JP4819810B2 - Ｔｒｐｖ１アゴニスト類、それらを含む製剤及びその使用 - Google Patents

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Description

本発明は、バニロイド（vanilloid）受容体タイプ１に対して作動活性を有するリシノール酸誘導体に関する。
バニロイド受容体タイプ１（ＶＲ１又はＴＲＰＶ１）は６回膜貫通ドメインを有する一過性受容体電位（transient receptor potential）のカチオンチャンネル（ＴＲＰＶ）の広範な群に属している。ＴＲＰＶ１は、現在いくつかの天然物、カプサイシン及びレジニフェラトキシン（最も知られており、また研究されている）によって活性化されることが知られている唯一のＴＲＰＶチャンネルである（Sterner and Szallasi, Trends Pharmacol. Sci. 1999, 20, 459-465）。今までのところ、他のＴＲＰＶチャンネル、例えば、ＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ３及びＴＲＰＶ４（さらに「ＶＲ１様（ＶＲＬ）受容体」としても知られている）は、ただ機械的刺激、浸透性刺激あるいは熱的刺激に反応するものであり、それらは大体において哺乳動物の様々な細胞組織に均等に分布しているのに対し、特に、ＴＲＰＶ１は、例えば、熱、プロトン及び植物性毒素によって引き起こされる疼痛刺激の分子積算器として作用し、末梢感覚タイプＣ及びＡδ線維中で主に発現されるものとされている（Gunthorpe et al.,Trends Pharmacol. Sci.2002, 23, 183-191）。
遺伝子組み換えマウスでのＶＲ１−ノックアウト研究が、「熱」又は「炎症性」疼痛の部分的な知覚と伝達内のＴＲＰＶ１の役割を一義的に証明した（Caterina et al., Science 2000, 288, 306-313; Davis et al., Nature 2000, 405, 183-187）。他の研究では、ＴＲＰＶ１はさらに腸の炎症性障害（Yiangou et al., Lancet 2001, 357, 1338-1339）、神経因性疼痛（Walker et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304, 56-62）、便失禁及び病的咳（Chung and Chang, Pulm. Pharmacol. Ther. 2002, 15, 335-338）に関係すると示唆されている。ＴＲＰＶ１は、さらに膀胱機能のコントロール（Birder et al., Nat. Neurosci. 2002, 5, 856-860）、そしてニューロンの可塑性、体温、摂食行動、エネルギー消費及び動作（Di Marzo et al., Eur. J. Pharmacol. 2001, 420, 123-131）のコントロールにおいて明らかに基本的な役割を果たしている。
ＴＰＲＶ１受容体を発現するニューロンは、カプサイシンのようないくつかのアゴニストよって活性化後直ちに脱感作される。実際的な視点から見て、アゴニスト作用による最初の灼熱感は、パラドックス効果によって克服される。ＶＲ１タキフィラキシー（tachyphylaxis）は、さらに、グルタミン酸塩興奮毒性に対する、周知の反嘔吐性・抗炎症の効果及び神経保護の効果のような、カプサイシン及びチリペッパーに説明された他の医薬の効果を説明することができる。また、カプサイシン及びその類縁化合物レジニフェラトキシンは、尿失禁（ここでは、ＶＲの存在によって特徴づけられる神経末端が、排尿反射の伝達に関与している）の治療にも使用される一方、カプサイシンの合成誘導体、最もよく知られているものはオルバニルであるは、経口の鎮痛剤として特許化されている。しかしながら、製薬業界では、より強力なＴＲＰＶ１アゴニストの開発になお著しい興味がある。
本発明の化合物は次の一般式（Ｉ）を有する。
Figure 0004819810
 式中、
Ｘは、２つの水素原子、π結合、酸素又はメチレンを表わし、
Ｒ２は、Ｃ6−Ｃ12アリール又はアリールアルキル基であり、
Ｒ３は、水素、２−ヒドロキシエチル又は２−アミノエチルである。
Ｒ２は、フェニル、ベンジル又はフェネチルが好ましく、Ｒ３は、水素が好ましい。
これらの化合物は、強力なＴＰＶＲ１アゴニストであり、したがって疼痛又は尿失禁又は腸の炎症性障害の治療に役立つ。
また、本発明は、有効成分として式（Ｉ）の化合物を有効量で含む薬剤組成物に関する。
本発明の化合物は、ラセミ形あるいは鏡像異性的に純粋な形であってよく、１２Ｒがより好ましい。二重結合の配置はＥ又はＺであってよく、Ｚがより好ましい。また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬理学的に許容される塩類を含んでいる。
本発明の化合物は、例えば、以下に記載の方法によって合成することができる；他の試薬及び原料は式（Ｉ）の別の化合物を得るために選ぶことができる。
最も単純な合成方法によれば、本発明の化合物はスキーム１によってリシノール酸バニルアミドから製造される。
Figure 0004819810
文献に基づいて製造されたリシノール酸バニルアミドは、場合によりシクロプロパン化又はエポキシ化され、得られる中間物は適当なアシル化剤でエステル化される。エステル化にふさわしい活性化されたカルボン酸誘導体は、技術的に既知の手法にしたがって、酸ハロゲン化物（特にクロリド）、並びに混成無水物又はカルボジイミドとの付加物である。バニルアミン基のパラヒドロキシルのエステルは続いて選択的に加水分解され、対応する水酸基誘導体とされる。この化合物は本発明の目的物である。必要ならば、フェノール性ヒドロキシル基は、続いてアミノエチル又はヒドロキシエチル残基でエーテル化される。
また、本発明の化合物の合成に有用な中間物は、スキーム２に従い、トリクロロエタノールリシノレートから出発しても得ることができる。
Figure 0004819810
文献に基づいて製造されたトリクロロエタノールリシノレートは、上記したと同様に、活性化されたカルボン酸により１２の位置でアシル化される。その後、トリクロロエチルエステルは選択的に加水分解されて、１２−アシルリシノール酸とされ、続いてバニルアミンと縮合することによってアミド体に変換される。
同じ方法は、トランス体及び１２−Ｓ異性体、又は飽和した天然のリシノール酸の類縁物に適用することにも成功している。
本発明の製品の生物活性はインビトロ及びインビボの双方で評価された。
ＴＲＰＶ１に対する式（Ｉ）の化合物のインビトロ効果は、ＨＥＫ−２９３細胞（ヒトＴＲＰＶ１を過剰に発現する）中で細胞内カルシウムの濃度を測定することにより調べられた；４μＭイオノマイシンの存在下でのカルシウム濃度は、最大の参照値とされた（Hayes et al., Pain 2000, 88, 205-215）。結果は次の表１に示される。
