>20:1混合物。
-フルオロ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-カルボキシレー
ト及びメチル(1S,4S,6S)-3-ブロモ-6-フルオロ-7-オキサビシクロ[
2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-カルボキシレート(中間体1g)及び工程Bにおけ
る様々なボロン酸/エステル及び工程Cにおける様々なアニリンを用いて、実施例1につ
いて記載されるプロトコルにしたがって合成した。
5-フルオロ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.
1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.16 min;MS m/z [M+H]+ 395.2.フ
ッ素位置異性体の混合物。
リジン-3-イル)-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2
.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=0.42 min;MS m/z [M+H]+ 358.2.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.48(s,1H)、8.18(d
d,J=5.1、0.8Hz、1H)、7.77-7.73(m,1H)、7.26(d
d,J=8.8、2.7Hz、1H)、7.18(s,1H)、7.12-7.09(m
,1H)、6.62(dd,J=8.8、0.7Hz、1H)、5.29-5.08(m
,1H)、4.90-4.84(m,1H)、4.69-4.63(m,1H)、3.9
4-3.89(m,1H)、3.74(s,3H)、3.40-3.35(m,1H)、
2.29(s,3H)、2.27-2.13(m,1H)、1.72-1.58(m,1
H).フッ素位置異性体の>20:1混合物。
ジン-4-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-7-オキサビシクロ
[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.14 min;MS m/z [M+H]+ 395.2.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.80(s,1H)、8.11(d
d,J=5.1、0.8Hz、1H)、7.48(s,1H)、7.40-7.34(m
,1H)、7.30-7.24(m,2H)、7.18(d,J=1.6Hz、1H)、
7.10-7.06(m,1H)、5.29-5.08(m,1H)、4.91-4.8
7(m,1H)、4.70-4.64(m,1H)、3.97-3.90(m,1H)、
3.44-3.38(m,1H)、2.28-2.18(m,1H)、2.23(s,3
H)、1.71-1.59(m,1H).フッ素位置異性体の>20:1混合物。
-フルオロ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-カルボキシレー
ト及びメチル(1S,4S,6R)-3-ブロモ-6-フルオロ-7-オキサビシクロ[
2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-カルボキシレート(中間体1j)及び工程Bにおけ
る様々なボロン酸/エステル及び工程Cにおける様々なアニリンを用いて、実施例1につ
いて記載されるプロトコルにしたがって合成した。
5-フルオロ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.
1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.19 min;MS m/z [M+H]+ 395.2.1
H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 9.60(s,1H)、8.13(d
d,J=5.2、0.7Hz、1H)、7.40-7.35(m,2H)、7.11(s
,1H)、7.02(dd,J=5.3、1.6Hz、1H)、6.99(dd,J=8
.8、2.4Hz、1H)、5.24-5.08(m,1H)、4.97-4.92(m
,1H)、4.63-4.55(m,1H)、3.34-3.27(m,1H)、3.0
5(d,J=9.9Hz、1H)、2.27(s,3H)、2.21-2.11(m,1
H)、1.85-1.70(m,1H).フッ素位置異性体の>20:1混合物。
ジン-4-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-7-オキサビシクロ
[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.15 min;MS m/z [M+H]+ 395.2.1
H NMR(400MHz、アセトニトリル-d3)δ 8.15(dd,J=5.2、
0.8Hz、1H)、8.06(s,1H)、7.43(s,1H)、7.32(dd,
J=7.9、0.8Hz、1H)、7.28-7.24(m,2H)、7.15(s,1
H)、7.05(dd,J=5.2、1.7Hz、1H)、5.15-4.98(m,1
H)、5.06-5.02(m,1H)、4.74-4.68(m,1H)、3.36-
3.30(m,1H)、3.07-3.02(m,1H)、2.29(s,3H)、2.
24-2.16(m,1H)、1.93-1.79(m,1H).フッ素位置異性体の>
20:1混合物。
-イル)-5-フルオロ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ
[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.06 min;MS m/z [M+H]+ 396.1.1
H NMR(400MHz、アセトニトリル-d3)δ 8.20-8.14(m,2H
)、7.97(d,J=2.4Hz、1H)、7.75(d,J=2.4Hz、1H)、
7.12(s,1H)、7.04(dd,J=5.2、1.7Hz、1H)、5.14-
4.97(m,1H)、5.03-5.01(m,1H)、4.73-4.68(m,1
H)、3.33(d,J=9.7Hz、1H)、3.07(d,J=9.7Hz、1H)
、2.32(s,3H)、2.24-2.13(m,1H)、1.93-1.79(m,
1H).フッ素位置異性体の>20:1混合物。
5-フルオロ-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2
.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.36 min;MS m/z [M+H]+ 411.2.1
H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 9.61(s,1H)、7.85(d
d,J=5.3、0.7Hz、1H)、7.40-7.36(m,2H)、7.00(d
d,J=8.8、2.5Hz、1H)、6.83(dd,J=5.3、1.5Hz、1H
)、6.68(s,1H)、5.23-5.08(m,1H)、4.97-4.90(m
,1H)、4.61-4.55(m,1H)、3.69(s,3H)、3.32(d,J
=9.9Hz、1H)、3.04(d,J=9.8Hz、1H)、2.21-2.11(
m,1H)、1.83-1.70(m,1H).フッ素位置異性体の>20:1混合物。
ル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フルオロ-7-オキサビシクロ[2.2
.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.14 min;MS m/z [M+H]+ 397.1.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.80(s,1H)、8.05(s
,2H)、7.50(d,J=2.4Hz、1H)、7.42(d,J=8.8Hz、1
H)、7.08(dd,J=8.8、2.5Hz、1H)、6.32(s,2H)、5.
23-5.05(m,1H)、4.91-4.87(m,1H)、4.58-4.52(
m,1H)、3.19(d,J=9.6Hz、1H)、2.94(d,J=9.7Hz、
1H)、2.20-2.09(m,1H)、1.81-1.63(m,1H).フッ素位
置異性体の>20:1混合物。
5-フルオロ-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.
1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.23 min;MS m/z [M+H]+ 395.1.1
H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 9.63(s,1H)、8.29(d
d,J=2.3、0.8Hz、1H)、7.50(dd,J=8.0、2.4Hz、1H
)、7.38(d,J=8.7Hz、1H)、7.24(d,J=2.4Hz、1H)、
6.99(d,J=8.0Hz、1H)、6.94(dd,J=8.8、2.4Hz、1
H)、5.26-5.10(m,1H)、4.96-4.89(m,1H)、4.58-
4.53(m,1H)、3.36(d,J=9.7Hz、1H)、3.01(d,J=9
.8Hz、1H)、2.25(s,3H)、2.21-2.11(m,1H)、1.83
-1.69(m,1H).フッ素位置異性体の>20:1混合物。
5-フルオロ-3-(2-フルオロピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2
.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.40 min;MS m/z [M+H]+ 399.1.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.80(s,1H)、7.97(d
,J=5.2Hz、1H)、7.44(d,J=2.4Hz、1H)、7.40(d,J
=8.8Hz、1H)、7.21-7.17(m,1H)、7.02(dd,J=8.8
、2.4Hz、1H)、6.96(s,1H)、5.25-5.07(m,1H)、4.
97-4.94(m,1H)、4.69-4.64(m,1H)、3.47(d,J=9
.8Hz、1H)、3.11(d,J=9.8Hz、1H)、2.24-2.13(m,
1H)、1.86-1.70(m,1H).フッ素位置異性体の>20:1混合物。
ロフェニル)-7-(2-メチルピリジン-4-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2
.1.02,4]オクタン-6-カルボキサミド
表題化合物は、スキーム3に記載のような工程A~Cを用いて、メチル(1S,2S,
4R,5R)-7-ブロモ-8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタ-6
-エン-6-カルボキシレート(中間体1d)から調製した。
568mg、3.51mmol)の撹拌溶液に、トルエン(2M、3.90mL、7.7
9mmol)中のトリメチルアルミニウムを加えた。10分後、氷浴を除去し、混合物を
室温で30分間撹拌した。反応物を0℃に再度冷却し、1d(955mg、3.90mm
ol、2mLのトルエンに溶解された)を加え、反応物を室温で6時間撹拌した。反応物
を0℃に冷却し、飽和NH4Cl水溶液及びメタノールでクエンチした。懸濁液をろ過し
、固体をEtOAcで洗浄した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、DCM及びEtOAcを用いたシリカカラムクロマ
トグラフィーによって精製して、(1S,2S,4R,5R)-7-ブロモ-N-(3,
4-ジクロロフェニル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタ-6-
エン-6-カルボキサミドを得た。LC-MS:Rt=1.63 min;MS m/z
[M+H]+ 373.9.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10
.10(s,1H)、8.04(d,J=2.3Hz、1H)、7.65(dd,J=8
.9、2.3Hz、1H)、7.60(d,J=8.8Hz、1H)、5.15(s,1
H)、4.87(s,1H)、1.70-1.66(m,1H)、1.60-1.55(
m,1H)、1.42-1.39(m,1H)、1.02-0.98(m,1H).
R)-7-ブロモ-N-(3,4-ジクロロフェニル)-8-オキサトリシクロ[3.2
.1.02,4]オクタ-6-エン-6-カルボキサミド(525mg、1.40mmo
l)の撹拌溶液に、酢酸(0.321mL)及び少しずつZn(366mg、5.60m
mol)を加えた。反応物スラリーを室温で15分間撹拌した。反応物をろ過し、飽和炭
酸水素ナトリウムでpH約7になるまで中和した。化合物を酢酸エチルで抽出した。有機
層を水及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、シ
リカカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc)によって精製して、(1S,2
S,4R,5R)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-8-オキサトリシクロ[3.2
.1.02,4]オクタ-6-エン-6-カルボキサミドを得た。LC-MS:Rt=1
.54 min;MS m/z [M+H]+ 296.0.1H NMR(400MH
z、DMSO-d6)δ 10.11(s,1H)、8.05(d,J=2.3Hz、1
H)、7.64(dd,J=8.9、2.4Hz、1H)、7.59(d,J=8.8H
z、1H)、7.37(d,J=1.7Hz、1H)、4.98(s,1H)、4.89
(d,J=1.7Hz、1H)、1.42-1.36(m,3H)、0.96-0.90
(m,1H).
,5R)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.0
2,4]オクタ-6-エン-6-カルボキサミド(150mg、0.507mmol)、
2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2
-イル)ピリジン(133mg、0.608mmol)、2,2-ビス(ジフェニルホス
フィノ)-1,1-ビナフタレン(32mg、0.051mmol)、クロロ(1,5-
シクロオクタジエン)ロジウム(I)二量体(12mg、0.025mmol)及び炭酸
カリウム(35mg、0.253mmol)の混合物を、1時間にわたって100℃で、
マイクロ波中で加熱した。粗反応物をセライトに取り込み、溶媒を濃縮乾固させた。粗化
合物を、DCM及びEtOAcを用いたシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、(1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-7
-(2-メチルピリジン-4-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]
オクタン-6-カルボキサミド(実施例23)及び(1S,2S,4R,5R,6R,7
S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(2-メチルピリジン-4-イル)-8
-オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタン-6-カルボキサミド(トランス
)を得た。LC-MS:Rt=1.29 min;MS m/z [M+H]+ 389
.0.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.70(s,1H)、8.
14(d,J=5.2Hz、1H)、7.40-7.37(m,2H)、7.16-7.
13(m,1H)、7.06(dd,J=5.3、1.6Hz、1H)、6.99(dd
,J=8.8、2.4Hz、1H)、4.65(s,1H)、4.30(s,1H)、3
.48(d,J=9.7Hz、1H)、3.28(d,J=9.7Hz、1H)、2.2
8(s,3H)、1.35-1.23(m,2H)、0.44-0.39(m,1H)、
0.22-0.15(m,1H).
(1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(
2-メチルピリジン-4-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オク
タン-6-カルボキサミド又は(1R,2R,4S,5S,6R,7R)-N-(3,4
-ジクロロフェニル)-7-(2-メチルピリジン-4-イル)-8-オキサトリシクロ
[3.2.1.02,4]オクタン-6-カルボキサミド
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるrac-(1S,2S,4R
,5R,6S,7S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(2-メチルピリジン
-4-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタン-6-カルボキ
サミド(実施例23)のキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた:
方法の詳細:
カラム:21×250mm IC(30℃)
移動相:85%のCO2/15%のMeOH+0.5%のイソプロピルアミン
検出:UV(220nm)
流量:2mL/分
ピーク1:SFC 保持時間=2.80 min.方法B LC-MS:Rt=1.0
6 min;MS m/z [M+H]+ 388.9.1H NMR(400MHz、
DMSO-d6)δ 9.68(s,1H)、8.11(d,J=5.1Hz、1H)、
7.39(s,1H)、7.38(d,J=6.6Hz、1H)、7.11(s,1H)
、7.03-6.97(m,2H)、4.65(s,1H)、4.29(s,1H)、3
.46(d,J=9.7Hz、1H)、3.26(d,J=9.7Hz、1H)、2.2
6(s,3H)、1.35-1.25(m,2H)、0.43-0.39(m,1H)、
0.22-0.16(m,1H).
ピーク2:SFC 保持時間=3.26 min.方法B LC-MS:Rt=1.0
6 min;MS m/z [M+H]+ 388.9.1H NMR(400MHz、
DMSO-d6)δ 9.68(s,1H)、8.11(d,J=5.1Hz、1H)、
7.39(s,1H)、7.38(d,J=6.6Hz、1H)、7.11(s,1H)
、7.03-6.97(m,2H)、4.65(s,1H)、4.29(s,1H)、3
.46(d,J=9.7Hz、1H)、3.26(d,J=9.7Hz、1H)、2.2
6(s,3H)、1.35-1.25(m,2H)、0.43-0.39(m,1H)、
0.22-0.16(m,1H).
モ-8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタ-6-エン-6-カルボキシ
レート(中間体1d)及び工程Aにおける様々なアニリン及び様々な工程Cにおけるボロ
ン酸エステル/酸を用いて、実施例23について記載されるプロトコルにしたがって合成
した。
ル)-7-(2-メトキシピリジン-4-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.
02,4]オクタン-6-カルボキサミド
方法B LC-MS:Rt=1.40 min;MS m/z [M+H]+ 405
.0.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.72(s,1H)、7.
83(dd,J=5.3、0.6Hz、1H)、7.39(d,J=5.1Hz、1H)
、7.38(d,J=1.2Hz、1H)、7.01(dd,J=8.8、2.4Hz、
1H)、6.83(dd,J=5.4、1.4Hz、1H)、6.69-6.66(m,
1H)、4.65(s,1H)、4.28(s,1H)、3.68(s,3H)、3.4
7(d,J=9.7Hz、1H)、3.26(d,J=9.7Hz、1H)、1.35-
1.29(m,1H)、1.29-1.24(m,1H)、0.44-0.38(m,1
H)、0.21-0.14(m,1H).
ル)-7-(2-フルオロピリジン-4-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.
02,4]オクタン-6-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.63 min;MS m/z [M+H]+ 393.0.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.83(s,1H)、7.95(d
,J=5.2Hz、1H)、7.45(d,J=2.4Hz、1H)、7.40(d,J
=8.8Hz、1H)、7.19(d,J=5.0Hz、1H)、7.02(dd,J=
8.9、2.5Hz、1H)、6.95(s,1H)、4.67(d,J=2.7Hz、
1H)、4.35(d,J=2.7Hz、1H)、3.61(d,J=9.6Hz、1H
)、3.31(d,J=9.6Hz、1H)、1.36-1.25(m,2H)、0.4
4-0.39(m,1H)、0.23-0.18(m,1H).
-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-8-オキサトリシクロ[3.
2.1.02,4]オクタン-6-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.29 min;MS m/z [M+H]+ 389.1.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.73(s,1H)、8.08(d
,J=5.1Hz、1H)、7.46(s,1H)、7.36(t,J=7.9Hz、1
H)、7.26(t,J=9.2Hz、2H)、7.12(s,1H)、7.03(dd
,J=5.1、1.2Hz、1H)、4.66(s,1H)、4.29(s,1H)、3
.47(d,J=9.7Hz、1H)、3.29(d,J=9.7Hz、1H)、2.2
3(s,3H)、1.35-1.26(m,2H)、0.44-0.41(m,1H)、
0.21-0.16(m,1H).
(1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(
ピリミジン-5-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタン-6
-カルボキサミド又は(1R,2R,4S,5S,6R,7R)-N-(3,4-ジクロ
ロフェニル)-7-(ピリミジン-5-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.0
2,4]オクタン-6-カルボキサミド
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるrac-(1S,2S,4R
,5R,6S,7S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(ピリミジン-5-イ
ル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタン-6-カルボキサミドの
キラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた:
方法の詳細:
カラム:21×250mm IB(30℃)
移動相:75%のCO2/25%のMeOH+0.5%のイソプロピルアミン
検出:UV(220nm)
流量:2mL/分
ピーク1:SFC 保持時間=1.28 min.方法C LC-MS:Rt=1.0
3 min;MS m/z [M+H]+ 375.8.1H NMR(400MHz、
DMSO-d6)δ 9.93(s,1H)、8.82(s,1H)、8.61(s,2
H)、7.40(d,J=8.0Hz、2H)、7.01-6.98(m,1H)、4.
66(s,1H)、4.41(s,1H)、3.57(d,J=9.5Hz、1H)、3
.29(d,J=9.7Hz、1H)、1.38-1.27(m,2H)、0.45-0
.40(m,1H)、0.24-0.18(m,1H).
ピーク2:SFC 保持時間=2.76 min.方法C LC-MS:Rt=1.0
3 min;MS m/z [M+H]+ 375.9.1H NMR(400MHz、
DMSO-d6)δ 9.93(s,1H)、8.82(s,1H)、8.61(s,2
H)、7.40(d,J=8.0Hz、2H)、7.01-6.98(m,1H)、4.
66(s,1H)、4.41(s,1H)、3.57(d,J=9.5Hz、1H)、3
.29(d,J=9.7Hz、1H)、1.38-1.27(m,2H)、0.45-0
.40(m,1H)、0.24-0.18(m,1H).
(1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(
2,3-ジフルオロピリジン-4-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,
4]オクタン-6-カルボキサミド又は(1R,2R,4S,5S,6R,7R)-N-
(3,4-ジクロロフェニル)-7-(2,3-ジフルオロピリジン-4-イル)-8-
オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタン-6-カルボキサミド
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるrac-(1S,2S,4R
,5R,6S,7S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(2,3-ジフルオロ
ピリジン-4-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタン-6-
カルボキサミドのキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた:
方法の詳細:
カラム:21×250mm IA(30℃)
移動相:85%のCO2/15%のMeOH+0.5%のイソプロピルアミン
検出:UV(220nm)
流量:2mL/分
ピーク1:SFC 保持時間=2.63 min.方法D LC-MS:Rt=1.2
3 min;MS m/z [M+H]+ 410.8.1H NMR(400MHz、
DMSO-d6)δ 10.02(s,1H)、7.84(dd,J=5.2、0.9H
z、1H)、7.44(d,J=1.7Hz、1H)、7.43(d,J=4.6Hz、
1H)、7.31(t,J=4.9Hz、1H)、7.04(dd,J=8.8、2.4
Hz、1H)、4.67(s,1H)、4.44(s,1H)、3.89(d,J=9.
6Hz、1H)、3.36(d,J=9.6Hz、1H)、1.42-1.37(m,1
H)、1.34-1.28(m,1H)、0.46-0.40(m,1H)、0.24-
0.19(m,1H).
ピーク2:SFC 保持時間=3.19 min.方法D LC-MS:Rt=1.2
3 min;MS m/z [M+H]+ 410.8.1H NMR(400MHz、
DMSO-d6)δ 10.02(s,1H)、7.84(dd,J=5.2、0.9H
z、1H)、7.44(d,J=1.7Hz、1H)、7.43(d,J=4.6Hz、
1H)、7.31(t,J=4.9Hz、1H)、7.04(dd,J=8.8、2.4
Hz、1H)、4.67(s,1H)、4.44(s,1H)、3.89(d,J=9.
6Hz、1H)、3.36(d,J=9.6Hz、1H)、1.42-1.37(m,1
H)、1.34-1.28(m,1H)、0.46-0.40(m,1H)、0.24-
0.19(m,1H).
ン-3-イル)-7-(2,3-ジフルオロピリジン-4-イル)-8-オキサトリシク
ロ[3.2.1.02,4]オクタン-6-カルボキサミド
方法C LC-MS:Rt=1.29 min;MS m/z [M+H]+ 411
.8.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.34(s,1H)、8
.07(d,J=2.4Hz、1H)、7.84(d,J=2.4Hz、2H)、7.3
1(t,J=4.9Hz、1H)、4.70(s,1H)、4.44(s,1H)、3.
90(d,J=9.6Hz、1H)、3.39(d,J=9.6Hz、1H)、1.43
-1.37(m,1H)、1.33-1.28(m,1H)、0.46-0.40(m,
1H)、0.25-0.19(m,1H).
3-イル)-7-(ピリジン-4-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,
4]オクタン-6-カルボキサミド
LC-MS:Rt=0.92 min;MS m/z [M+H]+ 338.0.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.63(s,1H)、8.62(d
,J=5.9Hz、2H)、7.76(dd,J=2.7、0.7Hz、1H)、7.7
3(d,J=5.9Hz、2H)、7.31(dd,J=8.9、2.7Hz、1H)、
6.62(dd,J=8.8、0.7Hz、1H)、4.71(s,1H)、4.40(
s,1H)、3.75(dt、J=9.6、0.6Hz、1H)、3.73(s,3H)
、3.39(d,J=9.6Hz、1H)、1.40-1.29(m,2H)、0.47
-0.41(m,1H)、0.25-0.18(m,1H).
ジン-4-イル)-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-8-オキサトリシクロ[
3.2.1.02,4]オクタン-6-カルボキサミド
方法C LC-MS:Rt=0.89 min;MS m/z [M+H]+ 373
.9.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.70(s,1H)、7.
85(d,J=5.2Hz、1H)、7.79(d,J=2.7Hz、1H)、7.33
(t,J=4.9Hz、1H)、7.28(dd,J=8.9、2.7Hz、1H)、6
.65(dd,J=8.9、0.7Hz、1H)、4.67(s,1H)、4.42(s
,1H)、3.88(d,J=9.6Hz、1H)、3.74(s,3H)、3.35(
d,J=9.6Hz、1H)、1.42-1.37(m,1H)、1.34-1.29(
m,1H)、0.46-0.40(m,1H)、0.23-0.16(m,1H).
3-イル)-7-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-8-オキサトリ
シクロ[3.2.1.02,4]オクタン-6-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.47 min;MS m/z [M+H]+ 406.0.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.63(s,1H)、7.90(t
,J=7.9Hz、1H)、7.76(d,J=2.7Hz、1H)、7.63(d,J
=8.0Hz、1H)、7.60-7.57(m,1H)、7.27(dd,J=8.9
、2.7Hz、1H)、6.59(d,J=8.9Hz、1H)、4.66(s,1H)
、4.48(s,1H)、3.78(d,J=9.7Hz、1H)、3.72(s,3H
)、3.36(d,J=9.7Hz、1H)、1.42-1.36(m,1H)、1.3
1-1.26(m,1H)、0.46-0.41(m,1H)、0.23-0.18(m
,1H).
ル)-7-(2-フルオロピリミジン-5-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1
.02,4]オクタン-6-カルボキサミド
方法B LC-MS:Rt=1.50 min;MS m/z [M+H]+ 394
.0.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.03(s,1H)、8
.57(d,J=1.5Hz、2H)、7.43(d,J=6.1Hz、1H)、7.4
2(s,1H)、7.04(dd,J=8.8、2.4Hz、1H)、4.66(s,1
H)、4.42(s,1H)、3.66(d,J=9.5Hz、1H)、3.29(d,
J=9.5Hz、1H)、1.37-1.26(m,2H)、0.46-0.40(m,
1H)、0.25-0.17(m,1H).
-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.
02,4]オクタン-6-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.41 min;MS m/z [M+H]+ 376.1.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.96(s,1H)、8.79(s
,1H)、8.63(s,2H)、7.44(s,1H)、7.38(t,J=8.0H
z、1H)、7.29-7.24(m,2H)、4.68(s,1H)、4.41(s,
1H)、3.59(d,J=9.6Hz、1H)、3.30(s,1H)、1.40-1
.35(m,1H)、1.34-1.28(m,1H)、0.46-0.41(m,1H
)、0.23-0.18(m,1H).
N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.0
2,4]オクタン-6-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.28 min;MS m/z [M+H]+ 375.1.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.79(s,1H)、8.28(d
,J=6.0Hz、2H)、7.48(s,1H)、7.36(t,J=7.9Hz、1
H)、7.29(dd,J=4.6、1.4Hz、2H)、7.24(d,J=8.1H
z、2H)、4.68(s,1H)、4.31(s,1H)、3.54(d,J=9.7
Hz、1H)、3.31(d,J=9.7Hz、1H)、1.37-1.32(m,1H
)、1.31-1.26(m,1H)、0.46-0.40(m,1H)、0.22-0
.16(m,1H).
5-イル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.
02,4]オクタン-6-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.24 min;MS m/z [M+H]+ 391.0.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.85(s,1H)、8.05(s
,2H)、7.51(d,J=2.4Hz、1H)、7.42(d,J=8.8Hz、1
H)、7.08(dd,J=8.8、2.4Hz、1H)、6.27(s,2H)、4.
59(s,1H)、4.23(s,1H)、3.33(d,J=9.3Hz、1H)、3
.15(d,J=9.5Hz、1H)、1.32-1.26(m,1H)、1.26-1
.20(m,1H)、0.42-0.37(m,1H)、0.20-0.15(m,1H
).
ル)-7-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.
1.02,4]オクタン-6-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.55 min;MS m/z [M+H]+ 461.1.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.84(s,1H)、8.18(s
,2H)、7.43-7.39(m,2H)、7.04(dd,J=8.8、2.4Hz
、1H)、4.60(s,1H)、4.28(s,1H)、3.48(s,8H)、3.
