TW201902900A - 用於誘發軟骨生成之化合物及組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；

Description

用於誘發軟骨生成之化合物及組合物
本發明係關於用於治療或預防由關節損傷及關節炎造成的關節損害之組合物及方法。
骨關節炎(OA)代表最常見的肌骨胳病症。當前大約4千萬美國人患病且此數量經預測在接下來二十年內由於老齡化人口及預期壽命增大而增加至6千萬，使得其為殘疾之第四個主要原因。OA之特徵在於包括關節軟骨(含有產生用於關節之潤滑及緩衝之細胞及基質)及關節軟骨下方之軟骨下的骨骼兩者之緩慢變性損壞。OA可視為各種病因之後果。舉例而言，其可由異常生物力學壓力或基因或關節軟骨或骨骼之採集異常造成。當前OA療法包括藉由口服NSAID或選擇性環加氧酶2 (COX-2)抑制劑、關節內(IA)注入藥劑，諸如皮質內固醇及玻尿酸以及手術途徑緩解疼痛。
關節損害，例如，急性關節損傷，諸如半月板或韌帶撕裂或關節內骨折亦可引起關節炎，例如創傷後關節炎。由於關節軟骨具有有限能力修復，因此即使較小的不可偵測的損害可通常隨時間變得更糟且導致OA。用於關節損傷之當前治療可包括集中於損害關節再生之手術及其他創傷性步驟以及用藥劑治療以減輕疼痛及發炎。
間葉細胞幹細胞(MSC)存在於成人關節軟骨中且在隔離之後即刻可活體外經程式化以經受分化成軟骨細胞及其他間葉細胞細胞系，且可用於軟骨再生。在某種程度上，該過程受生長因子(TGFβ、BMP)、血清條件及細胞-細胞接觸調控。
WO2011/008773描述肽組合物及此等組合物用於治療或預防關節炎及關節損傷以及用於誘發間葉細胞分化成軟骨細胞之用途。另外，WO2012/129562描述小分子化合物、組合物以及此等組合物用於減輕關節炎以及關節損傷以及用於誘發間葉細胞誘導分化成軟骨細胞之用途。
雖然手術技術及再生技術已在軟骨復原、遲緩退化以及改良的關節損害修復中獲得一些進展，但持續需要用於有效軟骨再生、治療關節損害以及減輕或預防OA之組合物及方法之改良。
本發明係關於用於治療或預防由關節損傷及關節炎造成的關節損害之組合物及方法。
在一個態樣中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體；其中R0 為氫或C1 - 6 烷基； R2 為苯基；各自具有1至3個選自N、O及S之雜原子之5員或6員雜芳基或5員或6員雜環基；其中R2 為未經取代或經取代的； R3 為具有1至2個選自N、O及S之雜原子之5員或6員雜芳基；其中R3 為未經取代或經取代的；R1a 、R1b 、R4a 及R4b 各自獨立地為氫、鹵基、羥基、C1 - 6 烷氧基、C1 - 6 烷基、-NR7 R8 或-NR7 -(CR9 R10 )2 - 4 -OR11 ；或其中R1a 及R1b 中之一者連同R4a 及R4b 中之一者形成具有對應地附接該等R1a 、R1b 、R4a 及R4b 之兩個碳原子之環丙基； R5 、R6 、R7 、R9 、R10 及R11 各自獨立地為氫或C1 - 6 烷基； R8 為氫、C3 - 7 環烷基或具有1-3個選自N、O及S之雜原子之5員或6員雜環基；其中R8 之該C3 - 7 環烷基或5員或6員雜環基為未經取代或經取代的； 可替代地，R5 及R6 或R7 及R8 連同其在-NR5 R6 或-NR7 R8 中所附接之氮原子分別地形成具有1-3個選自N、O及S之雜原子之5員或6員雜環基； 其限制條件為R1a 、R1b 、R4a 及R4b 不能全部為氫；且 其他限制條件為當R1a 、R1b 、R4a 或R4b 為C1 - 6 烷基時，相同碳環原子上之另一取代基不為氫。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量之式(I)或其子式化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體；及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
在又一態樣中，本發明提供一種組合，特定言之醫藥組合，其包含治療有效量之式(I)或其子式化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體；以及一或多種治療活性劑。
本發明之化合物單獨或與一或多種治療活性劑組合可用於治療、減輕或預防急性關節損害或損傷，諸如關節炎(骨關節炎、創傷關節炎、全身性類風濕性關節炎)或退化性椎間盤病(disc disease)。此外，本發明之化合物單獨或與一或多種治療活性劑組合可用於誘發透明軟骨產生或用於誘發軟骨形成祖細胞分化成產生透明軟骨胞外基質之成熟軟骨細胞。
除非另外規定，否則術語「本發明化合物」係指式(I)及其子式(例如，式(1A)、(1B)、(1C)、(1D)、(1E)、(1F)、(1G)、(1H)、(1I)、(1J)、(1K)、(1L)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(2E)、(2F)、(2G)、(2H)、(2I)、(2J)、(2K)、(2L))化合物，及其鹽以及全部立體異構體(包括非對映異構體及對映異構體)、旋轉異構體、互變異構體及經同位素標記之化合物(包括氘替代物)，以及固有形成部分。
相關申請案之交叉參考 本申請案主張2017年6月9日申請之美國臨時申請案第62/517,394號之權益，其以全文引用之方式併入本文中。
本發明提供刺激受傷關節中之透明軟骨產生之新穎化合物。
在一個態樣中，本發明提供用於修復軟骨之新穎化合物及組合物。亦提供組合物及方法以治療、預防或減輕關節炎或關節損傷，藉由將本發明之化合物或組合物投與至關節、軟骨組織或軟骨近側組織中或全身性地。另外，本發明提供用於誘發軟骨性祖細胞分化成正常透明軟骨細胞之組合物及方法。
定義 出於解釋本說明書之目的，將應用以下定義且只要合適，以單數形式使用之術語亦將包括複數且反之亦然。
如本文中所使用，術語「C1 - 6 烷氧基」係指式-ORa 之基團，其中Ra 為通常如上文定義之C1 - 6 烷基。C1 - 6 烷氧基之實例包括(但不限於)：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基及己氧基。烷氧基之烷基部分可視情況經取代，且取代基包括針對以下烷基所描述之彼等取代基。
如本文所使用，術語「C1 - C6 烷基」係指單獨由碳及氫原子組成、不含有不飽和、具有一至六個碳原子且藉由單鍵附著至分子之其餘部分的直鏈或分支鏈烴鏈基團。相應地解釋術語「C1 - 4 烷基」。C1 - 6 烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基及1,1-二甲基乙基(第三丁基)。典型的取代基包括(但不限於)鹵基、羥基、烷氧基、氰基、胺基、醯基、芳基、芳烷基及環烷基或此等基團中之一者之雜形式，且以上中之每一者可由適合於特定基團之取代基取代。
如本文所使用，術語「胺基」係指基團-NH2 。當胺基經描述為「經取代」或「視情況經取代」時，該術語包括NR'R''，其中R'及R''獨立地為H，或為烷基、烯基、炔基、醯基、芳基、芳基、環烷基、芳烷基環烷基烷基或此等基團中之一者之雜形式，及烷基、烯基、炔基、醯基、芳基、芳烷基或此等基團中之一者之基團或雜形式中之每一者，其中之每一者視情況經本文中描述為適用於對應基團之取代基取代。除非另外指明，否則含有胺基部分之本發明化合物可包括其受保護衍生物。胺基部分之適合的保護基包括乙醯基、第三丁氧基羰基、苯甲氧羰基及其類似者。
如本文所使用，術語「胺基C1 - 6 烷基」係指如上所定義之C1 - 6 烷基，其中C1 - 6 烷基之氫原子中之一者經一級胺基置換。胺基C1 - 6 烷基之代表性實例包括(但不限於)胺基-甲基、2-胺基-乙基、2-胺基-丙基、3-胺基-丙基、3-胺基-戊基及5-胺基-戊基。
如本文中所使用，術語「C1 - 4 烷基胺基」係指式-NH-Ra 之基團，其中Ra 為如上所定義之C1 - 4 烷基。
如本文中所使用，「芳族」係指其中組成性原子構成不飽和環系統之部分，其中環系統中之全部原子為sp 2 雜交且pi電子之總數目等於4n+2。芳環可如此使得環原子僅為碳原子或可包括碳及非碳原子(參看雜芳基)。
如本文中所使用，「芳基」係指含有6-14個環原子之單環或多環芳環總成，其中全部環原子為碳原子。典型地，芳基為6員(環原子)單環、10員至12員雙環或14員稠合三環芳環系統。六至十四員芳基包括(但不限於)苯基、聯二苯、萘基、薁基(azulenyl)及蒽基。芳基可未經取代或經1-5個(諸如，一個或兩個、或三個)獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、硫醇、氰基、硝基、C1 - 4 烷基、C1 - 4 烯基、C1 - 4 炔基、C1 - 4 烷氧基、硫C1 - 4 烷基、C1 -4 烯基氧基、C1 - 4 炔基氧基、鹵素、C1 - 4 烷基羰基、羧基、C1 - 4 烷氧基羰基、胺基、C1 - 4 烷基胺基、二-C1 - 4 烷基胺基、C1 - 4 烷基胺基羰基、二-C1 - 4 烷基胺基羰基、C1 - 4 烷基羰基胺基、C1 - 4 烷基羰基(C1 - 4 烷基)胺基、磺醯基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、C1 - 4 烷基胺基磺醯基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環基，其中前面提及之取代基中之每一者可進一步經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、烷基、羥基或C1 - 4 烷氧基。當「芳基」係與如「芳烷基」、「芳氧基烷基」、「芳氧基羰基」、「芳氧基-羰基烷基」之另一基團一起表示時，芳基部分應具有與「芳基」之上述定義中所描述的相同意義。如此處所用，「雙環」或「雙環基」係指兩個環之環總成，其中該兩個環稠合在一起，藉由單鍵連接或藉由兩個橋接原子連接。環可為碳環基、雜環基或其混合物。
如本文中所使用，「橋接環」係指多環系統，其中為兩個環所共用之兩個環原子彼此不直接鍵結。環系統之一或多個環亦可包含雜原子作為環原子。橋接環之非排他性實例包括降冰片烷基、氧雜雙環[2.2.1]庚基、氮雜雙環[2.2.1]庚基、金剛烷基及其類似者。
如本文中所使用，「環烷基」意謂包含具有3環至14環成員之非芳族、飽和單環、雙環、三環、稠合、橋接或螺環多環烴環系統之基團，其中全部環成員為碳原子。例示性單環烷基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基及其類似者。例示性雙環烷基包括雙環[2.2.1]庚烷、雙環[3.2.1]辛基、冰片基、降冰片烷基、十氫萘基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基。例示性三環環烷基包括例如金剛烷基。環烷基可為未經取代或經一個或兩個或三個或超過三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、硫醇、氰基、硝基、側氧基、烷基亞胺基、C1 - 4 烷基、C1 - 4 烯基、C1 - 4 炔基、C1 - 4 烷氧基、C1 - 4 硫烷基、C1 - 4 烯基氧基、C1 - 4 炔基氧基、鹵素、C1 - 4 烷基羰基、羧基、C1 - 4 烷氧基羰基、胺基、C1 - 4 烷基胺基、二-C1 - 4 烷基胺基、C1 - 4 烷基胺基羰基、二-C1 - 4 烷基胺基羰基、C1 - 4 烷基羰基胺基、C1 - 4 烷基羰基(C1 - 4 烷基)胺基、磺醯基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、C1 - 4 烷基胺基磺醯基，其中前面提及之烴基中之每一者(例如，烷基、烯基、炔基、烷氧基殘基)可在每次出現時進一步經一或多個獨立地選自以下之殘基取代：鹵素、羥基或C1 - 4 烷氧基。
如本文中所使用，術語「氰基」係指基團-CN。
如本文中所使用，「EC50 」係指產生50%療效之調節劑之莫耳濃度。
如本文所用，術語「IC50 」係指產生50%抑制之抑制劑或調節劑之莫耳濃度。
如本文中所使用，「稠環」係指多環總成，其中包含環總成之環如此連接以使得兩個環所共用之環原子彼此直接鍵結。稠環總成可為飽和、部分飽和、芳族、碳環族、雜環族及其類似者。共用稠環之非排他性實例包括十氫、萘、蒽、菲、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、喹啉及其類似者。
如本文中所使用，「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。
如本文中所使用，「經鹵基取代之C1 - 6 烷基」係指經如上所定義之一或多個鹵基取代之如上所定義的C1 - 6 烷基。經鹵基取代之C1 - 6 烷基之實例包括(但不限於)三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,3-二溴丙-2-基、3-溴-2-氟丙基及1,4,4-三氟丁-2-基。
如本文中所使用，「雜芳基」係指5員或6員芳族單環環基，其包含1、2、3或4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子。雜芳基基團可經由碳原子或雜原子結合。雜芳基之實例包括(但不限於)呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基或吡啶基。雜芳基可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、硫醇、氰基、硝基、C1 - 4 烷基、C1 - 4 烯基、C1 - 4 炔基、C1 - 4 烷氧基、硫C1 -4 烷基、C1 - 4 烯基氧基、C1 - 4 炔基氧基、鹵素、C1 - 4 烷基羰基、羧基、C1 - 4 烷氧基羰基、胺基、C1 - 4 烷基胺基、二-C1 - 4 烷基胺基、C1 - 4 烷基胺基羰基、二-C1 - 4 烷基胺基羰基、C1 - 4 烷基羰基胺基、C1 - 4 烷基羰基(C1 - 4 烷基)胺基、磺醯基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、C1 - 4 烷基胺基磺醯基，其中前面提及之烴基中之每一者(例如，烷基、烯基、炔基、烷氧基殘基)可在每次出現時進一步經一或多個獨立地選自以下之殘基取代：鹵素、羥基或C1 - 4 烷氧基。當雜芳基係與如「雜芳氧基」、「雜芳氧基烷基」、「雜芳氧基羰基」之另一基團一起表示時，雜芳基部分應具有與「雜芳基」之上述定義中所描述的相同意義。
如本文中所使用，「雜原子」係指不為碳原子之原子。雜原子之特定實例包括(但不限於)氮、氧及硫。
如本文中所使用，「雜環基」或「雜環」係指穩定的5員或6員非芳族單環環基，其包含1個、2個或3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子。雜環基基團可經由碳原子或雜原子結合。雜環基之實例包括(但不限於)氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啉基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、嗎啉基或全氫氮雜卓基。雜環基可未經取代或經1-5個(諸如，一個或兩個，或三個)各自獨立地選自以下之取代基取代：羥基、硫醇、氰基、硝基、側氧基、烷基亞胺基、C1 - 4 烷基、C1 - 4 烯基、C1 - 4 炔基、C1 - 4 烷氧基、C1 - 4 硫烷基、C1 - 4 烯基氧基、C1 - 4 炔基氧基、鹵素、C1 - 4 烷基羰基、羧基、C1 - 4 烷氧基羰基、胺基、C1 - 4 烷基胺基、二-C1 - 4 烷基胺基、C1 - 4 烷基胺基羰基、二-C1 - 4 烷基胺基羰基、C1 - 4 烷基羰基胺基、C1 - 4 烷基羰基(C1 - 4 烷基)胺基、磺醯基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、C1 - 4 烷基胺基磺醯基，其中前面提及之烴基中之每一者(例如，烷基、烯基、炔基、烷氧基殘基)可在每次出現時進一步經一或多個獨立地選自以下之殘基取代：鹵素、羥基或C1 - 4 烷氧基。
如本文中所使用，術語「羥基」係指基團-OH。
如本文中所使用，「受保護衍生物」係指抑制劑之衍生物，其中一或多個反應性位點由保護基團阻斷。受保護衍生物適用於製備抑制劑或其本身作為抑制劑可為活性的。受保護基團之實例包括(但不限於)乙醯基、四氫哌喃、甲氧基甲基醚、β-甲氧基乙氧基甲基醚、ρ-甲氧基苯甲基、甲硫基甲基醚、特戊醯基、矽烷基醚、苯甲氧羰基、苯甲基、第三丁氧基羰基、ρ-甲氧苯基、9-茀基甲氧羰基、縮醛、縮酮、縮羰基、二噻烷(dithianes)、甲基酯、苯甲基酯、第三丁基酯及矽烷基酯。適合的保護基之全面清單可見於T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons, Inc. 1999。
如本文中所使用，「未經取代或經取代」或「視情況經取代」指示在指定基團之可用價上結合的取代基。如本文中所使用，「未經取代之」指示指定基團或基團將不具有其他非氫取代基。如本文中所使用，「經取代」或「視情況經取代」指示指定基團之可用氫原子中之至少一者已(或可)經非氫取代基置換。除非另外說明，否則取代基之實例可包括(但不限於)鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、C1 - 6 烷氧基、6員至10員芳氧基、5員至10員雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、C1 - 6 烷基胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、羥基C1 - 6 烷基、羰基C1 - 6 烷基、硫羰基C1 - 10 烷基、磺醯基C1 - 6 烷基、亞磺醯基C1 - 6 烷基、C1 - 10 氮雜烷基、亞胺基C1 - 6 烷基、3員至12員環烷基C1 - 6 烷基、4員至15員雜環烷基C1 - 6 烷基、6員至10員芳基C1 - 6 烷基、5員至10員雜芳基C1 - 6 烷基、10員至12員雙環芳基C1 - 6 烷基、9員至12員雜雙環芳基C1 - 6 烷基、3員至12員環烷基、4員至12員雜環基、9員至12員雙環烷基、3員至12員雜二環烷基、6員至12員芳基及5員至12員雜芳基。
如本文中所使用，「磺醯基」意謂基團-S(O)2 - 。應注意，當指代單價取代基時，術語「磺醯基」可替代地指代經取代磺醯基-S(=O)2 R，其中R為形成不同的磺醯基，包括磺酸、磺醯胺、磺酸酯及碸之硫原子上之氫或非氫取代基。
本文中之任何定義可與任何其他定義組合使用以描述複合結構基團。藉由定則，任何此定義之後置要素為與母基團連接之彼者。舉例而言，複合基團烷氧基烷基應表示經由烷基與母分子連接之烷氧基。
如本文中所使用，術語「軟骨細胞」係指分化的軟骨細胞。軟骨細胞產生且維持由膠原蛋白及蛋白多糖構成之軟骨基質。軟骨細胞衍生於軟骨性祖細胞(CPC)之分化。分化為特定細胞類型由較小特定細胞類型形成之過程，例如來自軟骨性祖細胞(CPC)之軟骨細胞。
如本文中所使用，術語「軟骨細胞分化劑」係指誘發軟骨性細胞分化成成熟軟骨細胞之試劑，該成熟軟骨細胞接著合成軟骨細胞外基質(ECM)。
如本文中所使用，術語「個體」係指靈長類(例如人類男性或女性)、狗、兔、天竺鼠、豬、大鼠及小鼠。在某些實施例中，個體為靈長類動物。在又其他實施例中，個體為人類。
如本文中所使用，術語「抑制(inhibit/inhibition/inhibiting)」係指降低或抑止既定病狀、症狀或病症或疾病，或顯著降低生物活動或過程之基線活性。
如本文中所使用，術語「治療(treat/treating/treatment)」任何疾病或病症係指緩解或減緩該疾病或病症(亦即，減緩或阻止該疾病或其臨床症狀中之至少一者之進展)；或緩解或減緩與該疾病或病症有關之至少一種物理參數或生物標記，包括對病患可能不可辨別的彼等物理參數或生物標記。
如本文中所使用，術語「預防(prevent/preventing/prevention)」任何疾病或病症係指對該疾病或病症之預防性治療；或延緩該疾病或病症之發作或進展。
如本文中所用，若個體將在生物學、醫學或生活品質上受益於治療，則該個體「需要」該治療。
如本文中所使用，術語本發明之化合物的「治療有效量」係指將誘發個體之生物學或醫學反應的本發明之化合物的量，該等反應例如降低或抑制酶或蛋白質活性或改善症狀、緩解病狀、減緩或延緩疾病進展或預防疾病等。在一個非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指當投與個體時，有效地(1)至少部分地緩解、抑制、預防及/或減緩由關節損傷及關節炎造成之關節損害之本發明化合物的量。在另一非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指當投與細胞或組織或非細胞生物材料或基質時，有效促成軟骨生成之本發明化合物的量。
如本文中所使用，術語「治療(treat/treating/treatment)」加上「減緩(ameliorate/ameliorating)」係指治療或減緩損傷、病變、病狀或症狀(例如，疼痛)之任何成功標誌，包括任何客觀或主觀參數，諸如症狀之減輕；緩解；減弱或使得症狀、損傷、病變或病狀對於患者可更耐受；減小症狀或病狀之頻率或持續時間；或在一些情況下，預防症狀或病狀之發作。症狀之治療或減緩可基於任何客觀或主觀參數；包括例如身體檢查之結果。
如本文中所使用，「投與」係指向特定關節投與。
如本文中所使用，術語「醫藥組合物」係指本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種醫藥學上可接受之載劑，其呈適合於口服或非經腸投與之形式。
如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之載劑」係指適用於製備或使用醫藥組合物之物質且包括例如適合的稀釋劑、溶劑、分散介質、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑、等張劑、緩衝劑、乳化劑、吸收延緩劑、鹽、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、潤濕劑、甜味劑、調味劑、染料及其組合，如將為熟習此項技術者已知(參見例如，Remington The Science and Practice of Pharmacy，第22版，Pharmaceutical Press,2013,第1049-1070頁)。
如本文所用，除非本文中另外指示或與上下文明顯矛盾，否則本發明之上下文中(尤其在申請專利範圍之上下文中)所用之術語「一(a/an)」、「該/該等(the)」及類似術語應解釋為涵蓋單數及複數兩者。
較佳實施例之描述 本發明係關於用於治療或預防由關節損傷及關節炎造成的關節損害之組合物及方法。
本文描述本發明之各種所列舉的實施例。各實施例中之特定特徵可與其他特定特徵組合，得到本發明之其他實施例。
在一個態樣中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，如上文所描述。
實施例1.式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體；其中R0 為氫或C1 - 6 烷基； R2 為苯基；各自具有1至3個選自N、O及S之雜原子之5員或6員雜芳基或5員或6員雜環基；其中R2 未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1 - 6 烷基、經鹵基取代之C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基、經鹵基取代之C1 - 6 烷氧基、氰基、C1 - 6 烷基磺醯基、未經取代或經鹵基取代之苯基； R3 為具有1至2個選自N、O及S之雜原子之5員或6員雜芳基；其中R3 未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1 - 6 烷基、經鹵基取代之C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基或-NR5 R6 ；R1a 、R1b 、R4a 及R4b 各自獨立地為氫、鹵基、羥基、C1 - 6 烷氧基、C1 - 6 烷基、-NR7 R8 或-NR7 -(CR9 R10 )2 - 4 -OR11 ；或其中R1a 及R1b 中之一者連同R4a 及R4b 中之一者形成具有對應地附接該等R1a 、R1b 、R4a 及R4b 之兩個碳原子之環丙基； R5 、R6 、R7 、R9 、R10 及R11 各自獨立地為氫或C1 - 6 烷基； R8 為氫、C3 - 7 環烷基或具有1-3個選自N、O及S之雜原子之5員或6員雜環基；其中R8 之該C3 - 7 環烷基或5員或6員雜環基未經取代或經羥基或C1 - 6 烷基取代； 可替代地，R5 及R6 或R7 及R8 連同其在-NR5 R6 或-NR7 R8 中所附接之氮原子分別地形成具有1-3個選自N、O及S之雜原子之5員或6員雜環基； 其限制條件為R1a 、R1b 、R4a 及R4b 不能全部為氫；且 其他限制條件為當R1a 、R1b 、R4a 或R4b 為C1 - 6 烷基時，相同碳環原子上之另一取代基不為氫。
實施例2.如實施例1之化合物，其選自式(1A)、(1B)、(1C)、(1D)、(1E)、(1F)、(1G)、(1H)、(1I)、(1J)、(1K)、(1L)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(2E)、(2F)、(2G)、(2H)、(2I)、(2J)、(2K)及(2L)，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體； ； 實施例3.如實施例2之化合物：其選自： (a) 式(1A)或(2A)； (b) 式(1B)或(2B)； (c) 式(1C)或(2C)； (d) 式(1D)或(2D)； (e) 式(1E)或(2E)； (f) 式(1F)或(2F)； (g) 式(1G)或(2G)； (h) 式(1H)或(2H)； (i) 式(1I)或(2I)； (j) 式(1J)或(2J)； (k) 式(1K)或(2K)；及 (l) 式(1L)或(2L)； 或醫藥學上之鹽或其立體異構體；其中各種取代基如以上實施例中之任一者中所定義。
實施例3A.如實施例3之化合物，其具有式(1A)或式(2A)。
實施例3B.如實施例3之化合物，其具有式(1B)或式(2B)。
實施例3C.如實施例3之化合物，其具有式(1C)或式(2C)。
實施例3D.如實施例3之化合物，其具有式(1D)或式(2D)。
實施例3E.如實施例3之化合物，其具有式(1E)或式(2E)。
實施例3F.如實施例3之化合物，其具有式(1F)或式(2F)。
實施例3G.如實施例3之化合物，其具有式(1G)或式(2G)。
實施例3H.如實施例3之化合物，其具有式(1H)或式(2H)。
實施例3I.如實施例3之化合物，其具有式(1I)或式(2I)。
實施例3J.如實施例3之化合物，其具有式(1J)或式(2J)。
實施例3K.如實施例3之化合物，其具有式(1K)或式(2K)。
實施例3L.如實施例3之化合物，其具有式(1L)或式(2L)。
實施例4.如實施例2之化合物，其選自式(1A)、(1C)、(1E)、(1F)、(1G)、(1I)、(1L)、(1K)、(2A)、(2C)、(2E)、(2F)、(2G)、(2I)、(2K)及(2L)，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
實施例5.如實施例2之化合物，其選自式(1A)、(1C)、(1G)、(1L)、(2A)、(2C)、(2G)及(2L)，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體；其中各種取代基如以上實施例中之任一者中所定義。在一些實施例中，R1a 及R4a 為羥基。
實施例5A.如實施例5之化合物，其選自式(1A)、(1G)、(2A)及(2G)，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體；其中各種取代基如以上實施例中之任一者中所定義。在一些實施例中，R1a 及R4a 為羥基。
實施例5B.如實施例5之化合物，其為式(2A)或(2G)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體；其中各種取代基如以上實施例中之任一者中所定義。在一些實施例中，R1a 及R4a 為羥基。
實施例6.如上述實施例中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體；其中R1a 、R1b 、R4a 及R4b 各自獨立地為氫、鹵基、羥基、C1 - 6 烷氧基、-NR7 R8 或-NR7 -(CR9 R10 )2 - 4 -OR11 ；或其中R1a 及R1b 中之一者連同R4a 及R4b 中之一者形成具有對應地附接該R1a 、R1b 、R4a 及R4b 之兩個碳原子之環丙基。
實施例7.如實施例6之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體；其中R1a 及R1b 中之一者為氫而另一者為羥基、氟基、甲氧基、甲胺基、(2-羥基乙基)胺基、二-甲胺基、嗎啉-4-基、甲基、((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)或(3-羥基環丁基)胺基。
實施例8.如實施例7之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體；其中R1a 及R1b 中之一者為氫而另一者為羥基；以及R4a 及R4b 為氫。
實施例9.如實施例64或5之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體；其中R1a 及R1b 為氫，且R4a 及R4b 中之一者為氫而另一者為羥基或氟基。
實施例10.如實施例6之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體；其中R1a 及R1b 中之一者及R4a 及R4b 中之一者連同碳環原子形成稠合至雙環之環丙基。
實施例11.如上述實施例中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體；其中R2 為苯基、吡啶基、吡唑基、噻唑基或哌啶基，其中之每一者未經取代或經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1 - 6 烷基、經鹵基取代之C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基、經鹵基取代之C1 - 6 烷氧基、氰基、C1 - 6 烷基磺醯基、未經取代或經鹵基取代之苯基。
實施例11A.如實施例11之化合物，其中R2 為經1-2個獨立地選自以下之取代基取代之苯基：氯、氟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基及經鹵基取代之苯基。
實施例11B.如實施例11之化合物，其中R2 為經1-2個獨立地選自以下之取代基取代之吡啶基：氯、甲基、甲氧基及三氟甲基。
實施例11C.如實施例11之化合物，其中R2 為吡唑基或噻唑基，各自經甲基取代。
實施例11D.如實施例11之化合物，其中R2 為經甲磺醯基取代之吡啶基。
實施例12.如實施例11之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體；其中R2 選自： 經以下取代之苯基：3,4-二氯；2-三氟甲基；3-三氟甲基；3-氰基-4-氯；2-氰基-4-氯；3-氟-4-氯；3-三氟甲氧基；3-氟-4-三氟甲氧基；或3-氯-4-(2-氟苯基)； 經以下取代之吡啶-4-基：6-甲氧基或2-三氟甲基； 經以下取代之吡啶-3-基：5,6-二氯；6-甲氧基；5-氯-6-甲基或5-三氟甲基-6-甲基； 經4,5-二氯取代之吡啶-2-基； 經1-甲基取代之1H-吡唑-3-基； 經5-甲基取代之噻唑-2-基；以及 經1-甲磺醯基取代之哌啶-4-基。
實施例13.如上述實施例中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體；其中R3 為吡啶基、嘧啶基或吡唑基，其中之每一者未經取代或經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1 - 6 烷基、經鹵基取代之C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基或-NR5 R6 。
實施例13A.如實施例13之化合物，其中R3 為未經取代或經1至2個獨立地選自以下之取代基取代的吡啶基：氟基、三氟甲基、甲基及甲氧基。
實施例13B.如實施例13之化合物，其中R3 為未經取代或經1至2個獨立地選自以下之取代基取代的嘧啶基：氟基、三氟甲基、甲基、胺基、二-甲胺基及嗎啉基。
實施例13C.如實施例13之化合物，其中R3 為1-甲基-1H-吡唑-4-基或1-甲基-1H-吡唑-3-基。
實施例14.如實施例13之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體；其中R3 選自：未經取代或經2-甲基；2-三氟甲基；2-甲氧基；2-胺基；2-氟基；2,3-二氟；或2,5-二氟取代之4-吡啶基； 未經取代或經6-甲基；6-甲氧基；或5,6-二氯取代之3-吡啶基； 經6-三氟甲基取代之2-吡啶基； 未經取代或經2-氟基、2-甲基、2-胺基、2-三氟甲基、2-嗎啉基或2-二-甲胺基取代之嘧啶-5-基； 經2-甲基取代之嘧啶-4-基；以及 經1-甲基取代之1H-吡唑-4-基或1H-吡唑基-3-基。
實施例15.如實施例1或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體之化合物；其中該化合物選自表3中之化合物1-181。
實施例15A.如實施例1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體；其中該化合物選自： (1R,2S,3S,4R,5S)-5-羥基-3-(吡啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺； （1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(3,4-二氯苯基)-7-(嘧啶-5-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛烷-6-甲醯胺； (1R,2R,4S,5S,6R,7R)-N-(5,6-二氯吡啶-3-基)-7-(吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛烷-6-甲醯胺； (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-二氯苯基)-5-羥基-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺； (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(2-氟吡啶-4-基)-5-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺； (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-二氯苯基)-5-羥基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺； (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-二氯苯基)-5-羥基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺； (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(5,6-二氯吡啶-3-基)-3-(2-氟吡啶-4-基)-5-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺； (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(2-氟吡啶-4-基)-5-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；以及 (1S,2R,3S,4R,5S,6R)-N-(3,4-二氯苯基)-5,6-二羥基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺。
實施例16.如實施例15或15A之式(I)化合物，其中該化合物為單水合物。
實施例17.一種醫藥組合物，其包含如上述實施例1-16及子實施例中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
實施例18.一種組合，其包含如上述實施例1-16及子實施例中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，及一或多種治療活性劑。
實施例19.如實施例1-16及子實施例中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或對映異構體，及視情況與第二治療劑組合；用於治療、減緩或預防哺乳動物之關節炎或關節損傷；或用於軟骨修復。
實施例20.一種如實施例1-16及子實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或對映異構體且視情況與第二治療劑組合之用途；其用於製造供關節炎或關節損傷用或供軟骨修復用之藥劑。
實施例21.一種用於治療、減緩或預防有需要之哺乳動物體內關節炎或關節損傷或用於軟骨修復之方法，該方法包含投與治療有效量之如實施例1-16及子實施例中任一項之化合物，且視情況與第二治療劑組合；由此治療、減緩或預防該哺乳動物體內之關節炎或關節損害，或修復軟骨。
實施例22.如實施例19之化合物、如實施例20之用途或如實施例21之方法，其中該關節炎為骨關節炎、創傷關節炎或自身免疫關節炎。
實施例23.如實施例21之方法，其中該化合物經口投與。
實施例24.一種誘發透明軟骨產生之方法或一種誘發軟骨性祖細胞分化成成熟軟骨細胞之方法，該方法包含使軟骨性祖細胞與治療有效量之如實施例1-16及子實施例中任一項之化合物接觸，且視情況與第二治療劑組合；由此誘發軟骨細胞祖細胞分化成產生透明軟骨胞外基質之成熟軟骨細胞。
實施例25.如實施例24之方法，其中該接觸步驟係在哺乳動物活體外或活體內執行；且當在活體內時，幹細胞存在於哺乳動物中。
實施例26.如實施例24或25之方法，其中該接觸步驟發生於基質或生物相容之骨構中。
實施例27.如實施例19之化合物，如實施例20之用途或如實施例21-26中任一項之方法，其中該第二治療劑為軟骨細胞分化劑。
實施例28.如實施例19之化合物，如實施例20之用途或如實施例21-26中任一項之方法，其中該第二治療劑選自血管生成素樣3蛋白(ANGPTL3)、胰島素成長因子(IGF1)、SM04690、Janus激酶抑制劑、口服鮭魚降鈣素、SD-6010、維生素D3、膠原蛋白水解產物、骨形態生成蛋白7 (BMP7)、醋酸盧沙拉肽(rusalatide acetate)、鱷梨大豆非皂化物(avocado soy unsaponifiables，ASU)、類固醇、非類固醇消炎劑(NSAID)、玻尿酸、卡托寧(kartogenin)、TPX-100及具有式(II)之化合物；或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中 R1 為苯基或5員或6員雜芳基；且R1 未經取代或經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1 - 6 烷基、C1 - 4 鹵烷基、-C(O)R13 、-C(O)OR13 、-NR14a R14b 、5員及6員雜環基、苯基以及5員及6員雜芳基； 其中R13 為C1 - 6 烷基或胺基；R14a 及R14b 獨立地選自氫、C1 - 6 烷基、-C(O)R15 以及-C(O)OR15 ；且R15 為C1 - 4 烷基；且 其中R1 之該雜環基、苯基或雜芳基取代基未經取代或經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、羥基及C1 - 6 烷基； R3 為苯基或5員或6員雜芳基；且R3 未經取代或經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、C1 - 6 烷氧基、C1 - 6 鹵代烷氧基、-C(O)R16 、-C(O)OR16 、5員及6員雜環基及苯基；其中R16 為C1 - 6 烷基；且R3 之該雜環基或苯基未經取代或經1至2個選自鹵基及氰基之取代基取代； R2 及R4 獨立地為氫或C1 - 6 烷基；或R2 及R4 一起形成融合至雙環之環丙基，或R2 及R4 一起形成鍵，在附接R2 及R4 之兩個碳之間產生雙鍵。
實施例29.如實施例19之化合物，如實施例20之用途或如實施例21-26中任一項之方法，其中具有式(II)之該化合物選自： (1R,2S,3R,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺； (1S,2R,3R,4R)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺； (1S,2S,3R,4R)-3-(2-胺基吡啶-4-基)-N-(3,4-二氯苯基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺 (1R,2S,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺 N-(2-氯-2'-氟基-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(1H-吡唑-5-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺 (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺 (1S,2S,3R,4R)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺 (1R,2R,3S,4S)-3-(2-胺基吡啶-4-基)-N-(3,4-二氯苯基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺 (1R,2R,4S,5S)-N-(3,4-二氯苯基)-4-(吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛烷-2-甲醯胺 (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；且 N-(2,2'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(吡嗪-2-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺。
實施例30.具有式(III)之化合物：其中Ak為C1 - 6 烷基； R3 為具有1至2個選自N、O及S之雜原子之5員或6員雜芳基；其中R3 未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1 - 6 烷基、經鹵基取代之C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基或-NR5 R6 ；R1a 、R1b 、R4a 及R4b 各自獨立地為氫、鹵基、羥基、C1 - 6 烷氧基、C1 - 6 烷基、-NR7 R8 或-NR7 -(CR9 R10 )2 - 4 -OR11 ；或其中R1a 及R1b 中之一者連同R4a 及R4b 中之一者形成具有對應地附接該等R1a 、R1b 、R4a 及R4b 之兩個碳原子之環丙基； R5 、R6 、R7 、R9 、R10 及R11 各自獨立地為氫或C1 - 6 烷基； R8 為氫、C3 - 7 環烷基或具有1-3個選自N、O及S之雜原子之5員或6員雜環基；其中R8 之該C3 - 7 環烷基或5員或6員雜環基未經取代或經羥基或C1 - 6 烷基取代； 可替代地，R5 及R6 或R7 及R8 連同其在-NR5 R6 或-NR7 R8 中所附接之氮原子分別地形成具有1-3個選自N、O及S之雜原子之5員或6員雜環基； 其限制條件為R1a 、R1b 、R4a 及R4b 不能全部為氫；且 其他限制條件為當R1a 、R1b 、R4a 或R4b 為C1 - 6 烷基時，相同碳環原子上之另一取代基不為氫。
視起始材料及步驟之選擇而定，視不對稱碳原子之數目而定，化合物可以可能的立體異構體中之一者的形式或作為其混合物存在，例如作為純光學異構體，或作為立體異構體混合物，諸如外消旋體及非對映異構體混合物。本發明意欲涵蓋所有此類可能的立體異構體，包括外消旋混合物、非對映異構混合物及光學純形式。光學活性( R )- 及( S ) -立體異構體可使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備，或使用習知技術解析。若化合物含有雙鍵，則取代基可謂E或Z組態。若化合物含有經雙取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式組態。亦意欲包括所有互變異構形式。
本發明化合物之任何不對稱原子(例如，碳或其類似物)可以外消旋或對映異構性增濃形式，例如(R )-、(S )-或(R , S )-組態存在。在某些實施例中，各不對稱原子在(R )-或(S )-組態中具有至少50%對映異構體過量、至少60%對映異構體過量、至少70%對映異構體過量、至少80%對映異構體過量、至少90%對映異構體過量、至少95%對映異構體過量或至少99%對映異構體過量。在具有不飽和雙鍵之原子處的取代基可(若可能)以順式 ( Z ) 或反式 ( E ) 形式存在。
因此，如本文中所使用，本發明化合物可呈可能的立體異構體、旋轉異構體、滯轉異構體、互變異構體或其混合物中之一者之形式，例如呈實質上純幾何(順式 或反式 )立體異構體、非對映異構體、光學異構體(對映體)、外消旋體或其混合物之形式。
任何所得立體異構體之混合物可基於組分之物理化學差異經分離成純的或實質上純的幾何或光學異構體、非對映異構體、外消旋體，例如藉由層析及/或分步結晶。
任何所得最終產物或中間物之外消旋體可藉由已知方法而解析成光學對映體，例如藉由分離其非對映異構體鹽(該鹽用光學活性酸或鹼獲得)及釋放光學活性酸性或鹼性化合物。特定言之，鹼性部分可因此用於將本發明之化合物解析為其光學對映體，例如藉由使由光學活性酸(例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對甲苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸)形成之鹽分步結晶。外消旋產物亦可藉由對掌性層析來解析，例如使用對掌性吸附劑之高壓液相層析(HPLC)。
除非另外規定，否則本文表示為單個立體異構體之化合物包括對映異構混合物(例如，所描繪化合物之對映異構體及該等對映異構體之混合物)。此外，當化合物經描述為單個區位異構體時，應理解該化合物之樣本可仍含有少量其他區位異構物且可亦以對映異構混合物之形式存在。典型地，當化合物經描述為單個區位異構體或對映異構體時，按所描繪化合物加上其異構體之總重量計，特定結構佔至少90重量%；較佳地，按包括其他異構體之總重量計，特定異構體、非對映異構體或對映異構體佔至少95重量%。
本文給出之任何公式亦意欲表示化合物之未標記形式以及經同位素標記形式。經同位素標記之化合物具有本文給出之式子所描繪之結構，除了一或多個原子經具有選定原子質量或質量數之原子置換之外。可併入至本發明化合物中之同位素包括例如氫之同位素。
另外，併入特定同位素，尤其氘(亦即2 H或D)可得到由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求降低或改善治療指數或耐受性。應理解，在此情形下，氘被視為式(I)化合物之取代基。氘之濃度可由同位素增濃因素定義。如本文所用之術語「同位素增濃因素」意謂特定同位素之同位素豐度與天然豐度之間的比率。若本發明之化合物中的取代基標示為氘，則該化合物所具有的各指定氘原子之同位素增濃因素分別為至少3500 (在各指定氘原子處52.5%氘併入)、至少4000 (60%氘併入)、至少4500 (67.5%氘併入)、至少5000 (75%氘併入)、至少5500 (82.5%氘併入)、至少6000 (90%氘併入)、至少6333.3 (95%氘併入)、至少6466.7 (97%氘併入)、至少6600 (99%氘併入)或至少6633.3 (99.5%氘併入)。應理解，術語「同位素增濃因素」可以如對氘所描述相同之方式應用於任何同位素。
可併入本發明之化合物中之同位素之其他實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別諸如3 H、11 C、13 C、14 C、15 N、18 F、31 P、32 P、35 S、36 Cl、123 I、124 I、125 I。因此應理解，本發明包括併入任何前述同位素之一或多者的化合物，該等同位素包括例如放射性同位素(諸如3 H及14 C)，或非放射性同位素(諸如2 H及13 C)存在於其中之化合物。此等經同位素標記之化合物適用於代謝研究(使用14 C)；反應動力學研究(使用例如2 H或3 H)；偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層攝影法(PET)或單光子放射電腦斷層攝影法(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析；或適用於患者之放射性治療。特定言之，18 F或經標記之化合物可對於PET或SPECT研究而言為尤其需要的。經同位素標記之式(I)之化合物通常可藉由熟習此項技術者所已知之習知技術，或藉由與隨附實例及製備中所描述之彼等方法類似之方法，使用適當經同位素標記之試劑替代先前採用之未經標記試劑來製備。
本發明化合物以其游離形式或呈鹽形式獲得。如本文中所使用，術語「鹽(salt/salts)」係指本發明化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」尤其包括「醫藥學上可接受之鹽」。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本發明之化合物的生物學效用及特性且通常在生物學上或其他方面所需要的鹽。在許多情況下，本發明之化合物能夠憑藉胺基及/或羧基或其類似基團之存在而形成酸鹽及/或鹼鹽。
醫藥學上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成。可衍生鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物。可衍生鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸及其類似物。
醫藥學上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。可衍生鹽之無機鹼包括例如銨鹽及週期表之第I行至第XII行之金屬。在某些實施例中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅；特別適合之鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。可衍生鹽之有機鹼包括例如一級胺、二級胺及三級胺；包括天然存在的經取代胺之經取代胺；環胺；鹼離子交換樹脂及其類似物。某些有機胺包括異丙胺、苄星(benzathine)、膽酸鹽(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌嗪及緩血酸胺。
在另一個態樣中，本發明提供呈以下形式之本發明化合物：乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、半乳糖二酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽或羥萘甲酸鹽。
用於製造本發明化合物之方法 除非另外規定或以其他方式與上下文明顯抵觸，否則本文所述之所有方法均可以任何適合順序進行。
式(1A)-(1L)及式(2A)-(2L)化合物可如流程1-7中所大體說明製備，其中R1 涵蓋附接至環碳5或6之R1a 、R1b 、R4a 及R4b 基團；Ar涵蓋R3 芳基及雜芳基；且R1a 、R1b 、R2 、R3 、R4a 、R4b 、R5 及R6 如上文所定義。在以下流程下，描繪為式(1A)-(1L)* 及式(2A)-(2L)* 之式包括如所顯示之式及其對應的對映異構體及區位異構體之混合物。
流程 1 中間物GS1b可由可商購丙炔酸甲酯GS1a經由溴化且與呋喃狄爾斯阿德反應(Diels-Alder reaction)來製備。中間物GS1c可經由利用反應(包括(但不限於)環丙烷化及硼氫化/氧化)將GSb1官能化，接著進一步功能化(包括甲基化、氟化、氧化及還原)來製備。中產物GS1d及GS1e可藉由去溴及共軛加成由GS1c製備。後續醯胺鍵形成可得到式(1A)-(1L)*及式(2A)-(2L)*化合物。可替代地，GS1c之醯胺鍵形成及去溴可得到GS1f，在共軛加成後其可提供式(1A)-(1L)*及式(2A-(2L)*化合物。
流程 2 在流程2中，在銀催化劑，諸如硝酸銀之存在下，使用N-溴代丁二醯亞胺或類似溴反應劑將丙炔酸甲酯1a溴化，獲得中間物1b。藉由輕度加熱(約80℃)在過量呋喃中狄爾斯阿德環加成1b，得到中間物1c。使用二乙基鋅及二碘甲烷將1c環丙烷化，獲得中間物1d。使用甲硼烷四氫呋喃複合物將1c硼氫化，接著用過氧化氫氧化，獲得呈醇區位異構體之混合物形式的中間物1e。使用氧化銀及碘甲烷將1e甲基化，得到呈甲氧基區位異構體之混合物形式之1f。使用DAST將1e氟化，獲得呈氟區位異構體之混合物形式之1g。使用DMP將1e氧化，獲得呈酮區位異構體之混合物形式之1h。藉由硼氫化鈉將1h還原，得到呈醇區位異構體之混合物形式之1i。使用DAST將1i氟化，獲得呈氟區位異構體之混合物形式之1j。
流程 3 在流程3中，使用鋅及乙酸將中間物1d-j去溴化，獲得呈區位異構體之混合物形式之2a。在存在鹼基(諸如碳酸鉀)及配位基(諸如BINAP)的情況下使用芳基硼酸酯或酸使2a與銠(rhodium)催化劑1,4-共軛加成反應，獲得呈區位異構體之混合物形式之2b及2c。使用2b、三甲基鋁及胺或苯胺醯胺鍵形成得到呈區位異構體之混合物形式之式(1A)-(1L)*化合物。使用2c、LiHMDS及胺或苯胺之醯胺鍵形成得到呈區位異構體之混合物形式之式(2A)-(2L)*化合物。
流程 4 在流程4中，使用1d-j、三甲基鋁及苯胺之醯胺鍵形成得到呈區位異構體之混合物形式之3a。使用鋅及乙酸將中間物3a去溴化獲得呈區位異構體之混合物形式之3b。在存在鹼基(諸如碳酸鉀)及配位基(諸如BINAP)的情況下使用芳基硼酸酯或酸使3b與銠催化劑1,4-共軛加成反應，獲得呈區位異構體之混合物形式之式(1A)-(1L)*及式(2A)-(2L)*化合物。
流程 5 在流程5中，式I之化合物4b可由4a經由使用XtalFluor-E及三氫氟化三乙胺氟化來製備。
流程 6 在流程6中，使用四氧化鋨(osmium tetroxide)及N-甲基嗎啉N-氧化物將1c二羥基化，獲得5a。使用(二甲氧基甲基)苯保護5a中之二醇，獲得5b。使用5b、三甲基鋁及苯胺之醯胺鍵形成得到5c。使用鋅及乙酸將中間物5c去溴化，獲得5d。在存在鹼基(諸如碳酸鉀)及配位基(諸如BINAP)的情況下使用芳基硼酸酯或酸將5d與銠(rodium)催化劑1,4-共軛加成反應，獲得中間物5e及5f。使用三氯化硼將中間物5e及5f去保護，分別獲得5g及5h。