Figure 0004819810
また、実施例２の化合物の活性は、誘導尿失禁のインビボ試験によりラットで評価された。
スプレーグ・ドーリー・ラット（Sprague Dawley rats）（体重２５０±１０ｇ）は抱水クロラールで麻酔された。膀胱が腹正中線に沿う切開で開かれ、尿道と尿管を囲む脂肪組織が除去された。その後、近位尿道が生体吸収されない外科糸で結束され、部分的な尿道閉塞が形成された。８週後に、膀胱機能に変化が観察され、膀胱計測パターン（cystometric pattern）が変化し、特に時間あたりの排尿（minction）頻度が増した。
処置日に、実施例２の化合物、Ａｐｐｅｎｄｉｎｏらの方法により製造した化合物及び参照標準としてのレジニフェラトキシンが、エタノールに溶解され、５０ｎＭの濃度で膀胱内へ注入された。注入は３０分続いた：その間、生理塩水用の注入ポンプのスイッチは切られていた。処置後、膀胱はいずれの薬剤溶液もすっかり出された。その後、注入ポンプのスイッチが再び入れられた。
治療されなった手術された動物では、毎時排尿頻度の著しい増加が観察された。一方、本発明の化合物で及びレジニフェラトキシンで治療された動物では、排尿頻度は手術されていない動物と変わらないままであった。また、Ａｐｐｅｎｄｉｎｏらの方法による化合物では活性が非常に低くかった。
実験の結果は次の表２に示される。
Figure 0004819810
ＴＰＲＶ１受容体への強力なアゴニストとして、化合物（Ｉ）は、尿失禁の治療に、神経障害痛の軽減に及び腸の炎症性障害の治療に使用される。
また、本発明は、適切なキャリアーや希釈剤と組み合せた化合物（Ｉ）を含む薬剤組成物に関する。本発明の薬剤組成物は、種々の投与ルート、例えば、経口、直腸、静脈内、筋肉内、皮下、髄腔内、硬膜外又は脳室内ルートによって投与される。注射製剤に適したキャリアーは、油、プロピレン又はエチレングリコール、生理溶液、エタノール、植物油及びミスチリン酸イソプロピル又は注射液の製造に一般に使用される他の溶剤である。
注射製剤を製造するために、本発明の化合物は、生理溶液、５％ブドウ糖溶液のような水性溶媒中に、又は、植物油、飽和合成グリセリド、長鎖脂肪酸エステル又はプロピレングリコールのような非水溶媒中に、溶解され、懸濁され又は乳化される。また、製剤は、可溶化剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定化剤及び保存料のような通常のキャリアーを含むことができる。
局所使用には、本発明の化合物はクリーム又は軟膏として処方される。
本発明の薬剤組成物は下記のように使用することができる：
−ヘルペス後の神経痛、糖尿病性神経障害、乳房切除術後症候群、交感神経反射性異栄養症、三叉神経痛、口腔神経障害痛、骨関節炎、慢性関節リウマチ、線維筋痛及びギラン・バレー症候群によって引き起こされた疼痛の緩和；
−両側性抹消神経疾患によって引き起こされた治療不可能な疼痛の緩和；
−乾癬、血液透析、水性そう痒、外陰前庭炎、感覚異常性背痛、腕橈骨筋のそう痒によって引き起こされたそう痒の緩和；
−群発性頭痛、血管運動性鼻炎又はアレルギー性鼻炎の治療（鼻腔内点滴として）；
−膀胱感覚過敏症又は脊柱の排尿筋過反射症の治療（膀胱内注液として）。
本発明の化合物は強力な鎮痛作用及び隠れた抗炎症活性を有し、それらを含む薬剤は、急性又は慢性炎症性疼痛、炎症及び切迫失禁の緩和や治療に使用できる。
本発明の化合物は、薬理学的に許容される塩類の形で、単独であるいは適正な組合せで、随意に他の活性成分と混和して、使用できる。
本発明の化合物の投与量は、患者の状況及び体重、疾患の激しさ、剤型、投与ルート及び持続時間に依存して変わり、熟練した臨床医によって決められる。投与量は、概ね、０．１μｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１μｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。この製剤は１回の投与量でも、あるいは繰り返し投与量で投与してもよい。組成物中の化合物の割合は、組成物重量に対して０．０００１〜１０質量％、好ましくは０．０００１〜１質量％の範囲とする。
以下の実施例により、本発明をより詳しく示す。
実施例１ （１２，４’−ジフェニルアセチル リンバニル）
リンバニル１．５６ｇ（３．６ｍｍｏｌ）を含むトルエン（２０ｍｌ）溶液に、フェニル酢酸２モル当量（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド２モル当量（１．４５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ１モル当量（４４０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加える。反応は室温で撹拌下に置かれ、ＴＬＣ（６：４石油エーテル／酢酸エチル Ｒｆｐ＝０．３１、Ｒｆａ＝０．６０）にてモニターされる。３時間後に、混合物を濾過し、溶媒を留去する。得られた粗製物は、後のステップにそのまま使用するか、カラムクロマトグラフィーによって回収することができる。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．３９−７．１７（ｍ、１０Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｍ、１Ｈ）、４．８７（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、２．２９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｂｒ ｍ）、１．２１（ｂｒ ｍ）、０．８６（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１７５．５（ｓ）、１７３．９（ｓ）、１４９．３（ｓ）、１４７．６（ｓ）、１３４．４（ｓ）、１３２．１（ｄ）、１３０．４（ｓ）、１２８．３（ｄ）、１２８．６（ｄ）、１２７．１（ｄ）、１２４．２（ｄ）、１２０．８（ｄ）、１１４．４（ｄ）、１１０．８（ｄ）、７４．８（ｄ）、５６．０（ｑ）、４３．５（ｔ）、４１．８（ｔ）、３６．９（ｔ）、３３．５（ｔ）、３１．８（ｔ）、２９．５（ｔ）、２９．３（ｔ）、２８．１８（ｔ）、２７．４（ｔ）、２５．８（ｔ）、２５．２（ｔ）、２２．６（ｔ）、１４．２（ｑ）。
ＣＩ−ＭＳ：６７０（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例２ （１２−フェニルアセチル リンバニル）
