JPS607602B2 - プロスタグランジン誘導体を有効成分として含有する医薬又は獣医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、プロスタグランジン類、特に次の横＊＊造式
を有するプロスタグランジンＥ，に構造上類似した新規
化合物を有効成分とする医薬又は獣医薬組成物に関する
。 プロスタグランジンＥ，は通常ＰＧＥ，と略記される。 ＰＧＥ，式は普通の用法に従えば次のようにも書くこと
がでできる：本発明が関与する化合物は次の一般式にあ
たるものである。 〔式中、Ｒは水素原子、メチル基又はエチル基を表わす
。 〕式〔１〕の化合物は異性体中心を有し、従って光学異
性体、位置異性体又はこれらの混合物として生成される
ことができる。 これら異性体混合物は所望により、夫々個々の異性体を
得るために、当業者に周知の方法により適当な段階で分
割しうる。これら異性体はその混合物も本発明の範囲内
に含まれることが理解されるべきである。 Ｒが水素を表わす式〔１〕の化合物は、メタノールのよ
うなアルコール性媒体中での、次の一般式のＤＬ−のー
カルボアルキルオキシー１−へキシル−５−（３ーヒド
ロキシ−１′ーオクテンー（Ｅ）ーイル）−２−ピロリ
ジノン：〔式中、Ｒ，は炭素数１〜７の直鎖若しくは分
枝状アルキル基を表わす。 〕のけん化（それはカ性ソーダのようなアルカＩＪｉこ
より行われるが）およびかくして得られた式ｍ〕の化合
物のアルカリ金属塩の、．強酸たとえば塩酸による加水
分解により、目的とする式〔１〕の化合物へと製造する
ことができる。式〔１〕の他の化合物、即ちＲがメチル
基又はエチル基を示す化合物は、次式を有するＤＬ−の
ーカルボメトキシ−又はカルボェトキシー１一へキシル
−５−（３ーオキソー１′ーオクテンー（Ｅ）−イル）
一２−ピロリジノン：〔式中、Ｒ２はメチル基又はエチ
ル基を表わす〕をＺ適当な還元剤たとえば水素化繊素ナ
トリウムで不活性媒体たとえばジメトキシェタン中で還
元させることにより製造することができる。 問題の還元はｏｏと十５℃の間の温度、好ましは０℃に
おいて行うことができる。 Ｚ式〔ｍ〕の化合物は、その初めの出発物質
が既知の容易に入手しうる化合物、即ち次式のＤＬ−ピ
ログルタミン：であるルートによって製造しうる。 式〔Ｎ〕の化合物の、酸たとえばｐートルェソスルホン
酸の存在下におけるエタノールとのェステル化で、次式
のエチルＤＬ−ピログルタメート：をもたらすが、これ
は水素化欄素ナトリウムによる、溶媒たとえばメタノー
ル中での還元後、次式のＤＬ一５ーヒドロキシメチルー
２ーピロリジノ、ン：をもたらす。 式〔Ｖ〕ならびに〔町〕の化合物は、既知化合物であっ
て、それらはＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７０、３１
２１一３１２５（１９４８）に発表されている。 式〔Ｗ〕の化合物のアルコール官能基は次いでｔ不活性
媒体たとえばメチレンクロラィド中で酸たとえばｐート
ルェンスルホン酸の存在下で２１３ージヒドロピランに
よりブロックされ、その結果として、次式のＤＬ−２′
−テトラヒドロピラニルー５ーオキシメチルー２−ピロ
リジノン：が得られるが、これは次いで次式のメチル又
はエチルーブロモヘプタノヱ−ト：〔式中、Ｒ２は式〔
ｍ〕におけると同じ意味を有する。 〕とともに、溶媒好ましくはトルェン中でナトリウムア
ミドの存在下で処理されて次式の化合物：〔式中Ｒ２は
式〔ｍ〕におけると同じ意味を有する。 〕が得られる。式〔Ｋ〕のＤＬ一也ーカルボメトキシ−
又はカルボエトキシー１ーヘキシルー２′−テトラヒド
ロピラニルー５ーオキシメチル−２ーピロリジノンはそ
れから、そのアルコール官能基を再生しかくして対応す
る次式のＤＬ−の−カルボメトキシ−又はカルボェトキ
シ−１ーヘキシルー５ーヒドロキシメチルー２ーピロリ
ジノン：〔式中、Ｒ２は式〔ｍ〕におけると同じ意味を
有する。 〕を得るために、酸媒体たとえば塩酸中で溶媒たとえば
メタノールの存在下で加水分解されるが、その第一級ア
ルコール官能基は次いで不活性媒体たとえばベンゼン中
でジメチルスルホキサィド、ジシクロヘキシルカルボジ
イミドおよびジクロル酢酸の組合された作用の下にアル
デヒド官能基に酸化されて、次表のＤＬ−のーカルボメ
トキシー又はカルボェトキシー１−へキシルー５−カル
ポキサルデヒドー２ーピロリジノン：〔式中Ｒ２は式〔
ｍ〕に同じ〕が得られる。 式〔幻〕の化合物のアルデヒド官能基は次いで次式の１
−トリフエニルホスホラニリデンー２ーヘプタノン：と
Ｗｉｔｔｉｇ（ゥィティヒ）反応を受けて、対応する式
〔ｍ〕のＤＬ−の−カルボメトキシ−又はカルボエトキ
シー１ーヘキシル−５一（３′−オキソ−ｒ−オクテン
−（Ｅ）ーイル）一２ーピロリジノンが形成される。 式〔肌〕のメチル又はエチル７−プロモヘプタノェート
はスベリン酸、即ちオクタンジオン酸から、まず第一に
Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．１２、ｐ．４６６に記
載されている手順に従ってスベリン酸のメチル又はエチ
ルモノェステルを作り、それからこの化合物に硝酸銀の
作用を受けさせて、メチル又はエチルスベリン酸銀を生
成し、最後に、かくして形成されたその銀塩を、０ｒｇ
．Ｓ肌ｔｈ．Ｃｏｉｌ．、Ｖｏｌ．３、ｐ．５７８に記
載の手順を用いて、不活性媒体たとえば四塩化炭素中で
臭素と反応させることによって得ることができる。Ｒ２
がメチル基を示す式〔血〕の化合物は既知物質であって
、Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ 故ｒｉｃｈｔｅ、７班、ｐ．２
９１一２９７（１９４２）にその製造方法とともに発表
されている。 Ｒ２がエチル基を表わす式〔地〕の化合物も、その製造
法とともにＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５０ｐ．１７４
に発表されている既知物質である。後者の物質も又、上
記に引用したＣｈｅｍｉｓｃｈｅ技ｒｉｃｈｔｅ、７班
、ｐ．２９１−２９７（１９４２）に発表された方法に
よって製造することができる。リンを含有する式〔狐〕
の化合物に関しては、これは先ずＣｈｅｍ．ＬｅＵ．２
、１９７−２００（１９７３）に記載の方法によりｎー
ベンチルマグネシウムブロマィドと塩化カドミウムとに
よりジーｎ−ベンチルカドミウムで作り、次いで形成さ
れたそのカドミウム誘導体をモノクロロアセチルクロラ
ィドと反応させることによって得ることができる。 このようにして得られた１−クロロ−２−へプタノンは
次いでトリフェニルホスフインと処理されて次式のトリ
フェニルー２ーオキソーヘプチルホスホニウムクロライ
ド：を形成し、この後者の化合物は次いで炭酸カリウム
と水性媒体中で処理を受けて必要とする式〔Ｘｍ〕の化
合物が得られるのである。 式〔Ｘｍ〕の化合物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ、７ね−７７４（１９７２）に言及されてい
る既知物質である。二者択一的手順として、式〔狐〕の
化合物はＪ．びｇ．Ｃｈｅｍ．ｖｏｌ．３７、Ｎｏ．１
