KR20120028867A

KR20120028867A - 프로스타글란딘 ｅ 수용체 길항제

Info

Publication number: KR20120028867A
Application number: KR1020117026162A
Authority: KR
Inventors: 데이비드 에프. 우드워드; 제니 더블유. 왕
Original assignee: 알러간, 인코포레이티드
Priority date: 2009-04-02
Filing date: 2010-04-01
Publication date: 2012-03-23
Also published as: CA2757480A1; EP2414367B1; CN102448965B; EP2414367A1; CN102448965A; WO2010114997A1; JP2012522796A; AU2010232556A1; US20100256385A1

Abstract

본 발명은 화학식 I에 의해 나타내어지는 프로스타글란딘 수용체 길항제 화합물을 제공한다:
[화학식 I]

여기서, A, R, R¹ 및 R²는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

프로스타글란딘 Ｅ 수용체 길항제 {PROSTAGLANDIN E RECEPTOR ANTAGONISTS}

관련 출원

본 출원은 2009년 4월 2일자로 출원된 미국 가출원 제61/166,107호의 이득을 주장하며, 이의 개시내용은 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다.

발명의 분야

본 발명은 PGE 수용체 길항제(antagonist), 특히 PGE₂-글리세릴 에스테르 수용체를 제공한다.

개별 프로스타글란딘 수용체에서 활성을 갖는 화합물을 결정하는 데 도움이 되도록 프로스타글란딘 수용체를 약리학적으로 정의하는 데 도움이 되는 프로스타글란딘 수용체 길항제를 갖는 것이 바람직할 것이다.

프로스타글란딘 F_2α 길항제는 미국 특허 제4,632,928호; 제5,747,660호; 및 제5,955,575호에 보고되어 있다. 미국 특허 제4,632,928호의 PGF₂α길항제는 에르골린(ergoline) 골격을 갖는 피라졸 유도체이다. 미국 특허 제5,747,660호의 PGF₂α길항제는 PGF₂ _α가 그의 수용체에 결합하는 것을 억제할 수 있는 프로스타글란딘 F_2α 수용체 조절 단백질 (FPRP)이다.

신규한 프로스타글란딘 F2_α길항제가 미국 특허 제6,369,089호; 제6,407,250호; 제6,509,364호 및 제6,511,999호에 보고되어 있다.

EP4 및 D2 활성을 갖는 프로스타글란딘 수용체 길항제가 각각 미국 특허 출원 공개 제20050065200호 및 제20040162323호에 개시되어 있다

트롬복산 A₂ 수용체 길항제로서 유용한 인터페닐렌 7-옥사바이사이클로 [2.2.1] 헵탄 옥사졸이 미국 특허 제5,100,889호 및 제5,153,327호, 유럽 특허 출원 제0 391 652호 및 문헌[J. Med. Chem. 1993, 36, 1401-1417]에 보고되어 있다.

유럽 특허 출원 제0 448 274호 및 미국 특허 제5,605,917호에 개시된 바와 같이, 트롬복산 A₂ 수용체 길항제, 예를 들어, 7-옥사바이사이클로헵틸 치환된 헤테로사이클릭 아미드 프로스타글란딘 유사체(analog), 단독, 또는 항염제와의 조합이 궤양성 위장 질환(ulcerative gastrointestinal condition) 및 생리불순(dysmenorrhea)에 유용하다.

상기한 참고문헌은 모두 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다.

도 1은 PG-2가 사람의 파골세포(osteoclast)에서 칼슘 반응(Calcium Response)을 야기하지 않음을 나타낸다;
도 2는 PG-2 글리세롤 에스테르가 사람의 파골세포에서 칼슘 반응을 유도함을 나타낸다;
도 3은 PGE2에 의해서 개시된 칼슘 반응이 실시예 1의 화합물에 의해서 차단됨을 나타낸다.

발명의 개요

본 발명은 프로스타글란딘 수용체 길항제, 예를 들어, 프로스타글란딘 E 수용체 길항제; 및 서브타입들을 포함하는 프로스타글란딘 E 수용체에서 활성을 갖는 화합물, 즉, 프로스타글란딘 E4 수용체 길항제를 결정하는 데 있어서의, 그리고 사람에서 다양한 질병 및 질환, 예를 들어, 뼈-관련 질병의 치료에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 프로스타글란딘 E 수용체 길항제로서 유용한 화합물은 하기 화학식 I에 의해 나타내어질 수 있다.

[화학식 I]

여기서, R은 C(O)R³-CH₂-CH(OH)(CH₂OH) 또는 C(O)R³-CH(CH₂OH)₂이고, R³는 O, NR⁴, S 및 C(R⁵)₂로 이루어진 군으로부터 선택되며,

여기서, R⁴는 H, 하이드로카르빌 및 헤테로원자-치환된 하이드로카르빌 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼을 나타내고, 여기서, 상기 헤테로원자는 할로겐, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 즉, O, S 및/또는 N이 O, S, 또는 N-함유 라디칼로서 포함될 수 있으며, 예를 들어, R⁴는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴, 또는 헤테로원자-치환된 알킬, 알케닐 또는 아릴 (헤테로아릴) 라디칼이고 R⁵는 H, 하이드로카르빌 및 헤테로원자-치화된 하이드로카르빌 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼을 나타내며, 여기서, 상기 헤테로원자는 할로겐, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 즉, O, S 및/또는 N이 O, S, 또는 N-함유 라디칼로서 포함될 수 있으며, 예를 들어, R⁵는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴, 또는 헤테로원자-치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴 (헤테로아릴) 라디칼이고;

m은 1 내지 3, 바람직하게는 1 또는 2의 정수이고;

n은 0 또는 1 내지 4, 바람직하게는 2 내지 4의 정수이고;

A는 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 여기서, 상기 헤테로아릴은 헤테로아릴 고리 및 그의 헤테로원자 치환된 유도체에서 하나 이상의 산소, 황, 또는 질소로 치환될 수 있고;

R¹ 및 R²는 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₃-C₇ 사이클로알킬, C₄-C₁₂ 알킬사이클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴, C₇-C₁₂ 알킬아릴 라디칼 및 그의 헤테로원자-치환된 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 상기 라디칼에서 하나 이상의 수소 또는 탄소 원자는 할로겐, 산소, 질소 또는 황-함유 라디칼로 치환될 수 있고; 그의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다.

R¹ 및 R²을 위한 바람직한 치환체는 하이드록실, 할로겐, 예를 들어, 플루오로 또는 클로로, COOR⁶, NO₂, N(R⁶)₂, SR⁶, 설폭시, 설폰, CN 및 OR⁶로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R⁶은 H 또는 C₁-C₆ 알킬이다.