実施例１の１２，４’−ジフェニルアセチル リンバニルの粗製物（３．６ｍｍｏｌ、計算値）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、ピロリジン５モル当量（１．５２ｍｌ、１．３０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）で処理する。反応は室温で磁気的な撹拌下に行なわれ、ＴＬＣ（６：４石油エーテル／酢酸エチル Ｒｆｐ＝０．８、Ｒｆａ＝０．５）にてモニターされる。３時間後に、２Ｎ Ｈ2ＳＯ4と塩水で洗うことにより反応を停止する。有機相をＮａ2ＳＯ4乾燥し、濾過し、蒸留濃縮する。残留物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル３７ｇ、７：３石油エーテル／酢酸エチルで詰め、６：４及び４：６で溶出し、約２０ｍｌごとに画分を集める）にて精製する。フェニルアセチル リンバニル１．６ｇ（８０％）を得る。化合物は室温では油状であるが、冷凍装置の中では固化して白い粉末になる。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．２６（ｍ、５Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．６５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．４１（ｍ、１Ｈ）、５．２７（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｂｒ ｍ）、１．２０（ｂｒ ｍ）、０．８５（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１７７．０（ｓ）、１７３．５（ｓ）、１７１．７（ｓ）、１５６．６（ｓ）、１４７．２（ｓ）、１４５．４（ｓ）、１４１．６（ｄ）、１３６．８（ｓ）、１３２．７（Ｓ）、１３０．２（ｄ）、１２９．５（ｄ）、１２９．３（ｄ）、１２８．５（ｄ）、１２８．３（ｄ）、１２７．５（ｄ）、１２７．０（ｄ）、１２６．２（ｄ）、１２４．１（ｄ）、１２０．６（ｄ）、１１４．９（ｄ）、１１０．９（ｄ）、１０６．１（ｄ）、７４．６（ｄ）、５６．３（ｑ）、４３．８（ｔ）、４３．４（ｔ）、４１．９（ｔ）、３６．６（ｔ）．４、３１．８（ｔ）、２９．１（ｔ）、２７．２（ｔ）、２５．９（ｔ）、２５．３（ｔ）、２２．６（ｔ）、１３．９（ｑ）。
ＣＩ−ＭＳ：５５２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例３ （２’，２’，２’−トリクロロエチル リシノレート）
リシノール酸３ｇ（分子量＝２９８．４７、１０．０７ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍｌに溶解し、トリクロロエタノール２モル当量（分子量＝１４９．４０、２０．１４ｍｍｏｌ、３．０ｇ、ｄ＝１．５５、１．９ｍｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド１モル当量（分子量＝２０２、１０．０７ｍｍｏｌ、２．０ｇ）及びＤＭＡＰ１モル当量（分子量＝１２２、１０．０７ｍｍｏｌ、１．２３ｇ）を加える。得られた混合物を室温で磁気的に撹拌し、反応をＴＬＣ（８：２ヘキサン／酢酸エチル Ｒｆｐ＝０．１４、Ｒｆａ＝０．５３）にてモニターする。１８時間後に、混合物を濾過し、溶媒を留去する。粗製物は、溶離剤として９：１石油エーテル／酢酸エチルを使用した、シリカゲル濾過で精製される。生成物４．３ｇ（定量的収率）を得る。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ５．５３（ｍ、１Ｈ）、５．４１（ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｂｒ ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｔ、Ｊ＝６、３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、約１．６８（ｍ、２Ｈ）、約１．２０（ｂｒ ｍ、２０Ｈ）、０．８７（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例４ （２’、２’、２’−トリクロロエチル １２−フェニルアセチル リシノレート）
２’，２’，２’−トリクロロエチル リシノレート４．３ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍｌに溶解し、フェニル酢酸２．５モル当量（３．４ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド２．５モル当量（５．０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ１．５モル当量（１．８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で撹拌し、反応をＴＬＣ（アルミナ、８：２石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆｐ＝０．５０、Ｒｆａ＝０．７６）にてモニターする。３０分後、ジシクロヘキシル尿素を濾去し、溶媒を蒸発させて粗製品を得、ひき続いてカラムクロマトグラフィー（アルミナゲル３５ｇ、９５：５石油エーテル／酢酸エチル、画分：約２０ｍｌ）によって精製する。生成物４．６ｇを得る（収率８４％）。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２５（ｍ、５Ｈ）、５．４１（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｂｒ ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、約１．２９（ｂｒ ｍ）、約１．２１（ｂｒ ｍ）、０．８６（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例５ （１２−フェニルアセチル リシノール酸）
２’，２’，２’−トリクロロエチル １２−フェニルアセチル リシノレート４．６ｇ（８．４ｍｍｏｌ）を１：１酢酸／ＭｅＯＨ溶液４０ｍｌに溶解した後、活性亜鉛粉末４．６ｇを強撹拌下に加え、反応をＴＬＣ（８：２石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆｐ＝０．６９、Ｒｆａ＝０．３６）にてモニターする。１８時間後、混合物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗う。濾液を濃縮し、水及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗い、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸留濃縮する。この粗製品を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０ｇ、９５：５石油エーテル−酢酸エチル、画分：約２０ｍｌ）によって精製する。生成物１．８５ｍｇ（収率５３％）を得る。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ７．２５（ｍ、５Ｈ）、５．４１（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｂｒ ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、約１．２９（ｂｒ ｍ）、約１．２１（ｂｒ ｍ）、０．８６（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例６ （１２−フェニルアセチル リンバニル）
