NO144147B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive prostaglandinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive prostaglandinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO144147B
NO144147B NO760994A NO760994A NO144147B NO 144147 B NO144147 B NO 144147B NO 760994 A NO760994 A NO 760994A NO 760994 A NO760994 A NO 760994A NO 144147 B NO144147 B NO 144147B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
pyrrolidinone
pge
ethyl
ppm
Prior art date
Application number
NO760994A
Other languages
English (en)
Other versions
NO760994L (no
NO144147C (no
Inventor
Alain Jean
Charles Pigerol
Pierre Eymard
Jacques Simiand
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of NO760994L publication Critical patent/NO760994L/no
Publication of NO144147B publication Critical patent/NO144147B/no
Publication of NO144147C publication Critical patent/NO144147C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/16—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/185—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
    • C07F1/005—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table without C-Metal linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5407—Acyclic saturated phosphonium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Denne oppfinnelse er knyttet til prostaglandiner og den vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser som i struktur er beslektet med prostaglandin som har struktur-formelen:
Prostaglandin blir vanligvis forkortet til "PGE^"•
I samsvar med vanlig praksis kan formelen til PGE^ også skrives på denne måte:
De forbindelser som foreliggende oppfinnelse vedrører, er de som tilsvarer den generelle formel
hvor R betyr hydrogen, metyl eller etyl.
Forbindelsene med formel I har isomere sentrer og kan således fremstilles som optiske isomerer, stillings-isomerer eller blandinger av disse isomerer. Blandinger av disse isomerer kan om ønskes spaltes ved passende trinn etter metoder som er kjente for fagfolk i industrien, for å oppnå de respektive individuelle isomerer.
Det skal forstås at disse isomerer og også blandingene derav er innbefattet i omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Den forbindelse med formel I hvor R betyr hydrogen kan fremstilles ved forsåpning i et alkoholisk medium, så som metanol, av et DL-u-karboalkyloksy-l-heksyl-5-(3'-hydroksy-1'-okten-(E)-yl)-2-pyrrolidinon med den generelle formel:
hvor R^ betyr en lineær eller forgrenet alkylgruppe inneholdende fra 1 til 7 karbonatomer, idet forsåpningen blir utført ved hjelp av alkali, for eksempel natriumhydroksyd, og det resulterende alkalimetallsalt av forbindelsen med formel II hydrolyseres ved hjelp av en sterk syre, for eksempel saltsyre, for å danne den ønskede forbindelse med formel I.
De andre forbindelser med formel I, nemlig slike hvor R betyr metyl eller etyl, kan fremstilles ved å redusere DL-u-karbometoksy- eller karboetoksy-l-heksyl-5-(3<1->okso-1'-okten-(E)-yl)-2-pyrrolidinon med formel:
hvor R- betyr metyl eller etyl, med et passende reduksjonsmiddel, for eksempel natriumborhydrid, i et inert medium, for eksempel
•dimetoksyetan.
Den angjeldende reduksjon kan utføres ved en temperatur mellom 0 og +5°C, fortrinnsvis ved 0°C.
Forbindelsene med formel III kan fremstilles på en måte hvorved det opprinnelige utgangsmateriale er en kjent og lett tilgjengelig forbindelse, nemlig DL-pyroglutaminsyre med formelen
Forestring av forbindelsen med formel IV med etanol i nærvær av en syre, for eksempel p-toluensulfonsyre, tilveiebringer etyl-DL-pyroglutamat med formelen: som efter reduksjon ved hjelp av natriumborhydrid i et oppløsnings-middel, for eksempel metanol, tilveiebringer DL-5-hydroksymetyl-2-pyrrolidinon med formelen:
Forbindelsene med formlene V og VI er kjente produkter som har blitt omtalt i J. Am. Chem. Soc, 70, 3121-3125 (1948).
Alkohol-funksjonen til forbindelsen med formel VI blir så blokkert med 2,3-dihydropyran i et inert medium, for eksempel metylenklorid, og i nærvær av en syre, for eksempel p-toluensulfonsyre, og som et resultat av dette erholdes DL-2<1->tetrahydropyranyl-5-oksymetyl-2-pyrrolidinon med formelen
som så kan behandles med metyl- eller etyl-7-bromheptanoat med formelen hvor 1*2 har samme betydninger som i formel III, i ett oppløsnings-middel, fortrinnsvis toluen, og i nærvær av natriumamid, for å oppnå en forbindelse med den generelle formel: hvor R 2 har de samme betydninger som i formel III. DL-co-karbometoksy- eller karboetoksy-l-heksyl-2'-tetrahydropyranyl-5-oksymetyl-2-pyrrolidinon med formel IX blir så hydrolysert i surt medium, for eksempel saltsyre, og i nærvær av et oppløsnings-middel, for eksempel metanol, for å regenerere alkohol-funksjonen og således erholde den tilsvarende DL-co-karbometoksy- eller karboetoksy-l-heksyl-5-hydroksymetyl-2-pyrrolidinon med formelen: hvor R2 har de samme betydninger som i formel III, og den primære alkoholfunksjon blir så oksydert til en aldehyd-funksjon i et inert medium, for eksempel benzen, under kombinert virkning av dimetylsulfoksyd, dicykloheksylkarbodiimid og dikloreddiksyre for å oppnå DL-co-karbometoksy- eller karboetoksy-l-heksyl-5-karboksaldehyd-2-pyrrolidinon med formel: hvor R2 har de samme betydninger som i formel III. Aldehyd-funksjonen i forbindelsen med formel XI blir så utsatt for en Wittig-reaksjon med 1-trifenylfosforanyliden-2-heptanon med formelen:
for å danne den tilsvarende DL-co-karbometoksy- eller karboetoksy-1-heksyl-5-(3'-okso-1<1->okten-(E)-yl)-2-pyrrolidinon med formel III.
Metyl- eller etyl-7-bromheptanoatet med formel VIII kan erholdes fra suberinsyre, det vil si oktandisyre, ved først av alt å fremstille metyl- eller etyl-monoesteren av suberinsyre i samsvar med en fremgangsmåte som er beskrevet i Heiv. Chim. Acta., 12^, s.466, og så utsette denne forbindelse for innvirkning av sølvnitrat og således oppnå metyl- eller etylsølvsuberat, og tilsist bringe det således dannede sølvsalt til å omsettes med brom i et inert medium, f.eks. karbontetraklorid, ved anvendelse av fremgangsmåten omtalt i Org. Synth. Coll., vol. 3, side 578.
Den forbindelse med formel VIII hvor R2 betyr metyl er et kjent produkt, og den og dens fremstillingsmetode har blitt publisert i Chemische Berichte, 75B, sidene 291-297 (1942). Den forbindelse med formel VIII hvor R2 betyr etyl er også et kjent produkt, og den og dens fremstillingsmetode har blitt beskrevet i J. Chem. Soc, 1950, s. 174. Dette sistnevnte produkt kan også fremstilles ved den metode som er referert til ovenfor og publisert i Chemische Berichte, 75B, sidene 291-297 (1942).
Med hensyn til den fosforholdige forbindelse med formel XII, så kan denne erholdes ved først å fremstille di-n-pentylkadmium ved hjelp av n-pentylmagnesiumbromid og kadmiumklorid ved den metode som er beskrevet i Chem. Lett., 2, 197-200 (1973), og så bringe det således dannede kadmiumderivat til å omsettes med monokloracetylklorid. Det således erholdte l-klor-2-heptanon blir så behandlet med trifenylfosfin for å danne trifenyl-2-okso-heptylfosfonium-klorid med formelen:
og denne sistnevnte forbindelse blir så utsatt for behandling med kaliumkarbonat i et vandig medium, og man erholder således den ønskede forbindelse med formel XII. Forbindelsen med formel XIII
er et kjent produkt som har blitt omtalt i Tetrahedron Letters,
773-774 (1972).
Ved en alternativ fremgangsmåte kan forbindelsen med
formel XII fremstilles i samsvar med den metode som er beskrevet i J. Org. Chem., vol. 37, nr. 11, 1972.
Blant slike utgangsforbindelser med formel II hvor R^ betyr
•metyl eller etyl, er også forbindelser som er innbefattet i omfanget av formel I, for hvilke det ovenfor er beskrevet en fremstillings- ' fremgangsmåte. Alle de andre estere med formel II kan fremstilles
i samsvar med den foran angitte metode for fremstilling av metyl-
og etyl-estrene av både formel I og formel II.
Man har funnet at forbindelsene i henhold<*>til oppfinnelsen
har verdifulle farmakologiske egenskaper. De fleste av disse egenskaper er slike egenskaper som generelt fremvises av de naturlige
prostaglandiner og spesielt av prostaglandin E^, også kjent som PGE^. Tester som er utført med forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, har vist at de, i avhengighet av den dose som administreres, spesielt utøver en sammentrekkende virkning på de glatte intestinale og uterine muskler, en vasodilatorisk effekt og også
en inhiberende virkning på mavesekresjonen. Videre, og dette vil bli beskrevet mer detaljert senere, har man funnet at forbindelsene med formel I i tillegg til deres andre egenskaper har en bronkodilatorisk aktivitet som gjør den i stand til spesielt å anvendes ved behandling av astma og patologiske tilstander som påvirker åndedrettssystemet.