39(d,J=9.4Hz、1H)、3.18(d,J=9.5Hz、1H)、1.34
-1.28(m,1H)、1.28-1.23(m,1H)、0.44-0.38(m,
1H)、0.21-0.14(m,1H).
4-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-8-オキサトリシクロ[3
.2.1.02,4]オクタン-6-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.58 min;MS m/z [M+H]+ 393.1.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.84(s,1H)、7.92(d
,J=5.2Hz、1H)、7.50(d,J=2.0Hz、1H)、7.38(t,J
=7.9Hz、1H)、7.31-7.24(m,2H)、7.24-7.18(m,1
H)、6.96(d,J=1.4Hz、1H)、4.69(s,1H)、4.35(s,
1H)、3.62(d,J=9.6Hz、1H)、3.33(d,J=9.6Hz、1H
)、1.39-1.27(m,2H)、0.46-0.40(m,1H)、0.23-0
.17(m,1H).
ル)-7-(2-メチルピリミジン-5-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.
02,4]オクタン-6-カルボキサミド
方法B LC-MS:Rt=1.35 min;MS m/z [M+H]+ 390
.0.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.92(s,1H)、8.
48(s,2H)、7.41(d,J=8.8Hz、1H)、7.30(d,J=2.4
Hz、1H)、6.98(dd,J=8.8、2.4Hz、1H)、4.64(s,1H
)、4.36(s,1H)、3.53(d,J=9.5Hz、1H)、3.25(d,J
=9.6Hz、1H)、2.38(s,3H)、1.37-1.31(m,1H)、1.
30-1.25(m,1H)、0.46-0.40(m,1H)、0.23-0.17(
m,1H).
ロピリジン-3-イル)-7-(ピリジン-4-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2
.1.02,4]オクタン-6-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.17 min;MS m/z [M+H]+ 376.0.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.17(s,1H)、8.50-
8.42(m,2H)、8.03(d,J=2.4Hz、1H)、7.85(d,J=2
.4Hz、1H)、7.54-7.49(m,2H)、4.70(s,1H)、4.39
(s,1H)、3.68(d,J=9.6Hz、1H)、3.40(d,J=9.7Hz
、1H)、1.41-1.29(m,2H)、0.46-0.42(m,1H)、0.2
6-0.18(m,1H).
(1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル
)-7-(ピリジン-4-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オク
タン-6-カルボキサミド又は(1R,2R,4S,5S,6R,7R)-N-(5,6
-ジクロロピリジン-3-イル)-7-(ピリジン-4-イル)-8-オキサトリシクロ
[3.2.1.02,4]オクタン-6-カルボキサミド
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるrac-(1S,2S,4R
,5R,6S,7S)-N-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)-7-(ピリジン
-4-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタン-6-カルボキ
サミド(実施例43)のキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた:
方法の詳細:
カラム:30×250mm IC(30℃)
移動相:65%のCO2/35%のMeOH+0.5%のイソプロピルアミン
検出:UV(220nm)
流量:2mL/分
ピーク1:SFC 保持時間=1.64 min.LC-MS:Rt=1.17 mi
n;MS m/z [M+H]+ 376.0.1H NMR(400MHz、DMSO
-d6)δ 10.17(s,1H)、8.50-8.42(m,2H)、8.03(d
,J=2.4Hz、1H)、7.85(d,J=2.4Hz、1H)、7.54-7.4
9(m,2H)、4.70(s,1H)、4.39(s,1H)、3.68(d,J=9
.6Hz、1H)、3.40(d,J=9.7Hz、1H)、1.41-1.29(m,
2H)、0.46-0.42(m,1H)、0.26-0.18(m,1H).
ピーク2:SFC 保持時間=2.80 min.LC-MS:Rt=1.17 mi
n;MS m/z [M+H]+ 376.0.1H NMR(400MHz、DMSO
-d6)δ 10.17(s,1H)、8.50-8.42(m,2H)、8.03(d
,J=2.4Hz、1H)、7.85(d,J=2.4Hz、1H)、7.54-7.4
9(m,2H)、4.70(s,1H)、4.39(s,1H)、3.68(d,J=9
.6Hz、1H)、3.40(d,J=9.7Hz、1H)、1.41-1.29(m,
2H)、0.46-0.42(m,1H)、0.26-0.18(m,1H).
ル)-7-(ピリジン-4-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オ
クタン-6-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.27 min;MS m/z [M+H]+ 375.0.1
H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 9.73(s,1H)、8.29-8
.25(m,2H)、7.41-7.32(m,2H)、7.26-7.21(m,2H
)、7.01-6.96(m,1H)、4.69-4.62(m,1H)、4.33-4
.27(m,1H)、3.53-3.48(m,1H)、3.30-3.25(m,1H
)、1.37-1.31(m,1H)、1.31-1.25(m,1H)、0.45-0
.38(m,1H)、0.24-0.17(m,1H).
(1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル
)-7-(2-メチルピリジン-4-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.02
,4]オクタン-6-カルボキサミド又は(1R,2R,4S,5S,6R,7R)-N
-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)-7-(2-メチルピリジン-4-イル)-
8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタン-6-カルボキサミド
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるrac-(1S,2S,4R
,5R,6S,7S)-N-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)-7-(2-メチ
ルピリジン-4-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタン-6
-カルボキサミドのキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた:
方法の詳細:
カラム:21×250mm IC(30℃)
移動相:70%のCO2/30%のMeOH+0.5%のイソプロピルアミン
検出:UV(220nm)
流量:2mL/分
ピーク1:SFC 保持時間=1.50 min.LC-MS:Rt=1.19 mi
n;MS m/z [M+H]+ 390.0.1H NMR(400MHz、DMSO
-d6)δ 9.97(s,1H)、8.11(d,J=5.2Hz、1H)、8.01
(d,J=2.4Hz、1H)、7.79(d,J=2.4Hz、1H)、7.10(s
,1H)、7.01(dd,J=5.1、1.3Hz、1H)、4.66(s,1H)、
4.32(s,1H)、3.48(d,J=9.7Hz、1H)、3.31(d,J=1
0.1Hz、1H)、2.25(s,3H)、1.36-1.26(m,2H)、0.4
5-0.39(m,1H)、0.22-0.16(m,1H).
ピーク2:SFC 保持時間=2.54 min.LC-MS:Rt=1.19 mi
n;MS m/z [M+H]+ 390.0.1H NMR(400MHz、DMSO
-d6)δ 9.97(s,1H)、8.11(d,J=5.2Hz、1H)、8.01
(d,J=2.4Hz、1H)、7.79(d,J=2.4Hz、1H)、7.10(s
,1H)、7.01(dd,J=5.1、1.3Hz、1H)、4.66(s,1H)、
4.32(s,1H)、3.48(d,J=9.7Hz、1H)、3.31(d,J=1
0.1Hz、1H)、2.25(s,3H)、1.36-1.26(m,2H)、0.4
5-0.39(m,1H)、0.22-0.16(m,1H).
ニル)-5-ヒドロキシ-3-(ピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.
1]ヘプタン-2-カルボキサミド
表題化合物は、スキーム3に記載のような工程A~Cを用いて、メチル(1R,4S,
5S)-3-ブロモ-5-ヒドロキシ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-
エン-2-カルボキシレート及びメチル(1S,4S,6R)-3-ブロモ-6-ヒドロ
キシ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-カルボキシレート(中
間体1e)から調製した。
(44.0g、271mmol)の撹拌溶液に、トルエン(2M、313mL、626m
mol)中のトリメチルアルミニウムを加えた。10分後、氷浴を除去し、混合物を室温
で30分間撹拌した。反応物を0℃に再度冷却し、600mLのトルエン中のメチル(1
R,4S,5S)-3-ブロモ-5-ヒドロキシ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘ
プタ-2-エン-2-カルボキシレート及びメチル(1S,4S,6R)-3-ブロモ-
6-ヒドロキシ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-カルボキシ
レート(中間体1e、26.0g、104mmol)の混合物を加え、反応物を室温で6
時間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(500ml)でゆ
っくりとクエンチした。懸濁液をろ過し、固体をEtOAc(500mLを3回)及びメ
タノール(100mLを2回)で洗浄した。組み合わされた有機層を、飽和NH4Cl水
溶液(300mL)、水(300mL)、塩水(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させた。粗化合物を、PE及びEtOAcを用いたシリカカラムクロマトグ
ラフィーによって精製して、(1R,4S,5S)-3-ブロモ-N-(3,4-ジクロ
ロフェニル)-5-ヒドロキシ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-
2-カルボキサミド及び(1S,4S,6R)-3-ブロモ-N-(3,4-ジクロロフ
ェニル)-6-ヒドロキシ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-
カルボキサミドの混合物を、淡黄色の固体としての5-ヒドロキシ生成物が優勢のアルコ
ール位置異性体の2:1混合物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)
δ ppm 7.99-7.95(m,1H)、7.79-7.78(m,1H)、7.
43-7.38(m,2H)、5.38-5.36(m,0.7H)、5.18-5.1
7(m,0.3H)、5.02-5.01(m,0.3H)、4.88-4.86(m,
0.7H)、4.29-4.24(m,1H)、2.22-2.19(m,0.7H)、
2.15-2.08(m,0.3H)、1.74-1.69(m,1H)、0.89-0
.85(m,1H).
)-3-ブロモ-N-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-7-オキサビシ
クロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-カルボキサミド及び(1S,4S,6R)-
3-ブロモ-N-(3,4-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシ-7-オキサビシクロ
[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-カルボキサミド(14.5g、38.3mmol
)の混合物の撹拌溶液に、AcOH(18.0mL)及びZn粉末(20.0g、306
mmol)を加えた。反応物スラリーを室温で2時間撹拌した。反応物をろ過し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液でpH7になるまで中和した。化合物を酢酸エチル(200mL
を3回)で抽出した。有機層を、水(200mL)、塩水(100mL)で洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた固体をMTBE(30mL)で研和し
、次に、ろ過し、固体を収集して、(1R,4R,5S)-N-(3,4-ジクロロフェ
ニル)-5-ヒドロキシ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-カ
ルボキサミド及び(1S,4S,6R)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-6-ヒド
ロキシ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-カルボキサミドの位
置異性体混合物を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6
)δ 10.12(s,1H)、8.03-8.02(d,1H)、7.64-7.57
(m,2H)、7.09-7.07(d,1H)、5.15-5.08(m,2H)、4
.87-4.81(m,1H)、3.91-3.89(m,1H)、1.76-1.72
(m,1H)、1.44-1.40(m,1H).
)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-7-オキサビシクロ[2.2
.1]ヘプタ-2-エン-2-カルボキサミド及び(1S,4S,6R)-N-(3,4
-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2
-エン-2-カルボキサミド(250mg、0.833mmol)、ピリジン-4-イル
ボロン酸(133mg、1.08mmol)、2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-
1,1-ビナフタレン(52mg、0.083mmol)、クロロ(1,5-シクロオク
タジエン)ロジウム(I)二量体(21mg、0.042mmol)及び炭酸カリウム(
58.0mg、0.416mmol)の混合物を、マイクロ波中で、100℃で1時間加
熱した。反応混合物をセライト上に濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィーによって精
製して、rac-(1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-ジクロロフェニル
)-5-ヒドロキシ-3-(ピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]
ヘプタン-2-カルボキサミドを、5-ヒドロキシ生成物が優勢なアルコール位置異性体
の約2:1混合物として得た。LC-MS:Rt=1.10 min;MS m/z [
M+H]+ 379.0.
(1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキ
シ-3-(ピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カ
ルボキサミド又は(1S,2R,3R,4S,5R)-N-(3,4-ジクロロフェニル
)-5-ヒドロキシ-3-(ピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]
ヘプタン-2-カルボキサミド
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるrac-(1R,2S,3S
,4R,5S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-3-(ピリジン
-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド(実施
例47)のキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた:
方法の詳細:
カラム:30×250mm IC(30℃)
移動相:70%のCO2/30%のMeOH+0.5%のイソプロピルアミン
検出:UV(220nm)
流量:2mL/分
ピーク1:SFC 保持時間=3.59 min.LC-MS:Rt=1.10 mi
n;MS m/z [M+H]+ 379.0.1H NMR(400MHz、DMSO
-d6)δ 9.84(s,1H)、8.55-8.52(m,2H)、7.65-7.
62(m,2H)、7.44(d,J=2.4Hz、1H)、7.39(d,J=8.8
Hz、1H)、7.00(dd,J=8.8、2.4Hz、1H)、5.12-4.96
(m,1H)、4.91-4.86(m,1H)、4.26(s,1H)、4.08-4
.04(m,1H)、3.53(d,J=9.7Hz、1H)、3.15(d,J=9.
8Hz、1H)、2.08-2.00(m,1H)、1.54-1.47(m,1H).
-ヒドロキシ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-カルボキシレ
ート及びメチル(1S,4S,6R)-3-ブロモ-6-ヒドロキシ-7-オキサビシク
ロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-カルボキシレート(中間体1e)及び工程Aに
おける様々なアニリン及び工程Cにおける様々なボロン酸エステル/酸を用いて、実施例
47について記載されるプロトコルにしたがって合成した。
5-ヒドロキシ-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-7-オキサビシクロ[2.2
.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.20 min;MS m/z [M+H]+ 393.0.1
H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 9.66(s,1H)、8.32(d
,J=2.2Hz、1H)、7.65-7.59(m,1H)、7.38(d,J=8.
8Hz、1H)、7.27(d,J=2.4Hz、1H)、7.11-7.06(m,1
H)、6.95(dd,J=8.9、2.4Hz、1H)、4.98-4.86(m,1
H)、4.82(d,J=5.5、1.2Hz、1H)、4.17(s,1H)、4.0
5-4.02(m,1H)、3.37-3.32(m,1H)、3.00(d,J=9.
7Hz、1H)、2.28(s,3H)、2.04-1.98(m,1H)、1.49-
1.43(m,1H).アルコール位置異性体の約3:1混合物。
ニル)-5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-7-オキサビシク
ロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.32 min;MS m/z [M+H]+ 409.0.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.61(s,1H)、7.83(d
,J=5.3Hz、1H)、7.39(d,J=6.0Hz、1H)、7.37(s,1
H)、6.99(dd,J=8.8、2.4Hz、1H)、6.84(dd,J=5.4
、1.5Hz、1H)、6.68(s,1H)、4.96-4.93(m,1H)、4.
84-4.77(m,1H)、4.15(s,1H)、4.03-3.98(m,1H)
、3.68(s,3H)、3.27(d,J=9.7Hz、1H)、3.01(d,J=
9.8Hz、1H)、2.03-1.93(m,1H)、1.51-1.42(m,1H
).アルコール位置異性体の約3:1混合物。
(1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキ
シ-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプ
タン-2-カルボキサミド又は(1S,2R,3R,4S,5R)-N-(3,4-ジク
ロロフェニル)-5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-7-オキ
サビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるrac-(1R,2S,3S
,4R,5S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-3-(2-メト
キシピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキ
サミド(実施例49)のキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた:
方法の詳細:
カラム:21×250mm IF(30℃)
移動相:65%のCO2/35%のMeOH+0.5%のイソプロピルアミン
検出:UV(220nm)
流量:2mL/分
ピーク1:SFC 保持時間=1.10 min.LC-MS:Rt=1.23 mi
n;MS m/z [M+H]+ 409.0.1H NMR(400MHz、DMSO
-d6)δ 9.61(s,1H)、7.83(d,J=5.3Hz、1H)、7.39
(d,J=6.1Hz、1H)、7.37(s,1H)、6.99(dd,J=8.8、
2.4Hz、1H)、6.84(dd,J=5.3、1.4Hz、1H)、6.68(d
,J=0.8Hz、1H)、4.97-4.92(m,1H)、4.86-4.80(m
,1H)、4.15(s,1H)、4.05-3.97(m,1H)、3.68(s,3
H)、3.27(d,J=9.7Hz、1H)、3.01(d,J=9.8Hz、1H)
、2.02-1.95(m,1H)、1.50-1.42(m,1H).
ピーク2:SFC 保持時間=2.81 min.LC-MS:Rt=1.23 mi
n;MS m/z [M+H]+ 409.0.1H NMR(400MHz、DMSO
-d6)δ 9.61(s,1H)、7.83(d,J=5.3Hz、1H)、7.39
(d,J=6.1Hz、1H)、7.37(s,1H)、6.99(dd,J=8.8、
2.4Hz、1H)、6.84(dd,J=5.3、1.4Hz、1H)、6.68(d
,J=0.8Hz、1H)、4.97-4.92(m,1H)、4.86-4.80(m
,1H)、4.15(s,1H)、4.05-3.97(m,1H)、3.68(s,3
H)、3.27(d,J=9.7Hz、1H)、3.01(d,J=9.8Hz、1H)
、2.02-1.95(m,1H)、1.50-1.42(m,1H).
5-ヒドロキシ-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-7-オキサ
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.57 min;MS m/z [M+H]+ 447.0.ア
ルコール位置異性体の混合物。
5-ヒドロキシ-3-(ピリミジン-5-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘ
プタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.26 min;MS m/z [M+H]+ 380.0.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.86(s,1H)、8.82(s
,1H)、8.62(s,2H)、7.40(d,J=4.5Hz、1H)、7.39(
d,J=1.9Hz、1H)、6.99(dd,J=8.8、2.4Hz、1H)、5.
03-4.99(m,1H)、4.86-4.82(m,1H)、4.28(s,1H)
、4.07-4.02(m,1H)、3.38(d,J=9.7Hz、1H)、3.05
(d,J=9.7Hz、1H)、2.07-2.00(m,1H)、1.52-1.44
(m,1H).アルコール位置異性体の約3:1混合物。
ニル)-3-(2-フルオロピリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-7-オキサビシク
ロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.39 min;MS m/z [M+H]+ 397.0.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.74(s,1H)、7.95(d
,J=5.2Hz、1H)、7.44(d,J=2.4Hz、1H)、7.40(d,J
=8.8Hz、1H)、7.21-7.18(m,1H)、7.01(dd,J=8.8
、2.5Hz、1H)、6.96(s,1H)、5.00-4.97(m,1H)、4.
87-4.83(m,1H)、4.21(s,1H)、4.05-4.00(m,1H)
、3.41(d,J=9.8Hz、1H)、3.07(d,J=9.8Hz、1H)、2
.05-1.97(m,1H)、1.52-1.44(m,1H).アルコール位置異性
体の約3:1混合物。
(1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(2-フ
ルオロピリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプ
タン-2-カルボキサミド又は(1S,2R,3R,4S,5R)-N-(3,4-ジク
ロロフェニル)-3-(2-フルオロピリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-7-オキ
サビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるrac-(1R,2S,3S
,4R,5S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(2-フルオロピリジン-4
-イル)-5-ヒドロキシ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキ
サミド(実施例52)のキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた:
方法の詳細:
カラム:21×250mm IF(30℃)
移動相:5分で95~50%のCO2/5~50%のMeOH+0.5%のイソプロピル
アミン
検出:UV(220nm)
流量:2mL/分
ピーク1:SFC 保持時間=3.15 min.LC-MS:Rt=1.30 mi
n;MS m/z [M+H]+ 397.0.1H NMR(400MHz、DMSO
-d6)δ 9.75(s,1H)、7.95(d,J=5.2Hz、1H)、7.44
(d,J=2.4Hz、1H)、7.40(d,J=8.8Hz、1H)、7.20(d
,J=4.9Hz、1H)、7.01(dd,J=8.8、2.4Hz、1H)、6.9
6(s,1H)、5.04-4.95(m,1H)、4.89-4.82(m,1H)、
4.21(s,1H)、4.05-4.00(m,1H)、3.41(d,J=9.7H
z、1H)、3.07(d,J=9.9Hz、1H)、2.05-1.96(m,1H)
、1.52-1.44(m,1H).
ピーク2:SFC 保持時間=4.12 min.LC-MS:Rt=1.30 mi
n;MS m/z [M+H]+ 397.0.1H NMR(400MHz、DMSO
-d6)δ 9.75(s,1H)、7.95(d,J=5.2Hz、1H)、7.44
(d,J=2.4Hz、1H)、7.40(d,J=8.8Hz、1H)、7.20(d
,J=4.9Hz、1H)、7.01(dd,J=8.8、2.4Hz、1H)、6.9
6(s,1H)、5.04-4.95(m,1H)、4.89-4.82(m,1H)、
4.21(s,1H)、4.05-4.00(m,1H)、3.41(d,J=9.7H
z、1H)、3.07(d,J=9.9Hz、1H)、2.05-1.96(m,1H)
、1.52-1.44(m,1H).
ニル)-5-ヒドロキシ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ
[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.18 min;MS m/z [M+H]+ 393.0.ア
ルコール位置異性体の約3:1混合物。
(1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキ
シ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ
ン-2-カルボキサミド又は(1S,2R,3R,4S,5R)-N-(3,4-ジクロ
ロフェニル)-5-ヒドロキシ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビ
シクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるrac-(1R,2S,3S
,4R,5S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-3-(2-メチ
ルピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサ
ミド(実施例53)のキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた:
方法の詳細:
カラム:21×250mm IC(30℃)
移動相:80%のCO2/20%のMeOH+0.5%のイソプロピルアミン
検出:UV(220nm)
流量:2mL/分
ピーク1:SFC 保持時間=2.14 min.LC-MS:Rt=1.10 mi
n;MS m/z [M+H]+ 393.1.1H NMR(400MHz、DMSO
-d6)δ 9.59(s,1H)、8.11(dd,J=5.1、0.8Hz、1H)
、7.40-7.36(m,2H)、7.11(s,1H)、7.03-7.00(m,
1H)、6.98(dd,J=8.8、2.4Hz、1H)、4.98-4.91(m,
1H)、4.86-4.80(m,1H)、4.17(s,1H)、4.04-3.99
(m,1H)、3.25(d,J=9.7Hz、1H)、3.02(d,J=9.7Hz
、1H)、2.26(s,3H)、2.04-1.95(m,1H)、1.50-1.4
2(m,1H).
ピーク2:SFC 保持時間=2.79 min.LC-MS:Rt=1.10 mi
n;MS m/z [M+H]+ 393.1.1H NMR(400MHz、DMSO
-d6)δ 9.59(s,1H)、8.11(dd,J=5.1、0.8Hz、1H)
、7.40-7.36(m,2H)、7.11(s,1H)、7.03-7.00(m,
1H)、6.98(dd,J=8.8、2.4Hz、1H)、4.98-4.91(m,
1H)、4.86-4.80(m,1H)、4.17(s,1H)、4.04-3.99
(m,1H)、3.25(d,J=9.7Hz、1H)、3.02(d,J=9.7Hz
、1H)、2.26(s,3H)、2.04-1.95(m,1H)、1.50-1.4
2(m,1H).
ニル)-5-ヒドロキシ-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-7
-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.48 min;MS m/z [M+H]+ 447.0.1
H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 9.70(s,1H)、8.47(d
,J=5.0Hz、1H)、7.73(s,1H)、7.52(dd,J=5.1、1.
5Hz、1H)、7.37-7.33(m,2H)、6.96(dd,J=8.8、2.
4Hz、1H)、4.99-4.97(m,1H)、4.89-4.86(m,1H)、
4.26(s,1H)、4.07-4.03(m,1H)、3.49(d,J=9.7H
z、1H)、3.10(d,J=9.9Hz、1H)、2.06-2.00(m,1H)
、1.52-1.46(m,1H).アルコール位置異性体の約3:1混合物。
(1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキ
シ-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2
.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド又は(1S,2R,3R,4S,5R)-N-
(3,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-3-(2-(トリフルオロメチル)ピ
リジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるrac-(1R,2S,3S
,4R,5S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-3-(2-(ト
リフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン
-2-カルボキサミド(実施例54)のキラル分離により、以下に列挙される化合物が得
られた:
方法の詳細:
カラム:21×250mm AD(30℃)
移動相:80%のCO2/20%のMeOH+0.5%のイソプロピルアミン
検出:UV(220nm)
流量:2mL/分
ピーク1:SFC 保持時間=0.80 min.LC-MS:Rt=1.42 mi
n;MS m/z [M+H]+ 447.0.1H NMR(400MHz、DMSO
-d6)δ 9.73(s,1H)、8.47(d,J=5.0Hz、1H)、7.73
(s,1H)、7.52(dd,J=5.1、1.6Hz、1H)、7.38-7.34
(m,2H)、6.96(dd,J=8.8、2.4Hz、1H)、5.04-4.96
(m,1H)、4.90-4.84(m,1H)、4.25(s,1H)、4.07-4
.00(m,1H)、3.49(d,J=9.8Hz、1H)、3.10(d,J=9.
8Hz、1H)、2.06-1.99(m,1H)、1.54-1.45(m,1H).
ピーク2:SFC 保持時間=1.28 min.LC-MS:Rt=1.42 mi
n;MS m/z [M+H]+ 447.0.1H NMR(400MHz、DMSO
-d6)δ 9.73(s,1H)、8.47(d,J=5.0Hz、1H)、7.73
(s,1H)、7.52(dd,J=5.1、1.6Hz、1H)、7.38-7.34
(m,2H)、6.96(dd,J=8.8、2.4Hz、1H)、5.04-4.96
(m,1H)、4.90-4.84(m,1H)、4.25(s,1H)、4.07-4
.00(m,1H)、3.49(d,J=9.8Hz、1H)、3.10(d,J=9.
8Hz、1H)、2.06-1.99(m,1H)、1.54-1.45(m,1H).
3-(2-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-5-ヒドロキシ-7-オキサビ
シクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.28 min;MS m/z [M+H]+ 423.0.1
H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 9.71(s,1H)、8.15(s
,2H)、7.40(d,J=8.8Hz、1H)、7.35(d,J=2.4Hz、1
H)、7.03(dd,J=8.9、2.4Hz、1H)、4.93-4.89(m,1
H)、4.80-4.77(m,1H)、4.15(s,1H)、4.02-3.97(
m,1H)、3.16(d,J=9.5Hz、1H)、2.93(s,6H)、2.91
(d,J=9.5Hz、1H)、2.01-1.96(m,1H)、1.46-1.40
(m,1H).アルコール位置異性体の約3:1混合物。
5-ヒドロキシ-3-(2-メチルピリミジン-5-イル)-7-オキサビシクロ[2.