１、１９７２に記載の方法に従って製造することもでき
る。式〔ロ〕の出発化合物の中で、Ｒ，がメチル基又は
エチル基を表わすものは、式〔１〕の範囲内に包含され
る化合物であって、それについては製造方法が上述され
ているとおりである。 式

〔０〕の他のェステルはすべて〔１〕「

〔０〕両式の
メチルとエチルの両ェステルの製造について示された上
記方法に従って製造することができる。本発明の化合物
は価値ある薬理的性質を有することが見出された。 これら性質のほとんどは一般に天然のプロスタグランジ
ン類に特有であり、特にＰＧＥ，としても知られるプロ
スタグランジンＥ，に特有である。本発明の化合物につ
いて行われたテストでは投与される量によって、それら
は胃液分泌に対する抑制作用のみならず、特に腸平滑筋
と子宮平滑筋に対する収縮作用や血管拡張効果を示した
。更に、続いて以下にり詳細に説明されるように、式〔
１〕の化合物はそれらの他の性質に加えて、特にぜんそ
くや呼吸系に影響を及ぼす病理学的状態の治療に使用し
うる気管支拡張作用を有することが判明した。従って、
本発明の他の目的は、治療の必要な人間又は動物有機体
において、ＰＧＥ，の作用により好影響を受ける種々の
病気、特にぜんそくや呼吸系に影響を及ぼす病理学的状
態を治療する方法を提供することにより、その方法は前
記有機体に対し、異性体温合物又は活性異性体の形にあ
る式〔１〕の少くとも１種の化合物、好ましくは医薬又
は獣医薬組成物として提供される化合物の有効量を投与
することからなるものである。 更に本発明の他の目的は、それ故、異性体温合物または
活性異性体の形の少くとも一種の式〔１〕の化合物を必
須の活性成分として、それに対する無毒性担体もしくは
賦形剤と共に含有する医薬または獣医薬組成物を提供す
ることである。 同様に、本発明は異性体混合物または活性異性体の形の
少くとも一種の式〔１〕の化合物がそれに対する無毒性
担体もしくは賦形剤と共に一体化される医薬または獣医
薬組成物の製造方法を包含する。数年来プロスタグラン
ジン類は薬理的及び治療のレベルで特別の関０を呼び起
してきた。 事実それらは種々の０甫乳動物組織中に極めて広く分布
しており、それらのうち数種のものは人間の糟液から単
離されてきた。プロスタグランジン類は、非常に広範囲
な活性を有しており、それは３′・５ーサィクリック
アデノシン モノホスヘート（サイクリツクＡＭＰ）の
合成に及ぼすそれらの影響に起因するものと思われる。 それらの化学的配置によって、それらは、関与する身体
の部分により、昇圧作用、降圧作用、抗濃嬢作用、平滑
筋に対する刺激または弛緩効果を有し、それらの作用の
すべては互に非常に似かよった投与量において明らかに
なる。 この天然プロスタグランジン類に関する特異性の欠除は
さらに、それらがもたらしうる大抵の二次効果に対して
も責任がある。 天然プロスタグランジン類のうち、上記に言及びＰＧＥ
，として知られるプロスタグランジンは、Ｃｈｉｍｊｅ
Ｔｋｅｒａｐｅｕｔｊｑ肥１、３４（１９６９）に示さ
れているように、中でも最も活性であるらしい。 ＰＧＥ，はたとえば腸と子宮の平滑筋を刺激することが
でき、血管拡張と気管支拡張とをひき起すことができ、
ナノグラム（１０‐９ののオーダーの徴量投与量におい
て胃液分泌を減じ血小板凝集を阻止することができる。
しかしながら、ＰＧＥ，はその特異性欠除のゆえに天然
プロスタグランジン類に固有の或る欠点をもっている。 たとえば、ＰＧＥ，は消化管に対するその塵肇作用によ
り、。瞳気、０瞳吐、下痢のようなある副作用をもたら
すであろう。それ故、治療作用に関してより大きな特異
性を示す合成プロスタグランジンを利用できてそれによ
りＰＧＥ，の或る欠点、特に上記にふれたそれらを除去
することが望ましい。 本発明の化合物はこの目的を遂げるものである。 事実、これら化合物についておよび比較のためＰＧＥ，
について行われた薬理テストでは、式〔１〕の化合物は
ＰＧＥ，と同じように、陽と子宮の平滑筋を収縮させ、
気管支のみならず血管を拡張させ、胃液分泌を阻害する
ことが示された。だが本発明の化合物は気管支レベルに
おいてＰＧＥ，よりもずっと大きく特異的に又血管レベ
ルにおいてはそれより低い程度に機能する。たとえば、
式〔１〕においてＲが水素原子に当る化合物、即ちＤＬ
−８ーアザー１１ーデオキシーＰＧＥ，は、血管拡張剤
としてはＰＧＥ，の１０〜１００活性が低く、腸および
子宮のレベルにおける達筆惹起剤としてはＰＧＥ，の２
０坊音も強力が劣り、胃液分泌容量を減ずることにおい
てＰＧＥ，の３０倍活性が低いけれども、ＰＧＥ，と実
質的に等しい気管支拡張活性を有する。 本発明の化合物は、このように、呼吸系に影響する病理
的状態、特にぜんそくの治療において、ＰＧＥ，に関し
て前述した二次効果が実質的になく治療上使用しうるの
である。 その薬理的有用性とは別に、本発明の２−ピロリジノン
誘導体はその外に、特にそれらの製造に関してある長所
をもつている。 天然物であるＰＧＥ，はたとえば天然材料からの、特に
羊の小のう腺、豚の肺からあるいは人間の糟液血酸から
さえも抽出によって得ることができる。か）る供給源は
この物質が限定された量でしかも高価な装置の使用によ
り得られることを可能にするだけであり、このことはそ
の物質のコストを大中に上昇させる効果を有するであろ
うことは明白である。更に又、ＰＧＥ，の合ルートによ
る生産は分子中に存在する幾つかの不斉中心により、大
きな困難なく成しとげることはできない。この困難はそ
の化合物の製造工程数を増大させ、その結果製造コスト
を増大させる効果をもつことになろう。本発明によれば
式〔１〕の化合物の合成は実質的にこれら困難を避ける
ものである。ＰＧＥ，の８と１１の炭素原子位置におけ
る不斉を実際に除いたより簡単なそれらの化学構造は、
その結果としてその化学合成を容易にする。 さらに、本発明化合物の製造に必要な出発物質は容易に
得ることができ、従ってＰＧＥ，の場合におけるような
天然組織から出発する時に可能であるよりもずっと大量
に本発明の化合物を作ることができるであろう。本発明
による化合物の製造に固有なこれら重要な長所はＰＧＥ
，よりもそれらの優先性を示すことに寄与するだろう。 本発明化合物、即ちＤＬ−８−アザ−１１−デオキシ−
ＰＧＥ，について行われた多数の薬理テスト結果は下記
に説明される。 これらテストは気管支に対する作用の著しい特異性と血
管レベルでのずっと小さな特異作用を示している。これ
ら各試行において、テストされた化合物は、比較のため
使用されたＰＧＥ，もまた同様であるが、蒸溜水で稀釈
したエタノール溶液の形で用いられた。１ 摘出された
腸又は子官に対する産肇作用 そこのためにＭＡＧＮ
ＵＳテクニック〔Ａ【ｃｈ．Ｑｓ．Ｐｈｙｓｉｏｌへ１
０２、１２３（１９０４）〕が用いられた。モルモット
の回腸に対して、本発明の化合物は０．２×１０‐３夕
／泌浴の投与量で広範な再現性あるけいれんをもたらす
のに対し、ＰＧＥ，を使用した時は同じ強度のけいれん
を得るのに０．１×１０‐５夕／私の量で充分であるこ
とが判った。 スチルベストロールによってその発情周期前に妨げられ
たラットの子宮に用いた時、ＰＧＥ，はこの器官を０．
３×１０‐３タ′の‘の量で強力かつ規則的に収縮させ
