FI102066B - Menetelmä farmakologisesti aktiivisen 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fen yleeni-PGI2-johdannaisen valmistamiseksi sekä välituote - Google Patents

Menetelmä farmakologisesti aktiivisen 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fen yleeni-PGI2-johdannaisen valmistamiseksi sekä välituote Download PDF

Info

Publication number
FI102066B
FI102066B FI892949A FI892949A FI102066B FI 102066 B FI102066 B FI 102066B FI 892949 A FI892949 A FI 892949A FI 892949 A FI892949 A FI 892949A FI 102066 B FI102066 B FI 102066B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
inter
phenylene
methyl
heptanor
dimethyl
Prior art date
Application number
FI892949A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI102066B1 (fi
FI892949A0 (fi
FI892949A (fi
Inventor
Kiyotaka Ohno
Toshiya Takahashi
Atsushi Ohtake
Hisanori Wakita
Shintaro Nishio
Original Assignee
Toray Industries
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toray Industries filed Critical Toray Industries
Publication of FI892949A0 publication Critical patent/FI892949A0/fi
Publication of FI892949A publication Critical patent/FI892949A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI102066B1 publication Critical patent/FI102066B1/fi
Publication of FI102066B publication Critical patent/FI102066B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

102066
Menetelmä farmakologisesti aktiivisen 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-johdannaisen valmistamiseksi seka välituote 5 Tämä keksintö koskee menetelmää farmakologisesti aktiivisen prostaglandiini-I-johdannaisen valmistamiseksi, joka on erittäin pysyvä ja jonka vaikutus in vivo kestää pitkään. Edelleen tämä keksintö koskee yhdistettä, jota voidaan käyttää lähtöaineena tai välituotteena mainitun johdannaisen valmistuksessa.
10 Prostaglandiini-l2:n (PGI2, prostasykliini) löysivät J.R. Vane et ai. vuonna 1976. Prostaglandiini-12 syntetisoitiin arakidonihaposta endoperoksidin kautta (PGH2 tai PGG2) suonenseinämässä ja se kiinnittää huomiota yhdisteenä, jolla on voimakas verihiutaleiden aggregaatiota estävä vaikutus, vatsahapon eritystä estävä vaikutus ja ääreisverisuonia laajentava vaikutus [ks. C and EN, Dec. 20, 1976, P17 ja S.
15 Moncada, R. Gryglewskl, S. Bunting, J.R. Vane, Nature, 263, 633 (1976)].
2j
/ ~—- COOH
: 4 3 \ 5 O^J 1 /9 8\ 14 16 18 20 13 ; 17 19 HÖ ^ pgi2 ^ PGl2:lla on pysymätön eksoenolirakenne, niin että se on erittäin pysymätön jopa 20 neutraalissa vesiliuoksessa ja eksoenolirakenne muuttuu 6-okso-Fia-rakenteeksi, : jonka fysiologinen aktiivisuus on vähäinen. Se, että PGI2 on edellä kuvatulla tavalla pysymätön, on suuri haitta, kun sitä käytetään lääkkeenä. Lisäksi PGl2.n haittana on se, että se on pysymätön in vivo ja sen fysiologinen vaikutus ei kestä.
25 Monenlaiset johdokset, joita on tutkittu yhdisteen kemiallisen pysyvyyden parantamiseksi ja sen kestävyyden edistämiseksi in vivo, eivät ole tyydyttäviä.
2 102066
Erityisesti lääkkeen kestävyyden osalta on todettu suureksi haitaksi, että β-oksi-daatio, joka on rasvahappojen eräs metaboloitumistie, tapahtuu helposti.
Tämän keksinnön tekijät ovat tämän havainnon perusteella suorittaneet intensiivisiä 5 tutkimuksia löytääkseen erittäin pysyvän rakenteen, joka estää β-oksidaation kautta tapahtuvan metaboloitumisen, päätyen esillä olevan keksinnön tekemiseen.
Toisin sanoen esillä olevan keksinnön tavoitteena on löytää uusi PGl2-johdannai-nen, joka on erittäin pysyvä ja pitkävaikutteinen in vivo.
10 Tämä keksintö koskee menetelmää farmakologisesti aktiivisen 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-johdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava: R1 / ^
Pr JJQ X-CH-R4
OH
15 jossa Rj on (i) CH2CH2COOR2 tai (ii) CH2CH2CH2OH, jossa R2 on vetyatomi, farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi tai esterijäännös, 20 X on (i) -CH2-CH2 tai (ii) -CH=CH-, ja R4 on (i) suoraketjuinen Cj-Cj 2-alkyyliryhmä tai haarautunut C3 -C j 2-alkyyliryhmä, 25 tai (ii) -Z-Ar (jossa Z on valenssisidos tai suoraketjuinen tai haarautunut alkyleeni-ryhmä, jota edustaa CtH2t (jossa t on jokin kokonaisluku 1-5); Ar on fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-4 alkyyliryhmällä, metoksiryhmällä, Cl-,
Br-, F- tai I-atomilla, trifluorimetyyliryhmällä, nitroryhmällä, syanoryhmällä, fe- 30 nyyliryhmällä tai fenoksiryhmällä), 3 102066 (iii) -Z-R5 (jossa Z tarkoittaa samaa kuin kohdassa (ii); R5 on 3-12-jäseninen syk-loalkyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-4 suoraketjuisella Ci~ C4-alkyyliryhmällä), tai (iv) -CtH2t-0-Rö (jossa CjH2t tarkoittaa samaa kuin kohdassa (ii), R5 on (1) suo-5 raketjuinen Cj-Cg-alkyyliiyhmä tai haarautunut C3-C6-alkyyliryhmä, (2) syk- lopentyyli- tai sykloheksyyliiyhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-4 suoraketjuisella Cj-C4-alkyyliryhmällä, tai (3) Ar, jossa Ar tarkoittaa samaa kuin kohdassa (ii)).
10 Esillä olevan keksinnön mukaiselle uudelle yhdisteelle, jota edustaa edellä mainittu kaava, on ominaista, että PGl2:n haitat on saatu laajalti parannetuiksi. Toisin sanoen, koska esillä olevan keksinnön mukaisella yhdisteellä, jota edustaa edellä mainittu kaava, on inter-m-fenyleenirakenne eksoenolirakenteen sijasta, joka on luonteenomainen PGl2:lle, se on erittäin pysyvä jopa vesiliuoksessa. Lisäksi esillä 15 olevan keksinnön mukaisen yhdisteen β-oksidaatio, joka on prostaglandiinin pääasiallinen metaboloitumistie, tapahtuu erittäin hitaasti, joten sen fysiologinen teho kestää hyvin pitkään. Lisäksi vielä koska esillä olevan keksinnön mukaisella yhdisteellä on PGl2'.n erilaisia fysiologisia vaikutuksia valituissa muodoissa, sitä voidaan erinomaisesti käyttää lääkkeenä.
20
Kaavaa kuvataan seuraavassa yksityiskohtaisemmin. Kun R2 on esterijäännös, R2 voi olla (i) suoraketjuinen Cj-C] 2-alkyyliiyhmä tai haarautunut C3-C] 2-alkyyliryhmä; (ii) -Z-R5 (jossa Z ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä kuvatussa kaavassa, jossa r 25 saman kaavan edustamat R2 ja R4 voivat olla samanlaisia tai erilaisia); (iii) -Z-Ar (jossa Z ja Ar tarkoittavat samaa kuin kaavassa); (iv) -(CH2CH20)n-CH3 (jossa n on jokin kokonaisluku 1-5); (v) -Z-R7 (jossa Z tarkoittaa samaa kuin kaavassa, R7 on a-nafityyliryhmä, β-naf- " tyyliryhmää, 2-pyridyyliryhmä, 3-pyridyyliryhmä, 4-pyridyyliryhmä, a-furyyliryh- 30 mä, β-furyyliryhmä, α-tienyyliryhmä tai β-tienyyliryhmä); - * (vi) -CtH2tCOOR8 (jossa QH2t tarkoittaa samaa kuin kaavassa; Rg tarkoittaa metyyliryhmää, etyyliryhmää tai propyyliryhmää) tai 4 102G66
O
(vii) -CH-C-R10 R9 (jossa R9 on vetyatomi tai bentsoyyliryhmä; Rio on fenyyliryhmä, p-bromife-nyyliryhmä, p-kloorifenyyliryhmä, p-bifenyyliryhmä, p-nitrofenyyliryhmä, p-5 bentsamidofenyyliryhmä tai 2-naftyyliryhmä).
Kun R2 on farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi, se voi olla jokin metallikationi, ammonium- tai amiinikationi tai tertiaarinen ammoniumkationi, mieluummin jokin metallikationi, joka on johdettu jostakin alkalimetallista, kuten litiumista, natriu-10 mistä tai kaliumista, tai jostakin maa-alkalimetallista, kuten magnesiumista tai kalsiumista. On tarpeetonta sanoa, että muistakin metalleista, kuten alumiinista, sinkistä tai raudasta, johdettuja kationeja voidaan käyttää esillä olevan keksinnön puitteissa.
15 Farmaseuttisesti hyväksyttävät amiinikationit voivat olla primaarisista, sekundaarisista tai tertiaarisista amiineista johdettuja. Hyväksi todettuja esimerkkejä tällaisesta amiinista ovat alifaattiset, alisykliset ja aromaattiset amiinit, jotka sisältävät enintään noin 18 hiiliatomia, ja heterosykliset amiinit, kuten metyyliamiini, dime-tyyliamiini, trietyyliamiini, etyyliamiini, dibutyyliamiini, tri-isopropyyliamiini, N-20 metyyliheksyyliamiini, dekyyliamiini, dodekyyliamiini, aryyliamiini, krotyyliamii-: ni, syklopentyyliamiini, disykloheksyyliamiini, bentsyyliamiini, a-fenyylietyyli- amiini, β-fenyylietyyliamiini, etyylidiamiini, dietyleenitriamiini, 1-metyylipiperi-diini, 4-etyylimorfoliini, l-isopropyylipyrrolidiini, 2-metyylipyrrolidiini, 4-dime-tyylipiperatsiini ja 2-metyylipiperidiini; vesiliukoiset amiinit ja amiinit, jotka sisäl-25 tävät hydrofiilisen ryhmän, kuten etanoliamiini, dietanoliamiini, trietanoliamiini, etyylietanoliamiini, N-butyylietanoliamiini, 2-amino-l-butanoli, 2-amino-2-etyyli-·’ 1,3-propaanidioli, tris(hydroksimetyyli)aminometaani, N-fenyylietanoliamiini, N- (p-tert-amyylifenyyli)dietanoliamiini, galaktamiini, N-metyyliglutamiini, N-metyy-liglukosamiini, efedriini, fenyyliefedriini, epiiniefedriini ja prokaiini; ja perusami-30 nohapot, kuten lysiini ja arginiini. Esimerkkeinä R2:sta ja R^stä, jotka ovat suora-ketjuisia Ci-Ci2-alkyyliryhmiä, voidaan mainita metyyliryhmä, etyyliryhmä, pro-pyyliryhmä, butyyliryhmä, pentyyliryhmä, heksyyliryhmä, heptyyliryhmä, oktyyli-ryhmä ja dodekyyliryhmä. Edelleen esimerkkejä R2:sta ja Reistä, kun ne ovat haarautuneita C3-Ci2-alkyyliryhmiä, ovat isopropyyli, sek-butyyli, t-butyyli, isobu- 5 102066 tyyli, 2-metyylipentyyli, 3-metyylipentyyli, 4-metyylipentyyli, 1-metyylipentyyli, 1-metyyliheksyyli, 2-metyyliheksyyli, 3-metyyliheksyyli, 4-metyyliheksyyli, 5-me-tyyliheksyyli, 1-metyyliheptyyli, 2-metyyliheptyyli, 3-metyyliheptyyli, 4-metyyli-heptyyli, 5-metyyliheptyyli, 6-metyyliheptyyli, 1-metyylioktyyli, 2-metyylioktyyli, 5 3-metyylioktyyli, 4-metyylioktyyli, 5-metyylioktyyli, 6-metyylioktyyli, 7-metyyli-oktyyli, 1 -metyylinonyyli, 1-metyylidekanyyli, 2-metyylinonyyli, 2-metyylideka-nyyli, 1,1-dimetyylibutyyli, 2,2-dimetyylibutyyli, 1,1-dimetyylipentyyli, 2,2-dime-tyylipentyyli, 3,3-dimetyylipentyyli, 4,4-dimetyylipentyyli, 1,1-dimetyyliheksyyli, 2.2- dimetyyliheksyyli, 3,3-dimetyyliheksyyli, 4,4-dimetyyliheksyyli, 5,5-dimetyy-10 liheksyyli, 6,6-dimetyyliheksyyli, 1,1-dimetyyliheptyyli, 2,2-dimetyyliheptyyli, 3.3- dimetyyliheptyyli, 4,4-dimetyyliheptyyli, 5,5-dimetyyliheptyyli, 6,6-dimetyyli-heptyyli, 7,7-dimetyyliheptyyli, 1,1-dimetyylioktyyli, 2,2-dimetyylioktyyli, 3,3-dimetyylioktyyli, 1,1-dimetyylinonyyli, 2,2-dimetyylinonyyli, 3,3-dimetyylinonyy-li, 1,1-dimetyylidekanyyli, 2,2-dimetyylidekanyyli, 3,3-dimetyylidekanyyli, 15 1,1,2,2-tetrametyylipentyyli, 1,1,3,3-tetrametyylipentyyli, 1,1,2,2-tetrametyylihek-syyli, 1,1,3,3-tetrametyyliheksyyli, 2,2,3,3-tetrametyyliheksyyli.
Esimerkkejä l^sta ja Reistä, kun ne ovat -Z-Ar, voivat olla fenyyli, p-kloorifenyy-li, p-bromifenyyli, p-fluorifenyyli, 3,4-dikloorifenyyli, m-fluorifenyyli, m-trifluo-20 rimetyylifenyyli, p-trifluorimetyylifenyyli, p-nitrofenyyli, p-anisyyli, 3,4-dimetok-sifenyyli, p-tolyyli, m-tolyyli, o-tolyyli, p-etyylifenyyli, p-propyylifenyyli, p-bu-tyylifenyyli, 3,4-dimetyylifenyyli, 2,4-dimetyylifenyyli, 3-kloori-4-metyylifenyyli, 3- fluori-4-metyylifenyyli, 4-bifenyyli, p-fenoksifenyyli, 3-kloori-p-fenoksifenyyli, bentsyyli, p-klooribentsyyli, m-klooribentsyyli, p-metoksibentsyyli, o-metoksibent- 25 syyli, p-metyylibentsyyli, p-etyylibentsyyli, p-propyylibentsyyli, p-nitrobentsyyli, 3.4- diklooribentsyyli, a-metyylibentsyyli, α,α'-dimetyylibentsyyli, fenetyyli, p-kloorifenetyyli, p-bromifenetyyli, p-fluorifenetyyli, m-kloorifenetyyli, m-fluori-fenetyyli, o-kloorifenetyyli, p-metyylifenetyyli, p-metoksifenetyyli, 3,4-dimetoksi-fenetyyli, p-etyylifenetyyli, a-metyylifenetyyli, β-metyylifenetyyli, α,α'-dimetyyli- 30 fenetyyli, β,β'-dimetyylifenetyyli, 3-fenyylipropyyli, 3-(p-kloorifenyyli)propyyli, “ · 3-(p-fluorifenyyli)propyyli, 3-(p-bromifenyyli)propyyli, 3-(m-kloorifenyyli)pro- pyyli, 3-(3,4-dikloorifenyyli)propyyli, 3-(p-tolyyli)propyyli, 3-(p-etyylifenyyli)pro-pyyli, 4-fenyylibutyyli, 4-(p-kloorifenyyli)butyyli, 4-(3,4-dikloorifenyyli)butyyli, 4- (p-tolyyli)butyyli, 5-fenyylipentyyli, α,α'-dimetyyli-p-kloorifenetyyli, a,a'-dime- 35 tyyli-p-bromifenetyyli, a,a'-dimetyyli-p-fluorifenetyyli, α,α'-dimetyyli-m-kloori- fenetyyli, a,a'-dimetyyli-m-bromifenetyyli, a,a'-dimetyyli-m-fluorifenetyyli, a,a'-dimetyyli-p-trifluorimetyylifenetyyli, a,a'-dimetyyli-m-trifluorimetyylifenetyyli, 6 102066 α,α'-dimetyyli-p-metyylifenetyyli, α,α'-dimetyyli-p-metoksifenetyyli, α,α'-dime- tyyli-p-syanofenetyyli, 1,1 -dimetyyli-3 -fenyylipropyyli, 1»1 -dimetyyli-4-fenyyli- butyyli.
Esimerkkejä R2:sta tai R4:stä, kun ne ovat -Z-R5, voivat olla syklopentyyli, syklo-5 heksyyli, sykloheptyyli, syklo-oktyyli, syklododekyyli, syklopentyylimetyyli, syk-loheksyylimetyyli, sykloheptyylimetyyli, syklododekyylimetyyli, syklopentyyli-etyyli, sykloheksyylietyyli, sykloheptyylietyyli, syklopentyylipropyyli, syklohek-syylipropyyli, syklopentyylibutyyli, sykloheksyylibutyyli, sykloheksyylipentyyli, 2-metyylisyklopentyyli, 3-metyylisyklopentyyli, 2-metyylisykloheksyyli, 3-metyy-10 lisykloheksyyli, 4-metyylisykloheksyyli, 2-metyylisykloheptyyli, 3-metyylisyklo-heptyyli, 4-metyylisykloheptyyli, 4-metyylisyklo-oktyyli, 2-etyylisyklopentyyli, 3-etyylisyklopentyyli, 2-etyylisykloheksyyli, 3-etyylisykloheksyyli, 4-etyylisyklohek-syyli, 2-etyylisykloheptyyli, 2-etyylisyklo-oktyyli, 3-etyylisyklo-oktyyli, 2-metyy-lisyklopentyylimetyyli, 3-metyylisyklopentyylimetyyli, 2-metyylisykloheksyyli-15 metyyli, 3-metyylisykloheksyylimetyyli, 4-metyylisykloheksyylimetyyli, 2-metyy-lisykloheptyylimetyyli, 3-metyylisykloheptyylimetyyli, 2-metyylisyklo-oktyylime-tyyli, 2-(2-metyylisyklopentyyli)etyyli, 2-(3-metyylisyklopentyyli)etyyli, 2-(2-me-tyylisykloheksyyli)etyyli, 2-(3-metyylisykloheksyyli)etyyli, 2-(4-metyylisyklohek-syyli)etyyli, 2-(2-metyylisykloheptyyli)etyyli, 2-(2-metyylisyklo-oktyyli)etyyli, 3-20 (2-metyylisyklopentyyli)propyyli, 3-(3-metyylisyklopentyyli)propyyli, 3-(2-metyy-lisykloheksyyli)propyyli, 3-(3-metyylisykloheksyyli)propyyli, 3-(4-metyylisyklo-heksyyli)propyyli, 5-(2-metyylisyklopentyyli)pentyyli, 2-etyylisyklopentyylime-tyyli, 3-etyylisyklopentyylimetyyli, 2-etyylisykloheksyylimetyyli, 3-etyylisyklo-heksyylimetyyli, 4-etyylisykloheksyylimetyyli, 2-etyylisykloheptyylimetyyli, 3-25 etyylisykloheptyylimetyyli, 2-etyylisyklo-oktyylimetyyli, 2-(2-etyylisyklopentyy-li)etyyli, 2-(3-etyylisyklopentyyli)etyyli, 2-(4-etyylisykloheksyyli)etyyli, 2-(2-etyy-lisykloheptyyli)etyyli, 2-(2-etyylisyklo-oktyyli)etyyli, 3-(2-etyylisyklopentyyli)pro-pyyli, 3-(3-etyylisyklopentyyli)propyyli, 3-(2-etyylisykloheksyyli)propyyli, 3-(3-etyylisykloheksyyli)propyyli, 3-(4-etyylisykloheksyyli)propyyli, 5-(2-etyylisyklo-30 pentyyli)pentyyli, 5-(2-etyylisyklopentyyli)pentyyli, syklopropyyli, syklobutyyli, 2,3-dimetyylisyklopropyyli, 2,4-dimetyylisyklobutyyli, 3,3-dimetyylisyklobutyyli, syklopentyylidimetyylimetyyli, sykloheksyylidimetyylimetyyli, syklo-oktyylidime-tyylimetyyli, 2-syklopentyyli-1,1 -dimetyylietyyli, 2-sykloheksyyli-1,1 -dimetyyli-etyyli, 2-syklo-oktyyli-l, 1-dimetyylietyyli, 2-syklododekyyli-l, 1-dimetyylietyyli, 35 3-syklopentyyli-l,l-dimetyylipropyyli, 3-sykloheksyyli-l,l-dimetyylipropyyli, 3-syklo-oktyyli-1,1-dimetyylipropyyli, 3-syklopentyyli-1,1 -dimetyylibutyyli, 4-syk-loheksyyli-1,1 -dimetyylibutyyli, 4-syklo-oktyyli-1,1 -dimetyylibutyyli, 2-syklopen- 7 102066 tyyli-2,2-dimetyylietyyli, 2-sykloheksyyli-2,2-dimetyylietyyli, 2-syklo-oktyyli-2,2-dimetyylietyyli, 2-syklopentyyli-1 -metyylietyyli, 2-sykloheksyyli-1 -metyylietyyli.
Esimerkkejä R^stä, kun se on -Ct^t-O-R^, voivat olla metoksimetyyli, etoksime-5 tyyli, propoksimetyyli, butoksimetyyli, n-pentyylioksimetyyli, n-heksyylioksime-tyyli, dimetyylimetoksimetyyli, dimetyylietoksimetyyli, dimetyylipropoksimetyyli, dimetyylibutoksimetyyli, dimetyyli-n-pentyylioksimetyyli, dimetyyli-n-heksyyli-oksimetyyli, isopropoksimetyyli, sek-butoksimetyyli, isobutoksimetyyli, t-butoksi-metyyli, (1,1 -dimetyylibutoksijmetyyli, (1,1 -dimetyyli-n-pentyylioksi)metyyli, 10 (1,1 -dimetyyli-n-heksyylioksi)metyyli, 2-metoksietyyli, 2-etoksietyyli, 2-propoksi- etyyli, 2-butoksietyyli, 2-n-pentyylioksietyyli, 2-n-heksyylioksietyyli, 1,1-dimetyy- li-2-metoksietyyli, 1, l-dimetyyli-2-propoksietyyli, 1, l-dimetyyli-2-butoksietyyli, 1,l-dimetyyli-2-n-pentyylioksietyyli, 1,l-dimetyyli-2-n-heksyylioksietyyli, 3-me-toksipropyyli, 3-etoksipropyyli, 3-propoksipropyyli, 3-butoksipropyyli, 3-pentyy-15 lioksipropyyli, 3-n-heksyylioksipropyyli, l,l-dimetyyli-3-metoksipropyyli, 1,1-di-metyyli-3-etoksipropyyli, 1, l-dimetyyli-3-propoksipropyyli, 1, l-dimetyyli-3-butoksipropyyli, l,l-dimetyyli-3-n-pentyylioksipropyyli, 2-isopropoksietyyli, 2-sek-butoksietyyli, 2-t-butoksietyyli, l-metyyli-2-metoksietyyli, l-metyyli-2-etoksi-etyyli, 1-metyyli-2-propoksi etyyli, 1-metyyli-2-butoksietyyli, syklopentyylioksi-20 metyyli, sykloheksyylioksimetyyli, syklopentyylioksidimetyylimetyyli, syklohek-syylioksidimetyylimetyyli, (2,5-dimetyylisyklopentyylioksi)metyyli, (3,4-dimetyy-lisyklopentyylioksijmetyyli, (4-metyylisykloheksyylioksi)metyyli, (2,6-dimetyyli-sykloheksyylioksijmetyyli, (2,2,6,6-tetrametyylisykloheksyylioksi)metyyli, dime-tyyli(3,4-dimetyylisyklopentyylioksi)metyyli, dimetyyli(4-metyylisykloheksyyli-25 oksijmetyyli, 2-(syklopentyylioksi)etyyli, 2-(syklohektyylioksi)etyyli, 1,1-dime-tyyli-2-(syklopentyylioksi)etyyli, 1, l-dimetyyli-2-(sykloheksyylioksi)etyyli, 3-syk-lopentyylioksipropyyli, 3-sykloheksyylioksipropyyli, 1,1 -dimetyyli-3-syklopentyy-lioksipropyyli, l,l-dimetyyli-3-sykloheksyylioksipropyyli, fenoksimetyyli, p-kloo-rifenoksimetyyli, m-kloorifenoksimetyyli, 2,4-dikloorifenoksimetyyli, 3,4-dikloo-30 rifenoksimetyyli, p-bromifenoksimetyyli, m-bromifenoksimetyyli, 2,4-dibromife-- *. noksimetyyli, 3,4-dibromifenoksimetyyli, p-fluorifenoksimetyyli, m-fluorifenoksi- metyyli, o-fluorifenoksimetyyli, p-trifluorimetyylifenoksimetyyli, m-trifluori-metyylifenoksimetyyli, o-trifluorimetyylifenoksimetyyli, p-nitrofenoksimetyyli, p-syanofenoksimetyyli, p-fenyylifenoksimetyyli, p-metyylifenoksimetyyli, m-metyy-35 lifenoksimetyyli, o-metyylifenoksimetyyli, p-metoksifenoksimetyyli, m-metoksife-noksimetyyli, o-metoksifenoksimetyyli, dimetyylifenoksimetyyli, dimetyyli(p-kloo-rifenoksijmetyyli, dimetyyli(m-kloorifenoksi)metyyli, dimetyyli(2,4-dikloorifenok-sijmetyyli, dimetyyli(3,4-dikloorifenoksi)metyyli, dimetyyli(p-bromifenoksi)me- 8 102066 tyyli, dimetyyli(m-bromifenoksi)metyyli, dimetyyli(2,4-dibromifenoksi)metyyli, dimetyyli(3,4-dibromifenoksi)metyyli, dimetyyli(p-fluorifenoksi)metyyli, dimetyy-li(m-fluorifenoksi)metyyli, dimetyyli(o-fluorifenoksi)metyyli, dimetyyli(p-trifluori-metyylifenoksi)metyyli, dimetyyli(m-trifluorimetyylifenoksi)metyyli, dimetyyli(o-5 trifluorimetyylifenoksi)metyyli, dimetyyli(p-nitrofenoksi)metyyli, (p-syanofenok-si)dimetyylimetyyli, dimetyyli(p-fenyylifenoksi)metyyli, dimetyyli(p-metyylife-noksi)metyyli, dimetyyli(m-metyylifenoksi)metyyli, dimetyyli(o-metyylifenok-si)metyyli, dimetyyli(p-metoksifenoksi)metyyli, dimetyyli(m-metoksifenoksi)me-tyyli, dimetyyli(o-metoksifenoksi)metyyli, 2-fenoksietyyli, 2-(p-kloorifenoksi)etyy-10 li, 2-(m-kloorifenoksi)etyyli, 2-(2,4-dikloorifenoksi)etyyli, 2-(3,4-dikloorifenok-si)etyyli, 2-(p-bromifenoksi)etyyli, 2-(m-bromifenoksi)etyyli, 2-(2,4-dibromifenok-si)etyyli, 2-(3,4-dibromifenoksi)etyyli, 2-(p-fluorifenoksi)etyyli, 2-(m-fluorifenok-si)etyyli, 2-(o-fluorifenoksi)etyyli, 2-(p-trifluorimetyylifenoksi)etyyli, 2-(m-trifluo-rimetyylifenoksi)etyyli, 2-(o-trifluorimetyylifenoksi)etyyli, 2-(p-nitrofenoksi)etyy-15 li, 2-(p-syanofenoksi)etyyli, 2-(p-fenyylifenoksi)etyyli, 2-(p-metyylifenoksi)etyyli, 2-(m-metyylifenoksi)etyyli, 2-(o-metyylifenoksi)etyyli, 2-(p-metoksifenoksi)etyyli, 2-(m-metoksifenoksi)etyyli, 2-(o-metoksifenoksi)etyyli, 3-fenoksipropyyli, 1,1-di-metyyli-3-fenoksipropyyli, metyylifenoksimetyyli, l-metyyli-2-fenoksietyyli, 1-metyyli-3-fenoksipropyyli.
20
Esimerkkeinä R^sta, kun se on -(CH2CH20)n-CH3, voivat olla -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -(CH2CH20)3-CH3, -(CH2CH20)4-CH3, -(CH2CH20)5-CH3.
25 Esimerkkeinä R2:sta, kun se on -Z-R7, voivat olla a-naftyyli, β-naftyyli, 2-pyri-dyyli, 3-pyridyyli, 4-pyridyyli, a-furyyli, β-furyyli, a-tienyyli, β-tienyyli, a-naf-tyylimetyyli, β-naftyylimetyyli, 2-pyridyylimetyyli, 3-pyridyylimetyyli, 4-pyridyy-limetyyli, a-furyylimetyyli, β-furyylimetyyli, a-tienyylimetyyli, β-tienyylimetyyli, 2-(a-naftyyli)etyyli, 2-(β-naίtyyli)etyyli, 2-(2-pyridyyli)etyyli, 2-(3-pyridyyli)etyy-30 li, 2-(4-pyridyyli)etyyli, 2-(a-furyyli)etyyli, 2-^-furyyli)etyyli, 2-(a-tienyyli)etyy-li, 2-(β-tienyyli)etyyli 3-(a-naftyyli)propyyli, 3-^-nafityyli)propyyli, 3-(2-pyri-dyyli)propyyli, 3-(3-pyridyyli)propyyli, 3-(4-pyridyyli)propyyli, 3-(a-furyyli)pro-pyyli, 3-(β-furyyli)propyyli, 3-(a-tienyyli)propyyli, 3-(β-tienyyli)propyyli.
35 Esimerkkeinä R2:sta, kun se on CtH2tCOORg, voivat olla metoksikarbonyylime-tyyli, etoksikarbonyylimetyyli, propoksikarbonyylimetyyli, 1-metoksikarbonyyli-etyyli, 1-etoksikarbonyylietyyli, 1-propoksikarbonyylietyyli, 2-metoksikarbonyyli- 9 102066 etyyli, 2-etoksikarbonyylietyyli, 2-propoksikarbonyylietyyli, 3-metoksikarbonyyli-propyyli, 3-etoksikarbonyylipropyyli.
Esimerkkeinä R2:sta, jota edustaa kaava 5
O
-CH-C-Rjo R, voivat olla fenasyyli, p-bromifenasyyli, p-nitrofenasyyli, p-fenyylifenasyyli, p-bentsamidofenasyyli, 2-naftoyylimetyyli, a-bentsoyylifenasyyli.
10
Esillä olevan keksinnön mukainen yhdiste, jota kaava edustaa, nimetään prostaglandiinin ja prostasykliini-analogiayhdisteen nimistön sääntöjen mukaisesti, jotka säännöt on määritelty julkaisussa N. A. Nelson et ai. [N. A. Nelson, J. Med. Chem., J_7, 911 (1974), ja R.A. Johnson, D.R. Horton, N.A. Nelson, Prostaglandins, Γ5, 15 737(1978)].
Yhdistesarjassa perusyhdistettä (joka ei sisälly esillä olevaan keksintöön) edustaa seuraava kaava. Antamalla sille seuraavassa kaavassa näkyvät numerot se nimetään 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2:ksi.
20 2 /^1 M- \ /7 " H _'_*_ H 18 7 V 14 16 20 ; ·· ; 13 ; 17 19
HO
Vaikka tällainen nimeäminen ei perustu kirjallisuuteen, tätä sääntöä käytetään kuitenkin yksinkertaisuuden vuoksi ainoastaan esillä olevan keksinnön mukaisten 25 PGl2*johdosten, joilla on luonteenomainen syklopentabentsofuraanirakenne, nimeämiseen. Tämän perusyhdisteen nimi on alan kirjallisuuden nimistösääntöjen mukaan 9-deoksi-2',9a-epoksi-5,6,7-trinor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI \ a. Kuitenkin 10 102066 tässä keksinnössä sitä nimitetään nimellä 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 edellä kuvattuun epäviralliseen nimistösääntöön perustuen. Esillä olevan keksinnön mukainen yhdiste nimetään alan kirjallisuuden sääntöjen mukaisesti lukuunottamatta edellä kuvattua kohtaa. Muuten kuin tämän kohdan osalta nimistö on kirjallisuu-5 den mukainen. Kirjallisuuden nimistösäännöt ovat myös yksinkertaistettuja sääntöjä. Jos perusyhdiste nimetään IUPAC:in virallisten nimistösääntöjen mukaisesti, se nimetään siten, että syklopentabentsofuraanirengas katsotaan funktionaaliseksi ryhmäksi.
γΟ& » · 1 H-syklopentabentsofuraani
Toisin sanoen perusyhdisteen nimi on virallisesti 4-[ip-(3-hydroksi-l-oktanyyli)-15 2a-hydroksi-3apH,8bpH-2,3,3a,8b-tetrahydro-lH-syklopentabentsofuranyyli]-butaanihappo. Esillä olevassa keksinnössä sitä nimitetään kuitenkin epävirallisesti lH-syklopentabentsofuraaniksi, kuten edellä mainittiin.
Esillä olevan keksinnön mukaisen yhdisteen nimeämistä kuvataan seuraavassa esi-20 merkein ja sen rakennekaavoin.
\ COOH 4
XlO
n ' 18 " n- 14 15 16 / 19 HO 13 ;
OH
2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 25 π 102066 3 1 ^ ^ COOH 4 Ηθ' 13 : 17 19 20a
OH
16,16-dimetyyli-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2
COOH
5 15-sykloheksyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2
COOH
10 15-okso-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2:n 11 -asetaatti -
OH
15 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-15-fenyyli-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-no- nanor-4,8-inter-m-feny leeni-PGl2 12 102066
Esillä olevassa keksinnössä yhdisteen rakennekaava esitetään vain sen yhden optisen isomeerin osalta. Näitä optisia isomeerejä ovat d-, 1-ja dl-optiset isomeerit ja absoluuttisen konfiguraation osoitin R- ja S- on jätetty nimistä pois.
5 Seuraavassa kuvataan esillä olevan keksinnön mukaisen yhdisteen esimerkkejä nimistösääntöihin perustuen.
Esimerkkejä yhdisteestä, jossa R4 on jokin suoraketjuinen tai haarautunut alkyyli-ryhmä, voivat olla 2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 10 2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8- inter-m-fenyleeni-PGl2, 2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 20a-homo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 20a,20b-dihomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 20a,20b,20c-trihomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15 20a,20b,20c,20d-tetrahomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 20a,20b,20c,20d,20e-pentahomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 20a,20b,20c,20d,20e,20f-heksahomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGb, 20a,20b,20c,20d,20e,20f,20g-heptahomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2, 16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-me-20 tyyli-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-2,5,6,7,20- pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-2,5,6,7,-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2, 16-metyyli-20a,20b-dihomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-20a,20b,20c-trihomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-25 metyyli-20a,20b,20c,20d-tetrahomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-20a,20b,20c,20d,20e-pentahomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylee-ni-PGl2, 16-metyyli-20a,20b,20c,20d,20e,20f-heksahomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-metyyli-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2, 17-metyyli-2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-metyyli-30 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-metyyli-20a-homo-2,5,6,7- tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-metyyli-20a,20b-dihomo-2,5,6,7-tetranor- 4.8- inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-metyyli-20a,20b,20c-trihomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-metyyli-20a,20b,20c,20d-tetrahomo-2,5,6,7-tetranor- 4.8- inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-metyyli-20a, 20b, 20c, 20d,20e-pentahomo-2,5,6,7-35 tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-metyyli-20a,20b,20c,20d,20e,20f-heksa- homo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyIeeni-PGl2, 18-metyyli-2,5,6,7,20-penta-nor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 18-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2, 18-metyyli-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 18-me- ,3 102066 tyyli-20a,20b,-dihomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 18-metyyli-20a,20b,20c-trihomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 18-metyyli-20a,20b,20c,20d-tetrahomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 18-me-tyyli-20a,20b,20c,20d,20e-pentahomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 5 18-metyyli-20a,20b,20c,20d,20e,20f-heksahomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-feny- leeni-PGl2, 19-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 19-metyyli-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 19-metyyli-20a,20b-diho-mo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 19-metyyli-20a,20b,20c-trihomo- 2.5.6.7- tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 19-metyyli-20a,20b,20c,20d-tetraho-10 mo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 19-metyyli-20a,20b,20c,20d,20e- pentahomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 19-metyyli-20a,20b,20c,20d,20e,20f-heksahomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 20-metyyli-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 20-metyyli-20a,20b,-dihomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 20-metyyli-15 20a,20b,20c-trihomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 20-metyyli-20a,20b,20c,20d-tetrahomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 20-me-tyyli-20a,20b,20c,20d,20e-pentahomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 20-metyyli-20a,20b,20c,20d,20e,20f-heksahomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-feny-leeni-PGl2, 20a-metyyli-20a,20b,-dihomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-20 PGI2, 20a-metyyli-20a,20b,20c-trihomo,2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2, 20a-metyyli-20a,20b,20c,20d-tetrahomo-2,5,6,7-tetranor»4,8-inter-m-feny-leeni-PGl2, 20a-metyyli-20a,20b,20c,20d,20e-pentahomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 20a-metyyli-20a,20b,20c,20d,20e,20f-heksahomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 20b-metyyli-20a,20b,20c-trihomo-2,5,6,7-25 tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2,20b-metyyli-20a,20b,20c,20d-tetrahomo- 2.5.6.7- tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 20b-metyyli-20a,20b,20c,20d,20e-pentahomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 20b-metyyli-20a,20b,20c,20d,20e,20f-heksahomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, • 20c-metyyli-20a,20b,20c,20d-tetrahomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni- 30 PGI2,20c-metyyli-20a,20b,20c,20d,20e-pentahomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-- . fenyleeni-PGl2, 20c-metyyli-20a,20b,20c,20d,20e,20f-heksahomo-2,5,6,7-tetranor- 4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 20d-metyyli-20a,20b,20c,20d,20e-pentahomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 20d-metyyli-20a,20b,20c,20d,20e,20f-heksa-homo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 20e-metyyli-35 20a,20b,20c,20d,20e,20f-heksahomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli- 2,5,6,7,20-pentanor-4,8 -inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyy li-2,5,6,7-tetranor- ,4 102066 4.8- inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-20a, 20b-dihomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-20a,20b,20c-trihomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-20a,20b,20c,20d-tetrahomo-2,5,6,7-tetranor-4,8- 5 inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-20a, 20b, 20c, 20d,20e-pentahomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17,17-dimetyyli-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-feny leeni-PGl2, 17,17-dimetyyli-2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m-feny lee-ni-PGl2, 17,17-dimetyyli-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17,17-dime-tyyli-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17,17-dimetyyli-10 20a,20b-dihomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17,17-dimetyyli-20a,20b,20c-trihomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17,17-dimetyyli-20a,20b,20c,20d-tetrahomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17,17-di-metyyli-20a,20b,20c,20d,20e-pentahomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2, 18,18-dimetyyli-2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 18,18-15 dimetyyli-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 18,18-dimetyyli-20a-homo- 2.5.6.7- tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 18,18-dimetyyli-20a,20b-dihomo- 2.5.6.7- tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 18,18-dimetyyli-20a,20b,20c-trihomo- 2.5.6.7- tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 18,18-dimetyyli-20a,20b,20c,20d-tetrahomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 18,18-dimetyyli- 20 20a,20b,20c,20d,20e-pentahomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 19.19- dimetyyli-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 19,19-dimetyyli-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 19,19-dimetyyli-20a,20b-diho-mo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 19,19-dimetyyli-20a,20b,20c-tri-homo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 19,19-dimetyyli- 25 20a,20b,20c,20d-tetrahomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 19,19-dimetyyli-20a,20b,20c,20d,20e-pentahomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2, 20,20-dimetyyli-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 20.20- dimetyyli-20a,20b-dihomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 20.20- dimetyyli-20a,20b,20c-trihomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 30 20,20-dimetyy li-20a, 20b,20c,20d-tetrahomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-feny lee- ni-PGl2, 20,20-dimetyyli-20a,20b,20c,20d,20e-pentahomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 20a,20a-dimetyyli-20a,20b-dihomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 20a,20a-dimetyyli-20a,20b,20c-trihomo-2,5,6,7-tetranor- 4.8- inter-m-fenyleeni-PGl2, 20a,20a-dimetyyli-20a,20b,20c,20d-tetrahomo-35 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2,20a,20a-dimetyyli- 20a,20b,20c,20d,20e-pentahomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 20b,20b-dimetyyli-20a,20b,20c-trihomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2, 20b,20b-dimetyyli-20a,20b,20c,20d-tetrahomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m- is 102066 fenyleeni-PGl2, 20b,20b-dimetyyli-20a,20b,20c,20d,20e-pentahomo-2,5,6,7-tetra-nor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 20c,20c-dimetyyli-20a,20b,20c,20d-tetrahomo-2,5,6,7"tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 20c,20c-dimetyyli-20a,20b,20c,20d,20e-pentahomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 5 20d,20d-dimetyyli-20a,20b,20c,20d,20e-pentahomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16,17-trimetyyli-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2, 16,16,17-trimetyyli-2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16,17-trimetyyli-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16,17-trime-tyyli-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16,17-trimetyyli-10 20a,20b-dihomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni>PGl2, 16,16,17-trimetyyli-20a,20b,20c-trihomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16,17-trime-tyyli-20a,20b,20c,20d-tetrahomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, ja niiden metyyliesteri, etyyliesteri, butyyliesteri, isobutyyliesteri, fenyyliesteri, bent-syyliesteri, fenetyyliesteri, syklopentyyliesteri, sykloheksyyliesteri, sykloheksyyli-15 metyyliesteri, furyylimetyyliesteri, 1-karbometoksiesteri, fenasyyliesteri ja p-bro-mifenasyyliesteri.
Esimerkkejä yhdisteestä, jossa R4 on -Z-Ar, voivat olla 15-fenyyli- 2.5.6.7.16.17.18.19.20- nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-(2-kloorifenyyli)- 20 2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-(3-kloorifenyyli)- 2.5.6.7.16.17.18.19.20- nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-(4-kloorifenyyli)- 2.5.6.7.16.17.18.19.20- nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-(2-bromifenyyli)- 2.5.6.7.16.17.18.19.20- nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-(3-bromifenyyli)- 2.5.6.7.16.17.18.19.20- nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-(4-bromifenyyli)- 25 2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-(2-fluorifenyyli)- 2.5.6.7.16.17.18.19.20- nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-(3-fluorifenyyli)- 2.5.6.7.16.17.18.19.20- nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-(4-fluorifenyyli)- 2.5.6.7.16.17.18.19.20- nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-(2-metyylifenyy- li)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-(3-metyyli- 30 fenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-(4-me- “ ;· tyylifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-(2- metoksifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-(4-metoksifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-(4-nitrofenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 35 15-(4-syanofenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-(3-trifluorimetyylifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylee-ni-PGl2, 15-(4-trifluorimetyylifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-(2,4-dikloorifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8- 16 102066 mter-m-fenyleeni-PGl2, 15-(3,4-dikloorifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor- 4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-(3,4-dimetyylifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-no-nanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-fenyyli-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(2-kloorifenyyli)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-5 inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(3-kloorifenyyli)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(4-kloorifenyyli)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(2-bromifenyyli)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(3-bromifenyyli)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(4-bromifenyyli)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-10 inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(2-fluorifenyyli)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter- m-fenyleeni-PGl2, 16-(3-fluorifenyyli)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(4-fluorifenyyli)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-feny-leeni-PGl2, 16-(2-metyylifenyyli)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-feny-leeni-PGl2, 16-(3-metyylifenyyli)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-feny-15 leeni-PGl2, 16-(4-metyylifenyyli)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-feny-leeni-PGl2, 16-(2-metoksifenyyli)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-feny-leeni-PGl2, 16-(4-metoksifenyyli)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-feny-leeni-PGl2, 16-(4-nitrofenyyli)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2, 16-(4-syanofenyyli)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni 20 PGI2, 16-(3-trifluorimetyylifenyyli)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-feny-leeni-PGl2, 16-(4-trifluorimetyylifenyyli)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(2,4-dikloorifenyyli)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(3,4-dikloorifenyyli)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(3,4-dimetyylifenyyli)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-25 m-fenyleeni-PGl2, 16-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2, 16-(2-kloorifenyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-feny leeni-PGl2, 16-(3-kloorifenyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(4-kloorifenyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(2-bromi-fenyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(3-bromifenyy-30 li)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(4-bromifenyyli)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(2-fluorifenyyli)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(3-fluorifenyyli)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(4-fluorifenyyli)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(2-metyylifenyyli)- 35 2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(3-metyylifenyyli)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(4-metyylifenyyli)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(2-metoksifenyyli)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(4-metoksifenyyli)- 17 102066 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(4-nitrofenyyli)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-mter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(4-syanofenyyli)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(3-trifhiorimetyylifenyy- li)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(4-trifluorimetyyli- 5 fenyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(2,4-dikloori-fenyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(3,4-dikloori-fenyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(3,4-dimetyyli-fenyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-mter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-16-fe-nyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(2-kloorifenyyli)-10 16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(3-kloorife- nyyli)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(4-kloorifenyyli)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(2-bromifenyyli)- 16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2, 16-(3 -bromifenyyli)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-feny-15 leeni-PGl2, 16-(4-bromifenyyli)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(2-fluorifenyyli)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(3-fluorifenyyli)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-hepta-nor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(4-fluorifenyyli)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(2-metyylifenyyli)-16-metyyli-20 2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(3-metyylifenyyli)-16- metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(4-metyylife-nyyli)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(2-metoksifenyyli)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(4-metoksifenyyli)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-25 PGI2, 16-(4-nitrofenyyli)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-feny- leeni-PGl2, 16-(4-syanofenyyli)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(3-trifluorimetyylifenyyli)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-hepta-nor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(4-trifluorimetyylifenyyli)-16-metyyli- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(2,4-dikloorifenyyli)-16- 30 metyyIi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(3,4-dikloorife- ‘ nyyli)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(3,4- dimetyylifenyyli)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2, 17-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(2-kloorifenyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(3-kloo-35 rifenyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-mter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(4-kloorife- nyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(2-bromifenyyli)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(3-bromifenyyli)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(4-bromifenyyli)- is 102066 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(2-fluorifenyyli)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-mter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(3-fluorifenyyli)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-mter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(4-fluorifenyyli)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-mter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(2-metyylifenyyli)- 5 2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(3-metyylifenyyli)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8‘inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(4-metyylifenyyli)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(2-metoksifenyyli)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(4-metoksifenyyli)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-mter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(4-nitrofenyyli)- 10 2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-mter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(4-syanofenyyli)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(3-trifluorimetyyli-fenyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(4-trifluorime-tyylifenyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(2,4-dikloorifenyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(3,4- 15 dikloorifenyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(3,4- dimetyylifenyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-me-tyyli-17-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(2-kloorifenyyli)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(3 -kloorifenyyli)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-20 PGI2, 17-(4-kloorifenyyli)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-feny-leeni-PGl2, 17-(2-bromifenyyli)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(3-bromifenyyli)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(4-bromifenyyli)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-hepta-nor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(2-fluorifenyyli)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-25 heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(3 -fluorifenyyli)-16-metyyli- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(4-fluorifenyyli)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(2-metyylifenyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(3-me-tyylifenyyli)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 30 17-(4-metyylifenyyli)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni- PGI2, 17-(2-metoksifenyyli)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(4-metoksifenyyli)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(4-nitrofenyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(4-syanofenyyli)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-in-35 ter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(3-trifluorimetyylifenyyli)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(4-trifluorimetyylifenyyli)-16-metyyli- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(2,4-dikloorifenyyli)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(3,4-dikloori- ,9 102066 fenyyli)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(3,4-dimetyylifenyyli)-l 6-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylee-ni-PGl2, 16,16-dimetyyli-17-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-feny-leeni-PGl2, 17-(2-kloorifenyyli)-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-5 inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(3-kloorifenyyli)-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(4-kloorifenyyli)-16,16-dimetyyli- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(2-bromifenyyli)-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(3-bromi-fenyyli)-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 10 17-(4-bromifenyyli)-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-feny- leeni-PGl2, 17-(2-fluorifenyyli)-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(3-fluorifenyyli)-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(4-fluorifenyyli)-16,16-dimetyyli- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(2-metyylifenyyli)- 15 16,16-dimetyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(3-me- tyylifenyyli)-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2, 17-(4-metyylifenyyli)-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(2-metoksifenyyli)-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,18,19,20-hepta-nor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(4-metoksifenyy li)-16,16-dimetyyli-20 2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(4-nitrofenyyli)-16,16- dimetyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(4-syano-fenyyli)-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(3-trifluorimetyylifenyyli)-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(4-trifluorimetyylifenyyli)-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,18,19,20-25 heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(2,4-dikloorifenyyli)-16,16-dimetyyli- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(3,4-dikloorifenyyli)- 16,16-dimetyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(3,4-dimetyylifenyyli)-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-feny-leeni-PGl2, 18-fenyyli-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 18- 30 fenyyli-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 19-‘ *. fenyyli-2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 19-fenyyli-16,16-dime- tyyli-2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 20-fenyyli-2,5,6,7-tetranor- 4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 20-fenyyli-16,16-dimetyyli-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 ja niiden metyyliesteri, etyyliesteri, butyyliesteri, isobutyylies-35 ten, fenyyliesteri, bentsyyliesteri, fenetyyliesteri, syklopentyyliesteri, sykloheksyy-liesteri, sykloheksyylimetyyliesteri, fiiryylimetyyliesteri, 1 -karbometoksiesteri, fe-nasyyliesteri ja p-bromifenasyy liesien.
20 102066
Esimerkkeinä yhdisteestä, jossa R4'.ää edustaa kaava -Z-R5, voivat olla 15-syklo-propyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-syklo-butyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-syklo-pentyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-(2-5 metyylisyklopentyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15- (3-metyylisyklopentyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-feny-leeni-PGl2, 15-(2,5-dimetyylisyklopentyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-(3,4-dimetyylisyklopentyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-sykloheksyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20- 10 nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-(3-metyylisykloheksyyli)- 2.5.6.7.16.17.18.19.20- nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-(3-etyy-lisykloheksyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-(3-propyylisykloheksyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2, 15-(3-butyylisykloheksyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m- 15 fenyleeni-PGl2, 15-(3,3-dimetyylisykloheksyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor- 4.8- inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-(2,6-dimetyylisykloheksyyli)- 2.5.6.7.16.17.18.19.20- nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-(2,4,6-trimetyyli-sykloheksyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-syklo-oktyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15- 20 syklododekyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-syklopropyyli-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-syklo-butyyli-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-sykIopentyyli- 2.5.6.7.17.18.19.20- oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(2-metyylisyklopen-tyyli)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(3-metyyli- 25 syklopentyyli)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(2,5- dimetyylisyklopentyyli)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16- (3,4-dimetyylisyklopentyyli)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-syklopentyyli-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-16-(2-metyylisyklopentyyli)-2,5,6,7,18,19,20-hep- 30 tanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-16-(3-metyylisyklopentyyli)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-16-(2,5-dime-tyylisyklopentyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-me-tyyli-16-(3,4-dimetyylisyklopentyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-sykloheksyyli-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m- 35 fenyleeni-PGl2, 16-(3-metyylisykloheksyyli)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-in-ter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(3-etyylisykloheksyyli)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(3-propyylisykloheksyyli)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor- 4.8- inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(3-butyylisykloheksyyli)-2,5,6,7,17,18,19,20-okta- 2i 102066 nor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(3,3-dimetyylisykIoheksyyli)- 2.5.6.7.17.18.19.20- oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(2,6-dimetyylisyklo-heksyyli)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(2,4,6-trime-tyylisykloheksyyli)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16- 5 sykloheksyyli-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-16-(3-metyylisykloheksyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-16-(3-etyylisykloheksyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-16-(3-propyylisykloheksyyli)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-16-(3-butyyli- 10 sykloheksyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-16-(3,3-dimetyylisykloheksyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2, 16-metyyli-16-(2,6-dimetyylisykloheksyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-16-(2,4,6-trimetyylisykloheksyyli)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-sykloheptyyli- 15 2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-syklo-oktyyli- 2.5.6.7.17.18.19.20- oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-syklododekyyli- 2.5.6.7.17.18.19.20- oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-syklopropyyli- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-syklobutyyli- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-syklopentyyli- 20 2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(2-metyylisyklopentyy- li)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(3-metyylisyklopen-tyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(2,5-dimetyylisyk-lopentyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(3,4-dime-tyylisyklopentyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-syk-25 lopentyyli-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-17-(2-metyylisyklopentyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-feny-leeni-PGl2, 16-metyyli-17-(3-metyylisyklopentyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-17-(2,5-dimetyylisyklopentyyli)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-17-(3,4-dime-30 tyylisyklopentyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-syk- - *. lopentyyli-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-17-(2-metyylisyklopentyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-17-(3-metyylisyklopentyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-17-(2,5-dimetyylisyklopen-35 tyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-17- (3,4-dimetyylisyklopentyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2, 17-syklopentyyli-17-metyyli-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2, 17-metyyli-17-(2-metyylisyklopentyyli)-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m- 22 1C2066 fenyleeni-PGl2, 17-metyyli-17-(3-metyylisyklopentyyli)-2,5,6,7,19,20-heksanor- 4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-metyyli-17-(2,5-dimetyylisyklopentyyli)- 2.5.6.7.19.20- heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-metyyli-17-(3,4-dimetyyli-syklopentyyli)-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-syklohek- 5 syyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(3-metyylisyklo- heksyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleem-PGl2, 17-(3-etyylisyk-loheksyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(3-propyyli-sykloheksyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(3-butyy-lisykloheksyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(3,3-di-10 metyylisykloheksyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(2,6-dimetyylisykloheksyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2, 17-(2,4,6-trimetyylisykloheksyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fe-nyleeni-PGl2, 17-sykloheksyyli-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-17-(3-metyylisykloheksyyli)-2,5,6,7,18,19,20-hepta-15 nor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(3-etyylisykloheksyyli)-16-metyyli- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-17-(3-propyyli-sykloheksyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-mter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(3-butyy-lisykloheksyyli)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16- metyyli-17-(3,3-dimetyylisykloheksyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-20 fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-17-(2,6-dimetyylisykloheksyyli)-2,5,6,7,18,19,20-hep- tanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-17-(2,4,6-trimetyylisykloheksyyli)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-sykloheksyyli-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli- 17- (3-metyylisykloheksyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-25 PGI2, 17-(3-etyylisykloheksyyli)-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8- inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-17-(3-propyylisykloheksyyli)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(3-butyylisyklohek-syyli)-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-17-(3,3-dimetyylisykloheksyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8- 30 inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-17-(2,6-dimetyylisykloheksyyli)-• 2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-17-(2,4,6- trimetyylisykloheksyyli)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-sykloheksyyli-17-metyyli-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-metyyli-17-(3-metyylisykloheksyyli)-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-feny-35 leeni-PGl2, 17-(3-etyylisykloheksyyli)-17-metyyli-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-metyyli-17-(3-propyylisykloheksyyli)-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(3-butyylisykloheksyyli)-17-metyyli- 2.5.6.7.19.20- heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-metyyli-17-(3,3-dimetyyli- 23 102066 sykloheksyyli)-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-metyyli-17-(2,6-dimetyylisykloheksyyli)-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-metyyli-17-(2,4,6-trimetyylisykloheksyyli)-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-sykloheptyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-5 PGI2, 17-syklo-oktyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-syklododekyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 18-syklo-pentyyli-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 18-(2-metyylisyklo-pentyyli)-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 18-(3-metyylisyklo-pentyyli)-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 18-(2,5-dimetyyli-10 syklopentyyli)-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 18-(3,4-dime-tyylisyklopentyyli)-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 18-syklo-pentyyli-16-metyyli-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyy-li-18-(2-metyylisyklopentyyli)-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-18-(3-metyylisyklopentyyli)-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-feny-15 leeni-PGl2, 16-metyyli-18-(2,5-dimetyylisyklopentyyli)-2,5,6,7,19,20-heksanor- 4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-18-(3,4-dimetyylisyklopentyyli)- 2.5.6.7.19.20- heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 18-syklopentyyli-16,16-dime-tyyli-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-feny leeni-PGl2, 16,16-dimetyy li-18-(2-metyylisyklopentyyli)-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16- 20 dimetyyli-18-(3-metyylisyklopentyyli)-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-feny- leeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-18-(2,5-dimetyylisyklopentyyli)-2,5,6,7,19,20-hek-sanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-18-(3,4-dimetyylisyklopentyy- li)-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 18-syklopentyyli-17,17-di-metyyli-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17,17-dimetyyli-18-25 (2-metyylisyklopentyyli)-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17,17-dimetyyli-18-(3-metyylisyklopentyyli)-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17,17-dimetyyli-18-(2,5-dimetyylisyklopentyyli)-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17,17-dimetyyli-18-(3,4-dimetyylisyklopen-tyyli)-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 18-sykloheksyyli-30 2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 18-(3-metyylisykloheksyyli)- - ’ 2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 18-(3-etyylisykloheksyyli)- 2.5.6.7.19.20- heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 18-(3-propyylisykloheksyyli)- 2.5.6.7.19.20- heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 18-(3-butyylisykloheksyyli)- 2.5.6.7.19.20- heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 18-(3,3-dimetyylisykloheksyy- 35 li)-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 18-(2,6-dimetyylisyklohek- syyli)-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 18-(2,4,6-trimetyylisyk-loheksyyli)-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 18-sykloheksyyli-16-metyyli-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-18-(3- 102066 24 metyylisykloheksyyli)-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 18-(3-etyylisykloheksyyli)-16-metyyli-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2, 16-metyyli-18-(3-propyylisykloheksyyli)-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 18-(3-butyylisykloheksyyli)-16-metyyli-2,5,6,7,19,20-heksanor-5 4,8-mter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-18-(3,3-dimetyylisykloheksyyli)- 2.5.6.7.19.20- heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-18-(2,6-dimetyyli-sykloheksyyli)-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-18-(2,4,6-trimetyylisykloheksyyli)-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2, 18-sykloheksyyli-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-feny- 10 leeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-18-(3-metyylisykloheksyyli)-2,5,6,7,19,20-heksanor- 4.8- inter-m-fenyleeni-PGl2, 18-(3-etyylisykloheksyyli)-16,16-dimetyyli- 2.5.6.7.19.20- heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-18-(3-pro-pyylisykloheksyyli)-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 18-(3-butyylisykloheksyyli)-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-feny- 15 leeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-18-(3,3-dimetyylisykloheksyyli)-2,5,6,7,19,20-hek- sanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-18-(2,6-dimetyylisyklohek-syyli)-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-18-(2,4,6-trimetyy li sykloheksyy li)-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2, 18-sykloheksyyli-17,17-dimetyyli-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-feny-20 leeni-PGl2, 17,17-dimetyyli-18-(3-metyylisykloheksyyli)-2,5,6,7,19,20-heksanor- 4.8- inter-m-fenyleeni-PGl2, 18-(3-etyylisykloheksyyli)-17,17-dimetyyli- 2.5.6.7.19.20- heksanor-4,8-mter-m-fenyleeni-PGl2, 17,17-dimetyyli-18-(3-pro-pyyli-syklo-heksyyli)-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 18-(3-butyyli-sykloheksyyli)-17,17-dimetyyli-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-feny- 25 leeni-PGl2, 17,17-dimetyyli-18-(3,3-dimetyylisykloheksyyli)-2,5,6,7,19,20-hek-sanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17,17-dimetyyli-18-(2,6-dimetyylisyklohek-syyli)-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17,17-dimetyyli-18-(2,4,6-trimetyylisykloheksyyli)-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2, 19-syklopentyyli-2,5,6,7,19,20-pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 19-30 syklopentyyli-2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 19-(3-metyylisyk-lopentyyli)-2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, I9-(2,5-dimetyylisyk-lopentyyli)-2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 19-(3,4-dimetyylisyk-lopentyyli)-2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 19-syklopentyyli-16-metyyli-2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-19-(2-metyy-35 lisyklopentyyli)-2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-19-(3-metyylisyklopentyyli)-2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-me-tyyli-19-(2,5-dimetyylisyklopentyyli)-2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2, 16-metyyli-19-(3,4-dimetyy li syklopentyyli)-2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m- 102066 25 fenyleeni-PGl2, 19-syklopentyyli-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-19-(2-metyylisyklopentyyli)-2,5,6,7,20-penta-nor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-19-(3-metyylisyklopentyyli)- 2.5.6.7.20- pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-19-(2,5-dimetyy-5 lisyklopentyyIi)-2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli- 19-(3,4-dimetyylisyklopentyyli)-2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 19-syklopentyyli-17,17-dimetyyli-2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17,17-dimetyyli-19-(2-metyylisyklopentyyli)-2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m-feny-leeni-PGl2, 17,17-dimetyyli-19-(3-metyylisyklopentyyli)-2,5,6,7,20-pentanor-4,8-10 inter-m-fenyleeni-PGl2, 17,17-dimetyyli-19-(2,5-dimetyylisyklopentyyli)- 2.5.6.7.20- pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17,17-dimetyyli-19-(3,4-dimetyy-lisyklopentyyli)-2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 19-sykloheksyy-li-2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 19-(3-metyylisykloheksyyli)- 2.5.6.7.20- pentanor-4,8-inter-m-feny leeni-PGl2, 19-(3 -etyylisykloheksyy li)- 15 2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 19-(3-propyylisykloheksyyli)- 2.5.6.7.20- pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 19-(3 -butyylisykloheksyyli)- 2.5.6.7.20- pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 19-(3,3 -dimetyy lisykloheksyy li)- 2.5.6.7.20- pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 19-(2,6-dimetyylisykloheksyyli)- 2.5.6.7.20- pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 19-(2,4,6-trimetyylisyklo- 20 heksyyli)-2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 19-sykloheksyyli-16-metyyli-2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-19-(3-metyy-lisykloheksyyli)-2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 19-(3-etyylisyk-loheksyyli)-16-metyyli-2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-19-(3-propyylisykloheksyyli)-2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 25 19-(3-butyylisykloheksyyli)-16-metyyli-2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni- PGI2, 16-metyyli-19-(3,3-dimetyylisykloheksyyli)-2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-19-(2,6-dimetyylisykloheksyyli)-2,5,6,7,20-penta-nor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-19-(2,4,6-trimetyylisykloheksyyli)- 2.5.6.7.20- pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 19-sykloheksyyli-16,16-dime-30 tyyli-2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-19-(3-me- tyylisykloheksyyli)-2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 19-(3-etyyli-sykloheksyyli)-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-19-(3-propyylisykloheksyyli)-2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 19-(3-butyylisykloheksyyli)-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,20-pentanor-35 4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-19-(3,3-dimetyylisykloheksyyli)- 2.5.6.7.20- pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-19-(2,6-dimetyy-lisykloheksyyli)-2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-19-(2,4,6-trimetyylisykloheksyyli)-2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni- 26 102066 PGI2, 19-sykloheksyyli-17,17-dimetyyli-2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m-feny-leeni-PGl2, 17,17-dimetyyli-19-(3-metyylisykloheksyyli)-2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 19-(3-etyylisykloheksyyli)-17,17-dimetyyli-2,5,6,7,20-pentanor-4,8-iiiter-m-fenyleeni-PGl2, 17,17-dimetyyli-19-(3-propyylisyklohek-5 syyli)-2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 19-(3-butyylisyklohek-syyli)-17,17-dimetyyli-2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17,17-dimetyy li-19-(3,3-dimetyylisykloheksyyli)-2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m-feny-leeni-PGl2, 17,17-dimetyyli-19-(2,6-dimetyylisykloheksyyli)-2,5,6,7,20-pentanor- 4.8- inter-m-fenyleeni-PGl2, 17,17-dimetyyli-19-(2,4,6-trimetyylisykloheksyyli)- 10 2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, ja niiden metyyliesteri, etyyli- esteri, butyyliesteri, isobutyyliesteri, fenyyliesteri, bentsyyliesteri, fenetyyliesteri, syklopentyyliesteri, sykloheksyyliesteri, sykloheksyylimetyyliesteri, furyylime-tyyliesteri, 1-karbometoksiesteri, fenasyyliesteri ja p-bromifenasyyliesteri.
15 Esimerkkeinä yhdisteestä, jossa R4 on -QH2t~0-R5, voivat olla 2,5,6,7,19,20-hek- sanor-17-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 2,5,6,7,20-pentanor-17-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 2,5,6,7-tetranor-17-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 20a-ho-mo-2,5,6,7-tetranor-17-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 20a,20b-dihomo-2,5,6,7-tetranor-17-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 20a,20b,20c-trihomo-2,5,6,7-tetra-20 nor-17-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-2,5,6,7,19,20-heksanor-17-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-2,5,6,7,20-pentanor-17-oksa- 4.8- inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-2,5,6,7-tetranor-17-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-17-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-20a,20b-dihomo-2,5,6,7-tetranor-17-oksa-4,8- 25 inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-20a,20b,20c-trihomo-2,5,6,7-tetranor-17-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 18-metyyli-2,5,6,7,20-pentanor-17-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 18-metyyli-2,5,6,7-tetranor-17-oksa-4,8-inter-m-fenylee-ni-PGl2, 18,18-dimetyyli-2,5,6,7,20-pentanor-17-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16.16.18- trimetyyli-2,5,6,7,20-pentanor-17-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 30 16,16,18-trimetyyli-2,5,6,7-tetranor-17-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16.16.18.18- tetrametyyli-2,5,6,7,20-pentanor-17-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 2,5,6,7,20-pentanor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 20a-homo-2,5,6,7-tetra-nor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 20a,20b-dihomo-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 20a,20b,20c-trihomo-2,5,6,7-tetranor-18-oksa- 35 4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 20a,20b,20c,20d-tetrahomo-2,5,6,7-tetranor- 18-oksa- 4.8- inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-2,5,6,7,20-pentanor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fe-nyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fe- 27 102066 nyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-20a,20b-dihomo-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-20a,20b,20c-trihomo-2,5,6,7-tetranor-18-oksa- 4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-20a,20b,20c,20d-tetrahomo-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 2,5,6,7-tetranor-19-oksa-4,8-inter-m-5 fenyleeni-PGl2,20a-homo-2,5,6,7-tetranor-19-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 20a,20b-dihomo-2,5,6,7-tetranor-19-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-di-metyyli-2,5,6,7-tetranor-19-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-19-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-2,5,6,7-tetranor- 17-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-10 17-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-20a,20b-dihomo-2,5,6,7-tet-ranor-19-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 20a-homo-2,5,6,7-tetranor-20-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 20a,20b-dihomo-2,5,6,7-tetranor-20-oksa-4,8-inter-m-fen-yleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-20-oksa-4,8-inter-m-feny-leeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-20a,20b-dihomo-2,5,6,7-tetranor-20-oksa-4,8-inter-m-15 fenyleeni-PGl2, 16-syklopentyylioksi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fe- nyleeni-PGl2, 16-(2-metyylisyklopentyylioksi)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(3-metyylisyklopentyylioksi)-2,5,6,7,17,18,19,20-okta-nor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(2,5-dimetyylisyklopentyylioksi)- 2.5.6.7.17.18.19.20- oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(3,4-dimetyylisyklo-20 pentyylioksi)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-syklo- heksyylioksi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(4-me-tyy li sykloheksyy lioksi)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl 2, 16-(4-etyylisykloheksyylioksi)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2, 16-(4-propyylisykloheksyylioksi)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-25 fenyleeni-PGl2, 16-(4-butyylisykloheksyylioksi)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(4,4-dimetyylisykloheksyylioksi)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(2,6-dimetyylisykloheksyylioksi)- 2.5.6.7.17.18.19.20- oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(2,4,6-trimetyylisyk-loheksyylioksi)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-syk- 30 lopentyylioksi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(2-me-tyylisyklopentyylioksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(3-metyylisyklopentyylioksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2, 16-(2,5-dimetyylisyklopentyylioksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(3,4-dimetyylisyklopentyylioksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-35 4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-sykloheksyylioksi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(4-metyylisykloheksyylioksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(4-etyylisykloheksyylioksi)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(4-propyyli sykloheksyy- 102066 28 lioksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(4-butyylisyklo-heksyylioksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-mter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(4,4-dime-tyylisykloheksyylioksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(2,6-dimetyylisykloheksyylioksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-5 PGI2, 16-(2,4,6-trimetyylisykloheksyylioksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-syklopentyylioksi-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-16-(2-metyylisyklopentyylioksi)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-16-(3-metyyli-syklopentyylioksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(2,5- 10 dimetyylisyklopentyylioksi)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fe-nyleeni-PGl2, 16-(3,4-dimetyylisyklopentyylioksi)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-sykloheksyylioksi-16-metyyli- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-16-(4-metyyli-sykloheksyylioksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(4- 15 etyylisykloheksyylioksi)- 16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-feny-leeni-PGl2, 16-metyyli-16-(4-propyylisykloheksyylioksi)-2,5,6,7,18,19,20-hepta-nor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(4-butyylisykloheksyylioksi)-l 6-metyyli- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(4,4-dimetyylisyklohek-syylioksi)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16- 20 (2,6-dimetyylisykloheksyylioksi)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-16-(2,4,6-trimetyylisykloheksyylioksi)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-syklopentyylioksi- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(2-metyylisyklopentyyli-oksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(3-metyylisyklo- 25 pentyylioksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(2,5-dime- tyylisyklopentyylioksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(3,4-dimetyylisyklopentyylioksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2, 17-sykloheksyylioksi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(4-metyylisykloheksyylioksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-30 PGI2, 17-(4-etyylisykloheksyylioksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-feny-leeni-PGl2, 17-(4-propyylisykloheksyylioksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(4-butyylisykloheksyylioksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(4,4-dimetyylisykloheksyylioksi)-2,5,6,7,18,19,20-hep-tanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(2,6-dimetyylisykloheksyylioksi)-35 2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(2,4,6-trimetyylisyklo- heksyylioksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-syklopen-tyylioksi-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-17-(2-metyylisyklopentyylioksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m- 29 102066 fenyleeni-PGl2, 16-metyyli- 17-(3-metyylisyklopentyylioksi)-2,5,6,7,18,19,20-hep-tanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(2,5-dimetyylisyklopentyylioksi)-16-metyyli- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-iiiter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(3,4-dimetyylisyklopen-tyylioksi)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17- 5 sykloheksyylioksi-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2, 16-metyyli-17-(4-metyylisykloheksyylioksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(4-etyylisykloheksyylioksi)-16-metyyli- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-mter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-17-(4-propyyli-sykloheksyylioksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(4- 10 butyylisykloheksyylioksi)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-feny- leeni-PGl2, 17-(4,4-dimetyylisykloheksyylioksi)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-hep-tanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(2,6-dimetyylisyklohekssyylioksi)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-17-(2,4,6-trimetyylisykloheksyylioksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-feny-15 leeni-PGl2, 17-syklopentyylioksi-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-17-(2-metyylisyklopentyylioksi)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-17-(3-me-tyylisyklopentyylioksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16.16- dimetyyli-17-(2,5-dimetyylisyklopentyylioksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-20 4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-17-(3,4-dimetyylisyklopentyylioksi)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-sykloheksyylioksi- 16.16- dimetyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli- 17-(4-metyylisykloheksyylioksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(4-etyylisykloheksyylioksi)-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,18,19,20- 25 heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-17-(4-propyy lisykloheksyy-lioksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(4-butyylisyklo-heksyylioksi)-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2, 17-(4,4-dimetyylisykloheksyylioksi)-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,18,19,20-hep-tanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-(2,6-dimetyylisykloheksyylioksi)-16,16-di-30 metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli- • ‘ 17-(2,4,6-trimetyylisykloheksyylioksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m- fenyleeni-PGl2, 16-fenoksi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2, 16-(2-kloorifenoksi)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGI2, 16-(3-kloorifenoksi)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenetyyli-35 PGI2, 16-(4-kloorifenoksi)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGI2, 16-(2-bromifenoksi)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGI2, 16-(3-bromifenoksi)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGI2, 16-(4-bromifenoksi)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenetyyli- 30 102066 PGI2, 16-(2-fluorifenoksi)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16-(3-fluorifenoksi)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16-(4-fluorifenoksi)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16-(2-metyylifenoksi)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16-(3-me-5 tyylifenoksi)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16-(4-me-tyylifenoksi)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16-(4-me-toksifenoksi)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16-(3-tri-fluorimetyylifenoksi)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16-(4-trifluorimetyylifenoksi)-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 10 16-fenoksi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-(2-kloorife- noksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16-(3-kloorifenoksi)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16-(4-kloorifenoksi)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16-(2-bromifenoksi)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16-(3-bromifenoksi)- 15 2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16-(4-bromifenoksi)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16-(2-fluorifenoksi)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16-(3-fluorifenoksi)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16-(4-fluorifenoksi)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16-(2-metyylifenoksi)- 20 2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16-(3-metyylifenoksi)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16-(4-metyylifenoksi)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16-(4-metoksifenoksi)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16-(3-trifluorimetyylifenok-si)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16-(4-trifluorimetyyli- 25 fenoksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16-metyyli-16-fe- noksi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16-(2-kloorifenoksi)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16-(3-kloorife-noksi)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16-(4-kloorifenoksi)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 30 16-(2-bromifenoksi)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli- PGI2, 16-(3-bromifenoksi)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fene-tyyli-PGl2, 16-(4-bromifenoksi)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16-(2-fluorifenoksi)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyy I1-PGI2, 16-(3 -fluorifenoksi)-16-metyy li-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-35 4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16-(4-fluorifenoksi)-16-metyyli2,5,6,7,18,19,20-hepta-nor-4,8-inter-m-fenetyy li-PGl2, 16-metyyli-16-(2-metyylifenoksi)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16-metyyli-16-(3-metyyli-fenoksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16-metyyli-16-(4- 3, 102066 metyylifenoksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16-metyyli- 16- (4-metoksifenoksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16-metyyli-16-(3-trifluorimetyylifenoksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fene-tyyli-PGl2, 16-metyyli-16-(4-trifluorimetyylifenoksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor- 5 4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 17-fenoksi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fe-nyleeni-PGl2, 17-(2-kloorifenoksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyy-I1-PGI2, 17-(3-kloorifenoksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGI2, 17-(4-kloorifenoksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 17- (2-bromifenoksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 17-(3-10 bromifenoksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 17-(4-bromi- fenoksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 17-(2-fluorifenok-si)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 17-(3-fluorifenoksi)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 17-(4-fluorifenoksi)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 17-(2-metyylifenoksi)- 15 2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 17-(3-metyylifenoksi)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 17-(4-metyylifenoksi)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 17-(4-metoksifenoksi)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 17-(3-trifluorimetyylife-noksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 17-(4-trifluorimetyy- 20 lifenoksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16-metyyli-17- fenoksi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 17-(2-kloorifenok-si)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 17-(3-kloo-rifenoksi)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 17-(4-kloorifenoksi)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 25 17-(2-bromifenoksi)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli- PGI2, 17-(3-bromifenoksi)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fe-netyyli-PGl2, 17-(4-bromifenoksi)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 17-(2-fluorifenoksi)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 17-(3-fluorifenoksi)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-30 4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 17-(4-fluorifenoksi)-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16-metyyli-17-(2-metyylifenoksi)- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16-metyyli-17-(3-metyyli-fenoksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16-metyyli-17-(4-metyylifenoksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16-metyyli- 35 17-(4-metoksifenoksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16- metyyli-17-(3-trifluorimetyylifenoksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fene-tyyli-PGl2, 16-metyyli-17-(4-trifluorimetyylifenoksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor- 4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16,16-dimetyyli-17-fenoksi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor- 32 102G66 4.8- mter-m-fenetyyli-PGl2, 17-(2-kloorifenoksi)-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 17-(3-kloorifenoksi)-16,16-dimetyyli- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 17-(4-kloorifenoksi)-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 17-(2-bromife- 5 noksi)-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 17- (3-bromifenoksi)-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGI2, 17-(4-bromifenoksi)-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16,16-dimetyyli-17-(2-fluorifenoksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor- 4.8- inter-m-fenetyyli-PGl2, 16,16-dimetyyli-17-(3-fluorifenoksi)-2,5,6,7,18,19,20-10 heptanor-4,8-mter-m-fenetyyli-PGl2, 16,16-dimetyyli-17-(4-fluorifenoksi)-2,5,6,7, 18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16,16-dimetyyli-17-(2-metyylife-noksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16,16-dimetyyli-17-(3-metyylifenoksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16,16-dimetyyli-17-(4-metyylifenoksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli- 15 PGI2, 16,16-dimetyyli-17-(4-metoksifenoksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16,16-dimetyyli-17-(3-trifluorimetyylifenoksi)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2, 16,16-dimetyyli-17-(4-trifluorimetyy lifenok-si)-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenetyyli-PGl2 ja niiden metyyliesteri, etyyliesteri, butyyliesteri, isobutyyliesteri, fenyyliesteri, bentsyyliesteri, fenetyyli-20 esteri, syklopentyyliesteri, sykloheksyyliesteri, sykloheksyylimetyyliesteri, furyylimetyyliesteri, 1-karbometoksiesteri, fenasyyliesteri ja p-bromifenasyyli-esteri.
