NO338341B1 - TRPV1-agonister, formuleringer inneholdende dem og anvendelser derav - Google Patents

TRPV1-agonister, formuleringer inneholdende dem og anvendelser derav Download PDF

Info

Publication number
NO338341B1
NO338341B1 NO20070531A NO20070531A NO338341B1 NO 338341 B1 NO338341 B1 NO 338341B1 NO 20070531 A NO20070531 A NO 20070531A NO 20070531 A NO20070531 A NO 20070531A NO 338341 B1 NO338341 B1 NO 338341B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
ethyl acetate
petroleum ether
nmr
mhz
Prior art date
Application number
NO20070531A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20070531L (no
Inventor
Paolo Morazzoni
Gabriele Fontana
Antonella Riva
Giovanni Appendino
Vincenzo Di Marzo
Original Assignee
Indena Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Indena Spa filed Critical Indena Spa
Publication of NO20070531L publication Critical patent/NO20070531L/no
Publication of NO338341B1 publication Critical patent/NO338341B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C303/44—Separation; Purification
    • C07C303/46—Separation; Purification from by-products of refining mineral oils with sulfuric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/46—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by amide or nitrile radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører ricinolsyrederivater med formel som angitt i krav 1 og med agonistisk aktivitet mot vanilloidreseptor type-1.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Vanilloidreseptor type 1 (VRI eller TRPV1) tilhører den store familien av transiente reseptor potensielle kationkanaler (TRPV) med seks frans-membrandomener. TRPV1 er den eneste TRPV-kanalen som for tiden er kjent for å kunne aktiveres med naturlige produkter, capsaicin og resiniferatoksin er det mest kjente og studer-te (Sterner and Szallasi, Trends Pharmacol. Sei. 1999, 20, 459-465). Det er til i dag kjent at, mens andre TRPV-kanaler, slik som TRPV2, TRPV3 og TRPV4 (også kjent som "VRl-lignende (VRL) reseptorer") alene er ansvarlig for mekaniske, osmotiske eller termiske stimulanser og distribueres i prinsippet likt i de ulike vevene hos pat-tedyr, virker TRPV1 spesielt som en molekylær integrator av indusert smertestimu-lering, f.eks. ved varme, protoner og vegetabilske toksiner og uttrykkes hovedsak-lig i perifer sensortype C og A5 fibre (Gunthorpe et al., Trends Pharmacol. Sei. 2002, 23, 183-191).
VRl-Knockout-studier på transgene mus viste entydig rollen til TRPV1 i i delvis per-sepsjon og transmisjon av "termisk" eller "inflammatorisk" smerte (Caterina et al., Science 2000, 288, 306-313; Davis et al., Nature 2000, 405, 183-187). Andre studier foreslo at TRPV1 også er involvert i intestinale inflammatoriske forstyrrelser (Yiangou et al., Lancet 2001, 357, 1338-1339), nevorpatisk smerte (Walker et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304, 56-62), fekal inkontinens og patologisk hoste (Chung and Chang, Pulm. Pharmacol. Ther. 2002, 15, 335-338). TRPV1 spiller ty-delig en fundamental rolle også i kontrollen av urinblærefunksjon (Birder et al., Nat. Neurosci. 2002, 5, 856-860) og i kontrollen av nevronal plastisitet, kropps-temperatur, matinntak, energiforbruk og bevegelse (Di Marzo et al., Eur. J. Pharmacol. 2001, 420, 123-131).
Nevroner som uttrykker TPRVl-reseptorer kan desensibiliseres rett etter aktivering av enkelte agonister, slik som capsaicin. Ut fra et praktisk synspunkt, overvinnes startbrenningsfølelsen grunnet agonistvirkningen ved en paradokseffekt. VR1-takyfylakse kan også forklare årsaken til andre medisinske effekter beskrevet for capsaicin og chilipepper, slik som de velkjente antiemetiske og antiinflammatoriske effektene og den nevrobeskyttende effekten mot glutamatekscitotoksisitet. Capsaicin og dens analoge resiniferatoksin anvendes også i behandlingen av urininkontinens (hvori nerveenderkarakterisert vednærværet av VR deltar i overførselen av den blæretømmende refleksen), mens capsaicin syntetiske derivater, det mest kjente er olvanil, har blitt patentert som orale analgetika. Den farmasøytiske indu-strien er imidlertid fremdeles spesielt interessert i utviklingen av mer potente TRPVl-agonister.
Fra artikkelen til Appendino, G. et al «N-Acylvanillamides: Development of an Ex-peditious Synthesis and Discovery of New Acyl Templates for Powerful Activation of the Vanilloid Receptor», J. Med. Chem., 2002, 45 (17), s. 3739-3745 er det kjent forbindelser med aktiveringspotensiale overfor vanilloidreseptor.
BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har følgende generelle formel (I)
hvori
X representerer to hydrogenatomer, en n-binding, oksygen eller metylen;
R2 er et C6-C12-aryl- eller a ry la I kyl rest;
R3 er hydrogen, 2-hydroksyetyl eller 2-aminoetyl.
R2 er fortrinnsvis fenyl, benzyl eller fenetyl og R3 er fortrinnsvis hydrogen.
Disse forbindelsene er potente TPVRl-agonister og er derfor nyttige for behandlingen av smerte eller urininkontinens eller inflammatoriske tarmforstyrrelser.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske sammensetninger omfattende forbindelsene med formel (I) som aktive prinsipper i effektiv mengde. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan være i racemisk eller enantiomerisk ren form, mer foretrukket 12R. Konfigurasjonen av dobbeltbindingen kan være E eller Z, mer foretrukket Z. De aktuelle forbindelsene kan også foreligge som farmakologisk akseptable salter av forbindelse med formel (I).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres f.eks. gjennom fremgangsmåtene rapportert under; andre reagenser og utgangsmaterialer kan velges for å oppnå andre forbindelser med formel (I).
Ifølge den enkleste syntetiske tilnærmelsen, fremstilles forbindelsene ifølge oppfinnelsen fra ricinolsyrevanillammid, ifølge skjema 1.