이러한 화합물은 프로스타글란딘 E 작용제(agonist) 활성을 갖는 화합물을 결정하는 데, 뿐만 아니라 다수의 질병을 치료하는 데 특히 유용하다. PGE2는 아라키도네이트 캐스케이드 (arachidonate cascade)에서의 대사산물 중 하나로서 알려져 있다. 그리고, 통증 유도(pain inducing) 활성, 염증 활성, 자궁 수축(uterine contractile) 활성, 소화 연동운동(digestive peristalsis) 촉진 효과, 각성(awaking) 활성, 위산 분비 억제 효과, 혈압 강하 활성, 혈소판 억제 활성, 뼈-재흡수(bone-resorbing) 활성, 혈관신생(angiogenic) 활성 등과 같은 다양한 활성을 갖는 것으로 또한 알려져 있다.

프로스타글란딘 E-감응성 또는 PGE2-감응성 수용체는 4가지 서브타입, EP1, EP2, EP3 및 EP4으로 세분되며, 이러한 수용체는 다양한 조직에서 넓은 분포를 갖는다. EP1 및 EP3 수용체와 관련된 효과는 흥분성(excitatory)으로서 간주될 수 있으며, 포스파티딜이노시톨 턴오버(turnover)의 자극 또는 아데닐 사이클라아제 활성의 억제, 및 그로 인한 사이클릭 AMP의 세포내 수준의 감소에 의해서 매개되는 것으로 여겨진다. 대조적으로, EP2 및 EP4 수용체와 관련된 효과는 억제성(inhibitory)으로 간주될 수 있고, 아데닐 사이클라아제의 자극 및 세포내 사이클릭 AMP의 수준의 증가와 관련되는 것으로 여겨진다. 특히, EP4 수용체는 평활근 이완, 항염증(anti-inflammatory), 또는 전구염증(pro-inflammatory) 활성, 임파구 분화(lymphocyte differentiation), 항알레르기 활성, 혈관사이세포(mesangial cell) 이완 또는 증식, 위 또는 장 점막 분비 등과 관련되는 것으로 여겨진다.

화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염은 PGE2-감응성 수용체에 대해 결합 활성을 가지며, 따라서, PGE2-길항 또는 PGE2-억제 활성을 갖는다.

따라서, 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염은 PGE2 매개 질환, 예를 들어, 인간 또는 동물에서의 염증성 질환, 다양한 통증 등을 예방 또는 치료하는 데, 예를 들어, PGE2-글리세릴 에스테르 효과를 차단하는 데 유용하다.

더욱 구체적으로, 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염은, 사람 또는 동물에서, 관절 및 근육에서의 염증 및 통증 (예를 들어, 류마티스 관절염, 류마토이드 척추염(rheumatoid spondylitis), 골관절염, 통풍성 관절염(gouty arthritis), 소아관절염(juvenile arthritis) 등), 염증성 피부 질환 (예를 들어, 일광화상(sunburn), 화상, 습진, 피부염 등), 염증성 안질환 (예를 들어, 결막염 등), 염증이 수반되는 폐 장애 (예를 들어, 천식, 기관지염, 비둘기 사육가 병(pigeon fancier's disease), 농부폐(farmer's lung) 등), 염증과 관련된 위장관 질환 (예를 들어, 혓바늘(aphthous ulcer), 크론씨병, 위축성 위염, 위염 배리알로포메(gastritis varialoforme), 궤양성 대장염, 세리악병(coeliac disease), 국한성 회장염(regional ileitis), 과민성 장 증후군(irritable bowel syndrome) 등), 치은염, 수술 또는 상해(injury) 후의 염증, 통증 및 발기(tumescence), 염증과 관련된 열(pyrexia), 통증 및 기타 질환, 알레르기 질환, 전신성 홍반성 루푸스, 경피증(scleroderma), 다발성근염(polymyositis), 건염, 활액낭염(bursitis), 결절성 동맥주위염(periarteritis nodose), 류마티스열(rheumatic fever), 쇼그렌 증후군, 베체트 병, 갑상선염, 타입 I 당뇨병, 당뇨병 합병증 (당뇨병성 미소혈관장애(diabetic microangiopathy), 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 당뇨병성 신장병증 등), 신증후군(nephrotic syndrome), 재생불량성 빈혈(aplastic anemia), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 포도막염, 접촉성 피부염, 건선, 카와사키 병(Kawasaki disease), 사르코이도시스(sarcoidosis), 호지킨병, 알츠하이머 병, 신장 기능장애(kidney dysfunction) (신장염, 신증후군 등), 간 기능장애 (간염, 간경변 등), 위장 기능장애 (설사, 염증성 장 질환 등), 쇼크, 비정상적인 뼈 대사를 특징으로 하는 뼈 질환, 예를 들어, 골다공증 (특히, 폐경후 골다공증), 고칼슘혈증(hyper-calcemia), 부갑상선기능항진증, 파제트 뼈 질환(Paget's bone diseases), 골용해(osteolysis), 뼈 전이가 있거나 없는 악성종양의 고칼슘혈증(hypercalcemia of malignancy with or without bone metastases), 류마토이드 관절염, 치주염, 골관절염, 뼈통증(ostealgia), 골감소증, 암성 악액질(cancer cachexia), 결석(calculosis), 결석증(lithiasis) (특히, 요석증), 고형 암종(solid carcinoma) 등을 치료 또는 예방하는 데 유용하다. 예를 들어, PGE₂ 길항제는 피부, 모발, 내부 기관 또는 기타 색소 세포(pigmented cell)에서 과색소침착 질환(hyperpigmentary disorder)을 치료하는 데 유용할 수 있다. 또한, 프로스타글란딘 길항제는 예를 들어, 다모증(hirsutism)의 경우에 또는 모발 성장의 감소 또는 방지가 바람직할 수 있는 경우에 모발 성장을 감소시키는 데 유용할 수 있다. 또한, 프로스타글란딘 길항제는 질환 또는 수술과 관련된 저안압(ocular hypotony)을 치료하는 데 유용할 수 있다. 마지막으로, 프로스타글란딘 길항제는 염증 및 자가면역 질환, 예를 들어, 제한 없이, 류마토이드 관절염, 포도막염, 및 결막염을 치료하는 데 유용할 수 있다.

발명의 상세한 설명

본 발명의 PGE₂ 수용체 길항제, 예를 들어, 하기에 기재된 PGE₂-글리세릴 에스테르-특이적 수용체 또는 EP4의 길항제에서, A는 하기 화학식들로 나타내어질 수 있다.

또는

여기서, X는 H, R⁶, 하이드록시, 할로겐, 예를 들어, 플루오로 또는 클로로, COOR⁶, NO₂, CF₃, N(R⁶)₂, CON(R⁶)₂, SR⁶, 설폭시, 설폰, CN 및 OR⁶ 로 이루어진 군으로부터 선택되며, R⁶는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고; Y는 O 또는 S이고; Z는 N 또는 CH이다.