Esimerkkeinä yhdisteestä, jossa X on -CH2-CH2-, voivat olla 2,5,6,7-tetranor-25 13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 20a-homo-2,5,6,7-tetranor-13,14-di- hydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-13,14-di-hydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor- 13.14- dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-2,5,6,7,19,20-heksa-nor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-2,5,6,7,20-penta- 30 nor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-2,5,6,7-tetranor- 13.14- dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-20a-homo-2,5,6,7-tet- - » .
ranor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-20a,20b-diho-mo-2,5,6,7-tetranor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-20a,20b,20c-trihomo-2,5,6,7-tetranor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 35 16,16,17-trimetyyli-2,5,6,7,19,20-heksanor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni- PGI2, 17,17-dimetyyli-2,5,6,7-tetranor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 18,18-dimetyyli-2,5,6,7-tetranor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-metyyli-2,5,6,7-tetranor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli- 33 102066 2,5,6,7-tetranor-13,14-dihydro-4,8-mter-m-fenyleeni-PGl2, 17-metyyli-2,5,6,7-tet-ranor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-metyyli-20a-homo-2,5,6,7-tet-ranor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-2,5,6,7,20-pen-tanor-18-oksa-13,14-dihy dro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-2,5,6,7-5 tetranor-18-oksa-13,14-dihy dro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-20a- homo-2,5,6,7-tetranor-13,14-dihydro-4,8-mter-m-fenyleeni-PGl2, 16-fenoksyyli- 2.5.6.7.17.18.19.20- oktanor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-di-metyyli-16-fenoksi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-13,14-dihy dro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-fenyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-13,14-dihydro-4,8-in- 10 ter-m-fenyleeni-PGl2, 16-fenyyli-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-(2-metyylifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor- 13.14- dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-(4-metyylifenyyli)-2,5,6,7,16,17, 18.19.20- nonanor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-(3-fluorifenyyli)- 15 2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-(4- trifluorimetyylifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-(2-kloorifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-(3-kloorifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor- 13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-(4-kloorifenyyli)-2,5,6,7, 20 16,17,18,19,20-nonanor-13,14-dihy dro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli- 16-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-17-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-13,14-dihy dro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-syklopentyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-13,14-dihydro- 4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-sykloheksyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-25 13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-syklopentyyli-2,5,6,7,17,18,19,20- oktanor- 13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-sykloheksyyli-2,5,6,7,17, 18.19.20- oktanor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-sykloheksyyli- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-syklo-heksyyli-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-4,8-inter-m- 30 fenyleeni-PGl2, 17-sykloheksyyli-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor- 13.14- dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2·
Esimerkkeinä yhdisteestä, jossa Rj on -CH2-CH2-CH2-OH, voivat olla 3-dekar-boksi-3-hydroksimetyyli-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekar-35 boksi-3-hydroksimetyyli-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2,3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-16,16-dime- 34 102066 tyyli-2,5,6,7,19,20-heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydrok-simetyyli-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,20-pentanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-de-karboksi-3-hydroksimetyyli-16,16-dimetyyli-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-feny-leeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyIi-16,16-dimetyyli-20a-homo-2,5,6,7-5 tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-16,16-di-metyyli-20a,20b-dihomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-iiiter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekar-boksi-3-hydroksimetyyli-16,16-dimetyyli-20a,20b,20c-trihomo-2,5,6,7-tetranor- 4,8-inter-in-fenyleeni-PGl2, 3 -dekarboksi-3-hydroksimetyyli-16,16,17-trimetyyli- 2.5.6.7.19.20- heksanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksi- 10 metyyli-17,17-dimetyyli-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekar- boksi-3-hydroksimetyyli-18,18-dimetyyli-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-17-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-17-metyyli-20a-homo-15 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli- 16,16-dimetyyli-2,5,6,7,20-pentanor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekar-boksi-3-hydroksimetyyli-16,16-dimetyyli-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-16,16-dimetyyli-20a-homo-2,5, 6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-20 16-fenoksi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi- 3-hydroksimetyyli-16,16-dimetyyli-16-fenoksi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-15-fenyyli-2,5,6,7,16, 17.18.19.20- nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-16-fenyyli-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi- 25 3-hydroksimetyyli-17-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni- PGI2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-15-(2-metyylifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19, 20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-15-(4-metyylifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3- dekarboksi-3-hydroksimetyyli- 15-(3-fluorifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nona-30 nor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2,3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-15-(4-trifluori-metyylifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-15-(2-kloorifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-15-(3-kloori-fenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekar-35 boksi-3-hydroksimetyyli- 15-(4-kloorifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8- inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-16-metyyli-16-fenyyli- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksi- 102066 35 ni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-15-sykloperityyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-15-syklo-heksyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarbok-si-3-hydroksimetyyli-16-sykIopentyyli-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-5 fenyleeni-PGl2,3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-16-sykloheksyyli- 2.5.6.7.17.18.19.20- oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksi-metyyli-17-sykloheksyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli- 16-sykloheksyyli- 16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekaiboksi-3-hydroksimetyyli-17-syklo- 10 heksyyli-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3- dekarboksi-3-hydroksimetyyli-2,5,6,7-tetranor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenylee-ni-PGl2, 3 -dekarboksi-3 -hydroksimetyyli-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-13,14-dihy d-ro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-16-metyyli- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarbok-15 si-3-hydroksimetyyli-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro- 4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-16,16-dimetyyli- 2.5.6.7.19.20- heksanor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimeeetyyli-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,20-pentanor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-16,16-dimetyyli-2,5,6,7-tetra- 20 nor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli- 16,16-dimetyyli-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-16,16-dimetyyli-20a,20b-dihomo-2,5,6,7-tetranor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3 -dekarboksi-3-hydroksi-metyyli-16,16-dimetyyli-20a,20b,20c-trihomo-2,5,6,7-tetranor-13,14-dihy dro-4,8-25 inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-16,16,17-trimetyyli- 2.5.6.7.19.20- heksanor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-17,17-dimetyyli-2,5,6,7-tetranor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-feny-leeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-18,18-dimetyyli-2,5,6,7-tetranor- - 13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-15- 30 metyyli-2,5,6,7-tetranor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi- 3-hydroksimetyyli-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-feny-leeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-17-metyyli-2,5,6,7-tetranor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-17-metyyli-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekar-35 boksi-3-hydroksimetyyli-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,20-pentanor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-16,16-dimetyyli-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli- 16,16-dimetyyli-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-13,14-dihydro- 36 102066 4,8-mter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-16-fenoksi- 2.5.6.7.17.18.19.20- oktanor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekar-boksi-3 -hy droksimetyyli-16,16-dimetyyli-16-fenoksi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor- 13.14- dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-15- 5 fenyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2> 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-16-fenyyli-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-17-fenyyli- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekar-boksi-3-hy droksimetyyli-15-(2-metyylifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor- 10 13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-15-(4- metyylifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-feny-leeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-15-(3-fluorifenyyli)- 2.5.6.7.16.17.18.19.20- nonanor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi-3 -hy droksimetyyli-15-(4-trifluorimetyylifenyyli)- 15 2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-de- karboksi-3-hy droksimetyyli-15-(2-kloorifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor- 13.14- dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-15-(3-kloorifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenylee-ni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-15-(4-kloorifenyyli)- 20 2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2,3-de- karboksi-3-hydroksimetyyli-16-metyyli-16-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor- 13.14- dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-16,16-dimetyyli-17-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenylee-ni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-15-syklopentyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20- 25 nonanor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli- 15-sykloheksyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-16-syklopentyyli- 2.5.6.7.17.18.19.20- oktanor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekar-boksi-3-hydroksimetyyli-16-sykloheksyyli-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-13,14-di- 30 hydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-17-syklohek- syyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-de-karboksi-3-hydroksimetyyli-16-sykloheksyyli-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor- 13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-17-sykloheksyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-35 PGI2.
Näistä yhdisteistä parhaimmat yhdisteet voisivat olla 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 20a-homo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyy- 37 102C66 li-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-20a-homo-2,5,6,7-tetra-nor-4,8-mter-m-fenyleeni-PGl2, 17-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2, 17-metyyli-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-di-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-20a-homo-5 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-fenyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-no-nanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-(4-kloorifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-no-nanor-4,8-mter-m-fenyleeni-PGl2, 15-(4-bromifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-no-nanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-(4-fluorifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-no-nanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-(4-nitrofenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-no-10 nanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-(4-metyylifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20- nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-(2-fluorifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-(2,6-difluorifenyyli)- 2.5.6.7.16.17.18.19.20- nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-(3,4-difluorifenyy- li)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-(3-fluorifenyy- 15 li)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-(4-metyylisul- fonyyliaminofenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 17-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-17-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-17-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-syklopentyyli-20 2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-sykloheksyyli- 2.5.6.7.16.17.18.19.20- nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 15-sykloheptyyli- 2.5.6.7.16.17.18.19.20- nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-17-syklopentyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli- 17-sykloheksyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16- 25 metyyli-17-syklopentyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-17-sykloheksyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2, 2,5,6,7-tetranor-17-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 20a-homo-2,5,6,7-tet-ranor-17-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-17-oksa- 4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-17-oksa-4,8-30 inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyyli-2,5,6,7-tetranor-17-oksa-4,8-inter-m-fe-nyleeni-PGl2, 16-fenoksi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-16-fenoksi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-16-fenoksi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-3 5 18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16,16-dimetyy li-2,5,6,7-tetranor-18 -oksa-4,8- inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-syklopentyylioksi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-syklopentyylioksi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-syklopentyylioksi-16-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8- 38 102066 mter-m-fenyleeni-PGl2, 16-sykloheksyylioksi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-sykloheksyylioksi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli- 16-sykloheksyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 ja niiden metyyliesteri ja 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-5 16-metyyli-16-fenoksi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2·
Esillä olevassa keksinnössä esimerkkejä parhaimmiksi todetuista yhdisteistä, joissa Rj on CH2CH2COOR2 ja X on -CH=CH-, voisivat olla (1) yhdisteestä, jossa R4 on jokin suoraketjuinen Ci-Ci2-alkyyliryhmä tai jokin 10 haarautunut C3-Cj 2_alkyyliryhmä: 16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-2,5,6,7-tetra-nor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2:n metyyliesteri, 17-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 ja 17-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni PGl2:n metyyliesteri; 15 (2) yhdisteestä, jossa R4 on -Z-Ar-:15-fenyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8- inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-17-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-in-ter-m-fenyleeni-PGl2 ja 16,16-dimetyyli-17-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-feny leeni-PGl2; (3) yhdisteestä, jossa R4 on -QF^t-O-R^: 16-metyyli-16-fenoksi-20 2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli- 16-fenoksi- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-16-fenoksi- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2‘.n metyyliesteri.
Lisäksi esimerkkejä hyväksi todetusta yhdisteestä, jossa Rj on CH2CH2CH2OH, 25 voivat olla 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-16-metyyli-16-fenoksi-2,5,6,7,18,19, 20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2·
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavasti: 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-johdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava: ' 30 f ^COORj /N,
Ho’
OH
jossa R2 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, kondensoidaan aldehydi, jolla on kaava: 39 102066 0^ R,0 0,0 5 jossa R.2 on edellä määritelty, R3 on vetyatomi, Ci-Ci2-asyyliryhmä tai C6-C15-aroyyliryhmä, dimetyylifosfonaatin kanssa, jolla on kaava:
O O
Il II
Me02P-CH2-C-R4 10 jossa R4 on edellä määritelty, jolloin muodostuu enoni, jolla on kaava: COORj )-( .. R.
RjO II
O
15 jossa R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä; enoni pelkistetään jonkin pelkistimen avulla esteriksi, jolla on kaava: ^^^^COORj R,0
OH
20 jossa R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä; ja esterijäännös R3 poistetaan vaihtoesteröimällä ja haluttaessa suoritetaan yksi tai useampi seuraavista reaktioista: 40 102066 (i) kaavan V mukainen yhdiste, jossa R2 on farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi tai esterijäännös, hydrolysoidaan yhdisteeksi, jolla on kaava
HO
OH
5 jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, (ii) kaavan V mukainen yhdiste hydrataan yhdisteeksi, jolla on kaava HO*
OH
10 jossa R2 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, (iii) kaavan V mukainen yhdiste pelkistetään yhdisteeksi, jolla on kaava /'Τκζ
HO
15 OH
jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä.
., 102066 41
Keksintö koskee lisäksi uutta yhdistettä, jolla on kaava: p <:oor2 r3o' cho 5 jossa R2 on vetyatomi, farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi tai esterijäännös; R3 on vetyatomi, C ] -C j 2-asyyliryhmä tai C^-C \ 5-aroyyliryhmä. Tätä yhdistettä voidaan käyttää lähtöaineena edellä kuvatussa menetelmässä.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta kuvataan seuraavassa 10 yksityiskohtaisemmin.
Esillä olevan keksinnön mukaisista yhdisteistä yhdiste, jossa R{ on -CH2CH2COOR2 (R2 on vetyatomi, metyyliryhmä tai etyyliryhmä) ja X on -CH=CH-, voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä, kuten vaiheessa A on 15 esitetty.
42 102066 '^X'S'COOR2 Y^Y:OOR2 i ''Yo] a-‘ / Yfoi a·2
Y_u ^AO
^- OH / \- CHO
RjÖ r30 1 Π '^^vcoor2 r/^^'cooR2
ό Rl<> OH
ra rv /^V^COOR2
p COOH
/Ο. -·\^/- A'5 / f ) H0 / / r4 V OH H0 ;
vn OH
A-4 _^ +
Y’^^COOH
coor2 • γ^γΥγ yOyy HO ^ CW rt0
" VII 0H
Vaihe A
43 102066
Vaihe A-l on niin sanottu alkoholin hapettaminen aldehydiksi ja siinä voidaan käyttää hapettamiseen erilaisia hapettimia. Yleensä on todettu hyväksi käyttää sellaisia hapettimia kuten yhdistelmää kromihappoanhydridi ja pyridiini (Collinsin reagenssi), dimetyylisulfoksidi-disykloheksyylikarbodi-imidi, dimetyylisulfidi-Cl ja 5 N-bromisukkinimidi-Cl, yleisen kaavan I (jossa R.2 on esterijäännös) mukaisen yhdisteen hapettamiseen.
Vaihe A-2 voidaan suorittaa kondensoimalla aldehydi II ja dimetyylifosfonaatti, jota edustaa seuraava yleinen kaava: 10 o o
Il H
(MeO)2P-CH2-C-R3 (jossa R4 tarkoittaa samaa kuin kaavassa). Yleensä tämän reaktion suorittamiseksi dimetyylifosfonaatin voidaan antaa reagoida jonkin metallihydridin (natriumhyd-15 ridin, kaliumhydridin, jne.) kanssa eetteriperustaisessa liuottimessa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa tai dimetoksietaanissa, jolloin saadaan sen suola. Sitten aldehydi II lisätään siihen. Reaktion annetaan tapahtua lämpötilassa, joka on väliltä -30 °C - 100 °C, ja tavallisesti sen voidaan antaa tapahtua huoneenlämpötilassa.
Tässä reaktiossa käytettävä dimetyylifosfonaatti voidaan syntetisoida seuraavan 20 reaktion mukaisesti [katso E.J. Corey et ai. J. Am. Chem. Soc., 88, 5654 (1966)].
O O
(MeO)2P JtTpLj® +RrC-OMe
O O
Il II
(MeO)2P-CH2-C-R3
Vaiheessa A-3 α,β-tyydyttymätön ketoni(III) voidaan muuntaa allyylialkoholik-25 si(IV). Tähän tarkoitukseen voidaan yleensä käyttää pelkistimiä. On kuitenkin valittava sellainen pelkistin, joka pelkistää ainoastaan ketoniosan, mutta ei pelkistä esteriosaa yhdisteessä III. Yleensä tähän tarkoitukseen voidaan edullisesti käyttää jotakin metallihydridiä, aluminiumalkoksiyhdistettä tai dialkyylialuminiumyhdistet-tä. Parhaiksi todettuja esimerkkejä pelkistimestä ovat sinkkiboorihydridi 30 [Zn(BH4)2], natriumboorihydridin ja seriumtrikloridin muodostamaa reagenssia, di-isobutyyli-(2,6-dimetyylifenoksi)aluminiumia ja tri-isopropoksialuminiumia. Pelkistin ei kuitenkaan missään tapauksessa rajoitu näihin esimerkkeihin.
102066 44
Yleensä saadaan parhaaksi todettu tulos, kun tässä reaktiossa käytetään natrium-boorihydridi/seriumtrikloridi-reagenssia. Tällöin on todettu parhaaksi käyttää liuottimena metanolia. Silloin kun käytetään sinkkiboorihydridipelkistintä ja orgaanista aluminiumpelkistintä, on edullista käyttää jotakin esteriliuotinta, esimerkiksi 5 eetteriä, tetrahydrofuraania ja dimetoksietaania. Reaktion voidaan antaa tapahtua lämpötilassa, joka on väliltä -110 °C - 80 °C, mieluiten väliltä -78 °C - huoneenlämpötila.
Yhdiste, joka saadaan suorittamalla vaihe A-3, on yleensä sen 15-a-ja 15-B-seos 10 (IV). Seosta voidaan kuitenkin käyttää vaiheen A-4 lähtöaineena ilman erotusta.
Vaihe A-4 on R3-ryhmän vaihtoesteröintiprosessi. Vaihe A-4 on helppo suorittaa. Toisin sanoen yhdiste IV liuotetaan metanoliin ja sitten tähän liuokseen lisätään jokin sopiva emäs ja tällä tavoin saadun seoksen annetaan sitten seistä lämpötilas-15 sa, joka on alueella -30 °C - 100 °C. Emäksenä voidaan edullisesti käyttää vedetöntä natriumkarbonaattia, vedetöntä kaliumkarbonaattia, natriummetoksidia ja kali-ummetoksidia. Tällöin emäksen ja metanolin tulee olla vedettömiä, jolloin yhdiste V saadaan suurella saannolla. Vaiheessa A-4 saatu yhdiste on sen 15-α- (V) ja 15-β- (VI) seos. Sen 15-a-ja 15-B-seos voidaan erottaa pylväskromatografialla (nor-20 maali faasi silikageeliä, eluenttina: etyyliasetaatti/sykloheksaani).
Vaihe A-5 ja vaihe A-6 ovat yhdisteiden V ja VI metyyliesterihydrolyysejä, vastaavasti. Yleensä näiden reaktioiden suorittamiseksi yhdisteiden V ja VI voidaan antaa reagoida emäksen kanssa vesipitoisessa alkoholiliuottimessa, esimerkiksi ve-25 sipitoisessa metanolissa tai vesipitoisessa etanolissa, tai jossakin vesipitoisessa eet-teriliuottimessa, kuten vesipitoisessa dioksaanissa ja vesipitoisessa tetrahydrofuraa-nissa. Emäksenä käytetään edullisesti jotakin epäorgaanista emästä, kuten natrium-hydroksidia, kaliumhydroksidia, natriumkarbonaattia ja kaliumkarbonaattia. Näiden reaktioiden voidaan antaa tapahtua lämpötilassa, joka on alueella -20 °C - 150 °C. 30 Riittävään reaktionopeuteen voidaan kuitenkin päästä huoneenlämpötilassa.
Vaiheessa A voidaan valmistaa yhdiste I, jossa R2 on metyyliryhmä, suorittamalla vaiheet, jotka on esitetty vaiheessa B. R3 tarkoittaa samaa kuin mainitussa kaavassa. Esimerkkejä siitä on kuvattu yksityiskohtaisesti vertailuesimerkeissä 1 -4.
Eräs esimerkki vaiheessa B käytettävän lähtöaineen IX valmistusprosessista on kuvattu JP-patentissa n: o 1144277/82.
35 45 102066
Br gr CHO
/0νν^>ι ,·°\Α.
0¾.
Η0 ΟΗ ΟΗ
IX X XI
^ COOMe COOMe B-3 y^\ ( ) B-4 y^\ V ) ~Cc^
HO OH RjG OH
XII XIII
Vaihe B
Vaiheessa A yhdiste I, jota edustaa kaava, jossa R-2 on etyyliryhmä, voidaan val-5 mistaa suorittamalla vaiheet, jotka on kuvattu vaiheessa C. R3 tarkoittaa samaa kuin mainitussa kaavassa. Esimerkkejä tästä kuvataan yksityiskohtaisesti vertailu-esimerkeissä 5-8.
Eräs esimerkki vaiheessa C käytettävän lähtöaineen XIV valmistusmenetelmästä on 10 kuvattu JP-patentissa n:o 124778/83.
* 46 102C66 . COOEt /° / 0 JL p JL ' COOEt Ο^^,Ο
XIV XV
[ COOEt [ ^ COOB
o^^^-o HO HO
XVI xvn
f COOEI
o JL
fr
RjO OH
XVIII
5 Vaihe C
Esillä olevan keksinnön mukaisista yhdisteistä yhdiste, jossa R] :tä edustaa kaava -CH2CH2COOR2 (R2 on vetyatomi tai metyyliryhmä), R3 on vetyatomi ja X on -CH2-CH2-, voidaan valmistaa vaiheilla, jotka on kuvattu vaiheessa D.
10
COOMe COOMe COOH
/Td) X kJ /~To 0 ^ — 0 ^ HO HO H(j
OH OH OH
XIX XX XXI
Vaihe D
47 102066
Vaihe D-l on yhdisteiden XIX kaksoissidoksen pelkistys hydraamalla. Yleensä hydrauksessa on todettu hyväksi käyttää jotakin niin kutsuttua olefiinikatalyyttiä, kuten metallipalladiumia, palladium-aktiivihiiltä, palladium/bariumsulfaattia ja Raneyn nikkeliä. Hyviksi todettuja esimerkkejä liuottimista ovat alkoholit, esimer-5 kiksi metanoli ja etanoli, eetteriliuottimet, esimerkiksi eetteri, tetrahydrofuraani, di- metoksietaani ja dioksaani, tai polaariset liuottimet, esimerkiksi etyyliasetaatti. Tämän reaktion voidaan antaa tapahtua lämpötilan vaihtelualueella -20 °C - 100 °C, mieluiten vaihtelualueella 0 °C - 40 °C.
10 Vaihe D-2 voidaan suorittaa menetellen samalla tavoin kuin vaiheissa A-5 ja A-6.
Esillä olevan keksinnön mukaisista yhdisteistä yhdiste, jossa Rl on -CH2CH2CH2OH ja R3 on vetyatomi, voidaan valmistaa pelkistämällä yhdisteet XIX. Yleensä tämä yhdiste voidaan valmistaa käyttämällä yhdistettä, jossa R2 on 15 metyyliryhmä, suorittamalla vaihe E.
/\ / °H
COOMe f Φ " && \ /¾ / \ HO HO \γ/Ν • ,
OH ÖH
XIX XXII
Vaihe E
20
Vaihe E-1, jolla esteriryhmä pelkistetään, voidaan suorittaa isobutyylialuminium-hydridin avulla jossakin ei-polaarisessa liuottimessa, kuten bentseenissä tai tolu-eenissa, tai litiumaluminiumhydridin avulla jossakin eetteriliuottimessa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa tai etyylieetterissä tai dimetoksietaanissa. Reaktion voi-25 daan antaa tapahtua lämpötilan vaihtelualueella -78 °C - 100 °C. Riittävään reaktionopeuteen päästään kuitenkin jo huoneenlämpötilassa.
Esillä olevan keksinnön mukaisista yhdisteistä yhdisteiden VII ja VIII optisesti tehokkaat aineet, jotka on esitetty yleisellä kaavalla, voidaan valmistaa suorittamalla 30 vaiheen A vaiheet käyttäen yleisen kaavan mukaisen yhdisteen I optisesti aktiivista ainetta. Optisesti aktiivinen yhdiste I voidaan valmistaa vaiheen F mukaisesti.
48 102066 vaiheen A vaiheet käyttäen yleisen kaavan mukaisen yhdisteen I optisesti aktiivista ainetta. Optisesti aktiivinen yhdiste I voidaan valmistaa vaiheen F mukaisesti.
COOH
/p@L
--1 » ) ^ 1 XXIV ——
Η0 OH X
COOH f V' - COOH __ /φκ ' * ” XXIII F-2 '= Br F-4
XXV
COOMe COOMe H° C H THP° OTHP COOMe ^11 xxvm / THPO ΤΗΡΟ „ „ ΤΗΡΟ XXIX 0ΤΗΡ XXX ΟΤΗΡ XXXI ΟΤΗΡ 5 COOMe d ^COOMe I <-OuMe :: φφφϊφ _ $©
ΤΗΡΟ ΤΗΡΟ R3O I
1MKU ΟΤΗΡ ΟΤΗΡ 3 ΟΗ xxxm xxxm xxxrv
Vaihe F
49 102066
Eräs esimerkki vaiheessa F käytettävän lähtöaineen XXIII valmistusprosessista on esitetty JP-patenttijulkaisussa n:o 144277/82.
Vaihe F-l ja vaihe F-4 ovat prosesseja, joissa yhdiste XXIII ja yhdiste XXV muu-5 tetaan yhdisteeksi XXIV ja yhdisteeksi XXVI, vastaavasti, Prinsin reaktion avulla.
Eräs esimerkki siitä on kuvattu JP-patenttijulkaisussa n:o 124778/83.
Vaiheet F-2 ja F-3 ovat prosesseja, joissa raseeminen aine muutetaan optisesti aktiiviseksi aineeksi niin kutsutulla optisella erottelulla. Vaihe F-2 on kuvattu JP-pa-10 tenttijulkaisussa n:o 161371/84 ja vaihe F-3 selitetään yksityiskohtaisesti vertailu-esimerkissä 10.
Vaihe F-5 on prosessi, jossa dehalogenoidaan ja esteröidään samanaikaisesti. Yleensä tämä vaihe voidaan suorittaa hydraamalla. Yksityiskohtaisemmin sanot-15 tuna tämä reaktio voidaan suorittaa 1-10 atm:n vetypaineessa käyttäen jotakin katalyyttiä, esimerkiksi palladoitua hiiltä, palladium-bariumsulfaattia tai Raneyn nikkeliä. Hyväksi todettu reaktionopeus esteröinnissä voidaan saada aikaan kuumentamalla palautusjäähdyttäen argonilmakehässä käyttäen vähintään 300 ekvivalenttia metanolia dehalogenoinnin jälkeen.
20
Vaihe F-6 on prosessi, jossa yhdisteen XXVII hydroksyyliryhmä muutetaan tetra-hydropyranyylieetteriksi, ja se voidaan suorittaa antamalla dihydropyraanin reagoida jossakin halohiilivetyliuottimessa, esimerkiksi dikloorimetaanissa tai kloroformissa, tai eetteriliuottimessa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa tai dimetoksietaanis-25 sa, jonkin happokatalyytin läsnäollessa. Esimerkkejä parhaiksi todetuista happoka-talyyteistä ovat kloorivetyhappo, etikkahappo, p-tolueenisulfonaatti ja fosforihap-po. Happokatalyytti ei kuitenkaan missään tapauksessa rajoitu näihin esimerkkeihin. Reaktion voidaan antaa tapahtua lämpötilassa, joka on alueella 0 °C - 50 °C. Yleensä hyväksi todettuun reaktionopeuteen päästään kuitenkin jo huoneenlämpö-30 tilassa.
Vaiheessa F-7 voidaan suorittaa sama menettely kuin vaiheessa E-l.
Vaihe F-8 on prosessi, jossa hapetetaan bentsyylialkoholi bentsaldehydiksi, ja se 35 voidaan suorittaa antamalla bentsyylialkoholin reagoida ylimäärän magnesiumdi-oksidia kanssa jossakin ei-polaarisessa liuottimessa, kuten n-bentseenissä tai hek-saanissa, halohiilivetyliuottimessa, kuten dikloorimetaanissa tai kloroformissa, tai jossakin eetteriliuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa tai etyylieetterissä.
50 102066
Vaihe F-9 on prosessi, jossa bentsaldehydi muutetaan α,β-tyydyttymättömäksi es-teriryhmäksi Wittingin reaktiolla, jolla kaksi hiiltä pidennetään. Yleensä tämä reaktio voidaan toteuttaa antamalla yhdisteen XXX reagoida karboksimetoksimetylee-nitrifenyylifosforaatin kanssa jossakin ei-polaarisessa liuottimessa, kuten bentsee-5 nissä tai tolueenissa. Reaktion voidaan antaa tapahtua lämpötilassa, joka on alueella 0 °C - 100 °C. Hyväksi todettuun reaktionopeuteen voidaan kuitenkin päästä huoneenlämpötilassa.
Vaiheessa F-10 menetellään samalla tavoin kuin vaiheessa F-5.
10
Vaiheessa F-l 1 poistetaan tetrahydropyranyyliryhmä käyttämällä happokatalyyttiä. Tämä vaihe voidaan toteuttaa lisäämällä jokin sopiva määrä jotakin happokatalyyttiä, esimerkiksi kloorivetyhappoa, etikkahappoa, p-tolueenisulfonaattia tai fosfori-happoa, vaikkakaan happokatalyytti ei rajoitu näihin esimerkkeihin. Esimerkkejä 15 liuottimista ovat vettä sisältävät liuottimet, esimerkiksi asetonitriili-vesi, tetrahyd-rofuraani-etikkahappo-vesi, etikkahappo ja vesi, samoin kuin metanoli tai etanoli.
Vaihe F-12 voidaan toteuttaa menettelemällä samalla tavoin kuin vaiheessa B-4.
20 Esillä olevan keksinnön mukaisista yhdisteistä, yhdiste, jossa Rj on -CH2CH2COOR2-, jossa R2 ei ole vetyatomi eikä kationi eli jossa R2 on jokin es-terijäännös, voidaan valmistaa esteröimällä vastaava karboksyylihappo, jossa R2 on vetyatomi. Monenlaisia esteröintimenetelmiä tunnetaan. Niistä menetelmä, jossa käytetään diatsoalkaania, menetelmä, jossa jonkin karboksyylihapon hopeasuolan 25 tai tertiaarisen amiinisuolan annetaan reagoida jonkin aktiivisen halidin kanssa, ja sekahappoanhydridimenetelmä ovat parhaiksi todettuja menetelmiä esillä olevan keksinnön mukaisen yhdisteen valmistuksessa. Menetelmässä, jossa käytetään diatsoalkaania, haluttu tuote voidaan saada helposti saattamalla karboksyylihappo kosketukseen diatsoalkaanin kanssa jossakin liuottimessa. Esimerkkejä diatsoalkaa-30 neista ovat diatsometaani, diatsoetaani, diatsopropaani ja diatsodekaani, vaikka se ei rajoitukaan näihin esimerkkeihin. Eräässä toisessa menetelmässä karboksyylihapon hopeasuolan tai tertiaarisen amiinisuolan annetaan reagoida jossakin aprootti-sessa polaarisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa tai asetonitriilissä. Esimerkkejä aktiivisesta halidista voivat olla bentsyylikloridi, bentsyylibromidi, p-35 bromibentsyylibromidi, p-metoksibentsyylibromidi, p-fenyylibentsyylibromidi, fe-nasyylibromidi, p-bromifenasyylibromidi, p-nitrofenasyylibromidi ja a-bentsoyyli-fenasyylibromidi, vaikkakaan käytettävä halogenidi ei rajoitu näihin esimerkkeihin.
51 102066
Kolmatta menetelmää eli sekahappoanhydridimenetelmää voidaan käyttää yleisimmin eli suurin osa esillä olevan keksinnön mukaisista yhdisteistä voidaan valmistaa tätä menetelmää käyttäen. Tässä menetelmässä jonkin karboksyylihapposuolan annetaan ensiksi reagoida etyylikloorikarbonaatin, pivaloyylikloridin ja p-tolueeni-5 sulfonaattikloridin kanssa, jolloin saadaan sekahappoanhydridi. Sitten ylimäärä alkoholia R2OH (R2 tarkoittaa samaa kuin mainitussa kaavassa paitsi että se ei ole vetyatomi eikä kationi) lisätään siihen ja saatua seosta kuumennetaan. Keksintöä rajoittamattomia esimerkkejä alkoholista voivat olla metanoli, etanoli, propanoli, butanoli, oktanoli, dekanoli, isopropanoli, 2-etyyliheksanoli, bentsyylialkoholi, p-10 bromibentsyylialkoholi, fenetyylialkoholi, syklopentyylialkoholi, syklopentyylime-tyylialkoholi, sykloheksanoli, sykloheksyylimetyylialkoholi, 2-metoksietanoli, 2-(2-metoksietoksi)etanoli, hydroksiasetaattimetyyliesteri, laktaattietyyliesteri, γ-hydroksyylivoihappometyyliesteri, 2-butyn-l-oIi, 2-pentyn-l-oli, l,3-di-(o)-metyy-liglyseriini, 1,3-diasetyyliglyseriini, fenoli, p-bromifenoli, p-fluorifenoli, m-kloori-15 fenoli, m-fluorifenoli, 3,4-dikloorifenoli, p-(trifluorimetyyli)fenoli, p-metyylifeno-li, 3,4-dimetyylifenoli, p-metoksifenoli, 2-fenoksifenoli ja p-bentsoyyliamino-fenoli.
Esillä olevan keksinnön mukaisella yhdisteellä on erinomaisia farmakologisia vai-20 kutuksia, kuten verihiutaleiden aggregaatiota estävä vaikutus, verihiutaleiden takertumista estävä vaikutus, verisuonia laajentava vaikutus, vatsahapon eritystä ehkäisevä vaikutus, mahalaukun soluja suojaava vaikutus, keuhkoputkia laajentava vaikutus, keltarauhasen toimintaa ohjaava vaikutus ja kohdun lihaksia supistava vaiku tus.
25
Koska esillä olevan keksinnön mukaisella yhdisteellä on voimakas verihiutaleiden aggregaatiota ehkäisevä vaikutus, verihiutaleiden takertumista ehkäisevä vaikutus, verisuonia laajentava vaikutus, rasva-aineita vähentävä vaikutus, kolesterolia vähentävä vaikutus ja neutraalirasvan määrää vähentävä vaikutus, nämä yhdisteet 30 ovat tehokkaita verenpainetaudin, sydäninfarktin, angina pectoriksen, iskeemisten aivosairauksien, kuten aivoinfarktin, TIA:n, ääreisverenkierron häiriöiden, (Burgerin taudin, Raynaudin taudin, Behcetin oireyhtymän, pienten verisuonten tukoksista ja verihiutaleiden puutteesta johtuvan purppuran, valtimon ja laskimon välisen avanteen, maksa-ja munuaissairauksien), ateroskleroosin, arterioskleroosin, 35 diabetekseen liittyvien verihiutaleiden toimintahäiriöiden, verkkokalvon verisuonitukoksen, hyperlipidemian, tärinätaudin, jne., hoidossa ja ennaltaehkäisyssä.
52 102066
Toisin sanoen farmaseuttista koostumusta, joka sisältää esillä olevan keksinnön mukaista PGl2-johdosta tehoaineena, voidaan käyttää verenpainetta alentavana lääkkeenä, iskeemisten aivosairauksien hoidossa käytettävänä lääkkeenä, sydänin-farktilääkkeenä, angina pectoriksen hoidossa käytettävänä lääkkeenä, TIA-lääkkee-5 nä, ääreisverenkierron häiriöiden hoidossa käytettävänä lääkkeenä, ateroskleroosi-lääkkeenä, veritulppalääkkeenä, vatsahaavalääkkeenä, hyperlipidemiaa ehkäisevänä lääkkeenä, maksaa suojaavana lääkkeenä, verkkokalvon suonitukoslääkkeenä, tulehduksenvastaisena ja kipua lievittävänä lääkkeenä, tärinäsairauksien hoidossa käytettävänä lääkkeenä, astmalääkkeenä, synnytyksen käynnistysaineena, kiima-10 ajan samanaikaistamiseen käytettävänä aineena, munuaistulehduslääkkeenä ja etäpesäkkeiden muodostumista ehkäisevänä lääkkeenä.
Tätä tarkoitusta varten esillä olevan keksinnön mukainen yhdiste voidaan annostella laskimonsisäisenä ruiskeena, valtimonsisäisenä ruiskeena, lihaksensisäisenä ruis-15 keena, ihon läpi tapahtuvana antona, ihonalaiseen kudokseen annettavana ruiskeena tai suun kautta. Jos yhdistettä annetaan suun kautta tai peräsuoleen, sitä voidaan antaa yhdestä neljään kertaa vuorokaudessa annoksen ollessa 0,01 μg/kg/vuorokausi - 10 mg/kg/vuorokausi. Jos se tiputetaan laskimoon tai valtimoon, parhaat tulokset saadaan annoksella 0,1 ng/kg/min - 1 pg/kg/min. Jos se annetaan tavallise-20 na suonensisäisenä ruiskeena, lihaksensisäisenä ruiskeena tai ihonalaiseen kudokseen annettavana ruiskeena, sitä voidaan antaa yhdestä neljään kertaa vuorokaudessa annoksena 0,1 μ g/kg/vuorokausi - 10 mg/kg/vuorokausi. Edellä mainituissa tapauksissa annos voidaan valita potilaan iän, sukupuolen ja tilan mukaan sekä anto-kertojen mukaan. Jos lääke annostellaan ihon läpi, annosta voidaan vaihdella sen 25 farmaseuttisen antomuodon mukaan. Absorboitunut annos/paino(kg)/vuorokausi säädetään alueelle 0,001 μ g/kg - 10 mg/kg.
Esillä olevan keksinnön mukaista yhdistettä voidaan käyttää verihiutaleiden säilömiseen. Tässä tarkoituksessa esillä olevan keksinnön mukaista yhdistettä voidaan 30 lisätä verihiutalekonsentraattiin 0,01 ng/ml - 1 pg/ml.
Esillä olevan keksinnön mukaista yhdistettä voidaan käyttää ehkäisemään verihiutaleiden kasaantumista ja takertumista, mitä saattaa tapahtua käytettäessä hengitys-konetta, keinomunuaista, keinomaksaa, keinoläppää tai keinosuonta. Tässä tarkoi-35 tuksessa esillä olevan keksinnön mukainen yhdiste voidaan formuloida suun kautta annettavaksi tai ruiskeena annettavaksi. Jos esillä olevan keksinnön mukaista yhdistettä annetaan suun kautta, vaikutus voidaan saada aikaan, kun käytetään 0,01 pg/kg -10 mg/kg annosta. Tehokas antotapa on myös infusoida esillä olevan 53 102066 keksinnön mukaista yhdistettä keinoelimen verenkierron suukoiltaan. Tällöin esillä olevan keksinnön mukaista yhdistettä voidaan infusoida nopeudella 0,01 ng/kg/min - 1 mg/kg/min.
5 Esillä olevan keksinnön mukaista yhdistettä voidaan käyttää myös pohjukaissuoli-haavan, mahahaavan, pitkäaikaisen mahalaukun tulehduksen ja ruoansulatuselimistön vaivojen ennaltaehkäisyyn ja hoitoon antamalla lääkettä ei-steroidisena tulehdusta estävänä lääkkeenä. Kun esillä olevan keksinnön mukaista yhdistettä annetaan suun kautta tai laskimonsisäisenä ruiskeena tässä tarkoituksessa, annos voi-10 daan valita vaihtelualueelta 0,01 pg/kg/vuorokausi - 1 mg/kg/vuorokausi. Esillä olevan keksinnön mukaista yhdistettä voidaan yleensä antaa yhdestä neljään kertaa vuorokaudessa.
Esillä olevan keksinnön mukaista yhdistettä voidaan käyttää hengityksen paranta-15 miseen sellaisissa sairauksissa kuin astmassa, keuhkoputken tulehduksessa ja keuhkokuumeessa. Tässä tarkoituksessa esillä olevan keksinnön mukaista yhdistettä voidaan antaa suun kautta tai inhaloituna käyttäen annosta 0,001 pg/kg - 1 mg/kg.
Esillä olevan keksinnön mukaista yhdistettä voidaan käyttää synnytyksen käynnis-20 tämiseen ja kohdunkaulan laajentamiseen ja pehmentämiseen. Tässä tarkoituksessa yhdiste annetaan mieluiten suun kautta, emättimeen tai laskimonsisäisenä infuu-siona.
Jos esillä olevan keksinnön mukaista yhdistettä annetaan suun kautta tai emätti-25 meen, annos voi olla 0,01 pg/kg - 5 mg/kg. Jos lääke annetaan laskimonsisäisenä infuusiona, tiputusnopeutena voi olla 0,01 ng/kg/min - 1 pg/kg/min.
Esillä olevan keksinnön mukaista yhdistettä voidaan käyttää nisäkkäiden (esimerkiksi lehmän, hevosen, sian, lampaan) kiima-ajan samanaikaistamiseen. Tässä tar-30 koituksessa yleensä annetaan 0,01 pg/kg - 10 mg/kg suun kautta, emättimeen tai lihaksensisäisenä ruiskeena.
Esillä olevan keksinnön mukaista yhdistettä voidaan käyttää nenän limakalvojen turvotuksen poistamiseen. Tässä tarkoituksessa se voidaan antaa aerosolina, joka 35 sisältää yhdistettä 0,1 pg/ml -10 mg/ml, tai voiteena, linimenttinä tai liuoksena, joka sisältää yhdistettä 0,01 pg/ml - 1 mg/ml.
54 102066
Esillä olevan keksinnön mukaista yhdistettä voidaan käyttää maksatulehduksen ja munuaistulehduksen oireiden lievittämiseen. Tässä tarkoituksessa sitä voidaan antaa käyttäen annosta 0,01 pg/kg - 1 mg/kg suun kautta tai laskimonsisäisenä ruiskeena.
5
Esillä olevan keksinnön mukaista yhdistettä voidaan käyttää syövän etäpesäkkeiden muodostumisen ehkäisemiseen. Tässä tarkoituksessa sitä annetaan yhdestä neljään kertaa vuorokaudessa käyttäen annoksena 0,01 pg/kg/vuorokausi - 1 mg/kg/vuoro-kausi suun kautta tai laskimonsisäisenä ruiskeena. Esillä olevan keksinnön mukais-10 ta yhdistettä voidaan antaa myös laskimonsisäisenä iniuusiona. Tällöin tiputusno-peutena voi olla 0,01 ng/kg/min - 100 pg/kg/min.
Esillä olevan keksinnön mukaista yhdistettä voidaan käyttää tulehduksenvastaisena ja kipua lievittävänä aineena. Tässä tarkoituksessa sitä voidaan antaa 15 0,01 pg/kg/vuorokausi -1 mg/kg/vuorokausi suun kautta tai laskimonsisäisenä ruiskeena.
Esillä olevan keksinnön mukainen yhdiste voidaan antaa suun kautta kiinteänä aineena, joka sisältää tärkkelys-, laktoosi-, sukroosi-, glukoosi-, jauhettu selluloosa-20 tai saventapaisia kantaja-aineita, väriaineita, voiteluaineita, sideaineita, hienonnus-aineita ja päällystysaineita. Edelleen esillä olevan keksinnön mukainen yhdiste voidaan antaa parenteraalisesti steriilinä liuoksena ja liuos voi sisältää muita liuotteita, kuten natriumkloridia tai glukoosia, riittävänä määränä, jotta liuos saadaan isotoniseksi. Koska esillä olevan keksinnön mukaisella yhdisteellä on pysyvä kemiallinen 25 rakenne, formuloinnissa ei esiinny mitään vaikeuksia. Sen vuoksi sitä voidaan käyttää monenlaisina muotoina, kuten suun kautta annettavana valmisteena (tablettina, jauheena, rakeina), ruiskeina, peräpuikkoina, voiteena ja liuoksena.
Esimerkit 30
Esillä oleva keksintö selitetään nyt esimerkkien avulla.
Vertailuesimerkki 1 55 102066 5,7-dibromi-2a-hydroksi-1 B-hydroksiinetyyli-3 aBH, 8bBH-2,3,3 a, 8b-tetrahy dro-1 H-syklopenta[b]bentsofuraani (I)
Br HO ^
5 OH
(i) 400 millilitraan etikkahappoa liuotettiin 33 g 5,7-dibromi-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-di-10 hydro-3H-syklopenta[b]bentsofuraania ja 66 g s-trioksaania. Tähän liuokseen, jon ka lämpötila pidettiin 80 °C:ssa, lisättiin 30 ml väkevää rikkihappoa ja saatua seosta sekoitettiin 15 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen etikkahappo poistettiin. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan etyyliasetaattia ja pestiin 500 ml :11a vettä ja sen jälkeen viisi kertaa 500 ml :11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattivesiliuosta. Edelleen vesifaasi 15 uutettiin 500 ml:lla etyyliasetaattia. Etyyliasetaattikerrokset yhdistettiin, kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 46 g öljymäistä tuotetta. Näin saatu öljymäinen tuote liuotettiin 400 ml:aan metanolia ja siihen lisättiin 150 ml 3N natriumhydroksidive-siliuostaja saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Saadun seoksen väkevöimisen jälkeen se lisättiin 50 ml:aan 6N kloorivetyhappoa ja saatu 20 seos uutettiin 5 kertaa 300 ml:lla etyyliasetaattia. Uutetut liuokset yhdistettiin ja pestiin 200 ml:lla ja 100 ml:lla vettä ja 100 ml:lla suolavettä ja sen jälkeen kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 30 g öljymäistä tuotetta. Saatu öljymäinen tuote kiteytettiin uudelleen n-heksaani/etyyliasetaattiseoksesta, jolloin saatiin 16 g värittömiä kiteitä. Tämän tuotteen rakenteen vahvistivat seuraavat tiedot.
25 sp. 126-128 °C | IR (KBr-menetelmä): 3300, 2970, 2925, 2870, 1600, 1575, 750, 730 cm'1 NMR (90 MHz, CDC13, δ): 2,05 (2H, m), 2,54 (1H, m), 3,68 (3H, m), 4,04 (3H, m), 5,24 (1H, ddd, J=9,5, 7,2, 30 5,0 Hz), 7,22 (1 H, d, J= 2,0 Hz), 7,39 (1 H, d, J=2,0 Hz) MASS (EI-menetelmä, m/e): 366, 364, 362 (M+) 56 102066
Vertailuesimerkki 2 7-bromi-2a-asetoksi- lB-hydroksimetyyli-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-1H-syklopenta[b]bentsofuraanikarbaldehydi (2) 5
CHO
-A
cA
HO ^
OH
(2) 10 900 ml.aan vedetöntä THF:a liuotettiin 100 g (275 mmol) 5,7-dibromi-2a-hydrok- si- lB-hydroksimetyyli-3afiH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydrc)-5-1 H-syklopentabentso-furaania. Tähän liuokseen lisättiin 327 ml sykloheksyylimagnesiumkloridia vedettömässä THFissa argonilmakehässä 0 °C:ssa ja saadun seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen sitä sekoitettiin 10 minuuttia. Näin saatuun 15 reaktioseokseen lisättiin 273 ml (505 mmol) edellä mainittua Grignardin reagenssia ja saatua seosta sekoitettiin 2 tuntia 40 °C:ssa. Seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja siihen lisättiin tipoittain 150 ml vedetöntä DMF:a ja saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Kun näin saatu seos oli jäähdytetty 0 °C:een, siihen lisättiin 800 ml eetteriä ja 600 ml 3N kloorivetyhappoa, minkä jälkeen se uutettiin 5 20 kertaa etyyliasetaatilla. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä natri-umvetykarbonaattivesiliuoksella ja suolavedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla.
Kun saatu seos oli väkevöity, jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jol-25 loin saatiin 52,3 g (167 mmol) 7-bromi-2a-asetoksi-lb-hydroksimetyyli- 3 aBH, 8bBH-2,3,3 a, 8b-tetrahydro-5-1 H-syklopenta[b]bentsofuraanikarbaldehydiä. Emäliuos väkevöitiin uudelleen ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 16,5 g (52,7 mmol) mainittua aldehydiä (kokonaissaanto 80 %).
Tämän yhdisteen rakenteen vahvistivat seuraavat tiedot: 30 sp. 143-144 °C.
IR (KBr-menetelmä): 3440, 3050, 2960, 2890, 2740, 1680, 1595, 1580, 1440, 1385, 1325, 1220, 1200, 1100, 1070, 1045, 1010, 950, 900, 870, 830, 780, 740, 695, 600, 560, 515 cm-1.
57 102066 NMR (90 MHz, DMSO-dö, δ): 1,7-2,5 (3H, m), 3,2-4,0 (4H, m), 4,5-4,9 (2H, m), 5,37 (1H, ddd, J=4,6, 7,2, 9,0 Hz), 7,5-7,7 (2H, m), 10,02 (1H, S).
MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 312, 314 (M+) 5
Alkuaineanalyysi: C H Br
Laskettu (Cj3Hi304Br) 49,86 4,19 25,52
Mitattu 49,75 4,30 25,48
Vertailuesimerkki 3 2a-hydroksi-1 B-hydroksimetyyli-3 aBH, 8bBH-2,3,3 a, 8b-tetrahy dro-5 -1 H-syklo-10 penta[b]bentsofuraanipropionihappometyyliesteri (3) COOMe 536 HO ^
OH
Q) 15
Vedettömään THF:iin (400 ml) liuotettiin 31,2 ml (233 mmol) di-isopropyyliamii-nia. Tähän liuokseen lisättiin 134 ml (1,66N, 223 mmol) n-butyylilitiumia heksaa-nissa -10 °C:ssa ja saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Näin saatu seos jäähdytettiin -78 °C:een ja siihen lisättiin 21,9 ml (223 mmol) vedetöntä etyyliasetaattia. 20 Kun seosta oli sekoitettu 30 minuuttia, siihen lisättiin tipoittain 10 g (31,9 mol) 7-bromi-2a-hydroksi-1 B-hydroksimetyyli-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-1H-. syklopenta[b]bentsofuraanikarbaldehydiä vedettömässä HMPAissa (100 ml) noin 5 minuutin kuluessa, reaktiolämpötilan noustessa tällöin enintään -60 °C:een. Saatua seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Näin saatuun seokseen lisättiin 300 ml eetteriä ja 25 180 ml 3N kloorivetyhappoa ja saatu seos uutettiin 3 kertaa etyyliasetaatilla.
Orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja pestiin kyllästetyllä natriumvetysulfiittivesi-liuoksella ja vedellä reagoimattoman aldehydin poistamiseksi, minkä jälkeen se pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaattivesiliuoksella, vedellä ja suolavedellä. Kuivaamisen jälkeen orgaaniset kerrokset väkevöitiin, jolloin saatiin noin 20 g öl- 58 102066 jymäistä tuotetta. Saatu öljymäinen tuote liuotettiin 10 ml:aan metanolia ja 4 g 10-prosenttista palladiumhiiltä lisättiin tuotteeseen ja saatua seosta sekoitettiin 20 tuntia vetyilmakehässä. Näin saatu reaktioseos suodatettiin ja sitten suodokseen lisättiin natriumvetykarbonaattivesiliuosta ja saatu seos väkevöitiin. Jäännökseen lisät-5 tiin vettä ja etyyliasetaattia ja saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset kerrokset pestiin vedellä ja suolavedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös liuotettiin vedettömään metanoliin (100 ml). Tähän liuokseen lisättiin 1,6 ml 4,89N natriummetoksidia ja saatua seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 0,58 ml etikkahappoa 10 ja saatu seos väkevöitiin. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin. Tämä seos pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaattivesiliuoksella, vedellä ja suolavedellä, kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla (eluentti: etyyliasetaatti :sykloheksaani = 1:1), jolloin saatiin 5,91 g 2a-hydroksi-I6-hydroksimetyyIi-3 aUH, 8bBH-2,3,3 a, 8b-tetrahydrofuraanipropionihappometyyliesteriä (saanto 15 74 %). Tämän tuotteen rakenteen vahvistivat seuraavat tiedot: s.p. 88,5-90,0 °C.
(Uudelleenkiteytysliuos: etyyliasetaatti: sykloheksaani) IR (KBr-menetelmä): 3400, 2960, 2910, 2860, 1700, 1590, 1470, 1440, 1360, 1330, 1290, 1280, 1250, 20 1220, 1185, 1105, 1055, 1010, 980, 950, 915, 895, 850, 835, 805, 770, 745, 590, 450, 340 cm_l.
NMR (400 MHz, CDC13, δ): 1,97 (1H, ddd, J=5,4, 8,3, 13,7 Hz), 2,05 (1H, dq, J=5,4, 7,8 Hz), 2,51 (1H, dt, J=6,8, 13,7 Hz), 2,5-2,7 (2H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,15 (1H, br.s), 3,2 (1H, m), 25 3,38 (1H, dd, J=7,8, 8,6 Hz), 3,64 (3H, S), 3,65-3,7 (1H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 4,0- 4,1 (1H, m), 5,08 (1H, ddd, J=5,4, 6,8, 8,6 Hz), 6,76 (1H, dd, J=6,8, 7,3 Hz), 6,94 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,02 (1H, d, J=7,3 Hz).
MASS (EI-menetelmä, m/e): 292 (M+).
Alkuaineanalyysi: C H
Laskettu (Ci6H20O5) 65,74 6,90
Mitattu 65,71 6,90
Vertailuesimerkki 4 59 102066 2<x-asetoksi- lB-hydroksimetyyli-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-1 H-syklo-penta[b]bentsofuraanipropionihappometyyliesteri (4) 5
AcO
OH
(4) 10 Vedettömään THF:iin (600 ml) liuotettiin 46 g (158 mmol) 2a-hydroksi-lB-hyd-roksimetyyli-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]bentsofuraani-propionihappometyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin 88 ml (632 mmol) vedetöntä trietyyliamiinia ja 88 g (316 mmol) trityylikloridia ja saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 165 ml 15 (2,05 mol) vedetöntä pyridiiniä ja 193 ml (2,05 mol) etikkahappoanhydridiä ja saatua seosta sekoitettiin 48 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatu reaktioseos jäähdytettiin 0 °C:een ja siihen lisättiin 500 ml 5,5N metanolikloorivetyhappoa metanolissa ja saatua seosta sekoitettiin 8 tuntia huoneenlämpötilassa. Edelleen saatu seos jäähdytettiin 0 °C:een ja siihen lisättiin 280 g natriumvetykarbonaattia, 20 jolloin pH-arvoksi saatiin 6, minkä jälkeen se väkevöitiin. Jäännökseen lisättiin 800 ml etyyliasetaattia ja saatu seos suodatettiin. Suodos pestiin 6N kloorivetyha-polla, vedellä ja suolavedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin. Näin saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli, elu-entti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 1:3), jolloin saatiin 43,2 g 2a-asetoksi-lB-25 hydroksimetyyli-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-1 H-syklopenta[b]bentsofu-raanipropionihappometyyliesteriä (saanto 82 %).
Tämän tuotteen rakenteen vahvistivat seuraavat tiedot: s.p. 56-57 °C.
30 (Uudelleenkiteytysliuotin: eetteri:heksaani) IR (KBr-menetelmä): 3530, 3480, 3050, 2950, 2875, 1720, 1600, 1455, 1375, 1330, 1245, 1200, 1170, 1080, 1060, 1010, 980, 940, 850, 790, 760, 740, 650, 610, 530, 390, 325 cm-1.
60 102066 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,83 (3Η, S), 2,1-2,3 (3H, m), 2,55 (1H, dt, J=6,3, 14,2 Hz), 2,6-2,8 (2H, m), 2,8- 3,0 (2H, m), 3,6-3,8 (3H, m), 3,67 (3H, S), 5,07 (1H, q, J=6,3 Hz), 5,20 (1H, ddd, J=3,4, 6,3, 8,3 Hz), 6,77 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,96 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,05 (1H, d, 5 J=7,3 Hz).
MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 334 (M+).
Alkuaineanalyysi: C H
Laskettu (C]gH2206) 64,65 6,63
Mitattu 64,62 6,62
Vertailuesimerkki 5 10 2-etoksikarbonyyli-3-[3-metyyli-4aBH,5aBH, 1 ObBH, 1 OcaH-1,4a,5a, 1 Ob, 1 Oc-hek-sahydro-2,4-dioksino[5,4-a]-7-syklopenta[b]bentsofuraanipropionihappoetyyli-esteri (5) COOEt Γ ^ COOEt p. A.
$0 15 (5)
Argonilmakehässä 1,098 g natriumhydridiä (60-prosenttinen dispersio mineraaliöljyssä) pestiin kolme kertaa 15 ml:lla n-pentaania, kuivattiin alipaineessa ja siihen lisättiin 70 ml vedetöntä THF:a. Saatuun seokseen lisättiin 5,12 ml dietyylimalo-20 naattiajäävedessäjäähdyttäen.Sitten3,8514g7-kloorimetyyli-3-metyyli- 4aBH,5aBH, lObBH, 10caH-l,4a,5,5a, 10b, 10c-heksahydro-2,4-dioksino[5,4-a]-syk-lopenta[b]bentsofuraania liuotettiin 30 ml:aan vedetöntä THF:a. Tämä liuos lisättiin aikaisemmin saatuun seokseen ja saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdyt-täen 3 tuntia ja 40 minuuttia.
Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 100 ml kyllästettyä ammoniumkloridivesiliuosta ja saatu seos uutettiin yhteen kertaan 70 ml:lla, 60 ml:lla ja sitten 50 ml:11a 25 61 102066 etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 180 ml :11a vettä ja 150 ml:lla suolavettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 9,5580 g öljymäistä tuotetta. Saatu öljymäinen tuote puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli Art. 7734, eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani 5 = 1:5), jolloin saatiin 5,541 g kysymyksessä olevaa tuotetta (saanto 99 %).
Tämän tuotteen rakenteen vahvistivat seuraavat tiedot: s.p. 49-50 °C.
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti: sykloheksaani = 1:10).
10 IR (KBr-menetelmä): 2975, 2930, 2898, 2851, 2810, 1738, 1725, 1598, 1455, 1415, 1380, 1362, 1339, 1308, 1241, 1208, 1199, 1178, 1152, 1110, 1080, 1057, 1034, 1002, 963, 941, 882, 863, 837, 782, 746, 708, 697, 668, 637, 602 cm-1.
NMR (90 MHz, CDCI3, δ): 15 1,20 (6H, t, J=7,04 Hz), 1,36 (3H, d, J=5,06 Hz), 1,55-2,18 (2H, m), 2,55-3,98 (5H, m), 4,15 (4H, q, J=7,04 Hz), 3,98-4,28 (2H, m), 4,39 (1H, dd, J=4,48, 10,38 Hz), 4,72 (1H, dq, J=5,06 Hz), 4,97-5,27 (1H, m), 6,63-7,10 (3H, m).
MASS (EI-menetelmä, m/e): 404 (M+).
20 Vertailuesimerkki 6 3-metyyli-4aBH,5al3H, 10bB, 10caH-l,4a,5,5a, 10b, 10c-heksahydro-2,4-dioksi-no[5,4-a]-7-syklopenta/[b]bentsofuraanipropionihappoetyyliesteri (6) ^^^COOEt fr 25 (6) 50 ml:aan DMSO:a liuotettiin 4,85 g 2-etoksikarbonyyli-3-[3-metyyli-4abH,5aBH, 10bB, 10caH-l,4a,5,5a, 10b, 10c-heksahydro-2,4-dioksino[5,4-a]-7-syk-30 lopenta[b]bentsofuranyyli/propionihappoetyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin 0,81 ml vettä ja 878 mg natriumkloridia ja saatua seosta kuumennettiin 5,5 tuntia 180-183 °C:n lämpötilassa argonilmakehässä. Näin saatuun reaktioseokseen lisät- 62 102066 tiin 100 ml vettä ja saatu seos uutettiin kertaalleen 70 ml:11a, 60 ml:lla ja 50 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 100 ml :11a suolavettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 4,108 g öljymäistä tuotetta. Saatu öljymäinen tuote puhdistettiin pylväskromatografialla 5 (silikageeli Art. 7734, eluentti: etyyliasetaatti.sykloheksaani = 1:2), jolloin saatiin 3,2924 g kysymyksessä olevaa tuotetta (saanto 82,7 %).
Tämän tuotteen rakenteen vahvistivat seuraavat tiedot: s.p. 70-71 °C.
10 (Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 1:15).
IR (KBr-menetelmä): 2980, 2930, 2850, 1725, 1593, 1444, 1410, 1380, 1350, 1331, 1302, 1259, 1231, 1210, 1180, 1159, 1116, 1084, 1068, 1035, 1010, 959, 881, 860, 809, 782, 741, 600 cm‘l.
15 NMR (90 MHz, CDCI3, 6): 1,23 (3H, t, J=7,15 Hz), 1,36 (3H, d, J=5,06 Hz), 1,72-2,15 (2H, m), 2,50-3,50 (7H, m), 3,71 (1H, t, J=10,7 Hz), 4,12 (2H, q, J=7,15 Hz), 4,40 (1H, dd, J=4,40, 10,60 Hz), 4,72 (1H, q, J=5,06 Hz), 5,00-5,24 (1H, m), 6,67-7,08 (3H, m).
MASS (EI-menetelmä, m/e): 332 (M+).
20
Vertailuesimerkki 7 2a-hydroksi-1 B-hydroksimetyyli-3afiH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-1 H-syklo-penta[b]bentsofuraanipropionihappoetyyliesteri (7) 25
^^^COOBX
* * HO OH
G) 30 15 ml.aan metanolia liuotettiin 1,1172 g 3-metyyli-4aBH,5aBH,lObBH, 10caH- 1,4a,5,5a, 10b, 10c-heksahydro-2,4-dioksino[5,4-a]-7-syklopenta[b]bentsofuraani-propionihappoetyyliesteriä. Kun liuos oli jäähdytetty jäävedessä, siihen lisättiin 3,5 ml IN kloorivetyhappoa ja saatua seosta sekoitettiin 4 tuntia huoneenlämpöti- 63 102066 lassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 4,0 g natriumvetykarbonaattia ja saatu seos väkevöitiin. Sitten konsentraattiin lisättiin 70 ml vettä ja saatu seos uutettiin kertaalleen 50 ml:lla, 40 ml:lla ja 30 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kertaalleen 100 ml:lla vettä ja 100 ml:lla suolavettä ja kuivattiin 5 vedettömällä magnesiumsulfaatilla, jolloin saatiin 1,2211 g öljymäistä tuotetta.
Saatu öljymäinen tuote puhdistettiin Lobar-pylväällä (tyyppiä B, kaupallisesti saatavilla yhtiöstä Merck & Co., Inc., eluenttina: etyyliasetaatti), jolloin saatiin 1,02810 g kysymyksessä olevaa tuotetta (saanto 99 %).
10 Tämän tuotteen rakenteen vahvistivat seuraavat tiedot: s.p. 69-70 °C.
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaattirsykloheksaani = 2:1) IR (KBr-menetelmä): 3348, 2980, 2925, 2865, 1725, 1590, 1443, 1418, 1370, 1345, 1299, 1244, 1122, 15 1110, 1080, 1061, 1045, 1012, 999, 981, 958, 910, 896, 863, 840, 810, 765, 743, 663 cm"l.
NMR (90 MHz, CDC13, δ): 1,22 (3H, t, J=7,15 Hz), 2,05 (2H, s), 1,81-2,29 (3H, m), 2,42-3,00 (4H, m), 3,30- 3,50 (1H, m), 3,65-4,26 (3H, m), 4,11 (2H, q, J=7,15 Hz), 5,02-5,26 (1H, m), 6,68-20 7,08 (3H, m).
MASS (EI-menetelmä, m/e): 306 (M+).
Vertailuesimerkki 8 25 2a-hydroksi-lB-hydroksimetyyli-3aUH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-syklo-penta[b]bentsofuraanipropionihappoetyyliesteri (8) f ^ COGEt fr
HO OH
30 (8) 20 ml:aan vedetöntä THF:a liuotettiin 1,0002 g 2a-hydroksi-1 β-hydroksimetyyli-3 afiH, 8bBH-2,3,3 a, 8b-tetrahydro-5-1 H-syklopenta[b]bentsofuraanipropionihappo- 64 102066 etyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin 1,14 ml trietyyliamiinia ja 1,24 g trietyyli-kloridia argonilmakehässä, saatua seosta palautusjäähdytettiin 5 tuntia ja 45 minuuttia. Näin saadun reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja siihen lisättiin 0,8 ml pyridiiniä ja 0,72 ml vedetöntä asetaattia ja saatua seosta 5 sekoitettiin yön yli. Edelleen siihen lisättiin 9 ml pyridiiniä ja 7 ml vedetöntä asetaattia ja saatua seosta sekoitettiin 2,5 tuntia. Näin saatu seos väkevöitiin ja siihen lisättiin 50 ml IN kloorivetyhappoa, minkä jälkeen se uutettiin 3 kertaa 50 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kertaalleen 100 ml :11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattivesiliuosta, 100 ml:lla vettä ja 100 ml:lla suolavet-10 tä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännökseen lisättiin 9 ml metanolia ja 6 ml THF:a ja sitten 6 ml 5,2N kloorivetyhappo/metanoliliu-osta ja saatua seosta sekoitettiin 24 minuuttia huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 4,5 g natriumvetykarbonaattia. Kun seos oli väkevöity, jäännökseen lisättiin 70 ml vettä ja saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla (50 ml x 1, 15 30 ml x 2). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kertaalleen 100 ml:lla vettä ja 100 ml:lla suolavettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 2,3615 g öljymäistä tuotetta. Saatu öljymäinen tuote puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli Art. 7734), jolloin saatiin 794,1 mg haluttua tuotetta (saanto 69,7 %). Tässä tapauksessa sen metyyliesteri saatiin 33 painopro-20 sentin saannolla. Lähtöainetta otettiin talteen 298,4 mg (saanto 29,8 %).
Tämän tuotteen rakenteen vahvistivat seuraavat tiedot: IR (nestekalvomenetelmä): 3450, 2930, 1725, 1592, 1447, 1366, 1242, 1186, 1061, 1015, 951, 935, 844, 25 742 cm-1.
NMR (90 MHz, CDCI3, δ): 1,24 (3H, t, J=7,03 Hz), 1,83 (3H, s), 1,97 (1H, s), 2,02-3,02 (7H, m), 3,55-3,79 (3H, m), 4,13 (2H, q, J=7,03 Hz), 3,95-5,33 (2H, m), 6,63-7,13 (3H, m) (etyyliesteri:metyyliesteri=2:1).
30 MASS (EI-menetelmä, m/e): 348 (M+).
65 102066
Vertailuesimerkki 9 d-2a-tetrahydropyranyylioksi-1 β-tetrahydropyranyy lioksi-3 aBH, 8bbH-2,3,3 a, 8b-tetrahydro-5-1 H-syklopenta[b]bentsofuraanikarboksyylihappometyyliesteri (9) 5 COOMi (Φ : \___0M>
TWO
(9) 10 102 ml:aan (1,78 mol) etikkahappoa lisättiin 25,0 g (89,0 mmol) d-7-bromi- 3 aBH, 8bBH-3 a, 8b-dihy dro-5 -3 H-syklopenta[b]bentsofuraanikarboksyylihappoa ja 16,0 g (178 mmol) trioksaania. Tähän suspensioon lisättiin 9,40 ml (169 mmol) väkevää rikkihappoa hitaasti ja saatua seosta sekoitettiin 5 tuntia 70 °C:ssa. Näin saatu reaktioseos väkevöitiin ja jäännökseen lisättiin 300 ml metanolia, 50 ml vettä ja 15 90 ml 1 ON natriumhydroksidivesiliuosta, minkä jälkeen sitä palautusjäähdytettiin 2 tuntia. Sitten näin saatua reaktioseosta sekoitettiin 10 tuntia huoneenlämpötilassa ja se suodatettiin. Sakka pestiin metanolilla (70 ml x 3) ja suodos yhdistettiin. Suo-dokseen lisättiin 100 ml IN kloorivetyhappoa ja saatu seos väkevöitiin. Jäännökseen lisättiin 400 ml etyyliasetaattia ja saatu seos pestiin 100 ml :11a vettä. Vesiker-20 ros uutettiin uudestaan etyyliasetaatilla (150 ml x 6). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 300 ml :11a suolavettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 35,4 g väkevöityä tuotetta. Sitten tämä konsentraatti liuotettiin 300 ml:aan metanolia ja siihen lisättiin 5,00 g 10-prosenttista palladioi-tua aktiivihiiltä ja saatua seosta sekoitettiin vetyilmakehässä 3 tuntia huoneenläm-25 pötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 500 ml metanolia typpi-ilmakehäs-sä ja saatua seosta palautusjäähdytettiin tunnin ajan. Sitten näin saatua liuosta sekoitettiin 12 tuntia huoneenlämpötilassa ja siihen lisättiin 7,50 g (89,3 mmol) natri-umvetykarbonaattia. Saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa ja sitten se suodatettiin. Suodos väkevöitiin ja jäännös liuotettiin 250 ml:aan THF:a. 30 Tähän liuokseen lisättiin 846 mg (4,45 mmol) p-tolueenisulfonihappoa ja 29,9 g (356 mmol) 3,4-dihydro-2H-pyraania ja saatua seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 352 mg (4,45 mmol) pyridiiniä ja saatu seos väkevöitiin. Jäännökseen lisättiin 400 ml etyyliasetaattia ja saatu seos 66 102066 pestiin 150 ml:lla vettä ja 150 ml:lla suolavettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 38,7 g öljymäistä tuotetta. Saatu öljy-mäinen tuote puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli, eluentti: etyyliasetaatti isykloheksaani = 1:2), jolloin saatiin 23,7 g (54,8 mmol) d-2a-tetrahydropyra-5 nyylioksi-lfi-tetrahydropyranyylioksimetyyli-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]bentsofuraanikarboksyylihappometyyliesteriä 61,1 paino-%:n saannolla. Tämän tuotteen rakenteen vahvistivat seuraavat tiedot: [o0d25=+85,3° (C=0,788, EtOH) IR (nestekalvomenetelmä): 10 3000, 2930, 2850, 1710, 1610, 1440, 1340, 1280, 1260, 1200, 1170, 1120, 1050, 1010, 960, 890, 850, 800, 740 cm'2.
NMR (270 MHz, CDC13, δ): 1,1-2,0 (12H, m), 2,05-2,6 (3H, m), 3,3-4,3 (11H, m), 4,5-4,7 (2H, m), 5,3-5,45 (1H, m), 6,8-6,9 (1H, m), 7,3-7,5 (1H, m), 7,65-7,8 (1H, m).
15 MASS (EI-menetelmä, m/e): 432 (M+).
Korkean erotuskyvyn massaspektri:
Laskettu (C24H32O7, M+) 432,2148
Mitattu (M+) 432,2166 20 Vertailuesimerkki 10 d-7-bromi-2a-hydroksi-lB-hydroksimetyyli-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-1 H-syklopenta[b]bentsofuraanikarboksyylihappo (10)
COOH
. /^Al
— OH
25 Q0) 70 ml:aan etanolia liuotettiin 32,5 g (99 mmol) dl-7-bromi-2a-hydroksi-lB-hyd-30 roksimetyyli-3afiH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]bentsofuraani-karboksyylihappoa ja 21,7 g (99 mmol) d-cis-N-bentsyyli-2-hydroksimetyylisyklo-heksyyliamiinia kuumentaen ja sitten liuoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan. Sitten siihen ympättiin d-karboksyylihapon d-amiinisuolakideydin ja sen 67 102066 annettiin seistä 3 vuorokautta. Näin saadut kiteet kiteytettiin uudelleen 70 ml:sta etanolia ja 10 ml:sta 50-prosenttista metanolin vesiliuosta, jolloin saatiin 5,30 g d-7-bromi-2a-hydroksi- lB-hydroksimetyyli-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-1H-syklopenta[b]bentsofuraanikarboksyylihappoaja d-cis-N-bentsyyli-2-hydroksi-5 metyylisykloheksyyliamiinisuolaa (saanto 9,8 %).
Näin saadut kiteet suspendoitiin 40 ml:aan tislattua vettä ja siihen lisättiin 6 ml 6N rikkihappoa. Saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia, jolloin d-karboksyylihappo saostui. Kun liuotin oli poistettu suodattamalla, kiteet pestiin 10 ml:lla asetonia ja 10 kuivattiin, jolloin saatiin 3,00 g d-7-bromi-2a-hydroksi-1 β-hydroksimetyyli- 3 aBH, 8bBH-2,3,3 a, 8b-tetrahydro-5-1 H-syklopenta[b]bentsofuraanikarboksyy lihap-poa 9,3 painoprosentin saannolla. Kun karboksyylihappo oli muutettu metyylieste-riksi diatsometaanilla, sen optinen puhtaus mitattiin nestekromatografialla.
15 Optinen puhtaus: vähintään 99 %.
pylväs: YMC-pack A-K03, 4,6 x 250 mm liikkuva faasi: n-heksaani/etanoli/metyleenikloridi = 85/10/5 virtausnopeus: 1 ml/min uunilämpötila : huoneenlämpötila 20 [a]D20=+15,2°(C=0,92, MeOH) s.p. 115,5-116,5 °C IR (KBr-menetelmä): 3640, 3500, 3400-2500, 3110, 2980, 2850, 1695, 1650, 1605, 1450, 1390, 1370, 1350, 1335, 1305, 1300, 1260, 11240, 1220, 1170, 1120, 1075, 1020, 995, 950, 25 915, 885, 870, 840, 795, 790, 690, 655, 620, 560, 525 cm'1 NMR (400 MHz, CDC13-DMS0-D6, δ): 2,02-2,10 (2H, m), 2,50-2,57 (1H, m), 2,80-3,20 (3H, bs), 3,60 (1H, t, J=7,8 Hz), 3,66 (1H, dd, J=5,4, 10,5 Hz), 3,78 (1H, dd, J=5,4, 10,4 Hz), 4,01 (1H, q, J=6,5 Hz), 5,31 (1H, ddd, J=5,4, 7,8, 9,3 Hz), 7,52 (1H, m), 7,81 (1H, d, J=2,4 Hz) 30 MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 328, 330 (M+).