るのに対し、等しいけいれんを得るためにはその裕中に
２０ぴ音大きい投与量即ち０．６×１０‐３夕／私の本
発明化合物を導入することが必要であることが判った。
また、１０‐５タ′の上のオーダーのＰＧＥ，投与量の
前３頂荻こ、その回腸又は子宮を接触させられた１０‐
４夕／私のオーダーの本発明化合物の不活性投与量は、
研究中の器官に対する前者の作用を変えはしない。 ０ 心臓派血管作用 本発明化合物又はＰＧＥ，の種々の投与量が収縮期動脈
血圧、拡張期動脈血圧、心電図、心臓回数及び大腿血管
流速に及ぼす効果が犬について慣例方法で研究された。 ０．５〜１ムタ／ｋ９の量を静脈内に投与したとき、Ｐ
ＧＥ，は収縮期および拡張期両血圧に効果を有して全身
の動脈降圧をひき起す。平均血圧は、動物によって、そ
の初期値の５％から２１％減少するのに対し、一方動脈
流速はその初期値の３４％〜１００％のオーダーと大中
に増加する。他方〜適度の洞瀕脈が明らかになる。これ
らの結果はＰＧＥ，が非常に強力な血管拡張剤であるこ
とを示している。本発明の化合物に関しては、静脈内に
５〜５０一タ化９の間の量を投与されたときこの化合物
は心臓血管系についてＰＧＥ，と同じ効果をもたらすこ
とが認められた。 これら結果は、本発明の化合物の血管拡張作用がＰＧＥ
，に必要とされる投与量よりも１０〜５０倍大きい量に
おいて現われることを示している。パパベリンについて
類似効果を得るためには、本発明化合物に必要な量より
も５０〜１００倍大きい星を投与させることが必要であ
る。 大腿動脈に投与したときは、本発明化合物は動脈流をＰ
ＧＥ，について得られるよりはずっと少し、程度に増加
する。 たとえば、１メタ′ｋ９の量では本発明化合物は初期大
腿流の十１００％の変化をひき起すのに対し、ＰＧＥ，
は０．０１ｒタ′ｋ９の量ですでに十１７３％の変化を
ひき起す。これらの結果は動脈内に投与されたとき本発
明化合物はＰＧＥ，の１０の音以上活性が低いことを示
す。 タｍ モルモットに対する気管支拡張作用このた
めにＫＯＮＺＥＴＴ＆ＲＯＳＳＬＥＲにより開発された
テクニック（〜ｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈ．Ｐｈａｒｍａ
ｋｏｌ．、１９４以１９ふ ７１一７４）−その達筆促
進剤はァセチルコリンであるが用いられた。Ｚその結果
は、本発明化合物が２．５山夕／ｋ９の量で静脈内投与
されて後２分で、４８％のオーダーというかなりの気管
支拡張作用を有することを示している。同様に５山タノ
ｋ９の場合、本発明化合物の静脈内投与後２分でその気
管支けし、れＺんの減少は、約１０分の持続期間で７７
％である。ＰＧＥ，は２〃夕／ｋ９の量で静脈内投与さ
れたとき、投与後２分で７４％の気管支けいれんを阻止
するので、非常に強力な気管支拡張剤である。もし作用
の強度と持続時間という二つのパラ２メーターが考慮さ
れるならば、本発明化合物はＰＧＥ，と丁度同じくらい
活性である、というのは５仏夕／ｋ９の量で静脈内投与
されたときそれらは各々、アセチルコリンで得られる気
管支けいれんを、１０分間にわたり平均４５％阻止する
か２りｏＷ ラットの胃液分泌に対する作用 予め２独特間は含水食を次いで次の２独時間は絶食をさ
せられた雌性ラツトの胃液分泌と酸度に対する本発明化
合物の効果が慣用方法で研究さ３れた。 その結果は、本発明化合物は１０の９′ｋ９の量でかな
りの程度に、即ち約５８％胃液分泌容量を減じることを
示す。 さらにまた、全体の酸度は７２％に減じているに対し、
ｐＨはコントロール動物３の１．９から処置動物の４．
０に上昇している。上記で用いたと同様の条件下では、
ＰＧＥ．は０．３雌／ｋ９の量で胃液分泌容量を５０％
減じ（ＧａｓｔｒｏｅｎＰｒｏｌｏ野、１９斑、ｖｏｌ
．５５、Ｎｏ．４「ｐ．４８１−４８７）、そのことは
本発明化合物がこの４テストでＰＧＥ，よりも約３０倍
活性が低いことを示す。本発明の医薬および獣医薬組成
物は、人間と家畜の治療におけるそれらの投与に適した
如何なる形にでも調製することができる。 投与を容易にするために、その組成物は所望の投与方法
に通した投薬単位形態で、たとえば舌下投与には圧縮錠
剤、経口投与にはピル、粉末、カプセル、シロップ、経
口又はェアロゾル投与にはけん濁液、局所的投与にはク
リーム又は軟こう、非経口投与には殺菌溶液又はけん濁
液で通常調製することができる。本発明の治療用組成物
は周知の技術に従って、少くとも１種の本発明化合物を
適当な稀釈剤又は賦形剤と一体にし、次いで必要に応じ
て得られたこの混合物を所望の投薬単位形態で作成する
ことにより調製されよう。 適当な稀釈剤又は賦形剤の例は、蒸溜水、エタノール、
夕ルク、ステアリン酸Ｍｇ、でん粉およびココアバター
である。使用される活性物質の範囲はたとえばぜんそく
や他の呼吸系病気には１〜６０の吸入剤中毎日０．５山
多〜３０００ムタでよく、また血管拡張効果か又は平滑
筋に対する作用を得るには分当り体重ｋｇ当り静脈内的
に０．１ムタ〜１仏夕でよい。 次の実施例は本発明の化合物の製造を説明するものであ
る。これら実施例において、赤外（１．Ｒ．）スペクト
ルと核磁気共鳴スペクトル（Ｎ．Ｍ．Ｒ．）とから得ら
れた分析結果は、次の省略からなる。 即ち１．Ｒ．スペクトルｆ＝弱い吸収 ｍ＝中間の吸収 Ｆ＝強い吸収 Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル ６即ち化学シフトはシグナルが陽子のような同じタイプ
の原子核について得られるが異なる分子環境にある磁場
力間の差を示す。 脚＝１００方当りの部 Ｔ＝三重線 Ｍ＝多重線 Ｑ＝四重線 Ｓ＝一重線 ＣＤＣ１３＝Ｄを含むクロロホルム、対照として又溶媒
として使用実施例 １ ＤＬ一の一力ルボメトキシー１ーヘキシルー５一（３′
ーヒドロキシ一１′ーオクテンー（Ｅ）一イル）−２ー
ピロリジノン又はＤＬ−８−アザ−１１−デオキシ−Ｐ
ＧＥ，一メチルェステルの製造Ａ メチル ７−フロモ
ヘプタノェートの製造｛ａ｝ スベリン酸銀〆チル機械
蝿梓器と滴下漏斗を備えた４そ三つ口救形フラスコに１
．４その水を注ぎ次いで錠剤形のカリウム２７夕（０．
４８モル）を導入する。 カリウムが溶解後、９１夕（０．４８モル）のメチルモ
ノスベレートを加えその後９００の（水にとかした８１
．５夕（０．４８モル）の硝酸銀溶液を激しく燈拝しな
がら−滴づつ注入していく。吸引ろ過を行った結果得ら
れた次でん物は少量のメタノールで洗練し次いで真空下
一定重量になるまで乾燥させる（１００ｑｏで３斑時間
）。このようにして１１１夕のスベリン酸銀〆チルが７
８％の収量で得られた。｛ｂ）メチル ７−べロモヘプ
タノエート滴下漏斗、機械鷹拝器および塩化カルシウム
トラップつき水冷却器を備えた５００の‘ニつ口救形フ
ラスコに１７０机‘の乾燥四塩化炭素を注入する。 前述のようにして作られたスベリン酸銀〆チル１１１夕
（約０．３８モル）を加えてから、氷冷水で冷却を行い
、２０の‘（０．３６５モル）の乾燥臭素を徐々に導入
する。反応は極めて発熱的である。その添加後、反応混
合物は油格によって９０分間還流させ、冷却し、ろ過し
て後、かくして得られた汝でん物は１００の‘の熱四塩
化炭素で洗修する。得られた有機層を１０％の炭酸カリ