流程 7 在流程7中，使用XtalFluor-E及三氫氟化三乙胺將6a氟化，獲得6b。使用DMP將6a氧化，獲得6c。使用胺及硼氫化鈉將6c還原胺化，獲得6d。藉由甲基溴化鎂處理6c，得到6e。使用硼氫化鈉還原6c獲得6f。
本發明進一步包括本方法之任何變體；例如其中可以其任何階段獲得之中間產物用作起始物質且進行剩餘步驟；其中起始材料在該等反應條件下原位形成；或其中反應組分用於形成其鹽或光學純材料。本發明化合物及中間物亦可根據熟習此項技術者通常已知之方法而彼此轉化。
藥理學及效用 本發明提供一種治療、減緩或預防有需要之哺乳動物體內關節炎或關節損傷之方法，該方法包括向哺乳動物投與治療有效量之本發明化合物，其中該個體患有或處於關節損害或關節炎風險下。本發明亦提供一種治療、減緩或預防人類患者體內關節炎或關節損傷之方法，該方法包含：經口投與患者包含有效量之本發明化合物之組合物，由此治療、減緩或預防患者體內之關節炎或關節損傷。在一些實施例中，患者患有關節炎或關節損傷。在一些實施例中，個別不具有但處於關節炎或關節損傷風險下。在一些實施例中，關節炎為骨關節炎、創傷關節炎或自身免疫關節炎。
本發明化合物亦適用於誘發軟骨性祖細胞之透明軟骨產生。在一些實施例中，本發明提供一種用於預防軟骨性祖細胞之軟骨細胞肥大之方法。在一些實施例中，本發明提供一種誘發軟骨性祖細胞分化成成熟軟骨細胞之方法，該方法包括使軟骨性祖細胞與足夠量之本發明化合物接觸，由此誘發分化成產生透明軟骨胞外基質之成熟軟骨細胞。
CPC可分化成不同類型之細胞，包括(但不限於)骨母細胞、透明軟骨細胞及肥大軟骨細胞。分化為特定細胞類型由較小特定細胞類型形成之過程，例如來自軟骨性祖細胞軟骨細胞。在一個實施例中，該方法活體外進行。在一些實施例中，該方法在哺乳動物活體內進行且祖細胞存在於哺乳動物體內。
誘發軟骨性祖細胞之軟骨細胞分化可使用任何適合量之本發明化合物實現。在一些實施例中，本發明化合物可根據活性組分之特定應用及效能以約0.1 mg至約10000 mg之量形式存在，例如1.0 mg至1000 mg，例如10 mg至500 mg。在一些實施例中，本發明化合物可以1 mg/kg至約300 mg/kg之劑量每日一次經口投與。治療持續時間可在一週或更短時間至長期治療嚴重骨關節炎之間變化。
預期本發明之化合物、組合物及方法可用於治療、減緩或預防任何類型之關節軟骨損害(例如，關節損害或損傷)，包括(例如)由創傷情況或肌腱或韌帶撕裂引起之損害。在一些實施例中，投與本發明之化合物或組合物以預防或減緩關節炎或關節損害，例如其中在關節手術之前或期間，存在關節炎或關節損害或關節損傷之遺傳或家族病史。在一些實施例中，化合物、組合物及方法用於治療關節損害。在特定實施例中，關節損害為創傷性關節損傷。在其他實施例中，關節損害為由年齡或不活動引起之損害。在又其他實施例中，關節損害為由自體免疫病症引起之損害。在其他實施例中，關節損害由代謝病症(例如糖尿病)引起之損害。在本發明的一些實施例中，本發明之化合物、組合物及方法可用於治療、減緩或預防骨關節炎。在一些實施例中，該等化合物、組合物及方法用於減緩或預防處於患有或患關節炎風險下之個體體內之關節炎。在一些實施例中，該等化合物、組合物及方法用於減緩或預防處於患有或患關節損害風險下之個體體內之關節損害。
在一些實施例中，本發明之化合物、組合物及方法提供一種用於刺激軟骨組織中軟骨細胞增殖且透明軟骨產生之方法，該等軟骨組織已例如由於創傷性損傷或軟骨病而損害。在特定實施例中，本發明之化合物、組合物及方法適用於治療關節，例如鉸接表面處，例如脊椎、肩部、肘部、手腕、手指之關節、髖部、膝、踝部及足之關節中之軟骨損害。可受益於治療之疾病或病症之實例包括骨關節炎、類風濕性關節炎、其他自身免疫疾病或骨軟骨炎。另外，軟骨損害或破裂由於某一基因或代謝障礙而發生，軟骨畸形通常以侏儒症形式出現，及/或軟骨損害或破裂通常為修整手術之結果；由此化合物、組合物及方法無論單獨或結合其他途徑將為此等患者中之有效療法。
進一步涵蓋本發明之化合物、組合物及方法可用於治療、減緩或預防此類病狀之各種軟骨性病症及/或相關聯的症狀或影響。藉由本發明之化合物、組合物及方法治療、減緩及/或預防之例示性病狀或病症包括(但不限於)全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、青少年慢性關節炎(juvenile chronic arthritis)、骨關節炎、退化性椎間盤病、脊椎關節病、艾登二氏症候群(Ehlers Danlos syndrome)、全身性硬化症(硬皮病)或肌腱病。可受益於用減緩相關聯影響之化合物治療之其他病狀或病症包括特發性發炎性肌病(皮肌炎、多發性肌炎)、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、全身性血管炎、類肉瘤病、自體免疫溶血性貧血(免疫全部血球減少症、陣發性夜間血紅素尿症)、自體免疫血小板減少症(特發性血小板減少性紫癜、免疫介導性血小板減少)、甲狀腺炎(格雷氏病(Grave's disease)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、青少年淋巴球性甲狀腺炎、萎縮性甲狀腺炎)、糖尿病、免疫介導性腎病(絲球體腎炎、小管間質性腎炎)、中樞及外圍神經系統之脫髓鞘疾病(諸如，多發性硬化症、特發性脫髓鞘多發性神經病或格林巴爾症候群(Guillain-Barr syndrome)及慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病)、肝膽疾病(諸如，感染性肝炎(A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、E型肝炎及其他非親肝性病毒)、自身免疫慢性活性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、肉芽腫性肝炎及硬化性膽管炎)、發炎性腸病(潰瘍性結腸炎：克羅恩氏病(Crohn's disease))、麩質敏感性腸病及膠脂質營養不良(Whipple's disease)、自身免疫或免疫介導性皮膚病(包括大皰性皮膚病、多形性紅斑及接觸性皮炎、牛皮癬)、過敏性疾病(諸如，哮喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、食物過敏及風疹)、肺免疫疾病(諸如，嗜酸性肺炎、特發性肺部纖維化及過敏性肺炎)、移植相關聯的疾病(包括移植排斥反應及移植抗宿主病)。
預期本發明之化合物及/或組合物可促進人類經皮成纖維細胞中之膠原蛋白表現。膠原蛋白為真皮(dermi)之主要結構性組分。膠原蛋白對於皮膚健康狀況至關重要且已廣泛用於皺紋及皮膚衰老之真皮治療，且作為治癒助劑用於燒傷患者。膠原蛋白產生於成纖維細胞中，且廣泛使用人類及牛膠原蛋白兩者。本發明因此提供一種增大成纖維細胞中膠原蛋白之產生之方法，該方法使纖維母細胞與本發明之化合物或組合物接觸，由此增大成纖維細胞中膠原蛋白之產生。可藉由將化合物直接注入待治療之區域中來在活體內接觸。接觸可活體外進入纖維母細胞群中。
醫藥組合物、劑量及投與 在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。在另一實施例中，組合物包含至少兩種醫藥學上可接受之載劑，諸如本文中所描述之彼等。醫藥組合物可經調配用於特定投與途徑，諸如經口投與、非經腸投與(例如，藉由注射、輸液、經皮或局部投與)及經直腸投與。局部投藥亦可涉及吸入或鼻內施用。另外，本發明之醫藥組合物可以固體形式(包括但不限於：膠囊、錠劑、丸劑、顆粒、散劑或栓劑)或以液體形式(包括但不限於溶液、懸浮液或乳液)製作。根據此項技術中已知之方法，錠劑可為經塗佈之膜或包覆腸溶包衣。通常，醫藥組合物為錠劑或明膠膠囊，其包含活性成分以及以下中之一或多者： a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素及/或甘胺酸； b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、硬脂酸之鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑亦為如此 c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；視需要 d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽或發泡混合物；及 e)吸附劑、著色劑、調味劑及甜味劑。
大體而言，本發明化合物將以治療有效量，經由此項技術中已知的任何常用及可接受之模式，單獨或與一或多種治療劑組合投與。在一些實施例中，本發明之化合物及組合物單獨或與用於緩釋化合物之適合的載劑錯合，藉由直接注射至關節之滑液中，全身性投與(口服或經靜脈內)或直接地至軟骨缺陷中來施用。在一些實施例中，化合物或組合物以生物相容性基質或架構投與。
本發明之化合物、組合物及方法亦可結合手術步驟用於患病關節處。投與本發明之化合物或組合物可在手術步驟之前、在手術步驟期間或結合手術步驟及/或在手術步驟後發生。舉例而言，本發明之化合物、組合物及方法可用於擴增培養基中之軟骨細胞群用於自體性或同種軟骨細胞植入(ACI)。軟骨細胞可視情況藉由由投與本發明之化合物及組合物組成之並行治療植入。在此等步驟中，例如軟骨細胞可以在關節鏡下自損害關節之未受損傷次要負荷承載區域採集且可視情況在存在本發明之化合物及組合物及/或其他生長因子的情況下活體外培養以在移植之前增加細胞數量。擴增培養基接著視情況與本發明之化合物及組合物摻合及/或置放於關節間距中或直接地置放至缺陷中。在某些實施例中，擴增培養基(視情況與本發明化合物)置放於懸浮於基質或膜中之關節間距中。
在其他實施例中，本發明之化合物及組合物可與一或多個骨膜或軟骨膜接枝物組合使用，該等骨膜或軟骨膜接枝物含有軟骨形成細胞及/或幫助原位固持移植軟骨細胞或軟骨細胞前驅體細胞。在一些實施例中，本發明之化合物及組合物結合其他程序用於修復軟骨損害，該等程序包括(但不限於)灌洗關節、刺激骨髓、磨蝕關節造形術、軟骨下打孔或近端軟骨下骨之微骨折。視情況，在投與本發明之化合物及組合物及軟骨生長後，額外手術治療可有益於適當地為新形成軟骨表面整形。
本發明之化合物可與一或多種其他治療劑同時、或在其之前、或在其之後投與。本發明之化合物可藉由相同或不同投藥途徑單獨投與，或與其他試劑以同一醫藥組合物一起投與。治療劑為例如化合物、肽、抗體、抗體片段或核酸，其為治療學上活性的或在與本發明之化合物組合向患者投與時增強治療活性。
在一個實施例中，本發明提供包含式(I)化合物及至少一種其他治療劑之產品作為在療法中同時、單獨或依序使用的組合製劑。在一個實施例中，該療法為治療由關節損傷或關節炎造成之關節損害。作為組合製劑提供之產品包括一種組合物，該組合物包含一起在同一醫藥組合物中之式(I)化合物及其他治療劑或呈獨立形式，例如呈套組形式之式(I)化合物及其他治療劑。
在一個實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物及第二治療劑。第二劑可為一或多種額外軟骨細胞分化劑。軟骨細胞分化劑之實例包括(但不限於)血管生成素樣3蛋白(ANGPTL3)、胰島素成長因子(IGF1)、SM04690 (Wnt抑制劑)、Janus激酶抑制劑(諸如，盧佐替尼(Ruxolitinib)、托法替尼(Tofacitinib)、巴瑞替尼(Baricitinib))、口服鮭魚降鈣素、SD-6010 (iNOS抑制劑)、維生素D3 (維生素D3 (choliecalciferol))、膠原蛋白水解產物、骨形態生成蛋白7(BMP7)、醋酸盧沙拉肽、鱷梨大豆非皂化物(ASU)、類固醇、非類固醇消炎劑(NSAID)、玻尿酸、卡托寧及TPX-100。第二劑可為如WO 2015/175487中所述之具有式(I)之軟骨細胞分化劑。如上文所述，醫藥組合物視情況可包含醫藥學上可接受之載劑。
對於約50-70 kg之個體，本發明之醫藥組合物或組合可為約1-1000 mg，或約1-500 mg，或約1-250 mg，或約1-150 mg，或約0.5-100 mg，或約1-50 mg活性成份之單位劑量。化合物、醫藥組合物或其組合之治療有效劑量視個體之物種、體重、年齡及所治療之個別病狀、病症或疾病或其嚴重度而定。一般熟練之醫師、臨床醫生或獸醫可容易地確定預防、治療或抑制病症或疾病之進展所需要的各活性成分之有效量。
上文所引用之劑量性質可有利地使用哺乳動物(例如小鼠、大鼠、犬、猴)或其經分離之器官、組織及標本經活體外及活體內測試來論證。本發明之化合物可在活體外以溶液形式(例如水溶液)施用，及在活體內經腸、非經腸、有利地靜脈內(例如以懸浮液之形式或在水溶液中)施用。活體外劑量可在約10- 3 莫耳濃度與10- 9 莫耳濃度之間變化。活體內治療有效量可取決於投與途徑而在約0.1-500 mg/kg之間或在約1-100 mg/kg之間變化。
在一個實施例中，本發明提供一種套組，其包含兩種或兩種以上各別醫藥組合物，其中之至少一者含有式(I)化合物。在一個實施例中，該套組包含用於分別保存該等組合物之構件，諸如容器、分隔瓶或分隔式箔封包。此套組之一個實例為泡殼包裝，如典型地用於錠劑、膠囊及其類似物之包裝。
本發明之套組可用於投與不同劑型(例如經口及非經腸)，用於在不同給藥時間間隔投與各別組合物，或用於相對於彼此滴定各別組合物。為輔助順應性，本發明之套組典型地包含投與之指導。
在本發明之組合療法中，本發明化合物及另一治療劑可由相同或不同製造商製造及/或調配。此外，本發明化合物及另一治療劑可在以下情況中結合為組合療法：(i)在將組合產品交給醫師之前(例如在套組包含本發明化合物及另一治療劑的情況下)；(ii)由醫師本人(或在醫師指導下)在投與之前不久；(iii)由患者本人，例如在依序投與本發明化合物及另一治療劑期間。
實例 溫度以攝氏度為單位給出。最終產物、中間體及起始材料之結構藉由標準分析方法(例如微量分析)及光譜表徵(例如MS、IR、NMR)來確定。所用縮寫為此項技術中習知之彼等縮寫。
用於合成本發明化合物之所有起始物質、建構嵌段、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑均為市售可得的或可藉由一般熟習此項技術者已知之有機合成方法(Houben-Weyl第4版 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, 第21卷)來產生。除非另外說明，否則起始材料一般獲自商業源，諸如(但不限於)TCI Fine Chemical(Japan)、Aurora Fine Chemicals LLC(San Diego, CA)、FCH Group(Ukraine)、Aldrich Chemicals Co.(Milwaukee, Wis.)、Acros Organics(Fairlawn, N.J.)、Maybridge Chemical Company, Ltd.(Cornwall, England)、Matrix Scientific(USA)、Enamine Ltd (Ukraine)、Combi-Blocks, Inc.(San Diego, CA)、Oakwood Products, Inc.(USA)、Apollo Scientific, Ltd.(UK)。
本文中之實例僅闡明本發明且不限制另外主張之本發明之範疇。另外，本發明之化合物可藉由如以下實例中所示的一般熟習此項技術者已知之有機合成方法來產生。必要時，根據標準實踐使用習知保護基團來保護反應性官能基，例如，參見T.W. Greene及P.G.M. Wuts於「Protecting Groups in Organic Synthesis」中，John Wiley and Sons,1991。
縮寫 如本文中所使用之縮寫定義如下；「1x 」為一次、「2x 」為兩次、「3x 」為三次、「℃」為攝氏溫度、「aq 」為水性、「FCC 」為急驟管柱層析、「eq 」為當量、「g 」為公克(gram/grams )、「mg 」為毫克(milligram/milligrams )、「L 」為公升(liter/liters )、「mL 」為毫升(milliliter/milliliters) 、「µL 」為微升(microliter/microliters) 、「N 」為正常、「M 」為莫耳、「nM 」為奈莫耳、「mol 」為莫耳(mole/moles )、「mmol 」為毫莫耳(millimole/millimoles )、「min 」為分鐘(minute/minutes )、「h/hrs 」為小時(hour/hours) 、「RT 」為室溫、「ON 」為隔夜、「atm 」為大氣壓、「psi 」為磅/平方吋、「conc. 」為濃縮物、「sat 」或「sat'd 」為飽和的、「MW 」為分子量、「mw 」或「µwave 」為微波、「mp 」為熔點、「Wt 」為重量、「MS 」或「Mass Spec 」為質譜、「ESI 」為電噴霧電離質譜、「HR 」為高解析度、「HRMS 」為高解析度質譜、「LCMS 」或「LC-MS 」為液相層析質譜、「HPLC 」為高壓液相層析、「RP HPLC 」為逆相HPLC、「TLC 」或「tlc 」為薄層層析法、「NMR 」為核磁共振光譜、「nOe 」為核奧氏效應波譜學(nuclear Overhausereffect spectroscopy )、「 1 H 」為質子、「δ」為德耳塔、「s 」為單峰、「d 」為二重峰、「t 」為三重峰、「q 」為四重峰、「m 」為多重峰、「br 」為寬峰、「Hz 」為赫茲、「ee 」為「對映異構過量」及「α」、「β」、「R 」、「r 」、「S 」、「s 」、「E 」及「Z 」為熟習此項技術者所熟悉之立體化學標示。
下文使用之以下縮寫具有對應含義： AcOH 乙酸 app 明顯 ATP 腺苷5'-三磷酸 BINAP 外消旋2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘 BOC 第三丁基羧基 BSA 牛血清白蛋白 cProp 環丙基 DAST 三氟化二乙基胺基硫 dd 二重峰之二重峰 DCE 二氯乙烷 DCM 二氯甲烷 DIEA 二乙基異丙胺 DME 1,4-二甲氧基乙烷 DMF N,N-二甲基甲醯胺 DMP 戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane) DMSO 二甲基亞碸 EDTA 乙二胺四乙酸 ESI 電噴霧電離 Et3 N-3HF 三氫氟化三乙胺 EtOAc 乙酸乙酯 HCl 氫氯酸 LiHMDS 雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰 MeOH 甲醇 MHz 兆赫茲 MTBE 甲基第三丁基醚 m/z 質荷比 NBS N-溴代丁二醯亞胺 NMO N-甲基嗎啉N-氧化物 PE 石油醚 ppm 百萬分之一 pTsOH 對甲苯磺酸rac - 外消旋 Rt 滯留時間 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 Tris∙HCl 胺基參(羥基甲基)甲烷氫氯化物 XtalFluor-E 四氟硼酸(二乙胺基)二氟鋶((Diethylamino)difluorosulfonium tetrafluoroborate)
儀器表徵實例採用之 LCMS 方法 在使用ChemStation軟體之安捷倫系統(Agilent systems)上進行分析型LC/MS。該系統由以下組成： · 安捷倫G1312二元泵 · 安捷倫G1367孔板自動取樣器 · 安捷倫G1316恆溫管柱隔室 · 安捷倫G1315二極體陣列偵測器 · 安捷倫6140/6150質譜儀 · SOFTA蒸發光散射偵測器
典型方法條件如下： · 流動速率：0.9 mL/min · 管柱：1.8 µm 2.1 × 50 mm Waters Acquity HSS T3 C18管柱 · 移動相A：水 + 0.05% TFA · 移動相B：乙腈 + 0.035% TFA · 運行時間：2.25分鐘 · 方法A：除非另外說明，否則該系統在1.35分鐘內運行自10% B至90% B之梯度。在該梯度之後，在100% B下洗滌0.6分鐘。該方法之剩餘持續時間使系統回到初始條件。 · 方法B：該系統以20% B而非10% B開始梯度。 · 方法C：該系統以30% B而非10% B開始梯度。 · 方法D：該系統以40% B而非10% B開始梯度。
典型質譜儀掃描範圍是100至1000 amu。
NMR 方法 除非另外指出，否則在具有5 mm QNP低溫探針之Bruker AVANCE II 400 MHz或具有5 mm QNP探針之Bruker AVANCE III 500 MHz上記錄質子光譜。相對於二甲亞碸(δ 2.50)、氯仿(δ 7.26)、甲醇(δ 3.34)、二氯甲烷(δ 5.32)、丙酮(δ 2.05)或乙腈(δ 1.94)以ppm為單位報導化學位移。將少量乾燥樣品(2-5 mg)溶解於適當氘化溶劑(0.6 mL)中。
實例純化中採用之 ISCO 方法 ISCO急驟層析在具有預填充二氧化矽RediSep®管柱之Teledyne COMBIFLASH®系統上進行。
實例純化中採用之製備型 HPLC 方法 製備型HPLC在使用MassLynx及FractionLynx軟體之Waters Autoprep系統上進行。該系統由以下組成：· Waters 2767自動取樣器/餾分收集器 · Waters 2525二元泵 · Waters 515補給泵 · Waters 2487雙波長UV偵測器 · Waters ZQ質譜儀
典型方法條件如下： · 流動速率：100 mL/min · 管柱：10 µm 19 × 50 mm Waters Atlantis T3 C18管柱 · 注射量：0-1000 µL · 移動相A：水+ 0.05% TFA · 移動相B：乙腈+ 0.035%TFA · 運行時間：4.25分鐘
在初始條件下保持0.25分鐘之後，系統在3分鐘內運行針對各實例適當地自X% B至Y% B之梯度。在該梯度之後，在100% B下洗滌0.5分鐘。該方法之剩餘持續時間使系統回到初始條件。藉由FractionLynx軟體進行質量偵測而觸發餾分收集。
實例純化中採用之對掌性製備型 HPLC 方法 在耦合至Waters ZQ質譜儀之Thar工具製備型調查系統上進行SFC對掌性篩選。Thar製備型調查系統由以下組成：· Leap HTC PAL自動取樣器 · Thar流體傳遞模塊(0至10 mL/min) · Thar SFC 10位置管柱烘箱 · Waters 2996 PDA · Jasco CD-2095對掌性偵測器 · Thar自動背壓調節器
全部Thar組件均為SuperPure Discovery系列產品線之部分。系統以2 mL/min (針對WhelkO-1管柱之4 mL/min)流動且保持在30℃下。系統背壓設定成125巴。各樣品經一連串六個3 μm管柱篩選： · 3µm 4.6x50mm ChiralPak AD · 3µm 4.6x50mm ChiralPak OD · 3µm 4.6x50mm ChiralPak OJ · 5µm 4.6x250mm Whelk O-1 · 3µm 4.6x50mm ChiralPak AS · 3µm 4.6x50mm Lux-Cellulose-2
系統在5分鐘內運行5%共溶劑至50%共溶劑之梯度，隨後在50%共溶劑下保持0.5分鐘，切換回5%共溶劑且在初始條件下保持0.25分鐘。在各梯度之間存在4分鐘的平衡方法，在5%共溶劑下流過下一個待篩選之管柱。所篩選的典型溶劑為MeOH、MeOH+20mM NH3 、MeOH+0.5% DEA、IPA及IPA+20mM NH3 。一旦使用梯度方法中之一者檢測到分離，則可開發等度方法，且必要時，按比例放大以在Thar Prep80系統上純化。
中間物中間物 1c - 1j 係遵循流程 1 中之一般程序製備。
中間物 1c . 3 - 溴 - 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚 - 2 , 5 - 二烯 - 2 - 甲酸甲酯 步驟 A ：向丙炔酸甲酯(200 g,2.38 mol，198 mL)於丙酮(2.50 L)中之攪拌溶液中添加AgNO3 (36.4 g,214 mmol,36.0 mL)。5分鐘後，逐份添加NBS (445 g,2.50 mol)，且在25℃下攪拌反應混合物12小時。將反應混合物過濾，濃縮濾過物，且用10% EtOAc/PE (1500 mL)濕磨殘餘物且再次濃縮濾過物。藉由管柱層析(0-5% EtOAc/PE)純化殘餘物以給出直接地用於下一步驟之呈黃色油狀物的3-溴丙酸甲酯(1b )。 步驟B：藉由在0℃下使氮氣穿過反應容器來將3-溴丙酸甲酯(1b,200 g,1.23 mol)、呋喃(419 g,6.15 mol，445 mL)於甲苯(2.50 L)中之溶液脫氣2分鐘，接著用72小時將反應混合物升溫至90℃以得到黑色溶液。將反應混合物濃縮，且藉由管柱層析(2-5% EtOAc/PE)純化殘餘物以得到3-溴-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2,5-二烯-2-甲酸甲酯。將四個批料單獨地純化且組合以獲得呈黃色油狀物之3-溴-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2,5-二烯-2-甲酸甲酯(1c)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 7.25 - 7.17 (m, 2H), 5.70 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 5.33 (t,J = 1.7 Hz, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 3H)。
中間物 1d .( 1S , 2S , 4R , 5R )- 7 - 溴 - 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛 - 6 - 烯 - 6 - 甲酸甲酯 步驟C：在-45℃下將2,2,2-三氯乙酸(91.2 g,558 mmol,56.3 mL)於1,2-二氯乙烷 (300 mL)中之溶液添加至二乙基鋅(1 M,558 mL，558 mmol)於1,2-二氯乙烷(1200 mL)中之冷卻溶液中。使所得溶液升溫至0℃且攪拌20分鐘。將二碘甲烷(150 g,558 mmol,45.0 mL)添加至反應混合物中且使其在0℃再攪拌10分鐘。將3-溴-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2,5-二烯-2-甲酸甲酯(1c,60.0 g,260 mmol)於1,2-二氯乙烷(300 mL)中之溶液添加至在15℃下攪拌16小時之反應混合物中。用1 M HCl (1200 mL)稀釋反應混合物且用DCM (2000 mL 2x)萃取水相。合併之有機層用飽和NaHCO3 水溶液(1000 mL)、鹽水(1000 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到黃色油狀物。粗產物藉由管柱層析(0-10% EtOAc/PE)來純化以得到呈黃色油狀物的(1S,2S,4R,5R)-7-溴-8-氧雜三環[3.2.1.02,4 ]辛-6-烯-6-甲酸甲酯(1d)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.89 - 4.85 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.58 - 1.52 (m, 2H), 1.44 - 1.38 (m, 1H), 1.04 - 0.95 (m, 1H)。
中間物 1e (1R,4S,5S)-3-溴-5-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯及(1S,4S,6R)-3-溴-6-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯步驟D：用BH3 -THF (1M,563 mL,563 mmol)處理3-溴-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2,5-二烯-2-甲酸甲酯(1c,130 g,563 mmol,1.00當量 ) 於THF(800 mL)中之溶液且在0℃下攪拌2小時。逐滴加入磷酸鹽緩衝液溶液，pH=7 (1000 mL)，繼之緩慢添加H2 O2 (270 mL,2.81 mol,30% v/v)及NaOH (2 M,338 mL,676 mmol)之混合物且將混合物在0℃下攪拌2小時。將反應混合物用乙酸乙酯萃取(500 mL 3x)，且將合併之有機層用飽和NaHSO3 水溶液(500 mL 2x)、鹽水(500 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且濃縮。藉由管柱層析(2-50% EtOAc/PE)純化殘餘物以得到所期望的產物。將兩個批料組合以獲得呈有助於呈黃色固體之5-羥基產物之醇區位異構體之1.3:1混合物狀之1e。醇區位異構體之1.3:1混合物:1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.25 - 5.02 (m, 1H), 4.94 - 4.74 (m, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 3.80 - 3.78 (m, 3H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 1H)。
中間物 1f (1R,4S,5S)-3-溴-5-甲氧基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯及(1S,4S,6R)-3-溴-6-甲氧基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯步驟E：在RT下用碘甲烷(0.125 mL,2.01 mmol)處理1e (500 mg，2.01 mmol)及氧化銀(465 mg，2.01 mmol)於乙腈(5 mL)中之懸浮液，且在80℃下升溫16小時。將反應物冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾。將溶劑濃縮且藉由使用己烷及EtOAc之管柱層析來純化所得殘餘物以獲得呈甲氧基區位異構體之混合物狀之1f。LC-MS：Rt = 1.25 min；MS m/z [M+H]+ 263.0。
中間物 1g (1R,4S,5R)-3-溴-5-氟-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯及(1S,4S,6S)-3-溴-6-氟-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯步驟F：在RT下用DAST (3.71 mL，28.1 mmol)處理1e (1.00 g,4.02 mmol)於DCM(80 mL)中之溶液且攪拌18小時。將反應混合物濃縮且藉由FCC (0-50% EtOAc/DCM)來純化以獲得呈氟區位異構體之混合物狀之1g。LC-MS：Rt = 1.15 min；MS m/z [M+H]+ 251.1。
中間物 1h 3-溴-5-側氧基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯及3-溴-6-側氧基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯步驟G：在0℃下用戴斯-馬丁反應劑(Dess-Martin reagent) (10.2 g,24.1 mmol)逐份處理1e (2.00 g,8.03 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液超過5分鐘。使反應混合物升溫至室溫且攪拌6小時。使反應物冷卻至0℃且用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。用DCM洗滌水層3次。經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥。粗化合物係藉由二氧化矽管柱層析來純化以獲得呈酮區位異構體之混合物狀之1h。LC-MS: Rt = 1.10 min; MS m/z [M+H]+ 246.9。
中間物 1i (1R,4S,5R)-3-溴-5-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯及(1S,4S,6S)-3-溴-6-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯步驟H：在RT下用NaBH4 (15.3 mg,0.405 mmol)處理1h (50.0 mg,0.202 mmol)於THF (2 ml)中之溶液且在RT下攪拌16小時。反應混合物用EtOAc及飽和NH4 Cl水溶液稀釋，用水和鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮以獲得呈醇區位異構體之混合物狀之1i。LC-MS: Rt = 0.57 min; MS m/z [M+H]+ 249.0。
中間物 1j (1R,4S,5S)-3-溴-5-氟-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯及(1S,4S,6R)-3-溴-6-氟-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯步驟I：用三氫氟化三乙胺(7.26 ml,44.6 mmol)且接著XtalFluor-E (6.83 g,29.7 mmol)處理1i (3.70 g,14.9 mmol)於DCE (74 ml)中之溶液且在80℃下升溫1h。將反應混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋，用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由FCC來純化以獲得呈氟區位異構體之混合物狀之1j。LC-MS: Rt = 1.18 min; MS m/z [M+H]+ 251.1。
實例 除非另外說明，否則下文所描述之實例由對映異構體之混合物；且在一些實例中，醇、氟或甲氧基區位異構體之混合物組成。在區位異構體之混合物的情況下，用於主要區位異構體之結構及名稱具有該等區位異構體之大致比。
實例 1 ： ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6S , 7S )- N -( 5 , 6 - 二氯吡啶 - 3 - 基 )- 7 -( 2 - 甲氧基吡啶 - 4 - 基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺
標題化合物係使用如同流程2中之步驟A-C由(1S,2S,4R,5R)-7-溴-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛-6-烯-6-甲酸甲酯(中間物1d )製備。步驟 A ：在0℃下，向1d (4.70 g,19.2 mmol)於THF (25 mL)及水(6 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸(4.40 mL)及逐份Zn (5.00 g,77.0 mmol)。將反應物漿液攪拌15分鐘至室溫。將反應物過濾且用飽和碳酸氫鈉中和至pH 7。化合物用乙酸乙酯萃取。有機層用水及鹽水洗滌且用無水硫酸鈉乾燥。將溶劑濃縮且在真空下乾燥。粗化合物(1S,2S,4R,5R)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛-6-烯-6-甲酸甲酯用於下一步驟中而無需進一步純化。LC-MS: Rt = 1.16 min; MS m/z [M+H]+ 167.1。步驟 B ：在100℃下以微波加熱(1S,2S,4R,5R)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛-6-烯-6-甲酸甲酯(500 mg，3.01 mmol)、(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(598 mg，3.91 mmol)、2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯二萘(187 mg，0.301mmol)、氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(74.0 mg,0.150 mmol)及碳酸鉀(208 mg,1.50 mmol)於二噁烷(10 mL)及水(2.5 mL)中之混合物1小時。用矽藻土吸收材料且將溶劑濃縮。化合物藉由二氧化矽管柱層析來純化以獲得(1S,2S,4R,5R,6S,7S)-7-(2-甲氧基吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02,4 ]辛烷-6-甲酸甲酯(順式)及(1S,2S,4R,5R,6R,7S)-7-(2-甲氧基吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛烷-6-甲酸甲酯(反式)。順式LC-MS: Rt = 1.15 min; MS m/z [M+H]+ 276.1。反式LC-MS: Rt = 1.26 min; MS m/z [M+H]+ 276.1。 步驟C：在0℃在氮氣下，向5,6-二氯吡啶-3-胺(68.0 mg,0.418 mmol)於無水甲苯(2 mL)中之攪拌溶液中添加含三甲基鋁之甲苯(2 M,0.623 mL，1.25 mmol)。在10分鐘之後，移除冰浴且在室溫下將混合物攪拌30分鐘。以固體形式添加(1S,2S,4R,5R,6S,7S)-7-(2-甲氧基吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02,4 ]辛烷-6-甲酸甲酯(115 mg,0.418 mmol)且在室溫下攪拌反應物持續1小時且接著加熱至80℃隔夜。將反應物冷卻至0℃且用甲醇淬滅。在氮氣流下移除溶劑。將固體溶解於甲醇中且經由矽藻土墊過濾。濃縮溶劑，粗化合物藉由二氧化矽管柱層析來純化以獲得(1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(5,6-二氯吡啶-3-基)-7-(2-甲氧基吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02,4 ]辛烷-6-甲醯胺。LC-MS: Rt = 1.38 min; MS m/z [M+H]+ 406.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.98 (s, 1H), 8.03 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.83 (dd,J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.49 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.30 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 2H), 0.45 - 0.39 (m, 1H), 0.22 - 0.15 (m, 1H)。
實例2：外消旋 - (1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-(6-甲基吡啶-3-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛烷-6-甲醯胺 實例2係根據針對實例1所描述之方案使用(1S,2S,4R,5R)-7-溴-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛-6-烯-6-甲酸甲酯(中間物1d)及步驟B中之(6-甲基吡啶-3-基)硼酸及步驟C中之6-甲氧基吡啶-3-胺合成。LC-MS: Rt = 0.95 min; MS m/z [M+H]+ 352.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.42 (s, 1H), 8.31 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.52 (dd,J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (dd,J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 - 6.57 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.49 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 3.21 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.36 - 1.29 (m, 1H), 1.29 - 1.24 (m, 1H), 0.44 - 0.38 (m, 1H), 0.20 - 0.15 (m, 1H)。
實例 3 及實例 4 ( 對應於峰 1 及峰 2 ) (1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-(6-甲基吡啶-3-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛烷-6-甲醯胺或(1R,2R,4S,5S,6R,7R)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-(6-甲基吡啶-3-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛烷-6-甲醯胺
藉由超臨界流體層析使用以下條件將外消旋-(1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-(6-甲基吡啶-3-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛烷-6-甲醯胺對掌性分離以獲得下文所列出之化合物：
方法細節： 管柱：在30℃下21 × 250 mm纖維素-2 移動相：70% CO2 /30% MeOH+0.5%異丙胺 偵測：在220 nm下之UV 流速：2 mL/min峰 1 :SFC滯留時間=1.64 min。LC-MS: Rt = 1.00 min; MS m/z [M+H]+ 352.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.42 (s, 1H), 8.31 (dd,J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.70 (dd,J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (dd,J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (dd,J = 8.8, 0.7 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.49 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 3.21 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.36 - 1.30 (m, 1H), 1.30 - 1.21 (m, 1H), 0.44 - 0.38 (m, 1H), 0.20 - 0.15 (m, 1H)。 峰2：SFC滯留時間= 3.30 min。LC-MS: Rt = 1.00 min; MS m/z [M+H]+ 352.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.42 (s, 1H), 8.31 (dd,J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.70 (dd,J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (dd,J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (dd,J = 8.8, 0.7 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.49 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 3.21 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.36 - 1.30 (m, 1H), 1.30 - 1.21 (m, 1H), 0.44 - 0.38 (m, 1H), 0.20 - 0.15 (m, 1H)。
下文描述之實例5-13係根據針對實例1所描述之方案使用(1R,4S,5S)-3-溴-5-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯及(1S,4S,6R)-3-溴-6-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯(中間物1e)及步驟B中之各種硼酸/酯類及步驟C中之各種苯胺合成以得到醇區位異構體混合物。
實例 5 ： ( 1R , 2S , 3S , 4R , 5S )- N -( 4 , 5 - 二氯吡啶 - 2 - 基 )- 5 - 羥基 - 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 0.62 min; MS m/z [M+H]+ 394.1。
實例 6 ： ( 1R , 2S , 3S , 4R , 5S )- N -( 5 - 氯 - 6 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 5 - 羥基 - 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 0.53 min; MS m/z [M+H]+ 374.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.62 (s, 1H), 8.12 (dd,J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (dd,J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 4.95 - 4.92 (m, 1H), 4.85 - 4.81 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.04 - 4.00 (m, 1H), 3.26 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 3.04 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.50 - 1.44 (m, 1H)。醇區位異構體之約6:1混合物。
實例 7 及實例 8 ( 對應於峰 1 及峰 2 ) (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(5,6-二氯吡啶-3-基)-5-羥基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺或(1S,2R,3R,4S,5R)-N-(5,6-二氯吡啶-3-基)-5-羥基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺
藉由超臨界流體層析使用以下條件將外消旋 - (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(5,6-二氯吡啶-3-基)-5-羥基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺對掌性分離以獲得下文所列出之化合物：
方法細節 ： 管柱：在30℃下21 250 mm IC 移動相：65% CO2 /35% MeOH+0.5%異丙胺 偵測：在220nm下之UV 流速：2 mL/min峰 1 ：SFC滯留時間=1.28 min。LC-MS: Rt = 0.95 min; MS m/z [M+H]+ 394.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.88 (s, 1H), 8.11 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 4.99 - 4.93 (m, 1H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.07 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 1H)。 峰2：SFC滯留時間= 2.85 min。LC-MS: Rt = 0.95 min; MS m/z [M+H]+ 394.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.88 (s, 1H), 8.11 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 4.99 - 4.93 (m, 1H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.07 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 1H)。
實例 9 ： ( 1R , 2S , 3S , 4R , 5S )- 5 - 羥基 - 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- N -( 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.04 min; MS m/z [M+H]+ 393.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.64 (s, 1H), 8.10 - 8.07 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (dd,J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 1H), 4.88 - 4.82 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 1H), 3.27 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 3.04 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.51 - 1.43 (m, 1H)。醇區位異構體之＞20:1混合物。
實例 10 ： ( 1S , 2S , 3S , 4S , 6R )- 6 - 羥基 - 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- N -( 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.00 min; MS m/z [M+H]+ 393.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.75 (s, 1H), 8.09 (dd,J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (dd,J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 4.97 - 4.91 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.51 - 4.47 (m, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.24 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 3.05 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.53 - 1.45 (m, 1H)。醇區位異構體之＞20:1混合物。
實例 11 ： 外消旋 - ( 1R , 2S , 3S , 4R , 5S )- N -( 5 , 6 - 二氯吡啶 - 3 - 基 )- 5 - 羥基 - 3 -( 吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 0.92 min; MS m/z [M+H]+ 381.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.96 (s, 1H), 8.30 - 8.27 (m, 2H), 8.00 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 4.98 - 4.95 (m, 1H), 4.87 - 4.83 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 3.36 - 3.29 (m, 1H), 3.09 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.52 - 1.44 (m, 1H)。醇區位異構體之約3:1混合物。
實例 11a ： ( 對應於峰 1 ) ( 1R , 2S , 3S , 4R , 5S )- N -( 5 , 6 - 二氯吡啶 - 3 - 基 )- 5 - 羥基 - 3 -( 吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 或 ( 1S , 2R , 3R , 4S , 5R )- N -( 5 , 6 - 二氯吡啶 - 3 - 基 )- 5 - 羥基 - 3 -( 吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺
藉由超臨界流體層析使用以下條件將外消旋 - (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(5,6-二氯吡啶-3-基)-5-羥基-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺(實例10)對掌性分離以獲得下文所列出之化合物：
方法細節 ： 管柱：在30℃下21 × 250 mm IC 移動相：65% CO2 /35% MeOH+0.5%異丙胺 偵測：在220nm下之UV 流速：2 mL/min 峰1:SFC滯留時間=1.74 min。LC-MS: Rt = 0.92 min; MS m/z [M+H]+ 381.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.97 (s, 1H), 8.30 - 8.26 (m, 2H), 7.99 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.88 - 4.82 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.36 - 3.31 (m, 1H), 3.09 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.53 - 1.43 (m, 1H)。