바람직하게는, 프로스타글란딘 길항제 화합물은 화학식 II 또는 화학식 III으로 나타내어진다.

[화학식 II]

[화학식 III]

여기서, R은 상기에 정의된다.

바람직하게는, R¹ 및 R²는 H, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₇ 사이클로알킬 및 C₄-C₁₂ 알킬사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

바람직하게는, R⁴ 및 R⁵는 H 및 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는 R⁴ 및 R⁵는 H이다.

바람직하게는, X는 수소 또는 할로겐, 예를 들어, 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택된다.

바람직하게는, R은 C(O)NH-CH₂-CH(OH)(CH₂OH) 또는 C(O)NH-CH(CH₂OH)₂이다.

가장 바람직한 화합물은 3-(2-{(1R,2R,3S,4R)-3-[4-(4-사이클로헥실-부틸카르바모일)-옥사졸-2-일]-7-옥사-바이사이클로 [2.2.1]헵트-2-일메틸}-4-플루오로-페닐)-프로피온산의 세리놀아미드 또는 다이하이드록시프로필아미드, 즉, 1-OH이 각각 세리놀아미드 또는 다이하이드록시프로필아미드로 치환된 것으로 설명될 수 있다.

하기의 정의가 본 명세서 전반에서 사용될 수 있다.

"약학적으로 허용가능한 염"은 유리 염기의 생물학적 효능 및 속성을 유지하며, 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과의 반응에 의해서 얻어지는 염을 말한다. "약학적으로 허용가능한 염"은 또한 유리 산의 생물학적 효능 및 속성을 유지하며, 무기 염기, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 또는 수산화칼슘 등, 또는 유기 염기, 예를 들어, 라이신, 아르기닌, 에탄올아민 등과의 반응에 의해서 얻어지는 염을 말한다.

"알킬"은 직쇄, 분지형 또는 환형 포화 지방족 탄화수소를 말한다. 바람직하게, 알킬기는 탄소수 1 내지 12이다. 더욱 바람직하게, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬이며, 가장 바람직하게 탄소수 1 내지 4이다. 전형적인 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 3차 부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다. 알킬기는 하이드록실, 시아노, 알콕시, =O, =S, NO₂, 할로겐, 다이메틸 아미노 및 SH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.

"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 직쇄, 분지형 또는 환형 불포화 탄화수소기를 말한다. 바람직하게, 알케닐 기는 탄소수 1 내지 12이다. 더욱 바람직하게, 탄소수 1 내지 7의 저급 알케닐이며, 가장 바람직하게 탄소수 1 내지 4이다. 알케닐 기는 하이드록실, 시아노, 알콕시, =O, =S, NO₂, 할로겐, 다이메틸 아미노 및 SH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.

"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 포함하는 직쇄, 분지형 또는 환형 불포화 탄화수소기를 말한다. 바람직하게, 알키닐 기는 탄소수 1 내지 12이다. 더욱 바람직하게, 탄소수 1 내지 7의 저급 알키닐이며, 가장 바람직하게 탄소수 1 내지 4이다. 알키닐 기는 하이드록실, 시아노, 알콕시, =O, =S, NO₂, 할로겐, 다이메틸 아미노 및 SH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.

"알콕시"는 "O-알킬" 기를 말한다.

"아릴"은 컨쥬게이트된 pi 전자계를 갖는 고리를 하나 이상 갖는 방향족 기를 말하며, 카르보사이클릭 아릴, 헤테로사이클릭 아릴 및 바이아릴기를 포함한다. 아릴 기는 할로겐, 트라이할로메틸, 하이드록실, SH, OH, NO₂, 아민, 티오에테르, 시아노, 알콕시, 알킬 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.

"알크아릴(alkaryl)"은 아릴 기에 공유적으로 결합된 알킬를 말한다. 바람직하게 알킬은 저급 알킬이다.

"카르보사이클릭 아릴"은 고리 원자가 탄소인 아릴 기를 말한다.

"헤테로사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴"은 고리 원자로서 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 고리 원자의 나머지는 탄소인 아릴 기를 말한다.

"헤테로원자"는 산소, 황, 및 질소를 포함한다. 따라서, 헤테로사이클릭 아릴 기는 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, N-저급 알킬 피롤로, 피리미딜, 피라지닐, 이미다졸릴 등을 포함한다.

"하이드로카르빌"은 오직 탄소 원자와 수소 원자만을 갖는 탄화수소 라디칼을 말한다. 바람직하게, 하이드로카르빌 라디칼은 탄소수 1 내지 20이고, 더욱 바람직하게 탄소수 1 내지 12이며, 가장 바람직하게 탄소수 1 내지 6이다.

"헤테로원자 치환된 하이드로카르빌"은 수소 및/또는 탄소 원자의 하나 이상 -그러나, 전부는 아님- 이 할로겐, 질소, 산소, 또는 황 원자로, 또는 할로겐, 질소, 산소, 또는 황 원자를 포함하는 라디칼, 예를 들어, 플루오로, 클로로, 시아노, 니트로, 하이드록실, 포스페이트, 티올 등으로 치환된 하이드로카르빌 라디칼을 말한다.

"아미드"는 -C(O)-NH-R'를 말하며, 여기서, R'는 알킬, 아릴, 알킬아릴 또는 수소이다.

"아민"은 -N(R")R"'기를 말하며, 여기서, R" 및 R"'는 독립적으로 알킬, 아릴 및 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.

THF는 테트라하이드로푸란을 말한다.

DCM은 다이클로로메탄을 말한다.

DIBAL-H는 다이아이소부틸알루미늄하이드라이드를 말한다.

DMAP는 4-다이메틸아미노피리딘을 말한다.

하기 실시예는 본 발명의 프로스타글란딘 길항제 화합물을 합성하는 방법을 설명하며, 실시예의 번호는, 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 제7,217,725호의 반응 도식에 나타낸 다양한 중간체 및 최종 화합물의 번호에 상응한다.

실시예 1

N-(1,3-다이하이드록시프로프-2-일)-3-(2-{(1R,2R,3S,4R)-3-[4-(4-사이클로헥실-부틸카르바모일)-옥사졸-2-일]-7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸}-4-플루오로-페닐)-프로피온아미드의 합성.