ウム水溶液で洗糠し続いて乾燥、溶媒除去を行う。この
ようにして得られた残りの油状物を真空蒸溜し、１００
〜１０７℃／４雌Ｈｇの温度範囲で通過する蟹分を集め
る。かくして２７夕の粗製物が得られるが、これは次の
港出剤を連続的に用いてシリカゲルカラム（４２０夕の
シリカ）のクロマトグラフィにより精製される：５００
叫のへキサンで２回、ベンゼンとへキサンの１：４混合
物５００の【で４回、それから５００の‘のエーテルで
１回。 ４この手
順を用いて、無色透明液状のメチル７−ブロモヘプタノ
ヱート１８．３夕が１７％の収量で得られた。 Ｂ．Ｐ．１１５００ノ８側Ｈｇ１．Ｒ．スペクトル；一
Ｃ０（エステル） １７４０伽‐１（Ｆ）−Ｃ０（エス
テル） １２００伽‐１（ｍ）−Ｃ−Ｂｒ６４０肌‐１
（ｆ）Ｂ Ｉートリフエニルホスホラニリデン−２ーヘ
プタノンの製造｛ａ）１ークロロ−２−へプタノン 水冷却器、滴下漏斗および機械櫨杵器を備えた１夕三つ
口球形フラスコ中に３３０のとの乾燥エタノールを注ぎ
入れ、次いで１６．３夕（０。 ６６ター原子）のマグネシウム切片を添加する。 得られた混合物を還流下加熱し、続いてそのェ」テルを
還流下に保ちながら１０１夕（０．６６モル）のｎ−ベ
ンチル フロマイドを一滴づつ注入する。マグネシウム
全部が消失した時その溶液を等容量のエーテルで稀釈し
それから９６夕の乾燥塩化カドミウムを燈拝しながら添
加する。得られた混合物は１時間油格によって加熱され
るが、その温度は４０ｏｏの範囲で（エーテルの還流）
保持される。エーテルは蒸溜により、漸進的にそれを３
５０叫の無水ベンゼンで置換しながら除去されて、この
蒸溜は７０℃の温度に達した時停止される。反応混合物
は氷袷水浴で冷却し次いで７８夕（０．６６モル）のモ
ノクロルアセチルクロライドの１５０羽【乾燥ベンゼン
溶液を一滴づつ加える。その添加中、反応媒体の温度は
４０００を超えないよう調製される。反応は１時間行わ
せてから、その反応混合物は４０ｑｏの油俗によって２
実働熱される。冷却後、その反応混合物は２５０夕の氷
水に注入され〜７５０の【のＮ硫酸がそれに添加される
。 その水性相はベンゼンに吸収され、有機相は、連続的に
重炭酸ナトリウムの水溶液、水、そして塩化ナトリウム
の飽和水溶液で処理する。その結果生じた有機部分は乾
燥され、その溶媒は除去されそして蒸溜は、最初Ｖｉ餌
ｅ皿コラムによる糟溜が行われて後Ｎｅｓｔｅｒ−Ｆａ
ｕｓｔカラムで行われる。８６．５〜８７０ノ２物肋Ｈ
ｇで通過する蟹分が集められる。 このようにして無色透明液状の１ークロロ−２−へプタ
ノン２７夕が２８％の収率で得られた。Ｎ．Ｍ．Ｒ．ス
ペクトル（ＣＤＣ１３）：６＝０．抄風（Ｔ）犯（ＣＨ
３） ：１．■血（Ｍ）解（ＣＨ２） ＝２．範風（Ｔ）が（ＣＯＣＨ２） ＝４．沙脚（Ｓ）が（ＣＨ２ＣＩ） ‘ｂ｝ ２ーオキソーヘプチルートリフエニルホスホニ
ウムクロライド水冷却器を備えた２５０の【三つ口救形
フラス タコ中に前述のようにして作った１−クロロ−
２−へプタノン１２．２５夕が注入され、次いでトリフ
エニルホスフイン２６．７夕のクロロホルムｌｏｏの‘
溶液が添加される。 その結果えられた反応混合物は７０ｑｏ（クロロホルム
の還流）Ｚの油格で３時間加熱される。冷却後、溶媒除
去し、かくしてえられた残りの油状物を８０の‘のアセ
トンに溶解し、次いでそのようにして形成された溶液を
冷蔵庫中に１幼時間放置する。得られた結晶は吸引ろ過
し、少量の氷冷Ｚァセトンで洗液し次いで真空乾燥する
。このようにして、２４夕の２ーオキソ−へブチルトリ
フエニルホスホニウムク。 ライドが結晶性かつ吸湿性の白色粉末の形で、約７２％
の収率で得られた。 ２このようにして得られた生成物
の薄層クロマトグラフィーでは、溶媒としてへキサン／
クロロホルム／エタノール／アンモニアの４０／４０／
１９／１混合物を用いて、０．８のＲｆをもつ主なスポ
ットと夫々０．８５、０．９０、１．００の２Ｒｆをも
つ三つの二次スポットとを示す。 【ｃ）１−トリフエニルホスホラニリデンー２ーヘフ。 タノン前記の如く合成した２−オキソーヘプチルートリ
フエニルホスホニウム クロライド３０３０夕のクロロ
ホルム３００叫溶液を球形フラスコ中に導入する。 この溶液を先ず最初炭酸カリウムの水溶液で、次いで塩
化ナトリウムの飽和溶液で処理する。反応混合物を乾燥
し、溶媒除去後得られた残りの油状物は約３ぴ音容量３
のへキサン中に吸収する。このようにして、１７夕の１
ートリフエニルホスホラニリデン−２−へプタノンが白
色結晶の形で収率約６２％で得られた。 この生成物の薄層クロマトグラフィーはベンゼン／ジオ
４０キサン／酢酸の９０／２５／４混合物を溶媒として
用いて、Ｒｆｏ．２の主なスポットとＲｆｏ．５の二次
スポットとを示した。Ｃ ＤＬ一の一力ルボメトキシ−
１ーヘキシルー５一（３′−ヒドロキシー１′ーオクテ
ンー（Ｅ）−ィル）−２−ピロリジノンの製造（ａ’
エチル ＤＬーピログルタメート機械燈群器と塩化カル
シウムトラップつき水冷却器を備えた２夕三つ口球形フ
ラスコ中に９００地の無水エタノールを仕込み、次いで
１００夕のＤＬ−ピログルタミン酸と１０夕のｐ−トル
ェンスルホン酸を添加する。 反応媒体は１００ｑｏの油格によって１６時間加熱する
。冷却後、約８００の‘のアルコールを除去し、残澄は
２００私のメチレンクロライド‘こ吸収する。有機相は
炭酸カリウムの２０％水溶液で、次いで塩化ナトリウム
の飽和水溶液で洗修する。乾燥を行って後、溶媒除去し
、蒸溜を行って１３８００／０．３脚Ｈｇを通過する留
分を集める。 このようにして、９０．２夕のエチル ＤＬ−ピログル
タメートが塊状になった白色結晶の形で、収率約７４％
で得られた。１．Ｒ．スペクトル（ＫＢｒ）： −ＮＨ３２００弧‐１（ｍ） 一Ｃ０（エステル） １７３５肌‐１（Ｆ）−Ｃ。 −ＮＨ１７００伽‐１（Ｆ）Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（
ＣＤＣ１３）：６＝１．か剛（Ｔ）斑（ＣＨ３） ＝２．劫血（Ｍ）ぜ（ＣＨ２Ｃ比） ＝４．２胸（Ｑ）斑（ＣＨ２−ＣＨ３十第三級ＣＨ）７
．２血（Ｓ）ＩＰ（ＮＨ） （ｂ’ＤＬ−５ーヒドロキシメチルー２−ピロリジノン
機械蝿枠器を備えた１その三つ口フラスコ中に４４０の
‘のメタノールと３３０の上の水とを導入する。 この溶液を調低温装置により０℃に冷却して、前記の如
く調製したエチル ＤＬ−ピログルタメート１５．７を
添加する。それから２２．８夕の水素化棚素ナトリウム
を少しづっ添加し、温度を０℃で９０分間保持する。反
応混合物を常温に戻して２岬時間放置する。次いでメチ
レン クロラィドで連続抽出が４少時間行われる。溶媒
を除去し、得られた残簿の油を２倍容量のアセトン中に
吸収する。このようにして、９夕のＤＬ一５ーヒドロキ
シメチルー２ーピロリジノンが淡黄色結晶性粉末の形で
、収率８１％で得られた。 １．Ｒ．スペクトル（ＫＢｒ）： ＮＨ、。 日３２６０伽‐１（ｍ）３２１０肌‐１（ｍ） Ｃ。 １６７０肌‐１（Ｆ） ｛ｃー ＤＬ−２′ーテトラヒド。 ピラニル−５ーオキシメチルー２ーピロリジノン塩化カ
ルシウムトラツプと機械燈梓器を備えた１夕三つ口球形
フラスコに、４Ａスクリーンで乾燥したメチレン クロ