實例 12 ： 外消旋 - ( 1R , 2S , 3S , 4R , 5S )- 5 - 羥基 - 3 -( 吡啶 - 4 - 基 )- N -( 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 0.96 min; MS m/z [M+H]+ 379.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.70 (s, 1H), 8.27 - 8.24 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 4H), 4.99 - 4.93 (m, 1H), 4.90 - 4.83 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.06 - 4.01 (m, 1H), 3.34 - 3.31 (m, 1H), 3.07 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.52 - 1.41 (m, 1H).醇區位異構體之＞20:1混合物。
實例 12a ： ( 對應於峰 1 ) ( 1R , 2S , 3S , 4R , 5S )- 5 - 羥基 - 3 -( 吡啶 - 4 - 基 )- N -( 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 或 ( 1S , 2R , 3R , 4S , 5R )- 5 - 羥基 - 3 -( 吡啶 - 4 - 基 )- N -( 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺
藉由超臨界流體層析使用以下條件將外消旋 - (1R,2S,3S,4R,5S)-5-羥基-3-(吡啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺(實例11)對掌性分離以獲得下文所列出之化合物：
方法細節 ： 管柱：在30℃下21 × 250 mm IC 移動相：在5分鐘內之95-50% CO2 /5-50% MeOH+0.5%異丙胺 檢測：在220nm下之UV 流速：2 mL/min 峰1：SFC滯留時間= 2.59 min。LC-MS: Rt = 0.96 min; MS m/z [M+H]+ 379.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.70 (s, 1H), 8.27 - 8.24 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 4H), 4.99 - 4.93 (m, 1H), 4.90 - 4.83 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.06 - 4.01 (m, 1H), 3.34 - 3.31 (m, 1H), 3.07 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.52 - 1.41 (m, 1H)。
實例 13 ： ( 1S , 2S , 3S , 4S , 6R )- 6 - 羥基 - 3 -( 吡啶 - 4 - 基 )- N -( 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 0.84 min; MS m/z [M+H]+ 379.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.79 (s, 1H), 8.26 - 8.24 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 4H), 4.97 - 4.93 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.52 - 4.49 (m, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.32 - 3.29 (m, 1H), 3.07 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.55 - 1.47 (m, 1H)。醇區位異構體之＞20:1混合物。
下文描述之實例14-16係根據針對實例1所描述之方案使用(1R,4S,5R)-3-溴-5-氟-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯及(1S,4S,6S)-3-溴-6-氟-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯(中間物1g)及步驟B中之各種硼酸/酯類及步驟C中之各種苯胺合成。
實例 14 ： ( 1R , 2S , 3S , 4R , 5R )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 氟 - 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.16 min; MS m/z [M+H]+ 395.2。氟區位異構體混合物
實例 15 ： ( 1R , 2S , 3S , 4R , 5R )- 5 - 氟 - N -( 6 - 甲氧基吡啶 - 3 - 基 )- 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 0.42 min; MS m/z [M+H]+ 358.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.48 (s, 1H), 8.18 (dd,J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.26 (dd,J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.12 - 7.09 (m, 1H), 6.62 (dd,J = 8.8, 0.7 Hz, 1H), 5.29 - 5.08 (m, 1H), 4.90 - 4.84 (m, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 3.94 - 3.89 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.27 - 2.13 (m, 1H), 1.72 - 1.58 (m, 1H)。氟區位異構體之＞20:1混合物。
實例 16 ： ( 1R , 2S , 3S , 4R , 5R )- 5 - 氟 - 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- N -( 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.14 min; MS m/z [M+H]+ 395.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.80 (s, 1H), 8.11 (dd,J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.18 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 5.29 - 5.08 (m, 1H), 4.91 - 4.87 (m, 1H), 4.70 - 4.64 (m, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.71 - 1.59 (m, 1H)。氟區位異構體之＞20:1混合物。
下文描述之實例17-23係根據針對實例1所描述之方案使用(1R,4S,5S)-3-溴-5-氟-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯及(1S,4S,6R)-3-溴-6-氟-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯(中間物1j)及步驟B中之各種硼酸/酯類及步驟C中之各種苯胺合成。
實例 17 ： ( 1R , 2S , 3S , 4R , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 氟 - 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.19 min; MS m/z [M+H]+ 395.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 5.2, 0.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 5.3, 1.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.24 - 5.08 (m, 1H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 3.05 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 1H)。氟區位異構體之＞20:1混合物。
實例 18 ： ( 1R , 2S , 3S , 4R , 5S )- 5 - 氟 - 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- N - (3- ( 三氟甲基 ) 苯基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.15 min; MS m/z [M+H]+ 395.2。1 H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3 ) δ 8.15 (dd,J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (dd,J = 7.9, 0.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (dd,J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 5.15 - 4.98 (m, 1H), 5.06 - 5.02 (m, 1H), 4.74 - 4.68 (m, 1H), 3.36 - 3.30 (m, 1H), 3.07 - 3.02 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 1H)。氟區位異構體之＞20:1混合物。
實例 19 ： ( 1R , 2S , 3S , 4R , 5S )- N -( 5 , 6 - 二氯吡啶 - 3 - 基 )- 5 - 氟 - 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.06 min; MS m/z [M+H]+ 396.1。1 H NMR (400 MHz,乙腈-d 3 ) δ 8.20 - 8.14 (m, 2H), 7.97 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.04 (dd,J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 5.14 - 4.97 (m, 1H), 5.03 - 5.01 (m, 1H), 4.73 - 4.68 (m, 1H), 3.33 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 3.07 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 1H)。氟區位異構體之＞20:1混合物。
實例 20 ： ( 1R , 2S , 3S , 4R , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 氟 - 3 -( 2 - 甲氧基吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.36 min; MS m/z [M+H]+ 411.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.61 (s, 1H), 7.85 (dd,J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.00 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.83 (dd,J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.23 - 5.08 (m, 1H), 4.97 - 4.90 (m, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.32 (d,J = 9.9 Hz, 1H), 3.04 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 1H)。氟區位異構體之＞20:1混合物。
實例 21 ： ( 1R , 2S , 3S , 4R , 5S )- 3 -( 2 - 胺基嘧啶 - 5 - 基 )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 氟 - 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.14 min; MS m/z [M+H]+ 397.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 5.23 - 5.05 (m, 1H), 4.91 - 4.87 (m, 1H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 3.19 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 1.81 - 1.63 (m, 1H)。氟區位異構體之＞20:1混合物。
實例 22 ： ( 1R , 2S , 3S , 4R , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 氟 - 3 -( 6 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.23 min; MS m/z [M+H]+ 395.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.63 (s, 1H), 8.29 (dd,J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.26 - 5.10 (m, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 3.36 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 3.01 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 1H)。氟區位異構體之＞20:1混合物。
實例 23 ： ( 1R , 2S , 3S , 4R , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 氟 - 3 -( 2 - 氟吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.40 min; MS m/z [M+H]+ 399.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.80 (s, 1H), 7.97 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.02 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.25 - 5.07 (m, 1H), 4.97 - 4.94 (m, 1H), 4.69 - 4.64 (m, 1H), 3.47 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 3.11 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 1.86 - 1.70 (m, 1H)。氟區位異構體之＞20:1混合物。
實例 24 ： 外消旋 - ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6S , 7S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 7 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺
標題化合物係使用如同流程3之步驟A-C由(1S,2S,4R,5R)-7-溴-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛-6-烯-6-甲酸甲酯(中間物1d)製備。步驟 A ：在0℃在氮氣下，向3,4-二氯苯胺(568 mg，3.51 mmol)於無水甲苯(10 mL)中之攪拌溶液中添加含三甲基鋁之甲苯(2 M,3.90 mL，7.79 mmol)。在10分鐘之後，移除冰浴且在室溫下將混合物攪拌30分鐘。使反應物冷卻至0℃且添加1d (955 mg，3.90 mmol，溶解於2 mL之甲苯中)並且在室溫下將反應物攪拌6小時。將反應物冷卻至0℃並且用飽和NH4 Cl水溶液及甲醇之溶液淬滅。過濾懸浮液且用EtOAc洗滌固體。有機層經分離且用鹽水洗滌及經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由使用DCM及EtOAc之二氧化矽管柱層析來純化粗化合物以獲得(1S,2S,4R,5R)-7-溴-N-(3,4-二氯苯基)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛-6-烯-6-甲醯胺。LC-MS: Rt = 1.63 min; MS m/z [M+H]+ 373.9。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.10 (s, 1H), 8.04 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.65 (dd,J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 1.70 - 1.66 (m, 1H), 1.60 - 1.55 (m, 1H), 1.42 - 1.39 (m, 1H), 1.02 - 0.98 (m, 1H)。步驟 B ：在0℃下，向 (1S,2S,4R,5R)-7-溴-N-(3,4-二氯苯基)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛-6-烯-6-甲醯胺(525 mg，1.40 mmol)於THF (10 mL)及水(2.5 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸(0.321 mL)及逐份Zn (366 mg，5.60 mmol)。將反應物漿液攪拌15分鐘至室溫。將反應物過濾且用飽和碳酸氫鈉中和至pH約7。將化合物用乙酸乙酯萃取。有機層用水及鹽水洗滌且用無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(己烷:EtOAc)來純化粗化合物以獲得(1S,2S,4R,5R)-N-(3,4-二氯苯基)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛-6-烯-6-甲醯胺。LC-MS: Rt = 1.54 min; MS m/z [M+H]+ 296.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.11 (s, 1H), 8.05 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 (dd,J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.89 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 1.42 - 1.36 (m, 3H), 0.96 - 0.90 (m, 1H)。 步驟C：在100℃下，以微波加熱(1S,2S,4R,5R)-N-(3,4-二氯苯基)-8-氧雜三環[3.2.1.02,4 ]辛-6-烯-6-甲醯胺(150 mg，0.507 mmol)、2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(133 mg，0.608 mmol)、2,2-雙(二苯膦基)-1,1-二萘(32 mg，0.051 mmol)、氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(12 mg，0.025 mmol)及碳酸鉀(35 mg，0.253 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.5 mL)中之混合物1小時。用矽藻土吸收粗反應物且將溶劑濃縮至乾。粗化合物藉由使用DCM及EtOAc之二氧化矽管柱層析來純化以獲得(1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(3,4-二氯苯基)-7-(2-甲基吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02,4 ]辛烷-6-甲醯胺(實例23)及(1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4-二氯苯基)-7-(2-甲基吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02,4 ]辛烷-6-甲醯胺(反式)。LC-MS:Rt=1.29 min;MS m/z[M+H]+ 389.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.70 (s, 1H), 8.14 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 7.06 (dd,J = 5.3, 1.6 Hz, 1H), 6.99 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.48 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 3.28 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.35 - 1.23 (m, 2H), 0.44 - 0.39 (m, 1H), 0.22 - 0.15 (m, 1H)。
實例 24a 及實例 24b ( 對應於峰 1 及峰 2 ) (1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(3,4-二氯苯基)-7-(2-甲基吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛烷-6-甲醯胺或(1R,2R,4S,5S,6R,7R)-N-(3,4-二氯苯基)-7-(2-甲基吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛烷-6-甲醯胺
藉由超臨界流體層析使用以下條件將外消旋 - (1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(3,4-二氯苯基)-7-(2-甲基吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛烷-6-甲醯胺(實例23)對掌性分離以獲得下文所列出之化合物：
方法細節 ： 管柱：在30℃下21 × 250 mm IC 移動相：85% CO2 /15% MeOH+0.5%異丙胺 偵測：在220nm下之UV 流速：2 mL/min峰 1 ： SFC滯留時間= 2.80 min。方法B LC-MS: Rt = 1.06 min; MS m/z [M+H]+ 388.9。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.68 (s, 1H), 8.11 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.38 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.46 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 3.26 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.35 - 1.25 (m, 2H), 0.43 - 0.39 (m, 1H), 0.22 - 0.16 (m, 1H)。 峰 2：SFC滯留時間= 3.26 min。方法B LC-MS: Rt = 1.06 min; MS m/z [M+H]+ 388.9。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.68 (s, 1H), 8.11 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.38 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.46 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 3.26 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.35 - 1.25 (m, 2H), 0.43 - 0.39 (m, 1H), 0.22 - 0.16 (m, 1H)。
下文描述之實例25-46係根據針對實例23所描述之方案使用(1S,2S,4R,5R)-7-溴-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛-6-烯-6-甲酸甲酯(中間物1d)及步驟A中之各種苯胺及步驟C中之各種硼酸酯/酸合成。
實例 25 ： ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6S , 7S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 7 -( 2 - 甲氧基吡啶 - 4 - 基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 方法B LC-MS: Rt = 1.40 min; MS m/z [M+H]+ 405.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.72 (s, 1H), 7.83 (dd,J = 5.3, 0.6 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.01 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.83 (dd,J = 5.4, 1.4 Hz, 1H), 6.69 - 6.66 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.47 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 3.26 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 1.35 - 1.29 (m, 1H), 1.29 - 1.24 (m, 1H), 0.44 - 0.38 (m, 1H), 0.21 - 0.14 (m, 1H)。
實例 26 ： ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6S , 7S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 7 -( 2 - 氟吡啶 - 4 - 基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.63 min; MS m/z [M+H]+ 393.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.83 (s, 1H), 7.95 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.02 (dd,J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.67 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.35 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 3.61 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 3.31 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 1.36 - 1.25 (m, 2H), 0.44 - 0.39 (m, 1H), 0.23 - 0.18 (m, 1H)。
實例 27 ： ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6S , 7S )- 7 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- N -( 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.29 min; MS m/z [M+H]+ 389.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.73 (s, 1H), 8.08 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 9.2 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (dd,J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.47 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 3.29 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.35 - 1.26 (m, 2H), 0.44 - 0.41 (m, 1H), 0.21 - 0.16 (m, 1H)。
實例 28 及實例 29 ( 對應於峰 1 及峰 2 ) (1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(3,4-二氯苯基)-7-(嘧啶-5-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛烷-6-甲醯胺或(1R,2R,4S,5S,6R,7R)-N-(3,4-二氯苯基)-7-(嘧啶-5-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛烷-6-甲醯胺
藉由超臨界流體層析使用以下條件將外消旋 - (1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(3,4-二氯苯基)-7-(嘧啶-5-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛烷-6-甲醯胺對掌性分離以獲得下文所列出之化合物：
方法細節 ： 管柱：在30℃下21 × 250 mm IB 移動相：75% CO2 /25% MeOH+0.5%異丙胺 偵測：在220nm下之UV 流速：2 mL/min峰 1 ： SFC滯留時間= 1.28 min。方法C LC-MS: Rt = 1.03 min; MS m/z [M+H]+ 375.8。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.93 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 7.40 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 - 6.98 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.57 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 3.29 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 1.38 - 1.27 (m, 2H), 0.45 - 0.40 (m, 1H), 0.24 - 0.18 (m, 1H)。 峰2：SFC滯留時間= 2.76 min。方法C LC-MS: Rt = 1.03 min; MS m/z [M+H]+ 375.9。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.93 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 7.40 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 - 6.98 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.57 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 3.29 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 1.38 - 1.27 (m, 2H), 0.45 - 0.40 (m, 1H), 0.24 - 0.18 (m, 1H)。
實例 30 及實例 31 ( 對應於峰 1 及峰 2 ) (1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(3,4-二氯苯基)-7-(2,3-二氟吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛烷-6-甲醯胺或(1R,2R,4S,5S,6R,7R)-N-(3,4-二氯苯基)-7-(2,3-二氟吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛烷-6-甲醯胺
藉由超臨界流體層析使用以下條件將外消旋 - (1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(3,4-二氯苯基)-7-(2,3-二氟吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛烷-6-甲醯胺對掌性分離以獲得下文所列出之化合物：
方法細節 ： 管柱：在30℃下21 × 250 mm IA 移動相：85% CO2 /15% MeOH+0.5%異丙胺 偵測：在220nm下之UV 流速：2 mL/min峰 1 ： SFC滯留時間= 2.63 min。方法D LC-MS: Rt = 1.23 min; MS m/z [M+H]+ 410.8。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.02 (s, 1H), 7.84 (dd,J = 5.2, 0.9 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 7.31 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 7.04 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.89 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 3.36 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 1.42 - 1.37 (m, 1H), 1.34 - 1.28 (m, 1H), 0.46 - 0.40 (m, 1H), 0.24 - 0.19 (m, 1H)。 峰2：SFC滯留時間= 3.19 min。方法D LC-MS: Rt = 1.23 min; MS m/z [M+H]+ 410.8。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.02 (s, 1H), 7.84 (dd,J = 5.2, 0.9 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 7.31 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 7.04 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.89 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 3.36 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 1.42 - 1.37 (m, 1H), 1.34 - 1.28 (m, 1H), 0.46 - 0.40 (m, 1H), 0.24 - 0.19 (m, 1H)。
實例 32 ： ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6S , 7S )- N -( 5 , 6 - 二氯吡啶 - 3 - 基 )- 7 -( 2 , 3 - 二氟吡啶 - 4 - 基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 方法C LC-MS: Rt = 1.29 min; MS m/z [M+H]+ 411.8。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.34 (s, 1H), 8.07 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 2.4 Hz, 2H), 7.31 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.90 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 3.39 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 1.43 - 1.37 (m, 1H), 1.33 - 1.28 (m, 1H), 0.46 - 0.40 (m, 1H), 0.25 - 0.19 (m, 1H)。
實例 33 ： ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6S , 7S )- N -( 6 - 甲氧基吡啶 - 3 - 基 )- 7 -( 吡啶 - 4 - 基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 0.92 min; MS m/z [M+H]+ 338.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.63 (s, 1H), 8.62 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 7.76 (dd,J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 7.31 (dd,J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.62 (dd,J = 8.8, 0.7 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.75 (dt,J = 9.6, 0.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.39 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 1.40 - 1.29 (m, 2H), 0.47 - 0.41 (m, 1H), 0.25 - 0.18 (m, 1H)。
實例 34 ： ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6S , 7S )- 7 -( 2 , 3 - 二氟吡啶 - 4 - 基 )- N -( 6 - 甲氧基吡啶 - 3 - 基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 方法C LC-MS: Rt = 0.89 min; MS m/z [M+H]+ 373.9。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 7.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.9, 0.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.35 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.42 - 1.37 (m, 1H), 1.34 - 1.29 (m, 1H), 0.46 - 0.40 (m, 1H), 0.23 - 0.16 (m, 1H)。
實例 35 ： ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6S , 7S )- N -( 6 - 甲氧基吡啶 - 3 - 基 )- 7 -( 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 2 - 基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.47 min; MS m/z [M+H]+ 406.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.63 (s, 1H), 7.90 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.27 (dd,J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.59 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.78 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.36 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 1.42 - 1.36 (m, 1H), 1.31 - 1.26 (m, 1H), 0.46 - 0.41 (m, 1H), 0.23 - 0.18 (m, 1H)。
實例 36 ： ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6S , 7S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 7 -( 2 - 氟嘧啶 - 5 - 基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 方法B LC-MS: Rt = 1.50 min; MS m/z [M+H]+ 394.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.03 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.66 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.37 - 1.26 (m, 2H), 0.46 - 0.40 (m, 1H), 0.25 - 0.17 (m, 1H)。
實例 37 ： ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6S , 7S )- 7 -( 嘧啶 - 5 - 基 ) - N -( 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.41 min; MS m/z [M+H]+ 376.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.96 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.63 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.59 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 1.40 - 1.35 (m, 1H), 1.34 - 1.28 (m, 1H), 0.46 - 0.41 (m, 1H), 0.23 - 0.18 (m, 1H)。
實例 38 ： ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6S , 7S )- 7 -( 吡啶 - 4 - 基 )- N -( 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.28 min; MS m/z [M+H]+ 375.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.79 (s, 1H), 8.28 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.36 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (dd,J = 4.6, 1.4 Hz, 2H), 7.24 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.54 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.37 - 1.32 (m, 1H), 1.31 - 1.26 (m, 1H), 0.46 - 0.40 (m, 1H), 0.22 - 0.16 (m, 1H)。
實例 39 ： ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6S , 7S )- 7 -( 2 - 胺基嘧啶 - 5 - 基 )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.24 min; MS m/z [M+H]+ 391.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.85 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.51 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.27 (s, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.33 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 3.15 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 1.32 - 1.26 (m, 1H), 1.26 - 1.20 (m, 1H), 0.42 - 0.37 (m, 1H), 0.20 - 0.15 (m, 1H)。
實例 40 ： ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6S , 7S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 7 -( 2 - 嗎啉基嘧啶 - 5 - 基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.55 min; MS m/z [M+H]+ 461.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.84 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.48 (s, 8H), 3.39 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.34 - 1.28 (m, 1H), 1.28 - 1.23 (m, 1H), 0.44 - 0.38 (m, 1H), 0.21 - 0.14 (m, 1H)。
實例 41 ： ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6S , 7S )- 7 -( 2 - 氟吡啶 - 4 - 基 )- N -( 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.58 min; MS m/z [M+H]+ 393.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.84 (s, 1H), 7.92 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.96 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.62 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 3.33 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 1.39 - 1.27 (m, 2H), 0.46 - 0.40 (m, 1H), 0.23 - 0.17 (m, 1H)。
實例 42 ： ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6S , 7S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 7 -( 2 - 甲基嘧啶 - 5 - 基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 方法B LC-MS: Rt = 1.35 min; MS m/z [M+H]+ 390.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.92 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 7.41 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.98 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.53 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 3.25 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.37 - 1.31 (m, 1H), 1.30 - 1.25 (m, 1H), 0.46 - 0.40 (m, 1H), 0.23 - 0.17 (m, 1H)。
實例 43 ： 外消旋 - ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6S , 7S )- N -( 5 , 6 - 二氯吡啶 - 3 - 基 )- 7 -( 吡啶 - 4 - 基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.17 min; MS m/z [M+H]+ 376.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.17 (s, 1H), 8.50 - 8.42 (m, 2H), 8.03 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.68 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 3.40 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 1.41 - 1.29 (m, 2H), 0.46 - 0.42 (m, 1H), 0.26 - 0.18 (m, 1H)。
實例 43a 及實例 43b ( 對應於峰 1 及峰 2 ) (1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(5,6-二氯吡啶-3-基)-7-(吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛烷-6-甲醯胺或(1R,2R,4S,5S,6R,7R)-N-(5,6-二氯吡啶-3-基)-7-(吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛烷-6-甲醯胺
藉由超臨界流體層析使用以下條件將外消旋 - (1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(5,6-二氯吡啶-3-基)-7-(吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛烷-6-甲醯胺(實例43)對掌性分離以獲得下文所列出之化合物：