2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.20 min;MS m/z [M+H]+ 394.0.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.81(s,1H)、8.49(s
,2H)、7.41(d,J=8.8Hz、1H)、7.29(d,J=2.4Hz、1
H)、6.96(dd,J=8.8、2.4Hz、1H)、4.85-4.79(m,1
H)、4.59-4.53(m,1H)、4.24(s,1H)、4.06-4.01(
m,1H)、3.33(d,J=9.6Hz、1H)、3.01(d,J=9.7Hz、
1H)、2.38(s,3H)、2.05-1.98(m,1H)、1.50-1.43
(m,1H).アルコール位置異性体の約3:1混合物。
)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-7-オキサビシクロ[2.2
.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.10 min;MS m/z [M+H]+ 394.0.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.73(s,1H)、7.61(d
,J=6.3Hz、1H)、7.55(d,J=2.4Hz、1H)、7.41(d,J
=8.8Hz、1H)、7.08(dd,J=8.8、2.4Hz、1H)、6.86(
s,2H)、6.64(s,1H)、6.58-6.55(m,1H)、4.98-4.
95(m,1H)、4.85-4.82(m,1H)、4.16(s,1H)、4.03
-3.99(m,1H)、3.21(d,J=9.9Hz、1H)、3.04(d,J=
9.8Hz、1H)、2.01-1.96(m,1H)、1.49-1.43(m,1H
).アルコール位置異性体の約3:1混合物。
3-(2,5-ジフルオロピリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-7-オキサビシクロ
[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.38 min;MS m/z [M+H]+ 415.0.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.98(s,1H)、7.99(d
,J=1.3Hz、1H)、7.46-7.41(m,2H)、7.10-7.05(m
,2H)、5.06-5.01(m,1H)、4.85-4.81(m,1H)、4.3
7(s,1H)、4.10-4.03(m,1H)、3.63(d,J=10.0Hz、
1H)、3.11(d,J=9.7Hz、1H)、2.06-1.99(m,1H)、1
.52-1.46(m,1H).アルコール位置異性体の約2:1混合物。
3-(2,3-ジフルオロピリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-7-オキサビシクロ
[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.40 min;MS m/z [M+H]+ 415.0.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.92(s,1H)、7.84(d
,J=5.2Hz、1H)、7.45-7.40(m,2H)、7.34(t,J=4.
9Hz、1H)、7.04(dd,J=8.8、2.5Hz、1H)、5.04-5.0
1(m,1H)、4.88-4.83(m,1H)、4.30(s,1H)、4.10-
4.05(m,1H)、3.70(d,J=10.0Hz、1H)、3.12(d,J=
9.7Hz、1H)、2.08-2.00(m,1H)、1.53-1.46(m,1H
).アルコール位置異性体の約2:1混合物。
ル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-7-オキサビシクロ[2.
2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.11 min;MS m/z [M+H]+ 395.0.1
H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 9.74(s,1H)、8.06(s
,2H)、7.50(d,J=2.4Hz、1H)、7.41(d,J=8.8Hz、1
H)、7.09-7.06(m,1H)、6.25(s,2H)、4.92-4.89(
m,1H)、4.81-4.76(m,1H)、4.12(s,1H)、4.01-3.
97(m,1H)、3.13(d,J=9.6Hz、1H)、2.91(d,J=9.8
Hz、1H)、2.00-1.94(m,1H)、1.46-1.40(m,1H).ア
ルコール位置異性体の約3:1混合物。
3-(2-フルオロピリミジン-5-イル)-5-ヒドロキシ-7-オキサビシクロ[2
.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.33 min;MS m/z [M+H]+ 398.0.1
H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 9.91(s,1H)、8.57(d
,J=1.5Hz、2H)、7.42-7.41(m,2H)、7.03(dd,J=8
.8、2.5Hz、1H)、5.02-4.98(m,1H)、4.86-4.82(m
,1H)、4.30(s,1H)、4.06-4.02(m,1H)、3.47(d,J
=9.6Hz、1H)、3.05(d,J=9.7Hz、1H)、2.07-2.01(
m,1H)、1.52-1.46(m,1H).アルコール位置異性体の約2:1混合物
。
5-ヒドロキシ-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)-7-オキ
サビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.03 min;MS m/z [M+H]+ 448.1.1
H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 9.90(s,1H)、8.83(s
,2H)、7.38(d,J=8.8Hz、1H)、7.28(d,J=2.4Hz、1
H)、6.94(dd,J=8.8、2.5Hz、1H)、5.08-5.03(m,1
H)、4.89-4.85(m,1H)、4.41(s,1H)、4.09-4.05(
m,1H)、3.53(d,J=9.6Hz、1H)、3.11(d,J=9.6Hz、
1H)、2.09-2.03(m,1H)、1.56-1.47(m,1H).アルコー
ル位置異性体の約3:1混合物。
5-メトキシ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.
1]ヘプタン-2-カルボキサミド
記載される実施例63は、メチル(1R,4S,5S)-3-ブロモ-5-メトキシ-
7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-カルボキシレート及びメチル
(1S,4S,6R)-3-ブロモ-6-メトキシ-7-オキサビシクロ[2.2.1]
ヘプタ-2-エン-2-カルボキシレート(中間体1f)及び工程Aにおける3,4-ジ
クロロアニリン及び工程Cにおける(2-メチルピリジン-4-イル)ボロン酸を用いて
、実施例47について記載されるプロトコルにしたがって合成した。LC-MS:Rt=
1.23 min;MS m/z [M+H]+ 407.0.1H NMR(500M
Hz、DMSO-d6)δ 9.61(s,1H)、8.11(d,J=5.1Hz、1
H)、7.39-7.36(m,2H)、7.12(s,1H)、7.03(d,J=5
.4Hz、1H)、6.99(dd,J=8.9、2.5Hz、1H)、4.86-4.
81(m,1H)、4.48(s,1H)、3.76-3.72(m,1H)、3.28
-3.24(m,1H)、3.21(s,3H)、3.06(d,J=9.5Hz、1H
)、2.27(s,3H)、2.03-1.97(m,1H)、1.54-1.48(m
,1H).メトキシ位置異性体の約4:1混合物。
5-フルオロ-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.
1]ヘプタン-2-カルボキサミド
表題化合物は、スキーム4に記載のような工程Aを用いて、(1R,2S,3S,4R
,5S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-3-(6-メチルピリ
ジン-3-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド(
中間体4a、実施例48)から調製した。
4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-7
-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド(25mg、0.064
mmol)の撹拌溶液に、Xtalfluor-E(36mg、0.16mmol)及び
Et3N-3HF(0.031mL、0.19mmol)を加え、反応物を16時間撹拌
した。反応物を0℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。粗化合物
をDCMで3回抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ
過し、濃縮した。粗化合物を、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、(1
R,2S,3S,4R,5R)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フルオロ-3
-(6-メチルピリジン-3-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2
-カルボキサミドを、フッ素位置異性体の不明な混合物として得た。LC-MS:Rt=
1.38 min;MS m/z [M+H]+ 395.0.
5-フルオロ-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2
.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
実施例65は、工程Aにおける(1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-ジ
クロロフェニル)-5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-7-オ
キサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド(中間体4a、実施例49)
を用いて、実施例64について記載されるプロトコルにしたがって合成した。LC-MS
:Rt=1.53 min;MS m/z [M+H]+ 411.0.1H NMR(
500MHz、DMSO-d6)δ 10.13(s,1H)、7.97-7.94(m
,1H)、7.77(d,J=2.5Hz、1H)、7.49(d,J=8.8Hz、1
H)、7.29(dd,J=8.8、2.5Hz、1H)、6.69(dd,J=5.5
、1.5Hz、1H)、6.58(s,1H)、5.64(d,J=72.4Hz、1H
)、4.85-4.80(m,1H)、3.79(s,3H)、3.70-3.66(m
,1H)、3.46-3.42(m,1H)、3.16-3.13(m,1H)、1.9
9-1.95(m,1H)、1.79-1.75(m,1H).フッ素位置異性体の約4
:1混合物。
フェニル)-7-(2-メチルピリジン-4-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.
1.02,4]オクタン-6-カルボキサミド
表題化合物は、スキーム2に記載のような工程A~B及び工程Dを用いて、メチル(1
S,2S,4R,5R)-7-ブロモ-8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]
オクタ-6-エン-6-カルボキシレート(中間体1d)から調製した。
5R)-7-ブロモ-8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタ-6-エン
-6-カルボキシレート(1d、4.70g、19.2mmol)の撹拌溶液に、酢酸(
4.40mL)及び少しずつZn粉末(5.00g、77.0mmol)を加えた。反応
物スラリーを室温で15分間撹拌した。反応物をろ過し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
でpH約7になるまで中和した。化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を濃縮し、減圧下で乾燥させた。粗化
合物(1S,2S,4R,5R)-メチル8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,4
]オクタ-6-エン-6-カルボキシレートを、さらに精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS:Rt=1.16 min;MS m/z [M+H]+ 167.1.
R,5R)-メチル8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタ-6-エン-
6-カルボキシレート(800mg、4.81mmol)、2-メチル-4-(4,4,
5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(1.27
g、5.78mmol)、2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフタレ
ン(300mg、0.481mmol)、クロロ(1,5-シクロオクタジエン)ロジウ
ム(I)二量体(119mg、0.241mol)及び炭酸カリウム(332mg、2.
41mmol)の混合物を、マイクロ波中で、100℃で1時間加熱した。セライトを反
応混合物に加え、溶媒を減圧下で除去した。化合物を、FCCによって精製して、(1S
,2S,4R,5R,6S,7S)-メチル7-(2-メチルピリジン-4-イル)-8
-オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタン-6-カルボキシレート(シス)
及び(1S,2S,4R,5R,6R,7S)-メチル7-(2-メチルピリジン-4-
イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタン-6-カルボキシレー
ト(トランス)を得た。シスLC-MS:Rt=0.88 min;MS m/z [M
+H]+ 260.1.トランスLC-MS:Rt=0.96 min;MS m/z
[M+H]+ 260.1.
ル7-(2-メチルピリジン-4-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,
4]オクタン-6-カルボキシレート(75.0mg、0.289mmol)及び5-ア
ミノ-2-クロロベンゾニトリル(44.0mg、0.289mmol)の撹拌溶液に、
LiHMDS(1M、0.434mL、0.434mmol)を加えた。反応物を室温で
1時間撹拌した。LiHMDS(1M、0.434mL、0.434mmol)を加え、
反応物を、室温で4時間にわたって撹拌し続けた。セライトを加え、溶媒を濃縮した。粗
化合物を、FCCによって精製して、表題化合物(1S,2S,4R,5R,6R,7S
)-N-(4-クロロ-3-シアノフェニル)-7-(2-メチルピリジン-4-イル)
-8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタン-6-カルボキサミドを得た
。方法B LC-MS:Rt=1.11 min;MS m/z [M+H]+ 380
.1.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.42(s,1H)、8
.33(d,J=5.1Hz、1H)、8.22(d,J=2.5Hz、1H)、7.7
7(dd,J=8.9、2.5Hz、1H)、7.69(d,J=8.9Hz、1H)、
7.11(s,1H)、7.05(d,J=4.0Hz、1H)、4.76(d,J=4
.9Hz、1H)、4.39(s,1H)、3.51(d,J=4.8Hz、1H)、3
.09(t,J=4.8Hz、1H)、2.42(s,3H)、1.34-1.28(m
,1H)、1.20-1.15(m,1H)、0.43-0.39(m,1H)、0.2
1-0.15(m,1H).
モ-8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタ-6-エン-6-カルボキシ
レート(中間体1d)及び工程Bにおける様々なボロン酸/エステル及び工程Dにおける
様々なアニリンを用いて、実施例66について記載されるプロトコルにしたがって合成し
た。
フェニル)-7-(2-メチルピリジン-4-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.
1.02,4]オクタン-6-カルボキサミド
方法B LC-MS:Rt=1.04 min;MS m/z [M+H]+ 380
.1.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.36(s,1H)、8
.34(d,J=5.1Hz、1H)、8.04(d,J=2.5Hz、1H)、7.7
7(dd,J=8.8、2.5Hz、1H)、7.52(d,J=8.8Hz、1H)、
7.12(s,1H)、7.06(dd,J=5.1、1.3Hz、1H)、4.77(
d,J=4.9Hz、1H)、4.39(s,1H)、3.50(d,J=4.8Hz、
1H)、3.14(t,J=4.9Hz、1H)、2.43(s,3H)、1.42-1
.37(m,1H)、1.33-1.27(m,1H)、0.45-0.40(m,1H
)、0.21-0.17(m,1H).
ロフェニル)-7-(2-メチルピリジン-4-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2
.1.02,4]オクタン-6-カルボキサミド
方法C LC-MS:Rt=1.47 min;MS m/z [M+H]+ 373
.1.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.30(s,1H)、8
.38(d,J=5.2Hz、1H)、7.80(dd,J=12.0、2.3Hz、1
H)、7.52(t,J=8.7Hz、1H)、7.31-7.28(m,1H)、7.
19(s,1H)、7.12(d,J=4.9Hz、1H)、4.76(d,J=4.9
Hz、1H)、4.39(s,1H)、3.54(d,J=4.8Hz、1H)、3.0
9(t,J=4.8Hz、1H)、2.45(s,3H)、1.33-1.28(m,1
H)、1.18-1.13(m,1H)、0.43-0.39(m,1H)、0.21-
0.15(m,1H).
-イル)-N-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-8-オキサトリシクロ[3
.2.1.02,4]オクタン-6-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.47 min;MS m/z [M+H]+ 405.1.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.26(s,1H)、8.34(
d,J=5.1Hz、1H)、7.80(s,1H)、7.46-7.41(m,2H)
、7.12(s,1H)、7.08-7.01(m,2H)、4.76(d,J=4.9
Hz、1H)、4.38(s,1H)、3.51(d,J=4.8Hz、1H)、3.0
9(t,J=4.8Hz、1H)、2.42(s,3H)、1.35-1.29(m,1
H)、1.19-1.13(m,1H)、0.43-0.37(m,1H)、0.22-
0.16(m,1H).
-イル)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.
1.02,4]オクタン-6-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.20 min;MS m/z [M+H]+ 342.1.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 12.12(s,1H)、8.55(
d,J=5.9Hz、1H)、7.51(s,1H)、7.44(s,1H)、7.14
(s,1H)、4.87(d,J=4.8Hz、1H)、4.48(d,J=1.8Hz
、1H)、3.73(d,J=4.6Hz、1H)、3.21(d,J=4.9Hz、1
H)、2.58(s,3H)、2.34(s,3H)、1.37-1.32(m,1H)
、1.09-1.03(m,1H)、0.44-0.38(m,1H)、0.23-0.
17(m,1H).
リフルオロメトキシ)フェニル)-7-(2-メチルピリジン-4-イル)-8-オキサ
トリシクロ[3.2.1.02,4]オクタン-6-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.50 min;MS m/z [M+H]+ 423.1.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.38(s,1H)、8.41(
d,J=5.1Hz、1H)、7.86(d,J=12.9Hz、1H)、7.52(t
,J=8.9Hz、1H)、7.35(d,J=8.9Hz、1H)、7.25(s,1
H)、7.19(d,J=5.4Hz、1H)、4.78(d,J=4.5Hz、1H)
、4.41(s,1H)、3.57(d,J=4.4Hz、1H)、3.11(t,J=
4.3Hz、1H)、2.48(s,3H)、1.36-1.28(m,1H)、1.2
1-1.13(m,1H)、0.44-0.37(m,1H)、0.22-0.16(m
,1H).
(1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル
)-7-(2,3-ジフルオロピリジン-4-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.
1.02,4]オクタン-6-カルボキサミドカルボキサミド又は(1R,2R,4S,
5S,6S,7R)-N-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)-7-(2,3-ジ
フルオロピリジン-4-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタ
ン-6-カルボキサミド
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるrac-(1S,2S,4R
,5R,6R,7S)-N-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)-7-(2,3-
ジフルオロピリジン-4-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オク
タン-6-カルボキサミドカルボキサミドのキラル分離により、以下に列挙される化合物
が得られた:
方法の詳細:
カラム:21×250mm IA(30℃)
移動相:85%のCO2/15%のMeOH+0.5%のイソプロピルアミン
検出:UV(220nm)
流量:2mL/分
ピーク1:SFC 保持時間=2.61 min.LC-MS:Rt=1.69 mi
n;MS m/z [M+H]+ 412.0.1H NMR(500MHz、DMSO
-d6)δ 10.55(s,1H)、8.48(d,J=2.4Hz、1H)、8.4
1(d,J=2.4Hz、1H)、8.00(dd,J=5.2、1.1Hz、1H)、
7.37(t,J=4.9Hz、1H)、4.81(d,J=5.0Hz、1H)、4.
52(s,1H)、3.95(d,J=4.7Hz、1H)、3.20-3.11(m,
1H)、1.38-1.31(m,1H)、1.26-1.21(m,1H)、0.45
-0.39(m,1H)、0.24-0.16(m,1H).
ピーク2:SFC 保持時間=3.23 min.LC-MS:Rt=1.69 mi
n;MS m/z [M+H]+ 412.0.1H NMR(500MHz、DMSO
-d6)δ 10.55(s,1H)、8.48(d,J=2.4Hz、1H)、8.4
1(d,J=2.4Hz、1H)、8.00(dd,J=5.2、1.1Hz、1H)、
7.37(t,J=4.9Hz、1H)、4.81(d,J=5.0Hz、1H)、4.
52(s,1H)、3.95(d,J=4.7Hz、1H)、3.20-3.11(m,
1H)、1.38-1.31(m,1H)、1.26-1.21(m,1H)、0.45
-0.39(m,1H)、0.24-0.16(m,1H).
ン-3-イル)-7-(6-メチルピリジン-3-イル)-8-オキサトリシクロ[3.
2.1.02,4]オクタン-6-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.28 min;MS m/z [M+H]+ 390.0.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.51(s,1H)、8.48(
d,J=2.4Hz、1H)、8.41(d,J=2.4Hz、1H)、8.32(d,
J=2.1Hz、1H)、7.54(dd,J=8.0、2.3Hz、1H)、7.19
(d,J=8.0Hz、1H)、4.77(d,J=4.9Hz、1H)、4.32(s
,1H)、3.54(d,J=4.7Hz、1H)、3.10(t,J=4.8Hz、1
H)、2.42(s,3H)、1.35-1.29(m,1H)、1.24-1.17(
m,1H)、0.44-0.39(m,1H)、0.21-0.15(m,1H).
ン-3-イル)-7-(ピリミジン-5-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.
02,4]オクタン-6-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.43 min;MS m/z [M+H]+ 377.0.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.52(s,1H)、9.06(
s,1H)、8.69(s,2H)、8.49(d,J=2.4Hz、1H)、8.42
(d,J=2.4Hz、1H)、4.83(d,J=4.9Hz、1H)、4.43(s
,1H)、3.62(d,J=4.7Hz、1H)、3.22(t,J=4.8Hz、1
H)、1.37-1.32(m,1H)、1.28-1.21(m,1H)、0.44-
0.40(m,1H)、0.22-0.17(m,1H).
ン-3-イル)-7-(2-メトキシピリジン-4-イル)-8-オキサトリシクロ[3
.2.1.02,4]オクタン-6-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.52 min;MS m/z [M+H]+ 406.1.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.52(s,1H)、8.49(
d,J=2.4Hz、1H)、8.41(d,J=2.4Hz、1H)、8.07(d,
J=5.3Hz、1H)、6.87(dd,J=5.3、1.4Hz、1H)、6.65
(s,1H)、4.76(d,J=4.9Hz、1H)、4.39(s,1H)、3.8
1(s,3H)、3.52(d,J=4.8Hz、1H)、3.11(t,J=4.8H
z、1H)、1.34- 1.27(m,1H)、1.23-1.17(m,1H)、0
.43-0.38(m,1H)、0.19-0.14(m,1H).
ニル)-5-ヒドロキシ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ
[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
表題化合物は、スキーム2に記載のような工程A~B及び工程Dを用いて、メチル(1
R,4S,5S)-3-ブロモ-5-ヒドロキシ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘ
プタ-2-エン-2-カルボキシレート及びメチル(1S,4S,6R)-3-ブロモ-
6-ヒドロキシ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-カルボキシ
レート(中間体1e)から調製した。
モ-5-ヒドロキシ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-カルボ
キシレート及びメチル(1S,4S,6R)-3-ブロモ-6-ヒドロキシ-7-オキサ
ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-カルボキシレート(1e、1.40g、
5.62mmol)及びAcOH(1.61mL、28.1mmol)の溶液を、Zn粉
末(735mg、11.2mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。反応混合物をE
tOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液及び塩水で洗浄した。水性層をEtOAcで
さらに抽出し、組み合わされたEtOAc層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮
した。得られた粗生成物(1R,4R,5S)-メチル5-ヒドロキシ-7-オキサビシ
クロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-カルボキシレート及び(1S,4S,6R)
-メチル6-ヒドロキシ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-カ
ルボキシレートを、さらに精製せずに次の工程に直接使用した。LC-MS:Rt=0.
29 min;MS m/z [M+H]+ 171.1.
R,4R,5S)-メチル5-ヒドロキシ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-
2-エン-2-カルボキシレート及び(1S,4S,6R)-メチル6-ヒドロキシ-7
-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-カルボキシレート(250mg
、1.469mmol)、2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,
2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(386mg、1.763mmol)、2,
2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフタレン(91mg、0.147mm
ol)、クロロ(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)二量体(36.2mg、
0.073mmol)、及び炭酸カリウム(101mg、0.735mmol)の溶液を
、窒素で脱気し、マイクロ波反応器中で1時間にわたって110℃で温めた。反応を、同
一の条件下で合計4回、同じ規模で繰り返した。反応混合物を組み合わせて、セライト上
に濃縮し、FCCによって精製して、(1R,2S,3S,4R,5S)-メチル5-ヒ
ドロキシ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]
ヘプタン-2-カルボキシレート及び(1S,2S,3S,4S,6R)-メチル6-ヒ
ドロキシ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]
ヘプタン-2-カルボキシレートを、アルコール位置異性体(シス)の混合物として、及
び(1R,2R,3S,4R,5S)-メチル5-ヒドロキシ-3-(2-メチルピリジ
ン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート及
び(1S,2R,3S,4S,6R)-メチル6-ヒドロキシ-3-(2-メチルピリジ
ン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレートを
、アルコール位置異性体(トランス)の混合物として得た。シス:LC-MS:Rt=0
.29 min;MS m/z [M+H]+ 264.2.トランス:LC-MS:R
t=0.33 min;MS m/z [M+H]+ 264.2.
チル5-ヒドロキシ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2
.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート及び(1S,2R,3S,4S,6R)-メ
チル6-ヒドロキシ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2
.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(338mg、1.284mmol)及び3
,4-ジクロロアニリン(416mg、2.57mmol)の溶液を、LiHMDS(5
.14mL、5.14mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライ
ト上に濃縮し、FCCによって精製して、rac-(1R,2R,3S,4R,5S)-
N-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-3-(2-メチルピリジン-4-
イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミドを、5-ヒド
ロキシ生成物が優勢なアルコール位置異性体の約8:1混合物として得た。LC-MS:
Rt=1.20 min;MS m/z [M+H]+ 393.1.1H NMR(5
00MHz、DMSO-d6)δ 10.31(s,1H)、8.34(d,J=5.0
Hz、1H)、7.97(d,J=2.5Hz、1H)、7.55(d,J=8.8Hz
、1H)、7.42(dd,J=8.8、2.4Hz、1H)、7.11(s,1H)、
7.05(dd,J=5.3、1.7Hz、1H)、4.98-4.95(m,1H)、
4.90-4.87(m,1H)、4.23(s,1H)、3.98-3.95(m,1
H)、3.18-3.14(m,1H)、2.96-2.93(m,1H)、2.43(
s,3H)、2.09-2.04(m,1H)、1.45-1.37(m,1H).
(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキ
シ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ
ン-2-カルボキサミド又は(1S,2S,3R,4S,5R)-N-(3,4-ジクロ
ロフェニル)-5-ヒドロキシ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビ
シクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
(1S,2R,3S,4S,6R)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキ
シ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ
ン-2-カルボキサミド又は(1R,2S,3R,4R,6S)-N-(3,4-ジクロ
ロフェニル)-6-ヒドロキシ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビ
シクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるアルコール位置異性体の約8
:1混合物としてのrac-(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-ジクロ
ロフェニル)-5-ヒドロキシ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビ
シクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド(実施例77)のキラル分離により
、以下に列挙される化合物が得られた:
方法の詳細:
カラム:21×250mm AD-H(30℃)
移動相:80%のCO2/20%のMeOH+0.5%のイソプロピルアミン
検出:UV(220nm)
流量:2mL/分
ピーク1:SFC 保持時間=2.14 min.LC-MS:Rt=1.16 mi
n;MS m/z [M+H]+ 393.1.1H NMR(400MHz、DMSO
-d6)δ 10.31(s,1H)、8.34(dd,J=5.2、0.8Hz、1H
)、7.98(d,J=2.4Hz、1H)、7.56(d,J=8.8Hz、1H)、
7.41(dd,J=8.8、2.5Hz、1H)、7.11(s,1H)、7.05(
dd,J=5.2、1.7Hz、1H)、5.00-4.97(m,1H)、4.91-
4.86(m,1H)、4.22(s,1H)、3.99-3.94(m,1H)、3.
19-3.14(m,1H)、2.96-2.92(m,1H)、2.43(s,3H)
、2.10-2.04(m,1H)、1.44-1.37(m,1H).