ラィド４５０の‘を注ぎ入れ、そこへ２３その前記に製
造のＤＬ−５ーヒドロキシメチル−２−ピロリジノンお
よび２６夕の蒸溜直後の２・３ージヒドロピランを添加
する。 ｐ−トルェンスルホン酸６００の９の無水テトラヒドロ
フラン１２０の【溶液を滴々注加する。 反応は常温で処分間行わせておき、その後ｐＨ６〜７へ
の中和が１０の‘のピリジンにより行われそしてその反
応媒体をメチレン クロラィドで１〆に稀釈する。有機
相を水で、次に塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗縦する
。有機部分を乾燥し、脱溶媒後、得られた残澄油は等容
量のィソプロピルェーナルで溶解させる。このようにし
て、３０夕のＤＬ−２′ーテトラヒドロピラニルー５−
オキシメチル−２−ピロリジノンが白色粉末の形で、収
率約７５％が得られた。Ｍ．Ｐ．：第１融点 約５０℃ 第２融点 ８２一９５００ 顕微鏡でその溶融ないし融解を観察することにより、一
つは約４５−４６ｏ０で又他方は約８８一９び０で融解
する二つの同素体変種を区別することが可能である。 これら二変種の部分的分離は４倍容量のィソプロピルェ
ーテルに溶かした初めの混合液を再結晶することにより
得られた。この場合、第一グループは斑−９０℃附近で
融解する結晶から成る。【ｄー ＤＬ一の−力ルボメト
キシ−１ーヘキシルー２′ーテトラヒドロピラニルー５
ーオキシメチル−２ーピロリジノン窒素注入口、機械蝿
梓器および塩化カルシウムトラップつき水冷却器を備え
た１そ三つ口フラスコ中に１００机‘の乾燥トルェン、
３．９夕（０．１モル）のナトリウムアミドを入れてか
ら、前記のように製造したＤＬ−２′−テトラヒドロピ
ラニルー５ーオキシメチル−２ーピｑリジノン２０夕を
トルェン３００の‘に溶かした溶液を滴々加える。 反応媒体は還流下１時間加熱し、次いで冷却後、上記Ａ
‘ｂ）で製造したメチル ７−ブロモヘプタノヱート２
３夕（０．１モル）を乾燥トルェン５００の‘に溶かし
た溶液を滴々注入する。 還流加熱は１２０ｏｏの油俗によって２独時間行われる
。冷却後、反応混合物は１００の‘の氷冷水中に注ぎ入
れられ、値湯を行って後、得られた有機相は水で次いで
塩化ナトリウム水溶液で洗糠する。乾燥を行いそして溶
媒を除去する。このようにして、３２夕のＤＬ一の−カ
ルボメトキシー１ーヘキシルー２′ーテトラヒドロピラ
ニルー５ーオキシメチルー２ーピロリジノンが、次後に
そのま）使用しうるほど充分純粋な黄色油の形で得られ
た。 収率は９４％。１．Ｒ．スペクトル（薄膜）： ＯＨバンド なし Ｃ０（エステル） １７４０弧‐１（Ｆ）Ｃ○（アミド
） １６９０弧‐１（Ｆ） （ｃ）ＤＬ一也−力ルボメトキシ−１−へキシルリ５ー
ヒドロキシメチルー２−ピロリジノン機械麓伴器を備え
た２５０の‘三つ口球形フラスコ中に１３０机のメタノ
ールが、次いで前記合成のＤＬ−の−カルポメトキシ−
１−へキシル−２′−テトラヒドロピラニル−５−オキ
シメチルー２ーピロリジノン３２夕が注入される。 えられた溶液を氷冷水格で冷却し、そしてＮ塩酸溶液５
０の‘を加える。反応は室温で２歩間行わせてメタノル
糠去し・１０肌のメチレン クロライドを加える。 えられた混液は煩漁を行い、有機相を先ず炭酸カリウム
の１０％水溶液で次に塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗
膝する。乾燥ならびに脱溶媒により油状物が生成するが
これは冷蔵庫で結晶化させられる。このようにして、１
１．６夕のＤＬ−のーカルボメトキシ−１−へキシルー
５ーヒドロキシメチルー２山ピロリジノンがほゞ白色粉
末の形で、収率４８％で集められた。 かくして得られた生成物の純度は一般に満足しうるもの
である。 しかしながら、所望なれば、この生成物はシリカゲルカ
ラムのクロマトグラフィーにより次の溶出剤を連続して
使用して精製することができる：メチレンクロライド、
メチレンクロライド／アセトンの２／１混液、メチレン
クロラィド／アセトンの１／１混液およびメチレン ク
ロライドノアセトンの１／２涙液。得られた生成物の薄
層クロマトグラフィーはベンゼン／メタノール／酢酸の
７９ノ１４／７混液を用いたとき三つのスポットを示し
たが、その夫々のＲｆ値は０．４０．４５および０．５
０である。 １．Ｒ．スペクトル（ＣＣ１４、５％）：。 日 ３３５０肌‐ＩＣ０（エステル） １７４０弧‐１
（Ｆ）Ｃ。 −Ｎ １６７０伽‐１（Ｆ）（ｆ｝ ＤＬ一の一力ルボ
メトキシー１ーヘキシルー５ーカルボキシアルデヒドー
２ーピロリジノン機械燈梓器、塩化カルシウムトラップ
および窒素口を備えた２５０机‘三つ口球形フラスコ中
に、６０泌の無水ジメチルスルホキシドと１２０の‘の
乾燥ベンゼンが導入される。 それから前記で作った５．１５夕（０．０２モル）のＤ
Ｌ−山一力ルポメトキシー１−へキシルーヒドロキシメ
チルー２−ピロリジノンおよび１２．４夕（０．０６モ
ル）のジシクロヘキシルカルボジイミドが添加される。
えられた混液は氷と塩の浴で０℃に冷却され次いで１．
０６のＺ（０．０２モル）のジクロロ酢酸が加えられる
。速やかにジシクロヘキシルウレアの白色枕でん物が形
成される。反応媒体は室温に戻されてその温度１こ６決
勝辞されな州蹄刈る。この段階で、かくして形成された
アルデヒドは次の二種の異なる方法何れかによって分離
することができる：（１｝ ４．４夕の修酸を加え、、
０℃にて３０分間反応を行わせ、その後生成した物質を
ろ過し次でん物をベンゼンで洗総し次いでクロロホルム
で３００の‘に稀釈する。 えられた溶液をたとえばピリジンで中和して反応媒体を
水で続いて塩化ナトリウムの飽和水溶液で処理する。 乾燥を行い、溶媒を真空下に除去して最後に３夕のＤＬ
一のーカルボメトキシー１ーヘキシルー５一カルポキシ
アルデヒド−２−ピロリジノンを、そのま＞使用しうる
か又はシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精
製しうる油の形で得る。 ■ ５夕の氷を加えて反応を１５分間行わせ、その後得
られた物質をろ過し、その沈でん物を少量のベンゼンで
洗篠して溶媒は真空下に除去する。 そうしてえられた残澄の油は数の‘のエーテルに溶解し
て、その溶液を冷蔵庫内に静贋する。 次いでこの溶液はろ過し、エーテルで洗練して、そのエ
ーテルを除去し、その結果えられた残簿は１５０叫のク
ロロホルムに溶解する。 かくして形成された有機相は水で次いで塩化ナトリウム
の飽和水溶液で洗液し続いて乾燥する。 溶媒を除去すればかくして約３夕のジメチルスルホキシ
ド、４夕のジシクロヘキシル カルボジイミドおよび５夕の目的とするアルデヒドを含
む油１２夕が得られる。 この油はそのま）用いることもあるいは 次の溶出剤を用いたシリカゲルカラムのクロマトグラフ
ィーにより精製することもできる：メチレンク。 ライド、メチレンクロライド／アセトンの３ノ１泥液、
およびメチレン クロライド／アセトンの１／１混液。 １．Ｒ．スペクトル（ＣＨＣ１３）： Ｃ○（ケトン）１６７０伽‐１（Ｆ） Ｃ０（ヱステル） １７３０肌‐１（Ｆ）Ｎ．Ｍ．Ｒ．
スペクトル（ＣＤＣ１３）ミアルデヒドピーク ９．花
柳 エステルピーク ３．花血 （ｇ）ＤＬ一の−力ルボメトキシ−１ーヘキシルー５一
