NO144147B - ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF PHARMACOLOGICALLY ACTIVE PROSTAGLAND INGREDIENTS - Google Patents

ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF PHARMACOLOGICALLY ACTIVE PROSTAGLAND INGREDIENTS Download PDF

Info

Publication number
NO144147B
NO144147B NO760994A NO760994A NO144147B NO 144147 B NO144147 B NO 144147B NO 760994 A NO760994 A NO 760994A NO 760994 A NO760994 A NO 760994A NO 144147 B NO144147 B NO 144147B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
pyrrolidinone
pge
ethyl
ppm
Prior art date
Application number
NO760994A
Other languages
Norwegian (no)
Other versions
NO144147C (en
NO760994L (en
Inventor
Alain Jean
Charles Pigerol
Pierre Eymard
Jacques Simiand
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of NO760994L publication Critical patent/NO760994L/no
Publication of NO144147B publication Critical patent/NO144147B/en
Publication of NO144147C publication Critical patent/NO144147C/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/16—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/185—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
    • C07F1/005—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table without C-Metal linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5407—Acyclic saturated phosphonium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Denne oppfinnelse er knyttet til prostaglandiner og den vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser som i struktur er beslektet med prostaglandin som har struktur-formelen: This invention is related to prostaglandins and it relates to analog methods for the production of new compounds which are structurally related to prostaglandins having the structural formula:

Prostaglandin blir vanligvis forkortet til "PGE^"• Prostaglandin is usually abbreviated as "PGE^"•

I samsvar med vanlig praksis kan formelen til PGE^ også skrives på denne måte: In accordance with common practice, the formula for PGE^ can also be written in this way:

De forbindelser som foreliggende oppfinnelse vedrører, er de som tilsvarer den generelle formel The compounds to which the present invention relates are those corresponding to the general formula

hvor R betyr hydrogen, metyl eller etyl. where R means hydrogen, methyl or ethyl.

Forbindelsene med formel I har isomere sentrer og kan således fremstilles som optiske isomerer, stillings-isomerer eller blandinger av disse isomerer. Blandinger av disse isomerer kan om ønskes spaltes ved passende trinn etter metoder som er kjente for fagfolk i industrien, for å oppnå de respektive individuelle isomerer. The compounds of formula I have isomeric centers and can thus be prepared as optical isomers, positional isomers or mixtures of these isomers. Mixtures of these isomers may, if desired, be resolved at appropriate steps by methods known to those skilled in the art to obtain the respective individual isomers.

Det skal forstås at disse isomerer og også blandingene derav er innbefattet i omfanget av foreliggende oppfinnelse. It should be understood that these isomers and also their mixtures are included in the scope of the present invention.

Den forbindelse med formel I hvor R betyr hydrogen kan fremstilles ved forsåpning i et alkoholisk medium, så som metanol, av et DL-u-karboalkyloksy-l-heksyl-5-(3'-hydroksy-1'-okten-(E)-yl)-2-pyrrolidinon med den generelle formel: The compound of formula I where R is hydrogen can be prepared by saponification in an alcoholic medium, such as methanol, of a DL-u-carboalkyloxy-1-hexyl-5-(3'-hydroxy-1'-octene-(E) -yl)-2-pyrrolidinone of the general formula:

hvor R^ betyr en lineær eller forgrenet alkylgruppe inneholdende fra 1 til 7 karbonatomer, idet forsåpningen blir utført ved hjelp av alkali, for eksempel natriumhydroksyd, og det resulterende alkalimetallsalt av forbindelsen med formel II hydrolyseres ved hjelp av en sterk syre, for eksempel saltsyre, for å danne den ønskede forbindelse med formel I. where R^ denotes a linear or branched alkyl group containing from 1 to 7 carbon atoms, the saponification being carried out by means of alkali, for example sodium hydroxide, and the resulting alkali metal salt of the compound of formula II being hydrolysed by means of a strong acid, for example hydrochloric acid, to form the desired compound of formula I.

De andre forbindelser med formel I, nemlig slike hvor R betyr metyl eller etyl, kan fremstilles ved å redusere DL-u-karbometoksy- eller karboetoksy-l-heksyl-5-(3<1->okso-1'-okten-(E)-yl)-2-pyrrolidinon med formel: The other compounds of formula I, namely those where R is methyl or ethyl, can be prepared by reducing DL-u-carbomethoxy- or carboethoxy-1-hexyl-5-(3<1->oxo-1'-octene-( E)-yl)-2-pyrrolidinone with formula:

hvor R- betyr metyl eller etyl, med et passende reduksjonsmiddel, for eksempel natriumborhydrid, i et inert medium, for eksempel where R- means methyl or ethyl, with a suitable reducing agent, for example sodium borohydride, in an inert medium, for example

•dimetoksyetan. •dimethoxyethane.

Den angjeldende reduksjon kan utføres ved en temperatur mellom 0 og +5°C, fortrinnsvis ved 0°C. The relevant reduction can be carried out at a temperature between 0 and +5°C, preferably at 0°C.

Forbindelsene med formel III kan fremstilles på en måte hvorved det opprinnelige utgangsmateriale er en kjent og lett tilgjengelig forbindelse, nemlig DL-pyroglutaminsyre med formelen The compounds of formula III can be prepared in a way whereby the original starting material is a known and readily available compound, namely DL-pyroglutamic acid of the formula

Forestring av forbindelsen med formel IV med etanol i nærvær av en syre, for eksempel p-toluensulfonsyre, tilveiebringer etyl-DL-pyroglutamat med formelen: som efter reduksjon ved hjelp av natriumborhydrid i et oppløsnings-middel, for eksempel metanol, tilveiebringer DL-5-hydroksymetyl-2-pyrrolidinon med formelen: Esterification of the compound of formula IV with ethanol in the presence of an acid, for example p-toluenesulfonic acid, provides ethyl DL-pyroglutamate of the formula: which after reduction with sodium borohydride in a solvent, for example methanol, provides DL-5 -hydroxymethyl-2-pyrrolidinone with the formula:

Forbindelsene med formlene V og VI er kjente produkter som har blitt omtalt i J. Am. Chem. Soc, 70, 3121-3125 (1948). The compounds of formulas V and VI are known products which have been discussed in J. Am. Chem. Soc, 70, 3121-3125 (1948).

Alkohol-funksjonen til forbindelsen med formel VI blir så blokkert med 2,3-dihydropyran i et inert medium, for eksempel metylenklorid, og i nærvær av en syre, for eksempel p-toluensulfonsyre, og som et resultat av dette erholdes DL-2<1->tetrahydropyranyl-5-oksymetyl-2-pyrrolidinon med formelen The alcohol function of the compound of formula VI is then blocked with 2,3-dihydropyran in an inert medium, for example methylene chloride, and in the presence of an acid, for example p-toluenesulfonic acid, and as a result DL-2< 1->tetrahydropyranyl-5-oxymethyl-2-pyrrolidinone with the formula

som så kan behandles med metyl- eller etyl-7-bromheptanoat med formelen hvor 1*2 har samme betydninger som i formel III, i ett oppløsnings-middel, fortrinnsvis toluen, og i nærvær av natriumamid, for å oppnå en forbindelse med den generelle formel: hvor R 2 har de samme betydninger som i formel III. DL-co-karbometoksy- eller karboetoksy-l-heksyl-2'-tetrahydropyranyl-5-oksymetyl-2-pyrrolidinon med formel IX blir så hydrolysert i surt medium, for eksempel saltsyre, og i nærvær av et oppløsnings-middel, for eksempel metanol, for å regenerere alkohol-funksjonen og således erholde den tilsvarende DL-co-karbometoksy- eller karboetoksy-l-heksyl-5-hydroksymetyl-2-pyrrolidinon med formelen: hvor R2 har de samme betydninger som i formel III, og den primære alkoholfunksjon blir så oksydert til en aldehyd-funksjon i et inert medium, for eksempel benzen, under kombinert virkning av dimetylsulfoksyd, dicykloheksylkarbodiimid og dikloreddiksyre for å oppnå DL-co-karbometoksy- eller karboetoksy-l-heksyl-5-karboksaldehyd-2-pyrrolidinon med formel: hvor R2 har de samme betydninger som i formel III. Aldehyd-funksjonen i forbindelsen med formel XI blir så utsatt for en Wittig-reaksjon med 1-trifenylfosforanyliden-2-heptanon med formelen: which can then be treated with methyl or ethyl 7-bromoheptanoate of the formula where 1*2 has the same meanings as in formula III, in a solvent, preferably toluene, and in the presence of sodium amide, to obtain a compound with the general formula: where R 2 has the same meanings as in formula III. DL-co-carbomethoxy- or carboethoxy-1-hexyl-2'-tetrahydropyranyl-5-oxymethyl-2-pyrrolidinone of formula IX is then hydrolyzed in an acidic medium, for example hydrochloric acid, and in the presence of a solvent, for example methanol, to regenerate the alcohol function and thus obtain the corresponding DL-co-carbomethoxy- or carboethoxy-1-hexyl-5-hydroxymethyl-2-pyrrolidinone with the formula: where R2 has the same meanings as in formula III, and the primary alcohol function is then oxidized to an aldehyde function in an inert medium, for example benzene, under the combined action of dimethylsulfoxide, dicyclohexylcarbodiimide and dichloroacetic acid to obtain DL-co-carbomethoxy- or carboethoxy-1-hexyl-5-carboxaldehyde-2-pyrrolidinone with formula: where R 2 has the same meanings as in formula III. The aldehyde function in the compound of formula XI is then subjected to a Wittig reaction with 1-triphenylphosphoranylidene-2-heptanone of the formula:

for å danne den tilsvarende DL-co-karbometoksy- eller karboetoksy-1-heksyl-5-(3'-okso-1<1->okten-(E)-yl)-2-pyrrolidinon med formel III. to form the corresponding DL-co-carbomethoxy- or carboethoxy-1-hexyl-5-(3'-oxo-1<1->octen-(E)-yl)-2-pyrrolidinone of formula III.

Metyl- eller etyl-7-bromheptanoatet med formel VIII kan erholdes fra suberinsyre, det vil si oktandisyre, ved først av alt å fremstille metyl- eller etyl-monoesteren av suberinsyre i samsvar med en fremgangsmåte som er beskrevet i Heiv. Chim. Acta., 12^, s.466, og så utsette denne forbindelse for innvirkning av sølvnitrat og således oppnå metyl- eller etylsølvsuberat, og tilsist bringe det således dannede sølvsalt til å omsettes med brom i et inert medium, f.eks. karbontetraklorid, ved anvendelse av fremgangsmåten omtalt i Org. Synth. Coll., vol. 3, side 578. The methyl or ethyl 7-bromoheptanoate of formula VIII can be obtained from suberic acid, i.e. octanoic acid, by first of all preparing the methyl or ethyl monoester of suberic acid in accordance with a method described in Heiv. Chim. Acta., 12^, p.466, and then expose this compound to the action of silver nitrate and thus obtain methyl or ethyl silver suberate, and finally bring the silver salt thus formed to react with bromine in an inert medium, e.g. carbon tetrachloride, using the method described in Org. Synth. Coll., vol. 3, page 578.

Den forbindelse med formel VIII hvor R2 betyr metyl er et kjent produkt, og den og dens fremstillingsmetode har blitt publisert i Chemische Berichte, 75B, sidene 291-297 (1942). Den forbindelse med formel VIII hvor R2 betyr etyl er også et kjent produkt, og den og dens fremstillingsmetode har blitt beskrevet i J. Chem. Soc, 1950, s. 174. Dette sistnevnte produkt kan også fremstilles ved den metode som er referert til ovenfor og publisert i Chemische Berichte, 75B, sidene 291-297 (1942). The compound of formula VIII wherein R 2 is methyl is a known product, and it and its method of preparation have been published in Chemische Berichte, 75B, pages 291-297 (1942). The compound of formula VIII where R 2 is ethyl is also a known product, and it and its preparation method have been described in J. Chem. Soc, 1950, p. 174. This latter product can also be prepared by the method referred to above and published in Chemische Berichte, 75B, pages 291-297 (1942).

Med hensyn til den fosforholdige forbindelse med formel XII, så kan denne erholdes ved først å fremstille di-n-pentylkadmium ved hjelp av n-pentylmagnesiumbromid og kadmiumklorid ved den metode som er beskrevet i Chem. Lett., 2, 197-200 (1973), og så bringe det således dannede kadmiumderivat til å omsettes med monokloracetylklorid. Det således erholdte l-klor-2-heptanon blir så behandlet med trifenylfosfin for å danne trifenyl-2-okso-heptylfosfonium-klorid med formelen: With regard to the phosphorus-containing compound of formula XII, this can be obtained by first preparing di-n-pentylcadmium using n-pentylmagnesium bromide and cadmium chloride by the method described in Chem. Lett., 2, 197-200 (1973), and then react the cadmium derivative thus formed with monochloroacetyl chloride. The 1-chloro-2-heptanone thus obtained is then treated with triphenylphosphine to form triphenyl-2-oxo-heptylphosphonium chloride of the formula:

og denne sistnevnte forbindelse blir så utsatt for behandling med kaliumkarbonat i et vandig medium, og man erholder således den ønskede forbindelse med formel XII. Forbindelsen med formel XIII and this latter compound is then subjected to treatment with potassium carbonate in an aqueous medium, and the desired compound of formula XII is thus obtained. The compound of formula XIII

er et kjent produkt som har blitt omtalt i Tetrahedron Letters, is a well-known product that has been featured in Tetrahedron Letters,

773-774 (1972). 773-774 (1972).

Ved en alternativ fremgangsmåte kan forbindelsen med In an alternative method, the connection with

formel XII fremstilles i samsvar med den metode som er beskrevet i J. Org. Chem., vol. 37, nr. 11, 1972. formula XII is prepared in accordance with the method described in J. Org. Chem., vol. 37, No. 11, 1972.

Blant slike utgangsforbindelser med formel II hvor R^ betyr Among such starting compounds of formula II where R 1 means

•metyl eller etyl, er også forbindelser som er innbefattet i omfanget av formel I, for hvilke det ovenfor er beskrevet en fremstillings- ' fremgangsmåte. Alle de andre estere med formel II kan fremstilles • methyl or ethyl, are also compounds that are included in the scope of formula I, for which a preparation method is described above. All the other esters of formula II can be prepared

i samsvar med den foran angitte metode for fremstilling av metyl- in accordance with the above-mentioned method for the production of methyl-

og etyl-estrene av både formel I og formel II. and the ethyl esters of both formula I and formula II.