·; Korkean erotuskyvyn massaspektri
Laskettu (Ci3Hi305BrM+) 327,9909
Mitattu (M+) 327,9928 68 102066
Vertailuesimerkki 11 d-2a-hydroksi-1 B-hydroksimetyyli-3 aBH, 8bBH-2,3,3 a, 8b-tetrahydro-5-1 H-syklo-penta[b]bentsofuraanikarboksyylihappometyyliesteri (11) 5 COOMe : \___oh
HO
(11) 1,5 l:aan metanolia liuotettiin 29,18 g (88,4 mmol) d-7-bromi-2a-hydroksi-1 B-hyd-10 roksimetyyli-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-]H-syklopenta[b]bentsofuraani-karboksyylihappoa. Tähän liuokseen lisättiin 3 g 10-prosenttista palladoitua aktiivihiiltä ja saatua seosta sekoitettiin 2 tuntia vetyilmakehässä. Sitten vety korvattiin argonilla ja näin saatua reaktioseosta palautusjäähdytettiin 3 tuntia, minkä jälkeen se suodatettiin. Suodos väkevöitiin ja jäännökseen lisättiin 200 ml vettä. Saatu liuos 15 uutettiin kloroformilla (300 ml x 3), pestiin 100 ml:lla suolavettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 22,3 g raakakiteitä. Näin saadut kiteet kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 20,87 g (79,1 mmol) d-2a-hydroksi-lB-hydroksimetyyli-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro- 5-lH-syklopenta[b]bentsofuraanikarboksyylihappometyyliesteriä (89,4 %) prisman 20 muotoisina kiteinä.
Tämän tuotteen rakenteen vahvistivat seuraavat tiedot: [α]ο20=+ 109,6 °(C= 1,028 MeOH) sp. 154-155 °C 25 IR (KBr-menetelmä): 3280, 3170, 3030, 2990, 2950, 2900, 1720, 1605, 1445, 1430, 1370, 1355, 1315, 1275, 1250, 1220, 1190, 1170, 1140, 1105, 1075, 1065, 1055, 1040, 1115,995, 965, 930, 905, 880, 855, 840, 765, 710, 625 cm’2 NMR (400 MHz, CDCl3-DMSO-d6, δ): 30 2,01-2,08 (2H, m), 2,56-2,63 (1H, m), 3,54 (1H, t, J=8,3 Hz), 3,78 (2H, t, J=5,4 Hz), 3,88 (3H, s), 4,05 (1H, d, J=4,9 Hz), 4,01-4,08 (1H, m), 4,14 (1H, t, 69 102066 J=5,3 Hz), 5,26 (2H, ddd, J=5,3, 8,3, 9,3 Hz), 6,86 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,41 (1H, m), 7,70 (1H, dd, J=1,0, 7,3 Hz) MASS (EI-menetelmä, m/e): 264 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri 5 Laskettu (C14H16O5 M+) 264,0962
Mitattu (M+) 264,0980
Vertailuesimerkki 12 10 d-2a-hydroksi- lB-hydroksimetyyli-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5- lH-syklo-penta[b]bentsofuraanipropionihappometyyliesteri (12) p ^ COOM· p. yk 5¾
OH
HO
15 (12) 250 ml:aan vedetöntä THF:a liuotettiin 47,20 g (187,30 mmol) d-2a-hydroksi-lB-hydroksimetyyli-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]bentsofuraa-nikarboksyylihappometyyliesteriä ja lisättiin 47,60 ml (515,80 mmol) dihydropy-20 raania. Saatuun seokseen lisättiin 150 ml p-tolueenirikkihappoa THF:ssa (saatiin liuottamalla 3,636 g p-tolueenisulfonihappoa 180 inkaan THF:a ja kuivaamalla saatu liuos molekyyliseulalla 4A1/16) jäävedessä jäähdyttäen ja saatua seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 20 g natriumvetykarbonaattia. Kun seosta oli sekoitettu 10 minuuttia huoneenläm-25 pötilassa, saatu seos suodatettiin imusuodattimella seliitin läpi ja suodos väkevöi-tiin. Jäännökseen lisättiin 200 ml vettä ja saatu liuos uutettiin etyyliasetaatilla (200 ml x 2). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 300 mklla suolavettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla (80 g) ja väkevöitiin, jolloin saatiin 114,58 g öljymäistä tuotetta.
Sitten 5,331 g (140,47 mmol) litiumaluminiumhydridiä lisättiin 20 mkaan vedetöntä THF:a ja saatua seosta sekoitettiin argonilmakehässä. Seokseen lisättiin tipoittani 114,58 g edellä saatua öljymäistä tuotetta 150 mkssa vedetöntä THF:a jää- 30 70 102066 vedessä jäähdyttäen ja saatua seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Näin saatuun reak-tioseokseen lisättiin 100 ml etyyliasetaattia jäävedessä jäähdyttäen ja sitten siihen lisättiin 15 ml kyllästettyä natriumsulfaattivesiliuosta. Näin saatu seos suodatettiin imusuodattimella seliitin läpi ja suodos väkevöitiin, jolloin saatiin 91,2 g öljymäistä 5 tuotetta.
Sitten 91,2 g saatua öljymäistä tuotetta liuotettiin 350 ml:aan dikloorimetaania. Tähän liuokseen lisättiin 350 g aktiivista mangaanioksidia jäävedessä jäähdyttäen ja saatua seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Näin saatu reaktioseos 10 suodatettiin imusuodattimella seliitin läpi ja suodos väkevöitiin, jolloin saatiin 81,21 g öljymäistä tuotetta. Sitten saatu öljymäinen tuote liuotettiin 1000 ml:aan bentseeniä ja siihen lisättiin 93,8 g (280,95 mmol) karbometoksimetyleenitrifenyy-lifosforaania. Saatua seosta sekoitettiin 2 vuorokautta huoneenlämpötilassa. Näin saatu seos väkevöitiin ja trifenyylifosfiinioksidi poistettiin jäännöksestä pylväskro-15 matografialla (silikageeli, eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 1:4), jolloin saatiin 82,58 g öljymäistä tuotetta.
Sitten 82,58 g näin saatua öljymäistä tuotetta liuotettiin 400 ml.aan metanolia ja siihen lisättiin 10 g palladium/hiiltä argonilmakehässä. Kun argon oli korvattu ve-20 dyllä, saatua seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Näin saatu reaktio-seos suodatettiin imusuodattimella seliitin läpi ja väkevöitiin, jolloin saatiin 79,14 g öljymäistä tuotetta. Lopuksi 79,14 g näin saatua öljymäistä tuotetta liuotettiin 400 ml:aan metanolia ja siihen lisättiin 2,4 g p-tolueenisulfonihappoa jäävedessä jäähdyttäen ja saatua seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Näin saatuun 25 reaktioseokseen lisättiin 20 g natriumvetykarbonaattia. Kun seosta oli sekoitettu 20 minuuttia huoneenlämpötilassa, se suodatettiin imusuodattimella seliitin läpi ja suodos väkevöitiin. Jäännökseen lisättiin 100 ml vettä ja liuos uutettiin etyyliasetaatilla (100 ml x 2). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 100 ml:lla suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla (30 g) ja väkevöitiin. Jäännös kiteytet-30 tiin uudelleen etyyliasetaatista/sykloheksaanista (6/1), jolloin saatiin 32,51 g (111,34 mmol) d-2a-hydroksi-lB-hydroksimetyyli-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahyd-ro-5-1 H-syklopenta[b]bentsofuraanipropionihappometyyliesteriä värittöminä neu-lamaisina kiteinä 59,4 painoprosentin saannolla.
35 Tämän tuotteen rakenteen vahvistivat seuraavat tiedot: sp. 110-110,5 °C
[a]D20=+30,52° (C=0,868, MeOH) 7i 102066 IR (KBr-menetelmä): 3400,2950, 2905, 2855, 1700, 1591, 1456, 1442, 1359, 1321, 1293, 1279, 1243, 1213, 1181, 1155, 1102, 1059, 1010, 968, 950, 919, 899, 843, 833, 802, 766, 742, 620, 580, 542, 521, 500, 443 cm-1 5 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 1,8-1,9 (lH,brs), 2,01-2,08 (1H, m), 2,12-2,20 (1H, m), 2,2-2,3 (1H, brs), 2,55- 2,72 (3H, m), 2,84-2,97 (2H, m), 3,39-3,45 (1H, m), 3,66 (3H, s), 3,76-3,83 (1H, m), 3,94-4,00 (1H, m), 4,10-4,18 (1H, m), 5,10-5,19 (1H, m), 6,79 (1H, t, J=7,32 Hz), 6,97 (1H, d, J=7,32 Hz), 7,04 (1H, d, J=7,32 Hz) 10 MASS (El-menetelmä, m/e): 292 (M+).
Vertailuesimerkki 13 15-okso-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyyliesteri, 11-asetaatti (13) 15 [ ^COOM· ; Cp
AcO Vx 0 (I!) 20 10 ml:aan vedetöntä THF:a liuotettiin 760,1 mg 2a-asetoksi-1 β-hydroksimetyyli- 3aJJH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]bentsofuraanipropionihappo-etyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin 0,18 ml vedetöntä pyridiiniä, 3 ml vedetöntä DMSO:aja 0,13 ml trifluoriasetaattia. Sitten siihen lisättiin 902 mg disykloheksyy-likarbodi-imidiä (DDC) ja saatua seosta sekoitettiin yhden tunnin ja 40 minuutin 25 ajan argonilmakehässä huoneenlämpötilassa. Näin saatu seos jäähdytettiin jääve-: dessä ja siihen lisättiin 1,14 g kalsiumkarbonaattia ja saatua seosta sekoitettiin 20 minuuttia.
Sitten 262 mg natriumhydridiä (60-prosenttinen dispersio mineraaliöljyssä) suspen-30 doitiin 60 ml:aan vedetöntä THF:a. Tähän suspensioon lisättiin 1,7 g 2-okso-hep-tyylifosfonihappodimetyyliesteriä 10 ml:ssa vedetöntä THF:a jäävedessä jäähdyttäen ja saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia argonilmakehässä huoneenlämpöti- 72 102066 lassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin edellä saadun aldehydiesterireaktio-seoksen sakan yllä oleva neste ruiskua käyttäen jäävedessä jäähdyttäen. Jäännös pestiin 10 ml:lla ja 5 ml:lla vedetöntä THF:a ja pesussa saatu sakan yllä oleva neste lisättiin sitten seokseen ja saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpöti-5 lassa. Näin saatuun seokseen lisättiin 5 ml vettä ja 5 ml IN kloorivetyhappoa, jolloin pH-arvoksi saatiin 7. Kun seos oli väkevöity, siihen lisättiin 50 ml vettä ja sitten se uutettiin 3 kertaa 50 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 100 ml:lla vettä ja 100 ml:lla suolavettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin. Näin saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografi-10 alla (silikageeli, Art. 7734, eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 1:3), jolloin saatiin 887,2 mg kysymyksessä olevaa tuotetta (saanto 91,7 %). Tämän tuotteen rakenteen vahvistivat seuraavat tiedot: IR (nestekalvomenetelmä): 2950, 2920, 2855, 1730, 1668, 1622, 1594, 1444, 1368, 1299, 1239, 1182, 1060, 15 980, 949, 850, 786, 740, 700 cm'1 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 0,70-0,97 (3H, m), 1,05-1,81 (6H, m), 1,17 (3H, t, J=7,03 Hz), 1,70 (3H, s), 1,90- 2,22 (1H, m), 2,38-4,01 (8H, m), 3,51-3,74 (1H, m), 4,06 (2H, q, J=7,03 Hz), 4,81- 5,32 (2H, m), 6,13 (1H, d, J=16,71 Hz), 6,51-7,01 (4H, m) 20 MASS (EI-menetelmä, m/e): 442 (M+).
Vertailuesimerkki 14 15-okso-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri, 11-25 asetaatti (14) ς ^^COOM«
P
. AcO
O
04) 20 ml:aan vedetöntä THF:a liuotettiin 1,51 g 2a-asetoksi-lB-hydroksimetyyli-3 aBH, 8bBH-2,3,3 a, 8b-tetrahy dro-5 -1 H-syklopenta[b]bentsofuraanipropionihappo- 30 73 102066 metyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin 5 ml vedetöntä DMSO:a ja sitten 0,42 ml vedetöntä pyridiiniä ja 0,26 ml trifluoriasetaattia. Sitten saatuun seokseen lisättiin 1,86 g DCC:ä (disykloheksyylidikarbodi-imidiä) ja näin saatua seosta sekoitettiin 2,5 tuntia argonilmakehässä huoneenlämpötilassa. Ja sitten näin saatuun reaktio-5 seokseen lisättiin 2,39 g kalsiumkarbonaattia ja saatua seosta sekoitettiin. Sitten 0,23 g natriumhydridiä (60-prosenttinen dispersio mineraaliöljyssä) suspendoitiin 10 ml:aan vedetöntä THF:a. Tähän suspensioon lisättiin tipoittain 1,60 g 2-okso-oktanyylifosfonihappodimetyyliesteriä 6 ml:ssa vedetöntä THF:a ja saatua seosta sekoitettiin 20 minuuttia argonilmakehässä huoneenlämpötilassa. Näin saatuun 10 reaktioseokseen lisättiin edellä saadun aldehydiesterin reaktioseoksen sakan yllä oleva neste ruiskua käyttäen jäävedessä jäähdyttäen. Jäännös pestiin kolme kertaa 5 ml:lla vedetöntä THF:a ja pesussa saatu sakan yllä oleva neste lisättiin reaktio-seokseen. Kun saatua reaktioseosta oli sekoitettu 30 minuuttia huoneenlämpötilassa, siihen lisättiin 100 ml kyllästettyä ammoniumkloridivesiliuosta pH.n saamiseksi 15 arvoon 7 ja saatu seos uutettiin 3 kertaa 70 milliä etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin vedellä ja suolavedellä, kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla ja väkevöitiin. Näin saatu seos ohjattiin lyhyen silikageelipylvään läpi kiinteiden aineiden poistamiseksi ja sitten se puhdistettiin pylväskromatografialla (Lobar-pylväs, jota on kaupallisesti saatavilla yhtiöstä Merck & Co., Inc., eluentti: 20 etyyliasetaattiisykloheksaani = 1:3), jolloin saatiin 1,08 g 15-okso-20a-homo- 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11-asetaattia (saanto 54 %).
Tämän tuotteen rakenteen vahvistivat seuraavat tiedot: sp. 48,5-49,3 °C
25 (Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaattiin-heksaani = 5:4) IR (KBr-menetelmä): 3450, 2960, 2930, 2860, 1735, 1695, 1640, 1460, 1380, 1335, 1245, 1200, 1070, 1015, 990, 960, 900, 750, 610 cnT1 NMR (90 MHz, CDC13, 5): 30 0,89 (3H, bs), 1,16-1,72 (8H, m), 1,77 (3H, s), 1,95-2,33 (1H, m), 2,45-3,10 (8H, m), 3,67 (3H, s), 3,69 (1H, t, J=ca, 7,2 Hz), 5,00 (1H, dd, J=10,8 Hz, 5,39 Hz), 5,08-5,40 (1H, m), 6,18 (1H, dd, J=15,8 Hz, 0,88 Hz), 6,60-7,08 (4H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 442 (M+) 102066
Vertailuesimerkki 15 16,16-dimetyyli-15-okso-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyylies-teri, 11-asetaatti (15) p ^COOMe p Jw <9® 5 o 01) 20 ml:aan vedetöntä THF:a liuotettiin 1,0011 g 2a-asetoksi-Ιβ-hydroksyyli-10 3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]bentsofuraanipropionihappo-metyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin 0,24 ml vedetöntä pyridiiniä, 6 ml vedetöntä DMSO:a, 0,18 ml trifluoriasetaattia ja 1,25 g disykloheksyylikarbodi-imidiä (DCC) ja saatua seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatu reak-tioseos jäähdytettiin jäävedessä ja siihen lisättiin 1,48 g kalsiumkarbonaattia ja 15 saatua seosta sekoitettiin 20 minuuttia, minkä jälkeen sen annettiin seistä.
Sitten 216 mg natriumhydridiä (60-prosentinen dispersio mineraaliöljyssä) suspen-doitiin 30 ml:aan vedetöntä THF:a. Tähän suspensioon lisättiin 1,5 g 3,3-dimetyyli- 2-okso-heptyylifosfonihappodimetyyliesteriä 5 ml.ssa vedetöntä THF.a ja saatua 20 seosta sekoitettiin 30 minuuttia argonilmakehässä huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin edellä olevassa reaktiossa saadun aldehydiesteriseok-sen sakan yllä oleva neste ruiskua käyttäen jäävedessä jäähdyttäen. Jäännös pestiin 10 ml:lla ja 5 ml:lla vedetöntä THF:a ja pesussa muodostunut sakan yllä oleva neste lisättiin reaktioseokseen ja saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpö-25 tilassa. Näin saatuun seokseen lisättiin 60 ml kyllästettyä ammoniumkloridivesiliu-osta ja saatu seos uutettiin 3 kertaa 40 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kertaalleen 80 ml:lla vettä ja 80 ml:lla suolavettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin. Näin saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli Art. 7734, eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani 30 = 1:2) sivutuotteena syntyneen sykloheksyyliurean ja Wordsworthin reagenssin yli määrän poistamiseksi, jolloin saatiin 1,7469 g öljymäistä tuotetta. Saatu öljymäinen tuote puhdistettiin Lobar-pylväällä (kaupallisesti saatavilla yhtiöstä Merck & Co,.
75 102066
Inc., eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 1:3), jolloin saatiin 1,1883 g kysymyksessä olevaa tuotetta (saanto 86,8 %).
Tämän tuotteen rakenteen vahvistivat seuraavat tiedot: 5 IR (nestekalvomenetelmä): 2930, 2860, 1735, 1682, 1620, 1598, 1444, 1362, 1239, 1192, 1062, 1044, 1080, 945, 850, 784, 746 cm"1 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 0,73-1,01 (3H, m), 1,13 (6H, s), 1,78 (3H, s), 1,01-2,29 (7H, m), 2,45-3,08 (6H, 10 m), 3,67 (3H, s), 3,52-3,78 (1H, m), 4,98 (1H, q, J=6,21 Hz), 5,10-5,41 (1H, m), 6,47-7,11 (5H, m) MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 456 (M+).
Vertailuesimerkki 16 15 16-metyyli-15-okso-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri, 11 -asetaatti Q6) COOMe
p JL
•-\ CHj
AcO —----^
O
20 06) 6 ml:aan vedetöntä THF:a liuotettiin 945 mg (2,83 mmol) 2a-asetoksi-1 B-hydrok-simetyyli-3aBH,8bfiH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]bentsofuraanipropi-25 onihappometyyliesteriä. Jäävedessä jäähdyttäen tähän liuokseen lisättiin 0,073 ml vedetöntä pyridiiniä, 0,068 ml vedetöntä trifluoriasetaattia, 2,11 ml vedetöntä di-metyylisulfoksidia ja 0,92 g disykloheksyylikarbodi-imidiä argonilmakehässä ja saatua seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten 170 mg (4,24 mmol) natriumhydridiä (60-prosenttinen dispersio mineraaliöljyssä) suspendoitiin 30 8 ml.aan vedetöntä THF.a. Tähän suspensioon lisättiin tipoittain 1,0 g (4,24 mmol) 2-okso-3-metyyli-heptaanifosfonihappodimetyyliesteriä 15 ml:ssa vedetöntä THF:a huoneenlämpötilassa ja saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia argonilmakehässä huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktio seokseen lisättiin edellä saatu aldehydi- 76 102066 esterireaktioseos jäävedessä jäähdyttäen ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Seokseen lisättiin etikkahappoa sen neutraloimiseksi ja saatu seos suodatettiin. Suodos väkevöitiin ja jäännökseen lisättiin 20 ml vettä, minkä jälkeen se uutettiin 2 kertaa 60 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdis-5 tettiin, pestiin kertaalleen 20 ml:11a vettä ja 20 ml:11a suolavettä, kuivattiin vedet tömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Näin saatu jäännös käsiteltiin pylväskro-matografialla (silikageeli Art 7734, eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 1:5) sivutuotteiden ja Wordsworthin reagenssin ylimäärän poistamiseksi ja sitten se käsiteltiin Lobar-pylväällä (eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 1:4), jolloin 10 saatiin 995 mg 16-metyyli-15-okso-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11-asetaattia (saanto 79,6 %).
Tämän tuotteen rakenteen vahvistivat seuraavat tiedot: IR (nestekalvomenetelmä): 15 2920, 2850, 1730, 1685, 1660, 1620, 1590, 1540, 1445, 1360, 1310, 1290, 1230, 1195, 1060, 1020, 970, 940, 885, 840, 740 cm*1 NMR (90 MHz, CDC13, δ): 0,90 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,11 (3H, d, J=7,0 Hz), 1,2-1,5 (6H, m), 1,77-1,78 (3H, s), 2,1-2,2 (1H, m), 2,6-2,8 (4H, m), 2,85-3,0 (3H, m), 3,67 (3H, s), 3,65-3,75 (1H, 20 m), 5,00 (1H, q, J=6,0 Hz), 5,2-5,3 (1H, m), 6,27 (1H, d, J=15,4 Hz), 6,77 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,79 (1H, dd, J-15,4, 8,4 Hz), 6,96 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,98 (1H, d, J=7,3 Hz) MASS (EI-menetelmä, m/e): 442 (M+).
25 Vertailuesimerkki 17 17-(s)-metyyli-15-okso-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri, 11-asetaatti Q7) [ ^COOM· (11) 30 “· 77 102066 6 ml:aan vedetöntä THF:a liuotettiin 1 g (2,99 mmol) 2a-asetoksi-1 fi-hydroksime-tyyli-3abH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]bentsofuraanipropioni-happometyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin 0,073 ml vedetöntä pyridiiniä, 0,068 ml vedetöntä trifluoriasetaattia, 11 ml vedetöntä DMSO:a ja 0,92 g 5 (4,46 mmol) DCC:ä sekoittaen ja jäävedessä jäähdyttäen ja saatua seosta sekoitet tiin 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten 0,18 g natriumhydridiä (60-prosenttinen dispersio mineraaliöljyssä) suspendoitiin 8 ml:aan vedetöntä THF:a. Tähän suspensioon lisättiin 0,9 g 4-(s)-metyyli-2-okso-heptofosfonihappodimetyyliesteriä 5 ml:ssa vedetöntä THF:a jäävedessä jäähdyttäen ja sekoittaen ja saatua seosta 10 sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin edellä saatu aldehydiesterin reaktioseos jäävedessä jäähdyttäen ja saatua seosta sekoitettiin 10 minuuttia jäävedessä jäähdyttäen. Näin saatuun seokseen lisättiin etikkahappoa pH:n säätämiseksi arvoon 7. Näin saatu sakka poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin. Näin saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatogra-15 fialla (silikageeli (40 g), eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 1:6), jolloin saatiin 1,2 g kysymyksessä olevaa tuotetta (saanto 94 %).
Tämän tuotteen rakenteen vahvistivat seuraavat tiedot: IR (nestekalvomenetelmä): 20 2950, 2920, 2850, 1735, 1690, 1670, 1620, 1440, 1365, 1230, 1180, 1050, 980, 740 cm" 1 NMR (90 MHz, CDC13, δ): 0,80-1,00 (6H, m), 1,00-1,50 (6H, m), 1,85 (3H, s), 1,90-3,10 (8H, m), 3,65 (3H,s), 3,70 (1H, m), 5,00 (1H, q, J=5,9 Hz), 5,25 (1H, m), 6,20 (1H, dd, J=15,6 Hz, 25 0,7 Hz), 6,60-7,05 (4H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 442 (M+) 78 102066
Vertailuesimerkki 18 15-syklopentyyli-1 -okso-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~metyyliesteri, 11 -asetaatti (18) 5 p ^COOM· 6® o (18) 10 15 ml:aan vedetöntä THF:a liuotettiin 1,23 g 2a-asetoksi-1 B-hydroksimetyyli- 3 aBH, 8bfiH-2,3,3 a, 8b-tetrahydro-5-1 H-syklopenta[b]bentsofuraanipropionihappo-metyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin 5 ml vedetöntä DMSO:a ja siihen liuotettiin 1,52 g DCC:ä (disykloheksyylikarbodi-imidi) ja siihen lisättiin 0,35 ml vedetöntä pyridiiniä ja 0,22 ml trifluoriasetaattia. Saatua seosta sekoitettiin 2,2 tuntia 15 argonilmakehässä huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 1,85 g kalsiumkarbonaattia ja saatua seosta sekoitettiin. Sitten 0,19 g natriumhyd-ridiä (60-prosenttinen dispersio mineraaliöljyssä) suspendoitiin 10 ml:aan vedetöntä THF:a. Tähän suspensioon lisättiin tipoittain 1,22 g 1-okso-l-syklopentyyli-etaanifosfonihappodimetyyliesteriä 4 ml:ssa vedetöntä THF:a ja saatua seosta 20 sekoitettiin 15 minuuttia argonilmakehässä huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin edellä saadun aldehydiesterireaktioseoksen sakan yllä oleva neste ruiskua käyttäen. Jäännös pestiin 2 kertaa 2 ml.11a vedetöntä THF:a ja pesussa muodostunut sakan yllä oleva neste lisättiin seokseen. Kun reaktioseosta oli sekoitettu 2,5 tuntia, saatuun seokseen lisättiin 100 ml kyllästettyä ammonium-25 kloridiliuosta pH:n säätämiseksi arvoon 7 ja saatu seos uutettiin 3 kertaa 70 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin vedellä ja suolavedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Sitten näin saatu seos ohjattiin lyhyen silikageelipylvään läpi kiinteiden aineiden poistamiseksi. Sitten saatu seos puhdistettiin pylväskromatografialla (Lobar-pylväs, joka on kaupallisesti 30 saatavilla yhtiöstä Merck & Co,. Inc., eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 1:3), jolloin saatiin 1,15 g 15-syklopentyyli-15-okso-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor- 4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11-asetaattia (saanto 73 %).
79 102066 Tämän tuotteen rakenteen vahvistivat seuraavat tiedot: IR (nestekalvomenetelmä): 3400, 3050, 2990, 2950, 2870, 2300, 1730, 1690, 1660, 1630, 1600, 1480, 1450, 1430, 1420, 1365, 1260, 1240, 1200, 1150, 1060, 980, 950, 900, 850, 740, 5 700 cm1 NMR (90 MHz, CDC13, δ): 1,55-2,32 (9H, m), 1,77 (3H, s), 2,40-3,24 (7H, m), 3,67 (3H, s), 3,69 (1H, t, J=ca, 7,2 Hz), 5,01 (1H, dd, J=ll,8 Hz, 5,9 Hz), 5,09-5,40 (1H, m), 6,23 (1H, dd, J=15,7 Hz, 1,0 Hz), 6,64-7,06 (4H, m) 10 MASS (EI-menetelmä, m/e): 426 (M+)
Vertailuesimerkki 19 15-sykloheksyyli-15-okso-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-15 PGl7-metyyliesteri, 11-asetaatti (19) ( ^COOMe : 6¾)
L
O
09) 20 15 ml:aan vedetöntä THF:a liuotettiin 1,20 g 2a-asetoksi-lB-hydroksimetyyli-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]bentsofuraanipropionihappo-metyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin 15 ml vedetöntä DMSO:a ja 1,28 g DCC:ä (disykloheksyylikarbodi-imidi) ja sitten siihen lisättiin 0,29 ml vedetöntä pyridiiniä 25 ja 0,18 ml trifluoriasetaattia. Saatua seosta sekoitettiin 2,5 tuntia argonilmakehässä huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 1,56 g kalsiumkarbo-naattia ja saatua seosta sekoitettiin. Sitten 0,15 g natriumhydridiä (60-prosenttinen dispersio mineraaliöljyssä) suspendoitiin 10 ml:aan vedetöntä THF:a. Tähän suspensioon lisättiin tipoittain 1,09 g 1-okso-l-sykloheksyylietaanifosfonihappodime-30 tyyliesteriä 2 ml:ssa vedetöntä THF:a ja saatua seosta sekoitettiin 25 minuuttia argonilmakehässä huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin edellä saadun aldehydiesterireaktioseoksen sakan yllä oleva neste ruiskua käyttäen. Jäännös pestiin 3 kertaa 3 ml:lla vedetöntä THF:a ja pesussa muodostunut sakan 102066 80 yllä oleva neste lisättiin seokseen. Kun reaktioseosta oli sekoitettu 2 tuntia, siihen lisättiin 100 ml kyllästettyä ammoniumkloridivesiliuosta pH:n säätämiseksi arvoon 7 ja saatu seos uutettiin 3 kertaa 70 mlrlla etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin vedellä ja suolavedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla 5 ja väkevöitiin. Sitten näin saatu seos ohjattiin lyhyen silikageelipylvään läpi kiinteiden aineiden poistamiseksi. Sen jälkeen saatu aine puhdistettiin pylväskromatogra-fialla (Lobar-pylväs, jota on kaupallisesti saatavilla yhtiöstä Merck & Co., Inc., eluentti:etyyliasetaatti:sykloheksaani = 1:2), jolloin saatiin 1,06 g 15-sykloheksyy-li-15-okso-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyli-10 esteriä, 11-asetaattia (saanto 77 %).
Tämän tuotteen rakenteen vahvistivat seuraavat tiedot: IR (nestekalvomenetelmä): 3020, 2995, 2860, 2500, 1730, 1690, 1660, 1625, 1600, 1550, 1480, 1450, 1370, 15 1320, 1240, 1220, 1060, 1030, 1015, 980, 955, 930, 890, 850, 760, 670 cm*1 NMR (90 MHz, CDC13, δ): 1,12-1,60 (8H, m), 1,60-2,32 (3H, m), 1,76 (3H, s), 2,45-3,09 (7H, m), 3,67 (3H, s), 3,70 (1H, t, J=ca, 7,6 Hz), 4,85-5,40 (2H, m), 6,26 (1H, dd, J=15,8, 0,9 Hz), 6,62-7,06 (4H, m), 20 MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 440 (M+)
Vertailuesimerkki 20 16-syklopentyyli-15-okso-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-25 metyyliesteri, 11-asetaatti (20) ς ^ COOMe
p JL
<9® (20) 6 ml:aan vedetöntä THF:a liuotettiin 1,0 g (2,99 mmol) 2a-asetoksi- lB-hydroksi-metyy li-3 aBH,8bfiH-2,3,3a, 8b-tetrahy dro-5 -1 H-sy klopentabentsofuraanipropi oni - 30 gl 102066 happometyyliesteriä. Jäävedessä jäähdyttäen tähän liuokseen lisättiin 0,073 ml vedetöntä pyridiiniä, 0,068 ml trifluoriasetaattia, 2,11 ml vedetöntä dimetyylisulfok-sidia ja 0,92 g disykloheksyylikarbodi-imidiä argonilmakehässä. Saatua seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten 0,18 g (4,49 mmol) natriumhydri-5 diä (60-prosenttinen dispersio mineraaliöljyssä) suspendoitiin 9 ml:aan vedetöntä THF:a. Tähän suspensioon lisättiin tipoittain 1,12 g (4,49 mmol) 2-okso-3-syklo-heksyylipropyylifosfonihappodimetyyliesteriä 5 ml:ssa vedetöntä THF:a ja saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia argonilmakehässä huoneenlämpötilassa. Näin saatuun seokseen lisättiin edellä saatu aldehydiesterin reaktioseos jäävedessä jäähdyt-10 täen. Saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin etikkahappoa seoksen neutraloimiseksi ja saatu seos suodatettiin. Suodos väkevöitiin ja jäännökseen lisättiin 20 ml vettä. Saatu seos uutettiin 2 kertaa 60 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kertaalleen 20 ml :11a vettä ja 20 ml:lla suolavettä, kuivattiin vedettömällä magnesium-15 sulfaatilla ja väkevöitiin. Näin saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli, eluentti: etyyliasetaatti.sykloheksaani = 1:5), sivutuotteiden ja Words-worthin reagenssin ylimäärän poistamiseksi. Sitten jäännös puhdistettiin pylväs-kromatografialla (Lobar-pylväs, eluentti:etyyliasetaatti:sykloheksaani = 1:4), jolloin saatiin 1,21 g 16-sykloheksyyli-15-okso-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-20 m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11-asetaattia (saanto 89 %).
Tämän tuotteen rakenteen vahvistivat seuraavat tiedot: IR (nestekalvomenetelmä): 2920, 2840, 1730, 1685, 1660, 1620, 1590, 1540, 1440, 1565, 1310, 1230, 1180, 25 1060,970,910,845,725 cm-1 NMR (90 MHz, CDC13, δ): 0,9-1,4 (6H, m), 1,6-1,75 (4H, m), 1,77 (3H, s), 1,8-1,9 (1H, m), 2,15 (1H, ddd, J-3,4, 5,7, 14,6 Hz), 2,44 (2H, dd, J=6,8 Hz), 2,55-2,7 (3H, m), 2,8-3,0 (3H, m), 3,67 (3H, s), 3,6-3,7 (1H, m), 5,01 (1H, q, J=5,7 Hz), 5,26 (1H, ddd, J=3,4, 7,3, 30 8,8 Hz), 6,19 (1 H, dd, J=1,0, 15,6 Hz), 6,75 (1H, dd, J=8,0, 15,6 Hz), 6,77 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,96 (1 H, d, J=7,5 Hz), 6,98 (1 H, d, J=7,5 Hz) MASS (EI-menetelmä, m/e): 454 (M+) 82 102066
Vertailuesimerkki 21 17-sykloheksyyli-16,16-dimetyyli- 15-okso-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri, 11 -asetaatti (21) 5 f ^ COOMe
Pvy^O
0 (21) 10 10 ml:aan vedetöntä THF:a liuotettiin 1,01 g (3,02 mmol) 2a.-asetoksi-lB-hydrok- simetyyli-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]entsofuraanietikka-happometyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin 0,24 ml (3,02 mmol) vedetöntä pyri-diiniä, 4 ml vedetöntä DMSO:a, 0,12 ml (1,51 mmol) trifluoriasetaattia ja 1,2478 g (6,04 mmol) DCC:ä argonilmakehässä. Saatua seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen-15 lämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 982,4 mg (9,82 mmol) kalsi-umkarbonaattia ja saatua seosta sekoitettiin 15 minuuttia, minkä jälkeen sen annettiin seistä.
Sitten 181,2 mg (4,53 mmol) natriumhydridiä (60-prosenttinen dispersio mineraa-20 liöljyssä) suspendoitiin 20 ml:aan vedetöntä THF:a. Jäävedessä jäähdyttäen lisättiin tipoittain 1,3137 g (4,53 mmol) 4-sykloheksyyli-3,3-dimetyyli-2-okso-butanyyli-fosfonihappodimetyyliä 5 ml:ssa vedetöntä THF:a ja saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia argonilmakehässä huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin edellä saadun aldehydiesterireaktioseoksen sakan yllä oleva neste ruiskua 25 käyttäen jäävedessä jäähdyttäen. Jäännös pestiin vedettömällä THF:lla (10 ml, 5 ml x 2) ja pesussa muodostunut sakan yllä oleva neste lisättiin seokseen. Kun reaktioseosta oli sekoitettu 5 minuuttia huoneenlämpötilassa, siihen lisättiin 40 ml kyllästettyä ammoniumkloridivesiliuosta ja saatu seos uutettiin 3 kertaa 30 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kertaalleen 70 ml:11a vettä 30 ja 70 ml:11a suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla (25 g) ja väkevöi- tiin. Sitten näin saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli, elu-entti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 1:4), jolloin saatiin 1,3562 g (2,73 mmol) 17-sykloheksyyli-16,16-dimetyyli-15-okso-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m- 83 102066 fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11-asetaattia värittömänä öljymäisenä tuotteena (saanto 91 %).
Tämän tuotteen rakenteen vahvistivat seuraavat tiedot: 5 IR (nestekalvomenetelmä): 2910, 2850, 1728, 1680, 1620, 1590, 1442, 1382, 1321, 1293, 1230, 1186, 1106, 1052, 976, 943, 888, 841, 740 cnrl NMR (400 MHz, CDC13, δ): 0,80-0,92 (2H, m), 0,98-1,38 (4H, m), 1,13 (3H, s), 1,14 (3H, s), 1,48-1,67 (7H, 10 m), 1,79 (3H, s), 2,08-2,17 (1H, m), 2,60-2,72 (3H, m), 2,87-2,98 (3H, m), 3,63- 3,70 (1H, m), 3,68 (3H, s), 4,96-5,02 (1H, m), 5,22-5,28 (1H, m), 6,60 (1H, d, J=15,13 Hz), 6,76 (1H, t, J=7,32 Hz), 6,82 (1H, dd, J=8,79, 15,13 Hz), 6,95 (1H, d, J=7,32 Hz), 6,99 (1H, d, J=7,32 Hz) MASS (EI-menetelmä, m/e): 496 (M+) 15
Vertailuesimerkki 22 15-okso-15-fenyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri, 11-asetaatti (22) 20 COOMe 6^<n>
/ Vy/O
o (22) 25 20 ml:aan vedetöntä THF:a liuotettiin 1,75 g 2a-asetoksi-lB-hydroksimetyyli- 3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5- lH-syklopenta[b]bentsofuraanipropionihappo-metyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin 0,42 ml vedetöntä pyridiiniä, 8 ml vedetöntä DMSO:a, 0,31 ml trifluoriasetaattia ja 2,18 g disykloheksyylikarbodi-imidiä (DCC) ja saatua seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Näin saatu 30 reaktioseos jäähdytettiin jäävedessä ja siihen lisättiin 2,59 g kalsiumkarbonaattia, minkä jälkeen sitä sekoitettiin 20 minuuttia. Sitten 419,2 mg natriumhydridiä (60-prosenttinen dispersio mineraaliöljyssä) suspendoitiin 90 ml:aan vedetöntä THF:a.
84 102066 Tähän suspensioon lisättiin 2,99 g 2-okso-2-fenyylietyylifosfonihappodimetyylies-teriä 10 ml:ssa vedetöntä THF:a jäävedessä jäähdyttäen ja saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia argonilmakehässä huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseok-seen lisättiin edellä saadun aldehydiesterireaktioseoksen sakan yllä oleva neste 5 ruiskua käyttäen jäävedessä jäähdyttäen. Jäännös pestiin kertaalleen 10 ml:lla ja 5 ml:lla vedetöntä THF:a ja pesussa muodostunut sakan yllä oleva neste lisättiin seokseen, minkä jälkeen sitä sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Näin saatuun seokseen lisättiin 100 ml kyllästettyä ammoniumkloridivesiliuosta ja saatu seos uutettiin 3 kertaa 80 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset pestiin ker-10 taalleen 150 ml:lla vettä ja 150 ml:lla suolavettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin. Sitten näin saatu jäännös käsiteltiin pylväskromatogra-fialla (silikageeli Art 7734, eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani =1:1) sivutuotteena muodostuneen disykloheksyyliurean ja reagenssiylimäärän poistamiseksi, jolloin saatiin 3,037 g öljymäistä tuotetta. Saatu öljymäinen tuote puhdistettiin 15 Lobar-pylväällä (tyyppi B, jota on kaupallisesti saatavilla yhtiöstä Merck & Co., Inc., eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 2:5), jolloin saatiin 2,0206 g kysymyksessä olevaa tuotetta (saanto 89 %).
Tämän tuotteen rakenteen vahvistivat seuraavat tiedot: 20 IR (nestekalvomenetelmä): 2930, 2850, 1735, 1668, 1618, 1595, 1575, 1446, 1365, 1238, 1065, 1045, 1010, 975, 943, 848, 775, 742, 700 cm"1 NMR (90 MHz, CDC13, δ): 1,79 (3H, s), 2,17-2,33 (3H, m), 2,50-3,20 (6H, brm), 3,68 (3H, s), 3,67-3,89 (1H, 25 m), 4,97-5,42 (2H, m), 6,66-7,12 (5H, m), 7,34-7,70 (3H, m), 7,82-8,06 (2H, m) MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 434 (M+) 85 102066
Vertailuesimerkki 23 15-okso-16-fenyyli-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-me-tyyliesteri, 11-asetaatti (23) 5 COOMe L Y(J, 0 (23) 10 25 ml:aan vedetöntä THF:a liuotettiin 1,5 g (4,48 mmol) 2a-asetoksi-lB-hydroksi- metyyli-3 aBH, 8bBH-2,3,3 a, 8b-tetrahydro-5-1 H-syklopenta[b]bentsofuraanipropi-onihappometyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin 3,2 ml vedetöntä DMSO:a, 0,11 ml (1,39 mmol) vedetöntä pyridiiniä, 0,097 ml (1,25 mmol) trifluoriasetaattia ja 1,39 g (6,72 mmol) DCC:ä (disykloheksyylikarbodi-imidiä) argonilmakehässä ja 15 saatua seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Sitten 249 mg (6,50 mmol) natriumhydridiä (60-prosenttinen dispersio mineraaliöljyssä) suspen-doitiin 30 ml:aan vedetöntä THF:a. Tähän suspensioon lisättiin 1,63 g (6,72 mmol) dimetyyli-3-fenyyli-2-okso-propyylifosfonaattia 5 ml:ssa vedetöntä THF:a ja saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktio-20 seokseen lisättiin edellä saatu aldehydiesterin reaktioseos 0 °C:n lämpötilassa ja saatua seosta sekoitettiin 15 minuuttia huoneenlämpötilassa. Näin saatuun seokseen lisättiin etikkahappoa pH:n säätämiseksi arvoon 7 ja saatu seos väkevöitiin. Jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia ja saatu seos suodatettiin. Suodos pestiin vedellä ja suolavedellä ja kuivattiin. Sitten näin saatu jäännös ohjattiin lyhyen silikageelipyl-25 vään läpi kiinteiden aineiden poistamiseksi. Sen jälkeen saatu aine puhdistettiin pylväskromatografialla (Lobar-pylväs, jota on kaupallisesti saatavilla yhtiöstä Merck & Co., Inc., eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 1:3,5), jolloin saatiin 1,39 g 15-okso-16-fenyyli-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11-asetaattia (saanto 69 %).
30 86 102066 Tämän tuotteen rakenteen vahvistivat seuraavat tiedot: IR (nestekalvomenetelmä): 2950, 1740, 1690, 1630, 1600, 1495, 1460, 1370, 1240, 1070, 980, 950, 850, 745, 705 cm"l 5 NMR (90 MHz, CDC13, δ): 1,75 (3H, s), 1,9-2,3 (1H, m), 2,4-3,0 (6H, m), 3,4-3,6 (1H, m), 3,66 (3H, s), 3,84 (2H, s), 4,95 (1H, q, J=6,5 Hz), 5,20 (1H, ddd, J= 3,9, 7,7, 8,2 Hz), 6,21 (1H, dd, J=0,9, 15,6 Hz), 6,6-7,0 (4H, m), 7,1-7,5 (5H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 448 (M+) 10
Vertailuesimerkki 24 15-okso-17-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyy-liesteri, 11 -asetaatti (24) 15 p ^COOMe
O JL
AcO
O
(24) 20 6 ml:aan vedetöntä THF:a liuotettiin 1,0 g 2a-asetoksi-1 β-hydroksimetyyli- 3 aBH, 8bBH-2,3,3 a, 8b-tetrahydro-5-1 H-syklopenta[b]bentsofuraanipropionihappo-metyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin jäävedessä jäähdyttäen argonilmakehässä 0,073 ml vedetöntä pyridiiniä, 0,068 ml trifluorietikkahappoanhydridiä, 2,11 ml vedetöntä DMSO:a ja 0,92 g disykloheksyylikarbodi-imidiä. Saatua seosta sekoi-25 tettiin 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten 0,18 g (4,49 mmol) natriumhydridiä (60-prosenttinen dispersio mineraaliöljyssä) suspendoitiin 9 ml:aan vedetöntä THF:a. Tähän suspensioon lisättiin tipoittain huoneenlämpötilassa 1,15 g (4,49 mmol) dimetyyli-2-okso-4-fenyylibutyylifosfonihappodimetyyliesteriä 5 ml.ssa vedetöntä THF:a ja saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia argonilmake-30 hässä huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin edellä saatu aldehydiesterin reaktioseos ja saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Näin saatuun seokseen lisättiin etikkahappoa sen neutraloimiseksi ja seos 87 102066 suodatettiin. Suodos väkevöitiin ja jäännökseen lisättiin 20 ml vettä ja saatu liuos uutettiin 2 kertaa 60 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kertaalleen 20 ml:lla vettä ja 20 ml:lla suolavettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin. Sitten näin saatu jäännös käsiteltiin pylväskroma-5 tografialla (silikageeli, eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 1:5) sivutuotteiden ja Wordsworthin reagenssin ylimäärän poistamiseksi ja sitten pylväskromatografi-alla (Lobar-pylväs, jota on kaupallisesti saatavilla yhtiöstä Merck & Co., Inc., eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 1:4), jolloin saatiin 1,15 g 15-okso-I7-fenyyli- 2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11 -asetaattia 10 (saanto 87 %).
Tämän tuotteen rakenteen vahvistivat seuraavat tiedot: NMR (400 MHz, CDC13, δ): 1,77 (3H, s), 2,13 (1H, ddd, J=3,9, 6,2, 14,2 Hz), 2,55-2,7 (3H, m), 2,85-3,0 15 (7H, m), 3,6-3,7 (1H, m), 3,67 (3H, s), 4,97 (1H, q, J=6,2 Hz), 5,23 (1H, ddd, J=3,9, 6,8, 8,3 Hz), 6,73 (1H, dd, J=7,8, 16,0 Hz), 6,76 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,93 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,99 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,2-7,4 (5H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 462 (M+) 20 Vertailuesimerkki 25 16,16-dimetyyIi-15-okso-17-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri, 11-asetaatti (25) ^^^COOCHj
O JL
(25) 15 ml:aan vedetöntä THF:a liuotettiin argonilmakehässä 1 g (2,993 mmol) 2a-30 asetoksi -1 β-hy droksimetyyli-3 aBH, 8bBH-2,3,3 a, 8b-tetrahy dro-5-1 H-syklopen- ta[b]bentsofuraanipropionihappometyyliesteriä. Tähän liuokseen, jota sekoitettiin, lisättiin 5 ml vedetöntä dimetyylisulfoksidia, 0,936 g (4,489 mmol) N,N'-disyklo- 88 102066 heksyylikarbodi-imidiä, 0,24 ml (3,0 mmol) pyridiiniäja 0,12 ml (1,50 mmol) tri-fluorietikkahappoa huoneenlämpötilassa. Kun seosta oli sekoitettu 6 tuntia huoneenlämpötilassa, siihen lisättiin kalsiumkarbonaattia ja saatua seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Näin saadun seoksen annettiin seistä ja sakan yllä oleva neste pois-5 tettiin siitä. Sakka pestiin tetrahydrofuraanilla (7 ml x 3) ja nämä pesuliemet ja sakan yllä olevat nesteet yhdistettiin. 180 mg (4,49 mmol) (60 % dispersio mineraaliöljyssä) natriumhydridiä suspendoitiin 10 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania. Tähän suspensioon lisättiin 1,26 g (4,49 mmol) dimetyyli-3-okso-4,4-dimetyyli-5-fenyylibutyylifosfonaattia 5 ml:ssa vedetöntä THF.a jäävedessä jäähdyttäen ja saa-10 tua seosta sekoitettiin 2 tuntia. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin aikaisemmin saatu sakan yllä oleva neste jäävedessä jäähdyttäen ja saatua seosta sekoitettiin 5 minuuttia samassa lämpötilassa, minkä jälkeen seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Näin saatuun seokseen lisättiin 40 ml kyllästettyä ammoniumkloridi-vesiliuosta ja seosta sekoitettiin. Saatu seos uutettiin 3 kertaa 30 ml:lla etyyliase-15 taattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kertaalleen 70 ml:lla vettä ja 70 ml:lla suolavettä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Sitten etyyliasetaatti haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin oranssinvärisiä kiteitä. Näin saadut kiteet käsiteltiin pylväskromatografialla (silikageeli, eluentti: sykloheksaani:etyyliasetaatti = 1:2), jolloin saatiin keltainen öljymäinen tuote. Saatu öljymäinen tuote 20 puhdistettiin pylväskromatografialla (Lobar-pylväs, tyyppi B, jota on kaupallisesti saatavilla yhtiöstä Merck & Co., Inc., eluentti: sykloheksaani:etyyliasetaatti = 4:1), jolloin saatiin 1,17 g (2,383 mmol) 16,16-dimetyyli-15-okso-17-fenyyli- 2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 1 l-asetaattia 80 %:n saannolla.
25 Tämän tuotteen rakenteen vahvistivat seuraavat tiedot: IR (nestekalvomenetelmä): 3100, 3080, 3050, 2980, 2890, 1750, 1690, 1635, 1605, 1503, 1460, 1380, 1335, 1305, 1250, 1205, 1190, 1170, 1050, 1010, 990, 960, 930, 905, 820, 795, 755, 30 710 cm'1 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 1,15 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,10-2,16 (1H, m), 2,61-2,68 (3H, m), 2,81-2,98 (5H, m), 3,63-3,68 (4H, m), 4,96-5,01 (1H, m), 5,22-5,27 (1H, m), 6,58- 6,62 (1H, m), 6,74-6,87 (2H, m), 6,92-7,00 (2H, m), 7,08-7,09 (2H, m), 7,19-7,26 35 (3H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 490 (M+) 89 102066
Vertailuesimerkki 26 d-17-fenyyli-15-okso-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-mter-m-fenyleeni-PGl2-me-tyyliesteri, 11-asetaatti (26) 5 f ^“COOM· 0. .A.
AcO '-v Ns'·/
O
(26) 10 6 ml:aan vedetöntä THF:a liuotettiin argonilmakehässä 750 mg (2,25 mmol) d-2a- asetoksi-1 fi-hydroksimetyyli-3al5H,8bbH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-1 H-syklopen-ta[b]bentsofuraanipropionihappometyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin 0,056 ml (0,694 mmol) pyridiiniä, 0,052 ml (0,675 mmol) trifluorietikkahappoa, 2,0 ml (28,2 mmol) DMSO:a ja 700 mg (3,39 mmol) DCC:ä. Saatua seosta sekoitettiin 3 15 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten 180 mg (4,5 mmol) natriumhydridiä (60-pro-senttinen dispersio mineraaliöljyssä) suspendoitiin 6 ml:aan vedetöntä THF:a argonilmakehässä. Tähän suspensioon lisättiin tipoittain 1,15 g (4,5 mmol) dimetyyli- 2-okso-4-fenyylibutyylifosfonaattia 5 ml:ssa vedetöntä THF:a jäävedessä jäähdyttäen ja saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Näin saatuun reaktioseokseen lisät-20 tiin edellä saatu aldehydiesterin reaktioseos jäävedessä jäähdyttäen ja saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Näin saatuun seokseen lisättiin etikkahappoa sen neutra-loimiseksi ja seos suodatettiin. Epäorgaaniset aineet pestiin etyyliasetaatilla (10 ml x 3) ja näin saatu suodos väkevöitiin. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 30 ml vettä ja saatu seos uutettiin yhden kerran 100 ml:lla etyyliasetaattia. Etyyli-25 asetaattikerros pestiin kertaalleen 20 ml:lla vettä ja 20 mi llä suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Sitten saatu jäännös käsiteltiin pyl-väskromatografialla (silikageeli (50 g), eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 1:5), ja sitten pylväskromatografialla (Lobar-pylväs, jota on kaupallisesti saatavilla yhtiöstä Merck & Co., Inc.,), jolloin saatiin 801,5 mg (1,73 mmol) d-17-fenyyli-15-30 okso-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11 - asetaattia (saanto 76,9 %).
90 102066 Tämän tuotteen rakenteen vahvistivat seuraavat tiedot: [a]D25=+i 12,75 0 (C=0,98, MeOH) IR (nestekalvomenetelmä): 5 3020, 2940, 1720, 1670, 1625, 1590, 1440, 1360, 1290, 1230, 1190, 1055, 970, 940, 850, 745, 695 cm'1 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 1,77 (3H, s), 2,0-2,2 (1H, m), 2,5-2,8 (3H, m), 2,8-3,0 (7H, m), 3,6-3,7 (1H, m), 3,67 (3H, s), 4,97 (1H, q, J=6,0 Hz), 5,2-5,4 (1H, m), 6,18 (1H, dd, J=15,9, 10 0,98 Hz), 6,73 (1H, dd, J=15,9, 8,3 Hz), 6,76 (1H, t, J=7,6 Hz), 6,92 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,98 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,1-7,25 (3H, m), 7,25-7,4 (2H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 462 (M+)
Vertailuesimerkki 27 15 d-15-kloorifenyyli-15-okso-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri, 11-asetaatti (27) . ^ ^ COOMe ^iorc'
O
20 (22) 6 mlraan vedetöntä THF:a liuotettiin argonilmakehässä 751 mg (2,25 mmol) d-2a-asetoksi-1 B-hydroksimetyyli-3 aBH, 8bBH-2,3,3 a, 8b-tetrahy dro-5-1 H-syklopen-25 ta[b]bentsofuraanipropionihappometyyliesteriä. Tähän liuokseen, jota sekoitettiin, : lisättiin 0,056 ml (0,69 mmol) pyridiiniä, 0,052 ml (0,68 mmol) trifluorietikkahap- poa, 2,0 ml (28,2 mmol) DMSO:a ja 700 mg (3,4 mmol) DDC.ä. Saatua seosta sekoitettiin 2,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten 1,62 mg (4,05 mmol) natriumhyd-ridiä (60-prosenttinen dispersio mineraaliöljyssä) suspendoitiin 6 ml:aan vedetöntä 30 THF:a argonilmakehässä. Tähän suspensioon lisättiin tipoittain dimetyyli-2-okso- 2-p-kloorifenyylietyylifosfonaattia 5 mlissa vedetöntä THF.a jäävedessä jäähdyttäen ja saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia jäävedessä jäähdyttäen. Näin saatuun 91 102066 reaktioseokseen lisättiin edellä saatu aldehydiesterireaktioseos jäävedessä jäähdyttäen ja saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Näin saatuun seokseen lisättiin etik-kahappoa seoksen neutraloimiseksi ja saatu seos suodatettiin. Epäorgaaninen aine pestiin etyyliasetaatilla (10 ml x 5) ja suodokset yhdistettiin ja väkevöitiin. Näin 5 saatuun jäännökseen lisättiin 30 ml vettä ja saatu seos uutettiin 2 kertaa 50 ml:lla etyyliasetaattia. Etyyliasetaattifaasit pestiin kertaalleen 30 ml:lla vettä ja 30 ml:lla suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Sitten näin saatu jäännös käsiteltiin pylväskromatografialla (silikageeli, eluentti: etyyliasetaatti .sykloheksaani = 1:5) kiinteiden aineiden poistamiseksi ja sitten pylväskromato-10 grafialla (Lobar-pylväs, jota on kaupallisesti saatavilla yhtiöstä Merck & Co., Inc., eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 1:5), jolloin saatiin 871 mg (1,86 mmol) d- 15-p-kloorifenyyli-15-okso-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11-asetaattia (saanto 82,7 %).
15 Tämän tuotteen rakenteen vahvistivat seuraavat tiedot: [a]D25=+131,34° (C=1292, MeOH) IR (nestekalvomenetelmä): 2940, 1720, 1665, 1610, 1580, 1470, 1360, 1320, 1230, 1085, 1060, 1010, 940, 20 910, 850, 825, 740, 665 cm-1 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 1,79 (3H, s), 2,1-2,3 (1H, m), 2,6-2,8 (3H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,0-3,1 (1H, m), 3,68 (3H, s), 3,7-3,8 (1H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 5,2-5,4 (1H, m), 6,78 (1H, t, J=7,6 Hz), 6,9-7,1 (4H, m), 7,4-7,6 (2H, m), 7,8-8,0 (2H, m), 25 MASS (EI-menetelmä, m/e): 468 (M+) 92 102066
Vertailuesimerkki 28 d-16-(R)-metyyli-15-okso-17-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri, 11-asetaatti (28) 5 p ^COjMe p. Jv L VyA/
O
(28) 10 10 ml:aan vedetöntä THF:a liuotettiin argonilmakehässä 1,0118 g (3,03 mmol) d-2a-asetoksi- lB-hydroksimetyyli-3aUH,8b6H-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-1 H-syklo-penta[b]bentsofuraanipropionihappometyyliesteriä. Tähän liuokseen, jota sekoitettiin, lisättiin 0 °C:ssa 4,2 ml (59,8 mmol) vedetöntä DMSO:a, 0,28 ml (3,51 mmol) vedetöntä pyridiiniä, 0,47 ml (6,10 mmol) vedetöntä trifluorietikkahappoa ja 1,01 g 15 (4,90 mmol) DCC:ä. Saatua seosta sekoitettiin 4 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten 0,27 g (6,75 mmol) natriumhydridiä (60-prosenttinen dispersio mineraaliöljyssä) suspendoitiin 10 ml:aan vedetöntä THF:a. Tähän suspensioon lisättiin argonilmakehässä 0 °C:ssa 1,78 g (6,59 mmol) dimetyyli-3-(R)-metyyli-2-okso-4-fenyylibu-tyylifosfonaattia 9 ml:ssa vedetöntä THF:a ja saatua seosta sekoitettiin 2 tuntia 20 huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin edellä saatu aldehydi-esterin reaktioseos ruiskua käyttäen. Sitten jäännös pestiin 3 kertaa 5 ml:lla vedetöntä THF:a ja pesuliemet lisättiin seokseen. Saatua seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Näin saatuun seokseen lisättiin 20 ml kyllästettyä ammoniumklo-ridivesiliuosta ja saatu liuos uutettiin etyyliasetaatilla (50 ml x 4). Sitten etyyliase-25 taattikerrokset pestiin kertaalleen 50 ml:lla vettä ja 50 ml:lla suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Sitten näin saatu jäännös käsiteltiin pylväskromatografialla (silikageeli, eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 1:4) sivutuotteiden poistamiseksi. Sitten näin saatu öljymäinen tuote puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli, eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 1:4), jol-30 loin saatiin puhdas d-16-(R)-metyyli-15-oksa-17-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-hepta-nor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri, 11-asetaatti 73,2 %:n saannolla.
93 102066 Tämän tuotteen rakenteen vahvistivat seuraavat tiedot: [<x]d20=+52,48° (C=l,13, MeOH) IR (nestekalvomenetelmä): 3025, 2930, 1731, 1691, 1664, 1624, 1598, 1544, 1449, 1369, 1321, 1298, 1235, 5 1195, 1173, 1063, 983, 950, 917, 850, 787, 747, 702 cm"! NMR (100 MHz, CDCI3, δ): 1,13 (3H, d, J=6,59 Hz), 1,74 (3H, s), 1,93-2,30 (1H, m), 2,30-3,30 (9H, m), 3,45- 3,80 (1H, m), 3,67 (3H, s), 4,80-5,06 (1H, m), 5,06-5,35 (1H, m), 6,16 (1H, dd, J=4,73, 0,88 Hz), 6,52-7,42 (9H, m) 10 MASS (EI-menetelmä, m/e): 476 (M+)
Vertailuesimerkki 29 d-16-(S)-metyyli-15-okso-17-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-15 fenyleeni-PGl2-metyyliesteri, 11-asetaatti (29) <9®.
'-\ f Ph
AcO '''z Xy' o (29) 20 10 ml:aan vedetöntä THF:a liuotettiin argonilmakehässä 7048 mg (2,11 mmol) d-2a-asetoksi- lB-hydroksimetyyli-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-1 H-syklo-penta[b]bentsofuraanipropionihappometyyliesteriä. Tähän liuokseen, jota sekoitettiin, lisättiin 0 °C:n lämpötilassa 3,0 ml (41,8 mmol) vedetöntä DMSO:a, 0,19 ml 25 (2,30 mmol) vedetöntä pyridiiniä, 0,08 ml (1,05 mmol) vedetöntä trifluorietikka- happoa ja 0,65 g (3,14 mmol) DDC:ä. Saatua seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten 0,15 g (3,76 mmol) natriumhydridiä (60-prosenttinen dispersio mineraaliöljyssä) suspendoitiin 5 ml:aan vedetöntä THF:a. Tähän suspensioon lisättiin argonilmakehässä 0 °C:n lämpötilassa 1,00 g (3,71 mmol) dimetyyli-3-(S)-30 metyyli-2-okso-4-fenyylibutyylifosfonaattia 6 ml:ssa vedetöntä THF:a ja saatua seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin edellä saatu aldehydiesterireaktioseos ruiskua käyttäen. Sitten jäännös pes- 94 102066 tiin 3 kertaa 5 ml:lla vedetöntä THF:a ja pesut lisättiin seokseen. Saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Näin saatuun seokseen lisättiin 15 ml kyllästettyä ammoniumkloridivesiliuosta ja saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla (50 ml x 4). Sitten etyyliasetaattikerrokset pestiin kertaalleen 50 ml:lla vettä ja 5 50 ml:lla suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Sitten näin saatu jäännös käsiteltiin pylväskromatografialla (silikageeli, eluentti: etyyliasetaatti : sykloheksaani = 1:2) sivutuotteiden poistamiseksi. Saatu öljymäinen tuote puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli, eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 1:4), jolloin saatiin puhdas d-16-(S)-metyyli-15-okso-17-fenyyli-10 2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri, 11 -asetaatti 97,5 %:n saannolla.
Tämän tuotteen rakenteen vahvistivat seuraavat tiedot: [ct]D20=+142,56° 15 (C=l,02, MeOH) IR (nestekalvomenetelmä): 2930, 1733, 1686, 1661, 1621, 1446, 1364, 1236, 1193, 1063, 976, 943, 843, 743, 701, 663 cm'1 NMR(100MHz,CDCl3, 5): 20 1,14 (3H, d, J=6,59 Hz), 1,75 (3H, s), 1,94-2,25 (1H, m), 2,37-3,32 (9H, m), 3,40- 3,78 (1H, m), 3,67 (3H, s), 4,80-5,07 (1H, s), 5,08-5,35 (1H, m), 6,14 (1H, d, J= 15,83 Hz), 6,52-7,40 (9H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 476 (M+) 25 Vertailuesimerkki 30 15-okso-2,5,6,7-tetranor-17-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri, 11 -asetaatti (30) f ^cooMe .. o. .A.
5¾
AcO
30 o (30) 95 102066 15 mkaan vedetöntä THF:a liuotettiin 1,27 g 2a-asetoksi-lh-hydroksimetyyli-3 aBH, 8bBH-2,3,3a, 8b-tetrahy dro-5 -1 H-syklopenta[b]bentsofuraanipropionihappo-metyyliesteriä. Tähän liuokseen, jota sekoitettiin, lisättiin 5 ml vedetöntä DMSO:a ja sitten siihen liuotettiin 1,57 g DCC:ä (disykloheksyylikarbodi-imidiä) ja lisättiin 5 0,36 ml vedetöntä pyridiiniä ja 0,22 ml trifluoriasetaattia. Saatua seosta sekoitettiin 2,5 tuntia argonilmakehässä huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 1,91 g kalsiumkarbonaattia ja saatua seosta sekoitettiin. Sitten 0,18 g natri-umhydridiä (60-prosenttinen dispersio mineraaliöljyssä) suspendoitiin vedettömään THF:iin. Tähän suspensioon lisättiin tipoittain 1,28 g dimetyyli-l-okso-2-propoksi-10 propanyylifosfonaattia 2 ml:ssa vedetöntä THF:a ja saatua seosta sekoitettiin 15 minuuttia argonilmakehässä huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin edellä saadun aldehydiesterireaktioseoksen sakan yllä oleva neste ruiskua käyttäen. Sitten jäännös pestiin 3 kertaa 3 ml:lla THF:a ja pesussa muodostunut sakan yllä oleva neste lisättiin seokseen. Kun seosta oli sekoitettu yön yli, siihen 15 lisättiin 100 ml kyllästettyä ammoniumkloridivesiliuosta pH:n säätämiseksi arvoon 7 ja saatu seos uutettiin 3 kertaa 70 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin vedellä ja suolavedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Sitten näin saatu seos ohjattiin lyhyen silikageelipylvään läpi kiinteiden aineiden poistamiseksi. Sen jälkeen saatu aine puhdistettiin pylväskromatogra-20 fialla (Lobar-pylväs, jota on kaupallisesti saatavilla yhtiöstä Merck & Co., Inc., eluentti: etyyliasetaattiisykloheksaani = 1:3), jolloin saatiin 699 mg 15-okso- 2,5,6,7-tetranor-17-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11 -asetaattia (saanto 42 %).
25 Tämän tuotteen rakenteen vahvistivat seuraavat tiedot: IR (nestekalvomenetelmä): 3160,2960,2880, 1735, 1695, 1670, 1620, 1600, 1480, 1455, 1440, 1420, 1370, 1320, 1300, 1270, 1240, 1200, 1160, 1120, 1060, 1045, 1010, 980, 955, 915, 860, 740, 700 cm'l 30 NMR (90 MHz, CDCI3, δ): 0,85-1,05 (3H, m), 1,10-1,72 (4H, m), 1,77 (3H, s), 1,98-2,32 (1H, m), 2,45-3,12 (5H, m), 3,47 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,67 (3H, s), 4,18 (2H, s), 4,87-5,13 (1H, m), 5,13-5,40 (1H, m), 6,44 (1H, d, J=15,8 Hz), 6,65-7,10 (4H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 430 (M+) 35 % 102066
Vertailuesimerkki 31 15-okso-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri, 11 -asetaatti (31) 5 f ^COOM·
O JL
AiO
o (31) 10 16 inkaan vedetöntä THF:a liuotettiin 1,0 g (2,99 mmol) 2a-asetoksi- lB-hydroksi- metyy li-3 aBH, 8bBH-2,3,3 a, 8b-tetrahydro-5-1 H-syklopenta[b]bentsofuraanipropio-nihappometyyliesteriä. Jäävedessä jäähdyttäen ja sekoittaen siihen lisättiin 0,073 ml vedetöntä pyridiiniä, 0,068 ml vedetöntä trifluoriasetaattia, 2,11 ml vedetöntä dimetyylisulfoksidia ja 0,92 g DCC.ä argonilmakehässä. Saatua seosta sekoi-15 tettiin 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten 0,18 g (4,5 mmol) natriumhydridiä (60-prosenttinen dispersio mineraaliöljyssä) suspendoitiin 8 ml:aan vedetöntä THF:a. Tähän suspensioon lisättiin tipoittain huoneenlämpötilassa 1,01 g (4,49 mmol) di-metyyli-2-okso-4-etoksibutyylifosfonaattia 5 ml:ssa vedetöntä THF:a ja saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia argonilmakehässä huoneenlämpötilassa. Näin saa-20 tuun reaktioseokseen lisättiin edellä saatu aldehydiesterireaktioseos jäävedessä jäähdyttäen ja saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Näin saatuun seokseen lisättiin etikkahappoa seoksen neutraloimiseksi ja saatu seos suodatettiin. Suodos väkevöitiin ja jäännökseen lisättiin 20 ml vettä, minkä jälkeen se uutettiin 2 kertaa 60 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pes-25 tiin kertaalleen 20 ml:11a vettä ja 20 ml:lla suolavettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin. Sitten näin saatu jäännös käsiteltiin pylväskroma-tografialla (silikageeli, eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 1:5) sivutuotteiden ja Wordsworthin reagenssin ylimäärän poistamiseksi ja sitten pylväskromatografi-alla (Lobar-pylväs, jota on kaupallisesti saatavilla yhtiöstä Merck & Co., Inc., elu-30 entti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 1:4), jolloin saatiin 1,14 g 15-okso-2,5,6,7-tet-ranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11-asetaattia (saanto 88,6 %).
97 102066 Tämän tuotteen rakenteen vahvistivat seuraavat tiedot: IR (nestekalvomenetelmä): 2970, 2950, 2851, 1730, 1690, 1670, 1630, 1600, 1550, 1450, 1370, 1230, 1190, 1100, 1060, 980, 940, 850, 750 cm-1 5 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 1.20 (3H, t, J=7,03 Hz), 1,78 (3H, s), 2,15 (1H, ddd, J=3,6, 6,1, 14,4 Hz), 2,6-2,7 (3H, m), 2,8-3,2 (5H, m), 3,51 (2H, q, J=7,0 Hz), 3,68 (3H, s), 3,65-3,8 (3H, m), 5,00 (1H, q, J=6,l Hz), 5,26 (1H, ddd, J=3,6, 7,1, 8,5 Hz), 6,23 (1H, dd, J=1,0, 16,1 Hz), 6,77 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,8 (1H, dd, J=7,8, 16,1 Hz), 6,9-7,0 (2H, m) 10 MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 430 (M+)
Vertailuesimerkki 32 16,16-dimetyyli-15-okso-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-15 metyyliesteri, 11-asetaatti (32) f ^COOMe
o. JL
<9®
L
O
(32) 20 6 ml:aan vedetöntä THF:a liuotettiin argonilmakehässä 1,0 g (2,99 mmol) 2a-ase-toksi-10-hydroksimetyyli-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta-[bjbentsofuraanipropionihappometyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin sekoittaen 0,073 ml (0,9 mmol) pyridiiniä, 0,068 ml (0,88 mmol) trifluoriasetaattia, 2,11 ml 25 (29,7 mmol) DMSO:a ja 0,82 g (3,97 mmol) DCC:ä. Saatua seosta sekoitettiin 2,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten 192 mg (4,8 mmol) natriumhydridiä (60-pro-senttinen dispersio mineraaliöljyssä) suspendoitiin 6 ml:aan vedetöntä THF:a argonilmakehässä. Tähän suspensioon lisättiin tipoittain jäävedessä jäähdyttäen 1.21 g (4,8 mmol) dimetyyli-3,3-dimetyyli-2-okso-5-oksa-heptyylifosfonaattia 30 3 ml:ssa vedetöntä THF:a ja saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin jäävedessä jäähdyttäen edellä saatu aldehydiesterireaktio-seos ja saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia 0 °C:ssa. Näin saatuun seokseen lisättiin etikkahappoa seoksen neutraloimiseksi. Saadun seoksen suodattamisen jäi- 98 102066 keen suodos väkevöitiin. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 10 ml vettä ja saatu liuos uutettiin etyyliasetaatilla (50 ml x 2). Etyyliasetaattifaasit pestiin kertaalleen 20 ml:lla vettä ja 10 ml:lla suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Sitten näin saatu jäännös käsiteltiin pylväskromatografialla (silikageeli, 5 eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 1:5) ja sitten pylväskromatografialla (Lobar-pylväs, jota on kaupallisesti saatavilla yhtiöstä Merck & Co., Inc., eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 1:6), jolloin saatiin 1,05 g (2,29 mmol) 16,16-dime-tyyli-15-okso-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleem-PGl2-metyyliesteriä, 11 -ase-taattia värillisenä öljymäisenä tuotteena (saanto 76,6 %).
10 Tämän tuotteen rakenteen vahvistivat seuraavat tiedot: IR (nestekalvomenetelmä): 2970, 2920, 2860, 1730, 1680, 1620, 1590, 1445, 1360, 1320, 1290, 1230, 1190, 1110, 1065, 975, 940, 890, 850, 740 cm'1 15 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 1,16 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,17 (6H, s), 1,76 (3H, s), 2,1-2,2 (1H, m), 2,5-2,8 (3H, m), 2,8-3,0 (3H, m), 3,4-3,5 (4H, m), 3,68 (3H, s), 3,6-3,7 (1H, m), 4,98 (1H, q, J=5,86 Hz), 5,2-5,3 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J=15,l, 0,97 Hz), 6,7-6,9 (2H, m), 6,9- 7,0 (1H, m) 20 MASS (EI-menetelmä, m/e): 458 (M+)
Vertailuesimerkki 33 16,16-dimetyyli-15-okso-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-25 fenyleeni-PGIg-metyyliesteri, 11-asetaatti (33) p ^COOMe
O JL
: L
O
OI) 15 ml:aan vedetöntä THF:a liuotettiin argonilmakehässä 1,0613 g (3,18 mmol) 2a-asetoksi-1 β-hydroksimetyy li-3 aBH, 8bBH-2,3,3 a, 8b-tetrahy dro-5 -1 H-syklopen-ta[b]bentsofuraanietikkahappometyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin 0,26 ml 30 99 102066 (3,18 mmol) vedetöntä pyridiiniä, 5 ml vedetöntä DMSO:a ja 0,12 ml (1,59 mmol) trifluoriasetaattia ja sitten 994,1 mg (4,77 mmol) DCC:ä. Saatua seosta sekoitettiin 2 tuntia ja 40 minuuttia huoneenlämpötilassa. Näin saatuun seokseen lisättiin 1,034 g (10,34 mmol) kalsiumkarbonaattia ja saatua seosta sekoitettiin 15 minuut-5 tia, minkä jälkeen sen annettiin seistä.
Sitten 190,8 mg (4,77 mmol) natriumhydridiä (60-prosenttinen dispersio mineraaliöljyssä) suspendoitiin 20 ml:aan vedetöntä THF:a. Tähän suspensioon lisättiin jäävedessä jäähdyttäen 1,35 g (4,77 mmol) dimetyyli-3,3-dimetyyli-2-okso-4-oksa-10 oktyylifosfonaattia 5 ml:ssa vedetöntä THF:a ja saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia argonilmakehässä huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin edellä saadun aldehydiesterireaktioseoksen sakan yllä oleva neste ruiskua käyttäen. Sitten jäännös pestiin vedettömällä THF:lla (10 ml, 5 ml x 2) ja pesussa muodostunut sakan yllä oleva neste lisättiin reaktioseokseen. Reaktioseosta sekoi-15 tettiin 10 minuuttia huoneenlämpötilassa. Näin saatuun seokseen lisättiin 50 ml kyllästettyä ammoniumkloridivesiliuosta ja saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla (30 ml x 3). Sitten orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kertaalleen 70 ml.lla vettä ja 70 ml .lla suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla (30 g) ja väkevöitiin. Sitten saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli, 20 eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 1:3), jolloin saatiin 1,4194 g (3,01 mmol) 16,16-dimetyyli-15-okso-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenylee-ni-PGl2-metyyliesteriä, 11-asetaattia värittömänä öljymäisenä tuotteena 95 %:n saannolla.
25 Tämän tuotteen rakenteen vahvistivat seuraavat tiedot: IR (nestekalvomenetelmä): 2951,2855, 1730, 1682, 1621, 1591, 1443, 1361, 1321, 1296, 1230, 1189, 1104, 1060, 1004, 980, 950, 889, 848, 743 cm'1 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 30 0,88 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,16 (6H, s), 1,51-1,57 (2H, m), 1,75 (3H, s), 2,10-2,17 •! (1H, m), 2,57-2,71 (3H, m), 2,87-2,93 (2H, m), 2,93-2,99 (1H, m), 3,36 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,44 (2H, brs), 3,67 (3H, s), 3,65-3,69 (1H, m), 4,95-5,01 (1H, m), 5,22-5,28 (1H, m), 6,62 (1H, d, J=15,l Hz), 6,76 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,81 (1H, dd, J=8,3, 15,1 Hz), 6,96-7,01 (2H, m) 35 MASS (EI-menetelmä, m/e): 472 (M+)
Vertailuesimerkki 34 100 102066 16-syklopentyylioksi-15-okso-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri, 11-asetaatti (34) 5 n A*0 ° \_ (34) 10 25 ml:aan vedetöntä THF:a liuotettiin 1,5 g (4,48 mmol) 2oc-asetoksi-lB-hydroksi- metyyli-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]bentsofuraanipropio-nihappometyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin argonilmakehässä 3,2 ml vedetöntä DMSO:a, 0,11 ml (1,39 mmol) vedetöntä pyridiiniä, 0,097 ml (1,25 mmol) trifluo-riasetaattia ja 1,39 g (6,72 mmol) DCC:ä (disykloheksyylikarbodi-imidiä). Saatua 15 seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten 249 mg (6,50 mmol) natri-umhydridiä (60-prosenttinen dispersio mineraaliöljyssä) suspendoitiin 10 ml:aan vedetöntä THF:a. Tähän suspensioon lisättiin 1,68 g (6,72 mmol) dimetyyli-3-(syk-lopentyylioksi)-2-okso-propyylifosfonaattia 10 ml:ssa vedetöntä THF:a ja saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen 20 lisättiin edellä saatu aldehydiesterireaktioseos 0 °C:n lämpötilassa ja saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin etikkahappoa pH:n säätämiseksi arvoon 6 ja saatu seos väkevöitiin. Etyyliasetaattia lisättiin jäännökseen ja saatu seos suodatettiin. Suodos pestiin vedellä ja suolavedellä. Kuivaamisen ja väkevöimisen jälkeen näin saatu seos ohjattiin lyhyen 25 silikageelipylvään läpi kiinteiden aineiden poistamiseksi. Sen jälkeen seos puhdistettiin pylväskromatografialla (Lobar-pylväs, jota on kaupallisesti saatavilla yhtiöstä Merck & Co., Inc., eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 1:4), jolloin saatiin 1,67 g 16-syklopentyylioksi-15-okso-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11-asetaattia (saanto 82 %).