（３′−オキソ−１′ーオクテン−（Ｅ）ーイル）−２
−ピロリジノン氷冷却器、滴下漏斗および窒素仕込口を
備えた５００凧【三つ口球形フラスコ中に１２０の上の
無水ジオキサンを仕込み、５夕（約０．０２モル）の前
記で製造したＤＬ一也ーカルボメトキシ−１ーヘキシル
−５一カルボキシアルデヒド−２ーピロリジノンを加え
る。 次いで１ートリフエニルホスホラニリデンー２ーヘプタ
ノン（前記Ｂ｛ｄに記載の如く製造した）１１夕（約０
．０３モル）を乾燥ベンゼン２４０の上中に溶かした溶
液を−滴づつ仕込んでいく。反応混合物側ｏの織はつて
８歩脇綱熱し、その後冷却溶媒を真空除去する。 えられた残りの油は数の‘のエーテルに溶かしてその溶
液を冷蔵庫中で数日間放置する。トリフェニルホスフィ
ンオキサィドの沈でん物をろ過し、吸引ろ過しそしてエ
ーテルで洗練する。その結果もたらされた溶液は集めて
エーテル分を除去する。かくして、シリカゲルカラム（
７００タシリカ）のクロマトグラフィーであって、次の
溶出剤８００の‘部分を連続的に用いたものによって精
製された油１８．５夕が得られる、即ちメチレン クロ
ラィド１部分、メチレン クロラィド／５％酢酸エチル
３部分「 メチレン クロラィド／１０％酢酸エチル５
部分およびメチレン クロラィド／２０％酢酸エチル１
８部分。このようにして、５．５夕のＤＬ−の−カルボ
メトキシ−１ーヘキシルー５一（３−オキソ−１′ーオ
クテン−（Ｅ）−イル）−２ーピロリジノンが褐色油の
形で、収率約７９％にて得られた。１．Ｒ．スペクトル
（ＣＨＣ１３１０％）：Ｃ０（エステル） １７３０仇
‐１（Ｆ）Ｃ○（ケトン） １６７５肌‐１（Ｆ） Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（ＣＤＣ１３）：６：３．敗叩
くＳ）３ｐ（ＣＯＯＣＨ８）＝６脚〜７．３脚（Ｍ）が
（ＣＨ＝ＣＨ）（也 ＤＬ一の−力ルボメトキシー１−
へキシル−１−５−（３ーヒドロキシー１′−オクテン
−（Ｅ）−イル）−２−ピロリジノン機械糟幹器と塩化
カルシウムトラップとを備えた三つ口球形フラスコ中に
４００Ｍの乾燥ジメトキェタンを仕込み、それから前記
の如く製造したＤＬ−のーカルポメトキシ−１−へキシ
ルー５一（３−オキソー１′ーオクテン−（Ｅ）−イル
）−２−ピロリジノン５夕（０．０１４モル）を加える
。 この溶液は調低温装置により０℃に冷却し、水素化棚素
ナトリウム１．０９夕（０．０２８モル）を少量づつ加
えていく。反応は０℃にて４５分間行わせてから、５０
の乙の水を慎重に添加し、続いて酒石酸の２％水溶液１
００の‘を添加する（溶液の最終ｐＨは約４になる）。
その結果えられた反応媒体はメチレン クロラィドで数
回抽出し、その有機相を全部一緒に合わせてから、水で
次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗練する。有機部
分は乾燥し溶媒を除去する。かくして５夕の油がえられ
るが、これはシリカゲルカラム（３２０夕のシリカ）の
クロマトグラフイーにより、．連続的に次のような溶出
剤３２０の‘の各部分を用いて精製される、即ちメチレ
ン クロラィド／２０％酢酸エチル８部分およびメチレ
ソ クロライド／５０％酢酸エチル１碇部分。このよう
にして、２．７夕のＤＬ一のーカルボメトキシー１ーヘ
キシル−５−（３′ーヒドロキシー１′ーオクテン−（
Ｅ）ーイル）一２−ピロリジノンが無色油の形で、収率
約５４％にて得られた。この化合物は、溶出剤として、
クロロホルムノ酢酸エチルの１ノ１混液を用いるシリカ
ゲル薄層クロマトグラフィーにより単一ピーク（腎臓形
の）を示すにすぎない。 Ｒｆ約０．３５１．Ｒ．スペクトル（ＣＨＣ１３）：広
領域ＯＨ３４３０狐‐１（ｍ）および ３６００肌‐１（ｆ） ＣＯＯ− １７３０伽‐１（Ｆ） −Ｃ。 −Ｎ １６７０伽‐１（Ｆ）Ｎ．ＭＲ．スペクトル（Ｃ
ＤＣ１３）： ６＝０．甥伽（Ｔ）知（ＣＨ３一Ｃ＆−ＣＨ２）＝２．
３奴（Ｓ）ＩＰ（ＯＨ トリフルオル酢酸で交換可能）
＝３．節風（Ｓ）が（ＣＯＯＣＨ３）実施例 ２ ＤＬＨの−力ルボキシ−１−へキシル−５一（３−ヒド
ロキシー１′−オクテンー（Ｅ）−イル）−２−ピロリ
ジノン又はＤＬ−８−アザ−デオキシ−ＰＧＥ，の製造
機械麓群器を備えた２５０の‘三つ口球形フラスコ中に
１００叫のメタノールを次いで、前述のように製造した
ＤＬ−の−カルボメトキシー１−へキシル−５一（３′
−ヒドロキシ一１′ーオクテン−（Ｅ）山イル）−２−
ピロリジノン２．６夕を仕込む。 そうしてえられた溶液は氷冷水格により０℃に冷却し次
いで０．州水酸化ナトリウム溶液４０机を徐々に加入す
る。反応は室温にて３裏時間行わせ、それに続いて２０
のとの水を加えてからえられた水溶液を塩酸の２５％水
溶液で洗液してｐＨ２になし、その後酢酸エチルで数回
抽出を行う。えられた有機相は全部一緒に合わせてから
、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗総し続いて乾燥し、
脱溶媒を行う。このようにして、２．１夕の目的とする
ＤＬ−の一力ルボキシー１ーヘキシル−５−（３′ーヒ
ドロキシ−１′−オクテンー（Ｅ）ーイル）一２−ピロ
リジノン又はＤＬ−８ーアザー１１ーデオキシ−ＰＧＥ
，が部分結晶化吸湿性ゲルの形で、収率約８５％にて得
られた。 シリカゲル薄膜による、溶出剤としてベンゼン／ジオキ
サン／酢酸の９０／２５／４溢液を用いたＺクロマトグ
ラフィーではＲｆ＝０．３３の主スポットとＲｆ値が０
．３９と１の二ケの二次スポットとを示した。 １．Ｒ．スペクトル（ＣＨＣ１３）： Ｃ０（酸） １７１比か‐１（Ｆ）
ＪＣ。 −Ｎ １６６５弧‐１（Ｆ）１．Ｍ．Ｒ．スペクトル（
ＤＭＳＯ）： 一致した、スペクトル 実施例 ３ ＤＬ一のーカルボエトキシ−１ーヘキシルー５ ２一（
３′ーヒドロキシ−１′−オクテンー（Ｅ）ーィル）−
２−ピロリジノンの製造Ａ エチル ７−フロモヘプタ
ノェートの製造‘ａ｝ エチル（５−アセトキシ−ペン
チル）ーマロネート ２無水ベン
ゼン１５０の‘における水素化ナトリウム４．８夕（０
．２モル）のけん濁液を氷浴中で冷却する。 かきまぜながら、ジメチルホルムアミド１５０の‘中の
マロン酸エチル３２．０３夕（０．２モル）を一滴づつ
加えていく。この操作３０後、蝿拝を室温にて１幼時間
維持し、０．４夕のヨウ化カリウムと３２．９夕の５ー
アセトキシベンチル クロライド（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ
．Ｓｏｃ．、１９４７、６９２５８１に記載の方法に従
って製造）を添加する。混合物を１２５００において２
釘時間３加熱し次いで真空濃縮する。かくして形成され
た残湾を１００の‘の５％硫酸中に吸収する。この溶液
に１夕の塩化アンモニウムと５００の‘のエーテルを添
加する。ろ過後、次でん物はエーテルで洗修し、ろ液は
塩化ナトリウムで４０飽和した水で洗樵する。水相は再
び１００の【のメチレン クロラィドで抽出する。有機
部分は硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した結果、３５夕