１２−フェニルアセチル リシノール酸１．８５ｇを乾燥したジクロロメタン１５ｍｌに溶解し（４．４ｍｍｏｌ）、バニルアミン塩酸塩２モル当量（８３５ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ４モル当量（２．４５ｍｌ、１．７８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）及びポリ燐酸１．２モル当量（５０％ＥｔＯＨ溶液、３．４ｍｌ、１．６８ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を加える。反応は室温で撹拌下に置かれ、ＴＬＣ（６：４、Ｒｆｐ＝０．６７、Ｒｆａ＝０．３７）にてモニターされる。３時間後に、溶媒が留去され、粗製品はカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、７：３石油エーテル／酢酸エチルで溶出、画分：約２０ｍｌ）によって精製される。製品は、アルミナ濾過（６：４乃至４：６石油エーテル／酢酸エチル）によってさらに精製される。フェニルアセチルリンバニル５１２ｍｇが得られる（収率２３％）。
実施例７ （２’，２’，２’−トリクロロエチル １２−ベンゾイル リシノレート）
２’，２’，２’−トリクロロエチル リシノレート２００ｍｇ（分子量＝４２９．８５、０．４６ｍｍｏｌ）をトルエン２ｍｌに溶解し、安息香酸１モル当量（分子量＝１２２．１２、０．４６ｍｍｏｌ、５６ｍｇ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド１モル当量（分子量＝２０６．３３、０．４６ｍｍｏｌ、９５ｍｇ）及びＤＭＡＰ１モル当量（分子量＝１２２．１７、０．４６ｍｍｏｌ、５６ｍｇ）を加える。混合物を室温で撹拌し、反応をＴＬＣ（９５：５ヘキサン／酢酸エチル、Ｒｆｐ＝０．０５、Ｒｆａ＝０．３２）にてモニターする。３０分後に、もう一度安息香酸、ジシクロヘキシルカルボジイミド及びＤＭＡＰの同じ量を加える。さらに１８時間撹拌した後、反応が仮に完了していなくても終了させる。ジシクロヘキシル尿素を濾過し、濾液を蒸留する。この粗製品を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル５ｇ、９５：５ヘキサン／酢酸エチル、各画分約５mlを集める）によって精製する。製品１９５ｍｇを得る（収率７９％）。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ８．０３（ＢｚＡＡ’）、７．６１（ＢｚＣ）、７．５２（ＢｚＢＢ’）、５．４２（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｂｒ ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３（ｍ、４Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）、約１．６４（ｍ、２Ｈ）、約１．２０（ｂｒ ｍ、２０Ｈ）、０．８６（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１７７．０（ｓ）、１７３．５（ｓ）、１７１．７（ｓ）、１５６．６（ｓ）、１４７．２（ｓ）、１４５．４（ｓ）、１４１．６（ｄ）、１３６．８（ｓ）、１３２．７（Ｓ）、１３０．２（ｄ）、１２９．５（ｄ）、１２９．３（ｄ）、１２８．５（ｄ）、１２８．３（ｄ）、１２７．５（ｄ）、１２７．０（ｄ）、１２６．２（ｄ）、１２４．１（ｄ）、１２０．６（ｄ）、１１４．９（ｄ）、１１０．９（ｄ）、１０６．１（ｄ）、７４．６（ｄ）、５６．３（ｑ）、４３．８（ｔ）、４３．４（ｔ）、４１．９（ｔ）、３６．６（ｔ）．４、３１．８（ｔ）、２９．１（ｔ）、２７．２（ｔ）、２５．９（ｔ）、２５．３（ｔ）、２２．６（ｔ）、１３．９（ｑ）。
ＣＩ−ＭＳ：５５２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例８ （１２−ベンゾイル リシノール酸）
２’、２’、２’−トリクロロエチル １２−ベンゾイル リシノレート１８５ｍｇ（分子量＝５３３．９５、０．３５ｍｍｏｌ）を１：１酢酸／ＭｅＯＨ溶液２ｍｌに溶解した後、活性亜鉛粉末２００ｍｇを強く撹拌しながら加える。反応をＴＬＣ（８：２ヘキサン／酢酸エチル、Ｒｆｐ＝０．４２、Ｒｆａ＝０．１７）にてモニターする。３時間後に、混合物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗う。有機相を濃縮し、水及び炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸留濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２．５ｇ、９５：５石油エーテル／酢酸エチル、各画分約５ｍｌを集める）によって精製する。生成物６８ｍｇ（収率４８％）を得る。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ８．０２（ＢｚＡＡ’）、７．５４（ＢｚＣ）、７．４３（ＢｚＢＢ’）、５．４３（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｂｒ ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）、約１．６４（ｍ、４Ｈ）、約１．２６（ｂｒ ｍ、２０Ｈ）、０．８６（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例９ （１２−ベンゾイル リンバニル）