Ricinolsyrevanillamid, fremstilt i henhold til litteraturen, underkastes eventuelt cyk-lopropanasjon eller epoksidasjon og det resulterende intermediatet forestres med et passende acylerende middel. Aktiverte karboksylsyrederivater passende for fore-stringen er syrehalider, spesielt klorider, samt blandede anhydrider eller addukter med karbodiimid, ifølge fremgangsmåtene kjent i faget. Esteren av para-hydrok-sylet av vanillaminresiduet hydrolyseres deretter selektivt for å gi det tilsvarende hydroksyderivatet, som er et mål med foreliggende oppfinnelse. Om ønsket kan fenolhydroksylet deretter foretres med et aminoetyl eller et hydroksyetylresidu. Alternativt kan intermediatene nyttige for syntesen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse oppnås også startende fra trikloretanolricinoleat ifølge skjema 2.
Trikloretanolricinoleat, fremstilt ifølge litteraturen, acyleres på 12-stillingen med en aktivert karboksylsyre, lignende det som er angitt over. Trikloretylesteren hydrolyseres deretter selektivt for å gi 12-acylricinolsyre som deretter omdannes til amid
ved kondensering med vanillamin.
De samme fremgangsmåtene kan med hell anvendes for trans- og 12-S-isomerer, eller for de mettede analogene av naturlig ricinolsyre.
Den biologiske aktiviteten av produktene ifølge oppfinnelsen ble målt både in vitro og in vivo.
In vitro-effekten av forbindelsene med formel (I) på TRPV1 ble studert ved å måle konsentrasjonen av intracellulært kalsium i HEK-293-celler (som overuttrykker hu-mant TRPV1); kalsiumkonsentrasjon i nærværet av 4 uM ionmycin ble tatt som den maksimale referanseverdien (Hayes et al., Pain 2000,88,205-215). Resultatene er rapportert i etterfølgende tabell 1.
Aktiviteten til forbindelsen ifølge eksempel 2 ble også evaluert i rotter gjennom in wVo-testen av indusert urininkontinens.
Sprague Dawley-rotter (250 ± 10 g) ble anestisert med kloralhydrat. Urinblæren ble åpnet gjennom et snitt langs abdomenmedianlinjen, og fettvevet som omgir urinrøret og urinlederne ble fjernet. Det proksimale urinrøret ble deretter festet med ikke-absorberende kirurgitråd for å danne delvis urinrørsobstruksjon. Etter 8 uker ble forandring av blærefunksjonalitet observert og det cystometriske mønste-ret ble forandret, antallet vannlatinger per time økte spesielt.
På behandlingsdagen ble forbindelsen ifølge eksempel 2, forbindelsen fremstilt iføl-ge Appendino et al. og resiniferatoksin som referansestandarden oppløst i etanol og dryppet i blæren ved konsentrasjon på 50 nM. Dryppingen varte 30 min: i løpet av denne perioden ble infusjonspumpen for saline skrudd av. Etter inkubasjon ble blæ ren tømt for enhver medikamentløsning, deretter ble infusjonspumpen skrudd på igjen.
En vesentlig økning i antallet vannlatinger per time ble observert i ikke-behandlede opererte dyr. Derimot, i dyr behandlet med forbindelsen ifølge oppfinnelsen og med resiniferatoksin forble antallet vannlatinger likt det for ikke-opererte dyr. Svært lav aktivitet ble også observert også for produktet til Appendino et al.
Resultatene av eksperimentet er rapportert i den etterfølgende tabell 2.
Som potente agonister av TPRVl-reseptoren kan forbindelser (I) anvendes i behandlingen av urininkontinens, i lindringen av nevropatisk smerte og i terapien av inflammatoriske tarmforstyrrelser.
Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske sammensetninger omfattende forbindelser (I) i kombinasjon med passende bærere eller fortynningsmidler. De farmasøy-tiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan administreres gjennom ulike ad-ministrasjonsruter, f.eks. gjennom den orale, rektale, intravenøse, intramuskulære, subkutane, intrathekale, epidurale eller intracerebroventrikulære ruten. Passende bærere for injiserbare formuleringer omfatter oljer, propylen- eller etylenglykol, fysiologisk løsning, etanol, vegetabilske oljer og isopropylmyristat eller andre løse-midler vanligvis anvendt for fremstillingen av injiserbare løsninger.
For å fremstille injiserbare formuleringer kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen lø-ses, suspenderes eller emulgeres i vandige løsemidler, slik som fysiologisk løsning, 5 % dekstrose eller ikke-vandige løsningsmidler slik som vegetabilske oljer, mettede syntetiske glyserider, estere av langkjede alifatiske syrer eller propylenglykol. Formuleringene kan også inkludere passende eksipienser, slik som løsningshjelpe- midler, isotoniske midler, suspenderingsmidler, emulgatorer, stabilisatorer og kon-serveringsmidler.
For topisk anvendelse kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen formuleres som kremer eller salver.
Den farmasøytiske sammensetningen av oppfinnelsen kan anvendes:
for å lindre smerte forårsaket av post-herpeslignende nevralgi, diabetisk nevropati, post-mastektomisyndrom, sympatisk refleksdystrofi, tvillingnervenevral-gi, oral nevropatisk smerte, osteoartritt, revmatoid artritt, fibromyalgi, Guillain-Barré-syndrom;
for å lindre smerte som ikke kan behandles forårsaket av bilateral perifer nevropat;
for å lindre kløe forårsaket av psoriasis, hemodialyse, aquagenisk kløe, vul-va-vestibulitt, notalgia paresthetica, underarmskløe;
for å behandle gruppehodepine, vasomotorisk rhinitt eller allergisk rhinitt (som intranasale dråper);
for å behandle blærehypersensibilitet eller ryggmargsdetrusorhyperrefleksi (som intrablæreløsning).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har potent analgesisk effekt og mulig antiinflammatorisk aktivitet, og de farmasøytiske formuleringene inneholdende dem kan anvendes for å lindre eller behandle akutt eller kronisk inflammatorisk smerte, inflammasjon og tranginkontinens.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes i form av farmakologisk akseptable salter, alene eller i passende kombinasjon, eventuelt i tilsetning med andre aktive ingredienser.
Dosen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen varierer avhengig av tilstandene og pa-sientens vekt, sykdommens alvorlighet, farmasøytisk form, administrasjonsrute og varighet, og kan etableres av ekspertklinikeren. I prinsipp vil dosen strekke seg fra 0,1 ug til 100 mg/kg, fortrinnsvis fra 1 ug til 100 mg/kg/die. Preparatet kan admi nistreres som enkel eller gjentatt dose. Forbindelsesprosentdelene i sammensetningene kan strekke seg fra 0,0001 til 10 vekt%, fortrinnsvis fra 0,0001 til 1 % basert på sammensetningens vekt.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen mer detaljert.