Man har funnet at forbindelsene i henhold<*>til oppfinnelsen It has been found that the compounds according to the invention

har verdifulle farmakologiske egenskaper. De fleste av disse egenskaper er slike egenskaper som generelt fremvises av de naturlige have valuable pharmacological properties. Most of these qualities are such qualities as are generally exhibited by the natural

prostaglandiner og spesielt av prostaglandin E^, også kjent som PGE^. Tester som er utført med forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, har vist at de, i avhengighet av den dose som administreres, spesielt utøver en sammentrekkende virkning på de glatte intestinale og uterine muskler, en vasodilatorisk effekt og også prostaglandins and especially of prostaglandin E^, also known as PGE^. Tests carried out with the compounds according to the invention have shown that, depending on the dose administered, they particularly exert a contractile effect on the smooth intestinal and uterine muscles, a vasodilatory effect and also

en inhiberende virkning på mavesekresjonen. Videre, og dette vil bli beskrevet mer detaljert senere, har man funnet at forbindelsene med formel I i tillegg til deres andre egenskaper har en bronkodilatorisk aktivitet som gjør den i stand til spesielt å anvendes ved behandling av astma og patologiske tilstander som påvirker åndedrettssystemet. an inhibitory effect on gastric secretion. Furthermore, and this will be described in more detail later, it has been found that the compounds of formula I, in addition to their other properties, have a bronchodilator activity which enables them to be particularly used in the treatment of asthma and pathological conditions affecting the respiratory system.

Følgelig kan forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen anvendes ved behandling, i en menneskelig eller animalsk organisme som har behov for slik behandling, av forskjellige sykelige tilstander som blir fordelaktig påvirket ved innvirkning av PGE^, og spesielt astma og patologiske tilstander som påvirker åndedrettssystemet, og det administreres da til nevnte organisme en effektiv mengde av minst én forbindelse med formel I i form av en blanding av isomerer eller i form av en aktiv isomer, og den blir fordelaktig gitt i en farmasøytisk eller veterinærmedisinsk blanding. Consequently, the compounds produced according to the invention can be used in the treatment, in a human or animal organism in need of such treatment, of various morbid conditions which are beneficially affected by the influence of PGE^, and in particular asthma and pathological conditions affecting the respiratory system, and an effective amount of at least one compound of formula I is then administered to said organism in the form of a mixture of isomers or in the form of an active isomer, and it is advantageously given in a pharmaceutical or veterinary medicinal mixture.

Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen benyttes derfor i en farmasøytisk eller veterinærmedisinsk blanding som som vesentlig aktiv bestanddel inneholder minst én forbindelse med formel I i form av en blanding av isomerer eller i form av en aktiv isomer sammen med en ikke-toksisk bærer eller et inert formgivningsmiddel. The compounds produced according to the invention are therefore used in a pharmaceutical or veterinary medicinal mixture which contains as essentially active ingredient at least one compound of formula I in the form of a mixture of isomers or in the form of an active isomer together with a non-toxic carrier or an inert shaping agent.

Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan da likeledes benyttes ved en fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske og veterinærmedisinske blandinger, hvorved minst én forbindelse med formel I i form av en blanding av isomerer eller i form av en aktiv isomer blir forbundet med en ikke-toksisk bærer eller et inert formgivningsmiddel. The compounds produced according to the invention can then likewise be used in a method for the production of pharmaceutical and veterinary medicinal mixtures, whereby at least one compound of formula I in the form of a mixture of isomers or in the form of an active isomer is combined with a non-toxic carrier or an inert shaping agent.

I mange år har prostaglandinene vekket interesse av farmakologiske og terapeutiske årsaker. De er i virkeligheten naturlige forbindelser som er vidt fordelt i vev hos pattedyr, og flere av dem har blitt isolert fra menneskelige seminale væsker. For many years the prostaglandins have attracted interest for pharmacological and therapeutic reasons. They are actually natural compounds that are widely distributed in mammalian tissues, and several of them have been isolated from human seminal fluids.

Prostaglandinene har et svært bredt aktivitetsområde, hvilket synes å være et resultat av deres innvirkning på syntesen av 3',5'-cyklisk adenosin-monofosfat (cyklisk AMP). The prostaglandins have a very broad range of activity, which appears to be a result of their effect on the synthesis of 3',5'-cyclic adenosine monophosphate (cyclic AMP).

De har i henhold til deres kjemiske konfigurasjon forskjellige farmakologiske virkninger, så som hypertensiv, hypotensiv eller anti-ulcerogen aktivitet, eller de har, avhengig av den del av kroppen som er aktuell, en stimulerende eller avslappende virkning på glatte muskler, og alle disse virkninger blir synlige ved svært nærliggende doser. According to their chemical configuration, they have different pharmacological effects, such as hypertensive, hypotensive or anti-ulcerogenic activity, or they have, depending on the part of the body in question, a stimulating or relaxing effect on smooth muscles, and all these effects become visible at very close doses.

Denne mangel på spesifisitet for deler av naturlige prostaglandiner er også ansvarlig for de fleste av de sekundære virkninger som de kan frembringe. This lack of specificity for parts of natural prostaglandins is also responsible for most of the secondary effects that they can produce.

Av de naturlige prostaglandiner synes det prostaglandin som er referert til ovenfor og kjent som PGE-j^ å være blant de mest aktive, så som vist i Chimie Therapeutigue, 1, 34 (1969) . PGE-^ er f.eks. istand til å stimulere de intestinale og uterine glatte muskler, til å forårsake vasodilatasjon og bronkodilatasjon, til å redusere mavesekresjon og til å inhibere lamell-oppsamling ved uendelig små doser av en størrelsesorden på et nanogram. Of the natural prostaglandins, the prostaglandin referred to above and known as PGE-j^ appears to be among the most active, as shown in Chimie Therapeutigue, 1, 34 (1969). PGE-^ is e.g. able to stimulate the intestinal and uterine smooth muscles, to cause vasodilation and bronchodilation, to reduce gastric secretion and to inhibit lamellar aggregation at infinitesimal doses of the order of a nanogram.

Men PGE^ har visse mangler som er knyttet til naturlige prostaglandiner, på grunn av deres mangel på spesifikitet. For eksempel vil PGE^ ved dens spasmogene virkning på fordøyelses-kanalen frembringe visse bivirkninger, så som kvalme, oppkasting og diarré. But PGE^ has certain shortcomings associated with natural prostaglandins, due to their lack of specificity. For example, PGE^ by its spasmogenic effect on the digestive tract will produce certain side effects, such as nausea, vomiting and diarrhoea.

Det er derfor ønskelig å ha tilgjengelig et syntetisk prostaglandin som fremviser en større spesifikitet med hensyn til terapeutisk virkning, og dermed eliminerer visse mangler ved PGE^, spesielt dem som er omtalt ovenfor. It is therefore desirable to have available a synthetic prostaglandin which exhibits greater specificity with respect to therapeutic action, thereby eliminating certain deficiencies of PGE 2 , particularly those discussed above.

Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen opp-fyller dette mål. I virkeligheten har farmakologiske tester som er utført med disse forbindelser og med PGE^ for sammenligning, The compounds produced according to the invention fulfill this objective. In fact, pharmacological tests performed with these compounds and with PGE^ for comparison,

vist at forbindelsene med formel I, på samme måte som PGE^, trekker sammen dé glatte intestinale og uterine muskler, utvider blodkarene og også bronkiene og inhiberer mavesekresjon. Men forbindelsene i henhold til oppfinnelsen virker på en mye mer spesifikk måte enn PGE-^ for det bronkiale siktemål og i en mindre grad for det vaskulære siktemål. shown that the compounds of formula I, in the same way as PGE^, contract the smooth intestinal and uterine muscles, dilate the blood vessels and also the bronchi and inhibit gastric secretion. But the compounds according to the invention act in a much more specific way than PGE-^ for the bronchial target and to a lesser extent for the vascular target.

Det har f.eks. blitt funnet at den forbindelse med formel I hvor R betyr et hydrogenatom, dvs. DL-8-aza-ll-deoksy-PGE^, har en bronkodilatorisk aktivitet som er i alt vesentlig lik aktiviteten til PGE-^, mens den er 10 til 100 ganger mindre aktiv enn PGE^ som vasodilator, 200 ganger mindre kraftig enn PGE-^ som spasmogent middel for de intestinale og uterine formål og 30 ganger mindre aktiv enn It has e.g. has been found that the compound of formula I where R represents a hydrogen atom, i.e. DL-8-aza-11-deoxy-PGE^, has a bronchodilator activity which is essentially similar to the activity of PGE-^, while it is 10 to 100 times less active than PGE^ as a vasodilator, 200 times less powerful than PGE-^ as a spasmogenic agent for the intestinal and uterine purposes and 30 times less active than

PGE^ til å redusere volumet ved mavesekres jon. PGE^ to reduce the volume of gastric secretion.

Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er således i stand til å anvendes som terapeutiske midler ved behandling av patologiske tilstander som påvirker åndedrettssystemet, og spesielt astma, og de har i alt vesentlig ingen av de sekundære effekter som tidligere er omtalt med hensyn til PGE^• The compounds produced according to the invention are thus able to be used as therapeutic agents in the treatment of pathological conditions affecting the respiratory system, and in particular asthma, and they have essentially none of the secondary effects previously discussed with regard to PGE^•

Uavhengig av deres farmakologiske brukbarhet, har 2-pyrrolidinon-derivatene i henhold til oppfinnelsen i tillegg visse fordeler overfor PGE^, spesielt med hensyn til deres fremstilling. PGE^ som er et natur-produkt, kan erholdes for eksempel ved ekstraksjon fra naturlige materialer, spesielt fra blære-kjertler til sauer, lunger til svin eller endog fra menneskelig seminalt plasma. Det er åpenbart at slike forrådskilder bare vil tillate at dette produkt erholdes i begrensede mengder og ved anvendelse av dyrt utstyr, og dette vil i vesentlig utstrekning gi en økning i prisen på produktet. Regardless of their pharmacological utility, the 2-pyrrolidinone derivatives according to the invention additionally have certain advantages over PGE^, especially with regard to their preparation. PGE^ which is a natural product, can be obtained, for example, by extraction from natural materials, especially from bladder glands of sheep, lungs of pigs or even from human seminal plasma. It is obvious that such sources of supply will only allow this product to be obtained in limited quantities and by using expensive equipment, and this will significantly increase the price of the product.

Videre kan man ikke oppnå å fremstille PGE^ på syntetisk måte uten store vanskeligheter, på grunn av at det er flere asymmetri-sentrer tilstede i molekylet. Disse vanskeligheter vil ha den effekt at det blir en økning i antall trinn ved fremstillingen av forbindelsen og en derav følgende økning i fremstillings-omkostningene. Furthermore, it is not possible to produce PGE^ synthetically without great difficulty, due to the fact that there are several centers of asymmetry present in the molecule. These difficulties will have the effect that there will be an increase in the number of steps in the manufacture of the compound and a consequent increase in the manufacturing costs.

Ved syntesen av forbindelsene med formel I i henhold til oppfinnelsen unngår man ialt vesentlig disse vanskeligheter. In the synthesis of the compounds of formula I according to the invention, these difficulties are largely avoided.

Deres enklere kjemiske struktur som i virkeligheten eliminerer asymmetrien ved 8- og 11-karbonatomstillingene i PGE^, har det resultat at den kjemiske syntese blir lettere. Videre kan de utgangsforbindelser som er nødvendige for fremstilling av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, lett erholdes, og det vil således være mulig å fremstille forbindelsene i henhold til oppfinnelsen i mye større mengder enn det som er mulig når man går ut fra naturlig vev, så som når det dreier seg om PGE^. Their simpler chemical structure, which effectively eliminates the asymmetry of the 8- and 11-carbon rearrangements in PGE^, results in easier chemical synthesis. Furthermore, the starting compounds which are necessary for the production of the compounds according to the invention can be easily obtained, and it will thus be possible to produce the compounds according to the invention in much larger quantities than is possible when starting from natural tissue, so as in the case of PGE^.

Disse viktige fordeler som er knyttet til fremstillingen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, vil bidra til at de viser seg å være bedre enn PGE^. These important advantages associated with the preparation of the compounds according to the invention will contribute to their proving to be better than PGE^.

Resultatene av et antall farmakologiske tester som er utført med en forbindelse i henhold til oppfinnelsen, dvs. DL-8-aza-ll-deoksy-PGE^, er anført nedenfor. Disse tester viser den tydelige spesifikke natur og dens virkning på bronkiale rør, og dens mye mindre spesifikke virkning ved vaskulært siktemål. I hvert av disse forsøk ble den testede forbindelse og også PGE^ som ble benyttet til sammenligning, anvendt i form av en etanolisk oppløsning fortynnet med destillert vann. The results of a number of pharmacological tests carried out with a compound according to the invention, i.e. DL-8-aza-11-deoxy-PGE, are listed below. These tests show the clear specific nature and its action on bronchial tubes, and its much less specific action on vascular targets. In each of these experiments, the tested compound and also PGE^ which was used for comparison, were used in the form of an ethanolic solution diluted with distilled water.

I t Spasmogen virkning på isolert tarm eller livmor I t Spasmogenic effect on isolated intestine or uterus

MAGNUS-teknikk [Arch. Ges. Physiol., 102, 123 (1904)] ble anvendt for dette formål. MAGNUS technique [Arch. Ges. Physiol., 102, 123 (1904)] was used for this purpose.

Det ble funnet at på tarmen til et marsvin frembragte forbindelsen i henhold til oppfinnelsen en vid og reproduserbar spasme ved en dose på 0,2 x 10 g/bad-ml, mens det når PGE, ble anvendt, var tilstrekkelig med en dose på 0,1 x 10 -5g/ml for å oppnå en spasme av samme intensitet. It was found that on the intestine of a guinea pig the compound according to the invention produced a wide and reproducible spasm at a dose of 0.2 x 10 g/bath-ml, while when PGE was used a dose of 0 .1 x 10 -5g/ml to achieve a spasm of the same intensity.

Ved anvendelse på livmoren til en rotte, som var blitt blokkert før den østerale cyklus ved hjelp av stilboestrol, ble det funnet at PGE, trakk dette organ sammen på en intens og regulær måte ved en dose på 0,3 x 10 -5 g/ml, mens det var nødvendig å inn-føre en 200 ganger større dose i badet, dvs. 0,6 x 10 _3g/ml av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen, for å oppnå en ekvivalent spasme. When applied to the uterus of a rat, which had been blocked before the estrous cycle by means of stilboestrol, it was found that PGE contracted this organ in an intense and regular manner at a dose of 0.3 x 10 -5 g/ ml, while it was necessary to introduce a 200 times larger dose into the bath, i.e. 0.6 x 10_3g/ml of the compound according to the invention, to achieve an equivalent spasm.

Dessuten modifiserte ikke en inaktiv.dose av forbindelsen Moreover, an inactive dose of the compound did not modify it

-4 -4

i henhold til oppfinnelsen, av størrelsesorden 10 g/ml, anbragt i kontakt med tarmen eller livmoren 30 sekunder før en dose med PGE,, according to the invention, of the order of 10 g/ml, placed in contact with the intestine or uterus 30 seconds before a dose of PGE,,

_5 1 av størrelsesorden 10 g/ml, virkningen av sistnevnte forbindelse på det organ som ble undersøkt. _5 1 of the order of 10 g/ml, the effect of the latter compound on the organ under investigation.