１２−ベンゾイル リシノール酸６０ｍｇ（分子量＝４０２．５７、０．１５ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタン２ｍｌに溶解し、バニルアミン塩酸塩２モル当量（分子量＝１８９．６４、０．３０ｍｍｏｌ、５６．８９ｍｇ）、ＴＥＡ８モル当量（分子量＝１０１、１．２ｍｍｏｌ、１２１ｍｇ、ｄ＝０．７２６、１６７μｌ）及びポリ燐酸３モル当量（分子量３１８．１９、０．４５ｍｍｏｌ、３４．２ｍｇ、５０％のＥｔＯＨ溶液、６８μｌ）を加える。この混合物を室温で撹拌下に置き、反応をＴＬＣ（８：２石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆｐ＝０．４１、Ｒｆａ＝０）にてモニターする。２時間後に、反応溶媒を留去し、粗製品をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２．５ｇ、８：２石油エーテル／酢酸エチル、画分：約５ｍｌ）で精製する。ベンゾイルリンバニル３１ｍｇ（収率３８％）を得る。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ８．０２（ＢｚＡＡ’）、７．５４（ＢｚＣ）、７．４２（ＢｚＢＢ’）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝８、３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．４１（ｍ、２Ｈ）、５．１１（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｂｒ ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）、約１．６４（ｍ、４Ｈ）、約１．２６（ｂｒ ｍ、２０Ｈ）、０．８５（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１０ （９，１０−メチレン リンバニル）
２口丸底フラスコ中、窒素気流下に、リンバニル３００ｍｇ（分子量＝４３３．６２、０．６９ｍｍｏｌ）を無水トルエン２９ｍｌ（２９ｍｌ）に溶解し、ジエチル亜鉛１５モル当量（１．０Ｍ（ヘキサン中）、１０．３５ｍｍｏｌ、１０．３５ｍｌ）及びヨウ化メチレン１５モル当量（分子量＝２６８．８４、１０．３５ｍｍｏｌ、２．７８ｇ、ｄ＝３．３２５ｇ／ｍｌ、８３７μｌ）で処理する。溶液を６５℃で撹拌し、白い固体が沈殿し始めると液はピンク色に変化する。反応を銀シリカのＴＬＣ（６：４石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆｐ＝０、Ｒｆａ＝０．１）にてモニターする。
７時間後に混合物を０℃に冷却し、２Ｎ Ｈ2ＳＯ4を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機相をＮａＨＣＯ3及び塩水で洗浄する。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）及び蒸留濃縮の後、粗製品をカラムクロマトグラフィー（シリカ１５ｍｌ、７：３石油エーテル／酢酸エチルで詰め、同じ溶剤の６：４混合物で溶離する。画分：約８ｍｌ）によって精製する。生成物１１９ｍｇ（収率４０％）を得る。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ６．８５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．６５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．２７（ｂｒ ｍ）、１．２０（ｂｒ ｍ）、０．８３５（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．６１（ｍ、２Ｈ）。
ＣＩ−ＭＳ：４４８（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１１ （９，１０−メチレン−１２，４’−ジフェニルアセチル リンバニル）
９，１０−メチレン リンバニル１００ｍｇ（分子量＝４４７．６５、０．２２ｍｍｏｌ）をトルエン２ｍｌに溶解し、フェニル酢酸２モル当量（分子量＝１３６、０．４４ｍｍｏｌ、６０ｍｇ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド２モル当量（分子量＝２０２、０．４４ｍｍｏｌ、８９ｍｇ）及びＤＭＡＰ１モル当量（分子量＝１２２、０．２２ｍｍｏｌ、２７ｍｇ）を加える。この混合物を室温で撹拌下に置き、反応をＴＬＣ（６：４石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆｐ＝０．２３、Ｒｆａ＝０．４２）にてモニターする。３時間後に、ジシクロヘキシル尿素を濾過して除去し、溶媒を留去する。得られた粗製品は、後の反応にそのまま使用するか、クロマトグラフィー（シリカゲル５ｇ、溶離剤として８：２石油エーテル／酢酸エチル）によって精製される。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．３９−７．１７（ｍ、１０Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．６４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．９３（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．２７（ｂｒ ｍ）、１．２０（ｂｒ ｍ）、０．８４（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．５７（ｍ、２Ｈ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１７５．５（ｓ）、１７３．９（ｓ）、１４９．７（ｓ）、１４７．１（ｓ）、１３４．５（ｓ）、１３２．２（ｄ）、１３０．４（ｓ）、１２８．２（ｄ）、１２８．１（ｄ）、１２７．５（ｄ）、１２４．２（ｄ）、１２０．８（ｄ）、１１４．６（ｄ）、１１０．３（ｄ）、７５．６（ｄ）、５６．０（ｑ）、４３．６（ｔ）、４１．９（ｔ）、３３．２（ｔ）．４、３１．８（ｔ）、３０．１（ｔ）、２９．５（ｔ）、３９．４（ｔ）、２５．９（ｔ）、２５．１（ｔ）、２２．６（ｔ）、１４．２（ｑ）、１１．０（ｔ）。
ＣＩ−ＭＳ：６８４（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１２ （９，１０−メチレン−１２−フェニルアセチル リンバニルＩ）