Eksempel I - 12, 4'- difenylacetylrinvanil
En løsning av 1,56 g rinvanil (3,6 mmol) i toluen (20 ml) tilsettes med 2 ekv. mol fenyleddiksyre (1,0 g, 7,2 mmol), 2 ekv. mol dicykloheksylkarbodiimid (1,45 g, 7,2 mmol) og 1 ekv. mol DMAP (440 mg, 3,6 mmol). Reaksjonen settes under omrø-ring ved romtemperatur og overvåkes med TLC (6:4 petroleumseter/etylacetat Rfp= 0,31; Rfa= 0,60). Etter 3 timer filtreres blandingen og løsemidlet inndampes. Det resulterende råstoffet kan enten anvendes som sådan for det etterfølgende trinnet eller gjenvinnes med kolonnekromatografi.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,39 - 7,17 (m, 10 H), 6,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 5,86 (br s, 1H), 5,44 (m, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,87 (quint, J = 6,0 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 2,29 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,20 (t, J = 7,4 Hz), 2,01 (m, 2H), 1,66 (m, 2 H), 1,52 (m, 2H), 1,29 (br m), 1,21 (br m), 0,86 (brt, J = 7,1 Hz, 3H).
<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 175,5 (s), 173,9 (s), 149,3 (s), 147,6 (s), 134,4 (s), 132,1 (d), 130,4 (s), 128,3 (d), 128,6 (d), 127,1 (d), 124,2 (d), 120,8 (d), 114,4 (d), 110,8 (d), 74,8 (d), 56,0 (q), 43,5 (t), 41,8 (t), 36,9 (t), 33,5 (t), 31,8 (t), 29,5 (t), 29,3 (t), 28,18 (t), 27,4 (t), 25,8 (t), 25,2 (t), 22,6 (t), 14,2 (q).
CI-MS: 670(M+H)<+>.
Eksempel II - 12- Fenvlacetvlrinvanil
Det rå 12,4'-difenylacetylrinvanil (3,6 mmol, beregnet) av eksempel I løses i diklormetan (20 ml) behandles med 5 ekv. mol pyrrolidin (1,52 ml, 1,30 g, 18,0 mmol). Reaksjonen omrøres magnetisk ved romtemperatur og overvåkes med TLC (6:4 petroleumseter/etylacetat Rfp=0,8; Rfa=0,5). Etter 3 timer opparbeides reaksjonen ved vasking med 2N H2S04og saltlake. Den organiske fasen tørkes (Na2S04), filtreres og inndampes, og residuet renses med kolonnekromatografi
(37 g silikagel, pakket med 7:3 petroleumseter/etylacetat eludert med 6:4, 4:6; fraksjoner på omkring 20 ml samles opp). 1,6 g (80 %) fenylacetylrinvanil oppnås. Forbindelsen er en olje ved romtemperatur, men i fryseren stivner den til et hvitt pulver.
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,26 (m, 5 H), 6,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 5,69 (br s, 1H), 5,65 (br s, 1H), 5,41 (m, 1H), 5,27 (m, 1H), 4,85 (quint, J = 6,0 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,17 (t, J = 7,4 Hz), 1,95 (m, 2H), 1,63 (m, 2 H), 1,50 (m, 2H), 1,27 (br m), 1,20 (br m), 0,85 (brt, J = 7,1 Hz, 3H).
<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 177,0 (s), 173,5 (s), 171,7 (s), 156,6 (s), 147,2 (s), 145,4 (s), 141,6 (d), 136,8 (s), 132,7 (S), 130,2 (d), 129, 5 (d), 129,3 (d), 128,5 (d), 128,3 (d), 127,5 (d), 127,0 (d), 126,2 (d), 124,1 (d), 120,6 (d), 114,9 (d), 110,9 (d), 106,1 (d), 74,6 (d), 56,3 (q), 43,8 (t), 43,4 (t), 41,9 (t),36,6 (t),4, 31,8 (t), 29,1 (t), 27,2 (t), 25,9 (t), 25,3 (t), 22,6 (t), 13,9 (q).
CI-MS: 552 (M+H)<+>.
Eksempel III - 2', 2', 2'- trikloretvlricinoleat
3 g ricinolsyre (M.W. =298,47; 10,07 mmol) løses i 30 ml toluen, tilsettes med 2 ekv. mol trikloretanol (M.W. = 149,40; 20,14 mmol; 3,0 g; d = l,55; 1,9 ml), 1 ekv.
mol dicykloheksylkarbodiimid (M.W.= 202; 10,07 mmol; 2,0 g) og 1 ekv. mol DMAP (M.W.= 122; 10,07 mmol; 1,23 g). Den resulterende blandingen omrøres magnes-tiskved romtemperatur og reaksjonen overvåkes med TLC (8:2 heksan/hetylacetat Rfp= 0,14; Rfa= 0,53). Etter 18 timer filtreres blandingen og løsemidlet inndampes. Råstoffet renses med filtrering på silikagel, ved anvendelse av 9:1 petroleumseter/etylacetat som eluent. 4,3 g produkt (kvantitativt utbytte) oppnås.
<*>H NMR (300 MHz): 5 5,53 (m, 1H), 5,41 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,60 (br t, J = 6,0 Hz, 1H), 2,44 (t, J =7,4 Hz, 2H), 2,20 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,03 (m, 2H), omkring 1,68 (m, 2 H), omkring 1,20 (br m, 20H), 0,87 (brt, J = 7,1 Hz, 3H).
Eksempel IV - 2', 2', 2'- Trikloretvl 12- fenvlacetvlricinoleat
4,3 g 2',2',2'-trikloretylricinoleat (10,7 mmol) løses i 30 ml toluen og tilsettes med 2,5 ekv. mol fenyleddiksyre (3,4 g, 25,2 mmol), 2,5 ekv. mol dicykloheksylkarbo-
diimid (5,0 g, 25,2 mmol) og 1,5 ekv. mol DMAP (1,8 g, 15,0 mmol). Blandingen omrøres ved romtemperatur og reaksjonen overvåkes med TLC (alumina, petroleumseter/etylacetat 8:2, Rfp=0,50; Rfa=0,76). Etter 30 minutter filtreres dicykloheksylurea fra og løsemidlet inndampes for å oppnå et råstoff, som deretter renses med kolonnekromatografi (35 g aluminagel, 95:5 petroleumseter-etylacetat, fraksjoner: omkring 20 ml). 4,6 g produkt oppnås (84 %).