ピーク2:SFC 保持時間=3.56 min.LC-MS:Rt=1.16 mi
n;MS m/z [M+H]+ 393.1.1H NMR(400MHz、DMSO
-d6)δ 10.42(s,1H)、8.33(dd,J=5.2、0.8Hz、1H
)、8.00(d,J=2.5Hz、1H)、7.58(d,J=8.8Hz、1H)、
7.44(dd,J=8.8、2.5Hz、1H)、7.11(s,1H)、7.06(
dd,J=5.2、1.7Hz、1H)、4.95-4.90(m,1H)、4.64-
4.59(m,1H)、4.57-4.51(m,1H)、4.02-3.96(m,1
H)、3.26-3.21(m,1H)、3.00-2.95(m,1H)、2.42(
s,3H)、2.10-2.01(m,1H)、1.55-1.48(m,1H).
ピーク3:SFC保持時間=4.22分。超臨界流体クロマトグラフィーを用いて分離
された第3の溶出ピークを濃縮し、以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーに
よって再度精製して、以下に列挙される化合物を得た:
方法の詳細:
カラム:21×250mm AS-H(30℃)
移動相:85%のCO2/15%のMeOH+0.5%のイソプロピルアミン
検出:UV(220nm)
流量:2mL/分
ピーク3a:SFC 保持時間=1.44 min.LC-MS:Rt=1.16 m
in;MS m/z [M+H]+ 393.1.1H NMR(400MHz、DMS
O-d6)δ 10.31(s,1H)、8.34(dd,J=5.2、0.8Hz、1
H)、7.98(d,J=2.4Hz、1H)、7.56(d,J=8.8Hz、1H)
、7.41(dd,J=8.8、2.5Hz、1H)、7.11(s,1H)、7.05
(dd,J=5.2、1.7Hz、1H)、5.00-4.97(m,1H)、4.91
-4.86(m,1H)、4.22(s,1H)、3.99-3.94(m,1H)、3
.19-3.14(m,1H)、2.96-2.92(m,1H)、2.43(s,3H
)、2.10-2.04(m,1H)、1.44-1.37(m,1H).
ピーク3b:SFC 保持時間=2.04 min.LC-MS:Rt=1.16 m
in;MS m/z [M+H]+ 393.1.1H NMR(400MHz、DMS
O-d6)δ 10.42(s,1H)、8.33(dd,J=5.2、0.8Hz、1
H)、8.00(d,J=2.5Hz、1H)、7.58(d,J=8.8Hz、1H)
、7.44(dd,J=8.8、2.5Hz、1H)、7.11(s,1H)、7.06
(dd,J=5.2、1.7Hz、1H)、4.95-4.90(m,1H)、4.64
-4.59(m,1H)、4.57-4.51(m,1H)、4.02-3.96(m,
1H)、3.26-3.21(m,1H)、3.00-2.95(m,1H)、2.42
(s,3H)、2.10-2.01(m,1H)、1.55-1.48(m,1H).
-ヒドロキシ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-カルボキシレ
ート及びメチル(1S,4S,6R)-3-ブロモ-6-ヒドロキシ-7-オキサビシク
ロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-カルボキシレート(中間体1e)及び工程Bに
おける様々なボロン酸/エステル及び工程Dにおける様々なアニリン/アミンを用いて、
実施例77について記載されるプロトコルにしたがって合成した。
[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-5-ヒドロキシ-3-(2-メチルピリジン-
4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=0.89 min;MS m/z [M+H]+ 453.2.1
H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 10.31(s,1H)、8.35(
dd,J=5.2、0.8Hz、1H)、7.93(d,J=2.1Hz、1H)、7.
51-7.45(m,2H)、7.38-7.27(m,4H)、7.13(s,1H)
、7.07(dd,J=5.2、1.6Hz、1H)、5.00-4.97(m,1H)
、4.94-4.89(m,1H)、4.24(s,1H)、4.01-3.95(m,
1H)、3.22-3.19(m,1H)、3.00-2.96(m,1H)、2.44
(s,3H)、2.12-2.05(m,1H)、1.46-1.41(m,1H).ア
ルコール位置異性体の約3:1混合物。
リジン-4-イル)-N-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-7-オ
キサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=0.20 min;MS m/z [M+H]+ 410.2.ア
ルコール位置異性体の混合物。
-イル)-5-ヒドロキシ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシク
ロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=0.73 min;MS m/z [M+H]+ 394.1.1
H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 11.03(s,1H)、8.52(
s,1H)、8.37-8.32(m,2H)、7.10(s,1H)、7.04(dd
,J=5.3、1.7Hz、1H)、5.00-4.95(m,1H)、4.95-4.
89(m,1H)、4.24(s,1H)、4.00-3.94(m,1H)、3.22
-3.18(m,1H)、3.13-3.09(m,1H)、2.43(s,3H)、2
.07-1.99(m,1H)、1.43-1.36(m,1H).アルコール位置異性
体の約5:1混合物。
ン-3-イル)-5-ヒドロキシ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサ
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=0.57 min;MS m/z [M+H]+ 374.1.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.37(s,1H)、8.45(
d,J=2.2Hz、1H)、8.34(dd,J=5.2、0.8Hz、1H)、8.
17(d,J=2.2Hz、1H)、7.12(d,J=1.7Hz、1H)、7.06
(dd,J=5.3、1.7Hz、1H)、5.00-4.96(m,1H)、4.93
-4.87(m,1H)、4.22(s,1H)、3.99-3.91(m,1H)、3
.21-3.15(m,1H)、2.99-2.94(m,1H)、2.47(s,3H
)、2.43(s,3H)、2.11-2.04(m,1H)、1.44-1.36(m
,1H).アルコール位置異性体の約5:1混合物。
5-ヒドロキシ-3-(2-メチルピリミジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.
2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=0.83 min;MS m/z [M+H]+ 394.1.ア
ルコール位置異性体の混合物。
(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)-5
-ヒドロキシ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.
1]ヘプタン-2-カルボキサミド又は(1S,2S,3R,4S,5R)-N-(5,
6-ジクロロピリジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-3-(2-メチルピリジン-4-
イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるアルコール位置異性体の混合
物としてのrac-(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(5,6-ジクロロピリジ
ン-3-イル)-5-ヒドロキシ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサ
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミドのキラル分離により、以下に列挙
される化合物が得られた:
方法の詳細:
カラム:21×250mm IA(30℃)
移動相:80%のCO2/20%のMeOH+0.5%のイソプロピルアミン
検出:UV(220nm)
流量:2mL/分
ピーク1:SFC 保持時間=1.96 min.LC-MS:Rt=1.05 mi
n;MS m/z [M+H]+ 394.2.1H NMR(400MHz、DMSO
-d6)δ 10.58(s,1H)、8.45(d,J=2.4Hz、1H)、8.3
8(d,J=2.4Hz、1H)、8.34(dd,J=5.2、0.7Hz、1H)、
7.12(s,1H)、7.06(dd,J=5.2、1.7Hz、1H)、5.02-
4.98(m,1H)、4.94-4.89(m,1H)、4.23(s,1H)、4.
00-3.94(m,1H)、3.19-3.15(m,1H)、3.01-2.94(
m,1H)、2.43(s,3H)、2.12-2.03(m,1H)、1.45-1.
38(m,1H).
ピーク2:保持時間=3.03分で超臨界流体クロマトグラフィーを用いて分離された
第2の溶出ピークを濃縮し、以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによって
再度精製して、以下に列挙される化合物を得た:
方法の詳細:
カラム:21×250mm AD-H(30℃)
移動相:80%のCO2/20%のIPA+0.5%のイソプロピルアミン
検出:UV(220nm)
流量:2mL/分
ピーク2A:第1の溶出ピーク。SFC 保持時間=2.18 min.LC-MS:
Rt=1.05 min;MS m/z [M+H]+ 394.2.1H NMR(4
00MHz、DMSO-d6)δ 10.58(s,1H)、8.45(d,J=2.4
Hz、1H)、8.38(d,J=2.4Hz、1H)、8.34(dd,J=5.2、
0.7Hz、1H)、7.12(s,1H)、7.06(dd,J=5.2、1.7Hz
、1H)、5.02-4.98(m,1H)、4.94-4.89(m,1H)、4.2
3(s,1H)、4.00-3.94(m,1H)、3.19-3.15(m,1H)、
3.01-2.94(m,1H)、2.43(s,3H)、2.12-2.03(m,1
H)、1.45-1.38(m,1H).
リジン-4-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-7-オキサビシク
ロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.13 min;MS m/z [M+H]+ 393.3.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.41(s,1H)、8.34(
dd,J=5.2、0.8Hz、1H)、8.09(s,1H)、7.73-7.69(
m,1H)、7.57-7.52(m,1H)、7.43-7.38(m,1H)、7.
12(s,1H)、7.07(dd,J=5.2、1.7Hz、1H)、5.02-4.
95(m,1H)、4.94-4.88(m,1H)、4.23(s,1H)、4.01
-3.94(m,1H)、3.22-3.17(m,1H)、3.00-2.96(m,
1H)、2.43(s,3H)、2.13-2.04(m,1H)、1.45-1.37
(m,1H).アルコール位置異性体の>20:1混合物。
リジン-4-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-7-オキサビシク
ロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.12 min;MS m/z [M+H]+ 393.3.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.51(s,1H)、8.34(
dd,J=5.2、0.7Hz、1H)、8.12(s,1H)、7.76-7.72(
m,1H)、7.59-7.53(m,1H)、7.45-7.40(m,1H)、7.
13-7.10(m,1H)、7.07(dd,J=5.2、1.7Hz、1H)、4.
92(s,1H)、4.66-4.61(m,1H)、4.58-4.53(m,1H)
、4.05-3.98(m,1H)、3.28-3.23(m,1H)、3.03-2.
98(m,1H)、2.42(s,3H)、2.10-2.02(m,1H)、1.56
-1.46(m,1H).アルコール位置異性体の>20:1混合物。
-イル)-5-ヒドロキシ-3-(ピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2
.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=0.84 min;MS m/z [M+H]+ 380.1.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.60(s,1H)、8.50-
8.46(m,2H)、8.45(d,J=2.4Hz、1H)、8.38(d,J=2
.4Hz、1H)、7.29-7.25(m,2H)、5.04-4.99(m,1H)
、4.96-4.90(m,1H)、4.25(s,1H)、4.02-3.95(m,
1H)、3.26-3.22(m,1H)、3.01-2.96(m,1H)、2.12
-2.04(m,1H)、1.48-1.37(m,1H).アルコール位置異性体の約
5:1混合物。
-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-7-オキサビシクロ[2.2
.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.11 min;MS m/z [M+H]+ 379.2.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.47(s,1H)、8.49-
8.46(m,2H)、8.09(s,1H)、7.74-7.70(m,1H)、7.
57-7.51(m,1H)、7.42-7.37(m,1H)、7.29-7.25(
m,2H)、5.01(s,1H)、4.96-4.90(m,1H)、4.25(s,
1H)、4.02-3.97(m,1H)、3.27-3.22(m,1H)、3.02
-2.98(m,1H)、2.14-2.04(m,1H)、1.46-1.37(m,
1H).アルコール位置異性体の>20:1混合物。
-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-7-オキサビシクロ[2.2
.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.08 min;MS m/z [M+H]+ 379.2.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.56(s,1H)、8.50-
8.45(m,2H)、8.12(s,1H)、7.77-7.73(m,1H)、7.
59-7.53(m,1H)、7.44-7.40(m,1H)、7.29-7.24(
m,2H)、4.94(s,1H)、4.69-4.62(m,1H)、4.61-4.
55(m,1H)、4.04-3.97(m,1H)、3.32-3.28(m,1H)
、3.06-3.00(m,1H)、2.13-2.03(m,1H)、1.58-1.
48(m,1H).アルコール位置異性体の>20:1混合物。
ジン-3-イル)-3-(2-フルオロピリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-7-オ
キサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.30 min;MS m/z [M+H]+ 398.1.ア
ルコール位置異性体の混合物。
(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)-3
-(2-フルオロピリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-7-オキサビシクロ[2.2
.1]ヘプタン-2-カルボキサミド又は(1S,2S,3R,4S,5R)-N-(5
,6-ジクロロピリジン-3-イル)-3-(2-フルオロピリジン-4-イル)-5-
ヒドロキシ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるアルコール位置異性体の混合
物としてのrac-(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(5,6-ジクロロピリジ
ン-3-イル)-3-(2-フルオロピリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-7-オキ
サビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド(実施例90)のキラル分離に
より、以下に列挙される化合物が得られた:
方法の詳細:
カラム:21×250mm IF(30℃)
移動相:70%のCO2/30%のMeOH+0.5%のイソプロピルアミン
検出:UV(220nm)
流量:2mL/分
ピーク1:SFC 保持時間=1.29 min.LC-MS:Rt=1.30 mi
n;MS m/z [M+H]+ 398.1.1H NMR(400MHz、DMSO
-d6)δ 10.58(s,1H)、8.45(d,J=2.4Hz、1H)、8.3
8(d,J=2.4Hz、1H)、8.17(d,J=5.2Hz、1H)、7.27-
7.23(m,1H)、7.02(s,1H)、5.06-5.02(m,1H)、4.
97-4.92(m,1H)、4.28(s,1H)、4.01-3.96(m,1H)
、3.35-3.33(m,1H)、3.04-2.99(m,1H)、2.13-2.
05(m,1H)、1.47-1.38(m,1H).
ピーク2:SFC 保持時間=1.95 min.LC-MS:Rt=1.30 mi
n;MS m/z [M+H]+ 398.1.1H NMR(400MHz、DMSO
-d6)δ 10.58(s,1H)、8.45(d,J=2.4Hz、1H)、8.3
8(d,J=2.4Hz、1H)、8.17(d,J=5.2Hz、1H)、7.27-
7.23(m,1H)、7.02(s,1H)、5.06-5.02(m,1H)、4.
97-4.92(m,1H)、4.28(s,1H)、4.01-3.96(m,1H)
、3.35-3.33(m,1H)、3.04-2.99(m,1H)、2.13-2.
05(m,1H)、1.47-1.38(m,1H).
-イル)-3-(2,3-ジフルオロピリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-7-オキ
サビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.35 min;MS m/z [M+H]+ 416.1.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.61(s,1H)、8.44(
d,J=2.4Hz、1H)、8.39(d,J=2.4Hz、1H)、8.01(dd
,J=5.2、1.2Hz、1H)、7.42-7.37(m,1H)、5.11-5.
08(m,1H)、4.96-4.93(m,1H)、4.36(s,1H)、4.02
-3.97(m,1H)、3.64-3.60(m,1H)、3.05-3.02(m,
1H)、2.15-2.07(m,1H)、1.49-1.40(m,1H).アルコー
ル位置異性体の約5:1混合物。
5-フルオロ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-カルボキシレ
ート及びメチル(1S,4S,6S)-3-ブロモ-6-フルオロ-7-オキサビシクロ
[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-カルボキシレート(中間体1g)及び工程Bにお
ける様々なボロン酸/エステル及び工程Dにおける様々なアニリンを用いて、実施例77
について記載されるプロトコルにしたがって合成した。
(1R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フルオロ
-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン
-2-カルボキサミド又は(1S,2S,3R,4S,5S)-N-(3,4-ジクロロ
フェニル)-5-フルオロ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシク
ロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
(1S,2R,3S,4S,6S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-6-フルオロ
-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン
-2-カルボキサミド又は(1R,2S,3R,4R,6R)-N-(3,4-ジクロロ
フェニル)-6-フルオロ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシク
ロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるフッ素位置異性体の混合物と
してのrac-(1R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-ジクロロフェニル)
-5-フルオロ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2
.1]ヘプタン-2-カルボキサミドのキラル分離により、以下に列挙される化合物が得
られた:
方法の詳細:
カラム:21×250mm IF(30℃)
移動相:5分で95~50%のCO2/5~50%のMeOH+0.5%のイソプロピル
アミン
検出:UV(220nm)
流量:2mL/分
ピーク1:SFC 保持時間=2.45 min.LC-MS:Rt=1.35 mi
n;MS m/z [M+H]+ 395.1.1H NMR(400MHz、アセトニ
トリル-d3)δ 8.50(s,1H)、8.36(dd,J=5.2、0.8Hz、
1H)、7.88(dd,J=2.3、0.6Hz、1H)、7.46-7.39(m,
2H)、7.16(s,1H)、7.10(dd,J=5.2、1.7Hz、1H)、5
.24-5.02(m,1H)、4.92-4.87(m,1H)、4.65-4.58
(m,1H)、4.09-4.02(m,1H)、3.18-3.11(m,1H)、2
.46(s,3H)、2.23-2.16(m,1H)、1.91-1.79(m,1H
).
ピーク2:SFC 保持時間=2.75 min.LC-MS:Rt=1.35 mi
n;MS m/z [M+H]+ 395.1.1H NMR(400MHz、アセトニ
トリル-d3)δ 8.61(s,1H)、8.36(dd,J=5.2、0.7Hz、
1H)、7.87(d,J=2.4Hz、1H)、7.43(d,J=8.8Hz、1H
)、7.40-7.37(m,1H)、7.13(s,1H)、7.07(dd,J=5
.2、1.7Hz、1H)、5.12-4.97(m,1H)、4.97-4.95(m
,1H)、4.68-4.62(m,1H)、3.26-3.20(m,1H)、2.9
7-2.91(m,1H)、2.46(s,3H)、2.41-2.29(m,1H)、
1.83-1.68(m,1H).
ピーク3:SFC 保持時間=2.85 min.LC-MS:Rt=1.35 mi
n;MS m/z [M+H]+ 395.1.1H NMR(400MHz、アセトニ
トリル-d3)δ 8.50(s,1H)、8.36(dd,J=5.2、0.8Hz、
1H)、7.88(dd,J=2.3、0.6Hz、1H)、7.46-7.39(m,
2H)、7.16(s,0H)、7.10(dd,J=5.2、1.7Hz、1H)、5
.24-5.02(m,1H)、4.92-4.87(m,1H)、4.65-4.58
(m,1H)、4.09-4.02(m,1H)、3.18-3.11(m,1H)、2
.46(s,3H)、2.23-2.16(m,1H)、1.91-1.79(m,1H
).
ピーク4:SFC 保持時間=3.12 min.LC-MS:Rt=1.35 mi
n;MS m/z [M+H]+ 395.1.1H NMR(400MHz、アセトニ
トリル-d3)δ 8.61(s,1H)、8.36(dd,J=5.2、0.7Hz、
1H)、7.87(d,J=2.4Hz、1H)、7.43(d,J=8.8Hz、1H
)、7.40-7.37(m,1H)、7.13(s,1H)、7.07(dd,J=5
.2、1.7Hz、1H)、5.12-4.97(m,1H)、4.97-4.95(m
,1H)、4.68-4.62(m,1H)、3.26-3.20(m,1H)、2.9
7-2.91(m,1H)、2.46(s,3H)、2.41-2.29(m,1H)、
1.83-1.68(m,1H).
ジン-4-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-7-オキサビシクロ
[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.29 min;MS m/z [M+H]+ 395.2.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.38(s,1H)、8.37(
dd,J=5.1、0.8Hz、1H)、8.10(s,1H)、7.75-7.71(
m,1H)、7.55(t,J=8.0Hz、1H)、7.45-7.39(m,1H)
、7.16(s,1H)、7.10(dd,J=5.2、1.7Hz、1H)、5.25
-5.03(m,1H)、5.01-4.95(m,1H)、4.74-4.68(m,
1H)、4.06-3.98(m,1H)、3.25-3.20(m,1H)、2.44
(s,3H)、2.25-2.10(m,1H)、1.82-1.70(m,1H).フ
ッ素位置異性体の>20:1混合物。
リジン-3-イル)-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2
.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=0.92 min;MS m/z [M+H]+ 358.2.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.06(s,1H)、8.37(
d,J=5.2Hz、1H)、8.31(dd,J=2.7、0.7Hz、1H)、7.
87(dd,J=8.9、2.7Hz、1H)、7.15(s,1H)、7.09(dd
,J=5.2、1.7Hz、1H)、6.79(dd,J=8.8、0.7Hz、1H)
、5.24-5.04(m,1H)、4.97-4.91(m,1H)、4.71-4.
66(m,1H)、4.02-3.98(m,1H)、3.80(s,3H)、3.22
-3.15(m,1H)、2.44(s,3H)、2.24-2.09(m,1H)、1
.82-1.70(m,1H).フッ素位置異性体の>20:1混合物。
-イル)-5-フルオロ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ
[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.21 min;MS m/z [M+H]+ 396.2.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.59(s,1H)、8.46(
d,J=2.4Hz、1H)、8.41(d,J=2.4Hz、1H)、8.37(d,
J=5.1Hz、1H)、7.17-7.14(m,1H)、7.09(dd,J=5.
2、1.7Hz、1H)、5.26-5.05(m,1H)、5.01-4.94(m,
1H)、4.75-4.67(m,1H)、4.03-3.97(m,1H)、3.27
-3.21(m,1H)、2.44(s,3H)、2.24-2.11(m,1H)、1
.81-1.67(m,1H).フッ素位置異性体の>20:1混合物。
ジン-4-イル)-N-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-7-オキサビシク
ロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.30 min;MS m/z [M+H]+ 411.2.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.34(s,1H)、8.38(
dd,J=5.2、0.8Hz、1H)、7.78(s,1H)、7.49-7.41(
m,2H)、7.19-7.15(m,1H)、7.10(dd,J=5.2、1.7H
z、1H)、7.08-7.04(m,1H)、5.26-5.04(m,1H)、4.
99-4.94(m,1H)、4.75-4.66(m,1H)、4.04-4.00(
m,1H)、3.25-3.20(m,1H)、2.45(s,3H)、2.24-2.
09(m,1H)、1.81-1.68(m,1H).フッ素位置異性体の>20:1混
合物。
-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-
7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.36 min;MS m/z [M+H]+ 429.2.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.43(s,1H)、8.37(
d,J=0.7Hz、1H)、7.84(dd,J=12.9、2.5Hz、1H)、7
.55-7.50(m,1H)、7.36-7.32(m,1H)、7.15(s,1H
)、7.09(dd,J=5.2、1.7Hz、1H)、5.25-5.04(m,1H
)、4.99-4.93(m,1H)、4.74-4.68(m,1H)、4.03-3
.99(m,1H)、3.25-3.17(m,1H)、2.44(s,3H)、2.2
3-2.10(m,1H)、1.79-1.65(m,1H).フッ素位置異性体の>2
0:1混合物。
1H-ピラゾール-3-イル)-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビ
シクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=0.43 min;MS m/z [M+H]+ 331.3.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.54(s,1H)、8.36(
dd,J=5.1、0.8Hz、1H)、7.55(d,J=2.3Hz、1H)、7.
12(s,1H)、7.06(dd,J=5.2、1.7Hz、1H)、6.46(d,
J=2.2Hz、1H)、5.22-5.01(m,1H)、4.95-4.89(m,
1H)、4.70-4.65(m,1H)、4.03-3.98(m,1H)、3.71
(s,3H)、3.20-3.15(m,1H)、2.44(s,3H)、2.19-2
.06(m,1H)、1.75-1.61(m,1H).フッ素位置異性体の>20:1
混合物。
リジン-4-イル)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-7-オキサビシクロ[
2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.04 min;MS m/z [M+H]+ 348.2.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 12.11(s,1H)、8.37(
dd,J=5.1、0.7Hz、1H)、7.16-7.11(m,2H)、7.08(
dd,J=5.3、1.7Hz、1H)、5.25-5.04(m,1H)、5.02-
4.97(m,1H)、4.75-4.69(m,1H)、4.06-4.00(m,1
H)、3.33-3.27(m,1H)、2.44(s,3H)、2.34(s,3H)
、2.24-2.10(m,1H)、1.68-1.53(m,1H).フッ素位置異性
体の約8:1混合物。
-5-フルオロ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-カルボキシ
レート及びメチル(1S,4S,6R)-3-ブロモ-6-フルオロ-7-オキサビシク
ロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-カルボキシレート(中間体1j)及び工程Bに
おける様々なボロン酸/エステル及び工程Dにおける様々なアニリンを用いて、実施例7
7について記載されるプロトコルにしたがって合成した。
-5-フルオロ-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.
2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.54 min;MS m/z [M+H]+ 411.2.1
H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 10.37(s,1H)、8.10(
dd,J=5.3、0.7Hz、1H)、7.97(d,J=2.4Hz、1H)、7.
56(d,J=8.8Hz、1H)、7.41(dd,J=8.8、2.4Hz、1H)
、6.88(dd,J=5.4、1.5Hz、1H)、6.66(s,1H)、5.16
-5.01(m,1H)、5.01-4.98(m,1H)、4.67(d,J=10.
6Hz、1H)、3.83(s,3H)、3.24-3.19(m,1H)、3.02-
2.96(m,1H)、2.30-2.20(m,1H)、1.79-1.64(m,1
H).フッ素位置異性体の>20:1混合物。
-6-フルオロ-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.
2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.55 min;MS m/z [M+H]+ 411.1.1
H NMR(400MHz、アセトニトリル-d3)δ 8.55(s,1H)、8.0
7(dd,J=5.4、0.7Hz、1H)、7.86(d,J=2.4Hz、1H)、
7.43(d,J=8.7Hz、1H)、7.37(dd,J=8.8、2.4Hz、1
H)、6.87(dd,J=5.3、1.5Hz、1H)、6.67(dd,J=1.5
、0.7Hz、1H)、5.11-4.92(m,2H)、4.67-4.59(m,1
H)、3.86(s,3H)、3.27-3.21(m,1H)、2.97-2.90(
m,1H)、2.43-2.31(m,1H)、1.84-1.65(m,1H).フッ
素位置異性体の>20:1混合物。
-5-フルオロ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2
.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.31 min;MS m/z [M+H]+ 395.2.1
H NMR(400MHz、アセトニトリル-d3)δ 8.56(s,1H)、8.3
6(dd,J=5.2、0.8Hz、1H)、7.87(d,J=2.4Hz、1H)、
7.45-7.38(m,2H)、7.13(s,1H)、7.08-7.06(m,1
H)、5.13-4.93(m,2H)、4.68-4.63(m,1H)、3.26-
3.22(m,1H)、2.96-2.91(m,1H)、2.46(s,3H)、2.