II - Kardiovaskulær virkning II - Cardiovascular effect

Effekten av forskjellige doser av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen og av PGE^, på systolisk arterielt trykk, diastolisk arterielt trykk, elektrokardiogram, hjerte-frekvens og femoral strømningshastighet ble undersøkt i hunder på konvensjonell måte. The effect of different doses of the compound of the invention and of PGE^ on systolic arterial pressure, diastolic arterial pressure, electrocardiogram, heart rate and femoral flow velocity was investigated in dogs in a conventional manner.

Administrert intravenøst, med en dose på 0,5 til 1 yg/kg, forårsaket PGE-^ øyeblikkelig én systemisk arteriell hypotensjon som hadde effekt på både det systoliske og det diastoliske trykk. Det gjennomsnittlige trykk ble redusert, i avhengighet av dyret, fra 5 til 2l% av dets opprinnelige verdi, mens den arterielle strømnings-hastigheten ble øket i en vesentlig grad, av størrelsesorden 34 Administered intravenously, at a dose of 0.5 to 1 µg/kg, PGE-^ immediately caused systemic arterial hypotension that had effects on both systolic and diastolic pressures. The average pressure was reduced, depending on the animal, from 5 to 21% of its original value, while the arterial flow rate was increased to a significant degree, of the order of 34

til 100% av dens opprinnelige verdi. På den annen side kom det tilsyne en moderat sinusal tachykardi. Disse resultater viser at PGE^ er et svært kraftig vasodilaterende middel. to 100% of its original value. On the other hand, a moderate sinus tachycardia became apparent. These results show that PGE^ is a very powerful vasodilator.

Med hensyn til forbindelsen i henhold til oppfinnelsen, ble det iakttatt at når den ble administrert intravenøst og i doser på mellom 5 og 50 yg/kg, frembragte denne forbindelse de samme effekter With regard to the compound of the invention, it was observed that when administered intravenously and in doses of between 5 and 50 µg/kg, this compound produced the same effects

på det kardiovaskulære system. on the cardiovascular system.

Disse resultater viser at den vasodilatoriske virkning av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen fremkommer ved doser som er 10 til 50 ganger større enn dem som er nødvendige for PGE^. These results show that the vasodilatory effect of the compound according to the invention occurs at doses which are 10 to 50 times greater than those required for PGE^.

For å oppnå en analog effekt med papaverin, er det nødvendig med en dose som er 50 til 100 ganger større enn den som er nødvendig for forbindelsen i henhold til oppfinnelsen. To achieve an analogous effect with papaverine, a dose 50 to 100 times greater than that required for the compound according to the invention is required.

Når forbindelsen i henhold til oppfinnelsen administreres inn i en femoral pulsåre, økes den arterielle strømning til en grad som er mye mindre enn den som erholdes med PGE-^. For eksempel forårsaker forbindelsen i henhold til oppfinnelsen i en dose på 1 ug/kg en variasjon på +100% av den opprinnelige femorale strømning, mens PGE^ allerede ved en dose på 0,01 yg/kg forårsaker en variasjon på +173%. Disse resultater viser at når forbindelsen i henhold til oppfinnelsen administreres intraarterielt, er den mer enn 100 ganger mindre aktiv enn PGE-^. When the compound of the invention is administered into a femoral artery, the arterial flow is increased to a degree much less than that obtained with PGE-^. For example, the compound according to the invention at a dose of 1 µg/kg causes a variation of +100% of the original femoral flow, while PGE^ already at a dose of 0.01 µg/kg causes a variation of +173%. These results show that when the compound of the invention is administered intra-arterially, it is more than 100 times less active than PGE-^.

III - Bronkodilatorisk aktivitet på marsvin. III - Bronchodilatory activity in guinea pigs.

For dette formål benyttet man seg av teknikken utviklet av KONZETT & ROSSLER (Arch. Exp. Path. Pharmakol., 1940, 195, 71-74), idet det spasmebefordrende middel av acetylcholin. For this purpose, they used the technique developed by KONZETT & ROSSLER (Arch. Exp. Path. Pharmakol., 1940, 195, 71-74), the spasm-promoting agent of acetylcholine.

Resultatene viser at forbindelsen i henhold til oppfinnelsen, 2 minutter efter at den var blitt administrert intravenøst med en dose på 2,5 yg/kg, hadde en betraktelig bronkodilatorisk aktivitet av en størrelsesorden på 48%. Likeledes var reduksjonen av bronkospasmen 77% 2 minutter etter intravenøs administrasjon av 5 yg/kg av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen, og med en varighet på ca. 10 minutter. PGE^ er et svært kraftig bronkodilaterende middel, siden den ved en dose på 2 yg/kg, administrert intravenøst, inhiberer 74% av bronkospasmen 2 minutter efter administreringen. The results show that the compound according to the invention, 2 minutes after it had been administered intravenously at a dose of 2.5 µg/kg, had a considerable bronchodilator activity of the order of 48%. Likewise, the reduction of the bronchospasm was 77% 2 minutes after intravenous administration of 5 µg/kg of the compound according to the invention, and with a duration of approx. 10 minutes. PGE^ is a very powerful bronchodilator, since at a dose of 2 µg/kg, administered intravenously, it inhibits 74% of bronchospasm 2 minutes after administration.

Dersom de to parametrene, intensiteten og varigheten av virkningen, blir betraktet, er forbindelsen i henhold til oppfinnelsen akkurat så aktiv som PGE^, siden hver av dem administrert intravenøst, inhiberer gjennomsnittlig 45% av bronkospasmen erholdt med acetylcholin, i løpet av en periode på 10 minutter. If the two parameters, the intensity and the duration of the action, are considered, the compound according to the invention is just as active as PGE^, since each of them administered intravenously inhibits on average 45% of the bronchospasm obtained with acetylcholine, during a period of 10 minutes.

IV - Virkning på mavesekresjonen på rotter IV - Effect on gastric secretion in rats

På konvensjonell måte undersøkte man virkningen av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen på mave-sekresjon og -surhet på hunn-rotter som på forhånd var utsatt for vannholdig diett i 24 timer og derefter for fullstendig faste i de følgende 24 timer. In a conventional manner, the effect of the compound according to the invention on gastric secretion and acidity was investigated in female rats which were previously exposed to a water-containing diet for 24 hours and then to complete fasting for the following 24 hours.

Resultatene viser at forbindelsen i henhold til oppfinnelsen, ved en dose på 10 mg/kg, reduserer i betraktelig grad, det vil si ca. 58%, volumet av mavesekresjonen. Videre blir den totale surhet redusert med 72%, mens pH-verdien blir hevet fra 1,9 for sammenligningsdyrene til 4,0 for de behandlede dyr. The results show that the compound according to the invention, at a dose of 10 mg/kg, reduces to a considerable extent, i.e. approx. 58%, the volume of gastric secretion. Furthermore, the total acidity is reduced by 72%, while the pH value is raised from 1.9 for the comparison animals to 4.0 for the treated animals.

Under lignende forhold som dem som ble anvendt ovenfor, reduserer PGE^ 50% av volumet av mavesekresjonen ved en dose på Under conditions similar to those used above, PGE^ reduces 50% of the volume of gastric secretion at a dose of

0,3 mg/kg (Gastroenterology, 1968, volum 55, nr. 4, sidene 481-487), hvilket viser at forbindelsen i henhold til oppfinnelsen er ca. 0.3 mg/kg (Gastroenterology, 1968, volume 55, no. 4, pages 481-487), which shows that the compound according to the invention is approx.

30 ganger mindre aktiv enn PGE^ ved denne test. 30 times less active than PGE^ in this test.

De farmasøytiske og veterinærmedisinske blandinger inneholdende forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles i hvilken som helst form som er egnet for deres administrasjon ved menneskelig og veterinærmedisinsk terapi. For å lette administreringen vil blandingen vanligvis fremstilles i en dose-enhetsform som passer for den ønskede administrasjonsmetode, for eksempel en sammenpresset tablett for perlingual administrasjon, en pille, et pulver, en kapsel eller en sirup for oral administrasjon, en suspensjon for oral eller aerosol administrasjon, et suppositorium for rektal administrasjon, en krem eller en salve for topisk eller lokal administrasjon eller en steril oppløsning eller suspensjon for parenteral administrasjon. The pharmaceutical and veterinary medicinal compositions containing the compounds of the invention may be prepared in any form suitable for their administration in human and veterinary medicinal therapy. For ease of administration, the composition will usually be prepared in a unit dose form suitable for the desired method of administration, for example a compressed tablet for perlingual administration, a pill, powder, capsule or syrup for oral administration, a suspension for oral or aerosol administration, a suppository for rectal administration, a cream or an ointment for topical or local administration or a sterile solution or suspension for parenteral administration.

De terapeutiske blandinger med forbindelser i henhold til oppfinnelsen vil bli fremstilt i samsvar med kjent teknikk ved å forene minst en forbindelse i henhold til oppfinnelsen med et passende fortynningsmiddel eller et inert formgivningsmiddel, og så om nødvendig, bearbeide den resulterende blanding til den ønskede dose-enhetsform. Eksempler på egnede fortynningsmidler eller inerte formgivningsmidler er destillert vann, etanol, talk, magnesiumstearat, stivelse og kakaosmør. The therapeutic mixtures with compounds according to the invention will be prepared in accordance with the known art by combining at least one compound according to the invention with a suitable diluent or an inert formulation agent, and then, if necessary, processing the resulting mixture to the desired dose- unit form. Examples of suitable diluents or inert shaping agents are distilled water, ethanol, talc, magnesium stearate, starch and cocoa butter.

Mengden med aktiv substans kan for eksempel være 0,5 til 3000 pg daglig i 1 til 60 aerosol-inhaleringer for astma eller andre sykelige tilstander i åndedrettssystemet, og 0,1 til 1 yg intravenøst pr. minutt og pr. kilo kroppsvekt, for å oppnå en vasodilatorisk effekt eller virkning på glatte muskler. The amount of active substance can be, for example, 0.5 to 3000 pg daily in 1 to 60 aerosol inhalations for asthma or other morbid conditions in the respiratory system, and 0.1 to 1 yg intravenously per minute and per kilo of body weight, to achieve a vasodilatory effect or effect on smooth muscles.

De følgende eksempler belyser fremstillingen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen. The following examples illustrate the preparation of the compounds according to the invention.

I disse eksempler finner man de følgende forkortelser på In these examples you will find the following abbreviations

de analytiske resultater erholdt fra infrarøde spektra (I.R.) og kjernemagnetiske resonans-spektra (N.M.R.), hvilket betyr: I. R. spektrum f - svak absorpsjon the analytical results obtained from infrared spectra (I.R.) and nuclear magnetic resonance spectra (N.M.R.), which means: I.R. spectrum f - weak absorption

m = gjennomsnittlig absorpsjon F =, sterk absorpsjon. - v •.:>' - m = average absorption F =, strong absorption. - v •.:>' -

N. M. R. spektrum N. M. R. spectrum

6 eller kjemisk forskyvning angir forskjellen mellom felt-styrkene hvorved det erholdes signaler for kjerner av samme type, så som et proton, men anbragt i'forskjellig molekylært miljø. 6 or chemical shift indicates the difference between the field strengths by which signals are obtained for nuclei of the same type, such as a proton, but located in a different molecular environment.

ppm = deler pr. million ppm = parts per million

T = triplett T = triplet

M = multiplett M = multiplet

Q = kvadruplett Q = quadruple

S = singlett CDCl^ = deuterium-holdig kloroform, anvendt som referanse og som oppløsningsmiddel S = singlet CDCl^ = deuterium-containing chloroform, used as reference and as solvent

Eksempel 1 Example 1

Fremstilling av DL- co- karbometoksy- l- heksyl- 5-( 3'- hydroksy- 1'- okten-( E)- yl)- 2- pyrrolidinon eller DL- 8- aza- ll- deoksy- PGE^- metylester A - Fremstilling av metyl- 7- bromheptanoat Preparation of DL-co-carbomethoxy-1-hexyl-5-(3'-hydroxy-1'-octen-(E)-yl)-2-pyrrolidinone or DL-8-aza-11-deoxy-PGE^- methyl ester A - Preparation of methyl-7-bromoheptanoate

a) Sølv- og metyl- suberat a) Silver and methyl suberate

I en fire-liters, tre-halset, kuleformet kolbe forsynt med In a four-liter, three-necked, spherical flask provided with

en mekanisk rører og en dråpetrakt ble det hellet 1,4 liter vann og så ble det innført 27 g (0,48 mol) kalium i tablett-form. Efter at kaliumet var oppløst ble det tilsatt 91 g (0,48 mol) metylmono-suberat, og så ble det dråpevis og under kraftig omrøring hellet inn en oppløsning av 81,5 g (0,48 mol) med sølvnitrat i 900 ml vann. Det ble foretatt suge-filtrering og den resulterende utfelning ble vasket med litt metanol og den ble så tørket under vakuum til konstant vekt (36 timer ved 100°C). a mechanical stirrer and a drop funnel, 1.4 liters of water were poured and then 27 g (0.48 mol) of potassium in tablet form were introduced. After the potassium had dissolved, 91 g (0.48 mol) of methyl monosuberate was added, and then a solution of 81.5 g (0.48 mol) of silver nitrate in 900 ml of water was poured in dropwise and with vigorous stirring . Suction filtration was carried out and the resulting precipitate was washed with a little methanol and then dried under vacuum to constant weight (36 hours at 100°C).

På denne måte ble det erholdt 111 g sølv- og metyl-suberat, og dette betyr et utbytte på 78%. In this way, 111 g of silver and methyl suberate were obtained, and this means a yield of 78%.

b) Metyl- 7- bromheptanoat b) Methyl-7-bromoheptanoate

I en 500 ml's tre-halset, kuleformet kolbe forsynt med en In a 500 ml three-necked spherical flask fitted with a

dråpetrakt, en mekanisk rører og en vannkondensator forsynt med en kalsiumklorid-felle ble det<;>hellet inn 170 ml tørr karbontetraklorid. De 111 g (ca. 0,38 mol) med sølv- og metyl-suberat, fremstilt som tidligere beskrevet, ble så tilsatt, kjøling ble foretatt dropping funnel, a mechanical stirrer and a water condenser fitted with a calcium chloride trap, 170 ml of dry carbon tetrachloride were poured in. The 111 g (about 0.38 mol) of silver and methyl suberate, prepared as previously described, were then added, cooling was effected

med isvann og det ble sakte innført 20 ml (0,365 mol) med tørt brom. Reaksjonen var svært eksoterm. Efter tilsetningen ble reaksjonsblandingen tilbakeløpskjølt i 90 minutter ved hjelp av et oljebad, den ble så gitt anledning til å avkjøles, ble filtrert og den resulterende utfelning ble så vasket med 100 ml varm karbontetraklorid. Den erholdte organiske fase ble så vasket med en 10%'s vandig oppløsning av kaliumkarbonat, fulgt av tørking og eliminering av oppløsningsmidlene. Den gjenværende olje som således ble erholdt, ble destillert under vakuum og den fraksjon som gikk over i temperaturområdet 100 til 107°C/4 mm Hg, ble oppsamlet. Det ble således oppnådd 27 g med urenset produkt, hvilket ble renset ved kromatografering på en silikagel-kolonne (420 g silisiumdioksyd), with ice water and 20 ml (0.365 mol) of dry bromine was slowly introduced. The reaction was highly exothermic. After the addition, the reaction mixture was refluxed for 90 minutes using an oil bath, then allowed to cool, filtered and the resulting precipitate was then washed with 100 ml of hot carbon tetrachloride. The organic phase obtained was then washed with a 10% aqueous solution of potassium carbonate, followed by drying and elimination of the solvents. The remaining oil thus obtained was distilled under vacuum and the fraction passing into the temperature range 100 to 107°C/4 mm Hg was collected. 27 g of impure product were thus obtained, which was purified by chromatography on a silica gel column (420 g of silicon dioxide),

ved suksessiv anvendelse av de følgende elueringsmidler: to ganger med 500 ml heksan, fire ganger med 500 ml av en 1/4 blanding av benzen og heksan og så en gang med 500 ml eter. by successive use of the following eluents: twice with 500 ml of hexane, four times with 500 ml of a 1/4 mixture of benzene and hexane and then once with 500 ml of ether.