락톨 중간체 10의 합성

(1) 키랄(chiral) 모노멘톨 에스테르

CO₂R = L-멘톨 에스테르

0 ℃에서 무수 THF (1L) 중 L-멘톨 (202g: 1.3 몰)의 교반된 용액에, 10 ℃ 미만의 온도로 유지하면서, n-부틸리튬 (헥산 중 2.5M; 510ml; 1.28 몰)을 첨가하였다. 반응물을 이제 -78 ℃로 냉각하고, 무수 THF (1.2L) 중 메소-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-다이카르복실산 무수물 (177g; 1.05 몰)의 용액을, -50 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 약 20분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 후에, 반응물을 -64 ℃에서 추가로 1시간 동안 놓아두고, 이어서 묽은 염산(2M; 800ml)을 사용하여 5분에 걸쳐 켄칭(quenching)하여, 온도가 약 -25 ℃로 올라가게 하였다. 염수 (400ml)를 첨가하고 층을 분리하였다. 유기 층을 염수(400ml)로 세척하였다. 합한 수성 층을 DCM (1L)으로 재추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. DCM (700ml)와 에틸 아세테이트 (2800ml)의 혼합물에 끓을 때 잔류물을 용해시켰다. 용액을 실온으로 천천히 냉각하고, 4 ℃에서 21시간 동안 놓아두고, 여과하고, 에틸 아세테이트 (2x500ml)로 세척하고 진공에서 여과하여 모노멘톨 에스테르를 순수한 원하는 부분입체이성체(diastereomer) (NMR 분석에 의해 확인된 키랄 순도; 111.5g; 66%)를 수득하였다.

(2) 키랄 락톤

무수 THF (650ml) 중 모노멘톨 에스테르 (65g; 0.20 몰) 및 트라이에틸아민 (새로 증류된 ex CaH₂; 55ml)의 0℃ 용액에, 10℃ 미만의 온도를 유지하면서 에틸 클로로포르메이트 (37ml; 0.39 몰)를 첨가하였다. 첨가 후에 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 놓아둔 후 에테르 (700ml; 분자체로 미리 건조됨) 및 석유 에테르 (700ml)를 첨가하였다. 혼합물을 황산마그네슘 (200g)을 통해 여과하고 에테르 (2x400ml)로 완전히 세척하였다. 여과액을 진공에서 증발시켰다. 고체 잔류물을 THF (550ml)에 용해시키고, 5℃로 냉각하고, 무수 알코올(absolute alcohol) (800ml)을 첨가하고, 이어서 소듐 보로하이드라이드 (15g; 0.39 몰)를 2분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 15분 후에 묽은 염산(2M; 600ml) 및 얼음을 첨가하고 혼합물을 DCM (3x750ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 오일성 잔류물을 DCM (600ml)에 재용해시키고, para-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 (3.75g; 0.02 몰)를 첨가하고 혼합물을 25분 동안 교반하였다. 소듐 바이카르보네이트 용액 (200ml)으로 세척한 후에, 유기 층을 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중에서 끓이고(40-60℃; 300ml), -20℃로 냉각하고, 여과하고 석유 에테르 (3x50ml)로 세척하여 키랄 락톤 (24.5g; 79%)을 얻었다.

(3) 키랄 락톨 중간체 10

DIBAL-H (톨루엔 중 25%; 170ml)를 40분에 걸쳐, -78℃에서 무수 톨루엔 (400ml) 중 락톤 (25g; 몰)의 용액에 첨가하였다. 첨가 동안 온도를 -60℃ 미만으로 유지하였다. 추가로 30분 후에, 아세트산 (50ml)을 조심스럽게 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후에 묽은 염산(2M; 250ml)에 첨가하였다. 톨루엔 층을 분리하고 수성 층을 염화나트륨으로 포화시키고, DCM (4x600ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 증발시키고, 톨루엔 (2x300ml)과 공비(azeotrope)시켜 중간체 10 (25g; 99%)를 얻었다.

아릴브로마이드 중간체 8의 합성

(4) 무수 THF (1.2L) 중 메틸 (트라이페닐포스포라닐리덴)아세테이트 (233.3g; 0.70 몰)의 현탁액에 무수 THF (150ml) 중 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드 (중간체 4; 141.6g; 0.70 몰)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 하룻밤 교반하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르 (b.p. 40-60℃; 1L)에서 트리츄레이팅하고(triturated), 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 (1Kg)에 통과시켜 중간체 5 (176g; 97%)를 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서 얻었다.

(5) THF (600ml) 중 중간체 5 (60g; 0.23 몰)와 탄소상 5% 로듐 (10g)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 수소 하에 교반하였다. 혼합물을 셀리트(celite)를 통해 여과하였고 필터 패드를 THF (3x200ml)로 세척하였다. 여과액을 진공에서 증발시켜 중간체 6 (60g; 99%)을 얻었다.

(6) 무수 톨루엔 (150ml) 중 중간체 6 (26.1g; 0.10 몰)의 -70℃ 용액에, -50℃ 미만의 온도를 유지하면서 DIBAL-H (톨루엔 중 25%; 140ml)를 20분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 추가로 30분 동안 교반한 다음 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 40℃ 미만의 온도를 유지하면서 염산 (6M; 150ml)을 조심스럽게 첨가하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 톨루엔 (2x50ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 증발시켜 중간체 7 (23.3g; 100%)를 얻었다.

(7) 무수 DCM (700ml) 중 중간체 7 (81.5g; 0.35 몰), 트라이에틸아민 (56ml) 및 DMAP (1.75g; 0.014 몰)의 용액에 다이메틸텍실실릴 클로라이드(70ml; 0.355 몰)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 놓아두었다. 물 (200ml)을 첨가하고 층을 분리하였다. 수성 층을 다이클로로메탄 (2x100ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조하고, DCM으로 용리시키면서 실리카 (500g)에 통과시켜, 중간체 8 (125g; 95%)을 얻었다.

중간체 8 및 중간체 10의 그리냐르 커플링(GRIGNARD COUPLING) 및 N-(1,3-다이하이드록시프로프-2-일)-3-(2-{(1R,2R,3S,4R)-3-[4-(4-사이클로헥실-부틸카르바모일)-옥사졸-2-일]-7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸}-4-플루오로-페닐)-프로피온아미드로의 정교화(ELABORATION)

(8) 촉매량의 요오드를 무수 THF (500ml) 중 마그네슘 터닝(turning) (15g; 0.62 몰) 및 아릴 브로마이드 중간체 8 (140g; 0.37 몰)의 혼합물에 첨가하였다. 초기 반응이 가라앉은 후에 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열하여 그리냐르 화합물 중간체 9의 형성을 완료한 다음 실온에서 냉각하였다.