40-2.30(m,1H)、1.85-1.77(m,1H).フッ素位置異性体の>
20:1混合物。
-6-フルオロ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2
.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.31 min;MS m/z [M+H]+ 395.2.1
H NMR(400MHz、アセトニトリル-d3)δ 8.52(s,1H)、8.3
6(dd,J=5.2、0.8Hz、1H)、7.89(d,J=2.0Hz、1H)、
7.45-7.38(m,2H)、7.18-7.15(m,1H)、7.10(dd,
J=5.2、1.7Hz、1H)、5.23-5.03(m,1H)、4.91-4.8
6(m,1H)、4.64-4.59(m,1H)、4.08-4.05(m,1H)、
3.19-3.13(m,1H)、2.46(s,3H)、2.20-2.11(m,1
H)、1.91-1.79(m,1H).フッ素位置異性体の>20:1混合物。
リジン-4-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-7-オキサビシク
ロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.29 min;MS m/z [M+H]+ 395.2.1
H NMR(400MHz、アセトニトリル-d3)δ 8.72(s,1H)、8.3
5(dd,J=5.2、0.8Hz、1H)、8.02(s,1H)、7.68-7.6
2(m,1H)、7.52-7.46(m,1H)、7.42-7.36(m,1H)、
7.14(s,1H)、7.07(dd,J=5.2、1.7Hz、1H)、5.13-
4.95(m,2H)、4.70-4.63(m,1H)、3.29-3.23(m,1
H)、2.99-2.92(m,1H)、2.45(s,3H)、2.43-2.34(
m,1H)、1.86-1.67(m,1H).フッ素位置異性体の>20:1混合物。
リジン-4-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-7-オキサビシク
ロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.29 min;MS m/z [M+H]+ 395.2.1
H NMR(400MHz、アセトニトリル-d3)δ 8.59(s,1H)、8.3
7(dd,J=5.2、0.8Hz、1H)、8.03(s,1H)、7.71-7.6
7(m,1H)、7.53-7.47(m,1H)、7.42-7.37(m,1H)、
7.18(s,1H)、7.11(dd,J=5.3、1.7Hz、1H)、5.24-
5.03(m,1H)、4.94-4.89(m,1H)、4.66-4.60(m,1
H)、4.12-4.07(m,1H)、3.21-3.16(m,1H)、2.46(
s,3H)、2.24-2.14(m,1H)、1.90-1.81(m,1H).フッ
素位置異性体の>20:1混合物。
3-イル)-5-フルオロ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシク
ロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.22 min;MS m/z [M+H]+ 396.2.1
H NMR(400MHz、アセトニトリル-d3)δ 8.73(s,1H)、8.4
0(d,J=2.4Hz、1H)、8.36(dd,J=5.2、0.8Hz、1H)、
8.28(d,J=2.4Hz、1H)、7.14-7.13(m,1H)、7.07(
dd,J=5.3、1.7Hz、1H)、5.13-4.94(m,2H)、4.69-
4.62(m,1H)、3.27-3.21(m,1H)、3.00-2.94(m,1
H)、2.46(s,3H)、2.40-2.30(m,1H)、1.86-1.67(
m,1H).フッ素位置異性体の>20:1混合物。
3-イル)-6-フルオロ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシク
ロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.22 min;MS m/z [M+H]+ 396.2.1
H NMR(400MHz、アセトニトリル-d3)δ 8.69(s,1H)、8.4
2(d,J=2.4Hz、1H)、8.37(dd,J=5.2、0.8Hz、1H)、
8.31(d,J=2.4Hz、1H)、7.17(s,1H)、7.10(dd,J=
5.2、1.7Hz、1H)、5.24-5.04(m,1H)、4.93-4.89(
m,1H)、4.64-4.60(m,1H)、4.09-4.05(m,1H)、3.
22-3.18(m,1H)、2.46(s,3H)、2.25-2.14(m,1H)
、1.90-1.78(m,1H).フッ素位置異性体の>20:1混合物。
-5-フルオロ-3-(2-フルオロピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.
2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.59 min;MS m/z [M+H]+ 399.1.1
H NMR(400MHz、アセトニトリル-d3)δ 8.55(s,1H)、8.1
3(d,J=5.2Hz、1H)、7.86(d,J=2.4Hz、1H)、7.44(
d,J=8.8Hz、1H)、7.37(dd,J=8.8、2.4Hz、1H)、7.
23-7.20(m,1H)、6.97-6.93(m,1H)、5.13-4.95(
m,2H)、4.70-4.65(m,1H)、3.39-3.34(m,1H)、2.
99-2.94(m,1H)、2.41-2.30(m,1H)、1.85-1.69(
m,1H).フッ素位置異性体の>20:1混合物。
-6-フルオロ-3-(2-フルオロピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.
2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.59 min;MS m/z [M+H]+ 399.1.1
H NMR(400MHz、アセトニトリル-d3)δ 8.50(s,1H)、8.1
3(dd,J=5.2、0.7Hz、1H)、7.88(d,J=2.2Hz、1H)、
7.45-7.39(m,2H)、7.27-7.23(m,1H)、6.99-6.9
7(m,1H)、5.25-5.04(m,1H)、4.94-4.89(m,1H)、
4.68-4.65(m,1H)、4.21-4.17(m,1H)、3.20-3.1
5(m,1H)、2.25-2.17(m,1H)、1.91-1.80(m,1H).
フッ素位置異性体の約5:1混合物。
イル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フルオロ-7-オキサビシクロ[2.
2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.33 min;MS m/z [M+H]+ 397.2.1
H NMR(400MHz、アセトニトリル-d3)δ 8.57(s,1H)、8.1
8(s,2H)、7.85(d,J=2.4Hz、1H)、7.43(d,J=8.8H
z、1H)、7.37(dd,J=8.8、2.4Hz、1H)、5.37(s,2H)
、5.10-4.92(m,2H)、4.56-4.51(m,1H)、3.11-3.
07(m,1H)、2.93-2.89(m,1H)、2.44-2.33(m,1H)
、1.81-1.65(m,1H).フッ素位置異性体の>20:1混合物。
イル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-6-フルオロ-7-オキサビシクロ[2.
2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.33 min;MS m/z [M+H]+ 397.2.1
H NMR(400MHz、アセトニトリル-d3)δ 8.50(s,1H)、8.2
2(s,2H)、7.87(dd,J=2.2、0.6Hz、1H)、7.44-7.3
9(m,2H)、5.36(s,2H)、5.20-5.01(m,1H)、4.89-
4.84(m,1H)、4.54-4.50(m,1H)、3.94-3.90(m,1
H)、3.14-3.07(m,1H)、2.21-2.10(m,1H)、1.93-
1.83(m,1H).フッ素位置異性体の約5:1混合物。
-5-フルオロ-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-7-オキサビシクロ[2.2
.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.32 min;MS m/z [M+H]+ 395.2.1
H NMR(400MHz、アセトニトリル-d3)δ 8.55(s,1H)、8.3
7-8.34(m,1H)、7.86(d,J=2.4Hz、1H)、7.57(dd,
J=8.1、2.4Hz、1H)、7.43(d,J=8.8Hz、1H)、7.37(
dd,J=8.8、2.4Hz、1H)、7.16(d,J=8.0Hz、1H)、5.
14-4.93(m,2H)、4.61-4.55(m,1H)、3.27-3.23(
m,1H)、2.97-2.92(m,1H)、2.45(s,3H)、2.44-2.
33(m,1H)、1.83-1.67(m,1H).フッ素位置異性体の>20:1混
合物。
-6-フルオロ-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-7-オキサビシクロ[2.2
.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.32 min;MS m/z [M+H]+ 395.2.1
H NMR(400MHz、アセトニトリル-d3)δ 8.57(s,1H)、8.3
9(d,J=2.4Hz、1H)、7.86(d,J=2.1Hz、1H)、7.60(
dd,J=8.1、2.4Hz、1H)、7.43-7.36(m,2H)、7.16(
d,J=8.0Hz、1H)、5.21-5.01(m,1H)、4.91-4.86(
m,1H)、4.58-4.54(m,1H)、4.12-4.06(m,1H)、3.
18-3.11(m,1H)、2.45(s,3H)、2.21-2.10(m,1H)
、1.92-1.81(m,1H).フッ素位置異性体の>20:1混合物。
ニル)-7-(2-メチルピリジン-4-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.
02,4]オクタン-6-カルボキサミド
表題化合物は、スキーム3に記載のような工程A~Cを用いて、メチル(1S,2S,
4R,5R)-7-ブロモ-8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタ-6
-エン-6-カルボキシレート(中間体1d)から調製した。
568mg、3.51mmol)の撹拌溶液に、トルエン(2M、3.9mL、7.79
mmol)中のトリメチルアルミニウムを加えた。10分後、氷浴を除去し、混合物を室
温で30分間撹拌した。反応物を0℃に再度冷却し、1d(955mg、3.90mmo
l、2mLのトルエンに溶解された)を加え、反応物を室温で6時間撹拌した。反応物を
0℃に冷却し、飽和NH4Cl水溶液及びメタノールでクエンチした。懸濁液をろ過し、
固体をEtOAcで洗浄した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、DCM及びEtOAcを用いたシリカカラムクロマト
グラフィーによって精製して、(1S,2S,4R,5R)-7-ブロモ-N-(3,4
-ジクロロフェニル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタ-6-エ
ン-6-カルボキサミドを得た。LC-MS:Rt=1.63 min;MS m/z
[M+H]+ 373.9.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.
10(s,1H)、8.04(d,J=2.3Hz、1H)、7.65(dd,J=8.
9、2.3Hz、1H)、7.60(d,J=8.8Hz、1H)、5.15(s,1H
)、4.87(s,1H)、1.70-1.66(m,1H)、1.60-1.55(m
,1H)、1.42-1.39(m,1H)、1.02-0.98(m,1H).
R)-7-ブロモ-N-(3,4-ジクロロフェニル)-8-オキサトリシクロ[3.2
.1.02,4]オクタ-6-エン-6-カルボキサミド(525mg、1.40mmo
l)の撹拌溶液に、酢酸(0.321mL)及び少しずつZn粉末(366mg、5.6
0mmol)を加えた。反応物スラリーを室温で15分間撹拌した。反応物をろ過し、飽
和炭酸水素ナトリウムでpH約7になるまで中和した。化合物を酢酸エチルで抽出した。
有機層を水及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を
、シリカカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc)によって精製して、(1S
,2S,4R,5R)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-8-オキサトリシクロ[3
.2.1.02,4]オクタ-6-エン-6-カルボキサミドを得た。LC-MS:Rt
=1.54 min;MS m/z [M+H]+ 296.0.1H NMR(400
MHz、DMSO-d6)δ 10.11(s,1H)、8.05(d,J=2.3Hz
、1H)、7.64(dd,J=8.9、2.4Hz、1H)、7.59(d,J=8.
8Hz、1H)、7.37(d,J=1.7Hz、1H)、4.98(s,1H)、4.
89(d,J=1.7Hz、1H)、1.42-1.36(m,3H)、0.96-0.
90(m,1H).
,5R)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.0
2,4]オクタ-6-エン-6-カルボキサミド(150mg、0.507mmol)、
2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2
-イル)ピリジン(133mg、0.608mmol)、2,2-ビス(ジフェニルホス
フィノ)-1,1-ビナフタレン(32mg、0.051mmol)、クロロ(1,5-
シクロオクタジエン)ロジウム(I)二量体(12mg、0.025mmol)及び炭酸
カリウム(35.0mg、0.253mmol)の混合物を、1時間にわたって100℃
で、マイクロ波中で加熱した。粗反応物をセライトに取り込み、溶媒を濃縮乾固させた。
粗化合物を、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、(1S,2S,4R,
5R,6S,7S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(2-メチルピリジン-
4-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタン-6-カルボキサ
ミド(シス)及び(1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4-ジクロロフ
ェニル)-7-(2-メチルピリジン-4-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1
.02,4]オクタン-6-カルボキサミド(実施例117)を得た。方法B LC-M
S:Rt=1.33 min;MS m/z [M+H]+ 389.0.1H NMR
(400MHz、DMSO-d6)δ 10.26(s,1H)、8.33(d,J=5
.1Hz、1H)、8.02(d,J=2.4Hz、1H)、7.57(d,J=8.8
Hz、1H)、7.45(dd,J=8.8、2.4Hz、1H)、7.12-7.10
(m,1H)、7.05(dd,J=5.2、1.6Hz、1H)、4.75(d,J=
4.9Hz、1H)、4.38(s,1H)、3.50(d,J=4.8Hz、1H)、
3.07(t,J=4.8Hz、1H)、2.42(s,3H)、1.33-1.28(
m,1H)、1.18-1.13(m,1H)、0.43-0.39(m,1H)、0.
21-0.15(m,1H).
ブロモ-8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタ-6-エン-6-カルボ
キシレート(中間体1d)及び工程Aにおける様々なアニリン及び工程Cにおける様々な
ボロン酸エステル/酸を用いて、実施例117について記載されるプロトコルにしたがっ
て合成した。
ニル)-7-(2-メトキシピリジン-4-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1
.02,4]オクタン-6-カルボキサミド
方法B LC-MS:Rt=1.59 min;MS m/z [M+H]+ 405
.1.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.27(s,1H)、8
.07(d,J=5.3Hz、1H)、8.01(d,J=2.4Hz、1H)、7.5
7(d,J=8.8Hz、1H)、7.45(dd,J=8.8、2.4Hz、1H)、
6.87(dd,J=5.3、1.4Hz、1H)、6.47-6.45(m,1H)、
4.75(d,J=4.9Hz、1H)、4.38(s,1H)、3.81(s,3H)
、3.51(d,J=4.8Hz、1H)、3.07(t,J=4.9Hz、1H)、1
.33-1.28(m,1H)、1.19-1.13(m,1H)、0.42-0.39
(m,1H)、0.20-0.15(m,1H).
ニル)-7-(2-フルオロピリジン-4-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1
.02,4]オクタン-6-カルボキサミド
方法B LC-MS:Rt=1.71 min;MS m/z [M+H]+ 393
.0.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.27(s,1H)、8
.16(d,J=5.2Hz、1H)、8.02(d,J=2.4Hz、1H)、7.5
7(d,J=8.8Hz、1H)、7.45(dd,J=8.8、2.4Hz、1H)、
7.23(dt、J=5.2、1.8Hz、1H)、7.00(s,1H)、4.79(
d,J=4.9Hz、1H)、4.44(s,1H)、3.65(d,J=4.8Hz、
1H)、3.12(t,J=4.8Hz、1H)、1.34-1.30(m,1H)、1
.20-1.16(m,1H)、0.43-0.40(m,1H)、0.19-0.17
(m,1H).
ニル)-7-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-8-オキサトリシク
ロ[3.2.1.02,4]オクタン-6-カルボキサミド
方法B LC-MS:Rt=1.84 min;MS m/z [M+H]+ 443
.0.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.38(s,1H)、8
.06(t,J=7.8Hz、1H)、8.02(d,J=2.4Hz、1H)、7.7
6(d,J=7.4Hz、1H)、7.73(d,J=8.0Hz、1H)、7.57(
d,J=8.8Hz、1H)、7.48(dd,J=8.8、2.4Hz、1H)、4.
77(d,J=5.0Hz、1H)、4.50(s,1H)、3.87(d,J=4.8
Hz、1H)、3.68(t,J=4.9Hz、1H)、1.41-1.37(m,1H
)、1.19 -1.14(m,1H)、0.42-0.40(m,1H)、0.21-
0.16(m,1H).
リジン-4-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-8-オキサトリシ
クロ[3.2.1.02,4]オクタン-6-カルボキサミド
方法B LC-MS:Rt=1.30 min;MS m/z [M+H]+ 389
.1.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.34(s,1H)、8
.34(d,J=5.1Hz、1H)、8.13(s,1H)、7.74(d,J=8.
4Hz、1H)、7.55(t,J=8.0Hz、1H)、7.40(d,J=7.7H
z、1H)、7.12(s,1H)、7.06(d,J=5.1Hz、1H)、4.77
(d,J=4.9Hz、1H)、4.39(s,1H)、3.52(d,J=4.8Hz
、1H)、3.10(t,J=4.8Hz、1H)、2.42(s,3H)、1.33-
1.28(m,1H)、1.21-1.16(m,1H)、0.43-0.38(m,1
H)、0.21-0.15(m,1H).
(1S,2S,4R,5R,6R,7S)-7-(2-メチルピリジン-4-イル)-N
-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.02
,4]オクタン-6-カルボキサミド又は(1R,2R,4S,5S,6S,7R)-7
-(2-メチルピリジン-4-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-
8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタン-6-カルボキサミド
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるrac-(1S,2S,4R
,5R,6R,7S)-7-(2-メチルピリジン-4-イル)-N-(3-(トリフル
オロメチル)フェニル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタン-6
-カルボキサミド(実施例121)のキラル分離により、以下に列挙される化合物が得ら
れた:
方法の詳細:
カラム:21×250mm IB(30℃)
移動相:90%のCO2/10%のMeOH+0.5%のイソプロピルアミン
検出:UV(220nm)
流量:2mL/分
ピーク1:SFC 保持時間=1.28 min.LC-MS:Rt=1.43 mi
n;MS m/z [M+H]+ 389.1.1H NMR(400MHz、DMSO
-d6)δ 10.32(s,1H)、8.34(d,J=5.1Hz、1H)、8.1
3(s,1H)、7.74(d,J=8.5Hz、1H)、7.55(t,J=8.0H
z、1H)、7.41(d,J=7.7Hz、1H)、7.12(s,1H)、7.06
(dd,J=5.1、1.4Hz、1H)、4.77(d,J=4.9Hz、1H)、4
.39(s,1H)、3.52(d,J=4.8Hz、1H)、3.10(t,J=4.
8Hz、1H)、2.42(s,3H)、1.34-1.28(m,1H)、1.21-
1.15(m,1H)、0.43-0.38(m,1H)、0.22-0.15(m,1
H).
ピーク2:SFC 保持時間=1.66 min.LC-MS:Rt=1.43 mi
n;MS m/z [M+H]+ 389.1.1H NMR(400MHz、DMSO
-d6)δ 10.32(s,1H)、8.34(d,J=5.1Hz、1H)、8.1
3(s,1H)、7.74(d,J=8.5Hz、1H)、7.55(t,J=8.0H
z、1H)、7.41(d,J=7.7Hz、1H)、7.12(s,1H)、7.06
(dd,J=5.1、1.4Hz、1H)、4.77(d,J=4.9Hz、1H)、4
.39(s,1H)、3.52(d,J=4.8Hz、1H)、3.10(t,J=4.
8Hz、1H)、2.42(s,3H)、1.34-1.28(m,1H)、1.21-
1.15(m,1H)、0.43-0.38(m,1H)、0.22-0.15(m,1
H).
ロロフェニル)-7-(2,3-ジフルオロピリジン-4-イル)-8-オキサトリシク
ロ[3.2.1.02,4]オクタン-6-カルボキサミド
方法B LC-MS:Rt=1.73 min;MS m/z [M+H]+ 411
.0.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.29(s,1H)、8
.01(d,J=2.4Hz、1H)、8.00(d,J=5.2Hz、1H)、7.5
7(d,J=8.8Hz、1H)、7.45(dd,J=8.8、2.4Hz、1H)、
7.36(t,J=4.9Hz、1H)、4.79(d,J=4.9Hz、1H)、4.
51(s,1H)、3.94(d,J=4.7Hz、1H)、3.12(t,J=4.8
Hz、1H)、1.36-1.31(m,1H)、1.21-1.16(m,1H)、0
.44-0.40(m,1H)、0.22-0.17(m,1H).
(1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(
2,3-ジフルオロピリジン-4-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,
4]オクタン-6-カルボキサミド又は(1R,2R,4S,5S,6S,7R)-N-
(3,4-ジクロロフェニル)-7-(2,3-ジフルオロピリジン-4-イル)-8-
オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタン-6-カルボキサミド
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるrac-(1S,2S,4R
,5R,6R,7S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(2,3-ジフルオロ
ピリジン-4-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタン-6-
カルボキサミド(実施例122)のキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られ
た:
方法の詳細:
カラム:21×250mm IB(30℃)
移動相:85%のCO2/15%のMeOH+0.5%のイソプロピルアミン
検出:UV(220nm)
流量:2mL/分
ピーク1:SFC 保持時間=1.86 min.方法D LC-MS:Rt=1.7
9 min;MS m/z [M+H]+ 411.0.1H NMR(400MHz、
DMSO-d6)δ 10.29(s,1H)、8.03-7.97(m,2H)、7.
57(d,J=8.8Hz、1H)、7.45(dd,J=8.8、2.4Hz、1H)
、7.36(t,J=4.9Hz、1H)、4.79(d,J=4.9Hz、1H)、4
.51(s,1H)、3.94(d,J=4.7Hz、1H)、3.12(t,J=4.
8Hz、1H)、1.37-1.31(m,1H)、1.22-1.17(m,1H)、
0.45-0.39(m,1H)、0.22-0.17(m,1H).
ピーク2:SFC 保持時間=2.43 min.LC-MS:Rt=1.79 mi
n;MS m/z [M+H]+ 410.8.1H NMR(400MHz、DMSO
-d6)δ 10.29(s,1H)、8.03-7.97(m,2H)、7.57(d
,J=8.8Hz、1H)、7.45(dd,J=8.8、2.4Hz、1H)、7.3
6(t,J=4.9Hz、1H)、4.79(d,J=4.9Hz、1H)、4.51(
s,1H)、3.94(d,J=4.7Hz、1H)、3.12(t,J=4.8Hz、
1H)、1.37-1.31(m,1H)、1.22-1.17(m,1H)、0.45
-0.39(m,1H)、0.22-0.17(m,1H).
-3-イル)-7-(6-メチルピリジン-3-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2
.1.02,4]オクタン-6-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.03 min;MS m/z [M+H]+ 352.0.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.97(s,1H)、8.34-8
.32(m,1H)、8.31(d,J=2.1Hz、1H)、7.87(dd,J=8
.9、2.7Hz、1H)、7.53(dd,J=8.0、2.4Hz、1H)、7.1
9(d,J=8.0Hz、1H)、6.79(dd,J=8.9、0.5Hz、1H)、
4.74(d,J=4.9Hz、1H)、4.29(s,1H)、3.80(s,3H)
、3.53(d,J=4.8Hz、1H)、3.05(t,J=4.8Hz、1H)、2
.42(s,3H)、1.33-1.27(m,1H)、1.22-1.16(m,1H
)、0.44-0.39(m,1H)、0.21-0.15(m,1H).
ジン-3-イル)-7-(2,3-ジフルオロピリジン-4-イル)-8-オキサトリシ
クロ[3.2.1.02,4]オクタン-6-カルボキサミド
方法C LC-MS:Rt=1.49 min;MS m/z [M+H]+ 411
.8.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.59(s,1H)、8
.48(d,J=2.4Hz、1H)、8.42(d,J=2.4Hz、1H)、8.0
0(d,J=5.1Hz、1H)、7.36(t,J=4.9Hz、1H)、4.81(
d,J=4.9Hz、1H)、4.52(s,1H)、3.94(d,J=4.7Hz、
1H)、3.17(t,J=4.8Hz、1H)、1.36-1.30(m,1H)、1
.26-1.20(m,1H)、0.45-0.39(m,1H)、0.23-0.18
(m,1H).
-3-イル)-7-(ピリジン-4-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.02
,4]オクタン-6-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.01 min;MS m/z [M+H]+ 338.0.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.00(s,1H)、8.48(
d,J=5.3Hz、2H)、8.35-8.32(m,1H)、7.87(dd,J=
8.9、2.7Hz、1H)、7.28-7.24(m,2H)、6.82-6.77(
m,1H)、4.76(d,J=4.9Hz、1H)、4.39(s,1H)、3.81
(s,3H)、3.56(d,J=4.8Hz、1H)、3.08(t,J=4.8Hz
、1H)、1.34-1.28(m,1H)、1.21-1.16(m,1H)、0.4
4-0.39(m,1H)、0.21-0.15(m,1H).
ロロフェニル)-7-(ピリミジン-5-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.
02,4]オクタン-6-カルボキサミド
方法B LC-MS:Rt=1.46 min;MS m/z [M+H]+ 376
.0.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.26(s,1H)、9
.06(s,1H)、8.68(s,2H)、8.02(d,J=2.4Hz、1H)、
7.57(d,J=8.8Hz、1H)、7.45(dd,J=8.8、2.4Hz、1
H)、4.82(d,J=4.9Hz、1H)、4.42(s,1H)、3.61(d,
J=4.7Hz、1H)、3.17(t,J=4.8Hz、1H)、1.36-1.30
(m,1H)、1.21-1.16(m,1H)、0.45-0.39(m,1H)、0
.22-0.17(m,1H).
(1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(
ピリミジン-5-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタン-6
-カルボキサミド又は(1R,2R,4S,5S,6S,7R)-N-(3,4-ジクロ
ロフェニル)-7-(ピリミジン-5-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.0
2,4]オクタン-6-カルボキサミド
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるrac-(1S,2S,4R
,5R,6R,7S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(ピリミジン-5-イ
ル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタン-6-カルボキサミド(
実施例126)のキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた:
方法の詳細:
カラム:21×250mm IB(30℃)
移動相:85%のCO2/15%のMeOH+0.5%のイソプロピルアミン
検出:UV(220nm)
流量:2mL/分
ピーク1:SFC 保持時間=1.88 min.方法B LC-MS:Rt=1.4
4 min;MS m/z [M+H]+ 375.8.1H NMR(400MHz、
DMSO-d6)δ 10.26(s,1H)、9.06(s,1H)、8.68(s,
2H)、8.02(d,J=2.4Hz、1H)、7.57(d,J=8.8Hz、1H
)、7.45(dd,J=8.8、2.4Hz、1H)、4.82(d,J=4.9Hz
、1H)、4.42(s,1H)、3.61(d,J=4.7Hz、1H)、3.18(
t,J=4.8Hz、1H)、1.36-1.29(m,1H)、1.22-1.17(
m,1H)、0.44-0.39(m,1H)、0.23-0.17(m,1H).