Ved anvendelse av denne fremgangsmåte ble det oppnådd 18,3 g metyl-7-bromheptanoat i form av en farveløs, klar væske, og dette betyr et utbytte på 17%. K.p. 115°C/8 mm Hg. Using this method, 18.3 g of methyl 7-bromoheptanoate was obtained in the form of a colorless, clear liquid, and this means a yield of 17%. K.p. 115°C/8 mm Hg.

I.R. spektrum: -CO (ester) ved 1740 cm"1(F) I.R. spectrum: -CO (ester) at 1740 cm"1(F)

-CO (ester) ved 1200 cm"1 (m) -CO (ester) at 1200 cm"1 (m)

-C-Br ved 640 cm"<1>(f) -C-Br at 640 cm"<1>(f)

B - Fremstilling av 1- trifenylfosforanyliden- 2- heptanon B - Preparation of 1-triphenylphosphoranylidene-2-heptanone

a) 1- klor- 2- heptanon a) 1-chloro-2-heptanone

I en 1-liters tre-halset kuleformet kolbe forsynt med en In a 1-liter three-necked spherical flask fitted with a

vann-kondensator, en dråpetrakt og en mekanisk rører ble det hellet inn 330 ml tørr eter og så ble det tilsatt 16,3 g (0,66 g-atom) med magnesium i tablett-form. Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling og så, mens det ble opprettholdt tilbake-løpskjøling av eteren, ble det dråpevis hellet inn 101 g (0,66 mol) med n-pentylbromid. Da all magnesium var forsvunnet, ble opp-løsningen fortynnet med et likt volum med eter og så ble det under omrøring tilsatt 96 g med tørt kadmiumklorid. Den resulterende blanding ble oppvarmet i 1 time ved hjelp av et oljebad, hvis temperatur ble holdt i området ved 40°C (tilbakeløpskjøling av eteren). Eteren ble eliminert ved destillasjon, mens den progressivt ble erstattet med 350 ml vannfri benzen, og destillasjonen ble stoppet når det var nådd en temperatur på 70°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt på et isbad, og så ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 78 g (0,66 mol) monokloracetylklorid i 150 ml tørr benzen. Under water condenser, a dropping funnel and a mechanical stirrer, 330 ml of dry ether was poured in and then 16.3 g (0.66 g atom) of magnesium in tablet form was added. The resulting mixture was heated under reflux and then, while maintaining reflux of the ether, 101 g (0.66 mol) of n-pentyl bromide was added dropwise. When all the magnesium had disappeared, the solution was diluted with an equal volume of ether and then 96 g of dry cadmium chloride was added with stirring. The resulting mixture was heated for 1 hour by means of an oil bath, the temperature of which was maintained in the region of 40°C (reflux of the ether). The ether was eliminated by distillation, while it was progressively replaced by 350 ml of anhydrous benzene, and the distillation was stopped when a temperature of 70°C was reached. The reaction mixture was cooled in an ice bath, and then a solution of 78 g (0.66 mol) of monochloroacetyl chloride in 150 ml of dry benzene was added dropwise. Under

tilsetningen ble temperaturen i reaksjonsmediet justert slik at den ikke overskred 40°C. Det ble gitt anledning til at omsetningen kunne foregå i 1 time og så ble reaksjonsblandingen oppvarmet i 2 1/2 time ved hjelp av et oljebad ved 40°C. addition, the temperature in the reaction medium was adjusted so that it did not exceed 40°C. The reaction was allowed to take place for 1 hour and then the reaction mixture was heated for 2 1/2 hours using an oil bath at 40°C.

Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen hellet inn i 250 g is og dertil ble det satt 750 ml N svovelsyre. Den vandige fase ble tatt opp i benzen og den organiske fase ble suksessivt behandlet med en vandig oppløsning av natriumbikarbonat, vann og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid. Den resulterende organiske fraksjon ble tørket, oppløsningsmidlene ble eliminert og det ble utført destillasjon med en Nester-Faust-kolonne, efter å ha utført en første rektifisering med en Vigreux-kolonne. Den fraksjon som gikk over i området 86,5 til 87°C/20 mm Hg ble oppsamlet. After cooling, the reaction mixture was poured into 250 g of ice and 750 ml of N sulfuric acid was added thereto. The aqueous phase was taken up in benzene and the organic phase was successively treated with an aqueous solution of sodium bicarbonate, water and a saturated aqueous solution of sodium chloride. The resulting organic fraction was dried, the solvents were eliminated and distillation was carried out with a Nester-Faust column, after having carried out a first rectification with a Vigreux column. The fraction that passed into the range of 86.5 to 87°C/20 mm Hg was collected.

På denne måte oppnådde man 27 g med l-klor-2-heptanon i form av en farveløs klar væske, og dette betyr et utbytte på 28%. N.M.R. spektrum (CDC13): 6 = 0,9 ppm (T) 3P (CH3> In this way, 27 g of 1-chloro-2-heptanone were obtained in the form of a colorless clear liquid, and this means a yield of 28%. N.M.R. spectrum (CDC13): 6 = 0.9 ppm (T) 3P (CH3>

1,4 ppm (M) 6P (CH2) 1.4 ppm (M) 6P (CH2)

2,6 ppm (T) 2P (C0CH2) 2.6 ppm (T) 2P (C0CH2)

4,2 ppm (S) 2P (CH2C1) 4.2 ppm (S) 2P (CH2C1)

b) 2- okso- heptyl- trifenylfosfoniumklorid b) 2-oxo-heptyl-triphenylphosphonium chloride

I en 250 ml's tre-halset kuleformet kolbe forsynt med en In a 250 ml three-necked spherical flask fitted with a

vann-kondensator ble det hellet inn 12,25 g l-klor-2-heptanon, fremstilt som tidligere beskrevet, og så ble det tilsatt en opp-løsning av 26,7 g trifenylfosfin i 100 ml kloroform. Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet i 3 timer på et oljebad ved 70°C (tilbakeløpskjøling av kloroformen). Efter avkjøling ble oppløsningsmidlet eliminert, den således erholdt gjenværende olje ble tatt opp i 80 ml aceton og den således dannede oppløsning ble anbragt i et kjøleskap i 12 timer. De erholdte krystaller ble suge-filtrert, vasket med litt is-aceton og ble så tørket under vakuum. water condenser, 12.25 g of 1-chloro-2-heptanone, prepared as previously described, was poured in, and then a solution of 26.7 g of triphenylphosphine in 100 ml of chloroform was added. The resulting reaction mixture was heated for 3 hours in an oil bath at 70°C (reflux of the chloroform). After cooling, the solvent was eliminated, the remaining oil thus obtained was taken up in 80 ml of acetone and the solution thus formed was placed in a refrigerator for 12 hours. The crystals obtained were suction-filtered, washed with a little ice-acetone and then dried under vacuum.

På denne måte erholdte man 24 g med 2-okso-heptyltrifenyl-fosfoniumklorid i form av et krystallinsk og hygroskopisk hvitt pulver, og dette betyr et utbytte på ca. 72%. In this way, 24 g of 2-oxo-heptyltriphenyl-phosphonium chloride were obtained in the form of a crystalline and hygroscopic white powder, and this means a yield of approx. 72%.

Tynn-film-kromatografi av det således erholdte produkt viste en hovedflekk med en Rf-verdi på 0,8 og tre sekundære flekker med Rf-verdier på respektive 0,85, 0,90 og 1,00, ved som oppløsnings-middel å anvende en blanding av heksan/kloroform/etanol/ammoniakk i forholdet 40/40/19/1. Thin-film chromatography of the product thus obtained showed a main spot with an Rf value of 0.8 and three secondary spots with Rf values of 0.85, 0.90 and 1.00 respectively, with use a mixture of hexane/chloroform/ethanol/ammonia in the ratio 40/40/19/1.

c) 1- trifenylfosforanyliden- 2- heptanon c) 1-triphenylphosphoranylidene-2-heptanone

En oppløsning av 30 g 2-okso-heptyl-trifenylfosfoniumklorid, fremstilt som tidligere beskrevet, i 300 ml kloroform, ble innført i en kuleformet kolbe. Denne oppløsning ble først behandlet med en vandig oppløsning av kaliumkarbonat og så med en mettet opp-løsning av natriumklorid. Reaksjonsblandingen ble tørket, opp-løsningsmidlet ble eliminert og den således erholdte gjenværende olje ble tatt opp i ca. 30 volumer heksan. A solution of 30 g of 2-oxo-heptyl-triphenylphosphonium chloride, prepared as previously described, in 300 ml of chloroform, was introduced into a spherical flask. This solution was first treated with an aqueous solution of potassium carbonate and then with a saturated solution of sodium chloride. The reaction mixture was dried, the solvent was eliminated and the residual oil thus obtained was taken up in approx. 30 volumes of hexane.

på denne måte ble det oppnådd 17 g 1-trifenylfosforanyliden-2-heptanon i form av hvite krystaller, og dette betyr et utbytte på ca. 62%. Tynn-film-kromatografi av det således erholdte produkt åpenbarte en hoved-flekk med en Rf på 0,2 og en sekundær flekk med en Rf på 0,5, ved som oppløsningsmiddel å anvende en blanding av benzen/dioksan/eddiksyre i forholdet 90/25/4. in this way, 17 g of 1-triphenylphosphoranylidene-2-heptanone were obtained in the form of white crystals, and this means a yield of approx. 62%. Thin-film chromatography of the product thus obtained revealed a main spot with an Rf of 0.2 and a secondary spot with an Rf of 0.5, using as solvent a mixture of benzene/dioxane/acetic acid in the ratio 90 /25/4.

C - Fremstilling av DL- u- karbometdksy- l- heksyl- 5-( 3'- hydroksy- 1'-okten-( E)- yl)- pyrrolidinon C - Preparation of DL-u-carbometdxyl-1-hexyl-5-(3'-hydroxy-1'-octen-(E)-yl)-pyrrolidinone

a) Etyl- DL- pyroqlutamat a) Ethyl-DL-pyroglutamate

I en 2-liters tre-halset kuleformet kolbe forsynt med en In a 2-liter three-necked spherical flask fitted with a

mekanisk rører og en vahh-konderisatbr.hvorover det:var. aribragt en kalsiumklorid-felle, ble det hellet 900 ml absolutt etanol, og så ble det tilsatt 100 g DL-pyroglutaminsyre og 10 g p-toluensulfonsyre. Reaksjonsmediet ble oppvarmet i 16 timer ved hjelp av et oljebad ved 100°C. Efter avkjøling ble ca. 800 ml alkohol eliminert og residuet ble tatt opp i 200 ml metylenklorid. Den organiske fase ble vasket med en 20%'s vandig oppløsning av kaliumkarbonat og så med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid. Det ble foretatt tørking, oppløsningsmidlene ble eliminert og det ble destillert, og man samlet opp den fraksjon som gikk over ved 138°C/0,3 mm Hg. mechanical stirrer and a vahh-conderisatbr.over which it:var. a calcium chloride trap was fitted, 900 ml of absolute ethanol was poured in, and then 100 g of DL-pyroglutamic acid and 10 g of p-toluenesulfonic acid were added. The reaction medium was heated for 16 hours using an oil bath at 100°C. After cooling, approx. 800 ml of alcohol eliminated and the residue taken up in 200 ml of methylene chloride. The organic phase was washed with a 20% aqueous solution of potassium carbonate and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride. Drying was carried out, the solvents were eliminated and it was distilled, and the fraction which passed at 138°C/0.3 mm Hg was collected.

På denne måte ble det oppnådd 90,2 g etyl-DL-pyroglutamat In this way, 90.2 g of ethyl DL-pyroglutamate were obtained

i form av agglomererte hvite krystaller, og dette betyr et utbytte på ca. 74%. in the form of agglomerated white crystals, and this means a yield of approx. 74%.

I.R. spektrum (KBr): -NH ved 3200 cm-1 I.R. spectrum (KBr): -NH at 3200 cm-1

-CO (ester) ved 1735 cm-1 (F) -CO (ester) at 1735 cm-1 (F)

-CO-NH ved 1700 cm"<1> (F) -CO-NH at 1700 cm"<1> (F)

N.M.R. spektrum (CDC13): 6 = 1,2 ppm (T) 3P (CH3) N.M.R. spectrum (CDC13): 6 = 1.2 ppm (T) 3P (CH3)

2,3 ppm (M) 4P (CH2C<H>2) 2.3 ppm (M) 4P (CH2C<H>2)

4,2 ppm (Q) 3P (CH2-CH3 + tertiær CH) 4.2 ppm (Q) 3P (CH2-CH3 + tertiary CH)

7,2 ppm (S) 1P (NH). 7.2 ppm (S) 1P (NH).

b) D L- 5- hydroksymetyl- 2- pyrrolidinon b) D L- 5- hydroxymethyl- 2- pyrrolidinone

I en 1-liters, trehalset, kuleformet kolbe forsynt med en In a 1-liter, three-necked, spherical flask fitted with a

mekanisk rører, ble det innført 440 ml metanol og 330 ml vann. Opp-løsningen ble avkjølt til 0°C ved hjelp av en kryostat og dertil ble det satt 15,7 g etyl-DL-pyroglutamat fremstilt som tidligere beskrevet. Det ble så i små porsjoner tilsatt 22,8 g natriumborhydrid og temperaturen ble holdt ved 0°C i 90 minutter. Reaksjonsblandingen fikk så anledning til å få tilbake normal temperatur og ble hensatt i 24 timer. Så ble det foretatt en kontinuerlig ekstraksjon med metylenklorid i 44 timer. Oppløsningsmidlene ble eliminert og den således erholdte gjenværende olje ble tatt opp i 2 volumer aceton. mechanical stirrer, 440 ml of methanol and 330 ml of water were introduced. The solution was cooled to 0°C using a cryostat and 15.7 g of ethyl DL-pyroglutamate prepared as previously described was added to it. 22.8 g of sodium borohydride were then added in small portions and the temperature was maintained at 0°C for 90 minutes. The reaction mixture was then allowed to return to normal temperature and was left for 24 hours. A continuous extraction with methylene chloride was then carried out for 44 hours. The solvents were eliminated and the residual oil thus obtained was taken up in 2 volumes of acetone.