에틸 마그네슘 브로마이드 (THF 중 1M; 280ml; 0.28 몰)를 0-5℃에서 15분에 걸쳐, 무수 THF (260ml) 중 중간체 10 (45g; 0.29 몰)의 용액에 적가하였다. 용액을 0-5℃에서 추가로 25분 동안 놓아둔 후에 준비된 그리냐르 용액 중간체 9 (상기됨)을 캐뉼러로 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 24 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하고 DCM (2L)과 암모늄 클로라이드 용액 (1L) 사이에서 분배(partition)시켰다. 묽은 염산(2M)을 교반된 혼합물에 첨가하여 pH를 8-9로 감소시켰다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 헥산 중 5-40% 에틸 아세테이트에서 잔류물을 크로마토그래피하여 생성물 중간체 11 (111g; 88%)을 얻었다.

(9) 무수 피리딘 (200ml) 중 그리냐르 생성물 중간체 11 (111g; 0.25 몰) 및 아세트산무수물 (28ml; 0.30 몰)의 용액을 주위 온도에서 하룻밤 교반한 다음 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산 (1.2L)에 용해시키고, 물 (500ml), 묽은 염산(2x500ml), 물 (500ml), 염수 (500ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 증발시켜 생성물 중간체 12 (130g; 소량의 다이아세테이트 /용매 존재)을 얻었고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

(10) 아세트산 (200ml) 중 조 중간체 12 (38g) 및 탄소상 10% 팔라듐 (10g)의 혼합물을 수소 하에 40시간 동안 55℃에서 교반하였다. 냉각 후에, 에틸 아세테이트 (200ml)를 첨가하고, 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고 필터 패드를 에틸 아세테이트 (3x200ml)로 세척하였다. 여과액을 진공에서 증발시키고 잔류물을 헥산 중 10% 에틸 아세테이트에서 크로마토그래피하여 탈하이드록실화된 물질 중간체 12a (14.5g; 0.030 몰)를 용리시킨 다음 에틸 아세테이트로 용리시켜서 탈실릴화되고 탈하이드록실화된 물질 중간체 12b (6.5g; 0.019 몰)을 얻었다. 중간체 11로부터의 2단계 수율: 68%. 이러한 두 생성물 (하기에 나타냄)을 다음 반응을 위해 합하였다.

중간체 12a: R = 다이메틸텍실실릴

중간체 12b: R = H

(11) 존스 시약(Jones' reagent) (35ml)을, 아세톤 (265ml) 중 중간체 12a와 중간체 12b 의 상기 혼합물(합계 21g; 0.049 몰)의 수냉 용액에 첨가하였다. 30분 후에 2-프로판올 (25ml)을 첨가하고 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하고, 셀리트를 통해 여과하고 아세톤으로 세척하였다. 여과액을 진공에서 증발시키고, DCM (500ml)에 용해하고 물 (200ml)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 무수 메탄올 (100ml)에 용해하고, 여기에 아세틸 클로라이드 (2ml)를 첨가하고 하룻밤 교반하였다. 증발 후에, 잔류물을 헥산 중 60% 에틸 아세테이트에서 크로마토그래피하여 생성물 중간체 15 (9.3g; 59%)을 수득하였다.

(12) 존스 시약 (24ml)을 아세톤 (260ml) 중 중간체 15 (10.2g; 0.032 몰)의 수냉 용액에 첨가하였다. 35분 후에 2-프로판올 (16ml)을 첨가하고 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하고, 셀리트를 통해 여과하고, 아세톤으로 세척하였다. 여과액을 진공에서 증발시키고, DCM (500ml)에 용해하고 물 (200ml)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 증발시켜 산-에스테르 생성물 중간체 16 (10.2g; 95%)을 수득하였고 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

(13) 무수 THF (150ml) 중 중간체 16 (10.7g; 0.032 몰), L-세린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 (8.8g; 0.038 몰) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸 (6.3g; 0.046 몰)의 0℃ 혼합물에 트라이에틸아민 (11.5ml)을 첨가하였다. 5분 후에 다이사이클로헥실카르보다이이미드 (DCM 중 1M; 45ml; 0.045 몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 놓아두었다. 진공에서 농축한 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200ml) 중에서 슬러리화하고 여과하였다. 필터 패드를 에틸 아세테이트 (3x50ml)로 세척하고 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 60-100% 에틸 아세테이트에서 크로마토그래피하여 중간체 17을 백색 고체 (13g; 79%)로서 수득하였다.

(14) 무수 DCM (24ml) 및 무수 아세토니트릴 (120ml) 중 중간체 17 (13g; 0.025 몰), 트라이페닐포스핀 (19.5g; 0.074 몰) 및 다이아이소프로필에틸아민 (12.9ml; 새로 증류된 ex CaH₂; 0.074 몰)의 0℃ 용액에 카본 테트라클로라이드 (7.22ml; 0.074 몰)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 놓아두고, 0℃로 냉각하고 에틸 아세테이트 (300ml) 및 소듐 바이카르보네이트 용액 (300ml)을 첨가하였다. 격렬하게 5분 동안 교반한 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트 (500ml) 및 염수 (400ml)에 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 60% 에틸 아세테이트에서 크로마토그래피하여 중간체 18 (6.1g; 49%)을 옅은 크림색 고체로서 수득하였다.

(15) 무수 DCM (60ml) 중 중간체 18 (6.1g; 0.012 몰)의 -10℃ 용액에 DBU (2ml)을 첨가한 후 브로모트라이클로로메탄 (1.5ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 마개를 하고, 냉장고에 하룻밤 놓아둔 후에 암모늄 클로라이드 용액 (150ml)으로 세척하였다. 수성 층을 분리하고 DCM (100ml)로 후방추출(back-extract)하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 40% 에틸 아세테이트에서 크로마토그래피하여 옥사졸 중간체 19 (4.7g; 78%)를 얻었다.

(16) 에틸 아세테이트 (35ml) 중 중간체 19 (1.8g; 3.65m 몰) 및 팔라듐 하이드록사이드 (20%; 0.5g)의 혼합물을 2시간 동안 수소 하에 교반하였다. 냉각 후에, 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고 필터 패드를 에틸 아세테이트 (3x25ml)로 세척하였다. 여과액을 진공에서 증발시켜 생성물 중간체 20 (1.45g; 99%)을 백색 고체로서 수득하였다.

(17) 옥살릴 클로라이드 (0.91g; 0.61ml; 7.15m 몰)를 무수 DCM (15ml) 중 중간체 20 (1.45g; 3.60m 몰)의 용액에 첨가하였다. N,N-다이메틸포름아미드 한 방울을 첨가하여 반응을 촉매하였다. 20분 후에, 혼합물을 진공에서 증발시키고 무수 톨루엔 (50ml)과 공비(azeotrope)시킨 다음 무수 다이클로로메탄 (18ml)에 용해하고 0℃로 냉각하였다. 트라이에틸아민 (새로 증류된 ex CaH₂; 1.15ml) 및 4-사이클로헥실부틸암모늄 클로라이드 (1g; 5.22m 몰)를 첨가한 다음 혼합물을 1.5시간 동안 실온으로 가온하였다. 혼합물을 묽은 염산(1M; 50ml)에 첨가하고 DCM (3x50ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 50% 에틸 아세테이트에서 크로마토그래피하여 중간체 21 (1.45g; 75%)을 얻었다.

