ES2965684T3 - Derivados de 6-hidroxi-8-oxatriciclo[3.2.1.02,4]octano-2-carboxamida para inducir condrogénesis para el tratamiento del daño articular - Google Patents

Derivados de 6-hidroxi-8-oxatriciclo[3.2.1.02,4]octano-2-carboxamida para inducir condrogénesis para el tratamiento del daño articular Download PDF

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Abstract

La presente invención proporciona derivados de 6-hidroxi-8-oxatriciclo[3.2.1.02,4]octano-2-carboxamida de Fórmula (1) en la que las variables son como se definen en el presente documento. La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Los compuestos se utilizan para inducir la condrogénesis, en métodos para tratar o prevenir el daño articular resultante de una lesión articular o artritis, y para inducir la producción de cartílago hialino. La presente descripción describe la preparación de compuestos ejemplares así como datos farmacológicos de los mismos (ejemplos 1 a 82; tablas 1 y 2). Un compuesto ejemplar es, por ejemplo, rac-(1R,2R,4S,5R,6S)-4-(2-fluoropiridin-4-il)-6-hidroxi-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)- 8-oxatriciclo[3.2.1.02,4]octano-2-carboxamida (ejemplo 1). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de 6-hidroxi-8-oxatriciclo[3.2.1.02,4]octano-2-carboxamida para inducir condrogénesis para el tratamiento del daño articular
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a composiciones y métodos para tratar o prevenir el daño articular resultante de una lesión articular y artritis, o para la reparación del cartílago.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La osteoartritis (OA) representa el trastorno musculoesquelético más común. Aproximadamente 40 millones de estadounidenses se ven afectados actualmente y se prevé que este número aumente a 60 millones en los próximos veinte años como resultado del envejecimiento de la población y un aumento de la esperanza de vida, lo que la convierte en la cuarta causa principal de discapacidad. La OA se caracteriza por una degradación degenerativa lenta de la articulación, que incluye tanto el cartílago articular (que contiene las células y la matriz que producen lubricación y amortiguación para la articulación) como el hueso subcondral subyacente al cartílago articular. La OA puede considerarse una consecuencia de varios factores etiológicos. Por ejemplo, puede estar provocada por un estrés biomecánico anómalo o por anomalías genéticas o adquiridas del cartílago articular o del hueso. Las terapias actuales para la OA incluyen el alivio del dolor con AINE orales o inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX-2), la inyección intraarticular (IA) con agentes tales como corticoesteroides e hialuronán, y métodos quirúrgicos.
Un daño articular, p. ej., una lesión articular aguda, tal como un desgarro de menisco o ligamento, o una fractura intraarticular también pueden provocar artritis, p. ej., artritis postraumática. Debido a que el cartílago articular tiene una capacidad limitada de reparación, incluso un daño pequeño indetectable a menudo puede empeorar con el tiempo y conducir a la OA. Los tratamientos actuales para la lesión articular pueden incluir cirugía y otros procedimientos invasivos centrados en la regeneración de las articulaciones dañadas, así como el tratamiento con agentes para reducir el dolor y la inflamación.
Las células madre mesenquimales (CMM) están presentes en el cartílago articular adulto y, tras su aislamiento, pueden programarsein vitropara que se diferencien en condrocitos y otros linajes celulares mesenquimales, y pueden utilizarse para la regeneración del cartílago. En parte, el proceso está regulado por factores de crecimiento (TGFp, BMP), condiciones séricas y el contacto de célula-célula.
El documento WO2011/008773 describe composiciones de péptidos y el uso de estas composiciones para tratar o prevenir la artritis y lesiones articulares y para inducir la diferenciación de células mesenquimales en condrocitos. Además, el documento WO2012/129562 describe compuestos que son moléculas de bajo peso molecular, composiciones y el uso de estas composiciones para mejorar la artritis y lesiones articulares y para inducir la diferenciación de células mesenquimales en condrocitos.
Aunque las técnicas quirúrgicas y la tecnología regenerativa han hecho algunos avances en la restauración del cartílago, ralentizando la degeneración, y han mejorado la reparación del daño articular, existe una necesidad continua de mejorar las composiciones y los métodos para la regeneración eficaz del cartílago, el tratamiento del daño articular y la mejora o prevención de la OA.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a composiciones y métodos para tratar o prevenir el daño articular resultante de una lesión articular y artritis, o para la reparación del cartílago.
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (1):
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde
W es fenilo o piridilo;
R1 es hidrógeno o alquilo Ci-a;
R2 es fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; en donde R2 está sin sustituir o sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o alcoxi C ^ ;
R3 se selecciona independientemente entre halo, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6 y heterociclilo de 5-6 miembros; o R3 es hidrógeno cuando n es 0; y
n es 0-2.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (1) o una de sus subfórmulas, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto más, la invención proporciona una combinación, en particular una combinación farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (1) o una de sus subfórmulas, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y uno o más agentes terapéuticamente activos.
Los compuestos de la invención, solos o combinados con uno o más agentes terapéuticamente activos, se pueden utilizar para tratar, mejorar o prevenir una lesión o daño articular agudo, tal como la artritis (osteoartritis, artritis traumática, artritis reumatoide sistémica) o la enfermedad degenerativa del disco. Además, los compuestos de la invención, solos o combinados con uno o más agentes terapéuticamente activos, se pueden utilizar para inducir la producción de cartílago hialino.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona compuestos novedosos que estimulan la producción de cartílago hialino en articulaciones lesionadas.
En un aspecto, la presente invención proporciona composiciones y compuestos novedosos para la reparación de cartílagos. También se proporcionan composiciones y métodos para tratar, prevenir o mejorar la artritis o lesiones articulares mediante la administración de un compuesto o composición de la invención en una articulación, un tejido de cartílago o un tejido próximo al cartílago, o por vía sistémica. Además, la invención proporciona composiciones y métodos para inducir la producción de cartílago hialino.
Definiciones
A efectos de interpretación de la presente memoria descriptiva, se aplicarán las siguientes definiciones y, cuando proceda, las expresiones y los términos utilizados en singular también incluirán el plural y viceversa.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión «alcoxi C1-6» se refiere a un radical de fórmula -ORa, donde Ra es un radical alquilo C1-6 tal como se ha definido de forma general anteriormente. Los ejemplos de alcoxi C1-6 incluyen, sin carácter limitante, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pentoxi y hexoxi. La porción de alquilo del alcoxi puede estar opcionalmente sustituida y los sustituyentes incluyen los descritos para el grupo alquilo a continuación.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión «alquilo C1-6» se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificado que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene ninguna insaturación, que tiene de uno a seis átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. Los ejemplos de alquilo C1-6 incluyen, sin carácter limitante, metilo, etilo, n-propilo, 1 -metiletilo (isopropilo), n-butilo, n-pentilo y 1, 1 -dimetiletilo (f-butilo).
«Amino», tal como se utiliza en el presente documento, se refiere al radical -NH2. A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la invención que contienen restos amino pueden incluir derivados protegidos de estos. Los grupos protectores adecuados para restos amino incluyen acetilo, ferf-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y similares.
«Heterociclilo» o «heterocíclico», tal como se utilizan en el presente documento, se refieren a un radical anular monocíclico, no aromático, de 5 o 6 miembros estable, que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados individualmente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El radical heterociclilo puede estar unido a través de un átomo de carbono o un heteroátomo. Los ejemplos de heterociclilo incluyen, sin carácter limitante, pirrolinilo, pirrolidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, piperidilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo o morfolinilo.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término «heteroarilo» se refiere a un radical anular monocíclico, aromático, de 5 o 6 miembros, que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados individualmente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El radical heteroarilo puede estar unido mediante un átomo de carbono o un heteroátomo. Los ejemplos de heteroarilo incluyen, sin carácter limitante, furilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidilo o piridilo.
«CI50», tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a la concentración molar de un inhibidor o modulador que produce una inhibición de un 50 %.
«Halo» o «halógeno», tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo.
«Alquilo C1-6 sustituido con halo», tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un radical alquilo C1-6 tal como se ha definido anteriormente, sustituido con uno o más radicales halo tal como se han definido anteriormente. Los ejemplos de alquilo C1-6 sustituido con halo incluyen, sin carácter limitante, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoro etilo, 1,3-dibromopropan-2-ilo, 3-bromo-2-fluoropropilo y 1,4,4-trifluorobutan-2-ilo.
«Derivados protegidos», tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a los derivados de inhibidores en los que un sitio o sitios reactivos están bloqueados con grupos protectores. Los derivados protegidos son útiles en la preparación de inhibidores o pueden ser activos de por sí como inhibidores. Los ejemplos de un grupo protegido incluyen, sin carácter limitante, acetilo, tetrahidropirano, éter metoximetílico, éter p-metoxietoximetíNco, p-metoxibencilo, éter metiltiometílico, pivaloílo, éter silílico, carbobenciloxi, bencilo, tert-butoxicarbonilo, p-metoxifenilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, acetales, cetales, acilales, ditianos, ésteres metílicos, ésteres bencílicos, ésteres tert-butílicos y ésteres silílicos. Se puede consultar una lista exhaustiva de grupos protectores adecuados en T.W. Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis,3.a edición, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término «condrocitos» se refiere a células de cartílago diferenciadas. Los condrocitos producen y mantienen la matriz cartilaginosa que está compuesta de colágeno y proteoglicanos. Los condrocitos se obtienen a partir de la diferenciación de las células progenitoras condrogénicas (CPC). La diferenciación es el proceso mediante el cual se forma un tipo de célula especializada a partir de un tipo de célula menos especializada, por ejemplo, un condrocito a partir de una célula progenitora condrogénica (CPC).
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión «agente de diferenciación de condrocitos» se refiere a un agente que induce a las células progenitoras condrogénicas a diferenciarse en condrocitos maduros, los cuales sintetizan a continuación la matriz extracelular del cartílago (MEC).
Tal como se utiliza en el presente documento, el término «sujeto» se refiere a mamíferos, primates (p. ej., seres humanos, machos o hembras), perros, conejos, cobayas, cerdos, ratas y ratones. En determinadas realizaciones, el sujeto es un primate. En otras realizaciones más, el sujeto es un ser humano.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término «inhibir», «inhibición» o «que inhibe» se refiere a la reducción o supresión de una afección, síntoma o trastorno o enfermedad dados, o a una disminución significativa de la actividad de referencia de una actividad o proceso biológico.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término «tratar», «que trata» o «tratamiento» de cualquier enfermedad o trastorno se refiere a aliviar o mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, ralentizar o detener el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de esta); o aliviar o mejorar al menos un parámetro físico o biomarcador asociado a la enfermedad o trastorno, incluidos los que pueden no ser perceptibles para el paciente.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término «prevenir», «que previene» o «prevención» de cualquier enfermedad o trastorno se refiere al tratamiento profiláctico de la enfermedad o trastorno; o al retraso del inicio o la progresión de la enfermedad o trastorno.
Tal como se utiliza en el presente documento, un sujeto «necesita» un tratamiento si dicho sujeto se beneficiaría desde un punto de vista biológico, médico o en su calidad de vida de un tratamiento de este tipo.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión «una cantidad terapéuticamente eficaz» de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o inhibición de una actividad enzimática o proteica, o mejorará los síntomas, aliviará las afecciones, ralentizará o retrasará la progresión de la enfermedad, o prevendrá una enfermedad, etc. En una realización no limitante, la expresión «una cantidad terapéuticamente eficaz» se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto que la necesite, es eficaz para aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar al menos parcialmente el daño articular resultante de una lesión articular y artritis. En otra realización no limitante, la expresión «una cantidad terapéuticamente eficaz» se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a una célula, o un tejido, o un material biológico no celular, o un medio, es eficaz para fomentar la condrogénesis.