Følgelig kan forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen anvendes ved behandling, i en menneskelig eller animalsk organisme som har behov for slik behandling, av forskjellige sykelige tilstander som blir fordelaktig påvirket ved innvirkning av PGE^, og spesielt astma og patologiske tilstander som påvirker åndedrettssystemet, og det administreres da til nevnte organisme en effektiv mengde av minst én forbindelse med formel I i form av en blanding av isomerer eller i form av en aktiv isomer, og den blir fordelaktig gitt i en farmasøytisk eller veterinærmedisinsk blanding.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen benyttes derfor i en farmasøytisk eller veterinærmedisinsk blanding som som vesentlig aktiv bestanddel inneholder minst én forbindelse med formel I i form av en blanding av isomerer eller i form av en aktiv isomer sammen med en ikke-toksisk bærer eller et inert formgivningsmiddel.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan da likeledes benyttes ved en fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske og veterinærmedisinske blandinger, hvorved minst én forbindelse med formel I i form av en blanding av isomerer eller i form av en aktiv isomer blir forbundet med en ikke-toksisk bærer eller et inert formgivningsmiddel.
I mange år har prostaglandinene vekket interesse av farmakologiske og terapeutiske årsaker. De er i virkeligheten naturlige forbindelser som er vidt fordelt i vev hos pattedyr, og flere av dem har blitt isolert fra menneskelige seminale væsker.
Prostaglandinene har et svært bredt aktivitetsområde, hvilket synes å være et resultat av deres innvirkning på syntesen av 3',5'-cyklisk adenosin-monofosfat (cyklisk AMP).
De har i henhold til deres kjemiske konfigurasjon forskjellige farmakologiske virkninger, så som hypertensiv, hypotensiv eller anti-ulcerogen aktivitet, eller de har, avhengig av den del av kroppen som er aktuell, en stimulerende eller avslappende virkning på glatte muskler, og alle disse virkninger blir synlige ved svært nærliggende doser.
Denne mangel på spesifisitet for deler av naturlige prostaglandiner er også ansvarlig for de fleste av de sekundære virkninger som de kan frembringe.
Av de naturlige prostaglandiner synes det prostaglandin som er referert til ovenfor og kjent som PGE-j^ å være blant de mest aktive, så som vist i Chimie Therapeutigue, 1, 34 (1969) . PGE-^ er f.eks. istand til å stimulere de intestinale og uterine glatte muskler, til å forårsake vasodilatasjon og bronkodilatasjon, til å redusere mavesekresjon og til å inhibere lamell-oppsamling ved uendelig små doser av en størrelsesorden på et nanogram.
Men PGE^ har visse mangler som er knyttet til naturlige prostaglandiner, på grunn av deres mangel på spesifikitet. For eksempel vil PGE^ ved dens spasmogene virkning på fordøyelses-kanalen frembringe visse bivirkninger, så som kvalme, oppkasting og diarré.
Det er derfor ønskelig å ha tilgjengelig et syntetisk prostaglandin som fremviser en større spesifikitet med hensyn til terapeutisk virkning, og dermed eliminerer visse mangler ved PGE^, spesielt dem som er omtalt ovenfor.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen opp-fyller dette mål. I virkeligheten har farmakologiske tester som er utført med disse forbindelser og med PGE^ for sammenligning,
vist at forbindelsene med formel I, på samme måte som PGE^, trekker sammen dé glatte intestinale og uterine muskler, utvider blodkarene og også bronkiene og inhiberer mavesekresjon. Men forbindelsene i henhold til oppfinnelsen virker på en mye mer spesifikk måte enn PGE-^ for det bronkiale siktemål og i en mindre grad for det vaskulære siktemål.
Det har f.eks. blitt funnet at den forbindelse med formel I hvor R betyr et hydrogenatom, dvs. DL-8-aza-ll-deoksy-PGE^, har en bronkodilatorisk aktivitet som er i alt vesentlig lik aktiviteten til PGE-^, mens den er 10 til 100 ganger mindre aktiv enn PGE^ som vasodilator, 200 ganger mindre kraftig enn PGE-^ som spasmogent middel for de intestinale og uterine formål og 30 ganger mindre aktiv enn
PGE^ til å redusere volumet ved mavesekres jon.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er således i stand til å anvendes som terapeutiske midler ved behandling av patologiske tilstander som påvirker åndedrettssystemet, og spesielt astma, og de har i alt vesentlig ingen av de sekundære effekter som tidligere er omtalt med hensyn til PGE^•
Uavhengig av deres farmakologiske brukbarhet, har 2-pyrrolidinon-derivatene i henhold til oppfinnelsen i tillegg visse fordeler overfor PGE^, spesielt med hensyn til deres fremstilling. PGE^ som er et natur-produkt, kan erholdes for eksempel ved ekstraksjon fra naturlige materialer, spesielt fra blære-kjertler til sauer, lunger til svin eller endog fra menneskelig seminalt plasma. Det er åpenbart at slike forrådskilder bare vil tillate at dette produkt erholdes i begrensede mengder og ved anvendelse av dyrt utstyr, og dette vil i vesentlig utstrekning gi en økning i prisen på produktet.
Videre kan man ikke oppnå å fremstille PGE^ på syntetisk måte uten store vanskeligheter, på grunn av at det er flere asymmetri-sentrer tilstede i molekylet. Disse vanskeligheter vil ha den effekt at det blir en økning i antall trinn ved fremstillingen av forbindelsen og en derav følgende økning i fremstillings-omkostningene.
Ved syntesen av forbindelsene med formel I i henhold til oppfinnelsen unngår man ialt vesentlig disse vanskeligheter.
Deres enklere kjemiske struktur som i virkeligheten eliminerer asymmetrien ved 8- og 11-karbonatomstillingene i PGE^, har det resultat at den kjemiske syntese blir lettere. Videre kan de utgangsforbindelser som er nødvendige for fremstilling av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, lett erholdes, og det vil således være mulig å fremstille forbindelsene i henhold til oppfinnelsen i mye større mengder enn det som er mulig når man går ut fra naturlig vev, så som når det dreier seg om PGE^.
Disse viktige fordeler som er knyttet til fremstillingen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, vil bidra til at de viser seg å være bedre enn PGE^.
Resultatene av et antall farmakologiske tester som er utført med en forbindelse i henhold til oppfinnelsen, dvs. DL-8-aza-ll-deoksy-PGE^, er anført nedenfor. Disse tester viser den tydelige spesifikke natur og dens virkning på bronkiale rør, og dens mye mindre spesifikke virkning ved vaskulært siktemål. I hvert av disse forsøk ble den testede forbindelse og også PGE^ som ble benyttet til sammenligning, anvendt i form av en etanolisk oppløsning fortynnet med destillert vann.
I t Spasmogen virkning på isolert tarm eller livmor
MAGNUS-teknikk [Arch. Ges. Physiol., 102, 123 (1904)] ble anvendt for dette formål.
Det ble funnet at på tarmen til et marsvin frembragte forbindelsen i henhold til oppfinnelsen en vid og reproduserbar spasme ved en dose på 0,2 x 10 g/bad-ml, mens det når PGE, ble anvendt, var tilstrekkelig med en dose på 0,1 x 10 -5g/ml for å oppnå en spasme av samme intensitet.
Ved anvendelse på livmoren til en rotte, som var blitt blokkert før den østerale cyklus ved hjelp av stilboestrol, ble det funnet at PGE, trakk dette organ sammen på en intens og regulær måte ved en dose på 0,3 x 10 -5 g/ml, mens det var nødvendig å inn-føre en 200 ganger større dose i badet, dvs. 0,6 x 10 _3g/ml av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen, for å oppnå en ekvivalent spasme.
Dessuten modifiserte ikke en inaktiv.dose av forbindelsen
-4
i henhold til oppfinnelsen, av størrelsesorden 10 g/ml, anbragt i kontakt med tarmen eller livmoren 30 sekunder før en dose med PGE,,
_5 1 av størrelsesorden 10 g/ml, virkningen av sistnevnte forbindelse på det organ som ble undersøkt.
II - Kardiovaskulær virkning
Effekten av forskjellige doser av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen og av PGE^, på systolisk arterielt trykk, diastolisk arterielt trykk, elektrokardiogram, hjerte-frekvens og femoral strømningshastighet ble undersøkt i hunder på konvensjonell måte.
Administrert intravenøst, med en dose på 0,5 til 1 yg/kg, forårsaket PGE-^ øyeblikkelig én systemisk arteriell hypotensjon som hadde effekt på både det systoliske og det diastoliske trykk. Det gjennomsnittlige trykk ble redusert, i avhengighet av dyret, fra 5 til 2l% av dets opprinnelige verdi, mens den arterielle strømnings-hastigheten ble øket i en vesentlig grad, av størrelsesorden 34
til 100% av dens opprinnelige verdi. På den annen side kom det tilsyne en moderat sinusal tachykardi. Disse resultater viser at PGE^ er et svært kraftig vasodilaterende middel.