方法細節 ： 管柱：在30℃下30 × 250 mm IC 移動相：65% CO2 /35% MeOH+0.5%異丙胺 偵測：在220nm下之UV 流速：2 mL/min峰 1: SFC滯留時間= 1.64 min。LC-MS: Rt = 1.17 min; MS m/z [M+H]+ 376.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.17 (s, 1H), 8.50 - 8.42 (m, 2H), 8.03 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.68 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 3.40 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 1.41 - 1.29 (m, 2H), 0.46 - 0.42 (m, 1H), 0.26 - 0.18 (m, 1H)。 峰2：SFC滯留時間= 2.80 min。LC-MS: Rt = 1.17 min; MS m/z [M+H]+ 376.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.17 (s, 1H), 8.50 - 8.42 (m, 2H), 8.03 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.68 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 3.40 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 1.41 - 1.29 (m, 2H), 0.46 - 0.42 (m, 1H), 0.26 - 0.18 (m, 1H)。
實例 44 ： ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6S , 7S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 7 -( 吡啶 - 4 - 基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.27 min; MS m/z [M+H]+ 375.0。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.73 (s, 1H), 8.29 - 8.25 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 4.69 - 4.62 (m, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 3.53 - 3.48 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 1.37 - 1.31 (m, 1H), 1.31 - 1.25 (m, 1H), 0.45 - 0.38 (m, 1H), 0.24 - 0.17 (m, 1H)。
實例 45 及實例 46 ( 對應於峰 1 及峰 2 ) (1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(5,6-二氯吡啶-3-基)-7-(2-甲基吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛烷-6-甲醯胺或(1R,2R,4S,5S,6R,7R)-N-(5,6-二氯吡啶-3-基)-7-(2-甲基吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛烷-6-甲醯胺
藉由超臨界流體層析使用以下條件將外消旋 - (1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(5,6-二氯吡啶-3-基)-7-(2-甲基吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛烷-6-甲醯胺對掌性分離以獲得下文所列出之化合物：
方法細節 ： 管柱：在30℃下21 × 250 mm IC 移動相：70% CO2 /30% MeOH+0.5%異丙胺 偵測：在220nm下之UV 流速：2 mL/min 峰1：SFC滯留時間= 1.50 min。LC-MS: Rt = 1.19 min; MS m/z [M+H]+ 390.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.97 (s, 1H), 8.11 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.01 (dd,J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.48 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 3.31 (d,J = 10.1 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.36 - 1.26 (m, 2H), 0.45 - 0.39 (m, 1H), 0.22 - 0.16 (m, 1H)。 峰2：SFC滯留時間= 2.54 min。LC-MS: Rt = 1.19 min; MS m/z [M+H]+ 390.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.97 (s, 1H), 8.11 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.01 (dd,J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.48 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 3.31 (d,J = 10.1 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.36 - 1.26 (m, 2H), 0.45 - 0.39 (m, 1H), 0.22 - 0.16 (m, 1H)。
實例 47 ： 外消旋 - ( 1R , 2S , 3S , 4R , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 羥基 - 3 -( 吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺
標題化合物係使用如同流程3之步驟A-C由(1R,4S,5S)-3-溴-5-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯及(1S,4S,6R)-3-溴-6-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯(中間物1e)製備。步驟 A ：在0℃在氮氣下，向3,4-二氯苯胺(44.0 mg，271 mmol)於無水甲苯(100 mL)中之攪拌溶液中添加含三甲基鋁之甲苯(2 M,313 mL，626 mmol)。在10分鐘之後，移除冰浴且在RT下將混合物攪拌30分鐘。將反應物冷卻至0℃且添加(1R,4S,5S)-3-溴-5-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯及(1S,4S,6R)-3-溴-6-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯(中間物1e ，26.0 g,104 mmol)於600 mL甲苯中之混合物並在RT下將反應物攪拌6小時。將反應物冷卻至0℃且用飽和氯化銨水溶液(500 mL)緩慢淬滅。將懸浮液過濾且用EtOAc (500 mL 3x)及甲醇(100 mL 2x)洗滌固體。將合併之有機層用飽和NH4 Cl水溶液(300 mL)、水(300 mL)、鹽水(300 mL)洗滌且用無水硫酸鈉乾燥。藉由使用PE及EtOAc之二氧化矽管柱層析來純化粗化合物以得到有助於呈淺黃色固體狀之5-羥基產物之呈醇區位異構體之2:1混合物狀之(1R,4S,5S)-3-溴-N-(3,4-二氯苯基)-5-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺及(1S,4S,6R)-3-溴-N-(3,4-二氯苯基)-6-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺之混合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.79 - 7.78 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 5.38 - 5.36 (m, 0.7H), 5.18 - 5.17 (m, 0.3H), 5.02 - 5.01 (m, 0.3H), 4.88 - 4.86 (m, 0.7H), 4.29 - 4.24 (m, 1H), 2.22 - 2.19 (m, 0.7H), 2.15 - 2.08 (m, 0.3H), 1.74 - 1.69 (m, 1H), 0.89 - 0.85 (m, 1H)。步驟 B ：在0℃下，向(1R,4S,5S)-3-溴-N-(3,4-二氯苯基)-5-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺及(1S,4S,6R)-3-溴-N-(3,4-二氯苯基)-6-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺(14.5 g,38.3 mmol)之混合物於THF (240 mL)及H2 O (60 mL)中之攪拌溶液中添加AcOH (18.0 mL)及Zn粉末(20.0 g,306 mmol)。在RT下將反應漿攪拌2小時。將反應物過濾並用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至pH 7。化合物用乙酸乙酯(200 mL 3x)萃取。有機層用水(200 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將所得固體用MTBE (30 mL)濕磨，接著過濾以收集固體以得到呈黃色固體之(1R,4R,5S)-N-(3,4-二氯苯基)-5-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺及(1S,4S,6R)-N-(3,4-二氯苯基)-6-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺之區位異構混合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.12 (s, 1H), 8.03 - 8.02 (d, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.09 - 7.07 (d, 1H), 5.15 - 5.08 (m, 2H), 4.87 - 4.81 (m, 1H), 3.91 - 3.89 (m, 1H), 1.76 - 1.72 (m, 1H), 1.44 - 1.40 (m, 1H)。 步驟C：在100℃下以微波加熱(1R,4R,5S)-N-(3,4-二氯苯基)-5-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺及(1S,4S,6R)-N-(3,4-二氯苯基)-6-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲醯胺(250 mg，0.833 mmol)、吡啶-4-基硼酸(133 mg，1.08 mmol)、2,2-雙(二苯膦基)-1,1-二萘(52 mg,0.083 mmol)、氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(21 mg，0.042 mmol)及碳酸鉀(58.0 mg,0.416 mmol)於1,4-二噁烷(6 mL)及水(1.5 mL)中之混合物1小時。將反應混合物濃縮至矽藻土上且藉由二氧化矽管柱層析來純化以獲得呈有助於5-羥基產物之醇區位異構體之約2:1混合物狀之外消旋 - (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-二氯苯基)-5-羥基-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺。LC-MS: Rt = 1.10 min; MS m/z [M+H]+ 379.0。
實例 47a ： ( 對應於峰 1 ) ( 1R , 2S , 3S , 4R , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 羥基 - 3 -( 吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 或 ( 1S , 2R , 3R , 4S , 5R )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 羥基 - 3 -( 吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺
藉由超臨界流體層析使用以下條件將外消旋 - (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-二氯苯基)-5-羥基-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺(實例47)對掌性分離以獲得下文所列出之化合物：
方法細節 ： 管柱：在30℃下30 × 250 mm IC 移動相：70% CO2 /30% MeOH+0.5%異丙胺 檢測：在220nm下之UV 流速：2 mL/min 峰1：SFC滯留時間= 3.59 min. LC-MS: Rt = 1.10 min; MS m/z [M+H]+ 379.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.84 (s, 1H), 8.55 - 8.52 (m, 2H), 7.65 - 7.62 (m, 2H), 7.44 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.12 - 4.96 (m, 1H), 4.91 - 4.86 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.08 - 4.04 (m, 1H), 3.53 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 3.15 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.54 - 1.47 (m, 1H)。
下文描述之實例48-62係根據針對實例47所描述之方案使用(1R,4S,5S)-3-溴-5-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯及(1S,4S,6R)-3-溴-6-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯(中間物1e)及步驟A中之各種苯胺及步驟C中之各種硼酸酯/酸合成。
實例 48 ： ( 1R , 2S , 3S , 4R , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 羥基 - 3 -( 6 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.20 min; MS m/z [M+H]+ 393.0。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.66 (s, 1H), 8.32 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.38 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 6.95 (dd,J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 4.98 - 4.86 (m, 1H), 4.82 (d,J = 5.5, 1.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.05 - 4.02 (m, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 3.00 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.49 - 1.43 (m, 1H)。醇區位異構體之約3:1混合物。
實例 49 ： 外消旋 - ( 1R , 2S , 3S , 4R , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 羥基 - 3 -( 2 - 甲氧基吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.32 min; MS m/z [M+H]+ 409.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.61 (s, 1H), 7.83 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.99 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd,J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.96 - 4.93 (m, 1H), 4.84 - 4.77 (m, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.27 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 3.01 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 1H)。醇區位異構體之約3:1混合物。
實例 49a 及實例 49b ( 對應於峰 1 及峰 2 ) (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-二氯苯基)-5-羥基-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺或(1S,2R,3R,4S,5R)-N-(3,4-二氯苯基)-5-羥基-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺
藉由超臨界流體層析使用以下條件將外消旋 - (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-二氯苯基)-5-羥基-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺(實例49)對掌性分離以獲得下文所列出之化合物：
方法細節 ： 管柱：在30℃下21 × 250 mm IF 移動相：65% CO2 /35% MeOH+0.5%異丙胺 偵測：在220nm下之UV 流速：2 mL/min峰 1 ： SFC滯留時間= 1.10 min。LC-MS: Rt = 1.23 min; MS m/z [M+H]+ 409.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.86 - 4.80 (m, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.27 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.50 - 1.42 (m, 1H)。 峰2：SFC滯留時間= 2.81 min。LC-MS: Rt = 1.23 min; MS m/z [M+H]+ 409.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.86 - 4.80 (m, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.27 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.50 - 1.42 (m, 1H)。
實例 50 ： ( 1R , 2S , 3S , 4R , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 羥基 - 3 -( 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 2 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.57 min; MS m/z [M+H]+ 447.0。醇區位異構體混合物。
實例 51 ： ( 1R , 2S , 3S , 4R , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 羥基 - 3 -( 嘧啶 - 5 - 基 ) - 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.26 min; MS m/z [M+H]+ 380.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.86 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 7.40 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 6.99 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.03 - 4.99 (m, 1H), 4.86 - 4.82 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 3.38 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 3.05 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.52 - 1.44 (m, 1H)。醇區位異構體之約3:1混合物。
實例 52 ： 外消旋 - ( 1R , 2S , 3S , 4R , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 3 -( 2 - 氟吡啶 - 4 - 基 )- 5 - 羥基 - 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.39 min; MS m/z [M+H]+ 397.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.74 (s, 1H), 7.95 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 7.01 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.00 - 4.97 (m, 1H), 4.87 - 4.83 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.05 - 4.00 (m, 1H), 3.41 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 3.07 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.52 - 1.44 (m, 1H)。醇區位異構體之約3:1混合物。
實例 52a 及實例 52b ( 對應於峰 1 及峰 2 ) (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(2-氟吡啶-4-基)-5-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺或(1S,2R,3R,4S,5R)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(2-氟吡啶-4-基)-5-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺
藉由超臨界流體層析使用以下條件將外消旋 - (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(2-氟吡啶-4-基)-5-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺(實例52)對掌性分離以獲得下文所列出之化合物：
方法細節 ： 管柱：在30℃下21 × 250 mm IF 移動相：在5分鐘內之95-50% CO2 /5-50% MeOH+0.5%異丙胺 偵測：在220nm下之UV 流速：2 mL/min峰 1 ： SFC滯留時間= 3.15 min。LC-MS: Rt = 1.30 min; MS m/z [M+H]+ 397.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.75 (s, 1H), 7.95 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 7.01 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.04 - 4.95 (m, 1H), 4.89 - 4.82 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.05 - 4.00 (m, 1H), 3.41 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 3.07 (d,J = 9.9 Hz, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.52 - 1.44 (m, 1H)。 峰2：SFC滯留時間= 4.12 min。LC-MS: Rt = 1.30 min; MS m/z [M+H]+ 397.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.75 (s, 1H), 7.95 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 7.01 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.04 - 4.95 (m, 1H), 4.89 - 4.82 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.05 - 4.00 (m, 1H), 3.41 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 3.07 (d,J = 9.9 Hz, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.52 - 1.44 (m, 1H)。
實例 53 ： 外消旋 - ( 1R , 2S , 3S , 4R , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 羥基 - 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.18 min; MS m/z [M+H]+ 393.0。醇區位異構體之約3:1混合物。
實例 53a 及實例 53b ( 對應於峰 1 及峰 2 ) (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-二氯苯基)-5-羥基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺或(1S,2R,3R,4S,5R)-N-(3,4-二氯苯基)-5-羥基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺
藉由超臨界流體層析使用以下條件將外消旋 - (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-二氯苯基)-5-羥基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺(實例53)對掌性分離以獲得下文所列出之化合物：
方法細節 ： 管柱：在30℃下21 × 250 mm IC 移動相：80% CO2 /20% MeOH+0.5%異丙胺 偵測：在220nm下之UV 流速：2 mL/min峰 1 ： SFC滯留時間= 2.14 min。LC-MS: Rt = 1.10 min; MS m/z [M+H]+ 393.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.59 (s, 1H), 8.11 (dd,J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.03 - 7.00 (m, 1H), 6.98 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.98 - 4.91 (m, 1H), 4.86 - 4.80 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.04 - 3.99 (m, 1H), 3.25 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 3.02 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.50 - 1.42 (m, 1H)。 峰2：SFC滯留時間= 2.79 min。LC-MS: Rt = 1.10 min; MS m/z [M+H]+ 393.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.59 (s, 1H), 8.11 (dd,J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.03 - 7.00 (m, 1H), 6.98 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.98 - 4.91 (m, 1H), 4.86 - 4.80 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.04 - 3.99 (m, 1H), 3.25 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 3.02 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.50 - 1.42 (m, 1H)。
實例 54 ： 外消旋 - ( 1R , 2S , 3S , 4R , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 羥基 - 3 -( 2 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 4 - 基 ) - 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.48 min; MS m/z [M+H]+ 447.0。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.70 (s, 1H), 8.47 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.52 (dd,J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 2H), 6.96 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.99 - 4.97 (m, 1H), 4.89 - 4.86 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 3.49 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 3.10 (d,J = 9.9 Hz, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.52 - 1.46 (m, 1H)。醇區位異構體之約3:1混合物。
實例 54a 及實例 54b ( 對應於峰 1 及峰 2 ) (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-二氯苯基)-5-羥基-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺或(1S,2R,3R,4S,5R)-N-(3,4-二氯苯基)-5-羥基-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺
藉由超臨界流體層析使用以下條件將外消旋 - (1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-二氯苯基)-5-羥基-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺(實例54)對掌性分離以獲得下文所列出之化合物：
方法細節 ： 管柱：在30℃下21 × 250 mm AD 移動相：80% CO2 /20% MeOH+0.5%異丙胺 偵測：在220nm下之UV 流速：2 mL/min峰 1 ： SFC滯留時間= 0.80 min。LC-MS: Rt = 1.42 min; MS m/z [M+H]+ 447.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.73 (s, 1H), 8.47 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.52 (dd,J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 6.96 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 4.90 - 4.84 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.49 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 3.10 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 1H)。 峰2：SFC滯留時間= 1.28 min。LC-MS: Rt = 1.42 min; MS m/z [M+H]+ 447.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.73 (s, 1H), 8.47 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.52 (dd,J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 6.96 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 4.90 - 4.84 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.49 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 3.10 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 1H)。
實例 55 ： ( 1R , 2S , 3S , 4R , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 3 -( 2 -( 二甲胺基 ) 嘧啶 - 5 - 基 ) - 5 - 羥基 - 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.28 min; MS m/z [M+H]+ 423.0。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.71 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.40 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (dd,J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 4.93 - 4.89 (m, 1H), 4.80 - 4.77 (m, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.16 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 2.93 (s, 6H), 2.91 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 2.01 - 1.96 (m, 1H), 1.46 - 1.40 (m, 1H)。醇區位異構體之約3:1混合物。
實例 56 ： ( 1R , 2S , 3S , 4R , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 羥基 - 3 -( 2 - 甲基嘧啶 - 5 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.20 min; MS m/z [M+H]+ 394.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.81 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.85 - 4.79 (m, 1H), 4.59 - 4.53 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.06 - 4.01 (m, 1H), 3.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.50 - 1.43 (m, 1H)。醇區位異構體之約3:1混合物。
實例 57 ： ( 1R , 2S , 3S , 4R , 5S )- 3 -( 2 - 胺基吡啶 - 4 - 基 )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 羥基 - 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.10 min; MS m/z [M+H]+ 394.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.73 (s, 1H), 7.61 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.58 - 6.55 (m, 1H), 4.98 - 4.95 (m, 1H), 4.85 - 4.82 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.03 - 3.99 (m, 1H), 3.21 (d,J = 9.9 Hz, 1H), 3.04 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 2.01 - 1.96 (m, 1H), 1.49 - 1.43 (m, 1H)。醇區位異構體之約3:1混合物。
實例 58 ： ( 1R , 2S , 3S , 4R , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 3 -( 2 , 5 - 二氟吡啶 - 4 - 基 )- 5 - 羥基 - 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.38 min; MS m/z [M+H]+ 415.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.98 (s, 1H), 7.99 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 5.06 - 5.01 (m, 1H), 4.85 - 4.81 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.63 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 3.11 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.52 - 1.46 (m, 1H)。醇區位異構體之約2:1混合物。
實例 59 ： ( 1R , 2S , 3S , 4R , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 3 -( 2 , 3 - 二氟吡啶 - 4 - 基 )- 5 - 羥基 - 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.40 min; MS m/z [M+H]+ 415.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.92 (s, 1H), 7.84 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.34 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 7.04 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.04 - 5.01 (m, 1H), 4.88 - 4.83 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.10 - 4.05 (m, 1H), 3.70 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 3.12 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.53 - 1.46 (m, 1H)。醇區位異構體之約2:1混合物。
實例 60 ： ( 1R , 2S , 3S , 4R , 5S )- 3 -( 2 - 胺基嘧啶 - 5 - 基 )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 羥基 - 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.11 min; MS m/z [M+H]+ 395.0。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.74 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.50 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.92 - 4.89 (m, 1H), 4.81 - 4.76 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 1H), 3.13 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 2.91 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 1H), 1.46 - 1.40 (m, 1H)。醇區位異構體之約3:1混合物。
實例 61 ： ( 1R , 2S , 3S , 4R , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 3 -( 2 - 氟嘧啶 - 5 - 基 )- 5 - 羥基 - 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.33 min; MS m/z [M+H]+ 398.0。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.91 (s, 1H), 8.57 (d,J = 1.5 Hz, 2H), 7.42 - 7.41 (m, 2H), 7.03 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.02 - 4.98 (m, 1H), 4.86 - 4.82 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.06 - 4.02 (m, 1H), 3.47 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 3.05 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.52 - 1.46 (m, 1H)。醇區位異構體之約2:1混合物。
實例 62 ： ( 1R , 2S , 3S , 4R , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 羥基 - 3 -( 2 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 5 - 基 ) - 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.03 min; MS m/z [M+H]+ 448.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.90 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 7.38 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.08 - 5.03 (m, 1H), 4.89 - 4.85 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.09 - 4.05 (m, 1H), 3.53 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 3.11 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 1.56 - 1.47 (m, 1H)。醇區位異構體之約3:1混合物。
實例 63 ： ( 1R , 2S , 3S , 4R , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 甲氧基 - 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺
所描述之實例63係根據針對實例47所描述之方案使用(1R,4S,5S)-3-溴-5-甲氧基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯及(1S,4S,6R)-3-溴-6-甲氧基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯(中間物1f)及步驟A中之3,4-二氯苯胺及步驟C中之(2-甲基吡啶-4-基)硼酸合成。LC-MS: Rt = 1.23 min; MS m/z [M+H]+ 407.0。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.61 (s, 1H), 8.11 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 6.99 (dd,J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.86 - 4.81 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.76 - 3.72 (m, 1H), 3.28 - 3.24 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.06 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.54 - 1.48 (m, 1H)。甲氧基區位異構體之約4:1混合物。
實例 64 ： ( 1R , 2S , 3S , 4R , 5R )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 氟 - 3 -( 6 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺
標題化合物係使用如同流程4之步驟A由(1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-二氯苯基)-5-羥基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺(中間物4a，實例48)製備。 步驟A：在室溫下，向(1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-二氯苯基)-5-羥基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺(25 mg,0.064 mmol)於DCM(1 mL)中之攪拌溶液中添加Xtalfluor-E (36 mg,0.16 mmol)及Et3 N-3HF (0.031 mL,0.19 mmol)且將反應物攪拌16小時。將反應物冷卻至0℃且用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。用DCM萃取粗化合物3次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由二氧化矽管柱層析來純化粗化合物以獲得呈氟區位異構體之未知混合物狀之(1R,2S,3S,4R,5R)-N-(3,4-二氯苯基)-5-氟基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺。LC-MS: Rt = 1.38 min; MS m/z [M+H]+ 395.0。
實例 65 ： ( 1R , 2S , 3S , 4R , 5R )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 氟 - 3 -( 2 - 甲氧基吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺
實例65係根據針對實例64所描述之方案使用步驟A中之(1R,2S,3S,4R,5S)-N-(3,4-二氯苯基)-5-羥基-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺(中間物4a，實例49)合成。LC-MS: Rt = 1.53 min; MS m/z [M+H]+ 411.0。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.13 (s, 1H), 7.97 - 7.94 (m, 1H), 7.77 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.69 (dd,J = 5.5, 1.5 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.64 (d,J = 72.4 Hz, 1H), 4.85 - 4.80 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70 - 3.66 (m, 1H), 3.46 - 3.42 (m, 1H), 3.16 - 3.13 (m, 1H), 1.99 - 1.95 (m, 1H), 1.79 - 1.75 (m, 1H)。氟區位異構體之約4:1混合物。
實例 66 ： ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6R , 7S )- N -( 4 - 氯 - 3 - 氰基苯基 )- 7 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺
標題化合物係使用如同流程2之步驟A-B及步驟D由(1S,2S,4R,5R)-7-溴-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛-6-烯-6-甲酸甲酯(中間物1d)製備。步驟 A ：在0℃下，向(1S,2S,4R,5R)-7-溴-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛-6-烯-6-甲酸甲酯(1d ,4.70 g,19.2 mmol)於THF (25 mL)及水(6 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸(4.40 mL)及逐份Zn粉末(5.00 g,77.0 mmol)。將反應物漿液攪拌15分鐘至室溫。將反應物過濾且用飽和碳酸氫鈉中和至pH約7。化合物用乙酸乙酯萃取。有機層用水及鹽水洗滌且用無水硫酸鈉乾燥。將溶劑濃縮且在真空下乾燥。粗化合物(1S,2S,4R,5R)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛-6-烯-6-甲酸甲酯用於下一步驟中而無需進一步純化。LC-MS: Rt = 1.16 min; MS m/z [M+H]+ 167.1。步驟 B ：在100℃以微波加熱(1S,2S,4R,5R)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛-6-烯-6-甲酸甲酯(800 mg,4.81 mmol)、2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(1.27 g,5.78 mmol)、2,2-雙(二苯膦基)-1,1-二萘(300 mg,0.481 mmol)、氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(119 mg，0.241 mol)及碳酸鉀(332 mg,2.41 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)及水(2.5 mL)中之混合物1小時。將矽藻土添加至反應混合物且在減壓下移除溶劑。化合物係藉由FCC來純化以獲得7-(2-甲基吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛烷-6-(1S,2S,4R,5R,6S,7S)-甲酸甲酯(順式 )及7-(2-甲基吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛烷-6-(1S,2S,4R,5R,6R,7S)-甲酸甲酯(反式 )順式LC-MS: Rt = 0.88 min; MS m/z [M+H]+ 260.1。反式LC-MS: Rt = 0.96 min; MS m/z [M+H]+ 260.1。 步驟C：在0℃下，向(1S,2S,4R,5R,6R,7S)-7-(2-甲基吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02,4 ]辛烷-6-甲酸甲酯(75.0 mg,0.289 mmol)及5-胺基-2-氯苯并腈(44.0 mg，0.289 mmol)於THF (2 mL)中之攪拌溶液中添加LiHMDS (1 M, 0.434 mL, 0.434 mmol)。在室溫下將反應物攪拌1小時。添加LiHMDS (1 M,0.434 mL,0.434 mmol)且在室溫下繼續攪拌反應物4小時。添加矽藻土並濃縮該混合物。藉由FCC來純化粗化合物以獲得標題化合物(1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(4-氯-3-氰基苯基)-7-(2-甲基吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02,4 ]辛烷-6-甲醯胺。方法B LC-MS: Rt = 1.11 min; MS m/z [M+H]+ 380.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.42 (s, 1H), 8.33 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.22 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.77 (dd,J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.05 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 4.76 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.51 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 3.09 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.34 - 1.28 (m, 1H), 1.20 - 1.15 (m, 1H), 0.43 - 0.39 (m, 1H), 0.21 - 0.15 (m, 1H)。
下文描述之實例67-76係根據針對實例66所描述之方案使用(1S,2S,4R,5R)-7-溴-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛-6-烯-6-甲酸甲酯(中間物1d)及步驟B中之各種硼酸/酯類及步驟D中之各種苯胺合成。
實例 67 ： ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6R , 7S )- N -( 4 - 氯 - 2 - 氰基苯基 ) - 7 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 方法B LC-MS: Rt = 1.04 min; MS m/z [M+H]+ 380.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.36 (s, 1H), 8.34 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.77 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (dd,J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 4.77 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.50 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 3.14 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.42 - 1.37 (m, 1H), 1.33 - 1.27 (m, 1H), 0.45 - 0.40 (m, 1H), 0.21 - 0.17 (m, 1H)。
實例 68 ： ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6R , 7S )- N -( 4 - 氯 - 3 - 氟苯基 )- 7 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 方法C LC-MS: Rt = 1.47 min; MS m/z [M+H]+ 373.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.30 (s, 1H), 8.38 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (dd,J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.76 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.54 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 3.09 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.33 - 1.28 (m, 1H), 1.18 - 1.13 (m, 1H), 0.43 - 0.39 (m, 1H), 0.21 - 0.15 (m, 1H)。
實例 69 ： ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6R , 7S )- 7 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- N -( 3 -( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) - 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.47 min; MS m/z [M+H]+ 405.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.26 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 4.76 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.09 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.35 - 1.29 (m, 1H), 1.19 - 1.13 (m, 1H), 0.43 - 0.37 (m, 1H), 0.22 - 0.16 (m, 1H)。
實例 70 ： ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6R , 7S )- 7 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- N -( 5 - 甲基噻唑 - 2 - 基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.20 min; MS m/z [M+H]+ 342.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.12 (s, 1H), 8.55 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.87 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 4.48 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 3.73 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 3.21 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.37 - 1.32 (m, 1H), 1.09 - 1.03 (m, 1H), 0.44 - 0.38 (m, 1H), 0.23 - 0.17 (m, 1H)。
實例 71 ： ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6R , 7S )- N -( 3 - 氟 - 4 -( 三氟甲氧基 ) 苯基 )- 7 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.50 min; MS m/z [M+H]+ 423.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.38 (s, 1H), 8.41 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 7.52 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.19 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 4.78 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.57 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 3.11 (t,J = 4.3 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.36 - 1.28 (m, 1H), 1.21 - 1.13 (m, 1H), 0.44 - 0.37 (m, 1H), 0.22 - 0.16 (m, 1H)。
實例 72 及實例 73 ( 對應於峰 1 及峰 2 ) (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(5,6-二氯吡啶-3-基)-7-(2,3-二氟吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛烷-6-甲醯胺或(1R,2R,4S,5S,6S,7R)-N-(5,6-二氯吡啶-3-基)-7-(2,3-二氟吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛烷-6-甲醯胺
藉由超臨界流體層析使用以下條件將外消旋 - (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(5,6-二氯吡啶-3-基)-7-(2,3-二氟吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛烷-6-甲醯胺對掌性分離以獲得下文所列出之化合物：
方法細節 ： 管柱：在30℃下21 × 250 mm IA 移動相：85% CO2 /15% MeOH+0.5%異丙胺 偵測：在220nm下之UV 流速：2 mL/min峰 1 ： SFC滯留時間= 2.61 min。LC-MS: Rt = 1.69 min; MS m/z [M+H]+ 412.0。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.55 (s, 1H), 8.48 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (dd,J = 5.2, 1.1 Hz, 1H), 7.37 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 4.81 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.95 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 1.38 - 1.31 (m, 1H), 1.26 - 1.21 (m, 1H), 0.45 - 0.39 (m, 1H), 0.24 - 0.16 (m, 1H)。 峰2：SFC滯留時間= 3.23 min。LC-MS: Rt = 1.69 min; MS m/z [M+H]+ 412.0。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.55 (s, 1H), 8.48 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (dd,J = 5.2, 1.1 Hz, 1H), 7.37 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 4.81 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.95 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 1.38 - 1.31 (m, 1H), 1.26 - 1.21 (m, 1H), 0.45 - 0.39 (m, 1H), 0.24 - 0.16 (m, 1H)。
實例 74 ： ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6R , 7S )- N -( 5 , 6 - 二氯吡啶 - 3 - 基 )- 7 -( 6 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.28 min; MS m/z [M+H]+ 390.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.51 (s, 1H), 8.48 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.54 (dd,J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.77 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.54 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 3.10 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.35 - 1.29 (m, 1H), 1.24 - 1.17 (m, 1H), 0.44 - 0.39 (m, 1H), 0.21 - 0.15 (m, 1H)。
實例 75 ： ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6R , 7S )- N -( 5 , 6 - 二氯吡啶 - 3 - 基 )- 7 -( 嘧啶 - 5 - 基 ) - 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.43 min; MS m/z [M+H]+ 377.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.52 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.49 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.42 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.83 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.62 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 3.22 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 1.37 - 1.32 (m, 1H), 1.28 - 1.21 (m, 1H), 0.44 - 0.40 (m, 1H), 0.22 - 0.17 (m, 1H)。
實例 76 ： ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6R , 7S )- N -( 5 , 6 - 二氯吡啶 - 3 - 基 )- 7 -( 2 - 甲氧基吡啶 - 4 - 基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.52 min; MS m/z [M+H]+ 406.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.52 (s, 1H), 8.49 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 6.87 (dd,J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.76 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.52 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 3.11 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 1.34 - 1.27 (m, 1H), 1.23 - 1.17 (m, 1H), 0.43 - 0.38 (m, 1H), 0.19 - 0.14 (m, 1H)。
實例 77 ： 外消旋 - ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 羥基 - 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺
標題化合物係使用如同流程2之步驟A-B及步驟D由(1R,4S,5S)-3-溴-5-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯及(1S,4S,6R)-3-溴-6-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯(中間物1e)製備。步驟 A ：(1R,4S,5S)-3-溴-5-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯及(1S,4S,6R)-3-溴-6-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯(1e ,1.40 g,5.62 mmol)及AcOH (1.61 mL,28.1 mmol）於1:1之THF:水中之溶液(15 mL)用Zn粉末(735 mg,11.2 mmol)處理且在RT下攪拌1小時。將反應混合物用EtOAc稀釋且用NaHCO3 飽和水溶液及鹽水洗滌。含水層用EtOAc進一步萃取且組合EtOAc層經乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。將所得粗產物(1R,4R,5S)-5-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯及(1S,4S,6R)-6-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯直接用於下一步驟而無需純化。LC-MS: Rt = 0.29 min; MS m/z [M+H]+ 171.1。步驟 B ：來自步驟A之粗(1R,4R,5S)-5-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯及(1S,4S,6R)-6-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯(250 mg，1.469 mmol)、2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(386 mg,1.763 mmol)、2,2-雙(二苯膦基)-1,1-聯二萘(91 mg,0.147 mmol)、氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(36.2 mg,0.073 mmol)及碳酸鉀(101 mg,0.735 mmol)於4:1之1,4-二噁烷:水(15 mL)中之溶液用氮氣脫氣且在微波反應器中在110℃下升溫1小時。在相同條件下，以相同規模重複反應總計四次。反應混合物經組合且濃縮至矽藻土上且藉由FCC來純化以獲得呈醇區位異構體之混合物(順式)狀之(1R,2S,3S,4R,5S)-5-羥基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯及(1S,2S,3S,4S,6R)-6-羥基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯及呈醇區位異構體之混合物(反式)狀之(1R,2R,3S,4R,5S)-5-羥基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯及(1S,2R,3S,4S,6R)-6-羥基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯。順式： LC-MS: Rt = 0.29 min; MS m/z [M+H]+ 264.2。反式： LC-MS: Rt = 0.33 min; MS m/z [M+H]+ 264.2。 步驟C：在RT下將(1R,2R,3S,4R,5S)-5-羥基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯及(1S,2R,3S,4S,6R)-6-羥基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯(338 mg,1.284 mmol)及3,4-二氯苯胺(416 mg,2.57 mmol)於THF(體積：16 mL)中之溶液用LiHMDS (5.14 mL,5.14 mmol)處理且在RT下攪拌1小時。將反應混合物濃縮至矽藻土上且藉由FCC來純化以獲得呈有助於5-羥基產物之醇區位異構體之約8:1混合物狀之外消旋 -(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-二氯苯基)-5-羥基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺。LC-MS: Rt = 1.20 min; MS m/z [M+H]+ 393.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.31 (s, 1H), 8.34 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.05 (dd,J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 4.98 - 4.95 (m, 1H), 4.90 - 4.87 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.98 - 3.95 (m, 1H), 3.18 - 3.14 (m, 1H), 2.96 - 2.93 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.09 - 2.04 (m, 1H), 1.45 - 1.37 (m, 1H)。
實例 77a 及實例 77c ( 對應於峰 1 及峰 3a ) (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-二氯苯基)-5-羥基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺或(1S,2S,3R,4S,5R)-N-(3,4-二氯苯基)-5-羥基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺
實例 77b 及實例 77d ( 對應於峰 2 及峰 3b ) (1S,2R,3S,4S,6R)-N-(3,4-二氯苯基)-6-羥基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺或(1R,2S,3R,4R,6S)-N-(3,4-二氯苯基)-6-羥基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺
藉由超臨界流體層析使用以下條件將呈醇區位異構體之約8:1混合物狀之外消旋 - (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-二氯苯基)-5-羥基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺(實例77)對掌性分離以獲得下文所列出之化合物：
方法細節 ： 管柱：在30℃下21×250 mm AD-H 移動相：80% CO2 /20% MeOH+0.5%異丙胺 偵測：在220nm下之UV 流速：2 mL/min峰 1 ： SFC滯留時間= 2.14 min。LC-MS: Rt = 1.16 min; MS m/z [M+H]+ 393.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.31 (s, 1H), 8.34 (dd,J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.05 (dd,J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 5.00 - 4.97 (m, 1H), 4.91 - 4.86 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 1H), 3.19 - 3.14 (m, 1H), 2.96 - 2.92 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 1.44 - 1.37 (m, 1H)。 峰2：SFC滯留時間= 3.56 min。LC-MS: Rt = 1.16 min; MS m/z [M+H]+ 393.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.42 (s, 1H), 8.33 (dd,J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.06 (dd,J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), 4.64 - 4.59 (m, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 3.00 - 2.95 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.55 - 1.48 (m, 1H)。峰3：SFC滯留時間= 4.22 min。使用超臨界流體層析隔離之第三溶離峰經濃縮且藉由超臨界流體層析使用以下條件再純化以獲得下文所列出之化合物：
方法細節 ： 管柱：在30℃下21 × 250 mm AS-H 移動相：85% CO2 /15% MeOH+0.5%異丙胺 偵測：在220nm下之UV 流速：2 mL/min峰 3a ： SFC滯留時間= 1.44 min。LC-MS: Rt = 1.16 min; MS m/z [M+H]+ 393.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.31 (s, 1H), 8.34 (dd,J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.05 (dd,J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 5.00 - 4.97 (m, 1H), 4.91 - 4.86 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 1H), 3.19 - 3.14 (m, 1H), 2.96 - 2.92 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 1.44 - 1.37 (m, 1H)。 峰3b：SFC滯留時間= 2.04 min。LC-MS: Rt = 1.16 min; MS m/z [M+H]+ 393.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.42 (s, 1H), 8.33 (dd,J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.06 (dd,J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), 4.64 - 4.59 (m, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 3.00 - 2.95 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.55 - 1.48 (m, 1H)。
下文描述之實例78-91係根據針對實例77所描述之方案使用(1R,4S,5S)-3-溴-5-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯及(1S,4S,6R)-3-溴-6-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯(中間物1e)及步驟B中之各種硼酸/酯類及步驟D中之各種苯胺/胺合成。
實例 78 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5S )- N -( 2 - 氯 - 2 '- 氟基 -[ 1 , 1 '- 聯苯 ]- 4 - 基 )- 5 - 羥基 - 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 0.89 min; MS m/z [M+H]+ 453.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.31 (s, 1H), 8.35 (dd,J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.38 - 7.27 (m, 4H), 7.13 (s, 1H), 7.07 (dd,J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 5.00 - 4.97 (m, 1H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.22 - 3.19 (m, 1H), 3.00 - 2.96 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.46 - 1.41 (m, 1H)。醇區位異構體之約3:1混合物。
實例 79 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5S )- 5 - 羥基 - 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- N -( 1 -( 甲磺醯基 ) 哌啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 0.20 min; MS m/z [M+H]+ 410.2。醇區位異構體混合物。
實例 80 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5S )- N -( 4 , 5 - 二氯吡啶 - 2 - 基 )- 5 - 羥基 - 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 0.73 min; MS m/z [M+H]+ 394.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.03 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.37 - 8.32 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.04 (dd,J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 5.00 - 4.95 (m, 1H), 4.95 - 4.89 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.22 - 3.18 (m, 1H), 3.13 - 3.09 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.43 - 1.36 (m, 1H)。醇區位異構體之約5:1混合物。
實例 81 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5S )- N -( 5 - 氯 - 6 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 5 - 羥基 - 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 0.57 min; MS m/z [M+H]+ 374.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.37 (s, 1H), 8.45 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.34 (dd,J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.06 (dd,J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 5.00 - 4.96 (m, 1H), 4.93 - 4.87 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.21 - 3.15 (m, 1H), 2.99 - 2.94 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 1.44 - 1.36 (m, 1H)。醇區位異構體之約5:1混合物。
實例 82 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 羥基 - 3 -( 2 - 甲基嘧啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 0.83 min; MS m/z [M+H]+ 394.1。醇區位異構體混合物。
實例 83 及實例 84 ( 對應於峰 1 及峰 2A ) (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(5,6-二氯吡啶-3-基)-5-羥基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺或(1S,2S,3R,4S,5R)-N-(5,6-二氯吡啶-3-基)-5-羥基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺
藉由超臨界流體層析使用以下條件將呈醇區位異構體混合物狀之外消旋 - (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(5,6-二氯吡啶-3-基)-5-羥基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺對掌性分離以獲得下文所列出之化合物：
方法細節 ： 管柱：在30℃下21 × 250 mm IA 移動相：80% CO2 /20% MeOH+0.5%異丙胺 偵測：在220nm下之UV 流速：2 mL/min峰 1 ： SFC滯留時間= 1.96 min。LC-MS: Rt = 1.05 min; MS m/z [M+H]+ 394.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.58 (s, 1H), 8.45 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.34 (dd,J = 5.2, 0.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (dd,J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 5.02 - 4.98 (m, 1H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.19 - 3.15 (m, 1H), 3.01 - 2.94 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.45 - 1.38 (m, 1H)。 峰2：使用滯留時間=3.03 min之超臨界流體層析隔離的第二溶離峰經濃縮且藉由超臨界流體層析使用以下條件再純化以獲得下文所列出之化合物：
方法細節 ： 管柱：在30℃下21 × 250 mm AD-H 移動相：80% CO2 /20% IPA +0.5%異丙胺 偵測：在220nm下之UV 流速：2 mL/min 峰2A：第一溶離峰。SFC滯留時間= 2.18 min。LC-MS: Rt = 1.05 min; MS m/z [M+H]+ 394.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.58 (s, 1H), 8.45 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.34 (dd,J = 5.2, 0.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (dd,J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 5.02 - 4.98 (m, 1H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.19 - 3.15 (m, 1H), 3.01 - 2.94 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.45 - 1.38 (m, 1H)。
實例 85 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5S )- 5 - 羥基 - 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- N -( 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.13 min; MS m/z [M+H]+ 393.3。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.41 (s, 1H), 8.34 (dd,J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (dd,J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 5.02 - 4.95 (m, 1H), 4.94 - 4.88 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.22 - 3.17 (m, 1H), 3.00 - 2.96 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.45 - 1.37 (m, 1H)。醇區位異構體之＞20:1混合物。
實例 86 ： ( 1S , 2R , 3S , 4S , 6R )- 6 - 羥基 - 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- N -( 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.12 min; MS m/z [M+H]+ 393.3。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.51 (s, 1H), 8.34 (dd,J = 5.2, 0.7 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 7.07 (dd,J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.66 - 4.61 (m, 1H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 3.03 - 2.98 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.56 - 1.46 (m, 1H)。醇區位異構體之＞20:1混合物。
實例 87 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5S )- N -( 5 , 6 - 二氯吡啶 - 3 - 基 )- 5 - 羥基 - 3 -( 吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 0.84 min; MS m/z [M+H]+ 380.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.60 (s, 1H), 8.50 - 8.46 (m, 2H), 8.45 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 5.04 - 4.99 (m, 1H), 4.96 - 4.90 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.26 - 3.22 (m, 1H), 3.01 - 2.96 (m, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.48 - 1.37 (m, 1H)。醇區位異構體之約5:1混合物。
實例 88 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5S )- 5 - 羥基 - 3 -( 吡啶 - 4 - 基 )- N -( 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.11 min; MS m/z [M+H]+ 379.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.47 (s, 1H), 8.49 - 8.46 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.96 - 4.90 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.27 - 3.22 (m, 1H), 3.02 - 2.98 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.46 - 1.37 (m, 1H)。醇區位異構體之＞20:1混合物。
實例 89 ： ( 1S , 2R , 3S , 4S , 6R )- 6 - 羥基 - 3 -( 吡啶 - 4 - 基 )- N -( 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.08 min; MS m/z [M+H]+ 379.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.56 (s, 1H), 8.50 - 8.45 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.69 - 4.62 (m, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 3.06 - 3.00 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.58 - 1.48 (m, 1H)。醇區位異構體之＞20:1混合物。
實例 90 ： 外消旋 -( 1R , 2R , 3S , 4R , 5S )- N -( 5 , 6 - 二氯吡啶 - 3 - 基 )- 3 -( 2 - 氟吡啶 - 4 - 基 )- 5 - 羥基 - 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.30 min; MS m/z [M+H]+ 398.1。醇區位異構體混合物。
實例 90a 及實例 90b ( 對應於峰 1 及峰 2 ) (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(5,6-二氯吡啶-3-基)-3-(2-氟吡啶-4-基)-5-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺或(1S,2S,3R,4S,5R)-N-(5,6-二氯吡啶-3-基)-3-(2-氟吡啶-4-基)-5-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺
藉由超臨界流體層析使用以下條件將呈醇區位異構體混合物狀之外消旋 -(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(5,6-二氯吡啶-3-基)-3-(2-氟吡啶-4-基)-5-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺(實例90)對掌性分離以獲得下文所列出之化合物：
方法細節 ： 管柱：在30℃下21 × 250 mm IF 移動相：70% CO2 /30% MeOH+0.5%異丙胺 偵測：在220nm下之UV 流速：2 mL/min峰 1 ： SFC滯留時間= 1.29 min。LC-MS: Rt = 1.30 min; MS m/z [M+H]+ 398.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.58 (s, 1H), 8.45 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.06 - 5.02 (m, 1H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.01 - 3.96 (m, 1H), 3.35 - 3.33 (m, 1H), 3.04 - 2.99 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.47 - 1.38 (m, 1H)。 峰2：SFC滯留時間= 1.95 min。LC-MS: Rt = 1.30 min; MS m/z [M+H]+ 398.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.58 (s, 1H), 8.45 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.06 - 5.02 (m, 1H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.01 - 3.96 (m, 1H), 3.35 - 3.33 (m, 1H), 3.04 - 2.99 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.47 - 1.38 (m, 1H)。
實例 91 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5S )- N -( 5 , 6 - 二氯吡啶 - 3 - 基 )- 3 -( 2 , 3 - 二氟吡啶 - 4 - 基 )- 5 - 羥基 - 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.35 min; MS m/z [M+H]+ 416.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.61 (s, 1H), 8.44 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 5.11 - 5.08 (m, 1H), 4.96 - 4.93 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.05 - 3.02 (m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.49 - 1.40 (m, 1H)。醇區位異構體之約5:1混合物。
下文描述之實例92-102係根據針對實例77所描述之方案使用(1R,4S,5R)-3-溴-5-氟-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯及(1S,4S,6S)-3-溴-6-氟-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯(中間物1g)及步驟B中之各種硼酸/酯類及步驟D中之各種苯胺合成。
實例 92 及實例 94 ( 對應於峰 1 及峰 3 ) (1R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-二氯苯基)-5-氟-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺或(1S,2S,3R,4S,5S)-N-(3,4-二氯苯基)-5-氟-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺
實例 93 及實例 95 ( 對應於峰 2 及峰 4 ) (1S,2R,3S,4S,6S)-N-(3,4-二氯苯基)-6-氟-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺或(1R,2S,3R,4R,6R)-N-(3,4-二氯苯基)-6-氟-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺
藉由超臨界流體層析使用以下條件將呈氟區位異構體混合物狀之外消旋 -(1R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-二氯苯基)-5-氟-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺對掌性分離以獲得下文所列出之化合物：
方法細節 ： 管柱：在30℃下21 × 250 mm IF 移動相：在5分鐘內之95-50% CO2 /5-50% MeOH+0.5%異丙胺 偵測：在220nm下之UV 流速：2 mL/min峰 1 ： SFC滯留時間= 2.45 min。LC-MS: Rt = 1.35 min; MS m/z [M+H]+ 395.1。1 H NMR (400 MHz,乙腈-d 3 ) δ 8.50 (s, 1H), 8.36 (dd,J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.88 (dd,J = 2.3, 0.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.10 (dd,J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 5.24 - 5.02 (m, 1H), 4.92 - 4.87 (m, 1H), 4.65 - 4.58 (m, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 1H)。峰 2 ： SFC滯留時間= 2.75 min。LC-MS: Rt = 1.35 min; MS m/z [M+H]+ 395.1。1 H NMR (400 MHz,乙腈-d 3 ) δ 8.61 (s, 1H), 8.36 (dd,J = 5.2, 0.7 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.07 (dd,J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 5.12 - 4.97 (m, 1H), 4.97 - 4.95 (m, 1H), 4.68 - 4.62 (m, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 2.97 - 2.91 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 1H)。峰 3 ： SFC滯留時間= 2.85 min。LC-MS: Rt = 1.35 min; MS m/z [M+H]+ 395.1。1 H NMR (400 MHz,乙腈-d 3 ) δ 8.50 (s, 1H), 8.36 (dd,J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.88 (dd,J = 2.3, 0.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.16 (s, 0H), 7.10 (dd,J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 5.24 - 5.02 (m, 1H), 4.92 - 4.87 (m, 1H), 4.65 - 4.58 (m, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 1H)。 峰4：SFC滯留時間= 3.12 min。LC-MS: Rt = 1.35 min; MS m/z [M+H]+ 395.1。1 H NMR (400 MHz,乙腈-d 3 ) δ 8.61 (s, 1H), 8.36 (dd,J = 5.2, 0.7 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.07 (dd,J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 5.12 - 4.97 (m, 1H), 4.97 - 4.95 (m, 1H), 4.68 - 4.62 (m, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 2.97 - 2.91 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 1H)。