Tal como se utiliza en el presente documento, «administrar» se refiere a la administración en una articulación específica.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión «composición farmacéutica» se refiere a un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con al menos un portador farmacéuticamente aceptable, en una forma adecuada para la administración oral o parenteral.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión «portador farmacéuticamente aceptable» se refiere a una sustancia útil en la preparación o el uso de una composición farmacéutica e incluye, por ejemplo, diluyentes, disolventes, medios de dispersión, tensioactivos, antioxidantes, conservantes, agentes isotónicos, agentes tamponantes, emulsionantes, agentes que retrasan la absorción, sales, estabilizantes de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de disgregación, lubricantes, agentes humectantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, tintes adecuados y combinaciones de estos, como sabrán los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Remington.The Science and Practice of Pharmacy,22.a Ed. Pharmaceutical Press, 2013, págs. 1049-1070).
Tal como se utilizan en el presente documento, debe interpretarse que el término «un», «uno/a», «el/la» y términos similares utilizados en el contexto de la presente invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) abarcan tanto el singular como el plural a menos que se indique otra cosa en el presente documento o el contexto lo contradiga claramente.
Descripción de las realizaciones preferidas
La presente invención se refiere a composiciones y métodos para tratar o prevenir el daño articular resultante de una lesión articular y artritis, o para la reparación del cartílago.
En el presente documento se describen diversas realizaciones enumeradas de la invención. Las características especificadas en cada realización pueden combinarse con otras características especificadas para proporcionar realizaciones adicionales de la presente invención.
Realización 1. Un compuesto de Fórmula (1), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como se ha descrito anteriormente.
Realización 2. Un compuesto de Fórmula (1) de acuerdo con la Realización 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde R2 es fenilo, pirazolilo, piridilo o pirimidinilo; cada uno de los cuales está sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o alcoxi C1-6.
Realización 3. Un compuesto de Fórmula (1) de acuerdo con la Realización 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde R2 se selecciona entre fenilo, pirazolilo o pirimidinilo; cada uno de los cuales está sustituido con 1 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o alcoxi C1-6; o R2 es piridilo sustituido con halo, haloalquilo C1-6 o alcoxi C1-6.
Realización 4. Un compuesto de Fórmula (1) de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1-3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde
Realización 5. Un compuesto de Fórmula (1) de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1-3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde
o
Realización 6. Un compuesto de Fórmula (1) de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1-3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde
Realización 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1-6, en donde dicho compuesto es de Fórmula (2):
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde
X es N, CH o CR4; y
R4 es halo, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o alcoxi C1-6.
Realización 8A. Un compuesto de acuerdo con la Realización 7, en donde dicho compuesto es de Fórmula (2A):
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde
X es N, CH o CR4; y
R4 es halo, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o alcoxi C1-6.
Realización 8B. Un compuesto de acuerdo con la Realización 7, en donde dicho compuesto es de Fórmula (2B):
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde
X es N, CH o CR4; y
R4 es halo, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o alcoxi C1-6.
Realización 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1-7 y 8A-8B, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde R3, si está presente, es fluoro, cloro, metilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, ciano, ciclopropilo o morfolinilo.
Realización 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1-7 y 8A-8B, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde R3 es hidrógeno y n es 0.
Realización 11A. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1-7, 8A-8B y 9-10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde R2 se selecciona entre:
Realización 11B. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1-7, 8A-8B y 9-10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde R2 es
Realización 11C. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1-7, 8A-8B y 9-10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde R2 se selecciona entre:
Realización 11D. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1-7, 8A-8B y 9-10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde R2 se selecciona entre
Realización 11E. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1-7, 8A-8B y 9-10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde R2 es
Realización 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1-7, 8A-8B, 9-10 y 11A-11E, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde R1 es hidrógeno.
Realización 13. Un compuesto de acuerdo con la Realización 1, en donde dicho compuesto se selecciona entre un compuesto de la Tabla 2 o la Tabla 3; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Realización 14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1-7, 8A-8B, 9-10, 11A-11E y 12-13 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde dicho compuesto tiene un exceso enantiomérico de al menos un 50 %, al menos un 75 %, al menos un 85 % o al menos un 99 % del enantiómero (1R,2R,3S,4R,5S).
Realización 15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1-7, 8A-8B, 9-10, 11A-11E y 12-14 y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
Realización 16. Una combinación que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1 7, 8A-8B, 9-10, 11A-11E y 12-14 y uno o más agentes terapéuticamente activos.
Realización 17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1-7, 8A-8B, 9-10, 11A-11E y 12-14 y opcionalmente combinado con un segundo agente terapéutico, para su uso en el tratamiento, la mejora o la prevención de la artritis o una lesión articular en un sujeto que lo necesite, o para la reparación del cartílago.
Realización 18. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1-7, 8A-8B, 9-10, 11A-11E y 12-14 y opcionalmente combinado con un segundo agente terapéutico, en la elaboración de un medicamento para la artritis o una lesión articular, o para la reparación del cartílago.
Realización 19. Un método para tratar, mejorar o prevenir la artritis o una lesión articular, o para la reparación del cartílago en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1-7, 8A-8B, 9-10, 11A-11E y 12-14 y opcionalmente combinado con un segundo agente terapéutico; con lo que se trata, mejora o previene de este modo la artritis o una lesión articular, o se repara el cartílago, en dicho sujeto.
Realización 20. Un método de acuerdo con la Realización 19, en donde dicho compuesto se administra por vía oral.
Realización 21. Un compuesto de acuerdo con la Realización 17, un uso de acuerdo con la Realización 18 o un método de acuerdo con las Realizaciones 19 o 20, en donde la artritis es osteoartritis, artritis traumática o artritis autoinmunitaria; y opcionalmente en donde la artritis es osteoartritis o artritis reumatoide.
Realización 22. Un método para inducir la producción de cartílago hialino, que comprende poner en contacto células progenitoras condrogénicas con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1-7, 8A-8B, 9-10, 11A-11E y 12-14 y opcionalmente combinado con un segundo agente terapéutico; con lo que se induce de este modo la matriz extracelular del cartílago hialino.
Realización 23. Un método para inducir la diferenciación de células progenitoras condrogénicas en condrocitos maduros, que comprende poner en contacto células progenitoras condrogénicas con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1-7, 8A-8B, 9-10, 11A-11E y 12-14 y opcionalmente combinado con un segundo agente terapéutico; con lo que se induce de este modo la diferenciación de las células progenitoras condrogénicas en condrocitos maduros.
Realización 24. Un método de acuerdo con la Realización 22 o la Realización 23, en donde dicho paso de puesta en contacto se realizain vitrooin vivoen un mamífero; y cuando se realizain vivo,las células progenitoras condrogénicas están presentes en el mamífero.
Realización 25. Un método de acuerdo con la Realización 24, en donde dicho paso de puesta en contacto se produce en una matriz extracelular o una estructura biocompatible.
Realización 26. Un compuesto de acuerdo con la Realización 17, un uso de acuerdo con la Realización 18 o una realización de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 19-25, en donde dicho segundo agente terapéutico es un agente de diferenciación de condrocitos.
Realización 27. Un compuesto de acuerdo con la Realización 17, un uso de acuerdo con la Realización 18 o una realización de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 19-25, en donde dicho segundo agente terapéutico se selecciona entre la proteína 3 similar a la angiopoyetina (ANGPTL3), factor de crecimiento de insulina (IGF1), SM04690, inhibidor de la cinasa Janus, calcitonina oral de salmón, SD-6010, vitamina D3, hidrolizado de colágeno, proteína morfogenética ósea 7 (BMP7), acetato de rusalatida, aguacate soja insaponificables (ASU, por sus siglas en inglés), un esteroide, un agente antiinflamatorio no esteroideo (AINE), ácido hialurónico, kartogenina, TPX-100 y un agente de diferenciación de condrocitos de Fórmula (I) o sus subfórmulas tal como se describe en el documento w O 2015/175487.
Realización 28. El compuesto de acuerdo con la Realización 27, el uso de acuerdo con la Realización 27 o una realización de acuerdo con la Realización 27, en donde dicho segundo agente terapéutico es un agente de diferenciación de condrocitos seleccionado entre:
(1R,2S,3R,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida;
(1S,2R,3R,4R)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(piridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida;
(1S,2S,3R,4R)-3-(2-aminopiridin-4-il)-N-(3,4-diclorofenil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida;
(1R,2S,3S,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(piridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida;
N-(2-cloro-2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(1H-pirazol-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida;
(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(piridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida;
(1S,2S,3R,4R)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(piridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida;
(1R,2R,3S,4S)-3-(2-aminopiridin-4-il)-N-(3,4-diclorofenil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida;
(1R,2R,4S,5S)-N-(3,4-diclorofenil)-4-(piridin-4-il)-8-oxatriciclo[3.2.1.02,4]octano-2-carboxamida; y
N-(2,2'-difluoro-[1, 1 '-bifenil]-4-il)-3-(pirazin-2-il)-7-oxabiciclo[2.2.1 ]hept-2-eno-2-carboxamida;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
A menos que se especifique lo contrario, la expresión «compuestos de la presente invención» se refiere a los compuestos de Fórmula (1) y sus subfórmulas (p. ej., Fórmula (2)) y sus enantiómeros y sales, así como rotámeros, tautómeros, compuestos marcados isotópicamente (que incluyen sustituciones con deuterio) y restos formados de forma inherente.
A menos que se indique lo contrario, un compuesto representado en el presente documento como un único enantiómero abarca el enantiómero del compuesto representado y las mezclas de los enantiómeros, incluidas las mezclas racémicas. Cualquier átomo asimétrico (p. ej., carbono o similar) del compuesto o compuestos de la presente invención puede ser racémico o puede estar enantioméricamente enriquecido, por ejemplo, en la configuración (R),(S)o (R,S). Cualesquiera racematos resultantes de los productos finales o intermedios se pueden resolver en los enantiómeros ópticos mediante métodos conocidos, p. ej., mediante cromatografía quiral tal como cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) utilizando un adsorbente quiral.
En determinadas realizaciones, cada átomo asimétrico tiene al menos un 50 % de exceso enantiomérico, al menos un 60 % de exceso enantiomérico, al menos un 70 % de exceso enantiomérico, al menos un 80 % de exceso enantiomérico, al menos un 90 % de exceso enantiomérico, al menos un 95 % de exceso enantiomérico o al menos un 99 % de exceso enantiomérico en la configuración (R) o (S).
Se pretende que cualquier fórmula dada en el presente documento también represente formas no marcadas, así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en el presente documento, excepto que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico seleccionados. Los isótopos que se pueden incorporar en compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, isótopos de hidrógeno.
Además, la incorporación de determinados isótopos, particularmente deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas como resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semividain vivoaumentada o requisitos de dosificación reducidos o una mejora en el índice terapéutico o la tolerabilidad. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera un sustituyente de un compuesto de Fórmula (1) o sus subfórmulas. La concentración de deuterio puede ser definida por el factor de enriquecimiento isotópico. La expresión «factor de enriquecimiento isotópico», tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo específico. Si se indica que un sustituyente en un compuesto de esta invención es deuterio, dicho compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada uno de los átomos de deuterio designados de al menos 3500 (52,5 % de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), al menos 4000 (60 % de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67,5 % de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75 % de incorporación de deuterio), al menos 5500 (82,5 % de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90 % de incorporación de deuterio), al menos 6333,3 (95 % de incorporación de deuterio), al menos 6466,7 (97 % de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99 % de incorporación de deuterio) o al menos 6633,3 (99,5 % de incorporación de deuterio). Debe entenderse que la expresión «factor de enriquecimiento isotópico» se puede aplicar a cualquier isótopo de la misma manera que se describe para el deuterio.
Otros ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro tales como 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 123I, 124I, 125I, respectivamente. En consecuencia, debe entenderse que la invención incluye compuestos que incorporan uno o más de cualquiera de los isótopos mencionados anteriormente, incluidos, por ejemplo, isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C, o aquellos en los que están presentes isótopos no radiactivos, tales como 2H y 13C. Tales compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (con 14C), estudios de la cinética de la reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), técnicas de detección o de obtención de imágenes, tales como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada de emisión monofotónica (SPECT), que incluyen ensayos de distribución tisular de fármacos o sustratos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado o 18F puede ser particularmente deseable para estudios de PET o SPECT. Los compuestos de Fórmula (1) o sus subfórmulas marcados isotópicamente pueden prepararse por lo general mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los ejemplos adjuntos utilizando un reactivo marcado isotópicamente adecuado en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.