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,25 (m, 5H), 5,41 (m, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,86 (quint, J = 6,0 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,45 (br t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,26 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,68 (m, 2 H), 1,51 (m, 2H), omkring 1,29 (br m), omkring 1,21 (br m), 0,86 (br t, J = 7,1 Hz, 3H).
Eksempel V - 12- fenvlacetvlricinolsvre
4,6 g (8,4 mmol) 2',2',2'-trikloretyl 12-fenylacetylricinoleat løses i 40 ml av en 1:1 eddiksyre/MeOH-løsning, tilsettes deretter med 4,6 g aktivert sinkpulver under sterk omrøring, og reaksjonen overvåkes med TLC (petroleumseter/etylacetat 8:2; Rfp=0,69; Rfa=0,36). Etter 18 timer filtreres blandingen gjennom kiselgur, vasking med etylacetat. Filtratet konsentreres, vaskes med vann og med en natriumbikar-bonatmettet løsning, tørkes deretter over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Råstoffet renses med kolonnekromatografi (60 g silikagel, 95:5 petroleumseter-etylacetat, fraksjoner: omkring 20 ml). 1,85 mg produkt (53 %) oppnås.
<*>H NMR (300 MHz): 5 7,25 (m, 5H), 5,41 (m, 1H), 5,26 (m, 1H), 4,86 (quint, J = 6,0 Hz, 1H), 3,58 (s, 2H), 2,34 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,28 (brt, J = 6,7 Hz, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,62 (m, 2 H), 1,51 (m, 2H), omkring 1,29 (br m), omkring 1,21 (br m), 0,86 (brt, J = 7,1 Hz, 3H).
Eksempel VI - 12- fenvlacetvlrinvanil
1,85 g 12-fenylacetylricinolsyre løses (4,4 mmol) i 15 ml tørr diklormetan og tilsettes med 2 ekv. mol vanillaminhydroklorid (835 mg, 4,4 mmol), 4 ekv. mol TEA (2,45 ml, 1,78 g, 17,6 mmol) og 1,2 ekv. mol polyfosforsyre (50 % EtOH-løsning, 3,4 ml, 1,68 g, 5,28 mmol). Reaksjonen omrøres ved romtemperatur og overvåkes med TLC (6:4: Rfp= 0,67; Rfa=0,37). Etter 3 timer inndampes løsemidlet og råstoffet renses med kolonnekromatografi (50 g silikagel, eluert med 7:3 petroleumseter/etylacetat, fraksjoner: omkring 20 ml). Produktet renses ytterligere ved filtre-
ring gjennom alumina (6:4 til 4:6 petroleumseter/etylacetat). 512 mg fenylacetylrinvanil oppnås (23 %).
Eksempel VII - 2', 2', 2'- trikloretvl 12- benzovlricinoleat
200 mg 2',2',2'-trikloretylricinoleat (M.W.=429,85; 0,46 mmol) løses i 2 ml toluen og tilsettes med 1 ekv. mol benzosyre (M.W.= 122,12; 0,46 mmol, 56 mg), 1 ekv. mol dicykloheksylkarbodiimid (M.W.=206,33; 0,46 mmol, 95 mg) og 1 ekv. mol DMAP (M.W. = 122,17; 0,46 mmol, 56 mg). Blandingen omrøres ved romtemperatur og reaksjonen overvåkes med TLC (95:5 heksan/etylacetat, Rfp= 0,05; Rfa=0,32). Etter 30 minutter tilsettes én eller flere ekvivalenter av benzosyre, dicykloheksylkarbodiimid og DMAP. Selv om reaksjonen ikke er fullført, opparbeides den etter ytterligere 18 timer omrøring: dicykloheksylurea filtreres og filtratet inndampes. Råstoffet renses med kolonnekromatografi (5 g silikagel, 95:5 heksan/etylacetat, fraksjoner på omkring 5 ml ble samlet opp). 195 mg produkt oppnås (79 %).
<*>H NMR (300 MHz): 5 8,03 (Bz AA'), 7,61 (Bz C), 7,52 (Bz BB'), 5,42 (m, 2H), 5,14 (quint, J = 6,0 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,60 (brt, J = 6,0 Hz, 2H), 2,43 (m, 4H), 2,02 (m, 2H), omkring 1,64 (m, 2 H), omkring 1,20 (br m, 20H), 0,86 (brt, J = 7,1 Hz, 3H).
<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 177,0 (s), 173,5 (s), 171,7 (s), 156,6 (s), 147,2 (s), 145,4 (s), 141,6 (d), 136,8 (s), 132,7 (S), 130,2 (d), 129. 5 (d), 129,3 (d), 128,5 (d), 128,3 (d), 127,5 (d), 127,0 (d), 126,2 (d), 124,1 (d), 120,6 (d), 114,9 (d), 110,9 (d), 106,1 (d), 74,6 (d), 56,3 (q), 43,8 (t), 43,4 (t), 41,9 (t), 36,6 (t),4, 31,8 (t), 29,1 (t), 27,2 (t), 25,9 (t), 25,3 (t), 22,6 (t), 13,9 (q).
CI-MS: 552 (M+H)<+>.
Eksempel VIII - 12- benzovlricinolsvre
185 mg 2',2',2'-trikloretyl 12-benzoylricinoleat (M.W. = 533,95; 0,35 mmol) løses i 2 ml av en 1:1 eddiksyre/MeOH-løsning, tilsettes deretter 200 mg aktivert sinkpulver under sterk omrøring og reaksjonen overvåkes med TLC (8:2 heksan/etylacetat; Rfp=0,42; Rfa=0,17). Etter 3 timer filtreres blandingen gjennom kiselgurvasking med etylacetat. Det organiske sjiktet konsentreres, vaskes med vann og en natriumbikarbonatløsning, tørkes deretter over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Residuet renses med kolonnekromatografi (2,5 g silikagel, 95:5 petroleums-
eter/etylacetat, fraksjoner på omkring 5 ml samles opp). 68 mg produkt (48 %) oppnås.