ピーク2:SFC 保持時間=2.43 min.方法B LC-MS:Rt=1.4
4 min;MS m/z [M+H]+ 375.9.1H NMR(400MHz、
DMSO-d6)δ 10.26(s,1H)、9.06(s,1H)、8.68(s,
2H)、8.02(d,J=2.4Hz、1H)、7.57(d,J=8.8Hz、1H
)、7.45(dd,J=8.8、2.4Hz、1H)、4.82(d,J=4.9Hz
、1H)、4.42(s,1H)、3.61(d,J=4.7Hz、1H)、3.18(
t,J=4.8Hz、1H)、1.36-1.29(m,1H)、1.22-1.17(
m,1H)、0.44-0.39(m,1H)、0.23-0.17(m,1H).
リジン-4-イル)-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-8-オキサトリシクロ
[3.2.1.02,4]オクタン-6-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.44 min;MS m/z [M+H]+ 374.0.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.02(s,1H)、8.35-
8.32(m,1H)、8.00(dd,J=5.0、0.9Hz、1H)、7.88(
dd,J=8.9、2.7Hz、1H)、7.36(t,J=4.9Hz、1H)、6.
80(dd,J=8.9、0.5Hz、1H)、4.78(d,J=4.9Hz、1H)
、4.49(s,1H)、3.94(d,J=4.7Hz、1H)、3.81(s,3H
)、3.12(t,J=4.8Hz、1H)、1.36-1.30(m,1H)、1.2
4-1.19(m,1H)、0.44-0.38(m,1H)、0.23-0.17(m
,1H).
-3-イル)-7-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-8-オキサト
リシクロ[3.2.1.02,4]オクタン-6-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.76 min;MS m/z [M+H]+ 406.1.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.10(s,1H)、8.36(
d,J=2.7Hz、1H)、8.06(t,J=7.8Hz、1H)、7.89(dd
,J=8.9、2.7Hz、1H)、7.76(d,J=7.7Hz、1H)、7.72
(d,J=8.0Hz、1H)、6.80(d,J=8.9Hz、1H)、4.77(d
,J=5.0Hz、1H)、4.49(s,1H)、3.87(d,J=4.8Hz、1
H)、3.81(s,3H)、3.66(t,J=4.9Hz、1H)、1.40-1.
35(m,1H)、1.22-1.16(m,1H)、0.44-0.39(m,1H)
、0.22-0.16(m,1H).
ニル)-7-(2-フルオロピリミジン-5-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.
1.02,4]オクタン-6-カルボキサミド
方法B LC-MS:Rt=1.65 min;MS m/z [M+H]+ 394
.0.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.26(s,1H)、8
.64(d,J=1.6Hz、2H)、8.02(d,J=2.4Hz、1H)、7.5
7(d,J=8.8Hz、1H)、7.46(dd,J=8.8、2.4Hz、1H)、
4.82(d,J=4.9Hz、1H)、4.41(s,1H)、3.68(d,J=4
.6Hz、1H)、3.17(t,J=4.8Hz、1H)、1.35-1.29(m,
1H)、1.22-1.16(m,1H)、0.45-0.39(m,1H)、0.23
-0.18(m,1H).
)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1
.02,4]オクタン-6-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.56 min;MS m/z [M+H]+ 376.1.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.31(s,1H)、9.06(
s,1H)、8.69(s,2H)、8.13(s,1H)、7.74(d,J=8.5
Hz、1H)、7.55(t,J=8.0Hz、1H)、7.41(d,J=7.7Hz
、1H)、4.84(d,J=4.9Hz、1H)、4.43(s,1H)、3.63(
d,J=4.7Hz、1H)、3.20(t,J=4.8Hz、1H)、1.37-1.
32(m,1H)、1.24-1.18(m,1H)、0.45 -0.39(m,1H
)、0.23-0.17(m,1H).
-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.
02,4]オクタン-6-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.40 min;MS m/z [M+H]+ 375.1.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.32(s,1H)、8.48(
d,J=5.8Hz、2H)、8.13(s,1H)、7.74(d,J=8.5Hz、
1H)、7.55(t,J=7.9Hz、1H)、7.41(d,J=7.7Hz、1H
)、7.27(d,J=6.1Hz、2H)、4.79(d,J=4.9Hz、1H)、
4.41(s,1H)、3.58(d,J=4.8Hz、1H)、3.11(t,J=4
.8Hz、1H)、1.36-1.30(m,1H)、1.20-1.15(m,1H)
、0.44-0.40(m,1H)、0.22-0.17(m,1H).
-5-イル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1
.02,4]オクタン-6-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.46 min;MS m/z [M+H]+ 391.0.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.24(s,1H)、8.10(
s,2H)、8.02(d,J=2.4Hz、1H)、7.56(d,J=8.8Hz、
1H)、7.45(dd,J=8.8、2.4Hz、1H)、6.52(s,2H)、4
.73(d,J=4.9Hz、1H)、4.25(s,1H)、3.34(d,J=4.
0Hz、1H)、3.03(t,J=4.8Hz、1H)、1.29-1.24(m,1
H)、1.17-1.11(m,1H)、0.41-0.36(m,1H)、0.18-
0.13(m,1H).
ニル)-7-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2
.1.02,4]オクタン-6-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.72 min;MS m/z [M+H]+ 461.1.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.24(s,1H)、8.26(
s,2H)、8.02(d,J=2.4Hz、1H)、7.56(d,J=8.8Hz、
1H)、7.45(dd,J=8.8、2.4Hz、1H)、4.75(d,J=4.9
Hz、1H)、4.27(s,1H)、3.64(s,8H)、3.41(d,J=4.
6Hz、1H)、3.05(t,J=4.8Hz、1H)、1.31-1.25(m,1
H)、1.18-1.13(m,1H)、0.43-0.38(m,1H)、0.20-
0.14(m,1H).
-4-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-8-オキサトリシクロ[
3.2.1.02,4]オクタン-6-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.73 min;MS m/z [M+H]+ 393.1.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.32(s,1H)、8.16(
d,J=5.2Hz、1H)、8.13(s,1H)、7.74(d,J=8.5Hz、
1H)、7.56(t,J=8.0Hz、1H)、7.44-7.35(m,1H)、7
.27-7.21(m,1H)、7.01(s,1H)、4.81(d,J=4.9Hz
、1H)、4.45(s,1H)、3.67(d,J=4.8Hz、1H)、3.14(
t,J=4.8Hz、1H)、1.36-1.30(m,1H)、1.21-1.16(
m,1H)、0.45-0.38(m,1H)、0.22-1.16(m,1H).
ニル)-7-(2-メチルピリミジン-5-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1
.02,4]オクタン-6-カルボキサミド
方法B LC-MS:Rt=1.53 min;MS m/z [M+H]+ 390
.0.1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.26(s,1H)、8
.55(s,2H)、8.02(d,J=2.4Hz、1H)、7.57(d,J=8.
8Hz、1H)、7.45(dd,J=8.8、2.4Hz、1H)、4.80(d,J
=4.9Hz、1H)、4.37(s,1H)、3.56(d,J=4.7Hz、1H)
、3.13(t,J=4.8Hz、1H)、2.58(s,3H)、1.35-1.29
(m,1H)、1.20-1.15(m,1H)、0.44-0.38(m,1H)、0
.22-0.16(m,1H).
ジン-3-イル)-7-(ピリジン-4-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.
02,4]オクタン-6-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.28 min;MS m/z [M+H]+ 376.0.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.57(s,1H)、8.67(
d,J=5.7Hz、2H)、8.50(d,J=2.4Hz、1H)、8.41(d,
J=2.4Hz、1H)、7.61(d,J=5.9Hz、2H)、4.87-4.83
(m,1H)、4.48(s,1H)、3.76-3.71(m,1H)、3.21-3
.17(m,1H)、1.38-1.33(m,1H)、1.28-1.22(m,1H
)、0.45-0.40(m,1H)、0.24-0.17(m,1H).
ニル)-7-(ピリジン-4-イル)-8-オキサトリシクロ[3.2.1.02,4]
オクタン-6-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.41 min;MS m/z [M+H]+ 375.0.1
H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 10.25(s,1H)、8.47(
d,J=6.1Hz、2H)、8.01(d,J=2.5Hz、1H)、7.56(d,
J=8.8Hz、1H)、7.45(dd,J=8.8、2.5Hz、1H)、7.25
(d,J=6.2Hz、2H)、4.77(d,J=4.9Hz、1H)、4.40(s
,1H)、3.56(d,J=4.8Hz、1H)、3.09(t,J=4.9Hz、1
H)、1.35-1.29(m,1H)、1.21-1.14(m,1H)、0.45-
0.40(m,1H)、0.21-0.16(m,1H).
-5-ヒドロキシ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-カルボキ
シレート及びメチル(1S,4S,6R)-3-ブロモ-6-ヒドロキシ-7-オキサビ
シクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-カルボキシレート(中間体1e)及び工程
Aにおける様々なアニリン及び工程Cにおける様々なボロン酸エステル/酸を用いて、実
施例117について記載されるプロトコルにしたがって合成した。
-5-ヒドロキシ-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-7-オキサビシクロ[2.
2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.17 min;MS m/z [M+H]+ 393.0.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.30(s,1H)、8.31(
dd,J=2.5、0.8Hz、1H)、7.98(d,J=2.4Hz、1H)、7.
55(d,J=8.7Hz、1H)、7.54-7.52(m,1H)、7.41(dd
,J=8.8、2.5Hz、1H)、7.20(d,J=8.0Hz、1H)、4.96
(d,J=4.7Hz、1H)、4.91-4.87(m,1H)、4.16(s,1H
)、4.00-3.96(m,1H)、3.20(d,J=5.3Hz、1H)、2.9
4-2.91(m,1H)、2.12-2.05(m,1H)、1.43-1.36(m
,1H).アルコール位置異性体の約4:1混合物。
ェニル)-5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-7-オキサビシ
クロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.46 min;MS m/z [M+H]+ 409.0.ア
ルコール位置異性体の約4:1混合物。
(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキ
シ-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプ
タン-2-カルボキサミド又は(1S,2S,3R,4S,5R)-N-(3,4-ジク
ロロフェニル)-5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-7-オキ
サビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるアルコール位置異性体の約4
:1混合物としてのrac-(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-ジクロ
ロフェニル)-5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-7-オキサ
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド(実施例139)のキラル分離に
より、以下に列挙される化合物が得られた:
方法の詳細:
カラム:21×250mm IB(30℃)
移動相:85%のCO2/15%のMeOH+0.5%のイソプロピルアミン
検出:UV(220nm)
流量:2mL/分
ピーク1:SFC 保持時間=2.40 min.LC-MS:Rt=1.38 mi
n;MS m/z [M+H]+ 409.0.1H NMR(400MHz、DMSO
-d6)δ 10.31(s,1H)、8.08(dd,J=5.3、0.7Hz、1H
)、7.97(d,J=2.5Hz、1H)、7.56(d,J=8.8Hz、1H)、
7.41(dd,J=8.8、2.5Hz、1H)、6.87(dd,J=5.3、1.
5Hz、1H)、6.64(s,1H)、5.01-4.94(m,1H)、4.92-
4.84(m,1H)、4.21(s,1H)、4.00-3.94(m,1H)、3.
82(s,3H)、3.20-3.16(m,1H)、2.97-2.91(m,1H)
、2.10-2.03(m,1H)、1.43-1.36(m,1H).
ピーク2:SFC 保持時間=3.59 min.LC-MS:Rt=1.38 mi
n;MS m/z [M+H]+ 409.0.1H NMR(400MHz、DMSO
-d6)δ 10.31(s,1H)、8.08(dd,J=5.3、0.7Hz、1H
)、7.97(d,J=2.5Hz、1H)、7.56(d,J=8.8Hz、1H)、
7.41(dd,J=8.8、2.5Hz、1H)、6.87(dd,J=5.3、1.
5Hz、1H)、6.64(s,1H)、5.01-4.94(m,1H)、4.92-
4.84(m,1H)、4.21(s,1H)、4.00-3.94(m,1H)、3.
82(s,3H)、3.20-3.16(m,1H)、2.97-2.91(m,1H)
、2.10-2.03(m,1H)、1.43-1.36(m,1H).
-5-ヒドロキシ-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-7-オキ
サビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.69 min;MS m/z [M+H]+ 447.0.ア
ルコール位置異性体の混合物。
-5-ヒドロキシ-3-(ピリミジン-5-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]
ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.37 min;MS m/z [M+H]+ 380.0.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.31(s,1H)、9.07(
s,1H)、8.69(s,2H)、7.98(d,J=2.5Hz、1H)、7.56
(d,J=8.8Hz、1H)、7.41(dd,J=8.8、2.5Hz、1H)、5
.05-4.99(m,1H)、4.98-4.93(m,1H)、4.27(s,1H
)、4.03-3.97(m,1H)、3.31-3.28(m,1H)、3.05-3
.01(m,1H)、2.13-2.04(m,1H)、1.46-1.35(m,1H
).アルコール位置異性体の約6:1混合物。
ェニル)-3-(2-フルオロピリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-7-オキサビシ
クロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.54 min;MS m/z [M+H]+ 397.0.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.32(s,1H)、8.17(
d,J=5.1Hz、1H)、7.98(d,J=2.4Hz、1H)、7.58-7.
54(m,1H)、7.42(dd,J=8.8、2.5Hz、1H)、7.25-7.
22(m,1H)、7.01(s,1H)、5.03-5.01(m,1H)、4.94
-4.90(m,1H)、4.27(s,1H)、3.99-3.95(m,1H)、3
.35-3.31(m,1H)、3.00-2.95(m,1H)、2.10-2.02
(m,1H)、1.46-1.37(m,1H).アルコール位置異性体の約4:1混合
物。
(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(2-フ
ルオロピリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプ
タン-2-カルボキサミド又は(1S,2S,3R,4S,5R)-N-(3,4-ジク
ロロフェニル)-3-(2-フルオロピリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-7-オキ
サビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるアルコール位置異性体の約4
:1混合物としてのrac-(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-ジクロ
ロフェニル)-3-(2-フルオロピリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-7-オキサ
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド(実施例142)のキラル分離に
より、以下に列挙される化合物が得られた:
方法の詳細:
カラム:21×250mm AD-H(30℃)
移動相:75%のCO2/25%のMeOH+0.5%のイソプロピルアミン
検出:UV(220nm)
流量:2mL/分
ピーク1:SFC 保持時間=1.30 min.LC-MS:Rt=1.46 mi
n;MS m/z [M+H]+ 397.0.1H NMR(400MHz、DMSO
-d6)δ 10.32(s,1H)、8.17(d,J=5.2Hz、1H)、7.9
8(d,J=2.4Hz、1H)、7.56(d,J=8.8Hz、1H)、7.42(
dd,J=8.8、2.5Hz、1H)、7.26-7.22(m,1H)、7.01(
d,J=1.5Hz、1H)、5.05-5.00(m,1H)、4.95-4.89(
m,1H)、4.27(s,1H)、4.01-3.95(m,1H)、3.33-3.
30(m,1H)、3.01-2.96(m,1H)、2.11-2.03(m,1H)
、1.46-1.39(m,1H).
ピーク2:保持時間=4.22分で超臨界流体クロマトグラフィーを用いて分離された
第2の溶出ピークを濃縮し、以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによって
再度精製して、以下に列挙される化合物を得た:
方法の詳細:
カラム:21×250mm IC(30℃)
移動相:80%のCO2/20%のMeOH+0.5%のイソプロピルアミン
検出:UV(220nm)
流量:2mL/分
ピーク2A:第1の溶出ピーク。SFC 保持時間=1.21 min.LC-MS:
Rt=1.46 min;MS m/z [M+H]+ 397.0.1H NMR(4
00MHz、DMSO-d6)δ 10.32(s,1H)、8.17(d,J=5.2
Hz、1H)、7.98(d,J=2.4Hz、1H)、7.56(d,J=8.8Hz
、1H)、7.42(dd,J=8.8、2.5Hz、1H)、7.26-7.22(m
,1H)、7.01(d,J=1.5Hz、1H)、5.05-5.00(m,1H)、
4.95-4.89(m,1H)、4.27(s,1H)、4.01-3.95(m,1
H)、3.33-3.30(m,1H)、3.01-2.96(m,1H)、2.11-
2.03(m,1H)、1.46-1.39(m,1H).
イル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-7-オキサビシクロ[2
.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.27 min;MS m/z [M+H]+ 395.0.1
H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 10.27(s,1H)、8.10(
s,2H)、7.97(d,J=2.4Hz、1H)、7.55(d,J=8.8Hz、
1H)、7.42(dd,J=8.8、2.4Hz、1H)、6.48(s,2H)、4
.93-4.90(m,1H)、4.88-4.83(m,1H)、4.11(s,1H
)、3.96-3.93(m,1H)、3.03-2.99(m,1H)、2.91-2
.88(m,1H)、2.09-2.04(m,1H)、1.42-1.34(m,1H
).アルコール位置異性体の約5:1混合物。
-3-(2-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-5-ヒドロキシ-7-オキサ
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.39 min;MS m/z [M+H]+ 423.0.1
H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 10.27(s,1H)、8.22(
s,2H)、7.97(d,J=2.4Hz、1H)、7.55(d,J=8.8Hz、
1H)、7.42(dd,J=8.8、2.4Hz、1H)、4.94-4.91(m,
1H)、4.89-4.86(m,1H)、4.12(s,1H)、3.97-3.93
(m,1H)、3.08(s,6H)、3.06-3.04(m,1H)、2.91-2
.88(m,1H)、2.11-2.06(m,1H)、1.41-1.35(m,1H
).アルコール位置異性体の約4:1混合物。
ェニル)-5-ヒドロキシ-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-
7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.63 min;MS m/z [M+H]+ 447.0.1
H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 10.28(s,1H)、8.68(
d,J=5.0Hz、1H)、7.97(d,J=2.4Hz、1H)、7.73(s,
1H)、7.61-7.59(m,1H)、7.56(d,J=8.8Hz、1H)、7
.41(dd,J=8.8、2.5Hz、1H)、5.01-4.99(m,1H)、4
.97-4.93(m,1H)、4.28(s,1H)、4.04-3.98(m,1H
)、3.42-3.39(m,1H)、3.05-2.99(m,1H)、2.13-2
.05(m,1H)、1.47-1.39(m,1H).アルコール位置異性体の約5:
1混合物。
(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキ
シ-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2
.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド又は(1S,2S,3R,4S,5R)-N-
(3,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-3-(2-(トリフルオロメチル)ピ
リジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
以下の条件を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによるアルコール位置異性体の約5
:1混合物としてのrac-(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-ジクロ
ロフェニル)-5-ヒドロキシ-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル
)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド(実施例145)
のキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた:
方法の詳細:
カラム:21×250mm AD-H(30℃)
移動相:90%のCO2/10%のMeOH+0.5%のイソプロピルアミン
検出:UV(220nm)
流量:2mL/分
ピーク1:SFC 保持時間=3.44 min.LC-MS:Rt=1.71 mi
n;MS m/z [M+H]+ 447.1.1H NMR(400MHz、DMSO
-d6)δ 10.30(s,1H)、8.68(d,J=5.1Hz、1H)、7.9
8(d,J=2.4Hz、1H)、7.73(s,1H)、7.61-7.59(m,1
H)、7.56(d,J=8.8Hz、1H)、7.41(dd,J=8.8、2.4H
z、1H)、5.03-4.99(m,1H)、4.97-4.93(m,1H)、4.
27(s,1H)、4.04-3.98(m,1H)、3.43-3.39(m,1H)
、3.05-2.99(m,1H)、2.12-2.05(m,1H)、1.47-1.
39(m,1H).
ピーク2:SFC 保持時間=4.56 min.LC-MS:Rt=1.71 mi
n;MS m/z [M+H]+ 447.0.
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.30(s,1H)、8.68
(d,J=5.1Hz、1H)、7.98(d,J=2.4Hz、1H)、7.73(s
,1H)、7.61-7.59(m,1H)、7.56(d,J=8.8Hz、1H)、
7.41(dd,J=8.8、2.4Hz、1H)、5.03-4.99(m,1H)、
4.97-4.93(m,1H)、4.27(s,1H)、4.04-3.98(m,1
H)、3.44-3.38(m,1H)、3.05-2.99(m,1H)、2.12-
2.05(m,1H)、1.48-1.39(m,1H).
-3-(2,3-ジフルオロピリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-7-オキサビシク
ロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.58 min;MS m/z [M+H]+ 415.0.1
H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 10.32(s,1H)、8.01(
d,J=5.2、Hz、1H)、7.97(d,J=2.4Hz、1H)、7.56(d
,J=8.8Hz、1H)、7.42(dd,J=8.9、2.5Hz、1H)、7.3
8(t,J=4.9Hz、1H)、5.09-5.04(m,1H)、4.96-4.9
0(m,1H)、4.36(s,1H)、4.02-3.96(m,1H)、3.63-
3.58(m,1H)、3.02-2.96(m,1H)、2.13-2.05(m,1
H)、1.47-1.40(m,1H).アルコール位置異性体の約5:1混合物。
-3-(2,5-ジフルオロピリジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-7-オキサビシク
ロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.57 min;MS m/z [M+H]+ 415.0.1
H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 10.30(s,1H)、8.18(
d,J=1.3Hz、1H)、7.97(d,J=2.4Hz、1H)、7.57(d,
J=8.8Hz、1H)、7.42(dd,J=8.8、2.5Hz、1H)、7.14
(dd,J=4.7、2.1Hz、1H)、5.08-5.01(m,1H)、4.94
-4.88(m,1H)、4.41(s,1H)、4.01-3.97(m,1H)、3
.54-3.50(m,1H)、3.02-2.98(m,1H)、2.13-2.07
(m,1H)、1.46-1.37(m,1H).アルコール位置異性体の約4:1混合
物。
-5-ヒドロキシ-3-(2-メチルピリミジン-5-イル)-7-オキサビシクロ[2
.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.37 min;MS m/z [M+H]+ 394.0.1
H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 10.28(s,1H)、8.56(
s,2H)、7.97(dd,J=2.6、1.0Hz、1H)、7.55(dd,J=
8.8、1.0Hz、1H)、7.41(ddd、J=8.8、2.5、1.0Hz、1
H)、4.99-4.96(m,1H)、4.94-4.91(m,1H)、4.22(
s,1H)、4.02-3.97(m,1H)、3.26-3.22(m,1H)、3.
01-2.97(m,1H)、2.57(s,3H)、2.12-2.06(m,1H)
、1.44-1.38(m,1H).アルコール位置異性体の約4:1混合物。
ル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-7-オキサビシクロ[2.
2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.29 min;MS m/z [M+H]+ 394.0.1
H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 10.31(s,1H)、7.98-
7.96(m,1H)、7.80(d,J=5.2Hz、1H)、7.56(d,J=8
.9Hz、1H)、7.44-7.40(m,1H)、6.37-6.30(m,2H)
、5.84(s,2H)、4.95-4.91(m,1H)、4.85-4.81(m,
1H)、4.20(s,1H)、3.95-3.91(m,1H)、3.01-2.98
(m,1H)、2.90-2.86(m,1H)、2.07-2.00(m,1H)、1
.41-1.35(m,1H).アルコール位置異性体の約4:1混合物。
-5-ヒドロキシ-3-(ピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘ
プタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.25 min;MS m/z [M+H]+ 379.0.1
H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 10.31(s,1H)、8.50-
8.47(m,2H)、7.97(d,J=2.4Hz、1H)、7.56(d,J=8
.8Hz、1H)、7.42(dd,J=8.9、2.5Hz、1H)、7.28-7.
24(m,2H)、4.99-4.96(m,1H)、4.93-4.86(m,1H)
、4.25(s,1H)、4.04-3.97(m,1H)、3.25-3.20(m,
1H)、2.99-2.95(m,1H)、2.11-2.04(m,1H)、1.45
-1.38(m,1H).アルコール位置異性体の約4:1混合物。
-3-(2-フルオロピリミジン-5-イル)-5-ヒドロキシ-7-オキサビシクロ[
2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.44 min;MS m/z [M+H]+ 398.0.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.34(s,1H)、8.65(
d,J=1.7Hz、2H)、7.99(d,J=2.4Hz、1H)、7.58-7.
54(m,1H)、7.42(dd,J=8.8、2.5Hz、1H)、5.04-5.
01(m,1H)、4.97-4.92(m,1H)、4.27(s,1H)、4.02
-3.95(m,1H)、3.39-3.36(m,1H)、3.06-3.02(m,
1H)、2.12-2.04(m,1H)、1.46-1.38(m,1H).アルコー
ル位置異性体の約2:1混合物。
-5-ヒドロキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-オキサビシ
クロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=0.95 min;MS m/z [M+H]+ 382.1.ア
ルコール位置異性体の混合物。
-5-ヒドロキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-オキサビシ
クロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=0.97 min;MS m/z [M+H]+ 382.1.1
H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 10.40(s,1H)、7.98(
d,J=2.4Hz、1H)、7.58-7.55(m,2H)、7.46(dd,J=
8.8、2.4Hz、1H)、6.06(d,J=2.2Hz、1H)、4.95-4.
86(m,1H)、4.81-4.76(m,1H)、4.20(s,1H)、3.97
-3.90(m,1H)、3.75(s,3H)、3.27-3.22(m,1H)、3
.21-3.17(m,1H)、2.04-1.97(m,1H)、1.38-1.32
(m,1H).アルコール位置異性体の約4:1混合物。
-5-ヒドロキシ-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)-7-オ
キサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.13 min;MS m/z [M+H]+ 448.1.1
H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 10.33(s,1H)、8.93(
s,2H)、7.98(d,J=2.4Hz、1H)、7.55(d,J=8.9Hz、
1H)、7.41(dd,J=8.8、2.5Hz、1H)、5.09-5.02(m,
1H)、5.02-4.95(m,1H)、4.36(s,1H)、4.05-3.98
(m,1H)、3.47-3.42(m,1H)、3.12-3.07(m,1H)、2
.15-2.06(m,1H)、1.50-1.40(m,1H).アルコール位置異性
体の約5:1混合物。
-5-メトキシ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2
.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
以下に記載される実施例155は、メチル(1R,4S,5S)-3-ブロモ-5-メ
トキシ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-カルボキシレート及
びメチル(1S,4S,6R)-3-ブロモ-6-メトキシ-7-オキサビシクロ[2.