Los compuestos de la presente invención se obtienen en forma libre o como una de sus sales. Tal como se utilizan en el presente documento, los términos «sal» o «sales» se refieren a una sal de adición de ácido o de adición de base de un compuesto de la invención. Las «sales» incluyen en particular las «sales farmacéuticamente aceptables». La expresión «sales farmacéuticamente aceptables» se refiere a sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención y que normalmente no son indeseables desde un punto de vista biológico o de otro tipo. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de adición de ácido y/o base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a estos.
Se pueden formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido sulfosalicílico y similares.
Se pueden formar sales de adición de base farmacéuticamente aceptables con bases orgánicas e inorgánicas. Las bases inorgánicas a partir de las cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas I a XII de la Tabla Periódica. En determinadas realizaciones, las sales se obtienen a partir de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc y cobre; las sales especialmente adecuadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las bases orgánicas a partir de las cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas y similares. Algunas aminas orgánicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la presente invención en forma de sal de acetato, ascorbato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, caprato, cloruro/clorhidrato, clorteofilinato, citrato, etanodisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicolato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, sebacato, estearato, succinato, sulfosalicilato, sulfato, tartrato, tosilato trifenatato, trifluoroacetato o xinafoato.
Procesos para preparar los compuestos de la invención
Todos los métodos descritos en el presente documento se pueden realizar en cualquier orden adecuado, a menos que se indique otra cosa o se contradiga claramente por el contexto.
Los compuestos de Fórmula (1) se pueden preparar como se ilustra en general en el Esquema 1, en donde R1, R2, R3, W y n son como se han definido anteriormente. En el siguiente esquema, la fórmula representada como Fórmula (1) engloba la fórmula representada y una mezcla de la fórmula representada y su enantiómero correspondiente, incluidas las mezclas racémicas.
Formula (1)
Esquema 1
El intermedio1bse puede preparar a partir del propionato de metilo comercializado1amediante una bromación y reacción de Diels-Alder con furano. El intermedio1cse puede preparar mediante una hidroboración/oxidación del intermedio1b. El intermedio1dse puede preparar mediante una protección con TBS del intermedio1c. El intermedio1ese puede preparar mediante un acoplamiento de Suzuki en el intermedio1d.La ciclopropanación del intermedio1eproporcionó el intermedio1f. La formación de un enlace de tipo amida utilizando el intermedio1 f, una anilina y LiHMDS y la desprotección posterior utilizando TBAF proporcionó los compuestos de Fórmula (1).
La invención incluye además cualquier variante de los presentes procesos; por ejemplo, en donde se utiliza un producto intermedio que se puede obtener en cualquier etapa de estos como material de partida y se realizan los pasos restantes; en donde los materiales de partida se formanin situen las condiciones de reacción; o en donde los componentes de reacción se utilizan en forma de sus sales o material ópticamente puro. Los compuestos de la invención y los intermedios también se pueden convertir los unos en los otros de acuerdo con métodos conocidos en general por los expertos en la técnica.
Farmacología y utilidad
La presente invención proporciona un método para tratar, mejorar o prevenir la artritis o una lesión articular en un sujeto que lo necesite, incluyendo el método la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, en donde el sujeto padece o corre el riesgo de padecer un daño articular o artritis. La invención también proporciona un método para tratar, mejorar o prevenir la artritis o una lesión articular en un paciente humano, comprendiendo el método: administrar por vía oral al paciente una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, con lo que se trata, mejora o previene de este modo la artritis o lesión articular en el paciente. En algunas realizaciones, el paciente padece artritis o una lesión articular. En algunas realizaciones, el individuo no padece, pero corre el riesgo de padecer, artritis o una lesión articular. En algunas realizaciones, la artritis es osteoartritis, artritis traumática o artritis autoinmunitaria.
Los compuestos de la presente invención también son útiles para inducir la producción de cartílago hialino, lo que comprende poner en contacto células progenitoras condrogénicas (CPC) con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (1) o sus subfórmulas, opcionalmente combinado con un segundo agente terapéutico; con lo que se induce de este modo la producción de cartílago hialino. En una realización no limitante, la producción de cartílago hialino se induce mediante la prevención de la hipertrofia de los condrocitos de las células progenitoras condrocíticas. En otra realización no limitante, la producción de cartílago hialino se induce mediante la inducción de la diferenciación de células progenitoras condrogénicas en condrocitos maduros, en particular, condrocitos maduros que producen la matriz extracelular del cartílago hialino.
Las CPC pueden diferenciarse en diferentes tipos de células que incluyen, sin carácter limitante, osteoblastos, condrocitos hialinos y condrocitos hipertróficos. La diferenciación es el proceso mediante el cual se forma un tipo de célula especializada a partir de un tipo de célula menos especializada, por ejemplo, un condrocito a partir de un progenitor condrogénico. En algunas realizaciones, el método se realizain vitro.En algunas realizaciones, el método se realizain vivoen un mamífero y las células progenitoras están presentes en el mamífero.
La inducción de la diferenciación en condrocitos del progenitor condrogénico se puede conseguir utilizando cualquier cantidad adecuada de un compuesto de la presente invención. En algunas realizaciones, el compuesto de la presente invención puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10000 mg, p. ej., de 1,0 mg a 1000 mg, p. ej., de 10 mg a 500 mg, de acuerdo con la aplicación particular y la potencia del componente activo. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral una vez al día con una dosis de 1 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg. La duración del tratamiento puede variar desde una semana o menos hasta un tratamiento crónico en la osteoartritis grave.
Se contempla que los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención se pueden utilizar para tratar, mejorar o prevenir cualquier tipo de daño del cartílago articular (p. ej., daño o lesión articular) que incluye, por ejemplo, el daño que surge de un evento traumático o desgarro del tendón o ligamento. En algunas realizaciones, los compuestos o composiciones de la invención se administran para prevenir o mejorar la artritis o un daño articular, por ejemplo, cuando hay antecedentes genéticos o familiares de artritis o daño articular o lesión articular o antes o durante una cirugía articular. En algunas realizaciones, los compuestos, composiciones y métodos se utilizan para tratar un daño articular. En realizaciones particulares, el daño articular es una lesión articular traumática. En otras realizaciones, el daño articular es un daño que se origina como consecuencia de la edad o la inactividad. En otras realizaciones, el daño articular es un daño que se origina como consecuencia de un trastorno autoinmunitario. En otras realizaciones, el daño articular es un daño que se origina como consecuencia de un trastorno metabólico (p. ej., diabetes). En algunas realizaciones de la invención, los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención se pueden utilizar para tratar, mejorar o prevenir la osteoartritis. En algunas realizaciones, los compuestos, composiciones y métodos se utilizan para mejorar o prevenir la artritis en un sujeto que corre el riesgo de padecer o adquirir artritis. En algunas realizaciones, los compuestos, composiciones y métodos se utilizan para mejorar o prevenir un daño articular en un sujeto que corre el riesgo de padecer o adquirir un daño articular.
En algunas realizaciones, los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención son útiles para estimular la producción de cartílago hialino en tejidos cartilaginosos que han sido dañados, p. ej., debido a una lesión traumática o condropatía. En particular, los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención son útiles para el tratamiento del daño del cartílago en las articulaciones, p. ej., en las superficies articuladas, p. ej., la columna vertebral, los hombros, el codo, la muñeca, las articulaciones de los dedos, la cadera, la rodilla, el tobillo y las articulaciones de los pies. Algunos ejemplos de enfermedades o trastornos que pueden beneficiarse del tratamiento incluyen la osteoartritis, artritis reumatoide, otras enfermedades autoinmunitarias o la osteocondritis disecante. Además, el daño o alteración del cartílago se produce como resultado de ciertos trastornos genéticos o metabólicos, la malformación del cartílago a menudo se observa en formas de enanismo en los seres humanos, y/o el daño o alteración del cartílago a menudo es el resultado de una cirugía reconstructiva; por lo tanto, los compuestos, composiciones y métodos serían una terapia útil en estos pacientes, ya sean solos o vinculados con otras estrategias.
Se contempla además que los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención se pueden utilizar para tratar, mejorar o prevenir diversos trastornos cartilaginosos y/o síntomas o efectos asociados de tales afecciones. Algunas afecciones o trastornos a modo de ejemplo para el tratamiento, mejora y/o prevención con compuestos, composiciones y métodos de la invención, incluyen, sin carácter limitante, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, artritis crónica juvenil, osteoartritis, enfermedad degenerativa del disco, espondiloartropatías, síndrome de Ehlers Danlos, esclerosis sistémica (esclerodermia) o enfermedad tendinosa. Otras afecciones o trastornos que pueden beneficiarse del tratamiento con compuestos para la mejora de los efectos asociados incluyen miopatías inflamatorias idiopáticas (dermatomiositis, polimiositis), síndrome de Sjogren, vasculitis sistémica, sarcoidosis, anemia hemolítica autoinmunitaria (pancitopenia inmunitaria, hemoglobinuria paroxística nocturna), trombocitopenia autoinmunitaria (púrpura trombocitopénica idiopática, trombocitopenia inmunitaria), tiroiditis (enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis linfocítica juvenil, tiroiditis atrófica), diabetes mellitus, enfermedad renal inmunitaria (glomerulonefritis, nefritis tubulointersticial), enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central y periférico tales como esclerosis múltiple, polineuropatía desmielinizante idiopática o síndrome de Guillain-Barr, y polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, enfermedades hepatobiliares tales como hepatitis infecciosa (hepatitis A, B, C, D, E y otros virus no hepatotrópicos), hepatitis activa crónica autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, hepatitis granulomatosa y colangitis esclerosante, enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa: enfermedad de Crohn), enteropatía sensible al gluten y enfermedad de Whipple, enfermedades de la piel autoinmunitarias o de origen inmunitario, que incluyen enfermedades de la piel ampollosas, eritema multiforme y dermatitis de contacto, psoriasis, enfermedades alérgicas tales como asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, hipersensibilidad alimentaria y urticaria, enfermedades inmunológicas del pulmón tales como neumonías eosinofílicas, fibrosis pulmonar idiopática y neumonitis por hipersensibilidad, enfermedades asociadas al trasplante, que incluyen el rechazo del injerto y la enfermedad del injerto contra el huésped.
Se contempla que los compuestos y/o composiciones de la presente invención pueden fomentar la expresión de colágeno en fibroblastos dérmicos humanos. El colágeno es el principal componente estructural de la dermis. El colágeno es vital para tener una piel sana y se ha utilizado de forma generalizada en el tratamiento dérmico de las arrugas y el envejecimiento de la piel, y como una ayuda curativa para pacientes con quemaduras. El colágeno se produce en los fibroblastos, y tanto el colágeno humano como el bovino se utilizan de forma generalizada. Por lo tanto, la invención proporciona un método para aumentar la producción de colágeno en los fibroblastos poniendo en contacto los fibroblastos con un compuesto o composición de la invención, con lo que se aumenta de este modo la producción de colágeno en los fibroblastos. La puesta en contacto puede serin vivomediante una inyección directa del compuesto en las áreas que se han de tratar. La puesta en contacto puede serin vitroen una población de fibroblastos.