のエチル（５−アセトキシーベンチル）ーマロネートが
油の形で得られる。収率は約６０％。｛ｂ） エチル
７一ブロモヘプタノエート前記で合成したエチル （５
一アセトキシーベンチル）−マロネート５７．６夕（０
．２モル）と臭酸の４８％水溶液１００の‘との混合物
を２畑時間還流し次いで１２０００の内部温度への蒸溜
によって濃縮する。 冷却された残澄はエーテルに溶解する。このエーテル溶
液は塩化ナトリウムで飽和した水で洗糠し、乾燥する。
エーテルを除去すると、粗製７−フロモヘプタノン酸か
ら構成された黒っぽい粘性液体（収率約９３％）３８夕
を生ずる。 この粗製物に対し次いで３１の‘の無水エタノール、７
２地の無水ベンゼンおよび３滴の濃硫酸を添加する。反
応媒体をＤｅａｎ−Ｓねｒｅシステムで２独時間還流し
てから１００の‘のベンゼンを加える。この混合物を重
炭酸ソーダの１０％溶液で次いで水で洗穣して中和する
。そしてこの溶液を乾燥、濃縮後油状残澄を蒸留する。 このようにして、薄層クロマトグラフィーで均一である
エチル ７一フロモヘプタノェート３５夕が得られた。 収率は約８２％。Ｎ．Ｍ，Ｒ．スペクトル（ＣＤＣ１３
）：６：１．２球風（Ｔ）（ＣＨ３） ＝４．１朝伽（Ｑ）（ＣＨ２０ＣＨ） ニ２．３脚（Ｔ）（ＣＨ２一Ｃ〇一○） ＝３．■風（Ｔ）（ＣＨ２−Ｂｒ） Ｂ Ｉートリフエニルホスホラニリデン−２−へプタノ
ンの製造【ａ｝ エチル ３−オキソーカプリレート４
８夕（２モル）の水素化ナトリウムに、２５０のとの乾
燥エーテルと２３６夕（２モル）の炭酸エチルを加える
。 還流下に、２５０叫のエーテル中の２−べプタノン１１
４夕（１モル）を一滴づつ、７時間にわたって加えてい
く。１２時間加熱を維持し、反応媒体を氷浴中で冷却す
る。 その後、ゆるやかな還流を維持しながら１２５の‘の氷
酢酸を−瓶づつ加えてゆき、その後次でん物を完全溶解
するために水を導入する。その有機相を煩漁で外に移し
、重炭酸ソーダ溶液と次に水とで中性になるまで洗液す
る。エーテル溶液を乾燥、濃縮し蒸溜する。 このようにして、１２２〜１２４ＣＯ／２仇岬Ｈｇの沸
点をもつエチル ３オキソーカブリレート１４５．５夕
が得られた。 収率は約７８％。ｎ費。＝１．４３２０Ｎ．Ｍ．Ｒ．ス
ペクトル： 夕６＝３．■血（
一ＣＯ−Ｃ弦−ＣＯ−ｎ）（ｂ）１ークロロー２ーヘプ
タノン 氷格で冷却した前記に合成のエチル ３−オキソーカプ
リレート９３夕（０．５モル）に対しカ性ソーダ２００
私を一滴づつ添加してし、Ｚく。 混合物を室温にて表面に浮かぶ油が消失するまで（約７
時間）かきまぜる。この溶液をエーテルで抽出し、水相
を１０％塩酸で酸性にすると、白色沈でん物をもたらす
。ろ液は吸引ろ過して、冷水で２度洗糠後石油ェーテＪ
ルから再結晶させると、７０夕（収率８６％）の３−オ
キソーカプリル酸（Ｍ．ｐ．７３一７４℃）が白色フレ
ークの形で生成する。この酸９０夕（０．５７モル）を
メチレン クロライド３６０の【にとかした溶液に、２
５こ０に於て４５泌のメチレン２クロラィ日こ溶かした
８２．３２のチオニルクロラィドを一滴づつ加えていく
。そうしてこの混合物を７時間かきまぜてから室温にて
６５時間静置する。溶媒を除去し、残澄を蒸溜する。
２このようにして、８
１夕の１−クロロ−２−へプタノンが、薄層クロマトグ
ラフィーで均一であろうすし、黄色い油の形でえられた
。 Ｂ．ｐ．８６−８７０（２０肌Ｈｇ）ｎ色５０＝１．４
４００Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（ＣＤＣ１３）：
３６：４．１肌（ＣＩＣＨ２−ＣＯ−）＝２．劫
血（一ＣＯ一ＣＱ一） ‘ｃ｝ ２−オキソ−へプチル−トリフエニルホスホニ
ウムクロライドこの化合物は実施例１、Ｂ｛ｂ）に記載
された３と同じ手順に従うことにより作られた。 ｛ｄ｝１−トリフエニルホスホラニリデンー２ーヘフ。 夕ノンこの化合物は実施例１、Ｂ‘ｃ｝に説明したと同
じ手順に従うことにより作られた。 ４Ｃ ＤＬ一の−力ルポエトキシ−１ーヘキシル
−５−（３′ーヒドロキシ一１′ーオクテンー（Ｅ）−
ィル）−２ーピロリジノンの製造‘ａ｝ ＤＬ−の−力
ルボエトキシー１ーヘキシル一２−テトラヒドロピラニ
ル−５ーオキシメチルー２ーピロリジノン実施例１、Ｃ
ｔｄに説明する如く製造したＤＬ−２′−テトラヒドロ
ピラニルー５−オキシメチルー２−ピロリジノン１９．
９夕（０．１モル）、ナトリウムアミド３．９夕（０．
１モル）および乾燥トルェン４００の‘からなる混合物
を１時間加熱する。 冷却後、上記で製造のエチル７−ブロモヘプタノエート
２３．７夕（０．１モル）を乾燥トルヱン５助けことか
した溶液を一滴づっ加えていく。反応媒体を２独特間還
流してから５００の‘の氷冷水中に注入する。そして有
機相を重炭酸ナトリウムで飽和した水で次に純水で中性
にいたるまで洗絶する。乾燥後〜溶媒を除去する。 このようにして、３２夕のＤＬ一のーカルボエトキシー
１−へキシル−２−テトラヒドロピラニル−５−オキシ
メチル−２−ピロリジノソが、ほゞ純粋な油の形でえら
れた。 収率は９０％更に精製はシリカゲルカラムのクロマトグ
ラフィーにより行われた。 初めの溶出はへキサンによって、未反応のエチル ７一
ブロモヘブタノェートを除去するために行われ、第二の
溶出は溶出剤としてベンゼンを用いて行われ、その結果
目的の生成物が非常に高い純度で生成した。Ｒｆ＝０．
５５（溶媒としてアセトン／メチレンクロラィドの２０
／８戊昆液による薄層クロマトグラフイー）１．Ｒ．ス
ペクトル（薄膜）：Ｃ０（エステル） １３７５弧‐Ｉ Ｃ○（アミド）１６９０ｃの‐Ｉ Ｃ−。 −Ｃ Ｉ０３０肌‐ＩＮ．ＭＲ．スペクトル（ＣＤＣ１
３）： ６＝１．２９蝿（ＣＨ３一ＣＱ−○） ＝４．１奴皿（一ＣＨ２−。 一）＝４．■血（０一ＣＨ一。 ）‘ｂ｝ ＤＬ一の−力ルボエトキシ−１−へキシルー
５−ヒドロキシメチル−２ーピロリジノン前記に合成の
、ＤＬ−のーカルボェトキシー１ーヘキシルー２′ーテ
トラヒド。 ピラニル−５−オキシメチル−２−ピロリジノン１７．
７５夕（０．０５モル）、エタノール１００の‘および
塩酸ＩＮ５０叫からなる溶液を３時間室温にて滋梓する
。 エタノールを真空除去する。残澄は重炭酸ソーダ飽和水
で次に２００の‘の純水で洗糠する。乾燥後、溶媒を除
去すると、１０夕の油が生ずる。この油はシリカゲルカ
ラム タのクロマトグラフィーにより精製して、不純物
は溶出剤としてクロロホルムを用いて除去する。溶出は
溶媒としてアセトンノメチレンクロラィドの２０／８戊
昆液により行われる。このようにして、９．２夕のＤＬ
−のーカルボＺＯエトキシ−１−へキシルー５ーヒドロ
キシメチルー２ーピロリジノンが、薄層クロマトグラフ
ィーで均一である油の形で得られた。収率は６７％Ｒｆ
＝０．８（溶媒として、ベンゼン／メタノＺール／酢酸
の７９／１４／７混液による薄層クロマトグラフイー）
１．Ｒ．スペクトル（薄膜）： ＯＨ ３３８瓜か‐１ Ｃ０（エステル） １７３０弧‐１ ２Ｃ
○（アミド） １６５０肌‐ＩＮ．Ｍ．Ｒ．スペクトル
（ＣＤＣ１３）：６＝１．２５（ＣＨ３−Ｃ比） ＝４．１（ＣＨ２０） ＝４．３（ＯＨ） ２｛ｃ）ＤＬ
−の−力ルボエトキシ−１−へキシルー５−カルボキシ
アルデヒド一２ーピ０リジノン前記に合成したＤＬ−の