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 5 8,02 (Bz AA'), 7,54 (Bz C), 7,43 (Bz BB'), 5,43 (m, 2H), 5,12 (quint, J = 6,0 Hz, 1H), 3,60 (brt, J = 6,0 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,34 (t, J = 7,4 Hz), 2,01 (m, 2H), omkring 1,64 (m, 4 H), omkring 1,26 (br m, 20H), 0,86 (brt, J = 7,1 Hz, 3H).
Eksempel IX - 12- benzovlrinvanil
60 mg 12-benzoylricinolsyre (M.W.=402,57; 0,15 mmol) løses i 2 ml tørr diklormetan og tilsettes med 2 ekv. mol vanillaminhydroklorid (M.W. = 189,64; 0,30 mmol; 56,89 mg), 8 ekv. mol TEA (M.W. = 101; 1,2 mmol; 121 mg; d=0,726; 167
pl) og 3 ekv. mol polyfosforsyre (M.W.=318,19; 0,45 mmol; 34,2 mg; 50 % EtOH-løsning, 68 pl). Blandingen las omrøre ved romtemperatur og reaksjonen overvåkes med TLC (8:2 petroleumseter/etylacetat; Rfp=0,41; Rfa=0). Etter 2 timer inndampes løsemidlet og råstoffet renses med kolonnekromatografi (2,5 g silikagel, 8:2 petroleumseter/etylacetat, fraksjoner: omkring 5 ml). 31 mg benzoylrinvanil (38 %) oppnås.
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 5 8,02 (Bz AA'), 7,54 (Bz C), 7,42 (Bz BB'), 6,84 (dd, J = 8, 3 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,78 (br s, 1H), 5,41 (m, 2H), 5,11 (quint, J = 6,0 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,60 (brt, J = 6,0 Hz, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,16 (t, J = 7,4 Hz), 2,01 (m, 2H), omkring 1,64 (m, 4 H), omkring 1,26 (br m, 20H), 0,85 (brt, J = 7,1 Hz, 3H).
Eksempel X - 9, 10- metylrinvanil
I en tohalset rundbunnet kolbe og under nitrogenatmosfære, løses 300 mg rinvanil (M.W.=433,62; 0,69 mmol) i 29 ml vannfritt toluen (29 ml) og behandles med 15 ekv. mol dietylsink (1,0 M i heksan; 10,35 mmol; 10,35 ml) og 15 ekv. mol bis-iodometan (M.W.=268,84; 10,35 mmol; 2,78 g; d=3,325g/ml; 837 pl). Løsningen omrøres ved 65 °C og blir rose når et hvitt faststoff begynner å presipitere. Reaksjonen overvåkes med TLC på sølvsilika (6:4 petroleumseter/etylacetat; Rf p=0; Rfa=0,l).
Etter 7 timer avkjøles blandingen til 0 °C, tilsettes med 2N H2S04og ekstraheres med etylacetat, deretter vaskes det organiske sjiktet med NaHC03og saltlake. Et ter tørking (Na2S04) og inndamping renses råstoffet med kolonnekromatografi (15 ml silika, pakkes med petroleumseter/etylacetat 7:3 og elueres med en 6:4 blan-ding av de samme løsemidlene; fraksjoner: omkring 8 ml). 119 mg produkt (40 %) oppnås.
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 5 6,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 5,70 (br s, 1H), 5,65 (br s, 1H), 4,36 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,76 (quint, J = 6,0 Hz, 1H), 2,17 (t, J = 7,4 Hz), 1,27 (br m), 1,20 (br m), 0,835 (brt, J = 7,1 Hz, 3H), 0,61 (m, 2H).
CI-MS: 448 (M+H)<+>.
Eksempel XI - 9, 10- metvlen- 12, 4'- difenylacetvlrinvanil
100 mg 9,10-metyl rinvanil (M.W.=447,65; 0,22 mmol) løses i 2 ml toluen og tilsettes med 2 ekv. mol fenyleddiksyre (M.W. = 136; 0,44 mmol; 60 mg), 2 ekv. mol dicykloheksylkarbodiimid (M.W.= 202; 0,44 mmol; 89 mg) og 1 ekv. mol DMAP (M.W.= 122; 0,22 mmol; 27 mg). Blandingen omrøres ved romtemperatur og reaksjonen overvåkes med TLC (6:4 petroleumseter/etylacetat Rfp=0,23; Rfa= 0,42). Etter 3 timer fjernes dicykloheksylurea ved filtrereing og løsemidlet inndampes. Det resulterende råstoffet kan anvendes som sådan for den etterfølgende reaksjonen eller renses med kromatografi (5 g silikagel, 8:2 petroleumseter/etylacetat som eluent).
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,39 - 7,17 (m, 10 H), 6,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 5,72 (br s, 1H), 5,64 (br s, 1H), 4,93 (quint, J = 6,0 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,65 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,17 (t, J = 7,4 Hz), 1,27 (br m), 1,20 (br m), 0,84 (br t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,57 (m, 2H).
<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 175,5 (s), 173,9 (s), 149,7 (s), 147,1 (s), 134,5 (s), 132,2 (d), 130,4 (s), 128,2 (d), 128,1 (d), 127,5 (d), 124,2 (d), 120,8 (d), 114,6 (d), 110,3 (d), 75,6 (d), 56,0 (q), 43,6 (t), 41,9 (t), 33,2 (t),4, 31,8 (t), 30,1 (t), 29,5 (t), 39,4 (t), 25,9 (t), 25,1 (t), 22,6 (t), 14,2 (q), 11,0 (t).
CI-MS: 684 (M+H)<+>.
Eksempel XII - 9, 10- metylen- 12- fenvlacetvlrinvanil I
Råstoffet 9,10-metylen-12,4'-difenylacetylrinvanil fra eksempel XI (0,22 mmol, teoretisk) løses i diklormetan (20 ml) og tilsettes med 5 ekv. mol pyrrolidin (M.W.=71,12; 1,1 mmol; 78 mg; d=0,86 g/ml; 90 pl). Etter 3 timer er reaksjonen fullført (TLC over alumina, eluent: 6:4 petroleumseter/etylacetat; Rfp=0,8; Rfa=0,5; Rfb=0,45; TLC på silika med den samme eluenten: Rfp=0,42; Rfa=0,39; kun en flekk vises). Det organiske sjiktet vaskes med 2N H2S04og saltlake og tør-kes over natriumsulfat. Etter inndamping av løsemidlet, renses råstoffet ved kolonnekromatografi (10 ml silica, 7:3 til 4:6 petroleumseter/etylacetat). 75 mg produkt (60 %) oppnås.