Composiciones farmacéuticas, dosis y administración
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una realización adicional, la composición comprende al menos dos portadores farmacéuticamente aceptables tales como los descritos en el presente documento. La composición farmacéutica se puede formular para vías particulares de administración tales como la administración oral, la administración parenteral (p. ej., mediante administración por inyección, infusión, transdérmica o tópica) y la administración rectal. La administración tópica también puede referirse a la aplicación por inhalación o intranasal. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar en forma sólida (que incluye, sin carácter limitante, cápsulas, comprimidos, píldoras, gránulos, polvos o supositorios) o en forma líquida (que incluye, sin carácter limitante, soluciones, suspensiones o emulsiones). Los comprimidos se pueden recubrir con películas o con un recubrimiento entérico de acuerdo con métodos conocidos en la técnica. Normalmente, las composiciones farmacéuticas son comprimidos o cápsulas de gelatina que comprenden el principio activo junto con uno o más de entre:
a) diluyentes, p. ej., lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;
b) lubricantes, p. ej., sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para comprimidos, también
c) aglutinantes, p. ej., silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona; si se desea
d) disgregantes, p. ej., almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y
e) absorbentes, colorantes, aromas y edulcorantes.
En general, los compuestos de la invención se administrarán en cantidades terapéuticamente eficaces a través de cualquiera de los modos habituales y aceptables conocidos en la técnica, solos o combinados con uno o más agentes terapéuticos. En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones de la presente invención se aplican mediante una inyección directa en el líquido sinovial de una articulación, administración sistémica (oral o por vía intravenosa) o directamente en un defecto del cartílago, ya sean solos o complejados con un portador adecuado para la liberación prolongada del compuesto. En algunas realizaciones, los compuestos o composiciones se administran en una matriz o estructura biocompatible.
Los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención también se pueden utilizar junto con un procedimiento quirúrgico en una articulación afectada. La administración de un compuesto o composición de la invención se puede producir antes de, durante o junto con, y/o después de un procedimiento quirúrgico. Por ejemplo, los compuestos, composiciones y métodos de la invención se pueden utilizar para expandir las poblaciones de condrocitos en un cultivo para el implante de condrocitos autólogos o alogénicos (ICA). Los condrocitos se pueden implantar opcionalmente con un tratamiento concurrente que consiste en la administración de los compuestos y composiciones de la presente invención. En estos procedimientos, por ejemplo, los condrocitos se pueden recolectar artroscópicamente a partir de un área de carga menor no lesionada de una articulación dañada, y se pueden cultivarin vitro,opcionalmente en presencia de los compuestos y composiciones de la presente invención y/u otros factores de crecimiento para aumentar el número de células antes del trasplante. A continuación, los cultivos expandidos se mezclan opcionalmente con los compuestos y composiciones de la presente invención y/o se colocan en el espacio de la articulación o directamente en el defecto. En ciertas realizaciones, los cultivos expandidos (opcionalmente con los compuestos de la presente invención) se colocan en el espacio de la articulación suspendidos en una matriz o membrana.
En otras realizaciones, los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden utilizar combinados con uno o más injertos periósticos o pericondriales que contienen células formadoras de cartílago y/o que ayudan a mantener los condrocitos o células precursoras de condrocitos que se han trasplantado en su lugar. En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones de la presente invención se utilizan para reparar el daño del cartílago junto con otros procedimientos, que incluyen, sin carácter limitante, el lavado de una articulación, estimulación de la médula ósea, artroplastia por abrasión, perforación subcondral o microfractura de hueso subcondral proximal. Opcionalmente, tras la administración de los compuestos y composiciones de la presente invención y el crecimiento del cartílago, un tratamiento quirúrgico adicional puede ser beneficioso para contornear adecuadamente la(s) superficie(s) del cartílago recién formada(s).
El compuesto de la presente invención se puede administrar simultáneamente con uno o más agentes terapéuticos diferentes o antes o después de estos. El compuesto de la presente invención se puede administrar por separado, mediante una vía de administración idéntica o diferente, o de forma conjunta en la misma composición farmacéutica que los otros agentes. Un agente terapéutico es, por ejemplo, un compuesto químico, péptido, anticuerpo, fragmento de anticuerpo o ácido nucleico, que es terapéuticamente activo o potencia la actividad terapéutica cuando se administra a un paciente combinado con un compuesto de la invención.
En una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (1) o sus subfórmulas y un segundo(s) agente(s) terapéutico(s). El segundo agente puede ser uno o más agentes adicionales de diferenciación de condrocitos. Los ejemplos de un agente de diferenciación de condrocitos incluyen, sin carácter limitante, la proteína 3 similar a la angiopoyetina (ANGPTL3), factor de crecimiento de insulina (IGF1), SM04690 (inhibidor de Wnt), inhibidores de la cinasa Janus (tales como ruxolitinib, tofacitinib, baricitinib), calcitonina oral de salmón, SD-6010 (inhibidor de iNOS), vitamina D3 (colecalciferol), hidrolizado de colágeno, proteína morfogenética ósea 7 (BMP7), acetato de rusalatida, aguacate soja insaponificables (ASU), un esteroide, un agente antiinflamatorio no esteroideo (AINE), o ácido hialurónico, kartogenina, TPX-100 y un agente de diferenciación de condrocitos de Fórmula (I) o sus subfórmulas tal como se describe en el documento<w>O 2015/175487. El compuesto de Fórmula (1) o sus subfórmulas y el otro agente terapéutico se pueden proporcionar juntos en la misma composición farmacéutica o en forma separada, p. ej., en forma de kit, para su uso simultáneo, separado o secuencial en terapia. En una realización, la terapia es el tratamiento de un daño articular resultante de una lesión articular o artritis.
Opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender un portador farmacéuticamente aceptable, tal como se ha descrito anteriormente. La composición o combinación farmacéutica de la presente invención puede tener una dosis unitaria de aproximadamente 1-1000 mg de principio(s) activo(s) para un sujeto de aproximadamente 50-70 kg, o aproximadamente 1-500 mg o aproximadamente 1-250 mg o aproximadamente 1-150 mg o aproximadamente 0,5-100 mg o aproximadamente 1-50 mg de principios activos. La dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto, la composición farmacéutica o sus combinaciones depende de la especie del sujeto, del peso corporal, de la edad y del estado del individuo, del trastorno o enfermedad o de la gravedad de estos que están siendo tratados. Un médico, profesional sanitario o veterinario experto en la técnica puede determinar fácilmente la cantidad eficaz de cada uno de los principios activos necesaria para prevenir, tratar o inhibir la progresión del trastorno o la enfermedad.
Las propiedades de las dosis citadas anteriormente se pueden demostrar en ensayosin vitroein vivoutilizando convenientemente mamíferos, p. ej., ratones, ratas, perros, monos u órganos, tejidos y preparados aislados a partir de estos. Los compuestos de la presente invención se pueden aplicarin vitroen forma de soluciones, p. ej., soluciones acuosas, ein vivopor vía enteral, parenteral, convenientemente por vía intravenosa, p. ej., en forma de una suspensión o en solución acuosa.
En una realización, la invención proporciona un kit que comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de Fórmula (1) o sus subfórmulas. En una realización, el kit comprende medios para conservar por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, un frasco dividido o un paquete de aluminio dividido. Un ejemplo de un kit de este tipo es un envase de tipo blíster, como se utiliza habitualmente para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.
El kit de la invención se puede utilizar para administrar diferentes formas farmacéuticas, por ejemplo, orales y parenterales, para administrar las composiciones separadas a intervalos de dosificación diferentes, o para valorar las composiciones separadas entre sí. Para facilitar el cumplimiento, el kit de la invención normalmente comprende instrucciones para su administración.
En las terapias combinadas de la invención, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico pueden ser elaborados y/o formulados por el mismo fabricante o por fabricantes diferentes. Además, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico pueden ser integrados en una terapia combinada: (i) antes de dispensar el producto combinado a los facultativos (p. ej., en el caso de un kit que comprende el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico); (ii) por parte de los propios facultativos (o bajo la supervisión del facultativo) poco antes de la administración; (iii) en los mismos pacientes, p. ej., durante la administración secuencial del compuesto de la invención y el otro agente terapéutico.
EJEMPLOS
Las temperaturas se indican en grados centígrados. La estructura de los productos finales, intermedios y materiales de partida se confirma mediante métodos analíticos convencionales, p. ej., microanálisis y características espectroscópicas, p. ej., MS, IR, RMN. Las abreviaturas utilizadas son las convencionales en la técnica.
Todos los materiales de partida, componentes básicos, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, disolventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invención están disponibles en el mercado o se pueden producir mediante métodos de síntesis orgánica conocidos por el experto en la técnica (Houben-Weyl 4.a Ed.
1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme, Volumen 21). A menos que se especifique lo contrario, los materiales de partida se pueden adquirir por lo general de proveedores comerciales tales como, sin carácter limitante, TCI Fine Chemical (Japón), Aurora Fine Chemicals LLC (San Diego, CA), FCH Group (Ucrania), Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, Wis.), Acros Organics (Fairlawn, N.J.), Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, Inglaterra), Matrix Scientific (EE. UU.), Enamine Ltd (Ucrania), Combi-Blocks, Inc. (San Diego, CA), Oakwood Products, Inc. (EE. UU.), Apollo Scientific, Ltd. (Reino Unido).
Los compuestos de la presente invención se pueden producir mediante métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto en la técnica tal como se muestra en los siguientes ejemplos. Cuando se desee, se utilizan grupos protectores convencionales para proteger grupos funcionales reactivos de acuerdo con la práctica convencional, por ejemplo, véase T.W. Greene y P.G.M. Wuts en «Protecting Groups in Organic Synthesis», John Wiley and Sons, 1991.
Abreviaturas
Las abreviaturas, tal como se utilizan en el presente documento, se definen de la siguiente manera: «1x» para una vez, «2x» para dos veces, «3x» para tres veces, «°C» para grados centígrados, «ac» para acuoso, «FCC» para cromatografía en columna ultrarrápida, «eq» para equivalente o equivalentes, «g» para gramo o gramos, «mg» para miligramo o miligramos, «L» para litro o litros, «mL» para mililitro o mililitros, «pL» para microlitro o microlitros, «N» para normal, «M» para molar, «nM» para nanomolar, «mol» para mol o moles, «mmol» para milimol o milimoles, «min» para minuto o minutos, «h» para hora u horas, «TA» para temperatura ambiente, «TN» para toda la noche, «atm» para atmósfera, «psi» para libras por pulgada al cuadrado, «conc.» para concentrado, «sat» para saturado, «PM» para peso molecular, «mo» o «ponda» para microondas, «pf» para punto de fusión, «p» para peso, «MS» o «Espec Mas» para espectrometría de masas, «ESI» para espectroscopía de masas con ionización por electronebulización, «HR» para resolución elevada, «HRMS» para espectrometría de masas de resolución elevada, «LCMS» o «LC-MS» para cromatografía líquidaespectrometría de masas, «HPLC» para cromatografía líquida de alta resolución, «RP HPLC» para HPLC en fase inversa, «TLC» o «tlc» para cromatografía en capa fina, «RMN» para espectroscopía por resonancia magnética nuclear, «nOe» para espectroscopía con efecto Overhauser nuclear, «1H» para protón, «ó « para delta, «s» para singulete, «d» para doblete, «t» para triplete, «c» para cuadruplete, «m» para multiplete, «a» para ancho, «Hz» para hercio, «ee» para «exceso enantiomérico» y «a», «p», «R», «S», «E», y «Z» son denominaciones esteroquímicas con las que está familiarizado el experto en la técnica.