Tämän tuotteen rakenteen vahvistivat seuraavat tiedot: IR (nestekalvomenetelmä): 2950, 1730, 1690, 1620, 1600, 1450, 1370, 1240, 1110, 1065, 980, 850, 750 cnr1 30 ιοί 102066 NMR (90 MHz, CDCI3, δ): 1,4-1,9 (8Η, m), 1,77 (3Η, s), 2,0-2,3 (1H, m), 2,4-3,1 (6H, m), 3,6-3,8 (1H, m), 3,67 (3H, s), 3,8-4,1 (1H, m), 4,14 (2H, s), 5,00 (1H, q, J=5,9 Hz), 5,1-5,4 (1H, m), 6,47 (1H, dd, J=0,7, 15,8 Hz), 6,7-7,1 (4H, m) 5 MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 456 (M+)
Vertailuesimerkki 35 16-fenoksi-15-okso-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-me-10 tyyliesteri, 11-asetaatti (35) p ^"COOM· / ν^τ'Ν. \
AcO O \ v " / (35) 25 ml:aan vedetöntä THF:a liuotettiin 1,5 g (4,48 mmol) 2a-asetoksi-1 β-hydroksi-15 metyyli-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]bentsofuraanipropio-nihappometyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin argonilmakehässä 3,2 ml vedetöntä DMSO:a, 0,11 ml (1,36 mmol) vedetöntä pyridiiniä, 0,097 ml (1,25 mmol) trifluo-riasetaattia ja 1,39 g (6,72 mmol) DCC:ä (disykloheksyylikarbodi-imidiä). Saatua seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten 249 mg (6,50 mmol) natri-20 umhydridiä (60-prosenttinen dispersio mineraaliöljyssä) suspendoitiin 10 ml:aan vedetöntä THF:a. Tähän suspensioon lisättiin 1,74 g (6,72 mmol) dimetyyli-3-fe-noksi-2-okso-propyylifosfonaattia 10 ml:ssa vedetöntä THF:a ja saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin edellä saatu aldehydiesterireaktioseos 0 °C:n lämpötilassa. Sitten seos jätettiin huo-25 neenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin 30 minuuttia. Näin saatuun reaktioseokseen li sättiin etikkahappoa pH:n säätämiseksi arvoon 7 ja saatu seos väkevöitiin. Etyyliasetaattia lisättiin jäännökseen ja saatu seos suodatettiin. Suodos pestiin vedellä ja suolavedellä. Kuivaamisen ja väkevöinnin jälkeen näin saatu seos ohjattiin lyhyen silikageelipylvään läpi kiinteiden aineiden poistamiseksi. Sen jälkeen saatu aine 30 puhdistettiin pylväskromatografialla (Lobar-pylväs, jota on kaupallisesti saatavilla yhtiöstä Merck & Co., Inc., eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 1:3), jolloin saatiin 1,35 g 16-fenoksi-15-okso-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenylee-ni-PGl2-metyyliesteriä, 11-asetaattia (saanto 65 %).
102 102066 Tämän tuotteen rakenteen vahvistivat seuraavat tiedot: IR (nestekalvomenetelmä): 2950, 1730, 1620, 1600, 1490, 1450, 1365, 1300, 1260, 1060, 850, 750, 690 cm'1 NMR (90 MHz, CDCI3, δ): 5 1,76 (3H, s), 2,09 (1H, ddd, J=3,8, 6,5, 14,3 Hz), 2,5-3,1 (6H, m), 3,5-3,8 (1H, m), 3,67 (3H, s), 4,71 (2H, s), 4,98 (1H, q, J=6,5 Hz), 5,1-5,4 (1H, m), 6,54 (1H, dd, J=0,7, 15,6 Hz), 6,7-7,5 (9H, m) MASS (El-menetelmä, m/e): 464 (M+) 10 Vertailuesimerkki 36 16-metyyli-16-fenoksi-15-okso-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri, 11-asetaatti (36) ^ ^COOMe ,, / V ' (36) 9 ml:aan vedetöntä THF:a liuotettiin argonilmakehässä 1,5 g (4,49 mmol) 2a-ase-toksi-1 β-hy droksimetyy li-3 aBH, 8bBH-2,3,3 a, 8b-tetrahy dro-5 -1 H-syklopen-20 ta[b]bentsofuraanipropionihappometyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin sekoittaen 0,11 ml (1,36 mmol) pyridiiniä, 0,102 ml (1,32 mmol) trifluoriasetaattia, 3,17 ml (44,6 mmol) DMSO:a ja 1,23 g (5,96 mmol) DCC:ä. Saatua seosta sekoitettiin 2,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten 270 mg (6,74 mmol) natriumhydridiä (60-pro-senttinen dispersio mineraaliöljyssä) suspendoitiin 10 ml:aan vedetöntä THF:a 25 argonilmakehässä. Tähän suspensioon lisättiin tipoittain jäävedessä jäähdyttäen 1,92 g (6,74 mmol) dimetyyli-3,3-dimetyyli-3-fenoksi-2-okso-propyylifosfonaattia 5 ml:ssa vedetöntä THF:a ja saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin edellä saatu aldehydiesterireaktioseos jäävedessä jäähdyttäen ja saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia 0 °C:ssa. Näin saatuun reaktioseok-30 seen lisättiin etikkahappoa seoksen neutraloimiseksi. Seoksen suodattamisen jälkeen suodos väkevöitiin. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 20 ml vettä ja saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla (50 ml x 2). Etyyliasetaattifaasit pestiin kertaalleen 20 ml:11a vettä ja 10 ml:11a suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja 103 102066 väkevöitiin. Sitten näin saatu jäännös käsiteltiin pylväskromatografialla (silikageeli (60 g), eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 1:5) ja sitten pylväskromatografialla (Lobar-pylväs, jota on kaupallisesti saatavilla yhtiöstä Merck & Co., Inc., eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 1:6), jolloin saatiin 1,88 g (3,82 mmol) 16-metyyli-5 16-fenoksi-15-okso-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyy- liesteriä, 11-asetaattia värittömänä öljymäisenä tuotteena (saanto 85,1 %).
Tämän tuotteen rakenteen vahvistivat seuraavat tiedot: IR (nestekalvomenetelmä): 10 2970, 2920, 1725, 1690, 1620, 1590, 1480, 1440, 1370, 1230, 1150, 1060, 950, 880, 750, 690 cm"1 NMR (100 MHz, CDCI3, δ): 1,4-1,7 (6H, m), 1,71 (3H, s), 1,8-2,2 (1H, m), 2,2-3,1 (6H, m), 3,65 (3H, s), 3,4- 3,8 (1H, m), 5,7-6,3 (2H, m), 7,5-8,4 (10H, m) 15 MASS (EI-menetelmä, m/e): 492 (M+)
Vertailuesimerkki 37 d-16-(R)-metyyli-16-fenoksi-15-okso-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-20 fenyleeni-PGl2-metyyliesteri, 11-asetaatti (37)
f ^COOMe O
AyVv©
AcO O
(37) 25 7 ml:aan vedetöntä THF:a liuotettiin argonilmakehässä 874 mg (2,62 mmol) d-2a-asetoksi- lB-hydroksimetyyli-3aBH,8bfiH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-1 H-syklopenta- [b]bentsofuraanipropionihappometyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin 0,065 ml (0,81 mmol) pyridiiniä ja 0,06 ml (0,79 mmol) trifluoriasetaattia ja sitten 2,33 ml 30 (32,8 mmol) DMSO:a ja 0,82 g (3,97 mmol) DCC:ä. Saatua seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten 188 mg (4,7 mmol) natriumhydridiä (60-pro-senttinen dispersio mineraaliöljyssä) suspendoitiin 6 ml:aan vedetöntä THF:a argonilmakehässä. Tähän suspensioon lisättiin tipoittain jäävedessä jäähdyttäen 104 102066 1,28 g (4,7 mmol) dimetyyli-3-(R)-metyyli-3-fenoksi-2-okso-propyylifosfonaattia 5 ml:ssa vedetöntä THF:a ja saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin edellä saatu aldehydiesterireaktioseos jäävedessä jäähdyttäen ja saatua seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Näin saatuun 5 reaktioseokseen lisättiin etikkahappoa seoksen neutraloimiseksi. Seoksen suodattamisen jälkeen suodos väkevöitiin. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 30 ml vettä ja saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla (100 ml x 1). Etyyliasetaattifaasit pestiin keitaalleen 30 ml:lla vettä ja 30 ml:lla suolavettä, kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla ja väkevöitiin. Sitten näin saatu jäännös käsiteltiin pylväskromatografi-10 alla (silikageeli (40 g), eluentti: etyyliasetaatti.sykloheksaani = 1:7) ja sitten pyl-väskromatografialla (Lobar-pylväs, jota on kaupallisesti saatavilla yhtiöstä Merck 6 Co., Inc., eluentti: etyyliasetaatti.sykloheksaani = 1:3), jolloin saatiin 806 mg (1,69 mmol) d-16-(R)-metyyli- 16-fenoksi-15-okso-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor- 4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11-asetaattia värittömänä öljymäisenä 15 tuotteena (saanto 64,5 %).
Tämän tuotteen rakenteen vahvistivat seuraavat tiedot: [a]D20=+219,4° (C=0,84, MeOH) IR (nestekalvomenetelmä): 20 3020, 2970, 2925, 1720, 1690, 1615, 1590, 1480, 1440, 1360, 1315, 1230, 1165, 1120, 1060, 980, 880, 860, 840, 790, 745, 690 cm'1 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 1,55 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,76 (3H, s), 1,9-2,1 (1H, m), 2,4-2,7 (3H, m), 2,8-3,0 (3H, m), 3,5-3,6 (1H, m), 3,66 (3H, s), 4,75 (1H, q, J=7,0 Hz), 4,93 (1H, q, 25 J=6,7 Hz), 5,1-5,2 (1H, m), 6,5-6,7 (3H, m), 6,8-6,9 (2H, m), 6,9-7,1 (3H, m), 7,2- 7,4 (2H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 478 (M+)
Vertailuesimerkki 38 .os 102C66 d-16-(S)-metyyli-16-fenoksi-15 -okso-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri, 11-asetaatti (38) 5 . C00M®
AcO O
(38) 10 8 inkaan vedetöntä THF:a liuotettiin argonilmakehässä 1,0 g (2,99 mmol) d-2a- asetoksi-1 fi-hydroksimetyyli-3 aBH, 8bBH-2,3,3 a, 8b-tetrahydro-5-1 H-syklopen-ta[b]bentsofuraanipropionihappometyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin sekoittaen 0,073 ml (0,9 mmol) pyridiiniä ja 0,067 ml (0,87 mmol) trifluoriasetaattia ja sitten 2,12 ml (29,9 mmol) DMSO:a ja 0,8 g (3,9 mmol) DCC:ä. Saatua seosta sekoitet-15 tiin 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten 192 mg (5,0 mmol) natriumhydridiä (60-prosenttinen dispersio mineraaliöljyssä) suspendoitiin 7 ml:aan vedetöntä THF:a argonilmakehässä. Tähän suspensioon lisättiin tipoittain jäävedessä jäähdyttäen 1,36 g (5 mmol) dimetyyli-3-(S)-metyyli-3-fenoksi-2-okso-propyylifosfonaattia 5 ml:ssa vedetöntä THF:a ja saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Näin saatuun 20 reaktioseokseen lisättiin edellä saatu aldehydiesterireaktioseos jäävedessä jäähdyttäen ja saatua seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin etikkahappoa seoksen neutraloimiseksi. Saatu seos suodatettiin ja epäorgaaniset aineet pestiin etyyliasetaatilla (10 ml x 5). Nämä pesulie-met ja suodokset yhdistettiin ja väkevöitiin. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 25 30 ml vettä ja saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla (70 ml x 1). Etyyliasetaattifaasit . pestiin vedellä (30 ml x 1) ja suolavedellä (30 ml x 1), kuivattiin vedettömällä nat- riumsulfaatilla ja väkevöitiin. Näin saatu jäännös käsiteltiin pylväskromatografialla (silikageeli, eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 1:5) kiinteiden aineiden poistamiseksi ja sitten pylväskromatografialla (Lobar-pylväs, jota on kaupallisesti saata-30 villa yhtiöstä Merck & Co., Inc., eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 1:5), jolloin saatiin 885 mg (1,85 mmol) d-16-(S)-metyyli-l 6-fenoksi-15-okso- 2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11 -ase-taattia öljymäisenä tuotteena (saanto 61,8 %).
106 . ΛΛΛΝ ^ >- 102066 Tämän tuotteen rakenteen vahvistivat seuraavat tiedot: [a]D20=+83,84° (C=0,78, MeOH) IR (nestekalvomenetelmä): 2930, 1730, 1620, 1595, 1485, 1450, 1365, 1230, 1190, 1170, 1060, 980, 845, 800, 5 50,690 cm-1 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 1,57 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,68 (3H, s), 2,0-2,2 (1H, m), 2,5-2,7 (3H, m), 2,7-3,0 (3H, m), 3,61 (1H, t, J=7,6 Hz), 3,67 (3H, s), 4,76 (1H, q, J=6,8 Hz), 4,92 (1H, q, J=6,5 Hz), 5,1-5,3 (1H, m), 6,7-6,8 (2H, m), 6,84 (2H, d, J=7,8 Hz), 6,9-7,1 10 (3H, m), 7,2-7,4 (2H, m) MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 478 (M+)
Vertailuesimerkki 39 15 d-16-metyyli-16-fenoksi-15-okso-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni- PGl2-metyyliesteri, 11-asetaatti (39)
1' ^COOMe CL jL
/ νγ\,_/nS
AcO M \ ... / O \ / 20 (39) 80 ml:aan vedetöntä THF:a liuotettiin argonilmakehässä 14,01 g (41,95 mmol) d-2a-asetoksi-lB-hydroksimetyyli-3ahH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-syklopen-ta[b]bentsofuraanipropionihappometyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin argonilmakehässä 3,39 ml (41,95 mmol) vedetöntä pyridiiniä, 40 ml vedetöntä DMSO:a, 25 1,62 ml (20,98 mmol) trifluoriasetaattia ja 12,98 g (62,92 mmol) DCC:ä. Saatua . seosta sekoitettiin 2,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 13,65 g (136,34 mmol) kalsiumkarbonaattia ja saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia, minkä jälkeen sen annettiin seistä.
30 Sitten 2,52 g (62,92 mmol) natriumhydridiä (60-prosenttinen dispersio mineraaliöljyssä) suspendoitiin 150 ml:aan vedetöntä THF:a. Tähän suspensioon lisättiin tipoittani jäävedessä jäähdyttäen ja argonilmakehässä 18,0 g (62,92 mmol) dimetyy-li-3-metyyli-3-fenoksi-2-okso-butyylifosfonaattia 20 ml:ssa vedetöntä THF:a ja 102066 107 saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktio-seokseen lisättiin edellä saadun aldehydiesterireaktioseoksen sakan yllä oleva neste ruiskua käyttäen jäävedessä jäähdyttäen. Jäännös pestiin vedettömällä THF:lla (50 ml x 4) ja pesussa muodostunut sakan yllä oleva neste lisättiin seokseen. Kun 5 näin saatua reaktioseosta oli sekoitettu 40 minuuttia huoneenlämpötilassa, siihen lisättiin 4,5 ml etikkahappoa ja seos väkevöitiin. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 200 ml vettä ja seos uutettiin etyyliasetaatilla (200 ml x 2, 100 ml x 1). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 400 mlrlla suolavettä, kuivattiin vedettömällä natri-umsulfaatilla (40 g) ja väkevöitiin. Näin saatu jäännös puhdistettiin pylväskroma-10 tografialla (silikageeli, eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 1:5), jolloin saatiin 17,90 g (36,38 mmol) d-16-metyyli-16-fenoksi-15-okso-2,5,6,7,18,19,20-heptanor- 4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11-asetaattia värittömänä öljymäisenä tuotteena (saanto 86,7 %).
15 Tämän tuotteen rakenteen vahvistivat seuraavat tiedot: [a]D20=+99,38° (C=0,974, MeOH) IR (nestekalvomenetelmä): 2980, 2940, 1730, 1693, 1622, 1592, 1484, 1444,1370, 1321, 1294, 1235, 1193, 1150, 1060, 983, 950, 885, 860, 748, 694 cm’1 20 NMR (400 MHz, CDC13, 5): 1,52 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,71 (3H, s), 1,95-2,03 (1H, m), 2,50-2,67 (3H, m), 2,82-2,92 (3H, m), 3,53-3,58 (1H, m), 3,66 (3H, s), 4,90-4,97 (1H, m), 5,10-5,15 (1H, m), 6,60-6,64 (2H, m), 6,72-6,80 (3H, m), 6,91-7,05 (3H, m), 7,20-7,28 (2H, m) 25 MASS (EI-menetelmä, m/e): 492 (M+)
Esimerkki 1 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri (40) ja sen 15-epimeeri 30 (41) l^^-COOMe r^^COOMe ^ΡγΙ /P 1
ÖH OH
(4Q) (il) 102066 108 10 ml: aan metanolia liuotettiin 887 mg 15-okso-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-feny-leeni-PGl2-metyyliesteriä, 11-asetaattiaja sitten 1,12 g seriumkloridiheptahydraat-tia. Tähän liuokseen lisättiin sekoittaen ja jäävedessä jäähdyttäen 91,2 mg natrium-boorihydridiä ja saatua seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Seokseen lisättiin 10 ml 5 kyllästettyä natriumvetykarbonaattivesiliuosta. Kun saatu seos oli väkevöity, jäännökseen lisättiin 50 ml vettä ja saatu seos uutettiin kertaalleen 50 ml:lla, 40 ml:lla ja 30 milliä etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kertaalleen 100 ml:lla vettä ja 100 ml:lla suolavettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 1,0729 g öljymäistä tuotetta. Sitten saatu öljymäi-10 nen tuote liuotettiin 15 ml:aan vedetöntä metanolia. Tähän liuokseen lisättiin 0,02 ml 4,89N natriummetoksidia ja saatua seosta sekoitettiin argonilmakehässä huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia. Näin saadun reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 4 lisäämällä 0,4 ml etikkahappoa ja seos väkevöitiin. Jäännökseen lisättiin 20 ml vettä ja seos uutettiin 3 kertaa 20 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yh-15 distettiin, pestiin kertaalleen 40 ml:lla kyllästettyä natriumvetykarbonaattivesiliu-osta, sitten vettä ja sitten suolavettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 857 mg öljymäistä tuotetta. Saatu öljymäinen tuote puhdistettiin Lobar-pylväällä (tyyppi B, jota on kaupallisesti saatavilla yhtiöstä Merck & Co., Inc., eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 6:1), jolloin ensiksi 20 saatiin 409,1 mg (saanto 46,1 %) 15-epi-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, jonka poolisuus oli vähäinen. Sitten saatiin 322,7 mg (saanto 36,4 %) 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä erittäin pooli-sista fraktioista. Seuraavat tiedot vahvistivat näiden yhdisteiden rakenteet:
25 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri sp. 62-64 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani= 1:5) IR (KBr-menetelmä): 3350, 2925, 2855, 1735, 1593, 1444, 1342, 1250, 1190, 1078, 1028, 963, 884, 860, 30 830, 741 cm’1 : ^ NMR (400 MHz, CDC13, δ): 0,88-0,93 (3H, m), 1,28-1,65 (10H, m), 1,95-2,02 (1H, m), 2,40-2,46 (1H, m), 2,60-2,70 (3H, m), 2,83-2,92 (2H, m), 3,44 (1H, t, J=8,61 Hz), 3,66 (3H, s), 3,89- 3,95 (1H, m), 4,09-4,15 (1H, m), 5,08-5,15 (1H, m), 5,56-5,67 (2H, m), 6,76 (1H, 35 t, J=7,33 Hz), 6,95-6,98 (2H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 388 (M+) 102066 109
Korkean erotuskyvyn massaspektn:
Laskettu (C23H32O5, M+): 388,2250
Mitattu (M+): 388,2264
15-epi-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri 5 sp. 58-60 °C
(U udelleenkiteyty sliuotin: etyyliasetaatti: sykloheksaani= 1:3) IR (KBr-menetelmä): 3325, 2920, 2955, 1732, 1595, 1445, 1419, 1360, 1259, 1205, 1179, 1159, 1090, 1064, 1044, 990, 965, 942, 890, 858, 849, 777, 760, 739, 655 cm"1 10 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 0,85-0,95 (3H, m), 1,21-1,49 (6H, m), 1,49-1,64 (3H, m), 1,69-1,74 (1H, m), 1,98- 2,05 (1H, m), 2,48-2,53 (1H, m), 2,57-2,72 (3H, m), 2,84-2,93 (2H, m), 3,51 (1H, t, J=8,06 Hz), 3,66 (3H, s), 3,92-4,00 (1H, m), 4,11-4,19 (1H, m), 5,12-5,19 (1H, m), 5,63-5,73 (2H, m), 6,77 (1H, t, J=7,33 Hz), 6,99 (1H, d, J=7,33 Hz), 7,01 15 (1H, d, J=7,33 Hz) MASS (EI-menetelmä, m/e): 388 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri:
Laskettu (C23H32O5, M+): 388,2250
Mitattu (M+): 388,2223 20
Esimerkki 2 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (42)
^ ^^COOH
p , HO ! 25 w (42) 10 ml:aan metanolia liuotettiin 250 mg 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-30 PGl2-metyyliesteriä ja sitten siihen lisättiin 3 ml IN natriumhydroksidia. Saatua seosta sekoitettiin 3 tuntia argonilmakehässä huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 3,5 ml IN kloorivetyhappoa pH:n säätämiseksi arvoon 2 ja 110 102066 sitten siihen lisättiin 30 ml vettä, minkä jälkeen se uutettiin 3 kertaa 30 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin vedellä (50 ml x 2) ja suolavedellä (50 ml x 1), kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 233,1 mg kysymyksessä olevaa yhdistettä puhtaana tuotteena (saanto 5 100%).
Tämän tuotteen rakenteen vahvistivat seuraavat tiedot: sp. 107-108 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaattiisykloheksaani = 6:1) 10 IR (KBr-menetelmä): 3458, 3350(3625-2100), 2910, 2840, 1690, 1595, 1450, 1410, 1330, 1310, 1280, 1244, 1183, 1144, 1080, 1064, 1028, 960, 943, 910, 860, 780, 740, 720, 642, 615 cm"l NMR (400 MHz, CDC13, δ): 15 0,86-0,94 (3H, m), 1,24-1,67 (10H, m), 1,92-2,01 (1H, m), 2,36-2,42 (1H, m), 2,59-2,74 (3H, m), 2,81-2,95 (2H, m), 3,41 (1H, t, J=8,42 Hz), 3,85-3,93 (1H, m), 4,07-4,14 (1H, m), 5,06-5,13 (1H, m), 5,51-5,64 (2H, m), 6,75 (1H, t, J=7,33 Hz), 6,94 (1H, d, J=7,33 Hz), 6,98 (1H, d, J=7,33 Hz) MASS (EI-menetelmä, m/e): 374 (M+) 20 Korkean erotuskyvyn massaspektri:
Laskettu (C22H30O5, M+): 374,2093
Mitattu (M+): 374,2082
Esimerkki 3 25 20a-homo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri (43) ja sen 15-epimeeri (44) COOMe COOMe HO ;
OH OH
(43) (44) 30 1U 102066 10 ml: aan metanolia liuotettiin 1,00 g 15-okso-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-metyyliesteriä, 11-asetaattia ja sitten siihen lisättiin 1,27 g seri-umkloridiheptahydraattia. Sekoittaen ja jäävedessä jäähdyttäen seokseen lisättiin 85,7 mg natriumboorihydridiä ja saatua seosta sekoitettiin 20 minuuttia. Reaktion 5 jälkeen siihen lisättiin 10 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaattivesiliuosta ja saatu seos väkevöitiin. Jäännökseen lisättiin 50 ml vettä ja seos uutettiin 3 kertaa 50 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin vedellä ja suolavedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 997 mg öljymäistä tuotetta. Sitten saatu öljymäinen tuote liuotettiin 10 ml:aan ve-10 detöntä metanolia. Tähän liuokseen lisättiin 92 μΐ 4,89N natriummetoksidia ja saatua seosta sekoitettiin argonilmakehässä huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia. Näin saadun reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 7 lisäämällä etikkahappoa ja seos väkevöitiin. Jäännökseen lisättiin 50 ml vettä ja seos uutettiin 3 kertaa 30 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbo-15 naattivesiliuoksella, vedellä ja suolavedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-tillaja väkevöitiin, jolloin saatiin 948 mg öljymäistä tuotetta. Saatu öljymäinen tuote puhdistettiin pylväskromatografialla (Lobar-pylväs, tyyppi B, jota on kaupallisesti saatavilla yhtiöStä Merck & Co., Inc., eluentti: etyyliasetaatti.sykloheksaani = 6:1), jolloin ensiksi saatiin 440 mg (saanto 49 %) 15-epi-20a-homo-2,5,6,7-tetra-20 nor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, jonka poolisuus oli vähäinen. Sitten saatiin 339 mg (saanto 38 %) 20a-homo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä erittäin poolisista fraktioista.
Seuraavat tiedot vahvistavat näiden yhdisteiden rakenteet:
25 20a-homo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-metyyliesteri sp. 58,0-59,5 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti :n-heksaani= 1:7) IR (KBr-menetelmä): 3340, 3060, 3020, 2960, 2930, 2870, 1738, 1677, 1597, 1445, 1362, 1320, 1300, 30 1278, 1265, 1245, 1200, 1160, 1140, 1130, 1090, 1078, 1060, 1045, 1038, 1030, 985, 948, 925, 885, 860, 840, 780, 760, 745, 730, 620, 535, 500 cm-1 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 0,90 (3H, bs), 1,24-1,45 (8H, m), 1,46-1,66 (2H, m), 1,94-2,03 (1H, m), 2,44 (1H, dd, J=15,6 Hz, 7,8 Hz), 2,58-2,70 (3H, m), 2,85-2,94 (2H, m), 3,44 (1H, t, 35 J=8,5 Hz), 3,66 (3H, s), 3,93 (1H, dd, J=7,8 Hz, 2,4 Hz), 4,12 (1H, dd, J=7,8 Hz, 2,0 Hz), 5,09-5,20 (1H, m), 5,55-5,70 (2H, m), 6,76 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,92-7,02 (2H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 402 (M+) „2 102066
Korkean erotuskyvyn massaspektri:
Laskettu (C24H34O5, M+) :402,2406
Mitattu (M+) :402,2423
15-epi-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-metyyliesteri 5 sp. 66,0-67,0 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:sykloheksaani=l:5) IR (KBr-menetelmä): 3330, 2950, 2920, 2850, 1730, 1600, 1445, 1420, 1360, 1350, 1330, 1260, 1240, 1220, 1205, 1180, 1160, 1095, 1065, 1045, 1035, 995, 965, 945, 930, 910, 895, 10 860, 840, 780, 760, 740, 660, 560, 520, 495 cm"! NMR (400 MHz, CDCI3, 8): 0,89 (3H, bS), 1,22-1,50 (8H, m), 1,50-1,62 (2H, m), 1,98-2,05 (1H, m), 2,48-2,58 (1H, m), 2,56-2,73 (3H, m), 2,84-2,96 (2H, m), 3,50 (1H, t, J=8,3 Hz), 3,66 (3H, s), 3,96 (1H, dd, J=13,9 Hz, 7,6 Hz), 4,12-4,20 (1H, m), 5,12-5,19 (1H, m), 15 5,64-5,76 (2H, m), 6,76 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,95-7,05 (2H, m) MASS (El-menetelmä, m/e): 402 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri:
Laskettu (C24H34O5, M+) :402,2406
Mitattu (M+) :402,2436 20
Esimerkki 4 20a-homo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (45)
COOH
. HO ;
25 OH
(45) 5 mhaan metanolia liuotettiin 197 mg 20a-homo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-feny-30 leeni-PGl2-metyyliesteriä ja sitten siihen lisättiin 2,4 ml IN natriumhydroksidia ja saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Näin saatuun reaktioseok- 113 102066 seen lisättiin IN kloorivetyhappoa pH:n säätämiseksi arvoon 4 ja sitten siihen lisättiin 30 ml vettä, minkä jälkeen se uutettiin 3 kertaa 30 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin vedellä ja suolavedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 188 mg 20a-homo-2,5,6,7-tet-5 ranor-4,8-inter-m-fenyIeeni-PGl2:a puhtaana tuotteena (saanto 99 %).
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen: sp. 151,0-153,0 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti) 10 IR (KBr-menetelmä): 3480, 3380, 2930, 2860, 1690, 1610, 1460, 1420, 1340, 1320, 1300, 1290, 1270, 1250, 1190, 1150, 1085, 1070, 1050, 1040, 1000, 960, 945, 860, 780, 725, 650, 630 cm'l NMR (400 MHz, CDCI3, 5): 15 0,84-0,96 (3H, bS), 1,20-1,43 (8H, m), 1,43-1,55 (1H, m), 1,55-1,66 (1H, m), 1,91-2,02 (1H, m), 2,37 (1H, dd, J=16,4 Hz, 8,1 Hz), 2,57-2,74 (3H, m), 2,78-3,00 (2H, m), 3,39 (1H, t, J=8,6 Hz), 3,87 (1H, dd, J=8,3 Hz, 2,4 Hz), 4,08 (1H, dd, J=13,2 Hz, 6,8 Hz), 5,05-5,13 (1H, m), 5,49-5,65 (2H, m), 6,75 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,93 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,97 (1H, d, J=7,3 Hz) 20 MASS (EI-menetelmä, m/e): 388 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri:
Laskettu (C23H32O5, M+) :388,2249
Mitattu (M+) :338,2246 25 Esimerkki 5 16,16-dimetyyli-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri (46) ja sen 15-epimeeri (47) [ ^ COOMe I COOMe
p JL O
30 OH OH
(46) (47) 102066 114 20 ml:aan metanolia liuotettiin 1,1576 g 16,16-dimetyyli-15-okso-2,5,6,7-tetranor- 4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11-asetaattiaja sitten siihen liuotettiin 1,47 g seriumkloridiheptahydraattia. Sekoittaen ja jäävedessä jäähdyttäen siihen lisättiin 133 mg natriumboorihydridiä ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia. Kun näin 5 saatu reaktioseos oli väkevöity, siihen lisättiin 50 ml vettä. Saatu seos uutettiin 3 kertaa 50 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kertaalleen 100 ml:lla vettä ja sitten suolavettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 15 ml vedetöntä metanolia ja 0,021 ml 4,89N natriummetoksidia ja saatua seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneen-10 lämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 0,1 ml etikkahappoa ja saatu seos väkevöitiin. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 25 ml vettä ja saatu seos uutettiin 3 kertaa 20 ml.lla etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kertaalleen 50 milliä vettä ja sitten suolavettä, kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 1,2653 g öljymäistä tuotetta. Saatu öljymäi-15 nen tuote puhdistettiin pylväskromatografialla (Lobar-pylväs, tyyppi B, jota on kaupallisesti saatavilla yhtiöStä Merck & Co., Inc., eluentti: etyyliasetaatti.syklo-heksaani = 6:1), jolloin saatiin ensiksi 452,6 mg (saanto 42,8 %) 16,16-dimetyyli-15-epi-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, jonka poolisuus oli vähäinen. Sitten saatiin 468,5 mg (saanto 44,3 %) 16,16-dimetyyli-2,5,6,7-tet-20 ranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä erittäin poolisista fraktioista.
Seuraavat tiedot vahvistivat näiden yhdisteiden rakenteen.
16,16-dimetyyli-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri sp. 67-68 °C
25 (Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani= 1:12) IR (KBr-menetelmä): 3360, 2950, 2867, 1735, 1597, 1450, 1370, 1330, 1300, 1270, 1222, 1190, 1175, 1150, 1100, 1072, 1032, 1013, 990, 970, 881, 859, 830, 743, 618 cm'1 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 30 0,89-0,94 (3H, m), 0,87 (3H, s), 0,90 (3H, s), 1,17-1,38 (6H, m), 1,76-1,82 ; (1H, m), 1,96-2,03 (1H, m), 2,25-2,32 (1H, m), 2,44-2,49 (1H, m), 2,61-2,69 (3H, m), 2,85-2,93 (2H, m), 3,46 (1H, t, J=8,61 Hz), 3,66 (3H, s), 3,84-3,89 (1H, m), 3,90-3,98 (1H, m), 5,09-5,18 (1H, m), 5,61-5,73 (2H, m), 6,76 (1H, t, J=7,33 Hz), 6,96-6,99 (2H, m) 35 MASS (EI-menetelmä, m/e): 416 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri:
Laskettu (C25H36O5, M+) :416,2563
Mitattu (M+) :416,2579 102066 115
16,16-dimetyyli-15-epi-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleem-PGI2-metyyliesteri sp. 105 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani=l:3) IR (KBr-menetelmä): 5 3415, 2940, 2852, 1735, 1642, 1598, 1448, 1440, 1361, 1342, 1303, 1270, 1244, 1230, 1184, 1150, 1061, 1020, 983, 955, 882, 863, 806, 760, 740, 620 cm'1 NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,88-0,96 (3H, m), 0,88 (3H, s), 0,91 (3H, s), 1,18-1,38 (6H, m), 1,48-1,53 (1H, m), 1,66-1,74 (1H, m), 1,99-2,05 (1H, m), 2,51-2,56 (1H, m), 2,59-2,67 10 (3H, m), 2,87-2,91 (2H, m), 3,52 (1H, t, J=8,24 Hz), 3,66 (3H, s), 3,88-3,90 (1H, m), 3,93-4,00 (1H, m), 5,14-5,19 (1H, m), 5,65-5,77 (2H, m), 6,77 (1H, t, J=7,33 Hz), 6,98 (1H, d, J=7,33 Hz) 7,01 (1H, d, J=7,33 Hz) MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 416 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri: 15 Laskettu (C25H36O5, M+) :416,2563
Mitattu (M+) :416,2553
Esimerkki 6 20 16,16-dimetyyli-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (48)
p JL
HO j
OH
(48) 25 10 ml:aan metanolia liuotettiin 301,2 mg 16,16-dimetyyli-2,5,6,7-tetranor-4,8-in-ter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä ja sitten siihen lisättiin 3,8 ml IN natriumhyd-roksidia ja saatua seosta sekoitettiin 2,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatu re-aktioseos väkevöitiin. Jäännökseen lisättiin 10 ml vettä ja sitten siihen lisättiin 30 3,8 ml IN kloorivetyhappoa. Saatu seos uutettiin 3 kertaa 10 ml:lla etyyliasetaattia.
Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kertaalleen 20 ml:lla vettä ja sitten suola- 102066 116 vettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 207,2 mg kysymyksessä olevaa yhdistettä puhtaana tuotteena (saanto 93,3 %).
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen:
5 sp. 148-148,5 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani=5:2) IR (KBr-menetelmä): 3410(3675-2200), 2960, 2930, 2860, 1700, 1595, 1455, 1420, 1375, 1298, 1267, 1248, 1204, 1105, 1065, 1015, 990, 960, 918, 848, 823, 804, 785, 765, 743 cm"! 10 NMR (400 MHz, CDC13-10% DMSO, δ): 0,90-0,94 (3H, m), 0,86 (3H, s), 0,90 (3H, s), 1,17-1,40 (6H, m), 1,88-1,97 (1H, m), 2,30-2,37 (1H, m), 2,56-2,72 (4H, m), 2,83-2,92 (2H, m), 3,39 (1H, t, J=9,16 Hz), 3,78-4,04 (3H, m), 5,06-5,12 (1H, m), 5,56-5,69 (2H, m), 6,76 (1H, t, J=7,33 Hz), 6,93 (1H, d, J-7,33 Hz), 6,99 (1H, d, J=7,33 Hz) 15 MASS (EI-menetelmä, m/e): 402 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri:
Laskettu (C24H34O5, M+) :402,2406
Mitattu (M+) :402,2401 20 Esimerkki 7 16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri (49) ja sen 15-epimeeri (50) ' f^^^COOMe I^^^^COOMe o o
HO i HO
25 OH OH
(49) (50) 50 ml:aan metanolia liuotettiin 965 mg (2,18 mmol) 16-metyyli-15-okso-2,5,6,7-30 tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11-asetaattia ja sitten siihen lisättiin 815 mg (2,8 mmol) seriumkloridiheptahydraattia sekoittaen ja jäävedessä jäähdyttäen. Sitten siihen lisättiin 124 mg (3,28 mmol) natriumboorihydridiä ja saatu seos väkevöitiin. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 30 ml vettä ja sitten „7 102066 siihen lisättiin 100 ml etyyliasetaattia. Seos suodatettiin ja sakka uutettiin 3 kertaa 30 ml.lla etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kertaalleen 30 ml:lla vettä ja sitten suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 0,414 ml öljymäistä tuotetta. Sitten 960 mg näin saatua 5 öljymäistä tuotetta liuotettiin 25 ml:aan vedetöntä metanolia. Tähän liuokseen lisättiin 960 mg (2,16 mmol) 5,22N natriummetoksidia ja saatua seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 0,05 ml etikka-happoa ja seos väkevöitiin. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 20 ml vettä ja seos uutettiin 2 kertaa 50 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pes-10 tiin kertaalleen 20 ml .lla vettä ja sitten suolavettä, kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla ja väkevöitiin. Näin saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla (Lobar-pylväs, tyyppi B, jota on kaupallisesti saatavilla yhtiöStä Merck & Co.,
Inc., eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 2:1), jolloin ensiksi saatiin 376 mg (saanto 43,3 %) 16-metyyli-15-epi-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2- 15 metyyliesteriä, jonka poolisuus oli vähäinen. Sitten otettiin talteen 330 mg (saanto 38 %) 16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä erittäin poolisista fraktioista.
Seuraavat tiedot vahvistivat näiden yhdisteiden rakenteen: 20 16-metyyli-15-epi-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri
sp. 84,8-86,0 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti :n-heksaani=2:1) IR (KBr-menetelmä): 3350, 2975, 2930, 1735, 1600, 1450, 1370, 1345, 1330, 1295, 1250, 1190, 1150, 25 1095, 1085, 1010, 960, 860, 750 cm'1 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 0,85-1,0 (6H, m), 1,05-1,8 (9H, m), 2,02 (1H, ddd, J=5,0, 8,4, 3,6 Hz), 2,52 (1H, q, J=8,l Hz), 2,6-2,7 (3H, m), 2,85-2,95 (2H, m), 3,51 (1H, t, J=8,l Hz), 3,66 (3H, s), 3,9-4,1 (2H, m), 5,16 (1H, ddd, J=5,0, 7,0, 8,1 Hz), 5,6-5,75 (2H, m), 6,77 30 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,98 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,01 (1H, d, J=7,3 Hz) MASS (EI-menetelmä, mIe): 402 (M+)
Alkuaineanalyysi C H
Laskettu (C24H34O5) 71,61 8,51 Mitattu 71,68 8,65
16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri sp. 87,9 - 89,5 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani=2:1) 118 102066 IR (KBr-menetelmä): 3370, 2960, 2920, 1730, 1590, 1440, 1360, 1290, 1185, 1060, 1030, 995, 960, 880, 850, 740 cm'l NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 5 0,85-1,0 (6H, m), 1,05-1,7 (7H, m), 1,75-1,9 (1H, m), 1,99 (1H, ddd, J=5,0, 8,6 13,6 Hz), 2,2-2,25 (1H, m), 2,47 (1H, q, J=8,4 Hz), 2,6-2,7 (2H, m), 2,85-2,95 (2H, m), 3,46 (1H, t, J=8,4 Hz), 3,66 (3H, s), 3,9-4,05 (2H, m), 5,13 (1H, ddd, J=5,0, 7,3, 8,4 Hz), MASS (El-menetelmä, m/e): 402 (M+)
Alkuaineanalyysi C H
Laskettu (C24H34O5) 71,61 8,51
Mitattu 71,53 8,63 10
Esimerkki 8 16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (51)
'^^'SvCOOH
P j, HO j
15 OH
(51) 25 ml.aan metanolia liuotettiin 242 mg (0,602 mmol) 16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-20 4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä ja sitten siihen lisättiin 5,5 ml (5,42 mmol) 0,986N natriumhydroksidia jäävedessä jäähdyttäen. Saatua seosta sekoitettiin 5 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 5,5 ml (5,5 mmol) IN kloorivetyhappoa ja saatu seos väkevöitiin. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 20 ml vettä ja seos uutettiin 2 kertaa 50 ml:lla etyyliasetaattia. 25 Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kertaalleen 10 millä vettä ja sitten suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Näin saatu jäännös kiteytettiin uudelleen 15 ml:sta etyyliasetaattia ja 0,5 ml:sta n-heksaania, jolloin saatiin 180 mg kysymyksessä olevaa tuotetta (saanto 77 %).
102066 119
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen: sp. 122,1-123,0 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani=3:1) IR (KBr-menetelmä): 5 3460, 2960, 2930, 2860, 1700, 1595, 1455, 1420, 1370, 1300, 1265, 1200, 1070, 1020, 985, 970, 920, 855, 745 cm’1 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 0,85-1,0 (6H, m), 1,05-1,7 (7H, m), 1,97 (1H, ddd, J=5,l, 8,8, 13,9 Hz), 2,41 (1H, q, J=8,4 Hz), 2,55-2,75 (3H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,42 (1H, t, J=8,4 Hz), 10 3,85-4,0 (2H, m), 3,0-5,0 (2H, m), 5,11 (1H, ddd, J=5,l, 7,3, 8,4 Hz), 5,55-5,7 (2H, m), 6,75 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,95 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,98 (1H, d, J=7,3 Hz) MASS (EI-menetelmä, m/e): 388 (M+)
Alkuaineanalyysi C H
Laskettu (C23H32O5) 71,10 8,30
Mitattu 71,02 8,43
Esimerkki 9 15 16-metyyli-15-epi-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (52)
'/^N>vCOOH
\ / Me HO λ
OH
20 (52) 20 ml .aan metanolia liuotettiin 290 mg (0,72 mmol) 16-metyyli-15-epi-2,5,6,7-tet-ranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä ja sitten siihen lisättiin 5,9 ml (5,8 mmol) 0,986N natriumhydroksidia jäävedessä jäähdyttäen ja saatua seosta 25 sekoitettiin 5 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 5,8 ml (5,8 mmol) IN kloorivetyhappoa ja saatu seos väkevöitiin. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 20 ml vettä ja seos uutettiin 2 kertaa 50 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kertaalleen 10 ml:lla vettä ja sitten suola 120 102066 vettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Näin saatu jäännös kiteytettiin uudelleen 1,5 ml:sta etyyliasetaattia ja 0,5 ml:sta n-heksaania, jolloin saatiin 228 mg kysymyksessä olevaa yhdistettä (saanto 81,6 %).
5 Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen: sp. 97,4-98,1 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani=3:1) IR (KBr-menetelmä): 3400, 2960, 2930, 1715, 1695, 1600, 1450, 1400, 1375, 1350, 1315, 1290, 1260, 10 1230, 1200, 1190, 1155, 1090, 1080, 1040, 1000, 970, 860, 835, 785, 770, 740 cm"! NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 0,85-1,0 (6H, m), 1,05-1,7 (7H, m), 2,00 (1H, ddd, J=5,0, 8,1, 13,7 Hz), 2,50 (1H, q, J=8,l Hz), 2,60 (1H, dt, J=6,7, 13,7 Hz), 2,6-2,75 (2H, m), 2,85-2,95 15 (2H, m), 3,48 (1H, t, J=8,l Hz), 3,95 (1H, m), 4,0-4,1 (1H, m), 3,5-5,0 (2H, m), 5,14 (1H, ddd, J=5,0, 6,7, 8,1 Hz), 5,6-5,75 (2H, m), 6,76 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,95- 7,05 (2H, m) MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 388 (M+)
Alkuaineanalyysi C H
Laskettu (C23H32O5) 71,10 8,30
Mitattu 71,02 8,43 20 Esimerkki 10 17-(S)-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri (53) f ^COOMe
p. JL
HO · OH Me 25 (51) 44 ml: aan metanolia liuotettiin 17-(S)-metyyli-15-okso-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11-asetaattia ja sitten siihen lisättiin 1,3 g sen- 102066 121 ' umkloridiheptahydraattia. Jäävedessä jäähdyttäen seokseen lisättiin 125 mg natri-umboorihydridiä ja saatua seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Näin saatuun reaktio-seokseen lisättiin kyllästettyä natriumvetykarbonaattivesiliuosta ja saatu seos väke-vöitiin. Jäännökseen lisättiin 20 ml etyyliasetaattia ja saatu seos suodatettiin. Suo-5 dos erotettiin ja vesikerros uutettiin kertaalleen ensin 20 milliä, sitten 10 ml:lla ja sitten 5 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kertaalleen 10 ml:lla vettä ja sitten suolavettä, kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 1,3 g öljymäistä tuotetta. Saatu öljymäinen tuote tislattiin atseotrooppisesti bentseenillä 3 kertaa. Jäännös liuotettiin 48 ml:aan vedetöntä metanolia. Tähän liuokseen lisättiin 10 0,144 ml 5,22N natriummetoksidia ja saatua seosta sekoitettiin 3,5 tuntia argonil- makehässä huoneenlämpötilassa. Saadun reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 7 lisäämällä etikkahappoa ja seos väkevöitiin. Jäännökseen lisättiin 50 ml etyyliasetaattia ja saatu seos pestiin kertaalleen 5 mi llä vettä ja sitten suolavettä, kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 1,2 g diolia. Näin saatu dioli puhdistettiin pylväskro-15 matografialla (Lobar-pylväs, tyyppi B, jota on kaupallisesti saatavilla yhtiöstä Merck & Co., Inc., eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 3:1), jolloin saatiin 240 mg kysymyksessä olevaa tuotetta.
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen: 20 [a]D23=+67,73° (C=3,36, CHC13) IR (nestekalvomenetelmä): 3350, 2950, 2920, 2860, 1740, 1595, 1440, 1360, 1295, 1250, 1190, 1160, 965, 925, 885, 860, 835, 745 cm'1 25 NMR (400 MHz, CDCI3, 5): 0,90 (6H, m), 1,15 (1H, m), 1,20-1,60 (6H, m), 1,90 (1H, m), 2,35 (1H, q, J=8,3 Hz), 2,65 (2H, m), 2,88 (1H, t, J=7,0 Hz), 3,40 (1H, t, J-8,8 Hz), 3,65 (3H, s), 3,88 (1H, dd, J=14,l Hz, 6,8 Hz), 4,20 (1H, dd, J=15,6 Hz, 1,0 Hz), 5,08 (1H, m), 5,52 (1H, dd, J=I5,1 Hz, 7,3 Hz), 5,60 (1H, dd, J=15,l Hz, 8,3 Hz), 6,73 30 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,92 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,97 (1H, d, J=7,3 Hz) ;. MASS (EI-menetelmä, m/e): 402 (M+) 102066 122
Esimerkki 11 17-(S)-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (54) f ^COOMe HO · \ 5 OH Me m) 17 ml:aan metanolia liuotettiin 160 mg 17-(S)-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-10 fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä ja sitten siihen lisättiin 4,45 ml IN natriumhydrok- sidiaja saatua seosta sekoitettiin 18 tuntia argonilmakehässä huoneenlämpötilassa. Näin saatu reaktioseos väkevöitiin ja jäännös jäähdytettiin jäävedessä. Jäännökseen lisättiin 4,45 ml IN kloorivetyhappoa pH:n säätämiseksi arvoon 4 ja sitten seos uutettiin 3 kertaa etyyliasetaatilla. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kertaal-15 leen 5 ml:lla vettä ja sitten suolavettä, kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 120 mg kysymyksessä olevaa yhdistettä. Tämä yhdiste kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 90 mg puhdasta yhdistettä.
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen: 20 [a]D23=+72,88° (C=2,32, CHC13) sp. 61-63 °C IR (KBr-menetelmä): 3650-2200, 1705, 1595, 1450, 1420, 1345, 1305, 1270, 1205, 1150, 1080, 1025, 25 975, 950, 925, 862, 745 cnr1 NMR (400 MHz, CDCI3, 5): 1,90 (6H, m), 1,15 (1 H, m), 1,20-1,55 (6H, m), 1,90 (1 H, m), 2,30 (1 H, q, J=8,3 Hz), 2,62 (3H, m), 2,85 (2H, m), 3,35 (1H, t, J=8,8 Hz), 3,83 (1H, dd, J= 15,2 Hz, 6,4 Hz), 4,17 (1H, dd, J=14,2 Hz, 6,9 Hz), 5,04 (1H, m), 5,45 (1H, dd, 30 J= 15,1, 7,3 Hz), 5,55 (1H, dd, J=15,l Hz, 8,8 Hz), 6,71 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,86 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,90 (1H, d, J=7,3 Hz) MASS (EI-menetelmä, m/e): 388 (M+) 123 102066
Korkean erotuskyvyn massaspektri:
Laskettu (C23H32O5, M+) :388,2250
Mitattu (M+) :388,2240 5 Esimerkki 12 15-syklopentyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-nie-tyyliesteri (55) ja sen 15-epimeeri (56) f ^COOMe p ^-COOMe hö Hb
10 OH OH
(55) (56) 10 ml: aan metanolia liuotettiin 1,10 g 15-syklopentyyli-15-okso- 2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11 -15 asetaattia ja sitten siihen lisättiin 1,45 g seriumkloridiheptahydraattia. Seokseen lisättiin 98,0 mg natriumboorihydridiä jäävedessä jäähdyttäen ja sekoittaen ja saatua seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 10 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaattivesiliuosta ja saatu seos väkevöitiin. Jäännökseen lisättiin 50 ml vettä ja saatu seos uutettiin 3 kertaa 50 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaa-20 niset kerrokset yhdistettiin, pestiin vedellä ja suolavedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 1,09 g öljymäistä tuotetta. Saatu öljymäinen tuote liuotettiin 10 ml:aan vedetöntä metanolia. Tähän liuokseen lisättiin 104 μΐ 4,89N natriummetoksidia ja saatua seosta sekoitettiin 2,5 tuntia argonil-makehässä huoneenlämpötilassa. Näin saadun reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 25 4 lisäämällä etikkahappoa. Seoksen väkevöimisen jälkeen siihen lisättiin 50 ml vet- : tä ja se uutettiin 3 kertaa 30 ml. 11a etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistet tiin, pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaattivesiliuoksella, vedellä ja suolavedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 980 mg öljymäistä tuotetta. Saatu öljymäinen tuote puhdistettiin pylväskromatogra-30 fialla (Lobar-pylväs, tyyppi B, jota on kaupallisesti saatavilla yhtiöstä Merck &
Co., Inc., eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 6:1), jolloin saatiin ensiksi 171 mg (saanto 17%) 15-syklopentyyli-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor- 124 102066 4.8- inter-m-fenyleeni-pGi2-metyyliesteriä, jonka poolisuus oli vähäinen. Sitten saatiin 429 mg (saanto 44 %) 15-syklopentyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor- 4.8- inter-m-fenyleeni-pGl2-metyyliesteriä, joka oli erittäin polaarinen.
5 Seuraavat tiedot vahvistivat näiden tuotteiden rakenteen: 15-syklopentyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-me- tyyliesteri
sp. 114,0-116,0 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani= 1:2) 10 IR (KBr-menetelmä): 3390, 3300, 2950, 2860, 1740, 1590, 1480, 1450, 1440, 1420, 1370, 1350, 1330, 1300, 1260, 1250, 1240, 1200, 1190, 1180, 1160, 1120, 1100, 1070, 1020, 980, 960, 910, 880, 860, 840, 820, 780, 750, 620, 600, 580, 520, 500 cm"1 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 15 1,21-1,32 (1H, bs), 1,33-1,45 (1H, bs), 1,52-1,75 (5H, m), 1,77-1,88 (1H, bs), 1,92-2,05 (2H, m), 2,42 (1H, dd, J=15,9 Hz, 8,1 Hz), 2,59-2,72 (3H, m), 2,85-2,94 (2H, m), 3,43 (1H, t, J=8,5 Hz), 3,66 (3H, s), 3,86-3,95 (2H, m), 5,07-5,15 (1H, m), 5,56-5,68 (2H, m), 6,76 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,93-7,02 (2H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 386 (M+) 20 Korkean erotuskyvyn massaspektri:
Laskettu (C23H30O5, M+) :386,2097
Mitattu (M+) :386,2070
15-syklopentyyli-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri 25 sp. 105,5-116,0 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti) IR (KBr-menetelmä).
3500, 3280, 3180, 2950, 2900, 2870, 1720, 1705, 1670, 1600, 1500, 1480, 1450, 1400, 1410, 1350, 1310, 1300, 1270, 1250, 1210, 1200, 1150, 1110, 1090, 1060, 30 1030, 1005, 990, 970, 940, 900, 880, 860, 830, 780, 740, 700, 670, 620, 600, 550, : 520,500,470 cm'1 NMR (400 MHz, CDCI3, 6): 1,23-1,33 (1H, bs), 1,35-1,46 (1H, bs), 1,51-1,72 (5H, m), 1,77-1,88 (1H, bs), 1,95-2,08 (2H, m), 2,47-2,55 (1H, m), 2,85-2,94 (2H, m), 3,50 (1H, t, J=8,3 Hz), 35 3,66 (3H, s), 3,92-3,99 (2H, m), 5,12-5,19 (1H, m), 5,65-5,76 (2H, m), 6,77 (1H, t, J=7,6 Hz), 6,96-7,06 (2H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 386 (M+) ,25 102066
Korkean erotuskyvyn massaspektri:
Laskettu (C23H30O5, M+) :386,2097
Mitattu (M+) :386,2098 5 Esimerkki 13 15-syklopentyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (57) [ ^ COOMe O.
ά, \ssy\L
OH
10 (57) 5 ml:aan metanolia liuotettiin 122 mg 15-syklopentyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-no-nanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin 1,5 ml 15 IN natriumhydroksidia ja saatua seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Näin saadun reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 4 lisäämällä IN kloorivetyhap-poa. Seokseen lisättiin 30 ml vettä ja seos uutettiin 3 kertaa 30 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin vedellä ja suolavedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 114 mg (saanto 97 %) 20 15-syklopentyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2:a puhtaana tuotteena.
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen: sp. 151,0-152,5 °C
25 (Uudelleenkiteytysliuotin: asetoni :n-heksaani=5:7) : IR (KBr-menetelmä): 3400, 3300, 3050, 2950, 2860, 1720, 1705, 1690, 1600, 1480, 1450, 1410, 1370, 1350, 1330, 1300, 1290, 1260, 1250, 1240, 1210, 1190, 1160, 1120, 1100, 1080, 1020, 1000, 980, 960, 910, 895, 860, 840, 820, 780, 770, 740, 700, 620, 600, 560, 30 520, 505 cm-1 NMR (400 MHz, CDCI3, 6): 102066 126 0,85-0,94 (1H, m), 1,22-1,35 (2H, m), 1,35-1,47 (1H, m), 1,51-1,73 (5H, m), 1,77- 1,87 (1H, bs), 1,93-2,06 (2H, m), 2,45 (1H, dd, J=14,9 Hz, 7,1 Hz), 2,57-2,76 (3H, m), 2,84-2,99 (2H, m), 3,45 (1H, t, J=8,3 Hz), 3,88-3,97 (2H, m), 5,08-5,16 (1H, m), 5,58-5,70 (2H, m), 6,76 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,94-7,02 (2H, m) 5 MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 372 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri:
Laskettu (C22H28O5, M+) :372,1937
Mitattu (M+) :372,1944 10 Esimerkki 14 15-sykloheksyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-me-tyyliesteri (58) ja sen 15-epimeeri (59) f ^COOMe p ^COOMe : rio : HO i
15 ÖH OH
(58) (59) 10 ml:aan metanolia liuotettiin 1,04 g 15-sykloheksyyli-15-okso-20 2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11 -ase- taattia ja sitten siihen lisättiin 1,32 g seriumkloridiheptahydraattia. Seokseen lisättiin sekoittaen ja jäävedessä jäähdyttäen 90 mg natriumboorihydridiä ja saatua seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 10 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaattivesiliuosta ja saatu seos väkevöitiin. Jäännökseen 25 lisättiin 50 ml vettä ja seos uutettiin 3 kertaa 50 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin vedellä ja suolavedellä, kuivattiin vedettömällä nat-riumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 1,01 g öljymäistä tuotetta. Saatu öljy-mäinen tuote liuotettiin 10 ml:aan vedetöntä metanolia. Tähän liuokseen lisättiin 88 μΐ 5,22N natriummetoksidia ja saatua seosta sekoitettiin 2,5 tuntia argonilmake-30 hässä huoneenlämpötilassa. Näin saadun reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 4 lisäämällä etikkahappoa. Seoksen väkevöinnin jälkeen siihen lisättiin 50 ml vettä ja seos uutettiin 3 kertaa 30 milliä etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaattivesiliuoksella, vedellä ja suolavedellä, 127 102066 kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 912 mg öljymäistä tuotetta. Saatu öljymäinen tuote puhdistettiin pylväskromatografialla (Lobar-pylväs, jota on kaupallisesti saatavilla yhtiöstä Merck & Co., Inc., eluentti: etyyliasetaatti :sykloheksaani = 6:1), jolloin ensiksi saatiin 390 mg (saanto 43 %) 5 15-sykloheksyyli-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni- PGl2-metyyliesteriä, jonka poolisuus oli vähäinen. Sitten saatiin 439 mg (saanto 48 %) 15-sykloheksyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-feny leeni-PGl2-metyyliesteriä, joka oli erittäin polaarista.
10 Seuraavat tiedot vahvistivat näiden tuotteiden rakenteen: 15-sykloheksyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-feny leeni-PGl2~me- tyyliesteri
sp. 114,5-115,5 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani:5:4) 15 IR (KBr-menetelmä): 3390, 2910, 2850, 1725, 1590, 1480, 1440, 1365, 1340, 1320, 1300, 1280, 1260, 1250, 1230, 1200, 1180, 1150, 1140, 1110, 1095, 1065, 1040, 1020, 990, 975, 950, 890, 860, 830, 820, 800, 795, 750, 740, 700, 620, 600, 560, 510, 490 cm'1 NMR (400 MHz, CDC13, 5): 20 0,94-1,07 (2H, m), 1,10-1,32 (3H, m), 1,35-1,48 (1H, bs), 1,54-1,92 (5H, m), 1,93- 2,05 (1H, m), 2,39-2,48 (1H, m), 2,60-2,72 (3H, m), 2,84-2,96 (2H, m), 3,44 (1H, t, J=8,5 Hz), 3,66 (3H, s), 3,83-3,96 (2H, m), 5,12 (1H, dd, J=14,2, 7,3 Hz), 5,55- 5,69 (2H, m), 6,76 (1H, t, J=7,6 Hz), 6,94-7,02 (2H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 400 (M+) 25 Korkean erotuskyvyn massaspektri:
Laskettu (C24H32O5, M+) :400,2250
Mitattu (M+) :400,2237
15-sykloheksyyli-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri 30 sp. 107,0-108,0 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n.heksaani = 3:1) IR (KBr-menetelmä): 3300, 2980, 2920, 2850, 1735, 1600, 1480, 1450, 1420, 1360, 1350, 1330, 1310, 1260, 1220, 1210, 1180, 1160, 1130, 1095, 1080, 1065, 1050, 1040, 1000, 975, 35 960, 910, 890, 870, 860, 840, 815, 790, 780, 765, 745, 660, 560, 530, 500, 490 cm* 1 128 102066 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 0,95-1,08 (2Η, m), 1,08-1,32 (3Η, m), 1,37-1,48 (1H, bs), 1,64-1,92 (5H, m), 1,96- 2,05 (1H, m), 2,46-2,55 (1H, m), 2,57-2,72 (3H, m), 2,83-2,96 (2H, m), 3,49 (1H, t, J=8,3 Hz), 3,66 (3H, s), 3,86-3,98 (2H, m), 5,11-5,19 (1H, m), 5,60-5,72 5 (2H, m), 6,77 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,97 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,01 (1H, d, J=7,3 Hz) MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 400 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri:
Laskettu (C24H32O5, M+) :400,2250
Mitattu (M+) :400,2263 10
Esimerkki 15 15-sykloheksyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2 (60)
{ \cOOH
/°\X\ HO ^
15 OH
(60) 10 ml:aan metanolia liuotettiin 96,2 mg 15-sykloheksyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-20 nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11-asetaattia. Tähän liuokseen lisättiin 2,0 ml IN natriumhydroksidia ja saatua seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Näin saadun reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 4 lisäämällä IN kloorivetyhappoa. Seokseen lisättiin 30 ml vettä ja seos uutettiin 3 kertaa 30 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin vedellä ja suolavedellä ja 25 väkevöitiin, jolloin saatiin 187 mg (saanto 99 %) 15-sykloheksyyli- 2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2:a puhtaana tuotteena.
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen: sp. 125,5-127,0 °C
30 (Uudelleenkiteytysliuotin: asetoni:n-heksaani= 10:1) 129 102066 IR (KBr-menetelmä): 3410, 2920, 2850, 1700, 1600, 1480, 1450, 1405, 1370, 1345, 1310, 1260, 1220, 1190, 1169, 1120, 1100, 1075, 1030, 1000, 980, 960, 890, 860, 765, 740, 700, 650, 600 cm"* 5 NMR (400 MHz, DMSO-d^, δ): 0,92-1,07 (2H, m), 1,10-1,32 (3H, m), 1,34-1,45 (1H, m), 1,62-1,82 (4H, m), 1,87- 1,99 (2H, m), 2,27-2,38 (1H, m), 2,57-2,73 (3H, m), 2,81-2,93 (2H, m), 3,39 (1H, t, J=9,0 Hz), 3,75-3,89 (2H, m), 5,09 (1H, dd, J=15,l, 7,3 Hz), 5,52-5,63 (2H, m), 6,74 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,95 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,98 (1H, d, J=7,3 Hz) 10 MASS (El-menetelmä, m/e): 386 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri:
Laskettu (C23H30O5, M+) :386,2013
Mitattu (M+) :386,2064 15 Esimerkki 16 16-sykloheksyyli-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyy-liesteri (64) ja sen 15-epimeeri (62) r'^^COOMe r^^COOMe ^ ΓΛ J, ("} J, 20 oh oh (61) (62) 60 ml:aan metanolia liuotettiin 1,17 g (2,58 mmol) 16-sykloheksyyli-15-okso-25 2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11-ase- taattia. Sekoittaen ja jäävedessä jäähdyttäen tähän liuokseen liuotettiin 964 mg (2,58 mmol) seriumkloridiheptahydraattia ja sitten siihen lisättiin 147 mg (3,87 mmol) natriumboorihydridiä ja saatua seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 20 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaattivesi-30 liuosta ja saatu seos väkevöitiin. Jäännökseen lisättiin 30 ml vettä ja 100 ml etyyliasetaattia ja seos suodatettiin. Sakka pestiin 3 kertaa 30 millä etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kertaalleen 30 millä vettä ja sitten suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 1,14 g 130 102066 öljymäistä tuotetta. Saatu öljymäinen tuote liuotettiin 250 ml:aan vedetöntä meta-nolia. Tähän liuokseen lisättiin 0,12 ml (0,63 mmol) 5,22N natriummetoksidia argonilmakehässä ja sekoittaen huoneenlämpötilassa ja saatua seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 0,05 ml etikka-5 happoa ja seos väkevöitiin. Tähän jäännökseen lisättiin 20 ml vettä ja seos uutettiin 2 kertaa 50 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kertaalleen 20 ml:lla vettä ja kerran 20 ml:lla suolavettä, kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla ja väkevöitiin. Näin saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla (Lobar-pylväs, jota on kaupallisesti saatavilla yhtiöstä Merck & Co., Inc., eluentti: 10 etyyliasetaatti:sykloheksaani = 2:1), jolloin ensiksi saatiin 494 mg (saanto 47,7 %) 16-sykloheksyyli-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, jonka poolisuus oli vähäinen. Sitten saatiin 421 mg (saanto 40,7 %) 16-sykloheksyyli-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyli-esteriä erittäin poolisista fraktioista.
15
Seuraavat tiedot vahvistivat näiden tuotteiden rakenteen: 16-sykloheksyyli-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyy-liesteri
sp. 94,8-95,5 °C
20 (Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani=2:l) IR (KBr-menetelmä): 3370, 2920, 2840, 1730, 1595, 1440, 1340, 1325, 1290, 1250, 1185, 1170, 1150, 1090, 1080, 1030, 1010, 960, 885, 830, 785, 760, 740, 615 cnr 1 NMR (400 MHz, CDCI3, 6): 25 0,9-1,85 (15H, m), 1,98 (1H, ddd, J=4,9, 8,5, 13,7 Hz), 2,42 (1H, q, J=8,5 Hz), 2,6-2,7 (3H, m), 2,85-2,95 (2H, m), 3,43 (1H, t, J=8,5 Hz), 3,66 (3H, s), 3,92 (1H, dt, J=5,9, 8,5 Hz), 4,24 (1H, q, J=6,5 Hz), 5,12 (1 H, ddd, J=4,9, 7,3, 8,5 Hz), 5,58 (1H, dd, J=6,5, 15,2 Hz), 5,64 (1H, dd, J=8,5, 15,2 Hz), 6,76 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,96 (1 H, d, J=7,3 Hz), 6,98 (1 H, d, J=7,3 Hz) 30 MASS (EI-menetelmä, m/e): 414 (M+)
Alkuaineanalyysi C H
Laskettu (C25H34O5) 72,43 8,27
Mitattu 72,43 8,33 16-sykloheksyyli-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-pGi2-metyyli-esteri
sp. 77,2-78,5 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani=2:1) 131 102066 IR (KBr-menetelmä): 3350, 2920, 2850, 1735, 1600, 1480, 1450, 1420, 1365, 1350, 1260, 1220, 1210, 1180, 1165, 1090, 1070, 1040, 1000, 970, 950, 930, 865, 845, 780, 770, 745, 660 cm"l 5 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 0,9-1,9 (15H, m), 2,02 (1H, ddd, J=4,9, 7,8, 13,7 Hz), 2,45-2,55 (1H, m), 2,55-2,7 (3H, m), 2,85-3,0 (2H, m), 3,5 (1H, t, J=8,4 Hz), 3,66 (3H, s), 3,9-4,0 (1H, m), 4,2-4,3 (1H, m), 5,16 (1H, ddd, J=4,9, 7,3, 8,4 Hz), 5,6-5,75 (2H, m), 6,77 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,97 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,01 (1H, d, J=7,3 Hz) 10 MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 414 (M+)
Alkuaineanalyysi C H
Laskettu (C25H34O5) 72,43 8,27
Mitattu 72,50 8,34
Esimerkki 17 16-sykloheksyyli-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (63) 15
f^^^COOH
(£0 /
OH
(63) 20 25 ml.aan metanolia liuotettiin 317 mg (0,77 mmol) 16-sykloheksyyli- 2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin 6,2 ml (6,13 mmol) 0,986N natriumhydroksidia sekoittaen ja jäähdyttäen ja saatua seosta sekoitettiin 5 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 6,2 ml (6,2 mmol) IN kloorivetyhappoa ja seos väkevöi-25 tiin. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 20 ml vettä ja seos uutettiin 2 kertaa 50 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kerran 10 ml:lla vettä ja 10 ml.lla suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöi-tiin. Näin saatu jäännös kiteyttiin uudelleen 1,0 ml:sta etyyliasetaattia ja 0,5 ml:sta 132 102066 n-heksaania, jolloin saatiin 234 mg (saanto 76,3 %) 16-sykloheksyyli- 2.5.6.7.17.18.19.20- oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2:a värittöminä kiteinä.
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen:
5 sp. 135,5-136,8 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani=2:1) IR (KBr-menetelmä): 3380, 2920, 2840, 1720, 1695, 1590, 1435, 1400, 1320, 1270, 1185, 1150, 1075, 1025, 955, 880, 850, 820, 755, 735, 610 cnr1 10 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 0,9-1,85 (13H, m), 1,95 (1H, ddd, J=5,0, 8,6, 14,1 Hz), 2,36 (1H, q, J=8,6 Hz), 2,55-2,8 (3H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,39 (1H, t, J=8,6 Hz), 3,88 (1H, dt, J=6,l, 8,6 Hz), 4,21 (1H, q, J=6,9 Hz), 5,09 (1H, ddd, J=5,0, 7,3, 8,6 Hz), 3,5-5,2 (2H, m), 5,53 (1H, dd, J=6,9, 15,3 Hz), 5,59 (1H, dd, J=8,6, 15,3 Hz), 6,74 (1H, t, 15 J=7,3 Hz), 6,93 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,97 (1H, d, J=7,3 Hz) MASS (EI-menetelmä, m/e): 400 (M+)
Alkuaineanalyysi C H
Laskettu (C24H32O5) 71,97 8,05
Mitattu 71,77 8,05
Esimerkki 18 20 16-sykloheksyyli-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (M)
p ^ COOH
O JL
• .
25 (64) 30 ml:aan metanolia liuotettiin 368 mg (0,89 mmol) 16-sykloheksyyli- 15-epi- 2.5.6.7.17.18.19.20- oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin 7,2 ml (7,11 mmol) 0,986N natriumhydroksidia sekoittaen ja 30 jäähdyttäen ja saatua seosta sekoitettiin 5 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatuun 102066 reaktioseokseen lisättiin 7,2 ml (7,2 mmol) IN kloorivetyhappoa ja seos väkevöi-tiin. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 20 ml vettä ja seos uutettiin 2 kertaa 50 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kerran 10 ml:lla vettä ja sitten 10 ml:lla suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja vä-5 kevöitiin. Näin saatu jäännös kiteytettiin uudelleen 1 mlrsta etyyliasetaattia ja 0,5 ml:sta n-heksaania, jolloin saatiin 274 mg (saanto 77 %) 16-sykloheksyyli-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2:a värittöminä kiteinä.
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen:
10 sp. 119,7-120,9 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani=2:1) IR (KBr-menetelmä): 3300, 2950, 2840, 1720, 1650, 1590, 1470, 1440, 1380, 1340, 1250, 1210, 1180, 1135, 1080, 1050, 1035, 990, 960, 935, 915, 890, 850, 825, 780, 740, 635, 15 610 cm‘l NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 0,8-1,85 (13H, m), 1,99 (1H, ddd, J=4,9, 8,1, 15,7 Hz), 2,4-2,5 (1H, m), 2,55-2,8 (3H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,47 (1H, t, J=8,4 Hz), 3,94 (1H, dt, J=5,9, 8,1 Hz), 4,2- 4,3 (1H, m), 4,5-5,0 (2H, m), 5,13 (1H, ddd, J=4,9, 7,3, 8,4 Hz), 5,6-5,75 (2H, m), 20 6,76 (1 H, t, J=7,3 Hz), 6,95-7,05 (2H, m) MASS (El-menetelmä, m/e): 400 (M+)
Alkuaineanalyysi C H
Laskettu (C24H32O5) 71,97 8,05
Mitattu 71,79 8,02
Esimerkki 19 25 17-sykloheksyyli-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m- fenyleeni-PGl2-metyyliesteri (65) ja sen 15-epimeeri (66) " ] J ^COOMe p ^COOMe o o
OH OH
30 (65) (66) ,34 102066 20 ml:aan metanolia liuotettiin 1,3262 g (2,67 nunol) 17-sykloheksyyli-16,16-di-metyyli-15-okso-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyylies-teriä, 11-asetaattia ja sitten siihen liuotettiin 1,194 g (3,20 mmol) seriumtrikloridi-heptahydraattia. Sekoittaen ja jäävedessä jäähdyttäen seokseen lisättiin 56,2 mg 5 (1,34 mmol) natriumboorihydridiä. Kun saatua seosta oli sekoitettu 10 minuuttia, siihen lisättiin 25 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaattivesiliuosta ja saatua seosta sekoitettiin 10 minuuttia huoneenlämpötilassa. Näin saatu reaktioseos suodatettiin imusuodattimella seliitin läpi ja jäännös pestiin 200 ml.lla etyyliasetaattia. Kun sakka oli väkevöity, saatu jäännös uutettiin 3 kertaa 20 ml :11a etyyliasetaattia. Or-10 gaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 50 ml:lla suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla (15 g) ja väkevöitiin, jolloin saatiin 1,4202 g öljymäistä tuotetta.
Sitten saatu öljymäinen tuote tislattiin atseotrooppisesti bentseenillä ja saatu jäännös liuotettiin 20 ml:aan vedetöntä metanolia. Tähän liuokseen lisättiin 0,05 ml 15 (0,267 mmol) 5,22N natriummetoksidia ja saatua seosta sekoitettiin 2 tuntia argon- ilmakehässä huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 0,1 ml etikkahappoa. Kun seos oli väkevöity, jäännökseen lisättiin 15 ml vettä ja saatu liuos uutettiin 3 kertaa 15 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 40 ml :11a suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla (15 g) ja vä-20 kevöitiin, jolloin saatiin 1,3177 g öljymäistä tuotetta. Saatu öljymäinen tuote puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli, eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 1:1), jolloin ensiksi saatiin 558,0 mg (1,22 mmol) 17-sykloheksyyli-16,16-dime-tyyli-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, jonka poolisuus oli vähäinen (saanto 46 %). Tämä tuote kiteytettiin uudelleen etyy-25 liasetaatti/sykloheksaanista (1:1), jolloin saatiin värittömiä, neulamaisia kiteitä. Sitten saatiin 565,6 mg (1,24 mmol) 17-sykloheksyyli-16,16-dimetyyli- 2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä erittäin poo-lisista fraktioista (saanto 47 %). Tämä tuote kiteytettiin uudelleen etyyli/syklohek-saanista (1:1), jolloin saatiin värittömiä, neulamaisia kiteitä.