<*>H NMR (300 MHz): 5 7,26 (m, 5 H), 6,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 5,70 (br s, 1H), 5,65 (br s, 1H), 4,95 (quint, J = 6,0 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 2,17 (t, J = 7,4 Hz), 1,63-1,52 (m, 6H), 1,27 (br m), 0,84 (brt, J = 7,1 Hz, 3H), 0,58 (m, 3H), - 0,30 (m, 1H).
Eksempel XIII - TPRVl- bindinqsassay
Affinitet med human TRPV1 ble målt ved utskifting av [3H]RTX (48 Ci/mmol, NEN-Dupont) fra HEK cellemembraner (50 pg/rør) ifølge fremgangsmåten beskrevet av Ross (Ross et al., Br. J. Pharmacol. 2001, 132, 631-640). Under disse betingelsene var Kd og Bmax for [<3>H]RTX 0,5 nM og 1,39 pmol/mg protein. Ki av utskiftingen av 1 nM [3H]RTX ble beregnet fra IC50-verdien (oppnådd med GraphPad programvar) ved anvendelse av Cheng-Prusoffs ligning. Spesifikk binding ble beregnet med 1 pM RTX (Alexis Biochemicals) og var 48,1+5,6 %. Verdiene for forbindelsene av oppfinnelsen er rapportert i tabell 1.
Eksempel XIV - 4,-( 2- aminoetvl)- 12- fenylacetvlrinvanil ( hvdroklorid)
I en tohalset rundbunnet kolbe og under nitrogenatmosfære, tilsettes en løsning av 382 mg fenylacetylrinvanil (M.W.=552; 0,69 mmol) løst i THF (5 ml) til en suspen-sjon av NaH (60 %, 57 mg, 1,4 mmol, 2 molarekvivalenter) i THF (10 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 10 min, tilsettes et overskudd av 1,2-dibrometan (0,7 ml). Løsningen omrøres ved romtemperatur i 16 timer, fortynnes deretter med mettet NH4CI og ekstraheres med eter. Inndamping av løsemidlet gir en olje, som filtreres gjennom et tynt silikasjikt (15 g) ved anvendelse av petroleumseter (100 ml) for å fjerne overskuddet av 1,2-dibromoetan, deretter 1:1 petroleumseter/etylacetat (100 ml) for å eludere produktet. Etter inndamping av løsemidlet, oppnås et klebrig residu, som løses direkte i dimetylformamid (10 ml) og behandles med et overskudd av natriumazid (NaN3) (300 mg). Etter omrøring i 16 timer, fortynnes reaksjonen med vann (omkring 50 ml) og ekstraheres med 3:1 petroleumseter/eter (2 x 30 ml). Etter vasking med mettet NaCI og tørking (Na2S04), inndampes det organiske sjiktet og residuet løses i THF (20 ml), tilsettes deretter med trifenylfosfin (917 mg, 3,5 mmol) og vann (0,62 ml, 3,5 mmol). Etter omrøring i 5 timer ved romtemperatur, fortynnes reaksjonen med vann og ekstraheres med etylacetat. Etter tørking (Na2S04) og inndamping, renses residuet ved kromatografi på en si I i— kagelkolonne (10 g), ved anvendelse av etylacetat som eluent. 130 mg produkt oppnås (samlet utbytte: 40 %).
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,29 (m, 5 H), 6,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 5,61 (br s, 1H), 5,42 (m, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,83 (quint, J = 6,0 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,01 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,02 (br t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,19 (t, J = 7,4 Hz), 1,96 (m, 2H), 1,65 (m, 2 H), 1,52 (m, 2H), 1,29 (br m), 1,24 (br m), 0,84 (brt, J = 7,1 Hz, 3H).
<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 177,1 (s), 173,7 (s), 171,1 (s), 158,9 (s), 147,3 (s), 145.1 (s), 143,6 (d), 138,3 (s), 132,7 (s), 130,8 (d), 129. 0 (d), 129,8 (d), 128,5 (d), 128,8 (d), 128,0 (d), 127,2 (d), 126,5 (d), 123,9 (d), 121,1 (d), 115,0 (d), 112.2 (d), 109,2 (d), 74,9 (d), 71,4 (t), 56,1 (q), 47,9 (t), 43,9 (t), 43,1 (t), 42,1 (t),36,6 (t),4, 31,0 (t), 29,2 (t), 27,2 (t), 26,1 (t), 25,2 (t), 22,6 (t), 13,2 (q).
CI-MS: 596 (M+H)<+>.
Hydrokloridsaltet oppnås ved å løse produktet i minimumsmengden av THF og til-sette 1 ekvivalent av en 1,0 M hydrokloridsyreløsning i dietyleter ved 0 °C. Etter inndamping av løsemidlet samles presipitatet og tørkes under vakuum.
Eksempel XV - 9, 10- epoksv- 12- fenvlacetvlrinvanil
En løsning av 12,4'-difenylacetylrinvanil fremstilt som i eksempel 1 (300 mg, 0,45 mmol) i vannfri CH2CI2(6 ml) tilsettes med 2,5 molare ekvivalenter av meta-klor-perbenzosyre (MCPBA, 242 mg av 80 % syre, 1,12 mmol), og løsningen omrøres magnetisk i 3 timer, vaskes deretter med Na2S203, tørkes (Na2S04), filtreres og inndampes. Residuet løses direkte i CH2CI2(5 ml) og tilsettes med pyrrolidin (155 mg, 0,180 ml, 5 molar ekv.). Etter omrøring ved romtemperatur i 16 timer, vaskes blandingen med 2N H2S04og mettet NaCI, tørkes deretter (Na2S04). Etter inndamping av løsemidlet renses residuet ved kolonnekromatografi på nøytral alumina (3 g, 6:4 petroleumseter/etylacetat som eluent), for å oppnå 120 mg produkt (41 %).