Las siguientes abreviaturas utilizadas en el presente documento a continuación tienen los significados correspondientes: A
calentamiento
AcOH
ácido acético
AgNO3
nitrato de plata
ap
aparente
ATP
adenosina 5'-trifosfato
BINAP
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico
BOC
ferf-butilcarboxi
BSA
albúmina sérica bovina
CDCl3
cloroformo-d
CO2
dióxido de carbono
dd
doblete de dobletes
DCM
diclorometano
DMEM
medio de Eagle modificado por Dulbecco
DMSO
sulfóxido de dimetilo
EDTA
ácido etilendiaminotetraacético
ESI
ionización por electronebulización
EtOAc
acetato de etilo
EtOH
etanol
FBS
suero bovino fetal
K2CO3
carbonato de potasio
LiHMDS
bis(trimetilsilil)amiduro de litio
Me3Al
trimetilaluminio
MeOH
metanol
MgSO4
sulfato de magnesio
MHz
megahercios
m/z
relación entre masa y carga
NaHCOa
bicarbonato de sodio
Na2SO4
sulfato de sodio
NBS
N-bromosuccinimida
NH4CI
cloruro de amonio
PBS
solución salina tamponada con fosfato
PE
éter de petróleo
ppm
partes por millón
rac
racémico
tR
tiempo de retención
SFC
cromatografía de fluidos supercríticos
TBAF
fluoruro de tetrabutilamonio
TFA
ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano
TrisHCl
clorhidrato de aminotris(hidroximetil)metano
UV
ultravioleta
Los siguientes Ejemplos se han preparado, aislado y caracterizado utilizando los métodos divulgados en el presente documento. Los siguientes Ejemplos demuestran un alcance parcial de la divulgación y no pretenden limitar el alcance de la divulgación.
A menos que se especifique lo contrario, los materiales de partida se pueden adquirir por lo general de proveedores comerciales, sin carácter excluyente, tales como, sin carácter limitante, TCI Fine Chemical (Japón), Aurora Fine Chemicals LLC (San Diego, CA), FCH Group (Ucrania), Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, Wis.), Acros Organics (Fairlawn, N.J.), Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, Inglaterra), Matrix Scientific (EE. UU.), Enamine Ltd (Ucrania), Combi-Blocks, Inc. (San Diego, CA), Oakwood Products, Inc. (EE. UU.), Apollo Scientific, Ltd. (Reino Unido).
Métodos de LCMS empleados en la caracterización de los ejemplos
La LC/MS analítica se llevó a cabo en sistemas Agilent utilizando el software ChemStation y en instrumentos de UPLC Waters Acquity. El sistema Agilent consta de:
• Bomba binaria Agilent G1312
• Muestreador automático de pocillos Agilent G1367
• Compartimento termostatizado para la columna Agilent G1316
• Detector de haz de diodos Agilent G1315
• Espectrómetro de masas Agilent 6140/6150
• Detector evaporativo de dispersión de luz SOFTA
Las condiciones habituales del método son las siguientes:
• Caudal: 0,9 mL/min
• Columna: columna 1,8 pm 2,1 x 50 mm Waters Acquity HSS T3 C18
• Fase móvil A: agua 0,05 % de TFA
• Fase móvil B: acetonitrilo 0,035 % de TFA
• Tiempo de ejecución: 2,25 minutos
• Método A: El sistema ejecuta un gradiente de un 10 % de B a un 90 % de B en 1,35 minutos. Un lavado de 0,6 minutos con un 100 % de B sigue al gradiente. La duración restante del método devuelve el sistema a las condiciones iniciales. A menos que se indique lo contrario, los ejemplos proporcionados se caracterizan utilizando el método A.
El sistema Waters consta de:
• Administrador de gradiente binario Acquity con desgasificador
• Administrador de muestras Acquity FTN
• Administrador de la columna Acquity fijado a 50 °C
• Detector de haz de fotodiodos (PDA) Acquity
• Detector evaporativo de dispersión de la luz (ELSD) Acquity
• Detector de masas Acquity QDa
Las condiciones habituales del método son las siguientes:
• Caudal: 1,0 mL/min
• Columna: 1,8 pm 2,1 x 30 mm Waters Acquity HSS T3 C18
• Fase móvil A: agua 0,1 % de ácido fórmico
• Fase móvil B: acetonitrilo 0,1% de ácido fórmico
• Tiempo de ejecución: 2,5 minutos
• Método B: El sistema ejecuta un gradiente de un 5 % de B a un 100 % de B en 1,9 minutos. Un lavado de 0,4 minutos con un 100 % de B sigue al gradiente. La duración restante del método devuelve el sistema a las condiciones iniciales.
• Método C: El sistema ejecuta un gradiente de un 5 % de B a un 100 % de B en 0,7 minutos. Un lavado de 0,3 minutos con un 100 % de B sigue al gradiente. La duración restante del método devuelve el sistema a las condiciones iniciales.
Métodos de RMN empleados en la caracterización de los ejemplos
Los espectros de protones se registran en un AVANCE II de 400 MHz de Bruker con una criosonda QNP de 5 mm o un AVANCE III de 500 MHz de Bruker con una sonda QNP de 5 mm, a menos que se indique otra cosa. Los desplazamientos químicos se indican en ppm respecto a sulfóxido de dimetilo (ó 2,50), cloroformo (ó 7,26), metanol (ó 3,34), diclorometano (ó 5,32), acetona (ó 2,05) o acetonitrilo (ó 1,94). Se disuelve una pequeña cantidad de la muestra seca (2-5 mg) en un disolvente deuterado adecuado (0,6 mL).
Métodos de ISCO empleados en la purificación de los ejemplos
La cromatografía ultrarrápida ISCO se realiza en el sistema Teledyne COMBIFLASHO con una columna RediSep® de sílice preempaquetada.
Métodos de HPLC preparativos quirales empleados en la purificación de los ejemplos
El cribado quiral de SFC se lleva a cabo en un sistema Thar Instruments Prep Investigator acoplado a un espectrómetro de masas Waters ZQ. El sistema Thar Prep Investigator consta de:
• Muestreador automático Leap HTC PAL
• Módulo de suministro de fluidos Thar (de 0 a 10 mL/min)
• Horno para la columna de 10 posiciones Thar SFC
• PDA Waters 2996
• Detector quiral Jasco CD-2095
• Regulador de contrapresión automatizado Thar
Todos los componentes Thar forman parte de la línea SuperPure Discovery Series. El sistema se opera con un flujo de 2 mL/min (4 mL/min para la columna WhelkO-1) y se mantiene a 30 °C. La contrapresión del sistema se fija a 125 bar. Cada muestra se somete a un cribado de una serie de 11 columnas de 3 pm:
• 3 pm 4,6 x 50 mm ChiralPak AD
• 3 pm 4,6 x 50 mm ChiralPak OD
• 3 pm 4,6 x 50 mm Chiralcel OJ
• 3 pm 4,6 x 50 mm ChiralPak IA
• 3 pm 4,6 x 50 mm ChiralPak IB
• 3 pm 4,6 x 50 mm ChiralPak IC
• 3 pm 4,6 x 50 mm ChiralPak IF
• 3 pm 4,6 x 50 mm ChiralPak IG
• 3 pm 4,6 x 250 mm Whelk O-1
• 3 ^m 4,6 x 50 mm ChiralPak AS
• 3 ^m 4,6 x 50 mm Lux-Cellulose-2
El sistema ejecuta un gradiente de un 5 % de codisolvente a un 50 % de codisolvente en 5 minutos seguido de una retención de 0,5 minutos a un 50 % de codisolvente, un cambio de nuevo a un 5 % de codisolvente y una retención de 0,25 minutos en las condiciones iniciales. Entre cada gradiente hay un método de equilibración de 4 minutos con un flujo de un 5 % de codisolvente a través de la siguiente columna que se va a someter a cribado. Los disolventes habituales para el cribado son MeOH, MeOH NH320 mM, MeOH 0,5 % de DEA, IPA, e IPA NH320 mM.
Una vez que se detecta la separación utilizando uno de los métodos de gradiente, se puede desarrollar un método isocrático y, si es necesario, escalarlo para la purificación en el sistema Thar Prep80.
Intermedios
Intermedio 1b: 3-Bromo-7-oxab¡c¡clor2.2.11hepta-2.5-d¡eno-2-carbox¡lato de metilo
Paso A: A una solución agitada de propiolato de metilo (1a, 200 g, 2,38 mol, 198 mL) en acetona (2,50 L), se añadió AgNO3 (36,4 g, 214 mmol, 36,0 mL). Después de 5 min, se añadió NBS (445 g, 2,50 mol) en porciones y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado se concentró y el residuo se lavó disgregándolo con un 10 % de EtOAc/PE (1500 mL), y el filtrado se concentró de nuevo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (0-5 % de EtOAc/PE) para obtener 3-bromopropiolato de metilo como un aceite amarillo, el cual se utilizó para el siguiente paso directamente.
Una solución de 3-bromopropiolato de metilo (200 g, 1,23 mol) y furano (419 g, 6,15 mol, 445 mL) en tolueno (2,50 L) se desgasificó haciendo pasar nitrógeno gaseoso a través del recipiente de reacción durante 2 min a 0 °C, a continuación la mezcla de reacción se calentó hasta 90 °C durante 72 horas para obtener una solución de color negro. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (2-5 % de EtOAc/PE) para obtener 3-bromo-7-oxabiciclo[2.2.1]hepta-2,5-dieno-2-carboxilato de metilo. Se purificaron cuatro lotes por separado y se combinaron para proporcionar 3-bromo-7-oxabiciclo[2.2.1]hepta-2,5-dieno-2-carboxilato de metilo (1b) como un aceite de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,25 - 7,17 (m, 2H), 5,70 (t,J=1,6 Hz, 1H), 5,33 (t,J=1,7 Hz, 1H), 3,82 - 3,75 (m, 3H).
Intermedio 1c: (1R.4S.5S)-3-Bromo-5-h¡drox¡-7-oxab¡c¡clor2.2.11hept-2-eno-2-carboxilato de metilo
Paso B: Una solución de 3-bromo-7-oxabiciclo[2.2.1]hepta-2,5-dieno-2-carboxilato de metilo (1b, 130 g, 563 mmol, 1,00 eq) en THF (800 mL) se trató con BH3-THF (1 M, 563 mL, 563 mmol) y se agitó a 0 °C durante 2 h. Se añadió gota a gota una solución de tampón de fosfato, pH = 7 (1000 mL) seguida de una mezcla de H2O2 (270 mL, 2,81 mol, al 30 % v/v) y NaOH (2 M, 338 mL, 676 mmol) que se añadió lentamente y la mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (500 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución ac. sat. de NaHSO3 (500 mL 2x), salmuera (500 mL), se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (2-50 % de EtOAc/PE) para obtener el producto deseado. Se combinaron dos lotes y se purificaron de nuevo cuidadosamente mediante FCC para proporcionar1ccomo una mezcla 3:1 de los alcoholes regioisoméricos en la que se favorecía el producto 5-hidroxílico como un sólido de color amarillo. El producto se recristalizó en EtOAc/heptanos para proporcionar el intermedio1ccomo una mezcla 12:1 de los alcoholes regioisoméricos como un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 55,25 - 5,02 (m, 1H), 4,94 - 4,74 (m, 1H), 4,23 - 4,14 (m, 1H), 3,80 - 3,78 (m, 3H), 2,14 - 2,01 (m, 1H), 1,91 - 1,81 (m, 1H), 1,69 - 1,60 (m, 1H).
Intermedio 1d: (1R.4S.5S)-3-Bromo-5-((fert-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-7-oxab¡c¡clor2.2.1lhept-2-eno-2-carbox¡lato de metilo
Paso C:Una solución de intermedio1c(29,8 g, 120 mmol) y trietilamina (50,1 mL, 359 mmol) en THF anhidro (265 mL) a -78 °C se trató gota a gota con trifluorometanosulfonato de fe/f-butildimetilsililo (33,0 mL, 144 mmol). La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 20 min, a continuación se permitió que la mezcla de reacción se calentara lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con Et2O, se lavó con HCl 1,0 M y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar un aceite incoloro. El residuo se recristalizó en EtOH y agua y se secó al vacío para proporcionar el intermedio 1d. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 55,08 (dd,J =4,4, 1,3 Hz, 1H), 4,54 (d,J =1,3 Hz, 1H), 4,04 (dd,J= 6,6, 2,3 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 1,88 (dd,J =12,0, 6,6 Hz, 1H), 1,54 (ddd,J =12,0, 4,4, 2,3 Hz, 1H), 0,79 (s, 9H), -0,01 (d,J= 4,2 Hz, 6H).