På denne måte ble det oppnådd 9 g DL-5-hydroksymetyl-2-pyrrolidinon i form av et lysegult, krystallinsk pulver, og dette betyr et utbytte på 81%. In this way, 9 g of DL-5-hydroxymethyl-2-pyrrolidinone were obtained in the form of a light yellow, crystalline powder, and this means a yield of 81%.

Sm.p.: 65,5°C. Melting point: 65.5°C.

I.R. spektrum (KBr): NH, OH ved 3260 cm<-1> (m) I.R. spectrum (KBr): NH, OH at 3260 cm<-1> (m)

3210 cm<-1> (m) 3210 cm<-1> (m)

CO ved 1670 cm<-1> (F) CO at 1670 cm<-1> (F)

c) DL- 2'- tetrahydropyranyl- 5- oksymetyl- 2- pyrrolidinon c) DL- 2'- tetrahydropyranyl- 5- oxymethyl- 2- pyrrolidinone

I en 1-liters, trehalset, kuleformet kolbe forsynt med en In a 1-liter, three-necked, spherical flask fitted with a

kalsiumkloridfelle og en mekanisk rører, ble det hellet 450 ml metylenklorid tørket på en 4Å sikt, og det ble så tilsatt 23 g DL-5-hydroksymetyl-2-pyrrolidinon, fremstilt som tidligere beskrevet, og 26 g frisk destillert 2,3-dihydropyran. En oppløsning av 600 mg p-toluensulfonsyre i 120 ml vannfri tetrahydrofuran ble så dråpevis tilsatt. Det ble så gitt anledning til omsetning i 90 minutter ved normal temperatur, og derefter ble det nøytralisert til en pH-verdi på 6-7 med 10 ml pyridin, og så ble reaksjonsmediet fortynnet til 1 liter med metylenklorid. Den organiske fase ble vasket med vann og så med en mettet vandige oppløsning av natriumklorid. Den organiske fraksjon ble tørket, oppløsningsmidlene ble eliminert og den således erholdte gjenværende olje ble tatt opp med et likt volum isopropyleter. På denne måte erholdte man 30 g DL-2'-tetrahydropyranyl-5-oksymetyl-2-pyrrolidinon i form av et hvitt pulver, og dette betyr et utbytte på ca. 75%. calcium chloride trap and a mechanical stirrer, 450 ml of methylene chloride dried on a 4Å sieve was poured, and 23 g of DL-5-hydroxymethyl-2-pyrrolidinone, prepared as previously described, and 26 g of freshly distilled 2,3-dihydropyran were then added . A solution of 600 mg of p-toluenesulfonic acid in 120 ml of anhydrous tetrahydrofuran was then added dropwise. It was then allowed to react for 90 minutes at normal temperature, and then it was neutralized to a pH value of 6-7 with 10 ml of pyridine, and then the reaction medium was diluted to 1 liter with methylene chloride. The organic phase was washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic fraction was dried, the solvents were eliminated and the residual oil thus obtained was taken up with an equal volume of isopropyl ether. In this way, 30 g of DL-2'-tetrahydropyranyl-5-oxymethyl-2-pyrrolidinone were obtained in the form of a white powder, and this means a yield of approx. 75%.

Sm.p.: Første smelting ved ca.50°C. Melting point: First melting at approx. 50°C.

Andre smelting ved 82-95°C. Second melting at 82-95°C.

Iakttagelser av smeltingen eller sammensmeltingen under et mikroskop gjorde det mulig å skille to allotrope varianter, en som smelter ved ca. 45-46°C og en ved ca. 88-90°C. En partiell separasjon av disse to varianter ble oppnådd ved å omkrystallisere den opprinnelige blanding i 4 volumer isopropyleter. I dette til-felle består det første utbytte av krystaller som smelter ved ca. 88-90°C. Observations of the melting or coalescence under a microscope made it possible to distinguish two allotropic variants, one melting at approx. 45-46°C and one at approx. 88-90°C. A partial separation of these two variants was achieved by recrystallizing the original mixture in 4 volumes of isopropyl ether. In this case, the first yield consists of crystals that melt at approx. 88-90°C.

d) DL- cj- karbometoksy- l- heksyl- 2' - tetrahydropyranyl- 5-oksymetyl- 2- pyrrolidinon d) DL-cj-carbomethoxy-l-hexyl-2'-tetrahydropyranyl-5-oxymethyl-2-pyrrolidinone

I en 1-liters, trehalset, kuleformet kolbe forsynt med et nitrogen-inntak, en mekanisk rører og en vann-kondensator forsynt med en kalsiumklorid-felle, ble det innført 100 ml tørr toluen, Into a 1-liter three-necked round-bottomed flask fitted with a nitrogen inlet, a mechanical stirrer and a water condenser fitted with a calcium chloride trap was introduced 100 ml of dry toluene,

3,9 g (0,1 mol) natriumamid og så dråpevis en oppløsning av 20 g DL-2'-tetrahydropyranyl-5-oksymetyl-2-pyrrolidinon, fremstilt som tidligere beskrevet, i 300 ml toluen. Reaksjonsmediet ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time og så ble det efter av-kjøling dråpevis innført en oppløsning av 23 g (0,1 mol) metyl-7-bromheptanoat, fremstilt som beskrevet i A (b) ovenfor, i 500 ml tørr toluen. Det ble foretatt oppvarmning under tilbakeløpskjøling i 24 timer ved hjelp av et oljebad ved 120°C. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen hellet inn i 100 ml isvann, det ble foretatt dekantering og den resulterende organiske fase ble vasket med vann og så med en vandig oppløsning av natriumklorid. Det ble foretatt tørking, og oppløsningsmidlene ble eliminert. 3.9 g (0.1 mol) of sodium amide and then dropwise a solution of 20 g of DL-2'-tetrahydropyranyl-5-oxymethyl-2-pyrrolidinone, prepared as previously described, in 300 ml of toluene. The reaction medium was heated under reflux for 1 hour and then, after cooling, a solution of 23 g (0.1 mol) methyl-7-bromoheptanoate, prepared as described in A (b) above, in 500 ml of dry toluene was introduced dropwise. . Heating was carried out under reflux cooling for 24 hours using an oil bath at 120°C. After cooling, the reaction mixture was poured into 100 ml of ice water, decantation was carried out and the resulting organic phase was washed with water and then with an aqueous solution of sodium chloride. Drying was carried out and the solvents were eliminated.

På denne måte oppnådde man 32 g DL-co-karbometoksy-l-heksyl-2'-tetrahydropyranyl-5-oksymetyl-2-pyrrolidinon i form av en gul olje som var tilstrekkelig ren til at den efterpå kunne anvendes som sådan. In this way, 32 g of DL-co-carbomethoxy-1-hexyl-2'-tetrahydropyranyl-5-oxymethyl-2-pyrrolidinone were obtained in the form of a yellow oil which was sufficiently pure that it could subsequently be used as such.

I.R. spektrum (film): fravær av OH bånd I.R. spectrum (film): absence of OH band

CO (ester) ved 1740 cm<-1> (F) CO (ester) at 1740 cm<-1> (F)

CO (amid) ved 1690 cm"<1> (F) CO (amide) at 1690 cm"<1> (F)

e) DL- cj- karbometoksy- l- heksyl- 5- hydroksymetyl- 2- pyrrolidinon e) DL- cj- carbomethoxyl- hexyl- 5- hydroxymethyl- 2- pyrrolidinone

I en 2 50 ml's trehalset, kuleformet kolbe forsynt med en In a 2 50ml wooden-necked spherical flask fitted with a

mekanisk rører ble det hellet 130 ml metanol og så 32 g DL-co-karbometoksy- 1-heksy1-21-tetrahydropyranyl-5-oksymetyl-2-pyrrolidinon, fremstilt som tidligere beskrevet. Den resulterende oppløsning ble avkjølt med et isbad og så ble det tilsatt 50 ml av en oppløsning av N saltsyre. Omsetningen fikk foregå i 2 1/2 time ved omgivelses-temperatur, metanolen ble eliminert og det ble tilsatt 100 ml mechanical stirrer, 130 ml of methanol were poured and then 32 g of DL-co-carbomethoxy-1-hexy1-21-tetrahydropyranyl-5-oxymethyl-2-pyrrolidinone, prepared as previously described. The resulting solution was cooled with an ice bath and then 50 ml of a solution of N hydrochloric acid was added. The reaction was allowed to proceed for 2 1/2 hours at ambient temperature, the methanol was eliminated and 100 ml was added

metylenklorid. Den resulterende blanding ble dekantert og den organiske fase ble vasket, først med en 10%'s vandig oppløsning av kaliumkarbonat og så med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid. Det ble foretatt tørking og oppløsningsmidlene ble eliminert, og det ble oppnådd en olje som ble satt i et kjøleskap for å krystallisere. methylene chloride. The resulting mixture was decanted and the organic phase was washed, first with a 10% aqueous solution of potassium carbonate and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride. Drying was carried out and the solvents were eliminated, and an oil was obtained which was placed in a refrigerator to crystallize.

På denne måte ble det oppsamlet 11,6 g DL-co-karbometoksy-1-heksyl-5-hydroksymetyl-2-pyrrolidon i form av et nesten hvitt pulver, og dette betyr et utbytte på 48%. In this way, 11.6 g of DL-co-carbomethoxy-1-hexyl-5-hydroxymethyl-2-pyrrolidone were collected in the form of an almost white powder, and this means a yield of 48%.

Renheten av det produkt som oppnås på denne måte er vanligvis tilfredsstillende. Men om ønskes kan produktet renses ved kromatografering på en silikagel-kolonne, ved suksessivt å anvende følgende elueringsmidler: metylenklorid, en 2/1 blanding av metylenklorid/aceton, en 1/1 blanding av metylenklorid/aceton og en 1/2 blanding av metylenklorid/aceton. The purity of the product obtained in this way is usually satisfactory. However, if desired, the product can be purified by chromatography on a silica gel column, using successively the following eluents: methylene chloride, a 2/1 mixture of methylene chloride/acetone, a 1/1 mixture of methylene chloride/acetone and a 1/2 mixture of methylene chloride /acetone.

Tynn-film-kromatografi av det således erholdte produkt frembragte tre flekker med respektive Rf-verdier på 0,4, 0,4 5 og 0,50, ved anvendelse av en 79/14/7 blanding av benzen/metanol/eddiksyre. Thin film chromatography of the product thus obtained produced three spots with respective Rf values of 0.4, 0.45 and 0.50, using a 79/14/7 mixture of benzene/methanol/acetic acid.

I.R. spektrum (CC14, 5%): OH ved 3350 cm"1 I.R. spectrum (CC14, 5%): OH at 3350 cm"1

CO (ester) ved 1740 cm"1 (F) CO (ester) at 1740 cm"1 (F)

CO-N ved 1670 cm"<1> (F) CO-N at 1670 cm"<1> (F)

f) DL- co- karbometoksy- l- heksyl- 5- karboksaldehyd- 2- pyrrolidinon f) DL- co- carbomethoxy- l- hexyl- 5- carboxaldehyde- 2- pyrrolidinone

I en 250 ml's trehalset, kuleformet kolbe forsynt med en In a 250 ml wooden-necked spherical flask fitted with a

mekanisk rører, en kalsiumklorid-felle og et nitrogen-inntak ble det innført 60 ml vannfritt dimetylsulfoksyd og 120 ml tørr benzen. Det ble så tilsatt 5,15 g (0,02 mol) DL-co-karbometoksy-1-rheksyl-hydroksymetyl-2-pyrrolidinon, fremstilt som tidligere beskrevet, og 12,4 g (0,06 mol) dicykloheksylkarbodiimid. Den resulterende blanding ble avkjølt til 0°C med et isbad og salt, og så ble det tilsatt 1,06 ml (0,02 mol) dikloreddiksyre. Det ble raskt dannet en hvit utfelning av dicykloheksylurinstoff. Reaksjonsmediet fikk så komme tilbake til omgivelsens temperatur hvorved det ble holdt under omrøring i 6 1/2 time. Ved dette trinn kunne det således dannede aldehyd isoleres ved hvilken som helst av de følgende to^ forskjellige metoder: (1) 4,4 g oksalsyre ble tilsatt og omsetningen fikk foregå i ca. 30 minutter ved 0°C, hvorefter den således dannede substans ble filtrert og utfelningen ble vasket med benzen og så fortynnet til 300 ml med kloroform. Den resulterende mechanical stirrer, a calcium chloride trap and a nitrogen inlet, 60 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide and 120 ml of dry benzene were introduced. 5.15 g (0.02 mol) of DL-co-carbomethoxy-1-rhexyl-hydroxymethyl-2-pyrrolidinone, prepared as previously described, and 12.4 g (0.06 mol) of dicyclohexylcarbodiimide were then added. The resulting mixture was cooled to 0°C with an ice bath and salt, and then 1.06 ml (0.02 mol) of dichloroacetic acid was added. A white precipitate of dicyclohexylurea quickly formed. The reaction medium was then allowed to return to ambient temperature whereby it was kept under stirring for 6 1/2 hours. At this stage, the aldehyde thus formed could be isolated by any of the following two different methods: (1) 4.4 g of oxalic acid was added and the reaction was allowed to proceed for approx. 30 minutes at 0°C, after which the substance thus formed was filtered and the precipitate was washed with benzene and then diluted to 300 ml with chloroform. The resulting

oppløsning ble nøytralisert med for eksempel pyridin, solution was neutralized with, for example, pyridine,

og reaksjonsmediet ble behandlet med vann og så med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid. Det ble foretatt tørking, oppløsningsmidlene ble eliminert under vakuum, og til sist erholdt man 3 g DL-co-karbometoksy-l-heksyl-5-karboksaldehyd-2-pyrrolidinon, i form av en olje som kan anvendes som sådan eller renses ved kromatografering på en silikagel-kolonne, and the reaction medium was treated with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride. Drying was carried out, the solvents were eliminated under vacuum, and finally 3 g of DL-co-carbomethoxy-1-hexyl-5-carboxaldehyde-2-pyrrolidinone were obtained, in the form of an oil which can be used as such or purified by chromatography on a silica gel column,

(2) 5 g is ble tilsatt og omsetningen fikk foregå i 15 min., hvorefter den erholdte substans ble filtrert, den resulterende utfelning ble vasket med litt benzen og oppløsningsmidlene ble fjernet under vakuum. Den gjenværende olje som ble erholdt, ble tatt opp i noen få milliliter eter og den resulterende oppløsning ble anbragt i et kjøleskap. Oppløsningen ble så filtrert, vasket med eter, eteren ble eliminert og det således erholdte residuum ble tatt opp i 150ml kloroform. Den således dannede organiske fase ble vasket med vann og så med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, fulgt av tørking. Oppløsningsmidlene ble fjernet og man erholdte således 12 g av en olje inneholdende ca. 3 g dimetylsulfoksyd, 4 g dicykloheksyl-karbodiimid og 5 g av det fordrede aldehyd. Denne olje kan anvendes som sådan eller renses ved kromatografering på en silikagel-kolonne, ved anvendelse av følgende elueringsmidler: metylenklorid, en 3/1 blanding av metylenklorid/aceton (2) 5 g of ice was added and the reaction was allowed to proceed for 15 min., after which the substance obtained was filtered, the resulting precipitate was washed with a little benzene and the solvents were removed under vacuum. The residual oil obtained was taken up in a few milliliters of ether and the resulting solution was placed in a refrigerator. The solution was then filtered, washed with ether, the ether was eliminated and the residue thus obtained was taken up in 150 ml of chloroform. The organic phase thus formed was washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride, followed by drying. The solvents were removed and 12 g of an oil containing approx. 3 g of dimethylsulfoxide, 4 g of dicyclohexyl carbodiimide and 5 g of the required aldehyde. This oil can be used as such or purified by chromatography on a silica gel column, using the following eluents: methylene chloride, a 3/1 mixture of methylene chloride/acetone

og en 1/1 blanding av metylenklorid/aceton. and a 1/1 mixture of methylene chloride/acetone.