實例 96 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 - 氟 - 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- N -( 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.29 min; MS m/z [M+H]+ 395.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.38 (s, 1H), 8.37 (dd,J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.55 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.10 (dd,J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 5.25 - 5.03 (m, 1H), 5.01 - 4.95 (m, 1H), 4.74 - 4.68 (m, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.25 - 3.20 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H)。氟區位異構體之＞20:1混合物。
實例 97 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 - 氟 - N -( 6 - 甲氧基吡啶 - 3 - 基 )- 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 0.92 min; MS m/z [M+H]+ 358.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.06 (s, 1H), 8.37 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 7.87 (dd,J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (dd,J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 6.79 (dd,J = 8.8, 0.7 Hz, 1H), 5.24 - 5.04 (m, 1H), 4.97 - 4.91 (m, 1H), 4.71 - 4.66 (m, 1H), 4.02 - 3.98 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.24 - 2.09 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H)。氟區位異構體之＞20:1混合物。
實例 98 :( 1R , 2R , 3S , 4R , 5R )- N -( 5 , 6 - 二氯吡啶 - 3 - 基 )- 5 - 氟基 - 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.21 min; MS m/z [M+H]+ 396.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.59 (s, 1H), 8.46 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.17 - 7.14 (m, 1H), 7.09 (dd,J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 5.26 - 5.05 (m, 1H), 5.01 - 4.94 (m, 1H), 4.75 - 4.67 (m, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 1.81 - 1.67 (m, 1H)。氟區位異構體之＞20:1混合物。
實例 99 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 - 氟 - 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- N -( 3 -( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) - 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.30 min; MS m/z [M+H]+ 411.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.34 (s, 1H), 8.38 (dd,J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.10 (dd,J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 5.26 - 5.04 (m, 1H), 4.99 - 4.94 (m, 1H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 4.04 - 4.00 (m, 1H), 3.25 - 3.20 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.24 - 2.09 (m, 1H), 1.81 - 1.68 (m, 1H)。氟區位異構體之＞20:1混合物。
實例 100 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 - 氟 - N -( 3 - 氟 - 4 -( 三氟甲氧基 ) 苯基 )- 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.36 min; MS m/z [M+H]+ 429.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.43 (s, 1H), 8.37 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 12.9, 2.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (dd,J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 5.25 - 5.04 (m, 1H), 4.99 - 4.93 (m, 1H), 4.74 - 4.68 (m, 1H), 4.03 - 3.99 (m, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 1H)。氟區位異構體之＞20:1混合物。
實例 101 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 - 氟 - N -( 1 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 3 - 基 )- 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 0.43 min; MS m/z [M+H]+ 331.3。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.54 (s, 1H), 8.36 (dd,J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (dd,J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 6.46 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.22 - 5.01 (m, 1H), 4.95 - 4.89 (m, 1H), 4.70 - 4.65 (m, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.19 - 2.06 (m, 1H), 1.75 - 1.61 (m, 1H)。氟區位異構體之＞20:1混合物。
實例 102 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 - 氟 - 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- N -( 5 - 甲基噻唑 - 2 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.04 min; MS m/z [M+H]+ 348.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.11 (s, 1H), 8.37 (dd,J = 5.1, 0.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 7.08 (dd,J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 5.25 - 5.04 (m, 1H), 5.02 - 4.97 (m, 1H), 4.75 - 4.69 (m, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.33 - 3.27 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 1.68 - 1.53 (m, 1H)。氟區位異構體之約8:1混合物。
下文描述之實例103-116係根據針對實例77所描述之方案使用(1R,4S,5S)-3-溴-5-氟-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯及(1S,4S,6R)-3-溴-6-氟-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯(中間物1j)及步驟B中之各種硼酸/酯類及步驟D中之各種苯胺合成。
實例 103 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 氟 - 3 -( 2 - 甲氧基吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.54 min; MS m/z [M+H]+ 411.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.37 (s, 1H), 8.10 (dd,J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd,J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.16 - 5.01 (m, 1H), 5.01 - 4.98 (m, 1H), 4.67 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.24 - 3.19 (m, 1H), 3.02 - 2.96 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 1H)。氟區位異構體之＞20:1混合物。
實例 104 ： ( 1S , 2R , 3S , 4S , 6R )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 6 - 氟 - 3 -( 2 - 甲氧基吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.55 min; MS m/z [M+H]+ 411.1。1 H NMR (400 MHz,乙腈-d 3 ) δ 8.55 (s, 1H), 8.07 (dd,J = 5.4, 0.7 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (dd,J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.67 (dd,J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 5.11 - 4.92 (m, 2H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 1.84 - 1.65 (m, 1H)。氟區位異構體之＞20:1混合物。
實例 105 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 氟 - 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.31 min; MS m/z [M+H]+ 395.2。1 H NMR (400 MHz,乙腈-d 3 ) δ 8.56 (s, 1H), 8.36 (dd,J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 5.13 - 4.93 (m, 2H), 4.68 - 4.63 (m, 1H), 3.26 - 3.22 (m, 1H), 2.96 - 2.91 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 1H)。氟區位異構體之＞20:1混合物。
實例 106 ： ( 1S , 2R , 3S , 4S , 6R )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 6 - 氟 - 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.31 min; MS m/z [M+H]+ 395.2.。1 H NMR (400 MHz,乙腈-d 3 ) δ 8.52 (s, 1H), 8.36 (dd,J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 7.10 (dd,J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 5.23 - 5.03 (m, 1H), 4.91 - 4.86 (m, 1H), 4.64 - 4.59 (m, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 3.19 - 3.13 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 1H)。氟區位異構體之＞20:1混合物。
實例 107 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5S )- 5 - 氟 - 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- N -( 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.29 min; MS m/z [M+H]+ 395.2。1 H NMR (400 MHz,乙腈-d 3 ) δ 8.72 (s, 1H), 8.35 (dd,J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.07 (dd,J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 5.13 - 4.95 (m, 2H), 4.70 - 4.63 (m, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 1.86 - 1.67 (m, 1H)。氟區位異構體之＞20:1混合物。
實例 108 ： ( 1S , 2R , 3S , 4S , 6R )- 6 - 氟 - 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- N -( 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.29 min; MS m/z [M+H]+ 395.2。1 H NMR (400 MHz,乙腈-d 3 ) δ 8.59 (s, 1H), 8.37 (dd,J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (dd,J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 5.24 - 5.03 (m, 1H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 4.66 - 4.60 (m, 1H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 3.21 - 3.16 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H)。氟區位異構體之＞20:1混合物。
實例 109 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5S )- N -( 5 , 6 - 二氯吡啶 - 3 - 基 )- 5 - 氟 - 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.22 min; MS m/z [M+H]+ 396.2。1 H NMR (400 MHz,乙腈-d 3 ) δ 8.73 (s, 1H), 8.40 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.36 (dd,J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.13 (m, 1H), 7.07 (dd,J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 5.13 - 4.94 (m, 2H), 4.69 - 4.62 (m, 1H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 3.00 - 2.94 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 1.86 - 1.67 (m, 1H)。氟區位異構體之＞20:1混合物。
實例 110 ： ( 1S , 2R , 3S , 4S , 6R )- N -( 5 , 6 - 二氯吡啶 - 3 - 基 )- 6 - 氟 - 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.22 min; MS m/z [M+H]+ 396.2。1 H NMR (400 MHz,乙腈-d 3 ) δ 8.69 (s, 1H), 8.42 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.37 (dd,J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.31 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (dd,J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 5.24 - 5.04 (m, 1H), 4.93 - 4.89 (m, 1H), 4.64 - 4.60 (m, 1H), 4.09 - 4.05 (m, 1H), 3.22 - 3.18 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 1H)。氟區位異構體之＞20:1混合物。
實例 111 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 氟 - 3 -( 2 - 氟吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.59 min; MS m/z [M+H]+ 399.1。1 H NMR (400 MHz,乙腈-d 3 ) δ 8.55 (s, 1H), 8.13 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 6.97 - 6.93 (m, 1H), 5.13 - 4.95 (m, 2H), 4.70 - 4.65 (m, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 2.99 - 2.94 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 1H)。氟區位異構體之＞20:1混合物。
實例 112 ： ( 1S , 2R , 3S , 4S , 6R )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 6 - 氟 - 3 -( 2 - 氟吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.59 min; MS m/z [M+H]+ 399.1。1 H NMR (400 MHz,乙腈-d 3 ) δ 8.50 (s, 1H), 8.13 (dd,J = 5.2, 0.7 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 6.99 - 6.97 (m, 1H), 5.25 - 5.04 (m, 1H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 4.68 - 4.65 (m, 1H), 4.21 - 4.17 (m, 1H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 1H)。氟區位異構體之約5:1混合物。
實例 113 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5S )- 3 -( 2 - 胺基嘧啶 - 5 - 基 )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 氟 - 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.33 min; MS m/z [M+H]+ 397.2。1 H NMR (400 MHz,乙腈-d 3 ) δ 8.57 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.85 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.10 - 4.92 (m, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 3.11 - 3.07 (m, 1H), 2.93 - 2.89 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 1H)。氟區位異構體之＞20:1混合物。
實例 114 ： ( 1S , 2R , 3S , 4S , 6R )- 3 -( 2 - 胺基嘧啶 - 5 - 基 )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 6 - 氟 - 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.33 min; MS m/z [M+H]+ 397.2。1 H NMR (400 MHz,乙腈-d 3 ) δ 8.50 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.87 (dd,J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.20 - 5.01 (m, 1H), 4.89 - 4.84 (m, 1H), 4.54 - 4.50 (m, 1H), 3.94 - 3.90 (m, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H)。氟區位異構體之約5:1混合物。
實例 115 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 氟 - 3 -( 6 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.32 min; MS m/z [M+H]+ 395.2。1 H NMR (400 MHz,乙腈-d 3 ) δ 8.55 (s, 1H), 8.37 - 8.34 (m, 1H), 7.86 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (dd,J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.14 - 4.93 (m, 2H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 2.97 - 2.92 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 1H)。氟區位異構體之＞20:1混合物。
實例 116 ： ( 1S , 2R , 3S , 4S , 6R )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 6 - 氟 - 3 -( 6 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.32 min; MS m/z [M+H]+ 395.2。1 H NMR (400 MHz,乙腈-d 3 ) δ 8.57 (s, 1H), 8.39 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (dd,J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.16 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.21 - 5.01 (m, 1H), 4.91 - 4.86 (m, 1H), 4.58 - 4.54 (m, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 1H)。氟區位異構體之＞20:1混合物。
實例 117 ： ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6R , 7S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 7 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺
標題化合物係使用如同流程3之步驟A-C由(1S,2S,4R,5R)-7-溴-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛-6-烯-6-甲酸甲酯(中間物1d)製備。步驟 A ：在0℃在N2 下，向3,4-二氯苯胺(568 mg，3.51 mmol)於無水甲苯(10 mL)中之攪拌溶液中添加含三甲基鋁之甲苯(2 M,3.9 mL，7.79 mmol)。在10分鐘之後，移除冰浴且在室溫下將混合物攪拌30分鐘。使反應物冷卻至0℃且添加1d (955 mg，3.90 mmol，溶解於2 mL之甲苯中)並且在室溫下將反應物攪拌6小時。使反應物冷卻至0℃並且用飽和NH4 Cl水溶液及甲醇之溶液淬滅。過濾懸浮液且用EtOAc洗滌固體。有機層經分離且用鹽水洗滌及經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由使用DCM及EtOAc之二氧化矽管柱層析來純化粗化合物以獲得(1S,2S,4R,5R)-7-溴-N-(3,4-二氯苯基)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛-6-烯-6-甲醯胺。LC-MS: Rt = 1.63 min; MS m/z [M+H]+ 373.9。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.10 (s, 1H), 8.04 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.65 (dd,J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 1.70 - 1.66 (m, 1H), 1.60 - 1.55 (m, 1H), 1.42 - 1.39 (m, 1H), 1.02 - 0.98 (m, 1H)。步驟 B ：在0℃下，向(1S,2S,4R,5R)-7-溴-N-(3,4-二氯苯基)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛-6-烯-6-甲醯胺(525 mg，1.40 mmol)於THF (10 mL)及水(2.5 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸(0.321 mL)及逐份Zn粉末(366 mg, 5.60 mmol)。將反應物漿液攪拌15分鐘至室溫。將反應物過濾且用飽和碳酸氫鈉中和至pH約7。用乙酸乙酯萃取化合物。有機層用水及鹽水洗滌且用無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(己烷:EtOAc)來純化粗化合物以獲得(1S,2S,4R,5R)-N-(3,4-二氯苯基)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛-6-烯-6-甲醯胺。LC-MS: Rt = 1.54 min; MS m/z [M+H]+ 296.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.11 (s, 1H), 8.05 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 (dd,J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.89 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 1.42 - 1.36 (m, 3H), 0.96 - 0.90 (m, 1H)。 步驟C：在100℃下以微波加熱(1S,2S,4R,5R)-N-(3,4-二氯苯基)-8-氧雜三環[3.2.1.02,4 ]辛-6-烯-6-甲醯胺(150 mg，0.507 mmol)、2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(133 mg,0.608 mmol)、2,2-雙(二苯膦基)-1,1-二萘(32 mg，0.051 mmol)、氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(12 mg,0.025 mmol)及碳酸鉀(35.0 mg，0.253 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.5 mL)中之混合物1小時。用矽藻土吸收粗反應物且將溶劑濃縮至乾。藉由二氧化矽管柱層析來純化粗化合物以獲得(1S,2S,4R,5R,6S,7S)-N-(3,4-二氯苯基)-7-(2-甲基吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02,4 ]辛烷-6-甲醯胺(順式)及(1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4-二氯苯基)-7-(2-甲基吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02,4 ]辛烷-6-甲醯胺(實例117)。方法B LC-MS: Rt = 1.33 min; MS m/z [M+H]+ 389.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.26 (s, 1H), 8.33 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.10 (m, 1H), 7.05 (dd,J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 4.75 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.50 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 3.07 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.33 - 1.28 (m, 1H), 1.18 - 1.13 (m, 1H), 0.43 - 0.39 (m, 1H), 0.21 - 0.15 (m, 1H)。
下文描述之實例118-137係根據針對實例117所描述之方案使用(1S,2S,4R,5R)-7-溴-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛-6-烯-6-甲酸甲酯(中間物1d)及步驟A中之各種苯胺及步驟C中之各種硼酸酯/酸合成。實例 118 ： ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6R , 7S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 7 -( 2 - 甲氧基吡啶 - 4 - 基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 方法B LC-MS: Rt = 1.59 min; MS m/z [M+H]+ 405.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.27 (s, 1H), 8.07 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (dd,J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.47 - 6.45 (m, 1H), 4.75 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.51 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 3.07 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 1.33 - 1.28 (m, 1H), 1.19 - 1.13 (m, 1H), 0.42 - 0.39 (m, 1H), 0.20 - 0.15 (m, 1H)。
實例 119 ： ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6R , 7S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 7 -( 2 - 氟吡啶 - 4 - 基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 方法B LC-MS: Rt = 1.71 min; MS m/z [M+H]+ 393.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.27 (s, 1H), 8.16 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.23 (dt,J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.79 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.65 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 3.12 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 1.34 - 1.30 (m, 1H), 1.20 - 1.16 (m, 1H), 0.43 - 0.40 (m, 1H), 0.19 - 0.17 (m, 1H)。
實例 120 ： ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6R , 7S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 7 -( 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 2 - 基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 方法LC-MS: Rt = 1.84 min; MS m/z [M+H]+ 443.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.38 (s, 1H), 8.06 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.77 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.87 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 3.68 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 1.41 - 1.37 (m, 1H), 1.19 -1.14 (m, 1H), 0.42 - 0.40 (m, 1H), 0.21 - 0.16 (m, 1H)。
實例 121 ： 外消旋 -( 1S , 2S , 4R , 5R , 6R , 7S )- 7 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- N -( 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 方法B LC-MS: Rt = 1.30 min; MS m/z [M+H]+ 389.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.34 (s, 1H), 8.34 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.74 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.77 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.52 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 3.10 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.33 - 1.28 (m, 1H), 1.21 - 1.16 (m, 1H), 0.43 - 0.38 (m, 1H), 0.21 - 0.15 (m, 1H)。
實例 121a 及實例 121b ( 對應於峰 1 及峰 2 ) (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-7-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛烷-6-甲醯胺或(1R,2R,4S,5S,6S,7R)-7-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛烷-6-甲醯胺
藉由超臨界流體層析使用以下條件將外消旋 -(1S,2S,4R,5R,6R,7S)-7-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛烷-6-甲醯胺(實例121)對掌性分離以獲得下文所列出之化合物：
方法細節 ： 管柱：在30℃下21 × 250 mm IB 移動相：90% CO2 /10% MeOH+0.5%異丙胺 偵測：在220 nm下之UV 流速：2 mL/min峰 1 ： SFC滯留時間= 1.28 min。LC-MS: Rt = 1.43 min; MS m/z [M+H]+ 389.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.32 (s, 1H), 8.34 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.74 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (dd,J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 4.77 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.52 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 3.10 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.34 - 1.28 (m, 1H), 1.21 - 1.15 (m, 1H), 0.43 - 0.38 (m, 1H), 0.22 - 0.15 (m, 1H)。 峰2：SFC滯留時間= 1.66 min。LC-MS: Rt = 1.43 min; MS m/z [M+H]+ 389.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.32 (s, 1H), 8.34 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.74 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (dd,J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 4.77 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.52 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 3.10 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.34 - 1.28 (m, 1H), 1.21 - 1.15 (m, 1H), 0.43 - 0.38 (m, 1H), 0.22 - 0.15 (m, 1H)。
實例 122 ： 外消旋 -( 1S , 2S , 4R , 5R , 6R , 7S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 7 -( 2 , 3 - 二氟吡啶 - 4 - 基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 方法B LC-MS: Rt = 1.73 min; MS m/z [M+H]+ 411.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.29 (s, 1H), 8.01 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 4.79 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.94 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 3.12 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 1.36 - 1.31 (m, 1H), 1.21 - 1.16 (m, 1H), 0.44 - 0.40 (m, 1H), 0.22 - 0.17 (m, 1H)。
實例 122a 及實例 122b ( 對應於峰 1 及峰 2 ) (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4-二氯苯基)-7-(2,3-二氟吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛烷-6-甲醯胺或(1R,2R,4S,5S,6S,7R)-N-(3,4-二氯苯基)-7-(2,3-二氟吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛烷-6-甲醯胺
藉由超臨界流體層析使用以下條件將外消旋 -(1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4-二氯苯基)-7-(2,3-二氟吡啶-4-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛烷-6-甲醯胺(實例122)對掌性分離以獲得下文所列出之化合物：
方法細節 ： 管柱：在30℃下21 × 250 mm IB 移動相：85% CO2 /15% MeOH+0.5%異丙胺 偵測：在220 nm下之UV 流速：2 mL/min峰 1 ： SFC滯留時間= 1.86 min。方法D LC-MS: Rt = 1.79 min; MS m/z [M+H]+ 411.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.29 (s, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 2H), 7.57 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 4.79 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.94 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 3.12 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 1.37 - 1.31 (m, 1H), 1.22 - 1.17 (m, 1H), 0.45 - 0.39 (m, 1H), 0.22 - 0.17 (m, 1H)。 峰2：SFC滯留時間= 2.43 min。LC-MS: Rt = 1.79 min; MS m/z [M+H]+ 410.8。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.29 (s, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 2H), 7.57 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 4.79 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.94 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 3.12 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 1.37 - 1.31 (m, 1H), 1.22 - 1.17 (m, 1H), 0.45 - 0.39 (m, 1H), 0.22 - 0.17 (m, 1H)。
實例 123 ： ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6R , 7S )- N -( 6 - 甲氧基吡啶 - 3 - 基 )- 7 -( 6 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.03 min; MS m/z [M+H]+ 352.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.97 (s, 1H), 8.34 - 8.32 (m, 1H), 8.31 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.87 (dd,J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.53 (dd,J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (dd,J = 8.9, 0.5 Hz, 1H), 4.74 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.53 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 3.05 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.33 - 1.27 (m, 1H), 1.22 - 1.16 (m, 1H), 0.44 - 0.39 (m, 1H), 0.21 - 0.15 (m, 1H)。
實例 124 ： ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6R , 7S )- N -( 5 , 6 - 二氯吡啶 - 3 - 基 )- 7 -( 2 , 3 - 二氟吡啶 - 4 - 基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 方法C LC-MS: Rt = 1.49 min; MS m/z [M+H]+ 411.8。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.59 (s, 1H), 8.48 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.42 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.36 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 4.81 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.94 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 3.17 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 1.36 - 1.30 (m, 1H), 1.26 - 1.20 (m, 1H), 0.45 - 0.39 (m, 1H), 0.23 - 0.18 (m, 1H)。
實例 125 ： ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6R , 7S )- N -( 6 - 甲氧基吡啶 - 3 - 基 )- 7 -( 吡啶 - 4 - 基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.01 min; MS m/z [M+H]+ 338.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.00 (s, 1H), 8.48 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 8.35 - 8.32 (m, 1H), 7.87 (dd,J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 6.82 - 6.77 (m, 1H), 4.76 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.56 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 3.08 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 1.34 - 1.28 (m, 1H), 1.21 - 1.16 (m, 1H), 0.44 - 0.39 (m, 1H), 0.21 - 0.15 (m, 1H)。
實例 126 ： 外消旋 -( 1S , 2S , 4R , 5R , 6R , 7S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 7 -( 嘧啶 - 5 - 基 ) - 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 方法B LC-MS: Rt = 1.46 min; MS m/z [M+H]+ 376.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.26 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.02 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.82 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.61 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 3.17 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 1.36 - 1.30 (m, 1H), 1.21 - 1.16 (m, 1H), 0.45 - 0.39 (m, 1H), 0.22 - 0.17 (m, 1H)。