Ejemplos
Ejemplo_______ 1 _______ rac-(1R.2R,4S.5R.6S)-4-(2-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)-6-h¡drox¡-N-(4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-8-oxatr¡c¡clor3.2.1.02.4loctano-2-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó a partir de (1R,4S,5S)-3-bromo-5-((fe/f-butildimetilsilil)oxi)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxilato de metilo (Intermedio 1d) utilizando los Pasos D-F como en el Esquema 1.
Paso D: Una solución de (1R,4S,5S)-3-bromo-5-((fe/f-butildimetilsilil)oxi)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxilato de metilo (1d, 4 g, 11,0 mmol), ácido (2-fluoropiridin-4-il)borónico (1,71 g, 12,1 mmol), Na2CO3 (8,26 mL, 16,5 mmol) y paladio-tetrakis(trifenilfosfina) (0,636 g, 0,550 mmol) en 1,4-dioxano (55 mL) se purgó con nitrógeno y se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante FCC (0-60 % de EtOAc/heptanos) para proporcionar (1R,4R,5S)-5-((fe/f-butildimetilsilil)oxi)-3-(2-fluoropiridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxilato de metilo. LC-MS: tR = 1,84 min; MS m/z [M+H]+ 380,3.
Paso E:Una solución de yoduro de trimetilsulfoxonio (1390 mg, 6,31 mmol) en DMSO (21 mL) se trató con NaH (252 mg, 6,31 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió gota a gota (1R,4R,5S)-5-((fe/fbutildimetilsilil)oxi)-3-(2-fluoropiridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxilato de metilo (798 mg, 2,10 mmol) en DMSO (21 mL) y la mezcla resultante se calentó a 50 °C durante 5 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua 3x y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante FCC (0-100 % de EtOAc/heptanos) para proporcionar (1R,2R,4S,5R,6S)-6-((fe/f-butildimetilsilil)oxi)-4-(2-fluoropiridin-4-il)-8-oxatriciclo[3.2.1.02,4]octano-2-carboxilato de metilo. Método B: lC-MS: tR = 0,78 min; MS m/z [M+H]+ 394,2.
Paso F:Una solución de (1R,2R,4S,5R,6S)-6-((fe/f-butildimetilsilil)oxi)-4-(2-fluoropiridin-4-il)-8-oxatriciclo[3.2.1.02,4]octano-2-carboxilato de metilo (15 mg, 0,038 mmol) y 4-(trifluorometil)piridin-2-amina (6,8 mg, 0,042 mmol) en THF (0,4 mL) a TA se trató con LiHMDS 1 M en THF (76 gL, 0,076 mmol) y se agitó a TA durante 14 h. Se añadió TBAF 1 M en THF (95 gL, 0,095 mmol) y la reacción se calentó a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA y se introdujo en una columna y se purificó directamente mediante FCC (0-100 % de EtOAc/heptanos) para proporcionar rac-(1 R,2R,4S,5R,6S)-4-(2-fluoropiridin-4-il)-6-hidroxi-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-8-oxatriciclo[3.2.1.02,4]octano-2-carboxamida. LC-Ms : tR = 1,29 min; Ms m/z [M+H]+ 410,2. 1H RMN (400 MHz,Acetonitrilods) 58,81 (s, 1H), 8,54 - 8,48 (m, 1H), 8,37 - 8,33 (m, 1H), 8,12 - 8,06 (m, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 7,13 - 7,07 (m, 1H), 6,95 - 6,91 (m, 1H), 4,74 (d,J= 4,9 Hz, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,31 -4,25 (m, 1H), 3,11 -3,00 (m, 1H), 2,84 - 2,76 (m, 1H), 1,95 - 1,92 (m, 1H), 1,62 - 1,56 (m, 1H), 1,39 - 1,35 (m, 1H).
Los Ejemplos 2-82 que se describen a continuación se sintetizaron de acuerdo con el protocolo descrito para el Ejemplo 1 utilizando (1R,4S,5S)-3-bromo-5-((fe/f-butildimetilsilil)oxi)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxilato de metilo (Intermedio1d) y varios ácidos/ésteres borónicos en el Paso D y varias anilinas en el Paso E.
Ejemplo______ 2 ______ rac-nR.2R.4S.5R.6S)-N-(3-fluoro-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4-(2-fluorop¡rid¡n-4-¡l)-6-h¡drox¡-8-oxatric¡clor3.2.1.02.41octano-2-carboxam¡da
LC-MS: tR = 1,42 min; MS m/z [M+H]+ 444,2. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 58,90 (s, 1H), 8,52 - 8,45 (m, 2H), 8,11 - 8,07 (m, 1H), 7,10 - 7,07 (m, 1H), 6,94 - 6,90 (m, 1H), 4,74 (d,J= 4,9 Hz, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,29 - 4,24 (m, 1H), 3,10 -3,02 (m, 1H), 2,81 - 2,74 (m, 1H), 1,97 - 1,92 (m, 1H), 1,62 - 1,55 (m, 1H), 1,39 - 1,36 (m, 1H).
Ejemplo 6: rac-nR.2R.4S.5R.6S)-N-(6-c¡cloprop¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-(2-fluorop¡rid¡n-4-¡l)-6-h¡drox¡-8-oxatric¡clor3.2.1.02.41octano-2-carboxam¡da
Método C: LC-MS: tR = 0,56 min; MS m/z [M+H]+ 409,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 10,15 (s, 1H), 8,16 - 8,09 (m, 1H), 8,04 - 7,99 (m, 1H), 7,90 - 7,83 (m, 1H), 7,60 - 7,51 (m, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 1H), 7,14 - 7,09 (m, 1H), 7,04 - 6,99 (m, 1H), 5,03 - 4,97 (m, 1H), 4,75 - 4,70 (m, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,16 - 4,08 (m, 1H), 2,76 - 2,68 (m, 1H), 1,85 - 1,79 (m, 1H), 1,50 - 1,43 (m, 2H).
Ejemplo______ 10j______ rac-nR.2R.4S.5R.6S)-4-(2-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)-6-h¡drox¡-N-(2-met¡l-3-(trifluoromet¡l)fen¡l)-8-
LC-MS: tR = 1,44 min; MS m/z [M+H]+ 423,2. 1H RMN (400 MHz,Acetonitrilo-ds) 58,40 (s, 1H), 8,11 - 8,06 (m, 1H), 7,76 -7,71 (m, 1H), 7,59 - 7,54 (m, 1H), 7,28 - 7,23 (m, 1H), 7,12 - 7,08 (m, 1H), 6,93 - 6,89 (m, 1H), 4,68 (d,J= 4,9 Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,28 - 4,22 (m, 1H), 3,06 - 3,02 (m, 1H), 2,91 - 2,82 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,92 - 1,89 (m, 1H), 1,60 - 1,53 (m, 1H), 1,34 - 1,31 (m, 1H).
Ejemplo______ 13j______rac-nR.2R.4S.5R.6S)-4-(2-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)-6-h¡drox¡-N-(2-met¡l-5-(trifluoromet¡l)fen¡l)-8-
LC-MS: tR = 1,44 min; MS m/z [M+H]+ 427,2. 1H RMN (400 MHz,Acetonitrilo-ds) 58,58 (s, 1H), 8,12 - 8,07 (m, 1H), 7,75 -7,64 (m, 2H), 7,22 - 7,17 (m, 1H), 7,11 - 7,07 (m, 1H), 6,94 - 6,90 (m, 1H), 4,70 (d,J= 4,9 Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,28 -4,22 (m, 1H), 3,07 - 3,02 (m, 1H), 2,87 - 2,80 (m, 1H), 1,93 - 1,91 (m, 1H), 1,61 - 1,55 (m, 1H), 1,35 - 1,32 (m, 1H).
Ejemplo______17:_____ rac-(1R.2R.4S.5R.6S)-N-(2-fluoro-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4-(2-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)-6-h¡drox¡-8-oxatric¡clor3.2.1.02,41octano-2-carboxam¡da
LC-MS: tR = 1,49 min; MS m/z [M+H]+ 443,1. 1H RMN (400 MHz,Acetonitrilo-ds) 58,54 (s, 1H), 8,11 - 8,08 (m, 1H), 7,89 -7,86 (m, 1H), 7,84 - 7,81 (m, 1H), 7,47 - 7,44 (m, 1H), 7,11 - 7,08 (m, 1H), 6,93 - 6,90 (m, 1H), 4,69 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,27 - 4,22 (m, 1H), 3,07 - 3,03 (m, 1H), 2,87 - 2,80 (m, 1H), 1,93 - 1,91 (m, 1H), 1,61 - 1,55 (m, 1H), 1,35 -1,32 (m, 1H).
Ejemplo______ 20______ rac-nR.2R.4S.5R.6S)-6-h¡drox¡-4-(2-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-N-(4-(tr¡fluorometil)p¡r¡d¡n-2-¡l)-8-
Método B: LC-MS: tR = 1,15 min; MS m/z [M+H]+ 462,4. 1H RMN (400 MHz,Acetonitrilo-da) 58,39 (s, 1H), 8,06 - 8,00 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 6,79 - 6,73 (m, 1H), 6,65 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 4,67 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,30 - 4,23 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,31 - 2,97 (m, 1H), 2,80 (dd,J= 12,9, 7,1 Hz, 1H), 2,12 - 2,02 (m, 1H), 1,87 (d,J= 5,0 Hz, 1H), 1,62 - 1,52 (m, 1H), 1,30 (d,J =5,1 Hz, 1H), 1,04 - 0,90 (m, 4H).
Método B: LC-MS: tR = 1,04 min; MS m/z [M+H]+ 421,2. 1H RMN (400 MHz,Acetonitrilo-ds) 58,33 (s, 1H), 8,06 - 8,00 (m, 1H), 7,94 - 7,89 (m, 1H), 7,75 - 7,67 (m, 1H), 7,55 - 7,46 (m, 1H), 7,46 - 7,37 (m, 1H), 6,79 - 6,73 (m, 1H), 6,67 - 6,62 (m, 1H), 4,68 - 4,64 (m, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,29 - 4,21 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,31 - 2,97 (m, 1H), 2,95 - 2,85 (m, 1H), 1,88 - 1,82 (m, 1H), 1,60 - 1,51 (m, 1H), 1,33 - 1,27 (m, 1H).
Ejemplo______27_____ rac-nR.2R.4S.5R.6S)-6-h¡drox¡-4-(2-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-N-(2-met¡l-3-(trifluoromet¡l)fen¡l)-8-
Método B: LC-MS: tR = 1,06 min; MS m/z [M+H]+ 435,3. 1H RMN (400 MHz,Acetonitrilo-da) 58,24 (s, 1H), 8,03 (d,J= 5,4 Hz, 1H), 7,87 - 7,82 (m, 1H), 7,64 - 7,57 (m, 1H), 7,31 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 6,79 - 6,72 (m, 1H), 6,66 - 6,61 (m, 1H), 4,64 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,28 - 4,20 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,31 - 2,95 (m, 1H), 2,90 (dd,J= 12,8, 7,1 Hz, 1H), 2,46 -2,39 (m, 3H), 1,84 (d,J=4,9 Hz, 1H), 1,59 - 1,50 (m, 1H), 1,28 (d,J =4,9 Hz, 1H).
Ejemplo 29: rac-(1 R.2R.4S.5R.6S)-6-h¡drox¡-4-(2-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-N-(3-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-8-
Método B: LC-MS: tR = 0,98 min; MS m/z [M+H]+ 435,3. 1H RMN (400 MHz,Acetonitrilo-ds) 58,06 (d,J= 5,3 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,45 - 7,36 (m, 2H), 6,87 - 6,81 (m, 1H), 6,72 - 6,65 (m, 1H), 4,68 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 4,34 - 4,25 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,32 - 2,95 (m, 1H), 2,91 (dd,J= 12,8, 7,1 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,87 (d,J= 4,9 Hz, 1H), 1,64 - 1,54 (m, 1H), 1,28 (d,J= 5,0 Hz, 1H).