I.R. spektrum (CHC13): CO (keton) ved 1670 cm"1 (F) I.R. spectrum (CHC13): CO (ketone) at 1670 cm"1 (F)

CO (ester) ved 1730 cm"<1> (F) CO (ester) at 1730 cm"<1> (F)

N.M.R. spektrum (CDCl^): aldehyd-spiss ved 9,7 ppm N.M.R. spectrum (CDCl^): aldehyde peak at 9.7 ppm

ester-spiss ved 3,7 ppm. ester peak at 3.7 ppm.

g) DL- co- karbometoksy- l- heksyl- 5- ( 3 ' - okso- 1' - okten- ( E) - yl) - 2- pyrrolidinon g) DL-co-carbomethoxy-l-hexyl-5-(3'-oxo-1'-octen-(E)-yl)-2- pyrrolidinone

I en 500 ml<1>s trehalset, kuleformet kolbe forsynt med en vann-kondensator, en dråpetrakt og et nitrogen-inntak ble det hellet 120 ml vannfri dioksan, og det ble så tilsatt 5 g (ca. 0,02 mol) DL-co-karbometoksy-l-heksyl-5-karboksaldehyd-2-pyrrolidinon, fremstilt som beskrevet tidligere. Det ble så dråpevis innført en oppløsning av 11 g (ca. 0,03 mol) 1-trifenylfosforanyliden-2-heptanon, fremstilt som beskrevet i B (c) ovenfor, oppløst i 240 ml tørr benzen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 8 1/2 time ved hjelp av et oljebad ved 90°C, og efter avkjøling ble så oppløsningsmidlene fjernet under vakuum. Den erholdte gjenværende olje ble tatt opp i noen få milliliter eter og den resulterende oppløsning ble anbragt i et kjøleskap i flere dager. Utfeiningen av trifenylfosfinoksyd ble så filtrert, suge-filtrert og vasket med eter. Den resulterende oppløsning ble oppsamlet og eteren ble eliminert. Således ble det oppnådd 18,5 g av en olje som ble renset ved kromatografering på en silikagel-kolonne (700 g silisiumdioksyd) ved suksessivt å anvende fraksjoner på 800 ml av de følgende elueringsmidler: en fraksjon metylenklorid, tre fraksjoner metylenklorid/5% etylacetat, fem fraksjoner metylenklorid/10% etylacetat og atten fraksjoner metylenklorid/20% etylacetat. På denne måte erholdt man 5,5 g DL-co-karbometoksy-l-heksyl-5-(3'okso-1'-okten-(E)-yl)-pyrrolidinon i form av en brun olje, og dette betyr et utbytte på ca. 79%. Into a 500 ml<1>s three-necked spherical flask equipped with a water condenser, a dropping funnel and a nitrogen inlet was poured 120 ml of anhydrous dioxane, and then 5 g (about 0.02 mol) DL was added -co-carbomethoxy-1-hexyl-5-carboxaldehyde-2-pyrrolidinone, prepared as described previously. A solution of 11 g (approx. 0.03 mol) of 1-triphenylphosphoranylidene-2-heptanone, prepared as described in B (c) above, dissolved in 240 ml of dry benzene, was then introduced dropwise. The reaction mixture was heated under reflux for 8 1/2 hours using an oil bath at 90°C, and after cooling the solvents were then removed under vacuum. The residual oil obtained was taken up in a few milliliters of ether and the resulting solution was placed in a refrigerator for several days. The triphenylphosphine oxide residue was then filtered, suction-filtered and washed with ether. The resulting solution was collected and the ether was eliminated. Thus, 18.5 g of an oil was obtained which was purified by chromatography on a silica gel column (700 g silica) by successively using fractions of 800 ml of the following eluents: one fraction methylene chloride, three fractions methylene chloride/5% ethyl acetate , five fractions methylene chloride/10% ethyl acetate and eighteen fractions methylene chloride/20% ethyl acetate. In this way, 5.5 g of DL-co-carbomethoxy-1-hexyl-5-(3'oxo-1'-octen-(E)-yl)-pyrrolidinone were obtained in the form of a brown oil, and this means a dividend of approx. 79%.

XR. spektrum (CHC13 10%): CO (ester) ved 1730 cm"<1> (F) XR. spectrum (CHC13 10%): CO (ester) at 1730 cm"<1> (F)

CO (keton) ved 1675 cm"<1> (F) CO (ketone) at 1675 cm"<1> (F)

N.M.R. spektrum (CDC13) 6: 3,6 ppm (S) (C00CH3) N.M.R. spectrum (CDC13) 6: 3.6 ppm (S) (C00CH3)

6 ppm til 7,3 ppm (M) 2P (HC=CH) 6 ppm to 7.3 ppm (M) 2P (HC=CH)

(h) DL- co- karbometoksy- l- heksyl- 5- ( 3 ' - hydroksy- 1' - okten- ( E) - (h) DL- co - carbomethoxy- l - hexyl- 5-( 3 ' - hydroxy - 1 ' - octene - ( E ) -

yl)- 2- pyrrolidinon yl)-2-pyrrolidinone

I en 1-liters trehalset, kuleformet kolbe forsynt med en mekanisk rører og en kalsiumklorid-felle ble det innført 400 ml tørr dimetoksyetan og det ble så tilsatt 5 g (0,014 mol) DL-co-karbometoksy-l-heksyl-5- (3'-okso-1'-okten-(E)-yl)-2-pyrrolidinon, fremstilt som tidligere beskrevet. Oppløsningen ble avkjølt til 0°C ved hjelp av en kryostat og i små porsjoner ble det tilsatt 1,09 g (0,028 mol) natriumborhydrid. Omsetningen fikk så foregå i 45 min. ved 0°C og det ble så forsiktig tilsatt 50 ml vann, fulgt av 100 ml av en 2%'s vandig oppløsning av vinsyre (endelig pH-verdi i opp-løsningen var ca. 4). Det resulterende reaksjonsmedium ble ekstrahert flere ganger med metylenklorid, de organiske faser ble forenet og vasket med vann og så med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid. Den organiske fraksjon ble tørket og oppløsnings-midlene ble fjernet. Det ble således oppnådd 5 g av en olje som ble renset ved kromatografering på en silikagel-kolonne (320 g silisiumdioksyd), ved anvendelse av suksessive fraksjoner på 320 ml av følgende elueringsmidler: åtte fraksjoner med metylenklorid/20% etylacetat og ti fraksjoner med metylenklorid/50% etylacetat. Into a 1-liter three-necked round-bottomed flask fitted with a mechanical stirrer and a calcium chloride trap was introduced 400 ml of dry dimethoxyethane and 5 g (0.014 mol) of DL-co-carbomethoxy-1-hexyl-5-( 3'-oxo-1'-octen-(E)-yl)-2-pyrrolidinone, prepared as previously described. The solution was cooled to 0°C using a cryostat and 1.09 g (0.028 mol) of sodium borohydride was added in small portions. The turnover was then allowed to take place for 45 minutes. at 0°C and 50 ml of water was then carefully added, followed by 100 ml of a 2% aqueous solution of tartaric acid (final pH value in the solution was approx. 4). The resulting reaction medium was extracted several times with methylene chloride, the organic phases were combined and washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic fraction was dried and the solvents were removed. 5 g of an oil were thus obtained which was purified by chromatography on a silica gel column (320 g of silica), using successive fractions of 320 ml of the following eluents: eight fractions with methylene chloride/20% ethyl acetate and ten fractions with methylene chloride /50% ethyl acetate.

På denne måte ble det oppnådd 2,7 g DL-co-karbometoksy-l-heksyl-5-(3<1->hydroksy-1<1->okten-(E)-yl)-2-pyrrolidinon i form av.en farveløs olje, og dette betyr et utbytte på ca. 54%. In this way, 2.7 g of DL-co-carbomethoxy-1-hexyl-5-(3<1->hydroxy-1<1->octen-(E)-yl)-2-pyrrolidinone were obtained in the form of .a colorless oil, and this means a yield of approx. 54%.

Denne forbindelse fremviser bare en enkelt spiss (nefroid) ved tynn-film-kromatografi på silikagel, ved som elueringsmiddel å anvende en 1/1 blanding av kloroform/etylacetat. This compound shows only a single peak (nephroid) by thin-film chromatography on silica gel, using as eluent a 1/1 mixture of chloroform/ethyl acetate.

Rf-verdi på ca. 0,35. Rf value of approx. 0.35.

I.R. spektrum (CHC1-): bred OH ved 3430 cm-1 (m) og I.R. spectrum (CHC1-): broad OH at 3430 cm-1 (m) and

ved 3600 cm (f) at 3600 cm (f)

C00- ved 1730 cm"<1> (F) C00- at 1730 cm"<1> (F)

-CO-N ved 1670 cm"<1> (F) -CO-N at 1670 cm"<1> (F)

N.M.R. spektrum (CDC13): 6 = 0,9 ppm (T) 3P (CH3-CH2-CH2) N.M.R. spectrum (CDC13): 6 = 0.9 ppm (T) 3P (CH3-CH2-CH2)

2,3 ppm (S) 1P (OH utbyttbar med tri-fluoreddiksyre) 2.3 ppm (S) 1P (OH exchangeable with tri-fluoroacetic acid)

3,6 ppm (S) 3P (C00CH3) 3.6 ppm (S) 3P (C00CH3)

Eksempel 2 Example 2

Fremstilling av DL- co- karboksy- l- heksyl- 5- ( 3 '- hydroksy- 1'- okten-( E)- yl)- 2- pyrrolidinon eller DL- 8- aza- ll- deoksy- PGE.^ Preparation of DL-co-carboxyl-1-hexyl-5-(3'-hydroxy-1'-octen-(E)-yl)-2-pyrrolidinone or DL-8-aza-ll-deoxy-PGE.^

I en 250 ml's trehalset, kuleformet kolbe forsynt med en mekanisk rører ble det hellet 100 ml metanol og så 2,6 g DL-co-karbometoksy-l-heksyl-5- (3'-hydroksy-1'-okten-(E)-yl)-2-pyrrolidinon, fremstilt som tidligere beskrevet. Den resulterende oppløsning ble avkjølt til 0°C ved hjelp av et isbad, og så ble det sakte innført 40 ml av en 0,5N natriumhydroksydoppløsning. Det ble gitt anledning til at omsetningen kunne foregå i 2 1/2 time ved omgivelsenes temperatur, derefter ble 20 ml vann tilsatt og den resulterende vandige oppløsning ble vasket med en 25%'s vandig oppløsning av saltsyre til en pH-verdi på 2, hvorefter det foregikk ekstrahering flere ganger med etylacetat. De erholdte organiske faser ble forenet og så vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, og derefter ble de tørket og oppløsningsmidlene ble eliminert. Into a 250 ml three-necked round-bottomed flask fitted with a mechanical stirrer was poured 100 ml of methanol and then 2.6 g of DL-co-carbomethoxy-1-hexyl-5-(3'-hydroxy-1'-octene-(E )-yl)-2-pyrrolidinone, prepared as previously described. The resulting solution was cooled to 0°C using an ice bath, and then 40 ml of a 0.5N sodium hydroxide solution was slowly introduced. The reaction was allowed to proceed for 2 1/2 hours at ambient temperature, then 20 ml of water was added and the resulting aqueous solution was washed with a 25% aqueous solution of hydrochloric acid to a pH value of 2, after which extraction took place several times with ethyl acetate. The organic phases obtained were combined and then washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, and then they were dried and the solvents were eliminated.

På denne måte erholdte man 2,1 g av den ønskede DL-co-karboksy-l-heksyl-5- (31-hydroksy-1'-okten-(E)-yl)-2-pyrrolidinon eller DL-8-aza-ll-deoksy-PGE^, i form av en delvis krystallisert hygroskopisk gel, og dette betyr et utbytte på ca. 85%. In this way, 2.1 g of the desired DL-co-carboxy-1-hexyl-5-(31-hydroxy-1'-octen-(E)-yl)-2-pyrrolidinone or DL-8-aza were obtained -ll-deoxy-PGE^, in the form of a partially crystallized hygroscopic gel, and this means a yield of approx. 85%.

Ved tynn-film-kromatografering med silikagel og ved som elueringsmiddel å anvende en 90/25/4 blanding av benzen/dioksan/eddik-syre, fremkom en hovedflekk med Rf = 0,33 og to sekundære flekker med By thin-film chromatography with silica gel and using as eluant a 90/25/4 mixture of benzene/dioxane/acetic acid, a main spot with Rf = 0.33 and two secondary spots with

Rf-verdier på henholdsvis 0,39 og 1. Rf values of 0.39 and 1 respectively.

I.R. spektrum (CHC13): CO (syre ved 1710 cm"1 (F) I.R. spectrum (CHC13): CO (acid at 1710 cm"1 (F)

CO-N ved 1665 cm"1 (F) CO-N at 1665 cm"1 (F)

N.M.R. spektrum (DMS0d6): forenelig spektrum. ■ ... N.M.R. spectrum (DMS0d6): compatible spectrum. ■ ...