30
Seuraavat tiedot vahvistivat näiden tuotteiden rakenteen: 17-sykloheksyyli-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri sp. 107-107,5 °C 35 IR (KBr-menetelmä): 3350, 2920, 2850, 1732, 1592, 1441, 1361, 1330, 1292, 1263, 1190, 1168, 1095, 1088, 1031, 1014, 992, 965, 950, 884, 860, 743, 615 cm'1 135 102066 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 0,90 (3H, s), 0,92 (3H, s), 0,95-1,42 (8H, m), 1,55-1,84 (7H, m), 1,94-2,03 (1H, m), 2,41-2,52 (1H, m), 2,58-2,71 (3H, m), 2,85-2,96 (2H, m), 3,47 (1H, t, J=8,3 Hz), 3,66 (3H, s), 3,81-3,86 (1H, m), 3,92-3,97 (1H, m), 5,11-5,20 (1H, m), 5 5,61-5,72 (2H, m), 6,76 (1H, t, J=7,33 Hz), 6,95-7,01 (2H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 456 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri:
Laskettu (C28H40O5, M+) :456,2876
Mitattu (M+) :456,2845 10 17-sykloheksyyli-16,l 6-dimetyyli-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri sp. 108,5-109 °C IR (KBr-menetelmä): 3300, 2910, 2850, 1725, 1660, 1590, 1439, 1360, 1339, 1303, 1265, 1220, 1192, 15 1182, 1144, 1055, 1019, 980, 952, 891, 863, 835, 806, 760, 740, 700, 615 cm'1 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 0,90 (3H, s), 0,92 (3H, s), 0,96-1,42 (8H, m), 1,48-1,78 (7H, m), 1,98-2,05 (1H, m), 2,51-2,57 (1H, m), 2,59-2,72 (3H, m), 2,84-2,97 (2H, m), 3,51 (1H, t, J=8,3 Hz), 3,66 (3H, s), 3,84-3,99 (1H, m), 3,93-4,00 (1H, m), 5,12-5,19 (1H, m), 20 5,63-5,77 (2H, m), 6,77 (1H, t, J=7,33 Hz), 6,98 (1H, d, J=7,33 Hz), 7,01 (1H, d, J=7,33 Hz) MASS (EI-menetelmä, m/e): 456 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri:
Laskettu (C28H40O5, M+) :456,2876 25 Mitattu (M+) :456,2904
Esimerkki 20 17-sykloheksyyli-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-30 fenyleeni-PGl2 (67)
. * ζ CÖÖH
O iv
HO
OH
(67) '36 102066 10 ml:aan metanolia liuotettiin 330 mg (0,724 mmol) 17-sykloheksyyli-16,16-di-metyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin 2 ml (2,17 mmol) 1,06N natriumhydroksidivesiliuosta ja saatua seosta sekoitettiin 2 tuntia argonilmakehässä huoneenlämpötilassa. Kun näin 5 saatu reaktioseos oli väkevöity, siihen lisättiin 3 ml IN kloorivetyhappoa ja sitten 10 ml vettä. Saatu seos uutettiin 3 kertaa 10 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 20 ml:lla suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsul-faatilla (10 g) ja väkevöitiin, jolloin saatiin kvantitatiivisesti 320,0 mg (0,724 mmol) 17-sykloheksyyli-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-10 inter-m-fenyleeni-PGl2:a puhtaana tuotteena. Tämä tuote kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/heksaanista (1:1), jolloin saatiin värittömiä neulamaisia kiteitä.
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen: sp. 154,5-155,5 °C 15 IR (KBr-menetelmä): 3400(3650-2200), 2916, 2850, 1691, 1591, 1445, 1341, 1282, 1260, 1195, 1062, 1019, 990, 958, 921, 882, 853, 823, 804, 782, 763, 743 cm'1 NMR (400 MHz, 10% DMSO-d6-CDCl3, δ): 0,89 (3H, s), 0,92 (3H, s), 0,94-1,43 (8H, m), 1,59-1,79 (5H, m), 1,88-1,99 20 (1H, m), 2,31-2,39 (1H, m), 2,58-2,72 (3H, m), 2,84-2,93 (2H, m), 3,37-3,42 (1H, m), 3,77 (1H, d, J=7,82 Hz), 3,82-3,89 (1H, m), 3,5-4,3 (3H, brs), 5,07-5,16 (1H, m), 5,56-5,68 (2H, m), 6,74 (1H, t, J=7,32 Hz), 6,95 (1H, d, J=7,32 Hz), 6,99 (1H, d, J=7,32 Hz) MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 442 (M+) 25 Korkean erotuskyvyn massaspektri:
Laskettu (C27H3g05, M+) :442,2719
Mitattu (M+) :442,2721 137 102066
Esimerkki 21 17-sykloheksyyli-16,16-dimetyyli-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (68) 5
[ ^ COOH
Äo
OH
m 10 10 ml:aan metanolia liuotettiin 332 mg (0,728 mmol) 17-sykloheksyyli-16,16-di- metyyli-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyylieste-riä. Tähän liuokseen lisättiin 2 ml (2,18 mmol) 1,06N natriumhydroksidivesiliuosta ja saatua seosta sekoitettiin 2 tuntia argonilmakehässä huoneenlämpötilassa. Kun reaktioseos oli väkevöity, siihen lisättiin 3 ml IN kloorivetyhappoa ja sitten 10 ml 15 vettä. Seos uutettiin 3 kertaa 10 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 20 ml:lla suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla (10 g) ja väkevöitiin, jolloin saatiin 321,4 mg (0,728 mmol) 17-sykloheksyyli-16,16-dime-tyyli-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2:a puhtaana tuotteena. Tämä yhdiste kiteytettiin uudelleen THF/sykloheksaanista (1:1), jolloin saa-20 tiin värittömiä neulamaisia kiteitä.
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen: sp. 163-164,5 °C IR (KBr-menetelmä): 25 3300 (3700-2200), 2910, 2850, 1698, 1591, 1442, 1361, 1335, 1256, 1184, 1145, 1093, 1061, 1015, 994, 961, 890, 861, 742 cm'1 NMR (400 MHz, 10% DMSO-d6-CDCl3, δ): 0,91 (3H, s), 0,93 (3H, s), 0,94-1,43 (8H, m), 1,57-1,77 (5H, m), 1,93-2,02 (1H, m), 2,40-2,50 (1H, m), 2,58-2,69 (3H, m), 2,83-2,92 (2H, m), 3,47 (1H, t, 30 J=8,3 Hz), 3,83-3,86 (1H, m), 3,92-3,98 (1H, m), 3,8-4,6 (3H, brs), 5,10-5,18 (1H, m), 5,69-5,80 (2H, m), 6,75 (1H, t, J=7,33 Hz), 6,97-7,02 (2H, m) MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 442 (M+) 138 102066
Korkean erotuskyvyn massaspektri:
Laskettu (C27H28O5, M+) :442,2719
Mitattu (M+) :442,2726 5 Esimerkki 22 15-fenyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyylies-teri (69) ja sen 15-epimeeri (70) ^^^COOMe f^^^COOMe
P JL p^^JL
03¾
HO HO I
10 OH
(62) (70) 40 ml :aan metanolia liuotettiin 1,9953 g 15-fenyyli-15-okso-15 2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11-asetaattia ja sitten siihen liuotettiin 2,571 g seriumkloridiheptahydraattia. Tähän liuokseen lisättiin sekoittaen ja jäävedessä jäähdyttäen 209 mg natriumboorihydri-diä ja saatua seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 20 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaattivesiliuosta ja saatu seos väkevöitiin.
20 Jäännökseen lisättiin 50 ml vettä ja liuos uutettiin 3 kertaa 40 ml :11a etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kerran 60 ml :11a vettä ja kerran 60 ml:lla suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 2,0855 g öljymäistä tuotetta. Näin saatu jäännös liuotettiin 20 ml:aan metanolia. Tähän liuokseen lisättiin 0,04 ml 4,89N natriummetoksidia ja saatua 25 seosta sekoitettiin 15 minuuttia huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 0,1 ml etikkahappoa. Kun seos oli väkevöity, jäännökseen lisättiin 40 ml vettä ja liuos uutettiin 3 kertaa 40 ml :11a etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 100 ml:lla vettä ja sitten suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 1,6987 g öljymäistä tuotetta. Saatu 30 öljymäinen tuote puhdistettiin pylväskromatografialla (Lobar-pylväs, tyyppi B, jota on kaupallisesti saatavilla yhtiöstä Merck & Co., Inc., eluentti: etyyliasetaatti :syk-loheksaani = 6:1), jolloin ensiksi saatiin 733,9 mg (saanto 40,5 %) 15-fenyyli-15- „ 102066 epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, jonka poolisuus oli vähäinen. Sitten saatiin 774,8 mg (saanto 42,8 %) 15-fenyyli- 2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä erittäin poolisista fraktioista.
5
Seuraavat tiedot vahvistivat näiden tuotteiden rakenteen: 15-fenyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyylies-teri
sp. 117,5-118 °C
10 (Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani=2:1) IR (KBr-menetelmä): 3255, 2902, 1730, 1590, 1446, 1424, 1360, 1260, 1224, 1198, 1164, 1105, 1064, 1038, 1005, 988, 956, 921, 884, 860, 786, 763, 754, 743, 703, 554 crn'l NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 15 1,95-2,02 (1H, m), 2,34-2,35 (1H, m), 2,40-2,42 (1H, m), 2,43-2,52 (1H, m), 2,58- 2,68 (3H, m), 2,82-2,93 (2H, m), 3,47 (1H, t, J=8,43 Hz), 3,65 (3H, s), 3,93-4,00 (1H, m), 5,08-5,17 (1H, m), 5,23-5,28 (1H, m), 5,75-5,87 (2H, m), 6,71 (1H, t, J=7,33 Hz), 6,88 (1H, d, J=7,33 Hz), 6,95 (1H, d, J=7,33 Hz), 7,27-7,41 (5H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 394 (M+)
Alkuaineanalyysi C H
Laskettu (C24H26O5) 73,08 6,64
Mitattu 72,97 6,56 20 15-fenyyli-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-
metyyliesteri sp. 119,5 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani=5:1) IR (KBr-menetelmä): 25 3320, 2951, 2948, 2930, 2905, 1738, 1690, 1619, 1442, 1359, 1290, 1263, 1245, 1193, 1148, 1070, 972, 959, 926, 864, 859, 840, 768, 746, 709, 626 cnr1 NMR (400 MHz, CDCI3, 5): 1,80-1,82 (1H, m), 1,98-2,08 (2H, m), 2,51-2,69 (4H, m), 2,83-2,94 (2H, m), 3,53 (1H, t, J=8,24 Hz), 3,65 (3H, s), 3,95-4,01 (1H, m), 5,13-5,18 (1H, m), 5,24-5,27 30 (1H, m), 5,77-5,89 (2H, m), 6,74 (1H, t, J=7,33 Hz), 6,95-6,98 (2H, m), 7,28-7,41 (5H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 394 (M+)
Alkuaineanalyysi C H
Laskettu (C24H26O5) 73,08 6,64
Mitattu 72,95 6,70
Esimerkki 23 140 102066 15-fenyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (71)
f COOK
° JL
οχχ>] HO j
5 OH
Oi) 14 ml:aan metanolia liuotettiin 304,4 mg 15-fenyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nona-10 nor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin 3,86 ml IN natriumhydroksidia ja saatua seosta sekoitettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 3,86 ml IN kloorivetyhappoa ja sitten 70 ml vettä ja saatu seos uutettiin 3 kertaa 40 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kerran 70 ml:lla vettä ja sitten suolavettä, kuivattiin vedettömäl-15 lä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 292,4 mg (saanto 100 %) kysymyksessä olevaa yhdistettä puhtaana tuotteena.
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen: sp. 124-125 °C
20 (Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:sykloheksaani=2:l) IR (KBr-menetelmä): 3410(3660-2100), 2960, 2930, 1695, 1590, 1442, 1298, 1243, 1208, 1184, 1107, 1068, 1035, 1002, 951, 858, 742, 698 cm-1 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 25 1,98-2,05 (1H, m), 2,50-2,77 (5H, m), 2,81-2,97 (3H, m), 3,49 (1H, t, J=8,06 Hz), *· 3,96-4,01 (1H, m), 5,10-5,15 (1H, m), 5,23-5,27 (1H, m), 5,75-5,87 (2H, m), 6,71 (1H, t, J=7,33 Hz), 6,95 (1H, d, J=7,33 Hz), 6,90 (1H, d, J=7,33 Hz), 7,27-7,41 (5H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 380 (M+) 30 Korkean erotuskyvyn massaspektri:
Laskettu (C23H24O5, M+) :380,1624
Mitattu (M+) :380,1617 141 102066
Esimerkki 24 16-fenyyli-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri (72) ja sen 15-epimeeri (73) 5 f ^COOM· ^COOMe
" i O ” A O
02) (73) 10 50 ml:aan metanolia liuotettiin 1,30 g (2,90 mmol) 16-fenyyli-15-okso- 2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11 -asetaat-tia. Tähän liuokseen liuotettiin 1,41 g (3,77 mmol) seriumkloridiheptahydraattia ja seos jäähdytettiin 0 °C:een. Seokseen lisättiin 132 mg (3,48 mmol) natriumboori-hydridiä. Kun seosta oli sekoitettu 10 minuuttia 0 °C:n lämpötilassa, siihen lisättiin 15 15 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaattivesiliuosta ja saatu seos väkevöitiin.
Jäännökseen lisättiin 30 ml etyyliasetaattia ja saoste poistettiin suodattamalla. Saoste pestiin 3 kertaa etyyliasetaatilla ja suodokset yhdistettiin, pestiin vedellä ja suolavedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 1,32 g öljymäistä tuotetta. Saatu öljymäinen tuote liuotettiin 20 ml:aan vede-20 töntä metanolia. Tähän liuokseen lisättiin 0,15 ml (0,74 mmol) 4,89N natriumme-toksidia ja saatua seosta sekoitettiin 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saadun reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 7 lisäämällä etikkahappoa. Kun seos oli väke-vöity, jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja tämä liuos pestiin kyllästetyllä natrium-vetykarbonaattivesiliuoksella ja suolavedellä, kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin 25 saatiin 1,08 g öljymäistä tuotetta. Saatu öljymäinen tuote puhdistettiin pylväskro-matografialla (Lobar-pylväs, tyyppi B, jota on kaupallisesti saatavilla yhtiöstä Merck & Co., Inc., eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 5:1), jolloin saatiin ensiksi 615 mg (saanto 52 %) 16-fenyyli-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-in-ter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, jonka poolisuus oli vähäinen. Sitten saatiin 30 393 mg (saanto 33 %) 16-fenyyli-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenylee- ni-PGl2-metyyliesteriä erittäin poolisista fraktioista.
,42 102066
Seuraavat tiedot vahvistivat näiden tuotteiden rakenteen: 16-fenyyli-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri sp. 127-127,5 °C (etyyliasetaatti) IR (KBr-menetelmä): 5 3300, 3040, 2975, 2940, 2910, 1730, 1600, 1480, 1455, 1440, 1370, 1330, 1310, 1265, 1185, 1155, 1100, 1070, 1045, 975, 950, 890, 860, 810, 790, 750, 700, 620, 530, 500 cm"1 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 1,91 (1H, ddd, J=5,6, 8,8, 13,7 Hz), 2,33 (1H, q, J=8,8 Hz), 2,45 (1H, br.s), 2,5-2,8 10 (4H, m), 2,8-3,0 (4H, m), 3,31 (1H, t, J=8,8 Hz), 3,66 (3H, s), 3,80 (1H, d, J=6,0, 8,8 Hz), 4,35 (1H, q, J=6,4 Hz), 5,05 (1H, ddd, J=5,6, 7,3, 8,8 Hz), 5,54 (1H, dd, J=8,8, 15,2 Hz), 5,60 (1H, dd, J=6,4, 15,2 Hz), 6,7-6,8 (2H, m), 6,96 (1H, dd, J=l,5, 6,8 Hz), 7,15-7,4 (5H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 408 (M+)
Alkuaineanalyysi C H
Laskettu (C25H28O5) 73,51 6,91
Mitattu 73,21 6,91 15 16-fenyyli-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyy- liesteri IR (nestekalvomenetelmä): 3400, 3030, 2950, 1730, 1600, 1450, 1370, 1260, 1200, 1100, 1070, 1030, 865, 745, 700 cm’1 20 NMR (400 MHz, CDCI3, 6): 1,76 (1H, d, J=4,4 Hz), 1,85 (1H, d, J=3,4 Hz), 1,95 (1H, ddd, J=5,2, 8,4, 13,7 Hz), 2,42 (1H, q, J=8,4 Hz), 2,5-2,9 (3H, m), 2,8-3,0 (4H, m), 3,41 (1H, t, J=8,4 Hz), 3,66 (3H, s), 3,80 (1H, dt, J=5,9, 8,4 Hz), 4,39 (1H, q, J=6,l Hz), 5,10 (1H, ddd, J=5,2, 7,3, 8,4 Hz), 5,59 (1H, dd, J=8,4, 15,6 Hz), 5,68 (1H, dd, J=6,l, 25 15,6 Hz), 6,76 (1H, t, J=7,l Hz), 6,9-7,0 (2H, m), 7,2-7,4 (5H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 408 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri:
Laskettu (C25H28O5, M+) :408,1915
Mitattu (M+) :408,1926 30
Esimerkki 25 143 102066 16-fenyyli-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (74)
f ^COOH
O JL
aBl.
^ ! [Oi
5 dH
(24) 15 ml:aan metanolia liuotettiin 248 mg (0,61 mmol) 16-fenyyli-10 2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-pGi2-metyyliesteriä. Tähän liu okseen lisättiin 3 ml IN natriumhydroksidia ja saatua seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatu reaktioseos väkevöitiin ja jäännökseen lisättiin vettä. Näin saadun seoksen pH säädettiin arvoon 4 lisäämällä IN kloorivetyhappoa ja saatu seos uutettiin 3 kertaa etyyliasetaatilla. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, 15 pestiin vedellä ja suolavedellä kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 223 mg raa- kakiteitä. Näin saadut raakakiteet kiteytettiin uudelleen 3 ml:sta etyyliasetaattia, jolloin saatiin 208 mg 16-fenyyli-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenylee-ni-PGl2:a (saanto 87 %).
20 Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen: sp. 153-153,8 °C IR (KBr-menetelmä): 3400, 3030, 2975, 2940, 1695, 1600, 1450, 1420, 1350, 1300, 1250, 1190, 1160, 1100, 1070, 1030, 1000, 970, 950, 880, 860, 830, 800, 750, 745, 700, 600, 540, 25 510 cm”l NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1,65 (1H, ddd, J=6,0, 9,9, 12,8 Hz), 2,09 (1H, q, J=7,4 Hz), 2,4-2,6 (3H, m), 2,65- 2,75 (3H, m), 2,80 (1H, dd, J=6,8, 13,2 Hz), 3,2-3,5 (1H, m), 3,6-3,8 (1H, m), 4,15-4,3 (1H, m), 4,7-4,9 (2H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 5,49 (1H, dd, J=5,9, 15,2 Hz), 30 5,55 (1H, dd, J=7,4, 15,2 Hz), 6,6,-6,7 (2H, m), 6,9-7,0 (1H, m), 7,1-7,3 (5H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 394 (M+) 144 102066
Alkuaineanalyysi C H
Laskettu (C24H26O5) 73,07 6,64
Mitattu 72,82 6,61
Esimerkki 26 16-fenyyli-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (75) 5
f ^COOH
O J*.
·*> Y μ )|
OH
05) 10 20 ml:aan metanolia liuotettiin 372 mg (0,91 mmol) 16-fenyyli-15-epi- 2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin 4,5 ml IN natriumhydroksidia ja saatua seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatu reaktioseos väkevöitiin ja jäännökseen lisättiin 5 ml vettä. Sitten seoksen pH säädettiin arvoon 4 lisäämällä IN kloorivetyhappoa 15 ja seos uutettiin 3 kertaa etyyliasetaatilla. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin vedellä ja suolavedellä, kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 355 mg 16-fenyyli-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2:a (saanto 99 %).
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen:
20 sp. 107-108 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:sykloheksaani) IR (KBr-menetelmä): 3260, 2975, 2940, 2860, 1725, 1650, 1600, 1450, 1390, 1355, 1330, 1260, 1230, 1185, 1140, 1090, 1060, 1040, 995, 965, 940, 890, 860, 785, 770, 750, 730, 695, 25 660, 620, 590, 570, 555, 520, 460 cnr1 NMR (400 MHz, CDCI3, 6): 1,95 (1H, ddd, J=5,5, 7,9, 13,7 Hz), 2,42 (1H, q, J=7,9 Hz), 2,55 (1H, dt, J=7,9, 13,7 Hz), 2,6-2,8 (2H, m), 2,8-3,0 (4H, m), 3,42 (1H, t, J=7,9 Hz), 3,81 (1H, q, J=7,9 Hz), 4,39 (1H, q, J=6,l Hz), 5,09 (1H, dt, J=5,5, 7,9 Hz), 5,57 (1H, dd, 145 102066 J=7,9, 15,4 Hz), 5,66 (1H, dd, J=6,l, 15,4 Hz), 6,76 (1H, t, J=7,7 Hz), 6,96 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,98 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,15-7,4 (5H, m) MASS (El-menetelmä, m/e): 394 (M+)
Alkuaineanalyysi C H
Laskettu (C24H26O5) 73,07 6,64
Mitattu 73,01 6,61 5 Esimerkki 27 17-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri (76) ja sen 15-epimeeri (77) p ^ COOMe ^ ^ COOMe
p JL p JL
HO HO
10 OH
(76) (77) 60 ml:aan metanolia liuotettiin 1,15 g (2,49 mmol) 17-fenyyli-15-okso-15 2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11-asetaattia.
Jäävedessä jäähdyttäen ja sekoittaen tähän liuokseen liuotettiin 390 mg (2,49 mmol) seriumkloridiheptahydraattia ja sitten siihen lisättiin 142 mg (3,74 mmol) natriumboorihydridiä. Saatua seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 20 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaattivesiliu-20 ostaja saatu seos väkevöitiin. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 30 ml vettä ja 100 ml etyyliasetaattia ja saatu seos suodatettiin. Sakka pestiin 3 kertaa 30 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kerran 30 ml:lla vettä ja sitten suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin • saatiin 1,10 g öljymäistä tuotetta. Sitten saatu öljymäinen tuote liuotettiin 25 25 ml:aan vedetöntä metanolia. Argonilmakehässä ja huoneenlämpötilassa sekoit taen siihen lisättiin 0,114 ml (0,59 mmol) 5,22N natriummetoksidia ja saatua seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 0,05 ml etikkahappoa ja saatu seos väkevöitiin. Jäännökseen lisättiin 20 ml vettä ja liuos uutettiin 2 kertaa 50 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, 30 pestiin kerran 20 ml:lla vettä ja sitten suolavettä, kuivattiin vedettömällä natrium- ,46 102066 sulfaatilla ja väkevöitiin. Näin saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla (Lobar-pylväs, tyyppi B, jota on kaupallisesti saatavilla yhtiöstä Merck & Co., Inc., eluentti: etyyliasetaattiisykloheksaani = 2:1). jolloin saatiin ensiksi 432 mg (saanto 43,2 %) 17-fenyyli-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-5 metyyliesteriä, jonka poolisuus oli vähäinen. Sitten saatiin 383 mg (saanto 38,3 %) 17-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä erittäin poolisista fraktioista.
Seuraavat tiedot vahvistivat näiden tuotteiden rakenteen: 10 17-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri
sp. 86,4-87,6 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti :n-heksaani;=2:1) IR (KBr-menetelmä): 3400, 3020, 2925, 2850, 1730, 1595, 1470, 1440, 1365, 1260, 1230, 1180, 1150, 15 1090, 1070, 1020, 970, 950, 905, 860, 820, 740, 695 cm-1 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 1,8-2,1 (4H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 2,4-2,5 (1H, m), 2,6-2,85 (5H, m), 2,85-3,0 (2H, m), 3,46 (1H, t, J=8,8 Hz), 3,66 (3H, s), 3,8-4,0 (1H, m), 4,1-4,2 (1H, m), 5,13 (1H, ddd, J=5,4, 7,3, 8,8 Hz), 5,6-5,8 (2H, m), 6,76 (1H, t, J=7,4 Hz), 6,98 20 (2H, d, J=7,4 Hz), 7,1 -7,4 (5H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 422 (M+)
Alkuaineanalyysi C H
Laskettu (C26H30O5) 73,91 7,16
Mitattu 74,03 7,05 17-fenyyli-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyy-liesteri
sp. 71,8-72,7 °C
25 (Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani=2:1) IR (KBr-menetelmä) 3340, 3020, 2960, 2920, 2860, 1730, 1595, 1490, 1445, 1415, 1355, 1300, 1250, . ' 1200, 1170, 1150, 1090, 1060, 1030, 965, 890, 855, 840, 760, 740, 715, 700 cm'1 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 30 1,65-1,7 (1H, m), 1,8-1,85 (1H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,01 (1H, ddd, J=4,9, 8,3, 13,7 Hz), 2,45-2,55 (1H, m), 2,6-2,85 (5H, m), 2,85-3,0 (2H, m), 3,49 (1H, t, J—8,5 Hz), 3,66 (3H, s), 3,9-4,0 (1H, m), 4,15-4,25 (1H, m), 5,15 (1H, ddd, J=4,9, 7,3, 8,5 Hz), 5,65-5,75 (2H, m), 6,77 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,95-7,05 (2H, m), 7,2-7,4 (5H, m) 35 MASS (EI-menetelmä, m/e): 422 (M+) 147 102066
Alkuaineanalyysi C H
Laskettu (C26H30O5) 73,91 7,16
Mitattu 74,13 7,00
Esimerkki 28 17-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (78) 5
{ ^ COOH
OH
08) 10 20 ml:aan metanolia liuotettiin 282 mg (0,668 mmol) 17-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin 5,42 ml (5,35 mmol) 0,986N natriumhydroksidia jäävedessä jäähdyttäen ja sekoittaen ja saatua seosta sekoitettiin 5 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseok-seen lisättiin 5,5 ml (5,5 mmol) IN kloorivetyhappoa ja seos väkevöitiin. Näin saa-15 tuun jäännökseen lisättiin 20 ml vettä ja saatu seos uutettiin 2 kertaa 50 ml :11a etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kerran 10 ml:11a vettä ja sitten suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Näin saatu jäännös kiteytettiin uudelleen 1 ml:sta etyyliasetaattia ja 0,5 ml: s ta n-heksaania, jolloin saatiin 165 mg (saanto 60,5 %) 17-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-20 inter-m-fenyleeni-PGl2:a värittöminä kiteinä.
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen: sp. 122,6-123,1 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani-2:1) 25 IR (nestekalvomenetelmä): 3350, 3020,2920, 1700, 1590, 1485, 1440, 1400, 1335, 1250, 1210, 1185, 1145, 1060, 1015, 995, 965, 880, 855, 830, 750, 695, 660 cm"1 NMR (400 MHz, CDCI3, 5): 1,75-2,0 (3H, m), 2,37 (1H, q, J=8,5 Hz), 2,55-2,8 (5H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,38 30 (1H, t, J=8,5 Hz), 3,86 (1H, dt, J=6,3, 8,5 Hz), 4,13 (1H, q, J=6,5 Hz), 5,07 (1H, 148 102066 ddd, J=5,4, 7,3, 8,5 Hz), 4,0-5,2 (2H, m), 5,5-5,65 (2H, m), 6,74 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,94 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,97 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,15-7,35 (5H, m) MASS (El-menetelmä, m/e): 408 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri: 5 Laskettu (C25H28O5, M+) :408,1937
Mitattu (M+) :408,1914
Esimerkki 29 10 17-fenyyli-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (79)
ς cooH
p JL
f*
OH
(79) 15 25 ml:aan metanolia liuotettiin 347 mg (0,822 mmol) 17-fenyyli-15-epi- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin jäävedessä jäähdyttäen ja sekoittaen 6,7 ml (6,6 mmol) 0,986N natri-umhydroksidia ja saatua seosta sekoitettiin 5 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin 20 saatuun reaktioseokseen lisättiin 6,6 ml (6,6 mmol) IN kloorivetyhappoa ja seos väkevöitiin. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 20 ml vettä ja saatu seos uutettiin 2 kertaa 50 ml etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kerran 10 ml:lla vettä ja sitten suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Saatu jäännös kiteytettiin uudelleen 1,5 ml:sta etyyliasetaattia ja 25 0,5 ml:sta n-heksaania, jolloin saatiin 295 mg (saanto 88,0 %) 17-fenyyli-15-epi- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2:a värittöminä kiteinä.
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen: sp. 120,6-121,3 °C
30 (Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani=2:l) 149 102066 IR (KBr-menetelmä): 3400, 2920, 2850, 1725, 1640, 1590, 1445, 1380, 1350, 1320, 1255, 1225, 1180, 1140, 1090, 1055, 1035, 945, 890, 745, 700 cm-1 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 5 1,4-1,8 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,0-2,1 (1H, m), 2,45-2,55 (1H, m), 2,61 (1H, ddd, J=6,l, 7,3, 13,7 Hz), 2,65-3,0 (6H, m), 3,50 (1H, t, J=8,4 Hz), 3,97 (1H, dt, J=6,l, 7,5 Hz), 4,15-4,25 (1H, m), 5,16 (1H, ddd, J=4,9, 7,3, 8,4 Hz), 5,65-5,75 (2H, m), 6,78 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,95-7,05 (2H, m), 7,2-7,4 (5H, m) MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 408 (M+)
Alkuaineanalyysi C H
Laskettu (C25H28O0) 73,51 6,91
Mitattu 73,67 6,84 10
Esimerkki 30 16,16-dimetyyli-17-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri (80) ja 15-epimeeri (81) 15 p ^COOMe p ^COOMe
P O JL
HO ^ H'0
OH OH
(80) (M) 20 20 ml:aan metanolia liuotettiin 1,165 g (2,373 mmol) 16,16-dimetyyli-15-okso-17- fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11 -asetaattia ja sitten siihen liuotettiin 1,33 g (3,569 mmol) seriumtrikloridiheptahyd- ’ raattia. Tähän liuokseen lisättiin jäävedessä jäähdyttäen 0,11 g (2,848 mmol) nat- riumboorihydridiä. Kun saatua seosta oli sekoitettu 20 minuuttia, siihen lisättiin 25 kyllästettyä natriumvetykarbonaattivesiliuosta ja saatua seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Näin saatu seos suodatettiin imusuodattimella seliitin läpi ja pestiin etyyliasetaatilla. Liuotin haihdutettiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin 10 ml tislattua vettä ja liuos uutettiin etyyliasetaatilla. Uutos pestiin suolavedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Etyyliasetaatti haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 150 102066 1,69 g öljymäistä tuotetta. Saatu öljymäinen tuote tislattiin atseotrooppisesti bent-seenillä (25 ml x 3) ja jäännös liuotettiin 20 ml:aan vedetöntä metanolia. Tähän liuokseen lisättiin 0,045 ml (0,237 mmol) 5,22N natriummetoksidia huoneenlämpötilassa ja saatua seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatuun 5 reaktioseokseen lisättiin 1 ml etikkahappoa. Kun liuotin oli haihdutettu alipaineessa, jäännökseen lisättiin 10 ml vettä ja saatu liuos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin suolavedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin väritön öljymäinen tuote. Saatu öljymäinen tuote puhdistettiin pylväskromatografialla (Lobar-pylväs, tyyppi B, jota on kaupallisesti 10 saatavilla yhtiöstä Merck & Co., Inc., eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 1:1), jolloin saatiin ensiksi 0,5196 g (1,157 mmol, saanto 48,8 %) 16,16-dimetyyli-17-fenyyli-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyylieste-riä, jonka poolisuus oli vähäinen. Sitten saatiin 0,4469 g (0,9948 mmol, saanto 42 %) 16,16-dimetyyli-17-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylee-15 ni-PGl2-metyyliesteriä erittäin poolisista fraktioista. Nämä yhdisteet kiteytettiin uudelleen n-heksaanista/etyyliasetaatista, jolloin saatiin värittömiä kiteitä.
Seuraavat tiedot vahvistivat näiden tuotteiden rakenteen: 16,16-dimetyyli-17-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-20 metyyliesteri sp. 111,5-113 °C IR (nestekalvomenetelmä): 3420, 3100, 3090, 3040, 2980, 2950, 2900, 1740, 1600, 1502, 1460, 1430, 1378, 1302, 1260, 1158, 1098, 1070, 1040, 1002, 970, 955, 900, 890, 865, 840, 780, 765, 25 745, 705 cm'1 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 0,85 (3H, s), 0,93 (3H, s), 1,56 (2H, s), 1,87-2,05 (1H, m), 2,48-2,54 (2H, m), 2,61-2,67 (3H, m), 2,77-2,81 (1H, m), 2,88-2,91 (2H, m), 3,44-3,48 (1H, m), 3,66 (3H, s), 3,84-3,86 (1H, m), 3,92-3,98 (1H, m), 5,10-5,16 (1H, m), 5,61-5,78 30 (2H, m), 6,74-6,78 (1H, m), 6,98-7,00 (2H, m), 7,19-7,31 (5H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 450 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri:
Laskettu (C28H34O5, M+) :450,2406
Mitattu (M+) :450,2425 35 16,16-dimetyyli-17-fenyyli-l 5-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-
fenyleeni-PGl2-metyyliesteri sp. 89-91 °C
,5, 102066 IR (nestekalvomenetelmä): 3420, 3040, 2980, 2880, 1740, 1602, 1499, 1458, 1375, 1365, 1305, 1255, 1195, 1180, 1160, 1095, 1075, 1039, 1005, 980, 960, 865, 770, 750, 710 cm'1 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 5 0,84 (3H, s), 0,93 (3H, s), 2,60 (2H, brs), 1,98-2,10 (1H, m), 2,51-2,56 (2H, m), 2,58-2,66 (3H, m), 2,77-2,81 (1H, m), 2,87-2,95 (2H, m), 3,48-3,52 (1H, m), 3,66 (3H, s), 3,86-3,87 (1H, m), 3,92-3,95 (1H, m), 5,12-5,17 (1H, m), 5,65-5,80 (2H, m), 6,75-6,79 (1H, m), 6,98-7,02 (2H, m), 7,16-7,30 (5H, m) MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 450 (M+) 10 Korkean erotuskyvyn massaspektri
Laskettu (C28H34O5, M+) 450,2406
Mitattu (M+) 450,2378
Esimerkki 31 15 16,16-dimetyyli-17-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (82)
[ ^"COOH
O JL
HO ^
OH
20 (82) 10 ml:aan metanolia liuotettiin 0,1691 g (0,376 mmol) 16,16-dimetyyli-17-fenyyli- 2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriäja sitten sii-25 hen lisättiin 1,0 ml 1,06N natriumhydroksidia. Kun seosta oli sekoitettu 6 tuntia ar-gonilmakehässä huoneenlämpötilassa, metanoli haihdutettiin alipaineessa. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 5 ml vettä ja seoksen pH säädettiin arvoon 2 lisäämällä IN kloorivetyhappoa. Saatu seos uutettiin 3 kertaa 15 ml:11a etyyliasetaattia. Uute pestiin suolavedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Etyyliasetaatti 30 haihdutettiin alipaineessa ja sitten seos kuivattiin alipaineessa, jolloin saatiin 0,147 g (0,337 mmol) 16,16-dimetyyli-17-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2:a 90 %:n saannolla. Näin saadut raakakiteet kiteytettiin uudelleen n-heksaanista/etyyliasetaatista, jolloin saatiin värittömiä kiteitä.
1S2 102066
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen: sp. 131,5-132,5 °C IR (KBr-menetelmä): 3420, 3030, 2970, 2940, 2880, 1700, 1600, 1460, 1420, 1385, 1365, 1320, 1290, 5 1250, 1160, 1075, 1025, 1000, 985, 965, 930, 900, 860, 830, 780, 750, 740, 730, 705 cm"l NMR (400 MHz, CDC13, δ): 0,85 (3H, s), 0,92 (3H, s), 1,96-2,02 (1H, m), 2,44-2,54 (3H, m), 2,59-2,71 (3H, m), 2,73-2,95 (4H, m), 3,42-3,46 (1H, m), 3,83-3,85 (1H, m), 3,90-3,96 10 (1H, m), 5,09-5,14 (1H, m), 5,59-5,76 (2H, m), 6,74-6,78 (1H, m), 6,96-7,00 (2H, m), 7,20-7,31 (5H, m) MASS (El-menetelmä, m/e): 436 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C27H32O5, M+) 436,2249 15 Mitattu (M+) 436,2261
Esimerkki 32 d-17-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri 20 (83) ja sen 15-epimeeri (84) f ^COOMe ^ ^^COOMe HO H-0
OH OH
(83) (M) 25 40 ml:aan metanolia liuotettiin 740 mg (1,6 mmol) d-7-fenyyli-15-okso- 2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11-asetaattia ja sitten siihen lisättiin 597 mg (1,6 mmol) seriumtrikloridiheptahydraattia. Sitten jäävedessä jäähdyttäen seokseen lisättiin 91 mg (2,4 mmol) natriumboorihydridiä ja 30 saatua seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 10 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaattivesiliuosta ja saatu seos suodatettiin. Suodos pestiin etyyliasetaatilla (10 ml x 5) ja suodokset yhdistettiin, minkä jälkeen ne vä-kevöitiin. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 70 ml etyyliasetaattia ja seos pestiin 153 102066 kerran 20 ml:lla vettä ja sitten suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Näin saatu jäännös tislattiin atseotrooppisesti bentseenillä (10 ml x 2), jolloin saatiin 727 mg öljymäistä tuotetta. Sitten saatu öljymäinen tuote liuotettiin 30 ml.aan vedetöntä metanolia argonilmakehässä. Tähän liuokseen 5 lisättiin sekoittaen 0,075 ml (0,393 mmol) 5,22N natriummetoksidia ja saatua seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin etikkahappoa seoksen neutraloimiseksi ja saatu seos väkevöitiin. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 20 ml vettä ja saatu seos uutettiin 2 kertaa 50 ml:lla etyyliasetaattia. Etyyliasetaattikerrokset pestiin kerran 20 ml:lla vettä ja sitten suolavet-10 tä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Näin saatu jäännös puhdistettiin Lobar-pylväällä (silikageeli, kaupallisesti saatavilla yhtiöstä Merck & Co., Inc., eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 2:1), jolloin ensiksi saatiin 256 mg (0,61 mmol, saanto 38,6 %) d-17-fenyyli-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-hepta-nor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä vähän poolisista fraktioista värittö-15 minä kiteinä. Sitten saatiin 282 mg (0,67 mmol, saanto 42,6 %) d-17-fenyyli- 2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä erittäin poolisista fraktioista öljymäisenä tuotteena.
Seuraavat tiedot vahvistivat näiden tuotteiden rakenteen: 20 d-17-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri [a]D25==+96,34° (C=l,23, MeOH) IR (nestekalvomenetelmä): 3350, 3020, 2925, 2850, 1725, 1595, 1450, 1250, 1190, 1060, 1025, 965, 885, 855, 25 830, 740, 695 cnr1 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,8-2,2 (5H, m), 2,4-2,5 (1H, m), 2,6-2,8 (5H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,46 (1H, t, J=8,3 Hz), 3,66 (3H, s), 3,9-4,0 (1H, m), 4,1-4,3 (1H, m), 5,1-5,3 (1H, m), 5,6-5,8 (2H, m), 6,76 (1H, t, J=7,6 Hz), 6,9-7,0 (2H, m), 7,1-7,4 (5H, m) 30 MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 422 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C26H30O5, M+) 422,2093
Mitattu (M+) 422,2106 d-17-fenyyli-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyy-35 liesteri
[a]D25=+77,56° (C=l,l 1, MeOH) sp. 85,4-86,3 °C
102066 154 (Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani=2:1) IR (KBr-menetelmä): 3380, 3020, 2930, 2975, 1730, 1590, 1425, 1340, 1270, 1250, 1220, 1170, 1140, 1065, 1040, 975, 880, 860, 820, 765, 740, 695 cm'1 5 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 1,5-1,7 (1H, m), 1,7-1,8 (1H, m), 1,8-1,95 (2H, m), 1,95-2,1 (1H, m), 2,4-2,55 (1H, m), 2,55-2,85 (5H, m), 2,85-3,0 (2H, m), 3,49 (1H, t, J=8,l Hz), 3,66 (3H, s), 3,9-4,0 (1H, m), 4,1-4,3 (1H, m), 5,1-5,2 (1H, m), 5,6-5,8 (2H, m), 6,76 (1H, t, J=7,4 Hz), 6,98 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,00 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,2-7,4 (5H, m) 10 MASS (El-menetelmä, m/e): 422 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C26H30O5, M+) 422,2093
Mitattu (M+) 422,2085 15 Esimerkki 33 d-17-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (85)
COOH
HO
OH
20 (85) 20 ml:aan metanolia liuotettiin 214 mg (0,507 mmol) d-17-fenyyli- 2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä. Tähän liuok-25 seen lisättiin 5 ml (5 mmol) IN natriumhydroksidia jäävedessä jäähdyttäen ja sekoittaen ja saatua seosta sekoitettiin 5 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin IN kloorivetyhappoa seoksen neutraloimiseksi ja seos vä-kevöitiin. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 20 ml vettä ja liuos uutettiin 2 kertaa 50 ml:lla etyyliasetaattia. Etyyliasetaattikerrokset pestiin kerran 20 ml:lla ensin vet-30 tä ja sitten suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin.
,55 102066 Näin saatu jäännös kiteytettiin uudelleen 2 ml:sta etyyliasetaattia ja 4 ml:sta n-hek-saania, jolloin saatiin 156 mg (0,38 mmol, saanto 75,4 %) d-17-fenyyli- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2:a värittöminä kiteinä.
5 Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen: [cx]d25=+ 102,93°
(01,124, MeOH) sp. 89,3-90,8<>C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani=l :2) 10 IR (KBr-menetelmä): 3300, 3020, 2925, 1685, 1590, 1440, 1400, 1255, 1190, 1150, 1110, 1090, 1060, 1030, 965, 945, 880, 855, 830, 760, 740, 710, 690 cm'1 NMR (400 MHz, CDC13, 5): 1,7-1,9 (1H, m), 1,9-2,0 (2H, m), 2,36 (1H, q, J=8,0 Hz), 2,5-2,8 (5H, m), 2,5-3,0 15 (2H, m), 3,37 (1H, t, J=8,5 Hz), 3,4-4,5 (3H, m), 3,84 (1H, q, J=8,0 Hz), 4,12 (1 H, q, J=6,5 Hz), 5,0-5,1 (1H, m), 5,5-5,7 (2H, m), 6,73 (1H, t, J=7,2 Hz), 6,92 (1H, d, J=7,2 Hz), 6,96 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,1-7,25 (3H, m), 7,25-7,4 (2H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 408 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri 20 Laskettu (C25H28O5, M+) 408,1936
Mitattu (M+) 408,1948
Esimerkki 34 25 d-17-fenyyli-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (86)
f ^ COOH
O- Js.
*. ho
- . , OH
(86) 30 20 ml:aan metanolia liuotettiin 197 mg (0,47 mmol) d-17-fenyyli-15-epi- 2.5.6.7.18.19.20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin 4,7 ml (4,7 mmol) IN natriumhydroksidia jäävedessä jäähdyt- ,56 102066 täen ja sekoittaen ja saatua seosta sekoitettiin 5 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin IN kloorivetyhappoa seoksen neutraloimiseksi ja seos väkevöitiin. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 20 ml vettä ja saatu liuos uutettiin 2 kertaa 50 ml :11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaattikerrokset pestiin kerran 5 20 ml.lla ensin vettä ja sitten suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Näin saatu jäännös kiteytettiin uudelleen 2,5 ml:sta etyyliasetaattia ja 2,5 ml:sta n-heksaania, jolloin saatiin 129 mg (0,316 mmol, saanto 67,3 %) d- 17-fenyyli-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2:a värittöminä kiteinä.
10
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen:
[α]025=+86,7Γ (C= 1,054, MeOH) sp. 122,0-123,2 °C
15 (Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani= 1:1) IR (KBr-menetelmä): 3420, 3030, 2930, 1700, 1590, 1445, 1300, 1250, 1190, 1060, 1030, 970, 940, 915, 890, 865, 795, 740, 700 cm'1 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 20 1,8-2,1 (1H, m), 2,4-2,6 (11H, m), 3,46 (1H, t, J=8,0 Hz), 3,93 (1H, q, J=7,0 Hz), 4,1-4,2 (1H, m), 5,0-5,2 (1H, m), 5,6-5,8 (2H, m), 6,75 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,98 (2H, t, J=7,3 Hz), 7,1-7,25 (3H, m), 7,25-7,4 (2H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 408 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri 25 Laskettu (C25H28O6, M+) 408,1936
Mitattu (M+) 408,1915
Esimerkki 35 30 d-15-p-kloorifenyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri (87) ja sen 15-epimeeri (88) ( ^COOMe ς ^COOMe
HO HO I
OH OH
(87) (M) 157 102066 40 ml:aan metanolia liuotettiin 793 mg (1,69 mmol) d-15-p-kloorifenyyli-15-okso- 2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä ja sitten siihen liuotettiin 630,5 mg (1,69 mmol) seriumtrikloridiheptahydraattia. Sitten liuokseen lisättiin hitaasti jäävedessä jäähdyttäen 80 mg (2,11 mmol) natriumboori-5 hydridiä ja saatua seosta sekoitettiin 20 minuuttia. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 10 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaattivesiliuosta ja saatu seos suodatettiin. Sakka pestiin etyyliasetaatilla (10 ml x 5) ja suodokset yhdistettiin, minkä jälkeen ne väkevöitiin. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 20 ml vettä ja saatu liuos uutettiin etyyliasetaatilla (50 ml x 2). Etyyliasetaattikerrokset pestiin kerran 10 20 ml:lla ensin vettä ja sitten suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Sitten näin saatu jäännös tislattiin atseotrooppisesti bentseenillä (10 ml x 2), jolloin saatiin 786 mg öljymäistä tuotetta. Sitten näin saatuun öljymäi-seen tuotteeseen lisättiin 0,08 ml (0,42 mmol) 5,22N natriummetoksidia metanolis-sa argonilmakehässä ja saatua seosta sekoitettiin 14 tuntia huoneenlämpötilassa.
15 Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin etikkahappoa seoksen neutraloimiseksi ja saatu seos väkevöitiin. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 20 ml vettä ja saatu liuos uutettiin etyyliasetaatilla (50 ml x 2). Etyyliasetaattikerrokset pestiin kerran 20 ml :11a ensin vettä ja sitten suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Näin saatu jäännös puhdistettiin Lobar-pylväällä (silikageeli, kau-20 pallisesti saatavilla yhtiöstä Merck & Co., Inc., eluentti: etyyliasetaatti:syklohek-saani = 2:1), jolloin saatiin ensiksi 279 mg (0,65 mmol, saanto 39 %) d-15-p-kloo-rifenyyli-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-me-tyyliesteriä vähän poolisista fraktioista valkoisina kiteinä. Sitten saatiin 235 mg (0,59 mmol, saanto 35,3 %) d-15-p-kloorifenyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-25 4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä erittäin poolisista fraktioista.
Seuraavat tiedot vahvistivat näiden tuotteiden rakenteen: d-15-p-kloorifenyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri 30 [cx]d25=+ 124,41°
(C=l,356, MeOH) sp. 114,6-116,1 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani= 1:3) IR (KBr-menetelmä): 35 3370, 2975, 2930, 2870, 1730, 1590, 1470, 1440, 1390, 1360, 1280, 1265, 1230, 1180, 1140, 1100, 1070, 1020, 970, 950, 920, 860, 810, 790, 740, 715 cm'1 158 102066 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 1,9-2,1 (2Η, m), 2,29 (1Η, d, J=3,4 Hz), 2,4-2,7 (4H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,47 (1H, t, J=8,3 Hz), 3,65 (3H, s), 3,9-4,1 (1H, m), 5,0-5,2 (1H, m), 5,2-5,3 (1H, m), 5.7- 5,9 (2H, m), 6,73 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,88 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,96 (1H, d, 5 J=7,3 Hz), 7,3-7,4 (4H, m) MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 428 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C24H25O5CIO5, M+) 428,1391
Mitattu (M+) 428,1398 10 d-15-p-kloorifenyyli-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni- PGl2-metyyliesteri [a]D25=+106,46° (C= 1,176, MeOH) sp. 122,0-123,3° 15 (Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani=3:8) IR (KBr-menetelmä): 3500, 2950, 1725, 1600, 1490, 1450, 1400, 1255, 1150, 1095, 1035, 1010, 980, 960, 945, 885, 850, 820, 800, 760, 740, 720 cm'1 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 20 1,76 (1H, d, J=5,9 Hz), 1,9-2,1 (2H, m), 2,5-2,7 (4H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,51 (1H, t, J=8,3 Hz), 3,65 (3H, s), 3,9-4,1 (1H, m), 5,0-5,2 (1H, m), 5,2-5,3 (1H, m), 5.7- 5,9 (2H, m), 6,75 (1H, t, J=8,l Hz), 6,9-7,0 (2H, m), 7,3-7,4 (4H, m) MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 428 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri 25 Laskettu (C24H25CIO5, M+) 428,1391
Mitattu (M+) 428,1383
Esimerkki 36 30 d-15-p-kloorifenyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (89)
^ ^ COOH
0^CT°
HO
ÖH
(89) 102066 159 30 ml: aan metanolia liuotettiin 221,2 mg (0,52 mmol) d-15-p-kloorifenyyli- 2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin sekoittaen ja jäävedessä jäähdyttäen 7,42 ml (7,42 mmol) IN natriumhydroksidia. Saatua seosta sekoitettiin 5 tuntia huoneenlämpötilassa ja se 5 väkevöitiin. Konsentraattiin lisättiin 40 ml vettä ja seos neutraloitiin lisäämällä IN kloorivetyhappoa. Saatu seos uutettiin 2 kertaa 50 ml :11a etyyliasetaattia. Etyyli-asetaattikerrokset pestiin kerran 20 ml:lla ensin vettä ja sitten suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Näin saatu jäännös kiteytettiin uudelleen 2 ml:sta etyyliasetaattia ja 4 ml:sta n-heksaania, jolloin saatiin 178 mg 10 (0,43 mmol, saanto 82,6 %) d-15-p-kloorifenyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor- 4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2:a värittöminä kiteinä.
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen: [a]o25=+122,05° 15 (01,052, MeOH)
sp. 100,3-101,5 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani=l :2) IR (KBr-menetelmä): 3400, 2920, 1700, 1590, 1445, 1400, 1255, 1190, 1085, 1060, 1030, 1005, 960, 20 855, 760, 740 cm-1 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 1,5-2,7 (3H, m), 1,9-2,1 (1H, m), 2,40 (1H, q, J=8,l Hz), 2,5-2,7 (3H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,43 (1H, t, J=8,8 Hz), 3,8-4,0 (1H, m), 5,0-5,2 (1H, m), 5,19 (1H, d, J=5,9 Hz), 5,7-5,9 (2H, m), 6,71 (1H, t, J=7,l Hz), 6,86 (1H, d, J=7,l Hz), 6,97 25 (1 H, d, J=7,1 Hz), 7,2-7,4 (4H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 414 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C23H23CIO5, M+) 414,1234
Mitattu (M+) 414,1238 30 160 102066
Esimerkki 37 d- 15-p-kloorifenyyli-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2(90) 5
{ ^COOH
HO ^
OH
(90) 10 40 ml:aan metanolia liuotettiin 218 mg (0,51 mmol) d-15-p-kloorifenyyli-15-epi- 2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-metyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin sitten jäävedessä jäähdyttäen ja sekoittaen 8,6 ml (8,6 mmol) IN natriumhydroksidia ja saatua seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatu reaktioseos väkevöitiin ja siihen lisättiin 20 ml vettä. Seos neutraloitiin lisää-15 mällä 8,6 ml (8,6 mmol) IN kloorivetyhappoa ja saatu seos uutettiin 2 kertaa 50 ml:lla etyyliasetaattia. Etyyliasetaattikerrokset pestiin kerran 20 ml:11a ensin vettä ja sitten suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin.
Näin saatu jäännös kiteytettiin uudelleen 3 ml:sta etyyliasetaattia ja 5 ml:sta n-hek-saania, jolloin saatiin 97 mg (0,23 mmol, saanto 45,9 %) d-15-p-kloorifenyyli-20 2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2:a.
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen: [α]ο^=+109,17 (C=0,676, MeOH)
25 sp. 100,3-101,5 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani=3:5) IR (KBr-menetelmä): 3370, 2980, 2950, 1715, 1600, 1490, 1450, 1410, 1340, 1260, 1190, 1085, 1010, 970, 940, 850, 830, 740 cm’1 30 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 1,5-2,7 (3H, m), 1,9-2,1 (1H, m), 2,47 (1H, q, J=7,8 Hz), 2,5-3,7 (3H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,46 (1H, t, J=8,6 Hz), 3,8-4,0 (1H, m), 5,0-5,2 (1H, m), 5,21 (1H, d, 102066 161 J=5,9 Hz), 5,74 (1H, dd, J=15,9, 7,8 Hz), 5,83 (1H, dd, J=15,9, 5,9 Hz), 6,73 (1H, t, J=7,6 Hz), 6,94 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,98 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,2-7,4 (4H, m) MASS (El-menetelmä, m/e): 414 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri 5 Laskettu (C23H23CIO5, M+) 414,1234
Mitattu (M+) 414,1253
Esimerkki 38 10 d-16-(R)-metyyli-17-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (91) ja sen 15-epimeeri (92) p ^COOMe p ^COOMe 0? 1 yph O? ! .ph / V^x/V7 / Vn/X/ HO T HO Ύ
PH ÄH
15 (91) (92) 50 ml:aan metanolia liuotettiin 963,6 mg (2,02 mmol) d-16-(R)-metyyli-15-okso- 17-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11-asetaattia ja sitten siihen liuotettiin 753 mg (2,02 mmol) seriumtrikloridihepta-20 hydraattia. Tähän liuokseen lisättiin 42,6 mg (1,13 mmol) natriumboorihydridiä sekoittaen 0 °C:ssa ja saatua seosta sekoitettiin 40 minuuttia. Näin saatuun reaktio-seokseen lisättiin 20 ml vettä ja liuotin haihdutettiin. Sitten muodostunut sakka poistettiin suodattamalla nopeavirtauksisen kennosuodattimen läpi ja pestiin etyyliasetaatilla. Kun etyyliasetaattikerros oli erotettu, vesikerros uutettiin etyyliasetaa-25 tiliä (40 ml x 3). Sitten etyyliasetaattikerrokset yhdistettiin, pestiin 30 ml :11a suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin öljy-mäinen tuote. Saadulle öljymäiselle tuotteelle suoritettiin atseotrooppitislaus THF:lla (6 ml x 2) ja tisle kuivattiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin 40 ml:aan vedetöntä metanolia. Tähän liuokseen lisättiin 0,02 ml (0,10 mmol) 5,22N natrium-30 metoksidia ja saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa argonilmakehässä yön yli. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin etikkahappoa pH:n säätämiseksi arvoon 7 ja saatu seos väkevöitiin. Konsentraattiin lisättiin 20 ml vettä ja saatu seos uutet- 102066 162 tiin 4 kertaa 30 ml.lla etyyliasetaattia. Etyyliasetaattikerrokset pestiin 50 ml.lla suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin öl-jymäinen tuote. Saatu öljymäinen tuote puhdistettiin pylväskromatografialla (sili-kageeli, eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 2:1), jolloin saatiin 354,5 mg 5 (0,812 mmol, saanto 40,2 %) d-16-(R)-metyyli-17-fenyyli-15-epi-2,5,6,7,18,19,20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä vähän poolisista fraktioista. Sitten saatiin 387,2 mg (0,887 mmol, saanto 43,9 %) d-16-(R)-metyyli-17-fenyyli- 2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä erittäin poolisista fraktioista.
10
Seuraavat tiedot vahvistivat näiden tuotteiden rakenteen: d-16-(R)-metyyli-17-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni- PGl2-metyyliesteri [a]D2°=+109,67° 15 (C=l,13, MeOH) IR (nestekalvomenetelmä): 3380, 3040, 2940, 1736, 1602, 1493, 1473, 1369, 1346, 1303, 1258, 1198, 1178, 1158, 1068, 1050, 1003, 968, 910, 890, 861, 743, 705 cnr1 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 20 0,90 (3H, d, J=6,83 Hz), 1,53-2,15 (4H, m), 2,30-2,52 (2H, m), 2,57-2,61 (3H, m), 2,83-2,95 (3H, m), 3,40-3,48 (1H, m), 3,66 (3H, S), 3,88-3,96 (1H, m), 4,06-4,14 (1H, m), 5,08-5,16 (1H, m), 5,62-5,72 (2H, m), 6,75 (1H, t, J=7,33 Hz), 6,96 (1H, d, J= 1,96 Hz), 6,98 (1H, d, J=l,95 Hz), 7,16-7,24 (2H, m), 7,24-7,32 (3H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 436 (M+) 25 Korkean erotuskyvyn massaspektri
Laskettu (C27H32O5, M+) 436,2250
Mitattu (M+) 436,2257 d-16-(R)-metyyli-17-fenyyli-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri 30 [cx]d20=+55,70o (C=0,964, MeOH) IR (nestekalvomenetelmä): 3385, 3020, 2925, 1726, 1598, 1489, 1466, 1366, 1300, 1255, 1190, 1150, 1065, 1025, 967, 906, 864, 859, 739, 699 cnr1 35 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 0,88 (3H, d, J=6,84 Hz), 1,53-1,78 (2H, brm), 1,92-2,10 (2H, m), 2,37-2,45 (1H, m), 2,50-2,59 (1H, m), 2,59-2,72 (3H, m), 2,83-2,96 (3H, m), 3,51 (1H, t, 102066 163 J=8,30 Hz), 3,66 (3H, S), 3,93-4,02 (1H, m), 4,02-4,08 (1H, m), 5,13-5,20 (1H, m), 5,67-5,77 (2H, m), 6,74-7,01 (1H, m), 6,98 (1H, d, J=7,33 Hz), 7,01 (1H, d, J=7,33 Hz), 7,15-7,24 (2H, m), 7,24-7,32 (3H, m) MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 436 (M+) 5 Korkean erotuskyvyn massaspektri
Laskettu (C27H32O5, M+) 436,2250
Mitattu (M+) 436,2264
Esimerkki 39 10 d-16-(R)-metyyli-17-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (93)
f ^CO?H
,0\ /k.
ό'Φ OH ;
OH
15 (23) 30 ml:aan metanolia liuotettiin 232,6 mg (0,533 mmol) d-16-(R)-metyyli-17-fenyy-li-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGh-metyyliesteriä. Tähän 20 liuokseen lisättiin 6,40 ml (6,40 mmol) IN natriumhydroksidia ja saatua seosta sekoitettiin yön yli argonilmakehässä huoneenlämpötilassa. Näin saadun reaktio-seoksen pH säädettiin arvoon 1 lisäämällä IN kloorivetyhappoa ja sitten metanoli haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin 10 ml vettä ja saatu seos uutettiin 4 kertaa 20 ml:lla etyyliasetaattia. Sitten etyyliasetaattikerrokset pestiin vedellä (10 ml) ja 25 suolavedellä (20 ml), kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 225,2 mg d-16-(R)-metyyli-17-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2:a puhtaana tuotteena (saanto 100 %).
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen: 30 [α]ο20=+110,57°
(01,02, MeOH) sp. <30 °C
1Ä1 102066 164 IR (KBr-menetelmä): 3350, 2920, 2870, 2825, 1703, 1598, 1493, 1448, 1403, 1368, 1338, 1255, 1188, 1151, 1053, 1028, 1001, 965, 888, 858, 836, 763, 741, 700, 613, 503 air1 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 5 0,88 (3H, d, J=6,83 Hz), 1,83-2,02 (2H, m), 2,28-2,47 (2H, m), 2,55-2,75 (3H, m), 2,80-2,97 (3H, m), 3,37-3,44 (1H, m), 3,85-3,93 (1H, m), 4,00-4,10 (1H, m), 4,30- 5,50 (2H, brs), 5,05-5,13 (1H, m), 5,57-5,69 (2H, m), 6,73 (1H, t, J=7,32 Hz), 6,93 (1H, d, J=7,32 Hz), 6,97 (1H, d, J=7,32 Hz), 7,14-7,34 (5H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 422 (M+) 10 Korkean erotuskyvyn massaspektri
Laskettu (C26H30O5, M+) 422,2094
Mitattu (M+) 422,2107
Esimerkki 40 15 d-16-(R)-metyyli-17-fenyyli-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (94)
o jL
/ OH 1
OH
20 (94) 30 ml:aan metanolia liuotettiin 238,2 mg (0,546 mmol) d-16-(R)-metyyli-17-fenyy-li-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä. Tä-25 hän liuokseen lisättiin 6,44 ml (6,44 mmol) IN natriumhydroksidia ja saatua seosta sekoitettiin yön yli argonilmakehässä huoneenlämpötilassa. Näin saadun reaktio-seoksen pH säädettiin arvoon 1 lisäämällä IN kloorivetyhappoa ja sitten metanoli haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin 10 ml vettä ja saatu seos uutettiin 4 kertaa 20 ml:11a etyyliasetaattia. Sitten etyyliasetaattikerrokset pestiin vedellä (10 ml) ja 30 suolavedellä (20 ml), kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 230,70 mg d-16-(R)-metyyli-17-fenyyli-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2:a puhtaana tuotteena (saanto 100 %).
165 102066
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen: [α]ο20=+64,84°
(C=0,0990, MeOH) sp. <30 °C
5 IR (KBr-menetelmä): 3400, 3030, 2965, 2925, 1706, 1598, 1493, 1448, 1401, 1371, 1338, 1253, 1188, 1153, 1063, 1033, 1003, 967, 885, 857, 792, 740, 700, 607, 522 cm"1 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 0,88 (3H, d, J=6,84 Hz), 1,92-2,07 (2H, m), 2,35-2,45 (1H, m), 2,48-2,77 (4H, m), 10 2,82-2,98 (3H, m), 3,45-3,53 (1H, m), 3,00-4,00 (2H, brs), 3,97 (1H, dd, J=13,67, 7,8 Hz), 4,02-4,07 (1H, m), 5,02-5,08 (1H, m), 5,65-5,77 (2H, m), 6,76 (1H, t, J=7,33 Hz), 6,99 (1H, d, J=7,33 Hz), 7,01 (1H, d, J=7,33 Hz), 7,14-7,33 (5H, m) MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 422 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri 15 Laskettu (C26H30O5, M+) 422,2093
Mitattu (M+) 422,2094
Esimerkki 41 20 d-16-(S)-metyyli-17-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni- PGl2-metyyliesteri (95) ja sen 15-epimeeri (96)
° JL o JL
^ 1 0¾ / wV“ / OH OH 1
OH OH
25 (95) (96) 50 ml:aan metanolia liuotettiin 857,7 mg (1,80 mmol) d-16-(S)-metyyli-15-okso- 17-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11-asetaattia ja sitten siihen liuotettiin 671 mg (1,80 mmol) seriumtrikloridihepta-30 hydraattia. Tähän liuokseen lisättiin sekoittaen 0°C:ssa 41,1 mg (1,08 mmol) natri-umboorihydridiä ja saatua seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan. Näin saatuun reaktio-seokseen lisättiin 10 ml vettä ja liuotin haihdutettiin. Sitten muodostunut sakka poistettiin suodattamalla nopeavirtauksisella kennosuodattimella ja pestiin etyyli- 166 102066 asetaatilla. Kun etyyliasetaattikerros oli erotettu, vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla (20 ml x 3). Sitten etyyliasetaattikerrokset yhdistettiin, pestiin 30 ml:lla suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin öljy-mäinen tuote. Näin saadulle öljymäiselle tuotteelle suoritettiin atseotrooppitislaus 5 THF:lla (20 ml x 2) ja jäännös kuivattiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin 40 ml:aan vedetöntä metanolia. Tähän liuokseen lisättiin 0,05 ml (0,261 mmol) 5,22N natri-ummetoksidia ja saatua seosta sekoitettiin argonilmakehässä huoneenlämpötilassa yön yli. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin etikkahappoa pH:n säätämiseksi arvoon 7 ja saatu seos väkevöitiin. Konsentraattiin lisättiin 10 ml vettä ja saatu seos 10 uutettiin 3 kertaa 20 ml:lla etyyliasetaattia. Sitten etyyliasetaattikerrokset pestiin 50 ml:lla suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin öljymäinen tuote. Näin saatu öljymäinen seos puhdistettiin pylväskro-matografialla (silikageeli, eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 2:1), jolloin saatiin 400,8 mg (0,918 mmol, saanto 51,0 %) d-16-(S)-metyyli-17-fenyyli-15-epi-15 2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä vähän pooli- sista fraktioista. Sitten saatiin 246,6 mg (0,565 mmol, saanto 31,4 %), d-16-(S)-me-tyyli-17-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyylies-teriä erittäin poolisista fraktioista.
167 102066
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C27H32O5, M+) 436,2250
Mitattu (M+) 436,2271 d-16-(S)-metyyli-17-fenyyli- 15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-5 fenyleeni-PGl2-metyyliesteri [a]D20=+65,91° (C=l,02, MeOH) IR (nestekalvomenetelmä): 3375, 3015, 2945, 2915, 2855, 1720, 1590, 1443, 1360, 1290, 1247, 1183, 1167, 1145, 1055, 1020, 961, 881, 853, 838, 736, 696, 658 cm"1 10 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 0,91 (3H, d, J=6,84 Hz), 1,55-2,08 (4H, m), 2,40-2,56 (2H, m), 2,58-2,71 (3H, m), 2,82-2,95 (3H, m), 3,47-3,53 (1H, m), 3,66 (3H, s), 3,91-3,98 (1H, m), 4,08-4,16 (1H, m), 5,11-5,18 (1H, m), 5,64-5,75 (2H, m), 6,73-6,80 (1H, m), 6,97 (1H, d, J=7,33 Hz), 7,01 (1H, d, J=7,33 Hz), 7,14-7,23 (3H, m), 7,23-7,32 (2H, m) 15 MASS (EI-menetelmä, m/e): 436 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C27H32O5, M+) 436,2250
Mitattu (M+) 436,2231 20 Esimerkki 42 d-16-(S)-metyyli-17-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (97) O J.
6®,.
/ Wv
OH
25 * (97) 20 ml:aan metanolia liuotettiin 170,4 mg (0,390 mmol) d-16-(S)-metyyli-17-fenyy-30 li-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin 3,2 ml (3,20 mmol) IN natriumhydroksidia ja saatua seosta sekoitettiin yön yli argonilmakehässä huoneenlämpötilassa. Näin saadun reaktio-seoksen pH säädettiin arvoon 4 lisäämällä IN kloorivetyhappoa ja sen jälkeen haih- dutettiin metanoli. Jäännökseen lisättiin 10 ml vettä ja saatu seos uutettiin 4 kertaa 20 mlrlla etyyliasetaattia. Sitten etyyliasetaattikerrokset pestiin vedellä (10 ml) ja suolavedellä (20 ml), kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 165,0 mg d-16-(S)-metyyli-17-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-5 inter-m-fenyleeni-PGl2:a puhtaana tuotteena (saanto 100 %).
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen: sp. 131,0-131,5 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:sykloheksaani) 10 [cx]d20=+ 116,38° (C=1,00, MeOH) IR (KBr-menetelmä): 3475, 3365, 3830, 2945, 1688, 1600, 1448, 1406, 1375, 1333, 1293, 1260, 1245, 1213, 1198, 1150, 1102, 1068, 1043, 1030, 1008, 965, 950, 915, 860, 815, 785, 15 748, 700, 605, 525 cm'1 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 0,86 (3H, d, J=6,83 Hz), 1,89-2,06 (2H, m), 2,34-2,50 (2H, m), 2,57-2,76 (3H, m), 2,80-3,00 (3H, m), 3,44 (1H, t, J=8,30 Hz), 3,87-4,03 (2H, m), 5,08-5,15 (1H, m), 5,59-5,70 (2H, m), 6,75 (1H, t, J=7,33 Hz), 6,98 (2H, t, J=7,33 Hz), 7,13-7,32 20 (5H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 422 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C26H30O5, M+) 422,2093
Mitattu (M+) 422,2083 25
Esimerkki 43 d-16-(S)-metyyli-17-fenyyli-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (98)
f ^CO?H
0^
/ \A/V
OH i
30 OH
(28) 169 102066 20 ml:aan metanolia liuotettiin 162,2 mg (0,372 mmol) d-16-(S)-metyyli-17-fenyyli-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyli-esteriä. Tähän liuokseen lisättiin 1,10 ml (1,10 mmol) IN natriumhydroksidia ja saatua seosta sekoitettiin yön yli argonilmakehässä huoneenlämpötilassa. Näin 5 saadun reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 4 lisäämällä IN kloorivetyhappoa ja sitten haihdutettiin metanoli. Jäännökseen lisättiin 10 ml vettä ja saatu seos uutettiin 4 kertaa 20 ml:11a etyyliasetaattia. Sitten etyyliasetaattikerrokset pestiin vedellä (10 ml) ja suolavedellä (20 ml), kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väke-vöitiin, jolloin saatiin 157,2 mg d-16-(S)-metyyli-17-fenyyli-15-epi-10 2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2:a puhtaana tuotteena (saanto 100 %).
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen: sp. 133,5-134,0 °C
15 (Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:sykloheksaani) [a]D20=+72,12° (C=1,00, MeOH) IR (KBr-menetelmä): 3350, 3015, 2955, 2885, 1688, 1596, 1488, 1446, 1403, 1366, 1341, 1318, 1289, 1262, 1219, 1189, 1152, 1116, 1104, 1054, 1027, 986, 974, 964, 924, 894, 875, 20 857, 829, 784, 766, 744, 699, 667, 644, 614, 544, 507, 484 cm"1 NMR (400 MHz, CDCl3-DMSO-d6, δ): 0,89 (3H, dd, J=6,83, 1,47 Hz), 1,83-1,98 (2H, m), 2,34-2,47 (2H, m), 2,52-2,68 (5H, m), 2,68-3,40 (5H, m), 3,45 (1H, t, J=8,79 Hz), 3,83-3,93 (1H, m), 4,03-4,12 (1H, m), 5,06-5,13 (1H, m), 5,64-5,81 (2H, m), 6,73 (1H, td, J=7,33, 1,95 Hz), 25 6,97 (1 H, d, J=7,32 Hz), 7,03 (1 H, d, J=7,32 Hz), 7,13-7,31 (5H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 422 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C26H30O5, M+) 422,2093
Mitattu (M+) 422,2083 30 I’0 102066
Esimerkki 44 2,5,6,7-tetranor-17-oksa-4,8-mter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri (99) ja sen 15- epimeeri (100) 5 p ^ COOMt f ^ COOMb O. O.
(5^ 0^ ,.ΗλΑΑ' H/vAA' HO MO i
OH OH
(99) (100) 10 10 ml:aan metanolia liuotettiin 672 mg 15-okso-2,5,6,7-tetranor-17-oksa-4,8-inter- m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11-asetaattia, ja sitten siihen lisättiin 870 mg seriumtrikloridiheptahydraattia. Seokseen lisättiin 59 mg natriumboorihydridiä jää-vedessä jäähdyttäen ja sekoittaen ja saatua seosta sekoitettiin 20 minuuttia. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 10 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaattivesiliu-15 ostaja saatu seos väkevöitiin. Jäännökseen lisättiin 30 ml vettä ja saatu seos uutettiin 3 kertaa 50 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin vedellä ja suolavedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 621 mg öljymäistä tuotetta. Sitten näin saatu öljymäinen tuote liuotettiin 10 ml:aan vedetöntä metanolia. Tähän liuokseen lisättiin 54 μΐ 5,22N nat-20 riummetoksidia ja saatua seosta sekoitettiin 2,5 tuntia huoneenlämpötilassa argon-ilmakehässä. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin etikkahappoa pH:n säätämiseksi arvoon 4 ja saatu seos väkevöitiin. Konsentraattiin lisättiin 30 ml vettä ja saatu seos uutettiin 3 kertaa 30 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin vedellä ja suolavedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väke-25 voitiin, jolloin saatiin 539 mg öljymäistä tuotetta. Sitten näin saatu öljymäinen tuote puhdistettiin pylväskromatografialla (Lobar-pylväs, tyyppi B, jota on kaupallisesti saatavilla yhtiöstä Merck & Co., Inc., eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 8:1), jolloin saatiin ensiksi 227 mg (saanto 41 %) 15-epi-2,5,6,7-tetranor-17-oksa- 4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, jonka poolisuus oli vähäinen. Sitten 30 saatiin 177 mg (saanto 32 %) 2,5,6,7-tetranor-17-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä erittäin poolisista fraktioista.
171 102066
Seuraavat tiedot vahvistivat näiden tuotteiden rakenteen:
2,5,6,7-tetranor-17-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri sp. 81,5-83,0 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti :n-heksaani=5:7) 5 IR (KBr-menetelmä): 3350, 3050, 3030, 2975, 2950, 2900, 2850, 1735, 1715, 1600, 1480, 1455, 1445, 1425, 1380, 1365, 1300, 1285, 1270, 1255, 1240, 1195, 1180, 1160, 1140, 1120, 1100, 1080, 1065, 1055, 1025, 1000, 970, 960, 890, 870, 840, 820, 780, 750, 700, 560, 500 cm'l 10 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 0,94 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,58-1,70 (2H, m), 1,95-2,07 (1H, m), 2,35-2,41 (1H, bs), 2,46 (1H, q, J=16,l Hz, 7,3 Hz), 2,58-2,70 (3H, m), 2,80 (1H, bs), 2,85-2,93 (2H, m), 3,31-3,38 (1H, m), 3,42-3,55 (4H, m), 3,66 (3H, s), 3,91-3,98 (1H, bs), 4,32-4,40 (1H, bs), 5,10-5,18 (1H, m), 5,54-5,63 (1H, m), 5,75-5,84 (1H, m), 6,75 15 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,97 (2H, d, J=7,3 Hz) MASS (El-menetelmä, m/e): 390 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C22H30O5, M+) 390,2024
Mitattu (M+) 390,2031
20 15-epi-2,5,6,7-tetranor-17-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri sp. 99,0-100,0 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin. etyyliasetaatti: n-heksaani=6:7) IR (KBr-menetelmä): 3500, 3400, 2960, 2950, 2900, 2860, 2800, 1740, 1600, 1480, 1450, 1440, 1425, 25 1360, 1345, 1330, 1300, 1290, 1260, 1235, 1190, 1175, 1150, 1120, 1100, 1070, 1035, 1020, 1000, 980, 950, 890, 860, 850, 840, 820, 795, 770, 750, 700, 620, 600, 530, 510, 480, 440, 400 cm'1 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 0,94 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,59-1,62 (2H, m), 1,96-2,07 (2H, m), 2,50 (1H, q, 30 J=7,8 Hz), 2,56-2,72 (2H, m), 3,30-3,38 (1H, m), 3,41-3,55 (4H, m), 3,66 (3H, s), 3,91-4,00 (1H, bs), 4,32-4,40 (1H, bs), 5,10-5,19 (1H, m), 5,57-5,67 (1H, m), 5,76- 5,86 (1H, m), 6,76 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,94-7,04 (2H, m) MASS (El-menetelmä, m/e): 390 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri 35 Laskettu (C22H30O6, M+) 390,2042
Mitattu (M+) 390,2056 172 102066
Esimerkki 45 2,5,6,7-tetranor-17-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 Π01)
f ^COOH
/ \aAA/ ho :
5 OH
(101) 5 ml:aan metanolia liuotettiin 113 mg 2,5,6,7-tetranor-17-oksa-4,8-inter-m-fenylee-10 ni-PGl2-metyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin 1,5 ml IN natriumhydroksidia ja saatua seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Näin saadun reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 4 lisäämällä IN kloorivetyhappoa. Seokseen lisättiin 30 ml vettä ja saatu seos uutettiin 3 kertaa 30 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin vedellä ja suolavedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-15 tiliä ja väkevöitiin, jolloin saatiin 107 mg 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2:a puhtaana tuotteena (saanto 98 %).
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen: sp. 112,5-114,5 °C
20 (Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani=2:1) IR (KBr-menetelmä): 3440, 3050, 2960, 2940, 2880, 2800, 1695, 1595, 1480, 1450, 1440, 1415, 1380, 1360, 1350, 1315, 1290, 1250, 1220, 1190, 1170, 1160, 1120, 1105, 1075, 1050, 1040, 1005, 980, 945, 920, 900, 860, 840, 820, 790, 765, 740, 700, 620, 600, 560, 25 520, 500, 460, 400 cm'1 NMR (400 MHz, CDCI3, 5): 0,94 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,57-1,69 (2H, m), 1,95-2,06 (1H, m), 2,45 (1H, q, J-8,3 Hz), 2,68-2,75 (3H, m), 2,81-2,98 (2H, m), 3,32-3,39 (1H, m), 3,42-3,54 (4H, m), 3,90-3,99 (1H, m), 4,31-4,40 (1H, bs), 5,08-5,18 (1H, m), 5,53-5,62 30 (1H, m), 5,75-5,84 (1H, m), 6,76 (1H, t, J=7,3 Hz) MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 376 (M+) 173 102066
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C2 j H28O6» M+) 376,1886
Mitattu (M+) 376,1879 5 Esimerkki 46 2.5.6.7- tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri (102) ia sen 15-epimeeri (103) p ^COOMe p ^ COOMe o. JL o vl 0¾ ο'ί H✓vvv Ha^
ho : ho I
10 OH OH
(102) (103) 60 ml:aan metanolia liuotettiin 1,14 g (2,65 mmol) 15-okso-2,5,6,7-tetranor-18-15 oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11-asetaattia, ja siihen liuotettiin jäävedessä jäähdyttäen ja sekoittaen 990 mg (2,65 mmol) seriumtrikloridiheptahyd-raattia Sitten tähän liuokseen lisättiin 15 mg (3,98 mmol) natriumboorihydridiä ja saatua seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 20 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaattivesiliuosta ja saatu seos väkevöitiin. Näin saa-20 tuun jäännökseen lisättiin 30 ml vettä ja 100 ml etyyliasetaattia ja saatu seos suodatettiin. Sakka pestiin 3 kertaa 30 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kerran 30 ml:lla ensin vettä ja sitten suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 1,04 g öljymäistä tuotetta.
Sitten 1,04 g näin saatua öljymäistä tuotetta liuotettiin 25 ml:aan vedetöntä metano-25 lia. Tähän liuokseen, jota sekoitettiin, lisättiin 0,117 ml (0,613 mmol) 5,22N natri-ummetoksidia ja saatua seosta sekoitettiin 3 tuntia argonilmakehässä huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 0,05 ml etikkahappoa ja saatu seos väkevöitiin. Jäännökseen lisättiin 20 ml vettä ja saatu seos uutettiin 2 kertaa 50 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kerran 20 ml:lla 30 vettä ja sitten suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin.
Näin saatu jäännös puhdistettiin Lobar-pylväällä (silikageeli, eluentti: etyyliasetaatti :sykloheksaani = 2:1), jolloin saatiin ensiksi 451 mg (saanto 47,2 %) 15-epi- 2.5.6.7- tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, jonka pooli- 102066 174 suus oli vähäinen. Sitten saatiin 430 mg (saanto 45 %) 2,5,6,7-tetranor-18-oksa- 4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä erittäin poolisista fraktioista.
Seuraavat tiedot vahvistivat näiden tuotteiden rakenteen: 5 15-epi-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri IR (nestekalvomenetelmä): 3400, 2970, 2930, 2860, 1730, 1595, 1450, 1370, 1350, 1300, 1255, 1190, 1150, 1100, 1065, 1030, 970, 920, 885, 860, 840, 780, 760, 740 crn'l NMR (400 MHz, CDC13, δ): 10 1,22 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,75-1,9 (2H, m), 2,00 (1H, ddd, J=4,9, 8,5, 13,7 Hz), 2,05- 2,1 (1H, m), 2,49 (1H, q, J=8,0 Hz), 2,55-2,75 (3H, m), 2,85-2,95 (2H, m), 3,35- 3.4 (1H, m), 3,45-3,55 (3H, m), 3,6-3,75 (2H, m), 3,66 (3H, s), 3,9-4,0 (1H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 5,15 (1H, ddd, J=4,9, 7,3, 8,8 Hz), 5,67 (1H, dd, J=4,9, 15,4 Hz), 5,74 (1H, dd, J=8,0, 15,4 Hz), 6,76 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,97 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,01 15 (1 H, d, J=7,5 Hz) MASS (m/e): 390 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C22H30O6, M+) 390,2042
Mitattu (M+) 390,2047 20 2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri
sp. 62,3-63,2 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti :sykloheksaani=2:1) IR (KBr-menetelmä): 3370, 2970, 2930, 2870, 1730, 1595, 1445, 1375, 1325, 1295, 1250, 1185, 1175, 25 1155, 1130, 1120, 1100, 1085, 1060, 1030, 1005, 960, 940, 910, 890, 875, 860, 830, 790, 760, 730, 620 cm'1 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,22 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,8-1,9 (2H, m), 1,98 (1H, ddd, J=5,4, 8,8, 13,7 Hz), 2,4- 2.5 (2H, m), 2,6-2,7 (3H, m), 2,85-2,95 (2H, m), 3,4-3,55 (4H, m), 3,6-3,75 30 (2H, m), 3,66 (3H, s), 3,9-4,0 (1H, m), 5,13 (1H, ddd, J=5,4, 7,3, 8,8 Hz), 5,64 (1H, dd, J=5,5, 15,5 Hz), 5,71 (1H, dd, J=7,8, 15,5 Hz), 6,75 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,97 (2H, d, J=7,3 Hz) MASS (m/e): 390 (M+)
Alkuaineanalyysi C H
Laskettu (C22H30O6) 67,67 7,74
Mitattu 67,56 7,69 102066 175
Esimerkki 47 2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (104)
{ ^^COOH
O Λ.
/WW
HO
5 OH
OM) 30 ml:aan metanolia liuotettiin 334 mg (0,86 mmol) 2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-10 inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin 6,95 ml (6,85 mmol) 0,986N natriumhydroksidia jäävedessä jäähdyttäen ja sekoittaen ja saatua seosta sekoitettiin 5 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseok-seen lisättiin 7 ml (7 mmol) IN kloorivetyhappoa ja seos väkevöitiin. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 20 ml vettä ja saatu seos uutettiin 2 kertaa 50 ml:lla etyyliase-15 taattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kerran 10 ml:lla vettä ja sitten suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Näin saatu jäännös kiteytettiin uudelleen 1,0 ml:sta etyyliasetaattia ja 0,4 ml:sta n-heksaania, jolloin saatiin 164 mg (saanto 51 %) 2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2:a värittöminä kiteinä.
20
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen: sp. 96,3-97,1 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani=2:1) IR (KBr-menetelmä): 25 3380, 2970, 2925, 2860, 1710, 1595, 1450, 1370, 1350, 1240, 1190, 1150, 1090, 1060, 1040, 1000, 965, 930, 780, 760, 740 crn'l NMR (CDC13, δ): 1,21 (3H, s), 1,75-1,9 (2H, m), 1,96 (1H, ddd, J=5,l, 9,0, 13,4 Hz), 2,40 (1H, q, J=8,3 Hz), 2,6-2,75 (3H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,42 (1H, t, J=8,3 Hz), 3,51 (2H, q, 30 J=7,l Hz), 3,55-3,7 (2H, m), 3,85-4,0 (1H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 4,4-5,4 (2H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 5,59 (1H, dd, J=6,0, 15,4 Hz), 5,67 (1H, dd, J=8,3, 15,4 Hz), 6,74 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,94 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,96 (1H, d, J=7,5 Hz) MASS (m/e): 376 (M+) 176 1C2066
Alkuaineanalyysi C H
Laskettu (C21H28O6) 67,00 7,50
Mitattu 66,85 7,58
Esimerkki 48 15-epi-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (105) 5
f ^COOH
O JL
/V
HO i
OH
(105) 10 30 ml:aan metanolia liuotettiin 369 mg (0,95 mmol) 15-epi-2,5,6,7-tetranor-18- oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin 8,6 ml (8,5 mmol) 0,986N natriumhydroksidiajäävedessä jäähdyttäen ja sekoittaen ja saatua seosta sekoitettiin 5 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 8,5 ml (8,5 mmol) IN kloorivetyhappoa ja seos väkevöitiin. Näin saatuun 15 jäännökseen lisättiin 20 ml vettä ja saatu seos uutettiin 2 kertaa 50 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kerran 10 ml:lla vettä ja sitten suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Näin saatu jäännös kiteytettiin uudelleen 1,0 ml:sta etyyliasetaattia ja 0,4 ml:sta n-heksaania, jolloin saatiin 273 mg (saanto 76,8 %) 15-epi-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-feny-20 leeni-PGl2:a valkoisina kiteinä.
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen:
.. sp. 111,2-111,5 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani=2:1) 25 IR (KBr-menetelmä): 3330, 2970, 2925, 2870, 1730, 1590, 1445, 1375, 1320, 1260, 1160, 1120, 1080, 1020, 980, 988, 790, 745 cm'1 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,22 (3H, s), 1,75-1,9 (2H, m), 2,0-2,1 (1H, m), 2,49 (1H, q, J=7,8 Hz), 2,55-2,8 30 (3H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,45-3,6 (3H, m), 3,6-3,8 (2H, m), 3,9-4,0 (1H, m), 3,1- 177 102066 4,2 (2H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 5,1-5,2 (1H, m), 5,65 (1H, dd, J=4,9, 15,1 Hz), 5,74 (1H, dd, J=7,8, 15,1 Hz), 6,76 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,98 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,02 (1H, d, J=7,3 Hz) MASS (m/e): 376 (M+)
Alkuaineanalyysi C H
Laskettu (C21H28O6) 67,00 7,50
Mitattu 66,92 7,57 5
Esimerkki 49 16,16-dimetyyli-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-nietyyliesteri 1106) ia sen 15-epimeeri (.107) 10 ς \ COOMe ^ COOWe
0 p JL
HO HO ft
OH OH
(106) (107) 15 50 ml:aan metanolia liuotettiin 1,05 g (2,29 mmol) 16,16-dimetyyli-15-okso- 2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11 -asetaattia. Tähän liuokseen lisättiin 915 mg (2,46 mmol) seriumtrikloridiheptahydraattia ja sitten siihen lisättiin hitaasti jäävedessä jäähdyttäen 138 mg (3,64 mmol) natrium-boorihydridiä. Kun saatua seosta oli sekoitettu 10 minuuttia, näin saatuun reaktio-20 seokseen lisättiin 15 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaattivesiliuosta. Kun seos oli suodatettu, suodos väkevöitiin. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 30 ml vettä ja saatu seos uutettiin kerran 100 ml:lla etyyliasetaattia. Etyyliasetaattikerros pestiin kerran 20 ml :11a vettä ja sitten suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 1,03 g öljymäistä tuotetta. Sitten näin saatu öljymäi-25 nen tuote liuotettiin 30 ml:aan vedetöntä metanolia argonilmakehässä. Tähän liuokseen lisättiin 0,115 ml (0,6 mmol) 5,22N natriummetoksidia sekoittaen ja saatua seosta sekoitettiin 14 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin etikkahappoa seoksen neutraloimiseksi ja saatu seos väkevöitiin. Konsent-raattiin lisättiin 20 ml vettä ja saatu seos uutettiin 2 kertaa 10 ml:lla etyyliasetaattia. 30 Sitten etyyliasetaattikerrokset pestiin kerran 20 ml:lla vettä ja sitten suolavettä, kui- ns 102066 vattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Näin saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli, Lobar-pylväs, tyyppi B, jota on kaupallisesti saatavilla yhtiöstä Merck & Co., Inc., eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 2:1), jolloin saatiin ensiksi 449 mg (1,07 mmol, saanto 48 %) 16,16-dimetyyli-15-5 epi-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä vähän poo- lisista fraktioista. Sitten saatiin 445 mg (1,06 mmol, saanto 47,5 %) 16,16-dimetyy-li-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä erittäin poo-lisista fraktioista.
10 Seuraavat tiedot vahvistivat näiden tuotteiden rakenteen: 16.16- dimetyyli-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri IR (nestekalvomenetelmä): 3410,2970,2870, 1730, 1595, 1450, 1450, 1360, 1250, 1190, 1100, 1065, 1030, 1000, 965, 880, 855, 830, 750 cm"1 15 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 0,92 (3H, s), 0,947 (3H, s), 1,20 (3H, t, J=7,l Hz), 1,9-2,1 (1H, m), 2,4-2,6 (2H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,29 (1H, d, J=8,8 Hz), 3,37 (1H, d, J=8,8 Hz), 3,4-3,6 (3H, m), 3,66 (3H, s), 3,9-4,1 (3H, m), 5,0-5,2 (1H, m), 5,6-5,8 (2H, m), 6,76 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,97 (2H, d, J=7,3 Hz) 20 MASS (EI-menetelmä, m/e): 418 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C24H34O6, M+) 418,2355
Mitattu (M+) 418,2341 16.16- dimetyyli-15-epi-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-25 metyyliesteri IR (nestekalvomenetelmä): 3400, 2960, 2860, 1720, 1590, 1440, 1360, 1250, 1190, 1095, 1020, 970, 880, 860, 830, 750 cm"l NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 30 0,928 (3H, s), 0,933 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,l Hz), 1,8-2,1 (1H, m), 1,9-2,1 (1H, m), 2,53 (1H, q, J=7,3 Hz), 2,5-2,8 (3H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,3 (1H, d, J=8,8 Hz), 3,4 (1H, d, J=8,8 Hz), 3,4-3,6 (3H, m), 3,66 (3H, s), 3,8-4,1 (3H, m), 5,1-5,2 (1H, m), 5,6-5,8 (2H, m), 6,77 (1H, t, J=7,2 Hz), 6,97 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,03 (1H, d, J=7,2 Hz) 35 MASS (EI-menetelmä, m/e): 418 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C24H34O6, M+) 418,2355
Mitattu (M+) 418,2340 179 102066
Esimerkki 50 16,16-dimetyyli-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (IM) f ^ COOH HO j
5 OH
(IM) 20 ml:aan metanolia liuotettiin 275 mg (0,66 mmol) 16,16-dimetyyli-2,5,6,7-10 tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin jäävedessä jäähdyttäen ja sekoittaen 5,3 ml (5,3 mmol) IN natriumhyd-roksidia ja saatua seosta sekoitettiin 14 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatu reaktioseos neutraloitiin lisäämällä IN kloorivetyhappoa ja seos väkevöitiin. Kon-sentraattiin lisättiin 10 ml vettä ja saatu seos uutettiin 2 kertaa 60 millä etyyliase-15 taattia. Sitten etyyliasetaattikerrokset pestiin kerran 10 ml :11a vettä ja sitten suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Näin saatu jäännös kiteytettiin uudelleen 3 ml:sta etyyliasetaattia ja 4 ml:sta n-heksaania, jolloin saatiin 238 mg (0,59 mmol) 16,16-dimetyyli-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fe-nyleeni-PGl2'a värittöminä kiteinä (saanto 89,5 %).
20
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen: sp. 119,2-120,9 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani = 3:4) IR (KBr-menetelmä): 25 3400, 2960, 2920, 2850, 1695, 1590, 1410, 1450, 1280, 1260, 1240, 1200, 1085, 1065, 1010, 995, 965, 915, 850, 820, 800, 780, 740 cm'1 NMR (400 MHz, CDCI3, δ).
0,92 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,21 (3H, t, J=7,l Hz), 1,9-2,1 (1H, m), 2,4-2,6 (1H, m), 2,6-2,8 (3H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,29 (1H, d, J=9,0 Hz), 3,37 (1H, d, J=9,0 Hz), 30 2,0-3,3 (3H, m), 3,4-3,6 (3H, m), 3,9-4,0 (2H, m), 5,1-5,2 (1H, m), 5,6-5,8 (2H, m), 6,76 (1H, t, J=7,6 Hz), 6,9-7,1 (2H, m) MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 404 (M+) 180 102066
Korkean erotuskyvyn massaspektri
Laskettu (C23H32O6, M+) 404,2199
Mitattu (M+) 404,2191 5 Esimerkki 51 16,16-dimetyyli-15-epi-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (109)
p ^COOH
HO g
OH
10 Q09) 25 mhaan metanolia liuotettiin 280 mg (0,67 mmol) 16,16-dimetyyli-15-epi- 2,5,6,7-tetranor-l 8-oksa-4,8-mter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä. Tähän liuok-15 seen lisättiin 5,4 ml (5,4 mmol) IN natriumhydroksidiajäävedessä jäähdyttäen ja saatua seosta sekoitettiin 4 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatu reaktioseos vä-kevöitiin ja siihen lisättiin 15 ml vettä. Seos neutraloitiin lisäämällä IN kloorivety-happoa ja seos uutettiin 2 kertaa 50 ml.lla etyyliasetaattia. Sitten etyyliasetaattiker-rokset pestiin kertaalleen 15 ml:lla vettä ja sitten suolavettä, kuivattiin vedettömällä 20 natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 271 mg (0,67 mmol) 16,16-dimetyyli- 15-epi-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2:a värittömänä öljymäisenä tuotteena (saanto 100 %).
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen: 25 IR (nestekalvomenetelmä): 3400, 2960, 2870, 1705, 1590, 1440, 1250, 1210, 1190, 1090, 1060, 1030, 970, 860, 750 cm" 1 NMR (400 MHz, CDCI3, 6): 0,923 (3H, s), 0,932 (3H, s), 1,22 (3H, t, J=7,l Hz), 1,9-2,1 (1H, m), 2,52 (1H, q, 30 J=7,3 Hz), 2,5-2,8 (3H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,30 (1H, d, J=8,8 Hz), 3,38 (1H, d, J=8,8 Hz), 3,4-3,6 (3H, m), 3,9-4,0 (1H, m), 4,0 (1H, d, J=4,9 Hz), 5,1-5,2 (1H, m), 5,6-5,8 (2H, m), 6,77 (1H, t, J=7,4 Hz), 6,98 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,03 (1H, d, J=7,4 Hz) MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 404 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri
Laskettu (C23H32O6, M+) 404,2199
Mitattu (M+) 404,2199 181 102066 5 Esimerkki 52 16,16-dimetyyli-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri (110) ia sen 15-epimeeri (11Π I^^^COOMe i^^COOMe
HO I HO I
10 OH OH
(Π0) (Hl) 20 ml:aan metanolia liuotettiin 1,3624 g (2,89 mmol) 16,16-dimetyyli-20a-homo-15 15-okso-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11-asetaattia ja sitten siihen liuotettiin 1,6131 g (4,33 mmol) seriumtrikloridihepta-hydraattia. Tähän liuokseen lisättiin 107,1 mg (3,46 mmol) natriumboorihydridiä jäävedessä jäähdyttäen. Kun seosta oli sekoitettu 10 minuuttia, siihen lisättiin 20 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaattivesiliuosta ja saatua seosta sekoitettiin 20 10 minuuttia huoneenlämpötilassa. Näin saatu reaktioseos suodatettiin alipaineella seliitin läpi ja sakka pestiin 150 ml:lla etyyliasetaattia. Suodoksen väkevöimisen jälkeen jäännös uutettiin etyyliasetaatilla (30 ml x 3). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 70 ml:11a suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla (30 g) ja väkevöitiin, jolloin saatiin 1,26 g öljymäistä tuotetta. Sitten näin saadulle öljy-25 mäiselle tuotteelle suoritettiin atseotrooppitislaus bentseenillä (15 ml x 3) ja saatu tisle liuotettiin 30 ml:aan vedetöntä metanolia. Tähän liuokseen lisättiin 0,06 ml (0,29 mmol) 5,22N natriummetoksidia ja saatua seosta sekoitettiin 3 tuntia argonil-makehässä huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 0,1 ml etik-kahappoa. Seoksen väkevöinnin jälkeen jäännökseen lisättiin 10 ml vettä ja saatu 30 seos uutettiin etyyliasetaatilla (10 ml x 3). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 30 ml:lla suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla (15 g) ja väkevöitiin, jolloin saatiin 1,2112 g öljymäistä tuotetta. Sitten näin saatu öljymäinen tuote puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli, eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani 102066 182 = 3:1), jolloin saatiin ensiksi 547,1 mg (1,27 mmol) 16,16-dimetyyli-15-epi-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, jonka poolisuus oli vähäinen, 44 %:n saannolla. Sitten saatiin 492,3 mg (1,14 mmol) 16.16- dimetyyli-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-5 metyyliesteriä erittäin poolisista fraktioista 40 %:n saannolla.
Seuraavat tiedot vahvistivat näiden tuotteiden rakenteen: 16.16- dimetyy li-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri 10 IR (nestekalvomenetelmä): 3380, 2951,2860, 1728, 1595, 1445, 1360, 1296, 1254, 1191, 1095, 1032, 1002, 968, 885, 861, 835, 743 cm'1 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 0,91-0,97 (3H, m), 0,93 (3H, s), 0,95 (3H, S), 1,55-1,64 (2H, m), 1,96-2,03 15 (1H, m), 2,45-2,51 (2H, m), 2,61-2,67 (3H, m), 2,87-2,91 (2H, m), 3,29-3,43 (4H, m), 3,48 (1H, t, J=8,3 Hz), 3,66 (3H, S), 3,92-3,98 (2H, m), 4,01-4,03 (1H, m), 5,11-5,16 (1H, m), 5,62-5,77 (2H, m), 6,75 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,97(2H, d, J=7,3 Hz) MASS (EI-menetelmä, m/e): 432 (M+) 20 Korkean erotuskyvyn massaspektri
Laskettu (C25H36O6, M+) 432,2512
Mitattu (M+) 432,2519 16.16- dimetyyli-15-epi-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri 25 IR (nestekalvomenetelmä): 3400, 2951, 2860, 1725, 1593, 1444, 1362, 1297, 1251, 1190, 1146, 1093, 1031, 972, 884, 862, 835, 743 crn'l NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 0,91-0,97 (3H, m), 0,94 (6H, s), 1,56-1,65 (2H, m), 1,88 (1H, brs), 1,98-2,04 30 (1 H, m), 2,50-2,56 (1 H, m), 2,59-2,68 (3H, m), 2,87-2,92 (2H, m), 3,29-3,42 ·; (4H, m), 3,52 (1H, t, J=8,3 Hz), 3,66 (3H, s), 3,93-4,02 (3H, m), 5,13-5,18 (1H, m), 5,62-5,76 (2H, m), 6,77 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,97 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,03 (1H, d, J=7,3 Hz) MASS (EI-menetelmä, m/e): 432 (M+) 35 Korkean erotuskyvyn massaspektri
Laskettu (C25H36O6, M+) 432,2512
Mitattu (M+) 432,2508 183 102066
Esimerkki S3 16,16-dimetyyli-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 012) 5
f ^COOH
HO I
OH
(112) 10 12 ml:aan metanolia liuotettiin 309,9 (0,72 mmol) 16,16-dimetyyli-20a-homo- 2.5.6.7- tetranor- 18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin 2,3 ml (2,16 mmol) 0,92N natriumhydroksidia ja saatua seosta sekoitettiin yön yli argonilmakehässä huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseok-seen lisättiin 2,6 ml IN kloorivetyhappoa ja sitten siihen lisättiin 15 ml vettä ja saa- 15 tu seos uutettiin 2 kertaa 15 ml.lla etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 40 ml:lla suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla (15 g) ja väkevöitiin, jolloin saatiin 299,1 mg (0,72 mmol) 16,16-dimetyyli-20a-homo- 2.5.6.7- tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2:a puhtaana tuotteena (saanto 100 %). Tämä tuote kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista/sykloheksaanista (1:1), 20 jolloin saatiin kvantitatiivisesti värittömiä rombisia kiteitä.
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen: sp. 107,5-108,5 °C IR (KBr-menetelmä): 25 3375 (3625-2250), 2956, 2928, 2853, 1697, 1595, 1447, 1417, 1382, 1354, 1285, 1255, 1201, 1157, 1139, 1102, 1063, 1040, 1017, 983, 964, 921, 902, 850, 822, 802, 782, 762, 742, 642, 603 cm*1 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 0,90-0,97 (3H, m), 0,92 (3H, s), 0,94 (3H, s), 1,55-1,64 (2H, m), 1,96-2,04 30 (1H, m), 2,44-2,52 (1H, m), 2,59-2,74 (3H, m), 2,83-2,98 (2H, m), 3,28-3,43 (4H, m), 3,47 (1H, t, J=8,3 Hz), 3,91-4,00 (2H, m), 2,8-4,6 (3H, brs), 5,12-5,17 (1H, m), 5,61-5,72 (2H, m), 6,75 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,95-6,99 (2H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 418 (M+) 1*4 102066
Korkean erotuskyvyn massaspektri
Laskettu (C24H34O6, M+) 418,2356
Mitattu (M+) 418,2385 5 Esimerkki 54 16,16-dimetyyli-15-epi-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni- PGI2 (113)
p ^ COOH
10 * i.
(UI) 12 ml:aan metanolia liuotettiin 346,3 mg (0,81 mmol) 16,16-dimetyyli-15-epi-20a-15 homo-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin 2,64 ml (2,43 mmol) 0,92N natriumhydroksidia ja saatua seosta sekoitettiin yön yli argonilmakehässä huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktio-seokseen lisättiin 3 ml IN kloorivetyhappoa ja sitten 15 ml vettä ja seos uutettiin 3 kertaa 15 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 40 ml:lla 20 suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla (15 g) ja väkevöitiin, jolloin saatiin kvantitatiivisesti 335,0 mg (0,81 mmol) 16,16-dimetyyli-15-epi-20a-homo- 2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2:a puhtaana tuotteena.
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen: 25 IR (nestekalvomenetelmä): 3380 (3675-2250) 2951, 2860, 1702, 1592, 1444, 1404, 1381, 1257, 1187, 1149, 1092, 1024, 1000, 965, 944, 884, 861, 834, 741 cm'1 NMR (400 MHz, CDCI3, 5): 0,91-0,96 (3H, m), 0,94 (6H, s), 1,56-1,65 (2H, m), 1,98-2,06 (1H, m), 2,50-2,73 30 (4H, m), 2,83-2,96 (2H, m), 3,30-3,45 (4H, m), 3,52 (1H, t, J=8,3 Hz), 3,93-4,01 (2H, m), 2,8-4,6 (3H, brs), 5,13-5,19 (1H, m), 5,64-5,76 (2H, m), 6,77 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,98 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,01 (1H, d, J=7,3 Hz) MASS (EI-menetelmä, m/e): 418 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri
Laskettu (C24H34O6, M+) 418,2356
Mitattu (M+) 418,2337 185 102066 5 Esimerkki 55 16-syklopentyylioksi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri (1141 ia sen 15-epimeeri (1151 f ^ COOMe [ ^ COOMe
O. O
HO O-H I HO O-H I
10 OH OH
(114) (ill) 50 ml:aan metanolia liuotettiin 1,57 g (3,44 mmol) 16-syklopentyylioksi-15 2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11 -ase- taattia ja sitten siihen liuotettiin 1,67 g (4,47 mmol) seriumtrikloridiheptahydraat-tia, minkä jälkeen seos jäähdytettiin 0 °C:een. Tähän liuokseen lisättiin 156 mg (4,13 mmol) natriumboorihydridiä. Kun reaktioseosta oli sekoitettu 10 minuuttia 0 °C:ssa, siihen lisättiin 15 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaattivesiliuosta ja 20 saatu seos väkevöitiin. Jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia ja saatu seos suodatettiin. Suodos pestiin vedellä ja suolavedellä, kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 1,40 g öljymäistä tuotetta. Sitten näin saatu öljymäinen tuote liuotettiin vedettömään metanoliin. Tähän liuokseen lisättiin 0,16 ml (0,84 mmol) 5,22N natrium-metoksidia ja saatua seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatuun 25 reaktioseokseen lisättiin etikkahappoa pH:n säätämiseksi arvoon 7 ja saatu seos väkevöitiin. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin. Tämä liuos pestiin vedellä ja suolavedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 1,23 g öljymäistä tuotetta. Sitten näin saatu öljymäinen tuote puhdistettiin pylväskromatografialla (Lobar-pylväs, jota on kaupallisesti saatavilla yhtiöstä 30 Merck & Co., Inc., eluentti: etyyliasetaatti.sykloheksaani = 5:1), jolloin saatiin ensiksi 591 mg (saanto 41 %) 16-syklopentyylioksi-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-okta-nor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, jonka poolisuus oli vähäinen. Sitten 102066 186 saatiin 509 mg (saanto 36 %) 16-syklopentyylioksi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor- 4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä erittäin poolisista fraktioista.
Seuraavat tiedot vahvistivat näiden tuotteiden rakenteen: 5 16-syklopentyylioksi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-
metyyliesteri sp. 71,5-72,5 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani) IR (KBr-menetelmä): 10 3425, 2950, 2860, 1730, 1590, 1450, 1360, 1300, 1250, 1190, 1120, 1100, 1070, 1030, 1000, 980, 945, 900, 885, 860, 830, 780, 740, 620, 600, 550, 530, 500, 400, 330 cm'l NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1.5- 1,85 (8H, m), 2,00 (1H, ddd, J=5,3, 8,7, 13,8 Hz), 2,21 (1H, d, J=4,9 Hz), 2,47 15 (1H, q, J=8,2 Hz), 2,6-2,7 (3H, m), 2,72 (1H, d, J=2,9 Hz), 2,85-3,0 (2H, m), 3,27 (1H, dd, J=8,2, 9,2 Hz), 3,4-3,55 (2H, m), 3,66 (3H, s), 3,9-4,0 (2H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 5,14 (1H, ddd, J=5,3, 7,2, 9,2 Hz), 5,59 (1H, dd, J=6,l, 15,4 Hz), 5,78 (1H, dd, J=8,2, 15,4 Hz), 6,76 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,972 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,982 (1H, d, J=7,3 Hz) 20 MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 416 (M+)
Alkuaineanalyysi C H
Laskettu (C24H32O6) 69,21 7,74
Mitattu 69,21 7,76 16-syklopentyylioksi-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni- PGl2-metyyliesteri
sp. 106-107 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani) 25 IR (KBr-menetelmä): 3530, 2960, 1730, 1600, 1450, 1370, 1350, 1300, 1270, 1250, 1200, 1180, 1130, 1090, 1050, 1010, 980, 950, 900, 890, 860, 700, 600, 520, 480 cm'1 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1.5- 1,9 (8H, m), 1,85 (1H, d, J=4,9 Hz), 2,01 (1H, ddd, J=5,l, 8,5, 13,7 Hz), 2,49 30 (1H, q, J=8,l Hz), 2,6-2,75 (4H, m), 2,85-3,0 (2H, m), 3,28 (1H, dd, J=8,l, 9,2
Hz), 3,45-3,55 (2H, m), 3,66 (3H, s), 3,9-4,0 (2H, m), 4,25-4,35 (1H, m), 5,15 (1H, ddd, J=5,l, 7,2, 9,2 Hz), 5,62 (1H, dd, J=5,6, 15,6 Hz), 5,81 (1H, ddd, J=l,4, 8,1, 15,6 Hz), 6,77 (1H, t, J=7,6 Hz), 6,97 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,01 (1H, d, J=7,6 Hz) 35 MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 416 (M+) 187 102066
Alkuaineanalyysi C H
Laskettu (C24H32O6) 69,21 7,74
Mitattu 69,16 7,78
Esimerkki 56 16-pentyylioksi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (116) 5
f ^COOH
0^ H^> -(^]
OH
(Π6) 10 15 ml:aan metanolia liuotettiin 250 mg (0,60 mmol) 16-pentyylioksi- 2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin 3 ml IN natriumhydroksidia ja saatua seosta sekoitettiin 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatu reaktioseos väkevöitiin ja jäännökseen lisättiin vettä. Sitten siihen lisättiin IN kloorivetyhappoa pH:n säätämiseksi arvoon 4 ja saa-15 tu seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin suolavedellä, kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 244 g raakakiteitä. Näin saadut raakakiteet kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 185 mg 16-pentyylioksi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2'.a (saanto 77 %).
20 Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen: sp. 147-147,5 °C IR (KBr-menetelmä): 3400,2950,2870, 1695, 1600, 1450, 1435, 1410, 1380, 1350, 1310, 1210, 1190, 1110, 1100, 1080, 1050, 1030, 1000, 980, 950, 900, 860, 790, 765, 740, 690, 600, 25 555, 510, 400 cm-1 NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1,4-1,8 (9H, m), 2,14 (1H, q, J=8,3 Hz), 2,4-2,6 (3H, m), 2,65-2,80 (2H, m), 3,2- 3.5 (3H, m), 3,7-3,8 (1H, m), 4,05-4,15 (1H, m), 4,7-4,9 (1H, m), 4,9-5,0 (1H, m), 5.05 (1H, q, J—7,5 Hz), 5,50 (1H, dd, J=6,3, 15,2 Hz), 5,71 (1H, dd, J=8,3, 188 102066 15,2 Hz), 6,70 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,96 (1H, leveä d, J=7,3 Hz), 6,97 (1H, leveä d, J=7,3 Hz) MASS : 402 (M+)
Alkuaineanalyysi C H
Laskettu (C23H30O6) 68,63 7,51
Mitattu 68,28 7,57 5 Esimerkki 57 16-syklopentyylioksi-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni- PGI2 (HZ)
i^^CQOH
JL
HO O-(^H~j
10 OH
(UI) 15 ml:aan metanolia liuotettiin 300 mg (0,72 mmol) 16-syklopentyylioksi-15-epi-15 2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä. Tähän liuokseen liuotettiin 4 ml IN natriumhydroksidia ja saatua seosta sekoitettiin 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatu reaktioseos väkevöitiin ja jäännökseen lisättiin vettä. Sitten siihen lisättiin IN kloorivetyhappoa pH:n säätämiseksi arvoon 4 ja saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset kerrokset pestiin suolavedellä, 20 kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 261 mg raakakiteitä. Näin saadut raakakiteet kiteytettiin uudelleen etanoli-etyyliasetaatti-sykloheksaaniseoksesta, jolloin saatiin 174 mg 16-syklopentyylioksi-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-feny-leeni-PGl2:a (saanto 60 %).
25 Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen: sp. 143-144 °C IR (KBr-menetelmä): 3530, 3270, 2960, 1730, 1600, 1455, 1370, 1345, 1330, 1310, 1280, 1250, 1180, 1155, 1090, 1040, 1015, 970, 940, 900, 870, 840, 790, 770, 750, 720, 600, 490, 30 450, 400 cm'l 189 102066 NMR (400 MHz, DMSO-dö, δ): 1,4-1,8 (9H, m), 2,15 (1H, q, J=8,5 Hz), 2,45-2,6 (3H, m), 2,7-2,8 (2H, m), 3,27 (2H, d, J=5,9 Hz), 3,39 (1H, t, J=8,5 Hz), 3,7-3,8 (1H, m), 3,9-4,0 (1H, m), 4,05- 4,15 (1H, m), 4,8-4,9 (1H, m), 5,05 (1H, q, J=8,5 Hz), 5,53 (1H, dd, J=5,4, 5 15,5 Hz), 5,74 (1H, dd, J=8,5, 15,5 Hz), 6,70 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,95 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,97 (1H, d, J=7,8 Hz) MASS (El-menetelmä, m/e): 402 (M+)
Alkuaineanalyysi C H
Laskettu (C23H30O6) 68,63 7,51
Mitattu 68,43 7,55
Esimerkki 58 10 16-fenoksi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri (1181 ia sen 15-epimeeri (119) p ^"COOM· f ^COOM·
,0 J. p JL
or-: OH \_/ OH \ ,/ 15 (118) (112) 50 ml.aan metanolia liuotettiin 1,25 g (2,69 mmol) 15-okso-16-fenoksi- 2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11 -asetaat-20 tia ja sitten siihen liuotettiin 1,30 g (3,50 mml) seriumtiikloridiheptahydraattia, minkä jälkeen se jäähdytettiin 0°C:een. Tähän liuokseen lisättiin 122 mg (3,23 mmol) natriumboorihydridiä. Kun saatua seosta oli sekoitettu 10 minuuttia 0 °C:ssa, siihen lisättiin 15 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaattivesiliuosta ja saatu seos väkevöitiin. Jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia ja saatu seos suodatet-25 tiin. Kiinteä faasi pestiin etyyliasetaatilla ja suodokset yhdistettiin. Tämä liuos pestiin vedellä ja suolavedellä, kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 1,20 g öljymäistä tuotetta. Sitten näin saatu öljymäinen tuote liuotettiin 20 ml:aan vedetöntä metanolia. Tähän liuokseen lisättiin 0,13 ml (0,68 mmol) 5,22N natriummetoksidia ja saatua seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseok-30 seen lisättiin etikkahappoa pH:n säätämiseksi arvoon 7 ja saatu seos väkevöitiin. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin. Tämä liuos pestiin kyllästetyllä natriumvety- ,* 1°2066 karbonaattivesiliuoksella ja suolavedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin. Näin saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla (sili-kageeli, eluentti: asetonitriili:metyleenikloridi = 1:3), jolloin saatiin ensiksi 378 mg (saanto 33 %) 16-fenoksi-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenylee-5 ni-PGl2-metyyliesteriä, jonka poolisuus oli vähäinen. Sitten saatiin 317 mg (saanto 28 %) 16-fenoksi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyli-esteriä erittäin poolisista fraktioista.
Seuraavat tiedot vahvistivat näiden tuotteiden rakenteen: 10 16-fenoksi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2*metyyliesteri IR (nestekalvomenetelmä): 3400, 2920, 1730, 1600, 1490, 1450, 1240, 1070, 1035, 970, 890, 860, 750, 690 on-1 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 15 2,00 (1H, ddd, J=5,l, 9,0, 13,9 Hz), 2,36 (1H, d, J=4,9 Hz), 2,48 (1H, q, J=8,6 Hz), 2,6-2,75 (3H, m), 2,80 (1H, d, J=3,4 Hz), 2,85-3,0 (2H, m), 3,47 (1H, t, J=8,6 Hz), 3,66 (3H, s), 3,93 (1H, dd, J=7,8, 9,3 Hz), 3,9-4,0 (1H, m), 4,03 (1H, dd, J=3,9, 9,3 Hz), 4,5-4,6 (1H, m), 5,13 (1H, ddd, J=5,l, 7,3, 8,6 Hz), 5,69 (1H, dd, J=6,8, 15,4 Hz), 5,88 (1H, dd, J=8,6, 15,4 Hz), 6,74 (1H, t, J=7,3 Hz), 20 6,85-7,0 (5H, m), 7,2-7,35 (2H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 424 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C25H28O6, M+) 424,1904
Mitattu (M+) 424,1895 25 16-fenoksi-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-
metyyliesteri sp. 130-130,5 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti) IR (KBr-menetelmä): 30 3290, 2920, 1735, 1600, 1580, 1490, 1450, 1440, 1360, 1310, 1290, 1230, 1200, *: 1170, 1150, 1080, 1035, 970, 950, 890, 870, 860, 840, 760, 740, 700, 520 air1 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,85 (1H, d, J=5,5 Hz), 2,03 (1H, ddd, J=5,l, 8,4, 13,6 Hz), 2,5-2,6 (2H, m), 2,6- 2,75 (3H, m), 2,85-3,0 (2H, m), 3,53 (1H, t, J=8,3 Hz), 3,66 (3H, s), 3,92 (1H, dd, 35 J=7,8, 9,3 Hz), 3,95-4,05 (1H, m), 4,06 (1H, dd, J=3,4, 9,3 Hz), 4,55-4,65 (1H, m), 5,16 (1H, ddd, J=5,l, 7,2, 8,4 Hz), 5,73 (1H, dd, J=5,6, 15,5 Hz), 5,91 (1H, dd, J=8,4, 15,5 Hz), 6,76 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,9-7,1 (5H, m), 7,3-7,4 (2H, m) MASS (m/e): 424 (M+) 191 102066
Alkuaineanalyysi C H
Laskettu (C25H28O6) 70,74 6,65
Mitattu 70,66 6,58
Esimerkki 59 16-fenoksi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 Π20) 5
f ^COOH
cY
* —<p) OH '-' (m 10 15 ml:aan metanolia liuotettiin 248 mg (0,58 mmol) 16-fenoksi- 2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä. Tähän ' liuokseen lisättiin 3 ml IN natriumhydroksidiaja saatua seosta sekoitettiin 18 tun tia huoneenlämpötilassa. Näin saatu reaktioseos väkevöitiin ja jäännökseen lisättiin vettä. Sitten siihen lisättiin 3N kloorivetyhappoa pH:n säätämiseksi arvoon 4 ja saa-15 tu seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset kerrokset pestiin vedellä ja suolavedellä, kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 231 mg raakakiteitä. Näin saadut raa-kakiteet kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti-sykloheksaaniseoksesta, jolloin saatiin 185 mg 16-fenoksi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2:a (saanto 78 %), 20
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen: sp. 150-150,5 °C IR (KBr-menetelmä): 3570, 3460, 2940, 1730, 1600, 1590, 1495, 1450, 1400, 1380, 1335, 1285, 1250, 25 1200, 1170, 1080, 1050, 1030, 1010, 975, 940, 900, 860, 840, 800, 750, 700, 580, 550, 520, 440 cm_l NMR (400 MHz, DMSO-d6, 6): 1,69 (1H, ddd, J=5,9, 9,8, 12,7 Hz), 2,15-2,25 (1H, m), 2,45-2,6 (3H, m), 3,3-3,4 (1H, m), 2,71 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,7-3,85 (1H, m), 3,91 (2H, t, J=5,9 Hz), 4,3-4,4 30 (1H, m), 4,8-4,9 (1H, m), 5,06 (1H, m), 5,2-5,3 (1H, m), 5,62 (1H, dd, J=5,9, 192 102066 15,5 Hz), 5,83 (1H, dd, J=7,6, 15,5 Hz), 6,64 (1H, t, J=7,6 Hz), 6,9-7,0 (5H, m), 7,29 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,31 (1H, d, J=8,3 Hz) MASS (EI-menetelmä, m/e): 410 (M+)
Alkuaineanalyysi C H
Laskettu (C24H26O6) 70,23 6,39
Mitattu 70,15 6,32 5 Esimerkki 60 16-fenoksi-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (121)
f ^COOH
HO -A~\ OH '-' 10 (Hi) 15 ml:aan metanolia liuotettiin 198 mg (0,47 mmol) 16-fenoksi-15-epi- 2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä. Tähän liu-15 okseen lisättiin 3 ml IN natriumhydroksidia ja saatua seosta sekoitettiin 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatu reaktioseos väkevöitiin ja jäännökseen lisättiin vettä. Sitten seokseen lisättiin 3N kloorivetyhappoa pH:n säätämiseksi arvoon 4 ja saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset kerrokset pestiin vedellä ja suolavedellä, kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 170 mg raakakiteitä. Näin saadut 20 raakakiteet kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 150 mg 16-fenoksi-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2:a (saanto 78 %).
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen: sp. 170-170,5 °C 25 IR (KBr-menetelmä): 3260, 2975, 2940, 2920, 2875, 1730, 1655, 1600, 1585, 1500, 1450, 1380, 1300, 1285, 1230, 1190, 1140, 1090, 1060, 1040, 970, 950, 900, 890, 860, 840, 755, 695, 650, 520, 470 cm’1 193 102066 NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1,69 (1H, ddd, J=6,l, 10,0, 12,9 Hz), 2,1-2,25 (1H, m), 2,4-2,6 (3H, m), 2,71 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,2-3,4 (1H, m), 3,7-3,8 (1H, m), 3,89 (1H, dd, J=6,8, 9,8 Hz), 3,94 (1H, dd, J=4,4, 9,8 Hz), 4,3-4,4 (1H, m), 4,8-4,9 (1H, m), 5,06 (1H, m), 5,2-5,3 5 (1H, m), 5,66 (1H, dd, J=5,7, 15,5 Hz), 5,85 (1H, dd, J=8,0, 15,5 Hz), 6,67 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,9-7,0 (5H, m), 7,29 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,31 (1H, d, J=8,8 Hz) MASS (m/e): 410 (M+)
Alkuaineanalyysi C H
Laskettu (C24H26O6) 70,23 6,39
Mitattu 70,27 6,28
Esimerkki 61 10 16-metyyli-16-fenoksi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri (1221 ia sen 15-epimeeri (123) f ^ COOMe I ^ COOMe HO HO l
OH OH
15 (122) (123) 85 ml:aan metanolia liuotettiin 1,88 g (3,82 mmol) 16-metyyli-16-fenoksi-15-okso- 2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11-asetaattia 20 ja sitten siihen lisättiin 1,39 g (3,72 mmol) seriumtrikloridiheptahydraattia. Sitten siihen lisättiin hitaasti jäävedessä jäähdyttäen 0,21 g (5,58 mmol) natriumboorihyd-ridiä ja saatua seosta sekoitettiin 20 minuuttia. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 20 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaattivesiliuosta. Näin saatu seos suodatettiin ja suodos väkevöitiin. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 10 ml vettä ja saatu 25 seos uutettiin etyyliasetaatilla (60 ml x 1). Etyyliasetaattikerros pestiin kerran 10 ml:11a vettä ja sitten suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 1,84 g öljymäistä tuotetta. Sitten näin saatu öljymäinen tuote liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä metanolia argonilmakehässä. Tähän liuokseen lisättiin sekoittaen 0,173 ml (0,906 mmol) 5,22N natriummetoksidia ja saatua 30 seosta sekoitettiin 14 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen 194 102066 lisättiin etikkahappoa seoksen neutraloimiseksi ja seos väkevöitiin. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 10 ml vettä ja saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla (50 ml x 2). Etyyliasetaattikerrokset pestiin kerran 10 ml:lla vettä ja sitten suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Näin saatu jäännös puhdistettiin 5 Lobar-pylväällä (silikageeli, kaupallisesti saatavilla yhtiöstä Merck & Co., Inc., eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 2:1), jolloin saatiin 647 mg (1,43 mmol, saanto 37,5 %) 16-metyyli-16-fenoksi-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä vähän poolisista fraktioista. Sitten saatiin 618 mg (1,37 mmol, saanto 35,7 %) 16-metyyli-16-fenoksi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-10 inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä erittäin poolisista fraktioista.
Seuraavat tiedot vahvistivat näiden tuotteiden rakenteen:
16-metyyli-16-fenoksi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri 15 sp. 124,5-126,1 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani=4:3) IR (KBr-menetelmä): 3500, 3400, 2960, 1710, 1590, 1480, 1440, 1360, 1320, 1280, 1260, 1215, 1190, 1145, 1090, 1065, 1020, 975, 950, 880, 860, 830, 780, 740, 690 cm’1 20 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 1,25 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,9-2,1 (1H, m), 2,3-2,5 (1H, m), 2,52 (1H, q, J=8,3 Hz), 2,6-2,7 (3H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,0-3,2 (1H, m), 3,49 (1H, t, J=8,3 Hz), 3,66 (3H, s), 3,9-4,1 (1H, m), 4,1-4,3 (1H, m), 5,1-5,2 (1H, m), 5,72 (1H, dd, J-15,4 Hz, 6,8 Hz), 5,83 (1H, dd, J=15,4 Hz, 8,3 Hz), 6,75 (1H, t, 25 J=7,3 Hz), 6,9 - 7,0 (4H, m), 7,05-7,15 (1H, m), 7,2-7,4 (2H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 452 (M+)
Alkuaineanalyysi C H
Laskettu (C27H32O6) 71,66 17,13
Mitattu 71,47 7,15 16-metyyli-16-fenoksi-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni- PGl2-metyyliesteri
sp. 95,3-96,1 °C
30 (Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani= 1:1) IR (KBr-menetelmä): 3370, 2970, 2850, 1730, 1590, 1480, 1420, 1370, 1360, 1290, 1250, 1225, 1190, 1125, 1100, 1070, 1030, 970, 950, 880, 860, 830, 780, 740, 695 cnr1 195 102066 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,24 (3H, s), 1,27 (3H, s), 1,9-2,3 (1H, m), 2,54 (1H, q, J=8,2 Hz), 2,5-2,7(4H, m), 2,8-3,0 (3H, m), 3,53 (1H, t, J=8,2 Hz), 3,66 (3H, s), 3,9-4,1 (1H, m), 4,2-4,3 (1H, m), 5,1-5,2 (1H, m), 5,73 (1H, dd, J=15,4, 5,9 Hz), 5,86 (1H, ddd, J=15,4 Hz, 5 8,2 Hz, 1,0 Hz), 6,76 (1H, t, J=7,6 Hz), 6,9-7,0 (4H, m), 7,1-7,2 (1H, m), 7,2-7,4 (2H, m) MASS (El-menetelmä, m/e): 452 (M+)
Alkuaineanalyysi C H
Laskettu (C27H32O6) 71,66 7,13
Mitattu 71,43 7,19
Esimerkki 62 10 16-metyyli-16-fenoksi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (124) { ^'“-coom P\ ^ -
OH
15 (1241 30 ml.aan metanolia liuotettiin 300 mg (0,66 mmol) 16-metyyli-16-fenoksi- 2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin IN natriumhydroksidiajäävedessä jäähdyttäen ja sekoittaen ja saatua 20 seosta sekoitettiin 14 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatu reaktioseos väkevöi-tiin ja jäännökseen lisättiin 10 ml vettä. Sitten siihen lisättiin IN kloorivetyhappoa seoksen neutraloimiseksi ja saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla (50 ml x 2). Sitten etyyliasetaattikerrokset yhdistettiin, pestiin vedellä (10 ml x 1) ja suolavedellä (10 ml x 1), kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Näin saatu 25 jäännös kiteytettiin uudelleen 2 ml:sta etyyliasetaattia ja 1,5 ml:sta n-heksaania, jolloin saatiin 274 mg (0,626 mmol) 16-metyyli-16-fenoksi-2,5,6,7,18,19,20-hepta-nor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2:a (saanto 94,3 %) värittöminä kiteinä.
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen:
30 sp. 154,5-155,6 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani=4:3) 196 102066 IR (KBr-menetelmä): 3360,2970, 2870, 1700, 1590, 1480, 1470, 1375, 1250, 1220, 1190, 1150, 1120, 1090, 1065, 1030, 1000, 960, 910, 880, 860, 830, 780, 740, 695 cm'1 NMR (400 MHz, DMSO-de, δ): 5 1,17 (3H, s), 1,24 (3H, s), 1,6-1,8 (1H, m), 2,1-2,3 (1H, m), 2,4-2,6 (3H, m), 2,71 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,42 (1H, t, J=9,0 Hz), 3,7-3,8 (1H, m), 4,0-4,1 (1H, m), 4,8-4,9 (1H, m), 5,0-5,1 (2H, m), 5,6-5,9 (2H, m), 6,69 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,9-7,1 (5H, m), 7,29 (2H, t, J=7,8 Hz) MASS (El-menetelmä, m/e): 438 (M+) 10 Korkean erotuskyvyn massaspektri
Laskettu (C26H30O6, M+) 438,2042
Mitattu (M+) 438,2028
Esimerkki 63 15 16-metyyli-16-fenoksi-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-feny leeni-PGI2 Q25)
{ ^ COOH
p JL
OH
20 (125) 30 ml:aan metanolia liuotettiin 300 mg (0,664 mmol) 16-metyyli-16-fenoksi-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin jäävedessä jäähdyttäen ja sekoittaen 5,15 ml (5,15 mmol) IN natriumhydroksidia ja saatua seosta sekoitettiin 14 tuntia huoneenlämpötilassa.
25 Näin saatu reaktioseos väkevöitiin ja jäännökseen lisättiin 10 ml vettä. Saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla (50 ml x 1). Etyyliasetaattikerrokset pestiin vedellä (10 ml x 1) ja suolavedellä (10 ml x 1), kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Näin saatu jäännös kiteytettiin uudelleen 2 mi stä etyyliasetaattia ja 1,5 ml:sta n-heksaania, jolloin saatiin 241 mg (0,55 mmol) 16-metyyli-16-fenoksi-30 15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2:a (saanto 82,9 %) värittöminä kiteinä.
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen: sp. 103,5-105,0 °C
102066
197 .««.WWW
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani=4:3) IR (KBr-menetelmä): 3400, 2970, 2920, 1695, 1590, 1480, 1445, 1360, 1250, 1220, 1190, 1060, 1030, 980, 950, 870, 850, 770, 740, 695 cm-1 5 NMR (400 MHz, DMS0-d6, δ): 1,15 (3H, s), 1,24 (3H, s), 1,6-1,8 (1H, m), 2,1-2,3 (1H, m), 2,4-2,6 (3H, m), 2,72 (2H, t, J=7,8 Hz), 3,43 (1H, t, J=9 Hz), 3,7-3,8 (1H, m), 4,0-4,1 (1H, m), 4,8-4,9 (1H, m), 5,0-5,2 (2H, m), 5,6-5,9 (2H, m), 6,70 (1H, t, J=7,6 Hz), 6,9-7,1 (5H, m), 7,2-7,4 (2H, m) 10 MASS (El-menetelmä, m/e): 438 (M+)
Alkuaineanalyysi C H
Laskettu (C26H30O6) 71,21 6,90
Mitattu 71,20 6,89
Esimerkki 64 d-16-(R)-metyyli-16-fenoksi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-15 PGl2*metyyliesteri (126) ja sen 15-epimeeri (127) P ^ COOMe p ^ COOMe
o JL
OH OH
(126) (127) 20 40 ml:aan metanolia liuotettiin 763 mg (1,6 mmol) d-16-(R)-metyyli-16-fenoksi-15-okso-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11-asetaattia ja sitten siihen lisättiin sekoittaen 662 mmg (1,77 mmol) seriumtri-kloridiheptahydraattia. Sitten siihen lisättiin hitaasti jäävedessä jäähdyttäen 74 mg 25 (1,95 mmol) natriumboorihydridiä ja saatua seosta sekoitettiin 20 minuuttia. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 9 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaattivesiliuos-ta. Näin saatu seos suodatettiin ja suodos pestiin etyyliasetaatilla (20 ml x 3). Suo-dokset yhdistettiin ja väkevöitiin. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 10 ml etyyliasetaattia ja seos pestiin kerran 30 ml:lla vettä ja sitten suolavettä, kuivattiin vedet-30 tömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Konsentraatille suoritettiin atseotrooppi- 102066 198 tislaus bentseenillä (10 ml x 2), jolloin saatiin öljymäinen tuote. Sitten näin saatu öljymäinen tuote liuotettiin 40 ml:aan vedetöntä metanolia argonilmakehässä. Tähän liuokseen lisättiin sekoittaen 0,083 ml (0,44 mmol) 5,22N natriummetoksidia ja saatua seosta sekoitettiin 2,5 timtia huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktio-5 seokseen lisättiin etikkahappoa seoksen neutraloimiseksi ja seos väkevöitiin. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 20 ml vettä ja saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla (50 ml x 2). Etyyliasetaattikerrokset pestiin kerran 20 ml:lla vettä ja 30 ml:lla suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Näin saatu jäännös puhdistettiin Lobar-pylväällä (silikageeli, kaupallisesti saatavilla yhtiöstä Merck & 10 Co., Inc., eluentti: etyyliasetaattiisykloheksaani = 2:1), jolloin saatiin 95,5 mg (0,22 mmol, saanto 13,6 %) d-16-(R)-metyyli-16-fenoksi-15-epi- 2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä vähän poolisista fraktioista. Sitten saatiin 437 mg (1 mmol, saanto 62,5 %) d-16-(R)-metyyli-16-fenoksi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-15 metyyliesteriä erittäin poolisista fraktioista.
Seuraavat tiedot vahvistivat näiden tuotteiden rakenteen: d-16-(R)-metyyli-16-fenoksi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri 20 [a]D20=+96,47°
(C= 1,306, MeOH) sp. 88,5-90,1 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani=l :2) IR (KBr-menetelmä): 25 3380, 2960, 2925, 2860, 1715, 1590, 1485, 1445, 1360, 1230, 1180, 1090, 1065, 1050, 1010, 970, 950, 920, 860, 740, 690 cm'1 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 1,30 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,9-2,1 (1H, m), 2,4-2,6 (2H, m), 2,5-2,7 (3H, m), 2,8-3,0 (3H, m), 3,47 (1H, t, J=8,6 Hz), 3,66 (3H, s), 3,9-4,1 (1H, m), 4,1-4,4 (2H, m), 30 5,0-5,2 (1H, m), 5,65 (1H, dd, J=15,2, 6,8 Hz), 5,84 (1H, dd, J=15,2, 8,6 Hz), 6,73 (1 H, t, J=7,3 Hz), 6,8-7,0 (5H, m), 7,2-7,4 (2H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 438 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C26H30O6, M+) 438,2042 35 Mitattu (M+) 432,2031 d-16-(R)-metyyli-16-fenoksi-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri 199 102066 [a]D20=+70,15° (C=l,19, MeOH) IR (nestekalvomenetelmä): 3370, 2920, 1715, 1590, 1480, 1460, 1360, 1230, 1190, 1055, 1020, 965, 880, 850, 745, 690 cm-1 5 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 1,31 (3H, d, J=6,35 Hz), 1,7-1,8 (1H, m), 1,9-2,1 (1H, m), 2,25 (1H, d, J=4,9 Hz), 2,54 (1H, q, J=8,0 Hz), 2,5-2,7 (3H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,52 (1H, t, J=8,0 Hz), 3,66 (3H, s), 3,9-4,1 (1H, m), 4,1-4,5 (2H, m), 5,1-5,2 (1H, m), 5,73 (1H, dd, J=14,8, 5,7 Hz), 5,85 (1H, dd, J=14,8, 8,0 Hz), 6,75 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,8-7,1 10 (5H, m), 7,23-7,4 (2H, m) MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 438 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C26H30O6, M+) 438,2042
Mitattu (M+) 438,2033 15
Esimerkki 65 d-16-(R)-metyyli-16-fenoksi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2 Q28) 20
p ^ COOH
O
HO ; °
OH
(128) 25 50 ml:aan metanolia liuotettiin 373 mg (0,85 mmol) d-16-(R)-metyyli-16-fenoksi- 2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin 8,5 ml (8,5 mmol) IN natriumhydroksidia jäävedessä jäähdyttäen ja sekoittaen ja saatua seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatu reaktioseos väkevöitiin ja jäännökseen lisättiin 30 ml vettä. Sitten seokseen lisättiin 30 IN kloorivetyhappoa sen neutraloimiseksi ja saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla (50 ml x 2). Etyyliasetaattikerrokset yhdistettiin, pestiin vedellä (30 mix 1) ja suolavedellä (20 ml x 1), kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Näin saatu jäännös kiteytettiin uudelleen 4 ml:sta etyyliasetaattia ja 8 ml:sta n-heksaania, 200 102066 jolloin saatiin 307 mg (0,72 mmol) d-16-(R)-metyyli-16-fenoksi 2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2:a (saanto 85,2 %) värittöminä kiteinä.
5 Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen: [a]D20=+96,15°
(C=0,624, MeOH) sp. 94,8-96,5 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani=l :2) 10 IR (KBr-menetelmä): 3380, 2970, 2920, 1700, 1590, 1485, 1445, 1230, 1170, 1060, 965, 910, 855, 745, 690 cm"l NMR (400 MHz, CDC13, δ): 1,30 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,9-2,1 (1H, m), 2,3-3,4 (3H, m), 2,47 (1H, q, J=8,3 Hz), 15 2,5-3,0 (5H, m), 3,47 (1H, t, J=8,3 Hz), 3,9-4,0 (1H, m), 4,21 (1H, t, J=6,7 Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 5,0-5,2 (1H, m), 5,64 (1H, dd, J=15,l, 6,7 Hz), 5,83 (1H, dd, J=15,l, 8,3 Hz), 6,74 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,9-7,0 (5H, m), 7,2-7,4 (2H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 424 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri 20 Laskettu (C25H28O6, M+) 424,1886
Mitattu (M+) 424,1893
Esimerkki 66 25 d-16-(R)-metyyli-16-fenoksi-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m- fenyleeni-PGl2 (129)
^^COOH
30 (129) a,, 102066 10 ml: aan metanolia liuotettiin 90,0 mg (0,205 mmol) d-16-(R)-metyyli-16-fenok-si-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä.
* Tähän liuokseen lisättiin jäävedessä jäähdyttäen 2,05 ml (2,05 mmol) IN natrium- hydroksidia ja saatua seosta sekoitettiin 4 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatu 5 reaktioseos väkevöitiin ja jäännökseen lisättiin 10 ml vettä. Sitten seokseen lisättiin IN kloorivetyhappoa seoksen neutraloimiseksi ja saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla (50 ml x 2). Etyyliasetaattikerrokset pestiin vedellä (20 ml x 1) ja suolavedellä (20 ml x 1), kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 83,1 mg (0,196 mmol) d-16-(R)-metyyli-16-fenoksi-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20 10 -oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2:a (saanto 92,6 %) värittömänä öljymäisenä tuotteena.
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen: [α]ο20=+71,47° (C=0,61, MeOH) 15 IR (nestekal vomenetelmä): 3350, 2970, 2920, 1700, 1590, 1480, 1440, 1370, 1230, 1060, 960, 880, 855, 825, 790, 750, 690 cm’1 NMR (400 MHz, CDCI3, 8): 1,30 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,9-2,1 (1H, m), 2,3-3,4 (3H, m), 2,47 (1H, q, J=8,3 Hz), 20 2,5-3,0 (5H, m), 3,47 (1H, t, J=8,3 Hz), 3,9-4,0 (1H, m), 4,21 (1H, t, J=6,7 Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 5,0-5,2 (1H, m), 5,64 (1H, dd, J=15,l, 6,7 Hz), 5,83 (1H, dd, J= 15,1, 8,3 Hz), 6,74 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,9-7,0 (5H, m), 7,2-7,4 (2H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 424 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri 25 Laskettu (C25H28O6, M+) 424,1886
Mitattu (M+) 424,1899 202 102066
Esimerkki 67 d-16-(S)-metyyli-16-fenoksi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri (130) ia sen 15-epimeeri (131) 5 COOM· COOM· H° Jh (130) (131) 10 40 ml:aan metanolia liuotettiin 850 mg (1,78 mmol) d-16-(S)-metyyli-16-fenoksi- 15-okso-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11-asetaattia ja sitten siihen liuotettiin sekoittaen 663 mg (1,78 mmol) seriumtriklo-ridiheptahydraattia. Sitten siihen lisättiin hitaasti jäävedessä jäähdyttäen 67,3 mg (1,78 mmol) natriumboorihydridiä ja saatua seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Näin 15 saatuun reaktioseokseen lisättiin 20 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaattivesiliu- osta. Saatu seos suodatettiin ja sakka pestiin etyyliasetaatilla (10 ml x 5). Suodok-set yhdistettiin ja väkevöitiin. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 30 ml vettä ja saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla (100 ml x 1). Orgaaniset kerrokset pestiin kerran 30 ml:lla vettä ja sitten suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja vä-20 kevöitiin. Konsentraatille suoritettiin atseotrooppitislaus bentseenillä (10 ml x 2), jolloin saatiin 843 mg öljymäistä tuotetta. Sitten näin saatu öljymäinen tuote liuotettiin vedettömään metanoliin argonilmakehässä. Tähän liuokseen lisättiin 0,05 ml (0,264 mmol) 5,22N natriummetoksidia sekoittaen ja saatua seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin etikkahappoa 25 seoksen neutraloimiseksi ja seos väkevöitiin. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 20 ml vettä ja saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla (50 ml x 2). Etyyliasetaattiker-rokset pestiin kerran 20 ml:11a vettä ja 20 ml:lla suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Näin saatu jäännös puhdistettiin Lobar-pyl väällä (silikageeli, kaupallisesti saatavilla yhtiöstä Merck & Co., Inc., eluentti: etyyliase-30 taatti:sykloheksaani = 2:1), jolloin saatiin 555 mg (1,27 mmol, saanto 72 %) d-16- (S)-metyyli-16-fenoksi-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä vähän poolisista fraktioista öljymäisenä tuotteena. Sitten saatiin 49,5 mg d-16-(S)-metyyli-16-fenoksi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m- 203 102066 fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä erittäin poolisista fraktioista värittöminä kiteinä. Sitten 555 mg (1,27 mmol) d-16-(S)-metyyli-16-fenoksi-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä liuotettiin 10 ml:aan metyleeni-kloridia. Tähän liuokseen lisättiin sekoittaen 4,96 g (57 mmol) mangaanidioksidia 5 ja saatua seosta sekoitettiin 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatu reaktioseos suodatettiin nopeavirtauksisen kennosuodattimen läpi ja muodostunut kiinteä aine pestiin etyyliasetaatilla (20 ml x 8). Suodokset yhdistettiin ja väkevöitiin. Näin saatu jäännös puhdistettiin Lobar-pylväällä (silikageeli, kaupallisesti saatavilla yhtiöltä Merck & Co., Inc., eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 1:1), jolloin saatiin 10 425 mg öljymäistä tuotetta. Sitten 375 mg (0,86 mmol) näin saatua öljymäistä tuo tetta liuotettiin metanoliin. Tähän liuokseen liuotettiin sekoittaen 318 mg (0,86 mmol) seriumtrikloridiheptahydraattia. Sitten siihen lisättiin hitaasti jääve-dessä jäähdyttäen 25,9 mg (0,69 mmol) natriumboorihydridiä ja saatua seosta sekoitettiin 20 minuuttia. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 10 ml kyllästettyä 15 natriumvetykarbonaattivesiliuosta. Saatu reaktioseos suodatettiin ja epäorgaaniset aineet pestiin etyyliasetaatilla (10 ml x 5). Suodokset yhdistettiin ja väkevöitiin.
Näin saatuun jäännökseen lisättiin 30 ml vettä ja saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla (100 ml x 1). Etyyliasetaattikerros pestiin kerran 30 ml:lla vettä ja sitten suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Näin saatu jäännös 20 puhdistettiin Lobar-pylväällä (silikageeli, kaupallisesti saatavilla yhtiöstä Merck & Co., Inc., eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 2:1), jolloin saatiin 44,6 mg kiteitä. Näin saadut kiteet yhdistettiin edellä saatuun d-16-(S)-metyyli-16-fenoksi- 2.5.6.7.17.18.19.20- oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriin (49,5 mg) ja kiteet kiteytettiin uudelleen 2 ml:sta etyyliasetaattia ja 4 ml:sta n-heksaania, 25 jolloin saatiin 47,6 mg (0,11 mmol) d-16-(S)-metyyli-16-fenoksi- 2.5.6.7.17.18.19.20- oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä värittöminä kiteinä (saanto 62, %).
Seuraavat tiedot vahvistivat näiden tuotteiden rakenteen: 30 d-16-(S)-metyyli-16-fenoksi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni- PGl2-metyyliesteri [ct]D20=+108,73°
(C=0,882, MeOH) sp. 122,0-123,0 °C
35 (Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani= 1:2) IR (KBr-menetelmä): 3430, 3030, 2920, 2880, 1725, 1700, 1590, 1485, 1445, 1365, 1335, 1295, 1265, 1240, 1180, 1135, 1080, 1010, 960, 940, 870, 850, 825, 735, 690 cm'1 2ο4 Ί02066 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,30 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,9-2,1 (2H, m), 2,3-2,4 (1H, m), 2,53 (1H, q, J=8,l Hz), 2.6- 2,7 (3H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,50 (1H, t, J=8,1 Hz), 3,66 (3H, s), 3,9-4,1 (1H, m), 4,3-4,5 (2H, m), 5,1-5,2 (1H, m), 5,73 (1H, dd, J=15,4, 6,1 Hz), 5,82 (1H, 5 dd, J=15,4, 8,1 Hz), 6,72 (1H, t, J=8,1 Hz), 6,9-7,0 (5H, m), 7,2-7,4 (2H, m) MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 438 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C26H30O65 M+) 438,2042
Mitattu (M+) 438,2063 10 d-16-(S)-metyyli-16-fenoksi-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m- fenyleeni-PGl2-metyyliesteri [a]o20 =+7,99° (C=0,868, MeOH) IR (nestekalvomenetelmä): 3400, 2970, 2920, 1715, 1590, 1485, 1445, 1370, 1230, 1190, 1170, 1060, 970, 15 920, 880, 855, 750, 690 cm'1 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,30, (3H, d, J=5,9 Hz), 1,7-1,8 (1H, m), 1,9-2,1 (1H, m), 2,55 (1H, q, J=7,6 Hz), 2.6- 2,7 (4H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,53 (1H, t, J=8,3 Hz), 3,66 (3H, s), 3,96 (3H, s), 3,9-4,1 (1H, m), 4,2-4,4 (2H, m), 5,1-5,2 (1H, m), 5,71 (1H, dd, J=14,9, 5,9 Hz), 20 5,88 (1H, dd, J=14,9, 7,6 Hz), 6,71 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,9-7,1 (5H, m), 7,2-7,4 (2H, m) MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 438 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C26H30O6’ M+) 438,2042 25 Mitattu (M+) 438,2022 205 102066
Esimerkki 68 d-16-(S)-metyyli-16-fenoksi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI? (132) 5
f ^ COOH
O JL
”° OH
(132) 10 6 ml:aan metanolia liuotettiin 44 mg (0,1 mmol) d-16-(S)-metyyli- 16-fenoksi- 2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2:a. Tähän liuokseen lisättiin jäävedessä jäähdyttäen ja sekoittaen 1 ml (1 mmol) IN natriumhydroksidia ja saatua seosta sekoitettiin 14 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatu reaktioseos vä-kevöitiin ja jäännökseen lisättiin 5 ml vettä. Sitten seokseen lisättiin IN kloori vety -15 happoa sen neutraloimiseksi ja saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla (59 ml x 2). Etyyliasetaattikerrokset pestiin vedellä (20 ml x 1) ja suolavedellä (20 ml x 1), kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatillaja väkevöitiin, jolloin saatiin 41,3 mg (0,097 mmol) d-16-(S)-metyyli-16-fenoksi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2:a (saanto 97,4 %) öljmäisenä tuotteena.
20
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen: [a]D20=+115>37° (C=0,826, MeOH) IR (nestekalvomenetelmä): 3420, 2970, 2920, 1700, 1590, 1490, 1450, 1370, 1240, 1075, 1060, 1020, 1000, 25 965, 940, 880, 860, 740, 690 cm'1 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,30 (3H, d, J=5,9 Hz), 1,8-3,3 (2H, m), 1,9-2,1 (1H, m), 2,49 (1H, q, J=8,l Hz), 2,5-2,8 (3H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,47 (1H, t, J=8,l Hz), 3,3-4,8 (1H, m), 3,9-4,0 (1H, m), 4,35 (1H, dd, J=6,5, 3,4 Hz), 4,4-4,5 (1H, m), 5,0-5,2 (1H, m), 5,71 (1H, 30 dd, J=15,5, 6,5 Hz), 5,8 (1H, dd, J=15,5, 8,1 Hz), 6,71 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,9-7,1 (5H, m), 7,2-7,4 (2H, m) MASS (El-menetelmä, m/e): 424 (M+) 206 102066
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C25H28O6, M+) 424,1886
Mitattu (M+) 424,1884 5 Esimerkki 69 d-16-(S)-metyyli-16-fenoksi-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 Π33)
[ ^ COOH
10 (133) 40 ml:aan metanolia liuotettiin 381 mg (0,87 mmol) d-16-(S)-metyyli-16-fenoksi-15 15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä. Tä hän liuokseen lisättiin jäävedessä jäähdyttäen ja sekoittaen 8,7 ml (8,7 mmol) IN natriumhydroksidia ja saatua seosta sekoitettiin 5 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatu reaktioseos väkevöitiin ja jäännökseen lisättiin 30 ml vettä. Jäävedessä jäähdyttäen lisättiin IN kloorivetyhappoa seoksen neutraloimiseksi ja saatu seos uutet-20 tiin etyyliasetaatilla (50 ml x 2). Etyyliasetaattikerrokset pestiin vedellä (30 ml x 1) ja suolavedellä (30 mix 1), kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 341 mg (0,8 mmol) d-16-(S)-metyyli-16-fenoksi-15-epi- 2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2:a (saanto 92,4 %) öljymäi-senä tuotteena.
25
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen: [oc]D20=+75,39° (C=0,89, MeOH) IR (nestekalvomenetelmä): 3370, 3010, 2970, 2925, 1700, 1590, 1485, 1445, 1370, 1230, 1060, 970, 920, 880, 30 855,750,690,660 cm-1 NMR (400 MHz, CDCI3, 5): 1,30 (3H, d, J=5,9 Hz), 1,9-2,1 (1H, m), 2,1-3,6 (3H, m), 2,53 (1H, q, J=7,6 Hz), 2,5-2,8 (3H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,52 (1H, t, J=8,3 Hz), 3,9-4,1 (1H, m), 4,2-4,4 207 102066 (2H, m), 5,1-5,2 (1H, m), 5,70 (1H, dd, J=15,3, 5,9 Hz), 5,87 (1H, dd, J=15,3, 8,3 Hz), 6,71 (1H, t, J=7,6 Hz), 6,9-7,1 (5H, m), 7,2-7,4 (2H, m) * MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 424 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri 5 Laskettu (C25H28O6, M+) 424,1886
Mitattu (M+) 424,1913
Esimerkki 70 10 d-16-metyyli-16-fenoksi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2- metyyliesteri (134) ja sen 15-epimeeri (135) { X COOMe I COOMe O. JL o ho ; ho
OH OH
15 (134) (1351 250 ml:aan metanolia liuotettiin 17,52 g (35,61 mmol) d-16-metyyli-16-fenoksi-15-okso-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11 -ase-taattia ja sitten siihen liuotettiin 19,9 g (53,41 mmol) seriumtrikloridiheptahydraat-20 tia. Sitten siihen lisättiin jäävedessä jäähdyttäen ja sekoittaen 1,35 g (35,61 mmol) natriumboorihydridiä. Kun saatua seosta oli sekoitettu 10 minuuttia, siihen lisättiin 150 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaattivesiliuosta ja saatua seosta sekoitettiin 20 minuuttia. Näin saatu reaktioseos suodatettiin alipaineella seliitin läpi ja suodos väkevöitiin ja sitten jäännös uutettiin etyyliasetaatilla (150 ml x 3). Orgaaniset ker-25 rokset yhdistettiin, pestiin 300 ml:11a suolavettä, kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla (30 g) ja väkevöitiin, jolloin saatiin 18,42 g öljymäistä tuotetta. Näin saadulle öljymäiselle tuotteelle suoritettiin atseotrooppitislaus bentseenillä (20 ml x 3) ja saatu jäännös liuotettiin 125 ml:aan vedetöntä metanolia. Tähän liuokseen lisättiin 0,68 ml (3,56 mmol) 5,22N natriummetoksidia ja saatua seosta se-30 koitettiin 1,5 tuntia argonilmakehässä huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktio-seokseen lisättiin 0,8 ml etikkahappoa ja seos väkevöitiin. Jäännökseen lisättiin 100 ml vettä ja saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla (100 ml x 3). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 250 ml:11a suolavettä, kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla (30 g) ja väkevöitiin, jolloin saatiin 17,82 g öljymäistä tuotetta. Sitten 208 102066 näin saatu öljymäinen tuote puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli, elu-entti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 2:1), jolloin saatiin 7,7173 g (17,07 mmol, saanto 47,9 %) d-16-metyyli-16-fenoksi-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, jonka poolisuus oli vähäinen. Sitten saatiin 5 6,9805 g (15,44 mmol, saanto 43,4 %) d-16-metyyli-16-fenoksi-2,5,6,7,18,19,20- heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä erittäin poolisista fraktioista. Nämä tuotteet kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin värittömiä neu-lamaisia kiteitä.
10 Seuraavat tiedot vahvistivat näiden tuotteiden rakenteen: d-16-metyyli-16-fenoksi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2- metyyliesteri sp. 104-105° [cx]D20=+ 118,21° 15 (00,906, MeOH) IR (KBr-menetelmä): 3510, 3405, 2920, 2905, 1714, 1667, 1584, 1482, 1442, 1380, 1362, 1342, 1322, 1283, 1262, 1227, 1184, 1174, 1144, 1125, 1105, 1088, 1065, 1030, 1015, 977, 952, 915, 883, 865, 838, 823, 785, 746, 699, 625, 605, 585, 548, 538, 520, 474, 20 439 cm"1 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,25 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,95-2,06 (1H, m), 2,30-2,41 (1H, brs), 2,48-2,58 (1H, m), 2,59-2,70 (3H, m), 2,83-2,97 (2H, m), 3,03-3,12 (1H, brs), 3,49 (1H, t, J=8,24 Hz), 3,66 (3H, s), 3,92-4,02 (1H, m), 4,17-4,24 (1H, m), 5,11-5,19 (1H, m), 25 5,71 (1H, dd, J=15,26, 7,02 Hz), 5,83 (1H, dd, J=15,26, 8,24 Hz), 6,75 (1H, t, J=7,32 Hz), 6,92-7,02 (4H, m), 7,10-7,14 (1H, m), 7,24-7,34 (2H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 452 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C27H32O6, M+) 452,2199 30 Mitattu (M+) 452,2190 d-16-metyyli-16-fenoksi-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni- PGl2-metyyliesteri [<x]d20=+64,64° (C= 1,072, MeOH) 35 IR (nestekalvomenetelmä): 3400, 2970, 2930, 1722, 1587, 1482, 1444, 1362, 1250, 1222, 1193, 1124, 1045, 1024, 970, 881, 861, 834, 783, 744, 701 cm"1 209 102066 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,24 (3Η, s), 1,26 (3Η, s), 1,5-1,8 (1H, brs), 1,98-2,08 (1H, m), 2,51-2,71 (4H, m), 2,84-2,95 (2H, m), 2,9-3,1 (1H, brs), 3,51-3,58 (1H, m), 3,66 (3H, s), 3,97-4,03 (1H, m), 4,20-4,23 (1H, m), 5,13-5,20 (1H, m), 5,72-5,79 (1H, m), 5,83-5,92 5 (1H, m), 6,76 (1H, t, J=7,32 Hz), 6,93-7,04 (4H, m), 7,10-7,16 (1H, m), 7,25-7,33 (2H, m) MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 452 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C27H32O6, M+) 452,2199 10 Mitattu (M+) 452,2204
Esimerkki 71 d-16-metyyli-16-fenoksi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 15 (1361 f ^ COOH O.
HO ;
OH
(116) 20 200 ml:aan metanolia liuotettiin 5,01 g (11,08 mmol) d-16-metyyli-16-fenoksi- 2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin 33,25 ml (33,25 mmol) IN natriumhydroksidia ja saatua seosta sekoitettiin yön yli argonilmakehässä huoneenlämpötilassa. Näin saatu reaktioseos 25 väkevöitiin. Konsentraattiin lisättiin 34,5 ml IN kloorivetyhappoa jäävedessä jäähdyttäen ja sitten saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla (70 ml x 3). Orgaaniset kerrok-’ set yhdistettiin, pestiin 150 ml:lla suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa- tilla (40 g) ja väkevöitiin, jolloin saatiin kvantitatiivisesti 4,8528 g (11,08 mmol) d-16-metyyli-16-fenoksi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2:a 30 puhtaana tuotteena. Näin saatu tuote kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti:n-heksaa-niseoksesta (5:1), jolloin saatiin värittömiä neulamaisia kiteitä.
210 102066
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen: sp. 125-125,5 °C
[a]D20=+122,84 °C (C=0,998, MeOH) 5 IR (KBr-menetelmä): 3375 (3650-2200), 3050, 2975, 2916, 1703, 1590, 1481, 1442, 1380, 1361, 1323, 1300, 1287, 1267, 1248, 1229, 1207, 1150, 1129, 1068, 1038, 1020, 980, 958, 907, 886, 868, 839, 824, 786, 766, 744, 702, 584, 486, 446 cm'1 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 10 1,24 (3H, s), 1,25 (3H, s), 1,98-2,08 (1H, m), 2,0-4,5 (3H, brs), 2,46-2,53 (1H, m), 2,62-2,77 (3H, m), 2,85-3,00 (2H, m), 3,47 (1H, t, J=8,3 Hz), 3,93-3,99 (1H, m), 5,10-5,18 (1H, m), 5,69 (1H, dd, J=15,63, 6,83 Hz), 5,81 (1H, dd, J=15,63, 8,3 Hz), 6,75 (1H, t, J=7,33 Hz), 6,92-7,03 (4H, m), 7,10-7,15 (1H, m), 7,26-7,34 (2H, m) 15 MASS (EI-menetelmä, m/e): 438 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C26H3o06, M+) 438,2043
Mitattu (M+) 438,2021 20 Esimerkki 72 d-16-metyyli-16-fenoksi-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2 (137) 25 (III) 8 ml:aan metanolia liuotettiin 241,8 mg (0,535 mmol) d-16-metyyli-16-fenoksi-15-30 epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin 1,6 ml (1,60 mmol) IN natriumhydroksidia ja saatua seosta sekoitettiin 4 tuntia argonilmakehässä huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktiose-okseen lisättiin 2 ml IN kloorivetyhappoa ja sitten 15 ml vettä ja saatu seos uutet- 102066 211 tiin etyyliasetaatilla (15 ml x 3). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 40 ml:lla suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla (10 g) ja väkevöitiin, jolloin ’ saatiin kvantitatiivisesti 234,2 mg (0,353 mmol) d-16-metyyli-16-fenoksi-15-epi- 2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2:a puhtaana tuotteena.
5
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen: [α]ο20=+66,73° (C=0,920, MeOH) IR (nestekalvomenetelmä): 10 3400 (2650-2100), 2975, 2930, 1705, 1590, 1483, 1444, 1364, 1222, 1190, 1127, 1064, 1039, 965, 945, 910, 880, 860, 830, 780, 741, 700 cm'1 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 1,24 (3H, s), 1,25 (3H, s), 1,98-2,09 (1H, m), 2,2-4,5 (3H, brs), 2,50-2,78 (4H, m), 2,82-2,97 (2H, m), 3,50-3,57 (1H, m), 3,93-4,03 (1H, m), 4,19-4,24 (1H, m), 5,10-15 5,21 (1H, m), 5,73 (1H, dd, J=6,l 1, 15,38 Hz), 5,85 (1H, dd, J=8,55, 15,38 Hz), 6,75 (1H, t, J=7,32 Hz), 6,93-7,07 (4H, m), 7,09-7,18 (1H, m), 7,23-7,35 (2H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 438 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C26H30O6’ M+) 438,3043 20 Mitattu (M+) 438,2057
Esimerkki 73 d-16-metyyli-16-fenoksi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2:n 25 natriumsuola (138) [ ^COON·
p vL
. ’: * dt (138) 30 ml:aan 70 % etanoliliuosta liuotettiin 2,9897 g (6,8176 mmol) d-16-metyyli-16-fenoksi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2:a. Tähän liuokseen lisättiin ensin 60,312 ml 0,017N natriumhydroksidia ja sitten 6,7696 ml Ο,ΙΟΟΤΝ 30 2X2 102066 kyllästettyä natriumvetykarbonaattivesiliuosta. Siten näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 100 ml vedetöntä etanolia ja seoksen annettiin seistä yön yli jääkaapissa.
Näin saatu reaktioseos suodatettiin kalvosuodattimella (regeneroitua selluloosaa, 5 tyyppi TM-4P, 0,2 pm) alipaineessa 0-5 °C:ssa ja saatu suodos väkevöitiin noin 5 g.ksi. Näin saatu jäännös liuotettiin 10 ml.aan tislattua vettä ja tätä liuosta pakas-tekuivattiin 4 tuntia ja 20 minuuttia. Jäännös liuotettiin 12 ml:aan tislattua vettä ja sitä pakastekuivattiin 5 tuntia. Näin saadut suolat jauhettiin hienoksi argonilmake-hässä ja kuivattiin sitten alipaineessa, jolloin saatiin 3,0915 g (6,7132 mmol) d-16-10 metyyli-16-fenoksi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2:n natri- umsuolaa 98,5 %:n saannolla.
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen: [<x]D20=+ 120,0° 15 (C=0,992, MeOH) IR (KBr-menetelmä): 3375 (2700-2000), 2960, 2920, 1552, 1480, 1441, 1400, 1334, 1282, 1220, 1182, 1150, 1124, 1090, 1062, 1022, 1000, 963, 855, 828, 777, 740, 699 cm’1 NMR (400 MHz, D2O, δ): 20 1,22 (3H, s), 1,24 (3H, m), 1,81-1,94 (1H, m), 2,28-2,37 (1H, m), 2,37-2,51 (2H, m), 2,64-2,75 (IH, m), 2,75-2,88 (2H, m), 3,23-3,38 (1H, m), 3,89-3,99 (1H, m), 4,15-4,22 (1 H, m), 5,02-5,11 (1H, m), 5,61-5,70 (2H, m), 6,67-6,79 (1H, m), 5,86-6,95 (1H, m), 6,99-7,12 (3H, m), 7,12-7,22 (1H, m), 7,27-7,42 (2H, m) 25 MASS (Cl-menetelmä, m/e): 461 (M++l)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C26H29O6Na, M+-Na) 437,1964
Mitattu (M+-Na) 437,1968 213 102066
Esimerkki 74 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-16,16-dimetyyli-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (139) 5
OH
H° OH
(139) 10 5 mkaan vedetöntä tolueenia liuotettiin 62 mg 16,16-dimetyyli-2,5,6,7-tetranor- 4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä. Tähän liuokseen lisättiin 0,5 ml di-iso-butyylialuminiumhydridiä (DIBAH) argonilmakehässä -78°C:ssa ja saatua seosta sekoitettiin tunti samassa lämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 5 ml kyllästettyä ammoniumkloridivesiliuosta ja saatua seosta sekoitettiin 10 minuuttia 15 huoneenlämpötilassa. Sitten siihen lisättiin 10 ml vettä ja saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla (10 ml x 3). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kerran 30 ml:lla vettä ja sitten suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin.
Sitten liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 68,3 mg öljymäistä tuotetta. Sitten näin saatu öljymäinen tuote puhdistettiin Lobar-pylväällä (tyyppi B, kaupallisesti saa-20 tavilla yhtiöstä Merck & Co., Inc., eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 3:1), jolloin saatiin 38,1 mg 3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-16,16-dimetyyli-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2:a (saanto 66 %).
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen:
25 sp. 113-113,5 °C
(etyyliasetaatti :n-heksaani=3:10) IR (nestekalvomenetelmä): 3350, 2950, 2925, 2852, 1598, 1444, 1379, 1359, 1340, 1295, 1254, 1190, 1060, 1021, 964, 882, 860, 830, 739 cm"1 30 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 0,82-0,95 (3H, m), 0,87 (3H, s), 0,90 (3H, s), 1,15-1,38 (6H, m), 1,69-1,93 (3H, m), 1,93-2,02 (1H, m), 2,08-2,37 (1H, m), 2,40-2,48 (1H, m), 2,62-2,75 214 102066 (3H, m), 2,76-2,96 (1H, m), 3,42-3,48 (1H, m), 3,52-3,63 (2H, m), 3,81-3,86 (1H, m), 3,88-3,96 (1H, m), 5,11-5,15 (1H, m), 5,58-6,70 (2H, m), 6,79 (1H, t, J=7,33 Hz), 6,94-6,98 (2H, m) MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 388 (M+) 5 Korkean erotuskyvyn massaspektri
Laskettu (C24H36O4, M+) 388,2613
Mitattu (M+) 388,2636
Esimerkki 75 10 d-3 -dekarboksi-3 -hy droksimetyyli-16-metyy li-16-fenoksi-2,5, 6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 Π40Ί
OH
ήο : *\ ~
OH
15 (140) 3 ml:aan vedetöntä tolueenia liuotettiin 140 mg (0,31 mmol) d-16-metyyli-16-fenoksi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä.
20 Tähän liuokseen lisättiin 1,03 ml (1,55 mmol) di-isobutyylialuminiumhydridiä argonilmakehässä -78 °C:ssa ja saatua seosta sekoitettiin 20 minuuttia. Sitten seos jätettiin 0 °C:een ja sitä sekoitettiin 10 minuuttia. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 5 ml kyllästettyä ammoniumkloridivesiliuosta ja sitten 5 ml IN kloorivety-happoa. Saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla (10 ml x 3). Orgaaniset kerrokset yh-25 distettiin, pestiin 25 ml:lla suolavettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla (10 g) ja väkevöitiin, jolloin saatiin 142,9 mg öljymäistä tuotetta. Sitten näin saatu öljymäinen tuote puhdistettiin pylväskromatografialla (silikageeli, eluenttiiasetonit-riili), jolloin saatiin 128,6 mg (0,3 mmol) d-3-dekarboksi-3-hydroksimetyyli-16-metyyli-16-fenoksi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2:a värit-30 tömänä öljymäisenä tuotteena (saanto 97,8 %).
215 102066
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen: [a]D20=+103,Ho (C=0,418, MeOH) IR (nestekalvomenetelmä): 5 3350, 2970, 2930, 1691, 1586, 1481, 1443, 1362, 1250, 1220, 1184, 1152, 1125, 1063, 1023, 968, 910, 882, 861, 831, 781, 740, 700 cm’1 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 1,25 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,4-2,3 (3H, brs), 1,76-1,93 (2H, m), 1,96-2,07 (1H, m), 2,50-2,58 (1H, m), 2,60-2,76 (3H, m), 3,50-3,63 (3H, m), 3,98-4,05 (1H, m), 4,18-10 4,23 (1H, m), 5,10-5,18 (1H, m), 5,72 (1H, dd, J=8,55, 15,62 Hz), 5,72 (1H, dd, J=6,84, 15,62 Hz), 6,78 (1H, t, J=7,33 Hz), 6,93-7,02 (4H, m), 7,11-7,18 (1H, m), 7,24-7,34 (2H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 424 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri 15 Laskettu (C26H32O5, M+) 424,2250
Mitattu (M+) 424,2269
Esimerkki 76 20 16-metyyli-16-fenoksi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-4,8-inter-m- fenyleeni-PGl2-metyyliesteri (141) \ COOCHj o. vL rto ;
OH
25 (141) 10 ml:aan etyyliasetaattia liuotettiin argonilmakehässä 118,2 mg (0,262 mmol) 16-metyyli-16-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyli-esteriä. Tähän liuokseen lisättiin 35 mg 10 % palladiumhiiltä ja ilma korvattiin ve-30 dyllä, minkä jälkeen liuosta sekoitettiin tunti huoneenlämpötilassa normaalipaineessa. Näin saatu seos suodatettiin seliitin läpi alipaineessa palladiumhiilen poistamiseksi. Suodos väkevöitiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla (Lobar-pylväs, tyyppi B, kaupallisesti saatavilla yhtiöstä Merck & Co., Inc., eluent- 216 102066 ti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 1:3), jolloin saatiin 102,9 mg (0,227 mmol) 16-metyyli-16-fenoksi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenylee-ni-PGl2-metyyliesteriä 87 %:n saannolla.
5 Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen: IR (nestekalvomenetelmä): 3430, 3090, 3050, 2990, 2970, 2940, 2890, 1745, 1600, 1490, 1455, 1385, 1370, 1300, 1265, 1260, 1230, 1200, 1190, 1155, 1145, 1095, 1075, 1055, 1030, 990, 965, 915, 885, 870, 840, 790, 750, 705 crn'l 10 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,23 (6H, s), 1,59-1,85 (6H, m), 2,04-2,16 (2H, m), 2,43-2,50 (1H, m), 2,59-2,70 (2H, m), 2,82-2,93 (2H, m), 3,42-3,49 (1H, m), 3,65-3,70 (4H, m), 4,02-4,07 (1H, m), 5,19-5,24 (1H, m), 6,76-6,80 (1H, m), 6,95-7,00 (3H, m), 7,08-7,15 (2H, m), 7,26-7,31 (3H, m) 15 MASS (EI-menetelmä, m/e): 454 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C27H34O6, M+) 454,2355
Mitattu (M+) 454,2364 20 Esimerkki 77 16-metyyli-16-fenoksi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (142)
f COOH
P\ 25 042) 20 ml:aan metanolia liuotettiin 70 mg (0,154 mmol) 16-metyyli-16-fenoksi-30 2,5,6,7,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyylieste- riä. Tähän liuokseen lisättiin 0,46 ml IN natriumhydroksidia ja saadun seoksen annettiin seistä yön yli huoneenlämpötilassa. Metanoli haihdutettiin alipaineessa ja jäännökseen lisättiin 10 ml vettä. Saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla. Sitten vesi- 2,7 102066 faasiin lisättiin IN kloorivetyhappoa pH:n säätämiseksi arvoon 2. Saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla ja näin saatu uute pestiin suolavedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 57,1 mg (0,130 mmol) 16-metyyli-16-fenoksi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-4,8-5 inter-m-fenyleeni-PGl2:a 84 %:n saannolla. Tämä tuote kiteytettiin uudelleen n-heksaani/etyyliasetaattiseoksesta, jolloin saatiin värittömiä kiteitä.
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen: sp. 160-161 °C 10 IR (KBr-menetelmä): 3425, 3070, 3045, 2990, 2955, 2940, 2870, 1704, 1603, 1598, 1495, 1455, 1450, 1420, 1405, 1385, 1375, 1365, 1350, 1325, 1315, 1280, 1235, 1210, 1155, 1138, 1110, 1075, 1045, 1035, 970, 955, 940, 918, 883, 855, 835, 822, 802, 790, 770, 750, 732, 610, 580, 538, 477 cm'1 15 NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,23 (6H, s), 1,61-1,82 (5H, m), 2,08-2,17 (3H, m), 2,41-2,48 (1H, m), 2,62-2,76 (2H, m), 2,84-2,96 (2H, m), 3,42-3,46 (1H, m), 3,67-3,69 (1H, m), 4,04-4,08 (1H, m), 5,20-5,25 (1H, m), 6,77-6,81 (1H, m), 6,96-6,99 (3H, m), 7,07-7,14 (2H, m), 7,25-7,31 (3H, m) 20 MASS (EI-menetelmä, m/e): 440 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C26H32O6, M+) 440,2198
Mitattu (M+) 440,2169 25 Esimerkki 78
Solujen suojaus A. Robertin menetelmän mukaisesti [Gartroerolegy, 77 (3), 443 (1979)] koe-eläi-30 melle annettiin suun kautta 0,2N NaOH:a 30 minuuttia sen jälkeen, kun yhdistettä oli annettu suun kautta. Tunnin kuluttua koe-eläin tapettiin kloroformilla nukuttamalla ja sen mahalaukku leikattiin pois. Kun pois leikattu mahalaukku oli kiinnitetty 5 % formaliiniliuokseen, mahalaukku puhkaistiin isokaarretta pitkin. Mahalaukun runko-osaan syntyneen verta vuotavan kohdan pituus niitattiin ja sen kokonais-35 pituus laskettiin. Tämä arvo otettiin haavaindeksiksi. Kun vertailuryhmän haavain-deksiksi otettiin 100 %, yhdisteen annos, jolla tämä haavaindeksi saatiin 50 % pienemmäksi, määriteltiin ED5o*arvoksi.
218 102066
Esillä olevan keksinnön mukaisen yhdisteen tehon arviointitulokset tämän menetelmän mukaisesti koottiin taulukkoon 1.
Taulukko 1 5
Solusuojaus
Yhdiste ED50 (pg/kg) 42 48,6 48 2,30 51 0,46 54 0,86 60 6,79 71 1,50 101 78,9 108 3,50 120 4,56 124 3,0
Esimerkki 79
Vatsahapon erityksen estovaikutus mahaportin sidonnassa 10
Shayn menetelmän mukaisesti [Gastroeuterology, 5, 43 (1945)], rotan vatsa leikattiin nukutuksessa keskeltä ja mahaportti sidottiin langalla. Samaan aikaan yhdistettä ruiskutettiin pohjukaissuoleen ja leikkaushaava suljettiin. 5 tunnin kuluttua vatsa puhkaistiin uudelleen ja koko mahalaukku poistettiin, kun ruokatorvi oli sidottu.
15 Mahalaukun isokaarre puhkaistiin ja mahalaukun sisältö siirrettiin asteikolla varus tettuun sentrifugiputkeen. Kun sitä oli lingottu nopeudella 3000 kierrosta minuutissa 10 minuuttia, mahalaukun erittämän ruoansulatusnesteen tilavuus mitattiin. Osasta sakan yllä olevaa nestettä otettiin näyte ja se tiirattiin 0,1N NaOH:lla, kunnes pH-arvoksi saatiin 7 pH-mittaria käyttäen (kaupallisesti saatavissa yhtiöstä 20 Radio Meter Co., Ltd.). ED50 määritetään 5 eläimen ryhmästä yhdisteen annoskes-kiarvona, jolla vatsahapon määrä vähenee 50 %:lla vertailuryhmään verrattuna, ja 5 eläimen ryhmästä yhdisteen annoskeskiarvona, jolla hapon määrä mekv:na/ml vähenee vertailuryhmään verrattuna.
25 Esillä olevan keksinnön mukaisen yhdisteen tehon arvostelutulokset koottiin taulukkoon 2.
' Vatsahapon erityksen estovaikutus 219 102066
Taulukko 2
Yhdiste Vatsahappo ED50 (mg/kg)
Mahalaukun erittämän ruoan-sulatusnesteen tilavuus 42 3,80 4,60 48 0,63 6,30 51 0,21 0,36 54 0,11 0,015 60 2,39 1,19 71 0,034 0,045 101 0,90 1,40 108 2,02 >10 120 0,11 0,30 124 0,19 0,75 5
Esimerkki 80
Vatsahapon erityksen estovaikutus 10 SD-urosrotalta avattiin vatsa uretaaninukutuksessa aukon tekemiseksi vatsaonteloon. Aukkoon vietiin kaksoiskanyyli ja mahalaukkuun ruiskutettiin fysiologista suolaliuosta. Ulos virtaavaa vatsahappoa tarkkailtiin pH-mittarilla [M. Chosh, H. Schild, Br. J. Pharmacol 13, 54 (1958)]. Kun vatsahapon pH oli stabiloitunut arvoon noin 4, kun sitä oli stimuloitu ruiskuttamalla jatkuvasti pentagastriinia nopeu-15 della 0,05 pg/kg/min, yhdistettä ruiskutettiin reisilaskimon kautta. Vatsahapon erityksen estovaikutus mitattiin käyttämällä indeksialuetta, joka sisältyi käyrään, pisteestä, jossa pH-arvo alkaa nousta vatsahapon erityksen estovaikutuksen ansiosta, pisteeseen, jossa pH-arvo on palannut lähtötasolle. Yhdisteen vatsahapon erityksen estovaikutus ilmaistiin verrattuna PGl2:n tehoon sen arvon ollessa 1 ja kaikkien 20 yhdisteiden tehoja verrattiin toisiinsa.
Esillä olevan keksinnön mukaisen yhdisteen tehon arviointitulokset koottiin taulukkoon 3.
25
Taulukko 3
Vatsahapon erityksen estetovaikutus 102066 220 iwi-i/ww
Yhdiste Teho verrattuna PGl2:een PGE2 1 42 3,6 45 3,5 51 35 54 6,1 60 1,3 71 7,1 101 4,9 108 7,0 120 54 124 62 5
Esimerkki 81
Verihiutaleiden aggregaation estovaikutus 10 Verta, joka oli otettu ihmisen kyynärtaipeen keskilaskimosta, lingottiin nopeudella 800 kierrosta minuutissa 10 minuuttia ja ylempi osa kerättiin paljon verihiutaleita sisältävänä plasmana (PRP). PRP pantiin pieniin koeputkiin ja niihin lisättiin ade-nosiini-2-fosfaattia (ADP) (loppukonsentraatio 10 μΜ) verihiutaleiden aggregaation aikaansaamiseksi. Verihiutaleiden aggregaation aste mitattiin sameuden muu- 15 toksena, joka määritettiin käyttämällä verihiutaleiden aggregaation mittauslaitetta (kaupallisesti saatavana yhtiöstä Rikadenki Co., Ltd., Tokio). Yhdiste lisättiin 1 minuutti ennen ADP:n lisäystä. Konsentraatio, joka estää 50-prosenttisesti aggregaation, otettiin IC5o-arvoksi.
20 Esillä olevan keksinnön mukaisen yhdisteen tehon arviointitulokset koottiin taulukkoon 4.
Verihiutaleiden aggregaation estovaikutus 221 102066
Taulukko 4
Yhdiste IC50 (ng/ml) 42 5,8 48 1000 51 11,0 54 3,2 60 3,8 71 2,85 101 48,0 108 (-) 120 1000 124 (-) 5
Seuraavissa taulukoissa 5 - 11 on esitetty vertailukokeista saatuja tuloksia. Vertai-luyhdisteinä on käytetty EP-hakemusjulkaisuista 60 640 ja 84 856 tunnettuja yhdisteitä. Kokeet on suoritettu käyttäen esimerkeissä 78, 79 ja 81 kuvattuja menetelmiä.
Taulukko S
222 102066 (1) Solujen suojaus EP 60 640:n mukaiset yhdisteet Keksinnön mukaiset yhdisteet Rakenne ED50 Rakenne ED50 _(pg^g)__(pg^g)
_ COOM
coon 3 ooo 48,6 OH = ^_ OH _
-COOH
X COOH
^ 410 42,6 OH HO'
OH
.COOH
. p-—S ^ COOH
£zo - /ζο -
OH
—— COOH
r^/ ^ COOH
jtr^i 56 1,50 OH £
OH
- .COOM —— Γ \ COOH ------/ ^ 325 71,5 HO* H0 4
Ξ OH
oh I_|____I_
Taulukko 5 (jatk.) 223 102066 EP 60 640:n mukaiset yhdisteet Keksinnön mukaiset yhdisteet Rakenne ED50 Rakenne ED50 _Qgfcg)__(Hgfcg)
* .COOH
XCOOH p**/ 11,5 0,46
= °H
OH
y\ ————— TÖÖÖH ^^ P^/ xCOOH p^ 49 2,3 i oh
OH
— ^. COOM "
Γ ^ XOOH
?-((l\ Γ-((¾ 400 ^ ' 78,9
Π° i OH
OH
>-v ,COOH ——
P ^ XCOOH
235 3,5
£ OH
OH
“77“ . COOH
XOOH
127 C( (j 4,56
n° 4 OH
OH
224 102066
Taulukko 6 (2) Vatsahapon erityksen esto (2a) Hapon erityksen esto EP 60 640:n mukaiset yhdisteet Keksinnön mukaiset yhdisteet Rakenne ED50 Rakenne ED50 _fcgfcg)__(Mgftg)
^ COOH
^ cooM
>10 3,8 h° OH = ______________________________________OH __________________
/\ .COOH
^ cooh r^y' ~ ^ >10 3,43 OH HO'
OH
—— COOH
^ COOH
Άρ " {cp “
OH
__ COOH
COOH
jO 0,32 0,034 OH ~
OH
Taulukko 6 (jatk.) 225 102066 EP 60 640:n mukaiset yhdisteet Keksinnön mukaiset yhdisteet Rakenne ED50 Rakenne ED50 _(pg^g)__(pgfcg)
.COOH
o >3 ¢( o 2,74
- OH
_OH____
^ .COOH
xCOOH
2,2 q W 0,21
£ OH
OH
y\ /COOH
p'-*/ ^COOH pss/ X~jQy 3.5 -°
£ OH
OH
" COOH
XOOH p''-'^ ^ >3 ^ 0,11
^ ^ ^ OH
OH
226 102066
Taulukko 7 (2) Vatsahapon erityksen esto (2a) Ruoansulatuksen erityksen esto EP 60 640:n mukaiset yhdisteet Keksinnön mukaiset yhdisteet Rakenne ED50 Rakenne ED50 _(ug/kg)__(Mgfrg)
^ COOH
p-^/ ^ cooh >i° 4,6 n° = HO' ^ OH = _______ OH _
^ COOH
p*>^ ^ COOH
<\^ ~ ^ >10 4,59 OH HO'
• OH
“ ITsT JcÖÖH
p---- ^ COOH r*^/ 15 i^2o OH HO |
OH
3 COOH
p-**/ ^ cooh (V ^ 1,2 0,045 ΪΗ H0 4
OH
227 102066
Taulukko 7 Gaik.) EP 60 640:n mukaiset yhdisteet Keksinnön mukaiset yhdisteet Rakenne ED50 Rakenne ED50 _(Wftg)_,__(Mgftg)
.COOH
p^\cOOH “—({SS
r0 O >3 2,65 OH _^___
/V /COOH
XCOOH
1,07 ^0 0,36
Π° L OH
OH
/\ —— /COOH
p---- ^COOH p—/ I~^y >10 6,3
Ξ OH
OH
>s. , COOH
P"-''^ XCOOH p--/ C\^ r ) >3 Ox'^ ^ 0,3
n° i ^ ^ OH
OH
228 102066
Taulukko 8 (3) Verihiutaleiden aggregaation esto EP 60 640:n mukaiset yhdisteet Keksinnön mukaiset yhdisteet Rakenne IC50 Rakenne IC50 _(pgfcg)__(pg^g)
_ COOH
N COOH
HP} ΗΠ) 21.5 5,8 OH = __OH__
.COOH
^ cooh 10,8 2,2
Sh HOc
OH
“ -COOH
^ COOH
a5o “ j?!ou
OH
-“7\ -COOH
p-—/ ^ COOH X*'**·*/' jfjj 30,9 2,85 ^ ho'
OH
OH
X- ' -COOH
\ COOH p·-*/ ^ 90,0 lfj] 57,0 ho' "° i
S OH
_OH _I_J____I_
Taulukko 8 (jatk.) 229 102066 EP 60 640:n mukaiset yhdisteet Keksinnön mukaiset yhdisteet Rakenne IC50 Rakenne IC50 _XesM__(μ&^)
" COOH
XOOH Γ-ν*/" Γ"0 r~<T)\ ^ 99,8 7,2 HO ho _OH___^__
✓N. COOW
XOOH
51’3 ύ( (0^"· 7,2
I OH
_OH____
✓COOH
^ COOH r--^/ 31,0 11
s. OH
OH
~~ _✓ COOH
XOOH
490 ^ 48 ^4° i oh
OH
Taulukko 9 230 102066
Rakenne Solujen Vatsahapon Verihiutaleiden suojaus erityksen esto aggregaation esto ED 50 (suhde PGE2:een) (ng/ml) _____
COOH
Ei testattu Ei testattu >10 000 MO' OH _ __-ΌΟΟΗ p—^(λ
Ei testattu Ei testattu 1425 HO* _OH____
COOH
48,6 3,57 6,2
OH
Keksintö _______^_____^_____ ^______
COOH
3 000 °’13 21,5 OH_ I I_ 231 102066
Taulukko 10 Solujen suojaus EP 84 856:n mukaiset yhdisteet Keksinnön mukaiset yhdisteet Rakenne ED50 Rakenne ED50 _(Pgfcg)__(Mgfeg).
6,4 i^C00H 2,30 r@ φ©
* i OH
OH
,COOH
COOH
19,5 O , 0,46 \ / | ho'
: ^ / _^/^^COOH
Q 0,86
OH
COOH
r4 ftjs l 1,50 3,50
OH
232 102C66
Taulukko 10 (jatk.) EP 84 856:n mukaiset yhdisteet Keksinnön mukaiset yhdisteet Rakenne ED50 Rakenne ED50 _fcg/kg)__(Pgfcg)
.COOH
4,56
OH
.COOH
30 _Η^χ.-<0>
OH
Taulukko 11
Vatsahapon erityksen esto EP 84 856:n mukaiset yhdisteet Keksinnön mukaiset yhdisteet
Rakenne Suhde Rakenne Suhde PGE2:een PGE?:een
_ ' ' COOH
v cooh p—(f )\ »—\( \ /γ~^ 0,48 3,6
i OH
OH
« * / COOH
3,5
OH
Taulukko 11 (jatk.) 233 102066 EP 84 856:n mukaiset yhdisteet Keksinnön mukaiset yhdisteet Rakenne Suhde Rakenne Suhde PGE?:een PGE2:een
,COOH
q 35
MO
OH
.COOH
/^Ö) 6,1
HO
OH
COOH
p—(f V\ i)^y 1,3 PS,X)
OH
.COOH
(r^ 7,1
OH
, .COOH
... 4,9
OH
Taulukko 11 (jatk.) 234 102066 EP 84 856:n mukaiset yhdisteet Keksinnön mukaiset yhdisteet Rakenne Suhde Rakenne Suhde PGE?:een PGE^een
”,COOH
7’°
OH
, COOH
P-/( )\ ( ) 54
OH
COOH
O' /-^ 62
OH
Esimerkki 82 Hypertensiivinen vaikutus 5 Kloraloosianestesiassa vietiin katetri Wistar-rotan (uroksen) pään valtimoon. Katetri kytkettiin polygrafialaitteeseen paineen muuttunen kautta päänvaltimoiden paineen mittaamiseksi. Yhdistettä ruiskutettiin katetrin kautta reisivaltimoon. Annos, jolla verenpaine saatiin laskemaan 25 mmHg:llä annosvastekäyrästä, määritettiin ED25-arvoksi. Kunkin yhdisteen tehoa verrattiin tämän arvon perusteella.
10
Esillä olevan keksinnön mukaisen yhdisteen tehon arviointitulokset koottiin taulukkoon 12.
Taulukko S
235 102066
Hypertensiivinen vaikutus
Yhdiste ED25 mmHg fag/kg) 42 0,46 48 0,84 51 0,11 54 0,78 60 0,17 71 0,26 101 1,50 108 120 0,51 124 1,30 5
Vertailuesimerkki 40 d-16,16-dimetyyli-15-okso-2,5,6,7,20-pentanor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri, 11-asetaatti (143) 10 I COOMe O. Jv o (M3) 15 Toistettiin vertailuesimerkeissä 13-39 käytetty menettelytapa paitsi että reagenssei-na käytettiin d-2a-asetoksi-lfi-hydroksimetyyli-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-1 H-tetrahydro-5-1 H-syklopenta[b]bentsofuraanipropionihappometyyliesteriä (1,8 g, 5,38 mmol) (sen synteesimenetelmä selitettiin vertailuesimerkissä 12) ja di-metyyli-3,3-dimetyyli-2-okso-5-oksa-heksyylifosfonaattia (1,93 g, 8,07 mmol) ky-20 symyksessä olevan tuotteen (2,03 g, 4,57 mmol), jolla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, valmistukseen 85,0 %:n saannolla.
236 102066 [<x]D25=+92,09° (C=0,722, CHCI3) IR (nestekalvomenetelmä): 2930, 1740, 1690, 1600, 1450, 1390, 1370, 1320, 1300, 1240, 1200, 1110, 1060, 5 1010, 980, 930, 850, 750 cm"1 NMR (90 MHz, CDCI3, δ): 1,17 (6H, s), 1,77 (3H, s), 1,9-2,3 (1H, m), 2,4-3,1 (6H, m), 3,33 (3H, s), 3,41 (2H, s), 3,6-3,8 (4H, m), 4,85-5,4 (2H, m), 6,4-7,1 (5H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 444 (M+) 10 Korkean erotuskyvyn massaspektri
Laskettu (C25H32O7, M+) 444,2148
Mitattu (M+) 444,2149
Vertailuesimerkki 41 15 d-16,16-dimetyyli-15-okso-20a,20b-dihomo-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri, 11-asetaatti Π44) f ^ COOMe *
O
20 (144)
Toistettiin vertailuesimerkeissä 13-39 käytetty menettelytapa paitsi että reagens-seina käytettiin d-2a-asetoksi- lB-hydroksimetyyli-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetra-25 hydro-5-lH-syklopenta[b]bentsofuraanipropionihappometyyliesteriä (1,2 g, 3,59 mmol) (sen synteesimenetelmä selitettiin vertailuesimerkissä 12) ja dimetyyli- 3,3-dimetyyli-2-okso-5-oksa-nonyylifosfonaattia (1,51 g, 5,39 mmol) kysymyksessä olevan tuotteen (1,41 g, 2,90 mmol), jolla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, valmistamiseen 80,8 %:n saannolla.
[a]D25=+81,12° (C=0,784, CHCI3) 30 237 102066 IR (nestekalvomenetelmä): 2950, 2930, 2870, 1740, 1690, 1630, 1600, 1450, 1370, 1320, 1300, 1240, 1110, 1060, 1010, 980, 950, 850, 750 cm-1 NMR (90 MHz, CDCI3, δ): 5 0,8-1,0 (3H, m), 1,16 (6H, s), 1,2-1,6 (4H, m), 1,75 (3H, s), 1,9-2,2 (1H, m), 2,4- 3,1 (6H, s), 3,3-3,5 (4H, m), 3,5-3,8 (4H, m), 4,8-5,4 (2H, m), 6,4-7,1 (5H, m) MASS (El-menetelmä, m/e): 486 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C28H32^7, M+) 486,2618 10 Mitattu (M+) 486,2663
Vertailuesimerkki 42 d-15-sykloheptyyli-15-okso-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-15 PGfy-metyyliesteri, 11-asetaatti Q45) rCOOMt «0 (145) 20
Toistettiin vertailuesimerkeissä 13-39 käytetty menettelytapa paitsi että reagenssei-na käytettiin d-2a-asetoksi-lB-hydroksimetyyli-3aBH,8b6H-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-1 H-syklopenta[b]bentsofuraanipropionihappometyyliesteriä (1 g, 2,99 mmol) (sen synteesimenetelmä selitettiin vertailuesimerkissä 12) ja dimetyyli-4-sykloheptyyli-25 3-okso-etyyli-fosfonaattia (1,11 g, 4,49 mmol) kysymyksessä olevan tuotteen (1,25 g, 2,74 mmol), jolla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, valmistamiseen 92 %:n saannolla.
[a]D20=+81,14° 30 (C=3,304, EtOH) IR (nestekalvomenetelmä): 3220, 2920,2860, 1739, 1690, 1670, 1630, 1550, 1480, 1455, 1420, 1370, 1320, 1300, 1239, 1195, 1155, 1130, 1050, 1025, 990, 950, 920, 890, 850, 830, 780, 745 cm"1 238 -1°2066 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,26-1,32 (2H, m), 1,37-1,79 (11H, m), 1,78 (3H, s), 2,14 (1H, ddd, J=11,23, 5,86, 3,42 Hz), 2,57-2,68 (2H, m), 2,70-2,74 (1H, m), 2,83-2,91 (2H, m), 2,93-2,98 (1H, m), 3,63-3,69 (4H, m), 5,00 (1H, q, J=5,86 Hz), 5,26 (1H, ddd, J=9,16, 7,07, 5 3,41 Hz), 6,23-6,28 (1H, m), 6,74-6,80 (2H, m), 6,80-7,00 (2H, m) MASS (El-menetelmä, m/e): 454 (M+).
Vertailuesimerkki 43 10 d-15-syklo-oktyyli-15-okso-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni- PGl2-metyyliesteri, 11-asetaatti (1461 COOMe 9
PciLo
Acb I
15 (1461
Toistettiin vertailuesimerkeissä 13-39 käytetty menettelytapa paitsi että reagenssei-na käytettiin d-2a-asetoksi- lB-hydroksimetyyli-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]bentsofuraanipropionihappometyyliesteriä (1,0 g, 2,99 mmol) 20 (sen synteesimenetelmä selitettiin vertailuesimerkissä 12) ja dimetyyli-2-syklo-ok-tyyli-2-okso-etyyli-fosfonaattia (1,41 g, 5,39 mmol) kysymyksessä olevan tuotteen (0,946 g, 2,02 mmol), jolla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, valmistamiseen 67,5 %:n saannolla.
25 [a]D20=+102,570° (C=0,70, MeOH) IR (nestekalvomenetelmä): 3025, 2920, 2860, 1730, 1690, 1645, 1625, 1590, 1450, 1365, 1320, 1300, 1240, 1190, 1170, 1060, 980, 950, 850, 750 cm'1 30 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,4-1,7 (10H, m), 1,57 (3H, s), 1,7-2,0 (4H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 2,5-2,7 (3H, m), 2,7-2,8 (1H, m), 2,89 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,9-3,0 (1H, m), 3,67 (3H, s), 3,6-3,8 239 102066 (1H, m), 5,00 (1H, d, J=5,9 Hz), 5,2-5,3 (1H, m), 6,25 (1H, dd, J=15,6, 0,98 Hz), 6,773 (1H, t, J=7,7 Hz), 6,774 (1H, dd, J=15,6, 8,3 Hz), 6,98 (2H, t, J=7,7 Hz) * MASS (El-menetelmä, m/e): 468 (M+).
5 Vertailuesimerkki 44 d-15-(p-metyylifenyyli)-15-okso-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGfy-metyyliesteri, 11-asetaatti (147) [ ^COOMe 10 5 047)
Toistettiin vertailuesimerkeissä 13-39 käytetty menettelytapa paitsi että reagenssei-15 na käytettiin d-2a-asetoksi-lB-hydroksimetyyli-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]bentsofuraanipropionihappometyyliesteriä (1,0 g, 2,99 mmol) (sen synteesimenetelmä selitettiin vertailuesimerkissä 12) ja dimetyyli-2-(p-metyy-lifenyyli)-2-okso-etyyli-fosfonaattia (1,31 g, 5,38 mmol) kysymyksessä olevan tuotteen (1,05 g, 2,34 mmol), jolla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, val-20 mistamiseen 78,4 %:n saannolla.
[a]o25=+106,92° (C= 1,14, MeOH) IR (nestekalvomenetelmä): 25 3020, 2950, 1730, 1665, 1620, 1445, 1370, 1330, 1230, 1180, 1065, 1010, 980, 850,810,750 cm-1 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 1,78 (3H, s), 2,1-2,3 (1H, m), 2,43 (3H, s), 2,6-2,8 (3H, m), 2,91 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,07 (1H, q, J=6,2 Hz), 3,68 (3H, s), 3,75 (1H, dd, J=8,5, 6,2 Hz), 5,07 (1H, q, 30 J=6,l Hz), 5,2-5,4 (1H, m), 6,77 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,9-7,1 (4H, m), 7,29 (2H, d, J—8,1 Hz), 7,87 (2H, d, J=8,l Hz) MASS (El-menetelmä, m/e): 448 (M+) 240 102066
Vertailuesimerkki 45 d-15-(m-fluorifenyyli)-15-okso-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri, 11-asetaatti (148) .0:¾ 0 OM) 10 Toistettiin vertailuesimerkeissä 13-39 käytetty menettelytapa paitsi että reagenssei-na käytettiin d-2a-asetoksi-lB-hydroksimetyyli-3a6H,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]bentsofuraanipropionihappometyyliesteriä (1,0 g, 2,99 mmol) (sen synteesimenetelmä selitettiin vertailuesimerkissä 12) ja dimetyyli-2-(m-fluori-fenyyli)-2-okso-etyyli-fosfonaattia (1,32 g, 5,38 mmol) kysymyksessä olevan tuot-15 teen (0,805 g, 1,78 mmol), jolla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, valmistamiseen 59,5 %:n saannolla.
[a]o25=+120,60° (C=l,33, MeOH) 20 IR (nestekalvomenetelmä): 3070, 3020, 2960, 1730, 1670, 1620, 1585, 1485, 1440, 1370, 1300, 1230, 1190, 1170, 1065, 980, 950, 890, 850, 790, 750 crn'l NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,80 (3H, s), 2,1-2,2 (1H, m), 2,6-2,8 (3H, m), 2,19 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,07 (1H, q, 25 J=6,7 Hz), 3,68 (3H, s), 3,74 (1H, dd, J=8,5, 6,1 Hz), 5,07 (1H, q, J=6,1 Hz), 5,1- 5,2 (1 H, m), 6,79 (1 H, t, J=7,5 Hz), 6,9-7,1 (4H, m), 7,2-7,4 (1H, m), 7,48 (1H, dt, J=8,0, 5,6 Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,73 (1H, d, J=8,0 Hz) MASS (EI-menetelmä, m/e): 452 (M+)
Vertailuesimerkki 46 24, 102066 • d-15-(p-fluorifenyyli)- 15-okso-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m- fenyleeni-PGl2-metyyliesteri, 11-asetaatti (149) 5 COOM· ,6 X|, 0 Q49) 10 Toistettiin vertailuesimerkeissä 13-39 käytetty menettelytapa paitsi että reagenssei-na käytettiin d-2a-asetoksi-1 β-hy droksimetyyli-3 aBH, 8bBH-2,3,3 a, 8b-tetrahy dro-5-lH-syklopenta[b]bentsofuraanipropionihappometyyliesteriä (1,2 g, 3,59 mmol) (sen synteesimenetelmä selitettiin vertailuesimerkissä 12) ja dimetyyli-2-(p-fluori-fenyyli)-2-okso-etyyli-fosfonaattia (1,33 g, 5,39 mmol) kysymyksessä olevan tuot-15 teen (1,22 g, 2,70 mmol), jolla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, valmistamiseen 75,3 %:n saannolla.
[a]D25=+105,3° (C=0,994, CHC13) 20 IR (nestekalvomenetelmä): 2970, 1740, 1680, 1630, 1605, 1515, 1460, 1380, 1240, 1165, 1075, 985, 840, 755 cm"l NMR (90 MHz, CDCI3, 6): 1,79 (3H, s), 2,0-3,2 (7H, m), 3,68 (3H, s), 3,6-3,9 (1H, m), 4,9-5,4 (2H, m), 6,6-25 7,3 (7H, m), 7,9-8,1 (2H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 452 (M+) 242 102066
Vertailuesimerkki 47 d-15-(o-fluorifenyyli)-15-okso-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri, 11 -asetaatti (150) 5 ^^^COOMe 0¾
" I
o Q50) 10 Toistettiin vertailuesimerkeissä 13-39 käytetty menettelytapa paitsi että reagenssei-na käytettiin d-2a-asetoksi-lB-hydroksimetyyli-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]bentsofuraanipropionihappometyyliesteriä (1,00 g, 2,99 mmol) (sen synteesimenetelmä selitettiin vertailuesimerkissä 12) ja dimetyyli-2-(o-fluori-fenyyli)-2-okso-etyyli-fosfonaattia (1,10 g, 4,49 mmol) kysymyksessä olevan tuot-15 teen (794,5 mg, 1,75 mmol), jolla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, valmistamiseen 59 %:n saannolla.
[α]ο20=+98,76° (C=0,972, MeOH) 20 IR (nestekalvomenetelmä): 3070, 2960, 2870, 1750, 1680, 1630, 1490, 1460, 1380, 1315, 1250, 1080, 990, 960, 875, 860, 790, 755, 655 cm'1 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,80 (3H, s), 2,12-2,18 (1H, m), 2,65 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,64-2,72 (1H, m), 2,90 25 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,05 (1H, dd, J=6,l, 14,0 Hz), 3,68 (3H, s), 3,74 (1H, dd, J=6,l, 8,5 Hz), 5,05 (1H, m), 5,27 (1H, m), 6,78 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,86-7,03 (4H, m), 7,13-7,17 (1H, m), 7,23-7,28 (1H, m), 7,50-7,56 (1H, m), 7,76-7,80 (1H, m) MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 452 (M+) 243 102066
Vertailuesimerkki 48 d-15-(3,4-difluorifenyyli)-15-okso-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri, 11-asetaatti (1511 5 COOM* o (151) 10 Toistettiin vertailuesimerkeissä 13-39 käytetty menettelytapa paitsi että reagenssei-na käytettiin d-2a-asetoksi-lB-hydroksimetyyli-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]bentsofuraanipropionihappometyyliesteriä (1,00 g, 2,99 mmol) (sen synteesimenetelmä selitettiin vertailuesimerkissä 12) ja dimetyyli-2-(3,4-di-fluorifenyyli)-2-okso-etyyli-fosfonaattia (1,18 g, 4,49 mmol) kysymyksessä olevan 15 tuotteen (427,8 mg, 0,94 mmol), jolla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, valmistamiseen 32 %:n saannolla.
[a]D24=+94,70° (C=0,434, MeOH) 20 IR (nestekalvomenetelmä): 3070, 2950, 1740, 1680, 1625, 1610, 1525, 1455, 1440, 1370, 1295, 1250, 1210, 1170, 1110, 1070, 995, 955, 855, 830, 770, 750 cm'1 NMR (400 MHz, CDC13, 5): 1,80 (3H, s), 2,16-2,19 (1H, m), 2,63-2,73 (3H, m), 2,91 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,06 25 (1H, dd, J=6,1, 14,0 Hz), 3,68 (3H, s), 3,71-2,75 (1H, m), 5,07 (1H, m), 5,28 (1H, m), 6,79 (1H, t, J=7,6 Hz), 6,95-7,05 (4H, m), 7,25-7,32 (1H, m), 7,73-7,84 (2H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 470 (M+) 244 102066
Vertailuesimerkki 49 d-15-(2,6-difluorifenyyli)-15-okso-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri, 11-asetaatti (152) 5 [ ^COOM· aX)^
AeO \|^ ηρ o (152) 10 Toistettiin vertailuesimerkeissä 13-39 käytetty menettelytapa paitsi että reagenssei-na käytettiin d-2a-asetoksi-1 B-hydroksimetyyli-3aBH, 8bOH-2,3,3 a, 8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]bentsofuraanipropionihappometyyliesteriä (1,2 g, 3,59 mmol) (sen synteesimenetelmä selitettiin vertailuesimerkissä 12) ja dimetyyli-2-(2,6-di-fluorifenyyli)-2-okso-etyyli-fosfonaattia (1,43 g, 5,39 mmol) kysymyksessä olevan 15 tuotteen (1,18 g, 2,51 mmol), jolla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, val mistamiseen 71,4 %:n saannolla.
[cc]d20=+ 100,27° (C= 1,466, CHC13) 20 IR (nestekalvomenetelmä): 2960, 1735, 1660, 1620, 1595, 1465, 1370, 1240, 1095, 1060, 1000, 945, 850, 790, 745 cm-1 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,80 (3H, s), 2,14 (1H, ddd, J=14,4, 6,7, 4,0 Hz), 2,6-2,7 (3H, m), 2,90 (2H, t, 25 J=7,3 Hz), 3,02 (1H, q, J=7,3 Hz), 3,67 (3H, s), 3,65-3,75 (1H, m), 5,01 (1H, q, J=6,4 Hz), 5,25 (1H, ddd, J=8,6, 7,3, 4,0 Hz), 6,52 (1H, dd, J=15,9, 1,0 Hz), 6,76 (1H, dd, J=15,9, 8,2 Hz), 6,79 (1H, t, J=7,6 Hz), 6,95-7,05 (4H, m), 7,4-7,5 (1H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 470 (M+) 30 245 102066
Vertailuesimerkki 50 d-15-(m-tixfluorimetyylifenyyli)-15-okso-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PG^-metyyliesteri, 11-asetaatti (153) , p-
AcO CF! (153) 10 Toistettiin vertailuesimerkeissä 13-39 käytetty menettelytapa paitsi että reagenssei-na käytettiin d-2a-asetoksi- lB-hydroksimetyyli-3aJ3H,8b6H-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]bentsofuraanipropionihappometyyliesteriä (1 g, 2,99 mmol) (sen synteesimenetelmä selitettiin vertailuesimerkissä 12) ja dimetyyli-3-okso-4-(m-tri-fluorimetyylifenyyli)etyyli-fosfonaattia (1,0 g, 2,99 mmol) kysymyksessä olevan 15 tuotteen (0,89 g, 1,77 mmol), jolla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, valmistamiseen 59 %:n saannolla.
[α]ο20=+108,76° (C=0,124, MeOH) 20 IR (nestekalvomenetelmä): 2930, 1750, 1600, 1480, 1450, 1410, 1390, 1335, 1310, 1280, 1270, 1250, 1190, 1165, 1120, 1100, 1088, 1020, 1002, 980, 950, 860, 805, 740, 700 cm’1 NMR (100 MHz, CDC13, δ): 1,77 (3H, s), 1,98-2,05 (1H, m), 2,50-2,72 (4H, m), 2,81-3,02 (2H, m), 3,46 (1H, t, 25 J=8,30 Hz), 3,60 (3H, s), 4,95-5,03 (1H, m), 5,20-5,25 (1H, m), 6,58-6,62 (1H, m), 6,75-6,97 (4H, m), 7,46-7,66 (4H, m) MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 502 (M+) 246 102066
Vertailuesimerkki 51 d-15-(o-kloorifenyyli)-15-okso-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri, 11-asetaatti (1541 5 p ^ COOM·
AcO [Γ o ' ci (154) 10 Toistettiin vertailuesimerkeissä 13-39 käytetty menettelytapa paitsi että reagenssei-na käytettiin d-2a-asetoksi-lB-hydroksimetyyli-3aUH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]bentsofuraanipropionihappometyyliesteriä (1,0 g, 2,99 mmol) (sen synteesimenetelmä selitettiin vertailuesimerkissä 12) ja dimetyyli 2-(o-kloori-fenyyli)-2-okso-etyyli-fosfonaattia (1,16 g, 5,11 mmol) kysymyksessä olevan tuot-15 teen (1,01 g, 2,16 mmol), jolla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, valmistamiseen 72,1 %:n saannolla.
[α]ο20=+129,36° (C= 1,10, MeOH) 20 IR (nestekalvomenetelmä): 3020, 2930, 1730, 1655, 1615, 1590, 1450, 1430, 1370, 1295, 1230, 1100, 1060, 1030, 970, 950, 850, 750 crn-1 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 1,79 (3H, s), 2,1 -2,3 (1 H, m), 2,6-2,8 (3H, m), 2,89 (2H, t, J=7,8 Hz), 3,03 (1 H, q, 25 J=6,9 Hz), 3,67 (3H, s), 3,6-3,8 (1H, m), 5,01 (1H, q, >6,9 Hz), 5,2-5,3 (1H, m), 6,59 (1H, d, J=15,6 Hz), 6,71 (1H, dd, >15,6, 6,9 Hz), 6,78 (1H, t, >7,5 Hz), 6,99 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,3-7,5 (4H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 468 (M+)
Vertailuesimerkki 52 247 102066 d-15-(2,6-dikloorifenyyli)-15-okso-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri, 11-asetaatti (155) 5 p ^ COOM·
AcO of ci (155) 10 Toistettiin vertailuesimerkeissä 13-39 käytetty menettelytapa paitsi että reagenssei-na käytettiin d-2a-asetoksi-lB-hydroksimetyyli-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]bentsofuraanipropionihappometyyliesteriä (1,0 g, 2,99 mmol) (sen synteesimenetelmä selitettiin vertailuesimerkissä 12) ja dimetyyli-2-(2,6-di-kloorifenyyli)-2-okso-etyyli-fosfonaattia (1,5 g, 5,05 mmol) kysymyksessä olevan 15 tuotteen (0,62 g, 1,24 mmol), jolla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, val mistamiseen 41,4 %:n saannolla.
[a]D2(W 149,67° (C=l,516, MeOH) 20 IR (nestekalvomenetelmä): 3000, 2930, 1730, 1660, 1580, 1550, 1445, 1425, 1360, 1230, 1185, 1120, 1055, 1000, 970, 940, 840, 780, 750 cm'1 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 1,80 (3H, s), 2,0-2,2 (1H, m), 2,5-2,7 (3H, m), 2,89 (2H, t, J=7,8 Hz), 3,00 (1H, q, 25 J=7,3 Hz), 3,67 (3H, s), 3,6-3,8 (1H, m), 4,99 (1H, q, J=7,3 Hz), 5,1-5,3 (1H, m), 6,36 (1H, d, J=15,6 Hz), 6,53 (1H, dd, J=15,6, 7,3 Hz), 6,78 (1H, t, J=7,6 Hz), 6,97 (1H, d, J-7,6 Hz), 7,00 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,3-7,5 (3H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 502 (M+) 248 102066
Vertailuesimerkki 53 d-15-(p-nitrofenyyli)-15-okso-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri, 11-asetaatti (156) 5 p ^ coOMe
Acd f]
O
(156) 10 Toistettiin vertailuesimerkeissä 13-39 käytetty menettelytapa paitsi että reagenssei-na käytettiin d-2a-asetoksi-1 B-hydroksimetyyli-3 aBH, 8bBH-2,3,3 a, 8b-tetrahy dro-5 -lH-syklopenta[b]bentsofuraanipropionihappometyyliesteriä (1,80 g, 5,38 mmol) (sen synteesimenetelmä selitettiin vertailuesimerkissä 12) ja dimetyyli-2-(p-nitrofe-nyyli)-2-okso-etyyli-fosfonaattia (2,35 g, 8,61 mmol) kysymyksessä olevan tuot-15 teen (889 mg, 1,86 mmol), jolla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, valmistamiseen 34,5 %:n saannolla.
[a]D25=+118,27° (C=0,788, MeOH) 20 IR (nestekalvomenetelmä): 3030, 2950, 1730, 1680, 1620, 1600, 1530, 1480, 1450, 1350, 1320, 1300, 1240, 1110, 1060, 1020, 1010, 980, 950, 850, 750, 700, 670 cm'1 NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,82 (3H, s), 2,21 (1H, ddd, J=3,9, 6,5, 14,7 Hz), 2,6-2,8 (3H, m), 2,91 (1H, t, 25 J=7,8 Hz), 3,08 (1H, q, J=6,5 Hz), 3,68 (3H, s), 3,73 (1H, dd, J=6,5, 8,6 Hz), 5,09 (1H, q, J=6,5 Hz), 5,29 (1H, ddd, J=3,9, 7,3, 8,6 Hz), 6,79 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,95- 7,1 (4H, m), 8,09 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,35 (2H, d, J=8,8 Hz) MASS (EI-menetelmä, m/e): 479 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri 30 Laskettu (C26H25O8, M+) 479,1580
Mitattu (M+) 479,1573 249 102066
Esimerkki 83 d-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,20-pentanor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri (157) ja sen 15-epimeeri (158) 5 I^^VCOOM* { ^ COOM· HO HO |
OH OH
(HI) (158) 10 80 ml: aan metanolia liuotettiin 1,82 g (4,1 mmol) d-16,16-dimetyyli-15-okso- 2.5.6.7.20- pentanor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11 -ase-taattia ja sitten siihen lisättiin 1,83 g (4,9 mmol) seriumtrikloridiheptahydraattia.
Sitten siihen lisättiin jäävedessä jäähdyttäen 124 mg (3,3 mmol) natriumboorihyd-ridiä ja saatua seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Näin saatuun reaktioseokseen lisät- 15 tiin 20 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaattivesiliuosta. Saatu reaktioseos suodatettiin ja sakka pestiin etyyliasetaatilla (20 ml x 3). Suodokset yhdistettiin ja väke-vöitiin. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 100 ml etyyliasetaattia ja seos pestiin kerran 30 ml:lla vettä ja sitten suolavettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin. Sitten jäännökselle suoritettiin atseotrooppitislaus bentsee-20 nillä (15 ml x 2) ja saatu seos liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä metanolia argonilma-kehässä. Tähän liuokseen lisättiin 0,23 ml (1,20 mmol) 5,22N natriummetoksidia metanolissa ja saatua seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin etikkahappoa seoksen neutraloimiseksi ja seos väkevöitiin. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 20 ml vettä ja saatu seos uutettiin etyyliasetaatil-25 la (50 ml x 2). Etyyliasetaattikerrokset pestiin kerran 20 ml :11a vettä ja sitten suolavettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin. Näin saatu jäännös puhdistettiin Lobar-pylväällä (silikageeli, kaupallisesti saatavilla yhtiöstä Merck & Co., Inc., eluentti: etyyliasetaatti:sykloheksaani = 2:1), jolloin saatiin ensiksi 733 mg (1,81 mmol, saanto 44,3 %) d-16,16-dimetyyli-15-epi-2,5,6,7,20-30 pentanor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä vähän poolisista frak tioista. Sitten saatiin 707 mg (1,75 mmol, saanto 42,7 %) d-16,16-dimetyyli- 2.5.6.7.20- pentanor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä erittäin poolisista fraktioista.
250 102066
Seuraavat tiedot vahvistivat näiden tuotteiden rakenteen: d-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,20-pentanor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 [a]D25=+98,51° (C=0,606, MeOH) 5 IR (nestekalvomenetelmä): 3400, 2950,2930, 1740, 1600, 1480, 1450, 1360, 1300, 1260, 1200, 1100, 1070, 1040, 1000, 970, 920, 890, 860, 840, 750 cm-1 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 0,92 (3H, s), 0,94 (3H, s), 1,5-1,9 (1H, m), 1,99 (1H, ddd, J=5,4, 8,8, 13,7 Hz), 10 2,45-2,55 (1H, m), 2,6-2,7 (3H, m), 2,85-2,95 (2H, m), 3,25 (1H, d, J=8,8 Hz), 3,33 (1H, d, J=8,8 Hz), 3,35 (3H, s), 3,48 (1H, t, J=8,6 Hz), 3,6-3,7 (1H, m), 3,66 (3H, s), 3,9-4,0 (2H, m), 5,14 (1H, ddd, J=5,4, 7,3, 8,6 Hz), 5,6-5,75 (2H, m), 6,76 (1H, t, J=7,7 Hz), 6,97 (2H, d, J=7,7 Hz) MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 404 (M+) 15 Korkean erotuskyvyn massaspektri
Laskettu (C23H3206, M+) 404,2199
Mitattu (M+) 404,2224 d-16,16-dimetyyli-15-epi-2,5,6,7,20-pentanor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 [α]ο2^=+69,54° 20 (C=0,614, MeOH) IR (nestekalvomenetelmä): 3420, 2960, 2930, 1730, 1600, 1480, 1450, 1400, 1370, 1300, 1260, 1200, 1100, 1030, 970, 920, 890, 860, 840, 750 cm’1 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 25 0,93 (6H, s), 1,85-1,95 (1H, m), 2,01 (1H, ddd, J=4,9, 8,3, 13,7 Hz), 2,5-2,6 (1H, m), 2,6-2,7 (3H, m), 2,85-2,95 (2H, m), 3,26 (1H, d, J=8,8 Hz), 3,33 (1H, d, J=8,8 Hz), 3,36 (3H, s), 3,45-3,6 (2H, m), 3,66 (3H, s), 3,9-4,0 (2H, m), 5,16 (1H, ddd, J=4,9, 7,1, 8,8 Hz), 5,65-5,8 (2H, m), 6,77 (1H, t, J=7,4 Hz), 6,98 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,03 (1H, d, J=7,4 Hz) 30 MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 404 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C23H32O6, M+) 404,2199
Mitattu (M+) 404,2214
Esimerkki 84 102066 251 d-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,20-pentanor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (159)
f COOH
O JL 5 (159) 25 ml:aan metanolia liuotettiin 384 mg (0,95 mmol) d-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,20-10 pentanor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä argonilmakehässä.
Tähän liuokseen lisättiin 5 ml (5 mmol) IN natriumhydroksidia jäävedessä jäähdyttäen ja saatua seosta sekoitettiin 5 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatu reaktio-seos väkevöitiin ja jäännökseen lisättiin 15 ml vettä. Sitten siihen lisättiin IN kloo-rivetyhappoa seoksen neutraloimiseksi ja saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla 15 (60 ml, 20 ml x 2). Etyyliasetaattikerrokset pestiin vedellä (30 ml) ja suolavedellä (30 ml), kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 367 mg (0,94 mmol) d-16,16-dimetyyli-2,5,6,7,20-pentanor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2:a (saanto 99,1 %) puhtaana tuotteena.
102066 252
Laskettu (C22H30O6, M+) 390,2042
Mitattu (M+) 390,2029
Esimerkki 85 5 d-16,16-dimetyyli-15-epi-2,5,6,7,20-pentanor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (160)
COOH
O vL
OH
10 (160) 25 ml:aan metanolia liuotettiin 409 mg (1,01 mmol) d-16,16-dimetyyli-15-epi- 2,5,6,7,20-pentanor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä argonilma-15 kehässä. Tähän liuokseen lisättiin 4 ml (4 mmol) IN natriumhydroksidia jäävedessä jäähdyttäen ja saatua seosta sekoitettiin 5 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatu reaktioseos väkevöitiin ja jäännökseen lisättiin 15 ml vettä. Sitten seokseen lisättiin IN kloorivetyhappoa sen neutraloimiseksi ja saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla (60 ml, 20 ml x 2). Etyyliasetaattikerrokset pestiin vedellä (30 ml) ja suolavedellä 20 (30 ml), kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 374 mg (0,96 mmol) d-16,16-dimetyyli-15-epi-2,5,6,7,20-pentanor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2:a (saanto 95,0 %) puhtaana tuotteena.
Seuraavat tiedot vahvistivat tämän tuotteen rakenteen: 25 [a]D25=+75,72°
(00,762, MeOH) sp. 119,5-120,5 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti.n-heksaani) IR (KBr-menetelmä): 30 3430, 3320, 2960, 2870, 1700, 1600, 1480, 1450, 1420, 1400, 1370, 1330, 1300, 1270, 1250, 1200, 1150, 1100, 1090, 1070, 1040, 1030, 1000, 990, 980, 960, 920, 910, 890, 860, 840, 820, 800, 760, 740, 700, 620, 600, 550, 530, 500, 480, 460, 440 cm"! » 102066 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 0,93 (6Η, s), 2,01 (1Η, ddd, J=4,9, 8,3, 13,7 Hz), 2,52 (1H, q, J=8,l Hz), 2,55-2,75 (3H, m), 2,85-2,95 (2H, m), 3,25 (1H, d, J=8,8 Hz), 3,34 (1H, d, J=8,8 Hz), 3,36 (3H, s), 3,52 (1H, t, J=8,l Hz), 3,9-4,0 (2H, m), 5,15 (1H, ddd, J=4,9, 7,3, 8,1 Hz), 5 5,6-5,75 (2H, m), 6,77 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,98 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,03 (1H, d, J=7,3 Hz) MASS (EI-menetelmä, m/e): 390 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C22H30O6’ M+) 390,2042 10 Mitattu (M+) 390,2032
Esimerkki 86 d-16,16-dimetyyli-20a,20b-dihomo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-15 metyyliesteri (161) ja sen 15-epimeeri (162) COOM* ^ COOMe
o P
HO HO i
OH OH
(161) (162) 20
Toistettiin esimerkissä 83 käytetty menettelytapa paitsi että reagenssina käytettiin d-16,16-dimetyyli-20a,20b-dihomo-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11-asetaattia (1,29 g, 2,65 mmol) edellä mainittujen yhdisteiden (yhdiste 161. 522 mg, 1,17 mmol ja yhdiste 162. 537 mg, 1,20 mmol) valmis-25 tamiseksi 44,2 %:n ja vastaavasti 45,4 %:n saannolla, joilla yhdisteillä oli seuraavat fysikaaliset ominaisuudet: [ct]D25=+95,640 (C=0,712, MeOH) IR (nestekalvomenetelmä): 30 3400, 2960, 2930, 2870, 1740, 1600, 1450, 1360, 1300, 1260, 1190, 1100, 1070, 1040, 1000, 970, 890, 860, 840, 750 cm'l 254 102066 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 0,9-1,0 (9Η, m), 1,3-1,45 (2Η, m), 1,5-1,65 (2H, m), 2,00 (1H, ddd, J=5,3, 8,5, 13,7 Hz), 2,25-2,35 (1H, m), 2,45-2,55 (1H, m), 2,6-2,7 (3H, m), 2,85-2,95 (2H, m), 3,29 (1H, d, J=8,8 Hz), 3,35 (1H, d, J=8,8 Hz), 3,4-3,55 (3H, m), 3,66 5 (3H, s), 3,9-4,0 (3H, m), 5,14 (1H, ddd, J=5,3, 7,3, 8,8 Hz), 5,6-5,75 (2H, m), 6,76 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,95-7,05 (2H, m) MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 446 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C26H3806, M+) 446,2668 10 Mitattu (M+) 446,2675 d-16,16-dimetyyli-15-epi-20a,20b-dihomo-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m- fenyleeni-PGl2 [ct]D25=+64,07° (00,760, MeOH) 15 IR (nestekalvomenetelmä): 3420,2960, 2940, 2880, 1740, 1600, 1460, 1370, 1300, 1260, 1200, 1160, 1100, 1070, 1040, 980, 890, 860, 840, 750 cm’1 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 0,85-1,0 (9H, m), 1,35-1,45 (2H, m), 1,55-1,65 (2H, m), 1,8-1,9 (1H, m), 2,02 (1H, 20 ddd, J=4,9, 8,3, 13,7 Hz), 2,53 (1H, q, J=8,2 Hz), 2,6-2,75 (3H, m), 2,85-2,95 (2H, m), 3,30 (1H, d, J=8,8 Hz), 3,36 (1H, d, J=8,8 Hz), 3,4-3,5 (2H, m), 3,53 (1H, t, J=8,1 Hz), 3,66 (3H, s), 3,9-4,05 (3H, m), 5,16 (1H, ddd, J=4,9, 7,3, 8,1 Hz), 5,65-5,75 (2H, m), 6,77 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,97 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,03 (1H, d, J=7,3 Hz) 25 MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 446 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C26H38O6, M+) 446,2668
Mitattu (M+) 446,2689 255 102066
Esimerkki 87 ' d-16,16-dimetyyli-20a,20b-dihomo-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni- PGI2 063)
, COOH
0^ 5 " in (163)
Toistettiin esimerkissä 84 käytetty menettelytapa, paitsi että reagenssina käytettiin d-16,16-dimetyyli-20a,20b-dihomo-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-10 PGl2-metyyliesteriä (351 mg, 0,79 mmol) edellä mainitun yhdisteen (314 mg, 0,73 mmol), jolla on alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, valmistamiseksi 92,4 %:n saannolla.
[a]D25=+92,47° 15 (C=0,784, MeOH) IR (nestekalvomenetelmä): 3380, 2950, 2930, 2870, 1720, 1600, 1450, 1410, 1380, 1360, 1260, 1190, 1150, 1100, 1040, 1000, 970, 890, 860, 830, 750 cm’1 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 20 0,85-1,0 (9H, m), 1,3-1,4 (2H, m), 1,5-1,6 (2H, m), 1,99 (1H, ddd, J=5,4, 8,8, 13,7 Hz), 2,4-2,5 (1H, m), 2,6-2,75 (3H, m), 2,85-2,95 (2H, m), 3,29 (1H, d, J=9,0 Hz), 3,36 (1H, d, J=9,0 Hz), 3,4-3,5 (3H, m), 3,9-4,0 (2H, m), 5,1-5,2 (1H, m), 5,6-5,7 (2H, m), 6,75 (1H, t, J=7,6 Hz), 6,9-7,0 (2H, m) MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 432 (M+) 25 Korkean erotuskyvyn massaspektri
Laskettu (C25H3606, M+) 432,2512
Mitattu (M+) 432,2507 256 102066
Esimerkki 88 d-16,16-dimetyyli- 15-epi-20a,20b-dihomo-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (164) 5
COOH
OH
064) 10 Toistettiin esimerkissä 85 käytetty menettelytapa, paitsi että reagenssina käytettiin d-16,16-dimetyyli-15-epi-20a,20b-dihomo-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä (339 mg, 0,76 mmol) edellä mainitun yhdisteen (317 mg, 0,73 mmol), jolla on alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, valmistamiseksi 96,6 %:n saannolla.
15 [a]D25=+62,H0 (C=0,784, MeOH) IR (nestekalvomenetelmä): 3390, 2950, 2860, 1710, 1600, 1450, 1380, 1360, 1250, 1190, 1150, 1100, 1030, 20 1000, 970, 890, 860, 840, 750, 660 cm"1 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 0,9-1,0 (9H, m), 1,35-1,45 (2H, m), 1,55-1,65 (2H, m), 2,01 (1H, ddd, J=4,9, 8,3, 13,7 Hz), 2,5-2,75 (4H, m), 2,85-2,95 (2H, m), 3,30 (1H, d, J=8,8 Hz), 3,37 (1H, d, J=8,8 Hz), 3,4-3,5 (2H, m), 3,52 (1H, t, J=8,6 Hz), 3,9-4,0 (2H, m), 5,16 25 (1 H, ddd, J=4,9, 6,8, 8,6 Hz), 5,6-5,8 (2H, m), 6,77 (1 H, t, J=7,3 Hz), 6,98 (1 H, d, J=7,3 Hz), 7,03 (1H, d, J=7,3 Hz) MASS (EI-menetelmä, m/e): 432 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C25H3606, M+) 432,2512 30 Mitattu (M+) 432,2539 257 102066
Esimerkki 89 d-15-sykloheptyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri (165) ia sen 15-epimeeri (166) 5 f > COOM· { ^ COOM· HO HO 1
OH OH
(165) (166) 10 Toistettiin esimerkissä 83 käytetty menettelytapa paitsi että reagenssina käytettiin d-15-sykloheptyyli-15-okso-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11-asetaattia (1,23 g, 2,70 mmol) edellä mainittujen yhdisteiden (yhdiste 165. 0,41 mg, 0,990 mmol ja yhdiste 166. 0,50 g, 1,208 mmol), joilla yhdisteillä oli seuraavat fysikaaliset ominaisuudet, valmistamiseksi 36 %:n ja vas-15 taavasti 45 %:n saannolla: d-15-sykloheptyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2- metyyliesteri [cx]d20=+ 103,06° 20 (C=0,196 MeOH)
sp. 87-88 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin:sykloheksaani-etyyliasetaatti) IR (KBr-menetelmä): 3470, 3420, 2930, 2870, 1715, 1600, 1480, 1455, 1420, 1400, 1350, 1318, 1280, 25 1260, 1230, 1210, 1190, 1145, 1090, 1065, 1020, 1005, 995, 970, 945, 895, 880, 830, 800, 792, 740 cm-1 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,25-1,32 (2H, m), 1,42-1,81 (13H, m), 2,00 (1H, ddd, J=13,66, 8,66, 5,00 Hz), 2,48-2,50 (1H, m), 2,61-2,67 (3H, m), 2,88-2,92 (2H, m), 3,46-3,50 (1H, m), 3,66 30 (3H, s), 3,94-4,00 (2H, m), 3,46-3,50 (1H, m), 3,66 (3H, s), 3,94-4,00 (2H, m), 5,15 (1H, ddd, J=8,79, 7,32, 4,88 Hz), 5,62-5,65 (2H, m), 6,77 (1H, t, J=7,32 Hz), 6,97-7,00 (2H, m) MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 414 (M+) 258 102066
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C25H34O5, M+) 414,2406
Mitattu (M+) 414,2363 d-15-sykloheptyyli-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-5 PGI2 [a]D20=+70,32°
(C=0,546, MeOH) sp. 94-95,5 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: sykloheksaani-etyyliasetaatti) 10 IR (nestekalvomenetelmä): 3470, 3420, 2930, 2870, 1715, 1600, 1480, 1455, 1420, 1400, 1350, 1318, 1280, 1260, 1230, 1210, 1190, 1145, 1020, 1005, 995, 970, 945, 895, 880, 830, 800, 792, 740 cm'l NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 15 1,24-1,31 (2H, m), 1,33-1,83 (12H, m), 2,01 (1H, ddd, J=13,18, 8,30, 4,88 Hz), 2,50 (1H, q, J=7,32 Hz), 2,59-2,66 (2H, m), 2,87-2,91 (2H, m), 3,49 (1H, t, J=8,30 Hz), 3,66 (3H, s), 3,96-4,02 (2H, m), 4,12 (1H, q, J=7,32 Hz), 5,12-5,17 (1H, m), 5,61-5,71 (2H, m), 6,76 (1H, t, J=7,57 Hz), 6,96-7,01 (2H, m) MASS (El-menetelmä, m/e): 414 (M+) 20 Korkean erotuskyvyn massaspektri
Laskettu (C25H34O5, M+) 414,2406
Mitattu (M+) 414,2387
Esimerkki 90 25 d-15-sykloheptyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (167)
ζ ^ COOH
ho :
OH
(167) 30 259 102066
Toistettiin esimerkissä 84 käytetty menettelytapa, paitsi että reagenssina käytettiin d-15-sykloheptyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-- metyyliesteriä (0,23 g, 0,555 mmol), jolloin saatiin edellä mainittu yhdiste (0,22 g, 0,55 mmol), jolla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, 99 %:n saannolla.
5 [α]ο20=+107,21°
(c=0,194, MeOH) sp. 117-118 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: sykloheksaani-etyyliasetaatti) 10 IR (KBr-menetelmä): 3400, 3050, 2930, 2870, 1712, 1600, 1480, 1450, 1400, 1330, 1305, 1283, 1270, 1250, 1190, 1180, 1075, 1040, 1005, 970, 910, 890, 862, 835, 770, 745 cm’1 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 1,20-1,31 (2H, m), 1,40-1,65 (7H, m), 1,60-1,83 (4H, m), 1,98 (1H, ddd, J=13,52, 15 8,47, 5,05 Hz), 2,43 (1H, q, J=7,81 Hz), 2,58-2,74 (2H, m), 2,82-2,98 (2H, m), 3,44 (1H, t, J=8,54 Hz), 3,89-3,98 (2H, m), 5,11 (1H, ddd, J=8,78, 7,07, 5,12 Hz), 5,54-5,65 (2H, m), 6,76 (1H, t, J=7,31 Hz), 6,95-7,00 (2H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 400 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri 20 Laskettu (C24H32O5, M+) 400,2249
Mitattu (M+) 400,2249
Esimerkki 91 25 d-15-syklo-oktyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2- metyyliesteri (168) ja sen 15-epimeeri (169) COOMe COOMt
HO HO
OH
OH
30 Q68) (169)
Toistettiin esimerkissä 83 käytetty menettelytapa, paitsi että reagenssina käytettiin d-15-syklo-oktyyli-15-okso-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni- _ 102066 260 PGl2-metyyliesteriä, 11-asetaattia (0,91 g, 1,94 mmol), jolloin saatiin edellä mainitut yhdisteet (yhdiste 168. 0,281 g, 0,660 mmol ja yhdiste 169. 0,345 g, 0,806 mmol), joilla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, 34,0 %:n ja vastaavasti 41,5 %:n saannolla.
5 d-15-syklo-oktyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2- metyyliesteri [°Od20=+ 105,75° (C= 1,026, MeOH)
10 sp. 77,2-77,9 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: eetteri:n-heksaani=l :2) IR (KBr-menetelmä): 3450, 2920, 2850, 1725, 1705, 1590, 1440, 1410, 1270, 1185, 1140, 1080, 1060, 1000, 945, 880, 850, 735 cm’1 15 NMR (400 MHz, CDC13, 8): 1,2-1,4 (2H, m), 1,4-1,8 (13H, m), 1,8-2,1 (2H, m), 2,2-2,4 (2H, m), 2,5-2,8 (3H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,45 (1H, t, J=8,5 Hz), 3,66 (3H, s), 3,8-4,0 (2H, m), 5.1- 5,2 (1H, m), 5,5-5,7 (2H, m), 6,76 (1H, t, J=7,4 Hz), 6,96 (1H, d, J-7,4 Hz), 6,97 (1H, d, J=7,4 Hz) 20 MASS (El-menetelmä, m/e): 428 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C26H36O5, M+) 428,2563
Mitattu (M+) 428,2537 d-15-syklo-oktyyli-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-25 PGl2~metyyliesteri [α]ο20=+73,96° (C=l,256, MeOH) IR (nestekalvomenetelmä): 3400, 2910, 2850, 1705, 1590, 1440, 1400, 1330, 1270, 1240, 1190, 1095, 1080, 30 1030, 955, 850, 830, 810, 790, 735 cm’1 ; NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1.1- 1,9 (17H, m), 1,9-2,1 (1H, m), 2,51 (1H, q, J=7,3 Hz), 2,5-2,7 (3H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,50 (1H, t, J=8,3 Hz), 3,66 (3H, s), 3,9-4,1 (2H, m), 5,1-5,2 (1H, m), 5,6-5,8 (2H, m), 6,77 (1H, t, J=7,4 Hz), 6,98 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,01 (1H, d, 35 J=7,4 Hz) MASS (El-menetelmä, m/e): 428 (M+) 261 102066
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C26H36O5, M+) 428,2563 • Mitattu (M+) 428,2555 5 Esimerkki 92 d- 15-syklo-oktyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 OIO)
ς ^ COOH
o JL
ho ;
OH
10 (170)
Toistettiin esimerkissä 84 käytetty menettelytapa, paitsi että reagenssina käytettiin d-15-syklo-oktyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-15 metyyliesteriä (0,271 g, 0,633 mmol), jolloin saatiin edellä mainittu yhdiste (0,234 g, 056 mmol), jolla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, 88,5 %:n saannolla.
[α]ο20=+100,98° (C=0,71, MeOH)
20 sp. 87,5-89,2 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani = 1:2) IR (KBr-menetelmä): 3400, 2920, 2850, 1710, 1590, 1445, 1400, 1330, 1270, 1240, 1185, 1095, 1075, 1030, 955, 910, 885, 850, 830, 790, 735 cm'1 25 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,2-1,4 (2H, m), 1,4-1,8 (16H, m), 1,9-2,1 (1H, m), 2,48 (1H, q, J=7,2 Hz), 2,5-2,8 (3H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,46 (1H, t, J=8,l Hz), 3,9-4,0 (2H, m), 5,1-5,2 (1H, m), 5,5-5,7 (2H, m), 6,75 (1H, t, J-7,3 Hz), 6,97 (2H, d, J=7,3 Hz) MASS (EI-menetelmä, m/e): 414 (M+) 30 Korkean erotuskyvyn massaspektri
Laskettu (C25H34O5, M+) 414,2406
Mitattu (M+) 414,2406
Esimerkki 93 262 102066 d-15-syklo-oktyyli- 15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2 (171) 5
COOH
HO
(Hi) 10 Toistettiin esimerkissä 85 käytetty menettelytapa, paitsi että reagenssina käytettiin d-15-syklopentyyli-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä (0,335 g, 0,783 mmol), jolloin saatiin edellä mainittu yhdiste (0,306 g, 0,739 mmol), jolla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, 94,4 %:n saannolla.
15 [a]D20=+102,09°
(C=0,698, MeOH) sp. 126,0-127,9 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti :n-heksaani = 3:4) 20 IR (KBr-menetelmä): 3400, 2910, 2850, 1695, 1590, 1445, 1340, 1250, 1185, 1150, 1060, 1030, 1010, 955, 855, 830, 740 cm'1 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,2-1,4 (2H, m), 1,4-1,9 (13H, m), 1,9-2,1 (1H, m), 2,50 (1H, q, J=7,3 Hz), 2,5-2,8 25 (3H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,49 (1H, t, J=8,3 Hz), 3,9-4,1 (2H, m), 5,1-5,2 (1H, m), *: 5,5-5,8 (2H, m), 6,77 (1H, t, J=7,6 Hz), 6,99 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,00 (1H, d, J=7,6 Hz) MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 414 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri 30 Laskettu (C25H34O5, M+) 414,2406
Mitattu (M+) 414,2388
Esimerkki 94 263 102066 d- 15-(p-metyylifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri (172) ja sen 15-epimeeri (173) 5 COOM· COOM· HO : HO f
OH OH
(172) (173) 10 Toistettiin esimerkissä 83 käytetty menettelytapa, paitsi että reagenssina käytettiin d- 15-(p-metyylifenyyli)- 15-okso-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-feny-leeni-PGl2-metyyliesteriä, 11-asetaattia (0,99 g, 2,21 mmol), jolloin saatiin edellä mainitut yhdisteet (yhdiste 172. 0,366 g, 0,898 mmol ja yhdiste 173. 0,38 g, 0,93 mmol), joilla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, 40,6 %:n ja vastaa-15 vasti 42,8 %:n saannolla.
d-15-(p-metyylifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni- PGl2-metyyliesteri [a]D25=+124,05° 20 (C=0,848, MeOH)
: sp. 94,2-96,0 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani = 2:3) IR (KBr-menetelmä): 3390, 2930, 2870, 1730, 1450, 1360, 1265, 1230, 1180, 1140, 1100, 1070, 1040, 25 1020, 970, 955, 865, 805, 780, 745 cm'1 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 1,9-2,2 (3H, m), 2,36 (3H, s), 2,52 (1H, q, J=7,8 Hz), 2,6-2,8 (3H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,49 (1H, t, J=7,8 Hz), 3,65 (3H, s), 3,9-4,1 (1H, m), 5,1-5,2 (1H, m), 5,23 (1H, d, J=5,3 Hz), 5,77 (1H, t, J=7,6 Hz), 5,84 (1H, dd, J=15,5, 5,3 Hz), 6,72 30 (1H, t, J=7,6 Hz), 6,91 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,19 (2H, d, J=7,6 Hz), 7,2-7,4 (2H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 408 (M+) 264 102066
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C25H28O5, M+) 408,1937
Mitattu (M+) 408,1936 d-15-(p-metyylifenyyli)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-5 fenyleeni-PGl2-metyyliesteri [a]o25=+110,84°
(C=0,922, MeOH) sp. 107,8-109,2 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani = 3:4) 10 IR (KBr-menetelmä): 3500, 2950, 1725, 1510, 1450, 1350, 1290, 1260, 1180, 1140, 1090, 1070, 1030, 965, 945, 885, 855, 810, 790, 745 cm-1 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,7-1,8 (1H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 2,36 (3H, s), 2,54 (1H, q, J=7,7 Hz), 2,5-2,7 15 (3H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,54 (1H, t, J=7,7 Hz), 3,65 (3H, s), 3,9-4,1 (1H, m), 5,1-5,2 (1H, ra), 5,2-5,3 (1H, m), 5,79 (1H, dd, J=15,4, 7,7 Hz), 5,85 (1H, dd, J=15,4, 5,0 Hz), 6,75 (1H, t, J=8,0 Hz), 6,97 (2H, t, J=8,0 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,l Hz), 7,28 (2H, d, J-8,1 Hz) MASS (EI-menetelmä, m/e): 408 (M+) 20 Korkean erotuskyvyn massaspektri
Laskettu (C25H28O5, M+) 408,1937
Mitattu (M+) 408,1959
Esimerkki 95 25 d-15-(p-metyylifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2 (174)
COOH
OH
30 (124) 265 102066
Toistettiin esimerkissä 84 käytetty menettelytapa, paitsi että reagenssina käytettiin d- 15-(p-metyylifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä (0,29 g, 0,711 mmol), jolloin saatiin edellä mainittu yhdiste (0,182 g, 0,462 mmol), jolla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, 65 %:n 5 saannolla.
[a]o25=+128,25°
(C=l,26, MeOH) sp. 71,5-73,0 °C
10 (Uudelleenkiteytysliuotin: eetteri) IR (KBr-menetelmä): 3320, 3020, 2920, 1700, 1590, 1500, 1440, 1400, 1335, 1270, 1185, 1065, 1025, 980, 960, 940, 890, 855, 805, 780, 740 cm-1 NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 15 1,6-1,8 (1H, m), 2,16 (1H, q, J=7,8 Hz), 2,29 (3H, s), 2,4-2,6 (3H, m), 2,70 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,3-3,4 (1H, m), 3,7-3,8 (1H, m), 4,83 (1H, d, J=6,2 Hz), 5,0-5,1 (2H, m), 5,35 (1H, d, J=4,4 Hz), 5,62 (1H, dd, J=15,5, 6,2 Hz), 5,73 (1H, dd, J=15,5, 7,8 Hz), 6,65 (1H, t, J=7,4 Hz), 6,80 (1H, d, J=7,4 Hz), 6,92 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,15 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,25 (2H, d, J=7,8 Hz), 12,0-12,1 (1H, brs) 20 MASS (EI-menetelmä, m/e): 394 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C24H26O5, M+) 394,1780
Mitattu (M+) 394,1779 25 Esimerkki 96 d-15-(p-metyylifenyyli)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20 -nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (175)
I ^ COOH
^ _____CHi
30 OH
OI5) 266 102066
Toistettiin esimerkissä 85 käytetty menettelytapa, paitsi että reagenssina käytettiin d-15-(p-metyylifenyyli)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-feny-leeni-PGl2-metyyliesteriä (0,047 g, 0,115 mmol), jolloin saatiin edellä mainittu yhdiste (0,036 g, 0,091 mmol), jolla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, 5 79,1 %:n saannolla.
[<x]d25=+1 13,27°
(0=0,422, MeOH) sp. 147,0-148,7 °C
10 (Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani = 1:2) IR (KBr-menetelmä): 3370, 2950, 2900, 1690, 1455, 1330, 1245, 1175, 1080, 1065, 1025, 995, 965, 930, 840, 800, 730 cm'1 NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 15 1,6-1,8 (1H, m), 2,16 (1H, q, J=8,0 Hz), 2,29 (3H, s), 2,4-2,6 (3H, m), 3,74 (2H, t, J=6,1 Hz), 3,2-3,5 (1H, m), 3,7-3,8 (1H, m), 4,8 (1H, d, J=6,4 Hz), 5,0-5,1 (1H, m), 5,35 (1H, d, J=4,4 Hz), 5,62 (1H, dd, J=15,5, 6,4 Hz), 5,73 (1H, dd, J—15,5, 8,0 Hz), 6,65 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,80 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,93 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,1 Hz), 12,0-12,2 (1 H, brs) 20 MASS (EI-menetelmä, m/e): 394 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C24H26O5, M+) 394,1780
Mitattu (M+) 394,1762 25 Esimerkki 97 d-15-(m-fluorifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri (176) ia sen 15-epimeeri (177) [ ^ COOU· f ^COOM· Ηθ'^~ F HO^~ f 30 0« (176) (177) 267 102066
Toistettiin esimerkissä 83 käytetty menettelytapa, paitsi että reagenssina käytettiin d-15-(m-fluorifenyyli)-15-okso-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-feny-• leeni-PGl2-metyyliesteriä, 11-asetaattia (0,805 g, 1,78 mmol), jolloin saatiin edellä mainitut yhdisteet (yhdiste 176. 0,319 g, 0,774 mmol ja yhdiste 177. 0,331 g, 5 0,803 mmol), joilla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, 43,5 %:n ja vastaa vasti 45,1 %:n saannolla.
d-15-(m-fluorifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri 10 [a]D25=+120,78° (C= 1,102, MeOH) IR (nestekalvomenetelmä): 3350, 2920, 1730, 1610, 1590, 1440, 1365, 1250, 1190, 1150, 1060, 1030, 960, 850, 830, 780, 740 cm'1 15 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,9-2,1 (1H, m), 2,45 (1H, q, J=7,8 Hz), 2,5-2,7 (4H, m), 2,7-3,0 (3H, m), 3,45 (1H, t, J=8,6 Hz), 3,64 (3H, s), 3,9-4,0 (1H, m), 5,1-5,2 (1H, m), 5,23 (1H, d,J=5,49 Hz), 5,7-5,8 (2H, m), 6,71 (1H, t, J=7,4 Hz), 6,87 (1H, d, J=7,4 Hz), 6,95 (1H, d, J=7,4 Hz), 6,9-7,0 (1H, m), 7,0-7,2 (2H, m), 7,32 (1H, dt, J=7,9, 5,8 Hz) 20 MASS (EI-menetelmä, m/e): 412 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C24H25O5F, M+) 412,1686
Mitattu (M+) 412,1703 d-15-(m-fluorifenyyli)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-25 fenyleeni-PGl2-metyyliesteri Md25=+105,96°
(C= 1,040, MeOH) sp. 84,0-85,3 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: eetteri:n-heksaani = 2:1) 30 IR (KBr-menetelmä): 3500, 2930, 2870, 1710, 1610, 1585, 1475, 1445, 1410, 1365, 1330, 1305, 1240, 1190, 1150, 1090, 1065, 1030, 995, 970, 890, 850, 830, 775, 740, 690 cm"! NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,8-2,0 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m), 1,99 (1H, d, J=4,9 Hz), 2,5-2,7 (4H, m), 2,8-3,0 35 (2H, m), 3,51 (1H, t, J=8,2 Hz), 3,65 (3H, s), 3,9-4,1 (1H, m), 5,1-5,2 (1H, m), 5,25 (1H, s), 5,7-5,9 (2H, m), 6,75 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,96 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,964 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,9-7,1 (1H, m), 7,1-7,2 (2H, m), 7,34 (1H, dt, J=7,9, 6,1 Hz) MASS (EI-menetelmä, m/e): 412 (M+) 268 102066
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C24H25O5F, M+) 412,1686
Mitattu (M+) 412,1710 5 Esimerkki 98 d-15-(m-fluorifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (178)
p ^ COOH
10 OH
(178)
Toistettiin esimerkissä 84 käytetty menettelytapa, paitsi että reagenssina käytettiin 15 d-15-(m-fluorifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni- PGl2-metyyliesteriä (0,281 g, 0,682 mmol), jolloin saatiin edellä mainittu yhdiste (0,231 g, 058 mmol), jolla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, 85,1 %:n saannolla.
[a]o25=+115,84° 20 (C=0,978, MeOH)
sp. 132-134 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani = 3:2) IR (KBr-menetelmä): 3460, 3350,2990,2930,2880, 1700, 1610, 1585, 1480, 1440, 1335, 1295, 1240, 25 1180, 1150, 1090, 1060, 1025, 1000, 955, 940, 910, 880, 855, 830, 785, 755, 735, 690 cm" 1 •! NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,3-2,3 (4H, m), 2,42 (1H, q, J=8,l Hz), 2,5-2,7 (3H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,44 (1H, t, J=8,7 Hz), 3,9-4,0 (1 H, m), 5,0-5,2 (1H, m), 5,21 (1H, d, J=6,l Hz), 5,7-5,9 30 (2H, m), 6,88 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,97 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,9-7,1 (1H, m), 7,1-7,2 (2H, m), 7,2-7,4 (1H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 398 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri M 102066 269
Laskettu (C23H23O5F, M+) 398,1530
Mitattu (M+) 398,1509
Esimerkki 99 5 d-15-(m-fluorifenyyli)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (1791
{ ^ COOH
OH
10 (119)
Toistettiin esimerkissä 85 käytetty menettelytapa, paitsi että reagenssina käytettiin d-15-(m-fluorifenyyli)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylee-15 ni-PGl2~metyyliesteriä (0,266 g, 0,646 mmol), jolloin saatiin edellä mainittu yhdiste (0,199 g, 0,5 mmol), jolla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, 77,4 %:n saannolla.
[<x]d25=+90,76° 20 (01,278, MeOH)
sp. 144,1-145,5 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti :n-heksaani = 3:2) IR (KBr-menetelmä): 3360, 2920, 1700, 1605, 1580, 1470, 1440, 1330, 1280, 1240, 1180, 1120, 1090, 25 1060, 1030, 995, 960, 935, 870, 830, 780, 730, 690 cm"1 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,9-2,1 (1H, m), 2,4-2,8 (4H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,52 (1H, t, J=7,93 Hz), 3,98 (1H, q, J=6,9 Hz), 5,1-5,2 (1H, m), 5,2-5,3 (1H, m), 5,7-5,9 (2H, m), 6,75 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,9-7,1 (3H, m), 7,1-7,2 (2H, m), 7,3-7,4 (1H, m) 30 MASS (EI-menetelmä, m/e): 398 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C23H23O5F, M+) 398,1530
Mitattu (M+) 398,1524
Esimerkki 100 270 102066 d-15-(p-fluorifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri (180) ja sen 15-epimeeri (1811 5 J ^COOMt | ^COOM· (0λΌ_.
OH OH
(180) (181) 10 Toistettiin esimerkissä 83 käytetty menettelytapa, paitsi että reagenssina käytettiin d-15-(p-fluorifenyyli)-15-okso-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-feny-leeni-PGl2-metyyliesteriä, 11-asetaattia (1,10 g, 2,43 mmol), jolloin saatiin edellä mainitut yhdisteet (yhdiste 180. 390 mg, 0,946 mmol ja yhdiste 181. 328 mg, 0,926 mmol), jolla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, 38,9 %:n ja 15 vastaavasti 38,1 %:n saannolla.
d-15-(p-fluorifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2- metyyliesteri [a]D25=+85,91° (01,008, CHCI3)
20 sp. 120-121 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin. etyyliasetaatti:n-heksaani) IR (KBr-menetelmä): 3375, 2950, 1730, 1600, 1505, 1450, 1365, 1265, 1240, 1100, 1070, 980, 960, 870, 830, 820, 750 cm'1 25 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,99 (1H, ddd, J=13,6, 8,9, 5,2 Hz), 2,4 (1H, brs), 2,4-2,5 (1H, m), 2,6-2,7 (3H, m), 2,85-2,9 (2H, m), 3,46 (1H, t, J=8,2 Hz), 3,65 (3H, s), 3,96 (1H, dd, J=14,5, 8,2 Hz), 5,12 (1H, ddd, J=9,0, 7,2, 5,2 Hz), 5,24-5,25 (1H, m), 5,75-5,8 (2H, m), 6,72 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,87 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,95 (1H, d, J=7,3 Hz), 30 7,0-7,1 (2H, m), 7,3-7,4 (2H, m) MASS (El-menetelmä, m/e): 412 (M+) d-15-(p-fluorifenyyli)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri
Md25=+94>12° 271 102066 (C= 1,550, MeOH) IR (nestekalvomenetelmä): 3380, 2940, 1730, 1600, 1510, 1450, 1370, 1260, 1220, 1160, 1090, 1070, 1035, 975, 890, 860, 840, 745 cm-1 5 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,91 (1H, brs), 2,01 (1H, ddd, J=13,9, 7,9, 4,9 Hz), 2,53 (1H, q, J=7,3 Hz), 2,6-2,7 (3H, m), 2,85-2,95 (2H, m), 3,48 (1H, brs), 3,51 (1H, t, J=8,2 Hz), 3,65 (3H, s), 3,96 (1H, dt, J=7,9, 6,1 Hz), 5,15 (1H, ddd, J=8,9, 7,3,4,8 Hz), 5,23 (1H, d, J=5,2 Hz), 5,77 (1H, dd, J=15,9, 7,6 Hz), 5,84 (1H, dd, J=15,9, 5,2 Hz), 6,75 (1H, 10 t, J=7,3 Hz), 6,96 (1H, d, J=7,3, 3,1 Hz), 7,0-7,1 (2H, m), 7,3-7,4 (2H, m) MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 412 (M+)
Esimerkki 101 15 d-15-(p-fluorifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (182)
COOH
oh'
OH
20 Q82)
Toistettiin esimerkissä 84 käytetty menettelytapa, paitsi että reagenssina käytettiin d-15-(p-fluorifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä (265 mg, 0,643 mmol), jolloin saatiin edellä mainittu yhdiste 25 (202 mg, 0,508 mmol), jolla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, 78,9 %:n saannolla.
[a]D25=+118,77° (C=0,90, MeOH)
30 sp. 139-140 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani) 272 102066 IR (KBr-menetelmä): 3480, 3450-2500, 2940, 1710, 1600, 1505, 1450, 1330, 1270, 1230, 1190, 1160, 1100, 1080, 1000, 980, 830, 740, 580 cm‘1 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 5 1,68 (1 H, ddd, J=13,2, 9,8, 5,9 Hz), 2,16 (1H, q, J=8,2 Hz), 2,45-2,6 (3H, m), 2,70 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,38 (1H, t, J=9,0 Hz), 3,76 (1H, dd, J=15,6, 9,3 Hz), 4,86 (1H, brs), 5,04 (1H, dd, J=15,6, 7,3 Hz), 5,1-5,15 (1H, m), 5,50 (1H, brs), 5,62 (1H, dd, J=15,2, 6,4 Hz), 5,76 (1H, dd, J=15,2, 7,8 Hz), 6,65 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,79 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,93 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,17 (2H, t, J=9,3 Hz), 7,40 (2H, 10 dd, J=8,3, 5,8 Hz), 12,1 (1 H, brs) MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 398 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C23H23O5F, M+) 398,1529
Mitattu (M+) 398,1516 15
Esimerkki 102 d-15-(p-fluorifenyyli)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (183) 20
^ COOH °H
OH
083) 25 Toistettiin esimerkissä 85 käytetty menettelytapa, paitsi että reagenssina käytettiin d-15-(p-fluorifenyyli)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylee-: ni-PGl2-metyyliesteriä (280 mg, 0,680 mmol), jolloin saatiin edellä mainittu yhdis te (212 mg, 0,530 mmol), jolla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, 78,0 %:n saannolla.
30
[a]D25=+97,09° (C=0,992, MeOH) sp. 131,0-132,8 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani) 273 102066 IR (KBr-menetelmä): 3500, 3400-2500, 2950, 2900, 1715, 1610, 1595, 1510, 1450, 1425, 1410, 1340, 1290, 1250, 1225, 1195, 1160, 1100, 1085, 1070, 975, 950, 860, 840, 740, 730, 600, 560, 480 cm'1 5 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 1,97 (1H, ddd, J=13,7, 8,9, 5,2 Hz), 2,46 (1H, q, J=8,2 Hz), 2,55-2,65 (3H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,45 (1H, t, J=8,6 Hz), 3,92 (1H, dt, J=8,6, 5,8 Hz), 5,17 (1H, ddd, J=9,2, 7,3, 4,9 Hz), 5,21 (1H, d, J=5,5 Hz), 5,73 (1H, dd, J=15,8, 7,9 Hz), 5,84 (1H, dd, J=15,8, 5,5 Hz), 6,72 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,96 (2H, ddd, J=12,9, 10 7,3 Hz), 7,0-7,1 (2H, m), 7,35-7,4 (2H, m) MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 398 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C23H23O5F, M+) 398,1529
Mitattu (M+) 398,1520 15
Esimerkki 103 d-15-(o-fluorifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri (1841 20 COOMe oh'
OH
(IM) 25 Toistettiin esimerkissä 83 käytetty menettelytapa, paitsi että reagenssina käytettiin d-15-(o-fluorifenyyli)-15-okso-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-feny-leeni-PGl2-metyyliesteriä, 11-asetaattia (730 mg, 1,59 mmol), jolloin saatiin edellä mainittu yhdiste (182,0 mg, 0,44 mmol), jolla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, 28 %:n saannolla.
30 [a]D2°=+i21,45° (C=0,606, MeOH) 274 102066
sp. 99,0-99,5 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti :n-heksaani) IR (KBr-menetelmä): 3400, 2950, 1740, 1620, 1590, 1490, 1460, 1260, 1230, 1190, 1100, 1080, 1040, 5 960, 870, 760, 630 cm'1 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,64 (2H, brs), 1,92-1,99 (1H, m), 2,40-2,46 (1H, m), 2,59-2,67 (3H, m), 2,85-2,89 (2H, m), 3,43 (1H, t, J=8,5 Hz), 3,64 (3H, s), 3,90-3,96 (1H, m), 5,07-5,12 (1H, m), 5,51-5,52 (1H, m), 5,78-5,80 (2H, m), 6,69 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,85 (1H, 10 d, J=7,3 Hz), 6,93 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,03-7,07 (1H, m), 7,13-7,17 (1H, m), 7,25- 7,28 (1H, m), 7,45-7,48 (1H, m) MASS (El-menetelmä, m/e): 412 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C24H25O5F, M+) 412,1686 15 Mitattu (M+) 412,1704
Esimerkki 104 d-15-(o-fluorifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 20 (185)
COOH
oh'
OH
(185) 25
Toistettiin esimerkissä 84 käytetty menettelytapa, paitsi että reagenssina käytettiin d-15-(o-fluorifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä (122,3 mg, 0,30 mmol), jolloin saatiin edellä mainittu yhdiste (94,3 mg, 0,24 mmol), jolla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, 80 %:n 30 saannolla.
275 102066 [α]ο20=+116,31°
(C=0,570, MeOH) sp. 135-136 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:sykloheksaani) 5 IR (KBr-menetelmä): 3480, 3390, 2950, 2880, 1715, 1590, 1490, 1450, 1400, 1340, 1305, 1280, 1220, 1200, 1190, 1100, 1080, 980, 830, 760, 740 crn'l NMR (400 MHz, 5%DMSO-d6/CDCl3, δ): 1,90-1,97 (1H, m), 2,36 (1H, q, 1=8,3 Hz), 2,56-2,68 (3H, m), 2,84-2,88 (2H, m), 10 3,40 (1H, t, J=8,8 Hz), 3,86-3,92 (1H, m), 5,05-5,11 (1H, m), 5,49 (1H, d, J=5,9 Hz), 5,72-5,83 (2H, m), 6,66 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,84 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,94 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,01-7,05 (1H, m), 7,13-7,17 (1H, m), 7,23-7,27 (1H, m), 7,52- 7,56 (1H, m) MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 398 (M+) 15 Korkean erotuskyvyn massaspektri
Laskettu (C23H23O5F, M+) 398,1530
Mitattu (M+) 398,1531
Esimerkki 105 20 d-15-(3,4-difluorifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri (186) ja sen 15-epimeeri (1871 COOMe COOMe XO Q&jr
OH OH
25 (1861 (1871
Toistettiin esimerkissä 83 käytetty menettelytapa, paitsi että reagenssina käytettiin d-15-(3,4-difluorifenyyli)-15-okso-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fe-30 nyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11-asetaattia (427,8 mg, 0,94 mmol), jolloin saatiin edellä mainitut yhdisteet (yhdiste 186. 128,3 mg, 0,30 mmol ja yhdiste 187, 141,4 mg, 0,33 mmol), jolla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, 32 %:n ja vastaavasti 35 %:n saannolla.
102066 276 d- 15-(3,4-difluorifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni- PGl2-metyyliesteri [<x]D20 =+114,24° (C=0,688, MeOH)
5 sp. 100-101 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani) IR (KBr-menetelmä): 3390, 3300, 2950, 2870, 1740, 1615, 1600, 1515, 1450, 1435, 1370, 1330, 1305, 1290, 1250, 1210, 1190, 1150, 1110, 1080, 1030, 960, 870, 815, 780, 750, 10 630 cm1 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,94-2,01 (1H, m), 2,45 (1H, q, J=8,2 Hz), 2,58-2,69 (3H, m), 2,85-2,92 (1H, m), 3,45 (1H, t, J=8,6 Hz), 3,65 (3H, s), 3,91-3,97 (1H, m), 5,08-5,14 (1H, m), 5,18 (1H, d, J=6,4 Hz), 5,68-5,82 (2H, m), 6,72 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,86 (1H, d, 15 J=7,3 Hz), 6,95 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,10-7,62 (3H, m) MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 430 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C24H24O5F2, M+) 430,1591
Mitattu (M+) 430,1591 20 d-15-(3,4-difluorifenyyli)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-
fenyleeni-PGl2-metyyliesteri [α]ο20=+98,19° (C=0,498, MeOH) sp. 103-104,5 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti: sykloheksaani) 25 IR (KBr-menetelmä): 3450, 3330, 2960, 2910, 1720, 1690, 1610, 1515, 1450, 1420, 1350, 1300, 1280, 1200, 1170, 1110, 1090, 1070, 1030, 1000, 890, 870, 855, 830, 770, 750, 640 cm'1 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,98-2,04 (1H, m), 2,51-2,54 (1H, m), 2,58-2,65 (3H, m), 2,86-2,91 (2H, m), 3,49 30 (1H, t, J=8,6 Hz), 3,65 (3H, s), 3,93-3,99 (1H, m), 5,11-5,16 (1H, m), 5,20 (1H, d, I J=4,3 Hz), 5,73-5,79 (2H, m), 6,75 (1H, t, J=7,6 Hz), 6,93-6,97 (2H, m), 7,10-7,26 (3H, m) MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 430 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri 35 Laskettu (C24H24O5F2, M+) 430,1592
Mitattu (M+) 430,1590
Esimerkki 106 277 102066 - d-15-(3,4-difluorifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni- PGI2 (188) 5
COOH
oh'
OH
OM) 10 Toistettiin esimerkissä 84 käytetty menettelytapa, paitsi että reagenssina käytettiin d-15-(3,4-difluorifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGO-metyyliesteriä (84,3 mg, 0,20 mmol), jolloin saatiin edellä mainittu yhdiste (64,4 mg, 0,15 mmol), jolla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, 79 %:n saannolla.
15 [a]D20=+l 11,62°
(C=0,628, MeOH) sp. 93-95 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:sykloheksaani) 20 IR (KBr-menetelmä): 3500, 3400, 2950, 1710, 1620, 1515, 1450, 1345, 1280, 1250, 1210, 1200, 1150, 1115, 1090, 1070, 1040, 1010, 970, 950, 890, 825, 780, 750 cm-1 NMR (400 MHz, 5%DMSO-d6/CDCl3, δ): 1,91-1,99 (1H, m), 2,37 (1H, q, J=8,6 Hz), 2,56-2,70 (3H, m), 2,83-2,92 (2H, m), ·.; 25 3,42 (1H, td, J=9,0 Hz), 3,86-3,92 (1H, m), 5,06-5,12 (1H, m), 5,15 (1H, d, J=7,0 Hz), 5,66-5,80 (2H, m), 6,71 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,86 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,97 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,11-7,17 (2H, m), 7,23-7,29 (1H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 416 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri 30 Laskettu (C23H22O5F2, M+) 416,1435
Mitattu (M+) 416,1454
Esimerkki 107 278 102066 d-15-(3,4-difluorifenyyli)- 15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (189) 5
COOH
χ:ό i..
OH
OH
(189) 10 Toistettiin esimerkissä 85 käytetty menettelytapa, paitsi että reagenssina käytettiin d-15-(3,4-difluorifenyyli)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-feny-leeni-PGl2-metyyliesteriä (90,0 mg, 0,21 mmol), jolloin saatiin edellä mainittu yhdiste (77,7 mg, 0,19 mmol), jolla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, 89 %:n saannolla.
15
[α]ο20=+99,33° (00,748, MeOH) sp. 137-138,5 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:sykloheksaani) IR (KBr-menetelmä): 20 3500, 3380, 2930, 1715, 1610, 1600, 1510, 1450, 1345, 1280, 1255, 1210, 1195, 1150, 1110, 1090, 1070, 1040, 970, 950, 890, 820, 780, 745 cm'1 NMR (400 MHz, 5%DMSO-d6/CDCl3, δ): 1,93-2,05 (1H, m), 2,44 (1H, q, J=8,2 Hz), 2,56-2,67 (3H, m), 2,81-2,92 (2H, m), 3,43 (1H, td, J=8,9 Hz), 3,87-3,93 (1H, m), 5,06-5,11 (1H, m), 5,17 (1H, d, 25 J=5,5 Hz), 5,69-5,84 (2H, m), 6,73 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,93 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,97 (1 H, d, J=7,3 Hz), 7,09-7,18 (2H, m), 7,24-7,29 (1 H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 416 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C23H22O5F2, M+) 416,1435 30 Mitattu (M+) 416,1432
Esimerkki 108 279 102066 d-15-(2,6-difluorifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri (190) ia sen 15-epimeeri (191) 5 COOM· p ^ COOMe a:6.
oh' oh' \
OH F OH F
(190) (191) 10 Toistettiin esimerkissä 83 käytetty menettelytapa, paitsi että reagenssina käytettiin d-15-(2,6-difluorifenyyli)-15-okso-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fe-nyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11-asetaattia (1,05 g, 2,23 mmol), jolloin saatiin edellä mainitut yhdisteet (yhdiste 190. 351 mg, 0,815 mmol ja yhdiste 191. 401 mg, 0,932 mmol), jolla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, 36,5 %:n ja vastaa-15 vasti 41,7 %:n saannolla.
d-15-(2,6-difluorifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni- PGl2-metyyliesteri [a]D25=+122,38° 20 (C=0,956, MeOH)
sp. 87,5-89,0 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaattim-heksaani) IR (KBr-menetelmä): 3370, 2975, 2950, 2880, 1730, 1615, 1590, 1465, 1450, 1380, 1340, 1290, 1250, 25 1230, 1180, 1120, 1070, 1035, 990, 950, 860, 780, 750, 730, 710, 595, 560,
515 cnH
NMR (400 MHz, CDC13, δ): 2,00 (1H, ddd, J=13,7, 8,8, 5,4 Hz), 2,51 (1H, q, J=7,8 Hz), 2,6-2,7 (3H, m), 2,85- 2,9 (2H, m), 3,46 (1H, t, J=8,3 Hz), 3,65 (3H, s), 3,96 (1H, dd, J=14,0, 8,3 Hz), 30 5,13 (1H, ddd, J=8,9, 7,0, 4,9 Hz), 5,6-5,65 (1H, m), 5,76 (1H, dd, J=15,6, 8,2 Hz), 6,02 (1H, dd, J=15,6, 5,6 Hz), 6,72 (1H, t, J=7,7 Hz), 6,8-7,0 (4H, m), 7,25-7,3 (1H, m) 280 102066 MASS (El-menetelmä, m/e): 430 (M+) d-15-(2,6-difluorifenyyli)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m- fenyleeni-PGl2-metyyliesteri [<x]d20=+65,68° 5 (C=0,440, MeOH) IR (nestekalvomenetelmä): 3400, 2950, 1730, 1625, 1595, 1465, 1450, 1370, 1300, 1260, 1235, 1195, 1090, 1085, 1000, 890, 860, 845, 785, 765, 745 cm"1 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 10 1,82 (1H, brs), 2,01 (1H, ddd, J=13,7, 8,2, 4,9 Hz), 2,52 (1H, q, J=7,9 Hz), 2,6-2,7 (3H, m), 2,85-2,95 (2H, m), 3,51 (1H, t, J=8,2 Hz), 3,65 (3H, s), 3,9-4,0 (1H, m), 5,14 (1H, ddd, J=8,9, 7,0, 4,9 Hz), 5,62 (1H, t, J=6,4 Hz), 5,78 (1H, dd, J=15,6, 8,6 Hz), 6,00 (1H, dd, J=15,6, 6,1 Hz), 6,75 (1H, t, J=7,6 Hz), 6,91 (1H, t, J=8,2 Hz), 6,98 (1H, dd, J=13,7, 7,6 Hz), 7,2-7,3 (1H, m).
15
Esimerkki 109 d-15-(2,6-difluorifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2 (192) 20
COOH
oh ’ ‘ Ψ
HO
Q92) 25 Toistettiin esimerkissä 84 käytetty menettelytapa, paitsi että reagenssina käytettiin d-15-(2,6-difluorifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä (230 mg, 0,537 mmol), jolloin saatiin edellä mainittu yhdiste (165 mg, 0,396 mmol), jolla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, 74,2 %:n saannolla.
[a]D25=+114,81° (C=0,844, MeOH) 30 281 102066
sp. 108,5-109,5 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti.n-heksaani) - IR (KBr-menetelmä): 3400, 3230, 3200-2200, 2975, 2940, 2900, 2640, 1720, 1615, 1590, 1470, 1450, 5 1360, 1320, 1300, 1260, 1230, 1190, 1150, 1080, 1070, 1035, 1000, 970, 900, 860, 790, 750, 615, 530, 455 cm-1 NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1,68 (1H, ddd, J=12,7, 10,3, 6,3 Hz), 2,17 (1H, dd, J=14,l, 8,8 Hz), 2,45-2,6 (3H, m), 2,70 (2H, t, J=7,8 Hz), 3,31 (1H, t, J=9,3 Hz), 3,75 (1H, dt, J=9,8, 10 5,9 Hz), 4,86 (1H, brs), 5,02 (1H, dt, J=8,3, 6,8 Hz), 5,45-5,5 (1H, m), 5,64 (1H, brs), 5,71 (1H, dd, J=15,6, 7,8 Hz), 5,93 (1H, dd, J=15,6, 6,4 Hz), 6,64 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,71 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,93 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,08 (2H, t, J=8,3 Hz), 7,35-7,45 (1H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 416 (M+) 15 Korkean erotuskyvyn massaspektri
Laskettu (C23H22O5F2, M+) 416,1436
Mitattu (M+) 416,1457
Esimerkki 110 20 d-15-(2,6-difluorifenyyli)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (193) coot OH ' * 25 (193)
Toistettiin esimerkissä 85 käytetty menettelytapa, paitsi että reagenssina käytettiin d-15-(2,6-difluorifenyyli)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-feny-30 leeni-PGl2-metyyliesteriä (300 mg, 0,700 mmol), jolloin saatiin edellä mainittu yhdiste (219 mg, 0,526 mmol), jolla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, 75,4 %:n saannolla.
282 102066 [a]D27,5=+82,70°
(C=l,012, MeOH) sp. 111,2-113,0 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani) 5 IR (KBr-menetelmä): 3390, 3300-2300, 3120, 2980, 2890, 1715, 1680, 1615, 1595, 1470, 1455, 1410, 1390, 1255, 1235, 1195, 1150, 1095, 1080, 1000, 980, 950, 850, 790, 750, 735, 570, 530 cm-1 NMR (400 MHz, CDCI3, 6): 10 1,66 (1H, ddd, J=12,3, 10,3, 6,4 Hz), 2,16 (1H, dd, J=16,l, 8,8 Hz), 2,45-2,6 (3H, m), 2,71 (1H, t, J=7,8 Hz), 3,44 (1H, t, J=9,3 Hz), 3,74 (1H, dt, J=9,8, 5,8 Hz), 4,81 (1H, d, J=6,4 Hz), 5,06 (1H, dt, J=9,3, 6,9 Hz), 5,45 (1H, t, J=4,9 Hz), 5,65 (1H, d, J=4,4 Hz), 5,81 (1H, dd, J=15,6, 7,3 Hz), 5,88 (1H, dd, J=15,6, 2,9 Hz), 6,71 (1H, dd, J=7,3 Hz), 6,97 (2H, t, J=7,8 Hz), 7,07 (2H, t, 15 J=8,3 Hz), 7,3-7,4 (1H, m) MASS (EI-menetelmä, m/e): 416 (M+)Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C23H22O5F2, M+) 416,1436
Mitattu (M+) 416,1447 20 Esimerkki 111 d-15-(m-trifluorimetyylifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri (1941 ja sen 15-epimeeri (1951 COOMe COOMe ^ p.___ on' 25 όΗ H0 (194) (195)
Toistettiin esimerkissä 83 käytetty menettelytapa, paitsi että reagenssina käytettiin 30 d-15-(m-trifluorimetyylifenyyli)-15-okso-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8- inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11-asetaattia (0,90 g, 1,785 mmol), jolloin saatiin edellä mainitut yhdisteet (yhdiste 194, 0,264 g, 0,572 mmol ja yhdiste 195, 0,231 g, 0,500 mmol), jolla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, 32 %:n ja vastaavasti 28 %:n saannolla.
283 102066 [a]D20=+110,78°
(C=0,380, MeOH) sp. 118,7-119,3 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: sykloheksaani: etyyliasetaatti) 5 IR (KBr-menetelmä): 3520, 2950, 1717, 1600, 1455, 1440, 1420, 1370, 1335, 1315, 1280, 1260, 1205, 1190, 1175, 1165, 1155, 1105, 1070, 1030, 1015, 1000, 970, 938, 920, 900, 887, 850, 825, 800, 790, 740, 700 cm’1 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 10 1,25-1,98 (1H, m), 2,41 (1H, q, J=8,55 Hz), 2,57-2,70 (3H, m), 2,84-2,90 (2H, m), 2,98 (1H, bs), 3,31 (1H, bs), 3,42 (1H, t, J=8,85 Hz), 3,63 (3H, s), 3,89-3,95 (1H, m), 5,06-5,11 (1H, m), 5,26 (1H, d, J=7,02 Hz) 5,69-5,84 (2H, m), 6,70 (1H, t, J=7,32 Hz), 6,84 (1H, d, J=7,32 Hz), 6,93 (1H, d, J=7,32 Hz), 7,53-7,59 (3H, m), 7,64 (1H, s) 15 MASS (EI-menetelmä, m/e): 462 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C25H25O5F3, M+) 462,1641
Mitattu (M+) 462,1649 d-15-(m-trifluoriinetyylifenyyli)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-20 m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri [α]ο20=+108,69°
(C=0,184, MeOH) sp. 114,8-116,4 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: sykloheksaani-etyyliasetaatti) 25 IR (KBr-menetelmä): 3520, 2950, 1715, 1600, 1455, 1440, 1420, 1370, 1335, 1315, 1280, 1260, 1205, 1190, 1175, 1165, 1155, 1105, 1070, 1030, 1015, 1000, 970, 938, 920, 900, 887, 850, 825, 800, 790, 740 cm'1 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 30 2,00 (2H, ddd, J=13,74, 8,55, 5,19 Hz), 2,42 (1H, brs), 2,49-2,58 (1H, m), 2,60- 2.67 (3H, m), 2,85-2,91 (2H, m), 3,49 (1H, t, J=8,24 Hz), 3,64 (3H, s), 3,94-4,00 (1H, m), 5,13 (1H, ddd, J=8,85, 7,33, 4,88 Hz), 5,31 (1H, brs), 5,82-5,84 (2H, m), 6,74 (1H, t, J=7,32 Hz), 6,92-6,97 (2H, m), 7,47-7,49 (1H, m), 7,51-7,58 (2H, m), 7.67 (1H, s) 35 MASS (EI-menetelmä, m/e): 462 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri
Laskettu (C25H25O5F3, M+) 462,1641
Mitattu (M+) 462,1630 284 102066 5 Esimerkki 112 d-15-(m-trifluorimetyylifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (1961
f ^ COOH
oh'"
OH
10 (196)
Toistettiin esimerkissä 84 käytetty menettelytapa, paitsi että reagenssina käytettiin d-15-(m-trifluorimetyylifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-feny-15 leeni-PGl2-metyyliesteriä (0,1873 g, 0,406 mmol), jolloin saatiin edellä mainittu yhdiste (0,1820 g, 0,407 mmol), jolla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, 100 %:n saannolla.
[α]ο20=+112,0° 20 (C=0,200, MeOH)
sp. 147-147,5 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: sykloheksaani-etyyliasetaatti) IR (KBr-menetelmä): 3380, 2930, 1710, 1600, 1480, 1450, 1410, 1390, 1335, 1310, 1280, 1270, 1250, 25 1190, 1165, 1120, 1100, 1088, 1020, 1002, 980, 960, 950, 920, 900, 870, 860, 835, 805, 780, 765, 742, 702 cm’1 ^ NMR (400 MHz, CDCI3, 6): 1,98-2,05 (1H, m), 2,50-2,72 (5H, m), 2,83-2,95 (2H, m), 3,47 (1H, t, J=8,30 Hz), 3,96-4,01 (1H, m), 5,10-5,15 (1H, m), 5,30 (1H, d, J=4,89 Hz), 5,76-5,86 (2H, m), 30 6,71 (1H, t, J=7,32 Hz), 6,88 (1H, d, J=7,32 Hz), 6,95 (1H, d, J=7,32 Hz), 7,46- 7,50 (1H, m), 7,55-7,59 (1H, m), 7,66 (1H, s) MASS (EI-menetelmä, m/e): 448 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri
Laskettu (C24H23O5F3, M+) 448,1485
Mitattu (M+) 448,1509 285 102066 5 Esimerkki 113 d-15-(m-trifluorimetyylifenyyli)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGfy (197) XVyXL,
10 HO
(197)
Toistettiin esimerkissä 85 käytetty menettelytapa, paitsi että reagenssina käytettiin 15 d-15-(m-trifluorimetyylifenyyli)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter- m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä (0,1767 g, 0,381 mmol), jolloin saatiin edellä mainittu yhdiste (0,1695 g, 0,379 mmol), jolla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, 99 %:n saannolla.
20 [a]D20=+97,39°
(C=0,230, MeOH) sp. 167,5-168 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: sykloheksaani-etyyliasetaatti) IR (KBr-menetelmä): 25 3380, 2930, 2890, 1710, 1600, 1480, 1450, 1410, 1390, 1335, 1310, 1280, 1270, 1250, 1190, 1165, 1120, 1100, 1000, 1088, 1020, 1002, 980, 960, 950, 920, 900, 870, 860, 835, 805, 780, 765, 742 cm“l NMR (400 MHz, CDCI3, 6): 1,99-2,06 (1H, m), 2,52-2,73 (5H, m), 2,83-2,94 (2H, m), 3,51 (1H, t, J=8,05 Hz), 30 3,96-4,01 (1H, m), 5,11-5,16 (1H, m), 5,30 (1H, d, J=4,40 Hz), 5,79-5,89 (2H, m), 6,73 (1H, t, J=7,33 Hz), 6,95 (2H, t, J=7,33 Hz), 7,47 (1H, t, J=7,81 Hz), 7,55-7,58 (2H, m), 7,67 (1H, s) MASS (EI-menetelmä, m/e): 448 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri
Laskettu (C24H23O5F3, M+) 448,1485
Mitattu (M+) 448,1480 102066 286 5 Esimerkki 114 d- 15-(o-kloorifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri (198) ia sen 15-epimeeri (199) p ^ COOM· p ^ COOM· oh' I oh' ] 10 Λ i (198) (199)
Toistettiin esimerkissä 83 käytetty menettelytapa, paitsi että reagenssina käytettiin 15 d-15-(o-kloorifenyyli)-15-okso-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-feny- leeni-PGl2-metyyliesteriä, 11-asetaattia (0,925 g, 1,97 mmol), jolloin saatiin edellä mainitut yhdisteet (yhdiste 198. 0,293 g, 0,685 mmol ja yhdiste 199. 0,281 g, 0,656 mmol), joilla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, 34,8 %:n ja vastaavasti 33,3 %:n saannolla.
20 d-15-(o-kloorifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni- PGl2-metyyliesteri [a]D20=+144,78° (C=0,882, MeOH)
25 sp. 136,0-137,8 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani = 3:5) IR (KBr-menetelmä): 3500, 3450, 2950, 2880, 1685, 1450, 1430, 1405, 1305, 1240, 1185, 1150, 1095, 1070, 1030, 1005, 955, 855, 790, 750, 705 cm'1 30 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,9-2,1 (1H, m), 2,30 (1H, d, J=5,4 Hz), 2,46 (1H, q, J=8,5 Hz), 2,5-2,8 (4H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,46 (1H, t, J=8,3 Hz), 3,64 (3H, s), 3,9-4,1 (1H, m), 5,0-5,2 (1H, m), 5,6-5,7 (1H, m), 5,71 (1H, dd, J=15,0, 6,6 Hz), 5,84 (1H, dd, J=15,0, 287 102066 8,5 Hz), 6,69 (1H, t, J=7,2 Hz), 6,88 (1H, d, J=7,2 Hz), 6,94 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,2-7,3 (1H, m), 7,31 (1H, dt, J=7,7, 1,5 Hz), 7,37 (1H, dd, J=7,7, 1,5 Hz), 7,57 - (1H, dd, J=7,7, 1,5 Hz) MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 428 (M+) 5 Korkean erotuskyvyn massaspektri
Laskettu (C24H25O5CI, M+) 428,1390
Mitattu (M+) 428,1389 d-15-(o-kloorifenyyli)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri 10 [a]D20=+72,69°
(C=0,912, MeOH) sp. 95,0-96,7 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani = 2:5) IR (KBr-menetelmä): 15 3230, 2960, 1735, 1590, 1445, 1345, 1290, 1275, 1245, 1190, 1140, 1080, 1060, 1030, 970, 945, 860, 755, 745 cm'1 NMR (400 MHz, CDCI3, 6): 1,9-2,1 (2H, m), 2,41 (1H, d, J=3,9 Hz), 2,50 (1H, q, J=8,0 Hz), 2,5-2,7 (3H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,47 (1H, t, J=8,0 Hz), 3,65 (3H, s), 3,9-4,0 (1H, m), 5,0-5,2 20 (1H, m), 5,6-5,7(1 H, m), 5,74 (1 H, dd, J= 15,5, 8,0 Hz), 5,82 (1 H, dd, J= 15,5, 6,8 Hz), 6,74 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,96 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,2-7,3 (1H, m), 7,3-7,4 (2H, m), 7,5-7,7 (1H, m) MASS (ΕΙ-menetelmä, m/e): 428 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri 25 Laskettu (C24H25O5CI, M+) 428,1390
Mitattu (M+) 428,1369 d-15-(o-kloorifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (200)
Esimerkki 115 102066 288
f ^ COOH
oh' I
5 ^ α (200)
Toistettiin esimerkissä 84 käytetty menettelytapa, paitsi että reagenssina käytettiin 10 d-15-(o-kloorifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni- PGl2~metyyliesteriä (0,249 g, 0,58 mmol), jolloin saatiin edellä mainittu yhdiste (0,205 g, 0,495 mmol), jolla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, 85,4 %:n saannolla.
15 [cx]d20=+ 147,51°
(C=0,564, MeOH) sp. 161,2-163,0 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti: n-heksaani = 1:1) IR (KBr-menetelmä): 20 3430, 2920, 1700, 1590, 1440, 1330, 1310, 1275, 1245, 1185, 1150, 1065, 1030, 995, 955, 940, 880, 855, 750, 740, 700 cm-1 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 1,9-2,0 (1H, m), 2,35 (1H, q, J=8,9 Hz), 2,5-2,8 (3H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,43 (1H, t, J=8,8 Hz), 3,3-3,7 (1H, m), 3,8-4,2 (2H, m), 5,0-5,2 (1H, m), 5,58 (1H, d, 25 J=7,3 Hz), 5,63 (1H, dd, J=14,5, 7,3 Hz), 5,84 (1H, dd, J=14,5, 8,9 Hz), 6,67 (1H, t, J=7,7 Hz), 6,88 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,95 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,22 (1H, dt, J=7,8, 1.5 Hz), 7,2-7,4 (1H, m), 7,36 (1H, dd, J=7,8, 1,5 Hz), 7,65 (1H, dd, J=7,8, 1.5 Hz), 10,4-12,0(1 H, brs) MASS (EI-menetelmä, m/e): 414 (M+) 30 Korkean erotuskyvyn massaspektri
Laskettu (C23H23O5CI, M+) 414,1234
Mitattu (M+) 414,1259 - d-15-(o-kloorifenyyli)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m- fenyleeni-PGl2 (201)
Esimerkki 116 102066 289 5
f ^ COOH
Cl
HO
(201)
Toistettiin esimerkissä 85 käytetty menettelytapa, paitsi että reagenssina käytettiin 10 d-15-(o-kloorifenyyli)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylee- ni-PGl2-metyyliesteriä (0,226 g, 0,53 mmol), jolloin saatiin edellä mainittu yhdiste (0,211 g, 0,51 mmol), jolla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, 96,2 %:n saannolla.
15 [a]D20=+70,97° (C= 1,082, MeOH) IR (nestekalvomenetelmä): 3450, 2920, 1700, 1590, 1565, 1440, 1365, 1240, 1190, 1150, 1040, 960, 880, 850, 750, 700 cm-1 20 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 1,9-2,0 (1H, m), 2,45 (1H, q, J=7,9 Hz), 2,5-2,7 (3H, m), 2,7-3,0 (2H, m), 2,45 (1H, t, J=7,8 Hz), 3,88 (1H, q, J=7,9 Hz), 5,0-5,1 (1H, m), 5,61 (1H, d, J=5,9 Hz), 5,65 (1H, dd, J=16,l, 7,9 Hz), 5,81 (1H, dd, J=15,l, 5,9 Hz), 6,72 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,73 (1H, t, J=7,7 Hz), 6,74 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,23 (1H, dt, J=7,6, 25 1,6 Hz), 7,31 (1H, dt, J=7,6, 1,6 Hz), 7,63 (1H, dd, J=7,6, 1,56 Hz), 7,57 (1H, dd, J=7,6, 1,6 Hz) MASS (EI-menetelmä, m/e): 414 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C23H23O5CI, M+) 414,1234 30 Mitattu (M+) 414,1259 d- 15-(2,6-dikloorifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni- PGl2-metyyliesteri (202)
Esimerkki 117 102066 290 5 COOM* 0¾¾ oh' 'y : ci
OH
(202) 10 Toistettiin esimerkissä 83 käytetty menettelytapa, paitsi että reagenssina käytettiin d-15-(2,6-dikloorifenyyli)-15-okso-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11-asetaattia (0,422 g, 0,84 mmol), jolloin saatiin edellä mainittu yhdiste (0,0229 g, 0,05 mmol), jolla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, 5,95 %:n saannolla.
15 [a]D20=+103,05° (C=0,458, MeOH) IR (nestekalvomenetelmä): 3350, 2925, 1730, 1595, 1580, 1560, 1445, 1430, 1340, 1250, 1190, 1150, 1080, 20 1060, 1030, 965, 855, 750 cnr1 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 1,8-1,9 (1H, m), 1,9-2,1 (1H, m), 2,52 (1H, q, J=7,8 Hz), 2,5-2,7 (3H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,0-3,3 (1H, m), 3,4-3,6 (1H, m), 3,65 (3H, s), 3,96 (1H, q, J=7,8 Hz), 5,0-5,2 (1H, m), 5,71 (1H, dd, J=13,9, 8,6 Hz), 5,9-6,1 (2H, m), 6,71 (1H, t, 25 J=7,4 Hz), 6,92 (1H, d, J=7,4 Hz), 6,96 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,1-7,3 (1H, m), 7,34 (2H, d, J=7,8 Hz) MASS (EI-menetelmä, m/e): 462 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C24H24O5CI2, M+) 462,1001 30 Mitattu (M+) 462,0978 », 102066
Esimerkki 118 - d-15-(2,6-dikloorifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni- PGI2 (203) 5
f ^ COOH
Λ
oh' I
i a
HO
(203) 10 Toistettiin esimerkissä 84 käytetty menettelytapa, paitsi että reagenssina käytettiin d-15-(2,6-dikloorifenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä (0,0229 g, 0,05 mmol), jolloin saatiin edellä mainittu yhdiste (0,0221 g, 0,049 mmol), jolla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, 98,7 %:n saannolla.
15 [a]D20=+98,86° (C=0,442, MeOH) IR (nestekalvomenetelmä): 3330, 2920, 1700, 1590, 1570, 1555, 1450, 1430, 1250, 1180, 1165, 1080, 1060, 20 1030, 995, 960, 890, 855, 750 cm'1 NMR (400 MHz, CDC13, 5): 1,9-2,1 (1H, m), 2,5-2,8 (4H, m), 2,8-3,0 (1H, m), 3,47 (1H, t, J=8,l Hz), 3,96 (1H, q, J=7,2 Hz), 5,0-5,2 (1H, m), 5,71 (1H, dd, J=14,4, 8,5 Hz), 5,9-6,1 (2H, m), 6,73 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,91 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,96 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,19 (1 H, t, 25 J=8,1 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,1 Hz) MASS (EI-menetelmä, m/e): 448 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C23H22O5CI2, M+) 448,0845
Mitattu (M+) 448,0815 30
Esimerkki 119 _ 102066 292 d-15-(p-nitrofenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri (204) ja sen 15-epimeeri (205) 5 p ^ COOMe p ^ COOMe OH oh'
OH OH
(204) (205) 10 Toistettiin esimerkissä 83 käytetty menettelytapa, paitsi että reagenssina käytettiin d-15-(p-nitrofenyyli)-15-okso-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylee-ni-PGl2-metyyliesteriä, 11-asetaattia (820 mg, 1,71 mmol), jolloin saatiin edellä mainitut yhdisteet (yhdiste 204, 235 mg, 0,54 mmol ja yhdiste 205. 292 mg, 0,67 mmol), joilla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, 31,3 %:n ja 15 vastaavasti 38,9 %:n saannolla.
d-15-(p-nitrofenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2- metyyliesteri [a]D25=+119>86° 20 (C=0,720, MeOH)
sp. 140-140,5 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani) IR (KBr-menetelmä): 3350, 2950, 1730, 1610, 1600, 1520, 1480, 1450, 1410, 1350, 1300, 1280, 1270, 25 1240, 1190, 1140, 1130, 1100, 1050, 1030, 1010, 990, 980, 950, 930, 910, 880, 860,850,840,820,790,750,700,600,580,560,520,490,440 cm-1 NMR (400 MHz, CDC13, δ): 1,99 (1H, ddd, J=5,4, 8,8, 13,7 Hz), 2,35-2,45 (1H, m), 2,48 (1H, q, J=8,6 Hz), 2,55-2,75 (3H, m), 2,85-2,95 (3H, m), 3,47 (1H, t, J=8,6 Hz), 3,64 (3H, s), 3,9-4,0 30 (1H, m), 5,13 (1H, ddd, J=5,4, 7,3, 8,6 Hz), 5,35 (1H, d, J=6,8 Hz), 5,73 (1H, dd, J=6,8, 15,1 Hz), 5,86 (1H, dd, J=8,6, 15,1 Hz), 6,72 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,84 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,96 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,57 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,23 (2H, d, J=8,5 Hz) MASS (EI-menetelmä, m/e): 439 (M+) 102066 293
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C24H25NO7, M+) 439,1631 * Mitattu (M+) 439,1636 d-15-(p-nitrofenyyli)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-• 5 PGl2-metyyliesteri [a]D25=+98,71° (C=0,778, MeOH) IR (nestekalvomenetelmä): 3400, 3010, 2950, 1730, 1600, 1520, 1450, 1350, 1260, 1200, 1070, 1030, 970, 10 850, 840, 750, 700, 670 cm'1 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,9-2,1 (2H, m), 2,4-2,7 (5H, m), 2,8-2,95 (2H, m), 3,49 (1H, t, J=8,5 Hz), 3,65 (3H, s), 3,9-4,0 (1H, m), 5,14 (1H, ddd, J=4,9, 7,3, 8,5 Hz), 5,35-5,4 (1H, m), 5,75-5,9 (2H, m), 6,75 (1H, t, J=7,6 Hz), 6,91 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,97 (1H, d, 15 J=7,6 Hz), 7,57 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,24 (2H, d, J=8,5 Hz) MASS (EI-menetelmä, m/e): 439 (M+)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C24H25NO7, M+) 43 9,1631
Mitattu (M+) 439,1638 20
Esimerkki 120 d- 15-(p-nitrofenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 (206) 25
p ^ COOH
_ - OH^ \
OH
(206) 30 Toistettiin esimerkissä 84 käytetty menettelytapa, paitsi että reagenssina käytettiin d-15-(p-nitrofenyyli)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä (155 mg, 0,35 mmol), jolloin saatiin edellä mainittu yhdiste (133 mg, 0,31 mmol), jolla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, 88,7 %:n saannolla.
294 102066 [a]D25=+118,13° 5 (C=0,204, MeOH)
sp. 109-110 °C
(Uudelleenkiteytysliuotin: asetoni) IR (KBr-menetelmä): 3350, 2930, 1700, 1600, 1520, 1450, 1350, 1190, 1070, 1040, 1000, 980, 960, 850, 10 840,740,700 cm-1 NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,4-1,9 (2H, m), 2,01 (1H, ddd, J=4,9, 8,0, 13,4 Hz), 2,52 (1H, q, J=8,0 Hz), 2,55- 2,75 (3H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,48 (1H, t, J=8,0 Hz), 4,00 (1H, q, J=8,0 Hz), 5,14 (1H, ddd, 1=4,9, 7,1, 8,0 Hz), 5,37 (1H, d, J=6,8 Hz), 5,76 (1H, dd, J=6,8, 15 15,4 Hz), 5,85 (1H, dd, J=8,0, 15,4 Hz), 6,73 (1H, t, J=7,2 Hz), 6,86 (1H, d, J=7,2 Hz), 6,98 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,24 (2H, d, J=8,5 Hz) MASS (FAB-menetelmä, m/e): 424 (M+-H)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C23H23NO7, M+-H) 424,1396 20 Mitattu (M+-H) 424,1394
Esimerkki 121 d-15-(p-nitrofenyyli)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-25 PGI2 (207)
p ^ COOH
fpk) - * . OH*
OH
(207)
Toistettiin esimerkissä 85 käytetty menettelytapa, paitsi että reagenssina käytettiin d-15-(p-nitrofenyyli)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä (175 mg, 0,40 mmol), jolloin saatiin edellä mainittu yhdiste 30 102066 295 (167 mg, 0,39 mmol), jolla oli alla mainitut fysikaaliset ominaisuudet, 97,7 %:n saannolla.
[a]D25=+98,21° * 5 (C=0,674, MeOH) IR (nestekalvomenetelmä): 3360, 3020, 2920, 1710, 1600, 1520, 1450, 1350, 1260, 1220, 1200, 1070, 1030, 970, 850, 840, 760, 700, 670 cm"1 NMR (400 MHz, CDC^-DMSO-dö, δ): 10 1,79 (1H, ddd, J=6,4, 9,8, 13,2 Hz), 2,28 (1H, q, J=8,4 Hz), 2,49 (2H, t, J=7,8 Hz), 2,5-2,65 (1H, m), 2,76 (2H, t, J=7,8 Hz), 3,42 (1H, t, J=8,4 Hz), 3,75-3,9 (1H, m), 4,75-4,8 (1H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 5,2-5,3 (1H, m), 5,67 (1H, dd, J=6,6, 15,2 Hz), 5,7-5,8 (1H, m), 5,85 (1H, dd, J=8,4, 15,2 Hz), 6,67 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,9-7,0 (2H, m), 7,65 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,19 (2H, d, J=8,6 Hz) 15 MASS (FAB-menetelmä, m/e): 424 (M+-H)
Korkean erotuskyvyn massaspektri Laskettu (C23H23NO7, M+-H) 424,1396
Mitattu (M+-H) 424,1422 20 Teollinen soveltuvuus
Esillä olevalla keksinnöllä saadaan aikaan uusia PGl2-johdoksia, jotka ovat erinomaisen pysyviä ja pitkään tehokkaita in vivo. Lisäksi koska esillä olevan keksinnön mukainen yhdiste vaikuttaa mahalaukun soluja suojaavasti, vatsahapon eritystä 25 estävästi, verihiutaleiden aggregaatiota estävästi ja veren painetta alentavasti, farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät yhdistettä 0,1 pg - 100 mg:n annoksena, ovat sopivia käytettäviksi lääkkeinä, esimerkiksi mahahaavalääkkeenä, verenpainelääkkeenä ja veren hyytymistä estävänä lääkkeenä.

Claims (5)

102066 296
1. Menetelmä farmakologisesti aktiivisen 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-johdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava: 5 R1 Au ho' X-CH-R, OH jossa R] on (i) CH2CH2COOR2 tai 10 (ii) CH2CH2CH2OH, jossa R2 on vetyatomi, farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi tai esterijäännös, X on (i) -CH2-CH2 tai (ii) -CH=CH-, ja 15 R4 on (i) suoraketjuinen C j-C j2-alkyyliryhmä tai haarautunut C3-C12-alkyyliryhmä, tai (ii) -Z-Ar (jossa Z on valenssisidos tai suoraketj uinen tai haarautunut alkyleeniryhmä, jota edustaa CtH2t Gossa t on jokin kokonaisluku 1-5); Ar on fe- 20 nyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-4 alkyyliryhmällä, metoksiryhmällä, Cl-, Br-, F- tai I-atomilla, trifluorimetyyliryhmällä, nitroryhmällä, syanoryhmällä, fenyyliryhmällä tai fenoksiryhmällä), (iii) -Z-R5 (jossa Z tarkoittaa samaa kuin kohdassa (ii); R5 on 3-12-jäseninen sykloalkyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-4 suoraketjuisella
25 C]-C4-alkyyliryhmällä), tai (iv) -CfH2t-0-R6 Gossa CtH2t tarkoittaa samaa kuin kohdassa (ii), R5 on (1) suoraketj uinen C \ -Cg-alkyyliryhmä tai haarautunut C3-C6-alkyyliryhmä, (2) syklopentyyli- tai sykloheksyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-4 suoraketjuisella Ci-C4-alkyyliryhmällä, tai (3) Ar, jossa Ar tarkoittaa samaa kuin 30 kohdassa (ii)), tunnettu siitä, että 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-johdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava: 102066 297 f ^"coor2 ho * ; OH jossa R2 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, kondensoidaan aldehydi, jolla on kaava: f x:oor2 κυ 5 r3o cho jossa R2 on edellä määritelty, R3 on vetyatomi, C]-Ci2-asyyliryhmä tai C6-C15-aroyyliryhmä, dimetyylifosfonaatin kanssa, jolla on kaava: 10 0 0 Il II Me02P-CH2-C-Rj jossa R4 on edellä määritelty, jolloin muodostuu enoni, jolla on kaava: R30* 15 8 jossa R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä; enoni pelkistetään jonkin pelkistimen avulla esteriksi, jolla on kaava: 102066 298 ^cooRj R30' OH jossa R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä; ja esterijäännös R3 poistetaan vaihtoesteröimällä 5 ja haluttaessa suoritetaan yksi tai useampi seuraavista reaktioista: (i) kaavan V mukainen yhdiste, jossa R2 on farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi tai esterijäännös, hydrolysoidaan yhdisteeksi, jolla on kaava { ^COOH HO OH : 10 jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, (ii) kaavan V mukainen yhdiste hydrataan yhdisteeksi, jolla on kaava HO OH 15 jossa R2 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, (iii) kaavan V mukainen yhdiste pelkistetään yhdisteeksi, jolla on kaava 299 102066 f x:h2oh m /0^— • \ / HO' OH jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä. 5
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-2,5,6,7-tetra-nor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri, 17-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 tai 17-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2- 10 metyyliesteri.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 15- fenyyli-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyy-li-17-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 tai 16,16-dime- 15 tyyli-17-fenyyli-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2·
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 16- metyyli-16-fenoksi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2, 16-metyyli-16-fenoksi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 tai 20 16-metyyli-16-fenoksi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2- metyyliesteri.
5. Yhdiste, tunnettu siitä, että sillä on kaava: f ;:gor2 25 r3o‘ CH0 jossa R2 on vetyatomi, farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi tai esterijäännös; R3 on vetyatomi, C j -C ] 2-asyyliryhmä tai C5-C15-aroyyliryhmä. 300 102066
FI892949A 1987-10-16 1989-06-15 Menetelmä farmakologisesti aktiivisen 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fen yleeni-PGI2-johdannaisen valmistamiseksi sekä välituote FI102066B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP26202187 1987-10-16
JP26202187 1987-10-16
PCT/JP1988/001048 WO1989003387A1 (en) 1987-10-16 1988-10-14 2,5,6,7-TETRANOR-4,8-INTER-m-PHENYLENE PGI2 DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION, AND USE THEREOF
JP8801048 1988-10-14

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI892949A0 FI892949A0 (fi) 1989-06-15
FI892949A FI892949A (fi) 1989-06-15
FI102066B1 FI102066B1 (fi) 1998-10-15
FI102066B true FI102066B (fi) 1998-10-15

Family

ID=17369918

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI892949A FI102066B (fi) 1987-10-16 1989-06-15 Menetelmä farmakologisesti aktiivisen 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fen yleeni-PGI2-johdannaisen valmistamiseksi sekä välituote

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5401768A (fi)
EP (1) EP0365678B1 (fi)
KR (1) KR960016541B1 (fi)
DE (1) DE3886936T2 (fi)
DK (1) DK296289A (fi)
FI (1) FI102066B (fi)
NO (1) NO174668C (fi)
WO (1) WO1989003387A1 (fi)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5589615A (en) * 1988-10-14 1996-12-31 Plant Genetic Systems N.V. Process for the production of transgenic plants with increased nutritional value via the expression of modified 2S storage albumins
ES2060944T3 (es) * 1989-03-14 1994-12-01 Toray Industries Derivados de 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenileno de pgi2 (prostaglandina i2).
JP3209427B2 (ja) * 1992-02-07 2001-09-17 科研製薬株式会社 創傷または痔疾治療剤
WO1997017974A1 (fr) * 1995-11-14 1997-05-22 Toray Industries, Inc. Depresseur oculaire
EP1016408B1 (en) * 1997-09-16 2006-04-19 Toray Industries, Inc. Novel paharmaceutical use of c-c chemokine production inhibitors
WO1999013881A1 (fr) * 1997-09-17 1999-03-25 Toray Industries, Inc. Agent de maturation cervical
WO2000024727A1 (fr) * 1998-10-23 2000-05-04 Toray Industries, Inc. DERIVE PGI2 DE 5,6,7-TRINOR-4,8-INTER-m-PHENYLENE ET MEDICAMENTS CONTENANT LEDIT DERIVE
CA2382759A1 (en) 1999-08-05 2001-02-15 Teijin Limited Agent for the remedy of neural damage having a nitrogen-containing compound as the active ingredient
CN106748951B (zh) 2012-07-19 2020-07-24 开曼化学股份有限公司 作为在治疗ep4介导的疾病和病状中使用的ep4受体选择性激动剂的二氟内酰胺化合物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5732277A (en) * 1980-08-05 1982-02-20 Toray Ind Inc 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-phenylene pgi2 derivative
JPS57144276A (en) * 1981-03-03 1982-09-06 Toray Ind Inc 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-phenylene pgi2 derivative
US4880939A (en) * 1986-12-11 1989-11-14 Toray Industries 2,5,6,7-tetranor-18,18,19,19-tetradehydro-4,8-inter-m-phenylene PGI2 derivatives
IL81215A (en) * 1987-01-09 1990-11-29 Israel Defence Two axis rate gyroscope

Also Published As

Publication number Publication date
DK296289D0 (da) 1989-06-15
FI102066B1 (fi) 1998-10-15
EP0365678B1 (en) 1994-01-05
EP0365678A1 (en) 1990-05-02
US5401768A (en) 1995-03-28
WO1989003387A1 (en) 1989-04-20
NO174668C (no) 1994-06-15
FI892949A0 (fi) 1989-06-15
NO892499L (no) 1989-08-16
DK296289A (da) 1989-08-01
KR960016541B1 (en) 1996-12-14
NO892499D0 (no) 1989-06-15
KR890701576A (ko) 1989-12-21
FI892949A (fi) 1989-06-15
DE3886936T2 (de) 1994-04-28
DE3886936D1 (de) 1994-02-17
NO174668B (no) 1994-03-07
EP0365678A4 (en) 1990-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11617733B2 (en) Bicyclic compound and use thereof for medical purposes
JP4819810B2 (ja) Ｔｒｐｖ１アゴニスト類、それらを含む製剤及びその使用
DE2517771A1 (de) Neue prostaglandin-acetylen-analoga und verfahren zu ihrer herstellung
FI102066B (fi) Menetelmä farmakologisesti aktiivisen 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fen yleeni-PGI2-johdannaisen valmistamiseksi sekä välituote
US20130324577A1 (en) Bicyclic compound and use thereof for medical purposes
KR930003853B1 (ko) 2, 5, 6, 7-테트라노르-18, 18, 19, 19-테트라데히드로-4, 8-인터-m-페닐렌 PGI₂유도체
EP0232776B1 (en) 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-phenylene pgi2 derivatives
US6555559B1 (en) 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-phenylene PGI2, derivative and drugs containing the same
KR960016542B1 (ko) 2,5,6,7-테트라놀-4,8-인터-m-페닐렌 PGI₂유도체, 이것의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제
EP0185079A1 (fi)
JPH075582B2 (ja) ２，５，６，７−テトラノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ▲下２▼誘導体
US4258053A (en) Thienyl-prostaglandins and process for their manufacture
US4035360A (en) Magnesium salts of 2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-15-substituted-omega-pentanoprostaglandins
US4610999A (en) 4-substituted Δ2-imidazolinyl-thioethers with prostaglandin-like activity
US4548936A (en) Δ1 -Pyrroline thiolactim ethers and a process for their preparation
US4611000A (en) 5-substituted Δ2-imidazolinyl-thioethers with prostaglandin-like activity
HU197880B (en) Process for producing 4-hydroxy-4-/substituted alkenyl/-cyclohexan-carboxylic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: TORAY INDUSTRIES, INC.