實例 126a 及實例 126b ( 對應於峰 1 及峰 2 ) (1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4-二氯苯基)-7-(嘧啶-5-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛烷-6-甲醯胺或(1R,2R,4S,5S,6S,7R)-N-(3,4-二氯苯基)-7-(嘧啶-5-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛烷-6-甲醯胺
藉由超臨界流體層析使用以下條件將外消旋 -(1S,2S,4R,5R,6R,7S)-N-(3,4-二氯苯基)-7-(嘧啶-5-基)-8-氧雜三環[3.2.1.02 , 4 ]辛烷-6-甲醯胺(實例126)對掌性分離以獲得下文所列出之化合物：
方法細節 ： 管柱：在30℃下21 × 250 mm IB 移動相：85% CO2 /15% MeOH+0.5%異丙胺 偵測：在220 nm下之UV 流速：2 mL/min峰 1 ： SFC滯留時間= 1.88 min。方法B LC-MS: Rt = 1.44 min; MS m/z [M+H]+ 375.8。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.26 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.02 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.82 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.61 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 3.18 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 1.36 - 1.29 (m, 1H), 1.22 - 1.17 (m, 1H), 0.44 - 0.39 (m, 1H), 0.23 - 0.17 (m, 1H)。 峰2：SFC滯留時間= 2.43 min。方法B LC-MS: Rt = 1.44 min; MS m/z [M+H]+ 375.9。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.26 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.02 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.82 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.61 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 3.18 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 1.36 - 1.29 (m, 1H), 1.22 - 1.17 (m, 1H), 0.44 - 0.39 (m, 1H), 0.23 - 0.17 (m, 1H)。
實例 127 ： ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6R , 7S )- 7 -( 2 , 3 - 二氟吡啶 - 4 - 基 )- N -( 6 - 甲氧基吡啶 - 3 - 基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.44 min; MS m/z [M+H]+ 374.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.02 (s, 1H), 8.35 - 8.32 (m, 1H), 8.00 (dd,J = 5.0, 0.9 Hz, 1H), 7.88 (dd,J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.36 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 6.80 (dd,J = 8.9, 0.5 Hz, 1H), 4.78 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.94 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.12 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 1.36 - 1.30 (m, 1H), 1.24 - 1.19 (m, 1H), 0.44 - 0.38 (m, 1H), 0.23 - 0.17 (m, 1H)。
實例 128 ： ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6R , 7S )- N -( 6 - 甲氧基吡啶 - 3 - 基 )- 7 -( 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 2 - 基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.76 min; MS m/z [M+H]+ 406.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.10 (s, 1H), 8.36 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 1.40 - 1.35 (m, 1H), 1.22 - 1.16 (m, 1H), 0.44 - 0.39 (m, 1H), 0.22 - 0.16 (m, 1H)。
實例 129 ： ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6R , 7S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 7 -( 2 - 氟嘧啶 - 5 - 基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 方法B LC-MS: Rt = 1.65 min; MS m/z [M+H]+ 394.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.26 (s, 1H), 8.64 (d,J = 1.6 Hz, 2H), 8.02 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.82 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.68 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 3.17 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 1.35 - 1.29 (m, 1H), 1.22 - 1.16 (m, 1H), 0.45 - 0.39 (m, 1H), 0.23 - 0.18 (m, 1H)。
實例 130 ： ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6R , 7S )- 7 -( 嘧啶 - 5 - 基 ) - N -( 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.56 min; MS m/z [M+H]+ 376.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.31 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.74 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 4.84 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.63 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 3.20 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 1.37 - 1.32 (m, 1H), 1.24 - 1.18 (m, 1H), 0.45 -0.39 (m, 1H), 0.23 - 0.17 (m, 1H)。
實例 131 ： ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6R , 7S )- 7 -( 吡啶 - 4 - 基 )- N -( 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.40 min; MS m/z [M+H]+ 375.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.32 (s, 1H), 8.48 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.74 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 4.79 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.58 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 3.11 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 1.36 - 1.30 (m, 1H), 1.20 - 1.15 (m, 1H), 0.44 - 0.40 (m, 1H), 0.22 - 0.17 (m, 1H)。
實例 132 ： ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6R , 7S )- 7 -( 2 - 胺基嘧啶 - 5 - 基 )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.46 min; MS m/z [M+H]+ 391.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.24 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 4.73 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.34 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.03 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.29 - 1.24 (m, 1H), 1.17 - 1.11 (m, 1H), 0.41 - 0.36 (m, 1H), 0.18 - 0.13 (m, 1H)。
實例 133 ： ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6R , 7S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 7 -( 2 - 嗎啉基嘧啶 - 5 - 基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.72 min; MS m/z [M+H]+ 461.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.24 (s, 1H), 8.26 (s, 2H), 8.02 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.75 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.64 (s, 8H), 3.41 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 3.05 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 1.31 - 1.25 (m, 1H), 1.18 - 1.13 (m, 1H), 0.43 - 0.38 (m, 1H), 0.20 - 0.14 (m, 1H)。
實例 134 ： ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6R , 7S )- 7 -( 2 - 氟吡啶 - 4 - 基 )- N -( 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.73 min; MS m/z [M+H]+ 393.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.32 (s, 1H), 8.16 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.74 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.81 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.67 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 3.14 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 1.36 - 1.30 (m, 1H), 1.21 - 1.16 (m, 1H), 0.45 - 0.38 (m, 1H), 0.22 - 1.16 (m, 1H)。
實例 135 ： ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6R , 7S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 7 -( 2 - 甲基嘧啶 - 5 - 基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 方法B LC-MS: Rt = 1.53 min; MS m/z [M+H]+ 390.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.26 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.02 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.80 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.56 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 3.13 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.35 - 1.29 (m, 1H), 1.20 - 1.15 (m, 1H), 0.44 - 0.38 (m, 1H), 0.22 - 0.16 (m, 1H)。
實例 136 ： ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6R , 7S )- N -( 5 , 6 - 二氯吡啶 - 3 - 基 )- 7 -( 吡啶 - 4 - 基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.28 min; MS m/z [M+H]+ 376.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.57 (s, 1H), 8.67 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 8.50 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 4.87 - 4.83 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.76 - 3.71 (m, 1H), 3.21 - 3.17 (m, 1H), 1.38 - 1.33 (m, 1H), 1.28 - 1.22 (m, 1H), 0.45 - 0.40 (m, 1H), 0.24 - 0.17 (m, 1H)。
實例 137 ： ( 1S , 2S , 4R , 5R , 6R , 7S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 7 -( 吡啶 - 4 - 基 )- 8 - 氧雜三環 [ 3 . 2 . 1 . 02 , 4 ] 辛烷 - 6 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.41 min; MS m/z [M+H]+ 375.0。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.25 (s, 1H), 8.47 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 8.01 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 6.2 Hz, 2H), 4.77 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.56 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 3.09 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 1.35 - 1.29 (m, 1H), 1.21 - 1.14 (m, 1H), 0.45 - 0.40 (m, 1H), 0.21 - 0.16 (m, 1H)。
下文描述之實例138-154係根據針對實例117所描述之方案使用(1R,4S,5S)-3-溴-5-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯及(1S,4S,6R)-3-溴-6-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯(中間物1e)及步驟A中之各種苯胺及步驟C中之各種硼酸酯/酸合成。
實例 138 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 羥基 - 3 -( 6 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.17 min; MS m/z [M+H]+ 393.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.30 (s, 1H), 8.31 (dd,J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.52 (m, 1H), 7.41 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.96 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 4.91 - 4.87 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.00 - 3.96 (m, 1H), 3.20 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 2.94 - 2.91 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.43 - 1.36 (m, 1H)。醇區位異構體之約4:1混合物。
實例 139 ： 外消旋 -( 1R , 2R , 3S , 4R , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 羥基 - 3 -( 2 - 甲氧基吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.46 min; MS m/z [M+H]+ 409.0。醇區位異構體之約4:1混合物。
實例 139a 及實例 139b ( 對應於峰 1 及峰 2 ) (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-二氯苯基)-5-羥基-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺或(1S,2S,3R,4S,5R)-N-(3,4-二氯苯基)-5-羥基-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺
藉由超臨界流體層析使用以下條件將呈醇區位異構體之約4:1混合物狀之外消旋 -(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-二氯苯基)-5-羥基-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺(實例139)對掌性分離以獲得下文所列出之化合物：
方法細節 ： 管柱：在30℃下21 × 250 mm IB 移動相：85% CO2 /15% MeOH+0.5%異丙胺 偵測：在220 nm下之UV 流速：2 mL/min峰 1 ： SFC滯留時間= 2.40 min。LC-MS: Rt = 1.38 min; MS m/z [M+H]+ 409.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.31 (s, 1H), 8.08 (dd,J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.87 (dd,J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.01 - 4.94 (m, 1H), 4.92 - 4.84 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.20 - 3.16 (m, 1H), 2.97 - 2.91 (m, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 1.43 - 1.36 (m, 1H)。 峰2：SFC滯留時間= 3.59 min。LC-MS: Rt = 1.38 min; MS m/z [M+H]+ 409.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.31 (s, 1H), 8.08 (dd,J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.87 (dd,J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.01 - 4.94 (m, 1H), 4.92 - 4.84 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.20 - 3.16 (m, 1H), 2.97 - 2.91 (m, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 1.43 - 1.36 (m, 1H)。
實例 140 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 羥基 - 3 -( 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 2 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.69 min; MS m/z [M+H]+ 447.0。醇區位異構體混合物。
實例 141 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 羥基 - 3 -( 嘧啶 - 5 - 基 ) - 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.37 min; MS m/z [M+H]+ 380.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.31 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 7.98 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.05 - 4.99 (m, 1H), 4.98 - 4.93 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 3.05 - 3.01 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.46 - 1.35 (m, 1H)。醇區位異構體之約6:1混合物。
實例 142 ： 外消旋 -( 1R , 2R , 3S , 4R , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 3 -( 2 - 氟吡啶 - 4 - 基 )- 5 - 羥基 - 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.54 min; MS m/z [M+H]+ 397.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.32 (s, 1H), 8.17 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.42 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.03 - 5.01 (m, 1H), 4.94 - 4.90 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.99 - 3.95 (m, 1H), 3.35 - 3.31 (m, 1H), 3.00 - 2.95 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.46 - 1.37 (m, 1H)。醇區位異構體之約4:1混合物。
實例 142a 及實例 142b ( 對應於峰 1 及峰 2 ) (1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(2-氟吡啶-4-基)-5-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺或(1S,2S,3R,4S,5R)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(2-氟吡啶-4-基)-5-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺
藉由超臨界流體層析使用以下條件將呈醇區位異構體之約4:1混合物狀之外消旋 -(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(2-氟吡啶-4-基)-5-羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺(實例142)對掌性分離以獲得下文所列出之化合物：
方法細節 ： 管柱：在30℃下21 × 250 mm AD-H 移動相：75% CO2 /25% MeOH+0.5%異丙胺 偵測：在220 nm下之UV 流速：2 mL/min峰 1 ： SFC滯留時間= 1.30 min。LC-MS: Rt = 1.46 min; MS m/z [M+H]+ 397.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.32 (s, 1H), 8.17 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.01 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.95 - 4.89 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.33 - 3.30 (m, 1H), 3.01 - 2.96 (m, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.46 - 1.39 (m, 1H)。 峰2：使用滯留時間=4.22 min之超臨界流體層析隔離的第二溶離峰經濃縮且藉由超臨界流體層析使用以下條件再純化以獲得下文所列出之化合物：
方法細節 ： 管柱：在30℃下21 × 250 mm IC 移動相：80% CO2 /20% MeOH+0.5%異丙胺 偵測：在220 nm下之UV 流速：2 mL/min 峰2A：第一溶離峰。SFC滯留時間= 1.21 min。LC-MS: Rt = 1.46 min; MS m/z [M+H]+ 397.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.32 (s, 1H), 8.17 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.01 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.95 - 4.89 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.33 - 3.30 (m, 1H), 3.01 - 2.96 (m, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.46 - 1.39 (m, 1H)。
實例 143 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5S )- 3 -( 2 - 胺基嘧啶 - 5 - 基 )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 羥基 - 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.27 min; MS m/z [M+H]+ 395.0。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.27 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.97 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 4.93 - 4.90 (m, 1H), 4.88 - 4.83 (m, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.96 - 3.93 (m, 1H), 3.03 - 2.99 (m, 1H), 2.91 - 2.88 (m, 1H), 2.09 - 2.04 (m, 1H), 1.42 - 1.34 (m, 1H)。醇區位異構體之約5:1混合物。
實例 144 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 3 -( 2 -( 二甲胺基 ) 嘧啶 - 5 - 基 ) - 5 - 羥基 - 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.39 min; MS m/z [M+H]+ 423.0。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.27 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.97 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.94 - 4.91 (m, 1H), 4.89 - 4.86 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.97 - 3.93 (m, 1H), 3.08 (s, 6H), 3.06 - 3.04 (m, 1H), 2.91 - 2.88 (m, 1H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 1.41 - 1.35 (m, 1H)。醇區位異構體之約4:1混合物。
實例 145 ： 外消旋 -( 1R , 2R , 3S , 4R , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 羥基 - 3 -( 2 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 4 - 基 ) - 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.63 min; MS m/z [M+H]+ 447.0。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.28 (s, 1H), 8.68 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 - 7.59 (m, 1H), 7.56 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.01 - 4.99 (m, 1H), 4.97 - 4.93 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.42 - 3.39 (m, 1H), 3.05 - 2.99 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.47 - 1.39 (m, 1H)。醇區位異構體之約5:1混合物。
實例 145a 及實例 145b ( 對應於峰 1 及峰 2 ) ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 羥基 - 3 -( 2 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 或 ( 1S , 2S , 3R , 4S , 5R )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 羥基 - 3 -( 2 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺
藉由超臨界流體層析使用以下條件將呈醇區位異構體之約5:1混合物狀之外消旋 -(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-二氯苯基)-5-羥基-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺(實例145)對掌性分離以獲得下文所列出之化合物：
方法細節 ： 管柱：在30℃下21 × 250 mm AD-H 移動相：90%CO2 /10%MeOH+0.5%異丙胺 偵測：在220 nm下之UV 流速：2 mL/min峰 1 ：SFC滯留時間= 3.44 min。LC-MS: Rt = 1.71 min; MSm/z [M+H]+ 447.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.30 (s, 1H), 8.68 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 - 7.59 (m, 1H), 7.56 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.03 - 4.99 (m, 1H), 4.97 - 4.93 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.43 - 3.39 (m, 1H), 3.05 - 2.99 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.47 - 1.39 (m, 1H)。 峰2：SFC滯留時間= 4.56 min。LC-MS: Rt = 1.71 min; MSm/z [M+H]+ 447.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.30 (s, 1H), 8.68 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 - 7.59 (m, 1H), 7.56 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.03 - 4.99 (m, 1H), 4.97 - 4.93 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 3.05 - 2.99 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.48 - 1.39 (m, 1H)。
實例 146 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 3 -( 2 , 3 - 二氟吡啶 - 4 - 基 )- 5 - 羥基 - 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.58 min; MS m/z [M+H]+ 415.0。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.32 (s, 1H), 8.01 (d,J = 5.2, Hz, 1H), 7.97 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 5.09 - 5.04 (m, 1H), 4.96 - 4.90 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.63 - 3.58 (m, 1H), 3.02 - 2.96 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.47 - 1.40 (m, 1H)。醇區位異構體之約5:1混合物。
實例 147 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 3 -( 2 , 5 - 二氟吡啶 - 4 - 基 )- 5 - 羥基 - 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.57 min; MS m/z [M+H]+ 415.0。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.30 (s, 1H), 8.18 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.14 (dd,J = 4.7, 2.1 Hz, 1H), 5.08 - 5.01 (m, 1H), 4.94 - 4.88 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 1H), 3.54 - 3.50 (m, 1H), 3.02 - 2.98 (m, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 1.46 - 1.37 (m, 1H)。醇區位異構體之約4:1混合物。
實例 148 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 羥基 - 3 -( 2 - 甲基嘧啶 - 5 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.37 min; MS m/z [M+H]+ 394.0。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.28 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.97 (dd,J = 2.6, 1.0 Hz, 1H), 7.55 (dd,J = 8.8, 1.0 Hz, 1H), 7.41 (ddd,J = 8.8, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 4.99 - 4.96 (m, 1H), 4.94 - 4.91 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.26 - 3.22 (m, 1H), 3.01 - 2.97 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 1.44 - 1.38 (m, 1H)。醇區位異構體之約4:1混合物。
實例 149 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5S )- 3 -( 2 - 胺基吡啶 - 4 - 基 )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 羥基 - 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.29 min; MS m/z [M+H]+ 394.0。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.31 (s, 1H), 7.98 - 7.96 (m, 1H), 7.80 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 6.37 - 6.30 (m, 2H), 5.84 (s, 2H), 4.95 - 4.91 (m, 1H), 4.85 - 4.81 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.95 - 3.91 (m, 1H), 3.01 - 2.98 (m, 1H), 2.90 - 2.86 (m, 1H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.41 - 1.35 (m, 1H)。醇區位異構體之約4:1混合物。
實例 150 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 羥基 - 3 -( 吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.25 min; MS m/z [M+H]+ 379.0。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.31 (s, 1H), 8.50 - 8.47 (m, 2H), 7.97 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 4.99 - 4.96 (m, 1H), 4.93 - 4.86 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.25 - 3.20 (m, 1H), 2.99 - 2.95 (m, 1H), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 1.45 - 1.38 (m, 1H)。醇區位異構體之約4:1混合物。
實例 151 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 3 -( 2 - 氟嘧啶 - 5 - 基 )- 5 - 羥基 - 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.44 min; MS m/z [M+H]+ 398.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.34 (s, 1H), 8.65 (d,J = 1.7 Hz, 2H), 7.99 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.42 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.04 - 5.01 (m, 1H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.39 - 3.36 (m, 1H), 3.06 - 3.02 (m, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.46 - 1.38 (m, 1H)。醇區位異構體之約2:1混合物。
實例 152 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 羥基 - 3 -( 1 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 0.95 min; MS m/z [M+H]+ 382.1。醇區位異構體混合物。
實例 153 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 羥基 - 3 -( 1 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 3 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 0.97 min; MS m/z [M+H]+ 382.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.40 (s, 1H), 7.98 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 2H), 7.46 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.06 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.95 - 4.86 (m, 1H), 4.81 - 4.76 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.27 - 3.22 (m, 1H), 3.21 - 3.17 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.38 - 1.32 (m, 1H)。醇區位異構體之約4:1混合物。
實例 154 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 羥基 - 3 -( 2 -( 三氟甲基 ) 嘧啶 - 5 - 基 ) - 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.13 min; MS m/z [M+H]+ 448.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.33 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 7.98 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.09 - 5.02 (m, 1H), 5.02 - 4.95 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.47 - 3.42 (m, 1H), 3.12 - 3.07 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 1H)。醇區位異構體之約5:1混合物。
實例 155 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 甲氧基 - 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺
下文所描述之實例155係根據針對實例117所描述之方案使用(1R,4S,5S)-3-溴-5-甲氧基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯及(1S,4S,6R)-3-溴-6-甲氧基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯(中間物1f)及步驟A中之二氯苯胺及步驟C中之(2-甲基吡啶-4-基)硼酸合成。LC-MS: Rt = 1.39 min; MS m/z [M+H]+ 407.0。醇區位異構體混合物。
實例 156 及實例 157 ( 對應於峰 1 及峰 2 ) (1S,2R,3S,4R,5S,6R)-N-(3,4-二氯苯基)-5,6-二羥基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺或(1R,2S,3R,4S,5R,6S)-N-(3,4-二氯苯基)-5,6-二羥基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺
標題化合物使用如同流程5之步驟A-E及步驟G由3-溴-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2,5-二烯-2-甲酸甲酯(中間物1c)製備，繼之以藉由對掌性層析分離對映異構體。步驟 A ：在0℃下，向3-溴-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2,5-二烯-2-甲酸甲酯(10.0 g,43.3 mmol)於1:1丙酮/水 (200 mL)中之溶液中添加NMO (5.85 g,43.3 mmol)，接著在0℃下逐滴添加含四氧化鋨(0.220 g,0.866 mmol)之丙酮(15 mL)。使所得反應混合物緩慢升溫直至RT且接著在RT下攪拌隔夜。將溶劑濃縮且將所得殘餘物用DCM (100 mL 3x)萃取。合併之DCM經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC來純化所得殘餘物以獲得3-溴-5,6-二羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯(6.5 g,54%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.01 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.18 - 3.91 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.19 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 6.3 Hz, 1H)。步驟 B ：向3-溴-5,6-二羥基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯(3.81 g,14.4 mmol)於甲苯(150 mL)中之懸浮液中添加(二甲氧基甲基)苯(2.63 g,17.3 mmol)及pTsOH (137 mg,0.719 mmol)。所得反應混合物在70℃加熱30分鐘。反應混合物經濃縮且藉由FCC來純化以獲得呈非對映異構體之2:1混合物狀之6-溴-2-苯基-3a,4,7,7a-四氫-4,7-環氧苯丙[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲酸甲酯。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.58 (m, 1H), 7.51 - 7.35 (m, 6.5H), 6.37 (s, 1H), 6.04 (s, 0.5H), 5.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 1.2 Hz, 0.5H), 5.05 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 1.2 Hz, 0.5H), 4.77 - 4.68 (m, 2H), 4.68 - 4.63 (m, 1H), 3.85 (s, 4.5H)。非對映異構體之2:1混合物：步驟 C ：在0℃下，向3,4-二氯苯胺(0.628 g,3.87 mmol)於甲苯 (30 mL)中之溶液中添加含2.0 M Me3 Al之甲苯(2.10 mL，4.20 mmol)。將反應混合物攪拌1小時且接著在0℃下逐滴添加6-溴-2-苯基-3a,4,7,7a-四氫-4,7-環氧苯丙[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲酸甲酯(1.14 g ,3.23 mmol)於甲苯(20 mL)中之溶液。使所得反應混合物緩慢升溫至RT且在RT下攪拌整隔夜。反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液淬滅且用EtOAc及水稀釋。水層用EtOAc萃取且使合併之有機溶劑經水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由FCC來純化所得殘餘物以獲得(3aS,4S,7S,7aS)-6-溴-N-(3,4-二氯苯基)-2-苯基-3a,4,7,7a-四氫-4,7-環氧苯丙[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲醯胺(450 mg,26%)。LC-MS: Rt = 1.76 min; MS m/z [M+H]+ 482.0。步驟 D ：在0℃下，向(3aS,4S,7S,7aS)-6-溴-N-(3,4-二氯苯基)-2-苯基-3a,4,7,7a-四氫-4,7-環氧苯丙[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲醯胺(650 mg，1.307 mmol)於THF (40 mL)及水(10 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸(0.299 mL, 5.23 mmol)，接著分批添加鋅粉末(342 mg, 5.23 mmol)。使反應漿升溫至RT且攪拌15分鐘。將反應混合物過濾且用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至pH 7。用乙酸乙酯萃取混合物且有機層經水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由RP HPLC來純化所得粗混合物以獲得(3aS,4S,7R,7aR)-N-(3,4-二氯苯基)-2-苯基-3a,4,7,7a-四氫-4,7-環氧苯丙[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲醯胺，其直接用於下一步驟。LC-MS: Rt = 1.62及1.66 min; MS m/z [M+H]+ 404.1。步驟 E ：將(3aS,4S,7R,7aR)-N-(3,4-二氯苯基)-2-苯基-3a,4,7,7a-四氫-4,7-環氧苯丙[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲醯胺(180 mg，0.445 mmol)、2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(117 mg，0.534 mmol)、氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(11.0 mg，0.022 mmol)、2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯二萘(28 mg,0.045 mmol)及碳酸鉀(30.8 mg,0.223 mmol)之混合物饋入3:1 1,4-二噁烷/H2 O (16 mL)且用氮氣吹掃。在100℃下以微波使所得反應混合物升溫1小時。將反應混合物過濾且藉由RP HPLC來純化以獲得(4S,5R,6S,7R)-N-(3,4-二氯苯基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2-苯基六氫-4,7-環氧苯丙[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲醯胺。LC-MS: Rt = 1.43 min; MS m/z [M+H]+ 497.2。步驟 G ：在0℃下，向(4S,5R,6S,7R)-N-(3,4-二氯苯基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-2-苯基六氫-4,7-環氧苯丙[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲醯胺(133 mg,0.267 mmol)及1,2,3,4,5-五甲基苯(119 mg,0.802 mmol)於DCM (3.0 mL)中之溶液中逐滴添加含1.0 M BCl3 之DCM (1.34 mL,1.34 mmol)。在0℃下將所得反應混合物攪拌1小時，且隨後升溫至RT且攪拌1小時。反應混合物用NaHCO3 飽和水溶液淬滅，且用DCM萃取水層。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，藉由HPLC將該粗產物純化以獲得呈對映異構體混合物狀之外消旋 -(1S,2R,3S,4R,5S,6R)-N-(3,4-二氯苯基)-5,6-二羥基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺。LC-MS: Rt = 1.06 min; MS m/z [M+H]+ 409.1。