Med hensyn til forbindelsen i henhold til oppfinnelsen, ble det iakttatt at når den ble administrert intravenøst og i doser på mellom 5 og 50 yg/kg, frembragte denne forbindelse de samme effekter
på det kardiovaskulære system.
Disse resultater viser at den vasodilatoriske virkning av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen fremkommer ved doser som er 10 til 50 ganger større enn dem som er nødvendige for PGE^.
For å oppnå en analog effekt med papaverin, er det nødvendig med en dose som er 50 til 100 ganger større enn den som er nødvendig for forbindelsen i henhold til oppfinnelsen.
Når forbindelsen i henhold til oppfinnelsen administreres inn i en femoral pulsåre, økes den arterielle strømning til en grad som er mye mindre enn den som erholdes med PGE-^. For eksempel forårsaker forbindelsen i henhold til oppfinnelsen i en dose på 1 ug/kg en variasjon på +100% av den opprinnelige femorale strømning, mens PGE^ allerede ved en dose på 0,01 yg/kg forårsaker en variasjon på +173%. Disse resultater viser at når forbindelsen i henhold til oppfinnelsen administreres intraarterielt, er den mer enn 100 ganger mindre aktiv enn PGE-^.
III - Bronkodilatorisk aktivitet på marsvin.
For dette formål benyttet man seg av teknikken utviklet av KONZETT & ROSSLER (Arch. Exp. Path. Pharmakol., 1940, 195, 71-74), idet det spasmebefordrende middel av acetylcholin.
Resultatene viser at forbindelsen i henhold til oppfinnelsen, 2 minutter efter at den var blitt administrert intravenøst med en dose på 2,5 yg/kg, hadde en betraktelig bronkodilatorisk aktivitet av en størrelsesorden på 48%. Likeledes var reduksjonen av bronkospasmen 77% 2 minutter etter intravenøs administrasjon av 5 yg/kg av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen, og med en varighet på ca. 10 minutter. PGE^ er et svært kraftig bronkodilaterende middel, siden den ved en dose på 2 yg/kg, administrert intravenøst, inhiberer 74% av bronkospasmen 2 minutter efter administreringen.
Dersom de to parametrene, intensiteten og varigheten av virkningen, blir betraktet, er forbindelsen i henhold til oppfinnelsen akkurat så aktiv som PGE^, siden hver av dem administrert intravenøst, inhiberer gjennomsnittlig 45% av bronkospasmen erholdt med acetylcholin, i løpet av en periode på 10 minutter.
IV - Virkning på mavesekresjonen på rotter
På konvensjonell måte undersøkte man virkningen av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen på mave-sekresjon og -surhet på hunn-rotter som på forhånd var utsatt for vannholdig diett i 24 timer og derefter for fullstendig faste i de følgende 24 timer.
Resultatene viser at forbindelsen i henhold til oppfinnelsen, ved en dose på 10 mg/kg, reduserer i betraktelig grad, det vil si ca. 58%, volumet av mavesekresjonen. Videre blir den totale surhet redusert med 72%, mens pH-verdien blir hevet fra 1,9 for sammenligningsdyrene til 4,0 for de behandlede dyr.
Under lignende forhold som dem som ble anvendt ovenfor, reduserer PGE^ 50% av volumet av mavesekresjonen ved en dose på
0,3 mg/kg (Gastroenterology, 1968, volum 55, nr. 4, sidene 481-487), hvilket viser at forbindelsen i henhold til oppfinnelsen er ca.
30 ganger mindre aktiv enn PGE^ ved denne test.
De farmasøytiske og veterinærmedisinske blandinger inneholdende forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles i hvilken som helst form som er egnet for deres administrasjon ved menneskelig og veterinærmedisinsk terapi. For å lette administreringen vil blandingen vanligvis fremstilles i en dose-enhetsform som passer for den ønskede administrasjonsmetode, for eksempel en sammenpresset tablett for perlingual administrasjon, en pille, et pulver, en kapsel eller en sirup for oral administrasjon, en suspensjon for oral eller aerosol administrasjon, et suppositorium for rektal administrasjon, en krem eller en salve for topisk eller lokal administrasjon eller en steril oppløsning eller suspensjon for parenteral administrasjon.
De terapeutiske blandinger med forbindelser i henhold til oppfinnelsen vil bli fremstilt i samsvar med kjent teknikk ved å forene minst en forbindelse i henhold til oppfinnelsen med et passende fortynningsmiddel eller et inert formgivningsmiddel, og så om nødvendig, bearbeide den resulterende blanding til den ønskede dose-enhetsform. Eksempler på egnede fortynningsmidler eller inerte formgivningsmidler er destillert vann, etanol, talk, magnesiumstearat, stivelse og kakaosmør.
Mengden med aktiv substans kan for eksempel være 0,5 til 3000 pg daglig i 1 til 60 aerosol-inhaleringer for astma eller andre sykelige tilstander i åndedrettssystemet, og 0,1 til 1 yg intravenøst pr. minutt og pr. kilo kroppsvekt, for å oppnå en vasodilatorisk effekt eller virkning på glatte muskler.
De følgende eksempler belyser fremstillingen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen.
I disse eksempler finner man de følgende forkortelser på
de analytiske resultater erholdt fra infrarøde spektra (I.R.) og kjernemagnetiske resonans-spektra (N.M.R.), hvilket betyr: I. R. spektrum f - svak absorpsjon
m = gjennomsnittlig absorpsjon F =, sterk absorpsjon. - v •.:>' -
N. M. R. spektrum
6 eller kjemisk forskyvning angir forskjellen mellom felt-styrkene hvorved det erholdes signaler for kjerner av samme type, så som et proton, men anbragt i'forskjellig molekylært miljø.
ppm = deler pr. million
T = triplett
M = multiplett
Q = kvadruplett
S = singlett CDCl^ = deuterium-holdig kloroform, anvendt som referanse og som oppløsningsmiddel
Eksempel 1
Fremstilling av DL- co- karbometoksy- l- heksyl- 5-( 3'- hydroksy- 1'- okten-( E)- yl)- 2- pyrrolidinon eller DL- 8- aza- ll- deoksy- PGE^- metylester A - Fremstilling av metyl- 7- bromheptanoat
a) Sølv- og metyl- suberat
I en fire-liters, tre-halset, kuleformet kolbe forsynt med
en mekanisk rører og en dråpetrakt ble det hellet 1,4 liter vann og så ble det innført 27 g (0,48 mol) kalium i tablett-form. Efter at kaliumet var oppløst ble det tilsatt 91 g (0,48 mol) metylmono-suberat, og så ble det dråpevis og under kraftig omrøring hellet inn en oppløsning av 81,5 g (0,48 mol) med sølvnitrat i 900 ml vann. Det ble foretatt suge-filtrering og den resulterende utfelning ble vasket med litt metanol og den ble så tørket under vakuum til konstant vekt (36 timer ved 100°C).
På denne måte ble det erholdt 111 g sølv- og metyl-suberat, og dette betyr et utbytte på 78%.
b) Metyl- 7- bromheptanoat
I en 500 ml's tre-halset, kuleformet kolbe forsynt med en
dråpetrakt, en mekanisk rører og en vannkondensator forsynt med en kalsiumklorid-felle ble det<;>hellet inn 170 ml tørr karbontetraklorid. De 111 g (ca. 0,38 mol) med sølv- og metyl-suberat, fremstilt som tidligere beskrevet, ble så tilsatt, kjøling ble foretatt
med isvann og det ble sakte innført 20 ml (0,365 mol) med tørt brom. Reaksjonen var svært eksoterm. Efter tilsetningen ble reaksjonsblandingen tilbakeløpskjølt i 90 minutter ved hjelp av et oljebad, den ble så gitt anledning til å avkjøles, ble filtrert og den resulterende utfelning ble så vasket med 100 ml varm karbontetraklorid. Den erholdte organiske fase ble så vasket med en 10%'s vandig oppløsning av kaliumkarbonat, fulgt av tørking og eliminering av oppløsningsmidlene. Den gjenværende olje som således ble erholdt, ble destillert under vakuum og den fraksjon som gikk over i temperaturområdet 100 til 107°C/4 mm Hg, ble oppsamlet. Det ble således oppnådd 27 g med urenset produkt, hvilket ble renset ved kromatografering på en silikagel-kolonne (420 g silisiumdioksyd),
ved suksessiv anvendelse av de følgende elueringsmidler: to ganger med 500 ml heksan, fire ganger med 500 ml av en 1/4 blanding av benzen og heksan og så en gang med 500 ml eter.
Ved anvendelse av denne fremgangsmåte ble det oppnådd 18,3 g metyl-7-bromheptanoat i form av en farveløs, klar væske, og dette betyr et utbytte på 17%. K.p. 115°C/8 mm Hg.