実施例１１で得られた粗製の９，１０−メチレン−１２，４’−ジフェニルアセチル リンバニル（０．２２ｍｍｏｌ、理論量）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、ピロリジン５モル当量（分子量＝７１．１２、１．１ｍｍｏｌ、７８ｍｇ、ｄ＝０．８６ｇ／ｍｌ、９０μＬ）を加える。３時間後に、反応は完了する（アルミナ上のＴＬＣ、溶離剤：６：４石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆｐ＝０．８、Ｒｆａ＝０．５、Ｒｆｂ＝０．４５、同じ溶離剤でシリカ上のＴＬＣ：Ｒｆｐ＝０．４２、Ｒｆａ＝０．３９、一つのスポットだけが現れる）。有機相を２Ｎ Ｈ2ＳＯ4と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒の留去後、粗製品をカラムクロマトグラフィー（シリカ１０ｍｌ、７：３乃至４：６石油エーテル／酢酸エチル）で精製する。生成物７５ｍｇ（収率６０％）を得る。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ７．２６（ｍ、５Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．６５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．９５（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、２．１７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．６３−１．５２（ｍ、６Ｈ）、１．２７（ｂｒ ｍ）、０．８４（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．５８（ｍ、３Ｈ）、−０．３０（ｍ、１Ｈ）。
実施例１３ （ＴＰＲＶ１結合アッセイ）
ヒトＴＲＰＶ１への親和性が、Ｒｏｓｓによって説明された手法（Ross et al., Br. J. Pharmacol. 2001, 132, 631-640）により、ＨＥＫ細胞膜（５０μｇ／チューブ）由来の［３Ｈ］ＲＴＸ（４８Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＮＥＮ−Ｄｕｐｏｎｔ）の置換によって測定された。これらの条件では、［3Ｈ］ＲＴＸに対するＫｄ及びＢｍａｘは０．５ｎＭ及び１．３９ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質であった。１ｎＭ［３Ｈ］ＲＴＸの置換のＫｉは、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの方程式を使用して、ＩＣ50値（ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアで取得）から計算された。特性結合は１μＭ ＲＴＸ（Alexis Biochemicals）で算出され、４８．１＋５．６％であった。本発明の化合物に対する値は表１に報告される。
実施例１４ （４’−（２−アミノエチル）−１２−フェニルアセチル リンバニル（塩酸塩））
２口丸底フラスコ中、窒素気流下で、フェニルアセチル リンバニル３８２ｍｇ（分子量＝５５２、０．６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した溶液を、ＮａＨ（６０％、５７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、２モル当量）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に懸濁した液に加える。室温で１０分間撹拌後、過剰量の１、２−ジブロモエタン（０．７ｍｌ）を加える。この溶液を１６時間室温で撹拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌで希釈し、エーテルで抽出する。溶媒の留去により、油を得る。これを、薄いシリカ・ベッド（１５ｇ）にて、石油エーテル（１００ｍｌ）で過剰の１、２−ジブロモエタンを除去し、次いで１：１石油エーテル／酢酸エチル（１００ｍｌ）を使い製品を溶出する、濾過する。溶媒留去後、粘稠な残留物を得る。これを直接ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、過剰のアジ化ナトリウム（ＮａＮ3）（３００ｍｇ）で処理する。１６時間室温で撹拌した後に、反応物を水（約５０ｍｌ）で薄め、３：１石油エーテル／エーテル（２×３０ｍｌ）で抽出する。飽和ＮａＣｌで洗い、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）後、有機相を蒸留濃縮する。残留物をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した後、トリフェニルフォスフィン（９１７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び水（０．６２ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）を加える。室温で５時間撹拌した後に、反応物を水で薄め、酢酸エチルで抽出する。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）及び蒸留濃縮の後、残留物を、溶離剤として酢酸エチルを使用して、シリカゲル・カラム（１０ｇ）クロマトグラフィーで精製する。生成物１３０ｍｇを得る（全収率：４０％）。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．２９（ｍ、５Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．４２（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．０２（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｂｒ ｍ）、１．２４（ｂｒ ｍ）、０．８４（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１７７．１（ｓ）、１７３．７（ｓ）、１７１．１（ｓ）、１５８．９（ｓ）、１４７．３（ｓ）、１４５．１（ｓ）、１４３．６（ｄ）、１３８．３（ｓ）、１３２．７（ｓ）、１３０．８（ｄ）、１２９．０（ｄ）、１２９．８（ｄ）、１２８．５（ｄ）、１２８．８（ｄ）、１２８．０（ｄ）、１２７．２（ｄ）、１２６．５（ｄ）、１２３．９（ｄ）、１２１．１（ｄ）、１１５．０（ｄ）、１１２．２（ｄ）、１０９．２（ｄ）、７４．９（ｄ）、７１．４（ｔ）、５６．１（ｑ）、４７．９（ｔ）、４３．９（ｔ）、４３．１（ｔ）、４２．１（ｔ）、３６．６（ｔ）．４、３１．０（ｔ）、２９．２（ｔ）、２７．２（ｔ）、２６．１（ｔ）、２５．２（ｔ）、２２．６（ｔ）、１３．２（ｑ）。
ＣＩ−ＭＳ：５９６（Ｍ＋Ｈ）+。
塩酸塩は、製品を最小の量のＴＨＦで溶解し、０℃で、ジエチルエーテル中の１．０Ｍ塩酸溶液１当量を加えることにより得られる。溶剤留去後に、沈殿は集められ、真空下で乾燥される。
実施例１５ （９，１０−エポキシ−１２−フェニルアセチル リンバニル）