藉由超臨界流體層析使用以下條件將外消旋 -(1S,2R,3S,4R,5S,6R)-N-(3,4-二氯苯基)-5,6-二羥基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺對掌性分離以獲得下文所列出之化合物：
方法細節： 管柱：在30℃下21 × 250 mm IA 移動相：75% CO2 /25% MeOH+0.5%異丙胺 偵測：在220 nm下之UV 流速：2 mL/min峰 1 ： SFC滯留時間= 1.47 min。LC-MS: Rt = 1.07 min; MS m/z [M+H]+ 409.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.58 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 5.5, 1.7 Hz, 1H), 4.98 (brs, 1H), 4.83 (brs, 1H), 4.61 (dd, J = 5.6, 1.6 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.92 (q, J = 4.6 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H)。 峰2：SFC滯留時間= 2.54 min。LC-MS: Rt = 1.07 min; MS m/z [M+H]+ 409.2。
下文描述之實例158-163係根據針對實例156所描述之方案使用3-溴-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2,5-二烯-2-甲酸甲酯(中間物1c)及步驟C中之各種苯胺及步驟E中之各種硼酸酯/酸合成。
實例 158 ： ( 1S , 2R , 3S , 4R , 5S , 6R )- 5 , 6 - 二羥基 - 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- N -( 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.05 min; MS m/z [M+H]+ 409.2。
實例 159 ： ( 1S , 2R , 3S , 4R , 5S , 6R )- 5 , 6 - 二羥基 - 3 -( 吡啶 - 4 - 基 ) - N -( 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.07 min; MS m/z [M+H]+ 395.2。
實例 160 ： ( 1S , 2R , 3S , 4R , 5S , 6R )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 , 6 - 二羥基 - 3 -( 吡啶 - 4 - 基 ) - 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.08 min; MS m/z [M+H]+ 395.1。
實例 161 ： ( 1S , 2R , 3S , 4R , 5S , 6R )- 5 , 6 - 二羥基 - 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- N -( 2 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 4 - 基 ) - 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 0.85 min; MS m/z [M+H]+ 410.2。
實例 162 ： ( 1S , 2R , 3S , 4R , 5S , 6R )- N -( 5 , 6 - 二氯吡啶 - 3 - 基 )- 5 , 6 - 二羥基 - 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 0.96 min; MS m/z [M+H]+ 410.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.73 (s, 1H), 8.48 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 - 8.36 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.12 (dd,J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.63 - 4.58 (m, 1H), 4.24 - 4.21 (m, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.35 - 3.28 (m, 1H), 3.03 - 2.97 (m, 1H), 2.45 (s, 3H)。
實例 163 ： ( 1S , 2R , 3S , 4R , 5S , 6R )- 5 , 6 - 二羥基 - N -( 6 - 甲基 - 5 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) - 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 0.92 min; MS m/z [M+H]+ 424.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.63 (s, 1H), 8.78 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 (dd,J = 5.4, 1.7 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.63 - 4.58 (m, 1H), 4.24 - 4.21 (m, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 3.36 - 3.32 (m, 1H), 3.05 - 2.99 (m, 1H), 2.59 - 2.56 (m, 3H), 2.46 (s, 3H)。
實例 164 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5R )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 氟 - 3 -( 6 - 甲基吡啶 - 3 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺
標題化合物係使用如同流程6之步驟A由(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-二氯苯基)-5-羥基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺(5a，其中R2 = 3,4-二氯苯基且Ar = 6-甲基吡啶-3-基，實例138)製備。 步驟A：在室溫下，向(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-二氯苯基)-5-羥基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺(25 mg,0.064 mmol)之於DCM (1 mL)中之攪拌溶液中添加Xtalfluor-E (22 mg ,0.095 mmol)及三氫氟化三乙胺(0.021 mL,0.127 mmol)。將反應混合物攪拌16小時，冷卻至0℃並用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。用DCM萃取混合物3次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC來純化粗化合物以獲得(1R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-二氯苯基)-5-氟-3-(6-甲基吡啶-3-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺。LC-MS: Rt = 1.46 min; MS m/z [M+H]+ 395.0。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.62 (s, 1H), 8.41 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 2H), 7.49 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.27 (d,J = 71.0 Hz, 1H), 4.85 - 4.77 (m, 1H), 3.81 - 3.76 (m, 1H), 3.15 - 3.13 (m, 1H), 3.12 - 3.09 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.99 - 1.91 (m, 2H)。醇區位異構體之＞20:1混合物。
實例 165 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5R )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 氟 - 3 -( 2 - 甲氧基吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺
實例165係根據針對實例164所描述之方案使用步驟中A中之(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-二氯苯基)-5-羥基-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺(5a，其中R2 = 3,4-二氯苯基且Ar = 2-甲氧基吡啶-4-基，實例139)合成。LC-MS: Rt = 1.74 min; MS m/z [M+H]+ 411.0。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.64 (s, 1H), 8.13 - 8.12 (m, 1H), 7.99 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.92 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.31 - 5.13 (m, 1H), 4.84 - 4.81 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 - 3.76 (m, 1H), 3.25 - 3.21 (m, 1H), 3.11 - 3.08 (m, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 2H)。醇區位異構體之約2:1混合物。
實例 166 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5R )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 -( 二甲胺基 )- 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺
標題化合物係使用如同流程6之步驟B及步驟C由(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-二氯苯基)-5-羥基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺(5a ,其中R2 = 3,4-二氯苯基且Ar = 2-甲基吡啶-4-基，實例77)製備。步驟 B ：在室溫下，向(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-二氯苯基)-5-羥基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺(200 mg,0.509 mmol)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中添加戴斯-馬丁反應劑(431 mg,1.02 mmol)且在室溫下將反應物攪拌16小時。將反應混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，且濃縮。藉由FCC來純化所得殘餘物以獲得(1R,2R,3S,4R)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-側氧基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺。LC-MS: Rt = 1.22 min; MS m/z [M+H]+ 391.0。 步驟C：向(1R,2R,3S,4R)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-側氧基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺(20 mg,0.051 mmol)於DCM (2 mL)中之攪拌溶液中添加一滴含乙酸及二甲胺之THF (0.153 mL, 0.307 mmol)。使反應物冷卻至0℃並添加硼氫化鈉(4 mg,0.102 mmol)。在RT下將反應物攪拌30分鐘，接著在50℃下升溫2小時。使反應混合物冷卻至室溫並經過濾且濃縮過濾物。藉由RP HPLC來純化粗化合物以獲得(1R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-二氯苯基)-5-(二甲胺基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺。LC-MS: Rt = 1.12 min; MS m/z [M+H]+ 420.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.21 (s, 1H), 8.35 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.94 - 4.87 (m, 1H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 4.13 - 4.08 (m, 1H), 3.10 - 3.04 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.12 (s, 6H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.48 - 1.40 (m, 1H)。醇區位異構體之＞20:1混合物。
下文所描述之實例167-177係根據針對實例166所描述之方案使用中間物5a及步驟C中之各種胺合成。
實例 167 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5R )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 -( 甲胺基 )- 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.10 min; MS m/z [M+H]+ 406.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.44 (s, 1H), 8.37 - 8.32 (m, 1H), 8.00 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (dd,J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 4.90 - 4.84 (m, 1H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 3.99 - 3.95 (m, 1H), 3.16 (s, 1H), 3.15 - 3.11 (m, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.28 - 1.20 (m, 1H)。醇區位異構體之＞20:1混合物。
實例 168 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5R )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 -(( 2 - 羥基乙基 ) 胺基 )- 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.06 min; MS m/z [M+H]+ 436.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.47 (s, 1H), 8.35 (dd,J = 5.1, 0.7 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.08 (dd,J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 4.87 - 4.84 (m, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 1H), 4.48 - 4.44 (m, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 1H), 3.50 - 3.43 (m, 2H), 3.22 - 3.11 (m, 3H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.28 - 1.20 (m, 1H)。醇區位異構體之＞20:1混合物。
實例 169 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5R )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- 5 -(( 四氫 - 2H - 哌喃 - 4 - 基 ) 胺基 ) - 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.16 min; MS m/z [M+H]+ 476.2。醇區位異構體混合物。
實例 170 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5R )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 -((( 1r , 3R )- 3 - 羥基環丁基 ) 胺基 )- 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.07 min; MS m/z [M+H]+ 462.2。醇區位異構體混合物。
實例 171 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5R )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 3 -( 2 - 氟吡啶 - 4 - 基 )- 5 -( 甲胺基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.26 min; MS m/z [M+H]+ 410.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.33 (s, 1H), 8.17 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.93 - 4.86 (m, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 3.33 - 3.30 (m, 1H), 3.16 - 3.12 (m, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.27 - 1.21 (m, 1H)。醇區位異構體之＞20:1混合物。
實例 172 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5R )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 -( 二甲胺基 )- 3 -( 2 - 氟吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.25 min; MS m/z [M+H]+ 424.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.20 (s, 1H), 8.17 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.55 - 4.51 (m, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 3.13 - 3.08 (m, 1H), 2.43 - 2.37 (m, 1H), 2.12 (s, 6H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.47 - 1.39 (m, 1H)。醇區位異構體之＞20:1混合物。
實例 173 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5R )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 3 -( 2 - 氟吡啶 - 4 - 基 )- 5 -(( 2 - 羥基乙基 ) 胺基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.21 min; MS m/z [M+H]+ 440.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.36 (s, 1H), 8.18 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.03 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 4.91 - 4.84 (m, 1H), 4.59 - 4.55 (m, 1H), 4.53 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 4.13 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 3.50 - 3.43 (m, 2H), 3.36 - 3.31 (m, 1H), 3.22 - 3.13 (m, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.29 - 1.22 (m, 1H)。醇區位異構體之＞20:1混合物。
實例 174 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5R )- N -( 5 , 6 - 二氯吡啶 - 3 - 基 )- 3 -( 2 - 氟吡啶 - 4 - 基 )- 5 -( 甲胺基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.11 min; MS m/z [M+H]+ 411.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.60 (s, 1H), 8.47 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.94 - 4.90 (m, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 1H), 3.33 - 3.29 (m, 1H), 3.20 - 3.16 (m, 1H), 3.10 - 3.04 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.29 - 1.22 (m, 1H)。醇區位異構體之＞20:1混合物。
實例 175 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5R )- N -( 5 , 6 - 二氯吡啶 - 3 - 基 )- 5 -( 二甲胺基 )- 3 -( 2 - 氟吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.13 min; MS m/z [M+H]+ 425.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.46 (s, 1H), 8.47 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 7.02 - 7.00 (m, 1H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.57 - 4.53 (m, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 3.17 - 3.11 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.12 (s, 6H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.48 - 1.38 (m, 1H)。醇區位異構體之＞20:1混合物。
實例 176 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5R )- N -( 5 , 6 - 二氯吡啶 - 3 - 基 )- 3 -( 2 - 氟吡啶 - 4 - 基 )- 5 -(( 2 - 羥基乙基 ) 胺基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.08 min; MS m/z [M+H]+ 441.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.64 (s, 1H), 8.47 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.42 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.92 - 4.86 (m, 1H), 4.60 - 4.53 (m, 2H), 4.15 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 3.50 - 3.43 (m, 2H), 3.35 - 3.29 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.26 (dd,J = 12.8, 4.7 Hz, 1H)。醇區位異構體之＞20:1混合物。
實例 177 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5R )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- 5 - 嗎啉基 - 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺 LC-MS: Rt = 1.15 min; MS m/z [M+H]+ 462.1。醇區位異構體混合物。
實例 178 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5R )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 羥基 - 5 - 甲基 - 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺
標題化合物係使用如同流程6之步驟B及D由單一對映異構體(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-二氯苯基)-5-羥基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺(5a ，其中R2 = 3,4-二氯苯基且Ar = 2-甲基吡啶-4-基，實例77a)製備。步驟 B ：在RT下，向(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-二氯苯基)-5-羥基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺(200 mg,0.509 mmol)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中添加戴斯-馬丁反應劑(431 mg,1.017 mmol)且在室溫下將反應物攪拌16小時。反應混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，且濃縮。藉由FCC來純化所得殘餘物以獲得(1R,2R,3S,4R)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-側氧基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺。LC-MS: Rt = 1.22 min; MS m/z [M+H]+ 391.0。 步驟D：在RT下將(1R,2R,3S,4R)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-側氧基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺(10.4 mg,0.027 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液用含MeMgBr, 3.0 M之二乙醚(35.4 µl, 0.106 mmol)處理並攪拌2小時。另外，添加含MeMgBr, 3.0 M之乙醚(35.4 µl,0.106mmol)且在RT下將反應物攪拌16小時。反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液淬滅、用EtOAc稀釋、用水及鹽水洗滌、乾燥(Na2 SO4 )、過濾，且濃縮。藉由FCC來純化所得殘餘物以獲得(1R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-二氯苯基)-5-羥基-5-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺。LC-MS: Rt = 1.27 min; MS m/z [M+H]+ 407.2。
實例 179 ： ( 1S , 2S , 3R , 4S , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 羥基 - 5 - 甲基 - 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺
實例179係根據針對實例178所描述之方案使用單一對映異構體(1S,2S,3R,4S,5R)-N-(3,4-二氯苯基)-5-羥基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺(實例77c)合成。LC-MS: Rt = 1.27 min; MS m/z [M+H]+ 407.2。醇區位異構體之＞20:1混合物。
實例 180 ： ( 1R , 2R , 3S , 4R , 5R )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 羥基 - 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺
標題化合物係使用如同流程6之步驟B及步驟E由單一對映異構體(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-二氯苯基)-5-羥基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺(5a，其中R2 = 3,4-二氯苯基且Ar = 2-甲基吡啶-4-基，實例77a)製備。步驟 B ：在RT下，向(1R,2R,3S,4R,5S)-N-(3,4-二氯苯基)-5-羥基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺(200 mg,0.509 mmol)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中添加戴斯-馬丁反應劑(431 mg,1.017 mmol)且在室溫下將反應物攪拌16小時。反應混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，且濃縮。藉由FCC來純化所得殘餘物以獲得(1R,2R,3S,4R)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-側氧基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺。LC-MS: Rt = 1.22 min; MS m/z [M+H]+ 391.0。 步驟E：在室溫下將(1R,2R,3S,4R)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-側氧基-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺(18 mg, 0.046 mmol)於THF (1 mL)中之溶液用NaBH4 (6.96 mg, 0.184 mmol)處理且在RT下攪拌18小時。反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液稀釋並用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。藉由FCC來純化所得殘餘物以獲得(1R,2R,3S,4R,5R)-N-(3,4-二氯苯基)-5-羥基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺。LC-MS: Rt = 1.20 min; MS m/z [M+H]+ 393.1。1 H NMR (400 MHz,乙腈-d 3 ) δ 8.59 (s, 1H), 8.35 (dd,J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.89 (dd,J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.18 - 7.16 (m, 1H), 7.10 (dd,J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 4.87 - 4.79 (m, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 4.17 - 4.13 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.54 - 1.46 (m, 1H)。醇區位異構體之＞20:1混合物。
實例 181 ： ( 1S , 2S , 3R , 4S , 5S )- N -( 3 , 4 - 二氯苯基 )- 5 - 羥基 - 3 -( 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 )- 7 - 氧雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲醯胺
實例181係根據針對實例180所描述之方案使用單一對映異構體(1S,2S,3R,4S,5R)-N-(3,4-二氯苯基)-5-羥基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺(實例77c)合成。LC-MS: Rt = 1.20 min; MS m/z [M+H]+ 393.1。1 H NMR (400 MHz,乙腈-d 3 ) δ 8.60 (s, 1H), 8.36 - 8.34 (m, 1H), 7.89 (dd,J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (dd,J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 4.86 - 4.81 (m, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 1H)。醇區位異構體之＞20:1混合物。
實例 182 . 將 5S - 羥基併入至氧雜雙環核心中減小 CYP3A4 抑制及大鼠及人類肝微粒體兩者中對化合物之固有清除率 ， 如表 1 中所展示。 表 1
生物分析 本發明化合物用以下分析評估：(1)膠原蛋白II型分析以量測軟骨性分化；(2)鹼性磷酸酶(ALP)活性分析以確定化合物在正常人類關節軟骨細胞(NHAC)及C3H10T1/2細胞株中預防軟骨細胞肥大之能力；及(3)鈣流量分析。表2.用於實驗之反應劑
細胞培養 正常人類關節軟骨細胞(NHAC)係購自PromoCell (Heidelberg,Germany)且生長於軟骨細胞生長培養基(CGM;Lonza,Walkersville,MD)中。C3H10T1/2細胞株(純系8)係購自ATCC(Manassas,VA)且生長於補充有10% FBS及抗生素/抗黴菌素(ThermoFisher scientific,Waltham,MA)之DMEM/高葡糖中。人類軟骨性祖細胞(CPC)衍生自人類原發關節軟骨細胞(Lonza,Walkersville,MD)，其分離成單細胞，克隆性生長於間葉系幹細胞生長培養基(MSCGM;Lonza Walkersville MD)中且證實經由軟骨性、成骨性以及生脂分化而作為間葉細胞祖細胞。細胞經FACS分類且證實針對CD166及CD105為＞98%陽性的。CPC經培養直至20繼代而未鑑別出細胞輪廓、生長或分化速率之改變。
膠原蛋白II型分析及定量 為引發原發CPC中之軟骨生成，將8000個細胞接種於於MSCGM之Costar 96孔盤中之每孔中。24小時後，MSCGM經移除且用含有1% FBS之DMEM替換。隨後以指示劑量將測試化合物添加至各孔中。培養基在37℃下生長18天。在軟骨性誘發後10天提供額外50 µl之含有1% FBS之DMEM之介質補充。
為檢測膠原蛋白II型之存在，在室溫下，hCPC用10%福馬林固定20分鐘，用含有0.1%曲拉通X-100、0.2mg/ml之膠原蛋白酶2之PBS透化10分鐘，用含有5% BSA之PBS阻斷1小時，接著在4℃下與初級抗體(抗II型膠原蛋白抗體)一起培育於含有1% BSA之PBS中隔夜。在室溫下，細胞用PBS洗滌3次且與螢光團共軛二級抗體及赫斯特染料(Hoechst dye)一起培育1小時，接著用PBS洗滌3次。
染色之總強度係藉由螢光素顯微法成像及/或藉由使用ImageXpress微型(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)之高含量成像定量。資料分析係使用定製多波長細胞-評分應用來進行。
NHAC中之鹼性磷酸酶染色及定量 為引發NHAC中之分化，將16,000個細胞接種於CGM培養基(Lonza)中之Costar 96孔盤中之每孔中。24小時後，MSCGM經移除且用含有1% FBS之DMEM替換。隨後以指示劑量將測試化合物添加至各孔中。培養基在37℃下生長10天。
為檢測肥大細胞之存在，NHAC用10%福馬林及Hoeschst染料固定20分鐘，以PBS沖洗，隨後藉由Fast Blue RR鹽使用萘酚AS-MX磷酸鹼溶液染色。在37℃下大約2小時後，一旦觀察到細胞變成藍色，則用PBS將其洗滌三次。
染色之總強度係藉由螢光素顯微法，使用651波長成像，及/或藉由利用ImageXpress Micro (Molecular Devices, Sunnyvale, CA)之高含量成像定量。資料分析係使用定製多波長細胞-評分應用來進行。
C3H10T1/2中之鹼性磷酸酶染色及定量 為引發C3H10T1/2，純系8 (ATCC目錄號CCL-226)中之分化，將4,000個細胞接種於含有10% FBS的DMEM/高葡糖(HyClone目錄號SH30022.01)及1×抗生素/抗黴菌(HyClone目錄號SV30079.01)之384 Perkin Elmer CellCarrier Ultra培養盤中之每孔中。24小時後，隨後以指示劑量將該測試化合物添加至各孔中。使培養基在37℃下生長6天。
為檢測肥大細胞之存在，C3H10T1/2用4%三聚甲醛及Hoeschst染料固定20分鐘，以PBS沖洗，隨後藉由Fast Blue RR鹽以及萘酚AS-MX磷酸鹼溶液染色。在37℃下大約3小時後，一旦觀察到細胞變成藍色，則用PBS將其洗滌六次。
ALP染色係藉由螢光素顯微法，使用561波長成像及/或藉由利用ImageXpress Micro Confocal (Molecular Devices, Sunnyvale, CA)之高含量成像定量。資料分析係藉由觀察ALP陽性細胞之數量/孔之定製多波長細胞評分應用進行。
鈣流量分析及定量 將NHAC以4 μl體積以2000個細胞/孔接種於1536 Greiner盤中。24小時之後，隨後添加4 μl之鈣5染料溶液(含有5 mM之丙磺舒(Probenecid)之漢克氏平衡鹽(Hank's Balanced Salt)/HEPES緩衝液且在室溫下培育1小時。以470-495 nm之激發波長及515-575nm之發射波長之螢光讀取係使用FLIPR高輸送量篩選系統(Molecular Devices，Sunnyvale,CA)完成。隨後以指示劑量將測試化合物添加至各孔中。在化合物分配之前且在針對60次讀數使用1秒之第一間隔及針對20次讀數使用3秒之第二間隔之後量測信號。資料係使用Molecular Devices ScreenWorks® 軟體分析。
本發明化合物之活性之以下分析概括於表3中。圖例：(A)鈣流量分析；(B)膠原蛋白II型分析；(C) NHAC中之鹼性磷酸酶分析；以及(D) C3H10T1/2中之鹼性磷酸酶分析。表 3
應理解，本文中所描述之實例及實施例僅用於說明之目的，且其各種修改或變化將由熟習此項技術者提出且包括在本申請案之精神及範圍內及所附申請專利範圍之範疇內。本文所引用之所有公開案、專利及專利申請案以引用之方式併入本文中用於所有目的。

Claims (21)

  1. 一種式I化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體；其中R0 為氫或C1 - 6 烷基； R2 為苯基；各自具有1至3個選自N、O及S之雜原子之5員或6員雜芳基或5員或6員雜環基；其中R2 未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1 - 6 烷基、經鹵基取代之C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基、經鹵基取代之C1 - 6 烷氧基、氰基、C1 - 6 烷基磺醯基、未經取代或經鹵基或C1 - 6 烷基取代之苯基； R3 為具有1至2個選自N、O及S之雜原子之5員或6員雜芳基；其中R3 未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1 - 6 烷基、經鹵基取代之C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基或-NR5 R6 ；R1a 、R1b 、R4a 及R4b 各自獨立地為氫、鹵基、羥基、C1 - 6 烷氧基、C1 - 6 烷基、-NR7 R8 或-NR7 -(CR9 R10 )2 - 4 -OR11 ；或其中R1a 及R1b 中之一者連同R4a 及R4b 中之一者形成具有對應地附接該等R1a 、R1b 、R4a 及R4b 之兩個碳原子之環丙基； R5 、R6 、R7 、R9 、R10 及R11 各自獨立地為氫或C1 - 6 烷基； R8 為氫、C3 - 7 環烷基或具有1-3個選自N、O及S之雜原子之5員或6員雜環基；其中R8 之該C3 - 7 環烷基或5員或6員雜環基未經取代或經羥基或C1 - 6 烷基取代； 可替代地，R5 及R6 或R7 及R8 連同其在-NR5 R6 或-NR7 R8 中所附接之氮原子分別地形成具有1-3個選自N、O及S之雜原子之5員或6員雜環基； 其限制條件為R1a 、R1b 、R4a 及R4b 不能全部為氫；且 其他限制條件為當R1a 、R1b 、R4a 或R4b 為C1 - 6 烷基時，相同碳環原子上之另一取代基不為氫。
  2. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中該化合物具有式(1A)、(1B)、(1C)、(1D)、(1E)、(1F)、(1G)、(1H)、(1I)、(1J)、(1K)、(1L)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(2E)、(2F)、(2G)、(2H)、(2I)、(2J)、(2K)或(2L)；。
  3. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中該化合物具有式(1A)、式(1C)、式(1G)、式(1L)、式(2A)、式(2C)、式(2G)或式(2L)。
  4. 如請求項至1至3中任一項之化合物，其中R1a 及R1b 中之一者為氫，而另一者為羥基、氟基、甲氧基、甲胺基、(2-羥基乙基)胺基、二-甲胺基、嗎啉-4-基、甲基、((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)或(3-羥基環丁基)胺基。
  5. 如請求項4之化合物，其中R1a 及R1b 中之一者為氫，而另一者為羥基；且R4a 及R4b 為氫。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1a 及R1b 為氫，且R4a 及R4b 中之一者為氫，而另一者為羥基或氟基。
  7. 如請求項1之化合物，其中R1a 及R1b 中之一者及R4a 及R4b 中之一者連同該等碳環原子形成融合至該雙環之環丙基。
  8. 如請求項1至3及7中任一項之化合物，其中R2 為苯基、吡啶基、吡唑基、噻唑基或哌啶基，其中之每一者未經取代或經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1 - 6 烷基、經鹵基取代之C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基、經鹵基取代之C1 - 6 烷氧基、氰基、C1 - 6 烷基磺醯基、未經取代或經鹵基取代之苯基。
  9. 如請求項8之化合物，其中R2 選自： 經以下取代之苯基：3,4-二氯；2-三氟甲基；3-三氟甲基；3-氰基-4-氯；2-氰基-4-氯；3-氟-4-氯；3-三氟甲氧基；3-氟-4-三氟甲氧基；或3-氯-4-(2-氟苯基)； 經以下取代之吡啶-4-基：6-甲氧基或2-三氟甲基； 經以下取代之吡啶-3-基：5,6-二氯；6-甲氧基；5-氯-6-甲基或5-三氟甲基-6-甲基； 經4,5-二氯取代之吡啶-2-基； 經1-甲基取代之1H-吡唑-3-基； 經5-甲基取代之噻唑-2-基；以及 經1-甲磺醯基取代之哌啶-4-基。
  10. 如請求項8之化合物，其中R3 為吡啶基、嘧啶基或吡唑基，其中之每一者未經取代或經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1 - 6 烷基、經鹵基取代之C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基或-NR5 R6 。
  11. 如請求項10之化合物，其中R3 選自： 未經取代或經2-甲基；2-三氟甲基；2-甲氧基；2-胺基；2-氟；2,3-二氟；或2,5-二氟取代之吡啶-4-基； 未經取代或經6-甲基；6-甲氧基；或5,6-二氯取代之吡啶-3-基； 未經取代或經6-三氟甲基取代之吡啶-2-基； 未經取代或經2-氟基、2-甲基、2-胺基、2-三氟甲基、2-嗎啉基或2-二-甲胺基取代之嘧啶-5-基； 經2-甲基取代之嘧啶-4-基；以及 經1-甲基取代之1H-吡唑-4-基或1H-吡唑基-3-基。
  12. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或對映異構體，其中該化合物選自表2中之化合物1至181。
  13. 如請求項12之化合物，其中該化合物為單水合物。
  14. 一種具有式(III)之化合物，其中Ak為C1-6 烷基； R3 為具有1至2個選自N、O及S之雜原子之5員或6員雜芳基；其中R3 未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1 - 6 烷基、經鹵基取代之C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基或-NR5 R6 ；R1a 、R1b 、R4a 及R4b 各自獨立地為氫、鹵基、羥基、C1 - 6 烷氧基、C1 - 6 烷基、-NR7 R8 或-NR7 -(CR9 R10 )2 - 4 -OR11 ；或其中R1a 及R1b 中之一者連同R4a 及R4b 中之一者形成具有對應地附接該等R1a 、R1b 、R4a 及R4b 之兩個碳原子之環丙基； R5 、R6 、R7 、R9 、R10 及R11 各自獨立地為氫或C1 - 6 烷基； R8 為氫、C3 - 7 環烷基或具有1-3個選自N、O及S之雜原子之5員或6員雜環基；其中R8 之該C3 - 7 環烷基或5員或6員雜環基未經取代或經羥基或C1 - 6 烷基取代； 可替代地，R5 及R6 或R7 及R8 連同其在-NR5 R6 或-NR7 R8 中所附接之氮原子分別地形成具有1-3個選自N、O及S之雜原子之5員或6員雜環基； 其限制條件為R1a 、R1b 、R4a 及R4b 不能全部為氫；且 其他限制條件為當R1a 、R1b 、R4a 或R4b 為C1 - 6 烷基時，相同碳環原子上之另一取代基不為氫。
  15. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至3、5、7及9至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
  16. 一種組合，其包含如請求項1至3、5、7及9至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體及一或多種治療活性劑。
  17. 如請求項1至3、7、12及13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或對映異構體及視情況與第二治療劑組合，以用於治療、減緩或預防哺乳動物中之關節炎或關節損傷；或用於軟骨修復。
  18. 一種如請求項1至3、5、7及9至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或對映異構體及視情況與第二治療劑組合之用途，其用於製造供關節炎或關節損傷用或供軟骨修復用之藥劑。
  19. 一種如請求項1至3、5、7及9至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或對映異構體及視情況與第二治療劑組合之用途，其用於製造供治療、減緩或預防關節炎或關節損傷用或供軟骨修復用之藥劑。
  20. 如請求項19之用途，其中該藥劑用於經口投與。
  21. 一種如請求項1至3、5、7及9至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或對映異構體及視情況與第二治療劑組合之用途，其用於製造供誘發透明軟骨產生用或供誘發軟骨性祖細胞分化成成熟軟骨細胞用之藥劑。
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