I.R. spektrum: -CO (ester) ved 1740 cm"1(F)
-CO (ester) ved 1200 cm"1 (m)
-C-Br ved 640 cm"<1>(f)
B - Fremstilling av 1- trifenylfosforanyliden- 2- heptanon
a) 1- klor- 2- heptanon
I en 1-liters tre-halset kuleformet kolbe forsynt med en
vann-kondensator, en dråpetrakt og en mekanisk rører ble det hellet inn 330 ml tørr eter og så ble det tilsatt 16,3 g (0,66 g-atom) med magnesium i tablett-form. Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling og så, mens det ble opprettholdt tilbake-løpskjøling av eteren, ble det dråpevis hellet inn 101 g (0,66 mol) med n-pentylbromid. Da all magnesium var forsvunnet, ble opp-løsningen fortynnet med et likt volum med eter og så ble det under omrøring tilsatt 96 g med tørt kadmiumklorid. Den resulterende blanding ble oppvarmet i 1 time ved hjelp av et oljebad, hvis temperatur ble holdt i området ved 40°C (tilbakeløpskjøling av eteren). Eteren ble eliminert ved destillasjon, mens den progressivt ble erstattet med 350 ml vannfri benzen, og destillasjonen ble stoppet når det var nådd en temperatur på 70°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt på et isbad, og så ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 78 g (0,66 mol) monokloracetylklorid i 150 ml tørr benzen. Under
tilsetningen ble temperaturen i reaksjonsmediet justert slik at den ikke overskred 40°C. Det ble gitt anledning til at omsetningen kunne foregå i 1 time og så ble reaksjonsblandingen oppvarmet i 2 1/2 time ved hjelp av et oljebad ved 40°C.
Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen hellet inn i 250 g is og dertil ble det satt 750 ml N svovelsyre. Den vandige fase ble tatt opp i benzen og den organiske fase ble suksessivt behandlet med en vandig oppløsning av natriumbikarbonat, vann og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid. Den resulterende organiske fraksjon ble tørket, oppløsningsmidlene ble eliminert og det ble utført destillasjon med en Nester-Faust-kolonne, efter å ha utført en første rektifisering med en Vigreux-kolonne. Den fraksjon som gikk over i området 86,5 til 87°C/20 mm Hg ble oppsamlet.
På denne måte oppnådde man 27 g med l-klor-2-heptanon i form av en farveløs klar væske, og dette betyr et utbytte på 28%. N.M.R. spektrum (CDC13): 6 = 0,9 ppm (T) 3P (CH3>
1,4 ppm (M) 6P (CH2)
2,6 ppm (T) 2P (C0CH2)
4,2 ppm (S) 2P (CH2C1)
b) 2- okso- heptyl- trifenylfosfoniumklorid
I en 250 ml's tre-halset kuleformet kolbe forsynt med en
vann-kondensator ble det hellet inn 12,25 g l-klor-2-heptanon, fremstilt som tidligere beskrevet, og så ble det tilsatt en opp-løsning av 26,7 g trifenylfosfin i 100 ml kloroform. Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet i 3 timer på et oljebad ved 70°C (tilbakeløpskjøling av kloroformen). Efter avkjøling ble oppløsningsmidlet eliminert, den således erholdt gjenværende olje ble tatt opp i 80 ml aceton og den således dannede oppløsning ble anbragt i et kjøleskap i 12 timer. De erholdte krystaller ble suge-filtrert, vasket med litt is-aceton og ble så tørket under vakuum.
På denne måte erholdte man 24 g med 2-okso-heptyltrifenyl-fosfoniumklorid i form av et krystallinsk og hygroskopisk hvitt pulver, og dette betyr et utbytte på ca. 72%.
Tynn-film-kromatografi av det således erholdte produkt viste en hovedflekk med en Rf-verdi på 0,8 og tre sekundære flekker med Rf-verdier på respektive 0,85, 0,90 og 1,00, ved som oppløsnings-middel å anvende en blanding av heksan/kloroform/etanol/ammoniakk i forholdet 40/40/19/1.
c) 1- trifenylfosforanyliden- 2- heptanon
En oppløsning av 30 g 2-okso-heptyl-trifenylfosfoniumklorid, fremstilt som tidligere beskrevet, i 300 ml kloroform, ble innført i en kuleformet kolbe. Denne oppløsning ble først behandlet med en vandig oppløsning av kaliumkarbonat og så med en mettet opp-løsning av natriumklorid. Reaksjonsblandingen ble tørket, opp-løsningsmidlet ble eliminert og den således erholdte gjenværende olje ble tatt opp i ca. 30 volumer heksan.
på denne måte ble det oppnådd 17 g 1-trifenylfosforanyliden-2-heptanon i form av hvite krystaller, og dette betyr et utbytte på ca. 62%. Tynn-film-kromatografi av det således erholdte produkt åpenbarte en hoved-flekk med en Rf på 0,2 og en sekundær flekk med en Rf på 0,5, ved som oppløsningsmiddel å anvende en blanding av benzen/dioksan/eddiksyre i forholdet 90/25/4.
C - Fremstilling av DL- u- karbometdksy- l- heksyl- 5-( 3'- hydroksy- 1'-okten-( E)- yl)- pyrrolidinon
a) Etyl- DL- pyroqlutamat
I en 2-liters tre-halset kuleformet kolbe forsynt med en
mekanisk rører og en vahh-konderisatbr.hvorover det:var. aribragt en kalsiumklorid-felle, ble det hellet 900 ml absolutt etanol, og så ble det tilsatt 100 g DL-pyroglutaminsyre og 10 g p-toluensulfonsyre. Reaksjonsmediet ble oppvarmet i 16 timer ved hjelp av et oljebad ved 100°C. Efter avkjøling ble ca. 800 ml alkohol eliminert og residuet ble tatt opp i 200 ml metylenklorid. Den organiske fase ble vasket med en 20%'s vandig oppløsning av kaliumkarbonat og så med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid. Det ble foretatt tørking, oppløsningsmidlene ble eliminert og det ble destillert, og man samlet opp den fraksjon som gikk over ved 138°C/0,3 mm Hg.
På denne måte ble det oppnådd 90,2 g etyl-DL-pyroglutamat
i form av agglomererte hvite krystaller, og dette betyr et utbytte på ca. 74%.
I.R. spektrum (KBr): -NH ved 3200 cm-1
-CO (ester) ved 1735 cm-1 (F)
-CO-NH ved 1700 cm"<1> (F)
N.M.R. spektrum (CDC13): 6 = 1,2 ppm (T) 3P (CH3)
2,3 ppm (M) 4P (CH2C<H>2)
4,2 ppm (Q) 3P (CH2-CH3 + tertiær CH)
7,2 ppm (S) 1P (NH).
b) D L- 5- hydroksymetyl- 2- pyrrolidinon
I en 1-liters, trehalset, kuleformet kolbe forsynt med en
mekanisk rører, ble det innført 440 ml metanol og 330 ml vann. Opp-løsningen ble avkjølt til 0°C ved hjelp av en kryostat og dertil ble det satt 15,7 g etyl-DL-pyroglutamat fremstilt som tidligere beskrevet. Det ble så i små porsjoner tilsatt 22,8 g natriumborhydrid og temperaturen ble holdt ved 0°C i 90 minutter. Reaksjonsblandingen fikk så anledning til å få tilbake normal temperatur og ble hensatt i 24 timer. Så ble det foretatt en kontinuerlig ekstraksjon med metylenklorid i 44 timer. Oppløsningsmidlene ble eliminert og den således erholdte gjenværende olje ble tatt opp i 2 volumer aceton.
På denne måte ble det oppnådd 9 g DL-5-hydroksymetyl-2-pyrrolidinon i form av et lysegult, krystallinsk pulver, og dette betyr et utbytte på 81%.
Sm.p.: 65,5°C.
I.R. spektrum (KBr): NH, OH ved 3260 cm<-1> (m)
3210 cm<-1> (m)
CO ved 1670 cm<-1> (F)
c) DL- 2'- tetrahydropyranyl- 5- oksymetyl- 2- pyrrolidinon
I en 1-liters, trehalset, kuleformet kolbe forsynt med en
kalsiumkloridfelle og en mekanisk rører, ble det hellet 450 ml metylenklorid tørket på en 4Å sikt, og det ble så tilsatt 23 g DL-5-hydroksymetyl-2-pyrrolidinon, fremstilt som tidligere beskrevet, og 26 g frisk destillert 2,3-dihydropyran. En oppløsning av 600 mg p-toluensulfonsyre i 120 ml vannfri tetrahydrofuran ble så dråpevis tilsatt. Det ble så gitt anledning til omsetning i 90 minutter ved normal temperatur, og derefter ble det nøytralisert til en pH-verdi på 6-7 med 10 ml pyridin, og så ble reaksjonsmediet fortynnet til 1 liter med metylenklorid. Den organiske fase ble vasket med vann og så med en mettet vandige oppløsning av natriumklorid. Den organiske fraksjon ble tørket, oppløsningsmidlene ble eliminert og den således erholdte gjenværende olje ble tatt opp med et likt volum isopropyleter. På denne måte erholdte man 30 g DL-2'-tetrahydropyranyl-5-oksymetyl-2-pyrrolidinon i form av et hvitt pulver, og dette betyr et utbytte på ca. 75%.
Sm.p.: Første smelting ved ca.50°C.
Andre smelting ved 82-95°C.