ーカルボェトキシー１ーヘキシル−５ーヒドロキシメチ
ルー２３ーピロリジノン５．４２夕（０．０２モル）、
ジシクロヘキシルカルボジィミド１２．４夕、無水ベン
ゼン１２０の【および無水ジメチルスルホキシド６０の
Ｚからなる混合物を０℃に冷却する。 この混合物に、１．０６モルのジクロル酢酸を一滴づ３
つ添加する。この操作の後、反応媒体を室温にて７時間
かきまぜて、４．４夕の修酸を少量づつ０℃にて加える
。この混合物は同じ温度で３び分間反応させられて次い
でろ過される。枕でん物はトルェンで洗練し、ろ液は３
００机４のクロロホルムで溶解される。このクロロホル
ム溶液は重炭酸ソーダ飽和水で次に蒸溜水で中性になる
まで洗糠後、溶媒を真空除去する。かくしてえられた油
は１５０の‘のエーテルにとかす。ろ過後、ろ液はシリ
カゲルカラムのクロマトグラフイ−にかける。最初の溶
出は不純物（ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジメチ
ルスルホキシド等）除去のためにメチレン クロライド
で行われ、次にアセトンノメチレン クロライドの２０
／８の昆液で行われる。 このようにして、５夕のＤＬ一の−カルボエトキシ山１
ーヘキシルー５ーカルボキシアルデヒドー２ーピロリジ
ノンが褐色油の形で、純度は滴定により９４．１％でえ
られた。 収率９２％。１．Ｒ．スペクトル（ＣＨＣ１３）： Ｃ０（エステル） １７３０肌‐Ｉ Ｃ○（アミド） １６７０肌‐Ｉ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（ＣＤＣ１３）三６ニー，１脚
（ＣＨ３） ニ４．１脚（ＣＨ２０） ＝４．沙血（ＯＨ エノール） ＝９．６母風（ＣＨＯ） ‘ｄ｝ ＤＬ一也一力ルボエトキシ−１ーヘキシルー５
一（３ーオキソ一１′−オクテン−（Ｅ）−イル）一２
−ピロリジノン前記のように合成したＤＬ−ｗ−カルボ
ェトキシー１ーヘキシルー５−力ルボキシアルデヒドー
２−ピロリジノン５．３８夕（０．０２モル）、上記で
説明したとおりに合成した１−トリフエニルホスホラニ
１′デン−２ーヘプタノン７．０８夕（０．０２モル）
、無水ジオキサン１２０の‘および無水ベンゼン２４０
肌からなる混合物を１２間還流する。 溶媒を真空除去し残澄の油を２０柵のエーテルにとかす
。ろ過後、ろ液は室温に放置されて後部分的に結晶化し
たオイル７夕を生ずる。シリカゲルカラムでの２回のク
ロマトグラフィーはまだなお芳香性不純物を含む油を与
える。これら不純物は熔出剤としてアセトンノメチレン
クロライドの２０／８の昆液を用いたシリカゲルプレー
トでのクロマトグラフィーにより除去される（Ｒｆ＝０
．８）。 このようにして、６．５夕のＤＬ−の−カルボエトキシ
−１ーヘキシル−５−（３−オキソー１′−オクテン−
（Ｅ）−イル）一２−ピロリジノン（９９％純度）がえ
られた。 収率８９％。１．Ｒ．スペクトル（ＣＨＣ１３）： Ｃ０（エステル） １７２５弧‐Ｉ Ｃ○（アミドおよび一ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ）１６７＆１‐
１ ＣニＣ １６３０肌‐Ｉ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（ＣＤＣ１３）：６＝０．９血
（ＣＨ３） ＝１．２劫側（ＣＨ３ エステル） ＝１．■血（Ｃ，．Ｎ２） ＝４．２脚（一ＣＨ２−○） ニ６．２、６．７脚（−ＣＨニＣＨ‐ＣＯ）｛ｅ）ＤＬ
−の−力ルボヱトキシ−１ーヘキシルー５−（３−ヒド
ロキシー１′ーオクテンー（Ｅ）ーイル）−２−ピロリ
ジノン又はＤＬ−８−アザ−１１−デオキシ−ＰＧＥ，
エチルエステル前記で合成したＤＬ−のーカルボェトキ
シ−１−へキシルー５一（３′ーオキソ一１′−オクテ
ン−（Ｅ）−イル）一２−ピロリジノン３．６５夕（０
．０１モル）を無水ジメトキシェタン１５０の‘にとか
した溶液を０℃に冷却する。 この溶液に、０．７００夕の水素化側素ナトリウムを少
量づつ加えてその結果えられた混合物を３℃にて２時間
反応させておく。この操作の後、１０の‘の氷冷水を添
加し続いて酒石酸の２％溶液２０のＺを添加する。この
混合物をメチレン クロラィドで抽出して、有機相は痕
跡のジメトキシェタンを除去するための数回純水で洗練
し次に塩化ナトリウム飽和水で洗糠する。乾燥後、溶媒
を真空除去すれば、目的とする生成物を純度９８．８％
で含有する油状残澄が残る。このようにして、ＤＬ−の
ーカルボエトキシＨＩ−へキシル−５一（３′ーヒドロ
キシ−１′ーオクテン−（Ｂ）−イル）一２ーピロリジ
ノンがえられた。 Ｒｆ＝０．３３（溶剤としてアセトン／メチレンクロラ
ィドの２０ノ８戊昆液による薄層クロマトグラフイー）
１．Ｒ．スペクトル（ＣＨＣ１３）：。 日３４２０弧‐ＩＣ０（エステル） １７３０肌‐Ｉ Ｃ○（アミド） １６７０伽‐Ｉ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（ＣＤＣ１３）：６二４．１郭
風（Ｃ−ＣＨ２） 日 ＝５，６胸 ＼にＣ／ 日 ＝０．９血（ＣＨ３） ＝２．３蚊（ＯＨ） 実施例 ４ 呼吸系の病気を治療するために、公知のテクニックに従
って、活性成分として２の９のＤＬ−の−力ルボキシー
１ーヘキシルー５−（３′ーヒドロキシー１′−オクテ
ンー（Ｅ）−イル）一２−ピロリジノンを不活性地射薬
と１０夕のエタノールとともに含有するェアロゾルが調
製された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 無毒性担体若しくは賦形剤と共に、異性体混合物若
   しくは活性異性体の形態を有する一般式▲数式、化学式
   、表等があります▼〔式中Ｒは水素原子、メチル基若し
   くはエチル基を示す。 〕で表わされるプロスタグランジン誘導体の少くとも１
   種を有効成分として含有することを特徴とする呼吸器系
   疾患治療又は血管拡張又は胃液分泌抑制のための医薬又
   は獣医薬組成物。 ２ 無毒性担体若しくは賦形剤と共に、異性体混合物若
   しくは活性異性体の形態を有するＤＬ−ω−カルボキシ
   −１−ヘキシル−５−（３′−ヒドロキシ−１′−オク
   テン−（Ｅ）−イル）−２−ピロリジノンを有効成分と
   して含有することを特徴とする特許請求の範囲第１項記
   載の医薬又は獣医薬組成物。 ３ 無毒性担体若しくは賦形剤と共に、異性体混合物若
   しくは活性異性体の形態を有するＤＬ−ω−カルボメト
   キシ−１−ヘキシル−５−（３′−ヒドロキシ−１′−
   オクテン−（Ｅ）−イル）−２−ピロリジノンを有効成
   分として含有することを特徴とする特許請求の範囲第１
   項記載の医薬又は獣医薬組成物。 ４ 無毒性担体若しくは賦形剤と共に、異性体混合物若
   しくは活性異性体の形態を有するＤＬ−ω−カルボエト
   キシ−１−ヘキシル−５−（３′−ヒドロキシ−１′−
   オクテン−（Ｅ）−イル）−２−ピロリジノンを有効成
   分として含有することを特徴とする特許請求の範囲第１
   項記載の医薬又は獣医薬組成物。 ５ 気管支拡張剤組成物であることを特徴とする特許請
   求の範囲第１項記載の医薬又は獣医薬組成物。