実施例１で製造された１２，４’−ジフェニルアセチル リンバニル（３００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍｌ）溶液に、２．５モル当量のメタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ、８０％酸２４２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加える。この溶液を３時間磁気的に撹拌した後、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3で洗い、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、状量濃縮する。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）に直接溶解し、ピロリジン５モル当量（１５５ｍｇ、０．１８０ｍｌ）を加える。１６時間室温で撹拌した後に、混合物を２Ｎ Ｈ2ＳＯ4及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥する（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒留去後、残留物を、中性アルミナ上のカラムクロマトグラフィー（３ｇ、溶離剤として６：４石油エーテル／酢酸エチル）によって精製し生成物１２０ｍｇ（収率４１％）を得る。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．２６（ｍ、５Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．６４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．０５（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、約１．７６（ｍ）、１．４４（ｍ）、１．２７（ｂｒ ｍ）、１．２０（ｂｒ ｍ）、０．８８（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１７３．０（ｓ）、１７１．４（ｓ）、１４６．８（ｓ）、１４５．２（ｓ）、１３４．２（ｓ）、１３０．４（ｓ）、１２９．３（ｄ）、１２８．６（ｄ）、１２８．３（ｄ）、１２７．３（ｄ）、１２７．２（ｄ）、１２０．９（ｄ）、１１４．５（ｄ）、１１０．８（ｄ）、７３．０（ｄ）、５７．０、５６．４（ｄ）、５６．０（ｔ）、５３．６、５３．０（ｄ）、４３．６（ｔ）、４１．８（ｔ）、３６．８（ｔ）．４、３１．７（ｔ）、２９．４（ｔ）、２９．２（ｔ）、２７．５（ｔ）、２５．８（ｔ）、２５．３（ｔ）、２２．６（ｔ）、１４．２（ｑ）。
ＣＩ−ＭＳ：５６８（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１６ （４’−（２−アミノエチル）−１２−フェニルアセチル リンバニル・ＨＣｌ注射液）
４’−（２−アミノエチル）−１２−フェニルアセチル リンバニル・ＨＣｌ注射液は、４’−（２−アミノエチル）−１２−フェニルアセチル リンバニル・ＨＣｌ（１．０ｍｇ）、塩化ナトリウム（９．０ｍｇ）、ベンジルアルコール（１５．０ｍｇ）及び注射液調製用水（加えて１ｍｌとする）からなる。
標準手順では、塩化ナトリウム及びベンジルアルコールを注射液調製用水に溶解した後に、４’−（２−アミノエチル）−１２−フェニルアセチル リンバニル塩酸塩を加える。
実施例１７ （１２−フェニルアセチル リンバニル注射液）
１２−フェニルアセチル リンバニル注射液は、１２−フェニルアセチル リンバニル（１．０ｍｇ）、没食子酸プロピル（０．５ｍｇ）及び注射液用オリーブ油（加えて１ｍｌとする）からなる。
実施例１８ （局所用乳剤）
局所用乳剤、例えば、１２−フェニルアセチル リンバニル乳剤は、１２−フェニルアセチル リンバニル（１．０ｇ）、流動パラフィン（２５．０ｇ）、ステアリルアルコール（１２．０ｇ）、セチルアルコール（５．０ｇ）、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．０２８ｇ）、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル（０．０１２ｇ）、ステアリン酸ＰＥＧ−４０（１．０ｇ）、グリセリン（１２．０ｇ）及び純水（加えて１００ｇとする）からなる。
標準手順では、流動パラフィン、ステアリルアルコール及びセチルアルコールを撹拌下に７０〜７５℃で融解した後、生じた相に１２−フェニルアセチル リンバニルを溶解し、溶液を０〜７５℃に保つ。予め７０〜７５℃の純水に溶解した残りの成分を７０〜７５℃で強撹拌下に加える。得られた製品は撹拌しながらゆっくり冷却される。

Claims (5)

  1. 一般式（Ｉ）の化合物：
    Figure 0004819810
    式中、
    Ｘは、２つの水素原子、π結合、酸素又はメチレンを表し、
    Ｒ２は、Ｃ6−Ｃ12アリール又はアリールアルキル基であり、
    Ｒ３は、水素、２−ヒドロキシエチル又は２−アミノエチルである。
  2. Ｒ２が、フェニル、ベンジル又はフェネチルである請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ３が、水素である請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 尿失禁の治療、神経障害痛の軽減又は腸の炎症性の障害の治療のための薬剤の製造に、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  5. 適切なキャリアーと混和して、１つ以上の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20080145A1 (es) 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
CL2008003749A1 (es) 2007-12-17 2010-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos derivados de imidazol, oxazol, y tiazol pirimidina, moduladores de trpv1, proceso de preparacion, composicion farmaceutica y su uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos o condicion de dolor, prurito, artritis, tos, asma, trastorno del oido interno y enfermedad inflamatoria intestinal, entre otras.