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,26 (m, 5 H), 6,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,82 (br s, 1H), 6,78 (br d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,69 (br s, 1H), 5,64 (br s, 1H), 5,05 (quint, J = 6,0 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,66 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,20 (t, J = 7,4 Hz, 2H), omkring 1,76 (m), 1,44 (m), 1,27 (br m), 1,20 (br m), 0,88 (br t, J = 7,1 Hz, 3H).
<13>C-NMR (75 MHz, CDCI3): 173,0 (s), 171,4 (s), 146,8 (s), 145,2 (s), 134,2 (s), 130,4 (s), 129,3 (d), 128,6 (d), 128,3 (d), 127,3 (d), 127,2 (d), 120,9 (d), 114,5 (d), 110,8 (d), 73,0 (d), 57,0, 56,4 (d), 56,0 (t), 53,6, 53,0 (d), 43,6 (t), 41,8 (t), 36,8 (t),4, 31,7 (t), 29,4 (t), 29,2 (t), 27,5 (t), 25,8 (t), 25,3 (t), 22,6 (t), 14,2 (q)<->
CI-MS: 568 (M+H)<+>.
Eksempel XVI - 4,-( 2- aminoetylM2- fenylacetvlrinvaniUHCI iniiserbar løsning
4'-(2-aminoetyl)-12-fenylacetylrinvanil*HCI injiserbar løsning består av 4'-(2-aminoetyl)-12-fenylacetylrinvanil*HCI (1,0 mg), natriumklorid (9,0 mg), benzylalkohol (15,0 mg) og vann injiserbare preparater (opp til 1 ml).
I standardprosedyren løses natriumklorid og benzylalkohol i vann for injiserbare preparater, deretter tilsettes 4'-(2-aminoetyl)-12-fenylacetylrinvanilhydroklorid.
Eksempel XVII - 12- fenylacetylrinvanil iniiserbar løsning
12-fenylacetylrinvanil injiserbar løsning består av 12-fenylacetylrinvanil (1,0 mg), propylgallat (0,5 mg), olivenolje for injiserbare preparater (opp til 1 ml).
Eksempel XVIII - Emulsjon for topisk anvendelse
Emulsjoner for topisk anvendelse, f.eks. 12-fenylacetylrinvanilemulsjoner, består av 12-fenylacetylrinvanil (1,0 g), flytende parafin (25,0 g), stearylalkohol (12,0 g), cetylalkohol (5,0 g), metyl-p-hydroksybenzoat (0,028 g), propyl-p-hydroksybenzoat (0,012 g), PEG-40-stearat (1,0 g), glyserin (12,0 g), renset vann (opp til 100 g).
I standardprosedyren smeltes flytende parafin, stearylalkohol og cetylalkohol ved 70-75 °C under omrøring, deretter løses 12-fenylacetylrinvanil i det resulterende sjiktet, løsningen holdes ved 70-75 °C. De gjenværende komponentene, tidligere løst i renset vann ved 70-75 °C, tilsettes deretter under sterk omrøring ved 70-75 °C. Det resulterende produktet avkjøles langsomt under omrøring.

Claims (5)

1. Forbindelser med generell formel (I)
hvori X representerer to hydrogenatomer, en n-binding, oksygen eller metylen; R2 er et C6-Ci2-aryl- eller arylalkylrest; R3 er hydrogen, 2-hydroksyetyl eller 2-aminoetyl.
2. Forbindelser ifølge krav 1, hvori R2 er fenyl, benzyl eller fenetyl.
3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, hvori R3 er hydrogen.
4. Anvendelse av forbindelsene ifølge kravene 1-3 for fremstilling av medika-menter for behandling av urininkontinens, for lindring av nevropatisk smerte og for terapi av inflammatoriske forstyrrelser i tarmen.
5. Sammensetninger inneholdende én eller flere av forbindelsene ifølge et hvil-ket som helst av kravene 1-3, i tilsetning med passende bærere.
NO20070531A 2004-07-30 2007-01-29 TRPV1-agonister, formuleringer inneholdende dem og anvendelser derav NO338341B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT001566A ITMI20041566A1 (it) 2004-07-30 2004-07-30 "trpv1 agonisti, formulazioni che li contengono e loro usi"
PCT/EP2005/007292 WO2006010445A1 (en) 2004-07-30 2005-07-06 Trpv1 agonists, formulations containing them and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20070531L NO20070531L (no) 2007-04-30
NO338341B1 true NO338341B1 (no) 2016-08-08

Family

ID=34979120

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20070531A NO338341B1 (no) 2004-07-30 2007-01-29 TRPV1-agonister, formuleringer inneholdende dem og anvendelser derav

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7429673B2 (no)
EP (1) EP1773757B1 (no)
JP (1) JP4819810B2 (no)
KR (1) KR101206571B1 (no)
CN (1) CN101006047B (no)
AT (1) ATE524433T1 (no)
AU (1) AU2005266684B2 (no)
CA (1) CA2575341C (no)
DK (1) DK1773757T3 (no)
ES (1) ES2370029T3 (no)
HK (1) HK1105947A1 (no)
IL (1) IL181024A (no)
IT (1) ITMI20041566A1 (no)
NO (1) NO338341B1 (no)
PL (1) PL1773757T3 (no)
PT (1) PT1773757E (no)
RU (1) RU2379282C2 (no)
SI (1) SI1773757T1 (no)
WO (1) WO2006010445A1 (no)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20080145A1 (es) 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
JP5562865B2 (ja) 2007-12-17 2014-07-30 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｔｒｐｖ１のイミダゾロ−、オキサゾロ−、及びチアゾロピリミジン・モジュレーター
KR101034300B1 (ko) * 2008-12-02 2011-05-16 고려대학교 산학협력단 Ｔｒｐｖ３ 활성 억제 약물 및 이의 활용
KR101034299B1 (ko) * 2008-12-02 2011-05-16 고려대학교 산학협력단 Ｔｒｐｖ３ 활성 조절 약물 및 이의 활용
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
WO2011006073A1 (en) 2009-07-10 2011-01-13 President And Fellows Of Harvard College Permanently charged sodium and calcium channel blockers as anti-inflammatory agents
EP2531510B1 (en) 2010-02-01 2014-07-23 Novartis AG Pyrazolo[5,1b]oxazole derivatives as crf-1 receptor antagonists
WO2011092293A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
US8835444B2 (en) 2010-02-02 2014-09-16 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as CRF receptor antagonists