Eksempel 3 Example 3

Fremstilling av DL- co- karboetoksy- l- heksyl- 5-( 31- hydroksy- 1'- okten-( E)- yl)- 2- pyrrolidinon Preparation of DL-co-carboethoxyl-1-hexyl-5-(31-hydroxy-1'-octen-(E)-yl)-2-pyrrolidinone

A - Fremstilling av etyl- 7- bromheptanoat A - Preparation of ethyl-7-bromoheptanoate

(a) Etyl-( 5- acetoksy- pentyl)- malonat (a) Ethyl-(5-acetoxy-pentyl)-malonate

En suspensjon av 4,8 g (0,2 mol) natriumhydrid i 150 ml vannfri benzen ble avkjølt i et isbad. Under omrøring ble det dråpevis tilsatt 32,03 g (0,2 mol) etyl-malonat i 150 ml dimetyl-formamid. Efter dette ble det opprettholdt røring ved romtemperatur i 12 timer og det ble tilsatt 0,4 g kaliumjodid og 32,9 g 5-acetoksy-pentylklorid (fremstilt i samsvar med metoden beskrevet i J. Am. Chem. Sog., 1947, 63, 2581). Blandingen ble oppvarmet ved 125°c i 24 timer og ble så konsentrert under vakuum. Det således dannede residuum ble tatt opp i 100 ml med 5%'s svovelsyre. Til denne oppløsning ble det satt 1 g ammoniumklorid og 500 ml eter. Efter filtrering ble utfelningen vasket med eter og filtratet ble vasket med vann som var mettet med natriumklorid. Den vandige fase ble igjen ekstrahert med 100 ml metylenklorid. De organiske fraksjoner ble tørket over natriumsulfat og konsentrert for å tilveiebringe 35 g med etyl-(5-acetoksy-pentyl)-malonat i form av en olje. Utbytte: ca. 60%. A suspension of 4.8 g (0.2 mol) of sodium hydride in 150 ml of anhydrous benzene was cooled in an ice bath. While stirring, 32.03 g (0.2 mol) of ethyl malonate in 150 ml of dimethylformamide was added dropwise. After this, stirring was maintained at room temperature for 12 hours and 0.4 g of potassium iodide and 32.9 g of 5-acetoxypentyl chloride (prepared in accordance with the method described in J. Am. Chem. Sog., 1947, 63 , 2581). The mixture was heated at 125°C for 24 hours and then concentrated under vacuum. The residue thus formed was taken up in 100 ml of 5% sulfuric acid. 1 g of ammonium chloride and 500 ml of ether were added to this solution. After filtration, the precipitate was washed with ether and the filtrate was washed with water saturated with sodium chloride. The aqueous phase was again extracted with 100 ml of methylene chloride. The organic fractions were dried over sodium sulfate and concentrated to provide 35 g of ethyl (5-acetoxy-pentyl) malonate as an oil. Yield: approx. 60%.

(b) Etyl- 7- bromheptanoat (b) Ethyl-7-bromoheptanoate

En blanding av 57,6 g (0,2 mol) etyl-(5-acetoksy-pentyl)-malonat, fremstilt som tidligere beskrevet, og 100 ml 48%'s vandig oppløsning av hydrobromsyre ble tilbakeløpsbehandlet i 20 timer og så konsentrert ved destillasjon til en indre temperatur på 120°C. A mixture of 57.6 g (0.2 mol) ethyl (5-acetoxy-pentyl)-malonate, prepared as previously described, and 100 ml of a 48% aqueous solution of hydrobromic acid was refluxed for 20 hours and then concentrated at distillation to an internal temperature of 120°C.

Det avkjølte residuum ble tatt opp i eter. Den eteriske oppløsning ble vasket med vann som var mettet med natriumklorid, og ble tørket. Eteren ble eliminert for å tilveiebringe 38 g av en mørk, viskøs væske (utbytte ca. 93%) som utgjordes av urenset 7-bromheptansyre. Til dette urensede produkt ble det så satt 31 ml absolutt etanol, 72 ml vannfri benzen og 3 dråper konsentrert svovelsyre. Reaksjonsmediet ble tilbakeløpskjølt med et Dean-Stark-system i 24 timer og så ble det tilsatt 100 ml benzen. Blandingen ble vasket med en 10%'s oppløsning av natriumbikarbonat og så med vann inntil den var nøytral. The cooled residue was taken up in ether. The ethereal solution was washed with water saturated with sodium chloride and dried. The ether was eliminated to provide 38 g of a dark, viscous liquid (yield ca. 93%) which consisted of crude 7-bromoheptanoic acid. To this impure product was then added 31 ml of absolute ethanol, 72 ml of anhydrous benzene and 3 drops of concentrated sulfuric acid. The reaction medium was refluxed with a Dean-Stark system for 24 hours and then 100 ml of benzene was added. The mixture was washed with a 10% solution of sodium bicarbonate and then with water until neutral.

Oppløsningen ble tørket, konsentrert og det oljeaktige residuum The solution was dried, concentrated and the oily residue

ble destillert. was distilled.

På denne måte erholdte man 35 g etyl-7-bromheptanoat, som In this way, 35 g of ethyl 7-bromoheptanoate were obtained, which

var homogent ved tynnskikt-kromatografi. was homogeneous by thin-layer chromatography.

K.p.: 98°C (under 1 mm Hg). B.p.: 98°C (below 1 mm Hg).

Utbytte: ca. 8 2%. Yield: approx. 8 2%.

N.M.R. spektrum (CDC13): 6 = 1,25 ppm (T) (CH3) N.M.R. spectrum (CDC13): 6 = 1.25 ppm (T) (CH3)

4,15 ppm (Q) (CH2OCH) 4.15 ppm (Q) (CH2OCH)

2.3 ppm (T) (CH2-CO-0) 2.3 ppm (T) (CH2-CO-0)

3.4 ppm (T) (CH2-Br) 3.4 ppm (T) (CH2-Br)

B - Fremstilling av 1- trifenylfosforanyliden- 2- heptanon B - Preparation of 1-triphenylphosphoranylidene-2-heptanone

(a) Etyl- 3- okso- kaprylat (a) Ethyl-3-oxo-caprylate

Til 48 g (2 mol) natriumhydrid ble det satt 250 ml tørr eter og 236 g (2 mol) etyl-karbonat. Under tilbakeløpskjøling ble det dråpe for dråpe i løpet av 7 timer tilsatt 114 g (1 mol) 2-heptanon i 250 ml eter. Det ble oppvarmet i 12 timer, og reaksjonsmediet ble avkjølt i et isbad.. Derefter ble det dråpe for dråpe tilsatt 125 ml iseddik, mens det ble opprettholdt en lett tilbakeløpskjøling, og derefter ble det innført vann for fullstendig å oppløse utfeiningen. Den organiske fase ble dekantert ut, vasket med en oppløsning av natriumbikarbonat og så med vann inntil den var nøytral. Den eteriske oppløsning ble tørket, konsentrert og destillert. 250 ml of dry ether and 236 g (2 mol) of ethyl carbonate were added to 48 g (2 mol) of sodium hydride. Under reflux, 114 g (1 mol) of 2-heptanone in 250 ml of ether were added drop by drop over the course of 7 hours. It was heated for 12 hours, and the reaction medium was cooled in an ice bath. Then, 125 ml of glacial acetic acid was added dropwise while maintaining a slight reflux, and then water was introduced to completely dissolve the slurry. The organic phase was decanted, washed with a solution of sodium bicarbonate and then with water until neutral. The ethereal solution was dried, concentrated and distilled.

På denne måte erholdte man 145,5 g etyl-3-okso-kaprylat, som koker ved 122-124°C under 20 mm Hg. In this way, 145.5 g of ethyl 3-oxo-caprylate was obtained, which boils at 122-124°C under 20 mm Hg.

Utbytte: ca. 78%. Yield: approx. 78%.

22° 22°

n£ = 1,4320. n£ = 1.4320.

N.M.R. spektrum: 6 = 3,4 ppm (-C0-CH2-C0-) N.M.R. spectrum: 6 = 3.4 ppm (-C0-CH2-C0-)

(b) 1- klor- 2- heptanon (b) 1-chloro-2-heptanone

Til 93 g (0,5 mol) etyl-3-okso-kaprylat, fremstilt som tidligere beskrevet, avkjølt i et isbad, ble det dråpevis tilsatt 200 ml natriumhydroksyd. Blandingen ble rørt ved romtemperatur inntil oljen som fløt ovenpå var forsvunnet (ca. 7 timer). Opp-løsningen ble ekstrahert med eter og den vandige fase ble surgjort med 10%'s saltsyre, hvilket tilveiebragte en hvit utfeining. Denne utfelning ble suge-filtrert, vasket to ganger med kaldt vann og omkrystallisert fra petroleter, for å gi 70 g (utbytte: 86%) med 3-okso-kaprylsyre (sm.p. 73-74°C) i form av hvite flak. Til en opp-løsning av 90 g (0,57 mol) av denne syre i 360 ml metylenklorid ble det dråpevis ved 25°C satt 82,3 g tionylklorid oppløst i 45 ml metylenklorid. Blandingen ble rørt i 7 timer og ble så hensatt ved romtemperatur i 65 timer. Oppløsningsmidlet ble eliminert og residuet ble destillert. To 93 g (0.5 mol) of ethyl 3-oxo-caprylate, prepared as previously described, cooled in an ice bath, 200 ml of sodium hydroxide was added dropwise. The mixture was stirred at room temperature until the oil floating on top had disappeared (about 7 hours). The solution was extracted with ether and the aqueous phase was acidified with 10% hydrochloric acid, which provided a white solid. This precipitate was suction-filtered, washed twice with cold water and recrystallized from petroleum ether to give 70 g (yield: 86%) of 3-oxo-caprylic acid (m.p. 73-74°C) as white sheet. To a solution of 90 g (0.57 mol) of this acid in 360 ml of methylene chloride, 82.3 g of thionyl chloride dissolved in 45 ml of methylene chloride was added dropwise at 25°C. The mixture was stirred for 7 hours and then left at room temperature for 65 hours. The solvent was eliminated and the residue was distilled.

På denne måte erholdte man 81 g 1-klor-2-heptanon i form av en lysegul olje som var homogen ved tynnskiktkromatografi. In this way, 81 g of 1-chloro-2-heptanone was obtained in the form of a pale yellow oil which was homogeneous by thin-layer chromatography.

K.p.: 86-87°C (under 20 mm Hg). B.p.: 86-87°C (below 20 mm Hg).

25° 25°

n" = 1,4400 n" = 1.4400

N.M.R. spektrum: (CDC13): 6 = 4,1 ppm (C1CH2-C0-) N.M.R. spectrum: (CDC13): 6 = 4.1 ppm (C1CH2-C0-)

2,5 ppm (-C0-CH2-) 2.5 ppm (-C0-CH2-)

(c) 2- okso- hepty1- trifenylfosfoniumklorid (c) 2-oxo-hepty1-triphenylphosphonium chloride

Denne forbindelse ble fremstilt ved å følge samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1 B (b). This compound was prepared by following the same procedure as described in example 1 B (b).

(d) 1- trifenylfosforanyliden- 2- heptanon (d) 1-triphenylphosphoranylidene-2-heptanone

Denne forbindelse ble fremstilt ved å følge samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1 B (c). This compound was prepared by following the same procedure as described in example 1 B (c).

C - Fremstilling av DL- co- karboetoksy- l- heksyl- 5-( 3 '- hydroksy- 1'-okten-( E)- yl)- 2- pyrrolidinon C - Preparation of DL-co-carboethoxyl-1-hexyl-5-(3'-hydroxy-1'-octen-(E)-yl)-2-pyrrolidinone

(a) DL-( j- karboetoksy- l- heksyl- 2 ' - tetrahydropyranyl- 5- oksymetyl- 2- pyrrolidinon (a) DL-(j-carboethoxy-l-hexyl-2'-tetrahydropyranyl-5-oxymethyl-2-pyrrolidinone

En blanding av 19,9 g (0,1 mol) DL-2<1->tetrahydropyranyl-5-oksymetyl-2-pyrrolidinon, fremstilt som beskrevet i eksempel 1 C (c), 3,9 g (0,1 mol) natriumamid og 400 ml tørr toluen ble oppvarmet i 1 time. Efter avkjøling ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 23,7 g (0,1 mol) etyl-7-bromheptanoat, fremstilt som tidligere beskrevet, i 50 ml tørr toluen. Reaksjonsmediet ble tilbakeløpskjølt i 24 timer og ble så hellet inn i 500 ml isvann.- Den organiske fase ble vasket med vann som var mettet med natriumbikarbonat, og så med rent vann inntil den var nøytral. Efter tørking ble oppløsnings-midlene eliminert. A mixture of 19.9 g (0.1 mol) DL-2<1->tetrahydropyranyl-5-oxymethyl-2-pyrrolidinone, prepared as described in Example 1 C (c), 3.9 g (0.1 mol ) sodium amide and 400 ml of dry toluene were heated for 1 hour. After cooling, a solution of 23.7 g (0.1 mol) of ethyl 7-bromoheptanoate, prepared as previously described, in 50 ml of dry toluene was added dropwise. The reaction medium was refluxed for 24 hours and was then poured into 500 ml of ice water. - The organic phase was washed with water saturated with sodium bicarbonate, and then with pure water until it was neutral. After drying, the solvents were eliminated.

På denne måte erholdte man 32 g DL-co-karboet'oksy-1-heksyl-2<1->tetrahydropyranyl-5-oksymetyl-2-pyrrolidinon i form av en olje som var nesten ren. In this way, 32 g of DL-co-carboethoxy-1-hexyl-2<1->tetrahydropyranyl-5-oxymethyl-2-pyrrolidinone were obtained in the form of an oil which was almost pure.

Utbytte: 90%. Yield: 90%.

Ytterligere rensing ble utført ved kromatografering på en silikagel-kolonne. Det ble utført en første eluering med heksan for å eliminere det etyl-7-bromheptanoat som ikke var omsatt,, og en andre eluering med benzen som elueringsmiddel, og dette tilveiebragte det ønskede produkt med en svært høy renhetsgrad. Further purification was performed by chromatography on a silica gel column. A first elution with hexane was carried out to eliminate the unreacted ethyl 7-bromoheptanoate, and a second elution with benzene as eluent provided the desired product in a very high degree of purity.