Ejemplo_____ 31_____rac-nR.2R.4S.5R.6S)-N-(2-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-6-h¡droxi-4-(2-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-8-
Método B: LC-MS: tR = 1,01 min; MS m/z [M+H]+ 439,1. 1H RMN (400 MHz,Acetonitrilo-ds) 58,22 - 8,14 (m, 1H), 8,08 -8,02 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,54 - 7,46 (m, 1H), 7,38 - 7,28 (m, 1H), 6,80 (dd,J= 5,4, 1,5 Hz, 1H), 6,70 - 6,66 (m, 1H), 4,67 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,31 - 4,24 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,00 (s, 1H), 2,85 (dd,J= 12,9, 7,1 Hz, 1H), 1,89 (d,J =5,0 Hz, 1H), 1,63 - 1,53 (m, 1H), 1,29 (d,J= 5,0 Hz, 1H).
Ejemplo_____ 34_____rac-nR.2R.4S.5R.6S)-6-h¡drox¡-N-(4-metox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4-(2-metoxip¡r¡d¡n-4-¡l)-8-oxatr¡c¡clor3.2.1.02.41octano-2-carboxamida
Método B: LC-MS: tR = 1,24 min; MS m/z [M+H]+ 489,1. 1H RMN (400 MHz,Aceton¡tr¡lo-d3) 58,51 (s, 1H), 8,12 (s, 2H), 8,03 (d,J= 5,4 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,76 (dd,J= 5,4, 1,5 Hz, 1H), 6,68 - 6,63 (m, 1H), 4,67 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,26 (d,J= 7,0 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,88 (dd,J= 12,9, 7,1 Hz, 1H), 2,10 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 1,88 (d,J= 5,0 Hz, 1H), 1,62 - 1,53 (m, 1H), 1,31 (d,J= 4,9 Hz, 1H).
Ejemplo_____ 38______rac-(1R.2R.4S.5R.6S)-N-(4-c¡ano-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-6-h¡drox¡-4-(2-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-8-
La separación quiral de rac-(1R,2R,4S,5R,6S)-N-(2-ciano-5-(trifluorometil)fenil)-6-hidroxi-4-(2-metoxipiridin-4-il)-8-oxatriciclo[3.2.1.02,4]octano-2-carboxamida mediante SFC utilizando las siguientes condiciones proporcionó los compuestos que se enumeran más adelante en el presente documento.
Columna: 21 x 250 mm Chiralpak IG a 35 °C
Fase móvil: 85 % de CO2 / 15 % de MeOH
Detección: UV a 214 nm
Flujo: 80 mL/min
Pico 1: Tiempo de retención de SFC = 1,20 min. Método B: LC-MS: tR = 1,11 min; MS m/z [M+H]+ 464,1. 1H RMN (400 MHz,Acetonitrilo-ds) 58,17 (s, 1H), 8,07 - 8,02 (m, 2H), 7,92 - 7,86 (m, 1H), 7,65 - 7,59 (m, 1H), 6,86 - 6,81 (m, 1H), 6,74 - 6,69 (m, 1H), 4,74 - 4,68 (m, 1H), 4,33 - 4,26 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,01 - 2,96 (m, 1H), 2,93 - 2,85 (m, 1H), 2,11 - 2,07 (m, 1H), 1,67 - 1,59 (m, 1H), 1,32 - 1,29 (m, 1H).
Pico 2: Tiempo de retención de SFC = 1,89 min. Método B: LC-MS: tR = 1,11 min; MS m/z [M+H]+ 464,1. 1H RMN (400 MHz,Acetonitrilo-ds) 58,17 (s, 1H), 8,07 - 8,02 (m, 2H), 7,92 - 7,87 (m, 1H), 7,65 - 7,58 (m, 1H), 6,86 - 6,81 (m, 1H), 6,74 - 6,70 (m, 1H), 4,73 - 4,69 (m, 1H), 4,33 - 4,26 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,01 - 2,96 (m, 1H), 2,92 - 2,84 (m, 1H), 2,11 - 2,07 (m, 1H), 1,67 - 1,60 (m, 1H), 1,33 - 1,29 (m, 1H).
Ejemplo 40:rac-(1R.2R.4S.5R.6S)-N-(3-cloro-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-6-h¡drox¡-4-(1 -met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1 H-p¡razol-4-¡l)-8-oxatric¡clor3.2.1.02.41octano-2-carboxam¡da
LC-MS: tR = 1,51 min; MS m/z [M+H]+ 462,2. 1H RMN (400 MHz,Acetonitrilo-ds) 58,07 (s, 1H), 7,69 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,61 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,51 - 7,46 (m, 1H), 4,65 (d,J= 4,9 Hz, 1H), 4,22 -4,16 (m, 1 H), 4,09 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,96 - 2,71 (m, 2H), 1,79 (d,J= 4,9 Hz, 1H), 1,60-1,54 (m, 1H), 1,16 (d,J =5,0 Hz, 1H).
Ejemplo 43: rac-nR.2R.4S.5R.6S)-6-h¡drox¡-4-n-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-N-(4-(trifluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-8-oxatr¡c¡clor3.2.1.021octano-2-carboxamida
LC-MS: tR = 1,64 min; MS m/z [M+H]+ 503,2. 1H RMN (400 MHz,Acetonitrilo-ds) 58,16 (s, 1H), 8,08 - 8,05 (m, 1H), 7,50 -7,48 (m, 1H), 7,26 - 7,24 (m, 1H), 4,66 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 4,22 - 4,17 (m, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,08 - 2,79 (m, 1H), 2,79 - 2,72 (m, 1H), 2,12 - 2,03 (m, 1H), 1,82 (d,J =5,0 Hz, 1H), 1,61 - 1,54 (m, 1H), 1,18 (d,J =5,1 Hz, 1H), 1,02 -0,89 (m, 4H).
Ejemplo_______47 _______rac-nR.2R.4S.5R.6S)-6-h¡drox¡-4-n-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-N-(6-met¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-8-oxatr¡c¡clor3.2.1.02.41octano-2-carboxamida
LC-MS: tR = 1,49 min; MS m/z [M+H]+ 476,2. 1H RMN (400 MHz,Acetonitrilo-ds) 57,63 (s, 1H), 7,59 - 7,54 (m, 1H), 7,54 -7,49 (m, 2H), 7,37 - 7,31 (m, 1H), 4,65 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 4,25 - 4,20 (m, 1H), 4,10 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,24 - 2,93 (m, 1H), 2,92 - 2,84 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,81 (d,J= 4,9 Hz, 1H), 1,62 - 1,56 (m, 1H), 1,15 (d,J= 4,9 Hz, 1H).
Ejemplo_______51 ______ rac-nR.2R.4S.5R.6S)-6-h¡drox¡-4-n-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-il)-N-(4-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-8-oxatr¡c¡clor3.2.1.02.41octano-2-carboxamida
LC-MS: tR = 1,49 min; MS m/z [M+H]+ 480,2. 1H RMN (400 MHz,Acetonitrilo-ds) 58,02 - 7,95 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,52 -7,50 (m, 1H), 7,50 - 7,44 (m, 1H), 7,33 - 7,28 (m, 1H), 4,64 (d,J= 4,9 Hz, 1H), 4,23 - 4,18 (m, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,06 - 2,65 (m, 2H), 1,85 (d,J =5,1 Hz, 1H), 1,62 - 1,55 (m, 1H), 1,19 (d,J=5,1 Hz, 1H).
Ejemplo 55: rac-(1R.2R.4S.5R.6S)-N-(4-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-6-h¡drox¡-4-(1 -met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1 H-p¡razol-4-¡l)-8-oxatric¡clor3.2.1.02.41octano-2-carboxam¡da
LC-MS: tR = 1,59 min; MS m/z [M+H]+ 496,2. 1H RMN (400 MHz,Acetonitrilo-ds) 58,09 (s, 1H), 8,02 - 8,00 (m, 1H), 7,73 -7,69 (m, 1H), 7,53 - 7,49 (m, 1H), 7,47 - 7,45 (m, 1H), 4,64 (d,J =4,8 Hz, 1H), 4,21 - 4,16 (m, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,92 - 2,65 (m, 2H), 1,79 (d,J =5,0 Hz, 1H), 1,60-1,54 (m, 1H), 1,16 (d,J=5,0 Hz, 1H).
Ejemplo 59: rac-(1 R.2R.4S.5R.6S)-N-(3-cloro-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-6-h¡drox¡-4-(1 -met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1 H-p¡razol-4-¡l)-8-oxatric¡clor3.2.1.02.41octano-2-carboxam¡da
LC-MS: tR = 1,57 min; MS m/z [M+H]+ 492,2. 1H RMN (400 MHz,Acetonitrilo-ds) 58,50 - 8,46 (m, 1H), 7,53 - 7,48 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 7,08 - 7,03 (m, 1H), 4,65 (d,J= 4,9 Hz, 1H), 4,26 - 4,22 (m, 1H), 4,10 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,36 - 2,88 (m, 1H), 2,75 - 2,65 (m, 1H), 1,89 (d,J= 5,3 Hz, 1H), 1,64 - 1,57 (m, 1H), 1,13 (d,J= 5,4 Hz, 1H).
Ejemplo 63: rac-(1 R.2R.4S.5R.6S)-N-(3.5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-6-h¡drox¡-4-(1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1 H-pirazol-4-¡l)-8-oxatr¡c¡clor3.2.1.02.41octano-2-carboxamida
Método C: LC-MS: tR = 0,61 min; MS m/z [M+H]+ 459,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 10,15 (s, 1H), 8,69 - 8,64 (m, 1H), 8,01 - 7,96 (m, 1H), 7,83 - 7,76 (m, 1H), 7,66 - 7,61 (m, 1H), 7,59 - 7,50 (m, 2H), 7,44 - 7,37 (m, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,76 - 4,72 (m, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,12 - 4,04 (m, 1H), 2,79 - 2,71 (m, 1H), 1,87 - 1,83 (m, 1H), 1,53 - 1,45 (m, 2H).
Ejemplo 67: rac-(1R.2R.4S.5R.6S)-6-h¡drox¡-N.4-b¡s(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-8-oxatr¡c¡clor3.2.1.02,41octano-2-carboxamida
Método B: LC-MS: tR = 1,01 min; MS m/z [M+H]+ 487,1. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 57,98 - 7,92 (m, 1H), 7,90 - 7,85 (m, 1H), 7,72 - 7,65 (m, 2H), 4,80 - 4,75 (m, 1H), 4,32 - 4,25 (m, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,98 - 2,89 (m, 1H), 2,01 (s, 1H), 1,95 - 1,89 (m, 1H), 1,76 - 1,67 (m, 1H).
Ejemplo______70_____ rac-nR.2R.4S.5R.6S)-N-(4-cloro-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-6-h¡droxi-4-(2-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-8-oxatr¡c¡clor3.2.1.02.41octano-2-carboxamida
in; MS m/z [M+H]+ 455,1. 1H RMN (400 MHz, Metanol-ck) 57,95 - 7,87 (m, 2H), 7,73 - 7,64 6,70 - 6,64 (m, 1H), 6,59 - 6,55 (m, 1H), 4,62 - 4,56 (m, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,25 - 4,18 (m, 1H), H), 1,88 - 1,82 (m, 1H), 1,59 - 1,49 (m, 1H), 1,30 - 1,20 (m, 1H).
-(1R.2R.4S.5R.6S)-N-(3-cloro-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-6-h¡drox¡-4-(2-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-8-o-2-carboxam¡da
in; MS m/z [M+H]+ 455,1. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 57,96 - 7,90 (m, 1H), 7,86 - 7,80 7,34 - 7,29 (m, 1H), 6,71 - 6,64 (m, 1H), 6,60 - 6,55 (m, 1H), 4,63 - 4,57 (m, 1H), 4,30 (s, 1H), 4 (m, 3H), 2,90 - 2,81 (m, 1H), 1,88 - 1,82 (m, 1H), 1,59 - 1,50 (m, 1H), 1,33 - 1,22 (m, 1H).nR.2R.4S.5R.6S)-N-(3-c¡ano-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-6-h¡drox¡-4-(2-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-8- o-2-carboxam¡da
Método B: LC-MS: tR = 1,04 min; MS m/z [M+H]+ 446,1. 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 58,15 - 8,05 (m, 2H), 7,96 - 7,90 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,72 - 6,66 (m, 1H), 6,61 - 6,56 (m, 1H), 4,64 - 4,58 (m, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,26 - 4,19 (m, 1H), 3,80 - 3,75 (m, 3H), 2,90 - 2,82 (m, 1H), 1,89 - 1,84 (m, 1H), 1,60 - 1,51 (m, 1H), 1,34 - 1,26 (m, 1H).