Iakttagelser av smeltingen eller sammensmeltingen under et mikroskop gjorde det mulig å skille to allotrope varianter, en som smelter ved ca. 45-46°C og en ved ca. 88-90°C. En partiell separasjon av disse to varianter ble oppnådd ved å omkrystallisere den opprinnelige blanding i 4 volumer isopropyleter. I dette til-felle består det første utbytte av krystaller som smelter ved ca. 88-90°C.
d) DL- cj- karbometoksy- l- heksyl- 2' - tetrahydropyranyl- 5-oksymetyl- 2- pyrrolidinon
I en 1-liters, trehalset, kuleformet kolbe forsynt med et nitrogen-inntak, en mekanisk rører og en vann-kondensator forsynt med en kalsiumklorid-felle, ble det innført 100 ml tørr toluen,
3,9 g (0,1 mol) natriumamid og så dråpevis en oppløsning av 20 g DL-2'-tetrahydropyranyl-5-oksymetyl-2-pyrrolidinon, fremstilt som tidligere beskrevet, i 300 ml toluen. Reaksjonsmediet ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time og så ble det efter av-kjøling dråpevis innført en oppløsning av 23 g (0,1 mol) metyl-7-bromheptanoat, fremstilt som beskrevet i A (b) ovenfor, i 500 ml tørr toluen. Det ble foretatt oppvarmning under tilbakeløpskjøling i 24 timer ved hjelp av et oljebad ved 120°C. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen hellet inn i 100 ml isvann, det ble foretatt dekantering og den resulterende organiske fase ble vasket med vann og så med en vandig oppløsning av natriumklorid. Det ble foretatt tørking, og oppløsningsmidlene ble eliminert.
På denne måte oppnådde man 32 g DL-co-karbometoksy-l-heksyl-2'-tetrahydropyranyl-5-oksymetyl-2-pyrrolidinon i form av en gul olje som var tilstrekkelig ren til at den efterpå kunne anvendes som sådan.
I.R. spektrum (film): fravær av OH bånd
CO (ester) ved 1740 cm<-1> (F)
CO (amid) ved 1690 cm"<1> (F)
e) DL- cj- karbometoksy- l- heksyl- 5- hydroksymetyl- 2- pyrrolidinon
I en 2 50 ml's trehalset, kuleformet kolbe forsynt med en
mekanisk rører ble det hellet 130 ml metanol og så 32 g DL-co-karbometoksy- 1-heksy1-21-tetrahydropyranyl-5-oksymetyl-2-pyrrolidinon, fremstilt som tidligere beskrevet. Den resulterende oppløsning ble avkjølt med et isbad og så ble det tilsatt 50 ml av en oppløsning av N saltsyre. Omsetningen fikk foregå i 2 1/2 time ved omgivelses-temperatur, metanolen ble eliminert og det ble tilsatt 100 ml
metylenklorid. Den resulterende blanding ble dekantert og den organiske fase ble vasket, først med en 10%'s vandig oppløsning av kaliumkarbonat og så med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid. Det ble foretatt tørking og oppløsningsmidlene ble eliminert, og det ble oppnådd en olje som ble satt i et kjøleskap for å krystallisere.
På denne måte ble det oppsamlet 11,6 g DL-co-karbometoksy-1-heksyl-5-hydroksymetyl-2-pyrrolidon i form av et nesten hvitt pulver, og dette betyr et utbytte på 48%.
Renheten av det produkt som oppnås på denne måte er vanligvis tilfredsstillende. Men om ønskes kan produktet renses ved kromatografering på en silikagel-kolonne, ved suksessivt å anvende følgende elueringsmidler: metylenklorid, en 2/1 blanding av metylenklorid/aceton, en 1/1 blanding av metylenklorid/aceton og en 1/2 blanding av metylenklorid/aceton.
Tynn-film-kromatografi av det således erholdte produkt frembragte tre flekker med respektive Rf-verdier på 0,4, 0,4 5 og 0,50, ved anvendelse av en 79/14/7 blanding av benzen/metanol/eddiksyre.
I.R. spektrum (CC14, 5%): OH ved 3350 cm"1
CO (ester) ved 1740 cm"1 (F)
CO-N ved 1670 cm"<1> (F)
f) DL- co- karbometoksy- l- heksyl- 5- karboksaldehyd- 2- pyrrolidinon
I en 250 ml's trehalset, kuleformet kolbe forsynt med en
mekanisk rører, en kalsiumklorid-felle og et nitrogen-inntak ble det innført 60 ml vannfritt dimetylsulfoksyd og 120 ml tørr benzen. Det ble så tilsatt 5,15 g (0,02 mol) DL-co-karbometoksy-1-rheksyl-hydroksymetyl-2-pyrrolidinon, fremstilt som tidligere beskrevet, og 12,4 g (0,06 mol) dicykloheksylkarbodiimid. Den resulterende blanding ble avkjølt til 0°C med et isbad og salt, og så ble det tilsatt 1,06 ml (0,02 mol) dikloreddiksyre. Det ble raskt dannet en hvit utfelning av dicykloheksylurinstoff. Reaksjonsmediet fikk så komme tilbake til omgivelsens temperatur hvorved det ble holdt under omrøring i 6 1/2 time. Ved dette trinn kunne det således dannede aldehyd isoleres ved hvilken som helst av de følgende to^ forskjellige metoder: (1) 4,4 g oksalsyre ble tilsatt og omsetningen fikk foregå i ca. 30 minutter ved 0°C, hvorefter den således dannede substans ble filtrert og utfelningen ble vasket med benzen og så fortynnet til 300 ml med kloroform. Den resulterende
oppløsning ble nøytralisert med for eksempel pyridin,
og reaksjonsmediet ble behandlet med vann og så med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid. Det ble foretatt tørking, oppløsningsmidlene ble eliminert under vakuum, og til sist erholdt man 3 g DL-co-karbometoksy-l-heksyl-5-karboksaldehyd-2-pyrrolidinon, i form av en olje som kan anvendes som sådan eller renses ved kromatografering på en silikagel-kolonne,
(2) 5 g is ble tilsatt og omsetningen fikk foregå i 15 min., hvorefter den erholdte substans ble filtrert, den resulterende utfelning ble vasket med litt benzen og oppløsningsmidlene ble fjernet under vakuum. Den gjenværende olje som ble erholdt, ble tatt opp i noen få milliliter eter og den resulterende oppløsning ble anbragt i et kjøleskap. Oppløsningen ble så filtrert, vasket med eter, eteren ble eliminert og det således erholdte residuum ble tatt opp i 150ml kloroform. Den således dannede organiske fase ble vasket med vann og så med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, fulgt av tørking. Oppløsningsmidlene ble fjernet og man erholdte således 12 g av en olje inneholdende ca. 3 g dimetylsulfoksyd, 4 g dicykloheksyl-karbodiimid og 5 g av det fordrede aldehyd. Denne olje kan anvendes som sådan eller renses ved kromatografering på en silikagel-kolonne, ved anvendelse av følgende elueringsmidler: metylenklorid, en 3/1 blanding av metylenklorid/aceton
og en 1/1 blanding av metylenklorid/aceton.
I.R. spektrum (CHC13): CO (keton) ved 1670 cm"1 (F)
CO (ester) ved 1730 cm"<1> (F)
N.M.R. spektrum (CDCl^): aldehyd-spiss ved 9,7 ppm
ester-spiss ved 3,7 ppm.
g) DL- co- karbometoksy- l- heksyl- 5- ( 3 ' - okso- 1' - okten- ( E) - yl) - 2- pyrrolidinon
I en 500 ml<1>s trehalset, kuleformet kolbe forsynt med en vann-kondensator, en dråpetrakt og et nitrogen-inntak ble det hellet 120 ml vannfri dioksan, og det ble så tilsatt 5 g (ca. 0,02 mol) DL-co-karbometoksy-l-heksyl-5-karboksaldehyd-2-pyrrolidinon, fremstilt som beskrevet tidligere. Det ble så dråpevis innført en oppløsning av 11 g (ca. 0,03 mol) 1-trifenylfosforanyliden-2-heptanon, fremstilt som beskrevet i B (c) ovenfor, oppløst i 240 ml tørr benzen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 8 1/2 time ved hjelp av et oljebad ved 90°C, og efter avkjøling ble så oppløsningsmidlene fjernet under vakuum. Den erholdte gjenværende olje ble tatt opp i noen få milliliter eter og den resulterende oppløsning ble anbragt i et kjøleskap i flere dager. Utfeiningen av trifenylfosfinoksyd ble så filtrert, suge-filtrert og vasket med eter. Den resulterende oppløsning ble oppsamlet og eteren ble eliminert. Således ble det oppnådd 18,5 g av en olje som ble renset ved kromatografering på en silikagel-kolonne (700 g silisiumdioksyd) ved suksessivt å anvende fraksjoner på 800 ml av de følgende elueringsmidler: en fraksjon metylenklorid, tre fraksjoner metylenklorid/5% etylacetat, fem fraksjoner metylenklorid/10% etylacetat og atten fraksjoner metylenklorid/20% etylacetat. På denne måte erholdt man 5,5 g DL-co-karbometoksy-l-heksyl-5-(3'okso-1'-okten-(E)-yl)-pyrrolidinon i form av en brun olje, og dette betyr et utbytte på ca. 79%.