2.1]ヘプタ-2-エン-2-カルボキシレート(中間体1f)及び工程Aにおけるジ
クロロアニリン及び工程Cにおける(2-メチルピリジン-4-イル)ボロン酸を用いて
、実施例117について記載されるプロトコルにしたがって合成した。LC-MS:Rt
=1.39 min;MS m/z [M+H]+ 407.0.アルコール位置異性体
の混合物。
(1S,2R,3S,4R,5S,6R)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-5,6
-ジヒドロキシ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2
.1]ヘプタン-2-カルボキサミド又は(1R,2S,3R,4S,5R,6S)-N
-(3,4-ジクロロフェニル)-5,6-ジヒドロキシ-3-(2-メチルピリジン-
4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
表題化合物は、スキーム5に記載のような工程A~E及び工程G、続いて、キラルクロ
マトグラフィーによる鏡像異性体の分離を用いて、メチル3-ブロモ-7-オキサビシク
ロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエン-2-カルボキシレート(中間体1c)から調
製した。
クロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエン-2-カルボキシレート(10.0g、43
.3mmol)の溶液に、0℃でNMO(5.85g、43.3mmol)を加えた後、
0℃でアセトン(15mL)中の四酸化オスミウム(0.220g、0.866mmol
)を滴下して加えた。得られた反応混合物を、室温までゆっくりと温め、次に、室温で一
晩撹拌した。溶媒を濃縮し、得られた残渣をDCM(100mLを3回)で抽出した。組
み合わされたDCM層を無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残
渣を、FCCによって精製して、メチル3-ブロモ-5,6-ジヒドロキシ-7-オキサ
ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-カルボキシレート(6.5g、54%)
を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 5.01(d,J=1.4Hz
、1H)、4.75(d,J=1.4Hz、1H)、4.18-3.91(m,2H)、
3.83(s,3H)、3.19(d,J=6.4Hz、1H)、3.03(d,J=6
.3Hz、1H).
オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン-2-カルボキシレート(3.81g、
14.4mmol)の懸濁液に、(ジメトキシメチル)ベンゼン(2.63g、17.3
mmol)及びpTsOH(137mg、0.719mmol)を加えた。得られた反応
混合物を70℃で30分間加熱した。反応混合物を濃縮し、FCCによって精製して、メ
チル6-ブロモ-2-フェニル-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-4,7-エポキシ
ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボキシレートを、ジアステレオマーの2
:1混合物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.58(m,
1H)、7.51-7.35(m,6.5H)、6.37(s,1H)、6.04(s,
0.5H)、5.32(d,J=1.2Hz、1H)、5.22(d,J=1.2Hz、
0.5H)、5.05(d,J=1.2Hz、1H)、4.95(d,J=1.2Hz、
0.5H)、4.77-4.68(m,2H)、4.68-4.63(m,1H)、3.
85(s,4.5H).ジアステレオマーの2:1混合物:
7mmol)の溶液に、0℃でトルエン(2.10ml、4.20mmol)中2.0M
のMe3Alを加えた。反応混合物を1時間撹拌し、次に、トルエン(20mL)中のメ
チル6-ブロモ-2-フェニル-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-4,7-エポキシ
ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボキシレート(1.14g、3.23m
mol)の溶液を、0℃で滴下して加えた。得られた反応混合物を室温に温め、室温で一
晩撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc及び水で希釈
した。水性層をEtOAcで抽出し、組み合わされた有機溶媒を水及び塩水で洗浄し、無
水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、FCCによって精製
して、(3aS,4S,7S,7aS)-6-ブロモ-N-(3,4-ジクロロフェニル
)-2-フェニル-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-4,7-エポキシベンゾ[d]
[1,3]ジオキソール-5-カルボキサミド(450mg、26%)を得た。LC-M
S:Rt=1.76 min;MS m/z [M+H]+ 482.0.
aS)-6-ブロモ-N-(3,4-ジクロロフェニル)-2-フェニル-3a,4,7
,7a-テトラヒドロ-4,7-エポキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カ
ルボキサミド(650mg、1.307mmol)の撹拌溶液に、酢酸(0.299mL
、5.23mmol)を加えた後、亜鉛粉末(342mg、5.23mmol)を少しず
つ加えた。反応物スラリーを室温に温め、15分間撹拌した。反応混合物をろ過し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7になるまで中和した。混合物を酢酸エチルで抽出し、
有機層を水及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得
られた粗混合物を、RP HPLCによって精製して、(3aS,4S,7R,7aR)
-N-(3,4-ジクロロフェニル)-2-フェニル-3a,4,7,7a-テトラヒド
ロ-4,7-エポキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボキサミドを得て
、それを次の工程に直接使用した。LC-MS:Rt=1.62及び1.66 min;
MS m/z [M+H]+ 404.1.
フェニル-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-4,7-エポキシベンゾ[d][1,3
]ジオキソール-5-カルボキサミド(180mg、0.445mmol)、2-メチル
-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピ
リジン(117mg、0.534mmol)、クロロ(1,5-シクロオクタジエン)ロ
ジウム(I)二量体(11.0mg、0.022mmol)、2,2’-ビス(ジフェニ
ルホスフィノ)-1,1’-ビナフタレン(28mg、0.045mmol)、及び炭酸
カリウム(30.8mg、0.223mmol)の混合物に、3:1の1,4-ジオキサ
ン/H2O(16mL)を充填し、窒素でパージした。得られた反応混合物を、マイクロ
波中で1時間にわたって100℃で温めた。反応混合物をろ過し、RP HPLCによっ
て精製して、(4S,5R,6S,7R)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(
2-メチルピリジン-4-イル)-2-フェニルヘキサヒドロ-4,7-エポキシベンゾ
[d][1,3]ジオキソール-5-カルボキサミドを得た。LC-MS:Rt=1.4
3 min;MS m/z [M+H]+ 497.2.
ロロフェニル)-6-(2-メチルピリジン-4-イル)-2-フェニルヘキサヒドロ-
4,7-エポキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボキサミド(133m
g、0.267mmol)及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン(119mg
、0.802mmol)の溶液に、0℃でDCM(1.34mL、1.34mmol)中
1.0MのBCl3を滴下して加えた。得られた反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次に
、室温に温め、1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、水
性層をDCMで抽出した。組み合わされた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、
濃縮して、粗生成物を得て、それを、HPLCによって精製して、rac-(1S,2R
,3S,4R,5S,6R)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-5,6-ジヒドロキ
シ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ
ン-2-カルボキサミドを、鏡像異性体の混合物として得た。LC-MS:Rt=1.0
6 min;MS m/z [M+H]+ 409.1.
,4R,5S,6R)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-5,6-ジヒドロキシ-3
-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2
-カルボキサミドのキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた:
方法の詳細:
カラム:21×250mm IA(30℃)
移動相:75%のCO2/25%のMeOH+0.5%のイソプロピルアミン
検出:UV(220nm)
流量:2mL/分
ピーク1:SFC 保持時間=1.47 min.LC-MS:Rt=1.07 mi
n;MS m/z [M+H]+ 409.1.1H NMR(400MHz、DMSO
-d6)δ 10.58(s,1H)、8.40(d,J=5.3Hz、1H)、8.0
1(d,J=2.4Hz、1H)、7.59(d,J=8.8Hz、1H)、7.48(
dd,J=8.8、2.5Hz、1H)、7.23(d,J=1.7Hz、1H)、7.
16(dd,J=5.5、1.7Hz、1H)、4.98(brs、1H)、4.83(
brs、1H)、4.61(dd,J=5.6、1.6Hz、1H)、4.23(d,J
=1.5Hz、1H)、3.92(q、J=4.6Hz、2H)、3.00(t,J=5
.5Hz、1H)、2.47(s,3H).
ピーク2:SFC 保持時間=2.54 min.LC-MS:Rt=1.07 mi
n;MS m/z [M+H]+ 409.2.
2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエン-2-カルボキシレート(中間体1c)及び工程C
における様々なアニリン及び工程Eにおける様々なボロン酸エステル/酸を用いて、実施
例156について記載されるプロトコルにしたがって合成した。
(2-メチルピリジン-4-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-7
-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.05 min;MS m/z [M+H]+ 409.2.
(ピリジン-4-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-7-オキサビ
シクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.07 min;MS m/z [M+H]+ 395.2.
ニル)-5,6-ジヒドロキシ-3-(ピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2
.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.08 min;MS m/z [M+H]+ 395.1.
(2-メチルピリジン-4-イル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-
イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=0.85 min;MS m/z [M+H]+ 410.2.
ジン-3-イル)-5,6-ジヒドロキシ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7
-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=0.96 min;MS m/z [M+H]+ 410.1.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.73(s,1H)、8.48(
d,J=2.4Hz、1H)、8.40-8.36(m,2H)、7.18(s,1H)
、7.12(dd,J=5.3、1.7Hz、1H)、4.94(s,2H)、4.63
-4.58(m,1H)、4.24-4.21(m,1H)、3.96-3.90(m,
2H)、3.35-3.28(m,1H)、3.03-2.97(m,1H)、2.45
(s,3H).
(6-メチル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-3-(2-メチルピ
リジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=0.92 min;MS m/z [M+H]+ 424.2.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.63(s,1H)、8.78(
d,J=2.4Hz、1H)、8.41(d,J=2.5Hz、1H)、8.39(d,
J=5.5Hz、1H)、7.22(s,1H)、7.16(dd,J=5.4、1.7
Hz、1H)、4.94(s,1H)、4.85(s,1H)、4.63-4.58(m
,1H)、4.24-4.21(m,1H)、3.97-3.90(m,2H)、3.3
6-3.32(m,1H)、3.05-2.99(m,1H)、2.59-2.56(m
,3H)、2.46(s,3H).
-5-フルオロ-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-7-オキサビシクロ[2.2
.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
表題化合物は、スキーム6に記載のような工程Aを用いて、(1R,2R,3S,4R
,5S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-3-(6-メチルピリ
ジン-3-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド(
5a、ここで、R2=3,4-ジクロロフェニル及びAr=6-メチルピリジン-3-イ
ルである、実施例138)から調製した。
4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-7
-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド(25mg、0.064
mmol)の撹拌溶液に、Xtalfluor-E(22mg、0.095mmol)及
びトリエチルアミン三フッ化水素酸塩(0.021mL、0.127mmol)を加えた
。反応混合物を16時間撹拌し、0℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエン
チした。粗混合物をDCMで3回抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗化合物を、FCCによって精製して、(1R,2R
,3S,4R,5R)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フルオロ-3-(6-
メチルピリジン-3-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボ
キサミドを得た。LC-MS:Rt=1.46 min;MS m/z [M+H]+
395.0.1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 10.62(s,1H
)、8.41(d,J=2.4Hz、1H)、7.99(d,J=2.4Hz、1H)、
7.59-7.56(m,2H)、7.49(dd,J=8.8、2.4Hz、1H)、
7.24(d,J=8.1Hz、1H)、5.27(d,J=71.0Hz、1H)、4
.85-4.77(m,1H)、3.81-3.76(m,1H)、3.15-3.13
(m,1H)、3.12-3.09(m,1H)、2.44(s,3H)、1.99-1
.91(m,2H).アルコール位置異性体の>20:1混合物。
-5-フルオロ-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.
2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
実施例165は、工程Aにおける(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-
ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-7-
オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド(5a、ここで、R2=3
,4-ジクロロフェニル及びAr=2-メトキシピリジン-4-イルである、実施例13
9)を用いて、実施例164について記載されるプロトコルにしたがって合成した。LC
-MS:Rt=1.74 min;MS m/z [M+H]+ 411.0.1H N
MR(500MHz、DMSO-d6)δ 10.64(s,1H)、8.13-8.1
2(m,1H)、7.99(d,J=2.4Hz、1H)、7.58(d,J=8.8H
z、1H)、7.49(dd,J=8.8、2.4Hz、1H)、6.95-6.92(
m,1H)、6.75(s,1H)、5.31-5.13(m,1H)、4.84-4.
81(m,1H)、3.85(s,3H)、3.80-3.76(m,1H)、3.25
-3.21(m,1H)、3.11-3.08(m,1H)、1.97-1.91(m,
2H).アルコール位置異性体の約2:1混合物。
-5-(ジメチルアミノ)-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシク
ロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
表題化合物は、スキーム6に記載のような工程B及びCを用いて、(1R,2R,3S
,4R,5S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-3-(2-メチ
ルピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサ
ミド(5a、ここで、R2=3,4-ジクロロフェニル及びAr=2-メチルピリジン-
4-イルである、実施例77)から調製した。
4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7
-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド(200mg、0.50
9mmol)の撹拌溶液に、デス・マーチン試薬(431mg、1.02mmol)を加
え、反応物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHC
O3水溶液及び塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。得られた
残渣を、FCCによって精製して、(1R,2R,3S,4R)-N-(3,4-ジクロ
ロフェニル)-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-オキソ-7-オキサビシク
ロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミドを得た。LC-MS:Rt=1.22
min;MS m/z [M+H]+ 391.0.
フェニル)-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-オキソ-7-オキサビシクロ
[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド(20mg、0.051mmol)の撹拌
溶液に、THF(0.153mL、0.307mmol)中の1滴の酢酸及びジメチルア
ミンを加えた。反応物を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(4mg、0.102m
mol)を加えた。反応物を室温で30分間撹拌し、次に、50℃で2時間温めた。反応
混合物を室温に冷まし、ろ過し、ろ液を濃縮した。粗化合物を、RP HPLCによって
精製して、(1R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-5
-(ジメチルアミノ)-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[
2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミドを得た。LC-MS:Rt=1.12 mi
n;MS m/z [M+H]+ 420.1.1H NMR(400MHz、DMSO
-d6)δ 10.21(s,1H)、8.35(d,J=5.1Hz、1H)、8.0
0(d,J=2.5Hz、1H)、7.55(d,J=8.8Hz、1H)、7.43(
dd,J=8.8、2.5Hz、1H)、7.12(s,1H)、7.06(d,J=5
.3Hz、1H)、4.94-4.87(m,1H)、4.48-4.42(m,1H)
、4.13-4.08(m,1H)、3.10-3.04(m,1H)、2.43(s,
3H)、2.42-2.35(m,1H)、2.12(s,6H)、1.89-1.79
(m,1H)、1.48-1.40(m,1H).アルコール位置異性体の>20:1混
合物。
ンを用いて、実施例166について記載されるプロトコルにしたがって合成した。
-5-(メチルアミノ)-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ
[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.10 min;MS m/z [M+H]+ 406.2.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.44(s,1H)、8.37-
8.32(m,1H)、8.00(d,J=2.4Hz、1H)、7.56(d,J=8
.8Hz、1H)、7.45(dd,J=8.8、2.5Hz、1H)、7.14(s,
1H)、7.08(dd,J=5.2、1.7Hz、1H)、4.90-4.84(m,
1H)、4.49-4.44(m,1H)、3.99-3.95(m,1H)、3.16
(s,1H)、3.15-3.11(m,1H)、3.09-3.02(m,1H)、2
.43(s,3H)、2.28(s,3H)、1.99-1.89(m,1H)、1.2
8-1.20(m,1H).アルコール位置異性体の>20:1混合物。
-5-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-
7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.06 min;MS m/z [M+H]+ 436.2.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.47(s,1H)、8.35(
dd,J=5.1、0.7Hz、1H)、8.01(d,J=2.4Hz、1H)、7.
56(d,J=8.8Hz、1H)、7.45(dd,J=8.8、2.5Hz、1H)
、7.14(d,J=1.7Hz、1H)、7.08(dd,J=5.2、1.7Hz、
1H)、4.87-4.84(m,1H)、4.60-4.54(m,1H)、4.48
-4.44(m,1H)、4.01-3.97(m,1H)、3.50-3.43(m,
2H)、3.22-3.11(m,3H)、2.59-2.53(m,2H)、2.44
(s,3H)、2.02-1.93(m,1H)、1.28-1.20(m,1H).ア
ルコール位置異性体の>20:1混合物。
-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-
イル)アミノ)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.16 min;MS m/z [M+H]+ 476.2.ア
ルコール位置異性体の混合物。
-5-(((1r,3R)-3-ヒドロキシシクロブチル)アミノ)-3-(2-メチル
ピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミ
ド
LC-MS:Rt=1.07 min;MS m/z [M+H]+ 462.2.ア
ルコール位置異性体の混合物。
-3-(2-フルオロピリジン-4-イル)-5-(メチルアミノ)-7-オキサビシク
ロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.26 min;MS m/z [M+H]+ 410.2.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.33(s,1H)、8.17(
d,J=5.2Hz、1H)、8.00(d,J=2.4Hz、1H)、7.57(d,
J=8.8Hz、1H)、7.44(dd,J=8.8、2.4Hz、1H)、7.28
-7.25(m,1H)、7.03(s,1H)、4.93-4.86(m,1H)、4
.56-4.51(m,1H)、4.14-4.09(m,1H)、3.33-3.30
(m,1H)、3.16-3.12(m,1H)、3.10-3.02(m,1H)、2
.28(s,3H)、1.98-1.90(m,1H)、1.27-1.21(m,1H
).アルコール位置異性体の>20:1混合物。
-5-(ジメチルアミノ)-3-(2-フルオロピリジン-4-イル)-7-オキサビシ
クロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.25 min;MS m/z [M+H]+ 424.2.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.20(s,1H)、8.17(
d,J=5.3Hz、1H)、8.00(d,J=2.4Hz、1H)、7.56(d,
J=8.8Hz、1H)、7.46-7.42(m,1H)、7.25-7.21(m,
1H)、7.00(s,1H)、4.97-4.92(m,1H)、4.55-4.51
(m,1H)、4.25-4.18(m,1H)、3.13-3.08(m,1H)、2
.43-2.37(m,1H)、2.12(s,6H)、1.90-1.81(m,1H
)、1.47-1.39(m,1H).アルコール位置異性体の>20:1混合物。
-3-(2-フルオロピリジン-4-イル)-5-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)
-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.21 min;MS m/z [M+H]+ 440.2.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.36(s,1H)、8.18(
d,J=5.2Hz、1H)、8.00(d,J=2.4Hz、1H)、7.57(d,
J=8.8Hz、1H)、7.44(dd,J=8.8、2.4Hz、1H)、7.28
-7.24(m,1H)、7.03(d,J=1.4Hz、1H)、4.91-4.84
(m,1H)、4.59-4.55(m,1H)、4.53(d,J=4.6Hz、1H
)、4.13(d,J=5.5Hz、1H)、3.50-3.43(m,2H)、3.3
6-3.31(m,1H)、3.22-3.13(m,2H)、2.62-2.52(m
,2H)、2.04-1.94(m,1H)、1.29-1.22(m,1H).アルコ
ール位置異性体の>20:1混合物。
3-イル)-3-(2-フルオロピリジン-4-イル)-5-(メチルアミノ)-7-オ
キサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.11 min;MS m/z [M+H]+ 411.2.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.60(s,1H)、8.47(
d,J=2.4Hz、1H)、8.40(d,J=2.4Hz、1H)、8.17(d,
J=5.2Hz、1H)、7.29-7.25(m,1H)、7.04(s,1H)、4
.94-4.90(m,1H)、4.58-4.51(m,1H)、4.17-4.12
(m,1H)、3.33-3.29(m,1H)、3.20-3.16(m,1H)、3
.10-3.04(m,1H)、2.27(s,3H)、1.99-1.91(m,1H
)、1.29-1.22(m,1H).アルコール位置異性体の>20:1混合物。
3-イル)-5-(ジメチルアミノ)-3-(2-フルオロピリジン-4-イル)-7-
オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.13 min;MS m/z [M+H]+ 425.2.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.46(s,1H)、8.47(
d,J=2.4Hz、1H)、8.41(d,J=2.4Hz、1H)、8.18(d,
J=5.2Hz、1H)、7.26-7.24(m,1H)、7.02-7.00(m,
1H)、4.98-4.94(m,1H)、4.57-4.53(m,1H)、4.25
-4.19(m,1H)、3.17-3.11(m,1H)、2.44-2.36(m,
1H)、2.12(s,6H)、1.91-1.81(m,1H)、1.48-1.38
(m,1H).アルコール位置異性体の>20:1混合物。
3-イル)-3-(2-フルオロピリジン-4-イル)-5-((2-ヒドロキシエチル
)アミノ)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.08 min;MS m/z [M+H]+ 441.2.1
H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.64(s,1H)、8.47(
d,J=2.4Hz、1H)、8.42(d,J=2.3Hz、1H)、8.18(d,
J=5.2Hz、1H)、7.28-7.25(m,1H)、7.03(s,1H)、4
.92-4.86(m,1H)、4.60-4.53(m,2H)、4.15(d,J=
5.6Hz、1H)、3.50-3.43(m,2H)、3.35-3.29(m,1H
)、3.24-3.15(m,2H)、2.63-2.52(m,2H)、2.04-1
.94(m,1H)、1.26(dd,J=12.8、4.7Hz、1H).アルコール
位置異性体の>20:1混合物。
-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-モルホリノ-7-オキサビシクロ[2.
2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
LC-MS:Rt=1.15 min;MS m/z [M+H]+ 462.1.ア
ルコール位置異性体の混合物。
-5-ヒドロキシ-5-メチル-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビ
シクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
表題化合物は、スキーム6に記載のような工程B及びDを用いて、単一の鏡像異性体(
1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ
-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン
-2-カルボキサミド(5a、ここで、R2=3,4-ジクロロフェニル及びAr=2-
メチルピリジン-4-イルである、実施例77a)から調製した。
4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7
-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド(200mg、0.50
9mmol)の撹拌溶液に、デス・マーチン試薬(431mg、1.017mmol)を
加え、反応物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaH
CO3水溶液及び塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。得られ
た残渣を、FCCによって精製して、(1R,2R,3S,4R)-N-(3,4-ジク
ロロフェニル)-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-オキソ-7-オキサビシ
クロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミドを得た。LC-MS:Rt=1.22
min;MS m/z [M+H]+ 391.0.
-ジクロロフェニル)-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-オキソ-7-オキ
サビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド(10.4mg、0.027m
mol)の溶液を、MeMgBr、ジエチルエーテル中3.0M(35.4μl、0.1
06mmol)で処理し、2時間撹拌した。さらなるMeMgBr、ジエチルエーテル中
3.0M(35.4μl、0.106mmol)を加え、反応物を室温で16時間撹拌し
た。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈し、水及び塩水
で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、FCCによ
って精製して、(1R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-ジクロロフェニル)
-5-ヒドロキシ-5-メチル-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビ
シクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミドを得た。LC-MS:Rt=1.2
7 min;MS m/z [M+H]+ 407.2.
-5-ヒドロキシ-5-メチル-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビ
シクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
実施例179は、単一の鏡像異性体(1S,2S,3R,4S,5R)-N-(3,4
-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-
オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド(実施例77c)を用いて
、実施例178について記載されるプロトコルにしたがって合成した。LC-MS:Rt
=1.27 min;MS m/z [M+H]+ 407.2.アルコール位置異性体
の>20:1混合物。
-5-ヒドロキシ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.
2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
表題化合物は、スキーム6に記載のような工程B及びEを用いて、単一の鏡像異性体(
1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ
-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン
-2-カルボキサミド(5a、ここで、R2=3,4-ジクロロフェニル及びAr=2-
メチルピリジン-4-イルである、実施例77a)から調製した。
4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7
-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド(200mg、0.50
9mmol)の撹拌溶液に、デス・マーチン試薬(431mg、1.017mmol)を
加え、反応物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaH
CO3水溶液及び塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。得られ
た残渣を、FCCによって精製して、(1R,2R,3S,4R)-N-(3,4-ジク
ロロフェニル)-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-オキソ-7-オキサビシ
クロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミドを得た。LC-MS:Rt=1.22
min;MS m/z [M+H]+ 391.0.
ロロフェニル)-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-5-オキソ-7-オキサビシ
クロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド(18mg、0.046mmol)の
溶液を、NaBH4(6.96mg、0.184mmol)で処理し、室温で18時間撹
拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層
を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、FC
Cによって精製して、(1R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-ジクロロフェ
ニル)-5-ヒドロキシ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ
[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミドを得た。LC-MS:Rt=1.20 m
in;MS m/z [M+H]+ 393.1.1H NMR(400MHz、アセト
ニトリル-d3)δ 8.59(s,1H)、8.35(dd,J=5.2、0.8Hz
、1H)、7.89(dd,J=2.2、0.6Hz、1H)、7.46-7.38(m
,2H)、7.18-7.16(m,1H)、7.10(dd,J=5.2、1.7Hz
、1H)、4.87-4.79(m,1H)、4.42-4.34(m,1H)、4.3
3-4.24(m,1H)、4.17-4.13(m,1H)、3.65-3.55(m
,1H)、3.15-3.07(m,1H)、2.46(s,3H)、2.12-2.0
2(m,1H)、1.54-1.46(m,1H).アルコール位置異性体の>20:1
混合物。
-5-ヒドロキシ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.