Ejemplo_____ 73_____ rac-nR.2R.4S.5R.6S)-N-(3-fluoro-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-6-h¡droxi-4-(2-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-8-oxatr¡c¡clor3.2.1.02.41octano-2-carboxamida
min; MS m/z [M+H]+ 439,1. 1H RMN (400 MHz, Metanol-ck) 58,05 - 7,99 (m, 1H), 7,78 - 7,65 6,80 - 6,74 (m, 1H), 6,69 - 6,61 (m, 1H), 4,74 - 4,67 (m, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,35 - 4,28 (m, 1H), 1H), 1,98 - 1,91 (m, 1H), 1,69 - 1,60 (m, 1H), 1,40 - 1,34 (m, 1H).
c-nR.2R.4S.5R.6S)-N-(3-cloro-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-6-h¡drox¡-4-(2-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-8-o-2-carboxam¡da
min; MS m/z [M+H]+ 455,1. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,18 - 8,13 (m, 1H), 7,61 -, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,75 - 6,66 (m, 2H), 4,77 - 4,72 (m, 1H), 4,45 - 4,36 (m, 2H), 3,96 - 3,91 2,10 - 2,04 (m, 1H), 1,82 - 1,71 (m, 2H), 1,14 - 1,09 (m, 1H).
nR.2R.4S.5R.6S)-N-(3-fluoro-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-6-h¡drox¡-4-(2-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-8- o-2-carboxam¡da
Método B: LC-MS: tR = 1,12 min; MS m/z [M+H]+ 439,1. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,05 - 7,99 (m, 1H), 7,76 - 7,68 (m, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 1H), 6,79 - 6,73 (m, 1H), 6,69 - 6,64 (m, 1H), 4,72 - 4,68 (m, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,35 - 4,28 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,99 - 2,90 (m, 1H), 1,99 - 1,93 (m, 1H), 1,68 - 1,59 (m, 1H), 1,39 - 1,33 (m, 1H).
Ejemplo_________ 76:_________rac-nR.2R.4S.5R.6S)-6-h¡drox¡-4-(2-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-N-(4-(trifluoromet¡l)fen¡l)-8-oxatr¡c¡clor3.2.1.02.41octano-2-carboxamida
in; MS m/z [M+H]+ 421,2. 1H RMN (400 MHz, M etano ld) 58,04 - 7,98 (m, 1H), 7,77 - 7,70 6,80 - 6,73 (m, 1H), 6,70 - 6,66 (m, 1H), 4,73 - 4,68 (m, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,36 - 4,29 (m, 1H), H), 1,99 - 1,92 (m, 1H), 1,69 - 1,60 (m, 1H), 1,41 - 1,34 (m, 1H).
c-nR.2R.4S.5R.6S)-N-(3-c¡ano-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4-(2-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)-6-h¡drox¡-8-o-2-carboxam¡da
min; MS m/z [M+H]+ 434,1. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,23 - 8,17 (m, 1H), 8,08 -1H), 7,69 - 7,64 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,09 - 7,02 (m, 1H), 6,90 - 6,84 (m, 1H), 4,77 - 4,72 ,36 (m, 1H), 3,12 - 3,02 (m, 1H), 2,14 - 2,09 (m, 1H), 1,83 - 1,73 (m, 2H), 1,21 - 1,17 (m, 1H).
-nR.2R.4S.5R.6S)-N-(2-c¡ano-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4-(2-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)-6-h¡drox¡-8- o-2-carboxam¡da
Método B: LC-MS: tR = 0,94 min; MS m/z [M+H]+ 434,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 510,22 (s, 1H), 8,14 - 8,09 (m, 2H), 7,86 - 7,83 (m, 1H), 7,81 - 7,76 (m, 1H), 7,28 - 7,23 (m, 1H), 7,13 - 7,09 (m, 1H), 5,01 - 4,96 (m, 1H), 4,81 - 4,75 (m, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,19 - 4,12 (m, 1H), 2,79 - 2,71 (m, 1H), 1,89 - 1,84 (m, 1H), 1,62 - 1,50 (m, 1H), 1,42 - 1,37 (m, 1H).
Ejemplo 79: rac-nR.2R.4S.5R.6S)-N-(4-c¡ano-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-6-h¡drox¡-4-(3-(trifluoromet¡l)fen¡l)-8-oxatr¡c¡clor3.2.1.02.41octano-2-carboxamida
min; MS m/z [M+H]+ 483,0. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,75 - 7,40 (m, 6H), 6,72 (s, 5 - 4,36 (m, 2H), 3,01 - 2,91 (m, 1H), 2,21 - 2,15 (m, 1H), 1,87 - 1,73 (m, 2H), 1,26 (s, 1H),
R.2R.4S.5R.6S)-N-(2-c¡ano-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-6-h¡drox¡-4-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-8-o-2-carboxam¡da
min; MS m/z [M+H]+ 483,1. 1H RMN (400 MHz, M etano ld) 57,97 - 7,91 (m, 1H), 7,83 - 7,78 7,56 - 7,48 (m, 1H), 4,82 - 4,79 (m, 1H), 4,39 - 4,30 (m, 2H), 3,09 - 3,00 (m, 1H), 2,06 - 2,03 1,45 - 1,37 (m, 1H).
R.2R.4S.5R.6S)-N-(2-fluoro-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-6-h¡drox¡-4-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-8- o-2-carboxam¡da
Método B: LC-MS: tR = 1,27 min; MS m/z [M+H]+ 476,0. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,56 - 8,48 (m, 1H), 7,65 -7,60 (m, 1H), 7,60 - 7,57 (m, 1H), 7,54 - 7,44 (m, 2H), 7,33 - 7,27 (m, 1H), 7,11 - 7,04 (m, 1H), 6,74 - 6,65 (m, 1H), 4,83 -4,79 (m, 1H), 4,46 - 4,40 (m, 1H), 4,37 (s, 1H), 3,00 - 2,92 (m, 1H), 2,19 - 2,13 (m, 1H), 1,86 - 1,75 (m, 2H), 1,21 - 1,16 (m, 1H).
Ejemplo______82_____ rac-(1R.2R.4S.5R.6S)-6-h¡drox¡-4-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-N-(4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-8-oxatric¡clor3.2.1.02.41octano-2-carboxam¡da
Método B: LC-MS: tR = 1,24 min; MS m/z [M+H]+ 459,1. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,45 - 8,38 (m, 1H), 8,35 -8,29 (m, 1H), 7,63 - 7,52 (m, 3H), 7,52 - 7,40 (m, 2H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 4,82 - 4,76 (m, 1H), 4,43 - 4,34 (m, 2H), 3,07 -2,97 (m, 1H), 2,17 - 2,09 (m, 1H), 1,90 - 1,78 (m, 2H), 1,30 - 1,21 (m, 1H).
Ensayos biológicos
Los compuestos de la presente invención se evaluaron en el ensayo de actividad de la fosfatasa alcalina (ALP) con el fin de determinar la capacidad de los compuestos para prevenir la hipertrofia de los condrocitos en condrocitos articulares humanos normales (NHAC). Los reactivos utilizados se enumeran en la Tabla 1.
Tabla 1
Cultivo celular
Se adquirieron condrocitos articulares humanos normales (NHAC) en PromoCell (Heidelberg, Alemania) y se cultivaron en medio de crecimiento de condrocitos (CGM; Lonza, Walkersville, MD).
Tinción y cuantificación de fosfatasa alcalina en NHAC
Los NHAC se expandieron en medio de crecimiento de condrocitos (CGM) de Lonza hasta que alcanzaron una confluencia de un 60-80 %. Para iniciar la diferenciación, se sembraron 7500 células/pocillo con la dosis indicada del compuesto de prueba en placas Cell Carrier Ultra de 384 pocillos (Perkin Elmer) con DMEM (SH30022 - HyClone) que contenía un 10%de FBS (35-015-CV - Corning), un 1 % de antibióticos pen/estrep (SV30010 - HyClone) y un 1 % de normocina (50 mg/mL - InvivoGen). Las células con los compuestos de prueba se incubaron a 37 °C, con un 5 % de CO2 durante 5 horas y a continuación se añadió IL-1 beta humana (AF-200-1B - Peprotech) a cada pocillo con una concentración final de 10 ng/mL y se incubó a 37 oC con un 5 % de CO2 durante 12 días.
Para detectar la presencia de células hipertróficas, las NHAC se fijaron con paraformaldehído al 4 % y tinte Hoechst 33342 (Invitrogen) durante 30 minutos, se lavaron en PBS, a continuación se tiñeron con la salFast Blue RR(F0500 - Sigma) con solución alcalina de naftol AS-MX fosfato al 0,25 % (855 - Sigma-Aldrich). Una vez que se observó que las células se volvían de color azul, después de aproximadamente 3 horas a 37 °C, se lavaron con PBS tres veces.
Se obtuvieron imágenes de la tinción mediante microscopía fluorescente, utilizando la longitud de onda de 561 nm y/o la tinción se cuantificó mediante tomografía de alto contenido con el instrumento ImageXpress Confocal (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Los análisis de los datos se realizaron con una aplicación personalizada de puntuación celular de longitud de onda múltiple. La actividad de los compuestos de la presente invención en el ensayo de ALP se resume en la Tabla 2.
Tabla 2

Claims (20)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula 1:
  2. o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde W es fenilo o piridilo; R1 es hidrógeno o alquilo Ci-6; R2 es fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; en donde R2 está sin sustituir o sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o alcoxi C1-6; R3 se selecciona independientemente entre halo, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6 y heterociclilo de 5-6 miembros; o R3 es hidrógeno cuando n es 0; y n es 0-2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde
  5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es de Fórmula (2):
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde X es N, CH o CR4; en donde R4 es halo, daño, alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6 o alcoxi Ci-6.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde R3, si está presente, es fluoro, cloro, metilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, ciano, ciclopropilo o morfolinilo.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde R3 es hidrógeno y n es 0.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde R2 es fenilo, pirazolilo, piridilo o pirimidinilo; cada uno de los cuales está sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o alcoxi C1-6.
  9. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde R2 se selecciona entre:
  10. 10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde R1 es hidrógeno.
  11. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona entre un compuesto de la Tabla 2 o la Tabla 3; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  12. 12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde dicho compuesto tiene un exceso enantiomérico de al menos un 50 % del enantiómero (1R,2R,4S,5R,6S).
  13. 13. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde dicho compuesto tiene un exceso enantiomérico de al menos un 75 % del enantiómero (1R,2R,4S,5R,6S).
  14. 14. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde dicho compuesto tiene un exceso enantiomérico de al menos un 85 % del enantiómero (1R,2R,4S,5R,6S).
  15. 15. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde dicho compuesto tiene un exceso enantiomérico de al menos un 95 % del enantiómero (1R,2R,4S,5R,6S).
  16. 16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-15 y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
  17. 17. Una combinación que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-15 y uno o más agentes terapéuticamente activos.
  18. 18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-15 y opcionalmente combinado con un segundo agente terapéutico, para su uso en el tratamiento, la mejora o la prevención de la artritis o una lesión articular en un sujeto que lo necesite, o para la reparación del cartílago.
  19. 19. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 18, para su uso en el tratamiento de la osteoartritis.
  20. 20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-15 y opcionalmente combinado con un segundo agente terapéutico, para su uso en la inducción de la producción de cartílago hialino.
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