XR. spektrum (CHC13 10%): CO (ester) ved 1730 cm"<1> (F)
CO (keton) ved 1675 cm"<1> (F)
N.M.R. spektrum (CDC13) 6: 3,6 ppm (S) (C00CH3)
6 ppm til 7,3 ppm (M) 2P (HC=CH)
(h) DL- co- karbometoksy- l- heksyl- 5- ( 3 ' - hydroksy- 1' - okten- ( E) -
yl)- 2- pyrrolidinon
I en 1-liters trehalset, kuleformet kolbe forsynt med en mekanisk rører og en kalsiumklorid-felle ble det innført 400 ml tørr dimetoksyetan og det ble så tilsatt 5 g (0,014 mol) DL-co-karbometoksy-l-heksyl-5- (3'-okso-1'-okten-(E)-yl)-2-pyrrolidinon, fremstilt som tidligere beskrevet. Oppløsningen ble avkjølt til 0°C ved hjelp av en kryostat og i små porsjoner ble det tilsatt 1,09 g (0,028 mol) natriumborhydrid. Omsetningen fikk så foregå i 45 min. ved 0°C og det ble så forsiktig tilsatt 50 ml vann, fulgt av 100 ml av en 2%'s vandig oppløsning av vinsyre (endelig pH-verdi i opp-løsningen var ca. 4). Det resulterende reaksjonsmedium ble ekstrahert flere ganger med metylenklorid, de organiske faser ble forenet og vasket med vann og så med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid. Den organiske fraksjon ble tørket og oppløsnings-midlene ble fjernet. Det ble således oppnådd 5 g av en olje som ble renset ved kromatografering på en silikagel-kolonne (320 g silisiumdioksyd), ved anvendelse av suksessive fraksjoner på 320 ml av følgende elueringsmidler: åtte fraksjoner med metylenklorid/20% etylacetat og ti fraksjoner med metylenklorid/50% etylacetat.
På denne måte ble det oppnådd 2,7 g DL-co-karbometoksy-l-heksyl-5-(3<1->hydroksy-1<1->okten-(E)-yl)-2-pyrrolidinon i form av.en farveløs olje, og dette betyr et utbytte på ca. 54%.
Denne forbindelse fremviser bare en enkelt spiss (nefroid) ved tynn-film-kromatografi på silikagel, ved som elueringsmiddel å anvende en 1/1 blanding av kloroform/etylacetat.
Rf-verdi på ca. 0,35.
I.R. spektrum (CHC1-): bred OH ved 3430 cm-1 (m) og
ved 3600 cm (f)
C00- ved 1730 cm"<1> (F)
-CO-N ved 1670 cm"<1> (F)
N.M.R. spektrum (CDC13): 6 = 0,9 ppm (T) 3P (CH3-CH2-CH2)
2,3 ppm (S) 1P (OH utbyttbar med tri-fluoreddiksyre)
3,6 ppm (S) 3P (C00CH3)
Eksempel 2
Fremstilling av DL- co- karboksy- l- heksyl- 5- ( 3 '- hydroksy- 1'- okten-( E)- yl)- 2- pyrrolidinon eller DL- 8- aza- ll- deoksy- PGE.^
I en 250 ml's trehalset, kuleformet kolbe forsynt med en mekanisk rører ble det hellet 100 ml metanol og så 2,6 g DL-co-karbometoksy-l-heksyl-5- (3'-hydroksy-1'-okten-(E)-yl)-2-pyrrolidinon, fremstilt som tidligere beskrevet. Den resulterende oppløsning ble avkjølt til 0°C ved hjelp av et isbad, og så ble det sakte innført 40 ml av en 0,5N natriumhydroksydoppløsning. Det ble gitt anledning til at omsetningen kunne foregå i 2 1/2 time ved omgivelsenes temperatur, derefter ble 20 ml vann tilsatt og den resulterende vandige oppløsning ble vasket med en 25%'s vandig oppløsning av saltsyre til en pH-verdi på 2, hvorefter det foregikk ekstrahering flere ganger med etylacetat. De erholdte organiske faser ble forenet og så vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, og derefter ble de tørket og oppløsningsmidlene ble eliminert.
På denne måte erholdte man 2,1 g av den ønskede DL-co-karboksy-l-heksyl-5- (31-hydroksy-1'-okten-(E)-yl)-2-pyrrolidinon eller DL-8-aza-ll-deoksy-PGE^, i form av en delvis krystallisert hygroskopisk gel, og dette betyr et utbytte på ca. 85%.
Ved tynn-film-kromatografering med silikagel og ved som elueringsmiddel å anvende en 90/25/4 blanding av benzen/dioksan/eddik-syre, fremkom en hovedflekk med Rf = 0,33 og to sekundære flekker med
Rf-verdier på henholdsvis 0,39 og 1.
I.R. spektrum (CHC13): CO (syre ved 1710 cm"1 (F)
CO-N ved 1665 cm"1 (F)
N.M.R. spektrum (DMS0d6): forenelig spektrum. ■ ...
Eksempel 3
Fremstilling av DL- co- karboetoksy- l- heksyl- 5-( 31- hydroksy- 1'- okten-( E)- yl)- 2- pyrrolidinon
A - Fremstilling av etyl- 7- bromheptanoat
(a) Etyl-( 5- acetoksy- pentyl)- malonat
En suspensjon av 4,8 g (0,2 mol) natriumhydrid i 150 ml vannfri benzen ble avkjølt i et isbad. Under omrøring ble det dråpevis tilsatt 32,03 g (0,2 mol) etyl-malonat i 150 ml dimetyl-formamid. Efter dette ble det opprettholdt røring ved romtemperatur i 12 timer og det ble tilsatt 0,4 g kaliumjodid og 32,9 g 5-acetoksy-pentylklorid (fremstilt i samsvar med metoden beskrevet i J. Am. Chem. Sog., 1947, 63, 2581). Blandingen ble oppvarmet ved 125°c i 24 timer og ble så konsentrert under vakuum. Det således dannede residuum ble tatt opp i 100 ml med 5%'s svovelsyre. Til denne oppløsning ble det satt 1 g ammoniumklorid og 500 ml eter. Efter filtrering ble utfelningen vasket med eter og filtratet ble vasket med vann som var mettet med natriumklorid. Den vandige fase ble igjen ekstrahert med 100 ml metylenklorid. De organiske fraksjoner ble tørket over natriumsulfat og konsentrert for å tilveiebringe 35 g med etyl-(5-acetoksy-pentyl)-malonat i form av en olje. Utbytte: ca. 60%.
(b) Etyl- 7- bromheptanoat
En blanding av 57,6 g (0,2 mol) etyl-(5-acetoksy-pentyl)-malonat, fremstilt som tidligere beskrevet, og 100 ml 48%'s vandig oppløsning av hydrobromsyre ble tilbakeløpsbehandlet i 20 timer og så konsentrert ved destillasjon til en indre temperatur på 120°C.
Det avkjølte residuum ble tatt opp i eter. Den eteriske oppløsning ble vasket med vann som var mettet med natriumklorid, og ble tørket. Eteren ble eliminert for å tilveiebringe 38 g av en mørk, viskøs væske (utbytte ca. 93%) som utgjordes av urenset 7-bromheptansyre. Til dette urensede produkt ble det så satt 31 ml absolutt etanol, 72 ml vannfri benzen og 3 dråper konsentrert svovelsyre. Reaksjonsmediet ble tilbakeløpskjølt med et Dean-Stark-system i 24 timer og så ble det tilsatt 100 ml benzen. Blandingen ble vasket med en 10%'s oppløsning av natriumbikarbonat og så med vann inntil den var nøytral.
Oppløsningen ble tørket, konsentrert og det oljeaktige residuum
ble destillert.
På denne måte erholdte man 35 g etyl-7-bromheptanoat, som
var homogent ved tynnskikt-kromatografi.
K.p.: 98°C (under 1 mm Hg).
Utbytte: ca. 8 2%.
N.M.R. spektrum (CDC13): 6 = 1,25 ppm (T) (CH3)
4,15 ppm (Q) (CH2OCH)
2.3 ppm (T) (CH2-CO-0)
3.4 ppm (T) (CH2-Br)
B - Fremstilling av 1- trifenylfosforanyliden- 2- heptanon
(a) Etyl- 3- okso- kaprylat
Til 48 g (2 mol) natriumhydrid ble det satt 250 ml tørr eter og 236 g (2 mol) etyl-karbonat. Under tilbakeløpskjøling ble det dråpe for dråpe i løpet av 7 timer tilsatt 114 g (1 mol) 2-heptanon i 250 ml eter. Det ble oppvarmet i 12 timer, og reaksjonsmediet ble avkjølt i et isbad.. Derefter ble det dråpe for dråpe tilsatt 125 ml iseddik, mens det ble opprettholdt en lett tilbakeløpskjøling, og derefter ble det innført vann for fullstendig å oppløse utfeiningen. Den organiske fase ble dekantert ut, vasket med en oppløsning av natriumbikarbonat og så med vann inntil den var nøytral. Den eteriske oppløsning ble tørket, konsentrert og destillert.
På denne måte erholdte man 145,5 g etyl-3-okso-kaprylat, som koker ved 122-124°C under 20 mm Hg.
Utbytte: ca. 78%.