(18) THF (50ml) 및 메탄올 (230ml) 중 중간체 21 (8.8g; 16.30m 몰)의 용액에 수산화나트륨 용액 (1M; 90ml)을 첨가하였다. 3시간 후에, 아세트산 (6.5ml)을 첨가하고 용액을 진공에서 약 100ml로 농축시키고, 에틸 아세테이트 (1L)에 용해하고, 묽은 염산(2M; 600ml), 염수 (300ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM (70ml)에 용해하고, 가온되고 교반된 용액에 석유 에테르 (40-60℃; 350ml)를 천천히 첨가하였다. 결정화 혼합물을 20분에 걸쳐 실온으로 냉각하고, 여과하고, 펜탄 (2x50ml)으로 세척하고 진공에서 건조하여 N-(1,3-다이하이드록시프로프-2-일)-3-(2-{(1R,2R,3S,4R)-3-[4-(4-사이클로헥실-부틸카르바모일)-옥사졸-2-일]-7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸}-4-플루오로-페닐)-프로피온아미드를 백색 고체 (7.60g; m.p.165-166℃; 87%)로서 얻었다. 이어서, 모액을 진공에서 증발시키고, 다이클로로메탄 중 5% 메탄올에서 크로마토그래피하고 상기와 같이 결정화하여 추가의 수확의 N-(1,3-다이하이드록시프로프-2-일)-3-(2-{(1R,2R,3S,4R)-3-[4-(4-사이클로헥실-부틸카르바모일)-옥사졸-2-일]-7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸}-4-플루오로-페닐)-프로피온아미드 (0.49g; m.p.165-166℃; 5.7%)를 얻었다.

실시예 2

적절한 시약 또는 중간체를 대신 사용하여, 상응하는 프로피온산 또는 옥사 유사체를 제조한다.

실시예 3

적절한 시약 또는 중간체를 대신 사용하여, 상응하는 티오 산 또는 설파이드 유사체를 제조한다.

실시예 4

적절한 시약 또는 중간체를 대신 사용하여, 상응하는 메틸렌 유사체를 제조한다.

실시예 5 내지 실시예 8

실시예 1 내지 실시예 4의 합성 방법에서 적절한 시약 또는 중간체를 대신 사용하여, 상응하는 다이하이드록시프로필 유도체를 제조한다.

본 발명의 화합물은 특히 포유류, 예를 들어, 사람에서 뼈의 질환 및 상태를 치료하는 데 특히 유용하다.

조골세포(osteoblast) 및 파골세포로 지칭되는 두 가지 주된 세포 타입의 활성 사이의 복잡한 균형이 사람의 총 골 질량(total bone mass)을 결정한다.

뼈의 리모델링은, 파골세포가 조정하는 재흡수로 시작된다. 파골세포는 미네랄을 용해시키고 조골세포가 형성되는 매트릭스를 재흡수하여 뼈를 분해한다.

조골세포는 콜라겐 및 하이드록시아파타이트를 만든다. 조골세포의 일부는 그의 매트릭스 내에 파묻혀있어서, 골세포(osteocyte)로 지칭된다. 나머지 조골세포는 새로운 뼈의 표면을 덮는다. 영역 안으로 이동하는 조골세포의 물결이 새로운 층의 뼈를 형성한다.

파골세포는 미네랄 매트릭스에 작용하여 뼈를 용해시키는 작용을 하는 더 큰 세포이다. 파골세포는 콜라게나아제(collagenase)와 같은 효소를 만들며, 이것은 콜라겐을 분해한다. 파골세포는 또한 하이드록시아파타이트 구조를 용해시킬 수 있는 다양한 산을 분비한다.

조골세포와 파골세포의 기능을 조절하는 다양한 신호가 있다. 조골세포는 작은 단백질을 만들며, 그 중 하나가 OPG (오스테오프로테그린; osteoprotegrin)이다. OPG는 파골세포가 활성화되는 것을 방지할 수 있다.

조골세포는 그의 형상을 변화시키며, 소관(canalicul)이라고 불리는 얇은 프로세스에 의해서만 서로 연결되는 그의 매트릭스 내에 파묻히게 된다. 조골세포가 뼈에 파묻힌 후에는, 골세포로 지칭된다. 골세포는 골격의 모든 세포의 90%를 차지한다.

뼈의 구축 및 뼈의 재흡수 프로세스가 중요한 것으로 이해되는 데, 이러한 프로세스의 이상이 뼈 질환을 야기하기 때문이다.

특히, 가속화된 파골세포 뼈 재흡수는 골다공증 및 다른 뼈 질환의 병인에 있어서 중추적 역할을 한다. 파골세포 활성을 조절하는 분자 경로를 확인하는 것이 이러한 질환의 원인을 이해하고 새로운 치료법을 개발하는 데 중요하다. 칸나비노이드 타입 1 (CB1) 수용체가 불활성화된 마우스는 증가된 골 질량을 가지며 난소절제로 유도된 뼈 손실(ovariectomy-induced bone loss)로부터 보호되는 것으로 나타났다. CB1 및 CB2 수용체의 생리학적 길항제는 생체 내에서 난소절제로 유도된 뼈 손실을 방지하며 파골세포 아폽토시스를 촉진하고 몇몇 파골세포 생존 인자의 생성을 억제하여 시험관 내에서 파골세포 억제를 야기한다. 따라서, CB1 수용체는 골 질량 및 난소절제로 유도된 뼈 손실의 조절에서 역할을 하며 CB1- 및 CB2-선택적 칸나비노이드 수용체 길항제는 골다공증 및 다른 뼈 질환의 치료에 유용한 파골세포 억제제이다.

본 발명의 프로스타글란딘 E₂ 길항제는 하기와 같이 프로스타글란딘 E₂ 글리세릴 수용체 작용제 활성을 가지며 상응하는 프로스타글란딘 E₂ 수용체에서 활성을 갖지 않는 화합물을 시험하는 데 사용할 수 있다:

프로스타글란딘 E₂-글리세릴 에스테르 및 프로스타글란딘 E₂에 반응하는 조직 또는 세포, 예를 들어, 고양이 홍채 괄약근 조직XX (cat iris sphincter tissueXX)를 다양한 농도의 상기 프로스타글란딘 E-글리세릴 에스테르와 접촉시키고, 첫 번째 반응을 농도 의존적 방식으로 측정한다. (바람직하게는, 고양이 홍채 괄약근 조직을 하기 시험을 위해 4개의 짝지워진 표본으로 해부할 수 있다.) 상기 조직 또는 세포를 프로스타글란딘 길항제의 존재 하에 상기 다양한 농도의 상기 프로스타글란딘 E₂-글리세릴 에스테르와 접촉시키고, 두 번째 반응을 농도 의존적 방식으로 측정한다.