EP2557947A1 (en) 2010-04-14 2013-02-20 Altria Client Services Inc. Preformed smokeless tobacco product
EP3295794A1 (en) 2010-07-27 2018-03-21 Flex Pharma, Inc. Methods and compositions for preventing and relieving muscle cramps and for recovery from neuromuscular irritability and fatigue following exercise
US10799548B2 (en) 2013-03-15 2020-10-13 Altria Client Services Llc Modifying taste and sensory irritation of smokeless tobacco and non-tobacco products
US11021443B2 (en) 2015-08-03 2021-06-01 President And Fellows Of Harvard College Charged ion channel blockers and methods for use
EP3570861A4 (en) 2017-01-23 2020-11-18 Flex Pharma, Inc. COMPOSITIONS AND PROCEDURES EFFECTING SPORTING PERFORMANCE
US11377422B2 (en) 2019-03-11 2022-07-05 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
US10780083B1 (en) 2019-03-11 2020-09-22 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
US10828287B2 (en) 2019-03-11 2020-11-10 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
MA55320A (fr) 2019-03-11 2022-01-19 Nocion Therapeutics Inc Bloqueurs de canaux ioniques substitués par un ester et méthodes d'utilisation
JP2022525856A (ja) 2019-03-11 2022-05-20 ノシオン セラピューティクス，インコーポレイテッド 荷電したイオンチャンネル遮断薬および使用方法
EP4054586A4 (en) 2019-11-06 2023-11-22 Nocion Therapeutics, Inc. CHARGED ION CHANNEL BLOCKERS AND METHODS OF USE
CA3155586A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bridget M. Cole Charged ion channel blockers and methods for use
CN115279731A (zh) 2020-03-11 2022-11-01 诺西恩医疗公司 带电的离子通道阻滞剂及其使用方法
RU2755206C1 (ru) 2020-05-20 2021-09-14 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) Средство пролонгированного анальгетического действия и лекарственный препарат на его основе

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4493848A (en) 1983-07-14 1985-01-15 The Procter & Gamble Company Compositions and methods useful for producing analgesia
FR2619810B1 (fr) * 1987-09-02 1990-01-05 Hoechst France Nouveaux monomeres ethyleniques polyfonctionnels
IT1302264B1 (it) 1998-09-24 2000-09-05 Innovet Italia Srl Derivati a struttura n-acil vanillinamidica in grado di attivare irecettori periferici dei cannabinoidi
JP2004182674A (ja) 2002-12-05 2004-07-02 Kureha Chem Ind Co Ltd バニリル脂肪酸アミドを含む抗腫瘍医薬組成物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
APPENDINO, G. et al "N-Acylvanillamides: Development of an Expeditious Synthesis and Discovery of New Acyl Templates for Powerful Activation of the Vanilloid Receptor" ,J. Med. Chem., 2002, 45 (17), pp 3739–3745, Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
US7429673B2 (en) 2008-09-30
RU2379282C2 (ru) 2010-01-20
PL1773757T3 (pl) 2012-02-29
EP1773757B1 (en) 2011-09-14
CA2575341C (en) 2014-09-23
RU2007103344A (ru) 2008-08-10
JP4819810B2 (ja) 2011-11-24
JP2008508202A (ja) 2008-03-21
HK1105947A1 (en) 2008-02-29
ITMI20041566A1 (it) 2004-10-30
EP1773757A1 (en) 2007-04-18
WO2006010445A1 (en) 2006-02-02
ATE524433T1 (de) 2011-09-15
CA2575341A1 (en) 2006-02-02
AU2005266684B2 (en) 2012-05-10
KR101206571B1 (ko) 2012-11-29
AU2005266684A1 (en) 2006-02-02
IL181024A0 (en) 2007-07-04
CN101006047B (zh) 2010-08-11
DK1773757T3 (da) 2011-11-21
IL181024A (en) 2011-12-29
CN101006047A (zh) 2007-07-25
KR20070039078A (ko) 2007-04-11
ES2370029T3 (es) 2011-12-12
US20080132573A1 (en) 2008-06-05
PT1773757E (pt) 2011-10-27
NO20070531L (no) 2007-04-30
SI1773757T1 (sl) 2011-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO338341B1 (no) TRPV1-agonister, formuleringer inneholdende dem og anvendelser derav
US5411984A (en) Water soluble analogs and prodrugs of taxol
CA2882417C (en) C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
CN106103452B (zh) 皮质抑素类似物及其合成和用途
US8816122B2 (en) Prostratin analogs, bryostatin analogs, prodrugs, synthetic methods, and methods of use
DK2376432T3 (en) UNKNOWN EICOSANOID DERIVATIVES
CN114591201A (zh) 具有HDACi药效团的β-榄香烯衍生物及其制备方法和应用
NO317056B1 (no) 10-deacetylbaccatin III- og 10-deacetyl-14&lt;beta&gt;-hydroksybaccatin III-derivater, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske blandinger som inneholder dem
KR20120028867A (ko) 프로스타글란딘 ｅ 수용체 길항제
CN113004356B (zh) 新型京尼平衍生物，及其制备方法和应用
Guenard et al. Effects of the hydrophobicity of taxoids on their interaction with tubulin
EP1185510B1 (de) S-nitroso- und s-nitro-n-acyl-l-cystein-ester-derivate als pharmakologische wirkstoffe und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP3283489B1 (en) Epoxyazulene derivatives useful for treating cancer
DE60213541T2 (de) Discodermolid-Analoga und ihre pharmazeutische Verwendung
EP0410244A1 (en) Leukotriene antagonists
Zheng et al. Design, synthesis, and anticancer activity of the paclitaxel-natural-products based hybrids inducing apoptosis in human colon cancer cells
GR1010219B (el) Φαρμακευτικα προϊοντα βασισμενα σε εστερες κανναβινοειδων οξεων
KR100474792B1 (ko) 파클리타셀유사체와항종양제로써제조와이의이용
CZ248895A3 (en) Derivatives of (3-oxotetrahydrofuran-2-yl)ethanal and process of their preparation
FR2973375A1 (fr) Nouveaux alkylthioethers, leur preparation et leur application en therapeutique
KR20030069232A (ko) 디테르펜 유도체 및 이를 포함하는 소염진통제
KR20120108181A (ko) 열충격 단백질(ｈｓｐ９０)의 저해능을 갖는 미토콘드리아 특이적 항암제

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees