NO174668B

NO174668B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2,5,6,7 tetranor-4,8inter-m-fenylen PGI2 derivater

Info

Publication number: NO174668B
Application number: NO892499A
Authority: NO
Inventors: Kiyotaka Ohno; Toshiya Takahashi; Atsushi Ohtake; Hisanori Wakita; Shintaro Nishio
Original assignee: Toray Industries
Priority date: 1987-10-16
Filing date: 1989-06-15
Publication date: 1994-03-07
Also published as: KR960016541B1; NO174668C; KR890701576A; EP0365678A4; NO892499D0; DE3886936T2; DE3886936D1; FI892949A; FI102066B; NO892499L; DK296289A; FI102066B1; EP0365678B1; DK296289D0; EP0365678A1; US5401768A; FI892949A0; WO1989003387A1

Description

Teknisk område

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av et prostaglandin I-derivat som er glimrende i stabilitet og som utviser langvarig aktivitet in vivo.

Kjent teknikk

Prostaglandin I2 (PGI2, prostacyklin) ble funnet av

J.R. Vane et al. i 1976. Prostaglandin I2 syntetiseres fra arachidonsyre via endoperoxyd (PGH2 eller PGG2) på vaskulære vegger og har oppnådd oppmerksomhet som en forbindelse med sterk blodplateaggregerings-inhiberende virkning, magesyresekresjonsinhiberende virkning og vasodilaterende virkning på perifere kar [se C og EN, 20. des. 1976, P17 og S. Moncada, R. Gryglewskl, S. Bunting, J.R. Vane, Nature, 263, 633 (1976)].

PGI2 har ustabil eksoenolstruktur, slik at den er

meget ustabil selv i nøytral vandig løsning, og eksoenolstruk-turen omdannes til 6-oxo F1a-struktur som har liten fysiologisk aktivitet. Det er en stor ulempe at PGI2 har den ovenfor beskrevne ustabilitet når den anvendes som en medisin. Enn videre har PGI2 ulemper ved at den er ustabil in vivo, og at dens fysiologiske aktivitet ikke vedvarer.

Et utall av derivater som er blitt studert for å forbedre den kjemiske stabilitet og fremme holdbarheten in vivo,

er ikke tilfredsstillende.

Med hensyn til holdbarheten av legemidlet ble det spesielt funnet å være en stor ulempe at 6-oxydasjon, som er

en metabolsk bane for fettsyre, lett oppstår.

Foreliggende oppfinnere har foretatt grundige studier basert på denne observasjon for å finne frem til en meget stabil struktur som inhiberer metabolismen ved 6-oxydasjon for å fullføre foreliggende oppfinnelse.

Et mål med foreliggende oppfinnelse er således å til-veiebringe et nytt PGI2-derivat som har glimrende stabilitet og langvarig aktivitet in vivo.

Beskrivelse av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2, 5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-derivater av formel

(hvori Rx betegner

(i) CH2CH2COOR2 eller

(ii) CH2CH2CH2OH (hvori R2 betegner hydrogenatom, Na eller C^-C^-alkyl); X betegner

(i) -CH2-CH2- eller

(ii) -CH=CH-;

R4 betegner

(i) C3-C8 rettkjedet alkylgruppe eller C3-C8 forgrenet alkylgruppe, eller (ii) -Z-Ar, hvori Z betegner valensbinding eller rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe representert ved CtH2t (hvori t er et helt tall på 1-5)); Ar betegner fenylgruppe som eventuelt er substituert med C1-C4-alkyl, 1-2 Cl, Br, eller F, trifluormethyl, eller ni tro, (iii) -Z-R5 (hvori Z har samme betydning som i

(ii)); R5 betegner C5-Ce-cykloalkylgruppe eller

(iv) -CtH2t-0-R6 (hvori CtH2t har samme betydning som i (ii)); R6 betegner C1-C6-alkyl, cyklopentyl eller fenyl som

eventuelt er substituert med halogen.

De nye forbindelser representert ved den ovenfor angitte formel, er karakterisert ved at ulempene forbundet med PGI2 er sterkt forbedret. Da forbindelsene, som representert ved formelen, har inter-m-fenylenstruktur i stedet for eksoenolstruktur som er karakteristisk for PGI2, er de således meget stabile selv i vandig løsning. 8-oxydasjon av forbindelsene, som er en hovedmetabolsk bane for prostaglandin, ut-føres enn videre meget langsomt slik at den fysiologiske aktivitet derav varer meget lenge. Da enn videre forbindelsene har forskjellige fysiologiske aktiviteter av PGI2 i utvalgte former, er de glimrende ved anvendelse som medisin.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen som er representert ved formelen, er navngitt basert på nomenklaturreglene for prostaglandin- og prostacyklinanaloger som er definert av N.A. Nelson et al. [N.A. Nelson, J. Med. Chem., 17, 911 (1974) og R.A. Johnson, D.R. Horton, N.A. Nelson, Prostaglandins, 15, 737 (1978)]. Blant seriene av forbindelser er den fundamentale forbindelse (som ikke er innbefattet innen foreliggende oppfinnelse) representert ved følgende formel. Ved tildeling av tallene som vist i den etterfølgende formel, er den navngitt som 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-fenylen PGI2.

Selv om en slik benevnelse ikke er basert på litteraturen, anvendes denne regel for enkelhets skyld bare for navn-givelse av PGI2-derivater som har den karakteristiske cyklo-penta[b]benzofuranstruktur. Den fundamentale forbindelse er navngitt som 9-deoxy-2',9a-epoxy-5,6,7-trinor-4,8-inter-m-fenylen PGF-lCI, basert på nomenklaturreglene ifølge litteraturen. I foreliggende oppfinnelse er den imidlertid navngitt som 5, 6,7-trinor-inter-m-fenylen PGI2, basert på den ovenfor beskrevne informelle nomenklaturregel. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen navngis i henhold til litteraturregelen, bortsett fra det ovenfor beskrevne punkt. Bortsett fra dette punkt er nomenklaturen i overensstemmelse med litteraturen. Nomenklaturregelen ifølge litteraturen er også en forenklet regel. Hvis den fundamentale forbindelse navngis i henhold til IUPAC-nomenklaturregelen, navngis den ved å ta cyklopenta[b-]benzofuranringen som en funksjonell gruppe.

lH-cyklopenta[b]benzofuran

Den fundamentale forbindelse er således formelt benevnt som 4-[lB-(3-hydroxy-l-octenyl)-2a-hydroxy-3aBH,8bSH-2,3,3a,8b-tetrahydro-lH-cyklopenta[b]benzofuranyl]-butansyre. I foreliggende oppfinnelse er den imidlertid uformelt benevnt som lH-cyklopenta[b]benzofuran som ovenfor beskrevet.

Benevnelsen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen vil nå bli beskrevet ved hjelp av eksempler og strukturformler derav. 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2

16,16-dimethyl-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen

PGI,

15-cyklohexyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI 2 15-oxo-2,5,6,7-tetranor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2, 11-acetat

3-decarboxy-3-hydroxymethyl-15-fenyl-15-epi-2, 5, 6,7,16,17,-18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2.

I foreliggende oppfinnelse er strukturformelen av en forbindelse representert for å vise bare én optisk isomer derav. Disse strukturformler innbefatter d-, 1- og dl-optisk isomer, og indikasjon av absolutt konfigurasjon. R- og S-, er utelatt i benevnelsen.

Foretrukne forbindelser er: 16-methyl-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 eller 17-methyl-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2, 15- fenyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2, 16- methyl-16-fenoxy-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2. Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at a) for fremstilling av 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-derivat av formelen:

(hvori R2 og R4 har samme betydning som i krav 1), hvilken fremgangsmåte omfatter trinnene:

kondensering av et aldehyd av formel:

(hvori R2 betegner hydrogenatom, et farmasøytisk akseptabelt kation eller Cj-C4-alkyl; R3 betegner hydrogenatom, C^-C^-acyl-gruppe eller C6-C15-aroylgruppe), med dimethylfosfonsyre av formelen:

(hvori R4 betegner

(i) C3-C8 rettkjedet alkylgruppe eller C3-C8 forgrenet alkylgruppe; eller (ii) -Z-R5 (hvori Z betegner en valensbinding eller rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe representert ved CtH2t (hvori t er et helt tall på fra 1-5)); Ar betegner fenylgruppe som eventuelt er substituert med en C-^C^alkylgruppe, 1-2 Cl, Br, eller F, trifluormethylgruppe, eller nitrogruppe, (iii) -Z-R5 (hvori Z har samme betydning som i (ii)); R5 betegner cykloalkylgruppe med 3 til 8 carbonatomer, eller (iv) -Ct<H>2t-0-R6 (hvori CtH2t har samme betydning som i (ii)); R6 betegner (1) C^Cg rettkjedet alkylgruppe eller C3-C6 forgrenet alkylgruppe, (2) en cyklopentylgruppe, eller (3) fenyl som eventuelt er substituert med halogen, under dannelse av et enon av formel: (hvori R2, R3 og R4 har samme betydning som ovenfor); redusering av enonet med et reduksjonsmiddel til en ester som har formelen: (hvori R2, R3 og R4 har samme betydning som i krav 1); og fjerning av esterrest R3, eller b) for fremstilling av 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-derivat av formelen: (hvori R4 har samme betydning som i krav 1), hydrolysering av forbindelsen av formel: (hvori R2 betegner et farmasøytisk akseptabelt kation eller Cx-C4-alkyl); R4 betegner (i) C3-C8 rettkjedet alkylgruppe eller C3-C8 forgrenet alkylgruppe, eller (ii) -Z-Ar (hvori Z betegner en valensbinding eller rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe representert ved CtH2t (hvori t er et helt tall på fra 1-5); Ar betegner fenylgruppe som eventuelt er substituert med en ^-^-alkylgruppe, 1-2 Cl, Br, eller F, trifluormethylgruppe, eller nitrogruppe, (iii) -Z-R5 (hvori Z har samme betydning som i (ii)); R5 betegner cykloalkylgruppe med 3 til 8 carbonatomer, eller (iv) -CtH2t-0-R6 (hvori CtH2t har samme betydning som i (ii)); R6 betegner (1) C^Cg rettkjedet alkylgruppe eller C3-C6 forgrenet alkylgruppe, (2) en cyklopentylgruppe, eller (3) fenyl som eventuelt er substituert med halogen, eller c) for fremstilling av 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m- fenylen PGI2-derivat av formelen: (hvori R2 og R4 har samme betydning som i krav 1), hydrogenering av forbindelsen av formel: hvori R2 betegner hydrogenatom, et farmasøytisk akseptabelt kation eller C^-Qj-alkyl); R4 betegner (i) C3-C8 rettkjedet alkylgruppe eller C3-C8 forgrenet alkylgruppe, eller (ii) -Z-Ar (hvori Z betegner en valensbinding eller rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe representert ved CtH2t (hvori t er et helt tall på fra 1-5)); Ar betegner fenylgruppe som eventuelt er substituert med en ^-^-alkylgruppe, 1-2 Cl, Br, eller F, trifluormethylgruppe, eller nitrogruppe, (iii) -Z-R5 (hvori Z har samme betydning som i (ii)); R5 betegner en cykloalkylgruppe med 3 til 8 carbonatomer, eller (iv) -CtH2t-<0>-R6 (hvori CtH2t. har samme betydning som i (ii)); R6 betegner (1) C^Cg rettkjedet alkylgruppe eller C3-C6 forgrenet alkylgruppe, (2) en cyklopentylgruppe, eller (3) fenyl som eventuelt er substituert med halogen, eller d) for fremstilling av 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-derivat av formelen: (hvori R4 har samme betydning som i krav 1), reduksjon av et reduksjonsmiddel av forbindelsen av formel: (hvori R2 betegner et farmasøytisk akseptabelt kation eller C^-C^-alkyl); R4 betegner (i) C3-C8 rettkjedet alkylgruppe eller C3-C8 forgrenet alkylgruppe, eller (ii) -Z-Ar (hvori Z betegner en valensbinding eller rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe representert ved CtH2t (hvori t er et helt tall på fra 1-5); Ar betegner fenylgruppe som eventuelt er substituert med en C-^Qj-alkylgruppe, 1-2 Cl, Br, eller F, trifluormethylgruppe, eller nitrogruppe, (iii) -Z-R5 (hvori Z har samme betydning som i (ii)); R5 betegner en cykloalkylgruppe med 3 til 8 carbonatomer, eller (iv) -CtH2t-0-R6 (hvori CtH2t har samme betydning som i (ii)); R6 betegner (1) C^Cg rettkjedet alkylgruppe eller C3-C6 forgrenet alkylgruppe, (2) en cyklopentylgruppe, eller (3) fenyl som eventuelt er substituert med halogen.

Blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan forbindelsene med Rx representert ved -CH2CH2COOR2 (R2 lik hydrogenatom, methylgruppe eller ethylgruppe), og X lik -CH=CH-, fremstilles ved følgende metode vist i trinn A.

Trinn A-I er en såkalt oxydasjonsprosess av alkohol til aldehyd, og det kan anvendes forskjellige oxydasjonsmidler for oxydasjonen. Generelt kan oxydasjonsmidler, slik som et kompleks av kromsyreanhydrid og pyridin (Collins reagens), dimethylsulfoxyd-dicyklohexylcarbodiimid, dimethylsulfid-Cl og N-bromsuccinimid-Cl, med fordel anvendes for oxydasjon av forbindelsen representert ved den generelle formel I (hvori R2 representerer esterrest).

Trinn A-2 kan utføres ved kondensering av aldehyd II og dimethylfosfonat representert ved følgende generelle formel: (hvori R4 har samme betydning som i formelen). For å utføre denne reaksjon, kan dimethylfosfonat generelt omsettes med et metallhydrid (natriumhydrid, kaliumhydrid etc.) i et ether-basert løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran og dimethoxyethan, under dannelse av et salt derav. Aldehydet II tilsettes deretter. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur varierende fra 4-30 til 100°C og kan vanligvis utføres ved romtemperatur. Dimethylfosfonat anvendt i denne reaksjon, kan syntetiseres i henhold til følgende reaksjon (se E.J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc, 88, 5654 (1966)).

I trinn A-3 kan et a,B-umettet keton III omdannes til allylalkohol IV. Generelt kan vanlige reduksjonsmidler anvendes for dette formål. Imidlertid er det nødvendig å velge det reduksjonsmiddel som kan redusere bare ketongruppen mens det ikke reduserer estergruppen i forbindelse III. Generelt kan metallhydrid, aluminiumtrialkoxyforbindelse og dialkylalumin-iumforbindelse med fordel anvendes for dette formål. De foretrukne eksempler på reduksjonsmidlet kan innbefatte sinkborhydrid (Zn(BH4)2), et reagens av natriumborhydrid og ceriumtri-klorid, diisobutyl-(2,6-dimethylfenoxy)aluminium og triisopro-poxyaluminium. Eksemplene på reduksjonsmidlet er imidlertid ikke begrenset til disse.

Når denne reaksjon utføres under anvendelse av natriumborhydrid-/ceriumtrikloridreagens, kan det foretrukne resultat erholdes. I dette tilfelle anvendes fortrinnsvis methanol som løsningsmiddel. I tilfeller hvori sinkborhydrid og organisk aluminiumbasert reduksjonsmiddel anvendes, kan et etherløsningsmiddel, slik som ether, tetrahydrofuran og dimethoxyethan, med fordel anvendes. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur varierende fra 4-110 til 80°C, fortrinnsvis -5-78°C til romtemperatur.

Forbindelsen erholdt etter utførelse av trinn A-3 er generelt blandingen (IV) av 15-a og 15-6 derav. Imidlertid kan blandingen anvendes som utgangsmateriale for trinn A-4 uten separering.

Trinn A-4 er en fremgangsmåte for omestring av R3-gruppen. Trinn A-4 kan lett utføres. Forbindelse IV oppløses i methanol, hvorpå en egnet base tilsettes til denne løsning, og den således erholdte blanding får stå ved en temperatur på fra

-j-30 til 100°C. Som base kan fortrinnsvis anvendes vannfritt

natriumcarbonat, vannfritt kaliumcarbonat, natriummethoxyd og kaliummethoxyd. I dette tilfelle er det nødvendig at basen og methanolen er vannfri for å oppnå et høyt utbytte av forbindelse V. Forbindelsen erholdt i trinn A-4 er en blanding av 15-a (V) og 15-6 (VI) derav. Blandingen av 15-a og 15-8 derav kan separeres ved kolonnekromatografi (normalfase silicagel, elueringsmiddel: ethylacetat/cyklohexan).

Trinn A-5 og trinn A-6 er fremgangsmåter for hydro-lyse av methylesterforbindelsene V og VI. For å utføre disse reaksjoner kan forbindelse V eller VI generelt omsettes med basen i vandig alkohol, slik som vandig methanol og vandig ethanol, eller vandig etherløsningsmiddel, slik som vandig dioxan og vandig tetrahydrofuran. Som base kan uorganiske baser, slik som natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, natriumcarbonat og kaliumcarbonat, fortrinnsvis anvendes. Disse reaksjoner kan utføres ved en temperatur varierende fra -5-20 til 150°C. Imidlertid er reaksjonshastigheten tilstrekkelig til at utførelsen kan oppnås ved romtemperatur.

I trinn A kan forbindelse I, hvori R2 er en methylgruppe, fremstilles ved utførelse av trinnene vist i trinn B. R3 har samme betydning som i angitte formel. Eksemplene derav er beskrevet i detalj i referanseeksempler 1-4.

Et eksempel på en fremstillingsprosess for utgangs-materialet IX i trinn B er beskrevet i japansk patentbeskrivelse (Kokai) nr. 144277/82 av foreliggende oppfinnere.

I trinn A kan forbindelse I, representert ved formelen hvori R2 er en ethylgruppe, fremstilles ved utførelse av trinnene som vist i trinn C. R3 har samme betydning som i angitte formel. Eksemplene derav er beskrevet i detalj i referanseeksempler 5-8.

Et eksempel på en fremstillingsprosess for utgangs-materialet XIV i trinn C er beskrevet i japansk patentbeskrivelse (Kokai) nr. 124778/83 av foreliggende oppfinnere.

Blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan forbind-delsen som har Rx representert ved -CH2CH2COOR2 (R2 er hydrogenatom eller methylgruppe), R3 representert ved hydrogenatom og X lik -CH2-CH2-, fremstilles ved utførelse av trinnene i trinn D.

Trinn D-l er en reduksjonsprosess av dobbeltbindingen av forbindelser XIX ved hydrogenering. Generelt anvendes en såkalt olefinkatalysator, slik som palladiummetall, palladium-aktivt carbon, palladium/bariumsulfat og Raney-nikkel, fortrinnsvis ved hydrogeneringen. De foretrukne eksempler på løsningsmiddel innbefatter alkoholer, slik som methanol og ethanol, etherløsningsmidler, slik som ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethan og dioxan, eller polare løsningsmidler, slik som ethylacetat. Denne reaksjon kan utføres ved en temperatur varierende fra 4-20 til 100°C, fortrinnsvis 0 til 40°C.

Trinn D-2 kan utføres ved den samme prosedyre som i trinn A-5 og trinn A-6.

Blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan forbindelsen, hvori Rx er -CH2CH2CH2OH og R3 er hydrogenatom, fremstilles ved reduksjon av forbindelsene XIX. Generelt kan denne forbindelse fremstilles under anvendelse av en forbindelse, hvori R2 er en methylgruppe, ved utførelse av trinnet vist i trinn E.

Trinn E-I, ved hvilket estergruppen reduseres, kan utføres ved virkningen av diisobutylaluminiumhydrid i et ikke-polart løsningsmiddel, slik som benzen og toluen, eller ved virkningen av lithiumaluminiumhydrid i et etherløsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran og ethylether og dimethoxyethan. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur varierende fra -5-78 til 100°C. Tilstrekkelig reaksjonshastighet kan imidlertid oppnås selv ved romtemperatur.

Blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan optisk aktive forbindelser av forbindelsene VII og VIII, representert ved den generelle formel, fremstilles ved utførelse av trinnene i trinn A under anvendelse av optisk aktiv substans av forbindelse I representert ved den generelle formel. Den optisk aktive forbindelse I kan fremstilles i henhold til trinnene i trinn F.

Et eksempel på en fremstillingsprosess for utgangs-materialet XXIII i trinn F er beskrevet i japansk patentbeskrivelse (Kokai) nr. 144278/82 av foreliggende oppfinnere.

Trinn F-l og trinn F-4 er fremgangsmåter for forand-ring av forbindelser XXIII og XXV til forbindelse XXIV og forbindelse XXVI ved Prins reaksjon. Et eksempel derav er beskrevet i japansk patentbeskrivelse (Kokai) nr. 124778/83 av foreliggende oppfinnere.

Trinnene F-2 og F-3 er fremgangsmåter for omdannelse av en racemisk forbindelse til optisk aktive forbindelser ved den såkalte optiske oppløsning. Trinn F-2 er beskrevet i japansk patentbeskrivelse (Kokai) nr. 161371/84, og trinn F-3 vil bli forklart i detalj i referanseeksempel 10.

Trinn F-5 er en fremgangsmåte for utførelse av de-halogenering og forestring samtidig. Generelt kan dette trinn utføres ved hydrogenering. Mer i detalj kan denne reaksjon utføres under hydrogentrykk på 1-10 atm. under anvendelse av en katalysator, slik som palladium-carbon, palladium-barium-sulfat og Raney-nikkel. Foretrukne reaksjonshastigheter ved forestringen kan oppnås ved oppvarming til tilbakeløpskoking under argonatmosfære, under anvendelse av ikke mindre enn 300 ekvivalenter methanol etter dehalogeneringen.

Trinn F-6 er en fremgangsmåte for omdannelse av hydroxylgruppen av forbindelse XXVII til en tetrahydropyranyl-ether, og kan utføres ved omsetning av dihydropyran i et halo-gencarbonløsningsmiddel, slik som diklormethan og kloroform, eller etherløsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran og dimethoxyethan, i nærvær av en syrekatalysator. De foretrukne eksempler på syrekatalysatoren kan innbefatte saltsyre, eddiksyre, p-toluensulfonat og fosforsyre. Syrekatalysatoren er imidlertid ikke begrenset til disse. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur varierende fra 0 til 50"C. Generelt kan imidlertid en foretrukket reaksjonshastighet erholdes ved romtemperatur .

I trinn F-7 kan den samme prosedyre som beskrevet i trinn E-I utføres.

Trinn F-8 er en prosess for oxydering av benzylalkohol til benzaldehyd, og kan utføres ved omsetning av benzyl-alkoholen med overskudd av mangandioxyd i et ikke-polart løsningsmiddel, slik som n-hexan og benzen, halogencarbon-løsningsmiddel, slik som diklormethan og kloroform, eller et etherløsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran og ethylether.

Trinn F-9 er en prosess for omdannelse av benz-aldehydet til a,B-umettet estergruppe ved Wittig-reaksjon, ved hvilken to carboner forlenges. Generelt kan denne reaksjon utføres ved omsetning av forbindelse XXX med carbomethoxymethylentrifenylfosforan i et ikke-polart løsningsmiddel, slik som benzen og toluen. Denne reaksjon kan utføres ved en temperatur varierende fra 0 til 100°C. Imidlertid kan den foretrukne reaksjonshastighet oppnås ved romtemperatur.

I trinn F-10 kan samme prosedyre som beskrevet i trinn F-5 utføres.

Trinn F-11 er en fremgangsmåte for eliminering av en tetrahydropyranylgruppe under anvendelse av syrekatalysator. Dette trinn kan utføres ved tilsetning av en egnet mengde av en syrekatalysator, slik som saltsyre, eddiksyre, p-toluensulfonat og fosforsyre, selv om syrekatalysatoren ikke er begrenset til disse. Eksemplene på løsningsmiddel kan innbefatte vandige løsningsmidler, slik som acetonitril-vann, tetrahydrofuran-eddiksyre-vann, eddiksyre og vann, så vel som methanol eller ethanol.

Trinn F-12 kan bevirkes ved utførelse av samme prosedyre som i trinn B-4.

Blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan forbindelsen med R-l representert ved -CH2CH2COOR2-, hvori R2 ikke betegner hydrogenatom eller et kation; dvs. hvori R2 betegner en esterrest, fremstilles ved forestring av den tilsvarende carboxylsyre hvori R2 er hydrogen. Et utall forestringsmetoder er kjent. Metoden med virkningen av diazoalkan, metoden hvori et sølvsalt eller et salt av et tertiært amin av en carboxylsyre omsettes med aktive halogenider, og den blandede syreanhydrid-metode kan være de mest foretrukne for fremstilling av forbindelsene. Ved metoden under anvendelse av diazoalkan kan det ønskede produkt erholdes lett ved at carboxylsyren bringes i kontakt med diazoalkanet i et løsningsmiddel. Eksempler på diazoalkanforbindelse kan innbefatte diazomethan, diazoethan, diazopropan og diazodecan, selv om den ikke er begrenset til disse. Ved en annen metode omsettes sølvsalt eller et tertiært aminsalt av en carboxylsyre i et aprotisk, polart løsnings-middel, slik som dimethylformamid og acetonitril. Eksempler på aktivt halogenid kan innbefatte benzylklorid, benzylbromid, p-brombenzylbromid, p-methoxybenzylbromid, p-fenylbenzylbromid, fenacylbromid, p-bromfenacylbromid, p-nitrofenacylbromid og a-benzoylfenacylbromid, selv om det ikke er begrenset til disse.

Den tredje metode, dvs. den blandede syreanhydrid-metode, kan anvendes mest generelt, slik at mesteparten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved denne metode. Ved denne metode omsettes først et salt av carboxylsyren med ethylklorcarbonat, pivaloylklorid og p-toluensulfo-natklorid under dannelse av et blandet syreanhydrid. Overskudd av alkohol R2OH (R2 har samme betydning som i angitte formel, bortsett fra at den ikke betegner hydrogenatom eller kation) tilsettes dertil, og den resulterende blanding oppvarmes. Eksempler på alkoholen kan innbefatte, men er ikke begrenset til, methanol, ethanol, propanol, butanol, octanol, decanol, iso-propanol, 2-ethyl-hexanol, benzylalkohol, p-brombenzylalkohol, fenethylalkohol, cyklopentylalkohol, cyklopentylmethylalkohol, cyklohexanol, cyklohexylmethylalkohol, 2-methoxyethanol, 2-(2-methoxyethoxy)ethanol, hydroxyacetatmethylester, lactatethyl-ester, y-hydroxylsmørsyremethylester, 2-butyn-l-ol, 2-pentyl-l-ol, l,3-di-(o)-methylglycerin, 1,3-diacetylglycerinfenol, p-bromfenol, p-fluorfenol, m-klorfenol, m-fluorfenol, 3,4-di-klorfenol, p-(trifluormethyl)fenol, p-methylfenol, 3,4-di-methylfenol, p-methoxyfenol, 4-fenoxyfenol og p-benzoylamino-fenol.

Fra EP-patentpublikasjon 60640 er det kjent beslek-tede forbindelser. Foreliggende forbindelser er imidlertid forskjellige fra dem som spesifikt er beskrevet i publikasjonen ved at carbonantallet av a-kjeden (dvs. den alifatiske carboxylsyrekjede bundet til benzenringen) er tre snarere enn fire. Selv om denne forskjell i carbonantallet av a-kjedene kan synes å være liten, har forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen uventede, meget bedre farmakologiske egenskaper enn dem som er beskrevet i publikasjonen på grunn av en forskjell, dvs. at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen (dvs. 2,5,6,7-tetranorforbindelser) utviser mer glimrende magecytobeskyttelsesvirkning, magesyresekresjonsinhiberende virkning og blodplateaggregeringsinhiberende virkning enn de tilsvarende 5,6,7-trinorforbindelser som beskrevet i publika-sj onen.

For å demonstrere dette ble de etterfølgende forsøk utført. Som det fremgår av de kjemiske formler vist i listen vedlagt forsøkene, er forbindelsene 1-12 forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, mens forbindelsene A-L er 2,5,6-trinorsammenligningsforbindelser. Blant forbindelsene A-L er forbindelse F, G, H, I og J spesifikt beskrevet i publikasjonen. Som det kan ses fra listen av de kjemiske formler, er forbindelsene 1-12 fremstilt ifølge oppfinnelsen nøyaktig de samme som forbindelser A-L, bortsett fra at karbonantallet i a-kjeden er tre snarere enn fire. For klart å sammenligne de kjemiske strukturer av hver av de tilsvarende forbindelser, er hvert par av de tilsvarende forbindelser vist ved siden av hverandre i listen over kjemiske formler.

Som det fremgår av tabell 1 i forsøkene, utviste forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen glimrende magecytobeskyttelse, magesyresekresjonsinhibering og blodplateaggre-geringsinhibering, betydelig bedre enn de tilsvarende 4,6,7-trinorforbindelser.

På grunn av den uventede effekt kan det således klart hevdes at foreliggende oppfinnelse ikke er fagmessig overfor den angitte publikasjon.

Forsøk

Forbindelsene A-L spesifikt beskrevet i publikasjonen, og forbindelsene 1-12 fremstilt ifølge oppfinnelsen ble testet med hensyn til deres magecytobeskyttelsesvirkning, magesyresekresjonsinhiberende virkning og blodplateaggregeringsinhiberende virkning. Disse tester blir utført som følger:

(1) Magecytobeskyttelse

Magecytobeskyttelse ble målt i henhold til metoden ifølge Robert et al. (Gastroenterol. 77, side 433-443, 1979). Til hver av rottene (5 dyr/gruppe) fastet over natten ble en av de ovenfor angitte forbindelser administrert oralt. Etter 30 minutter fra administreringen ble et nekrotiserende middel (0,2 N NaOH, 1 ml/rotte) administrert oralt til rotten. Én time senere ble rottene avlivet, og magene ble fjernet og fiksert i 5 % formalinløsning. Etter fiksering ble hver mage kuttet langs den store krumningen. En total lengde av denne blødende flekk som fremkom på corpus av hver mage, ble målt og tjente som sårindeks. Når sårindeksen for kontrollgruppen settes til 100 %, er den dose av forbindelsen ved hvilken sårindeksen er nedsatt til 50 % angitt som ED50.

Resultatene av testen er vist i tabell 1 i det etter-følgende.

(2) Magesvresekres i onsinhibering

I henhold til metoden ifølge Shay (Gastroenterology 5, 43 (1945)) ble et mediansnitt utført på abdomen av hver rotte under etherbedøvelse, og pylorus ble ligert med tråd. Samtidig ble forbindelsen injisert i duodenum, og snittet ble deretter lukket. Etter 5 timer ble abdomen igjen skåret opp og hele magen ble fjernet etter ombinding av øsofagus. Den store krumning av hver mage ble skåret opp, og innholdet ble over-ført til et gradert sentrifugerør. Etter sentrifugering ved 3000 omdreininger i 10 minutter ble volumet av magesaft målt. En del av supernatanten ble prøvetatt og titrert med 0,1 N NaOH inntil pH ble 7 under anvendelse av et pH-meter. ED50 er definert som middelverdien av fem dyr i én gruppe av den dose av forbindelsen ved hvilken volumet av magesaften (ml) nedsettes til 50 % av den av kontrollgruppen, eller som middelverdien av fem dyr i én gruppe av den dose av forbindelsen ved hvilken syrenivået (mekv./ml) er redusert til 50 % av den av kontrollgruppen.

Resultatene av testen er oppført i tabell 1 i det etterfølgende.

(3) Blodplateaggregeringsinhiberende virkning

Blod ble oppsamlet fra normale frivillige personer under anvendelse av en engangssprøyte inneholdende 3,8 %

natriumcitrat fra den mediane cubitalvenen. Blodet ble sentri-fugert ved 800 omdreininger pr. minutt (16 x g) i 10 minutter, og supernatanten ble oppsamlet som blodplaterikt plasma (PRP). PRP ble anbrakt i små testrør, og adenosin-2-fosfat (ADP) ble tilsatt (sluttkonsentrasjon på 10 uM) for å fremkalle blodplateaggregering. Graden av blodplateaggregering ble målt som

forandringen i turbiditet bestemt ved anvendelse av en blod-plateaggregeringsmåleapparatur. Forbindelsen ble tilsatt ett minutt før tilsetning av ADP. Den konsentrasjon som inhiberer 50 % aggregering er definert som IC50.

Resultatene av testen er vist i vedlagte tabell 1.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen utviser glimrende farmakologiske virkninger, slik som blodplateaggregeringsinhiberende virkninger, blodplateadhesjons-inhiberende virkning, vasodilaterende virkning, magesyresekresjonsinhiberende virkning, gastrisk cytobeskyttende virkning, broncho-dilaterende virkning, luteolytisk virkning og uterinmuskel-sammentrekkende virkning.

Da forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har sterk blodplateaggregerings-inhiberende virkning, blodplateadhesjons-inhiberende virkning, vasodilaterende virkning, lipidnedsettende virkning, kolesterolnedsettende virkning og naturlig (nøytral) fettnedsettende virkning, er disse forbindelser effektive ved behandling og forhindring av hypertensjon, myocardialt infarkt, angina pectoris, ischemisk cerebral sykdom, slik som cerebralt infarkt, TIA, perifer sirkulasjonsforstyrrelse (Burgers sykdom, Raynauds sykdom, Behcets syn-drom, purpurea obilterance (trombocytopenisk purpurea, arteriovenøs fistula, leversykdom og nyresykdom) athero-sclerosis, arteriosclerosis, diabetisk blodplatedysfunksjon, retinal vaskulær obstruksjon, hyperlipidemia, vibrasjonssykdom etc.

Farmasøytiske preparater inneholdende PGI2-derivater fremstilt ifølge oppfinnelsen som en effektiv bestanddel, kan således anvendes som antihypertensivt middel, middel mot ischemisk cerebral sykdom, middel mot myocardialt infarkt, middel mot angina pectoris, middel mot TIA, middel mot perifer sirkulasjonsforstyrrelse, antiatherosclerotisk middel, anti-trombotisk middel, antisårmiddel, antihyperlipidemisk middel, leverbeskyttende middel, middel mot retinal vaskulær obstruksjon, antiinflammatorisk og analgetisk middel, middel mot vibrasjonssykdommer, antiastmatisk middel, fødselsfremkallende middel, menstruasjonssynkroniseringsmiddel, middel mot nefritis og antimetastasemiddel.

For dette formål kan forbindelsene administreres via intravenøs injeksjon, intraarteriell injeksjon, intramuskulær injeksjon, endermisk administrering, subkutan injeksjon eller oral administrering. Når det gjelder oral administrering eller rektal administrering, kan forbindelsene gis 1-4 ganger pr. dag i en dose på 0,01 ug/kg/dag til 10 mg/kg/dag. Når det gjelder intravenøs infusjon eller intraarteriell infusjon, kan de foretrukne resultater erholdes ved administrering av en dose på 0,1 ng/kg/min. til 1 ug/kg/min. Når det gjelder normal intravenøs injeksjon, intramuskulær injeksjon eller subkutan injeksjon, kan forbindelsene gis 1-4 ganger pr. dag i en dose på 0,01 ug/kg/dag til 10 mg/kg/dag. I disse tilfeller kan dosen velges innen området avhengig av alder, kjønn og pasientens tilstand og antall administreringsganger. Når det gjelder endermatisk administrering, kan dosen forandres avhengig av doseringsformene av legemidlene. Imidlertid justeres den absorberte vektdose (kg) pr. dag innen 0,001 pg/kg til 10 mg/kg.

Forbindelsene kan anvendes for preservering av blod-plater. For dette formål kan forbindelsene tilsettes til et blodplatekonsentrat i en konsentrasjon på 0,01 ng/ml til 1 ug/ml.

Forbindelsene er anvendbare til å beskytte blodplateaggregering eller adhesjon som kan finne sted når kunstig hjerte og lunge, kunstig nyre, kunstig lever, kunstige ventiler eller kunstige blodkar anvendes. For dette formål kan forbindelsene formuleres for oral administrering eller for injeksjon. Når det gjelder oral administrering, kan forbindelsene bevirke en effekt når en dose på 0,01 ug/kg til 10 mg/kg anvendes. Det er også effektivt å innsprøyte forbindelsene i innløpet av en blodkrets av et kunstig organ. I dette tilfelle kan forbindelsene infuseres ved en drypphastighet på 0,01 ng/ kg/min. til 1 mg/kg/min.

Forbindelsene er anvendbare for beskyttelse og leging av duodenalsår, gastrisk sår, kronisk gastritis og sykdommer i fordøyelsessystemet fremkalt ved administrering av ikke-steroidale antiinflammatoriske legemidler. I tilfeller hvori forbindelsene gis ved oral administrering eller intravenøs injeksjon for dette formål, kan dosen velges innen området 0,01 ug/kg/dag til 1 mg/kg/dag. Forbindelsene kan administreres generelt 1-4 ganger pr. dag.

Forbindelsene er anvendbare til å forbedre pusten hos pasienter som lider av en sykdom, slik som astma, bronkitt og pneumoni. For dette formål kan forbindelsene gis ved oral administrering eller inhalering i en dose på 0,001 ug/kg til

1 mg/kg.

Forbindelsene er anvendbare for fremkalling av fødsel og avspenning og mykgjøring av uterin cervix. For dette formål foretrekkes det å gi forbindelsene ved oral administrering, intravaginal administrering eller intravenøs infusjon.

Når det gjelder oral administrering eller intravaginal administrering, kan forbindelsene gis ved en dose på 0,01 pg/kg til 5 mg/kg. Når det gjelder intravenøs infusjon, kan legemidlet dryppes i en hastighet på 0,01 ng/kg/min. til 1 pg/kg/min.

Forbindelsene er anvendbare for synkronisering av menstruasjonssyklusen hos pattedyr (f.eks. kuer, hester, griser, sauer). For dette formål kan de generelt gis ved en dose på 0,01 pg/kg til 10 mg/kg ved oral administrering, intravaginal administrering eller intramuskulær injeksjon.

Forbindelsene er anvendbare for å eliminere kongestion av nasalmucosa. For dette formål kan de gis i form av en aerosol inneholdende 0,1 pg/ml til 10 mg/ml av forbindelsene, eller ved topisk administrering i form av en salve, liniment eller lotion inneholdende 0,01 pg/ml ~ 1 mg/ml av forbindelsene.

Forbindelsene er anvendbare for å forbedre symptomer på hepatitis og nefritis. For dette formål kan de gis i en dose på 0,01 pg/kg til 1 mg/kg ved oral administrering eller intravenøs injeksjon.

Forbindelsene er anvendbare for profylakse av cancer-metastase. For dette formål kan de gis 1-4 ganger pr. dag i en dose på 0,01 pg/kg/dag til 1 mg/kg/dag ved oral administrering eller intravenøs injeksjon. Forbindelsene kan også gis ved intravenøs infusjon. I dette tilfelle kan de gis i en hastighet på 0,01 ng/kg/min. til 100 pg/kg/min.

Forbindelsene er anvendbare som antiinflammatoriske og analgetiske midler. For dette formål kan de gis i en dose på 0,01 pg/kg/dag til 1 mg/kg/dag ved oral administrering eller intravenøs injeksjon.

Forbindelsene kan gis ved oral administrering i fast form inneholdende stivelse, lactose, sucrose, glucose, mikro-krystallinsk cellulose, leirelignende bærere, fargestoffer, smøremidler, bindemidler, oppbrytende midler eller belegnings-materialer. Enn videre kan forbindelsene administreres parenteralt i form av sterilisert løsning, og løsningen kan inneholde andre oppløste bestanddeler, slik som natriumklorid eller glucose, i en mengde tilstrekkelig til å gjøre løsningen isotonisk. Da forbindelsene har en stabil kjemisk struktur, oppstår det ingen vanskeligheter ved formuleringen. Følgelig kan de anvendes i et utall av former, slik som preparater for oral administrering (tabletter, pulvere, granuler), injek-sjonsløsninger, stikkpiller, salver og lotions.

Eksempler

Foreliggende oppfinnelse forklares ved de etterføl-gende eksempler.

Referanseeksempel 1

5,7-dibrom-2a-hydroxy-16-hydroxymethyl-3aSH,8b8H-2, 3,3a,8b-tetrahydro-lH-cyklopenta[b]benzofuran

I 400 ml eddiksyre ble oppløst 33 g 5,7-dibrom-3aBH,8bSH-3a,8b-tetrahydro-3H-cyklopenta[b]benzofuran og 66 g s-trioxan. Til denne løsning holdt ved 80°C ble 30 ml konsentrert svovelsyre tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt i 15 timer. Etter avkjøling ble eddiksyre fjernet. Residuet ble oppløst i 100 ml ethylacetat og ble vasket med 500 ml vann og deretter vasket fem ganger med 500 ml mettet, vandig natriumhydrogencarbonatløsning. Den vandige fase ble deretter ekstrahert med 500 ml ethylacetat. Ethylacetatlagene ble kombinert og tørket og konsentrert under dannelse av 46 g av et oljeaktig produkt. Det således erholdte oljeaktige produkt ble oppløst i 400 ml methanol, og 150 ml vandig 3 N natriumhydroxydløsning ble tilsatt dertil, og den resulterende blanding ble omrørt i 30 min. ved romtemperatur. Etter konsentrering ble den resulterende blanding tilsatt til 50 ml 6 N saltsyre, og den resulterende blanding ble ekstrahert fem ganger med 300 ml ethylacetat. De ekstraherte løsninger ble kombinert og ble vasket med 200 ml og 100 ml vann og 100 ml saltvann, og ble tørket og konsentrert under dannelse av 30 g av et oljeaktig produkt. Det således erholdte oljeaktige produkt ble omkrystallisert fra n-hexan-ethylacetat under dannelse av 16 g fargeløse krystaller.

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

Sm.p. 126-128°C.

IR (KBr-metode): 3300, 2970, 2925, 2870, 1600, 1575, 750,

730 cm"<1>.

NMR (90 MHz, CDC13, 6): 2,05 (2 H, m), 2,54 (1 H, m), 3,68

(3 H, m), 4,04 (3 H, m), 5,24 (1 H, ddd, J = 9,5, 7,2,

5,0 Hz), 7,22 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,39 (1 H, d, J = 2,0 Hz). Masse (EI-metode, m/e): 366, 364, 362 (M<+>).

Referanseeksempel 2

7-brom-2a-acetoxy-lB-hydroxymethyl-3a6H,8b6H-2, 3, 3a,8b-tetrahydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofurancarbaldehyd

(2)

I 900 ml vannfritt THF ble 100 g (275 mmol) 5,7-di-brom-2a-hydroxy-lB-hydroxymethyl-3aSH,8bBH-2,3,3a,8b-tetra-hydro-lH-cyklopenta[b]benzofuran oppløst. Til denne løsning ble 327 ml cyklohexylmagnesiumklorid i vannfritt THF tilsatt under argonatmosfære ved 0°C, og den resulterende blanding fikk anta romtemperatur, etterfulgt av omrøring i 10 min. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 273 ml

(505 mmol) Grignard-reagens, og den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer ved 40°C. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og 150 ml vannfritt DMF ble tilsatt dråpevis dertil, og den resulterende blanding ble omrørt i 30 min. Etter at den således erholdte reaksjonsblanding var avkjølt til 0°C, ble 800 ml ether og 600 ml 3 N saltsyre tilsatt, etterfulgt av ekstrahering fem ganger med ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med mettet, vandig natriumhydrogencarbonat-løsning og saltvann og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat.

Etter konsentrering av den resulterende blanding ble residuet omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av 52,3 g (167 mmol) 7-brom-2a-acetoxy-lB-hydroxymethyl-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofuran-carbaldehyd. Modervæsken ble rekonsentrert og omkrystallisert med ethylacetat under dannelse av 16,5 g (52,7 mmol) av angitte aldehyd (totalt utbytte på 80 %).

Strukturen av denne forbindelse ble bekreftet ved følgende data.

Sm.p. 143-144°C.

IR (KBr-metode): 3440, 3050, 2960, 2890, 2740, 1680, 1595, 1580, 1440, 1385, 1325, 1220, 1200, 1100, 1070, 1045, 1010, 950, 900, 870, 830, 780, 740, 695, 600, 560, 515 cm"<1>.

NMR (90 MHz, DMS0-d6, 6): 1,7-2,5 (3 H, m), 3,2-4,0 (4 H, m), 4,5-4,9 (2 H, m), 5,37 (1 H, ddd, J = 4,6, 7,2, 9,0 Hz), 7,5-7,7 (2 H, m), 10,02 (1 H, s).

Masse (EI-metode, m/e): 312, 314 (M<+>).

Referanseeksempel 3 2a-hydroxy-lB-hydroxymethyl-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetra-hydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofuranpropionsyre-methylester (3)

I 400 ml vannfritt THF ble oppløst 31,2 ml (233 mmol) diisopropylamin. Til denne løsning ble tilsatt 134 ml (1,66 N, 223 mmol) n-butyllithium i hexan ved *10°C,- og den resulterende blanding ble omrørt i 30 min. Den således erholdte reaksjonsblanding ble avkjølt til 4-78°C, og 21,9 ml (223 mmol) vannfritt ethylacetat ble tilsatt dertil. Etter omrøring i 30 min. ble 10 g (31,9 mol) 7-brom-2a-hydroxy-lB-hydroxy-methyl-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-cyklopenta[b]benzo-furancarbaldehyd i 100 ml vannfri HMPA dråpevis tilsatt i løpet av 5 min. mens reaksjonstemperaturen ikke steg mer enn

-s-60°C. Den resulterende blanding ble omrørt i 10 min. Til den således erholdte blanding ble tilsatt 300 ml ether og 180 ml 3 N saltsyre, og den resulterende blanding ble ekstrahert tre ganger med ethylacetat. De organiske lag ble kombinert og vasket med mettet, vandig natriumhydrogensulfittløsning og med vann for å fjerne uomsatt aldehyd, etterfulgt av vasking med mettet, vandig natriumhydrogencarbonatløsning, vann og saltvann. Etter tørking ble de organiske lag konsentrert under dannelse av ca. 20 g av et oljeaktig produkt. Det således erholdte oljeaktige produkt ble oppløst i 100 ml methanol, og 4 g 10 % palladiumcarbon ble tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt i 20 timer under hydrogenatmosfære. Den således erholdte reaksjonsblanding ble filtrert, hvorpå vandig natriumhydrogencarbonatløsning ble tilsatt filtratet, og den resulterende blanding ble konsentrert. Vann ble tilsatt til residuet, og den resulterende blanding ble ekstrahert med

ethylacetat. De organiske lag ble vasket med vann og saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble oppløst i 100 ml vannfri methanol. Til denne løs-ning ble tilsatt 1,6 ml 4,89 N natriummethoxyd, og den resul-terende blanding ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 0,58 ml eddiksyre, og den resulterende blanding ble konsentrert. Residuet ble oppløst i ethylacetat. Denne løsning ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogencarbonatløsning, vann og saltvann, ble tørket og konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 1:1) under dannelse av 5,91 g 2a-hydroxy-lB-hydroxymethyl-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydrofuranpropionsyre-methylester (utbytte på 74 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følg-ende data.

Sm.p. 88,5-90,0°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat :cyklohexan).

IR (KBr-metode): 3400, 2960, 2910, 2860, 1700, 1590, 1470, 1440, 1360, 1330, 1290, 1280, 1250, 1220, 1185, 1105, 1055, 1010, 980, 950, 915, 895, 850, 835, 805, 770, 745, 590, 450, 340 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,97 (1 H, ddd, J = 5,4, 8,3,

13,7 Hz), 2,05 (1 H, dq, J = 5,4, 7,8 Hz), 2,51 (1 H, dt, J = 6,8, 13,7 Hz), 2,5-2,7 (2 H, m), 2,8-3,0 (2 H, m), 3,15 (1 H, br.s), 3,2 (1 H, m), 3,38 (1 H, dd, J = 7,8, 8,6 Hz), 3,64 (3 H, s), 3,65-3,7 (1 H, m), 3,8-3,9 (1 H, m), 4,0-4,1 (1 H, m), 5,08 (1 H, ddd, J = 5,4, 6,8, 8,6 Hz), 6,76 (1 H, dd, J = 6,8, 7,3 Hz), 6,94 (1 H, d, J = 6,8 Hz), 7,02 (1 H, d, J = 7,3 Hz). Masse (EI-metode, m/e): 292 (M<+>).

Referanseeksempel 4 2a-acetoxy-16-hydroxymethyl-3a8H,8bBH-2,3,3a,8b-tetra-hydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofuranpropionsyre-methylester (4)

I 600 ml vannfritt THF ble oppløst 46 g (158 mmol) 2a-hydroxy-18-hydroxymethy1-3aBH,8b6H-2,3,3a, 8b-tetrahydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofuranpropionsyre-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 88 ml (632 mmol) vannfritt triethylamin og 88 g (316 mmol) tritylklorid, og den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 6 timer. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 165 ml (2,05 mol) vann-fritt pyridin og 193 ml (2,05 mol) eddiksyreanhydrid, og den resulterende blanding ble omrørt i 48 timer ved romtemperatur. Den således erholdte reaksjonsblanding ble kjølt til 0°C, og 500 ml 5,5 N methanolisk saltsyre ble tilsatt, og den resul-terende blanding ble omrørt i 8 timer ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble deretter avkjølt til 0°C, og 280 g natriumhydrogencarbonat ble tilsatt til pH 6, etterfulgt av konsentrering. Til residuet ble tilsatt 800 ml ethylacetat, og den resulterende blanding ble filtrert. Filtratet ble vasket med 6 N saltsyre og saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble renset ved kolonnekromatografi (silicagel, elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 1:3) under dannelse av 43,2 g 2a-acetoxy-16-hydroxymethyl-3a6H,8b6H-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofuranpropionsyre-methylester (utbytte på 82 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følg-ende data.

Sm.p. 56-57°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ether:hexan). IR (KBr-metode): 3530, 3480, 3050, 2950, 2875, 1720, 1600, 1455, 1375, 1330, 1245, 1200, 1170, 1080, 1060, 1010, 980, 940, 850, 790, 760, 740, 650, 610, 530, 390, 325 cm'<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,83 (3 H, s), 2,1-2,3 (3 H, m), 2,55 (1 H, dt, J = 6,3, 14,2 Hz), 2,6-2,8 (2 H, m), 2,8-3,0 (2 H, m), 3,6-3,8 (3 H, m), 3,67 (3 H, s), 5,07 (1 H, q, J = 6,3 Hz), 5,20 (1 H, ddd, J = 3,4, 6,3, 8,3 Hz), 6,77 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,05 (1 H, d, J = 7,3 Hz). Masse (EI-metode, m/e): 334 (M<+>).

Referanseeksempel 5 2-ethoxycarbonyl-3- [3-methyl-4aSH, 5aJ3H, lObBH, lOcaH-1, 4a,5,5a,10b,10c-hexahydro-2,4-dioxyno-[5,4-a]-7-cyklopenta-[b] benzof uranpropionsyre-ethylester ( 5_)

Under en argonatmosfære ble 1,098 g natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje) vasket tre ganger med 15 ml n-pentan, ble tørket under redusert trykk, og 70 ml vannfritt THF ble tilsatt. Til den resulterende blanding ble 5,12 ml diethylmalonat tilsatt under avkjøling i isvann. 3,8514 g 7-klormethyl-3-methyl-4aBH,5aBH,lObBH,lOcaH-1,4a,5,5a,10b,10c-hexahydro-2,4-dioxyno-[5,4-a]-cyklopenta[b]benzofuran ble opp-løst i 30 ml vannfritt THF. Denne løsning ble tilsatt den tidligere erholdte blanding, og den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 3 t 40 min.

Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 100 ml mettet, vandig ammoniumkloridløsning, og den resulterende blanding ble ekstrahert én gang med 70 ml, 60 ml og 50 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 180 ml vann og 150 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under dannelse av 9,5580 g av et oljeaktig produkt. Det således erholdte oljeaktige produkt ble renset ved kolonnekromatografi (silicagel, art. 7734, elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 1:5) under dannelse av 5,541 g produkt (utbytte på 99 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

Sm.p. 49-50°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat : cyklohexan = 1:10).

IR (KBr-metode): 2975, 2930, 2898, 2851, 2810, 1738, 1725, 1598, 1455, 1415, 1380, 1362, 1339, 1308, 1241, 1208, 1199, 1178, 1152, 1110, 1080, 1057, 1034, 1002, 963, 941, 882, 863, 837, 782, 746, 708, 697, 668, 637, 602 cm"<1>.

NMR (90 MHz, CDC13, 6): 1,20 (6 H, t, J = 7,04 Hz), 1,36 (3 H, d, J = 5,06 Hz), 1,55-2,18 (2 H, m), 2,55-3,98 (5 H, m), 4,15 (4 H, q, J = 7,04 Hz), 3,98-4,28 (2 H, m), 4,39 (1 H, dd, J = 4,48, 10,38 Hz), 4,72 (1 H, q, J = 5,06 Hz), 4,97-5,27 (1 H,

m), 6,63-7,10 (3 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 404 (M<+>).

Referanseeksempel 6

3-methyl-4aBH,5aSH,lObBH,lOcaH-1,4a,5,5a,10b,10c-hexahydro-2,4-dioxyno-[5,4-a]-7-cyklopenta[b]benzofuran-propionsyre-ethylester ( 6)

I 50 ml DMSO ble oppløst 4,85 g 2-ethoxycarbonyl-3-[3-methyl-4aBH,5a8H,lObBH,lOcaH-1,4a, 5, 5a, 10b, 10c-hexahydro-2,4-dioxyno-[5,4-a]-cyklopenta[b]benzofuranyl]propionsyre-ethylester. Til denne løsning ble tilsatt 0,81 ml vann og 878 mg natriumklorid, og under argonatmosfære ble den resul-terende blanding oppvarmet i 5,5 timer til en temperatur på 180-183°C. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 100 ml vann, og den resulterende blanding ble ekstrahert hver gang med 70 ml, 60 ml og 50 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 100 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under dannelse av 4,108 g av et oljeaktig produkt. Det således erholdte olje-aktige produkt ble renset ved kolonnekromatografi (silicagel, art. 7734, elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 1:2) under dannelse av 3,2924 g produkt (utbytte på 82,7 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

Sm.p. 70-71°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat :cyklohexan = 1:15).

IR (KBr-metode): 2980, 2930, 2850, 1725, 1593, 1444, 1410, 1380, 1350, 1331, 1302, 1259, 1231, 1210, 1180, 1159, 1116, 1084, 1068, 1035, 1010, 959, 881, 860, 809, 782, 741, 600 cm"<1>. NMR (90 MHz, CDC13, 6): 1,23 (3 H, t, J = 7,15 Hz), 1,36 (3 H, d, J = 5,06 Hz), 1,72-2,15 (2 H, m), 2,50-3,50 (7 H, m), 3,71 (1 H, t, J = 10,7 Hz), 4,12 (2 H, q, J = 7,15 Hz), 4,40 (1 H, dd, J = 4,40, 10,60 Hz), 4,72 (1 H, q, J = 5,06 Hz), 5,00-5,24 (1 H, m), 6,67-7,08 (3 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 332 (M<+>).

Referanseeksempel 7

2a-hydroxy-lB-hydroxymethyl-3aSH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofuranpropionsyre-ethylester

(Z)

I 15 ml methanol ble oppløst 1,1172 g 3-methyl-4aBH-5aBH,lObBH,lOcaH-1,4a,5,5a,10b,10c-hexahydro-2,4-dioxyno-[5, 4-a]-7-cyklopenta[b]benzofuranpropionsyre-ethylester. Etter avkjøling av løsningen i isvann ble 3,5 ml 1 N saltsyre tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 4,0 g natriumhydrogencarbonat, og den resulterende blanding ble konsentrert. 70 ml vann ble deretter tilsatt konsentratet, og den resulterende løsning ble ekstrahert hver gang med 50 ml, 40 ml og 30 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, ble vasket hver gang med 100 ml vann og med 100 ml saltvann og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat under dannelse av 1,2211 g av et oljeaktig produkt. Det således erholdte oljeaktige produkt ble renset med Lobar-kolonne (type B, kommersielt tilgjengelig fra Merck & Co., Inc., elueringsmiddel: ethylacetat) under dannelse av 1,02810 g produkt (utbytte 99 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følg-ende data.

Sm.p. 69-70°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat :cyklohexan = 2:1).

IR (KBr-metode): 3348, 2980, 2925, 2865, 1725, 1590, 1443, 1418, 1370, 1345, 1299, 1244, 1122, 1110, 1080, 1061, 1045, 1012, 999, 981, 958, 910, 896, 863, 840, 810, 765, 743,

663 cm"<1.>

NMR (90 MHz, CDC13, 6): 1,22 (3 H, t, J = 7,15 Hz), 2,05 (2 H, s), 1,81-2,29 (3 H, m), 2,42-3,00 (4 H, m), 3,30-3,50 (1 H, m), 3,65-4,26 (3 H, m), 4,11 (2 H, q, J = 7,15 Hz), 5,02-5,26 (1 H, m), 6,68-7,08 (3 H, m).

Masse (EI-metode, m/é): 306 ( M*). <

Referanseeksempel 8

2a-acetoxy-lB-hydroxymethyl-3aBH,8b6H-2,3,3a,8b-tetra-hydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofuranpropionsyre-ethylester

(8)

I 20 ml vannfritt THF ble oppløst 1,0002 g 2a-hydroxy-lB-hydroxymethyl-3aBH,8bBH-2, 3, 3a, 8b-tetrahydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofuranpropionsyre-ethylester. Til denne løsning ble tilsatt 1,14 ml triethylamin og 1,24 g tritylklorid, og den resulterende blanding ble oppvarmet under argonatmosfære til tilbakeløpskoking i 5 timer 45 min. Den således erholdte reaksjonsblanding fikk avkjøles til romtemperatur, og 0,8 ml pyridin og 0,72 ml vannfritt acetat ble tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt over natten. 9 ml pyridin og 7 ml vannfritt acetat ble deretter tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt i 2,5 timer. Den således erholdte blanding ble konsentrert, og 50 ml 1 N saltsyre ble tilsatt, etterfulgt av ekstrahering tre ganger med 50 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket hver gang med 100 ml mettet, vandig natriumhydrogencarbonatløsning, 100 ml vann og 100 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Til residuet ble tilsatt 9 ml methanol og 6 ml THF, hvorpå 6 ml 5,2 N saltsyre/methanol ble tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt i 24 min. ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 4,5 g natriumhydrogencarbonat. Etter konsentrering av blandingen ble 70 ml vann tilsatt residuet, og den resul-terende blanding ble ekstrahert med ethylacetat (50 ml x 1, 30 ml x 2). De organiske lag ble kombinert, vasket hver gang med 100 ml vann og 100 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under dannelse av 2,3615 g av et oljeaktig produkt. Det således erholdte oljeaktige produkt ble renset ved kolonnekromatografi (silicagel, art. 7734) under dannelse av 794,1 mg av det ønskede produkt (utbytte på 69,7 %). I dette tilfelle ble methylesteren derav erholdt i et utbytte på 33 vekt%. Gjenvinning av utgangsmateriale var 298,4 mg (utbytte på 29,8 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

IR (væskefilmmetode): 3450, 2930, 1725, 1592, 1447, 1366, 1242, 1186, 1061, 1015, 951, 935, 844, 742 cm"<1>.

NMR (90 MHz, CDC13, 6): 1,24 (3H, t, J = 7,03 Hz), 1,83 (3 H, s) 1,97 (1 H, s), 2,02-3,02 (7 H, m), 3,55-3,79 (3 H, m), 4,13 (2 H, q, J = 7,03 Hz), 3,95-5,33 (2 H, m), 6,63-7,13 (3 H, m)

(ethylester:methylester = 2:1).

Masse (EI-metode, m/e): 348 (M<+>).

Referanseeksempel 9

d-2a-tetrahydropyranyloxy-16-tetrahydropyranyloxy-methyl-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-cyklopenta[b]benzo-furancarboxylsyre-methylester (9)

Til 102 ml (1,78 mol) eddiksyre ble tilsatt 25,0 g (89,0 mmol) d-7-brom-3a6H,8bBH-3a,8b-dihydro-5-3H-cyklopenta-[b]benzofurancarboxylsyre og 16,0 g (178 mmol) trioxan. Til denne suspensjon ble tilsatt 9,40 ml (169 mmol) konsentrert svovelsyre langsomt, og den resulterende blanding ble omrørt i 5 timer ved 70°C. Den således erholdte reaksjonsblanding ble konsentrert, og 300 ml methanol, 50 ml vann og 90 ml 10 N vandig natriumhydroxydløsning ble tilsatt residuet, etterfulgt av oppvarming til tilbakeløpskoking i 2 timer. Den således erholdte reaksjonsblanding ble deretter omrørt i 10 timer ved romtemperatur og ble filtrert. Bunnfallet ble vasket med 70 x 3 ml methanol, og filtratet ble kombinert. Til filtratet ble tilsatt 100 ml 1 N saltsyre, og den resulterende blanding ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 400 ml ethylacetat, og den resulterende blanding ble vasket med 100 ml vann. Vannlaget ble reekstrahert med 150 ml x 6 av ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 300 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under dannelse av 35,4 g av et konsentrat. Dette konsentrat ble deretter oppløst i 300 ml methanol, og 5,00 g 10 % palladium på aktivt carbon ble tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt under hydrogenatmosfære i 3 timer ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 500 ml methanol under en nitrogenatmosfære, og den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 1 time. Den således erholdte løsning ble deretter omrørt i 12 timer ved romtemperatur, og 7,50 g (89,3 mmol) natriumhydrogencarbonat ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 min. ved romtemperatur og ble filtrert. Filtratet ble konsentrert, og residuet ble oppløst i 250 ml THF. Til denne løsning ble tilsatt 846 mg (4,45 mmol) p-toluensulfonsyre og 29,9 g (356 mmol) 3,4-dihydro-2H-pyran, og den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 352 mg (4,45 mmol) pyridin, og den resulterende blanding ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 400 ml ethylacetat, og den resulterende blanding ble vasket med 150 ml vann og 150 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under dannelse av 38,7 g av et oljeaktig produkt. Det således erholdte oljeaktige produkt ble renset ved kolonnekromatografi

(silicagel, elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 1:2)

under dannelse av 23,7 g (54,8 mmol) d-2a-tetrahydropyranyl-oxy-lB-tetrahydropyranyloxymethyl-3aSH,8bSH-2,3,3a,8b-tetra-hydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofurancarboxylsyre-methylester med et utbytte på 61,1 vekt%.

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

[a]<25> = +85,3° (C = 0,788, EtOH).

0

IR (væskefilmmetode): 3000, 2930, 2850, 1710, 1610, 1440, 1340, 1280, 1260, 1200, 1170, 1120, 1050, 1010, 960, 890, 850, 800, 740 cm'<1>.

NMR (270 MHz, CDC13, 6): 1,1-2,0 (12 H, m), 2,05-2,6 (3 H, m), 3,3-4,3 (11 H, m), 4,5-4,7 (2 H, m), 5,3-5,45 (1 H, m), 6,8-6,9 (1 H, m), 7,3-7,5 (1 H, m), 7,65-7,8 (1 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 432 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C24H3207, M<+>) : 432,2148

Funnet (M<+>) : 432,2166.

Referanseeksempel 10

d-7-brom-2a-hydroxy-lB-hydroxymethyl-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofurancarboxylsyre

(10)

I 70 ml ethanol ble oppløst 32,5 g (99 mmol) dl-7-brom-2a-hydroxy-lB-hydroxymethyl-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetra-hydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofurancarboxylsyre og 21,7 g (99 mmol) d-cis-N-benzyl-2-hydroxymethylcyklohexylamin under oppvarming, hvorpå løsningen fikk avkjøles til romtemperatur. Et korn av et d-aminsalt av en d-carboxylsyre ble deretter inokulert dertil, og den resulterende blanding fikk stå i 3 dager. De således erholdte krystaller ble omkrystallisert fra 70 ml ethanol og fra 10 ml 50 % vandig methanolløsning under dannelse av 5,30 g salt av d-7-brom-2a-hydroxy-lB-hydroxymethyl-3aBH,8b6H-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-cyklopenta-[b]benzofurancarboxylsyre og d-cis-N-benzyl-2-hydroxymethyl-cyklohexylamin (utbytte 9,8 %).

De således erholdte krystaller ble suspendert i 40 ml destillert vann, og 6 ml 6 N svovelsyre ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 min. for å utfelle d-carboxylsyren. Etter fjerning av løsningsmidlet ved filtrering ble krystallene vasket med 10 ml aceton og ble tørket under dannelse av 3,00 g d-7-brom-2a-hydroxy-lB-hydroxymethyl-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofuran-carboxylsyre i et utbytte på 9,3 vekt%. Etter omdannelse av carboxylsyren til methylester med diazomethan ble den optiske renhet målt ved væskekromatografi.

Optisk renhet: ikke mindre enn 99 %,

kolonne: YMC-pack A-K03, 4,6 x 250 mm,

bevegelig fase: n-hexan/ethanol/methylenklorid = 85/10/5, strømningshastighet: 1 ml/min.,

ovnstemperatur:romtemperatur.

[a]<2>0 = +15,2° (C = 0,92, MeOH).

D

Sm.p. 115,5-116,50C.

IR (KBr-metode): 3640, 3500, 3400-2500, 3110, 2980, 2850, 1695, 1650, 1605, 1450, 1390, 1370, 1350, 1335, 1305, 1300, 1260, 1240, 1220, 1170, 1120, 1075, 1020, 995, 950, 915, 885, 870, 840, 795, 790, 690, 655, 620, 560, 525 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDCl3-DMSO-d6, 6): 2,80-3,20 (3 H, bs), 3,60 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 3,66 (1 H, dd, J = 5,4, 10,5 Hz), 3,78 (1 H, dd, J = 5,4, 10,4 Hz), 4,01 (1 H, q, J = 6,5 Hz), 5,31 (1 H, ddd, J = 5,4, 7,8, 9,3 Hz), 7,52 (1 H, m), 7,81 (1 H, d, J = 2,4 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 328, 330 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C13H1305Br, M<+>) : 327,9909

Funnet (M<+>) : 327,9928.

Referanseeksempel 11

d - 2 a-hydroxy-1B-hydroxymethy1-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofurancarboxylsyre-methylester (11)

I 1,5 1 methanol ble oppløst 29,18 g (88,4 mmol) d-7-brom-2a-hydroxy-lB-hydroxymethyl-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetra-hydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofurancarboxylsyre. Til denne løsning ble tilsatt 3 g 10 % palladium på aktivt carbon, og den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer under hydrogenatmosfære. Hydrogenet ble deretter erstattet med argon, og den således erholdte reaksjonsblanding ble oppvarmet til tilbake-løpskoking i 3 timer, etterfulgt av filtrering. Filtratet ble konsentrert, og 200 ml vann ble tilsatt residuet. Den resul-terende blanding ble ekstrahert med 3 x 300 ml kloroform, ble vasket med 100 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under dannelse av 22,3 g urene krystaller. De således erholdte krystaller ble omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av 20,87 g (79,1 mmol) d-2a-hydroxy-lB-hydroxymethyl-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-1H-cyklopenta[b]benzofurancarboxylsyre-methylester (89,4 %) som prismeaktige krystaller.

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følg-ende data.

[a]20 = +109,6° (C = 1,028, MeOH).

D

Sm.p. 154-155°C.

IR (KBr-metode): 3280, 3170, 3030, 2990, 2950, 2900, 1720, 1605, 1445, 1430, 1370, 1355, 1315, 1275, 1250, 1220, 1190, 1170, 1140, 1105, 1075, 1065, 1055, 1040, 1115, 995, 965, 930, 905, 880, 855, 840, 765, 710, 625 cm'<1>.

NMR (400 MHz, CDCl3-DMSO-d6, 6): 2,01-2,08 (2 H, m), 2,56-2,63 (1 H, m), 3,54 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 3,78 (2 H, t, J = 5,4 Hz), 3,88 (3 H, s), 4,05 (1 H, d, J = 4,9 Hz), 4,01-4,08 (1 H, m), 4,14 (1 H, t, J = 5,3 Hz), 5,26 (2 H, ddd, J = 5,3, 8,3, 9,3 Hz), 6,86 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,41 (1 H, m), 7,70 (1 H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 264 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C14H1605, M<+>) : 264,0962

Funnet (M<*>) : 264,0980.

Referanseeksempel 12

d-2a-hydroxy-16-hy.droxymethyl-3aBH, 8bSH-2,3,3a, 8b-tetrahydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofuranpropionsyre-methylester

(12)

I 250 ml vannfritt THF ble oppløst 47,20 g (187,30 mmol) d-2a-hydroxy-lB-hydroxymethyl-3aBH,8bSH-2,3,3a,8b-tetra-hydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofurancarboxylsyre-methylester og 47,60 ml (515,80 mmol) dihydropyran. Til den resulterende blanding ble tilsatt 150 ml p-toluensulfonsyre i THF (erholdt ved oppløsning av 3,636 g p-toluensulfonsyre i 180 ml THF og tørking av den resulterende blanding over molekylsiler 4A1/16) under avkjøling i isvann, og den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 20 g natriumhydrogencarbonat. Etter omrøring i 10 min. ved romtemperatur ble den resulterende blanding filtrert under sug gjennom celitt, og filtratet ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 200 ml vann, og den resulterende blanding ble ekstrahert med 2 x 200 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 300 ml saltvann, ble tørket over 80 g vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 114,58 g av et oljeaktig produkt.

5,331 g (140,47 mmol) lithiumaluminiumhydrid ble deretter tilsatt 250 ml vannfritt THF, og den resulterende blanding ble omrørt under argonatmosfære. Til blandingen ble dråpevis tilsatt 114,58 g av det tidligere erholdte oljeaktige produkt i 150 ml vannfritt THF under avkjøling i isvann, og den resulterende blanding ble omrørt i 15 min. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 100 ml ethylacetat under avkjøling i isvann og deretter 15 ml mettet, vandig natriumsulfatløsning. Den således erholdte blanding ble filtrert under sug gjennom celitt, og filtratet ble konsentrert under dannelse av 91,2 g av et oljeaktig produkt.

91,2 g av det således erholdte oljeaktige produkt ble oppløst i 350 ml diklormethan. Til denne løsning ble tilsatt 350 mg aktivt manganoxyd under avkjøling i isvann, og den resulterende blanding ble omrørt over natten ved romtemperatur. Den således erholdte reaksjonsblanding ble filtrert under sug gjennom celitt, og filtratet ble konsentrert under dannelse av 81,21 g av et oljeaktig produkt. Det således erholdte oljeaktige produkt ble deretter oppløst i 1000 ml benzen, og 93,8 g (280,95 mmol) carbomethoxymethylentrifenylfosforan ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt i 2 dager ved romtemperatur. Den således erholdte blanding ble konsentrert, og trifenylfosfinoxyd ble fjernet fra residuet ved kolonnekromatografi (silicagel, elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 1:4) under dannelse av 82,58 g av et oljeaktig produkt.

82,58 g av det således erholdte oljeaktige produkt ble oppløst i 400 ml methanol, og 10 g palladium/carbon ble tilsatt under argonatmosfære. Etter at argon var blitt erstattet med hydrogen, ble den resulterende blanding omrørt ved romtemperatur over natten. Den således erholdte reaksjonsblanding ble filtrert under sug gjennom celitt, og filtratet ble konsentrert under dannelse av 79,14 g av et oljeaktig produkt. Sluttelig ble 79,14 g av det således erholdte olje-aktige produkt oppløst i 400 ml methanol, og 2,4 g p-toluensulfonsyre ble tilsatt under avkjøling i isvann, og den resul-terende blanding ble omrørt over natten ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 20 g

natriumhydrogencarbonat. Etter omrøring i 20 min. ved romtemperatur ble den resulterende blanding filtrert under sug gjennom celitt, og filtratet ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 100 ml vann, og den resulterende blanding ble ekstrahert med 2 x 100 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, ble vasket med 100 ml saltvann, ble tørket over 30 g vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble krystal-lisert fra ethylacetat/cyklohexan (6:1) under dannelse av 32,51 g (111,34 mmol) d-2a-hydroxy-16-hydroxymethyl-3a6H,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-lH-5-cyklopenta[b]benzofuranpropionsyre-methylester som fargeløse, nålformede krystaller i et utbytte på 59,4 vekt%.

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følg-ende data.

Sm.p. 110-110,5°C.

[a]<20> = +30,52° (C = 0,868, MeOH).

D

IR (KBr-metode): 3400, 2950, 2905, 2855, 1700, 1591, 1456, 1442, 1359, 1321, 1293, 1279, 1243, 1213, 1181, 1155, 1102, 1059, 1010, 968, 950, 919, 899, 843, 833, 802, 766, 742, 620, 580, 542, 521, 500, 443 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,8-1,9 (1 H, brs), 2,01-2,08 (1 H, m), 2,12-2,20 (1 H, m), 2,2-2,3 (1 H, brs), 2,55-2,72 (3 H, m), 2,84-2,97 (2 H, m), 3,39-3,45 (1 H, m), 3,66 (3 H, s), 3,76-3,83 (1 H, m), 3,94-4,00 (1 H, m), 4,10-4,18 (1 H, m), 5,10-5,19 (1 H, m), 6,79 (1 H, t, J = 7,32 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 7,32 Hz), 7,04 (1 H, d, J = 7,32 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 292 (M<+>).

Referanseeksempel 13

15-oxo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-ethylester, 11-acetat (13)

I 10 ml vannfritt THF ble oppløst 760,1 mg 2a-acetoxy-lB-hydroxymethyl-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofuranpropionsyre-ethylester. Til denne løs-ning ble 0,18 ml vannfritt pyridin, 3 ml vannfritt DMSO og 0,13 ml trifluoracetat tilsatt. 902 mg dicyklohexylcarbodiimid (D.D.C) ble deretter tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt i 1 time 40 min. under argonatmosfære ved romtemperatur. Den således erholdte reaksjonsblanding ble avkjølt i isvann, og 1,14 g kalsiumcarbonat ble tilsatt, og den resul-terende blanding ble omrørt i 20 min.

262 mg natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje) ble deretter suspendert i 60 ml vannfritt THF. Til denne suspensjon ble tilsatt 1,7 g 2TOxo-heptylfosfonsyre-dimethylester i 10 ml vannfritt THF under avkjøling i isvann, og den resul-terende blanding ble omrørt i 30 min. under en argonatmosfære ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble supernatanten av den tidligere erholdte reaksjonsblanding av aldehydester tilsatt under anvendelse av en sprøyte under avkjøling i isvann. Residuet ble vasket med 10 ml og 5 ml vannfritt THF, og supernatanten erholdt i vaskeløsningen ble tilsatt blandingen, og den resulterende blanding ble omrørt i 30 min. ved romtemperatur. Til den således erholdte blanding ble tilsatt 5 ml vann og 5 ml 1 N saltsyre til pH 7. Etter konsentrering av blandingen ble 50 ml vann tilsatt, og den resulterende blanding ble ekstrahert tre ganger med 50 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, ble vasket med 100 ml vann og 100 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble renset ved kolonnekromatografi (silicagel, art. 7734, elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 1:3) under dannelse av 887,2 mg produkt (utbytte på 91,7 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

IR (væskefilmmetode): 2950, 2920, 2855, 1730, 1668, 1622, 1594, 1444, 1368, 1299, 1239, 1182, 1060, 980, 949, 850, 786, 740, 700 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,70-0,97 (3 H, m), 1,05-1,81 (6 H, m), 1,17 (3 H, t, J = 7,03 Hz), 1,70 (3 H, s), 1,90-2,22 (1 H, m), 2,38-4,01 (8 H, m), 3,51-3,74 (1 H, m), 4,06 (2 H, q, J = 7,03 Hz), 4,81-5,32 (2 H, m), 6,13 (1 H, d, J = 16,71 Hz), 6,51-7,01 (4 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 442 (M<+>).

Referanseeksempel 14

15-oxo-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat (14)

I 20 ml vannfritt THF ble oppløst 1,51 g 2a-acetoxy-lB-hydroxymethyl-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-cyklo-penta[b]benzofuranpropionsyre-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 5 ml vannfritt DMSO og deretter 0,42 ml vannfritt pyridin og 0,26 ml trifluoracetat. 1,86 g D.C.C. (dicyklohexylcarbodiimid) ble deretter tilsatt den resulterende blanding, og den således erholdte blanding ble omrørt i 2,5 timer under argonatmosfære ved romtemperatur. Og deretter ble det til den således erholdte reaksjonsblanding tilsatt 2,39 g kalsiumcarbonat, og den resulterende blanding ble omrørt. 0,23 g natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje) ble suspendert i 10 ml vannfritt THF. Til denne suspensjon ble dråpevis tilsatt 1,60 g 2-oxo-octanylfosfonsyre-dimethylester i 6 ml vannfritt THF, og den resulterende blanding ble omrørt i 20 min. under argonatmosfære ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble supernatanten av den tidligere erholdte reaksjonsblanding av aldehydester tilsatt under anvendelse av en sprøyte og under avkjøling i isvann. Residuet ble vasket tre ganger med 5 ml vannfritt THF, og supernatanten erholdt i vaskeløsningen ble tilsatt reaksjonsblandingen. Etter at den resulterende blanding var omrørt i 30 min. ved romtemperatur, ble 100 ml av en mettet, vandig ammoniumkloridløsning tilsatt til pH 7, og den resulterende blanding ble ekstrahert tre ganger med 70 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Den således erholdte blanding ble ført gjennom en kort kolonne av silicagel for å fjerne faste bestanddeler, og ble deretter renset ved kolonnekromatografi (Lobar-kolonne, kommersielt tilgjengelig fra Merck & Co., Inc., elueringsmiddel:ethylacetat: cyklohexan = 1:3) under dannelse av 1,08 g 15-oxo-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat (utbytte på 54 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

Sm.p. 48,5-49,3°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: acetat:n-hexan = 5:4).

IR (KBr-metode): 3450, 2960, 2930, 2860, 1735, 1695, 1640, 1460, 1380, 1335, 1245, 1200, 1070, 1015, 990, 960, 900, 750, 610, cm-<1>.

NMR (90 MHz, CDC13, 6): 0,89 (3 H, bs), 1,16-1,72 (8 H, m), 1,77 (3 H, s), 1,95-2,33 (1 H, m), 2,45-3,10 (8 H, m), 3,67 (3 H, s), 3,69 (1 H, t, J = ca, 7,2 Hz), 5,00 (1 H, dd, J = 10,8 Hz, 5,39 Hz), 5,08-5,40 (1 H, m), 6,18 (1 H, dd, J = 15,8 Hz, 0,88 Hz), 6,60-7,08 (4 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 442 (M<+>).

Referanseeksempel 15

16,16-dimethyl-15-oxo-2,5,6, 7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat (15)

I 20 ml vannfritt THF ble oppløst 1,0011 g 2a-acetoxy-16-hydroxymethyl-3aBH,8bBH-2, 3,3a,8b-tetrahydro-5-1H-cyklopénta[b]benzofuranpropionsyre-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 0,24 ml vannfritt pyridin, 6 ml vannfritt DMSO, 0,18 ml trifluoracetat og 1,25 g dicyklohexylcarbodiimid (D.C.C.), og den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Den således erholdte reaksjonsblanding ble avkjølt i isvann, og 1,48 g kalsiumcarbonat ble tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt i 20 min., hvoretter den fikk stå i ro.

216 mg natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje) ble suspendert i 30 ml vannfritt THF. Til denne suspensjon ble tilsatt 1,5 g 3,3-dimethyl-2-oxo-heptylfosfonsyre-dimethylester i 5 ml vannfritt THF, og den resulterende blanding ble omrørt i 30 min. under argonatmosfære ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble supernatanten av den tidligere erholdte reaksjonsblanding av aldehydester tilsatt under anvendelse av en sprøyte og under avkjøling i isvann. Residuet ble vasket med 10 ml og 5 ml vannfritt THF, og supernatanten erholdt i vaskeløsningen ble tilsatt reaksjonsblandingen, og den resulterende blanding ble omrørt i 30 min. ved romtemperatur. Til den således erholdte blanding ble tilsatt 60 ml mettet, vandig ammoniumkloridløsning, og den resul-terende blanding ble ekstrahert tre ganger med 40 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket hver gang med 80 ml vann og 80 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble renset ved kolonnekromatografi (silicagel, art. 7734, elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 1:2) for å fjerne cyklohexylurea dannet som biprodukt og overskudd av Wordsworths reagens, og under dannelse av 1,7469 g av et oljeaktig produkt. Det således erholdte oljeaktige produkt ble renset med Lobar-kolonne (kommersielt tilgjengelig fra Merck & Co., Inc., elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 1:3) under dannelse av 1,883 g produkt (utbytte på 86,8 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

IR (væskefilmmetode): 2930, 2860, 1735, 1682, 1620, 1598, 1444, 1362, 1239, 1192, 1062, 1044, 1080, 945, 850, 784,

746 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,73-1,01 (3 H, m), 1,13 (6 H, s), 1,78 (3 H, s), 1,01-2,29 (7 H, m), 2,45-3,08 (6 H, m), 3,67 (3 H, s), 3,52-3,78 (1 H, m), 4,98 (1 H, q, J = 6,21 Hz), 5,10-5,41 (1 H, m), 6,47-7,11 (5 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 456 (M<+>).

Referanseeksempel 16

16-methyl-15-oxo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat (16)

I 6 ml vannfritt THF ble oppløst 945 mg (2,83 mmol) 2a-acetoxy-16-hydroxymethyl-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofuranpropionsyremethylester. Under av-kjøling i isvann ble 0,073 ml vannfritt pyridin, 0,068 ml vannfritt trifluoracetat, 2,11 ml vannfritt dimethylsulfoxyd og 0,92 g dicyklohexylcarbodiimid tilsatt denne løsning under en argonatmosfære, og den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. 170 mg (4,24 mmol) natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje) ble deretter suspendert i 8 ml vannfritt THF. Til denne suspensjon ble dråpevis tilsatt 1,0 g (4,24 mmol) 2-oxo-3-methylheptanfosfonsyre-dimethylester i 15 ml vannfritt THF ved romtemperatur, og den resulterende blanding ble omrørt i 30 min. under argonatmosfære ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt den tidligere erholdte reaksjonsblanding av aldehydester under avkjøling i isvann, og blandingen ble omrørt i 30 min. ved romtemperatur. Eddiksyre ble tilsatt for å nøytralisere, og den resulterende blanding ble filtrert. Filtratet ble konsentrert, og 20 ml vann ble tilsatt residuet, hvorpå dette ble ekstrahert to ganger med 60 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket hver gang med 20 ml vann og 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble underkastet kolonnekromatografi (silicagel, art. 7734, elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 1:5) for å fjerne biprodukter og overskudd av Wordsworths reagens, og ble deretter overført til Lobar-kolonne (elueringsmiddel: ethylacetat: cyklohexan = 1:4) under dannelse av 995 mg 16-methyl-15-oxo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat (utbytte på 79,6 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

IR (væskefilmmetode): 2920, 2850, 1730, 1685, 1660, 1620, 1590, 1540, 1445, 1360, 1310, 1290, 1230, 1195, 1060, 1020, 970, 940, 885, 840, 740 cm'<1>.

NMR (90 MHz, CDC13, 6): 0,90 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,11 (3 H, d, J = 7,0 Hz), 1,2-1,5 (6 H, m), 1,77, 1,78 (3 H, s, 2,1-2,2 (1 H, m), 2,6-2,8 (4 H, m), 2,85-3,0 (3 H, m), 3,67 (3 H, s), 3,65-3,75 (1 H, m), 5,00 (1 H, q, J = 6,0 Hz), 5,2-5,3 (1 H, m), 6,27 (1 H, d, J = 15,4 Hz), 6,77 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,79 (1 H, dd, J = 15,4, 8,4 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 7,3 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 442 (M<+>).

Referanseeksempel 17

17-(s)-methyl-15-oxo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat (17)

I 6 ml vannfritt THF ble oppløst 1 g (2,99 mmol) 2a-acetoxy-18-hydroxymethyl-3aSH,8b6H-2,3,3a,8b-tetra-hydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofuranpropionsyre-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 0,073 ml vannfritt pyridin, 0,068 ml vann-fritt trifluoracetat, 11 ml vannfritt DMSO og 0,92 g (4,46 mmol) D.C.C. under omrøring og under avkjøling i isvann, og den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. 0,18 g natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje) ble suspendert i 8 ml vannfritt THF. Til denne suspensjon ble tilsatt 0,9 g 4-(s)-methyl-2-oxo-heptofosfonsyre-dimethylester i 5 ml vannfritt THF under avkjøling i isvann og under omrøring, og den resulterende blanding ble omrørt i

30 min. ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble den tidligere erholdte reaksjonsblanding av aldehydester tilsatt under avkjøling i isvann, og den resulterende blanding ble omrørt i 10 min. under avkjøling i isvann. Til

den således erholdte blanding ble eddiksyre tilsatt til pH 7. Det således erholdte bunnfall ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert. Det således erholdte residuum ble renset ved kolonnekromatografi (silicagel (40 g), elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 1:6) under dannelse av 1,2 g produkt (utbytte på 94 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

IR (væskefilmmetode): 2950, 2920, 2850, 1735, 1690, 1670, 1620, 1440, 1365, 1230, 1180, 1050, 980, 740 cm"<1>.

NMR (90 MHz, CDC13, 6): 0,80-1,00 (6 H, m), 1,00-1,50 (6 H, m), 1,85 (3 H, s), 1,90-3,10 (8 H, m), 3,65 (3 H, s), 3,70 (1 H, m), 5,00 (1 H, q, J = 5,9 Hz), 5,25 (1 H, m), 6,20 (1 H, dd, J = 15,6 Hz, 0,7 Hz), 6,60-7,05 (4 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 442 (M<+>).

Referanseeksempel 18

15-cyklopentyl-15-oxo-2, 5, 6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat (18)

I 15 ml vannfritt THF ble oppløst 1,23 g 2a-acetoxy-18-hydroxymethyl-3a6H, 8b6H-2, 3,3a, 8b-tetrahydro-5-lH-cyklo-penta [b] benzof uranpropionsyre-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 5 ml vannfritt DMSO, og 1,52 g D.C.C. (dicyklohexylcarbodiimid) og 0,35 ml vannfritt pyridin og 0,22 ml trifluoracetat ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt i 2,5 timer under argonatmosfære ved romtemperatur. Til den . således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 1,85 g kalsiumcarbonat, og den resulterende blanding ble omrørt. 0,19 g natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje) ble deretter suspendert i 10 ml vannfritt THF. Til denne suspensjon ble dråpevis tilsatt 1,22 g 1-oxo-l-cyklopentylethanfosfonsyre-dimethylester i 4 ml vannfritt THF, og den resulterende blanding ble omrørt i 15 min. under argonatmosfære ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble supernatanten av den tidligere erholdte reaksjonsblanding av aldehydester tilsatt under anvendelse av en sprøyte. Residuet ble vasket to ganger med 2 ml vannfritt THF, og supernatanten erholdt i vaskeløsningen ble tilsatt blandingen. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt i 2,5 timer, ble det til den således erholdte blanding tilsatt 100 ml mettet ammonium-kloridløsning til pH 7, og den resulterende blanding ble ekstrahert tre ganger med 70 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Den således erholdte blanding ble deretter ført gjennom en kort kolonne av silicagel for å fjerne de faste bestanddeler. Det resulterende materiale ble deretter renset ved kolonnekromatografi (Lobar-kolonne, kommersielt tilgjengelig fra Merck & Co., Inc., elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 1:3) under dannelse av 1,15 g 15-cyklopentyl-15-oxo-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nona-nor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat (utbytte på 73 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

IR (væskefilmmetode): 3400, 3050, 2990, 2950, 2870, 2300, 1730, 1690, 1660, 1630, 1600, 1480, 1450, 1430, 1420, 1365, 1260, 1240, 1200, 1150, 1060, 980, 950, 900, 850, 740,

700 cm-1.

NMR (90 MHz, CDC13, 6): 1,55-2,32 (9 H, m), 1,77 (3 H, s), 2,40-3,24 (7 H, m), 3,67 (3 H, s), 3,69 (1 H, t, J = ca,

7,2 Hz), 5,01 (1 H, dd, J = 11,8 Hz, 5,9 Hz), 5,09-5,40 (1 H, m), 6,23 (1 H, dd, J = 15,7 Hz, 1,0 Hz), 6,64-7,06 (4 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 426 (M<+>).

Referanseeksempel 19

15-cyklohexyl-15-oxo-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat (19)

I 15 ml vannfritt THF ble oppløst 1,20 g 2a-acetoxy-lB-hydroxymethyl-3a8H,8b8H-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-cyklo-penta[b]benzofuranpropionsyre-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 5 ml vannfritt DMSO og 1,28 g D.C.C. (dicyklohexylcarbodiimid) og deretter 0,29 ml vannfritt pyridin og 0,18 ml trifluoracetat. Den resulterende blanding ble omrørt i 2,5 timer under argonatmosfære ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 1,56 g kalsiumcarbonat, og den resulterende blanding ble omrørt. 0,15 g natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje) ble deretter suspendert i 10 ml vannfritt THF. Til denne suspensjon ble dråpevis tilsatt 1,09 g 1-oxo-l-cyklohexylethanfosfonsyre-dimethylester i 2 ml vannfritt THF, og den resulterende blanding ble omrørt i 25 min. under argonatmosfære ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt supernatanten av den tidligere erholdte reaksjonsblanding av aldehydester under anvendelse av en sprøyte. Residuet ble vasket tre ganger med 3 ml vannfritt THF, og supernatanten erholdt i vaskeløsningen ble tilsatt blandingen. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt i 2 timer, ble det til den således erholdte blanding tilsatt 100 ml mettet ammoniumklorid-løsning til pH 7, og den resulterende blanding ble ekstrahert tre ganger med 70 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Den således erholdte blanding ble deretter ført gjennom en kort kolonne av silicagel for å fjerne faste bestanddeler. Det resulterende materiale ble deretter renset ved kolonnekromatografi (Lobar-kolonne, kommersielt tilgjengelig fra Merck & Co., Inc., elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 1:2) under dannelse av 1,06 g 15-cyklohexyl-15-oxo-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat (utbytte på 77 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

IR (væskefilmmetode): 3020, 2995, 2860, 2500, 1730, 1690, 1660, 1625, 1600, 1550, 1480, 1450, 1370, 1320, 1240, 1220, 1060, 1030, 1015, 980, 955, 930, 890, 850, 760, 670 cm"<1>.

NMR (90 MHz, CDC13, 6): 1,12-1,60 (8 H, m), 1,60-2,32 (3 H, m), 1,76 (3 H, s), 2,45-3,09 (7 H, m), 3,67 (3 H, s), 3,70 (1 H, t, J = ca, 7,6 Hz), 4,85-5,40 (2 H, m), 6,26 (1 H, dd, J = 15,8, 0,9 Hz), 6,62-7,06 (4 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 440 (M<+>).

Referanseeksempel 20

16-cyklopentyl-l5-0x0-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat (20)

I 6 ml vannfritt THF ble oppløst 1,0 g (2,99 mmol) 2a-acetoxy-16-hydroxymethyl-3a6H,8b8H-2,3,3a, 8b-tetrahydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofuranpropionsyre-methylester. Under av-kjøling i isvann ble 0,073 ml vannfritt pyridin, 0,068 ml trifluoracetat, 2,11 ml vannfritt dimethylsulfoxyd og 0,92 g dicyklohexylcarbodiimid tilsatt denne løsning under argonatmosfære. Den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. 0,18 g (4,49 mmol) natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje) ble deretter suspendert i 9 ml vannfritt THF. Til denne suspensjon ble dråpevis tilsatt 1,12 g (4,49 mmol) 2-oxo-3-cyklohexylpropylfosfonsyre-dimethylester i 5 ml vann-fritt THF, og den resulterende blanding ble omrørt i 30 min. under argonatmosfære ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble den tidligere erholdte reaksjonsblanding av aldehydester tilsatt under avkjøling i isvann. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 min. ved romtemperatur. Til den således erholdte blanding ble eddiksyre tilsatt for å nøytralisere blandingen, og den resulterende blanding ble filtrert. Filtratet ble konsentrert, og 20 ml vann ble tilsatt residuet. Det resulterende materiale ble ekstrahert to ganger med 60 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket én gang med 20 ml vann og 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble underkastet kolonnekromatografi (silicagel, elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 1:5) for å separere biprodukter og overskudd av Wordsworths reagens. Det resul-terende materiale ble ytterligere renset ved kolonnekromato-graf! (Lobar-kolonne, elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 1:4) under dannelse av 1,21 g 16-cyklohexyl-15-oxo-2,5,6,7,-17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat (utbytte på 89 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

IR (væskefilmmetode): 2920, 2840, 1730, 1685, 1660, 1620, 1590, 1540, 1440, 1565, 1310, 1230, 1180, 1060, 970, 910, 845, 725 cm'<1>.

NMR (90 MHz, CDC13, 6): 0,9-1,4 (6 H, m), 1,6-1,75 (4 H, m), 1,77 (3 H, s), 1,8-1,9 (1 H, m), 2,15 (1 H, ddd, J = 3,4, 5,7, 14,6 Hz), 2,44 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 2,55-2,7 (3 H, m), 2,8-3,0 (3 H, m), 3,67 (3 H, s), 3,6-3,7 (1 H, m), 5,01 (1 H, q, J = 5,7 Hz), 5,26 (1 H, ddd, J = 3,4, 7,3, 8,8 Hz), 6,19 (1 H, dd, J = 1,0, 15,6 Hz), 6,75 (1 H, dd, J = 8,0, 15,6 Hz), 6,77 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 7,5 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 454 (M<+>).

Referanseeksempel 21

17-cyklohexyl-16,16-dimethyl-15-oxo-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat (21)

I 10 ml vannfritt THF ble oppløst 1,01 g (3,02 mmol) 2a-acetoxy-lB-hydroxymethyl-3aSH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofuraneddiksyre-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 0,24 ml (3,02 mmol) vannfritt pyridin, 4 ml vannfritt DMSO, 0,12 ml (1,51 mmol) trifluoracetat og 1,2478 g (6,04 mmol) D.C.C. under argonatmosfære. Den resul-terende blanding ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 982,4 mg (9,82 mmol) kalsiumcarbonat, og den resulterende blanding ble omrørt i 15 min., hvorpå den fikk stå.

181,2 mg (4,53 mmol) natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje) ble deretter suspendert i 20 ml vannfritt THF. Under avkjøling i isvann ble 1,3137 g (4,53 mmol) 4-cyklohexyl-3,3-dimethyl-2-oxo-butanylfosfonsyre-dimethyl i 5 ml vannfritt THF dråpevis tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt i 30 min. under argonatmosfære ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble supernatanten av den tidligere erholdte reaksjonsblanding av aldehydester tilsatt under anvendelse av en sprøyte under avkjøling i isvann. Residuet ble vasket med vannfritt THF (10 ml, 5 ml x 2), og supernatanten erholdt i vaskeløsningen ble tilsatt blandingen. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt i 5 min. ved romtemperatur, ble 40 ml mettet, vandig ammoniumkloridløsning tilsatt, og det resulterende materiale ble ekstrahert tre ganger med 30 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket én gang med 70 ml vann og 70 ml saltvann, ble tørket over 25 g vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Det således

erholdte residuum ble deretter renset ved kolonnekromatografi

(silicagel, elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 1:4)

under dannelse av 1,3562 g (2,73 mmol) 17-cyklohexyl-16,16-dimethyl-15-oxo-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4, 8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat som et fargeløst, oljeaktig produkt (utbytte på 91 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

IR (væskefilmmetode): 2910, 2850, 1728, 1680, 1620, 1590, 1442, 1382, 1321, 1293, 1230, 1186, 1106, 1052, 976, 943, 888, 841, 740 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,80-0,92 (2 H, m), 0,98-1,38 (4 H, m), 1,13 (3 H, s), 1,14 (3 H, s), 1,48-1,67 (7 H, m), 1,79 (3 H, s), 2,08-2,17 (1 H, m), 2,60-2,72 (3 H, m), 2,87-2,98 (3 H, m), 3,63-3,70 (1 H, m), 3,68 (3 H, s), 4,96-5,02 (1 H, m), 5,22-5,28 (1 H, m), 6,60 (1 H, d, J = 15,13 Hz), 6,76 (1 H, t, J = 7,32 Hz), 6,82 (1 H, dd, J = 8,79, 15,13 Hz), 6,95 (1 H,

d, J = 7,32 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 7,32 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 496 (M<+>).

Referanseeksempel 22

15-oxo-15-fenyl-2,5,6,7,16,17,18,19, 20-nonanor-4,8-inter-m-f enylen PGI2-methylester, 11-acetat (22)

I 20 ml vannfritt THF ble oppløst 1,75 g 2a-acetoxy-lB-hydroxymethyl-3a6H,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-cyklo-penta[b]benzofuranpropionsyre-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 0,42 ml vannfritt pyridin, 8 ml vannfritt DMSO, 0,31 ml trifluoracetat og 2,18 g dicyklohexylcarbodiimid (D.C.C.), og den resulterende blanding ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Den således erholdte reaksjonsblanding ble av-kjølt i isvann, og 2,59 g kalsiumcarbonat ble tilsatt, hvorpå blandingen ble omrørt i 20 min. 419,2 mg natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje) ble deretter suspendert i 90 ml vannfritt THF. Til denne suspensjon ble tilsatt 2,99 g 2-oxo-2-fenylethylfosfonsyre-dimethyl i 10 ml vannfritt THF under avkjøling i isvann, og den resulterende blanding ble omrørt i 30 min. under argonatmosfære ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble supernatanten av den tidligere erholdte reaksjonsblanding av aldehydester tilsatt under anvendelse av en sprøyte under avkjøling i isvann. Residuet ble vasket én gang med 10 ml og 5 ml med vannfritt THF, og supernatanten erholdt i vaskeløsningen ble tilsatt blandingen, etterfulgt av omrøring i 30 min. ved romtemperatur. Til den således erholdte blanding ble tilsatt 100 ml mettet, vandig ammoniumklorid, og den resulterende blanding ble ekstrahert tre ganger med 80 ml ethylacetat. De organiske lag ble vasket én gang med 150 ml vann og 150 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble deretter underkastet kolonnekromatografi (silicagel, art. 7734, elueringsmiddel: ethylacetat : cyklohexan = 1:1) for å separere biprodukt av dicyklo-hexylurea og overskudd av reagens, under dannelse av 3,037 g oljeaktig produkt. Det således erholdte oljeaktige produkt ble renset med Lobar-kolonne (type B, kommersielt tilgjengelig fra Merck & Co., Inc., elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 2:5) under dannelse av 2,0206 g produkt (utbytte på 89 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

IR (væskefilmmetode): 2930, 2850, 1735, 1668, 1618, 1595, 1575, 1446, 1365, 1238, 1065, 1045, 1010, 975, 943, 848, 775, 742, 700 cm"<1>.

NMR (90 MHz, CDC13, 6): 1,79 (3 H, s), 2,17-2,33 (3 H, m), 2,50-3,20 (6 H, brm), 3,68 (3 H, s), 3,67-3,89 (1 H, m), 4,97-5,42 (2 H, m), 6,66-7,12 (5 H, m), 7,34-7,70 (3 H, m), 7,82-8,06 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 434 (M<+>).

Referanseeksempel 23

15-oxo-16-fenyl-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat (23)

I 25 ml vannfritt THF ble oppløst 1,5 g (4,48 mmol) 2a-acetoxy-lB-hydroxymethyl-3aBH,8b6H-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofuranpropionsyre-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 3,2 ml vannfritt DMSO, 0,11 ml (1,39 mmol) vannfritt pyridin, 0,097 ml (1,25 mmol) trifluoracetat og 1,39 (6,72 mmol) D.C.C. (dicyklohexylcarbodiimid) under argonatmosfære, og den resulterende blanding ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. 249 mg (6,50 mmol) natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje) ble deretter suspendert i 30 ml vannfritt THF. Til denne suspensjon ble tilsatt 1,63 g (6,72 mmol) di-methyl-3-fenyl-2-oxo-propylfosfonat i 5 ml vannfritt THF, og den resulterende blanding ble omrørt i 30 min. ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble den tidligere erholdte reaksjonsblanding av aldehydester tilsatt ved en temperatur på 0°C, og den resulterende blanding ble omrørt i 15 min. ved romtemperatur. Til den således erholdte blanding ble tilsatt eddiksyre til pH 7, og det resulterende materiale ble konsentrert. Ethylacetat ble tilsatt residuet, og det resulterende materiale ble filtrert. Filtratet ble vasket med vann og saltvann og ble tørket. Det således erholdte residuum ble deretter ført gjennom en kort kolonne av silicagel for å fjerne faste bestanddeler. Det resulterende materiale ble deretter renset ved kolonnekromatografi (Lobar-kolonne, kommersielt tilgjengelig fra Merck & Co., Inc., elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 1:3,5) under dannelse av 1,39 g 15-oxo-16-fenyl-2,5,6,7,17,18,19,20-octa-nor-4,8-inter-m-fenylen

PGI2-methylester, 11-acetat (utbytte på 69 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

IR (væskefilmmetode): 2950, 1740, 1690, 1630, 1600, 1495, 1460, 1370, 1240, 1070, 980, 950, 850, 745, 705 cm"<1>.

NMR (90 MHz, CDC13, 6): 1,75 (3 H, s), 1,9-2,3 (1 H, m), 2,4-3,0 (6 H, m), 3,4-3,6 (1 H, m), 3,66 (3 H, s), 3,84 (2 H, s), 4,95 (1 H, q, J = 6,5 Hz), 5,20 (1 H, ddd, J = 3,9, 7,7, 8,2 Hz), 6,21 (1 H, dd, J = 0,9, 15,6 Hz), 6,6-7,0 (4 H, m), 7,1-7,5 (5 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 448 (M<+>).

Referanseeksempel 24

15-oxo-17-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat (24)

I 6 ml vannfritt THF ble oppløst 1,0 g 2a-acetoxy-lB-hydroxymethyl-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-cyklopenta-[b]benzofuranpropionsyre-methylester. Til denne løsning ble 0,073 ml vannfritt pyridin, 0,068 ml trifluoreddiksyre,

2,11 ml vannfritt DMS0 og 0,92 g dicyklohexylcarbodiimid tilsatt under avkjøling i isvann under en argonatmosfære. Den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. 0,18 g (4,49 mmol) natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje) ble deretter suspendert i 9 ml vannfritt THF. Til denne suspensjon ble dråpevis tilsatt 1,15 g (4,49 mmol) dimethyl-2-oxo-4-fenylbutylfosfonat i 5 ml vannfritt THF ved romtemperatur, og den resulterende blanding ble omrørt i 30 min. under argonatmosfære ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble den tidligere erholdte reaksjonsblanding

av aldehydester tilsatt, og den resulterende blanding ble om-rørt i 30 min. ved romtemperatur. Til den således erholdte blanding ble eddiksyre tilsatt for å nøytralisere blandingen, hvorpå denne ble filtrert. Filtratet ble konsentrert, og 20 ml vann ble tilsatt residuet, og den resulterende blanding ble ekstrahert to ganger med 60 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket én gang med 20 ml vann og 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble deretter underkastet kolonnekromatografi (silicagel, elueringsmiddel: ethylacetat: cyklohexan = 1:5) for å fjerne biprodukter og overskudd av Wordsworths reagens, og ble deretter underkastet kolonne-kromatograf i (Lobar-kolonne, kommersielt tilgjengelig fra Merck & Co., Inc., elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 1:4) under dannelse av 1,15 g 15-oxo-17-fenyl-2,5,6,7,18,-19, 20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat (utbytte på 87 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,77 (3 H, s), 2,13 (1 H, ddd, J = 3,9, 6,2, 14,2 Hz), 2,55-2,7 (3 H, m), 2,85-3,0 (7 H, m), 3,6-3,7 (1 H, m), 3,67 (3 H, s), 4,97 (1 H, q, J = 6,2 Hz), 5,23 (1 H, ddd, J = 3,9, 6,8, 8,3 Hz), 6,73 (1 H, dd, J = 7,8, 16,0 Hz), 6,76 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,93 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,2-7,4 (5 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 462 (M<+>).

Referanseeksempel 25

16,16-dimethyl-15-oxo-17-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-hepta-nor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat (25)

I 15 ml vannfritt THF ble oppløst 1 g (2,993 mol) 2a-acetoxy-16-hydroxymethyl-3aSH,8bBH-2,3,3a, 8b-tetrahydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofuranpropionsyre-methylester under en argonatmosfære. Til denne omrørte løsning ble tilsatt 5 ml vann-fritt dimethylsulfoxyd, 0,936 g (4,489 mmol) N,N'-dicyklohexylcarbodiimid, 0,24 ml (3,0 mmol) pyridin og 0,12 ml (1,50 mmol) trifluoreddiksyre ved romtemperatur. Etter omrør-ing i 6 timer ved romtemperatur ble kalsiumcarbonat tilsatt blandingen, og den resulterende blanding ble omrørt i 15 min. Den således erholdte blanding fikk stå, og supernatanten derav ble tatt ut. Bunnfallet ble vasket med tetrahydrofuran (7 ml x 3), og disse vaskeløsninger og supernatanter ble kombinert. 180 mg (4,49 mmol) natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje) ble suspendert i 10 ml vannfritt tetrahydrofuran. Til denne suspensjon ble 1,26 g (4,49 mmol) dimethyl-3-oxo-4,4-dimethyl-5-fenylbutylfosfonat i 5 ml vannfritt THF tilsatt under avkjøling i isvann, og den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble den tidligere erholdte supernatant tilsatt under avkjøling i isvann, og den resulterende blanding ble omrørt i 5 min. ved samme temperatur, etterfulgt av omrøring over natten ved romtemperatur. Til den således erholdte blanding ble tilsatt 40 ml mettet, vandig ammoniumkloridløsning, og blandingen ble omrørt. Det resulterende materiale ble ekstrahert tre ganger med 30 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket én gang med 70 ml vann og med saltvann og ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Ethylacetatet ble deretter fordampet under redusert trykk under dannelse av orangefargede krystaller. De således erholdte krystaller ble underkastet kolonnekromatografi (silicagel, elueringsmiddel: cyklohexanethyla-cetat = 1:2) under dannelse av et gult, oljeaktig produkt. Det således erholdte oljeaktige produkt ble renset ved kolonnekromatografi (Lobar-kolonne, type B, kommersielt tilgjengelig fra Merck & Co., Inc., elueringsmiddel: cyklohexan:ethylacetat = 4:1) under dannelse av 1,17 g (2,383 mmol) 16,16-dimethyl-15-oxo-17-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat i et utbytte på 80 %.

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

IR (væskefilmmetode): 3100, 3080, 3050, 2980, 2890, 1750, 1690, 1635, 1605, 1503, 1460, 1380, 1335, 1305, 1250, 1205, 1190, 1170, 1050, 1010, 990, 960, 930, 905, 820, 795, 755, 710 cm-1.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,15 (3 H, s), 1,16 (3 H, s), 1,77 (3 H, s), 2,10-2,16 (1 H, m), 2,61-2,68 (3 H, m), 2,81-2,98 (5 H, m), 3,63-3,68 (4 H, m), 4,96-5,01 (1 H, m), 5,22-5,27 (1 H, m), 6,58-6,62 (1 H, m), 6,74-6,87 (2 H, m), 6,92-7,00 (2 H, m), 7,08-7,09 (2 H, m), 7,19-7,26 (3 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 490 (M<*>).

Referanseeksempel 26

d-17-fenyl-15-oxo-2,5,6,7,18,19, 20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat (26)

I 6 ml vannfritt THF ble oppløst 750 mg (2,25 mmol) d-2a-acetoxy-lB-hydroxymethyl-3aBH,8bBH-2, 3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofuranpropionsyre-methylester under argonatmosfære. Til denne løsning ble tilsatt 0,056 ml (0,694 mmol) pyridin, 0,052 ml (0,675 mmol) trifluoreddiksyre, 2,0 ml (28,2 mmol) DMSO og 700 mg (3,39 mmol) D.C.C. Den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. 180 mg (4,5 mmol) natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje) ble deretter suspendert i 6 ml vannfritt THF under argonatmosfære. Til denne suspensjon ble dråpevis tilsatt 1,15 g (4,5 mmol) dimethyl-2-oxo-4-fenyl-butylfosfonat i 5 ml vannfritt THF under avkjøling i isvann, og den resulterende blanding ble omrørt i 30 min. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble den tidligere erholdte reaksjonsblanding av aldehydester tilsatt under avkjøling i isvann, og den resul-terende blanding ble omrørt i 30 min. Til den således erholdte blanding ble tilsatt eddiksyre for å nøytralisere denne, hvorpå blandingen ble filtrert. Det uorganiske materiale ble vasket med 3 x 10 ml ethylacetat, og det således erholdte filtrat ble konsentrert. Til det således erholdte residuum ble tilsatt 30 ml vann, og den resulterende blanding ble ekstrahert én gang med 100 ml ethylacetat. Ethylacetatlaget ble vasket én gang med 20 ml vann og 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble deretter underkastet kolonnekromatografi (silicagel (50 g), elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 1:5) og deretter kolonnekromatografi (Lobar-kolonne, kommersielt tilgjengelig fra Merck & Co., Inc.), under dannelse av 801,5 mg (1,73 mmol) d-17-fenyl-15-oxo-2,5,6, 7,18,19,20-hepta-nor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat (utbytte på 76,9 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følg-ende data.

[a]<2>5 = +112, 75° (C = 0,98, MeOH).

D

IR (væskefilmmetode): 3020, 2940, 1720, 1670, 1625, 1590, 1440, 1360, 1290, 1230, 1190, 1055, 970, 940, 850, 745, 695 cm-1.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,77 (3 H, s), 2,0-2,2 (1 H, m), 2,5-2,8 (3 H, m), 2,8-3,0 (7 H, m), 3,6-3,7 (1 H, m), 3,67 (3 H, s), 4,97 (1 H, q, J = 6,0 Hz), 5,2-5,4 (1 H, m), 6,18 (1 H, dd, J = 15,9, 0,98 Hz), 6,73 (1 H, dd, J = 15,9, 8,3 Hz), 6,76

(1 H, t, J = 7,6 Hz), 6,92 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,1-7,25 (3 H, m), 7,25-7,4 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 462 (M<+>).

Referanseeksempel 27

d-15-klorfenyl-15-oxo-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat (27)

I 6 ml vannfritt THF ble oppløst 751 mg (2,25 mmol) d-2a-acetoxy-lB-hydroxymethyl-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofuranpropionsyre-methylester under argonatmosfære. Til denne omrørte løsning ble tilsatt 0,056 ml (0,69 mmol) pyridin, 0,052 ml (0,68 mmol) trifluoreddiksyre, 2,0 ml (28,2 mmol) DMS0 og 700 mg (3,4 mmol) D.C.C. Den resulterende blanding ble omrørt i 2,5 timer ved romtemperatur. 1,62 mg (4,05 mmol) natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje) ble deretter suspendert i 6 ml vannfritt THF under argonatmosfære. Til denne suspensjon ble dråpevis tilsatt dimethyl-2-oxo-2-p-klorfenylethylfosfonat i 5 ml vann-fritt THF under avkjøling i isvann, og den resulterende blanding ble omrørt i 30 min. under avkjøling i isvann. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble den tidligere erholdte reaksjonsblanding av aldehydester tilsatt under avkjøling i isvann, og den resulterende blanding ble omrørt i 30 min. Til den således erholdte blanding ble eddiksyre tilsatt for å nøytralisere denne, og den resulterende blanding ble filtrert. Det uorganiske materiale ble vasket med 5 x 10 ml ethylacetat, og filtratene ble kombinert og konsentrert. Til det således erholdte residuum ble tilsatt 30 ml vann, og den resulterende blanding ble ekstrahert to ganger med 50 ml ethylacetat. Ethylacetatlagene ble vasket én gang med 30 ml vann og 30 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble deretter underkastet kolonnekromatografi (silicagel, elueringsmiddel: ethylacetat: cyklohexan = 1:5) for å fjerne faste bestanddeler, og deretter kolonnekromatografi (Lobar-kolonne, kommersielt tilgjengelig fra Merck & Co., Inc., elueringsmiddel: ethylacetat :cyklohexan = 1:5)) under dannelse av 871 mg (1,86 mmol) d-15-p-klorfenyl-15-oxo-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat (utbytte på

82,7 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved føl-gende data.

[a]<25> +131,34° (C = 1292, MeOH).

0

IR (væskefilmmetode): 2940, 1720, 1665, 1610, 1580, 1470, 1360, 1320, 1230, 1085, 1060, 1010, 940, 910, 850, 825, 740, 665 cm-<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,79 (3 H, s), 2,1-2,3 (1 H, m), 2,6-2,8 (3 H, m), 2,8-3,0 (2 H, m), 3,0-3,1 (1 H, m), 3,68 (3 H, s), 3,7-3,8 (1 H, m), 5,0-5,1 (1 H, m), 5,2-5,4 (1 H, m), 6,78 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 6,9-7,1 (4 H, m), 7,4-7,6 (2 H, m), 7,8-8,0 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 468 (M<+>).

Referanseeksempel 28

d-16-(R)-methyl-15-oxo-17-fenyl-2, 5, 6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat (28 )

I 10 ml vannfritt THF ble oppløst 1,0118 g (3,03 mmol) d-2a-acetoxy-16-hydroxymethyl-3a6H,8b6H-2,3,3a,8b-tetra-hydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofuranpropionsyre-methylester under argonatmosfære. Til denne omrørte løsning ble tilsatt 4,2 ml (59,8 mmol) vannfritt DMSO, 0,28 ml (3,51 mmol) vann-fritt pyridin, 0,47 ml (6,10 mmol) vannfri trifluoreddiksyre og 1,01 g (4,90 mmol) D.C.C. ved 0°C. Den resulterende blanding ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. 0,27 g (6,75 mmol) natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje) ble deretter suspendert i 10 ml vannfritt THF. Til denne suspensjon ble tilsatt 1,78 g (6,59 mmol) dimethyl-3-(R)-methyl-2-oxo-4-fenylbutylfosfonat i 9 ml vannfritt THF under argonatmosfære ved 0°C, og den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble den tidligere erholdte reaksjonsblanding av aldehydester tilsatt under anvendelse av en sprøyte. Residuet ble deretter vasket tre ganger med 5 ml vannfritt THF, og vaske-løsningene ble tilsatt til blandingen. Den resulterende blanding ble omrørt over natten ved romtemperatur. Til den således erholdte blanding ble tilsatt 20 ml mettet, vandig ammoniumkloridløsning, og det resulterende materiale ble ekstrahert med 4 x 50 ml ethylacetat. Ethylacetatlagene ble deretter vasket én gang med 50 ml vann og 50 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble deretter underkastet kolonne-kromatograf i (silicagel, elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 1:4) for å fjerne biprodukter. Det således erholdte oljeaktige produkt ble deretter renset ved kolonnekromatografi

(silicagel, elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 1:4)

under dannelse av rent d-16-(R)-methyl-15-oxo-17-fenyl-2, 5, 6, 7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat i et utbytte på 73,2 %.

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

[a]<20> = +52,48° (C = 1,13, MeOH).

D

IR (væskefilmmetode): 3025, 2930, 1731, 1691, 1664, 1624, 1598, 1544, 1449, 1369, 1321, 1298, 1235, 1195, 1173, 1063, 983, 950, 917, 850, 787, 747, 702 cm"<1>.

NMR (100 MHz, CDC13, 6): 1,13 (3 H, d, J = 6,59 Hz), 1,74 (3 H, s), 1,93-2,30 (1 H, m), 2,30-3,30 (9 H, m), 3,45-3,80 (1 H, m), 3,67 (3 H, s), 4,80-5,06 (1 H, m), 5,06-5,35 (1 H, m), 6,16 (1 H, dd, J = 4,73, 0,88 Hz), 6,52-7,42 (9 H, m). Masse (EI-metode, m/e): 476 (M<+>).

Referanseeksempel 29

d-16-(S)-methyl-15-oxo-17-fenyl-2, 5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat (29)

I 10 ml vannfritt THF ble oppløst 7048 mg (2,11 mmol) d-2a-acetoxy-16-hydroxymethyl-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofuranpropionsyre-methylester under argonatmosfære. Til denne omrørte løsning ble tilsatt 3,0 ml (41,8 mmol) vannfritt DMSO, 0,19 ml (2,30 mmol) vannfritt pyridin, 0,08 ml (1,05 mmol) vannfritt trifluoracetat og 0,65 g (3,14 mmol) D.C.C. ved en temperatur på 0°C. Den resul-terende blanding ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur.

0,15 g (3,76 mmol) natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje) ble deretter suspendert i 5 ml vannfritt THF. Til denne suspensjon ble tilsatt 1,00 g (3,71 mmol) dimethyl-3-(S)-methyl-2-oxo-4-fenylbutylfosfonat i 6 ml vannfritt THF under argonatmosfære ved en temperatur på 0°C, og den resulterende blanding ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble den tidligere erholdte reaksjonsblanding av aldehydester tilsatt under anvendelse av en sprøyte. Residuet ble deretter vasket tre ganger med 5 ml vannfritt THF, og vaskeløsningene ble tilsatt blandingen. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 min. ved romtemperatur. Til den således erholdte blanding ble tilsatt 15 ml mettet, vandig ammoniumkloridløsning, og den resulterende blanding ble ekstrahert med 4 x 50 ml ethylacetat. Ethylacetatlagene ble deretter vasket én gang med 50 ml vann og 50 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble deretter underkastet kolonnekroma-

tografi (silicagel, elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 1:2) for å fjerne biprodukter. Det således erholdte oljeaktige produkt ble deretter renset ved kolonnekromatografi (silicagel, elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 1:4) under dannelse av rent d-16-(S)-methyl-15-oxo-17-fenyl-2,5,6,7,18,-19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat i et utbytte på 97,5 %.

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følg-ende data.

[a]<20> = +142,56° (C = 1,02, MeOH).

D

IR (væskefilmmetode): 2930, 1733, 1686, 1661, 1621, 1446, 1364, 1236, 1193, 1063, 976, 943, 843, 743, 701, 663 cm"<1>.

NMR (100 MHz, CDC13, 6): 1,14 (3 H, d, J = 6,59 Hz), 1,75 (3 H, s), 1,94-2,25 (1 H, m), 2,37-3,32 (9 H, m), 3,40-3,78 (1 H, m), 3,67 (3 H, s), 4,80-5,07 (1 H, s), 5,08-5,35 (1 H, m), 6,14 (1 H, d, J = 15,83 Hz), 6,52-7,40 (9 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 476 (M<+>).

Referanseeksempel 30

15-OXO-2,5,6,7-tetranor-17-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat (30)

I 15 ml vannfritt THF ble oppløst 1,27 g 2a-acetoxy-lB-hydroxymethyl-3aSH, 8b8H-2,3,3a, 8b-tetrahydro-5-lH-cyklo-penta[b]benzofuranpropionsyre-methylester. Til denne omrørte løsning ble tilsatt 5 ml vannfritt DMSO, hvorpå 1,57 g D.C.C.

(dicyklohexylcarbodiimid) ble oppløst deri, og 0,36 ml vann-fritt pyridin og 0,22 ml trifluoracetat ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt i 2,5 timer under argonatmos-

fære ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 1,91 g kalsiumcarbonat, og den resulterende blanding ble omrørt. 0,18 g natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje) ble deretter suspendert i vannfritt THF. Til denne suspensjon ble dråpevis tilsatt 1,28 g dimethyl-1-oxo-2-propoxypropanylfosfonat i 2 ml vannfritt THF, og den resulterende blanding ble omrørt i 15 min. under argonatmosfære ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble supernatanten av den tidligere erholdte reaksjonsblanding av aldehydester tilsatt under anvendelse av en sprøyte. Residuet ble deretter vasket tre ganger med 3 ml THF, og supernatanten erholdt i vaskeløsningen ble tilsatt til blandingen. Etter omrøring av den resulterende blanding over natten ble 100 ml mettet, vandig ammoniumkloridløsning tilsatt til pH 7, og den resulterende blanding ble ekstrahert tre ganger med 70 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Den således erholdte blanding ble ført gjennom en kort kolonne av silicagel for å fjerne faste bestanddeler. Det resulterende materiale ble deretter renset ved kolonnekromatografi (Lobar-kolonne, kommersielt

tilgjengelig fra Merck & Co., Inc., elueringsmiddel: ethylacetat : cyklohexan = 1:3) under dannelse av 699 mg 15-oxo-2,5,6,7-tetranor-17-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat (utbytte på 42 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følg-ende data.

IR (væskefilmmetode): 3160, 2960, 2880, 1735, 1695, 1670, 1620, 1600, 1480, 1455, 1440, 1420, 1370, 1320, 1300, 1270, 1240, 1200, 1160, 1120, 1060, 1045, 1010, 980, 955, 915, 860, 740, 700 cm"<1>.

NMR (90 MHz, CDC13, 6): 0,85-1,05 (3 H, m), 1,10-1,72 (4 H, m), 1,77 (3 H, s), 1,98-2,32 (1 H, m), 2,45-3,12 (5 H, m), 3,47 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,67 (3 H, s), 4,18 (2 H, s), 4,87-5,13 (1 H, m), 5,13-5,40 (1 H, m), 6,44 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 6,65-7,10 (4 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 430 (M<+>).

Referanseeksempel 31

15-OXO-2,5,6,7-tetranor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat (31)

I 16 ml vannfritt THF ble oppløst 1,0 g (2,99 mmol) 2a-acetoxy-lB-hydroxymethyl-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofuranpropionsyre-methylester. Under av-kjøling i isvann og under omrøring ble 0,073 ml vannfritt pyridin, 0,068 ml vannfritt trifluoracetat, 2,11 ml vannfritt dimethylsulfoxyd og 0,92 g D.C.C. tilsatt under argonatmosfære. Den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. 0,18 g (4,5 mmol) natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje) ble deretter suspendert i 8 ml vannfritt THF. Til denne suspensjon ble dråpevis tilsatt 1,01 g (4,49 mmol) di-methyl-2-oxo-4-ethoxybutylfosfonat i 5 ml vannfritt THF ved romtemperatur, og den resulterende blanding ble omrørt i 30 min. under argonatmosfære ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble den tidligere erholdte reaksjonsblanding av aldehydester tilsatt under avkjøling i isvann, og den resulterende blanding ble omrørt i 30 min. ved romtemperatur. Til den således erholdte blanding ble tilsatt eddiksyre for å nøytralisere denne, og den resulterende blanding ble filtrert. Filtratet ble konsentrert, og 20 ml vann ble tilsatt til residuet, etterfulgt av ekstraksjon to ganger med 60 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket én gang med 20 ml vann og 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble underkastet kolonnekromatografi (silicagel, elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 1:5) for å fjerne biprodukter og overskudd av Wordsworths reagens, og ble deretter underkastet kolonnekromatografi (Lobar-kolonne, elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 1:4) under dannelse av 1,14 g 15-OXO-2,5,6,7-tetranor-18-oxa-4, 8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat (utbytte på 88,6 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

IR (væskefilmmetode): 2970, 2950, 2875, 1730, 1690, 1670, 1630, 1600, 1550, 1450, 1370, 1230, 1190, 1100, 1060, 980, 940, 850, 750 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,20 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,78 (3 H, s), 2,15 (1 H, ddd, J = 3,6, 6,1, 14,4 Hz), 2,6-2,7 (3 H, m), 2,8-3,0 (5 H, m), 3,51 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 3,68 (3 H, s), 3,65-3,8 (3 H, m), 5,00 (1 H, q, J = 6,1 Hz), 5,26 (1 H, ddd, J = 3,6, 7,1, 8,5 Hz), 6,23 (1 H, dd, J = 1,0, 16,1 Hz), 6,77 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 6,8 (1 H, dd, J = 7,8, 16,1 Hz), 6,9-7,0 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 430 (M<+>).

Referanseeksempel 32

16,16-dimethyl-15-oxo-2, 5,6, 7-tetranor-18-oxa-4,8-inter-m-f enylen PGI2-methylester, 11-acetat (32)

I 6 ml vannfritt THF ble oppløst 1,0 g (2,99 mmol) 2a-acetoxy-lS-hydroxymethyl-3aBH, 8bBH-2, 3,3a, 8b-tetrahydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofuranpropionsyre-methylester under argonatmosfære. Til denne løsning ble tilsatt 0,073 ml (0,9 mmol) pyridin, 0,068 ml (0,88 mmol) trifluoracetat, 2,11 ml (29,7 mmol) DMSO og 0,82 g (3,97 mmol) D.C.C. under omrøring. Den resulterende blanding ble omrørt i 2,5 timer ved romtemperatur. 192 mg (4,8 mmol) natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje) ble deretter suspendert i 6 ml vannfritt THF under argonatmosfære. Til denne suspensjon ble dråpevis tilsatt 1,21 g (4,8 mmol) dimethyl-3,3-dimethyl-2-oxo-5-oxa-heptylfosfonat i 3 ml vannfritt THF under avkjøling i isvann, og den resulterende blanding ble omrørt i 30 min ved 0°C. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble den tidligere erholdte reaksjonsblanding av aldehydester tilsatt under av-kjøling i isvann, og den resulterende blanding ble omrørt i 30 min. som den forelå. Til den således erholdte blanding ble tilsatt eddiksyre for å nøytralisere denne. Etter filtrering av den resulterende blanding ble filtratet konsentrert. Til det således erholdte residuum ble tilsatt 10 ml vann, og den resulterende løsning ble ekstrahert med 2 x 50 ml ethylacetat. Ethylacetatlagene ble vasket én gang med 20 ml vann og 10 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble deretter underkastet kolonnekromatografi (silicagel, elueringsmiddel: ethylacetat: cyklohexan = 1:5) og deretter kolonnekromatografi (Lobar-kolonne, kommersielt tilgjengelig fra Merck & Co., Inc., elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 1:6) under dannelse av 1,05 g (2,29 mmol) 16,16-dimethyl-15-oxo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat som et farge-løst, oljeaktig produkt (utbytte på 76,6 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

IR (væskefilmmetode): 2970, 2920, 2860, 1730, 1680, 1620, 1590, 1445, 1360, 1320, 1290, 1230, 1190, 1110, 1065, 975, 940, 890, 850, 740 cnf<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,16 (3 H, t, J = 6,8 Hz), 1,17 (6 H, s), 1,76 (3 H, s), 2,1-2,2 (1 H, m), 2,5-2,8 (3 H, m), 2,8-3,0 (3 H, m), 3,4-3,5 (4 H, m), 3,68 (3 H, s), 3,6-3,7 (1 H, m), 4,98 (1 H, q, J = 5,86 Hz), 5,2-5,3 (1 H, m), 6,62 (1 H, dd, J = 15,1, 0,97 Hz), 6,7-6,9 (2 H, m), 6,9-7,0 (1 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 458 (M<+>).

Referanseeksempel 33

16,16-dimethyl-15-oxo-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat (33)

I 15 ml vannfritt THF ble oppløst 1,0613 g (3,18 mmol) 2a-acetoxy-16-hydroxymethyl-3aBH, 8b8H-2,3,3a,8b-tetra-hydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofuraneddiksyre-methylester under argonatmosfære. Til denne løsning ble tilsatt 0,26 ml (3,18 mmol) vannfritt pyridin, 5 ml vannfritt DMSO og 0,12 ml (1,59 mmol) trifluoracetat, hvorpå 994,1 mg (4,77 mmol) D.C.C. ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer 40 min. ved romtemperatur. Til den således erholdte blanding ble tilsatt 1,034 g (10,34 mmol) kalsiumcarbonat, og den resulterende blanding ble omrørt i 15 min., hvorpå den fikk stå.

190,8 mg (4,77 mmol) natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje) ble deretter suspendert i 20 ml vannfritt THF. Til denne løsning ble tilsatt 1,35 g (4,77 mmol) dimethyl-3,3-dimethyl-2-oxo-4-oxa-octylfosfonat i 5 ml vannfritt THF under avkjøling i isvann, og den resulterende blanding ble omrørt i 30 min. under argonatmosfære ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble supernatanten av den tidligere erholdte reaksjonsblanding av aldehydester tilsatt under anvendelse av en sprøyte. Residuet ble deretter vasket med vannfritt THF (10 ml, 5 ml x 2), og supernatanten erholdt i vaskeløsningen ble tilsatt blandingen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 min. ved romtemperatur. Til den således erholdte blanding ble tilsatt 50 ml mettet, vandig ammonium-kloridløsning, og den resulterende løsning ble ekstrahert med 3 x 30 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket én gang med 70 ml vann og 70 ml saltvann, ble tørket over 30 g

vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble renset ved kolonnekromatografi (silicagel, elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 1:3) under dannelse av 1,4194 g (3,01 mmol) 16,16-dimethyl-15-oxo-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat som et fargeløst, oljeaktig produkt i et utbytte på 95 %.

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

IR (væskefilmmetode): 2951, 2855, 1730, 1682, 1621, 1591, 1443, 1361, 1321, 1296, 1230, 1189, 1104, 1060, 1004, 980, 950, 889, 848, 743 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,88 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,16 (6 H, s), 1,51-1,57 (2 H, m), 1,75 (3 H, s), 2,10-2,17 (1 H, m), 2,57-2,71 (3 H, m), 2,87-2,93 (2 H, m), 2,93-2,99 (1 H, m), 3,36 (2 H, t, J = 6,3 Hz), 3,44 (2 H, brs), 3,67 (3 H, s), 3,65-3,69 (1 H, m), 4,95-5,01 (1 H, m), 5,22-5,28 (1 H, m), 6,62 (1 H, d, J = 15,1 Hz), 6,76 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,81 (1 H, dd, J = 8,3, 15,1 Hz), 6,96-7,01 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 472 (M<+>).

Referanseeksempel 34

16-cyklopentyloxy-15-oxo-2,5,6, 7,17,18,19, 20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat (34)

I 25 ml vannfritt THF ble oppløst 1,5 g (4,48 mmol) 2a-acetoxy-16-hydroxymethyl-3aBH,8bSH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofuranpropionsyre-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 3,2 ml vannfritt DMSO, 0,11 ml (1,39 mmol) vannfritt pyridin, 0,097 ml (1,25 mmol) trifluoracetat og 1,39 g (6,72 mmol) D.C.C. (dicyklohexylcarbodiimid) under argonatmosfære. Den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. 249 mg (6,50 mmol) natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje) ble deretter suspendert i 10 ml vann-fritt THF. Til denne suspensjon ble tilsatt 1,68 g (6,72 mmol) dimethyl-3-(cyklopentyloxy)-2-oxo-propylfosfonat i 10 ml vann-fritt THF, og den resulterende blanding ble omrørt i 30 min. ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble den tidligere erholdte reaksjonsblanding av aldehydester tilsatt ved en temperatur på 0°C, og den resulterende blanding ble omrørt i 30 min. ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt eddiksyre til pH 6, og den resulterende blanding ble konsentrert. Ethylacetat ble tilsatt residuet, og den resulterende blanding ble filtrert. Filtratet ble vasket med vann og saltvann. Etter tørking og konsentrering av den resulterende blanding ble den således erholdte blanding ført gjennom en kort kolonne av silicagel for å fjerne faste bestanddeler. Det resulterende materiale ble renset ved kolonnekromatografi (Lobar-kolonne, kommersielt tilgjengelig fra Merck & Co., Inc., elueringsmiddel: ethylacetat : cyklohexan = 1:4) under dannelse av 1,67 g 16-cyklopentyloxy-15-oxo-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat (utbytte på 82 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

IR (væskefilmmetode): 2950, 1730, 1690, 1620, 1600, 1450, 1370, 1240, 1110, 1065, 980, 850, 750 cnf<1>.

NMR (90 MHz, CDC13, 6): 1,4-1,9 (8 H, m), 1,77 (3 H, s), 2,0-2,3 (1 H, m), 2,4-3,1 (6 H, m), 3,6-3,8 (1 H, m), 3,67 (3 H, s), 3,8-4,1 (1 H, m), 4,14 (2 H, s), 5,00 (1 H, q, J = 5,9 Hz), 5,1-5,4 (1 H, m), 6,47 (1 H, dd, J = 0,7, 15,8 Hz), 6,7-7,1 (4 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 456 (M<+>).

Referanseeksempel 35

16-fenoxy-15-oxo-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat (35)

I 25 ml vannfritt THF ble oppløst 1,5 g (4,48 mmol) 2a-acetoxy-lS-hydroxymethyl-3a6H,8b8H-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofuranpropionsyre-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 3,2 ml vannfritt DMSO, 0,11 ml (1,39 mmol) vannfritt pyridin, 0,097 ml (1,25 mmol) trifluoracetat og 1,39 g (6,72 mmol) D.C.C. (dicyklohexylcarbodiimid) under argonatmosfære. Den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. 249 mg (6,50 mmol) natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje) ble deretter suspendert i 10 ml vann-fritt THF. Til denne suspensjon ble tilsatt 1,74 g (6,72 mmol) dimethyl-3-fenoxy-2-oxo-propylfosfonat i 10 ml vannfritt THF, og den resulterende blanding ble omrørt i 30 min. ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble den tidligere erholdte reaksjonsblanding av aldehydester tilsatt ved en temperatur på 0°C. Den resulterende blanding fikk deretter anta romtemperatur, og blandingen ble omrørt i 30 min. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt eddiksyre til pH 7, og den resulterende blanding ble konsentrert. Ethylacetat ble tilsatt residuet, og den resulterende blanding ble filtrert. Filtratet ble vasket med vann og saltvann. Etter tørking og konsentrering av blandingen ble den ført gjennom en kort kolonne av silicagel for å fjerne faste bestanddeler. Det resulterende materiale ble deretter renset ved kolonnekromato-graf i (Lobar-kolonne, kommersielt tilgjengelig fra Merck & Co., Inc., elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 1:3) under dannelse av 1,35 g 16-fenoxy-15-oxo-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat (utbytte på 65 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

IR (væskefilmmetode): 2950, 1730, 1620, 1600, 1490, 1450, 1365, 1300, 1260, 1060, 850, 750, 690 cm"<1>.

NMR (90 MHz, CDC13, 6): 1,76 (3 H, s), 2,09 (1 H, ddd, J = 3,8, 6,5, 14,3 Hz), 2,5-3,1 (6 H, m), 3,5-3,8 (1 H, m), 3,67 (3 H, s), 4,71 (2 H, s), 4,98 (1 H, q, J = 6,5 Hz), 5,1-5,4 (1 H, m), 6,54 (1 H, dd, J = 0,7, 15,6 Hz), 6,7-7,5 (9 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 464 (M<+>).

Referanseeksempel 36

16-methyl-16-fenoxy-15-oxo-2,5,6, 7,18,19, 20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat (36)

I 9 ml vannfritt THF ble oppløst 1,5 g (4,49 mmol) 2a-acetoxy-lB-hydroxymethyl-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofuranpropionsyre-methylester under argonatmosfære. Til denne løsning ble tilsatt 0,11 ml (1,36 mmol) pyridin, 0,102 ml (1,32 mmol) trifluoracetat, 3,17 ml (44,6 mmol) DMSO og 1,23 g (5,96 mmol) D.C.C. under omrøring. Den resulterende blanding ble omrørt i 2,5 timer ved romtemperatur. 270 mg (6,74 mmol) natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje) ble deretter suspendert i 10 ml vannfritt THF under argonatmosfære. Til denne suspensjon ble dråpevis tilsatt 1,92 g (6,74 mmol) dimethyl-3,3-dimethyl-3-fenoxy-2-oxo-propylfosfonat i 5 ml vannfritt THF under avkjøling i isvann, og den resulterende blanding ble omrørt i 30 min. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble den tidligere erholdte reaksjonsblanding av aldehydester tilsatt under avkjøling i isvann, og den resulterende blanding ble omrørt i 30 min. ved 0°C. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt eddiksyre for å nøytralisere denne. Etter filtrering av blandingen ble filtratet konsentrert. Til det således erholdte residuum ble tilsatt 20 ml vann, og den resulterende blanding ble ekstrahert med 2 x 50 ml ethylacetat. Ethylacetatlagene ble vasket én gang med 20 ml vann og 10 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble deretter underkastet kolonnekromatografi (silicagel (60 g), elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 1:5) og deretter kolonnekromatografi (Lobar-kolonne, kommersielt tilgjengelig fra Merck & Co., Inc., elueringsmiddel: ethylacetat : cyklohexan = 1:6) under dannelse av 1,88 g (3,82 mmol) 16-methyl-16-fenoxy-15-oxo-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat som et fargeløst, oljeaktig produkt (utbytte på 85,1 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

IR (væskefilmmetode): 2970, 2920, 1725, 1690, 1620, 1590, 1480, 1440, 1370, 1230, 1150, 1060, 950, 880, 750, 690 cm"<1>. NMR (100 MHz, CDC13, 6): 1,4-1,7 (6 H, m), 1,71 (3 H, s), 1,8-2,2 (1 H, m), 2,2-3,1 (6 H, m), 3,65 (3 H, s), 3,4-3,8 (1 H, m), 5,7-6,3 (2 H, m), 7,5-8,4 (10 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 492 (M<*>).

Referanseeksempel 37

d-16-(R)-methyl-16-fenoxy-15-oxo-2, 5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat (37)

I 7 ml vannfritt THF ble oppløst 874 mg (2,62 mmol) d-2a-acetoxy-16-hydroxymethyl-3a6H,8b8H-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofuranpropionsyre-methylester under argonatmosfære. Til denne løsning ble tilsatt 0,065 ml (0,81 mmol) pyridin og 0,06 ml (0,79 mmol) trifluoracetat, og deretter 2,33 ml (32,8 mmol) DMSO og 0,82 g (3,97 mmol) D.C.C. Den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. 188 mg (4,7 mmol) natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje) ble deretter suspendert i 6 ml vannfritt THF under argonatmosfære. Til denne suspensjon ble dråpevis tilsatt 1,28 g (4,7 mmol) dimethyl-3-(R)-methyl-3-fenoxy-2-oxopropyl-fosfonat i 5 ml vannfritt THF under avkjøling i isvann, og den resulterende blanding ble omrørt i 30 min. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble den tidligere erholdte reaksjonsblanding av aldehydester tilsatt under avkjøling i isvann, og den resulterende blanding ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt eddiksyre for å nøytralisere denne. Etter filtrering av blandingen ble filtratet konsentrert. Til det således erholdte residuum ble tilsatt 30 ml vann, og den resulterende blanding ble ekstrahert med 1 x 100 ml ethylacetat. Ethylacetatlagene ble vasket én gang med 30 ml vann og 30 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble underkastet kolonnekromato-graf i (silicagel (40 g), elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 1:7), og deretter kolonnekromatografi (Lobar-kolonne, kommersielt tilgjengelig fra Merck & Co., Inc., elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 1:3) under dannelse av 806 mg d-16-(R)-methyl-16-fenoxy-15-oxo-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat som et farge-løst og transparent, oljeaktig produkt (utbytte på 64,5 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

[a]<20> = +219,4° (C = 0,84, MeOH).

D

IR (væskefilmmetode): 3020, 2970, 2925, 1720, 1690, 1615, 1590, 1480, 1440, 1360, 1315, 1230, 1165, 1120, 1060, 980, 880, 860, 840, 790, 745, 690 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,55 (3 H, d, J = 6,7 Hz), 1,76 (3 H, s), 1,9-2,1 (1 H, m), 2,4-2,7 (3 H, m), 2,8-3,0 (3 H, m), 3,5-3,6 (1 H, m), 3,66 (3 H, s), 4,75 (1 H, q, J = 7,0 Hz), 4,93

(1 H, q, J = 6,7 Hz), 5,1-5,2 (1 H, m), 6,5-6,7 (3 H, m), 6,8-6,9 (2 H, m), 6,9-7,1 (3 H, m), 7,2-7,4 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 478 (M<+>).

Referanseeksempel 38

d-16-(S)-methyl-16-fenoxy-15-oxo-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat (38)

I 8 ml vannfritt THF ble oppløst 1,0 g (2,99 mmol) d-2a-acetoxy-lB-hydroxymethyl-3aSH,8b6H-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofuranpropionsyre-methylester under argonatmosfære. Til denne løsning ble tilsatt 0,073 ml (0,9 mmol) pyridin og 0,067 ml (0,87 mmol) trifluoracetat, og deretter 2,12 ml (29,9 mmol) DMSO og 0,8 g (3,9 mmol) D.C.C. under om-røring. Den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. 192 mg (5,0 mmol) natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje) ble deretter suspendert i 7 ml vannfritt THF under argonatmosfære. Til denne suspensjon ble dråpevis tilsatt 1,36 g (5 mmol) dimethyl-3-(S)-methyl-3-fenoxy-2-oxo-propylfosfonat i 5 ml vannfritt THF under avkjøling i isvann, og den resulterende blanding ble omrørt i 30 min. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble den tidligere erholdte reaksjonsblanding av aldehydester tilsatt under avkjøling i isvann, og den resulterende blanding ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt eddiksyre for å nøytralisere denne. Den resulterende blanding ble filtrert, og uorganiske materialer ble vasket med 5 x 10 ml ethylacetat. Disse vaskeløsninger og filtratet ble kombinert og konsentrert. Til det således erholdte residuum ble tilsatt 30 ml vann, og den resulterende blanding ble ekstrahert med 1 x 70 ml ethylacetat. Ethylacetatlaget ble vasket med 1 x 30 ml vann og 1 x 30 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble underkastet kolonnekromatografi (silicagel, elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 1:5) for å fjerne faste bestanddeler, og deretter kolonnekromatografi (Lobar-kolonne, kommersielt tilgjengelig fra Merck & Co., Inc., elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 1:5) under dannelse av 885 mg (1,85 mmol) d-16-(S)-methyl-16-fenoxy-15-oxo-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat som et oljeaktig produkt (utbytte på 61,8 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

[a]<20> = +83,84° (C = 0,78, MeOH).

D

IR (væskefilmmetode): 2930, 1730, 1620, 1595, 1485, 1450, 1365, 1230, 1190, 1170, 1060, 980, 845, 800, 50, 690 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,57 (3 H, d, J = 6,8 Hz), 1,68 (3 H, s), 2,0-2,2 (1 H, m), 2,5-2,7 (3 H, m), 2,7-3,0 (3 H, m), 3,61 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 3,67 (3 H, s), 4,76 (1 H, q, J = 6,8 Hz), 4,92 (1 H, q, J = 6,5 Hz), 5,1-5,3 (1 H, m), 6,7-6,8 (2 H, m), 6,84 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 6,9-7,1 (3 H, m), 7,2-7,4 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 478 (M<*>).

Referanseeksempel 39

d-16-methyl-16-fenoxy-15-oxo-2,5,6,7,18,19,20-hepta-nor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat (39)

I 80 ml vannfritt THF ble oppløst 14,01 g

(41,95 mmol) d-2a-acetoxy-lB-hydroxymethyl-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofuranpropionsyre-methylester under argonatmosfære. Til denne løsning ble tilsatt 3,39 ml (41,95 mmol) vannfritt pyridin, 40 ml vannfritt DMSO, 1,62 ml (20,98 mmol) trifluoracetat 12,98 g (62,92 mmol) D.C.C. under argonatmosfære. Den resulterende blanding ble omrørt i 2,5 timer ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 13,65 g (136,34 mmol) kalsiumcarbonat, og den resulterende blanding ble omrørt i 30 min., hvoretter den fikk stå.

2,52 g (62,92 mmol) natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje) ble deretter suspendert i 150 ml vannfritt THF. Til denne suspensjon ble dråpevis tilsatt 18,0 g (62,92 mmol) dimethyl-3-methyl-3-fenoxy-2-oxobutylfosfonat i 20 ml vann-fritt THF under avkjøling i isvann og under en argonatmosfære, og den resulterende blanding ble omrørt i 30 min. ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble supernatanten av den tidligere erholdte reaksjonsblanding av aldehydester tilsatt under anvendelse av en sprøyte under av-kjøling i isvann. Residuet ble vasket med 4 x 50 ml vannfritt THF, og supernatanten erholdt i vaskeløsningen ble tilsatt blandingen. Etter at den således erholdte reaksjonsblanding var omrørt i 40 min. ved romtemperatur, ble 4,5 ml eddiksyre tilsatt, og blandingen ble konsentrert. Til det således erholdte residuum ble tilsatt 200 ml vann, og den resulterende blanding ble ekstrahert med ethylacetat (200 ml x 2, 100 ml x 1). De organiske lag ble kombinert, vasket med 400 ml saltvann, ble tørket over 40 g vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble renset ved kolonne-kromatograf i (silicagel, elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 1:5) under dannelse av 17,90 g (36,38 mmol) d-16-methyl-16-fenoxy-15-oxo-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat som et fargeløst, oljeaktig produkt (utbytte på 86,7 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

[a]<20> = +99,38° (C = 0,974, MeOH).

D

IR (væskefilmmetode): 2980, 2940, 1730, 1693, 1622, 1592, 1484, 1444, 1370, 1321, 1294, 1235, 1193, 1150, 1060, 983, 950, 885, 860, 748, 694 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,52 (3 H, s), 1,55 (3 H, s), 1,71 (3 H, s), 1,95-2,03 (1 H, m), 2,50-2,67 (3 H, m), 2,82-2,92 (3 H, m), 3,53-3,58 (1 H, m), 3,66 (3 H, s), 4,90-4,97 (1 H, m), 5,10-5,15 (1 H, m), 6,60-6,64 (2 H, m), 6,72-6,80 (3 H, m), 6,91-7,05 (3 H, m), 7,20-7,28 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 492 (M<+>).

Eksempel 1

2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester (40) og 15-epimer derav (41)

I 10 ml methanol ble oppløst 887 mg 15-oxo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat og deretter 1,12 g ceriumkloridheptahydrat. Til denne løsning ble tilsatt 91,2 mg natriumborhydrid under omrøring og avkjøling i isvann, og den resulterende blanding ble omrørt i 10 min. Til blandingen ble tilsatt 10 ml mettet, vandig natriumhydrogen-carbonatløsning. Etter konsentrering av den resulterende blanding ble 50 ml vann tilsatt residuet, og den resulterende blanding ble ekstrahert én gang med 50 ml, 40 ml og 30 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket én gang med 100 ml vann og med 100 ml saltvann, ble tørket over vann-fritt magnesiumsulfat og konsentrert under dannelse av 1,0729 g av et oljeaktig produkt. Det således erholdte olje-aktige produkt ble deretter oppløst i 15 ml vannfri methanol. Til denne løsning ble tilsatt 0,02 ml 4,89 N natriummethoxyd, og den resulterende blanding ble omrørt under argonatmosfære ved romtemperatur i 1,5 time. pH på den således erholdte reaksjonsblanding ble justert til 4 ved tilsetning av 0,4 ml eddiksyre, og blandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 20 ml vann, og den resulterende blanding ble ekstrahert tre ganger med 20 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 40 ml hver av mettet, vandig natrium-hydrogencarbonatløsning, vann og saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under dannelse av 857 mg av et oljeaktig produkt. Det således erholdte olje-aktige produkt ble renset med Lobar-kolonne (type B, kommersielt tilgjengelig fra Merck & Co., Inc., elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 6:1) under dannelse først av 409,1 mg (utbytte på 46,1 %) 15-epi-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester med lav polaritet. Deretter ble 322,7 mg (utbytte på 36,4 %) 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester erholdt fra høypolare fraksjoner.

Strukturene av disse forbindelser ble bekreftet ved følgende data.

2,5, 6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester Sm.p. 62-64°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat: n-hexan = 1:5).

IR (KBr-metode): 3350, 2925, 2855, 1735, 1593, 1444, 1342, 1250, 1190, 1078, 1028, 963, 884, 860, 830, 741 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,88-0,93 (3 H, m), 1,28-1,65 (10 H, m), 1,95-2,02 (1 H, m), 2,40-2,46 (1 H, m), 2,60-2,70 (3 H, m), 2,83-2,92 (2 H, m), 3,44 (1 H, t, J = 8,61 Hz), 3,66 (3 H, s), 3,89-3,95 (1 H, m), 4,09-4,15 (1 H, m), 5,08-5,15 (1 H, m), 5,56-5,67 (2 H, m), 6,76 (1 H, t, J = 7,33 Hz), 6,95-6,98 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 388 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C23H3205, M+) : 388,2250

Funnet M<+> : 388,2264

15-epi-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester Sm.p. 58-60°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat: n-hexan =1:3).

IR (KBr-metode): 3325, 2920, 2955, 1732, 1595, 1445, 1419, 1360, 1259, 1205, 1179, 1159, 1090, 1064, 1044, 990, 965, 942, 890, 858, 849, 777, 760, 739, 655 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,85-0,95 (3 H, m), 1,21-1,49 (6H, m), 1,49-1,64 (3 H, m), 1,69-1,74 (1 H, m), 1,98-2,05 (1 H, m), 2,48-2,53 (1 H, m), 2,57-2,72 (3 H, m), 2,84-2,93 (2 H, m), 3,51 (1 H, t, J = 8,06 Hz), 3,66 (3 H, s), 3,92-4,00 (1 H, m), 4,11-4,19 (1 H, m), 5,12-5,19 (1 H, m), 5,63-5,73 (2 H, m), 6,77 (1 H, t, J = 7,33 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 7,33 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 7,33 Hz).

Masse (El-metode, m/e): 388 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C23<H>3205, M+) : 388,2250

Funnet M<+> : 388,2223

Eksempel 2

2, 5, 6, 7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (42)

I 10 ml methanol ble oppløst 250 mg 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, hvorpå 3 ml 1 N natriumhydroxyd ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer under argonatmosfære ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 3,5 ml 1 N saltsyre til pH 2, hvorpå 30 ml vann ble tilsatt, etterfulgt av ekstrahering tre ganger med 30 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 2 x 50 ml vann og med 1 x 50 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under dannelse av 233,1 mg av forbindelsen som et rent produkt (utbytte på 100 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

Sm.p. 107-108°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat :n-hexan =6:1).

IR (KBr-metode): 3458, 3350 (3625-2100), 2910, 2840, 1690, 1595, 1450, 1410, 1330, 1310, 1280, 1244, 1183, 1144, 1080, 1064, 1028, 960, 943, 910, 860, 780, 740, 720, 642,

615 cm'<1.>

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,86-0,94 (3 H, m), 1,24-1,67 (10 H, m), 1,92-2,01 (1 H, m), 2,36-2,42 (1 H, m), 2,59-2,74 (3 H,

m), 2,81-2,95 (2 H, m), 3,41 (1 H, t, J = 8,42 Hz), 3,85-3,93 (1 H, m), 4,07-4,14 (1 H, m), 5,06-5,13 (1 H, m), 5,51-5,64 (2 H, m), 6,75 (1 H, t, J = 7,33 Hz), 6,94 (1 H, d, J = 7,33 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 7,33 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 374 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C22H3005, M+) : 374,2093

Funnet M<+> : 374,2082.

Eksempel 3

20a-homo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester (43) og 15-epimer derav (44)

I 10 ml methanol ble oppløst 1,00 g 15-oxo-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat, hvorpå 1,27 g ceriumkloridheptahydrat ble tilsatt. Under omrøring og avkjøling i isvann ble 85,7 mg natriumborhydrid tilsatt blandingen, og den resulterende blanding ble omrørt i 20 min. Etter omsetning ble 10 ml mettet, vandig natriumhydrogencarbonatløsning tilsatt, og den resulterende blanding ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 50 ml vann, og den resulterende blanding ble ekstrahert tre ganger med 50 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med vann og med saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under dannelse av 997 mg av et oljeaktig produkt. Det således erholdte oljeaktige produkt ble deretter oppløst i 10 ml vannfri methanol. Til denne løsning ble tilsatt 92 pl 4,89 N natriummethoxyd, og den resulterende blanding ble omrørt under argonatmosfære ved romtemperatur i 1,5 time. pH på den således erholdte reaksjonsblanding ble justert til 7 ved tilsetning av eddiksyre, og blandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 50 ml vann, og den resulterende blanding ble ekstrahert tre ganger med 30 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med mettet, vandig natriumhydrogencarbonatløsning, vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 948 mg av et oljeaktig produkt. Det således erholdte olje-aktige produkt ble renset ved kolonnekromatografi (Lobar-kolonne, type B, kommersielt tilgjengelig fra Merck & Co., Inc., elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 6:1) under dannelse først av 440 mg (utbytte på 49 %) 15-epi-20a-homo-2, 5, 6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester med lav polaritet. Deretter ble 339 mg (utbytte på 38 %) 20a-homo-2, 5, 6, 7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester erholdt fra høypolare fraksjoner.

Strukturene av disse forbindelser ble bekreftet ved følgende data.

20a-homo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester. Sm.p. 58,0-59,5°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat :n-hexan = 1:7).

IR (KBr-metode): 3340, 3060, 3020, 2960, 2930, 2870, 1738, 1677, 1597, 1445, 1362, 1320, 1300, 1278, 1265, 1245, 1200, 1160, 1140, 1130, 1090, 1078, 1060, 1045, 1038, 1030, 985, 948, 925, 885, 860, 840, 780, 760, 745, 730, 620, 535, 500 cm<-1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,90 (3 H, bs), 1,24-1,45 (8 H, m), 1,46-1,66 (2H, m), 1,94-2,03 (1 H, m), 2,44 (1 H, dd, J = 15,6 Hz, 7,8 Hz), 2,58-2,70 (3 H, m), 2,85-2,94 (2 H, m), 3,44 (1 H, t, J = 8,5 Hz), 3,66 (3 H, s), 3,93 (1 H, dd, J = 7,8 Hz, 2,4 Hz), 4,12 (1 H, dd, J = 7,8 Hz, 2,0 Hz), 5,09-5,20 (1 H, m), 5,55-5,70 (2 H, m), 6,76 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 6,92-7,02 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 402 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (<C>24H3405, M+) : 402,2406

Funnet M<+> : 402,2423 15-epi-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

Sm.p. 66,0-67,0°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat :cyklohexan = 1:5).

IR (KBr-metode): 3330, 2950, 2920, 2850, 1730, 1600, 1445, 1420, 1360, 1350, 1330, 1260, 1240, 1220, 1205, 1180, 1160, 1095, 1065, 1045, 1035, 995, 965, 945, 930, 910, 895, 860, 840, 780, 760, 740, 660, 560, 520, 495 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,89 (3 H, bs), 1,22-1,50 (8H, m), 1,50-1,62 (2 H, m), 1,98-2,05 (1 H, m), 2,48-2,58 (1 H, m), 2,56-2,73 (3 H, m), 2,84-2,96 (2 H, m), 3,50 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 3,66 (3 H, s), 3,96 (1 H, dd, J = 13,9 Hz, 7,6 Hz), 4,12-4,20 (1 H, m), 5,12-5,19 (1 H, m), 5,64-5,76 (2 H, m), 6,76 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,95-7,05 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 402 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C24H3405, M+) : 402,2406

Funnet M<+> : 402,2436.

Eksempel 4

20a-homo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2

(45)

I 5 ml methanol ble oppløst 197 mg 20a-homo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, hvorpå 2,4 ml 1 N natriumhydroxyd ble tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt over natten ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 1 N saltsyre til pH 4 og deretter 30 ml vann, etterfulgt av ekstrahering tre ganger med 30 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 188 mg 20a-homo-2,5,6,7-tetra-nor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 som rent produkt (utbytte på 99 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

Sm.p. 151,0-153,0°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat ).

IR (KBr-metode): 3480, 3380, 2930, 2860, 1690, 1610, 1460, 1420, 1340, 1320, 1300, 1290, 1270, 1250, 1190, 1150, 1085, 1070, 1050, 1040, 1000, 960, 945, 860, 780, 725, 650, 630 cm"<1>. NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,84-0,96 (3 H, bs), 1,20-1,43 (8 H, m), 1,43-1,55 (1 H, m), 1,55-1,66 (1 H, m), 1,91-2,02 (1 H, m), 2,37 (1 H, dd, J = 16,4 Hz, 8,1 Hz), 2,57-2,74 (3 H, m), 2,78-3,00 (2 H, m), 3,39 (1 H, t, J = 8,6 Hz), 3,87 (1 H, dd, J = 8,3 Hz, 2,4 Hz), 4,08 (1 H, dd, J = 13,2 Hz, 6,8 Hz), 5,05-5,13 (1 H, m), 5,49-5,65 (2 H, m), 6,75 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 6,93 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 7,3 Hz). Masse (EI-metode, m/e): 388 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C23H3205, M+) : 388,2249

Funnet M<+> : 338,2246.

Eksempel 5

16,16-dimethyl-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester (46) og 15-epimer derav (47)

I 20 ml methanol ble oppløst 1,1576 g 16,16-dimethyl-15-oxo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat og deretter 1,47 g ceriumkloridheptahydrat. Under omrøring og avkjøling i isvann ble 133 mg natriumborhydrid tilsatt, og blandingen ble omrørt i 20 min. Etter konsentrering av den således erholdte reaksjonsblanding ble 50 ml vann tilsatt. Den resulterende blanding ble ekstrahert tre ganger med 50 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket én gang med 100 ml hver av vann og saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Til det således erholdte residuum ble tilsatt 15 ml vannfri methanol og 0,021 ml 4,89 N natriummethoxyd, og den resulterende blanding ble om-rørt i 3 timer ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 0,1 ml eddiksyre, og den resul-terende blanding ble konsentrert. Til det således erholdte residuum ble tilsatt 25 ml vann, og den resulterende blanding ble ekstrahert tre ganger med 20 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket én gang med 50 ml hver av vann og saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under dannelse av 1,2653 g oljeaktig produkt. Det således erholdte oljeaktige produkt ble renset ved kolonne-kromatograf i (Lobar-kolonne, type B, kommersielt tilgjengelig fra Merck & Co., Inc., elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 6:1) under dannelse først av 452,6 mg (utbytte på 42,8 %) 16,16-dimethyl-15-epi-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester med lav polaritet. Deretter ble 468,5 mg (utbytte på 44,3 %) 16,16-dimethyl-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester erholdt fra høypolare fraksjoner.

Strukturene av disse forbindelser ble bekreftet ved følgende data.

16,16-dimethyl-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

Sm.p. 67-68°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat : n-hexan =1:12).

IR (KBr-metode): 3360, 2950, 2867, 1735, 1597, 1450, 1370, 1330, 1300, 1270, 1222, 1190, 1175, 1150, 1100, 1072, 1032, 1013, 990, 970, 881, 859, 830, 743, 618 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,89-0,94 (3 H, m), 0,87 (3 H,s), 0,90 (3 H, s), 1,17-1,38 (6H, m), 1,76-1,82 (1 H, m), 1,96-2,03 (1 H, m), 2,25-2,32 (1 H, m), 2,44-2,49 (1 H, m), 2,61-2,69 (3 H, m), 2,85-2,93 (2 H, m), 3,46 (1 H, t, J = 8,61 Hz), 3,66 (3 H, s), 3,84-3,89 (1 H, m), 3,90-3,98 (1 H, m), 5,09-5,18 (1 H, m), 5,61-5,73 (2 H, m), 6,76 (1 H, t, J = 7,33 Hz), 6,96-6,99 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 416 (M<*>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C25H3605, M+) : 416,2563

Funnet M<+> : 416,2579. 16,16-dimethyl-15-epi-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

Sm.p. 105°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat:n-hexan = 1:3).

IR (KBr-metode): 3415, 2940, 2852, 1735, 1624, 1598, 1448, 1440, 1361, 1342, 1303, 1270, 1244, 1230, 1184, 1150, 1061, 1020, 983, 955, 882, 863, 806, 760, 740, 620 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,88-0,96 (3 H, m), 0,88 (3 H, s), 0,91 (3 H, s), 1,18-1,38 (6 H, m), 1,48-1,53 (1 H, m), 1,66-1,74 (1 H, m), 1,99-2,05 (1 H, m), 2,51-2,56 (1 H, m), 2,59-2,67 (3 H, m), 2,87-2,91 (2 H, m), 3,52 (1 H, t, J = 8,24 Hz), 3,66 (3 H, s), 3,88-3,90 (1 H, m), 3,93-4,00 (1 H, m), 5,14-5,19 (1 H, m), 5,65-5,77 (2 H, m), 6,77 (1 H, t, J = 7,33 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 7,33 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 7,33 Hz). Masse (EI-metode, m/e): 416 (M<*>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C25H3605, M+) : 416,2563

Funnet M<*> : 416,2553.

Eksempel 6

16,16-dimethyl-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen

PGI2 (48)

I 10 ml methanol ble oppløst 301,2 mg 16,16-dimethyl-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, hvorpå 3,8 ml 1 N natriumhydroxyd ble tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt i 2,5 timer ved romtemperatur. Den således erholdte reaksjonsblanding ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 10 ml vann og deretter 3,8 ml 1 N saltsyre. Den resulterende blanding ble ekstrahert tre ganger med 10 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket én gang med 20 ml hver av vann og saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under dannelse av 207,2 mg av forbindelsen som rent produkt (utbytte på 93,3 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

Sm.p. 148-148,5°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: aceton: n-hexan = 5:2).

IR (KBr-metode): 3410 (3675-2200), 2960, 2930, 2860, 1700, 1595, 1455, 1420, 1375, 1298, 1267, 1248, 1204, 1105, 1065, 1015, 990, 960, 918, 848, 823, 804, 785, 765, 743 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13-10 % DMS0d6, 6): 0,90-0,94 (3 H, m), 0,86 (3 H, s), 0,90 (3 H, s), 1,17-1,40 (6 H, m), 1,88-1,97 (1 H, m), 2,30-2,37 (1 H, m), 2,56-2,72 (4 H, m), 2,83-2,92 (2 H, m), 3,39 (1 H, t, J = 9,16 Hz), 3,78-4,04 (3 H, m), 5,06-5,12 (1 H, m), 5,56-5,69 (2 H, m), 6,76 (1 H, t, J = 7,33 Hz), 6,93 (1 H, d, J = 7,33 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 7,33 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 402 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C24H3405, M+) : 402,2406

Funnet M<+> : 402,2401.

Eksempel 7

16-methyl-2,5,6,7-tetranor-4, 8-inter-m-fenylen PGI2-methylester (49_) og 15-epimer derav (50)

I 50 ml methanol ble oppløst 965 mg (2,18 mmol) 16-methyl-15-oxo-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat, hvorpå 815 mg (2,8 mmol) ceriumkloridheptahydrat ble tilsatt under omrøring og avkjøling i isvann.

124 mg (3,28 mmol) natriumborhydrid ble deretter tilsatt, og den resulterende blanding ble konsentrert. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 30 ml vann og deretter 100 ml ethylacetat. Blandingen ble filtrert, og bunnfallet ble vasket tre ganger med 30 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket én gang med 30 ml hver av vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 960 mg av et oljeaktig produkt. 960 mg av det således erholdte oljeaktige produkt ble deretter oppløst i 25 ml vannfri methanol. Til denne løsning ble tilsatt 0,414 ml (2,16 mmol) 5,22 N natriummethoxyd, og den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 0,05 ml eddiksyre, og den resulterende blanding ble konsentrert. Til det således erholdte residuum ble tilsatt 20 ml vann, og den resulterende blanding ble ekstrahert to ganger med 50 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket én gang med 20 ml hver av vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble renset ved kolonnekromatografi (Lobar-kolonne, type B, kommersielt tilgjengelig fra Merck & Co., Inc., elueringsmiddel: ethylacetat :cyklohexan = 2:1) under dannelse først av 376 mg (utbytte på 43,3 %) 16-methyl-15-epi-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester med lav polaritet. Deretter ble 330 mg (utbytte på 38 %) 16-methyl-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester erholdt fra høypolare fraksjoner.

Strukturene av disse forbindelser ble bekreftet ved følgende data.

16-methyl-15-epi-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

Sm.p. 84,8-86,0°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat :n-hexan =2:1).

IR (KBr-metode): 3350, 2975, 2930, 1735, 1600, 1450, 1370, 1345, 1330, 1295, 1250, 1190, 1150, 1095, 1085, 1010, 960, 860, 750 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,85-1,0 (6 H, m), 1,05-1,8 (9 H, m), 2,02 (1 H, ddd, J = 5,0, 8,4, 3,6 Hz), 2,52 (1H, q, J = 8,1 Hz), 2,6-2,7 (3 H, m), 2,85-2,95 (2 H, m), 3,51 (1 H, t, J = 8,1 Hz), 3,66 (3 H, s), 3,9-4,1 (2 H, m), 5,16 (1 H, ddd, J = 5,0, 7,0, 8,1 Hz), 5,6-5,75 (2 H, m), 6,77 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 7,3 Hz). Masse (EI-metode, m/e): 402 (M<+>).

16-methyl-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

Sm.p. 87,9-89,5°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat: n-hexan = 2:1).

IR (KBr-metode): 3370, 2960, 2920, 1730, 1590, 1440, 1360, 1290, 1185, 1060, 1030, 995, 960, 880, 850, 740 cm'<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,85-1,0 (6 H, m), 1,05-1,7 (7 H, m), 1,75-1,9 (1 H, m), 1,99 (1 H, ddd, J = 5,0, 8,6, 13,6 Hz), 2,2-2,25 (1 H, m), 2,47 (1 H, q, J = 8,4 Hz), 2,6-2,7 (2 H, m), 2,85-2,95 (2 H, m), 3,46 (1 H, t, J = 8,4 Hz), 3,66 (3 H, s), 3,9-4,05 (2 H, m), 5,13 (1 H, ddd, J = 5,0, 7,3, 8,4 Hz). Masse (EI-metode, m/e): 402 (M<+>).

Eksempel 8 16-methyl-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (51)

I 25 ml methanol ble oppløst 242 mg (0,602 mmol) 16-methyl-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, hvorpå 5,5 ml (5,42 mmol) 0,986 N natriumhydroxyd ble tilsatt under avkjøling i isvann. Den resulterende blanding ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 5,5 ml (5,5 mmol) 1 N saltsyre, og den resulterende blanding ble konsentrert. Til det således erholdte residuum ble tilsatt 20 ml vann, og den resulterende blanding ble ekstrahert to ganger med 50 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket én gang med 10 ml hver av vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble omkrystallisert fra 15 ml ethylacetat og fra 0,5 ml n-hexan under dannelse av 180 mg produkt (utbytte på 77 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

Sm.p. 122,1-123,0°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat :n-hexan = 3:1).

IR (KBr-metode): 3460, 2960, 2930, 2860, 1700, 1595, 1455, 1420, 1370, 1300, 1265, 1200, 1070, 1020, 985, 970, 920, 855, 745 cm"1.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,85-1,0 (6 H, m), 1,05-1,7 (7 H, m), 1,97 (1 H, ddd, J = 5,1, 8,8, 13,9 Hz), 2,41 (1 H, q, J = 8,4 Hz), 2,55-2,75 (3 H, m), 2,8-3,0 (2 H, m), 3,42 (1 H, t, J = 8,4 Hz), 3,85-4,0 (2 H, m), 3,0-5,0 (2 H, m), 5,11 (1 H, ddd, J = 5,1, 7,3, 8,4 Hz), 5,55-5,7 (2 H, m), 7,75 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,95 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 7,3 Hz). Masse (EI-metode, m/e): 388 (M<+>).

Eksempel 9 16-methyl-15-epi-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (52)

I 20 ml methanol ble oppløst 290 mg (0,72 mmol) 16-methyl-15-epi-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, hvorpå 5,9 ml (5,8 mmol) 0,986 N natriumhydroxyd ble tilsatt under avkjøling i isvann, og den resulterende blanding ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 5,8 ml (5,8 mmol) 1 N saltsyre, og den resulterende blanding ble konsentrert. Til det således erholdte residuum ble tilsatt 20 ml vann, og den resulterende blanding ble ekstrahert to ganger med 50 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket én gang med 10 ml hver av vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble omkrystallisert fra 1,5 ml ethylacetat og fra 0,5 ml n-hexan under dannelse av 228 mg av forbindelsen (utbytte på 81,6 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

Sm.p. 97,4-98,1°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat :n-hexan = 3:1).

IR (KBr-metode): 3400, 2960, 2930, 1715, 1695, 1600, 1450, 1400, 1375, 1350, 1315, 1290, 1260, 1230, 1200, 1190, 1155, 1090, 1080, 1040, 1000, 970, 860, 835, 785, 770, 740 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,85-1,0 (6 H, m), 1,05-1,07 (7 H, m), 2,00 (1 H, ddd, J = 5,0, 8,1, 13,7 Hz), 2,50 (1 H, q, J = 8,1 Hz), 2,60 (1 H, dt, J = 6,7, 13,7 Hz), 2,6-2,75 (2 H, m), 2,85-2,95 (2 H, m), 3,48 (1 H, t, J = 8,1 Hz), 3,95 (1 H, m), 4,0-4,1 (1 H, m), 3,5-5,0 (2 H, m), 5,14 (1 H, ddd, J = 5,0, 6,7, 8,1 Hz), 5,6-5,75 (2 H, m), 6,76 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,95-7,05 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 388 (M<+>).

Eksempel 10 17-(S)-methyl-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester (53) I 44 ml methanol ble oppløst 17- (S)-methyl-15-oxo-2, 5, 6, 7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat, hvorpå 1,3 g ceriumkloridheptahydrat ble tilsatt. Under avkjøling i isvann ble tilsatt 125 mg natriumborhydrid til blandingen, og den resulterende blanding ble omrørt i 10 min. Mettet, vandig natriumhydrogencarbonatløsning ble tilsatt den således erholdte reaksjonsblanding, og den resulterende blanding ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 20 ml ethylacetat, og den resulterende blanding ble filtrert. Filtratet ble fraskilt og vannlaget ekstrahert én gang med 20 ml, 10 ml og 5 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket én gang med 10 ml vann og 5 ml saltvann, ble tørket og konsentrert under dannelse av 1,3 g av et oljeaktig produkt. Det således erholdte oljeaktige produkt ble underkastet azeotrop destillasjon med benzen tre ganger. Residuet ble oppløst i 48 ml vannfri methanol. Til denne løsning ble tilsatt 0,144 ml 5,22 N natriummethoxyd, og den resulterende blanding ble omrørt i 3,5 timer under argonatmosfære ved romtemperatur. pH på den således erholdte reaksjonsblanding ble justert til 7 med eddiksyre, og blandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 50 ml ethylacetat, og den resulterende blanding ble vasket én gang med 5 ml hver av vann og saltvann, ble tørket og konsentrert under dannelse av 1,2 g diol. Den således erholdte diol ble renset ved kolonnekromato-graf i (Lobar-kolonne, type B, kommersielt tilgjengelig fra Merck & Co., Inc., elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 3:1) under dannelse av 240 mg produkt.

Strukturen av denne forbindelse ble bekreftet ved følgende data.

[a]<23> = +67,73° (C = 3,36 CHC13).

D

IR (væskefilmmetode): 3350, 2950, 2920, 2860, 1740, 1595, 1440, 1360, 1295, 1250, 1190, 1160, 965, 925, 885, 860, 835, 745 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,90 (6 H, m), 1,15 (1 H, m), 1,20-1,60 (6 H, m), 1,90 (1 H, m), 2,35 (1 H, q, J = 8,3 Hz), 2,65 (2 H, m), 2,88 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 3,40 (1 H, t, J = 8,8 Hz), 3,65 (3 H, s), 3,88 (1 H, dd, J = 14,1 Hz, 6,8 Hz), 4,20 (1 H, dd, J = 15,6 Hz, 1,0 Hz,), 5,08 (1 H, m), 5,52 (1 H, dd, J = 15,1 Hz, 7,3 Hz), 5,60 (1 H, dd, J = 15,1 Hz, 8,3 Hz), 6,73 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,92 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 7,3 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 402 (M<+>).

Eksempel 11

17-(S)-methyl-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (54)

I 17 ml methanol ble oppløst 160 mg 17-(S)-methyl-2, 5, 6, 7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, hvorpå 4,45 ml 1 N natriumhydroxyd ble tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt i 18 timer under argonatmosfære ved romtemperatur. Den således erholdte reaksjonsblanding ble konsentrert, og residuet ble avkjølt i isvann. Til residuet ble tilsatt 4,45 ml 1 N saltsyre til pH 4, og den resulterende blanding ble ekstrahert tre ganger med ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket én gang med 5 ml hver av vann og saltvann, ble tørket og konsentrert under dannelse av 120 mg forbindelse. Denne forbindelse ble omkrystallisert fra ethylacetat-n-hexan under dannelse av 90 mg ren forbindelse.

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

[a]23 = +72,88° (C = 2,32, CHC13).

D

Sm.p. 61-63°C.

IR (KBr-metode): 3650-2200, 1705, 1595, 1450, 1420, 1345, 1305, 1270, 1205, 1150, 1080, 1025, 975, 950, 925, 862, 745 cn<f>

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,90 (6 H, m), 1,15 (1 H, m), 1,20-1,55 (6 H, m), 1,90 (1 H, m), 2,30 (1 H, q, J = 8,3 Hz), 2,62 (3 H, m), 2,85 (2 H, m), 3,35 (1 H, t, J = 8,8 Hz), 3,83 (1 H, dd, J = 15,2 Hz, 6,4 Hz), 4,17 (1 H, dd, J = 14,2 Hz, 6,9 Hz), 5,04 (1 H, m), 5,45 (1 H, dd, J = 15,1, 7,3 Hz), 5,55 (1 H, dd, J = 15,1 Hz, 8,8 Hz), 6,71 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,86 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 6,90 (1 H, d, J = 7,3 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 388 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C23<M>3205, M+) : 388,2250

Funnet (M<+>) : 388,2240.

Eksempel 12

15-cyklopentyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester (55) og 15-epimer derav (56)

I 10 ml methanol ble oppløst 1,10 g 15-cyklopentyl-15-OXO-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat, hvorpå 1,45 g ceriumkloridheptahydrat ble tilsatt. Til blandingen ble tilsatt 98,0 mg natriumborhydrid under avkjøling i isvann og under omrøring, og den resulterende blanding ble omrørt i 15 min. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 10 ml mettet, vandig natriumhydrogencarbonatløsning, og den resulterende blanding ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 50 ml vann, og den resulterende blanding ble ekstrahert tre ganger med 50 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 1,09 g av et oljeaktig produkt. Det således erholdte oljeaktige produkt ble oppløst i 10 ml vannfri methanol. Til denne løsning ble tilsatt 104 pl 4,89 N natriummethoxyd, og den resulterende blanding ble omrørt i 2,5 timer under argonatmosfære ved romtemperatur. pH på den således erholdte reaksjonsblanding ble justert til 4 ved tilsetning av eddiksyre. Etter konsentrering av blandingen ble 50 ml vann tilsatt, og den resulterende blanding ble ekstrahert tre ganger med 30 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med mettet, vandig natriumhydrogencarbonat-løsning, vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 980 mg av et oljeaktig produkt. Det således erholdte oljeaktige produkt ble renset ved kolonnekromatografi (Lobar-kolonne, kommersielt tilgjengelig fra Merck & Co., Inc., elueringsmiddel: ethylacetatcyklohexan = 6:1) under dannelse først av 171 mg (utbytte på 17 %) 15-cyklopentyl-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-f enylen PGI2-methylester med lav polaritet. 429 mg (utbytte på 44 %) 15-cyklopentyl-2,5, 6,7,16,17,18,19,20-nona-nor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester med høy polaritet ble deretter erholdt.

Strukturene av disse produkter ble bekreftet ved følgende data.

15-cyklopentyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

Sm.p. 114,0-116,0°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat:n-hexan = 1:2)..

IR (KBr-metode): 3390, 3300, 2950, 2860, 1740, 1590, 1480, 1450, 1440, 1420, 1370, 1350, 1330, 1300, 1260, 1250, 1240, 1200, 1190, 1180, 1160, 1120, 1100, 1070, 1020, 980, 960, 910, 880, 860, 840, 820, 780, 750, 620, 600, 580, 520, 500 cm'<1>. NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,21-1,32 (1 H, bs), 1,33-1,45 (1 H, bs), 1,52-1,75 (5 H, m), 1,77-1,88 (1 H, bs), 1,92-2,05 (2 H, m), 2,42 (1 H, dd, J = 15,9 Hz, 8,1 Hz), 2,59-2,72 (3 H, m), 2.85- 2,94 (2 H, m), 3,43 (1 H, t, J = 8,5 Hz), 3,66 (3 H, s), 3.86- 3,95 (2 H, m), 5,07-5,15 (1 H, m), 5,56-5,68 (2 H, m), 6,76 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,93-7,02 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 386 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C23H3005, M+) : 386,2097

Funnet (M<+>) : 386,2070. 15-cyklopentyl-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

Sm.p. 105,5-116,0°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat ).

IR (KBr-metode): 3500, 3280, 3180, 2950, 2900, 2870, 1720, 1705, 1670, 1600, 1500, 1480, 1450, 1400, 1410, 1350, 1310, 1300, 1270, 1250, 1210, 1200, 1150, 1110, 1090, 1060, 1030, 1005, 990, 970, 940, 900, 880, 860, 830, 780, 740, 700, 670, 620, 600, 550, 520, 500, 470 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,23-1,33 (1 H, bs), 1,35-1,46 (1 H, bs), 1,51-1,72 (5 H, m), 1,77-1,88 (1 H, bs), 1,95-2,08 (2 H, m), 2,47-2,55 (1 H, m), 2,85-2,94 (2 H, m), 3,50 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 3,66 (3 H, s), 3,92-3,99 (2 H, m), 5,12-5,19 (1 H, m), 5,65-5,76 (2 H, m), 6,77 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 6,96-7,06 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 386 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C23H3005, M+) : 386,2097

Funnet (M<+>) : 386,2098.

Eksempel 13

15-cyklopentyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (57)

I 5 ml methanol ble oppløst 122 mg 15-cyklopentyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 1,5 ml 1 N natriumhydroxyd, og den resulterende blanding ble omrørt over natten ved romtemperatur. pH på den således erholdte reaksjonsblanding ble justert til 4 ved tilsetning av 1 N saltsyre. Til blandingen ble tilsatt 30 ml vann, og den resulterende blanding ble ekstrahert tre ganger med 30 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 114 mg (utbytte på 97 %) 15-cyklopentyl-2, 5, 6, 7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 som et rent produkt.

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

Sm.p. 151,0-152,5°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: aceton:n-hexan = 5:7).

IR (KBr-metode): 3400, 3300, 3050, 2950, 2860, 1720, 1705, 1690, 1600, 1480, 1450, 1410, 1370, 1350, 1330, 1300, 1290, 1260, 1250, 1240, 1210, 1190, 1160, 1120, 1100, 1080, 1020, 1000, 980, 960, 910, 895, 860, 840, 820, 780, 770, 740, 700, 620, 600, 560, 520, 505 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,85-0,94 (1 H, m), 1,22-1,35 (2 H, m), 1,35-1,47 (1 H, m), 1,51-1,73 (5 H, m), 1,77-1,87 (1 H, bs), 1,93-2,06 (2 H, m), 2,45 (1 H, dd, J = 14,9 Hz, 7,1 Hz), 2,57-2,76 (3 H, m), 2,84-2,99 (2 H, m), 3,45 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 3,88-3,97 (2 H, m), 5,08-5,16 (1 H, m), 5,58-5,70 (2 H, m), 6,76 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,94-7,02 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 372 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C22H2805, M<+>) : 372,1937

Funnet (M<+>) : 372,1944.

Eksempel 14

15-cyklohexyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester (58) og 15-epimer derav (59)

I 10 ml methanol ble oppløst 1,04 g 15-cyklohexyl-15-oxo-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat, hvorpå 1,32 g ceriumkloridheptahydrat ble tilsatt. Til blandingen ble tilsatt 90 mg natriumborhydrid under omrøring og under avkjøling i isvann, og den resulterende blanding ble omrørt i 15 min. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 10 ml mettet, vandig natrium-hydrogencarbonatløsning, og den resulterende blanding ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 50 ml vann, og den resul-terende blanding ble ekstrahert tre ganger med 50 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 1,01 g av et oljeaktig produkt. Det således erholdte oljeaktige produkt ble oppløst i 10 ml vannfri methanol. Til denne løsning ble tilsatt 88 ul 5,22 N natriummethoxyd, og den resulterende blanding ble omrørt i 2,5 timer under argonatmosfære ved romtemperatur. pH på den således erholdte reaksjonsblanding ble justert til 4 ved tilsetning av eddiksyre. Etter konsentrering av blandingen ble 50 ml vann tilsatt, og den resulterende blanding ble ekstrahert tre ganger med 30 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med mettet, vandig natriumhydrogencarbonat-løsning, vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 912 mg av et oljeaktig produkt. Det således erholdte oljeaktige produkt ble renset ved kolonnekromatografi (Lobar-kolonne, kommersielt tilgjengelig fra Merck & Co., Inc., elueringsmiddel:ethylacetat: cyklohexan = 6:1) under dannelse først av 390 mg (utbytte på 43 %) 15-cyklohexyl-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-f enylen PGI2-methylester med lav polaritet. 439 mg (utbytte på 48 %) 15-cyklohexyl-2,5,6,7,16,17,18,19, 20-nona-nor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester med høy polaritet ble deretter erholdt.

Strukturene av disse produkter ble bekreftet ved følgende data.

15-cyklohexyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

Sm.p. 114,5-115,5°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat :n-hexan = 5:4).

IR (KBr-metode): 3390, 2910, 2850, 1725, 1590, 1480, 1440, 1365, 1340, 1320, 1300, 1280, 1260, 1250, 1230, 1200, 1180, 1150, 1140, 1110, 1095, 1065, 1040, 1020, 990, 975, 950, 890, 860, 830, 820, 800, 795, 750, 740, 700, 620, 600, 560, 510, 490 cm-<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,94-1,07 (2 H, m), 1,10-1,32 (3 H, m), 1,35-1,48 (1 H, bs), 1,54-1,92 (5 H, m), 1,93-2,05 (1 H, m), 2,39-2,48 (1 H, m), 2,60-2,72 (3 H, m), 2,84-2,96 (2 H, m), 3,44 (1 H, t, J = 8,5 Hz), 3,66 (3 H, s), 3,83-3,96 (2 H, m), 5,12 (1 H, dd, J = 14,2, 7,3 Hz), 5,55-5,69 (2 H, m), 6,76

(1 H, t, J = 7,6 Hz), 6,94-7,02 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 400 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C24H3205, M+) : 400,2250

Funnet (M<+>) : 400,2237. 15-cyklohexyl-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

Sm.p. 107,0-108,0°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat :n-hexan = 3:1).

IR (KBr-metode): 3300, 2980, 2920, 2850, 1735, 1600, 1480, 1450, 1420, 1360, 1350, 1330, 1310, 1260, 1220, 1210, 1180, 1160, 1130, 1095, 1080, 1065, 1050, 1040, 1000, 975, 960, 910, 890, 870, 860, 840, 815, 790, 780, 765, 745, 660, 560, 530, 500, 490 cm'<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,95-1,08 (2 H, m), 1,08-1,32 (3 H, m), 1,37-1,48 (1 H, bs), 1,64-1,92 (5 H, m), 1,96-2,05 (1 H, m), 2,46-2,55 (1 H, m), 2,57-2,72 (3 H, m), 2,83-2,96 (2 H, m), 3,49 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 3,66 (3 H, s), 3,86-3,98 (2 H, m), 5,11-5,19 (1 H, m), 5,60-5,72 (2 H, m), 6,77 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 7,3 Hz). Masse (EI-metode, m/e): 400 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C24H3205, M+) : 400,2250

Funnet (M<+>) : 400,2263.

Eksempel 15

15-cyklohexyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-f enylen PGI2-methylester (60)

I 10 ml methanol ble oppløst 96,2 mg 15-cyklohexyl-2, 5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat. Til denne løsning ble tilsatt 2,0 ml 1 N natriumhydroxyd, og den resulterende blanding ble omrørt over natten ved romtemperatur. pH på den således erholdte reaksjonsblanding ble justert til 4 ved tilsetning av 1 N saltsyre. Til blandingen ble tilsatt 30 ml vann, og den resulterende blanding ble ekstrahert tre ganger med 30 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med vann og saltvann og konsentrert under dannelse av 187 mg (utbytte på 99 %) 15-cyklohexyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 som et rent produkt.

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

Sm.p. 125,5-127,0°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: aceton:n-hexan = 10:1).

IR (KBr-metode): 3410, 2920, 2850, 1700, 1600, 1480, 1450, 1405, 1370, 1345, 1310, 1260, 1220, 1190, 1169, 1120, 1100, 1075, 1030, 1000, 980, 960, 890, 860, 765, 740, 700, 650, 600 cm-1.

NMR (400 MHz, DMS0-d6, 6): 0,92-1,07 (2 H, m), 1,10-1,32 (3 H, m), 1,34-1,45 (1 H, m), 1,62-1,82 (4 H, m), 1,87-1,99 (2 H, m), 2,27-2,38 (1 H, m), 2,57-2,73 (3 H, m), 2,81-2,93 (2 H, m), 3,39 (1 H, t, J = 9,0 Hz), 3,75-3,89 (2 H, m), 5,09 (1 H, dd, J = 15,1, 7,3 Hz), 5,52-5,63 (2 H, m), 6,74 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,95 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 7,3 Hz). Masse (EI-metode, m/e): 386 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C23H3005, M+) : 386,2013

Funnet (M<+>) : 386,2064.

Eksempel 16

16-cyklohexyl-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester (6_1) og 15-epimer derav (62)

I 60 ml methanol ble oppløst 1,17 g (2,58 mmol) 16-cyklohexyl-15-oxo-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat. Under omrøring og under avkjøling i isvann ble 964 mg (2,58 mmol) ceriumkloridheptahydrat oppløst i denne løsning, hvorpå 147 mg (3,87 mmol) natriumborhydrid ble tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt i 10 min. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 20 ml mettet, vandig natriumhydrogencarbonatløs-ning, og den resulterende blanding ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 30 ml vann og 100 ml ethylacetat, og blandingen ble filtrert. Bunnfallet ble vasket tre ganger med 30 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket én gang med 30 ml hver av vann og saltvann, ble tørket over vann-fritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 1,14 g av et oljeaktig produkt. Det således erholdte oljeaktige produkt ble oppløst i 250 ml vannfri methanol. Til denne løsning ble tilsatt 0,12 ml (0,63 mmol) 5,22 N natriummethoxyd under argonatmosfære og under omrøring ved romtemperatur, og den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 0,05 ml eddiksyre, og blandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 20 ml vann, og den resulterende blanding ble ekstrahert to ganger med 50 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket én gang med 20 ml hver av vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble renset ved kolonnekromatografi

(Lobar-kolonne, kommersielt tilgjengelig fra Merck & Co., Inc., elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 2:1) under dannelse først av 494 mg (utbytte på 47,7 %) 16-cyklohexyl-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester med lav polaritet. 421 mg (utbytte på 40,7 %) 16-cyklohexyl-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ble erholdt fra høypolare fraksjoner.

Strukturene av disse produkter ble bekreftet ved følgende data.

16-cyklohexyl-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

Sm.p. 94,8-95,5°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat: n-hexan = 2:1).

IR (KBr-metode): 3370, 2920, 2840, 1730, 1595, 1440, 1340, 1325, 1290, 1250, 1185, 1170, 1150, 1090, 1080, 1030, 1010, 960, 885, 830, 785, 760, 740, 615 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,9-1,85 (15 H, m), 1,98 (1 H, ddd, J = 4,9, 8,5, 13,7 Hz), 2,42 (1 H, q, J = 8,5 Hz), 2,6-2,7 (3 H, m), 2,85-2,95 (2 H, m), 3,43 (1 H, t, J = 8,5 Hz), 3,66 (3 H, s), 3,92 (1 H, dt, J = 5,9, 8,5 Hz), 4,24 (1 H, q, J = 6,5 Hz), 5,12 (1 H, ddd, J = 4,9, 7,3, 8,5 Hz), 5,58 (1 H, dd, J = 6,5, 15,2 Hz), 5,64 (1 H, dd, J = 8,5, 15,2 Hz), 6,76 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 7,3 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 414 (M<+>).

16-cyklohexyl-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

Sm.p. 77,2-78,5°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat :n-hexan = 2:1).

IR (KBr-metode): 3350, 2920, 2850, 1735, 1600, 1480, 1450, 1420, 1365, 1350, 1260, 1220, 1210, 1180, 1165, 1090, 1070, 1040, 1000, 970, 950, 930, 865, 845, 780, 770, 745,

660 cm-<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,9-1,9 (15 H, m), 2,02 (1 H, ddd, J 4,9, 7,8, 13,7 Hz), 2,45-2,55 (1 H, m), 2,55-2,7 (3 H, m), 2,85-3,0 (2 H, m), 3,5 (1 H, t, J = 8,4 Hz), 3,66 (3 H, s), 3,9-4,0 (1 H, m), 4,2-4,3 (1 H, m), 5,16 (1 H, ddd, J = 4,9, 7,3, 8,4 Hz), 5,6-5,75 (2 H, m), 6,77 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 7,3 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 414 (M<+>).

Eksempel 17 16-cyklohexyl-2,5,6,7,17,18,19, 20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (63)

I 25 ml methanol ble oppløst 317 mg (0,77 mmol) 16-cyklohexyl-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 6,2 ml

(6,13 mmol) 0,986 N natriumhydroxyd under omrøring og under avkjøling, og den resulterende blanding ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 6,2 ml (6,2 mmol) 1 N saltsyre, og blandingen ble konsentrert. Til det således erholdte residuum ble tilsatt 20 ml vann, og det resulterende materiale ble ekstrahert to ganger med 50 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket én gang med 10 ml hver av vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble omkrystallisert fra 1,0 ml ethylacetat og fra 0,5 ml n-hexan under dannelse av 234 mg (utbytte på

76,3 %) 16-cyklohexyl-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 som fargeløse krystaller.

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følg-ende data.

Sm.p. 135,5-136,8°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: aceton:n-hexan = 2:1).

IR (KBr-metode): 3380, 2920, 2840, 1720, 1695, 1590, 1435, 1400, 1320, 1270, 1185, 1150, 1075, 1025, 955, 880, 850, 820, 755, 735, 610 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,9-1,85 (13 H, m), 1,95 (1 H, ddd, J = 5,0, 8,6, 14,1 Hz), 2,36 (1 H, q, J = 8,6 Hz), 2,55-2,8 (3 H, m), 2,8-3,0 (2 H, m), 3,39 (1 H, t, J = 8,6 Hz), 3,88 (1 H, dt, J = 6,1, 8,6 Hz), 4,21 (1 H, q, J = 6,9 Hz), 5,09 (1 H, ddd, J = 5,0, 7,3, 8,6 Hz), 3,5-5,2 (2 H, m), 5,53 (1 H, dd, J = 6,9, 15,3 Hz), 5,59 (1 H, dd, J = 8,6, 15,3 Hz), 6,74 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,93 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 7,3 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 400 (M<*>).

Eksempel 18 16-cyklohexyl-15-epi-2,5, 6, 7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (64)

I 30 ml methanol ble oppløst 368 mg (0,89 mmol) 16-cyklohexyl-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 7,2 ml (7,11 mmol) 0,986 N natriumhydroxyd under omrøring og under avkjøling, og den resulterende blanding ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 7,2 ml (7,2 mmol) 1 N saltsyre, og blandingen ble konsentrert. Til det således erholdte residuum ble tilsatt 20 ml vann, og det resulterende materiale ble ekstrahert to ganger med 50 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket én gang med 10 ml hver av vann og mettet saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble omkrystallisert fra 1 ml ethylacetat og fra 0,5 ml n-hexan under dannelse av 274 mg (utbytte på 77 %) 16-cyklohexyl-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 som fargeløse krystaller.

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

Sm.p. 119,7-120,9°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: aceton:n-hexan = 2:1).

IR (KBr-metode): 3300, 2950, 2840, 1720, 1650, 1590, 1470, 1440, 1380, 1340, 1250, 1210, 1180, 1135, 1080, 1050, 1035, 990, 960, 935, 915, 890, 850, 825, 780, 740, 635, 610 cm"<1>. NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,8-1,85 (13 H, m), 1,99 (1 H, ddd, J = 4,9, 8,1, 15,7 Hz), 2,4-2,5 (1 H, m), 2,55-2,8 (3 H, m), 2,8-3,0 (2 H, m), 3,47 (1 H, t, J = 8,4 Hz), 3,94 (1 H, dt, J = 5,9, 8,1 Hz), 4,2-4,3 (1 H, m), 4,5-5,0 (2 H, m), 5,13 (1 H, ddd, J = 4,9, 7,3, 8,4 Hz), 5,6-5,75 (2 H, m), 6,76 (1 H, t, J = 7,3, Hz), 6,95-7,05 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 400 (M<+>).

Eksempel 19 17-cyklohexyl-16,16-dimethyl-2, 5, 6, 7,18,19,20-hepta-nor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester (65) og 15-epimer derav (66)

I 20 ml methanol ble oppløst 1,3262 g (2,67 mmol) 17-cyklohexyl-16,16-dimethyl-15-oxo-2, 5, 6,7,18,19, 20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat, hvorpå 1,194 g (3,20 mmol) ceriumtrikloridheptahydrat ble oppløst deri. Under omrøring og under avkjøling i isvann ble 56,2 mg (1,34 mmol) natriumborhydrid tilsatt blandingen. Etter omrøring av den resulterende blanding i 10 min. ble 25 ml mettet, vandig natriumhydrogencarbonatløsning tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt i 10 min. ved romtemperatur. Den således erholdte reaksjonsblanding ble filtrert under sug gjennom celitt, og residuet ble vasket med 200 ml ethylacetat. Etter konsentrering av filtratet ble det således erholdte residuum ekstrahert tre ganger med 20 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 50 ml saltvann, ble tørket over 15 g vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 1,4202 g av et oljeaktig produkt.

Det således erholdte oljeaktige produkt ble underkastet azeotrop destillasjon med benzen, og det resulterende materiale ble oppløst i 20 ml vannfri methanol. Til denne løs-ning ble tilsatt 0,05 ml (0,267 mmol) 5,22 N natriummethoxyd, og den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer under argonatmosfære ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 0,1 ml eddiksyre. Etter konsentrering av blandingen ble 15 ml vann tilsatt residuet, og det resulterende materiale ble ekstrahert tre ganger med 15 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 40 ml saltvann, ble tørket over 15 g vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 1,3177 g av et oljeaktig produkt. Det således erholdte oljeaktige produkt ble renset ved kolonnekromatografi (silicagel, elueringsmiddel: ethylacetat: cyklohexan = 1:1) under dannelse først av 558,0 mg (1,22 mmol) 17-cyklohexyl-16,16-dimethyl-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester med lav polaritet (utbytte på 46 %). Dette produkt ble omkrystallisert fra ethylacetat/cyklohexan (1:1) under dannelse av fargeløse, nålformede krystaller. 565,6 mg (1,24 mmol) 17-cyklohexyl-16,16-dimethyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ble deretter erholdt fra høypolare fraksjoner (utbytte på 47 %). Dette produkt ble omkrystallisert fra ethylacetat/cyklohexan (1:1) under dannelse av fargeløse, nålformede krystaller.

Strukturene av disse produkter ble bekreftet ved følgende data.

17-cyklohexyl-16,16-dimethyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

Sm.p. 107-107,5°C.

IR (KBr-metode): 3350, 2920, 2850, 1732, 1592, 1441, 1361, 1330, 1292, 1263, 1190, 1168, 1095, 1088, 1031, 1014, 992, 965, 950, 884, 860, 743, 615 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,90 (3 H, s), 0,92 (3 H, s), 0,95-1,42 (8 H, m), 1,55-1,84 (7 H, m), 1,94-2,03 (1 H, m), 2,41-2,52 (1 H, m), 2,58-2,71 (3.H, m), 2,85-2,96 (2 H, m), 3,47 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 3,66 (3 H, s), 3,81-3,86 (1 H, m), 3,92-3,97 (1 H, m), 5,11-5,20 (1 H, m), 5,61-5,72 (2 H, m), 6,76 (1 H, t, J = 7,33 Hz), 6,95-7,01 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 456 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C28H40O5, M*) : 456,2876

Funnet (M<+>) : 456,2845. 17-cyklohexyl-16,16-dimethyl-15-epi-2, 5, 6, 7,18,19, 20-heptanor-4, 8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

Sm.p. 108,5-109°C.

IR (KBr-metode): 3300, 2910, 2850, 1725, 1660, 1590, 1439, 1360, 1339, 1303, 1265, 1220, 1192, 1182, 1144, 1055, 1019, 980, 952, 891, 863, 835, 806, 760, 740, 700, 615 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,90 (3 H, s), 0,92 (3 H, s), 0,96-I, 42 (8 H, m), 1,48-1,78 (7 H, m), 1,98-2,05 (1 H, m), 2,51-2,57 (1 H, m), 2,59-2,72 (3 H, m), 2,84-2,97 (2 H, m), 3,51 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 3,66 (3 H, s), 3,84-3,99 (1 H, m), 3,93-4,00 (1 H, m), 5,12-5,19 (1 H, m), 5,63-5,77 (2 H, m), 6,77 (1 H, t, J = 7,33 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 7,33 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 7,33 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 456 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C28H40O5, M+) : 456,2876

Funnet (M<+>) : 456,2904.

Eksempel 20

17-cyklohexyl-16,16-dimethyl-2, 5, 6, 7,18,19,20-hepta-nor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 ( 67 )

I 10 ml methanol ble oppløst 330 mg (0,724 mmol) 17-cyklohexyl-16,16-dimethyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 2 ml (2,17 mmol) 1,06 N vandig natriumhydroxydløsning, og den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer under argonatmosfære ved romtemperatur. Etter konsentrering av den således erholdte reaksjonsblanding ble 3 ml 1 N saltsyre tilsatt og deretter 10 ml vann. Den resulterende blanding ble ekstrahert tre ganger med 10 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 20 ml mettet saltvann, ble tørket over 10 g vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 320,0 mg (0,724 mmol) 17-cyklohexyl-16,16-dimethyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 som et rent produkt (kvanti-tativt utbytte). Dette produkt ble omkrystallisert fra ethylacetat/hexan (1:1) under dannelse av fargeløse, nålformede krystaller.

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

Sm.p. 154,5-155,5°C.

IR (KBr-metode): 3400 (3650-2200), 2916, 2850, 1691, 1591, 1445, 1341, 1282, 1260, 1195, 1062, 1019, 990, 958, 921, 882, 853, 823, 804, 782, 763, 743 cm"<1>.

NMR (400 MHz, 10 % DMSO-d5-CDCl3, 6): 0,89 (3 H, s), 0,92 (3 H, s), 0,94-1,43 (8 H, m), 1,59-1,79 (5 H, m), 1,88-1,99 (1 H, m), 2,31-2,39 (1 H, m), 2,58-2,72 (3 H, m), 2,84-2,93 (2 H, m), 3,37-3,42 (1 H, m), 3,77 (1 H, d, J = 7,82 Hz), 3,82-3,89

(1 H, m), 3,5-4,3 (3 H, brs), 5,07-5,16 (1 H, m), 5,56-5,68 (2 H, m), 6,74 (1 H, t, J = 7,32 Hz), 6,95 (1 H, d, J = 7,32 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 7,32 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 442 (M<*>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C27H3805, M+) : 442,2719

Funnet (M<+>) : 442,2721.

Eksempel 21

17-cyklohexyl-16,16-dimethyl-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (68)

I 10 ml methanol ble oppløst 332 mg (0,728 mmol) 17-cyklohexyl-16,16-dimethyl-15-epi-2,5,6, 7,18,19, 20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 2 ml (2,18 mmol) 1,06 N vandig natriumhydroxydløsning, og den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer under argonatmosfære ved romtemperatur. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble 3 ml 1 N saltsyre tilsatt og deretter 10 ml vann. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med 10 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 20 ml saltvann, ble tørket over 10 g vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 321,4 mg (0,728 mmol) 17-cyklohexyl-16,16-dimethyl-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 som et rent produkt. Denne forbindelse ble omkrystallisert fra THF/cyklohexan (1:1) under dannelse av farge-løse, nålformede krystaller.

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

Sm.p. 163-164,5°C.

IR (KBr-metode): 3300 (3700-2200), 2910, 2850, 1698, 1591, 1442, 1361, 1335, 1256, 1184, 1145, 1093, 1061, 1015, 994, 961, 890, 861, 742 cm"<1>.

NMR (400 MHz, 10 % DMSO-d6-CDCl3, 6): 0,91 (3 H, s), 0,93 (3 H, s), 0,94-1,43 (8 H, m), 1,57-1,77 (5 H, m), 1,93-2,02 (1 H, m), 2,40-2,50 (1 H, m), 2,58-2,69 (3 H, m), 2,83-2,92 (2 H, m), 3,47 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 3,83-3,86 (1 H, m), 3,92-3,98 (1 H, m), 3,8-4,6 (3 H, brs), 5,10-5,18 (1 H, m), 5,69-5,80 (2 H, m), 6,75 (1 H, t, J = 7,33 Hz), 6,97-7,02 (2 H, m).

Masse (ET-metode, m/e): 442 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C27H2805, M+) : 442,2719

Funnet (M<+>) . : 442,2726.

Eksempel 22

15-fenyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester (69) og 15-epimer derav (70)

I 40 ml methanol ble oppløst 1,9953 g 15-fenyl-15-oxo-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat, hvorpå 2,571 g ceriumkloridheptahydrat ble oppløst deri. Til denne løsning ble tilsatt 209 mg natriumborhydrid under omrøring og under avkjøling i isvann, og den resulterende blanding ble omrørt i 10 min. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 20 ml mettet, vandig natriumhydrogencarbonatløsning, og den resulterende blanding ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 50 ml vann, og den resulterende blanding ble ekstrahert tre ganger med 40 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket én gang med 60 ml hver av vann og saltvann, ble tørket over vann-fritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 2,0855 g oljeaktig produkt. Det således erholdte residuum ble oppløst i 20 ml methanol. Til denne løsning ble tilsatt 0,04 ml 4,89 N natriummethoxyd, og det resulterende materiale ble omrørt i 15 min. ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 0,1 ml eddiksyre. Etter konsentrering av blandingen ble 40 ml vann tilsatt residuet, og det resulterende materiale ble ekstrahert tre ganger med 40 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 100 ml hver av vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 1,6987 g av et oljeaktig produkt. Det således erholdte oljeaktige produkt ble renset ved kolonnekromatografi (Lobar-kolonne, type B, kommersielt tilgjengelig fra Merck & Co., Inc., elueringsmiddel: ethylacetat : cyklohexan = 6:1) under dannelse først av 733,9 mg (utbytte på 40,5 %) 15-fenyl-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nona-nor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester med lav polaritet. Deretter ble 774,8 mg (utbytte på 42,8 %) 15-fenyl-2,5,6,7,-16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester erholdt fra høypolare fraksjoner.

Strukturene av disse produkter ble bekreftet ved følgende data.

15-fenyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

Sm.p. 117,5-118°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat :cyklohexan = 2:1).

IR (KBr-metode): 3255, 2902, 1730, 1590, 1446, 1424, 1360, 1260, 1224, 1198, 1164, 1105, 1064, 1038, 1005, 988, 956, 921, 884, 860, 786, 763, 754, 743, 703, 554 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,95-2,02 (1 H, m), 2,34-2,35 (1 H, m), 2,40-2,42 (1 H, m), 2,43-2,52 (1 H, m), 2,58-2,68 (3 H, m), 2,82-2,93 (2 H, m), 3,47 (1 H, t, J = 8,43 Hz), 3,65 (3 H, s), 3,93-4,00 (1 H, m), 5,08-5,17 (1 H, m), 5,23-5,28 (1 H, m), 5,75-5,87 (2 H, m), 6,71 (1 H, t, J = 7,33 Hz), 6,88 (1 H, d, J = 7,33 Hz), 6,95 (1 H, d, J = 7,33 Hz), 7,27-7,41 (5 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 394 (M<*>).

15-fenyl-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

Sm.p. 119,5°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat: cyklohexan = 5:1).

IR (KBr-metode): 3320, 2951, 2948, 2930, 2905, 1738, 1690, 1619, 1442, 1359, 1290, 1263, 1245, 1193, 1148, 1070, 972, 959, 926, 864, 859, 840, 768, 746, 709, 626 cm'<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,80-1,82 (1 H, m), 1,98-2,08 (2 H, m), 2,51-2,69 (4 H, m), 2,83-2,94 (2 H, m), 3,53 (1 H, t, J = 8,24 Hz), 3,65 (3 H, s), 3,95-4,01 (1 H, m), 5,13-5,18 (1 H, m), 5,24-5,27 (1 H, m), 5,77-5,89 (2 H, m), 6,74 (1 H, t, J = 7,33 Hz), 6,95-6,98 (2 H, m), 7,28-7,41 (5 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 394 (M<+>).

Eksempel 23 15-fenyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester (71)

I 14 ml methanol ble oppløst 304,4 mg 15-fenyl-2, 5,6,-7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 3,86 ml 1 N natriumhydroxyd, og den resulterende blanding ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 3,86 ml 1 N saltsyre og deretter 70 ml vann, og den resulterende blanding ble ekstrahert tre ganger med 40 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket én gang med 70 ml hver av vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 292,4 mg (utbytte på 100 %) av forbindelsen som et rent produkt.

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

Sm.p. 124-125°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat: cyklohexan = 2:1).

IR (KBr-metode): 3410 (3660-2100), 2960, 2930, 1695, 1590, 1442, 1298, 1243, 1208, 1184, 1107, 1068, 1035, 1002, 951, 858, 742, 698 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,98-2,05 (1 H, m), 2,50-2,77 (5 H, m), 2,81-2,97 (3 H, m), 3,49 (1 H, t, J = 8,06 Hz), 3,96-4,01 (1 H, m), 5,10-5,15 (1 H, m), 5,23-5,27 (1 H, m), 5,75-5,87 (2 H, m), 6,71 (1 H, t, J = 7,33 Hz), 6,95 (1 H, d, J = 7,33 Hz), 6,90 (1 H, d, J = 7,33 Hz), 7,27-7,41 (5 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 380 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C23H2405, M<+>) : 380,1624

Funnet (M<+>) : 380,1617.

Eksempel 24

16-fenyl-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester (72) og 15-epimer derav (73)

I 50 ml methanol ble oppløst 1,30 g (2,90 mmol) 16-fenyl-15-oxo-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat. I denne løsning ble 1,41 g

(3,77 mmol) ceriumkloridheptahydrat oppløst, og blandingen ble avkjølt til 0°C. Til blandingen ble tilsatt 132 mg (3,48 mmol) natriumborhydrid. Etter omrøring av blandingen i 10 min. ved en temperatur på 0°C ble det til den erholdte reaksjonsblan-

ding tilsatt 15 ml mettet, vandig natriumhydrogencarbonat-løsning, og den resulterende blanding ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 30 ml ethylacetat, og bunnfallet ble fjernet ved filtrering. Bunnfallet ble vasket tre ganger med ethylacetat, og filtratene ble kombinert, vasket med vann og mettet saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under dannelse av 1,32 g av et oljeaktig produkt. Det således erholdte oljeaktige produkt ble oppløst i 20 ml vannfri methanol. Til denne løsning ble tilsatt 0,15 ml (0,74 mmol) 4,89 N natriummethoxyd, og den resulterende blanding ble omrørt i 1,5 time ved romtemperatur. pH på den således erholdte reaksjonsblanding ble justert til 7 ved tilsetning av eddiksyre. Etter konsentrering av blandingen ble residuet oppløst i ethylacetat, og denne løsning ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogencarbonatløsning og med saltvann, ble tørket og konsentrert under dannelse av 1,08 g av et oljeaktig produkt. Det således erholdte oljeaktige produkt ble renset ved kolonnekromatografi (Lobar-kolonne, type B, kommersielt tilgjengelig fra Merck & Co., Inc., elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 5:1) under dannelse først av 615 mg (utbytte på 52 %) 16-fenyl-15-epi-2,5,6, 7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester med lav polaritet. 393 mg (utbytte på 33 %) 16-fenyl-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ble deretter erholdt fra høy-polare fraksjoner.

Strukturene av disse produkter ble bekreftet ved følgende data.

16-fenyl-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

Sm.p. 127-127,5°C (ethylacetat).

IR (KBr-metode): 3300, 3040, 2975, 2940, 2910, 1730, 1600, 1480, 1455, 1440, 1370, 1330, 1310, 1265, 1185, 1155, 1100, 1070, 1045, 975, 950, 890, 860, 810, 790, 750, 700, 620, 530, 500 cm-<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,91 (1 H, ddd, J = 5,6, 8,8, 13,7 Hz), 2,33 (1 H, q, J = 8,8 Hz), 2,45 (1 H, br.s), 2,5-2,8

(4 H, m), 2,8-3,0 (4 H, m), 3,31 (1 H, t, J = 8,8 Hz), 3,66 (3 H, s), 3,80 (1 H, dt, J = 6,0, 8,8 Hz), 4,35 (1 H, q, J = 6,4 Hz), 5,05 (1 H, ddd, J = 5,6, 7,3, 8,8 Hz), 5,54 (1 H, dd, J =

8,8, 15,2 Hz), 5,60 (1 H, dd, J = 6,4, 15,2 Hz), 6,7-6,8 (2 H, m), 6,96 (1 H, dd, J = 1,5, 6,8 Hz), 7,15-7,4 (5 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 408 (M<+>).

16-fenyl-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

IR (væskefilmmetode): 3400, 3030, 2950, 1730, 1600, 1450, 1370, 1260, 1200, 1100, 1070, 1030, 865, 745, 700 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,76 (1 H, d, J = 4,4 Hz), 1,85 (1 H, d, J = 3,4 Hz), 1,95 (1 H, ddd, J = 5,2, 8,4, 13,7 Hz), 2,42 (1 H, q, J = 8,4 Hz), 2,5-2,9 (3 H, m), 2,8-3,0 (4 H, m), 3,41 (1 H, t, J = 8,4 Hz), 3,66 (3 H, s), 3,80 (1 H, dt, J = 5,9, 8,4 Hz), 4,39 (1 H, q, J = 6,1 Hz), 5,10 (1 H, ddd, J = 5,2, 7,3, 8,4 Hz), 5,59 (1 H, dd, J = 8,4, 15,6 Hz), 5,68 (1 H, dd, J = 6,1, 15,6 Hz), 6,76 (1 H, t, J = 7,1 Hz), 6,9-7,0 (2 H, m), 7,2-7,4 (5 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 408 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C25H2e05, <M+>) <:> 408,1915

Funnet (M<+>) : 408,1926.

Eksempel 25

16-fenyl-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (74)

I 15 ml methanol ble oppløst 248 mg (0,61 mmol) 16-fenyl-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 3 ml 1 N natriumhydroxyd, og den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Den således erholdte reaksjonsblanding ble konsentrert, og vann ble tilsatt residuet. pH på blandingen ble justert til 4 ved tilsetning av 1 N saltsyre, og det resulterende materiale ble ekstrahert tre ganger med ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med vann og saltvann, ble tørket og konsentrert under dannelse av 223 mg urene krystaller. De således erholdte urene krystaller ble omkrystallisert fra 3 ml ethylacetat under dannelse av 208 mg 16-fenyl-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (utbytte på 87 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

Sm.p. 153-153,8°C.

IR (KBr-metode): 3400, 3030, 2975, 2940, 1695, 1600, 1450, 1420, 1350, 1300, 1250, 1190, 1160, 1100, 1070, 1030, 1000, 970, 950, 880, 860, 830, 800, 750, 745, 700, 600, 540, 510 cm-1.

NMR (400 MHz, DMS0-d6, 6): 1,65 (1 H, ddd, J = 6,0, 9,9, 12,8 Hz), 2,09 (1 H, q, J = 7,4 Hz), 2,4-2,6 (3 H, m), 2,65-2,75 (3 H, m), 2,80 (1 H, dd, J = 6,8, 13,2 Hz), 3,2-3,5 (1 H, m), 3,6-3,8 (1 H, m), 4,15-4,3 (1 H, m), 4,7-4,9 (2 H, m), 5,0-5,1 (1 H, m), 5,49 (1 H, dd, J = 5,9, 15,2 Hz), 5,55 (1 H, dd, J = 7,4, 15,2 Hz), 6,6-6,7 (2 H, m), 6,9-7,0 (1 H, m), 7,1-7,3 (5 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 394 (M<+>).

Eksempel 26 16-fenyl-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (75)

I 20 ml methanol ble oppløst 372 mg (0,91 mmol) 16-fenyl-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 4,5 ml 1 N natriumhydroxyd, og den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Den således erholdte reaksjonsblanding ble konsentrert, og 5 ml vann ble tilsatt residuet. pH på blandingen ble deretter justert til 4 ved tilsetning av 1 N saltsyre, og den resulterende blanding ble ekstrahert tre ganger med ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med vann og saltvann, ble tørket og konsentrert under dannelse av 355 mg 16-fenyl-15-epi-2,5,6,-7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (utbytte på 99 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

Sm.p. 107-108°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat :cyklohexan).

IR (KBr-metode): 3260, 2975, 2940, 2860, 1725, 1650, 1600, 1450, 1390, 1355, 1330, 1260, 1230, 1185, 1140, 1090, 1060, 1040, 995, 965, 940, 890, 860, 785, 770, 750, 730, 695, 660, 620, 590, 570, 555, 520, 460 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,95 (1 H, ddd, J = 5,5, 7,9,

13,7 Hz), 2,42 (1 H, q, J = 7,9 Hz), 2,55 (1 H, dt, J = 7,9, 13,7 Hz), 2,6-2,8 (2 H, m), 2,8-3,0 (4 H, m), 3,42 (1 H, t, J = 7,9 Hz), 3,81 (1 H, q, J = 7,9 Hz), 4,39 (1 H, q, J = 6,1 Hz), 5,09 (1 H, dt, J = 5,5, 7,9 Hz), 5,57 (1 H, dd, J = 7,9, 1,5, 4 Hz), 5,66 (1 H, dd, J = 6,1, 15,4 Hz), 6,76 (1 H, t, J

= 7,7 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 7,15-7,4 (5 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 394 (M<+>).

Eksempel 27 17-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester (76.) og 15-epimer derav (77) I 60 ml methanol ble oppløst 1,15 g (2,49 mmol) 17-fenyl-15-oxo-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11 acetat. Under avkjøling i isvann og under omrøring ble 390 mg (2,49 mmol) ceriumkloridheptahydrat opp-løst i denne løsning, hvorpå 142 mg (3,74 mmol) natriumborhydrid ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt i 10 min. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 20 ml mettet, vandig natriumhydrogencarbonatløsning, og den resulterende blanding ble konsentrert. Til det således erholdte residuum ble tilsatt 30 ml vann og 100 ml ethylacetat, og det resulterende materiale ble filtrert. Bunnfallet ble vasket tre ganger med 30 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket én gang med 30 ml hver av vann og mettet saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 1,10 g av et oljeaktig produkt. Det således erholdte oljeaktige produkt ble deretter oppløst i 25 ml methanol. Under argonatmosfære og under omrøring ved romtemperatur ble 0,114 ml (0,59 mmol) 5,22 N natriummethoxyd tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 0,05 ml eddiksyre, og den resulterende blanding ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 20 ml vann, og det resulterende materiale ble ekstrahert to ganger med 50 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket én gang med 20 ml hver av vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble renset ved kolonnekromatografi (Lobar-kolonne, type B, kommersielt tilgjengelig fra Merck & Co., Inc., elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 2:1) under dannelse først av 432 mg (utbytte på 43,2 %) 17-fenyl-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester med lav polaritet. 383 mg (utbytte på 38,3 %) 17-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ble deretter erholdt fra høypolare fraksjoner.

Strukturene av disse produkter ble bekreftet ved følgende data.

17-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

Sm.p. 86,4-87,6°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat: n-hexan = 2:1).

IR (KBr-metode): 3400, 3020, 2925, 2850, 1730, 1595, 1470, 1440, 1365, 1260, 1230, 1180, 1150, 1090, 1070, 1020, 970, 950, 905, 860, 820, 740, 695 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,8-2,1 (4 H, m), 2,1-2,2 (1 H, m), 2,4-2,5 (1 H, m), 2,6-2,85 (5 H, m), 2,85-3,0 (2 H, m), 3,46

(1 H, t, J = 8,8 Hz), 3,66 (3 H, s), 3,8-4,0 (1 H, m), 4,1-4,2 (1 H, m), 5,13 (1 H, ddd, J = 5,4, 7,3, 8,8 Hz), 5,6-5,8 (2 H, m), 6,76 (1 H, t, J = 7,4 Hz), 6,98 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 7,1-7,4 (5 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 422 (M<+>).

17-fenyl-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

Sm.p. 71,8-72,7°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat :n-hexan = 2:1).

IR (KBr-metode): 3350, 3020, 2960, 2920, 2860, 1730, 1595, 1490, 1445, 1415, 1355, 1300, 1250, 1200, 1170, 1150, 1090, 1060, 1030, 965, 890, 855, 840, 760, 740, 715, 700 cm'<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,65-1,7 (1 H, m), 1,8-1,85 (1 H, m), 1,85-1,95 (2 H, m), 2,01 (1 H, ddd, J = 4,9, 8,3, 13,7 Hz), 2,45-2,55 (1 H, m), 2,6-2,85 (5 H, m), 2,85-3,0 (2 H, m), 3,49 (1 H, t, J = 8,5 Hz), 3,66 (3 H, s), 3,9-4,0 (1 H, m), 4,15-4,25 (1 H, m), 5,15 (1 H, ddd, J = 4,9, 7,3, 8,5 Hz), 5,65-5,75 (2 H, m), 6,77 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,95-7,05 (2 H, m), 7,2-7,4 (5 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 422 (M<+>).

Eksempel 28 17-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (78)

I 20 ml methanol ble oppløst 282 mg (0,668 mmol) 17-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 5,42 ml (5,35 mmol) 0,986 N natriumhydroxyd under avkjøling i isvann og under om-røring, og den resulterende blanding ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 5,5 ml (5,5 mmol) 1 N saltsyre, og blandingen ble konsentrert. Til det således erholdte residuum ble tilsatt 20 ml vann, og den resulterende blanding ble ekstrahert to ganger med 50 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket én gang med 10 ml hver av vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble omkrystallisert fra 1 ml ethylacetat og

fra 0,5 ml n-hexan under dannelse av 165 mg (utbytte på

60,5 %) 17-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 som fargeløse krystaller.

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

Sm.p. 122,6-123,1°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat :n-hexan = 2:1).

IR (væskefilmmetode): 3350, 3020, 2920, 1700, 1590, 1485, 1440, 1400, 1335, 1250, 1210, 1185, 1145, 1060, 1015, 995, 965, 880, 855, 830, 750, 695, 660 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,75-2,0 (3 H, m), 2,37 (1 H, q, J = 8,5 Hz), 2,55-2,8 (5 H, m), 2,8-3,0 (2 H, m), 3,38 (1 H, t, J = 8,5 Hz), 3,86 (1 H, dt, J = 6,3, 8,5 Hz), 4,13 (1 H, q, J = 6,5 Hz), 5,07 (1 H, ddd, J = 5,4, 7,3, 8,5 Hz), 4,0-5,2 (2 H, m), 5,5-5,65 (2 H, m), 6,74 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 6,94 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,15-7,35 (5 H, m). Masse (EI-metode, m/e): 408 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C25H2805, M<+>) : 408,1937

Funnet (M<+>) : 408,1914.

Eksempel 29

17-fenyl-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (79)

I 25 ml methanol ble oppløst 347 mg (0,822 mmol) 17-fenyl-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 6,7 ml

(6,6 mmol) 0,986 N natriumhydroxyd under avkjøling i isvann og under omrøring, og den resulterende blanding ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjons-

blanding ble tilsatt 6,6 ml (6,6 mmol) 1 N saltsyre, og blandingen ble konsentrert. Til det således erholdte residuum ble tilsatt 20 ml vann, og den resulterende blanding ble ekstrahert to ganger med 50 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket én gang med 10 ml hver av vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble omkrystallisert fra 1,5 ml ethylacetat og fra 0,5 ml n-hexan under dannelse av 295 mg (utbytte på 88,0 %) 17-fenyl-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 som fargeløse krystaller.

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

Sm.p. 120,6-121,3°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat: n-hexan = 2:1).

IR (KBr-metode): 3400, 2920, 2850, 1725, 1640, 1590, 1445, 1380, 1350, 1320, 1255, 1225, 1180, 1140, 1090, 1055, 1035, 945, 890, 745, 700 cm'<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,4-1,8 (2 H, m), 1,85-1,95 (2 H, m), 2,0-2,1 (1 H, m), 2,45-2,55 (1 H, m), 2,61 (1 H, ddd, J = 6,1, 7,3, 13,7 Hz), 2,65-3,0 (6 H, m), 3,50 (1 H, t, J = 8,4 Hz), 3,97 (1 H, dt, J = 6,1, 7,5 Hz), 4,15-4,25 (1 H, m), 5,16 (1 H, ddd, J = 4,9, 7,3, 8,4 Hz), 5,65-5,75 (2 H, m), 6,78 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,95-7,05 (2 H, m), 7,2-7,4 (5 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 408 (M<+>).

Eksempel 30 16,16-dimethyl-17-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester (80) og 15-epimer derav (81) I 20 ml methanol ble oppløst 1,165 g (2,373 mmol) 16,16-dimethyl-15-oxo-17-fenyl-2,5,6,7,18,19, 20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat, hvorpå 1,33 g (3,569 mmol) ceriumtrikloridheptahydrat ble oppløst deri. Til denne løsning ble tilsatt 0,11 g (2,848 mmol) natriumborhydrid under avkjøling i isvann. Etter omrøring av den resulterende blanding i 20 min. ble mettet, vandig natriumhydrogencarbonat-løsning tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt i 15 min. Den således erholdte blanding ble filtrert gjennom celitt og vasket med ethylacetat. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Til residuet ble tilsatt 10 ml destillert vann, og det resulterende materiale ble ekstrahert med ethylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltvann og ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Ethylacetatet ble fordampet under redusert trykk under dannelse av 1,69 g av et oljeaktig produkt. Det således erholdte oljeaktige produkt ble deretter underkastet azeotrop destillasjon med benzen (3 x 25 ml), og det resulterende materiale ble oppløst i 20 ml vannfri methanol. Til denne løsning ble tilsatt 0,045 ml (0,237 mmol) 5,22 N natriummethoxyd ved romtemperatur, og den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 1 ml eddiksyre. Etter at løsningsmidlet var fordampet under redusert trykk, ble 10 ml vann tilsatt residuet, og det resulterende materiale ble ekstrahert med ethylacetat. Ekstraktet ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsnings-midlet ble fordampet under redusert trykk under dannelse av et fargeløst, oljeaktig produkt. Det således erholdte produkt ble renset ved kolonnekromatografi (Lobar-kolonne, type B, kommersielt tilgjengelig fra Merck & Co., Inc., elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 1:1) under dannelse først av 0,5196 g (1,157 mmol, utbytte på 48,8 %) 16,16-dimethyl-17-fenyl-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester med lav polaritet. 0,4469 g (0,9948 mmol, utbytte på 42 %) 16,16-dimethyl-17-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-f enylen PGI2-methylester ble deretter erholdt fra høy-polare fraksjoner. Disse forbindelser ble omkrystallisert fra n-hexan/ethylacetat under dannelse av fargeløse krystaller. Strukturene av disse produkter ble bekreftet ved følgende data.

16,16-dimethyl-17-fenyl-2,5,6,7,18,19, 20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

Sm.p. 111,5-113°C.

IR (væskefilmmetode): 3420, 3100, 3090, 3040, 2980, 2950, 2900, 1740, 1600, 1502, 1460, 1430, 1378, 1302, 1260, 1158, 1098, 1070, 1040, 1002, 970, 955, 900, 890, 865, 840, 780, 765, 745, 705 cm'<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,85 (3 H, s), 0,93 (3 H, s), 1,56 (2 H, s), 1,87-2,05 (1 H, m), 2,48-2,54 (2 H, m), 2,61-2,67 (3 H, m), 2,77-2,81 (1 H, m), 2,88-2,91 (2 H, m), 3,44-3,48 (1 H, m), 3,66 (3 H, s), 3,84-3,86 (1 H, m), 3,92-3,98 (1 H, m), 5,10-5,16 (1 H, m), 5,61-5,78 (2 H, m), 6,74-6,78 (1 H, m), 6,98-7,00 (2 H, m), 7,19-7,31 (5 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 450 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C28H3405, M<+>) : 450,2406

Funnet (M<+>) : 450,2425.

16,16-dimethyl-17-fenyl-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

Sm.p. 89-91°C.

IR (væskefilmmetode): 3420, 3040, 2980, 2880, 1740, 1602, 1499, 1458, 1375, 1365, 1305, 1255, 1195, 1180, 1160, 1095, 1075, 1039, 1005, 980, 960, 865, 770, 750, 710 cm-<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,84 (3 H, s), 0,93 (3 H, s), 2,60 (2 H, brs), 1,98-2,10 (1 H, m), 2,51-2,56 (2 H, m), 2,58-2,66 (3 H, m), 2,77-2,81 (1 H, m), 2,87-2,95 (2 H, m), 3,48-3,52 (1 H, m), 3,66 (3 H, s), 3,86-3,87 (1 H, m), 3,92-3,95 (1 H, m), 5,12-5,17 (1 H, m), 5,65-5,80 (2 H, m), 6,75-6,79 (1 H, m), 6,98-7,02 (2 H, m), 7,16-7,30 (5 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 450 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C28H3405, M<+>) : 450,2406

Funnet (M<+>) : 450,2378.

Eksempel 31

16,16-dimethyl-17-fenyl-2, 5, 6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (82)

I 10 ml methanol ble oppløst 0,1691 g (0,376 mmol) 16,16-dimethyl-17-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, hvorpå 1,0 ml 1,06 N natriumhydroxyd ble tilsatt. Etter omrøring av den resulterende blanding i 6 timer under argonatmosfære ved romtemperatur, ble methanolen fordampet under redusert trykk. Til det således erholdte residuum ble tilsatt 5 ml vann, og pH på blandingen ble justert til 2 ved tilsetning av 1 N saltsyre. Det resulterende materiale ble ekstrahert tre ganger med 15 ml ethylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltvann og ble tørket over vann-fritt natriumsulfat. Ethylacetatet ble fordampet under redusert trykk, og det resulterende materiale ble deretter tørket under redusert trykk under dannelse av 0,147 g (0,337 mmol) 16,16-dimethyl-17-fenyl-2,5,6,7,18,19, 20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 i et utbytte på 90 %. De således erholdte urene krystaller ble omkrystallisert fra n-hexan/ethylacetat under dannelse av fargeløse krystaller.

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

Sm.p. 131,5-132,5°C.

IR (KBr-metode): 3420, 3030, 2970, 2940, 2880, 1700, 1600, 1460, 1420, 1385, 1365, 1320, 1290, 1250, 1160, 1075, 1025, 1000, 985, 965, 930, 900, 860, 830, 780, 750, 740, 730, 705 cm-1.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,85 (3 H, s), 0,92 (3 H, s), 1,96-2,02 (1 H, m), 2,44-2,54 (3 H, m), 2,59-2,71 (3 H, m), 2,73-2,95 (4 H, m), 3,42-3,46 (1 H, m), 3,83-3,85 (1 H, m), 3,90-3,96 (1 H, m), 5,09-5,14 (1 H, m), 5,59-5,76 (2 H, m), 6,74-6,78 (1 H, m), 6,96-7,00 (2 H, m), 7,20-7,31 (5 H, m). Masse (EI-metode, m/e): 436 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C27H3205, M<+>) : 436,2249

Funnet (M<+>) : 436,2261.

Eksempel 32

d-17-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester (83) og 15-epimer derav (84)

I 40 ml methanol ble oppløst 740 mg (1,6 mmol) d-17-fenyl-15-oxo-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGl2-methylester, 11-acetat, hvorpå 597 mg (1,6 mmol) ceriumtrikloridheptahydrat ble tilsatt. Under avkjøling i isvann ble enn videre 91 mg (2,4 mmol) natriumborhydrid tilsatt blandingen, og den resulterende blanding ble omrørt i 10 min. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 10 ml mettet, vandig natriumhydrogencarbonatløsning, og den resul-terende blanding ble filtrert. Bunnfallet ble vasket med 5 x 10 ml ethylacetat og filtratene ble kombinert, etterfulgt av konsentrering. Til det således erholdte residuum ble tilsatt

70 ml ethylacetat, og blandingen ble vasket én gang med 20 ml

hver av vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble deretter underkastet azeotrop destillasjon med 2 x 10 ml benzen under dannelse av 727 mg av et oljeaktig produkt. Det således erholdte oljeaktige produkt ble oppløst i 30 ml vannfri methanol under argonatmosfære. Til denne løsning ble tilsatt 0,075 ml (0,393 mmol) 5,22 N natriummethoxyd under omrøring,

og den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt eddiksyre for å nøytralisere denne, og den resul-terende blanding ble konsentrert. Den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 20 ml vann, og det resulterende materiale ble ekstrahert to ganger med 50 ml ethylacetat. Ethylacetatlagene ble vasket én gang med 20 ml hver av vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble renset ved Lobar-kolonne (silicagel, kommersielt tilgjengelig fra Merck & Co., Inc., elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 2:1) under dannelse først av 256 mg (0,61 mmol, utbytte på 38,6 %) d-17-fenyl-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester fra lavpolare fraksjoner som fargeløse krystaller. 282 mg (0,67 mmol, utbytte på 42,6 %) d-17-fenyl-2, 5, 6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ble deretter erholdt fra høypolare fraksjoner som et oljeaktig produkt.

Strukturene av disse produkter ble bekreftet ved følgende data. d-17-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

[a]<25> = +96,34° (C = 1,23, MeOH).

D

IR (væskefilmmetode): 3350, 3020, 2925, 2850, 1725, 1595, 1450, 1250, 1190, 1060, 1025, 965, 885, 855, 830, 740, 695 cm<-1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,8-2,2 (5 H, m), 2,4-2,5 (1 H, m), 2,6-2,8 (5 H, m), 2,8-3,0 (2 H, m), 3,46 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 3,66 (3 H, s), 3,9-4,0 (1 H, m), 4,1-4,3 (1 H, m), 5,1-5,3

(1 H, m), 5,6-5,8 (2 H, m), 6,76 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 6,9-7,0 (2 H, m), 7,1-7,4 (5 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 422 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C26H3005, M<+>) : 422,2093

Funnet (M<+>) : 422,2106. d-17-fenyl-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

[a]<2>5 = +77, 56° (C = 1,11, MeOH).

D

Sm.p. 85,4-86,3° (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat: n-hexan = 2:1).

IR (KBr-metode): 3380, 3020, 2930, 2975, 1730, 1590, 1425, 1340, 1270, 1250, 1220, 1170, 1140, 1065, 1040, 975, 880, 860, 820, 765, 740, 695 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,5-1,7 (1 H, m), 1,7-1,8 (1 H, m), 1,8-1,95 (2 H, m), 1,95-2,1 (1 H, m), 2,4-2,55 (1 H, m), 2,55-2,85 (5 H, m), 2,85-3,0 (2 H, m), 3,49 (1 H, t, J = 8,1 Hz), 3,66 (3 H, s), 3,9-4,0 (1 H, m), 4,1-4,3 (1 H, m), 5,1-5,2 (1 H, m), 5,6-5,8 (2 H, m), 6,76 (1 H, t, J = 7,4 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,2-7,4 (5 H, m). Masse (EI-metode, m/e): 422 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C26H3005, M<+>) : 422,2093

Funnet (M<+>) : 422,2085.

Eksempel 33

d-17-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (85)

I 20 ml methanol ble oppløst 214 mg (0,507 mmol) d-17-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 5 ml (5 mmol) 1 N natriumhydroxyd under avkjøling i isvann og under omrøring, og den resulterende blanding ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 1 N saltsyre for å nøytralisere denne, og blandingen ble konsentrert. Til det således erholdte residuum ble tilsatt 20 ml vann, og det resulterende materiale ble ekstrahert to ganger med 50 ml ethylacetat. Ethylacetatlagene ble vasket én gang med 20 ml hver av vann og saltvann, ble tørket over vann-fritt natriumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble omkrystallisert fra 2 ml ethylacetat og fra 4 ml n-hexan under dannelse av 156 mg (0,38 mmol, utbytte på 75,4 %) d-17-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 som fargeløse krystaller.

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

[a]2<5> = +102,93° (C = 1,124, MeOH).

Sm.p. 89,3-90,8°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat: n-hexan = 1:2).

IR (KBr-metode): 3300, 3020, 2925, 1685, 1590, 1440, 1400, 1255, 1190, 1150, 1110, 1090, 1060, 1030, 965, 945, 880, 855, 830, 760, 740, 710, 690 cm'<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,7-1,9 (1 H, m), 1,9-2,0 (2 H, m), 2.36 (1 H, q, J = 8,0 Hz), 2,5-2,8 (5 H, m), 2,5-3,0 (2 H, m), 3.37 (1 H, t, J = 8,5 Hz), 3,4-4,5 (3 H, m), 3,84 (1 H, q, J = 8,0 Hz), 4,22 (1 H, q, J = 6,5 Hz), 5,0-5,1 (1 H, m), 5,5-5,7 (2 H, m), 6,73 (1 H, t, J = 7,2 Hz), 6,92 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 7,1-7,25 (3 H, m), 7,25-7,4 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 408 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C25H2805, M+) : 408,1936

Funnet (M<+>) : 408,1948.

Eksempel 34

d-17-fenyl-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (86)

I 20 ml metanol ble oppløst 197 mg (0,47 mmol) d-17-fenyl-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 4,7 ml

(4,7 mmol) 1 N natriumhydroxyd under avkjøling i isvann og under omrøring, og den resulterende blanding ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 1 N saltsyre for å nøytralisere denne, og blandingen ble konsentrert. Til det således erholdte residuum ble tilsatt 20 ml vann, og det resulterende materiale ble ekstrahert to ganger med 50 ml ethylacetat. Ethylacetatlagene ble vasket én gang med 20 ml hver av vann og mettet saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble omkrystallisert fra 2,5 ml ethylacetat og fra 2,5 ml n-hexan under dannelse av 129 mg (0,316 mmol, utbytte på 67,3 %) d-17-fenyl-15-epi-2,5,6,7,18,-19, 20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 som fargeløse krystaller.

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

[a]<25> = +86,71° (C = 1,054, MeOH).

D

Sm.p. 122,0-123,2°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat :n-hexan = 1:1).

IR (KBr-metode): 3420, 3030, 2930, 1700, 1590, 1445, 1300, 1250, 1190, 1060, 1030, 970, 940, 915, 890, 865, 795, 740, 700 cm-1.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,8-2,1 (3 H, m), 2,4-2,6 (11 H, m), 3,46 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 3,93 (1 H, q, J = 7,0 Hz), 4,1-4,2 (1 H, m), 5,0-5,2 (1 H, m), 5,6-5,8 (2 H, m), 6,75 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,98 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 7,1-7,25 (3 H, m), 7,25-7,4 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 408 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C25H2806, M<+>) : 408,1936

Funnet (M<+>) : 408,1915.

Eksempel 35

d-15-p-klorfenyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester (87) og 15-epimer derav (88)

I 40 ml methanol ble oppløst 793 mg (1,69 mmol) d-15-p-klorfenyl-15-oxo-2,5,6,7,16,17,18,19, 20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, hvorpå 630,5 mg (1,69 mmol) ceriumtrikloridheptahydrat ble oppløst. Under avkjøling i isvann ble deretter 80 mg (2,11 mmol) natriumborhydrid langsomt tilsatt til løsningen, og den resulterende blanding ble omrørt i 20 min. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 10 ml mettet, vandig natriumhydrogencarbonatløsning, og den resulterende blanding ble filtrert. Bunnfallet ble vasket med 5 x 10 ml ethylacetat og filtratene ble kombinert, etterfulgt av konsentrering. Til det således erholdte residuum ble tilsatt 20 ml vann, og det resulterende materiale ble ekstrahert med 2 x 50 ml ethylacetat. Ethylacetatlagene ble vasket én gang med 20 ml hver av vann og saltvann, ble tørket over vann-fritt natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble deretter underkastet azeotrop destillasjon med 2 x 10 ml benzen under dannelse av 786 mg av et oljeaktig produkt. Til det således erholdte oljeaktige produkt ble tilsatt 0,08 ml (0,42 mmol) 5,22 N natriummethoxyd i methanol under argonatmosfære, og den resulterende blanding ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt eddiksyre for å nøytralisere denne, og det resulterende materiale ble konsentrert. Til det således erholdte residuum ble tilsatt 20 ml vann, og det resulterende materiale ble ekstrahert med 2 x 50 ml ethylacetat. Ethylacetatlagene ble vasket én gang med 20 ml hver av vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble renset med Lobar-kolonne (silicagel, kommersielt tilgjengelig fra Merck & Co., Inc., elueringsmiddel: ethylacetat :cyklohexan = 2:1) under dannelse først av 279 mg (0,65 mmol, utbytte på 39 %) d-15-p-klorfenyl-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester fra lavpolare fraksjoner som hvite krystaller.

235 mg (0,59 mmol, utbytte på 35,3 %) av d-15-p-klorfenyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ble deretter erholdt fra høypolare fraksjoner.

Strukturene av disse produkter ble bekreftet ved følgende data.

d-15-p-klorfenyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester

[a]<25>= +124,41° (C = 1,356, MeOH).

D

Sm.p. 114,6-116,1°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat: n-hexan =1:3).

IR (KBr-metode): 3370, 2975, 2930, 2870, 1730, 1590, 1470, 1440, 1390, 1360, 1280, 1265, 1230, 1180, 1140, 1100, 1070, 1020, 970, 950, 920, 860, 810, 790, 740, 715 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,9-2,1 (2 H, m), 2,29 (1 H, d, J = 3,4 Hz), 2,4-2,7 (4 H, m), 2,8-3,0 (2 H, m), 3,47 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 3,65 (3 H, s), 3,9-4,1 (1 H, m), 5,0-5,2 (1 H, m), 5,2-5,3 (1 H, m), 5,7-5,9 (2 H, m), 6,73 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,88 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,3-7,4 (4 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 428 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C24H2505<C1,> M<+>) : 428,1391

Funnet (M<+>) : 428,1398. d-15-p-klorfenyl-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19, 20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

[a]<25>= +106,46° (C = 1,176, MeOH).

D

Sm.p. 122,0-123,3°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat :n-hexan = 3:8).

IR (KBr-metode): 3500, 2950, 1725, 1600, 1490, 1450, 1400, 1255, 1150, 1095, 1035, 1010, 980, 960, 945, 885, 850, 820, 800, 760, 740, 720 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,76 (1 H, d, J = 5,9 Hz), 1,9-2,1 (2 H, m), 2,5-2,7 (4 H, m), 2,8-3,0 (2 H, m), 3,51 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 3,65 (3 H, s), 3,9-4,1 (1 H, m), 5,0-5,2 (1 H, m), 5,2-5,3 (1 H, m), 5,7-5,9 (2 H, m), 6,75 (1 H, t, J = 8,1 Hz), 6,9-7,0 (2 H, m), 7,3-7,4 (4 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 428 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C24H25C105, M<+>) : 428,1391

Funnet (M<+>) : 428,1383.

Eksempel 36

d-15-p-klorfenyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (89)

I 30 ml methanol ble oppløst 221,2 mg (0,52 mmol) d-15-p-klorfenyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 7,42 ml

(7,42 mmol) 1 N natriumhydroxyd under avkjøling i isvann og under omrøring. Den resulterende blanding ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur og ble konsentrert. Til konsentratet ble tilsatt 40 ml vann, og blandingen ble nøytralisert ved tilsetning av 1 N saltsyre. Den resulterende blanding ble ekstrahert to ganger med 50 ml ethylacetat. Ethylacetatlagene ble vasket én gang med 20 ml hver av vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble omkrystallisert fra 2 ml ethylacetat og fra 4 ml n-hexan under dannelse av 178 mg (0,43 mmol, utbytte på

82,6 %) d-17-p-klorfenyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 som fargeløse krystaller.

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

[a]25 = +122,05° (C = 1,052, MeOH).

D

Sm.p. 100,3-101,5°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat : n-hexan = 1:2).

IR (KBr-metode): 3400, 2920, 1700, 1590, 1445, 1400, 1255, 1190, 1085, 1060, 1030, 1005, 960, 855, 760, 740 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,5-2,7 (3 H, m), 1,9-2,1 (1 H, m),

2,40 (1 H, q, J = 8,1 Hz), 2,5-2,7 (3 H, m), 2,8-3,0 (2 H, m), 3,43 (1 H, t, J = 8,8 Hz), 3,8-4,0 (1 H, m), 5,0-5,2 (1 H, m), 5,19 (1 H, d, J = 5,9 Hz), 5,7-5,9 (2 H, m), 6,71 (1 H, t, J = 7,1 Hz), 6,86 (1 H, d, J = 7,1 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 7,1 Hz), 7,2-7,4 (4 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 414 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C23H23C105, M<+>) : 414,1234

Funnet (M<+>) : 414,1238.

Eksempel 37

d-15-p-klorfenyl-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nona-nor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (90)

I 40 ml methanol ble oppløst 218 mg (0,51 mmol) d-15-p-klorfenyl-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 8,6 ml (8,6 mmol) 1 N natriumhydroxyd under avkjøling i isvann og under omrøring, og den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Den således erholdte reaksjonsblanding ble konsentrert, og 20 ml vann ble tilsatt. Blandingen ble nøytralisert ved tilsetning av 8,6 ml (8,6 mmol) 1 N saltsyre, og den således erholdte blanding ble ekstrahert to ganger med 50 ml ethylacetat. Ethylacetatlagene ble vasket én gang med 20 ml hver av vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble omkrystallisert fra 3 ml ethylacetat og fra 5 ml n-hexan under dannelse av 97 mg (0,23 mmol, utbytte på 45,9 %) d-15-p-klorfenyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2.

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

[a]25 = +109, 17° (C = 0,676, MeOH).

D

Sm.p. 100,3-101,5°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat :n-hexan = 3:5).

IR (KBr-metode): 3370, 2980, 2950, 1715, 1600, 1490, 1450, 1410, 1340, 1260, 1190, 1085, 1010, 970, 940, 850, 830, 740

cm-1.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,5-2,7 (3 H, m), 1,9-2,1 (1 H, m), 2,47 (1 H, q, J = 7,8 Hz), 2,5-3,7 (3 H, m), 2,8-3,0 (2 H, m), 3,46 (1 H, t, J = 8,6 Hz), 3,8-4,0 (1 H, m), 5,0-5,2 (1 H, m), 5,21 (1 H, d, J = 5,9 Hz), 5,74 (1 H, dd, J = 15,9, 7,8 Hz), 5,83 (1 H, dd, J = 15,9, 5,9 Hz), 6,73 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 6,94 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,2-7,4 (4 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 414 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C23H23C105, M<+>) : 414,1234

Funnet (M<+>) : 414,1253.

Eksempel 38

d-16-(R)-methyl-17-fenyl-2, 5, 6, 7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (9_1) og 15-epimer derav (92)

I 50 ml methanol ble oppløst 963,6 mg (2,02 mmol) d-16-(R)-methyl-15-oxo-17-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat og deretter 753 mg (2,02 mmol) ceriumtrikloridheptahydrat. Til denne løsning ble tilsatt 42,6 mg (1,13 mmol) natriumborhydrid under omrøring ved 0°C, og den resulterende blanding ble omrørt i 40 min. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 20 ml vann, og løsningsmidlet ble fordampet. Det dannede bunnfall ble deretter fjernet ved filtrering gjennom High Flow Super Cell og vasket med ethylacetat. Etter separering av ethylacetatlaget ble vannlaget ekstrahert med 3 x 40 ml ethylacetat. Ethylacetatlagene ble deretter kombinert, vasket med 30 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av et oljeaktig produkt. Det således erholdte

oljeaktige produkt ble underkastet azeotrop destillasjon med 2 x 6 ml THF og ble tørket under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 40 ml vannfri methanol. Til denne løsning ble tilsatt 0,02 ml (0,10 mmol) 5,22 N natriummethoxyd, og den resul-terende blanding ble omrørt ved romtemperatur under argonatmosfære over natten. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt eddiksyre til pH 7, og den resulterende blanding ble konsentrert. Til konsentratet ble tilsatt 20 ml vann, og det resulterende materiale ble ekstrahert fire ganger med 30 ml ethylacetat. Ethylacetatlagene ble deretter vasket med 50 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av et oljeaktig produkt. Det således erholdte oljeaktige produkt ble renset ved kolonnekroma-tograf i (silicagel, elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 2:1) under dannelse av 354,5 mg (0,812 mmol, utbytte på

40,2 %) d-16-(R)-methyl-17-fenyl-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester fra lavpolare fraksjoner. 387,2 mg (0,887 mmol, utbytte på 43,9 %) av d-16-(R)-methyl-17-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ble deretter erholdt fra høypolare fraksjoner.

Strukturene av disse produkter ble bekreftet ved følgende data. d-16-(R)-methyl-17-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

[a]<20> = +109,67° (C = 1,13, MeOH).

D

IR (væskefilmmetode): 3380, 3040, 2940, 1736, 1602, 1493, 1473, 1369, 1346, 1303, 1258, 1198, 1178, 1158, 1068, 1050, 1003, 968, 910, 890, 861, 743, 705 cm'<1>.

NMR (400 MHz, CDC13,~~6): 0,90 (3 H, d, J = 6,83 Hz), 1,53-2,15 (4 H, m), 2,30-2,52 (2 H, m), 2,57-2,61 (3 H, m), 2,83-2,95 (3 H, m), 3,40-3,48 (1 H, m), 3,66 (3 H, s), 3,88-3,96 (1 H, m), 4,06-4,14 (1 H, m), 5,08-5,16 (1 H, m), 5,62-5,72 (2 H, m), 6,75 (1 H, t, J = 7,33 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 1,96 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 1,95 Hz), 7,16-7,24 (2 H, m), 7,24-7,32 (3 H, m). Masse (EI-metode, m/e): 436 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C27H3205, M<+>) : 436,2250

Funnet (M<*>) : 436,2257. d-16-(R)-methyl-17-fenyl-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

[a]<20> = +55,70° (C = 0,964, MeOH).

D

IR (væskefilmmetode): 3385, 3020, 2925, 1726, 1598, 1489, 1466, 1366, 1300, 1255, 1190, 1150, 1065, 1025, 967, 906, 864, 859, 739, 699 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,88 (3 H, d, J = 6,84 Hz), 1,53-1,78 (2 H, brm), 1,92-2,10 (2 H, m), 2,37-2,45 (1 H, m), 2,50-2,59 (1 H, m), 2,59-2,72 (3 H, m), 2,83-2,96 (3 H, m), 3,51 (1 H, t, J = 8,30 Hz), 3,66 (3 H, s), 3,93-4,02 (1 H, m), 4,02-4,08 (1 H, m), 5,13-5,20 (1 H, m), 5,67-5,77 (2 H, m), 6,74-7,01 (1 H, m), 6,98 (1 H, d, J = 7,33 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 7,33 Hz), 7,15-7,24 (2 H, m), 7,24-7,32 (3 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 436 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C27H32<0>5, M<+>) : 436,2250

Funnet (M<+>) : 436,2264.

Eksempel 39

d-16-(R)-methyl-17-fenyl-2,5,6,7,18,19, 20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (93)

I 30 ml methanol ble oppløst 232,6 mg (0,533 mmol) d-16-(R)-methyl-17-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 6,40 ml (6,40 mmol) 1 N natriumhydroxyd, og den resulterende blanding ble omrørt over natten under argonatmosfære ved romtemperatur. pH på den således erholdte reaksjonsblanding ble justert til 1 ved tilsetning av 1 N saltsyre, hvorpå methanolen ble fordampet. Til residuet ble tilsatt 10 ml vann, og det resulterende materiale ble ekstrahert fire ganger med 20 ml ethylacetat. Ethylacetatlagene ble vasket med 10 ml vann og med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 225,2 mg d-16-(R)-methyl-17-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 som et rent produkt (utbytte på 100 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

[a]<2>0 = +110,57° (C = 1,02, MeOH).

D

Sm.p. <30°C.

IR (KBr-metode): 3350, 2920, 2870, 2825, 1703, 1598, 1493, 1448, 1403, 1368, 1338, 1255, 1188, 1151, 1053, 1028, 1001, 965, 888, 858, 836, 763, 741, 700, 613, 503 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,88 (3 H, d, J = 6,83 Hz), 1,83-2,02 (2 H, m), 2,28-2,47 (2 H, m), 2,55-2,75 (3 H, m), 2,80-2,97 (3 H, m), 3,37-3,44 (1 H, m), 3,85-3,93 (1 H, m), 4,00-4,10 (1 H, m), 4,30-5,50 (2 H, brs), 5,05-5,13 (1 H, m), 5,57-5,69 (2 H, m), 6,73 (1 H, t, J = 7,32 Hz), 6,93 (1 H, d, J = 7,32 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 7,32 Hz), 7,14-7,34 (5 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 422 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C26H30O5, M<+>) : 422,2094

Funnet (M<+>) : 422,2107.

Eksempel 40

d-16-(R)-methyl-17-fenyl-15-epi-2, 5,6,7,18,19,20-hep-tanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (94)

I 30 ml methanol ble oppløst 238,2 mg (0,546 mmol) d-16-(R)-methyl-17-fenyl-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 6,44 ml (6,44 mmol) 1 N natriumhydroxyd, og den resul-terende blanding ble omrørt over natten under argonatmosfære ved romtemperatur. pH på den således erholdte reaksjonsblanding ble justert til 1 ved tilsetning av 1 N saltsyre, hvorpå methanolen ble fordampet. Til residuet ble tilsatt 10 ml vann, og det resulterende materiale ble ekstrahert fire ganger med 20 ml ethylacetat. Ethylacetatlagene ble deretter vasket med 10 ml vann og med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 230,70 mg d-16-(R)-methyl-17-fenyl-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-f enylen PGI2 som et rent produkt (utbytte på 100 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

[a]<20> = +64,84° (C = 0,0990, MeOH).

D

Sm.p. <30°C.

IR (KBr-metode): 3400, 3030, 2965, 2925, 1706, 1598, 1493, 1448, 1401, 1371, 1338, 1253, 1188, 1153, 1063, 1033, 1003, 967, 885, 857, 792, 740, 700, 607, 522 cm'<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,88 (3 H, d, J = 6,84 Hz), 1,92-2,07 (2 H, m), 2,35-2,45 (1 H, m), 2,48-2,77 (4 H, m), 2,82-2,98 (3 H, m), 3,45-3,53 (1 H, m), 3,00-4,00 (2 H, brs), 3,97 (1 H, dd, J = 13,67, 7,8 Hz), 4,02-4,07 (1 H, m), 5,02-5,08 (1 H, m), 5,65-5,77 (2 H, m), 6,76 (1 H, t, J = 7,33 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 7,33 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 7,33 Hz), 7,14-7,33 (5 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 422 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C26H30O5, M<+>) : 422,2093

Funnet (M<+>) : 422,2094.

Eksempel 41

d-16-(S)-methyl-17-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester (95) og 15-epimer derav

(96)

I 50 ml methanol ble oppløst 857,7 mg (1,80 mmol) d-16-(S)-methyl-15-oxo-17-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat og deretter 671 mg (1,80 mmol) ceriumtrikloridheptahydrat. Til denne løsning ble tilsatt 41,1 mg (1,08 mmol) natriumborhydrid under omrøring ved 0°C, og den resulterende blanding ble omrørt i 1 time. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 10 ml vann, og løsningsmidlet ble fordampet. Det dannede bunnfall ble deretter fjernet ved filtrering gjennom High Flow Super Cell og vasket med ethylacetat. Etter separering av ethylacetatlaget ble vannlaget ekstrahert med 3 x 20 ml ethylacetat. Ethylacetat lagene ble kombinert, vasket med 30 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av et oljeaktig produkt. Det således erholdte olje-aktige produkt ble underkastet azeotrop destillasjon med 2 x 20 ml THF, og residuet ble tørket under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 40 ml vannfri methanol. Til denne løsning ble tilsatt 0,05 ml (0,261 mmol) 5,22 N natriummethoxyd, og den resulterende blanding ble omrørt under argonatmosfære ved romtemperatur over natten. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt eddiksyre til pH 7, og den resulterende blanding ble konsentrert. Til konsentratet ble tilsatt 10 ml vann, og det resulterende materiale ble ekstrahert tre ganger med 20 ml ethylacetat. Ethylacetatlagene ble deretter vasket med 50 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av et oljeaktig produkt. Det således erholdte oljeaktige produkt ble renset ved kolonnekroma-tograf! (silicagel, elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 2:1) under dannelse av 400,8 mg (0,918 mmol, utbytte på

51,0 %) d-16-(S)-methyl-17-fenyl-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester fra lavpolare fraksjoner. 246,6 mg (0,565 mmol, utbytte på 31,4 %) av d-16-(S)-methyl-17-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ble erholdt fra høypolare fraksjoner.

Strukturene av disse produkter ble bekreftet ved følgende data. d-16-(S)-methyl-17-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

Sm.p. 128-128,5°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat :cyklohexan).

[a]<20> = +113,28° (C = 1,00, MeOH).

D

IR (KBr-metode): 3510, 3460, 2955, 2895, 2870, 1691, 1601, 1455, 1441, 1417, 1378, 1323, 1295, 1273, 1266, 1188, 1153, 1101, 1078, 1048, 1016, 1001, 986, 953, 916, 888, 866, 843, 833, 791, 765, 706, 671, 626, 608, 558, 528 cm'<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,87 (3 H, d, J = 6,84 Hz), 1,58 (2 H, brs), 1,80-2,20 (2 H, m), 2,37-2,54 (2 H, m), 2,58-2,72 (3 H, m), 2,85-2,95 (3 H, m), 3,47 (1 H, t, J = 8,30 Hz), 3,66 (3 H, s), 3,90-4,05 (2 H, m), 5,10-5,18 (1 H, m), 5,63-5,73 (2 H, m), 6,76 (1 H, t, J = 7,33 Hz), 6,96-7,01 (2 H, m), 7,15-7,32 (5 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 436 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (<C>27H3205, M<+>) : 436,2250

Funnet (M<+>) : 436,2271. d-16-( S)-methyl-17-fenyl-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

[a]<20> = +65,91° (C = 1,02, MeOH).

D

IR (væskefilmmetode): 3375, 3015, 2945, 2915, 2855, 1720, 1590, 1443, 1360, 1290, 1247, 1183, 1167, 1145, 1055, 1020, 961, 881, 853, 838, 736, 696, 658 cm'<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,91 (3 H, d, J = 6,84 Hz), 1,55-2,08 (4 H, m), 2,40-2,56 (2 H, m), 2,58-2,71 (3 H, m), 2,82-2,95 (3

H, m), 3,47-3,53 (1 H, m), 3,66 (3 H, s), 3,91-3,98 (1 H, m), 4,08-4,16 (1 H, m), 5,11-5,18 (1 H, m), 5,64-5,75 (2 H, m), 6,73-6,80 (1 H, m), 6,97 (1 H, d, J = 7,33 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 7,33 Hz), 7,14-7,23 (3 H, m), 7,23-7,32 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 436 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C27<H>3205, M<+>) : 436,2250

Funnet (M<+>) : 436,2231.

Eksempel 42

d-16-(S)-methyl-17-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (97)

I 20 ml methanol ble oppløst 170,4 mg (0,390 mmol) d-16-(S)-methyl-17-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 3,2 ml (3,20 mmol) 1 N natriumhydroxyd, og den resulterende blanding ble omrørt over natten under argonatmosfære ved romtemperatur. pH på den således erholdte reaksjonsblanding ble justert til 4 ved tilsetning av 1 N saltsyre, hvorpå methanolen ble fordampet. Til residuet ble tilsatt 10 ml vann, og det resulterende materiale ble ekstrahert fire ganger med 20 ml ethylacetat. Ethylacetatlagene ble deretter vasket med 10 ml vann og med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 165,0 mg d-16-(S)-methyl-17-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 som et rent produkt (utbytte på 100 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

Sm.p. 131,0-131,5°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat :cyklohexan).

[a]<20>= +116,38° (C = 1,00, MeOH).

D

IR (KBr-metode): 3475, 3365, 3830, 2945, 1688, 1600, 1448, 1406, 1375, 1333, 1293, 1260, 1245, 1213, 1198, 1150, 1102, 1068, 1043, 1030, 1008, 965, 950, 915, 860, 815, 785, 748, 700, 605, 525 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,86 (3 H, d, J = 6,83 Hz), 1,89-2,06 (2 H, m), 2,34-2,50 (2 H, m), 2,57-2,76 (3 H, m), 2,80-3,00 (3 H, m), 3,44 (1 H, t, J = 8,30 Hz), 3,87-4,03 (2 H, m), 5,08-5,15 (1 H, m), 5,59-5,70 (2 H, m), 6,75 (1 H, t, J = 7,33 Hz), 6,98 (2 H, t, J = 7,33 Hz), 7,13-7,32 (5 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 422 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C26H30O5, M<+>) : 422,2093

Funnet (M<+>) : 422,2083.

Eksempel 43

d-16-(S)-methyl-17-fenyl-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-hep-tanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (98)

I 20 ml methanol ble oppløst 162,2 mg (0,372 mmol) d-16-(S)-methyl-17-fenyl-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 1,10 ml (1,10 mmol) 1 N natriumhydroxyd, og den resul-terende blanding ble omrørt over natten under argonatmosfære ved romtemperatur. pH på den således erholdte reaksjonsblanding ble justert til 4 ved tilsetning av 1 N saltsyre, hvorpå methanolen ble fordampet. Til residuet ble tilsatt 10 ml vann, og det resulterende materiale ble ekstrahert fire ganger med 20 ml ethylacetat. Ethylacetatlagene ble vasket med 10 ml vann og med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 157,2 mg d-16-(S)-methyl-17-fenyl-15-epi-2,5,6,-7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 som et rent produkt (utbytte på 100 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følg-ende data.

Sm.p. 133,5-134,0°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat :cyklohexan).

[a]<20>= +72,12° (C = 1,00, MeOH).

D

IR (KBr-metode): 3350, 3015, 2955, 2885, 1688, 1596, 1448, 1446, 1403, 1366, 1341, 1318, 1289, 1262, 1219, 1189, 1152, 1116, 1104, 1054, 1027, 986, 974, 964, 924, 894, 875, 857, 829, 784, 766, 744, 699, 667, 644, 614, 544, 507, 484 cm"<1>. NMR (400 MHz, CDCl3-DMS0-d6, 6): 0,89 (3 H, dd, J = 6,83, 1,47 Hz), 1,83-1,98 (2 H, m), 2,34-2,47 (2 H, m), 2,52-2,68 (5 H, m), 2,68-3,40 (5 H, m), 3,45 (1 H, t, J = 8,79 Hz), 3,83-3,93 (1 H, m), 4,03-4,12 (1 H, m), 5,06-5,13 (1 H, m), 5,64-5,81 (2 H, m), 6,73 (1 H, td, J = 7,33, 1,95 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 7,32 Hz), 7,03 (1 H, d, J = 7,32 Hz), 7,13-7,31 (5 H, m). Masse (EI-metode, m/e): 422 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C26H3005, M<+>) : 422,2093

Funnet (M<+>) : 422,2083.

Eksempel 44

2,5,6,7-tetranor-17-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester (99_) og 15 epimer derav (100)

I 10 ml methanol ble oppløst 672 mg 15-oxo-2,5,6,7-tetranor-17-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat, hvorpå 870 mg ceriumtrikloridheptahydrat ble tilsatt. Til blandingen ble tilsatt 59 mg natriumborhydrid under avkjøling i isvann og under omrøring, og den resulterende blanding ble omrørt i 20 min. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 10 ml mettet, vandig natriumhydro-gencarbonatløsning, og den resulterende blanding ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 30 ml vann, og det resulterende materiale ble ekstrahert tre ganger med 50 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med vann og med saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 621 mg av et oljeaktig produkt. Det således erholdte oljeaktige produkt ble deretter oppløst i 10 ml vannfri methanol. Til denne løsning ble tilsatt 54 ul 5,22 N natriummethoxyd, og den resulterende blanding ble om-rørt i 2,5 timer ved romtemperatur under argonatmosfære. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt eddiksyre til pH 4, og den resulterende blanding ble konsentrert. Til konsentratet ble tilsatt 30 ml vann, og det resulterende materiale ble ekstrahert tre ganger med 30 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med vann og med saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 539 mg av et oljeaktig produkt. Det således erholdte oljeaktige produkt ble renset ved kolonnekromatografi (Lobar-kolonne, type B, kommersielt tilgjengelig fra Merck & Co., Inc., elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 8:1) under dannelse først av 227 mg (utbytte på 41 %) 15-epi-2,5,6,7-tetranor-17-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester med lav polaritet. Deretter ble 177 mg (utbytte på 32 %) av 2,5,6,7-tetranor-17-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester erholdt fra høypolare fraksjoner.

Strukturene av disse produkter ble bekreftet ved følgende data.

2,5,6, 7-tetranor-17-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester. Sm.p. 81,5-83,0°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat :n-hexan = 5:7).

IR (KBr-metode): 3350, 3050, 3030, 2975, 2950, 2900, 2850, 1735, 1715, 1600, 1480, 1455, 1445, 1425, 1380, 1365, 1300, 1285, 1270, 1255, 1240, 1195, 1180, 1160, 1140, 1120, 1100, 1080, 1065, 1055, 1025, 1000, 970, 960, 890, 870, 840, 820, 780, 750, 700, 560, 500 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,94 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,58-1,70 (2 H, m), 1,95-2,07 (1 H, m), 2,35-2,41 (1 H, bs), 2,46 (1 H, q, J = 16,1 Hz, 7,3 Hz), 2,58-2,70 (3 H, m), 2,80 (1 H, bs), 2,85-2,93 (2 H, m), 3,31-3,38 (1 H, m), 3,42-3,55 (4 H, m), 3,66 (3 H, s), 3,91-3,98 (1 H, bs), 4,32-4,40 (1 H, bs), 5,10-5,18 (1 H, m), 5,54-5,63 (1 H, m), 5,75-5,84 (1 H, m), 6,75 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,97 (2 H, d, J = 7,3 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 390 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C22H3006, <M+>) <:> 390,2024

Funnet (M<+>) : 390,2031.

15-epi-2,5,6,7-tetranor-17-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

Sm.p. 99,0-100,0°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat :n-hexan = 6:7).

IR (KBr-metode): 3500, 3400, 2960, 2950, 2900, 2860, 2800, 1740, 1600, 1480, 1450, 1440, 1425, 1360, 1345, 1330, 1300, 1290, 1260, 1235, 1190, 1175, 1150, 1120, 1100, 1070, 1035, 1020, 1000, 980, 950, 890, 860, 850, 840, 820, 795, 770, 750, 700, 620, 600, 530, 510, 480, 440, 400 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,94 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 1,59-1,62 (2 H, m), 1,96-2,07 (2 H, m), 2,50 (1 H, q, J = 7,8 Hz), 2,56-2,72 (2 H, m), 3,30-3,38 (1 H, m), 3,41-3,55 (4 H, m), 3,66 (3 H, s), 3,91-4,00 (1 H, bs), 4,32-4,40 (1 H, bs), 5,10-5,19 (1 H, m), 5,57-5,67 (1 H, m), 5,76-5,86 (1 H, m), 6,76 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 6,94-7,04 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 390 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C22H3006, <M+>) <:> 390,2042

Funnet (M<+>) : 390,2056.

Eksempel 45

2,5,6,7-tetranor-17-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2

(101) I 5 ml methanol ble oppløst 113 mg 2,5,6,7-tetranor-17-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 1,5 ml 1 N natriumhydroxyd, og den resulterende blanding ble omrørt over natten ved romtemperatur. pH på den således erholdte reaksjonsblanding ble justert til 4 ved tilsetning av 1 N saltsyre. Til blandingen ble tilsatt 30 ml vann, og den resulterende blanding ble ekstrahert tre ganger med 30 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med vann og med saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 107 mg 2,5,6,7-tetra-nor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 som et rent produkt (utbytte på 98 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data. Sm.p. 112,5-114,5°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat: n-hexan = 2:1). IR (KBr-metode): 3440, 3050, 2960, 2940, 2880, 2800, 1695, 1595, 1480, 1450, 1440, 1415, 1380, 1360, 1350, 1315, 1290, 1250, 1220, 1190, 1170, 1160, 1120, 1105, 1075, 1050, 1040, 1005, 980, 945, 920, 900, 860, 840, 820, 790, 765, 740, 700, 620, 600, 560, 520, 500, 460, 400 cm"<1>. NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,94 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 1,57-1,69 (2 H, m), 1,95-2,06 (1 H, m), 2,45 (1 H, q, J = 8,3 Hz), 2,68-2,75 (3 H, m), 2,81-2,98 (2 H, m), 3,32-3,39 (1 H, m), 3,42-3,54 (4 H, m), 3,90-3,99 (1 H, m), 4,31-4,40 (1 H, bs), 5,08-5,18 (1 H, m), 5,53-5,62 (1 H, m), 5,75-5,84 (1 H, m), 6,76 (1

H, t, J = 7,3 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 376 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C21H2806, M<+>) : 376,1886

Funnet (M<+>) : 376,1879.

Eksempel 46

2,5,6,7-tetranor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester (102) og 15-epimer derav (103)

I 60 ml methanol ble oppløst 1,14 g (2,65 mmol) 15-oxo-2,5,6,7-tetranor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat, og under avkjøling i isvann og under omrør-ing ble 990 mg (2,65 mmol) ceriumtrikloridheptahydrat oppløst. Til denne løsning ble deretter tilsatt 15 mg (3,88 mmol) natriumborhydrid, og den resulterende blanding ble omrørt i 10 min. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 20 ml mettet, vandig natriumhydrogencarbonatløsning, og den resulterende blanding ble konsentrert. Til det således erholdte residuum ble tilsatt 30 ml vann og 100 ml ethylacetat, og det resulterende materiale ble filtrert. Bunnfallet ble vasket tre ganger med 30 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket én gang med 30 ml hver av vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 1,04 g av et oljeaktig produkt. 1,04 g av det således erholdte oljeaktige produkt ble oppløst i 25 ml vannfri methanol. Til denne omrørte løsning ble 0,117 ml (0,613 mmol) 5,22 N natriummethoxyd tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer under argonatmosfære ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 0,05 ml eddiksyre, og den resulterende blanding ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 20 ml vann, og det resulterende materiale ble ekstrahert to ganger med 50 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket én gang med 20 ml hver av vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble renset med Lobar-kolonne (silicagel, elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 2:1) under dannelse først av 451 mg (utbytte på 47,2 %) 15-epi-2, 5,6,7-tetranor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester med lav polaritet. 430 mg (utbytte på 45 %) av 2,5,6,7-tetranor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ble deretter erholdt fra høypolare fraksjoner.

Strukturene av disse produkter ble bekreftet ved følgende data.

15-epi-2,5,6,7-tetranor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

IR (væskefilmmetode): 3400, 2970, 2930, 2860, 1730, 1595, 1450, 1370, 1350, 1300, 1255, 1190, 1150, 1100, 1065, 1030, 970, 920, 885, 860, 840, 780, 760, 740 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,22 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,75-1,9 (2 H, m), 2,00 (1 H, ddd, J = 4,9, 8,5, 13,7 Hz), 2,05-2,1 (1 H, m), 2,49 (1 H, q, J = 8,0 Hz), 2,55-2,75 (3 H, m), 2,85-2,95 (2 H, m), 3,35-3,4 (1 H, m), 3,45-3,55 (3 H, m), 3,6-3,75 (2 H, m), 3,66 (3 H, s), 3,9-4,0 (1 H, m), 4,3-4,4 (1 H, m), 5,15 (1 H, ddd, J = 4,9, 7,3, 8,8 Hz), 5,67 (1 H, ddd, J = 4,9, 15,4 Hz), 5,74 (1 H, ddd, J = 8,0, 15,4 Hz), 6,76 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 7,5 Hz). Masse (m/e): 390 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C22H3006, M<+>) : 390,2042

Funnet (M<+>) : 390,2047.

2,5,6, 7-tetranor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester. Sm.p. 62,3-63,2°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat :cyklohexan = 2:1).

IR (KBr-metode): 3370, 2970, 2930, 2870, 1730, 1595, 1445, 1375, 1325, 1295, 1250, 1185, 1175, 1155, 1130, 1120, 1100, 1085, 1060, 1030, 1005, 960, 940, 910, 890, 875, 860, 830, 790, 760, 730, 620 cm'<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,22 (3 H, t, J = 6,8 Hz), 1,8-1,9 (2 H, m), 1,98 (1 H, ddd, J = 5,4, 8,8, 13,7 Hz), 2,4-2,5 (2 H, m), 2,6-2,7 (3 H, m), 2,85-2,95 (2 H, m), 3,4-3,55 (4 H, m), 3,6-3,75 (2 H, m), 3,66 (3 H, s), 3,9-4,0 (1 H, m), 5,13 (1 H, ddd, J = 5,4, 7,3, 8,8 Hz), 5,64 (1 H, dd, J = 5,5, 15,5 Hz), 5,71 (1 H, dd, J = 7,8, 15,5 Hz), 6,75 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,97 (2 H, d, J = 7,3 Hz).

Masse (m/e): 390 (M<+>).

Eksempel 47

2,5,6,7-tetranor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2

(104) I 30 ml methanol ble oppløst 334 mg (0,86 mmol) 2,5,6,7-tetranor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 6,95 ml (6,85 mmol) 0,986 N natriumhydroxyd under avkjøling i isvann og under omrøring, og den resulterende blanding ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 7 ml (7 mmol) 1 N saltsyre, og blandingen ble konsentrert. Til det således erholdte residuum ble tilsatt 20 ml vann, og det resulterende materiale ble ekstrahert to ganger med 50 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket én gang med 10 ml hver av vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble omkrystallisert fra 1,0 ml ethylacetat og fra 0,4 ml n-hexan under dannelse av 164 mg (utbytte på 51 %) 2,5,6,7-tetranor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2 som fargeløse krystaller.

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data. Sm.p. 96,3-97,1°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat :n-hexan = 2:1). IR (KBr-metode): 3380, 2970, 2925, 2860, 1710, 1595, 1450, 1370, 1350, 1240, 1190, 1150, 1090, 1060, 1040, 1000, 965, 930, 780, 760, 740 cm"<1>. NMR (CDC13, 6): 1,21 (3 H, s), 1,75-1,9 (2 H, m), 1,96 (H, ddd, J = 5,1, 9,0, 13,4 Hz), 2,40 (1 H, q, J = 8,3 Hz), 2,6-2,75 (3 H, m), 2,8-3,0 (2 H, m), 3,42 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 3,51 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 3,55-3,7 (2 H, m), 3,85-4,0 (1 H, m), 4,3-4,4 (1 H, m), 4,4-5,4 (2 H, m), 5,0-5,1 (1 H, m), 5,59 (1 H, ddd, J = 6,0, 15,4 Hz), 5,67 (1 H, dd, J = 8,3, 15,4 Hz), 6,74 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 6,94 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 7,5 Hz).

Masse (m/e): 376 (M<+>).

Eksempel 48 15-epi-2,5,6,7-tetranor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2 ( 105)

I 30 ml methanol ble oppløst 369 mg (0,95 mmol) 15-epi-2,5,6,7-tetranor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 8,6 ml (8,5 mmol) 0,986 N natriumhydroxyd under avkjøling i isvann og under omrøring, og den resulterende blanding ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt

8,5 ml (8,5 mmol) 1 N saltsyre, og blandingen ble konsentrert.

Til det således erholdte residuum ble tilsatt 20 ml vann, og det resulterende materiale ble ekstrahert to ganger med 50 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket én gang med 10 ml hver av vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble omkrystallisert fra 1,0 ml ethylacetat og fra 0,4 ml n-hexan under dannelse av 273 mg (utbytte på 76,8 %) 15-epi-2, 5,6,7-tetra-nor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2 som fargeløse krystaller.

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

Sm.p. 111, 2-111, 5°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat: n-hexan = 2:1).

IR (KBr-metode): 3330, 2970, 2925, 2870, 1730, 1590, 1445, 1375, 1320, 1260, 1160, 1120, 1080, 1020, 980, 855, 790,

745 cm'1.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,22 (3 H, s), 1,75-1,9 (2 H, m), 2,0-2,1 (1 H, m), 2,49 (1 H, g, J = 7,8 Hz), 2,55-2,8 (3 H, m), 2,8-3,0 (2 H, m), 3,45-3,6 (3 H, m), 3,6-3,8 (2 H, m), 3,9-4,0 (1 H, m), 3,1-4,2 (2 H, m), 4,3-4,4 (1 H, m), 5,1-5,2 (1 H, m), 5,65 (1 H, dd, J = 4,9, 15,1 Hz), 5,74 (1 H, dd, J = 7,8, 15,1 Hz), 6,76 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,02 (1 H, d, J = 7,3 Hz).

Masse (m/e): 376 (M<+>).

Eksempel 49 16,16-dimethyl-2,5,6,7-tetranor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester (106) og 15-epimer derav (107)

I 50 ml methanol ble oppløst 1,05 g (2,29 mmol) 16,16-dimethyl-15-oxo-2,5,6,7-tetranor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat. Til denne løsning ble tilsatt 915 mg (2,46 mmol) ceriumtrikloridheptahydrat, hvorpå 138 mg (3,64 mmol) natriumborhydrid ble langsomt tilsatt under avkjøling i isvann. Etter omrøring av den resulterende blanding i 10 min. ble det til den således erholdte reaksjonsblanding tilsatt 15 ml mettet, vandig natriumhydrogencarbonat-løsning. Etter filtrering av blandingen ble filtratet konsentrert. Til det således erholdte residuum ble tilsatt 30 ml vann, og den resulterende blanding ble ekstrahert én gang med 100 ml ethylacetat. Ethylacetatlaget ble vasket én gang med 20 ml hver av vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 1,03 g av et oljeaktig produkt. Det således erholdte oljeaktige produkt ble deretter oppløst i 30 ml vannfri methanol under argonatmosfære. Til denne løsning ble tilsatt 0,115 ml (0,6 mmol) 5,22 N natriummethoxyd under omrøring, og den resulterende blanding ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt eddiksyre for å nøytrali-sere denne, og den resulterende blanding ble konsentrert. Til konsentratet ble tilsatt 20 ml vann, og det resulterende materiale ble ekstrahert to ganger med 10 ml ethylacetat. Ethylacetatlagene ble vasket én gang med 20 ml hver av vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble renset ved kolonne-kromatograf i (silicagel, Lobar-kolonne, type B, kommersielt tilgjengelig fra Merck & Co., Inc., elueringsmiddel: ethylacetat : cyklohexan = 2:1) under dannelse først av 449 mg (1,07 mmol, utbytte på 48 %) 16,16-dimethyl-15-epi-2,5,6,7-tetranor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester fra lavpolare fraksjoner. Deretter ble 445 mg (1,06 mmol, utbytte på 47,5 %) av 16,16-dimethyl-2,5,6,7-tetranor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester erholdt fra høypolare fraksjoner.

Strukturene av disse produkter ble bekreftet ved følgende data.

16,16-dimethyl-2,5,6,7-tetranor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

IR (væskefilmmetode): 3410, 2970, 2870, 1730, 1595, 1450, 1360, 1250, 1190, 1100, 1065, 1030, 1000, 965, 880, 855, 830, 750 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,92 (3 H, s), 0,947 (3 H, s), 1,20 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,9-2,1 (1 H, m), 2,4-2,6 (2 H, m), 2,8-3,0 (2 H, m), 3,29 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 3,37 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 3,4-3,6 (3 H, m), 3,66 (3 H, s), 3,9-4,1 (3 H, m), 5,0-5,2 (1 H, m), 5,6-5,8 (2 H, m), 6,76 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,97 (2 H, d, J = 7,3 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 418 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C24H3406, <M+>) <:> 418,2355

Funnet (M<+>) : 418,2341.

16,16-dimethyl-15-epi-2,5,6,7-tetranor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

IR (væskefilmmetode): 3400, 2960, 2860, 1720, 1590, 1440, 1360, 1250, 1190, 1095, 1020, 970, 880, 860, 830, 750 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,928 (3 H, s), 0,933 (3 H, s), 1,23 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,8-2,1 (1 H, m), 1,9-2,1 (1 H, m), 2,53 (1 H, q, J = 7,3 Hz), 2,5-2,8 (3 H, m), 2,8-3,0 (2 H, m), 3,3 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 3,4 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 3,4-3,6 (3 H, m), 3,66 (3 H, s), 3,8-4,1 (3 H, m), 5,1-5,2 (1 H, m), 5,6-5,8 (2 H, m), 6,77 (1 H, t, J = 7,2 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 7,03 (1 H, d, J = 7,2 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 418 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C24H3406, <M+>) <:> 418,2355

Funnet (M<+>) : 418,2340.

Eksempel 50

16,16-dimethyl-2,5,6,7-tetranor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2 ( 108)

I 20 ml methanol ble oppløst 275 mg (0,66 mmol) 16,16-dimethyl-2,5,6,7-tetranor-18-oxa-4, 8-inter-m-fenylen PGI2-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 5,3 ml

(5,3 mmol) 1 N natriumhydroxyd under avkjøling i isvann og under omrøring, og den resulterende blanding ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Den således erholdte reaksjonsblanding ble nøytralisert ved tilsetning av 1 N saltsyre, og blandingen ble konsentrert. Til konsentratet ble tilsatt 10 ml vann, og det resulterende materiale ble ekstrahert to ganger med 60 ml ethylacetat. Ethylacetatlagene ble vasket én gang med 10 ml hver av vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble omkrystallisert fra 3 ml ethylacetat og fra 4 ml n-hexan under dannelse av 238 mg (0,59 mmol) 16,16-dimethyl-2,5,6,7-tetranor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PG12 som fargeløse krystaller (utbytte på 89,5 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

Sm.p. 119,2-120,9°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat : n-hexan = 3:4).

IR (KBr-metode): 3400, 2960, 2920, 2850, 1695, 1590, 1450, 1410, 1280, 1260, 1240, 1200, 1085, 1065, 1010, 995, 965, 915, 850, 820, 800, 780, 740 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,92 (3 H, s), 0,95 (3 H, s), 1,21 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,9-2,1 (1 H, m), 2,4-2,6 (1 H, m), 2,6-2,8 (3 H, m), 2,8-3,0 (2 H, m), 3,29 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 3,37 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 2,0-3,3 (3 H, m), 3,4-3,6 (3 H, m), 3,9-4,0 (2 H, m), 5,1-5,2 (1 H, m), 5,6-5,8 (2 H, m), 6,76 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 6,9-7,1 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 404 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C23H3206, M<+>) : 404,2199

Funnet (M<+>) : 404,2191.

Eksempel 51

16,16-dimethyl-15-epi-2,5,6,7-tetranor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (109)

I 25 ml methanol ble oppløst 280 mg (0,67 mmol) 16,16-dimethyl-15-epi-2,5,6,7-tetranor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 5,4 ml (5,4 mmol) 1 N natriumhydroxyd under avkjøling i isvann, og den resulterende blanding ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Den således erholdte reaksjonsblanding ble konsentrert, og 5 ml vann ble tilsatt. Blandingen ble nøytralisert ved tilsetning av 1 N saltsyre, og blandingen ble ekstrahert to ganger med 50 ml ethylacetat. Ethylacetatlagene ble vasket én gang med 15 ml hver av vann og saltvann, ble tørket over vann-fritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 271 mg (0,67 mmol) 16,16-dimethyl-15-epi-2,5,6,-7-tetranor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2 som et fargeløst oljeaktig produkt (utbytte på 100 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

IR (væskefilmmetode): 3400, 2960, 2870, 1705, 1590, 1440, 1250, 1210, 1190, 1090, 1060, 1030, 970, 860, 750 cm'<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,923 (3 H, s), 0,932 (3 H, s), 1,22 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,9-2,1 (1 H, m), 2,52 (1 H, q,

J = 7,3 Hz), 2,5-2,8 (3 H, m), 2,8-3,0 (2 H, m), 3,30 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 3,38 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 3,4-3,6 (3 H, m), 3,9-4,0 (1 H, m), 4,0 (1 H, d, J = 4,9 Hz), 5,1-5,2 (1 H, m), 5,6-5,8 (2 H, m), 6,77 (1 H, t, J = 7,4 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,03 (1 H, d, J = 7,4 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 404 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C23H3206, M<+>) : 404,2199

Funnet (M<+>) : 404,2199.

Eksempel 52

16,16-dimethyl-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester (110) og 15-epimer derav ( 111)

I 20 ml methanol ble oppløst 1,3624 g (2,89 mmol) 16,16-dimethyl-20a-homo-15-oxo-2,5,6,7-tetranor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11 acetat og deretter 1,6131 g (4,33 mmol) ceriumtrikloridheptahydrat. Til denne løsning ble tilsatt 107,1 mg (3,46 mmol) natriumborhydrid under avkjøling i isvann. Etter omrøring av den resulterende blanding i 10 min. ble 20 ml mettet, vandig natriumhydrogen-carbonatløsning tilsatt, og den resulterende blanding ble om-rørt i 10 min. ved romtemperatur. Den således erholdte reaksjonsblanding ble filtrert gjennom "Celite", og bunnfallet ble vasket med 150 ml ethylacetat. Etter konsentrering av filtratet ble residuet ekstrahert med 3 x 30 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 70 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat (30 g) og konsentrert under dannelse av 1,26 g av et oljeaktig produkt. Det således erholdte oljeaktige produkt ble deretter underkastet azeotrop destillasjon med 3 x 15 ml benzen, og det resulterende materiale ble oppløst i 30 ml vannfri methanol. Til denne løs-ning ble tilsatt 0,06 ml (0,29 mmol) 5,22 N natriummethoxyd, og den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer under argonatmosfære ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 0,1 ml eddiksyre. Etter konsentrering av blandingen ble 10 ml vann tilsatt til residuet, og det resulterende materiale ble ekstrahert med 3 x 10 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 30 ml saltvann, ble tørket over 15 g vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 1,2112 g oljeaktig produkt. Det således erholdte oljeaktige produkt ble renset ved kolonne-kromatograf i (silicagel, elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 3:1) under dannelse først av 547,1 mg (1,27 mmol) 16,16-dimethyl-15-epi-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-18-oxa-4,8-inter-m-f enylen PGI2-methylester med lav polaritet og i et utbytte på 44 %. 492,3 mg (1,14 mmol) av 16,16-dimethyl-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ble deretter erholdt fra høypolare fraksjoner i et utbytte på 40 %.

Strukturene av disse produkter ble bekreftet ved følgende data.

16,16-dimethyl-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

IR (væskefilmmetode): 3380, 2951, 2860, 1728, 1595, 1445, 1360, 1296, 1254, 1191, 1095, 1032, 1002, 968, 885, 861, 835, 743 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,91-0,97 (3 H, m), 0,93 (3 H, s), 0,95 (3 H, s), 1,55-1,64 (2 H, m), 1,96-2,03 (1 H, m), 2,45-2,51 (2 H, m), 2,61-2,67 (3 H, m), 2,87-2,91 (2 H, m), 3,29-3,43 (4 H, m), 3,48 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 3,66 (3 H, s), 3,92-3,98 (2 H, m), 4,01-4,03 (1 H, m), 5,11-5,16 (1 H, m), 5,62-5,77 (2 H, m), 6,75 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,97 (2 H, d, J = 7,3 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 432 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C25<H>3606, M<+>) : 432,2512

Funnet (M<+>) : 432,2519.

16,16-dimethyl-15-epi-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-18-oxa-4, 8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

IR (væskefilmmetode): 3400, 2951, 2860, 1725, 1593, 1444, 1362, 1297, 1251, 1190, 1146, 1093, 1031, 972, 884, 862, 835, 743 cm'1.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,91-0,97 (3 H, m), 0,94 (6 H, s), 1,56-1,65 (2 H, m), 1,88 (1 H, brs), 1,98-2,04 (1 H, m), 2,50-2,56 (1 H, m), 2,59-2,68 (3 H, m), 2,87-2,92 (2 H, m), 3,29-3,42 (4 H, m), 3,52 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 3,66 (3 H, s), 3,93-4,02 (3 H, m), 5,13-5,18 (1 H, m), 5,62-5,76 (2 H, m), 6,77 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,03 (1 H, d, J = 7,3 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 432 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C25H3606, M<+>) : 432,2512

Funnet (M<+>) : 432,2508.

Eksempel 53

16,16-dimethyl-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (112)

I 12 ml methanol ble oppløst 309,9 mg (0,72 mmol) 16,16-dimethyl-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 2,3 ml (2,16 mmol) 0,92 N natriumhydroxyd, og den resulterende blanding ble omrørt over natten under argonatmosfære ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 2,6 ml 1 N saltsyre og deretter 15 ml vann, og blandingen ble ekstrahert to ganger med 15 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 40 ml saltvann, ble tørket over 15 g natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 299,1 mg (0,72 mmol) 16,16-dimethyl-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2 som et rent produkt (utbytte på

100 %). Dette produkt ble omkrystallisert fra ethylacetat/ cyklohexan (1:1) under kvantitativ dannelse av fargeløse, rombiske krystaller.

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

Sm.p. 107,5-108,5°C.

IR (KBr-metode): 3375 (3625-2250), 2956, 2928, 2853, 1697, 1595, 1447, 1417, 1382, 1354, 1285, 1255, 1201, 1157, 1139, 1102, 1063, 1040, 1017, 983, 964, 921, 902, 850, 822, 802, 782, 762, 742, 642, 603 cm"1. ^

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,90-0,97 (3 H, m), 0,92 (3 H, s),

0,94 (3 H, s), 1,55-1,64 (2 H, m), 1,96-2,04 (1 H, m), 2,44-2,52 (1 H, m), 2,59-2,74 (3 H, m), 2,83-2,98 (2 H, m), 3,28-3,43 (4 H, m), 3,47 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 3,91-4,00 (2 H, m), 2,8-4,6 (3 H, brs), 5,12-5,17 (1 H, m), 5,61-5,72 (2 H, m), 6,75 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,95-6,99 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 418 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C24H3406, M<+>) : 418,2356

Funnet (M<+>) : 418,2385.

Eksempel 54

16,16-dimethyl-15-epi-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2 ( 113 )

I 12 ml methanol ble oppløst 346,3 mg (0,81 mmol) 16,16-dimethyl-15-epi-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 2,64 ml (2,43 mmol) 0,92 N natriumhydroxyd, og den resulterende blanding ble omrørt over natten under argonatmosfære ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 3 ml 1 N saltsyre og deretter 15 ml vann, og blandingen ble ekstrahert tre ganger med 15 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 40 ml saltvann, ble tørket over 15 g vannfritt natriumsulfat og konsentrert under kvantitativ dannelse av 335,0 mg (0,81 mmol) 16,16-dimethyl-15-epi-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-18-oxa-4, 8-inter-m-fenylen

PGI2 som et rent produkt.

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

IR (væskefilmmetode): 3380 (3675-2250), 2951, 2860, 1702, 1592, 1444, 1404, 1381, 1257, 1187, 1149, 1092, 1024, 1000, 965, 944, 884, 861, 834, 741 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,91-0,96 (3 H, m), 0,94 (6 H, s), 1,56-1,65 (2 H, m), 1,98-2,06 (1 H, m), 2,50-2,73 (4 H, m), 2,83-2,96 (2 H, m), 3,30-3,45 (4 H, m), 3,52 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 3,93-4,01 (2 H, m), 2,8-4,6 (3 H, brs), 5,13-5,19 (1 H, m), 5,64-5,76 (2 H, m), 6,77 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 7,3 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 418 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C24H3406, M<+>) : 418,2356

Funnet (M<+>) : 418,2337.

Eksempel 55

16-cyklopentyloxy-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ( 114) og 15 epimer derav ( 115)

I 50 ml methanol ble oppløst 1,57 g (3,44 mmol) 16-cyklopentyloxy-15-oxo-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11 acetat og deretter 1,67 g (4,47 mmol) ceriumtrikloridheptahydrat, etterfulgt av avkjøl-ing til 0°C. Til denne løsning ble tilsatt 156 mg (4,13 mmol) natriumborhydrid. Etter omrøring av den resulterende blanding i 10 min. ved 0°C ble 15 ml mettet, vandig natriumhydrogen-carbonatløsning tilsatt, og den resulterende blanding ble konsentrert. Ethylacetat ble tilsatt til residuet, og det resulterende materiale ble filtrert. Filtratet ble vasket med vann og saltvann, ble tørket og konsentrert under dannelse av 1,40 g av et oljeaktig produkt. Det således erholdte olje-aktige produkt ble deretter oppløst i vannfri methanol. Til denne løsning ble tilsatt 0,16 ml (0,84 mmol) 5,22 N natriummethoxyd, og den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt eddiksyre til pH 7, og den resulterende blanding ble konsentrert. Residuet ble oppløst i ethylacetat. Denne løsning ble vasket med vann og med saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under dannelse av 1,23 g av et oljeaktig produkt. Det således erholdte olje-aktige produkt ble renset ved kolonnekromatografi (Lobar-kolonne, kommersielt tilgjengelig fra Merck & Co., Inc., elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 5:1) under dannelse først av 591 mg (utbytte på 41 %) 16-cyklopentyloxy-15-epi-2,5, 6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester med lav polaritet. 509 mg (utbytte på 36 %) av 16-cyklopentyloxy-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ble deretter erholdt fra høypolare fraksjoner.

Strukturene av disse produkter ble bekreftet ved følgende data.

16-cyklopentyloxy-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

Sm.p. 71,5-72,5°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat :n-hexan).

IR (KBr-metode): 3425, 2950, 2860, 1730, 1590, 1450, 1360, 1300, 1250, 1190, 1120, 1100, 1070, 1030, 1000, 980, 945, 900, 885, 860, 830, 780, 740, 620, 600, 550, 530, 500, 400, 330 cm<-1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,5-1,85 (8 H, m), 2,00 (1 H, ddd, J = 5,3, 8,7, 13,8 Hz), 2,21 (1 H, d, J = 4,9 Hz), 2,47 (1 H, q, J = 8,2 Hz), 2,6-2,7 (3 H, m), 2,72 (1 H, d, J = 2,9 Hz), 2,85-3,0 (2 H, m), 3,27 (1 H, dd, J = 8,2, 9,2 Hz), 3,4-3,55 (2 H, m), 3,66 (3 H, s), 3,9-4,0 (2 H, m), 4,3-4,4 (1 H, m), 5,14 (1 H, ddd, J = 5,3, 7,2, 9,2 Hz), 5,59 (1 H, dd, J = 6,1, 15,4 Hz), 5,78 (1 H, dd, J = 8,2, 15,4 Hz), 6,76 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,972 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 6,982 (1 H, d, J = 7,3 Hz). Masse (EI-metode, m/e): 416 (M<+>).

16-cyklopentyloxy-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

Sm.p. 106-107°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat : n-hexan) .

IR (KBr-metode): 3530, 2960, 1730, 1600, 1450, 1370, 1350, 1300, 1270, 1250, 1200, 1180, 1130, 1090, 1050, 1010, 980, 950, 900, 890, 860, 700, 600, 520, 480 cm'<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,5-1,9 (8 H, m), 1,85 (1 H, d, J = 4,9 Hz), 2,01 (1 H, ddd, J = 5,1, 8,5, 13,7 Hz), 2,49 (1 H, q, J = 8,1 Hz), 2,6-2,75 (4 H, m), 2,85-3,0 (2 H, m), 3,28 (1 H, dd, J = 8,1, 9,2 Hz), 3,45-3,55 (2 H, m), 3,66 (3 H, s), 3,9-4,0 (2 H, m), 4,25-4,35 (1 H, m), 5,15 (1 H, ddd, J = 5,1, 7,2, 9,2 Hz), 5,62 (1 H, dd, J = 5,6, 15,6 Hz), 5,81 (1 H, ddd, J = 1,4, 8,1, 15,6 Hz), 6,77 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 7,6 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 416 (M<+>).

Eksempel 56 16-cyklopentyloxy-2,5,6,7,17,18,19, 20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (116)

I 15 ml methanol ble oppløst 250 mg (0,60 mmol) 16-cyklopentyloxy-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 3 ml 1 N natriumhydroxyd, og den resulterende blanding ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Den således erholdte reaksjonsblanding ble konsentrert, og vann ble tilsatt residuet. 1 N saltsyre ble deretter tilsatt til pH 4, og det resulterende materiale ble ekstrahert med ethylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltvann, ble tørket og konsentrert under dannelse av 244 mg urene krystaller. De således erholdte urene krystaller ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 185 mg 16-cyklopentyloxy-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (utbytte på 77 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

Sm.p. 147-147,5°C.

IR (KBr-metode): 3400, 2950, 2870, 1695, 1600, 1450, 1435, 1410, 1380, 1350, 1310, 1250, 1210, 1190, 1110, 1100, 1080, 1050, 1030, 1000, 980, 950, 900, 860, 790, 765, 740, 690, 600, 555, 510, 400 cm'<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,4-1,8 (9 H, m), 2,14 (1 H, q, J = 8,3 Hz), 2,4-2,6 (3 H, m), 2,65-2,80 (2 H, m), 3,2-3,5 (3 H, m), 3,7-3,8 (1 H, m), 4,9-4,0 (1 H, m), 4,05-4,15 (1 H, m), 4,7-4,9 (1 H, m), 4,9-5,0 (1 H, m), 5,05 (1 H, q, J = 7,5 Hz), 5,50 (1 H, dd, J = 6,3, 15,2 Hz), 5,71 (1 H, dd, J = 8,3, 15,2 Hz), 6,70 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,95 (1 H, br.d, J = 7,3 Hz), 6,97 (1 H, br.d, J = 7,3 Hz).

Masse: 402 (M<+>).

Eksempel 57 16-cyklopentyloxy-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4, 8-inter-m-fenylen PGI2 (117)

I 15 ml methanol ble oppløst 300 mg (0,72 mmol) 16-cyklopentyloxy-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 4 ml 1 N natriumhydroxyd, og den resulterende blanding ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Den således erholdte reaksjonsblanding ble konsentrert, og vann ble tilsatt residuet. 1 N saltsyre ble deretter tilsatt til pH 4, og det resulterende materiale ble ekstrahert med ethylacetat. De organiske lag ble vasket med saltvann, ble tørket og konsentrert under dannelse av 261 mg urene krystaller. De således erholdte urene krystaller ble omkrystallisert fra ethanol-ethylacetat-cyklohexan under dannelse av 174 mg 16-cyklopentyloxy-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (utbytte på 60 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

Sm.p. 143-144°C.

IR (KBr-metode): 3530, 3270, 2960, 1730, 1600, 1455, 1370, 1345, 1330, 1310, 1280, 1250, 1180, 1155, 1090, 1040, 1015, 970, 940, 900, 870, 840, 790, 770, 750, 720, 600, 490, 450, 400 cm-<1>.

NMR (400 MHz, DMS0-d6, 6): 1,4-1,8 (9 H, m), 2,15 (1 H, q, J = 8,5 Hz), 2,45-2,6 (3 H, m), 2,7-2,8 (2 H, m), 3,27 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 3,39 (1 H, t, J = 8,5 Hz), 3,7-3,8 (1 H, m), 3,9-4,0 (1 H, m), 4,05-4,15 (1 H, m), 4,8-4,9 (1 H, m), 5,05 (1 H, q, J = 8,5 Hz), 5,53 (1 H, dd, J = 5,4, 15,5 Hz), 5,74 (1 H, dd, J = 8,5, 15,5 Hz), 6,70 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 6,95 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 7,8 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 402 (M<+>).

Eksempel 58 16-fenoxy-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester (118) og 15-epimer derav ( 119)

I 50 ml methanol ble oppløst 1,25 g (2,69 mmol) 15-oxo-16-fenoxy-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11 acetat og deretter 1,30 g (3,50 mmol) ceriumtrikloridheptahydrat, etterfulgt av avkjøling til 0°C. Til denne løsning ble tilsatt 122 mg (3,23 mmol) natriumborhydrid. Etter omrøring av den resulterende blanding i 10 min. ved 0°C ble 15 ml mettet, vandig natriumhydrogencarbonat-løsning tilsatt, og den resulterende blanding ble konsentrert. Ethylacetat ble tilsatt residuet, og det resulterende materiale ble filtrert. Det faste materiale ble vasket med ethylacetat, og filtratene ble kombinert. Denne løsning ble vasket med vann og med saltvann, ble tørket og konsentrert under dannelse av 1,20 g av et oljeaktig produkt. Det således erholdte oljeaktige produkt ble deretter oppløst i 20 ml vannfri methanol. Til denne løsning ble tilsatt 0,13 ml (0,68 mmol) 5,22 N natriummethoxyd, og den resulterende blanding ble om-rørt i 2 timer ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt eddiksyre til pH 7, og den resulterende blanding ble konsentrert. Residuet ble oppløst i ethylacetat. Denne løsning ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogencarbonatløsning og med saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble renset ved kolonnekromatografi (silicagel, elueringsmiddel: acetonitril:methylenklorid = 1:3) under dannelse først av 378 mg (utbytte på 33 %) 16-fenoxy-15-epi-2, 5, 6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester med lav polaritet. 317 mg (utbytte på 28 %) av 16-fenoxy-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ble erholdt fra høypolare fraksjoner.

Strukturene av disse produkter ble bekreftet ved følgende data.

16-fenoxy-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

IR (væskefilmmetode): 3400, 2920, 1730, 1600, 1490, 1450, 1240, 1070, 1035, 970, 890, 860, 750, 690 cm'<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 2,00 (1 H, ddd, J = 5,1, 9,0,

13,9 Hz), 2,36 (1 H, d, J = 4,9 Hz), 2,48 (1 H, q, J =

8,6 Hz), 2,6-2,75 (3 H, m), 2,80 (1 H, d, J = 3,4 Hz), 2,85-3,0 (2 H, m), 3,47 (1 H, t, J = 8,6 Hz), 3,66 (3 H, s), 3,93 (1 H, dd, J = 7,8, 9,3 Hz), 3,9-4,0 (1 H, m), 4,03 (1 H, dd, J = 3,9, 9,3 Hz), 4,5-4,6 (1 H, m), 5,13 (1 H, ddd, J = 5,1, 7,3, 8,6 Hz), 5,69 (1 H, dd, J = 6,8, 15,4 Hz), 5,88 (1 H, dd, J = 8,6, 15,4 Hz), 6,74 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,85-7,0 (5 H, m), 7,2-7,35 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 424 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C25H2806, M<+>) : 424,1904

Funnet (M<+>) : 424,1895.

16-fenoxy-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

Sm.p. 130-130,5°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat ).

IR (KBr-metode): 3290, 2920, 1735, 1600, 1580, 1490, 1450, 1440, 1360, 1310, 1290, 1230, 1200, 1170, 1150, 1080, 1035, 970, 950, 890, 870, 860, 840, 760, 740, 700, 520 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,85 (1 H, d, J = 5,5 Hz), 2,03 (1 H, ddd, J = 5,1, 8,4, 13,6 Hz), 2,5-2,6 (2 H, m), 2,6-2,75 (3 H, m), 2,85-3,0 (2 H, m), 3,53 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 3,66 (3 H, s), 3,92 (1 H, dd, J = 7,8, 9,3 Hz), 3,95-4,05 (1 H, m), 4,06 (1 H, dd, J = 3,4, 9,3 Hz), 4,55-4,65 (1 H, m), 5,16 (1 H, ddd, J = 5,1, 7,2, 8,4 Hz), 5,73 (1 H, dd, J = 5,6, 15,5 Hz), 5,91 (1 H, dd, J = 8,4, 15,5 Hz), 6,76 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,9-7,1 (5 H, m), 7,3-7,4 (2 H, m).

Masse (m/e): 424 (M<+>).

Eksempel 59 16-fenoxy-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester (120)

I 15 ml methanol ble oppløst 248 mg (0,58 mmol) 16-fenoxy-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 3 ml 1 N natriumhydroxyd, og den resulterende blanding ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Den således erholdte reaksjonsblanding ble konsentrert, og vann ble tilsatt residuet. 3 N saltsyre ble deretter tilsatt til pH 4, og det resulterende materiale ble ekstrahert med ethylacetat. De organiske lag ble vasket med vann og med saltvann, ble tørket og konsentrert under dannelse av 231 mg urene krystaller. De således erholdte urene krystaller ble omkrystallisert fra ethylacetat-cyklohexan under dannelse av 185 mg 16-fenoxy-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-f enylen PGI2 (utbytte på 78 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

Sm.p. 150-150,5°C.

IR (KBr-metode): 3570, 3460, 2940, 1730, 1600, 1590, 1495, 1450, 1400, 1380, 1335, 1285, 1250, 1200, 1170, 1080, 1050, 1030, 1010, 975, 940, 900, 860, 840, 800, 750, 700, 580, 550, 520, 440 cm"<1>.

NMR (400 MHz, DMS0-d6, 6): 1,69 (1 H, ddd, J = 5,9, 9,8, 12,7 Hz), 2,15-2,25 (1 H, m), 2,45-2,6 (3 H, m), 3,3-3,4 (1 H, m), 2,71 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 3,7-3,85 (1 H, m), 3,91 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 4,3-4,4 (1 H, m), 4,8-4,9 (1 H, m), 5,06 (1 H, m), 5,2-5,3 (1 H, m), 5,62 (1 H, dd, J = 5,9, 15,5 Hz), 5,83 (1 H, dd, J = 7,6, 15,5 Hz), 6,64 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 6,9-7,0 (5 H, m), 7,29 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,31 (1 H, d, J = 8,3 Hz). Masse (EI-metode, m/e): 410 (M<+>).

Eksempel 60 16-fenoxy-15-epi-2,5,6,7,17,18,19, 20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 ( 121)

I 15 ml methanol ble oppløst 198 mg (0,47 mmol) 16-fenoxy-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenyl-en PGI2-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 3 ml 1 N natriumhydroxyd, og den resulterende blanding ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Den således erholdte reaksjonsblanding ble konsentrert, og vann ble tilsatt residuet. 3 N saltsyre ble deretter tilsatt til pH 4, og det resulterende materiale ble ekstrahert med ethylacetat. De organiske lag ble vasket med vann og med saltvann, ble tørket og konsentrert under dannelse av 170 mg urene krystaller. De således erholdte urene krystaller ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 150 mg 16-fenoxy-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-octa-nor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (utbytte på 78 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

Sm.p. 170-170,5°C.

IR (KBr-metode): 3260, 2975, 2940, 2920, 2875, 1730, 1655, 1600, 1585, 1500, 1450, 1380, 1300, 1285, 1230, 1190, 1140, 1090, 1060, 1040, 970, 950, 900, 890, 860, 840, 755, 695, 650, 520, 470 cm"<1>.

NMR (400 MHz, DMS0-d6, 6): 1,69 (1 H, ddd, J = 6,1, 10,0, 12,9 Hz), 2,1-2,25 (1 H, m), 2,4-2,6 (3 H, m), 2,71 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 3,2-3,4 (1 H, m), 3,7-3,8 (1 H, m), 3,89 (1 H, dd, J = 6,8, 9,8 Hz), 3,94 (1 H, dd, J = 4,4, 9,8 Hz), 4,3-4,4 (1 H, m), 4,8-4,9 (1 H, m), 5,06 (1 H, m), 5,2-5,3 (1 H, m), 5,66 (1 H, dd, J = 5,7, 15,5 Hz), 5,85 (1 H, dd, J = 8,0, 15,5 Hz), 6,67 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,9-7,0 (5 H, m), 7,29 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,31 (1 H, d, J = 8,8 Hz).

Masse (m/e): 410 (M<+>).

Eksempel 61 16-methyl-16-fenoxy-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester (122) og 15-epimer derav (123)

I 85 ml methanol ble oppløst 1,88 g (3,82 mmol) 16-methyl-16-fenoxy-15-oxo-2,5, 6, 7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11 acetat, hvorpå 1,39 g (3,72 mmol) ceriumtrikloridheptahydrat ble tilsatt. Under avkjøling i isvann ble deretter 0,21 g (5,58 mmol) natriumborhydrid langsomt tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt i 20 min. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 20 ml mettet, vandig natriumhydrogencarbonatløsning. Den resulterende blanding ble filtrert, og filtratet ble konsentrert. Til det således erholdte residuum ble tilsatt 10 ml vann, og det resulterende materiale ble ekstrahert med 1 x 60 ml ethylacetat. Ethylacetatlaget ble vasket én gang med 10 ml hver av vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 1,84 g av et oljeaktig produkt. Det således erholdte oljeaktige produkt ble deretter oppløst i 50 ml vannfri methanol under argonatmosfære. Til denne løsning ble tilsatt 0,173 ml (0,906 mmol) 5,22 N natriummethoxyd under omrøring, og den resulterende blanding ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt eddiksyre for å nøytralisere denne, og blandingen ble konsentrert. Til det således erholdte residuum ble tilsatt 10 ml vann, og det resulterende materiale ble ekstrahert med 2 x 50 ml ethylacetat. Ethylacetatlagene ble vasket én gang med 10 ml hver av vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble renset med Lobar-kolonne (silicagel, kommersielt tilgjengelig fra Merck & Co., Inc., elueringsmiddel: ethylacetat: cyklohexan = 2:1) under dannelse av 647 mg (1,43 mmol, utbytte på 37,5 %) 16-methyl-16-fenoxy-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-hepta-nor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester fra lavpolare fraksjoner. 618 mg (1,37 mmol, utbytte på 35,7 %) av 16-methyl-16-fenoxy-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ble deretter erholdt fra høypolare fraksjoner.

Strukturene av disse produkter ble bekreftet ved følgende data.

16-methyl-16-fenoxy-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

Sm.p. 124,5-126,1°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat: n-hexan = 4:3).

IR (KBr-metode): 3500, 3400, 2960, 1710, 1590, 1480, 1440, 1360, 1320, 1280, 1260, 1215, 1190, 1145, 1090, 1065, 1020, 975, 950, 880, 860, 830, 780, 740, 690 cm'<1>.

NMR (400 MHz, CDCI3, 6): 1,25 (3 H, s), 1,26 (3 H, s), 1,9-2,1 (1 H, m), 2,3-2,5 (1 H, m), 2,52 (1 H, q, J = 8,3 Hz), 2,6-2,7 (3 H, m), 2,8-3,0 (2 H, m), 3,0-3,2 (1 H, m), 3,49 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 3,66 (3 H, s), 3,9-4,1 (1 H, m), 4,1-4,3 (1 H, m), 5,1-5,2 (1 H, m), 5,72 (1 H, dd, J = 15,4 Hz, 6,8 Hz), 5,83 (1 H, dd, J = 15,4 Hz, 8,3 Hz), 6,75 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,9-7,0 (4 H, m), 7,05-7,15 (1 H, m), 7,2-7,4 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 452 (M<+>).

16-methyl-16-fenoxy-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

Sm.p. 95,3-96,l°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat :cyklohexan = 1:1).

IR (KBr-metode): 3370, 2970, 2850, 1730, 1590, 1480, 1420, 1370, 1360, 1290, 1250, 1225, 1190, 1125, 1100, 1070, 1030, 970, 950, 880, 860, 830, 780, 740, 695 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,24 (3 H, s), 1,27 (3 H, s), 1,9-2,3 (1 H, m), 2,54 (1 H, q, J = 8,2 Hz), 2,5-2,7 (4 H, m), 2,8-3,0 (3 H, m), 3,53 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 3,66 (3 H, s), 3,9-4,1 (1 H, m), 4,2-4,3 (1 H, m), 5,1-5,2 (1 H, m), 5,73 (1 H, dd, J = 15,4 Hz, 5,9 Hz), 5,86 (1 H, ddd, J = 15,4 Hz, 8,2 Hz, 1,0 Hz), 6,76 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 6,9-7,0 (4 H, m), 7,1-7,2 (1 H, m), 7,2-7,4 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 452 (M<+>).

Eksempel 62 16-methyl-16-fenoxy-2,5,6,7,18,19, 20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (124) I 30 ml methanol ble oppløst 300 mg (0,66 mmol) 16-methyl-16-fenoxy-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4, 8-inter-m-fenylen PGI2-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 1 N natriumhydroxyd under avkjøling i isvann og under omrøring, og den resulterende blanding ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Den således erholdte reaksjonsblanding ble konsentrert, og 10 ml vann ble tilsatt residuet. 1 N saltsyre ble deretter tilsatt for å nøytralisere denne, og den resulterende blanding ble ekstrahert med 2 x 50 ml ethylacetat. Ethylacetatlagene ble kombinert, vasket med 1 x 10 ml vann og med 1 x 10 ml saltvann, ble tørket over vann-fritt natriumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble omkrystallisert fra 2 ml ethylacetat og fra 1,5 ml n-hexan under dannelse av 274 mg (0,626 mmol) 16-methyl-16-fenoxy-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (utbytte på 94,3 %) som fargeløse krystaller.

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

Sm.p. 154,5-155,6°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat :n-hexan = 4:3).

IR (KBr-metode): 3360, 2970, 2870, 1700, 1590, 1480, 1470, 1375, 1250, 1220, 1190, 1150, 1120, 1090, 1065, 1030, 1000, 960, 910, 880, 860, 830, 780, 740, 695 cnf<1>.

NMR (400 MHz, DMS0-d6, 6): 1,17 (3 H, s), 1,24 (3 H, s), 1,6-1,8 (1 H, m), 2,1-2,3 (1 H, m), 2,4-2,6 (3 H, m), 2,71 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 3,42 (1 H, t, J = 9,0 Hz), 3,7-3,8 (1 H, m), 4,0-4,1 (1 H, m), 4,8-4,9 (1 H, m), 5,0-5,1 (2 H, m), 5,6-5,9 (2 H, m), 6,69 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,9-7,1 (5 H, m), 7,29 (2 H, t, J = 7,8 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 438 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C26H3006, M<+>) : 438,2042

Funnet (M<+>) : 438,2028.

Eksempel 63

16-methyl-16-fenoxy-15-epi-2, 5, 6, 7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (125)

I 30 ml methanol ble oppløst 300 mg (0,664 mmol) 16-methyl-16-fenoxy-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 5,15 ml (5,15 mmol) 1 N natriumhydroxyd under avkjøling i isvann og under omrøring, og den resulterende blanding ble om-rørt i 14 timer ved romtemperatur. Den således erholdte reaksjonsblanding ble konsentrert, og 10 ml vann ble tilsatt residuet. Det resulterende materiale ble ekstrahert med 1 x 50 ml ethylacetat. Ethylacetatlagene ble vasket med 1 x 10 ml vann og med 1 x 10 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble omkrystallisert fra 2 ml ethylacetat og fra 1,5 ml n-hexan under dannelse av 241 mg (0,55 mmol) 16-methyl-16-fenoxy-lS-epi-2, 5, 6, 7, 18, 19, 20-heptanor-4, 8-inter-m-fenylen PGI2 (utbytte på 82,9 %) som fargeløse krystaller.

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved

følgende data.

Sm.p. 103,5-105,0°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat :n-hexan = 4:3).

IR (KBr-metode): 3400, 2970, 2920, 1695, 1590, 1480, 1445, 1360, 1250, 1220, 1190, 1060, 1030, 980, 950, 870, 850, 770, 740, 695 cm'<1>.

NMR (400 MHz, DMS0-d6, 6): 1,15 (3 H, s), 1,24 (3 H, s), 1,6-1,8 (1 H, m), 2,1-2,3 (1 H, m), 2,4-2,6 (3 H, m), 2,72 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 3,43 (1 H, t, J = 9 Hz), 3,7-3,8 (1 H, m), 4,0-4,1 (1 H, m), 4,8-4,9 (1 H, m), 5,0-5,2 (2 H, m), 5,6-5,9 (2 H, m), 6,70 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 6,9-7,1 (5 H, m), 7,2-7,4 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 438 (M<*>).

Eksempel 64 d-16-(R)-methyl-16-fenoxy-2,5,6,7,17,18,19,20-octa-nor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ( 126) og 15-epimer derav ( 127)

I 40 ml methanol ble oppløst 763 mg (1,6 mmol) d-16-(R)-methyl-16-fenoxy-15-oxo-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat, hvorpå 662 mg (1,77 mmol) ceriumtrikloridheptahydrat ble tilsatt under omrøring. Under avkjøling i isvann ble deretter 74 mg (1,95 mmol) natriumborhydrid langsomt tilsatt, og den resul-terende blanding ble omrørt i 20 min. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 9 ml mettet, vandig natrium-hydrogencarbonatløsning. Den resulterende blanding ble filtrert, og filtratet ble vasket med 3 x 20 ml ethylacetat. Filtratene ble kombinert og konsentrert. Til det således erholdte residuum ble tilsatt 10 ml ethylacetat, og blandingen ble vasket én gang med 30 ml hver av vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Konsentratet ble underkastet azeotrop destillasjon med 2 x 10 ml benzen under dannelse av et oljeaktig produkt. Det således erholdte olje-aktige produkt ble deretter oppløst i 40 ml vannfri methanol under argonatmosfære. Til denne løsning ble tilsatt 0,083 ml (0,44 mmol) 5,22 N natriummethoxyd under omrøring, og den resulterende blanding ble omrørt i 2,5 timer ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt eddiksyre for å nøytralisere denne, og blandingen ble konsentrert. Til det således erholdte residuum ble tilsatt 20 ml vann, og det resulterende materiale ble ekstrahert med 2 x 50 ml ethylacetat. Ethylacetatlagene ble vasket én gang med 20 ml vann og med 30 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble renset med Lobar-kolonne (silicagel, kommersielt tilgjengelig fra Merck & Co., Inc., elueringsmiddel: ethylacetat: cyklohexan = 2:1) under dannelse av 95,5 mg (0,22 mmol, utbytte på 13,6 %) d-16-(R)-methyl-16-fenoxy-15-epi-2, 5, 6, 7,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester fra lavpolare fraksjoner. 437 mg (1 mmol, utbytte på 62,5 %) av d-16-(R)-methyl-16-fenoxy-2,5,6,7,18,19, 20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ble deretter erholdt fra høy-polare fraksjoner.

Strukturene av disse produkter ble bekreftet ved følgende data. d-16-(R)-methyl-16-fenoxy-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

[a]<20> = +96,47° (C = 1,306, MeOH)

D

Sm.p. 88,5-90,l°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat :n-hexan =1:2).

IR (KBr-metode): 3380, 2960, 2925, 2860, 1715, 1590, 1485, 1445, 1360, 1230, 1180, 1090, 1065, 1050, 1010, 970, 950, 920, 860, 740, 690 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,30 (3 H, d, J = 6,4 Hz), 1,9-2,1 (1

H, m), 2,4-2,6 (2 H, m), 2,5-2,7 (3 H, m), 2,8-3,0 (3 H, m), 3,47 (1 H, t, J = 8,6 Hz), 3,66 (3 H, s), 3,9-4,1 (1 H, m), 4,1-4,4 (2 H, m), 5,0-5,2 (1 H, m), 5,65 (1 H, dd, J = 15,2, 6,8 Hz), 5,84 (1 H, dd, J = 15,2, 8,6 Hz), 6,73 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,8-7,0 (5 H, m), 7,2-7,4 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 438 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C26<H>30O6, M<+>) : 438,2042

Funnet (M<+>) : 432,2031. d-16-(R)-methyl-16-fenoxy-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-octa-nor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

[a]<20> = +70,15° (C = 1,19, MeOH)

D

IR (væskefilmmetode): 3370, 2920, 1715, 1590, 1480, 1460, 1360, 1230, 1190, 1055, 1020, 965, 880, 850, 745, 690 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,31 (3 H, d, J = 6,35 Hz), 1,7-1,8 (1 H, m), 1,9-2,1 (1 H, m), 2,25 (1 H, d, J = 4,9 Hz), 2,54 (1 H, q, J = 8,0 Hz), 2,5-2,7 (3 H, m), 2,8-3,0 (2 H, m), 3,52 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 3,66 (3 H, s), 3,9-4,1 (1 H, m), 4,1-4,5 (2 H, m), 5,1-5,2 (1 H, m), 5,73 (1 H, dd, J = 14,8, 5,7 Hz), 5,85 (1 H, dd, J = 14,8, 8,0 Hz), 6,75 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 6,8-7,1 (5 H, m), 7,23-7,4 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 438 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C26H3006, M<+>) : 438,2042

Funnet (M<+>) : 438,2033.

Eksempel 65

d-16-(R)-methyl-16-fenoxy-2,5,6,7,17,18,19,20-octa-nor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (128)

I 50 ml methanol ble oppløst 373 mg (0,85 mmol) d-16-(R)-methyl-16-fenoxy-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 8,5 ml (8,5 mmol) 1 N natriumhydroxyd under avkjøling i isvann og under omrøring, og den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Den således erholdte reaksjonsblanding ble konsentrert, og 30 ml vann ble tilsatt residuet. Til blandingen ble deretter tilsatt 1 N saltsyre for å nøy-tralisere denne, og den resulterende blanding ble ekstrahert med 2 x 50 ml ethylacetat. Ethylacetatlagene ble kombinert, vasket med 1 x 30 ml vann og med 1 x 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble omkrystallisert fra 4 ml ethylacetat og fra 8 ml n-hexan under dannelse av 307 mg (0,72 mmol) d-16-(R)-methyl-16-fenoxy-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (utbytte på 85,2 %) som fargeløse krystaller.

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

[a]<20>= +96, 15° (C = 0,624, MeOH)

D

Sm.p. 94,8-96,5°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat: n-hexan = 1:2).

IR (KBr-metode): 3380, 2970, 2920, 1700, 1590, 1485, 1445, 1230, 1170, 1060, 965, 910, 855, 745, 690 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,30 (3 H, d, J = 6,7 Hz), 1,9-2,1 (1 H, m), 2,3-3,4 (3 H, m), 2,47 (1 H, q, J = 8,3 Hz), 2,5-3,0 (5 H, m), 3,47 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 3,9-4,0 (1 H, m), 4,21 (1 H, t, J = 6,7 Hz), 4,2-4,4 (1 H, m), 5,0-5,2 (1 H, m), 5,64 (1 H, dd, J = 15,1, 6,7 Hz), 5,83 (1 H, dd, J = 15,1, 8,3 Hz), 6,74 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,9-7,0 (5 H, m), 7,2-7,4 (2 H, m). Masse (EI-metode, m/e): 424 (M<*>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C25H2806, M<+>) : 424,1886

Funnet (M<+>) : 424,1893.

Eksempel 66

d-16-(R)-methyl-16-fenoxy-15-epi-2,5,6, 7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 ( 129 )

I 10 ml methanol ble oppløst 90,0 mg (0,205 mmol) d-16-(R)-methyl-16-fenoxy-15-epi-2,5,6,7,17,18,19, 20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 2,05 ml (2,05 mmol) 1 N natriumhydroxyd under av-kjøling i isvann, og den resulterende blanding ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Den således erholdte reaksjonsblanding ble konsentrert, og 10 ml vann ble tilsatt residuet. 1 N saltsyre ble tilsatt for å nøytralisere blandingen, og det resulterende materiale ble ekstrahert med 2 x 50 ml ethylacetat. Ethylacetatlagene ble vasket med 1 x 20 ml vann og med 1 x 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 83,1 mg (0,196 mmol) d-16-(R)-methyl-16-fenoxy-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (utbytte på 92,6 %) som et fargeløst, oljeaktig produkt.

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

[a]<20> = +71,47° (C = 0,61, MeOH)

D

IR (væskefilmmetode): 3350, 2970, 2920, 1700, 1590, 1480,

1440, 1370, 1230, 1060, 960, 880, 855, 825, 790, 750, 690 cm"<1>. NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,30 (3 H, d, J = 6,7 Hz), 1,9-2,1 (1 H, m), 2,3-3,4 (3 H, m), 2,47 (1 H, q, J = 8,3 Hz), 2,5-3,0 (5 H, m), 3,47 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 3,9-4,0 (1 H, m), 4,21 (1 H, t, J = 6,7 Hz), 4,2-4,4 (1 H, m), 5,0-5,2 (1 H, m), 5,64 (1 H,

dd, J = 15,1, 6,7 Hz), 5,83 (1 H, dd, J = 15,1, 8,3 Hz), 6,74 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,9-7,0 (5 H, m), 7,2-7,4 (2 H, m). Masse (EI-metode, m/e): 424 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C25H2806, M<+>) : 424,1886

Funnet (M<+>) : 424,1899.

Eksempel 67

d-16-(S)-methyl-16-fenoxy-2,5,6,7,17,18,19,20-octa-nor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester (130) og 15-epimer derav (131)

I 40 ml methyl ble oppløst 850 mg (1,78 mmol) d-16-(S)-methyl-16-fenoxy-15-oxo-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-f enylen PGI2-methylester, 11 acetat og deretter 663 mg (1,78 mmol) ceriumtrikloridheptahydrat under omrøring. Under avkjøling i isvann ble deretter 67,3 mg (1,78 mmol) natriumborhydrid langsomt tilsatt, og den resul-terende blanding ble omrørt i 20 min. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 10 ml mettet, vandig natriumhydrogencarbonatløs-ning. Den resulterende blanding ble filtrert, og bunnfallet ble vasket med 5 x 10 ml ethylacetat. Filtratene ble kombinert og konsentrert. Til det således erholdte residuum ble tilsatt 30 ml vann, og det resulterende materiale ble ekstrahert med 1 x 100 ml ethylacetat. Det organiske lag ble vasket én gang med 30 ml hver av vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Konsentratet ble underkastet azeotrop destillasjon med 2 x 10 ml benzen under dannelse av 843 mg av et oljeaktig produkt. Det således erholdte olje-aktige produkt ble deretter oppløst i vannfri methanol under argonatmosfære. Til denne løsning ble tilsatt 0,05 ml (0,264 mmol) 5,22 N natriummethoxyd under omrøring, og den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt eddiksyre for å nøytralisere denne, og blandingen ble konsentrert. Til det således erholdte residuum ble tilsatt 20 ml vann, og det resulterende materiale ble ekstrahert med 2 x 50 ml ethylacetat. Ethylacetatlagene ble vasket én gang med 20 ml vann og med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble renset med Lobar-kolonne (silicagel, kommersielt tilgjengelig fra Merck S. Co., Inc., elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 2:1) under dannelse av 555 mg (1,27 mmol, utbytte på 72 %) d-16-(S)-methyl-16-fenoxy-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester fra lavpolare fraksjoner som et oljeaktig produkt. 49,5 mg av d-16-(S)-methyl-16-fenoxy-2, 5, 6, 7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ble deretter erholdt fra høypolare fraksjoner som fargeløse krystaller. 555 mg (1,27 mmol) d-16-(S)-methyl-16-fenoxy-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methyl-ester ble deretter oppløst i 10 ml methylenklorid. Til denne løsning ble tilsatt 4,96 g (57 mmol) mangandioxyd under omrøring, og den resulterende blanding ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Den således erholdte reaksjonsblanding ble filtrert gjennom High Flow Super Cell, og det dannede faste materiale ble vasket med 8 x 20 ml ethylacetat. Filtratene ble kombinert og konsentrert. Det således erholdte residuum ble renset med Lobar-kolonne (silicagel, kommersielt tilgjengelig fra Merck & Co., Inc., elueringsmiddel: ethylacetat: cyklohexan = 1:1) under dannelse av 425 mg av et oljeaktig produkt. 375 mg (0,86 mmol) av det således erholdte oljeaktige produkt ble deretter oppløst i methanol. I denne løsning ble oppløst 318 mg (0,86 mmol) ceriumtrikloridheptahydrat under omrøring. Under avkjøling i isvann ble 25,9 mg (0,69 mmol) natriumborhydrid langsomt tilsatt, og den resul-terende blanding ble omrørt i 20 min. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 10 ml mettet, vandig natrium-hydrogencarbonatløsning. Den resulterende blanding ble filtrert, og uorganiske bestanddeler ble vasket med 5 x 10 ml ethylacetat. Filtratene ble kombinert og konsentrert. Til det således erholdte residuum ble tilsatt 30 ml vann, og det resulterende materiale ble ekstrahert med 1 x 100 ml ethylacetat. Ethylacetatlaget ble vasket én gang med 30 ml hver av vann og saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble renset med Lobar-kolonne (silicagel, kommersielt tilgjengelig fra Merck & Co., Inc., elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 2:1) under dannelse av 44,6 mg krystaller. De således erholdte krystaller ble kombinert med den tidligere erholdte forbindelse, d-16-(S)-methyl-16-fenoxy-2,5, 6, 7,17,18,19, 20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester (49,5 mg), og krystallene ble omkrystallisert fra 2 ml ethylacetat og fra 4 ml n-hexan under dannelse av 47,6 mg (0,11 mmol) d-16-(S)-methyl-16-fenoxy-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester som fargeløse krystaller (utbytte på 6,2 %).

Strukturene av disse produkter ble bekreftet ved følgende data. d-16-(S)-methyl-16-fenoxy-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

[a]<20> = +108,73° (C = 0,882, MeOH)

D

Sm.p. 122,0-123,0°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat : n-hexan = 1:2).

IR (KBr-metode): 3430, 3030, 2920, 2880, 1725, 1700, 1590, 1485, 1445, 1365, 1335, 1295, 1265, 1240, 1180, 1135, 1080, 1010, 960, 940, 870, 850, 825, 735, 690 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,30 (3 H, d, J = 6,4 Hz), 1,9-2,1 (2 H, m), 2,3-2,4 (1 H, m), 2,53 (1 H, q, J = 8,1 Hz), 2,6-2,7 (3 H, m), 2,8-3,0 (2 H, m), 3,50 (1 H, t, J = 8,1 Hz), 3,66 (3 H, s), 3,9-4,1 (1 H, m), 4,3-4,5 (2 H, m), 5,1-5,2 (1 H, m), 5,73 (1 H, dd, J = 15,4, 6,1 Hz), 5,82 (1 H, dd, J = 15,4, 8,1 Hz), 6,72 (1 H, t, J = 8,1 Hz), 6,9-7,0 (5 H, m), 7,2-7,4 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 438 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C26H3006, M<+>) <:> 438,2042

Funnet (M<+>) : 438,2063.

d-16-(S)-methyl-16-fenoxy-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-octa-

nor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

[a]<20> = +77,99° (C = 0,868, MeOH)

D

IR (væskefilmmetode): 3400, 2970, 2920, 1715, 1590, 1485, 1445, 1370, 1230, 1190, 1170, 1060, 970, 920, 880, 855, 750, 690 cm"1.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,30 (3 H, d, J = 5,9 Hz), 1,7-1,8 (1 H, m), 1,9-2,1 (1 H, m), 2,55 (1 H, q, J = 7,6 Hz), 2,6-2,7 (4 H, m), 2,8-3,0 (2 H, m), 3,53 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 3,66 (3 H, s), 3,96 (3 H, s), 3,9-4,1 (1 H, m), 4,2-4,4 (2 H, m), 5,1-5,2 (1 H, m), 5,71 (1 H, dd, J = 14,9, 5,9 Hz), 5,88 (1 H, dd, J = 14,9, 7,6 Hz), 6,71 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,9-7,1 (5 H, m),

7,2-7,4 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 438 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C26H3006, M<+>) : 438,2042

Funnet (M<*>) : 438,2022.

Eksempel 68

d-16-(S)-methyl-16-fenoxy-2,5,6,7,17,18,19,20-octa-nor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (132)

I 6 ml methanol ble oppløst 44 mg (0,1 mmol) d-16-(S)-methyl-16-fenoxy-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 1 ml

(1 mmol) 1 N natriumhydroxyd under avkjøling i isvann og under omrøring, og den resulterende blanding ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Den således erholdte reaksjonsblanding ble konsentrert, og 5 ml vann ble tilsatt residuet. 1 N saltsyre

ble tilsatt for å nøytralisere blandingen, og det resulterende materiale ble ekstrahert med 2 x 50 ml ethylacetat. Ethylacetatlagene ble vasket med 1 x 20 ml vann og med 1 x 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 41,3 mg (0,097 mmol) d-16-(S)-methyl-16-fenoxy-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (utbytte på 97,4 %) som et oljeaktig produkt.

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

[a]<20> = +115,37° (C = 0,826, MeOH)

D

IR (væskefilmmetode): 3420, 2970, 2920, 1700, 1590, 1490, 1450, 1370, 1240, 1075, 1060, 1020, 1000, 965, 940, 880, 860, 740, 690 cm'<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,30 (3 H, d, J = 5,9 Hz), 1,8-3,3 (2 H, m), 1,9-2,1 (1 H, m), 2,49 (1 H, q, J = 8,1 Hz), 2,5-2,8 (3 H, m), 2,8-3,0 (2 H, m), 3,47 (1 H, t, J = 8,1 Hz), 3,3-4,8 (1 H, m), 3,9-4,0 (1 H, m), 4,35 (1 H, dd, J = 6,5, 3,4 Hz), 4,4-4,5 (1 H, m), 5,0-5,2 (1 H, m), 5,71 (1 H, dd, J = 15,5, 6,5 Hz), 5,8 (1 H, dd, J = 15,5, 8,1 Hz), 6,71 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,9-7,1 (5 H, m), 7,2-7,4 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 424 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C25H2806, M<+>) : 424,1886

Funnet (M<+>) : 424,1884.

Eksempel 69

d-16-(S)-methyl-16-fenoxy-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (133)

I 40 ml methanol ble oppløst 381 mg (0,87 mmol) d-16-(S)-methyl-16-fenoxy-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 8,7 ml (8,7 mmol) 1 N natriumhydroxyd under avkjøling i isvann og under omrøring, og den resulterende blanding ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Den således erholdte reaksjonsblanding ble konsentrert, og 30 ml vann ble tilsatt residuet. Under avkjøling i isvann ble 1 N saltsyre tilsatt for å nøytralisere blandingen, og det resulterende materiale ble ekstrahert med 2 x 50 ml ethylacetat. Ethylacetatlagene ble vasket med 1 x 30 ml vann og med 1 x 30 ml saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 341 mg (0,8 mmol) d-16-(S)-methyl-16-fenoxy-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-octanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (utbytte på 92,4 %) som et oljeaktig produkt.

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

[a]<2>0 = +75,39° (C = 0,89, MeOH)

D

IR (væskefilmmetode): 3370, 3010, 2970, 2925, 1700", 1590, 1485, 1445, 1370, 1230, 1060, 970, 920, 880, 855, 750, 690, 660 cm"1.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,30 (3 H, d, J = 5,9 Hz), 1,9-2,1 (1 H, m), 2,1-3,6 (3 H, m), 2,53 (1 H, q, J = 7,6 Hz), 2,5-2,8 (3 H, m), 2,8-3,0 (2 H, m), 3,52 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 3,9-4,1 (1 H, m), 4,2-4,4 (2 H, m), 5,1-5,2 (1 H, m), 5,70 (1 H, dd, J = 15,3, 5,9 Hz), 5,87 (1 H, dd, J = 15,3, 8,3 Hz), 6,71 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 6,9-7,1 (5 H, m), 7,2-7,4 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 424 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C25H2806, M<+>) <:> 424,1886

Funnet (M<+>) : 424,1913.

Eksempel 70

d-16-methyl-16-fenoxy-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester (134) og 15-epimer derav (135)

I 250 ml methanol ble oppløst 17,52 g (35,61 mmol) d-16-methy1-16-fenoxy-15-oxo-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-f enylen PGI2-methylester, 11 acetat og deretter 19,9 g (53,41 mmol) ceriumtrikloridheptahydrat. Under avkjøling i isvann og under omrøring ble deretter 1,35 g (35,61 mmol) natriumborhydrid tilsatt. Etter omrøring av den resulterende blanding i 10 min. ble 150 ml mettet, vandig natriumhydrogen-carbonatløsning tilsatt, og den resulterende blanding ble om-rørt i 20 min. Den således erholdte reaksjonsblanding ble filtrert under sug gjennom "Celite", og filtratet ble konsentrert, hvorpå residuet ble ekstrahert med 3 x 150 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 300 ml saltvann, ble tørket over 30 g vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 18,42 g av et oljeaktig produkt. Det således erholdte olje-aktige produkt ble underkastet azeotrop destillasjon med 3 x 20 ml benzen, og det resulterende materiale ble oppløst i 125 ml vannfri methanol. Til denne løsning ble tilsatt 0,68 ml (3,56 mmol) 5,22 N natriummethoxyd, og den resulterende blanding ble omrørt i 1,5 time under argonatmosfære ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 0,8 ml eddiksyre, og blandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 100 ml vann, og det resulterende materiale ble ekstrahert med 3 x 100 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 250 ml mettet saltvann, ble tørket over 30 g vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 17,82 g av et oljeaktig produkt. Det således erholdte oljeaktige produkt ble renset ved kolonnekromatografi (silicagel, elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 2:1) under dannelse av 7,7173 g (17,07 mmol, utbytte på 47,9 %) d-16-methyl-16-fenoxy-15-epi-2,5, 6, 7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester med lav polaritet. 6,9805 g (15,44 mmol, utbytte på 43,4 %) av d-16-methyl-16-fenoxy-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ble erholdt fra høypolare fraksjoner. Disse produkter ble omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av fargeløse, nålformede krystaller.

Strukturene av disse produkter ble bekreftet ved følgende data. d-16-methyl-16-fenoxy-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

Sm.p. 104-105°C.

[a]<20> = +118,21° (C = 0,906, MeOH)

IR (KBr-metode): 3510, 3405, 2920, 2905, 1714, 1667, 1584, 1482, 1442, 1380, 1362, 1342, 1322, 1283, 1262, 1227, 1184, 1174, 1144, 1125, 1105, 1088, 1065, 1030, 1015, 977, 952, 915, 883, 865, 838, 823, 785, 746, 699, 625, 605, 585, 548, 538, 520, 474, 439 cm'<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,25 (3 H, s), 1,26 (3 H, s), 1,95-2,06 (1 H, m), 2,30-2,41 (1 H, brs), 2,48-2,58 (1 H, m), 2,59-2,70 (3 H, m), 2,83-2,97 (2 H, m), 3,03-3,12 (1 H, brs), 3,49 (1 H, t, J = 8,24 Hz), 3,66 (3 H, s), 3,92-4,02 (1 H, m), 4,17-4,24 (1 H, m), 5,11-5,19 (1 H, m), 5,71 (1 H, dd, J = 15,26, 7,02 Hz), 5,83 (1 H, dd, J = 15,26, 8,24 Hz), 6,75 (1 H, t, J = 7,32 Hz), 6,92-7,02 (4 H, m), 7,10-7,14 (1 H, m), 7,24-7,34 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 452 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C27H3206, M<+>) : 452,2199

Funnet (M<+>) : 452,2190. d-16-methyl-16-fenoxy-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-f enylen PGI2-methylester.

[a]<20> = +64, 64° (C = 1,072, MeOH)

IR (væskefilmmetode): 3400, 2970, 2930, 1722, 1587, 1482, 1444, 1362, 1250, 1222, 1193, 1124, 1045, 1024, 970, 881, 861, 834, 783, 744, 701 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,24 (3 H, s), 1,26 (3 H, s), 1,5-1,8 (1 H, brs), 1,98-2,08 (1 H, m), 2,51-2,71 (4 H, m), 2,84-2,95 (2 H, m), 2,9-3,1 (1 H, brs), 3,51-3,58 (1 H, m), 3,66 (3 H, s), 3,97-4,03 (1 H, m), 4,20-4,23 (1 H, m), 5,13-5,20 (1 H, m), 5,72-5,79 (1 H, m), 5,83-5,92 (1 H, m), 6,76 (1 H, t, J 7,32 Hz), 6,93-7,04 (4 H, m), 7,10-7,16 (1 H, m), 7,25-7,33 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 452 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C27H3206, M<+>) : 452,2199

Funnet (M<+>) : 452,2204.

Eksempel 71

d-16-methyl-16-fenoxy-2, 5, 6, 7,18,19, 20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (136)

I 200 ml methanol ble oppløst 5,01 g (11,08 mmol) d-16-methyl-16-fenoxy-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 33,25 ml (33,25 mmol) 1 N natriumhydroxyd, og den resulterende blanding ble omrørt over natten under argonatmosfære ved romtemperatur. Den således erholdte reaksjonsblanding ble konsentrert. Til konsentratet ble tilsatt 34,5 ml 1 N saltsyre under avkjøling i isvann, hvorpå det resulterende materiale ble ekstrahert med 3 x 70 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 150 ml saltvann, ble tørket over 40 g vannfritt natriumsulfat og konsentrert under kvantitativ dannelse av 4,8528 g (11,08 mmol) d-16-methyl-16-fenoxy-2, 5, 6, 7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 som et rent produkt. Det således erholdte produkt ble omkrystallisert fra ethylacetat/n-hexan (5:1) under dannelse av fargeløse, nålformede krystaller.

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

Sm.p. 125-125,5°C.

[a]2<0> = +122,84° (C = 0,998, MeOH)

D

IR (KBr-metode): 3375 (3650-2200), 3050, 2975, 2916, 1703, 1590, 1481, 1442, 1380, 1361, 1323, 1300, 1287, 1267, 1248, 1229, 1207, 1150, 1129, 1068, 1038, 1020, 980, 958, 907, 886, 868, 839, 824, 786, 766, 744, 702, 584, 486, 446 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,24 (3 H, s), 1,25 (3 H, s), 1,98-2,08 (1 H, m), 2,0-4,5 (3 H, brs), 2,46-2,53 (1 H, m), 2,62-2,77 (3 H, m), 2,85-3,00 (2 H, m), 3,47 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 3,93-3,99 (1 H, m), 5,10-5,18 (1 H, m), 5,69 (1 H, dd, J = 15,63, 6,83 Hz), 5,81 (1 H, dd, J = 15,63, 8,3 Hz), 6,75 (1 H, t, J = 7,33 Hz), 6,92-7,03 (4 H, m), 7,10-7,15 (1 H, m), 7,26-7,34 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 438 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C26H3006, <M+>) <:> 438,2043

Funnet (M<+>) : 438,2021.

Eksempel 72

d-16-methyl-16-fenoxy-15-epi-2, 5,6,7,18,19,20-hepta-nor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (137)

I 8 ml methanol ble oppløst 241,8 mg (0,535 mmol) d-16-methyl-16-fenoxy-15-epi-2, 5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 1,6 ml (1,60 mmol) 1 N natriumhydroxyd, og den resulterende blanding ble omrørt i 4 timer under argonatmosfære ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 2 ml 1 N saltsyre og deretter 15 ml vann, og det resulterende materiale ble ekstrahert med 3 x 15 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 40 ml saltvann, ble tørket over 10 g vannfritt natriumsulfat og konsentrert under kvantitativ dannelse av 234,2 mg (0,353 mmol) d-16-methyl-16-fenoxy-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 som et rent produkt.

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

[a]<20> = +66,73° (C = 0,920, MeOH)

D

IR (væskefilmmetode): 3400 (3650-2100), 2975, 2930, 1705, 1590, 1483, 1444, 1364, 1222, 1190, 1127, 1064, 1039, 965, 945, 910, 880, 860, 830, 780, 741, 700 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,24 (3 H, s), 1,25 (3 H, s), 1,98-2,09 (1 H, m), 2,2-4,5 (3 H, brs), 2,50-2,78 (4 H, m), 2,82-2,97 (2 H, m), 3,50-3,57 (1 H, m), 3,93-4,03 (1 H, m), 4,19-4,24 (1 H, m), 5,10-5,21 (1 H, m), 5,73 (1 H, dd, J = 6,11, 15,38 Hz), 5,85 (1 H, dd, J = 8,55, 15,38 Hz), 6,75 (1 H, t, J = 7,32 Hz), 6,93-7,07 (4 H, m), 7,09-7,18 (1 H, m), 7,23-7,35 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 438 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C26H3006, <M+>) <:> 438,3043

Funnet (M<+>) : 438,2057.

Eksempel 73

Natriumsalt av d-16-methyl-16-fenoxy-2,5,6,7,18,19, - 20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (138)

I 30 ml av en 70 % ethanolløsning ble oppløst

2,9897 g (6,8176 mmol) d-16-methyl-16-fenoxy-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2. Til denne løsning ble først tilsatt 60,312 ml 0,017 N natriumhydroxyd og deretter 6,7696 ml av en 0,1007 N mettet, vandig natriumhydrogencarbo-natløsning. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble deretter tilsatt 100 ml vannfri ethanol, og blandingen fikk stå over natten i et kjøleskap.

Den således erholdte reaksjonsblanding ble filtrert gjennom membranfilter (regenerert cellulose, type TM-4P,

0,2 pm) under redusert trykk ved 0-5°C, og det resulterende materiale ble konsentrert til ca. 5 g. Det således erholdte residuum ble oppløst i 10 ml destillert vann, og denne løsning ble frysetørket i 4 timer 20 min. Residuet ble oppløst i 12 ml destillert vann og ble frysetørket i 5 timer. Det således erholdte salt ble pulverisert under argonatmosfære og deretter tørket under redusert trykk under dannelse av 3,0915 g (6,7132 mmol) av natriumsaltet av d-16-methyl-16-fenoxy-2, 5, 6, 7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 i et utbytte på 98,5 %.

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

[a]20=+120,0° (C = 0,992, MeOH)

D

IR (KBr-metode): 3375 (3700-2000), 2960, 2920, 1552, 1480, 1441, 1400, 1334, 1282, 1220, 1182, 1150, 1124, 1090, 1062, 1022, 1000, 963, 855, 828, 777, 740, 699 cm'<1>.

NMR (400 MHz, D20, 6): 1,22 (3 H, s), 1,24 (3 H, s), 1,81-1,94 (1 H, m), 2,28-2,37 (1 H, m), 2,37-2,51 (2 H, m), 2,64-2,75 (1 H, m), 2,75-2,88 (2 H, m), 3,23-3,38 (1 H, m), 3,89-3,99 (1 H, m), 4,12-4,22 (1 H, m), 5,02-5,11 (1 H, m), 5,61-5,70 (2 H, m), 6,67-6,79 (1 H, m), 5,86-6,95 (1 H, m), 6,99-7,12 (3 H, m), 7,12-7,22 (1 H, m), 7,27-7,42 (2 H, m).

Masse (CI-metode, m/e): 461 (M<+> + 1).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C26H2906Na, M<*->Na) : 437,1964

Funnet (M<*->Na) : 437,1968.

Eksempel 74

3-decarboxy-3-hydroxymethyl-16,16-dimethyl-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (139)

I 5 ml vannfritt toluen ble oppløst 62 mg 16,16-di-methyl-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 0,5 ml diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH) under argonatmosfære ved 4-78°C, og den resulterende blanding ble omrørt i 1 time ved samme temperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 5 ml mettet, vandig ammoniumkloridløsning, og den resulterende blanding ble omrørt i 10 min. ved romtemperatur. 10 ml vann ble deretter tilsatt, og det resulterende materiale ble ekstrahert med 3 x 10 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket én gang med 30 ml hver av vann og saltvann, ble tørket over vann-fritt natriumsulfat og konsentrert. Løsningsmidlet ble deretter fordampet under dannelse av 68,3 mg av et oljeaktig produkt. Det således erholdte oljeaktige produkt ble renset med Lobar-kolonne, type B, kommersielt tilgjengelig fra Merck & Co., Inc., elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 3:1) under dannelse av 38,1 mg 3-decarboxy-3-hydroxymethyl-16,16-dimethyl-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (utbytte på 66 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

Sm.p. 113-113,5°C (ethylacetat:n-hexan = 3:10).

IR (væskefilmmetode): 3350, 2950, 2925, 2852, 1598, 1444, 1379, 1359, 1340, 1295, 1254, 1190, 1060, 1021, 964, 882, 860, 830, 739 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,82-0,95 (3 H, m), 0,87 (3 H, s), 0,90 (3 H, s), 1,15-1,38 (6 H, m), 1,69-1,93 (3 H, m), 1,93-2,02 (1 H, m), 2,08-2,37 (1 H, m), 2,40-2,48 (1 H, m), 2,62-2,75 (3 H, m), 2,76-2,96 (1 H, m), 3,42-3,48 (1 H, m), 3,52-3,63 (2 H, m), 3,81-3,86 (1 H, m), 3,88-3,96 (1 H, m), 5,11-5,15 (1 H, m), 5,58-6,70 (2 H, m), 6,79 (1 H, t, J = 7,33 Hz), 6,94-6,98 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 388 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C24H36<0>4, M<+>) : 388,2613

Funnet (M<+>) : 388,2636.

Eksempel 75

d-3-decarboxy-3-hydroxymethyl-16-methy1-16-fenoxy-2, 5, 6, 7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (140)

I 3 ml vannfritt toluen ble oppløst 140 mg

(0,31 mmol) d-16-methyl-16-fenoxy-2, 5,6, 7,18,19,20-heptanor-

4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 1,03 ml (1,55 mmol) diisobutylaluminiumhydrid under argonatmosfære ved -5-78°C, og den resulterende blanding ble omrørt i 20 min. Blandingen fikk deretter anta til 0°C og ble omrørt i 10 min. Den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 5 ml mettet, vandig ammoniumklorid og deretter 5 ml 1 N saltsyre. Blandingen ble ekstrahert med 3 x 10 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 25 ml saltvann, ble tørket over 10 g vannfritt natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 142,9 mg av et oljeaktig produkt. Det således erholdte oljeaktige produkt ble renset ved kolonne-kromatograf i (silicagel, elueringsmiddel: acetonitril) under dannelse av 128,6 mg (0,3 mmol) d-3-decarboxy-3-hydroxymethyl-16-methyl-16-fenoxy-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 som et fargeløst, oljeaktig produkt (utbytte på 97,8 %).

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

[a]<20> = +103,11° (C = 0,418, MeOH)

D

IR (væskefilmmetode): 3350, 2970, 2930, 1691, 1586, 1481, 1443, 1362, 1250, 1220, 1184, 1152, 1125, 1063, 1023, 968, 910, 882, 861, 831, 781, 740, 700 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,25 (3 H, s), 1,26 (3 H, s), 1,4-2,3 (3 H, brs), 1,76-1,93 (2 H, m), 1,96-2,07 (1 H, m), 2,50-2,58 (1 H, m), 2,60-2,76 (3 H, m), 3,50-3,63 (3 H, m), 3,98-4,05 (1 H, m), 4,18-4,23 (1 H, m), 5,10-5,18 (1 H, m), 5,72 (1 H, dd, J = 8,55, 15,62 Hz), 5,72 (1 H, dd, J = 6,84, 15,62 Hz), 6,78 (1 H, t, J = 7,33 Hz), 6,93-7,02 (4 H, m), 7,11-7,18 (1 H, m), 7,24-7,34 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 424 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C26H3205, M<+>) : 424,2250

Funnet (M<+>) : 424,2269.

Eksempel 76

16-methyl-16-fenoxy-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ( 141)

I 10 ml ethylacetat ble oppløst 118,2 mg (0,262 mmol) 16-methyl-16-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4, 8-inter-m-fenylen PGI2-methylester under argonatmosfære. Til denne løsning ble tilsatt 35 mg 10 % palladium-carbon, og atmosfæren ble erstattet med hydrogen, etterfulgt av omrøring i 1 time ved romtemperatur under atmosfæretrykk. Den således erholdte reaksjonsblanding ble filtrert gjennom "Celite" under redusert trykk for å fjerne palladium-carbon. Filtratet ble konsentrert, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi (Lobar-kolonne, type B, kommersielt tilgjengelig fra Merck & Co., Inc., elueringsmiddel: cyklohexan:ethylacetat = 1:3) under dannelse av 102,9 mg (0,227 mmol) 16-methyl-16-fenoxy-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester i et utbytte på 87 %.

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

IR (væskefilmmetode): 3430, 3090, 3050, 2990, 2970, 2940, 2890, 1745, 1600, 1490, 1455, 1385, 1370, 1300, 1265, 1260, 1230, 1200, 1190, 1155, 1145, 1095, 1075, 1055, 1030, 990, 965, 915, 885, 870, 840, 790, 750, 705 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,23 (6 H, s), 1,59-1,85 (6 H, m), 2,04-2,16 (2 H, m), 2,43-2,50 (1 H, m), 2,59-2,70 (2 H, m), 2,82-2,93 (2 H, m), 3,42-3,49 (1 H, m), 3,65-3,70 (4 H, m), 4,02-4,07 (1 H, m), 5,19-5,24 (1 H, m), 6,76-6,80 (1 H, m), 6,95-7,00 (3 H, m), 7,08-7,15 (2 H, m), 7,26-7,31 (3 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 454 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C27H3406, M<+>) : 454,2355

Funnet (M<*>) : 454,2364.

Eksempel 77

16-methyl-16-fenoxy-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (142)

I 20 ml methanol ble oppløst 70 mg (0,154 mmol) 16-methyl-16-fenoxy-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester. Til denne løsning ble tilsatt 0,46 ml 1 N natriumhydroxyd, og den resulterende blanding fikk stå over natten ved romtemperatur. Methanolen ble fordampet under redusert trykk, og 10 ml vann ble tilsatt residuet. Det resulterende materiale ble ekstrahert med ethylacetat. 1 N saltsyre ble deretter tilsatt vannlaget til pH 2. Det resul-terende materiale ble ekstrahert med ethylacetat, og det således erholdte ekstrakt ble vasket med saltvann og ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk under dannelse av 57,1 mg (0,130 mmol) 16-methyl-16-fenoxy-2,5,6,-7,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-4,8-inter-m-fenylen PGI2 i et utbytte på 84 %. Dette produkt ble omkrystallisert fra n-hexan/ethylacetat under dannelse av fargeløse krystaller.

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

Sm.p. 160-161°C.

IR (KBr-metode): 3425, 3070, 3045, 2990, 2955, 2940, 2870, 1704, 1603, 1598, 1495, 1455, 1450, 1420, 1405, 1385, 1375, 1365, 1350, 1325, 1315, 1280, 1235, 1210, 1155, 1138, 1110, 1075, 1045, 1035, 970, 955, 940, 918, 883, 855, 835, 822, 802, 790, 770, 750, 732, 700, 610, 580, 538, 477 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,23 (6 H, s), 1,61-1,82 (5 H, m), 2,08-2,17 (3 H, m), 2,41-2,48 (1 H, m), 2,62-2,76 (2 H, m), 2,84-2,96 (2 H, m), 3,42-3,46 (1 H, m), 3,67-3,69 (1 H, m), 4,04-4,08 (1 H, m), 5,20-5,25 (1 H, m), 6,77-6,81 (1 H, m), 6,96-6,99 (3 H, m), 7,07-7,14 (2 H, m), 7,25-7,31 (3 H, m). Masse (EI-metode, m/e): 440 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C26H3206, M<+>) : 440,2198

Funnet (M<+>) : 440,2169.

Eksempel 78

C<y>tobesk<y>ttelse

I henhold til A. Roberts metode (Gastroenterology, 77 (3), 443 (1979)) ble 0,2 N NaOH administrert oralt etter 30 min. fra oral administrering av forbindelsen. Etter 1 time ble dyret avlivet ved kloroformanestesi, og magen ble ekstir-pert. Etter fiksering av den ekstirperte mage i 5 % formalin-løsning ble magen skåret opp langs den store kurvatur. Lengden av den blødende flekk dannet i magen ble målt, og den totale lengde derav ble beregnet. Denne verdi er definert som sårindeks. Når sårindeksen av kontrollgruppen settes til 100 %, er den dose av forbindelsen ved hvilken sårindeksen nedsettes til 50 %, definert som ED50.

Resultatene av evalueringen av aktiviteten av forbindelsen ifølge oppfinnelsen ved denne metode er oppført i tabell 1.

Eksempel 79

Magesyresekresions- inhiberende virkning ved pylorusombindinq

I henhold til Shays metode (Gastroenterology, 5, 43

(1945)) ble et midtsnitt utført på underlivet av rotten under etherbedøvelse, og pylorus ble ombundet med tråd. Samtidig ble forbindelsen injisert i duodenum, og snittet ble lukket. Etter 5 timer ble underlivet igjen oppskåret, og hele magen ble fjernet etter ombinding av øsofagus. Den store kurvatur av magen ble skåret opp, og innholdet ble overført til et gradert sentrifugerør. Etter sentrifugering ved 3000 omdr./min. i 10 min. ble volumet av magesaft målt. En del av supernatanten ble oppsamlet og ble titrert med 0,1 N NaOH inntil pH antok 7 under anvendelse av en pH-stat (kommersielt tilgjengelig fra Radio Meter Co., Ltd.). ED50 er definert som middelverdien av fem dyr i en gruppe av den dose av forbindelsen ved hvilken volumet av magesyren uttrykt i ml, ble nedsatt til 50 % av den av kontrollgruppen, og som middelverdien for fem dyr i en gruppe av dosen av forbindelsen ved hvilken nivået av syren uttrykt i mEq/ml, ble avtatt til den av kontrollgruppen.

Resultatene av evalueringen av aktiviteten av forbindelsen ifølge oppfinnelsen er oppført i tabell 2.

Eksempel 80

Magesvresekres i ons- inhiberende virkning

SD-hannrotte ble skåret opp i magen under urethan-bedøvelse for å åpne et hull ved lumen av magen. En dobbelt kanyle ble innført fra hullet, og fysiologisk saltvann ble perfusert i magen. Magesyren som strømmet ut ble overvåket med et pH-meter (M. Chosh, H. Schild Br. J. Pharmacol 13, 54

(1958)). Når pH på magesyren var stabilisert til ca. 4 etter stimulering med en vedvarende injeksjon av pentagastrin i en hastighet på 0,05 ug/kg/min., ble forbindelsen injisert gjennom lårvenen. Den magesyresekresjonsinhiberende effekt ble målt under anvendelse som en indeks av arealet innelukket av kurven fra punktet ved hvilket pH startet å øke på grunn av den magesyresekresjons-inhiberende virkning til punktet ved hvilket pH ble brakt tilbake til opprinnelig nivå. Den rela-tive effektivitet av magesyresekresjonsinhiberende virkning av en forbindelse ble uttrykt når verdien av PGE2 er 1, og effektiviteten av hver forbindelse ble sammenlignet.

Resultatene av evalueringen av aktiviteten av forbin-deisen ifølge oppfinnelsen er oppført i tabell 3.

Eksempel 81

Blodplateaqgregerings- inhiberende virkning

Blod tappet fra human median cubitalvene ble sentri-fugert ved 800 omdr./min. i 10 min., og den øvre del ble oppsamlet som blodplaterikt plasma (PRP). PRP ble fylt på små testrør, og adenosin-2-fosfat (ADP) ble tilsatt (sluttkonsentrasjon på 10 uM) for å fremkalle blodplateaggregering. Graden av blodplateaggregering ble målt som forandringen av turbiditet bestemt under anvendelse av et blodplateaggregeringsmåle-apparat (kommersielt tilgjengelig fra Rikadenki Co., Ltd., Tokyo). Forbindelsen ble tilsatt 1 min. før tilsetning av ADP. Konsentrasjonen som inhiberer 50 % aggregering ble definert som IC50.

Resultatene av evalueringen av aktiviteten av forbindelsen ifølge oppfinnelsen er oppført i tabell 4.

Eksempel 82

Hypotensiv virkning

Under kloralosebedøvelse ble et kateter innført i carotidarterier av Wistar-rotte (hannrotte). Kateteret ble koblet til en polygraf via en trykktransduktor for å måle trykket av carotidarteriene. Forbindelsen ble injisert via kateter forbundet til lårarterien. Dosen ved hvilken blod-trykket kan reduseres med 25 mm Hg fra doseresponskurven, ble definert som ED25. Effektiviteten av hver forbindelse ble sammenlignet basert på denne.

Resultatene av evalueringen av aktiviteten av forbindelsen ifølge oppfinnelsen er oppført i tabell 5.

Referanseeksempel 40 d-16,16-dimethyl-15-oxo-2,5,6,7,20-pentanor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat (143)

Samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempler 13-39 ble gjentatt, bortsett fra at 1,8 g (5,38 mmol) d-2a-acetoxy-16-hydroxymethyl-3a6H,8b6H-2,3,3a, 8b-tetrahydro-5-1H-cyklopenta[b]benzofuranpropionsyre-methylester (syntesemetoden derav er forklart i referanseeksempel 12) og 1,93 g (8,07 mmol) dimethyl-3,3-dimethyl-2-oxo-5-oxa-hexylfosfonat ble anvendt som reaktanter, under dannelse av 2,03 g (4,57 mmol) av tittelproduktet med følgende fysikalske egen-skaper og i et utbytte på 85,0 %.

[a]<25>= +92,09° (C = 0,722, CHC13)

D

IR (væskefilmmetode): 2930, 1740, 1690, 1600, 1450, 1390, 1370, 1320, 1300, 1240, 1200, 1110, 1060, 1010, 980, 930, 850, 750 cm'<1>.

NMR (90 MHz, CDC13, 6): 1,17 (6 H, s), 1,77 (3 H, s), 1,9-2,3 (1 H, m), 2,4-3,1 (6 H, m), 3,33 (3 H, s), 3,41 (2 H, s), 3,6-3,8 (4 H, m), 4,85-5,4 (2 H, m), 6,4-7,1 (5 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 444 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C25H3207, M+) : 444,2148

Funnet (M<+>) : 444,2149.

Referanseeksempel 41

d-16,16-dimethyl-15-oxo-20a,20b-dihomo-2,5,6,7-tetra-nor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat

(144) Samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempler 13-39 ble gjentatt, bortsett fra at 1,2 g (3,59 mmol) d-2a-acetoxy-18-hydroxymethyl-3aBH,8b6H-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-1H-cyklopenta[b]benzofuranpropionsyre-methylester (syntesemetoden derav er forklart i referanseeksempel 12) og 1,51 g (5,39 mmol) dimethyl-3,3-dimethyl-2-oxo-5-oxa-nonylfosfonat ble anvendt som reaktanter, under dannelse av 1,41 g (2,90 mmol) av tittelproduktet med følgende fysikalske egen-skaper og i et utbytte på 80,8 %.

[a]<25>= +81,12° (C = 0,784, CHC13)

IR (væskefilmmetode): 2950, 2930, 2870, 1740, 1690, 1630, 1600, 1450, 1370, 1320, 1300, 1240, 1110, 1060, 1010, 980, 950, 850, 750 cm"<1>.

NMR (90 MHz, CDC13, 6): 0,8-1,0 (3 H, m), 1,16 (6 H, s), 1,2-1,6 (4 H, m), 1,75 (3 H, s), 1,9-2,2 (1 H, m), 2,4-3,1 (6 H, m), 3,3-3,5 (4 H, m), 3,5-3,8 (4 H, m), 4,8-5,4 (2 H, m), 6,4-7,1 (5 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 486 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C28H3207, M+) : 486,2618

Funnet (M<+>) : 486,2663.

Referanseeksempel 42

d-15-cykloheptyl-15-oxo-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nona-nor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat (145)

Samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempler 13-39 ble gjentatt, bortsett fra at 1 g (2,99 mmol) d-2a-acetoxy-16-hydroxymethyl-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofuranpropionsyre-methylester (syntesemetoden derav er forklart i referanseeksempel 12) og 1,11 g (4,49 mmol) dimethyl-4-cykloheptyl-3-oxo-ethylfosfonat ble anvendt som reaktanter, under dannelse av 1,25 g (2,74 mmol) av tittelproduktet med følgende fysikalske egen-skaper og i et utbytte på 92 %.

[a]<20> = +81,14° (C = 3,304, EtOH)

IR (væskefilmmetode): 3220, 2920, 2860, 1739, 1690, 1670, 1630, 1550, 1480, 1455, 1420, 1370, 1320, 1300, 1239, 1195, 1155, 1130, 1050, 1025, 990, 950, 920, 890, 850, 830, 780, 745 cm-1.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,26-1,32 (2 H, m), 1,37-1,79 (11 H, m), 1,78 (3 H, s), 2,14 (1 H, ddd, J = 11,23, 5,86, 3,42), 2,57-2,68 (2 H, m), 2,70-2,74 (1 H, m), 2,83-2,91 (2 H, m), 2,93-2,98 (1 H, m), 3,63-3,69 (4 H, m), 5,00 (1 H, q, J = 5,86), 5,26 (1 H, ddd, J = 9,16, 7,07, 3,41), 6,23-6,28 (1 H, m), 6,74-6,80 (2 H, m), 6,80-7,00 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 454 (M<+>).

Referanseeksempel 43

d-15-cyklooctyl-15-oxo-2, 5, 6, 7,16,17,18,19,20-nona-nor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat (146)

Samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempler 13-39 ble gjentatt, bortsett fra at 1,0 g (2,99 mmol) d-2a-acetoxy-16-hydroxymethyl-3aSH,8b6H-2,3,3a, 8b-tetrahydro-5-1H-cyklopenta[b]benzofuranpropionsyre-methylester (syntesemetoden derav er forklart i referanseeksempel 12) og 1,41 g (5,39 mmol) dimethyl-2-cyklooctyl-2-oxo-ethylfosfonat ble anvendt som reaktanter, under dannelse av 0,946 g (2,02 mmol) av tittelproduktet med følgende fysikalske egen-skaper og i et utbytte på 67,5 %.

[a]<20> = +102,57° (C = 0,70, MeOH)

D

IR (væskefilmmetode): 3025, 2920, 2860, 1730, 1690, 1645, 1625, 1590, 1450, 1365, 1320, 1300, 1240, 1190, 1170, 1060, 980, 950, 850, 750 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,4-1,7 (10 H, m), 1,57 (3 H, s), 1,7-2,0 (4 H, m), 2,1-2,2 (1 H, m), 2,5-2,7 (3 H, m), 2,7-2,8 (1 H, m), 2,89 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 2,9-3,0 (1 H, m), 3,67 (3 H, s), 3,6-3,8 (1 H, m), 5,00 (1 H, d, J = 5,9 Hz), 5,2-5,3 (1 H, m), 6,25 (1 H, dd, J = 15,6, 0,98 Hz), 6,773 (1 H, t, J = 7,7 Hz), 6,774 (1 H, dd, J = 15,6, 8,3 Hz), 6,98 (2 H, t, J = 7,7 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 468 (M<*>).

Referanseeksempel 44

d-15-(p-methylfenyl)-15-oxo-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat (147)

Samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempler 13-39 ble gjentatt, bortsett fra at 1,0 g (2,99 mmol) d-2a-acetoxy-16-hydroxymethyl-3aBH,8bBH-2, 3,3a, 8b-tetrahydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofuranpropionsyre-methylester (syntesemetoden derav er forklart i referanseeksempel 12) og 1,31 g (5,38 mmol) dimethyl-2-(p-methylfenyl)-2-oxo-ethylfosfonat ble anvendt som reaktanter, under dannelse av 1,05 g (2,34 mmol) av tittelproduktet med følgende fysikalske egenskaper og i et utbytte på 78,4 %.

[a]<25> = +106,92° (C = 1,14, MeOH)

IR (væskefilmmetode): 3020, 2950, 1730, 1665, 1620, 1445, 1370, 1330, 1230, 1180, 1065, 1010, 980, 950, 850, 810, 750 cm"1.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,78 (3 H, s), 2,1-2,3 (1 H, m), 2,43 (3 H, s), 2,6-2,8 (3 H, m), 2,91 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 3,07 (1 H, q, J = 6,2 Hz), 3,68 (3 H, s), 3,75 (1 H, dd, J = 8,5, 6,2 Hz), 5,07 (1 H, q, J = 6,1 Hz), 5,2-5,4 (1 H, m), 6,77 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 6,9-7,1 (4 H, m), 7,29 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,87 (2 H, d, J = 8,1 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 448 (M<+>).

Referanseeksempel 45

d-15-(m-fluorfenyl)-15-oxo-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4, 8-inter-m-f enylen PGI2-methylester, 11-acetat (148.)

Samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempler 13-39 ble gjentatt, bortsett fra at 1,0 g (2,99 mmol) d-2a-acetoxy-lB-hydroxymethyl-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofuranpropionsyre-methylester (syntesemetoden derav er forklart i referanseeksempel 12) og 1,32 g (5,38 mmol) dimethyl-2-(m-fluorfenyl)-2-oxo-ethylfosfonat ble anvendt som reaktanter, under dannelse av 0,805 g (1,78 mmol) av tittelproduktet med følgende fysikalske egen-skaper og i et utbytte på 59,5 %.

[a]25 = +120,60° (C = 1,33, MeOH)

D

IR (væskefilmmetode): 3070, 3020, 2960, 1730, 1670, 1620, 1585, 1485, 1440, 1370, 1300, 1230, 1190, 1170, 1065, 980, 950, 890, 850, 790, 750 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,80 (3 H, s), 2,1-2,2 (1 H, m), 2,6-2,8 (3 H, m), 2,91 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 3,07 (1 H, q, J = 6,7 Hz), 3,68 (3 H, s), 3,74 (1 H, dd, J = 8,5, 6,1 Hz), 5,07 (1 H, q, J = 6,1 Hz), 5,1-5,2 (1 H, m), 6,79 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 6,9-7,1 (4 H, m), 7,2-7,4 (1 H, m), 7,48 (1 H, dt, J = 8,0, 5,6 Hz), 7,6-7,7 (1 H, m), 7,73 (1 H, d, J = 8,0 Hz). Masse (EI-metode, m/e): 452 (M<+>).

Referanseeksempel 46

d-15-(p-fluorfenyl)-15-oxo-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat ( 149)

Samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempler 13-39 ble gjentatt, bortsett fra at 1,2 g (3,59 mmol) d-2a-acetoxy-16-hydroxymethyl-3aBH,8b6H-2,3,3a, 8b-tetrahydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofuranpropionsyre-methylester (syntesemetoden derav er forklart i referanseeksempel 12) og 1,33 g (5,39 mmol) dimethyl-2-(p-fluorfenyl)-2-oxo-ethylfosfonat ble anvendt som reaktanter, under dannelse av 1,22 g (2,70 mmol) av tittelproduktet med følgende fysikalske egenskaper og i et utbytte på 75,3 %.

[a]25= +105,3° (C = 0,994, CHC13)

D

IR (væskefilmmetode): 2970, 1740, 1680, 1630, 1605, 1515, 1460, 1380, 1240, 1165, 1075, 985, 840, 755 cm'<1>.

NMR (90 MHz, CDC13, 6): 1,79 (3 H, s), 2,0-3,2 (7 H, m), 3,68 (3 H, s), 3,6-3,9 (1 H, m), 4,9-5,4 (2 H, m), 6,6-7,3 (7 H, m), 7,9-8,1 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 452 (M<+>).

Referanseeksempel 47

d-15-(o-fluorfenyl)-15-oxo-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat ( 150)

Samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempler 13-39 ble gjentatt, bortsett fra at 1,00 g (2,99 mmol) d-2a-acetoxy-16-hydroxymethyl-3a6H,8b6H-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofuranpropionsyre-methylester (syntesemetoden derav er forklart i referanseeksempel 12) og 1,10 g (4,49 mmol) dimethyl-2-(o-fluorfenyl)-2-oxo-ethylfosfonat ble anvendt som reaktanter, under dannelse av 794,5 mg (1,75 mmol) av tittelproduktet med følgende fysikalske egenskaper og i et utbytte på 59 %.

[a]<20> = +98,76° (C = 0,972, MeOH)

D

IR (væskefilmmetode): 3070, 2960, 2870, 1750, 1680, 1630, 1490, 1460, 1380, 1315, 1250, 1080, 990, 960, 875, 860, 790, 755, 655 cm-<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,80 (3 H, s), 2,12-2,18 (1 H, m), 2,65 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 2,64-2,72 (1 H, m), 2,90 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 3,05 (1 H, dd, J = 6,1, 14,0 Hz), 3,68 (3 H, s), 3,74 (1 H, dd, J = 6,1, 8,5 Hz), 5,05 (1 H, m), 5,27 (1 H, m), 6,78 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,86-7,03 (4 H, m), 7,13-7,17 (1 H, m), 7,23-7,28 (1 H, m), 7,50-7,56 (1 H, m), 7,76-7,80 (1 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 452 (M<+>).

Referanseeksempel 48

d-15-(3,4-difluorfenyl)-15-oxo-2,5,6,7,16,17,18,19,-20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat

(151) Samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempler 13-39 ble gjentatt, bortsett fra at 1,00 g (2,99 mmol) d-2a-acetoxy-16-hydroxymethy1-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-1H-cyklopenta[b]benzofuranpropionsyre-methylester (syntesemetoden derav er forklart i referanseeksempel 12) og 1,18 g (4,49 mmol) dimethyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2-oxo-ethylfosfonat ble anvendt som reaktanter, under dannelse av 427,8 mg (0,94 mmol) av tittelproduktet med følgende fysikalske egen-skaper og i et utbytte på 32 %.

[a]<24> = +94,70° (C = 0,434, MeOH)

D

IR (væskefilmmetode): 3070, 2950, 1740, 1680, 1625, 1610, 1525, 1455, 1440, 1370, 1295, 1250, 1210, 1170, 1110, 1070, 995, 955, 855, 830, 770, 750 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,80 (3 H, s), 2,16-2,19 (1 H, m),

2,63-2,73 (3 H, m), 2,91 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 3,06 (1 H, dd, J = 6,1, 14,0 Hz), 3,68 (3 H, s), 3,71-2,75 (1 H, m), 5,07 (1 H, m), 5,28 (1 H, m), 6,79 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 6,95-7,05 (4 H, m), 7,25-7,32 (1 H, m), 7,73-7,84 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 470 (M<*>).

Referanseeksempel 49

d-15-(2,6-difluorfenyl)-15-oxo-2,5,6,7,16,17,18,19,-20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat

(152) Samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempler 13-39 ble gjentatt, bortsett fra at 1,2 g (3,59 mmol) d-2a-acetoxy-lB-hydroxymethyl-3aSH,8b6H-2,3,3a, 8b-tetrahydro-5-1H-cyklopenta[b]benzofuranpropionsyre-methylester (syntesemetoden derav er forklart i referanseeksempel 12) og 1,43 g (5,39 mmol) dimethyl-2-(2,6-difluorfenyl)-2-oxo-ethylfosfonat ble anvendt som reaktanter, under dannelse av 1,18 g (2,51 mmol) av tittelproduktet med følgende fysikalske egen-skaper og i et utbytte på 71,4 %.

[a]<20> = +100,27° (C = 1,466, CHC13)

D

IR (væskefilmmetode): 2960, 1735, 1660, 1620, 1595, 1465, 1370, 1240, 1095, 1060, 1000, 945, 850, 790, 745 cm-<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,80 (3 H, s), 2,14 (1 H, ddd, J = 14,4, 6,7, 4,0 Hz), 2,6-2,7 (3 H, m), 2,90 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 3,02 (1 H, q, J = 7,3 Hz), 3,67 (3 H, s), 3,65-3,75 (1 H, m), 5,01 (1 H, q, J = 6,4 Hz), 5,25 (1 H, ddd, J = 8,6, 7,3, 4,0 Hz), 6,52 (1 H, dd, J = 15,9, 1,0 Hz), 6,76 (1 H, dd, J = 15,9, 8,2 Hz), 6,79 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 6,95-7,05 (4 H, m), 7,4-7,5 (1 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 470 (M<+>).

Referanseeksempel 50

d-15-(m-trifluormethylfenyl)-15-oxo-2,5, 6,7,16,17,-18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat (153)

Samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempler 13-39 ble gjentatt, bortsett fra at 1 g (2,99 mmol) d-2a-acetoxy-lB-hydroxymethyl-3aBH,8bBH-2,3,3a, 8b-tetrahydro-5-lH-cyklopenta[b] benzof uranpropionsyre-methylester ( syntesemetoden derav er forklart i referanseeksempel 12) og 1,0 g (2,99 mmol) dimethyl-3-oxo-4-(m-trifluormethylfenyl)ethylfosfonat ble anvendt som reaktanter, under dannelse av 0,89 g (1,77 mmol) av tittelproduktet med følgende fysikalske egenskaper og i et utbytte på 59 %.

[a]<20> = +108,76° (C = 0,124, MeOH)

D

IR (væskefilmmetode): 2930, 1750, 1600, 1480, 1450, 1410, 1390, 1335, 1310, 1280, 1270, 1250, 1190, 1165, 1120, 1100, 1088, 1020, 1002, 980, 950, 860, 805, 740, 700 cm'<1>.

NMR (100 MHz, CDC13, 6): 1,77 (3 H, s), 1,98-2,05 (1 H, m), 2,50-2,72 (4 H, m), 2,81-3,02 (2 H, m), 3,46 (1 H, t, J = 8,30 Hz), 3,60 (3 H, s), 4,95-5,03 (1 H, m), 5,20-5,25 (1 H, m), 6,58-6,62 (1 H, m), 6,75-6,97 (4 H, m), 7,46-7,66 (4 H, m). Masse (EI-metode, m/e): 502 (M<+>).

Referanseeksempel 51

d-15-(o-klorfenyl)-15-oxo-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat ( 154)

Samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempler 13-39 ble gjentatt, bortsett fra at 1,0 g (2,99 mmol) d-2a-acetoxy-lJ3-hydroxymethyl-3aBH, 8bBH-2, 3, 3a, 8b-tetrahydro-5-lH-cyklopentatb]benzofuranpropionsyre-methylester (syntesemetoden derav er forklart i referanseeksempel 12) og 1,16 g (5,11 mmol) dimethyl-2-(o-klorfenyl)-2-oxo-ethylfosfonat ble anvendt som reaktanter, under dannelse av 1,01 g (2,16 mmol) av tittelproduktet med følgende fysikalske egen-skaper og i et utbytte på 72,1 %.

[a]20 = +129,36° (C = 1,10, MeOH)

D

IR (væskefilmmetode): 3020, 2930, 1730, 1655, 1615, 1590, 1450, 1430, 1370, 1295, 1230, 1100, 1060, 1030, 970, 950, 850, 750 cm-<1.>

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,79 (3 H, s), 2,1-2,3 (1 H, m), 2,6-2,8 (3 H, m), 2,89 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 3,03 (1 H, q, J = 6,9 Hz), 3,67 (3 H, s), 3,6-3,8 (1 H, m), 5,01 (1 H, q, J = 6,9 Hz), 5,2-5,3 (1 H, m), 6,59 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 6,71 (1 H, dd, J = 15,6, 6,9 Hz), 6,78 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 6,99 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 7,3-7,5 (4 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 468 (M<+>).

Referanseeksempel 52

d-15-(2,6-diklorfenyl)-15-oxo-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat (155)

Samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempler 13-39 ble gjentatt, bortsett fra at 1,0 g (2,99 mmol) d-2a-acetoxy-lB-hydroxymethyl-3aBH,8b6H-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofuranpropionsyre-methylester (syntesemetoden derav er forklart i referanseeksempel 12) og 1,5 g (5,05 mmol) dimethyl-2-(2,6-diklorfenyl)-2-oxo-ethylfosfonat ble anvendt som reaktanter, under dannelse av 0,62 g (1,24 mmol) av tittelproduktet med følgende fysikalske egenskaper og i et utbytte på 41,4 %.

[a]<2>0 = +149, 67° (C = 1,516, MeOH)

D

IR (væskefilmmetode): 3000, 2930, 1730, 1660, 1580, 1550, 1445, 1425, 1360, 1230, 1185, 1120, 1055, 1000, 970, 940, 840, 780, 750 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,80 (3 H, s), 2,0-2,2 (1 H, m), 2,5-2,7 (3 H, m), 2,89 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 3,00 (1 H, q, J = 7,3 Hz), 3,67 (3 H, s), 3,6-3,8 (1 H, m), 4,99 (1 H, q, J = 7,3 Hz), 5,1-5,3 (1 H, m), 6,36 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 6,53 (1 H, dd, J = 15,6, 7,3 Hz), 6,78 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,3-7,5 (3 H, m). Masse (EI-metode, m/e): 502 (M<+>).

Referanseeksempel 53

d-15-(p-nitrofenyl)-15-oxo-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat ( 156 )

Samme prosedyre som beskrevet i referanseeksempler 13-39 ble gjentatt, bortsett fra at 1,80 g (5,38 mmol) d-2a-acetoxy-16-hydroxymethyl-3aBH,8b6H-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-cyklopenta[b]benzofuranpropionsyre-methylester (syntesemetoden derav er forklart i referanseeksempel 12) og 2,35 g (8,61 mmol) dimethyl-2-(p-nitrofenyl)-2-oxo-ethylfosfonat ble anvendt som reaktanter, under dannelse av 889 mg (1,86 mmol) av tittelproduktet med følgende fysikalske egenskaper og i et utbytte på 34,5 %.

[a]<25> = +118,27° (C = 0,788, MeOH)

D

R (væskefilmmetode): 3030, 2950, 1730, 1680, 1620, 1600, 1530, 1480, 1450, 1350, 1320, 1300, 1240, 1110, 1060, 1020, 1010, 980, 950, 850, 750, 700, 670 cm'<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,82 (3 H, s), 2,21 (1 H, ddd, J = 3,9, 6,5, 14,7 Hz), 2,6-2,8 (3 H, m), 2,91 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 3,08 (1 H, q, J = 6,5 Hz), 3,68 (3 H, s), 3,73 (1 H, dd, J = 6,5, 8,6 Hz), 5,09 (1 H, q, J = 6,5 Hz), 5,29 (1 H, ddd, J = 3,9, 7,3, 8,6 Hz), 6,79 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,95-7,1 (4 H, m), 8,09 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,35 (2 H, d, J = 8,8 Hz). Masse (EI-metode, m/e): 479 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C26H2508, M<+>) : 479,1580

Funnet (M<+>) : 479,1573.

Eksempel 83

d-16,16-dimethyl-2,5,6,7,20-pentanor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester (157) og 15-epimer derav ( 158)

I 80 ml methanol ble oppløst 1,82 g (4,1 mmol) d-16,16-dimethyl-15-oxo-2,5,6,7,20-pentanor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat, hvorpå 1,83 g (4,9 mmol) ceriumtrikloridheptahydrat ble tilsatt. Under avkjøling i isvann ble enn videre 124 mg (3,3 mmol) natriumborhydrid tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt i 10 min. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble tilsatt 20 ml mettet, vandig natriumhydrogencarbonatløsning. Den resulterende blanding ble filtrert, og bunnfallet ble vasket med 3 x 20 ml ethylacetat. Filtratene ble kombinert og konsentrert. Til det således erholdte residuum ble tilsatt 100 ml ethylacetat, og blandingen ble vasket én gang med 30 ml hver av vann og saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble deretter underkastet azeotrop destillasjon med 2 x 15 ml benzen, og det resulterende materiale ble deretter oppløst i 50 ml vannfri methanol under argonatmosfære. Til denne løsning ble tilsatt 0,23 ml (1,20 mmol) 5,22 N natriummethoxyd i methanol, og den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Til den således erholdte reaksjonsblanding ble eddiksyre tilsatt for å nøytralisere denne, og blandingen ble konsentrert. Til det således erholdte residuum ble tilsatt 20 ml vann, og det resulterende materiale ble ekstrahert med 2 x 50 ml ethylacetat. Ethylacetatlagene ble vasket én gang med 20 ml hver av vann og saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble renset med Lobar-kolonne (silicagel, kommersielt tilgjengelig fra Merck & Co., Inc., elueringsmiddel: ethylacetat:cyklohexan = 2:1) under dannelse først av 733 mg (1,81 mmol, utbytte på 44,3 %) d-16,16-dimethyl-15-epi-2,5,6,7,20-pentanor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester fra lavpolare fraksjoner. 707 mg (1,75 mmol, utbytte på 42,7 %) av d-16,16-di-methyl-2,5,6,7,20-pentanor-18-oxa-4,8-inter-m-f enylen PGI2-methylester ble deretter erholdt fra høy-polare fraksjoner.

Strukturene av disse produkter ble bekreftet ved følgende data. d-16,16-dimethyl-2,5,6,7,20-pentanor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2.

[a]2<5> = +98, 51° (C = 0,606, MeOH)

D

IR (væskefilmmetode): 3400, 2950, 2930, 1740, 1600, 1480, 1450, 1360, 1300, 1260, 1200, 1100, 1070, 1040, 1000, 970, 920, 890, 860, 840, 750 cm'<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,92 (3 H, s), 0,94 (3 H, s), 1,5-1,9 (1 H, m), 1,99 (1 H, ddd, J = 5,4, 8,8, 13,7 Hz), 2,45-2,55 (1 H, m), 2,6-2,7 (3 H, m), 2,85-2,95 (2 H, m), 3,25 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 3,33 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 3,35 (3 H, s), 3,48 (1 H, t, J = 8,6 Hz), 3,6-3,7 (1 H, m), 3,66 (3 H, s), 3,9-4,0 (2 H, m), 5,14 (1 H, ddd, J = 5,4, 7,3, 8,6 Hz), 5,6-5,75 (2 H, m), 6,76 (1 H, t, J = 7,7 Hz), 6,97 (2 H, d, J = 7,7 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 404 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C23H3206, M<+>) : 404,2199

Funnet (M<+>) : 404,2224. d-16,16-dimethyl-15-epi-2,5,6,7,20-pentanor-18-oxa-4, 8-inter-m-fenylen PGI2.

[a]<25> = +69,54° (C = 0,614, MeOH)

D

IR (væskefilmmetode): 3420, 2960, 2930, 1730, 1600, 1480, 1450, 1400, 1370, 1300, 1260, 1200, 1100, 1030, 970, 920, 890, 860, 840, 750 can-1.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,93 (6 H, s), 1,85-1,95 (1 H, m), 2,01 (1 H, ddd, J = 4,9, 8,3, 13,7 Hz), 2,5-2,6 (1 H, m), 2,6-2,7 (3 H, m), 2,85-2,95 (2 H, m), 3,26 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 3,33 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 3,36 (3 H, s), 3,45-3,6 (2 H, m), 3,66 (3 H, s), 3,9-4,0 (2 H, m), 5,16 (1 H, ddd, J = 4,9, 7,1, 8,8 Hz), 5,65-5,8 (2 H, m), 6,77 (1 H, t, J = 7,4 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,03 (1 H, d, J = 7,4 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 404 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C23H3206, M<+>) : 404,2199

Funnet (M<+>) : 404,2214.

Eksempel 84

d-16,16-dimethyl-2,5,6,7,20-pentanor-18-oxa-4,8-inter-m-f enylen PGI2-methylester (159)

I 25 ml methanol ble oppløst 384 mg (0,95 mmol) d-16,16-dimethyl-2,5,6,7,20-pentanor-18-oxa-4, 8-inter-m-fenylen PGI2-methylester under argonatmosfære. Til denne løsning ble tilsatt 5 ml (5 mmol) 1 N natriumhydroxyd under avkjøling i isvann, og den resulterende blanding ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Den således erholdte reaksjonsblanding ble konsentrert, og 10 ml vann ble tilsatt residuet. 1 N saltsyre ble deretter tilsatt for å nøytralisere blandingen, og det resul-terende materiale ble ekstrahert med ethylacetat (60 ml, 20 ml x 2). Ethylacetatlagene ble vasket med 30 ml vann og med 30 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under dannelse av 367 mg (0,94 mmol) d-16,16-dimethyl-2, 5,6,7,20-pentanor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (utbytte på 99,1 %) som et rent produkt.

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

[a]<25> = +99, 86° (C = 0,754, MeOH)

D

IR (væskefilmmetode): 3380, 2960, 2930, 1710, 1600, 1480, 1450, 1400, 1360, 1340, 1260, 1190, 1150, 1100, 1030, 1000, 970, 920, 890, 860, 840, 750 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,92 (3 H, s), 0,94 (3 H, s), 1,99 (1 H, ddd, J = 5,2, 8,8, 13,7 Hz), 2,4-2,5 (1 H, m), 2,6-2,75 (3 H, m), 2,8-2,9 (2 H, m), 3,24 (1 H, d, J = 9,3 Hz), 3,33 (1 H, d, J = 9,3 Hz), 3,35 (3 H, s), 3,45 (1 H, t, J = 8,7 Hz), 3,9-4,0 (2 H, m), 5,12 (1 H, ddd, J = 5,2, 7,3, 8,7 Hz), 5,6-5,7 (2 H, m), 6,76 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,95-7,05 (2 H, m). Masse (EI-metode, m/e): 390 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C22H30O6, M<+>) : 390,2042

Funnet (M<+>) : 390,2029.

Eksempel 85

d-16,16-dimethyl-15-epi-2,5,6,7,20-pentanor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (160)

I 25 ml methanol ble oppløst 409 mg (1,01 mmol) d-16,16-dimethyl-15-epi-2,5,6,7,20-pentanor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester under argonatmosfære. Til denne løsning ble tilsatt 4 ml (4 mmol) 1 N natriumhydroxyd under avkjøling i isvann, og den resulterende blanding ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Den således erholdte reaksjonsblanding ble konsentrert, og 15 ml vann ble tilsatt til residuet.

1 N saltsyre ble tilsatt residuet for å nøytralisere dette, og det resulterende materiale ble ekstrahert med ethylacetat (60 ml, 20 ml x 2). Ethylacetatlagene ble vasket med 30 ml vann og med 30 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under dannelse av 374 mg (0,96 mmol) d-16,16-dimethyl-15-epi-2,5,6,7,20-penta-nor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (utbytte på 95,0 %) som et rent produkt.

Strukturen av dette produkt ble bekreftet ved følgende data.

[a]2<5> = +75,72° (C = 0,762, MeOH)

D

Sm.p. 119,5-120,5°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat :n-hexan).

IR (KBr-metode): 3430, 3320, 2960, 2870, 1700, 1600, 1480, 1450, 1420, 1400, 1370, 1330, 1300, 1270, 1250, 1200, 1150, 1100, 1090, 1070, 1040, 1030, 1000, 990, 980, 960, 920, 910, 890, 860, 840, 820, 800, 760, 740, 700, 620, 600, 550, 530, 500, 480, 460, 440 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,93 (6 H, s), 2,01 (1 H, ddd, J 4,9, 8,3, 13,7 Hz), 2,52 (1 H, q, J = 8,1 Hz), 2,55-2,75 (3 H, m), 2,85-2,95 (2 H, m), 3,25 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 3,34 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 3,36 (3 H, s), 3,52 (1 H, t, J = 8,1 Hz), 3,9-4,0 (2 H, m), 5,15 (1 H, ddd, J = 4,9, 7,3, 8,1 Hz), 5,6-5,75 (2 H, m), 6,77 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,03 (1 H, d, J = 7,3 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 390 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C22H3006, <M+>) <:> 390,2042

Funnet (M<+>) : 390,2032.

Eksempel 86

d-16,16-dimethyl-20a,20b-dihomo-2,5,6,7-tetranor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ( 161) og 15-epimer derav (162)

Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 83 ble gjentatt, bortsett fra at 1,29 g (2,65 mmol) d-16,16-dimethyl-15-oxo-20a,20b-dihomo-2,5,6,7-tetranor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat ble anvendt som reaktant, under dannelse av angitte tittelforbindelser (forbindelse 161 (522 mg, 1,17 mmol) og forbindelse 162 (537 mg, 1,20 mmol)) i et utbytte på 44,2 % og 45,4 %, og som har følgende fysikalske egenskaper.

[a]<25> = +95,64° (C = 0,712, MeOH)

D

IR (væskefilmmetode): 3400, 2960, 2930, 2870, 1740, 1600, 1450, 1360, 1300, 1260, 1190, 1100, 1070, 1040, 1000, 970, 890, 860, 840, 750 cm'<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,9-1,0 (9 H, m), 1,3-1,45 (2 H, m), 1,5-1,65 (2 H, m), 2,00 (1 H, ddd, J = 5,3, 8,5, 13,7

Hz), 2,25-2,35 (1 H, m), 2,45-2,55 (1 H, m), 2,6-2,7 (3 H, m), 2,85-2,95 (2 H, m), 3,29 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 3,35 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 3,4-3,55 (3 H, m), 3,66 (3 H, s), 3,9-4,0 (3 H, m), 5,14 (1 H, ddd, J = 5,3, 7,3, 8,8 Hz), 5,6-5,75 (2 H, m), 6,76 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,95-7,05 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 446 (M<*>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C26H3806, M<+>) : 446,2668

Funnet (M<+>) : 446,2675. d-16,16-dimethyl-15-epi-20a,20b,-dihomo-2,5,6,7-tetranor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2.

[a]<25> = +64,07° (C = 0,760, MeOH)

D

IR (væskefilmmetode): 3420, 2960, 2940, 2880, 1740, 1600, 1460, 1370, 1300, 1260, 1200, 1160, 1100, 1070, 1040, 980, 890, 860, 840, 750 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,85-1,0 (9 H, m), 1,35-1,45 (2 H, m), 1,55-1,65 (2 H, m), 1,8-1,9 (1 H, m), 2,02 (1 H, ddd, J = 4,9, 8,3 13,7 Hz), 2,53 (1 H, q, J = 8,2 Hz), 2,6-2,75 (3 H, m), 2,85-2,95 (2 H, m), 3,30 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 3,36 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 3,4-3,5 (2 H, m), 3,53 (1 H, t, J = 8,1 Hz), 3,66 (3 H, s), 3,9-4,05 (3 H, m), 5,16 (1 H, ddd, J = 4,9, 7,3, 8,1 Hz), 5,65-5,75 (2 H, m), 6,77 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,03 (1 H, d, J = 7,3 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 446 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C26H3806, M<+>) : 446,2668

Funnet (M<+>) : 446,2689.

Eksempel 87

d-16,16-dimethyl-20a,20b-dihomo-2,5,6,7-tetranor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (163)

Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 84 ble gjentatt, bortsett fra at 351 mg (0,79 mmol) d-16,16-dimethyl-20a,20b-dihomo-2,5,6,7-tetranor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ble anvendt som reaktant, under dannelse av 314 mg (0,73 mmol) av tittelforbindelsen med følgende fysikalske egenskaper og i et utbytte på 92,4 %.

[a]25 = +92,47° (C = 0,784, MeOH)

IR (væskefilmmetode): 3380, 2950, 2930, 2870, 1720, 1600, 1450, 1410, 1380, 1360, 1260, 1190, 1150, 1100, 1040, 1000, 970, 890, 860, 830, 750 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,85-1,0 (9 H, m), 1,3-1,4 (2 H, m), 1,5-1,6 (2 H, m), 1,99 (1 H, ddd, J = 5,4, 8,8, 13,7 Hz), 2,4-2,5 (1 H, m), 2,6-2,75 (3 H, m), 2,85-2,95 (2 H, m), 3,29 (1 H, d, J - 9,0 Hz), 3,36 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 3,4-3,5 (3 H, m), 3,9-4,0 (2 H, m), 5,1-5,2 (1 H, m), 5,6-5,7 (2 H, m), 6,75 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 6,9-7,0 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 432 (M<*>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C25H3606, M<+>) : 432,2512

Funnet (M<+>) : 432,2507.

Eksempel 88

d-16,16-dimethyl-15-epi-20a,20b-dihomo-2,5,6,7-tetra-nor-18-oxa-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (164)

Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 85 ble gjentatt, bortsett fra at 339 mg (0,76 mmol) d-16,16-dimethyl-15-epi-20a, 20b-dihomo-2, 5, 6, 7-tetranor-18-oxa-4, 8-inter-m-f enylen PGI2-methylester ble anvendt som reaktant, under dannelse av 317 mg (0,73 mmol) av tittelforbindelsen med følgende fysikalske egenskaper og i et utbytte på 96,6 %.

[a]2<5> = +62, 11° (C = 0,784, MeOH)

D

IR (væskefilmmetode): 3390, 2950, 2860, 1710, 1600, 1450, 1380, 1360, 1250, 1190, 1150, 1100, 1030, 1000, 970, 890, 860, 840, 750, 660 cm'<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 0,9-1,0 (9 H, m), 1,35-1,45 (2 H, m), 1,55-1,65 (2 H, m), 2,01 (1 H, ddd, J = 4,9, 8,3, 13,7 Hz), 2,5-2,75 (4 H, m), 2,85-2,95 (2 H, m), 3,30 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 3,37 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 3,4-3,5 (2 H, m), 3,52 (1 H,

t, J = 8,6 Hz), 3,9-4,0 (2 H, m), 5,16 (1 H, ddd, J = 4,9, 6,8, 8,6 Hz), 5,6-5,8 (2 H, m), 6,77 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,03 (1 H, d, J = 7,3 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 432 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C25H3606, M<+>) : 432,2512

Funnet (M<+>) : 432,2539.

Eksempel 89

d-15-cykloheptyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-f enylen PGI2-methylester (165.) og 15-epimer derav ( 166)

Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 83 ble gjentatt, bortsett fra at 1,23 g (2,70 mmol) d-15-cykloheptyl-15-oxo-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat ble anvendt som reaktant, under dannelse av de ovenfor angitte tittelforbindelser (forbindelse 165 (0,41 g, 0,990 mmol) og forbindelse 166 (0,50 g, 1,208 mmol)) i et utbytte på 36 % og 45 %, og som har følgende fysikalske egenskaper.

d-15-cykloheptyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester

[a]<20> = +103,06° (C = 0,196, MeOH)

D

Sm.p. 87-88°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: cyklohexan-ethylacetat).

IR (KBr-metode): 3470, 3420, 2930, 2870, 1715, 1600, 1480, 1455, 1420, 1400, 1350, 1318, 1280, 1260, 1230, 1210, 1190, 1145, 1090, 1065, 1020, 1005, 995, 970, 945, 895, 880, 830, 800, 792, 740 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,25-1,32 (2 H, m), 1,42-1,81 (13 H, m), 2,00 (1 H, ddd, J = 13,66, 8,66, 5,00 Hz), 2,48-2,50 (1 H, m), 2,61-2,67 (3 H, m), 2,88-2,92 (2 H, m), 3,46-3,50 (1 H, m), 3,66 (3 H, s), 3,94-4,00 (2 H, m), 5,15 (1 H, ddd, J = 8,79, 7,32, 4,88 Hz), 5,62-5,65 (2 H, m), 6,77 (1 H, t, J = 7,32 Hz), 6,97-7,00 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 414 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C25H3405, M<+>) : 414,2406

Funnet (M<+>) : 414,2363. d-15-cykloheptyl-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2.

[a]<20> = +70,32° (C = 0,546, MeOH)

D

Sm.p. 94-95,5°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: cyklohexan-ethylacetat).

IR (væskefilmmetode): 3470, 3420, 2930, 2870, 1715, 1600, 1480, 1455, 1420, 1400, 1350, 1318, 1280, 1260, 1230, 1210, 1190, 1145, 1020, 1005, 995, 970, 945, 895, 880, 830, 800, 792, 740 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,24-1,31 (2 H, m), 1,33-1,83 (12 H,

m), 2,01 (1 H, ddd, J = 13,18, 8,30, 4,88 Hz), 2,50 (1 H, q, J = 7,32 Hz), 2,59-2,66 (2 H, m), 2,87-2,91 (2 H, m), 3,49 (1 H, t, J = 8,30 Hz), 3,66 (3 H, s), 3,96-4,02 (2 H, m), 4,12 (1 H, q, J = 7,32 Hz), 5,12-5,17 (1 H, m), 5,61-5,71 (2 H, m), 6,76 (1 H, t, J = 7,57 Hz), 6,96-7,01 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 414 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C25H3405, M<*>) : 414,2406

Funnet (M<+>) : 414,2387.

Eksempel 90

d-15-cykloheptyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (162)

Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 84 ble gjentatt, bortsett fra at 0,23 g (0,555 mmol) d-15-cykloheptyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ble anvendt som reaktant, under dannelse av 0,22 g (0,55 mmol) av den ovenfor angitte tittelforbindelse, med følgende fysikalske egenskaper og i et utbytte på 99 %.

[a]<20> = +107,21° (C = 0,194, MeOH)

D

Sm.p. 117-118°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: cyklohexan-ethylacetat).

IR (KBr-metode): 3400, 3050, 2930, 2870, 1712, 1600, 1480, 1450, 1400, 1330, 1305, 1283, 1270, 1250, 1190, 1180, 1075, 1040, 1005, 970, 910, 890, 862, 835, 770, 745 cm'<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,20-1,31 (2 H, m), 1,40-1,65 (7 H, m), 1,60-1,83 (4 H, m), 1,98 (1 H, ddd, J = 13,52, 8,47, 5,05 Hz), 2,43 (1 H, q, J = 7,81 Hz), 2,58-2,74 (2 H, m), 2,82-2,98 (2 H, m), 3,44 (1 H, t, J = 8,54 Hz), 3,89-3,98 (2 H, m), 5,11 (1 H, ddd, J = 8,78, 7,07, 5,12 Hz), 5,54-5,65 (2 H, m), 6,76 (1 H, t, J = 7,31 Hz), 6,95-7,00 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 400 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C24H3205, M<+>) : 400,2249

Funnet (M<+>) : 400,2249.

Eksempel 91

d-15-cyklooctyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ( 168 ) og 15-epimer derav ( 169)

Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 83 ble gjentatt, bortsett fra at 0,91 g (1,94 mmol) d-15-cyklooctyl-15-oxo-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4, 8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat ble anvendt som reaktant, under dannelse av de ovenfor angitte tittelforbindelser (forbindelse 168 (0,281 g, 0,660 mmol) og forbindelse 169 (0,345 g,

0,806 mmol)) i et utbytte på 34,0 % og 41,5 %, og med følgende fysikalske egenskaper.

d-15-cyklooctyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester

[a]<20>= +105,75° (C = 1,026, MeOH)

Sm.p. 77,2-77,9°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ether:n-hexan = 1:2).

IR (KBr-metode): 3450, 2920, 2850, 1725, 1705, 1590, 1440, 1410, 1270, 1185, 1140, 1080, 1060, 1000, 945, 880, 850,

735 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,2-1,4 (2 H, m), 1,4-1,8 (13 H, m), 1,8-2,1 (2 H, m), 2,2-2,4 (2 H, m), 2,5-2,8 (3 H, m), 2,8-3,0 (2 H, m), 3,45 (1 H, t, J = 8,5 Hz), 3,66 (3 H, s), 3,8-4,0 (2 H, m), 5,1-5,2 (1 H, m), 5,5-5,7 (2 H, m), 6,76 (1 H, t, J = 7,4 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 7,4 Hz). Masse (EI-metode, m/e): 428 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C26H3605, M<+>) : 428,2563

Funnet (M<+>) : 428,2537. d-15-cyklooctyl-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-f enylen PGI2-methylester.

[a]<20> = +73,96° (C = 1,256, MeOH)

D

IR (væskefilmmetode): 3400, 2910, 2850, 1705, 1590, 1440, 1400, 1330, 1270, 1240, 1190, 1095, 1080, 1030, 955, 850, 830, 810, 790, 735 cm-<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,1-1,9 (17 H, m), 1,9-2,1 (1 H, m), 2,51 (1 H, q, J = 7,3 Hz), 2,5-2,7 (3 H, m), 2,8-3,0 (2 H, m), 3,50 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 3,66 (3 H, s), 3,9-4,1 (2 H, m), 5,1-5,2 (1 H, m), 5,6-5,8 (2 H, m), 6,77 (1 H, t, J = 7,4 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 7,4 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 428 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C26H3605, <M+>) <:> 428,2563

Funnet (M<+>) : 428,2555.

Eksempel 92

d-15-cyklooctyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (170)

Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 84 ble gjentatt, bortsett fra at 0,271 g (0,633 mmol) d-15-cyklooctyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ble anvendt som reaktant, under dannelse av 0,234 g (0,56 mmol) av den ovenfor angitte tittelforbindelse, med følgende fysikalske egenskaper og i et utbytte på 88,5 %.

[a]2<0> = +100,98° (C = 0,71, MeOH)

D

Sm.p. 87,5-89,2°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat :n-hexan = 1:2).

IR (KBr-metode): 3400, 2920, 2850, 1710, 1590, 1445, 1400, 1330, 1270, 1240, 1185, 1095, 1075, 1030, 955, 910, 885, 850, 830, 790, 735 cm'<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,2-1,4 (2 H, m), 1,4-1,8 (16 H, m),

1,9-2,1 (1 H, m), 2,48 (1 H, q, J = 7,2 Hz), 2,5-2,8 (3 H, m), 2,8-3,0 (2 H, m), 3,46 (1 H, t, J = 8,1 Hz), 3,9-4,0 (2 H, m), 5,1-5,2 (1 H, m), 5,5-5,7 (2 H, m), 6,75 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,97 (2 H, d, J = 7,3 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 414 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C25H3405, M<+>) : 414,2406

Funnet (M<+>) : 414,2406.

Eksempel 93

d-15-cyklooctyl-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nona-nor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 ( 171)

Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 85 ble gjentatt, bortsett fra at 0,335 g (0,783 mmol) d-15-cyklopentyl-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ble anvendt som reaktant, under dannelse av 0,306 g (0,739 mmol) av den ovenfor angitte tittelforbindelse, med følgende fysikalske egenskaper og i et utbytte på 94,4 %.

[a]<20> = +102,09° (C = 0,698, MeOH)

D

Sm.p. 126,0-127,9°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat :n-hexan = 3:4).

IR (KBr-metode): 3400, 2910, 2850, 1695, 1590, 1445, 1340, 1250, 1185, 1150, 1060, 1030, 1010, 955, 855, 830, 740 cm"<1>. NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,2-1,4 (2 H, m), 1,4-1,9 (13 H, m),

1,9-2,1 (1 H, m), 2,50 (1 H, q, J = 7,3 Hz), 2,5-2,8 (3 H, m), 2,8-3,0 (2 H, m), 3,49 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 3,9-4,1 (2 H, m), 5,1-5,2 (1 H, m), 5,5-5,8 (2 H, m), 6,77 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 7,6 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 414 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C25H3405, M<+>) : 414,2406

Funnet (M<+>) : 414,2388.

Eksempel 94

d-15-(p-methylfenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester (172) og 15-epimer derav

(173) Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 83 ble gjentatt, bortsett fra at 0,99 g (2,21 mmol) d-15-(p-methylfenyl)-15-oxo-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat ble anvendt som reaktant, under dannelse av de ovenfor angitte tittelforbindelser (forbindelse 172

(0,366 g, 0,898 mmol) og forbindelse 173 (0,38 g, 0,93 mmol))

i et utbytte på 40,6 % og 42,3 %, som har følgende fysikalske egenskaper. d-15-(p-methylfenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19, 20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

[a]<25> = +124,05° (C = 0,848, MeOH)

v

Sm.p. 94,2-96,0°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethyl-

acetat:n-hexan = 2:3).

IR (KBr-metode): 3390, 2930, 2870, 1730, 1450, 1360, 1265, 1230, 1180, 1140, 1100, 1070, 1040, 1020, 970, 955, 865, 805, 780, 745 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,9-2,2 (3 H, m), 2,36 (3 H, s), 2,52 (1 H, q, J = 7,8 Hz), 2,6-2,8 (3 H, m), 2,8-3,0 (2 H, m), 3,49 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 3,65 (3 H, s), 3,9-4,1 (1 H, m), 5,1-5,2 (1 H, m), 5,23 (1 H, d, J = 5,3 Hz), 5,77 (1 H, dd, J = 15,5, 7.5 Hz), 5,84 (1 H, dd, J = 15,5, 5,3 Hz), 6,72 (1 H, t, J = 7.6 Hz), 7,2-7,4 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 408 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C25H2805, M<+>) : 408,1937

Funnet (M<*>) : 408,1936. d-15-(p-methylfenyl)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19, 20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

[a]<25>= +110,84° (C = 0,922, MeOH)

D

Sm.p. 107,8-109,2°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat: n-hexan = 3:4).

IR (KBr-metode): 3500, 2950, 1725, 1510, 1450, 1350, 1290, 1260, 1180, 1140, 1090, 1070, 1030, 965, 945, 885, 855, 810, 790, 745 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,7-1,8 (1 H, m), 1,9-2,1 (2 H, m), 2,36 (3 H, s), 2,54 (1 H, q, J = 7,7 Hz), 2,5-2,7 (3 H, m), 2.8- 3,0 (2 H, m), 3,54 (1 H, t, J = 7,7 Hz), 3,65 (3 H, s), 3.9- 4,1 (1 H, m), 5,1-5,2 (1 H, m), 5,2-5,3 (1 H, m), 5,79 (1 H, dd, J = 15,4, 7,7 Hz), 5,85 (1 H, dd, J = 15,4, 5,0 Hz), 6,75 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 6,97 (2 H, t, J = 8,0 Hz), 7,19 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,28 (2 H, d, J = 8,1 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 408 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C25H2805, M<+>) : 408,1937

Funnet (M<+>) : 408,1959.

Eksempel 95

d-15-(p-methylfenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (174)

Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 84 ble gjentatt, bortsett fra at 0,29 g (0,711 mmol) d-15-(p-methyl-fenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ble anvendt som reaktant, under dannelse av 0,182 g (0,462 mmol) av den ovenfor angitte tittelforbindelse, med følgende fysikalske egenskaper og i et utbytte på 65 %.

[a]2<5> = +128,25° (C = 1,26, MeOH)

D

Sm.p. 71,5-73,0°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ether). IR (KBr-metode): 3320, 3020, 2920, 1700, 1590, 1500, 1440, 1400, 1335, 1270, 1185, 1065, 1025, 980, 960, 940, 890, 855, 805, 780, 740 cm"<1>.

NMR (400 MHz, DMS0-d6, 6): 1,6-1,8 (1 H, m), 2,16 (1 H, q, J = 7,8 Hz), 2,29 (3 H, s), 2,4-2,6 (3 H, m), 2,70 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 3,3-3,4 (1 H, m), 3,7-3,8 (1 H, m), 4,83 (1 H, d, J = 6,2 Hz), 5,0-5,1 (2 H, m), 5,35 (1 H, d, J = 4,4 Hz), 5,62 (1 H, dd, J = 15,5, 6,2 Hz), 5,73 (1 H, dd, J = 15,5, 7,8 Hz), 6,65 (1 H, t, J = 7,4 Hz), 6,80 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 6,92 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,15 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,25 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 12,0-12,1 (1 H, brs).

Masse (EI-metode, m/e): 394 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C24H2605, <M+>) <:> 394,1780

Funnet (M<+>) : 394,1779.

Eksempel 96

d-15-(p-methylfenyl)-15-epi-2,5, 6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (175)

Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 85 ble gjentatt, bortsett fra at 0,047 g (0,115 mmol) d-15-(p-methylfen-yl)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ble anvendt som reaktant, under dannelse av 0,036 g (0,091 mmol) av den ovenfor angitte tittelforbindelse, med følgende fysikalske egenskaper og i et utbytte på 79,1 %.

[a]<25>= +113,27° (C = 0,422, MeOH)

D

Sm.p. 147,0-148,7°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat :n-hexan = 1:2).

IR (KBr-metode): 3370, 2950, 2900, 1690, 1455, 1330, 1245, 1175, 1080, 1065, 1025, 995, 965, 930, 840, 800, 730 cm"<1>.

NMR (400 MHz, DMS0-d6, 6): 1,6-1,8 (1 H, m), 2,16 (1 H, q, J = 8.0 Hz), 2,29 (3 H, s), 2,4-2,6 (3 H, m), 3,74 (2 H, t, J = 6.1 Hz), 3,2-3,5 (1 H, m), 3,7-3,8 (1 H, m), 4,8 (1 H, d, J = 6,4 Hz), 5,0-5,1 (1 H, m), 5,35 (1 H, d, J = 4,4 Hz), 5,62 (1 H, dd, J = 15,5, 6,4 Hz), 5,73 (1 H, dd, J = 15,5, 8,0 Hz),

6,65 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 6,80 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 6,93 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,15 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,25 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 12,0-12,2 (1 H, brs).

Masse (EI-metode, m/e): 394 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C24H26<0>5, M<+>) : 394,1780

Funnet (M<+>) : 394,1762.

Eksempel 97

d-15-(m-fluorfenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester (176) og 15-epimer derav

(177) Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 83 ble gjentatt, bortsett fra at 0,805 g (1,78 mmol) d-15-(m-fluorfenyl)-15-OXO-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat ble anvendt som reaktant, under dannelse av de ovenfor angitte tittelforbindelser (forbindelse 176 (0,319 g, 0,774 mmol) og forbindelse 177 (0,331 g, 0,803 mmol)) i et utbytte på 43,5 % og 45,1 %, som har følgende fysikalske egenskaper. d-15-(m-fluorfenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

[a]<25> = +120,78° (C = 1,102, MeOH)

D

IR (væskefilmmetode): 3350, 2920, 1730, 1610, 1590, 1440, 1365, 1250, 1190, 1150, 1060, 1030, 960, 850, 830, 780, 740 cm-1.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,9-2,1 (1 H, m), 2,45 (1 H, q, J = 7,8 Hz), 2,5-2,7 (4 H, m), 2,7-3,0 (3 H, m), 3,45 (1 H, t, J = 8,6 Hz), 3,64 (3 H, s), 3,9-4,0 (1 H, m), 5,1-5,2 (1 H, m), 5,23 (1 H, d, J = 5,49 Hz), 5,7-5,8 (2 H, m), 6,71 (1 H, t, J = 7,4 Hz), 6,87 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 6,95 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 6,9-7,0 (1 H, m), 7,0-7,2 (2 H, m), 7,32 (1 H, dt, J = 7,9, 5,8 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 412 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C24H2505F, M<+>) : 412,1686

Funnet (M<+>) : 412,1703. d-15-(m-fluorfenyl)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19, 20-nonanor-4,8-inter-m-f enylen PGI2-methylester.

[a]<2>5 = +105,96° (C = 1,040, MeOH)

D

Sm.p. 84,0-85,3°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ether:n-hexan = 2:1).

IR (KBr-metode): 3500, 2930, 2870, 1710, 1610, 1585, 1475, 1445, 1410, 1365, 1330, 1305, 1240, 1190, 1150, 1090, 1065, 1030, 995, 970, 950, 890, 850, 830, 775, 740, 690 cm'<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,8-2,0 (1 H, m), 2,0-2,2 (1 H, m), 1,99 (1 H, d, J = 4,9 Hz), 2,5-2,7 (4 H, m), 2,8-3,0 (2 H, m), 3,51 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 3,65 (3 H, s), 3,9-4,1 (1 H, m), 5,1-5,2 (1 H, m), 5,25 (1 H, s), 5,7-5,9 (2 H, m), 6,75 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 6,964 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 6,9-7,1 (1 H, m), 7,1-7,2 (2 H, m), 7,34 (1 H, dt, J = 7,9, 6,1 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 412 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C24H2505F, M<+>) : 412,1686

Funnet (M<+>) : 412,1710.

Eksempel 98

d-15-(m-fluorfenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19, 20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (178)

Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 84 ble gjentatt, bortsett fra at 0,281 g (0,682 mmol) d-15-(m-fluor-fenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-

methylester ble anvendt som reaktant, under dannelse av 0,231 g (0,58 mmol) av den ovenfor angitte tittelforbindelse, med følgende fysikalske egenskaper og i et utbytte på 85,1 %.

[a]<2>5 = +115, 84° (C = 0,978, MeOH)

D

Sm.p. 132-134°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat: n-hexan = 3:2).

IR (KBr-metode): 3460, 3350, 2990, 2930, 2880, 1700, 1610, 1585, 1480, 1440, 1335, 1295, 1240, 1180, 1150, 1090, 1060, 1025, 1000, 955, 940, 910, 880, 855, 830, 785, 755, 735,

690 cm"<1.>

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,3-2,3 (4 H, m), 2,42 (1 H, q, J = 8,1 Hz), 2,5-2,7 (3 H, m), 2,8-3,0 (2 H, m), 3,44 (1 H, t, J = 8,7 Hz), 3,9-4,0 (1 H, m), 5,0-5,2 (1 H, m), 5,21 (1 H, d, J = 6,1 Hz), 5,7-5,9 (2 H, m), 6,88 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 6,9-7,1 (1 H, m), 7,1-7,2 (2 H, m), 7,2-7,4 (1 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 398 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C23H2305F, M<+>) : 398,1530

Funnet (M<+>) : 398,1509.

Eksempel 99

d-15-(m-fluorfenyl)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 ( 179 )

Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 85 ble gjentatt, bortsett fra at 0,266 g (0,646 mmol) d-15-(m-fluor-fenyl)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ble anvendt som reaktant, under dannelse av 0,199 g (0,5 mmol) av den ovenfor angitte tittelforbindelse, med følgende fysikalske egenskaper og i et utbytte på 77,4 %.

[a]<25>= +90,76° (C = 1,278, MeOH)

Sm.p. 144,1-145,5°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat: n-hexan = 3:2).

IR (KBr-metode): 3360, 2920, 1700, 1605, 1580, 1470, 1440, 1330, 1280, 1240, 1180, 1120, 1090, 1060, 1030, 995, 960, 935, 870, 830, 780, 730, 690 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,9-2,1 (1 H, m), 2,4-2,8 (4 H, m), 2,8-3,0 (2 H, m), 3,52 (1 H, t, J = 7,93 Hz), 3,98 (1 H, q, J = 6,9 Hz), 5,1-5,2 (1 H, m), 5,2-5,3 (1 H, m), 5,7-5,9 (2 H, m), 6,75 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,9-7,1 (3 H, m), 7,1-7,2 (2 H, m), 7,3-7,4 (1 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 398 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C23H2305F, M<+>) : 398,1530

Funnet (M<+>) : 398,1524.

Eksempel 100

d-15-(p-fluorfenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester (180) og 15-epimer derav

(181) Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 83 ble gjentatt, bortsett fra at 1,10 g (2,43 mmol) d-15-(p-fluorfenyl)-15-OXO-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat ble anvendt som reaktant, under dannelse av de ovenfor angitte tittelforbindelser (forbindelse 180 (390 mg, 0,946 mmol) og forbindelse 181 (328 mg, 0,926 mmol)) i et utbytte på 38,9 % og 38,1 %, og som har følgende fysikalske egenskaper. d-15-(p-fluorfenyl)-2,5,6,7-16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

[a]<25> = +85,91° (C = 1,008, CHC13)

Sm.p. 120-121°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat : n-hexan) .

IR (KBr-metode): 3375, 2950, 1730, 1600, 1505, 1450, 1365, 1265, 1240, 1100, 1070, 980, 960, 870, 830, 820, 750 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,99 (1 H, ddd, J = 13,6, 8,9, 5,2 Hz), 2,4 (1 H, brs), 2,4-2,5 (1 H, m), 2,6-2,7 (3 H, m), 2,85-2,9 (2 H, m), 3,46 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 3,65 (3 H, s), 3,96 (1 H, dd, J = 14,5, 8,2 Hz), 5,12 (1 H, ddd, J = 9,0, 7,2, 5,2 Hz), 5,24-5,25 (1 H, m), 5,75-5,8 (2 H, m), 6,72 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,87 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 6,95 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,0-7,1 (2 H, m), 7,3-7,4 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 412 (M<+>). d-15-(p-fluorfenyl)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

[a]<2>5 = +94,12° (C = 1,550, MeOH)

IR (væskefilmmetode): 3380, 2940, 1730, 1600, 1510, 1450, 1370, 1260, 1220, 1160, 1090, 1070, 1035, 975, 890, 860, 840, 745 cm'<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,91 (1 H, brs), 2,01 (1 H, ddd, J = 13,9, 7,9, 4,9 Hz), 2,53 (1 H, q, J = 7,3 Hz), 2,6-2,7 (3 H, m), 2,85-2,95 (2 H, m), 3,48 (1 H, brs), 3,51 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 3,65 (3 H, s), 3,96 (1 H, dt, J = 7,9, 6,1 Hz), 5,15 (1 H, ddd, J = 8,9, 7,3, 4,8 Hz), 5,23 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 5,77 (1 H, dd, J = 15,9, 7,6 Hz), 5,84 (1 H, dd, J = 15,9, 5,2 Hz), 6,75 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,96 (2 H, dd, J = 7,3, 3,1 Hz), 7,0-7,1 (2 H, m), 7,3-7,4 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 412 (M<+>).

Eksempel 101

d-15-(p-fluorfenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4, 8-inter-m-fenylen PGI2 (182)

Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 84 ble gjentatt, bortsett fra at 265 mg (0,643 mmol) d-15-(p-fluorfenyl)-2, 5, 6, 7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ble anvendt som reaktant, under dannelse av 202 mg (0,508 mmol) av den ovenfor angitte tittelforbindelse, med følgende fysikalske egenskaper og i et utbytte på 78,9 %.

[a]<25> = +118,77° (C = 0,90, MeOH)

D

Sm.p. 139-140°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat :n-hexan).

IR (KBr-metode): 3480, 3450-2500, 2940, 1710, 1600, 1505, 1450, 1330, 1270, 1230, 1190, 1160, 1100, 1080, 1000, 980, 830, 740, 580 cm"<1>.

NMR (400 MHz, DMS0-d5, 6): 1,68 (1 H, ddd, J = 13,2, 9,8, 5,9 Hz), 2,16 (1 H, q, J = 8,2 Hz), 2,45-2,6 (3 H, m), 2,70 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 3,38 (1 H, t, J = 9,0 Hz), 3,76 (1 H, dd, J = 15,6, 9,3 Hz), 4,86~(1 H, brs), 5,04 (1 H, dd, J = 15,6, 7,3 Hz), 5,1-5,15 (1 H, m), 5,50 (1 H, brs), 5,62 (1 H, dd, J = 15,2, 6,4 Hz), 5,76 (1 H, dd, J = 15,2, 7,8 Hz), 6,65 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,79 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 6,93 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,17 (2 H, t, J = 9,3 Hz), 7,40 (2 H, dd, J = 8,3, 5,8 Hz), 12,1 (1 H, brs).

Masse (EI-metode, m/e): 398 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C23H23<0>5F, M<+>) : 398,1529

Funnet (M<+>) : 398,1516.

Eksempel 102

d-15-(p-fluorfenyl)-15-epi-2,5, 6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (183)

Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 85 ble gjentatt, bortsett fra at 280 mg (0,680 mmol) d-15-(p-fluorfenyl)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ble anvendt som reaktant, under dannelse av 212 mg (0,530 mmol) av den ovenfor angitte tittelforbindelse, med følgende fysikalske egenskaper og i et utbytte på 78,0 %.

[a]<2>5 = +97,09° (C = 0,992, MeOH)

D

Sm.p. 131,0-132,8°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat :n-hexan).

IR (KBr-metode): 3500, 3400-2500, 2950, 2900, 1715, 1610, 1595, 1510, 1450, 1425, 1410, 1340, 1290, 1250, 1225, 1195, 1160, 1100, 1085, 1070, 975, 950, 860, 840, 740, 730, 600, 560, 480 cm-<1>.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,97 (1 H, ddd, J = 13,7, 8,9, 5,2 Hz), 2,46 (1 H, q, J = 8,2 Hz), 2,55-2,65 (3 H, m), 2,8-3,0 (2 H, m), 3,45 (1 H, t, J = 8,6 Hz), 3,92 (1 H, dt, J = 8,6, 5,8 Hz), 5,17 (1 H, ddd, J = 9,2, 7,3, 4,9 Hz), 5,21 (1 H, d, J = 5,5 Hz), 5,73 (1 H, dd, J = 15,8, 7,9 Hz), 5,84 (1 H, dd, J = 15.8, 5,5 Hz), 6,72 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,96 (2 H, dd, J = 12.9, 7,3 Hz), 7,0-7,1 (2 H, m), 7,35-7,4 (2 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 398 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C23H2305F, M<+>) : 398,1529

Funnet (M<+>) : 398,1520.

Eksempel 103

d-15-(o-fluorfenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4, 8-inter-m-fenylen PGI2-methylester (184)

Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 83 ble gjentatt, bortsett fra at 730 mg (1,59 mmol) d-15-(o-fluorfenyl-15-OXO-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat ble anvendt som reaktant, under dannelse av 182,0 mg (0,44 mmol) av den ovenfor angitte tittelforbindelse, med følgende fysikalske egenskaper og i et utbytte på 28 %.

[a]20 = +121,45° (C = 0,606, MeOH)

D

Sm.p. 99,0-99,5°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat :cyklohexan).

IR (KBr-metode): 3400, 2950, 1740, 1620, 1590, 1490, 1460, 1260, 1230, 1190, 1100, 1080, 1040, 960, 870, 760, 630 cm"<1>. NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,64 (2 H, brs), 1,92-1,99 (1 H, m), 2,40-2,46 (1 H, m), 2,59-2,67 (3 H, m), 2,85-2,89 (2 H, m), 3,43 (1 H, t, J = 8,5 Hz), 3,64 (3 H, s), 3,90-3,96 (1 H, m), 5,07-5,12 (1 H, m), 5,51-5,52 (1 H, m), 5,78-5,80 (2 H, m), 6,69 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 6,85 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 6,93 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,03-7,07 (1 H, m), 7,13-7,17 (1 H, m), 7,25-7,28 (1 H, m), 7,45-7,48 (1 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 412 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (<C>24H2505F, M<+>) : 412,1686

Funnet (M<+>) : 412,1704.

Eksempel 104

d-15-(o-fluorfenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4, 8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ( 185)

Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 84 ble gjentatt, bortsett fra at 122,3 mg (0,30 mmol) d-15-(o-fluor-fenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ble anvendt som reaktant, under dannelse av 94,3 mg (0,24 mmol) av den ovenfor angitte tittelforbindelse, med følgende fysikalske egenskaper og i et utbytte på 80 %.

[a]<20> = +116,31° (C = 0,570, MeOH)

Sm.p. 135-136°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat: cyklohexan) .

IR (KBr-metode): 3480, 3390, 2950, 2880, 1715, 1590, 1490, 1450, 1400, 1340, 1305, 1280, 1220, 1200, 1190, 1100, 1080, 980, 830, 760, 740 cm"<1>.

NMR (400 MHz, 5 % DMSO-d6/CDCl3, 6): 1,90-1,97 (1 H, m), 2,36 (1 H, g, J = 8,3 Hz), 2,56-2,68 (3 H, m), 2,84-2,88

(2 H, m), 3,40 (1 H, t, J = 8,8 Hz), 3,86-3,92 (1 H, m),

5,05-5,11 (1 H, m), 5,49 (1 H, d, J = 5,9 Hz), 5,72-5,83

(2 H, m), 6,66 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,84 (1 H, d, J =

7,3 Hz), 6,94 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,01-7,05 (1 H, m), 7,13-7,17 (1 H, m), 7,23-7,27 (1 H, m), 7,52-7,56 (1 H, m). Masse (EI-metode, m/e): 398 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C23<H>23<O>5F, M<+>): 398,1530

Funnet (M<+>) : 398,1531.

Eksempel 105

d-15-(3,4-difluorfenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nona-nor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester (186) og 15-epimer derav ( 187)

Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 83 ble gjentatt, bortsett fra at 427,8 mg (0,94 mmol) d-15-(3,4-di-fluorfenyl)-15-OXO-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat ble anvendt som reaktant, under dannelse av de ovenfor angitte tittelforbindelser (forbindelse 186 (128,3 mg, 0,30 mmol) og forbindelse 187 (141,4 mg, 0,33 mmol)) i et utbytte på 32 % og 35 %, og som har følgende fysikalske egenskaper. d-15-(3, 4-difluorfenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19, 20-nonanor-4,8-inter-m- f enylen PGI2-methylester.

[a]20 = +114,24° (C = 0,688, MeOH)

D

Sm.p. 100-101°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat: cyklohexan) .

IR (KBr-metode): 3390, 3300, 2950, 2870, 1740, 1615, 1600, 1515, 1450, 1435, 1370, 1330, 1305, 1290, 1250, 1210, 1190, 1150, 1110, 1080, 1030, 960, 870, 815, 780, 750, 630 cm-<1>. NMR (400 MHZ, CDC13, 6): 1,94-2,01 (1 H, m), 2,45 (1 H, q, J = 8,2 Hz), 2,58-2,69 (3 H, m), 2,85-2,92 (1 H, m), 3,45 (1 H, t, J = 8,6 Hz), 3,65 (3 H, s), 3,91-3,97 (1 H, ra), 5,08-5,14 (1 H, ra), 5,18 (1 H, d, J = 6,4 Hz), 5,68-5,82 (2 H, m), 6,72 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,86 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 6,95 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,10-7,62 (3 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 430 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C24<H>24<O>5F2, M<+>) : 430,1591

Funnet (M<+>) : 430,1591. d-15-(3,4-difluorfenyl)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

[a]<20> = +98,19° (C = 0,498, MeOH)

D

Sm.p. 103-104,5°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel:

ethylacetat:cyklohexan).

IR (KBr-metode): 3450, 3330, 2960, 2910, 1720, 1690, 1610, 1515, 1450, 1420, 1350, 1300, 1280, 1200, 1170, 1110, 1090, 1070, 1030, 1000, 890, 870, 855, 830, 770, 750, 640 cm-<1>. NMR (400 MHz, CDCI3, 6): 1,98-2,04 (1 H, m), 2,51-2,54 (1 H, m), 2,58-2,65 (3 H, m), 2,86-2,91 (2 H, ra), 3,49 (1 H, t, J = 8,6 Hz), 3,65 (3 H, s), 3,93-3,99 (1 H, m), 5,11-5,16

(1 H, m), 5,20 (1 H, d, J = 4,3 Hz), 5,73-5,79 (2 H, m), 6,75 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 6,93-6,97 (2 H, m), 7,10-7,26

(3 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 430 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C24<H>24<O>5F2, M<+>) : 430,1592

Funnet (M<+>) : 430,1590.

Eksempel 106

d-15-(3,4-difluorfenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nona-nor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 ( 188)

Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 84 ble gjentatt, bortsett fra at 84,3 mg (0,20 mmol) d-15-(3,4-difluor-fenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ble anvendt som reaktant, under dannelse av 64,4 mg (0,15 mmol) av den ovenfor angitte tittelforbindelse, med følgende fysikalske egenskaper og i et utbytte på 79 %.

[a]2<0> = +111,62° (C = 0,628, MeOH)

Sm.p. 93-95°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat :cyklohexan).

IR (KBr-metode): 3500, 3400, 2950, 1710, 1620, 1515, 1450, 1345, 1280, 1250, 1210, 1200, 1150, 1115, 1090, 1070, 1040, 1010, 970, 950, 890, 825, 780, 750 cm"<1>.

NMR (400 MHz, 5 % DMSO-d6/CDCl3, 5): 1,91-1,99 (1 H, m), 2,37 (1 H, q, J = 8,6 Hz), 2,56-2,70 (3 H, m) , 2,83-2,92

(2 H, m), 3,42 (1 H, td, J = 9,0 Hz), 3,86-3,92 (1 H, m), 5,06-5,12 (1 H, m), 5,15 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 5,66-5,80

(2 H, m), 6,71 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,86 (1 H, d, J =

7,3 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,11-7,17 (2 H, ra), 7,23-7,29 (1 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 416 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (<C>23<H>22O5F2, M<+>) : 416,1435

Funnet (M<+>) : 416,1454.

Eksempel 107

d-15-(3,4-difluorfenyl)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,-20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 ( 189 )

Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 85 ble gjentatt, bortsett fra at 90,0 mg (0,21 mmol) d-15-(3,4-difluor-fenyl)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ble anvendt som reaktant, under dannelse av 77,7 mg (0,19 mmol) av den ovenfor angitte tittelforbindelse, med følgende fysikalske egenskaper og i et utbytte på 89 %.

[a]20 = +99,33° (C = 0,748, MeOH)

Sm.p. 137-138,5°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat:cyklohexan).

IR (KBr-metode): 3500, 3380, 2930, 1715, 1610, 1600, 1510, 1450, 1345, 1280, 1255, 1210, 1195, 1150, 1110, 1090, 1070, 1040, 970, 950, 890, 820, 780, 745 cm-<1>.

NMR (400 MHz, 5 % DMS0-d6/CDCl3, 6): 1,93-2,05 (1 H, m), 2,44 (1 H, g, J = 8,2 Hz), 2,56-2,67 (3 H, m), 2,81-2,92

(2 H, m), 3,43 (1 H, td, J = 8,9 Hz), 3,87-3,93 (1 H, m), 5,06-5,11 (1 H, m), 5,17 (1 H, d, J = 5,5 Hz), 5,69-5,84

(2 H, m), 6,73 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,93 (1 H, d, J =

7,3 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,09-7,18 (2 H, m), 7,24-7,29 (1 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 416 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C23<H>22<O>5F2, M<+>) : 416,1435

Funnet (M<+>) : 416,1432.

Eksempel 108

d-15-(2,6-difluorfenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nona-nor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ( 190) og 15-epimer derav ( 191)

Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 83 ble gjentatt, bortsett fra at 1,05 g (2,23 mmol) d-15-(2,6-difluor-fenyl)-15-OXO-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetato ble anvendt som reaktant, under dannelse av de ovenfor angitte tittelforbindelser (forbindelse 190 (351 mg, 0,815 mmol) og forbindelse 191 (401 mg, 0,932 mmol)) i et utbytte på 36,5 % og 41,7 %, og som har følgende fysikalske egenskaper. d-15-(2,6-difluorfenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

[a]<25> = +122,38° (C = 0,956, MeOH)

D

Sm.p. 87,5-89,0°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat:n-hexan).

IR (KBr-metode): 3370, 2975, 2950, 2880, 1730, 1615, 1590,

1465, 1450, 1380, 1340, 1290, 1250, 1230, 1180, 1120, 1070, 1035, 990, 950, 860, 780, 750, 730, 710, 595, 560, 515 cm-<1>. NMR (400 MHz, CDCI3, 6): 2,00 (1 H, ddd, J = 13,7, 8,8, 5,4 Hz), 2,51 (1 H, g, J = 7,8 Hz), 2,6-2,7 (3 H, m), 2,85-2,9 (2 H, m), 3,46 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 3,65 (3 H, s), 3,96

(1 H, dd, J = 14,0, 8,3 Hz), 5,13 (1 H, ddd, J = 8,9, 7,0, 4,9 Hz), 5,6-5,65 (1 H, m), 5,76 (1 H, dd, J = 15,6, 8,2 Hz), 6,02 (1 H, dd, J = 15,6, 5,6 Hz), 6,72 (1 H, t, J = 7,7

Hz), 6,8-7,0 (4 H, m), 7,25-7,3 (1 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 430 (M<+>). d-15-(2,6-difluorfenyl)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nona-nor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

[a]20 = +65,68° (C = 0,440, MeOH)

IR (væskefilmmetode): 3400, 2950, 1730, 1625, 1595, 1465, 1450, 1370, 1300, 1260, 1235, 1195, 1090, 1085, 1000, 890, 860, 845, 785, 765, 745 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDCI3, 6): 1,82 (1 H, brs), 2,01 (1 H, ddd, J = 13,7, 8,2, 4,9 Hz), 2,52 (1 H, q, J = 7,9 Hz), 2,6-2,7

(3 H, m), 2,85-2,95 (2 H, m), 3,51 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 3,65 (3 H, s), 3,9-4,0 (1 H, m), 5,14 (1 H, ddd, J = 8,9,

7,0, 4,9 Hz), 5,62 (1 H, t, J = 6,4 Hz), 5,78 (1 H, dd, J = 15,6, 8,6 Hz), 6,00 (1 H, dd, J = 15,6, 6,1 Hz), 6,75 (1 H, t, J =7,6 Hz), 6,91 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 6,98 (1 H, dd, J = 13,7, 7,6 Hz), 7,2-7,3 (1 H, m).

Eksempel 109

d-15-(2,6-difluorfenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nona-nor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 ( 192)

Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 84 ble gjentatt, bortsett fra at 230 mg (0,537 mmol) d-15-(2,6-difluor-fenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ble anvendt som reaktant, under dannelse av 165 mg (0,396 mmol) av den ovenfor angitte tittelforbindelse, med følgende fysikalske egenskaper og i et utbytte på 74,2 %.

[a]<25> = +114,81° (C = 0,844, MeOH)

D

Sm.p. 108,5-109,5°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat:n-hexan).

IR (KBr-metode): 3400, 3230, 3200-2200, 2975, 2940, 2900, 2640, 1720, 1615, 1590, 1470, 1450, 1360, 1320, 1300, 1260, 1230, 1190, 1150, 1080, 1070, 1035, 1000, 970, 900, 860, 790, 750, 615, 530, 455 cm-<1>.

NMR (400 MHz, DMS0-d6, 6): 1,68 (1 H, ddd, J = 12,7, 10,3, 6.3 Hz), 2,17 (1 H, dd, J = 14,1, 8,8 Hz), 2,45-2,6 (3 H, m), 2,70 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 3,31 (1 H, t, J = 9,3 Hz), 3,75 (1 H, dt, J = 9,8, 5,9 Hz), 4,86 (1 H, brs), 5,02 (1 H, dt, J = 8,3, 6,8 Hz), 5,45-5,5 (1 H, m), 5,64 (1 H, brs), 5,71 (1 H, dd, J = 15,6, 7,8 Hz), 5,93 (1 H, dd, J = 15,6, 6.4 Hz), 6,64 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,71 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 6,93 (1 H, d, J = 6,8 Hz), 7,08 (2 H, t, J = 8,3 Hz), 7,35-7,45 (1 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 416 (M+).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C23<H>22<O>5F2, M<+>) : 416,1436

Funnet (M<+>) : 416,1457.

Eksempel 110

d-15-(2,6-difluorfenyl)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 ( 193)

Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 85 ble gjentatt, bortsett fra at 300 mg (0,700 mmol) d-15-(2,6-difluor-fenyl)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ble anvendt som reaktant, under dannelse av 219 mg (0,526 mmol) av den ovenfor angitte tittelforbindelse, med følgende fysikalske egenskaper og i et utbytte på 75,4 %.

[a]27'<5> = +82,70° (C = 1,012, MeOH)

D

Sm.p. 111,2-113,0°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat:n-hexan).

IR (KBr-metode): 3390, 3300-2300, 3120, 2980, 2890, 1715, 1680, 1615, 1595, 1470, 1455, 1410, 1390, 1255, 1235, 1195, 1150, 1095, 1080, 1000, 980, 950, 850, 790, 750, 735, 570, 530 cm"1.

NMR (400 MHz, DMSO-d6, 6): 1,66 (1 H, ddd, J = 12,3, 10,3, 6,4 Hz), 2,16 (1 H, dd, J = 16,1, 8,8 Hz), 2,45-2,6 (3 H, m), 2,71 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 3,44 (1 H, t, J = 9,3 Hz),

3,74 (1 H, dt, J = 9,8, 5,8 Hz), 4,81 (1 H, d, J = 6,4 Hz), 5,06 (1 H, dt, J = 9,3, 6,9 Hz), 5,45 (1 H, t, J = 4,9 Hz), 5,65 (1 H, d, J = 4,4 Hz), 5,81 (1 H, dd, J = 15,6, 7,3 Hz), 5,88 (1 H, dd, J = 15,6, 2,9 Hz), 6,71 (1 H, dd, J = 7,3 Hz), 6,97 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 7,07 (2 H, t, J = 8,3 Hz), 7,3-7,4 (1 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 416 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C23<H>22<O>5F2' M<+>> : 416,1436

Funnet (M<+>) : 416,1447.

Eksempel 111

d-15-(m-trifluormethylfenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGl2-methylester ( 194) og 15-epimer derav (195)

Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 83 ble gjentatt, bortsett fra at 0,90 g (1,785 mmol) d-15-(m-trifluor-methylfenyl)-15-OXO-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat ble anvendt som reaktant, under dannelse av de ovenfor angitte tittelforbindelser (forbindelse 194 (0,264 g, 0,572 mmol) og forbindelse 195 (0,231 g, 0,500 mmol)) i et utbytte på 32 % og 28 %, og som har følgende fysikalske egenskaper. d-15-(m-trifluormethylfenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

[a]2<0> = +110,78° (C = 0,380, MeOH)

D

Sm.p. 118,7-119,3°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: cyklohexan:ethylacetat).

IR (KBr-metode): 3520, 2950, 1717, 1600, 1455, 1440, 1420, 1370, 1335, 1315, 1280, 1260, 1205, 1190, 1175, 1165, 1155, 1105, 1070, 1030, 1015, 1000, 970, 938, 920, 900, 887, 850, 825, 800, 790, 740, 700 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDCI3, 5): 1,25-1,98 (1 H, m), 2,41 (1 H, q, J

= 8,55 Hz), 2,57-2,70 (3 H, m), 2,84-2,90 (2 H, m), 2,98 (1 H, bs), 3,31 (1 H, bs), 3,42 (1 H, t, J = 8,85 Hz), 3,63 (3 H, s), 3,89-3,95 (1 H, m), 5,06-5,11 (1 H, m), 5,26 (1 H, d, J = 7,02 Hz), 5,69-5,84 (2 H, m), 6,70 (1 H, t, J = 7,32 Hz), 6,84 (1 H, d, J = 7,32 Hz), 6,93 (1 H, d, J = 7,32 Hz), 7,53-7,59 (3 H, m), 7,64 (1 H, s).

Masse (EI-metode, m/e): 462 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C25H25<O>5F3, M<+>) : 462,1641

Funnet (M<+>) : 462,1649. d-15-(m-trifluormethylfenyl)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

[a]<20> = +108,69° (C = 0,184, MeOH)

D

Sm.p. 114,8-116,4°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: cyklohexan:ethylacetat).

IR (KBr-metode): 3520, 2950, 1715, 1600, 1455, 1440, 1420, 1370, 1335, 1315, 1280, 1260, 1205, 1190, 1175, 1165, 1155, 1105, 1070, 1030, 1015, 1000, 970, 938, 920, 900, 887, 850, 825, 800, 790, 740 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDCI3, 5): 2,00 (2 H, ddd, J = 13,74, 8,55, 5,19 Hz), 2,42 (1 H, brs), 2,49-2,58 (1 H, m), 2,60-2,67 (3 H, m), 2,85-2,91 (2 H, m), 3,49 (1 H, t, J = 8,24 Hz), 3,64 (3 H, s), 3,94-4,00 (1 H, m), 5,13 (1 H, ddd, J = 8,85, 7,33, 4,88 Hz), 5,31 (1 H, brs), 5,82-5,84 (2 H, m), 6,74 (1 H, t, J = 7,32 Hz), 6,92-6,97 (2 H, m), 7,47-7,49 (1 H, m), 7,51-7,58

(2 H, m), 7,65 (1 H, s).

Masse (EI-metode, m/e): 462 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (<C>25<H>25<O>5F3, M<+>) : 462,1641

Funnet (M<+>) : 462,1630.

Eksempel 112

d-15-(m-trifluormethylfenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 ( 196)

Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 84 ble gjentatt, bortsett fra at 0,1873 g (0,406 mmol) d-15-(m-tri-fluormethylfenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ble anvendt som reaktant, under dannelse av 0,1820 g (0,407 mmol) av den ovenfor angitte tittelforbindelse, med følgende fysikalske egenskaper og i et utbytte på 100 %.

[a]2<0> = +112,0° (C = 0,200, MeOH)

D

Sm.p. 147-147,5°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: cyklohexan:ethylacetat).

IR (KBr-metode): 3380, 2930, 1710, 1600, 1480, 1450, 1410, 1390, 1335, 1310, 1280, 1270, 1250, 1190, 1165, 1120, 1100, 1088, 1020, 1002, 980, 960, 950, 920, 900, 870, 860, 835, 805, 780, 765, 742, 702 cm"<1>.

NMR (400 NMz, CDC13, 6): 1,98-2,05 (1 H, m), 2,50-2,72 (5 H, m), 2,83-2,95 (2 H, m), 3,47 (1 H, t, J = 8,30 Hz), 3,96-4,01 (1 H, m), 5,10-5,15 (1 H, m), 5,30 (1 H, d, J = 4,89 Hz), 5,76-5,86 (2 H, m), 6,71 (1 H, t, J = 7,32 Hz), 6,88 (1 H, d, J = 7,32 Hz), 6,95 (1 H, d, J = 7,32 Hz), 7,46-7,50 (1 H, m), 7,55-7,59 (1 H, m), 7,66 (1 H, s).

Masse (EI-metode, m/e): 448 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C24<H>23<O>5F3, M<+>) : 448,1485

Funnet (M<+>) : 448,1509.

Eksempel 113

d-15-(m-trifluormethylfenyl)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,-19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 ( 197)

Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 85 ble gjentatt, bortsett fra at 0,1767 g (0,381 mmol) d-15-(m-tri-fluormethylfenyl)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ble anvendt som reaktant, under dannelse av 0,1695 g (0,379 mmol) av den ovenfor angitte tittelforbindelse, med følgende fysikalske egen-skaper og i et utbytte på 99 %.

[a]2<0> = +97,39° (C = 0,230, MeOH)

D

Sm.p. 167,5-168°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: cyklohexan:ethylacetat).

IR (KBr-metode): 3380, 2930, 2890, 1710, 1600, 1480, 1450, 1410, 1390, 1335, 1310, 1280, 1270, 1250, 1190, 1165, 1120, 1100, 1088, 1020, 1002, 980, 960, 950, 920, 900, 870, 860, 835, 805, 780, 765, 742 cm"<1>.

NMR (400 NMz, CDC13, 6): 1,99-2,06 (1 H, m), 2,52-2,73 (5 H, m), 2,83-2,94 (2 H, m), 3,51 (1 H, t, J = 8,05 Hz), 3,96-4,01 (1 H, m), 5,11-5,16 (1 H, m), 5,30 (1 H, d, J = 4,40 Hz), 5,79-5,89 (2 H, m), 6,73 (1 H, t, J = 7,33 Hz), 6,95 (2 H, t, J = 7,33 Hz), 7,47 (1 H, t, J = 7,81 Hz), 7,55-7,58 (2 H, m), 7,67 (1 H, s).

Masse (EI-metode, m/e): 448 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C24<H>23<O>5F3, M<+>) : 448,1485

Funnet (M<+>) : 448,1480.

Eksempel 114

d-15-(o-klorfenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester (198) og 15-epimer derav

( 199)

Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 83 ble gjentatt, bortsett fra at 0,925 g (1,97 mmol) d-15-(o-klor-fenyl)-15-oxo-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetato ble anvendt som reaktant, under dannelse av de ovenfor angitte tittelforbindelser (forbindelse 198 (0,293 g, 0,685 mmol) og forbindelse 199 (0,281 g, 0,656 mmol)) i et utbytte på 34,8 % og 33,3 %, som har følgende fysikalske egenskaper. d-15-(o-klorfenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

[a]<20> = +144,78° (C = 0,882, MeOH)

D

Sm.p. 136,0-137,8°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat:n-hexan = 3:5).

IR (KBr-metode): 3500, 3450, 2950, 2880, 1685, 1450, 1430, 1405, 1305, 1240, 1185, 1150, 1095, 1070, 1030, 1005, 955, 855, 790, 750, 705 cm-<1>.

NMR (400 MHz, CDCI3, 6): 1,9-2,1 (1 H, m), 2,30 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 2,46 (1 H, g, J = 8,5 Hz), 2,5-2,8 (4 H, m), 2,8-3.0 (2 H, m), 3,46 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 3,64 (3 H, s), 3,9-4.1 (1 H, m), 5,0-5,2 (1 H, m), 5,6-5,7 (1 H, m), 5,71 (1 H, dd, J = 15,0, 6,6 Hz), 5,84 (1 H, dd, J = 15,0, 8,5 Hz), 6,69 (1 H, t, J = 7,2 Hz), 6,88 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 6,94 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 7,2-7,3 (1 H, m), 7,31 (1 H, dt, J = 7,7, 1,5 Hz), 7,37 (1 H, dd, J = 7,7, 1,5 Hz), 7,57 (1 H, dd, J = 7,7, 1,5 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 428 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (<C>24<H>25O5CI, M<+>) : 428,1390

Funnet (M<+>) : 428,1389. d-15-(o-klorfenyl)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

[a]<20> = +72,69° (C = 0,912, MeOH)

D

Sm.p. 95,0-96,7°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat:n-hexan = 2:5).

IR (KBr-metode): 3230, 2960, 1735, 1590, 1445, 1345, 1290, 1275, 1245, 1190, 1140, 1080, 1060, 1030, 970, 945, 860, 755, 745 cm-<1>.

NMR (400 MHz, CDCI3, 6): 1,9-2,1 (2 H, m), 2,41 (1 H, d, J = 3,9 Hz), 2,50 (1 H, g, J = 8,0 Hz), 2,5-2,7 (3 H, m), 2,8-3,0 (2 H, m), 3,47 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 3,65 (3 H, s), 3,9-4,0 (1 H, m), 5,0-5,2 (1 H, m), 5,6-5,7 (1 H, m), 5,74 (1 H, dd, J = 15,5, 8,0 Hz), 5,82 (1 H, dd, J = 15,5, 6,8 Hz), 6,74 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 6,96 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 7,2-7,3 (1 H, m), 7,3-7,4 (2 H, m), 7,5-7,7 (1 H, m).

Masse (EI-metode, m/e): 428 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C24<H>25<O>5CI, M<+>) : 428,1390

Funnet (M<+>) : 428,1369.

Eksempel 115

d-15-(o-klorfenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 ( 200)

Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 84 ble gjentatt, bortsett fra at 0,249 g (0,58 mmol) d-15-(o-klor-fenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ble anvendt som reaktant, under dannelse av 0,205 g (0,495 mmol) av den ovenfor angitte tittelforbindelse, med følgende fysikalske egenskaper og i et utbytte på 85,4 %.

[a]<20> = +147,51° (C = 0,564, MeOH)

D

Sm.p. 161,2-163,0°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat:n-hexan = 1:1).

IR (KBr-metode): 3430, 2920, 1700, 1590, 1440, 1330, 1310, 1275, 1245, 1185, 1150, 1065, 1030, 995, 955, 940, 880, 855, 750, 740, 700 cm-<1>.

NMR (400 MHz, CDCI3, 6): 1,9-2,0 (1 H, m), 2,35 (1 H, q, J = 8,9 Hz), 2,5-2,8 (3 H, m), 2,8-3,0 (2 H, m), 3,43 (1 H, t, J = 8,8 Hz), 3,3-3,7 (1 H, m), 3,8-4,2 (2 H, m), 5,0-5,2 (1 H, m), 5,58 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 5,63 (1 H, dd, 14,5, 7,3 Hz), 5,84 (1 H, dd, J = 14,5, 8,9 Hz), 6,67 (1 H, t, J = 7,7 Hz), 6,88 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 6,95 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 7,22

(1 H, dt, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,2-7,4 (1 H, m), 7,36 (1 H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,65 (1 H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 10,4-12,0 (1 H, brs).

Masse (EI-metode, m/e): 414 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C23<H>23<O>5CI, M<+>) : 414,1234

Funnet (M<+>) : 414,1259.

Eksempel 116

d-15-(o-klorfenyl)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 (201)

cooH

OH I I

ho a

( 201)

Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 85 ble gjentatt, bortsett fra at 0,226 g (0,53 mmol) d-15-(o-klor-fenyl)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ble anvendt som reaktant, under dannelse av 0,211 g (0,51 mmol) av den ovenfor angitte tittelforbindelse, med følgende fysikalske egenskaper og i et utbytte på 96,2 %.

ta]20 = +70,97° (C = 1,082, MeOH)

D

IR (væskefilmmetode): 3450, 2920, 1700, 1590, 1565, 1440, 1365, 1240, 1190, 1150, 1040, 960, 880, 850, 750, 700 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDCI3, 6): 1,9-2,0 (1 H, m), 2,45 (1 H, q, J = 7,9 Hz), 2,5-2,7 (3 H, m), 2,7-3,0 (2 H, m), 2,45 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 3,88 (1 H, q, J = 7,9 Hz), 5,0-5,1 (1 H, m), 5,61 (1 H, d, J = 5,9 Hz), 5,65 (1 H, dd, J = 16,1, 7,9 Hz), 5,81 (1 H, dd, J = 15,1, 5,9 Hz), 6,72 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 6,73 (1 H, t, J = 7,7 Hz), 6,74 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 7,23 (1 H, dt, J = 7,6, 1,6 Hz), 7,31 (1 H, dt, J = 7,6, 1,6 Hz), 7,63 (1 H, dd, J = 7,6, 1,56 Hz), 7,57 (1 H, dd, J = 7,6, 1,6 Hz) .

Masse (EI-metode, m/e): 414 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C23<H>23<O>5CI, M<+>) : 414,1234

Funnet (M<+>) : 414,1259.

Eksempel 117

d-15-(2,6-diklorfenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester (202)

Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 83 ble gjentatt, bortsett fra at 0,422 g (0,84 mmol) d-15-(2,6-diklor-fenyl)-15-OXO-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat ble anvendt som reaktant, under dannelse av 0,0229 g (0,05 mmol) av den ovenfor angitte tittelforbindelse, med følgende fysikalske egenskaper og i et utbytte på 5,95 %.

[a]20 = +103,05° (C = 0,458, MeOH)

D

IR (væskefilmmetode): 3350, 2925, 1730, 1595, 1580, 1560, 1445, 1430, 1340, 1250, 1190, 1150, 1080, 1060, 1030, 965, 855, 750 cm"<1>.

NMR (400 MHz, CDCI3, 6): 1,8-1,9 (1 H, m), 1,9-2,1 (1 H, m), 2,52 (1 H, g, J = 7,8 Hz), 2,5-2,7 (3 H, m), 2,8-3,0 (2 H, m), 3,0-3,3 (1 H, m), 3,4-3,6 (1 H, m), 3,65 (3 H, s), 3,96 (1 H, g, J = 7,8 Hz), 5,0-5,2 (1 H, m), 5,71 (1 H, dd, J = 13,9, 8,6 Hz), 5,9-6,1 (2 H, m), 6,71 (1 H, t, J = 7,4 Hz), 6,92 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,1-7,3 (1 H, m), 7,34 (2 H, d, J = 7,8 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 462 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C24<H>24O5CI2, M<+>) : 462,1001

Funnet (M<+>) : 462,0978.

Eksempel 118

d-15-(2,6-diklorfenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 ( 203)

Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 84 ble gjentatt, bortsett fra at 0,0229 g (0,05 mmol) d-15-(2,6-diklor-fenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ble anvendt som reaktant, under dannelse av 0,0221 g (0,049 mmol) av den ovenfor angitte tittelforbindelse, med følgende fysikalske egenskaper og i et utbytte på 98,7 %.

[a]20 = +98,86° (C = 0,442, MeOH)

D

IR (væskefilmmetode): 3330, 2920, 1700, 1590, 1570, 1555, 1450, 1430, 1250, 1180, 1165, 1080, 1060, 1030, 995, 960, 890, 855, 750 cm-<1>.

NMR (400 MHz, CDCI3, 6): 1,9-2,1 (1 H, m), 2,5-2,8 (4 H, m), 2,8-3,0 (1 H, m), 3,47 (1 H, t, J = 8,1 Hz), 3,96 (1 H, q, J = 7,2 Hz), 5,0-5,2 (1 H, m), 5,71 (1 H, dd, J = 14,4, 8,5 Hz), 5,9-6,1 (2 H, m), 6,73 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,91 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,19 (1 H, t, J = 8,1 Hz), 7,34 (2 H, d, J = 8,1 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 448 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C23<H>22<O>5CI2, M+) : 448,0845

Funnet (M<+>) : 448,0815.

Eksempel 119

d-15-(p-nitrofenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ( 204) og 15-epimer derav ( 205)

Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 83 ble gjentatt, bortsett fra at 820 mg (1,71 mmol) d-15-(p-nitro-fenyl)-15-OXO-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester, 11-acetat ble anvendt som reaktant, under dannelse av de ovenfor angitte tittelforbindelser (forbindelse 204 (235 mg, 0,54 mmol) og forbindelse 205 (292 mg, 0,67 mmol)) i et utbytte på 31,3 % og 38,9 %, som har følgende fysikalske egenskaper. d-15-(p-nitrofenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

[a]<25> = +119,86° (C = 0,720, MeOH)

D

Sm.p. 140-140,5°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: ethylacetat:n-hexan).

IR (KBr-metode): 3350, 2950, 1730, 1610, 1600, 1520, 1480, 1450, 1410, 1350, 1300, 1280, 1270, 1240, 1190, 1140, 1130, 1100, 1050, 1030, 1010, 990, 980, 950, 930, 910, 880, 860, 850, 840, 820, 790, 750, 700, 600, 580, 560, 520, 490,

440 cm-1.

NMR (400 MHz, CDC13, 6): 1,99 (1 H, ddd, J = 5,4, 8,8,

13,7 Hz), 2,35-2,45 (1 H, m), 2,48 (1 H, q, J = 8,6 Hz), 2,55-2,75 (3 H, m), 2,85-2,95 (3 H, m), 3,47 (1 H, t, J = 8,6 Hz), 3,64 (3 H, s), 3,9-4,0 (1 H, m), 5,13 (1 H, ddd, J

= 5,4, 7,3, 8,6 Hz), 5,35 (1 H, d, J = 6,8 Hz), 5,73 (1 H, dd, J = 6,8, 15,1 Hz), 5,86 (1 H, dd, J = 8,6, 15,1 Hz), 6,72 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,84 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 6,96

(1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,57 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 8,23 (2 H, d, J = 8,5 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 439 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C24<H>25<N>O7, M<+>) : 439,1631

Funnet (M<+>) : 439,1636. d-15-(p-nitrofenyl)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester.

[a]<25> = +98,71° (C = 0,778, MeOH)

D

IR (væskefilmmetode): 3400, 3010, 2950, 1730, 1600, 1520, 1450, 1350, 1260, 1200, 1070, 1030, 970, 850, 840, 750, 700, 670 cm-1.

NMR (400 MHz, CDCI3, 6): 1,9-2,1 (2 H, m), 2,4-2,7 (5 H, m), 2.8- 2,95 (2 H, m), 3,49 (1 H, t, J = 8,5 Hz), 3,65 (3 H, s), 3.9- 4,0 (1 H, m), 5,14 (1 H, ddd, J = 4,9, 7,3, 8,5 Hz), 5,35-5,4 (1 H, m), 5,75-5,9 (2 H, m), 6,75 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 6,91 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,57 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 8,24 (2 H, d, J = 8,5 Hz).

Masse (EI-metode, m/e): 439 (M<+>).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C24<H>25<N>O7, M<+>) : 439,1631

Funnet (M<+>) : 439,1638.

Eksempel 120

d-15-(p-nitrofenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 ( 206)

Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 84 ble gjentatt, bortsett fra at 155 mg (0,35 mmol) d-15-(p-nitro-fenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ble anvendt som reaktant, under dannelse av 133 mg (0,31 mmol) av den ovenfor angitte tittelforbindelse med følgende fysikalske egenskaper og i et utbytte på

88,7 %.

[a]25 = +118,13° (C = 0,204, MeOH)

D

Sm.p. 109-110°C (omkrystalliseringsløsningsmiddel: aceton). IR (KBr-metode): 3350, 2930, 1700, 1600, 1520, 1450, 1350, 1190, 1070, 1040, 1000, 980, 960, 850, 840, 740, 700 cm"<1>. NMR (400 MHz, CDC13, 6>: 1/4-1,9 (2 H, m), 2,01 (1 H, ddd, J = 4,9, 8,0, 13,4 Hz), 2,52 (1 H, g, J = 8,0 Hz), 2,55-2,75 (3 H, m), 2,8-3,0 (2 H, m), 3,48 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 4,00 (1 H, q, J = 8,0 Hz), 5,14 (1 H, ddd, J = 4,9, 7,1, 8,0 Hz), 5,37 (1 H, d, J = 6,8 Hz), 5,76 (1 H, dd, J = 6,8, 15,4 Hz), 5.85 (1 H, dd, J = 8,0, 15,4 Hz), 6,73 (1 H, t, J = 7,2 Hz), 6.86 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 7,58

(2 H, d, J = 8,5 Hz), 8,24 (2 H, d, J = 8,5 Hz).

Masse (FAB-metode, m/e): 424 (M<+->H).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C23<H>23<N>O7, (M+-H)) : 424,1396

Funnet (M<+->H) : 424,1394.

Eksempel 121

d-15-(p-nitrofenyl)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 ( 207)

Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 85 ble gjentatt, bortsett fra at 175 mg (0,40 mmol) d-15-(p-nitro-fenyl)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-methylester ble anvendt som reaktant, under dannelse av 167 mg (0,39 mmol) av den ovenfor angitte tittelforbindelse med følgende fysikalske egenskaper og i et utbytte på 97,5 %.

[a]£<5> = +98,21° (C = 0,674, MeOH)

IR (væskefilmmetode): 3360, 3020, 2920, 1710, 1600, 1520, 1450, 1350, 1260, 1220, 1200, 1070, 1030, 970, 850, 840,

760, 700, 670 cm-<1>.

NMR (400 MHz, CDCl3-DMSO-d6, 5): 1,79 (1 H, ddd, J = 6,4, 9,8, 13,2 Hz), 2,28 (1 H, g, J = 8,4 Hz), 2,49 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 2,5-2,65 (1 H, m), 2,76 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 3,42 (1 H, t, J = 8,4 Hz), 3,75-3,9 (1 H, m), 4,75-4,8 (1 H, m), 5,0-5,1 (1 H, m), 5,2-5,3 (1 H, m), 5,67 (1 H, dd, J = 6,6, 15,2 Hz), 5,7-5,8 (1 H, m), 5,85 (1 H, dd, J = 8,4, 15,2

Hz), 6,67 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,9-7,0 (2 H, m), 7,65 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 8,19 (2 H, d, J = 8,6 Hz).

Masse (PAB-metode, m/e): 424 (M<+->H).

Massespektrum med høy oppløsning:

Beregnet (C23<H>23NO7, (M<+->H)) : 424,1396

Funnet (M<+->H) : 424,1422.

Industriell anvendelighet

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye PGI2-derivater som utmerker seg i stabilitet og kontinuerlig aktivitet in vivo. Da enn videre forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen utviser gastrisk cytobeskyttelsesvirkning, magesyresekresjons-inhiberende virkning, blodplateaggregerings-inhiberende virkning og hypotensiv virkning, er farma-søytiske preparater inneholdende forbindelsen i en dose på 0,1 pg til 100 mg egnet som legemidler, slik som antisårmiddel, antihypertensivt middel og antitrombemiddel.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-derivater av formel (hvori Rx betegner (i) CH2CH2COOR2 eller (ii) CH2CH2CH2OH (hvori R2 betegner hydrogenatom, Na eller Cj-^-alkyl); X betegner (i) -CH2-CH2- eller (ii) -CH=CH-; R4 betegner (i) C3-C8 rettkjedet alkylgruppe eller C3-C8 forgrenet alkylgruppe, eller (ii) -Z-Ar, hvori Z betegner valensbinding eller rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe representert ved CtH2t (hvori t er et helt tall på 1-5)); Ar betegner fenylgruppe som eventuelt er substituert med C^-C^-alkyl, 1-2 Cl, Br, eller F, trifluormethyl, eller nitro, (iii) -Z-R5 (hvori Z har samme betydning som i ( ii )); R5 betegner C5-C8-cykloalkylgruppe eller (iv) -CtH2t-0-R6 (hvori CtH2t har samme betydning som i (ii)); R6 betegner C1-C6-alkyl, cyklopentyl eller fenyl som eventuelt er substituert med halogen, karakterisert ved at a) for fremstilling av 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-derivat av formelen: (hvori R2 og R4 har samme betydning som i krav 1), hvilken fremgangsmåte omfatter trinnene: kondensering av et aldehyd av formel: (hvori R2 betegner hydrogenatom, et farmasøytisk akseptabelt kation eller C^-C^-alkyl; R3 betegner hydrogenatom, Cx-C12-acyl-gruppe eller C6-C15-aroylgruppe), med dimethylfosfonsyre av formelen: (hvori R4 betegner (i) C3-C8 rettkjedet alkylgruppe eller C3-C8 forgrenet alkylgruppe; eller (ii) -Z-R5 (hvori Z betegner en valensbinding eller rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe representert ved CtH2t (hvori t er et helt tall på fra 1-5)); Ar betegner fenylgruppe som eventuelt er substituert med en C^-C^-alkylgruppe, 1-2 Cl, Br, eller F, trifluormethylgruppe, eller nitrogruppe, (iii) -Z-R5 (hvori Z har samme betydning som i (ii)); R5 betegner cykloalkylgruppe med 3 til 8 carbonatomer, eller (iv) -CtH2t.-0-R6 (hvori <C>tH2t har samme betydning som i (ii)); R6 betegner (1) C^-Cg rettkjedet alkylgruppe eller C3-C6 forgrenet alkylgruppe, (2) en cyklopentylgruppe, eller (3) fenyl som eventuelt er substituert med halogen, under dannelse av et enon av formel: (hvori R2, R3 og R4 har samme betydning som ovenfor); redusering av enonet med et reduksjonsmiddel til en ester som har formelen: (hvori R2, R3 og R4 har samme betydning som i krav 1); og fjerning av esterrest R3, eller b) for fremstilling av 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-derivat av formelen: (hvori R4 har samme betydning som i krav 1), hydrolysering av forbindelsen av formel: (hvori R2 betegner et farmasøytisk akseptabelt kation eller Cx-C4-alkyl); R4 betegner (i) C3-C8 rettkjedet alkylgruppe eller C3-C8 forgrenet alkylgruppe, eller (ii) -Z-Ar (hvori Z betegner en valensbinding eller rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe representert ved CtH2t (hvori t er et helt tall på fra 1-5); Ar betegner fenylgruppe som eventuelt er substituert med en C^-C^-alkylgruppe, 1-2 Cl, Br, eller F, trifluormethylgruppe, eller nitrogruppe, (iii) -Z-R5 (hvori Z har samme betydning som i (ii)); R5 betegner cykloalkylgruppe med 3 til 8 carbonatomer, eller (iv) -CtH2t-0-R6 (hvori CtH2t har samme betydning som i (ii)); R6 betegner (1) C^Cg rettkjedet alkylgruppe eller C3-C6 forgrenet alkylgruppe, (2) en cyklopentylgruppe, eller (3) fenyl som eventuelt er substituert med halogen, eller c) for fremstilling av 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-derivat av formelen: (hvori R2 og R4 har samme betydning som i krav 1), hydrogenering av forbindelsen av formel: (hvori R2 betegner hydrogenatom, et farmasøytisk akseptabelt kation eller C^-C^-alkyl); R4 betegner (i) C3-C8 rettkjedet alkylgruppe eller C3-C8 forgrenet alkylgruppe, eller (ii) -Z-Ar (hvori Z betegner en valensbinding eller rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe representert ved CtH2t (hvori t er et helt tall på fra 1-5)); Ar betegner fenylgruppe som eventuelt er substituert med en C1-C4-alkylgruppe, 1-2 Cl, Br, eller F, trifluormethylgruppe, eller nitrogruppe, (iii) -Z-R5 (hvori Z har samme betydning som i (ii)); R5 betegner en cykloalkylgruppe med 3 til 8 carbonatomer, eller (iv) -CtH2t-0-R6 (hvori CtH2t har samme betydning som i (ii)); R6 betegner (1) Cx-C6 rettkjedet alkylgruppe eller C3-C6 forgrenet alkylgruppe, (2) en cyklopentylgruppe, eller (3) fenyl som eventuelt er substituert med halogen, eller d) for fremstilling av 2,5,6, 7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-derivat av formelen: (hvori R4 har samme betydning som i krav 1), reduksjon av et reduksjonsmiddel av forbindelsen av formel: (hvori R2 betegner et farmasøytisk akseptabelt kation eller C^-C^-alkyl); R4 betegner (i) C3-C8 rettkjedet alkylgruppe eller C3-C8 forgrenet alkylgruppe, eller (ii) -Z-Ar (hvori Z betegner en valensbinding eller rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe representert ved CtH2t (hvori t er et helt tall på fra 1-5); Ar betegner fenylgruppe som eventuelt er substituert med en C^-C^-alkylgruppe, 1-2 Cl, Br, eller F, trifluormethylgruppe, eller nitrogruppe, (iii) -Z-R5 (hvori Z har samme betydning som i (ii)); R5 betegner en cykloalkylgruppe med 3 til 8 carbonatomer, eller (iv) -CtH2t-0-R6 (hvori CtH2t har samme betydning som i (ii)); R6 betegner (1) C1- C6 rettkjedet alkylgruppe eller C3-C6 forgrenet alkylgruppe, (2) en cyklopentylgruppe, eller (3) fenyl som eventuelt er substituert med halogen.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 16-methyl-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2 eller 17-methyl-2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 15-fenyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 16-methyl-16-fenoxy-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen PGI2, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.