KR101034300B1 (ko) * 2008-12-02 2011-05-16 고려대학교 산학협력단 Ｔｒｐｖ３ 활성 억제 약물 및 이의 활용
KR101034299B1 (ko) * 2008-12-02 2011-05-16 고려대학교 산학협력단 Ｔｒｐｖ３ 활성 조절 약물 및 이의 활용
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
EP3485881B1 (en) 2009-07-10 2024-03-13 President and Fellows of Harvard College Permanently charged sodium and calcium channel blockers as anti-inflammatory agents
JP2013518085A (ja) 2010-02-01 2013-05-20 ノバルティス アーゲー ＣＲＦ−１受容体アンタゴニストとしてのピラゾロ［５，１ｂ］オキサゾール誘導体
WO2011092293A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
ES2527849T3 (es) 2010-02-02 2015-01-30 Novartis Ag Derivados de ciclohexilamida como antagonistas del receptor de CRF
JP6306349B2 (ja) 2010-04-14 2018-04-04 アルトリア クライアント サービシーズ リミテッド ライアビリティ カンパニー 予成形無煙タバコ製品
DK2629610T3 (da) 2010-07-27 2017-11-20 Flex Pharma Inc Fremgangsmåder og sammensætninger til forebyggelse og lindring af muskelkramper og til rehabilitering fra neuromuskulær irritabilitet og træthed efter træning
US10799548B2 (en) 2013-03-15 2020-10-13 Altria Client Services Llc Modifying taste and sensory irritation of smokeless tobacco and non-tobacco products
CA2994545A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 President And Fellows Of Harvard College Charged ion channel blockers and methods for use
EP3570861A4 (en) 2017-01-23 2020-11-18 Flex Pharma, Inc. COMPOSITIONS AND PROCEDURES EFFECTING SPORTING PERFORMANCE
KR20210145164A (ko) 2019-03-11 2021-12-01 녹시온 테라퓨틱스 인코포레이티드 에스테르 치환된 이온 채널 차단제 및 사용 방법
JP2022525856A (ja) 2019-03-11 2022-05-20 ノシオン セラピューティクス，インコーポレイテッド 荷電したイオンチャンネル遮断薬および使用方法
US10780083B1 (en) 2019-03-11 2020-09-22 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
US10786485B1 (en) 2019-03-11 2020-09-29 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
CA3129117A1 (en) 2019-03-11 2020-09-17 Bridget Mccarthy Cole Charged ion channel blockers and methods for use
IL292505A (en) 2019-11-06 2022-06-01 Nocion Therapeutics Inc Charged ion channel blockers and methods of use
EP4054586A4 (en) 2019-11-06 2023-11-22 Nocion Therapeutics, Inc. CHARGED ION CHANNEL BLOCKERS AND METHODS OF USE
AU2021236130A1 (en) 2020-03-11 2022-09-22 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
RU2755206C1 (ru) 2020-05-20 2021-09-14 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) Средство пролонгированного анальгетического действия и лекарственный препарат на его основе

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6075429A (ja) * 1983-07-14 1985-04-27 ザ、プロクタ−、エンド、ギヤンブル、カンパニ− 鎮痛用組成物
JPS6471839A (en) * 1987-09-02 1989-03-16 Hoechst France Novel polyfunctional ethylenic monomer
WO2000016756A2 (en) * 1998-09-24 2000-03-30 Innovet Italia S.R.L. Use of n-acylvanillinamide derivatives as agonists of peripheral cannabinoid cb1 receptors
JP2004182674A (ja) * 2002-12-05 2004-07-02 Kureha Chem Ind Co Ltd バニリル脂肪酸アミドを含む抗腫瘍医薬組成物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6075429A (ja) * 1983-07-14 1985-04-27 ザ、プロクタ−、エンド、ギヤンブル、カンパニ− 鎮痛用組成物
JPS6471839A (en) * 1987-09-02 1989-03-16 Hoechst France Novel polyfunctional ethylenic monomer
WO2000016756A2 (en) * 1998-09-24 2000-03-30 Innovet Italia S.R.L. Use of n-acylvanillinamide derivatives as agonists of peripheral cannabinoid cb1 receptors
JP2004182674A (ja) * 2002-12-05 2004-07-02 Kureha Chem Ind Co Ltd バニリル脂肪酸アミドを含む抗腫瘍医薬組成物

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