2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド
実施例181は、単一の鏡像異性体(1S,2S,3R,4S,5R)-N-(3,4
-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-3-(2-メチルピリジン-4-イル)-7-
オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド(実施例77c)を用いて
、実施例180について記載されるプロトコルにしたがって合成した。LC-MS:Rt
=1.20 min;MS m/z [M+H]+ 393.1.1H NMR(400
MHz、アセトニトリル-d3)δ 8.60(s,1H)、8.36-8.34(m,
1H)、7.89(dd,J=2.2、0.6Hz、1H)、7.46-7.39(m,
2H)、7.17(s,1H)、7.10(dd,J=5.2、1.7Hz、1H)、4
.86-4.81(m,1H)、4.42-4.37(m,1H)、4.31-4.24
(m,1H)、4.17-4.11(m,1H)、3.63-3.57(m,1H)、3
.15-3.09(m,1H)、2.46(s,3H)、2.11-2.01(m,1H
)、1.54-1.45(m,1H).アルコール位置異性体の>20:1混合物。
において、オキサビシクロコアへの5S-ヒドロキシル基への組み込みが、CYP3A4
阻害及び固有クリアランスを低減する。
以下のアッセイ:(1)軟骨細胞分化を測定するためのII型コラーゲンアッセイ;(
2)正常なヒト関節軟骨細胞(NHAC)及びC3H10T1/2細胞株における軟骨細
胞肥大を防止する化合物の能力を決定するためのアルカリホスファターゼ(ALP)活性
アッセイ;及び(3)カルシウム流出アッセイにおいて、本発明の化合物を評価した。
正常なヒト関節軟骨細胞(NHAC)を、PromoCell(Heidelberg
,Germany)から購入し、Chondrocyte Growth Medium
(CGM;Lonza,Walkersville,MD)中で増殖させた。C3H10
T1/2細胞株(クローン8)を、ATCC(Manassas,VA)から購入し、1
0%のFBS及び抗生物質/抗真菌剤(ThermoFisher scientifi
c,Waltham,MA)が補充されたDMEM/高グルコース中で増殖させた。ヒト
軟骨前駆細胞(CPC)を、単一細胞へと分離されたヒト初代関節軟骨細胞(Lonza
,Walkersville,MD)から得て、Mesenchymal Stem C
ell Growth Medium(MSCGM;Lonza,Walkersvil
le MD)中でクローン的に増殖させ、軟骨形成、骨形成及び脂肪生成分化を通して間
葉前駆細胞として確認した。細胞をFACS選別し、CD166及びCD105について
98%超が陽性であると分かった。CPCを、20継代まで培養し、細胞のプロファイル
、成長又は分化速度の変化は確認されなかった。
初代CPCにおいて軟骨形成を開始させるために、MSCGM中のCostar 96
ウェルプレートにおいてウェル当たり8000個の細胞を平板培養した。24時間後、M
SCGMを除去し、1%のFBSを含有するDMEMと交換した。次に、試験化合物を、
指示される用量で各ウェルに加えた。培養物を、37℃で18日間増殖させた。1%のF
BSを含有するさらなる50μlのDMEMの培地の補充を、軟骨形成誘導の10日後に
与えた。
ホルマリンで固定し、10分間にわたって、0.1%のtriton X-100、0.
2mg/mlのコラゲナーゼ2を含有するPBSで透過処理し、室温で1時間にわたって
、5%のBSAを含有するPBSでブロックした後、4℃で一晩、1%のBSAを含有す
るPBS中で一次抗体(抗II型コラーゲン抗体)と共にインキュベートした。細胞をP
BSで3回洗浄し、室温で1時間にわたってフルオロフォア結合二次抗体及びHoech
st色素と共にインキュベートした後、PBSで3回洗浄した。
Micro(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)によ
るハイコンテントイメージングによって定量した。データ分析を、カスタマイズされた多
波長細胞選別アプリケーションを用いて行った。
NHACにおける分化を開始させるために、CGM培地(Lonza)中のCosta
r 96ウェルプレートにおいてウェル当たり16,000個の細胞を平板培養した。2
4時間後、MSCGMを除去し、1%のFBSを含有するDMEMと交換した。次に、試
験化合物を、指示される用量で各ウェルに加えた。培養物を、37℃で10日間増殖させ
た。
ン及びHoeschst色素で固定し、PBSですすぎ、次に、ナフトールAS-MXリ
ン酸塩アルカリ溶液と共にファストブルーRRソルトで染色した。細胞が青色に変化した
のが観察されたら、37℃で約2時間後、それらをPBSで3回洗浄した。
mageXpress Micro(Molecular Devices,Sunny
vale,CA)によるハイコンテントイメージングによって定量した。データ分析を、
カスタマイズされた多波長細胞選別アプリケーションを用いて行った。
C3H10T1/2、クローン8(ATCCカタログ番号CCL-226)において分
化を開始させるために、10%のFBS及び1×抗生物質/抗真菌剤(HyCloneカ
タログ番号SV30079.01)を含有するDMEM/高グルコース(HyClone
カタログ番号SH30022.01)中の384 Perkin Elmer Cell
Carrier Ultraプレートにおいてウェル当たり4,000個の細胞を平板培
養した。24時間後、次に、試験化合物を、指示される用量で各ウェルに加えた。培養物
を、37℃で6日間増殖させた。
パラホルムアルデヒド及びHoeschst色素で固定し、PBSですすぎ、次に、ナフ
トールAS-MXリン酸塩アルカリ溶液と共にファストブルーRRサルトで染色した。細
胞が青色に変化したのが観察されたら、37℃で約3時間後、それらをPBSで6回洗浄
した。
ageXpress Micro Confocal(Molecular Devic
es,Sunnyvale,CA)によるハイコンテントイメージングによって定量した
。データ分析を、ウェル当たりのALP陽性細胞の数を調べるカスタマイズされた多波長
細胞選別アプリケーションを用いて行った。
NHACを、4ulの体積中でウェル当たり2000個の細胞で、1536 Grei
nerプレートにおいて平板培養した。24時間後、次に、4ulのカルシウム5色素溶
液(5mMのプロベネシドを含有するハンクス平衡塩/HEPES緩衝液)を加え、室温
で1時間インキュベートした。470~495nmの励起波長及び515~575nmの
発光波長における蛍光読み取りを、FLIPRハイスループットスクリーニングシステム
(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)を用いて行った。
次に、試験化合物を、指示される用量で各ウェルに加えた。化合物の分配の前、及び60
リードについて1秒の第1の間隔及び20リードについて3秒の第2の間隔を用いた後、
シグナルを測定した。データを、Molecular Devices ScreenW
orks(登録商標)Softwareを用いて分析した。
A)カルシウム流出アッセイ;(B)II型コラーゲンアッセイ;(C)NHACにおけ
るアルカリホスファターゼアッセイ;及び(D)C3H10T1/2におけるアルカリホ
スファターゼアッセイ。
して、様々な変更又は変形が、当業者に示唆され、本出願の趣旨及び範囲並びに添付の特
許請求の範囲に含まれるべきであることが理解される。本明細書に引用される全ての刊行
物、特許、及び特許出願は、あらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。
本発明は、以下の態様を含む。
[1]
式I
(式中、R0が、水素又はC1~6アルキルであり;
R2が、フェニル;5員若しくは6員ヘテロアリール又は5員若しくは6員ヘテロシク
リル(それぞれが、N、O及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する)であり
;ここで、R2が、非置換であるか、又はハロ、C1~6アルキル、ハロ置換C1~6ア
ルキル、C1~6アルコキシ、ハロ置換C1~6アルコキシ、シアノ、C1~6アルキル
スルホニル、非置換であるか又はハロ若しくはC1~6アルキルで置換されるフェニルか
ら独立して選択される1~3つの置換基で置換され;
R3が、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子を有する5員若しくは6員
ヘテロアリールであり;ここで、R3が、非置換であるか、又はハロ、C1~6アルキル
、ハロ置換C1~6アルキル、C1~6アルコキシ又は-NR5R6から独立して選択さ
れる1~3つの置換基で置換され;
R1a、R1b、R4a、及びR4bがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ
ル、C1~6アルコキシ、C1~6アルキル、-NR7R8又は-NR7-(CR9R1
0)2~4-OR11であり;又はここで、R1a及びR1bの1つが、R4a及びR4
bの1つと一緒に、前記R1a、R1b、R4a及びR4bがそれぞれ結合される2個の
炭素原子と共にシクロプロピルを形成し;
R5、R6、R7、R9、R10及びR11がそれぞれ、独立して、水素又はC1~6
アルキルであり;
R8が、水素、C3~7シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~3個のヘ
テロ原子を有する5員若しくは6員ヘテロシクリルであり;ここで、R8の前記C3~7
シクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロシクリルが、非置換であるか、又はヒドロキ
シ若しくはC1~6アルキルで置換され;
或いは、R5及びR6又はR7及びR8が、-NR5R6又は-NR7R8のそれぞれ
においてそれらが結合される窒素原子と一緒に、N、O及びSから選択される1~3個の
ヘテロ原子を有する5員若しくは6員ヘテロシクリルを形成し;
ただし、R1a、R1b、R4a、及びR4bが全て水素であることはできず;
さらに、ただし、R1a、R1b、R4a、又はR4bがC1~6アルキルである場合
、同じ炭素環原子上の他の置換基が水素でない)
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、若しくは立体異性体。
[2]
前記化合物が、式(1A)、(1B)、(1C)、(1D)、(1E)、(1F)、(
1G)、(1H)、(1I)、(1J)、(1K)、(1L)、(2A)、(2B)、(
2C)、(2D)、(2E)、(2F)、(2G)、(2H)、(2I)、(2J)、(
2K)又は(2L);
のものである、[1]に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、若しくは立体異
性体。
[3]
前記化合物が、式(1A)、式(1C)、式(1G)、式(1L)、式(2A)、式(
2C)、式(2G)又は式(2L)のものである、[2]に記載の化合物、又はその薬学
的に許容できる塩、若しくは立体異性体。
[4]
R1a及びR1bの一方が水素であり、他方が、ヒドロキシル、フルオロ、メトキシ、
メチルアミノ、(2-ヒドロキシエチル)アミノ、ジ-メチルアミノ、モルホリン-4-
イル、メチル、((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)又は(3-ヒドロ
キシシクロブチル)アミノである、[1]~[3]のいずれかに記載の化合物。
[5]
R1a及びR1bの一方が水素であり、他方がヒドロキシルであり;R4a及びR4b
が水素である、[4]に記載の化合物。
[6]
R1a及びR1bが水素であり、R4a及びR4bの一方が水素であり、他方が、ヒド
ロキシル又はフルオロである、[1]~[3]のいずれかに記載の化合物。
[7]
R1a及びR1bの1つ及びR4a及びR4bの1つが、炭素環原子と一緒に、二環式
環に縮合されたシクロプロピルを形成する、[1]に記載の化合物。
[8]
R2が、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、チアゾリル又はピペリジニルであり、これ
はそれぞれ、非置換であるか、又はハロ、C1~6アルキル、ハロ置換C1~6アルキル
、C1~6アルコキシ、ハロ置換C1~6アルコキシ、シアノ、C1~6アルキルスルホ
ニル、非置換であるか若しくはハロで置換されるフェニルから独立して選択される1~2
つの置換基で置換される、[1]~[7]のいずれかに記載の化合物。
[9]
R2が、
3,4-ジクロロ;2-トリフルオロメチル;3-トリフルオロメチル;3-シアノ-
4-クロロ;2-シアノ-4-クロロ;3-フルオロ-4-クロロ;3-トリフルオロメ
トキシ;3-フルオロ-4-トリフルオロメトキシ;又は3-クロロ-4-(2-フルオ
ロフェニル)で置換されるフェニル;
6-メトキシ又は2-トリフルオロメチルで置換されるピリジン-4-イル;
5,6-ジクロロ;6-メトキシ;5-クロロ-6-メチル又は5-トリフルオロメチ
ル-6-メチルで置換されるピリジン-3-イル;
4,5-ジクロロで置換されるピリジン-2-イル;
1-メチルで置換される1H-ピラゾール-3-イル;
5-メチルで置換されるチアゾール-2-イル;及び
1-メチルスルホニルで置換されるピペリジン-4-イル
から選択される、[8]に記載の化合物。
[10]
R3が、ピリジル、ピリミジニル又はピラゾリルであり、これはそれぞれ、非置換であ
るか、又はハロ、C1~6アルキル、ハロ置換C1~6アルキル、C1~6アルコキシ又
は-NR5R6から独立して選択される1~2つの置換基で置換される、[1]~[9]
のいずれかに記載の化合物。
[11]
R3が、
非置換であるか、又は2-メチル;2-トリフルオロメチル;2-メトキシ;2-アミ
ノ;2-フルオロ;2,3-ジフルオロ;若しくは2,5-ジフルオロで置換されるピリ
ジン-4-イル;
非置換であるか、又は6-メチル;6-メトキシ;若しくは5,6-ジクロロで置換さ
れるピリジン-3-イル;
6-トリフルオロメチルで置換されるピリジン-2-イル;
非置換であるか、又は2-フルオロ、2-メチル、2-アミノ、2-トリフルオロメチ
ル、2-モルホリニル又は2-ジ-メチルアミノで置換されるピリミジン-5-イル;
2-メチルで置換されるピリミジン-4-イル;及び
1-メチルで置換される1H-ピラゾール-4-イル又は1H-ピラゾリル-3-イル
から選択される、[10]に記載の化合物。
[12]
前記化合物が、表2中の化合物1~181から選択される、[1]に記載の化合物、又
はその薬学的に許容できる塩若しくは鏡像異性体。
[13]
前記化合物が一水和物である、[12]に記載の化合物。
[14]
式(III)
(式中、AkがC1~6アルキルであり;
R3が、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子を有する5員若しくは6員
ヘテロアリールであり;ここで、R3が、非置換であるか、又はハロ、C1~6アルキル
、ハロ置換C1~6アルキル、C1~6アルコキシ又は-NR5R6から独立して選択さ
れる1~3つの置換基で置換され;
R1a、R1b、R4a、及びR4bがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ
ル、C1~6アルコキシ、C1~6アルキル、-NR7R8又は-NR7-(CR9R1
0)2~4-OR11であり;又はここで、R1a及びR1bの1つが、R4a及びR4
bの1つと一緒に、前記R1a、R1b、R4a及びR4bがそれぞれ結合される2個の
炭素原子と共にシクロプロピルを形成し;
R5、R6、R7、R9、R10及びR11がそれぞれ、独立して、水素又はC1~6
アルキルであり;
R8が、水素、C3~7シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~3個のヘ
テロ原子を有する5員若しくは6員ヘテロシクリルであり;ここで、R8の前記C3~7
シクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロシクリルが、非置換であるか、又はヒドロキ
シ若しくはC1~6アルキルで置換され;
或いは、R5及びR6又はR7及びR8が、-NR5R6又は-NR7R8のそれぞれ
においてそれらが結合される窒素原子と一緒に、N、O及びSから選択される1~3個の
ヘテロ原子を有する5員若しくは6員ヘテロシクリルを形成し;
ただし、R1a、R1b、R4a、及びR4bが全て水素であることはできず;
さらに、ただし、R1a、R1b、R4a、又はR4bがC1~6アルキルである場合
、同じ炭素環原子上の他の置換基が水素でない)
で表される化合物。
[15]
[1]~13]のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは立
体異性体と、1つ以上の薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
[16]
[1]~[13]のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは
立体異性体と、1つ以上の治療効果のある薬剤とを含む組合せ。
[17]
哺乳動物における関節炎若しくは関節傷害を治療、改善又は予防するのに使用するため
の;又は軟骨修復のための、任意選択的に第2の治療剤と組み合わせた、[1]~[13
]のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容できる塩若しくは鏡像異性体。
[18]
関節炎若しくは関節傷害のための、又は軟骨修復のための薬剤の製造における、任意選
択的に第2の治療剤と組み合わせた、[1]~[13]のいずれかに記載の化合物、又は
薬学的に許容できる塩若しくは鏡像異性体の使用。
[19]
必要とする哺乳動物における関節炎若しくは関節傷害を治療、改善又は予防するための
、又は軟骨修復のための方法であって、治療有効量の[1]~[13]のいずれかに記載
の化合物を、任意選択的に第2の治療剤と組み合わせて投与し;それによって、前記哺乳
動物における関節炎若しくは関節傷害を治療、改善又は予防し、又は軟骨を修復すること
を含む方法。
[20]
前記化合物が経口投与される、[19]に記載の方法。
[21]
硝子軟骨生成を誘導する方法又は軟骨前駆細胞から成熟軟骨細胞への分化を誘導する方
法であって、軟骨前駆細胞を、治療有効量の[1]~[16]のいずれかに記載の化合物
と、任意選択的に第2の治療剤と組み合わせて、接触させ;それによって、軟骨前駆細胞
から、硝子軟骨細胞外基質を生成する成熟軟骨細胞への分化を誘導することを含む方法。
[22]
前記接触工程が、インビトロ又は哺乳動物においてインビボで行われ;インビボの場合
、前記幹細胞が、前記哺乳動物中に存在する、[21]に記載の方法。
[23]
前記接触工程が、基質又は生体適合性足場において行われる、[21]又は[22]に
記載の方法。
Claims (23)
- 式I
(式中、R0が、水素又はC1~6アルキルであり;
R2が、フェニル;5員若しくは6員ヘテロアリール又は5員若しくは6員ヘテロシク
リル(それぞれが、N、O及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する)であり
;ここで、R2が、非置換であるか、又はハロ、C1~6アルキル、ハロ置換C1~6ア
ルキル、C1~6アルコキシ、ハロ置換C1~6アルコキシ、シアノ、C1~6アルキル
スルホニル、非置換であるか又はハロ若しくはC1~6アルキルで置換されるフェニルか
ら独立して選択される1~3つの置換基で置換され;
R3が、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子を有する5員若しくは6員
ヘテロアリールであり;ここで、R3が、非置換であるか、又はハロ、C1~6アルキル
、ハロ置換C1~6アルキル、C1~6アルコキシ又は-NR5R6から独立して選択さ
れる1~3つの置換基で置換され;
R1a、R1b、R4a、及びR4bがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ
ル、C1~6アルコキシ、C1~6アルキル、-NR7R8又は-NR7-(CR9R1
0)2~4-OR11であり;又はここで、R1a及びR1bの1つが、R4a及びR4
bの1つと一緒に、前記R1a、R1b、R4a及びR4bがそれぞれ結合される2個の
炭素原子と共にシクロプロピルを形成し;
R5、R6、R7、R9、R10及びR11がそれぞれ、独立して、水素又はC1~6
アルキルであり;
R8が、水素、C3~7シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~3個のヘ
テロ原子を有する5員若しくは6員ヘテロシクリルであり;ここで、R8の前記C3~7
シクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロシクリルが、非置換であるか、又はヒドロキ
シ若しくはC1~6アルキルで置換され;
或いは、R5及びR6又はR7及びR8が、-NR5R6又は-NR7R8のそれぞれ
においてそれらが結合される窒素原子と一緒に、N、O及びSから選択される1~3個の
ヘテロ原子を有する5員若しくは6員ヘテロシクリルを形成し;
ただし、R1a、R1b、R4a、及びR4bが全て水素であることはできず;
さらに、ただし、R1a、R1b、R4a、又はR4bがC1~6アルキルである場合
、同じ炭素環原子上の他の置換基が水素でない)
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、若しくは立体異性体。 - 前記化合物が、式(1A)、式(1C)、式(1G)、式(1L)、式(2A)、式(
2C)、式(2G)又は式(2L)のものである、請求項2に記載の化合物、又はその薬
学的に許容できる塩、若しくは立体異性体。 - R1a及びR1bの一方が水素であり、他方が、ヒドロキシル、フルオロ、メトキシ、
メチルアミノ、(2-ヒドロキシエチル)アミノ、ジ-メチルアミノ、モルホリン-4-
イル、メチル、((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)又は(3-ヒドロ
キシシクロブチル)アミノである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。 - R1a及びR1bの一方が水素であり、他方がヒドロキシルであり;R4a及びR4b
が水素である、請求項4に記載の化合物。 - R1a及びR1bが水素であり、R4a及びR4bの一方が水素であり、他方が、ヒド
ロキシル又はフルオロである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。 - R1a及びR1bの1つ及びR4a及びR4bの1つが、炭素環原子と一緒に、二環式
環に縮合されたシクロプロピルを形成する、請求項1に記載の化合物。 - R2が、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、チアゾリル又はピペリジニルであり、これ
はそれぞれ、非置換であるか、又はハロ、C1~6アルキル、ハロ置換C1~6アルキル
、C1~6アルコキシ、ハロ置換C1~6アルコキシ、シアノ、C1~6アルキルスルホ
ニル、非置換であるか若しくはハロで置換されるフェニルから独立して選択される1~2
つの置換基で置換される、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。 - R2が、
3,4-ジクロロ;2-トリフルオロメチル;3-トリフルオロメチル;3-シアノ-
4-クロロ;2-シアノ-4-クロロ;3-フルオロ-4-クロロ;3-トリフルオロメ
トキシ;3-フルオロ-4-トリフルオロメトキシ;又は3-クロロ-4-(2-フルオ
ロフェニル)で置換されるフェニル;
6-メトキシ又は2-トリフルオロメチルで置換されるピリジン-4-イル;
5,6-ジクロロ;6-メトキシ;5-クロロ-6-メチル又は5-トリフルオロメチ
ル-6-メチルで置換されるピリジン-3-イル;
4,5-ジクロロで置換されるピリジン-2-イル;
1-メチルで置換される1H-ピラゾール-3-イル;
5-メチルで置換されるチアゾール-2-イル;及び
1-メチルスルホニルで置換されるピペリジン-4-イル
から選択される、請求項8に記載の化合物。 - R3が、ピリジル、ピリミジニル又はピラゾリルであり、これはそれぞれ、非置換であ
るか、又はハロ、C1~6アルキル、ハロ置換C1~6アルキル、C1~6アルコキシ又
は-NR5R6から独立して選択される1~2つの置換基で置換される、請求項1~9の
いずれか一項に記載の化合物。 - R3が、
非置換であるか、又は2-メチル;2-トリフルオロメチル;2-メトキシ;2-アミ
ノ;2-フルオロ;2,3-ジフルオロ;若しくは2,5-ジフルオロで置換されるピリ
ジン-4-イル;
非置換であるか、又は6-メチル;6-メトキシ;若しくは5,6-ジクロロで置換さ
れるピリジン-3-イル;
6-トリフルオロメチルで置換されるピリジン-2-イル;
非置換であるか、又は2-フルオロ、2-メチル、2-アミノ、2-トリフルオロメチ
ル、2-モルホリニル又は2-ジ-メチルアミノで置換されるピリミジン-5-イル;
2-メチルで置換されるピリミジン-4-イル;及び
1-メチルで置換される1H-ピラゾール-4-イル又は1H-ピラゾリル-3-イル
から選択される、請求項10に記載の化合物。 - 前記化合物が、表2中の化合物1~181から選択される、請求項1に記載の化合物、
又はその薬学的に許容できる塩若しくは鏡像異性体。 - 前記化合物が一水和物である、請求項12に記載の化合物。
- 式(III)
(式中、AkがC1~6アルキルであり;
R3が、N、O及びSから選択される1~2個のヘテロ原子を有する5員若しくは6員
ヘテロアリールであり;ここで、R3が、非置換であるか、又はハロ、C1~6アルキル
、ハロ置換C1~6アルキル、C1~6アルコキシ又は-NR5R6から独立して選択さ
れる1~3つの置換基で置換され;
R1a、R1b、R4a、及びR4bがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ
ル、C1~6アルコキシ、C1~6アルキル、-NR7R8又は-NR7-(CR9R1
0)2~4-OR11であり;又はここで、R1a及びR1bの1つが、R4a及びR4
bの1つと一緒に、前記R1a、R1b、R4a及びR4bがそれぞれ結合される2個の
炭素原子と共にシクロプロピルを形成し;
R5、R6、R7、R9、R10及びR11がそれぞれ、独立して、水素又はC1~6
アルキルであり;
R8が、水素、C3~7シクロアルキル又はN、O及びSから選択される1~3個のヘ
テロ原子を有する5員若しくは6員ヘテロシクリルであり;ここで、R8の前記C3~7
シクロアルキル又は5員若しくは6員ヘテロシクリルが、非置換であるか、又はヒドロキ
シ若しくはC1~6アルキルで置換され;
或いは、R5及びR6又はR7及びR8が、-NR5R6又は-NR7R8のそれぞれ
においてそれらが結合される窒素原子と一緒に、N、O及びSから選択される1~3個の
ヘテロ原子を有する5員若しくは6員ヘテロシクリルを形成し;
ただし、R1a、R1b、R4a、及びR4bが全て水素であることはできず;
さらに、ただし、R1a、R1b、R4a、又はR4bがC1~6アルキルである場合
、同じ炭素環原子上の他の置換基が水素でない)
で表される化合物。 - 請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しく
は立体異性体と、1つ以上の薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。 - 請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しく
は立体異性体と、1つ以上の治療効果のある薬剤とを含む組合せ。 - 哺乳動物における関節炎若しくは関節傷害を治療、改善又は予防するのに使用するため
の;又は軟骨修復のための、任意選択的に第2の治療剤と組み合わせた、請求項1~13
のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容できる塩若しくは鏡像異性体。 - 関節炎若しくは関節傷害のための、又は軟骨修復のための薬剤の製造における、任意選
択的に第2の治療剤と組み合わせた、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物、又
は薬学的に許容できる塩若しくは鏡像異性体の使用。 - 必要とする哺乳動物における関節炎若しくは関節傷害を治療、改善又は予防するための
、又は軟骨修復のための方法であって、治療有効量の請求項1~13のいずれか一項に記
載の化合物を、任意選択的に第2の治療剤と組み合わせて投与し;それによって、前記哺
乳動物における関節炎若しくは関節傷害を治療、改善又は予防し、又は軟骨を修復するこ
とを含む方法。 - 前記化合物が経口投与される、請求項19に記載の方法。
- 硝子軟骨生成を誘導する方法又は軟骨前駆細胞から成熟軟骨細胞への分化を誘導する方
法であって、軟骨前駆細胞を、治療有効量の請求項1~16のいずれか一項に記載の化合
物と、任意選択的に第2の治療剤と組み合わせて、接触させ;それによって、軟骨前駆細
胞から、硝子軟骨細胞外基質を生成する成熟軟骨細胞への分化を誘導することを含む方法
。 - 前記接触工程が、インビトロ又は哺乳動物においてインビボで行われ;インビボの場合
、前記幹細胞が、前記哺乳動物中に存在する、請求項21に記載の方法。 - 前記接触工程が、基質又は生体適合性足場において行われる、請求項21又は22に記
載の方法。
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