상기 조직 또는 세포를 프로스타글란딘 E₂-글리세릴 에스테르 작용제 활성에 대해 평가할 다양한 농도의 화합물과 접촉시키고 세 번째 반응을 농도 의존적 방식으로 측정한다. 상기 조직 또는 세포를, 프로스타글란딘 E₂-글리세릴 에스테르 길항제의 존재 하에, 프로스타글란딘 E₂-글리세릴 에스테르 작용제 활성에 대해 평가할 상기 다양한 농도의 상기 화합물과 접촉시키고 네 번째 반응을 농도 의존적 방식으로 측정한다.

상기 세 번째와 네 번째 반응 사이의 차이가 상기 첫 번째와 두 번째 반응 사이의 차이보다 큰 화합물을, 프로스타글란딘 E₂-글리세릴 에스테르 작용제 활성을 갖는 화합물로서 결정한다.

바람직하게는, 상기 첫 번째와 두 번째 반응 사이의 차이는 실질적으로 무시할수 있는 정도이며, 즉, 프로스타글란딘 E₂-글리세릴 에스테르는 실질적으로 프로스타글란딘 작용제 활성을 갖지 않고, 따라서 프로스타글란딘 E₂-글리세릴 에스테르 길항제의 존재가 조직 반응에 영향을 주지 않는다. 따라서, 프로스타글란딘 E₂-글리세릴 에스테르 작용제는, 프로스타글란딘 E₂-글리세릴 에스테르 길항제의 존재 시의 반응이 프로스타글란딘 E₂-글리세릴 에스테르 길항제의 부재 시의 반응과 비교하여 무시할 수 있는 정도인 화합물이다.

본 발명의 다른 태양에서, 특정 농도의 본 발명의 프로스타글란딘 E₂-글리세릴 에스테르 길항제의 존재 하에, 둘 이상의 프로스타글란딘 E₂-글리세릴 에스테르 작용제와 프로스타글란딘 E₂-글리세릴 에스테르 작용제에 반응하는 조직 또는 세포를 접촉시켜, 프로스타글란딘 E₂-글리세릴 에스테르 작용제의 상대적인 활성을 측정할 수 있다. 상기 프로스타글란딘 E₂-글리세릴 에스테르 작용제 각각의 상대적인 활성은 상기 조직 및 세포의 상대적인 반응을 비교하여 결정한다.

해당 분야의 당업자는, 투여를 위해, 본 명세서에 개시된 화합물들이, 그 자체로 해당 분야에 공지되어 있는 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합될 수 있다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 특히, 전신적으로 투여되는 약물은 분말, 환약(pill), 정제 등으로, 또는 경구 또는 비경구 투여 또는 흡입에 적합한 용액, 에멀션, 현탁액, 에어로졸, 시럽 또는 엘릭시르(elixir)로서 조제될 수 있다.

고체 투여형을 위해, 비-독성 고체 캐리어는, 이에 제한되지는 않지만, 약제학적 등급의 만니톨, 락토오스, 녹말, 마그네슘 스테아레이트, 소디움 사카린, 폴리알킬렌 글리콜, 탈크, 셀룰로오스, 글루코오스, 수크로오스 및 마그네슘 카르보네이트를 포함한다. 고체 투여형은 코팅하지 않을 수 있으며, 또는 위장관에서의 분해 또는 흡수가 지연되도록 공지의 기술로 코팅하여 더욱 긴 기간 동안 지연된 작용을 제공하도록 할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 사용할 수 있다. 또한, 미국 특허 4,256,408; 4,166,452; 및 4,265,874에 기재된 기술로 코팅하여 제어 방출을 위한 삼투성 치료용 정제를 형성할 수 있다. 약학적으로 투여가능한 액체 투여형은 예를 들어, 물, 생리식염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등과 같은 캐리어 중에 하나 이상의 현재 유용한 화합물 및 선택적인 약학적 보조제를 포함하여 용액 또는 현탁액을 형성할 수 있다. 원하는 경우, 투여될 약학적 조성물은 또한 습윤제 또는 에멀션화제, pH 완충제 등과 같은 소량의 비독성 보조 물질을 포함할 수 있다. 이러한 보조 제제의 전형적인 예는 소듐 아세테이트, 솔비탄 모노라우레이트, 트라이에탄올아민, 소듐 아세테이트, 트라이에탄올아민 올레에이트 등이다. 이러한 투여형을 제조하는 실제 방법은 공지되어 있거나, 또는 해당 분야의 당업자에게 명백할 것이다; 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16th Edition, 1980]을 참조한다. 투여될 제형의 조성물은, 어떤 경우에, 원하는 치료 효과를 제공하기에 효과적인 양으로 다량의 하나 이상의 현재 유용한 화합물들을 포함한다.

비경구 투여는 일반적으로 피부하, 근육내, 또는 정맥내 주사를 특징으로 한다. 주사가능 약품들은 액체 용액 또는 현탁액, 주사 전에 액체 중에 용액화 또는 현탁액화 하기에 적합한 고체형태, 또는 에멀젼으로서 종래의 형태로 제조할 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들어 물, 생리식염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등이다. 또한, 원하는 경우, 투여되는 주사가능한 약학적 조성물은 또한 습윤제 또는 에멀션화제, pH 완충제 등과 같은 소량의 비-독성 보조 물질을 포함할 수 있다. 화합물은 또한 뼈에 국소 적용하기 위한 캐리어, 예를 들어, PEG화된 매트릭스 또는 피브린 트롬빈 매트릭스와 조합될 수 있다.

현재 유용한 화합물의 양 또는 투여되는 화합물은 물론 치료학적 효과 또는 원하는 효과에 따라, 처치되는 특정 포유류에 따라, 포유류의 상태의 위중도 및 특성에 따라, 투여 방법에 따라, 사용되는 특정 화합물 또는 화합물들의 효능 및 약리동력학에 따라, 그리고, 처방 의사의 판단에 따라 다르다. 현재 유용한 화합물 또는 화합물들의 치료학적으로 효과적 투여량은 약 0.5 ng/kg/일 또는 약 1 ng/kg/일 내지 100 mg/kg/일의 범위가 바람직하다.