22°
n£ = 1,4320.
N.M.R. spektrum: 6 = 3,4 ppm (-C0-CH2-C0-)
(b) 1- klor- 2- heptanon
Til 93 g (0,5 mol) etyl-3-okso-kaprylat, fremstilt som tidligere beskrevet, avkjølt i et isbad, ble det dråpevis tilsatt 200 ml natriumhydroksyd. Blandingen ble rørt ved romtemperatur inntil oljen som fløt ovenpå var forsvunnet (ca. 7 timer). Opp-løsningen ble ekstrahert med eter og den vandige fase ble surgjort med 10%'s saltsyre, hvilket tilveiebragte en hvit utfeining. Denne utfelning ble suge-filtrert, vasket to ganger med kaldt vann og omkrystallisert fra petroleter, for å gi 70 g (utbytte: 86%) med 3-okso-kaprylsyre (sm.p. 73-74°C) i form av hvite flak. Til en opp-løsning av 90 g (0,57 mol) av denne syre i 360 ml metylenklorid ble det dråpevis ved 25°C satt 82,3 g tionylklorid oppløst i 45 ml metylenklorid. Blandingen ble rørt i 7 timer og ble så hensatt ved romtemperatur i 65 timer. Oppløsningsmidlet ble eliminert og residuet ble destillert.
På denne måte erholdte man 81 g 1-klor-2-heptanon i form av en lysegul olje som var homogen ved tynnskiktkromatografi.
K.p.: 86-87°C (under 20 mm Hg).
25°
n" = 1,4400
N.M.R. spektrum: (CDC13): 6 = 4,1 ppm (C1CH2-C0-)
2,5 ppm (-C0-CH2-)
(c) 2- okso- hepty1- trifenylfosfoniumklorid
Denne forbindelse ble fremstilt ved å følge samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1 B (b).
(d) 1- trifenylfosforanyliden- 2- heptanon
Denne forbindelse ble fremstilt ved å følge samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1 B (c).
C - Fremstilling av DL- co- karboetoksy- l- heksyl- 5-( 3 '- hydroksy- 1'-okten-( E)- yl)- 2- pyrrolidinon
(a) DL-( j- karboetoksy- l- heksyl- 2 ' - tetrahydropyranyl- 5- oksymetyl- 2- pyrrolidinon
En blanding av 19,9 g (0,1 mol) DL-2<1->tetrahydropyranyl-5-oksymetyl-2-pyrrolidinon, fremstilt som beskrevet i eksempel 1 C (c), 3,9 g (0,1 mol) natriumamid og 400 ml tørr toluen ble oppvarmet i 1 time. Efter avkjøling ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 23,7 g (0,1 mol) etyl-7-bromheptanoat, fremstilt som tidligere beskrevet, i 50 ml tørr toluen. Reaksjonsmediet ble tilbakeløpskjølt i 24 timer og ble så hellet inn i 500 ml isvann.- Den organiske fase ble vasket med vann som var mettet med natriumbikarbonat, og så med rent vann inntil den var nøytral. Efter tørking ble oppløsnings-midlene eliminert.
På denne måte erholdte man 32 g DL-co-karboet'oksy-1-heksyl-2<1->tetrahydropyranyl-5-oksymetyl-2-pyrrolidinon i form av en olje som var nesten ren.
Utbytte: 90%.
Ytterligere rensing ble utført ved kromatografering på en silikagel-kolonne. Det ble utført en første eluering med heksan for å eliminere det etyl-7-bromheptanoat som ikke var omsatt,, og en andre eluering med benzen som elueringsmiddel, og dette tilveiebragte det ønskede produkt med en svært høy renhetsgrad.
Rf = 0,55 (tynnskiktkromatografi med aceton/metylenklorid 20/80 som
oppløsningsmiddel)
I.R. spektrum (film): CO (ester) ved 1735 cm<-1>
CO (amid) ved 1690 cm"<1>
C-O-C ved 1030 cm"<1>
N.M.R. spektrum (CDC13): 6 = 1,25 ppm (CH3~CH2-0)
4,1 ppm (-CH2-0)
4,6 ppm (0-CH-O)
(b) DL- co- karboetoksy- l- heksyl- 5- hydroksymetyl- 2- pyrrolidinon En oppløsning av 17,75 g (0,05 mol) DL-co-karboetoksy-1-heksyl-2'-tetrahydropyranyl-5-oksymetyl-2-pyrrolidinon, fremstilt som tidligere beskrevet, 100 ml etanol og 50 ml IN saltsyre ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Etanolen ble eliminert under vakuum. Residuet ble vasket med vann som var mettet med natriumbikarbonat, og så med 200 ml rent vann. Efter tørking ble oppløsningsmidlene eliminert, og dette tilveiebragte 10 g av en olje. Denne olje ble renset ved kromatografering på en silikagelkolonne og forurensningene ble eliminert med kloroform som elueringsmiddel. Elueringen ble utført med en blanding bestående av 20/80 aceton/metylenklorid som oppløsningsmiddel.
På denne måte erholdte man 9,2 g DL-u-karboetoksy-l-heksyl-5-hydroksymetyl-2-pyrrolidinon i form av en olje som var homogen ved tynnskiktkromatografi.
Utbytte: 67%
Rf = 0,8 (tynnskiktkromatografi med benzen/metanol/eddiksyre
79/14/7 som oppløsningsmiddel).
I.R. spektrum (film): OH ved 3380 cm
CO (ester) ved 1730 cm"<1>
CO (amid ved 1650 cm"<1>
N.M.R. spektrum (CDC13): 6 = 1,25 (CH_3-C<H>2)
4,1 (CH20)
4,3 (OH)
(c) DL- cj- karboetoksy- l- heksyl- 5- karboksaldehyd- 2- pyrrolidinon
En blanding av 5,42 g (0,02 mol) DL-co-karboetoksy-l-heksyl-5-hydroksymetyl-2-pyrrolidinon, fremstilt som tidligere beskrevet, 12,4 g dicykloheksylkarbodiimid, 120 ml vannfri benzen og 60 ml vannfritt dimetylsulfoksyd ble avkjølt til 0°C. Til denne blanding ble det dråpevis tilsatt 1,06 mol dikloreddiksyre. Efter dette ble reaksjonsmediet rørt ved romtemperatur i 7 timer og i små fraksjoner ble det ved 0°C tilsatt 4,4 g oksalsyre. Blandingen fikk anledning til å omsettes i 30 minutter ved samme temperatur og den ble så filtrert. Utfeiningen ble vasket med toluen og filtratet ble tatt opp med 300 ml kloroform. Kloroform-oppløsningen ble vasket med vann som var mettet med natriumbikarbonat, og så med destillert vann inntil den var nøytral. Efter tørking ble oppløsningsmidlene eliminert under vakuum. Den således erholdte olje ble tatt opp i 50 ml eter. Efter filtrering ble filtratet kromatografert på en silikagelkolonne. Det ble foretatt en første eluering med metylenklorid for å eliminere forurensninger (dicykloheksylkarbodiimid, dimetylsulfoksyd etc), og så med en blanding bestående av 20/80 aceton/metylenklorid.
På denne måte erholdte man 5 g DL-co-karboetoksy-l-heksyl-5-karboksaldehyd-2-pyrrolidinon i form av en brun olje som ved titrering viser en renhet på 94,1%.
Utbytte: 92%.
I.R. spektrum (CHC1,) : CO (ester) ved 1730 cm"<1>
CO (amid) ved 1670 cm
N.M.R. spektrum (CDCl3): 6 = 1,1 ppm (CH3)
4,1 ppm (CH20)
4,9 ppm (OH enol)
9,65 ppm (CHO)
(d) DL- co- karboetoksy- l- heksyl- 5- ( 3 '- okso- 1'- okten- ( E) - yl) -
2- pyrrolidinon
En blanding av 5,38 g (0,02 mol) DL-co-karboetoksy-1-heksyl-5-karboksaldehyd^2-pyrrolidinon, fremstilt som beskrevet ovenfor, 7,08 g (0,02 mol) 1-trifenylfosforanyliden-2-heptanon, fremstilt som tidligere beskrevet, 120 ml vannfri dioksan og 240 ml vannfri benzen ble tilbakeløpskjølt i 12 timer. Oppløsningsmidlene ble eliminert under vakuum og den gjenværende olje ble tatt opp i 20 ml eter. Efter filtrering tilveiebragte filtratet 7 g av en olje som krystalliserte delvis efter å ha vært hensatt ved romtemperatur. To kromatograferinger på silikagel-kolonne tilveiebragte en olje som fortsatt inneholdt aromatiske forurensninger. Disse forurensningene ble eliminert ved kromatografering på silikagel-plater ved anvendelse av en blanding av 20/80 aceton/ metylenklorid som elueringsmiddel (Rf = 0,8).
På denne måte erholdte man 6,5 g DL-«-karboetoksy-l-heksyl-5-(3'-okso-1'-okten-(E)-yl)-2-pyrrolidinon (99% renhet).
Utbytte: 89%.
I.R. spektrum (CHC13): CO (ester) ved 1725 cm"1
CO (amid og -CH=CH'-CO) ved 1675 cm"<1>
C = C ved 16 30 cm"<1>
N.M.R. spektrum (CDC13) : 6 = 0,9 ppm (CH-j)
1,2 5 ppm (CH3 ester)
1,4 ppm (C1;LN2)
4,2 ppm (CH2-0)
6.2 og 6,7 ppm (-CH=CH-C0)
(e) DL- cj- karboetoksy- l- heksyl- 5- ( 3 '- hydroksy- 1'- okten- ( E) -
yl)- 2- pyrrolidinon eller DL- 8- aza- ll- deoksy- PGE^- etylester En oppløsning av 3,65 g (0,01 mol) DL-to-karboetoksy-1-heksyl-5-(3'-okso-1'-okten-(E)-yl)-2-pyrrolidinon, fremstilt som beskrevet ovenfor, i 150 ml vannfri dimetoksyetan ble avkjølt til 0°C. Til denne oppløsning ble det i små fraksjoner satt 0,700 g natriumborhydrid, og den resulterende blanding ble hensatt for å omsettes ved 3°C i 2 timer. Efter dette ble det tilsatt 10 ml isvann fulgt av 20 ml av en 2%'s oppløsning av vinsyre. Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid og den organiske fase ble vasket flere ganger med rent vann for å eliminere sporene av dimetoksyetan, og så med vann som var mettet med natriumklorid. Efter tørking ble oppløsningsmidlene eliminert under vakuum og det ble tilbake et oljeaktig residuum som inneholdt det ønskede produkt med en renhet på 98,8%.
På denne måte erholdte man DL-a)-karboetoksy-l-heksyl-5-(3 *-hydroksy-1'-okten-(E)-yl)-2-pyrrolidinon.
Rf =0,33 (tynnskiktkromatografi med aceton/metylenklorid 20/80 som
oppløsningsmiddel).
I.R. spektrum (CHC1,): OH ved 3420 cm"<1>
-1
CO (ester) ved 1730 cm
CO (amid) ved 1670 cm"<1>
N.M.R. spektrum (CDC13) : 6 = 4,15 ppm (0-CH2)
5,65 ppm (H C = C <H>)
0,9 ppm (CH3)
2.3 ppm (OH)

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmako
    logisk aktive prostaglandinderivater med formelen
    hvor R betyr hydrogen, metyl eller etyl, karakterisert ved at a) et keton med den generelle formel
    hvor R^ betyr metyl eller etyl, reduseres med et egnet reduksjonsmiddel for å danne det tilsvarende prostaglandinderivat med formel i hvor R betyr metyl eller etyl, og eveatuelt om-dannes den dannede ester til den tilsvarende syre, eller b) en ester med den generelle formel
    hvor betyr en lineær eller forgrenet alkylgruppe inneholdende fra 1 til 7 karbonatomer, forsepes i et alkoholisk medium ved hjelp av alkali, og det resulterende alkalimetallsalt av forbindelsen med formel II hydrolyseres ved hjelp av en sterk syre for å danne det ønskede prostaglandinderivat med formel I hvor R betyr hydrogen.
NO760994A 1975-03-21 1976-03-19 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive prostaglandinderivater NO144147C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB12034/75A GB1529852A (en) 1975-03-21 1975-03-21 8-azaprostaglandins and process for the preparation thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO760994L NO760994L (no) 1976-09-22
NO144147B true NO144147B (no) 1981-03-23
NO144147C NO144147C (no) 1981-07-15

Family

ID=9997230

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO760994A NO144147C (no) 1975-03-21 1976-03-19 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive prostaglandinderivater

Country Status (26)

Country Link
JP (1) JPS607602B2 (no)
AR (1) AR213172A1 (no)
AT (1) AT348163B (no)
AU (1) AU501105B2 (no)
BE (1) BE839761A (no)
CA (1) CA1076587A (no)
CH (2) CH611881A5 (no)
DE (1) DE2612114A1 (no)
DK (1) DK140937B (no)
ES (2) ES446239A1 (no)
FI (1) FI61692C (no)
FR (1) FR2304340A1 (no)
GB (1) GB1529852A (no)
HU (1) HU173348B (no)
IE (1) IE42966B1 (no)
IT (1) IT1061011B (no)
MX (1) MX3301E (no)
NL (1) NL7602891A (no)
NO (1) NO144147C (no)
NZ (1) NZ180251A (no)
OA (1) OA05279A (no)
PT (1) PT64919B (no)
SE (1) SE418290B (no)
SU (1) SU614746A3 (no)
YU (1) YU73876A (no)
ZA (1) ZA761448B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4097489A (en) * 1977-06-17 1978-06-27 The Upjohn Company 9-Deoxy-9α,6-nitrilo or 6,9α-imino-PGF compounds
US5540618A (en) * 1994-10-28 1996-07-30 National University Of Singapore Passive attenuator for shelter protection against explosions
JP4547912B2 (ja) 2002-03-05 2010-09-22 小野薬品工業株式会社 ８−アザプロスタグランジン誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤

Also Published As

Publication number Publication date
NO760994L (no) 1976-09-22
OA05279A (fr) 1981-02-28
ES458389A1 (es) 1978-02-16
SU614746A3 (ru) 1978-07-05
FR2304340A1 (fr) 1976-10-15
AT348163B (de) 1979-02-12
FI61692C (fi) 1982-09-10
DE2612114A1 (de) 1976-10-07
JPS51138671A (en) 1976-11-30
CH611881A5 (en) 1979-06-29
NL7602891A (nl) 1976-09-23
NZ180251A (en) 1978-07-28
HU173348B (hu) 1979-04-28
IE42966B1 (en) 1980-11-19
AR213172A1 (es) 1978-12-29
IT1061011B (it) 1982-10-20
GB1529852A (en) 1978-10-25
SE7603400L (sv) 1976-09-22
ZA761448B (en) 1977-03-30
IE42966L (en) 1976-09-21
FI760744A7 (no) 1976-09-22
DK140937B (da) 1979-12-10
FI61692B (fi) 1982-05-31
NO144147C (no) 1981-07-15
AU501105B2 (en) 1979-06-14
AU1189976A (en) 1977-09-15
CH611604A5 (en) 1979-06-15
JPS607602B2 (ja) 1985-02-26
ATA195676A (de) 1978-06-15
YU73876A (en) 1982-10-31
DK88276A (no) 1976-09-22
PT64919B (en) 1977-08-24
SE418290B (sv) 1981-05-18
DK140937C (no) 1980-05-19
MX3301E (es) 1980-09-03
CA1076587A (en) 1980-04-29
PT64919A (en) 1976-04-01
BE839761A (fr) 1976-09-20
ES446239A1 (es) 1977-07-01
FR2304340B1 (no) 1979-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100856353B1 (ko) 신규한 인터루킨-1 및 종양사멸인자-α의 조절인자들,상기 조절인자들의 합성 및 상기 조절인자들의 사용 방법
EP0011928B1 (en) 3,5-dihydroxypentanoic ester derivatives having antihyperlipaemic activity, their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4115401A (en) Prostaglandin derivatives and process for preparing the same
DE2858726C2 (de) Arzneimittel zur senkung des serumcholesterinspiegels
JPS63280092A (ja) β―Ｄ―フェニルチオキシロシドを含むオシド誘導体
NO149999B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme n-(4-acyloksyfenyl)-all-trans-retinamider
US4113873A (en) 8-azaprostanoic acid derivatives
US4436934A (en) Bicyclic prostaglandin analogs and method of synthesis
US4077979A (en) 9-Thiaprostaglandins
KR0129526B1 (ko) (rs)-2-(2,3-디히드로-5-히드록시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산 및 2-(2,3-디히드로-5-아실옥시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산 및 이들의 에스테르, 점액 조절제 및 안티히스케믹 약제로서 이들의 용도, 그리고 이들의 제조방법
NO144147B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive prostaglandinderivater
US4351949A (en) Bicyclic prostaglandin analogs and method of synthesis
US4315862A (en) Process for preparing cannabichromene
US5196567A (en) Biphenylylpropionic acid derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
US4256757A (en) 1-Substituted imidazoles for inhibition of thromboxane synthetase
US4473583A (en) Compositions containing certain derivatives of 4-phenyl-4-oxobuten-2-oic acid and methods of treatment using them
SU1072801A3 (ru) Способ получени производных простациклина или их эпимеров
US3641146A (en) Halocolchicine derivatives
JPS62209070A (ja) ネオリグナン誘導体
NO174887B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aryl- alkyl-pyrrol-2-carboxylsyreforbindelser
US4355170A (en) 1-Substituted imidazole derivatives
SU899573A1 (ru) Способ получени рацемического 3-метилового эфира 18,D-бисгомоэстрадиола
OGAWA et al. Studies on Hypolipidemic Agents. V. Synthesis and Esterase-Inhibitory Activity of 2-(1, 4-and 4, 4-Dialkylcyclohexyl)-2-oxoethyl Arenesuffonates
Matsui et al. The Synthesis of 4-Chloro-3-benzoyl-2-azetinone Derivatives and Their Conversion into N-Benzoyl-2, 4-azetidinedione Derivatives
AT354659B (de) Verfahren zur herstellung von neuen prostaglandinderivaten