본 발명의 화합물은 피부, 모발, 내부 기관 또는 다른 색소 세포의 과색소침착 질환, 또는 과도한 모발 성장을 겪는 것으로 알려진 다양한 포유류 종, 예를 들어, 사람, 고양이, 개 등에, 경구로, 비경구로, 또는 국소적으로, 약 0.1 내지 약 100 mg/kg, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 50 mg/kg 및 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 0.5 내지 약 25 mg/kg (또는 약 1 내지 약 2500 mg, 바람직하게는 약 5 내지 약 2000 mg)의 투여량 범위 내의 효과적인 양을, 단일 투여 요법으로 또는 1일 투여량을 2 내지 4회로 나누어 투여할 수 있다. 염증 질환의 경우, 본 발명의 화합물은 상기와 같이, 국소적으로, 경구로, 또는 국소 주사에 의해서 주어질 수 있다.

활성 성분은, 색소침착 또는 모발 성장 등을 감소시키기 위한 국소적 형태로 투여량 단위당 약 5 내지 약 500 mg의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III의 화합물 또는 화합물 혼합물을 함유하는 정제, 캡슐, 용액 또는 현탁액과 같은 조성물에 이용될 수 있다(0.01 내지 5 중량%의 화학식 I의 화합물, 1일 1 내지 5회 치료). 활성 성분은 종래의 방식으로 생리학적으로 허용가능한 비히클 또는 캐리어, 부형제, 결합제, 방부제, 안정제, 향료 등과 배합될 수 있거나, 또는 허용되는 약학적 관행으로 여겨지는 국소 캐리어, 예를 들어, 미네랄 오일과 배합될 수 있다.

상기한 상세한 설명은 본 발명을 구현하는 데 사용할 수 있는 특정 방법 및 조성을 상세히 설명한 것으로, 심사숙고한 최선의 방법을 나타낸다. 그러나, 본 기술분야의 통상의 숙련자에게는 바람직한 약리학적 성질을 가지는 다른 화합물이 유사한 방법으로 제조될 수 있고, 개시된 화합물은 또한 다른 출발물질로부터 얻을 수 있음이 명백할 것이다. 본 발명의 프로스타글란딘 길항제를 포함하는 다른 약학적 조성물이 제조 및 사용되어 근본적으로 동일한 결과를 얻을 수 있다. 마지막으로, 상기 발명을 화학식 I의 화합물을 참조하여 설명하였으나, 이러한 화합물의 명백한 변형이 본 발명의 범주 내에 포함된다.

그러므로, 상기한 상세한 설명으로, 본 발명의 전체 범주를 제한하여 축소해서는 안 되며, 오히려 본 발명의 범위는 첨부된 특허청구범위의 합법적인 구성에 의해서만 결정되는 것이다.

Claims

하기 화학식 I로 나타내어지는 프로스타글란딘 수용체 길항제 활성을 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[화학식 I]

[여기서, R은 C(O)R³-CH₂-CH(OH)(CH₂OH) 또는 C(O)R³-CH(CH₂OH)₂이고, R³는 O, NR⁴, S 및 C(R⁵)₂로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서, R⁴는 H, 하이드로카르빌 및 헤테로원자-치환된 하이드로카르빌 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼을 나타내고, 여기서, 상기 헤테로원자는 할로겐, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 즉, O, S 및/또는 N이 O, S, 또는 N-함유 라디칼로서 포함될 수 있으며, R⁵는 H, 하이드로카르빌 및 헤테로원자-치화된 하이드로카르빌 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼을 나타내며, 여기서, 상기 헤테로원자는 할로겐, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 즉, O, S 및/또는 N이 O, S, 또는 N-함유 라디칼로서 포함될 수 있으며;
m은 1 내지 3의 정수이고;
n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고;
A는 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 여기서, 상기 헤테로아릴은 헤테로아릴 고리 및 그의 헤테로원자 치환된 유도체에서 하나 이상의 산소, 황, 또는 질소로 치환될 수 있고;
R¹ 및 R²는 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₃-C₇ 사이클로알킬, C₄-C₁₂ 알킬사이클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴, C₇-C₁₂ 알킬아릴 라디칼 및 그의 헤테로원자-치환된 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 상기 라디칼에서 하나 이상의 수소 또는 탄소 원자는 할로겐, 산소, 질소 또는 황-함유 라디칼로 치환될 수 있다].
제1항에 있어서, 화학식 II로 나타내어지는 화합물.
[화학식 II]

[여기서, X는 H, C₁-C₆ 알킬, 하이드록실, 할로겐, COOR⁶, NO₂, CF₃, N(R⁶)₂, CON(R⁶)₂, SR⁶, 설폭시, 설폰, CN 및 OR⁶로 이루어진 군으로부터 선택되며, R⁶는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이다].
제2항에 있어서, m은 1 또는 2인 화합물.
제2항에 있어서, n은 2 내지 4인 화합물.
제2항에 있어서, R¹ 및 R²는 H, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₇ 사이클로알킬 및 C₄-C₁₂ 알킬사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제2항에 있어서, X는 수소 또는 할로겐인 화합물.
제6항에 있어서, X는 플루오로인 화합물.
제1항에 있어서, 화학식 III으로 나타내어지는 화합물.
[화학식 III]

[여기서, Y는 O 또는 S이고, Z는 N 또는 CH이고, X는 H, C₁-C₆ 알킬, 하이드록실, 할로겐, COOR⁶, NO₂, N(R⁶)₂, CON(R⁶)₂, SR⁶, 설폭시, 설폰, CN 및 OR⁶로 이루어진 군으로부터 선택되고, R⁶는 C₁-C₆ 알킬이다].
제8항에 있어서, m은 1 또는 2인 화합물.
제8항에 있어서, n은 2 또는 4인 화합물.
제8항에 있어서, R¹ 및 R²는 H, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₇ 사이클로알킬 및 C₄-C₁₂ 알킬사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제8항에 있어서, X는 수소 또는 할로겐인 화합물.
제12항에 있어서, X는 플루오로인 화합물.
제1항에 있어서, 3-(2-{(1R,2R,3S,4R)-3-[4-(4-사이클로헥실-부틸카르바모일)-옥사졸-2-일]-7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸}-4-플루오로-페닐)-프로피온산, 1,3-다이하이드록시프로프-2-일 에스테르인 화합물.
제1항에 있어서, 3-(2-{(1R,2R,3S,4R)-3-[4-(4-사이클로헥실-부틸카르바모일)-옥사졸-2-일]-7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸}-4-플루오로-페닐)- 1,3-다이하이드록시프로프-2-일-프로피온아미드인 화합물.
제1항에 있어서, 3-(2-{(1R,2R,3S,4R)-3-[4-(4-사이클로헥실-부틸카르바모일)-옥사졸-2-일]-7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸}-4-플루오로-페닐)-프로피온산, 1,2-다이하이드록시프로프-3-일 에스테르인 화합물.
제1항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내어지는 화합물.