Rf = 0,55 (tynnskiktkromatografi med aceton/metylenklorid 20/80 som Rf = 0.55 (thin-layer chromatography with acetone/methylene chloride 20/80 as

oppløsningsmiddel) solvent)

I.R. spektrum (film): CO (ester) ved 1735 cm<-1>I.R. spectrum (film): CO (ester) at 1735 cm<-1>

CO (amid) ved 1690 cm"<1>CO (amide) at 1690 cm"<1>

C-O-C ved 1030 cm"<1>C-O-C at 1030 cm"<1>

N.M.R. spektrum (CDC13): 6 = 1,25 ppm (CH3~CH2-0) N.M.R. spectrum (CDC13): 6 = 1.25 ppm (CH3~CH2-0)

4,1 ppm (-CH2-0) 4.1 ppm (-CH2-0)

4,6 ppm (0-CH-O) 4.6 ppm (0-CH-O)

(b) DL- co- karboetoksy- l- heksyl- 5- hydroksymetyl- 2- pyrrolidinon En oppløsning av 17,75 g (0,05 mol) DL-co-karboetoksy-1-heksyl-2'-tetrahydropyranyl-5-oksymetyl-2-pyrrolidinon, fremstilt som tidligere beskrevet, 100 ml etanol og 50 ml IN saltsyre ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Etanolen ble eliminert under vakuum. Residuet ble vasket med vann som var mettet med natriumbikarbonat, og så med 200 ml rent vann. Efter tørking ble oppløsningsmidlene eliminert, og dette tilveiebragte 10 g av en olje. Denne olje ble renset ved kromatografering på en silikagelkolonne og forurensningene ble eliminert med kloroform som elueringsmiddel. Elueringen ble utført med en blanding bestående av 20/80 aceton/metylenklorid som oppløsningsmiddel. (b) DL-co-carboethoxy-1-hexyl-5-hydroxymethyl-2-pyrrolidinone A solution of 17.75 g (0.05 mol) DL-co-carboethoxy-1-hexyl-2'-tetrahydropyranyl-5- oxymethyl-2-pyrrolidinone, prepared as previously described, 100 ml ethanol and 50 ml 1N hydrochloric acid were stirred at room temperature for 3 hours. The ethanol was eliminated under vacuum. The residue was washed with water saturated with sodium bicarbonate, and then with 200 ml of pure water. After drying, the solvents were eliminated, and this provided 10 g of an oil. This oil was purified by chromatography on a silica gel column and the impurities were eliminated with chloroform as eluent. The elution was carried out with a mixture consisting of 20/80 acetone/methylene chloride as solvent.

På denne måte erholdte man 9,2 g DL-u-karboetoksy-l-heksyl-5-hydroksymetyl-2-pyrrolidinon i form av en olje som var homogen ved tynnskiktkromatografi. In this way, 9.2 g of DL-u-carboethoxy-1-hexyl-5-hydroxymethyl-2-pyrrolidinone were obtained in the form of an oil which was homogeneous by thin-layer chromatography.

Utbytte: 67% Yield: 67%

Rf = 0,8 (tynnskiktkromatografi med benzen/metanol/eddiksyre Rf = 0.8 (thin layer chromatography with benzene/methanol/acetic acid

79/14/7 som oppløsningsmiddel). 79/14/7 as solvent).

I.R. spektrum (film): OH ved 3380 cm I.R. spectrum (film): OH at 3380 cm

CO (ester) ved 1730 cm"<1>CO (ester) at 1730 cm"<1>

CO (amid ved 1650 cm"<1>CO (amide at 1650 cm"<1>

N.M.R. spektrum (CDC13): 6 = 1,25 (CH_3-C<H>2) N.M.R. spectrum (CDC13): 6 = 1.25 (CH_3-C<H>2)

4,1 (CH20) 4.1 (CH2O)

4,3 (OH) 4,3(OH)

(c) DL- cj- karboetoksy- l- heksyl- 5- karboksaldehyd- 2- pyrrolidinon (c) DL- cj- carboethoxy- l- hexyl- 5- carboxaldehyde- 2- pyrrolidinone

En blanding av 5,42 g (0,02 mol) DL-co-karboetoksy-l-heksyl-5-hydroksymetyl-2-pyrrolidinon, fremstilt som tidligere beskrevet, 12,4 g dicykloheksylkarbodiimid, 120 ml vannfri benzen og 60 ml vannfritt dimetylsulfoksyd ble avkjølt til 0°C. Til denne blanding ble det dråpevis tilsatt 1,06 mol dikloreddiksyre. Efter dette ble reaksjonsmediet rørt ved romtemperatur i 7 timer og i små fraksjoner ble det ved 0°C tilsatt 4,4 g oksalsyre. Blandingen fikk anledning til å omsettes i 30 minutter ved samme temperatur og den ble så filtrert. Utfeiningen ble vasket med toluen og filtratet ble tatt opp med 300 ml kloroform. Kloroform-oppløsningen ble vasket med vann som var mettet med natriumbikarbonat, og så med destillert vann inntil den var nøytral. Efter tørking ble oppløsningsmidlene eliminert under vakuum. Den således erholdte olje ble tatt opp i 50 ml eter. Efter filtrering ble filtratet kromatografert på en silikagelkolonne. Det ble foretatt en første eluering med metylenklorid for å eliminere forurensninger (dicykloheksylkarbodiimid, dimetylsulfoksyd etc), og så med en blanding bestående av 20/80 aceton/metylenklorid. A mixture of 5.42 g (0.02 mol) of DL-co-carboethoxy-1-hexyl-5-hydroxymethyl-2-pyrrolidinone, prepared as previously described, 12.4 g of dicyclohexylcarbodiimide, 120 ml of anhydrous benzene and 60 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide was cooled to 0°C. 1.06 mol of dichloroacetic acid was added dropwise to this mixture. After this, the reaction medium was stirred at room temperature for 7 hours and 4.4 g of oxalic acid was added in small fractions at 0°C. The mixture was allowed to react for 30 minutes at the same temperature and it was then filtered. The skimming was washed with toluene and the filtrate was taken up with 300 ml of chloroform. The chloroform solution was washed with water saturated with sodium bicarbonate and then with distilled water until neutral. After drying, the solvents were eliminated under vacuum. The oil thus obtained was taken up in 50 ml of ether. After filtration, the filtrate was chromatographed on a silica gel column. A first elution was carried out with methylene chloride to eliminate impurities (dicyclohexylcarbodiimide, dimethyl sulphoxide etc), and then with a mixture consisting of 20/80 acetone/methylene chloride.

På denne måte erholdte man 5 g DL-co-karboetoksy-l-heksyl-5-karboksaldehyd-2-pyrrolidinon i form av en brun olje som ved titrering viser en renhet på 94,1%. In this way, 5 g of DL-co-carboethoxy-1-hexyl-5-carboxaldehyde-2-pyrrolidinone were obtained in the form of a brown oil which, by titration, shows a purity of 94.1%.

Utbytte: 92%. Yield: 92%.

I.R. spektrum (CHC1,) : CO (ester) ved 1730 cm"<1>I.R. spectrum (CHC1,) : CO (ester) at 1730 cm"<1>

CO (amid) ved 1670 cm CO (amide) at 1670 cm

N.M.R. spektrum (CDCl3): 6 = 1,1 ppm (CH3) N.M.R. spectrum (CDCl3): 6 = 1.1 ppm (CH3)

4,1 ppm (CH20) 4.1 ppm (CH2O)

4,9 ppm (OH enol) 4.9 ppm (OH enol)

9,65 ppm (CHO) 9.65 ppm (CHO)

(d) DL- co- karboetoksy- l- heksyl- 5- ( 3 '- okso- 1'- okten- ( E) - yl) - (d) DL-co-carboethoxy-l-hexyl-5-(3'-oxo-1'-octen-(E)-yl)-

2- pyrrolidinon 2- pyrrolidinone

En blanding av 5,38 g (0,02 mol) DL-co-karboetoksy-1-heksyl-5-karboksaldehyd^2-pyrrolidinon, fremstilt som beskrevet ovenfor, 7,08 g (0,02 mol) 1-trifenylfosforanyliden-2-heptanon, fremstilt som tidligere beskrevet, 120 ml vannfri dioksan og 240 ml vannfri benzen ble tilbakeløpskjølt i 12 timer. Oppløsningsmidlene ble eliminert under vakuum og den gjenværende olje ble tatt opp i 20 ml eter. Efter filtrering tilveiebragte filtratet 7 g av en olje som krystalliserte delvis efter å ha vært hensatt ved romtemperatur. To kromatograferinger på silikagel-kolonne tilveiebragte en olje som fortsatt inneholdt aromatiske forurensninger. Disse forurensningene ble eliminert ved kromatografering på silikagel-plater ved anvendelse av en blanding av 20/80 aceton/ metylenklorid som elueringsmiddel (Rf = 0,8). A mixture of 5.38 g (0.02 mol) of DL-co-carboethoxy-1-hexyl-5-carboxaldehyde^2-pyrrolidinone, prepared as described above, 7.08 g (0.02 mol) of 1-triphenylphosphoranylidene- 2-heptanone, prepared as previously described, 120 ml of anhydrous dioxane and 240 ml of anhydrous benzene were refluxed for 12 hours. The solvents were eliminated under vacuum and the remaining oil was taken up in 20 ml of ether. After filtration, the filtrate provided 7 g of an oil which partially crystallized after standing at room temperature. Two silica gel column chromatographies provided an oil which still contained aromatic impurities. These impurities were eliminated by chromatography on silica gel plates using a mixture of 20/80 acetone/methylene chloride as eluent (Rf = 0.8).

På denne måte erholdte man 6,5 g DL-«-karboetoksy-l-heksyl-5-(3'-okso-1'-okten-(E)-yl)-2-pyrrolidinon (99% renhet). In this way, 6.5 g of DL-1-carboethoxy-1-hexyl-5-(3'-oxo-1'-octen-(E)-yl)-2-pyrrolidinone (99% purity) were obtained.

Utbytte: 89%. Yield: 89%.

I.R. spektrum (CHC13): CO (ester) ved 1725 cm"1 I.R. spectrum (CHC13): CO (ester) at 1725 cm"1

CO (amid og -CH=CH'-CO) ved 1675 cm"<1>CO (amide and -CH=CH'-CO) at 1675 cm"<1>

C = C ved 16 30 cm"<1>C = C at 16 30 cm"<1>

N.M.R. spektrum (CDC13) : 6 = 0,9 ppm (CH-j) N.M.R. spectrum (CDC13) : 6 = 0.9 ppm (CH-j)

1,2 5 ppm (CH3 ester) 1.25 ppm (CH3 ester)

1,4 ppm (C1;LN2) 1.4 ppm (C1;LN2)

4,2 ppm (CH2-0) 4.2 ppm (CH2-0)

6.2 og 6,7 ppm (-CH=CH-C0) 6.2 and 6.7 ppm (-CH=CH-C0)

(e) DL- cj- karboetoksy- l- heksyl- 5- ( 3 '- hydroksy- 1'- okten- ( E) - (e) DL-cj-carboethoxy-l-hexyl-5-(3'-hydroxy-1'-octene-(E)-

yl)- 2- pyrrolidinon eller DL- 8- aza- ll- deoksy- PGE^- etylester En oppløsning av 3,65 g (0,01 mol) DL-to-karboetoksy-1-heksyl-5-(3'-okso-1'-okten-(E)-yl)-2-pyrrolidinon, fremstilt som beskrevet ovenfor, i 150 ml vannfri dimetoksyetan ble avkjølt til 0°C. Til denne oppløsning ble det i små fraksjoner satt 0,700 g natriumborhydrid, og den resulterende blanding ble hensatt for å omsettes ved 3°C i 2 timer. Efter dette ble det tilsatt 10 ml isvann fulgt av 20 ml av en 2%'s oppløsning av vinsyre. Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid og den organiske fase ble vasket flere ganger med rent vann for å eliminere sporene av dimetoksyetan, og så med vann som var mettet med natriumklorid. Efter tørking ble oppløsningsmidlene eliminert under vakuum og det ble tilbake et oljeaktig residuum som inneholdt det ønskede produkt med en renhet på 98,8%. yl)-2-pyrrolidinone or DL-8-aza-ll-deoxy-PGE^- ethyl ester A solution of 3.65 g (0.01 mol) DL-two-carboethoxy-1-hexyl-5-(3'- oxo-1'-octen-(E)-yl)-2-pyrrolidinone, prepared as described above, in 150 ml of anhydrous dimethoxyethane was cooled to 0°C. To this solution was added in small fractions 0.700 g of sodium borohydride, and the resulting mixture was left to react at 3°C for 2 hours. After this, 10 ml of ice water was added followed by 20 ml of a 2% solution of tartaric acid. The mixture was extracted with methylene chloride and the organic phase was washed several times with pure water to eliminate traces of dimethoxyethane, and then with water saturated with sodium chloride. After drying, the solvents were eliminated under vacuum and an oily residue was left which contained the desired product with a purity of 98.8%.

På denne måte erholdte man DL-a)-karboetoksy-l-heksyl-5-(3 *-hydroksy-1'-okten-(E)-yl)-2-pyrrolidinon. In this way, DL-α)-carboethoxy-1-hexyl-5-(3*-hydroxy-1'-octen-(E)-yl)-2-pyrrolidinone was obtained.

Rf =0,33 (tynnskiktkromatografi med aceton/metylenklorid 20/80 som Rf =0.33 (thin-layer chromatography with acetone/methylene chloride 20/80 as

oppløsningsmiddel). solvent).

I.R. spektrum (CHC1,): OH ved 3420 cm"<1>I.R. spectrum (CHC1,): OH at 3420 cm"<1>

-1 -1

CO (ester) ved 1730 cm CO (ester) at 1730 cm

CO (amid) ved 1670 cm"<1>CO (amide) at 1670 cm"<1>

N.M.R. spektrum (CDC13) : 6 = 4,15 ppm (0-CH2) N.M.R. spectrum (CDC13) : 6 = 4.15 ppm (0-CH2)

5,65 ppm (H C = C <H>) 5.65 ppm (H C = C<H>)

0,9 ppm (CH3) 0.9 ppm (CH3)

2.3 ppm (OH) 2.3 ppm (OH)

Claims (1)

Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakoAnalogy method for the production of pharmaco logisk aktive prostaglandinderivater med formelenlogically active prostaglandin derivatives with the formula hvor R betyr hydrogen, metyl eller etyl, karakterisert ved at a) et keton med den generelle formelwhere R means hydrogen, methyl or ethyl, characterized in that a) a ketone with the general formula hvor R^ betyr metyl eller etyl, reduseres med et egnet reduksjonsmiddel for å danne det tilsvarende prostaglandinderivat med formel i hvor R betyr metyl eller etyl, og eveatuelt om-dannes den dannede ester til den tilsvarende syre, eller b) en ester med den generelle formelwhere R 1 means methyl or ethyl, is reduced with a suitable reducing agent to form the corresponding prostaglandin derivative of formula i where R means methyl or ethyl, and eventually the formed ester is converted into the corresponding acid, or b) an ester with the general formula hvor betyr en lineær eller forgrenet alkylgruppe inneholdende fra 1 til 7 karbonatomer, forsepes i et alkoholisk medium ved hjelp av alkali, og det resulterende alkalimetallsalt av forbindelsen med formel II hydrolyseres ved hjelp av en sterk syre for å danne det ønskede prostaglandinderivat med formel I hvor R betyr hydrogen.where means a linear or branched alkyl group containing from 1 to 7 carbon atoms is saponified in an alcoholic medium by means of alkali, and the resulting alkali metal salt of the compound of formula II is hydrolyzed by means of a strong acid to form the desired prostaglandin derivative of formula I wherein R means hydrogen.
NO760994A 1975-03-21 1976-03-19 ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF PHARMACOLOGICALLY ACTIVE PROSTAGLAND INGREDIATES NO144147C (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB12034/75A GB1529852A (en) 1975-03-21 1975-03-21 8-azaprostaglandins and process for the preparation thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO760994L NO760994L (en) 1976-09-22
NO144147B true NO144147B (en) 1981-03-23
NO144147C NO144147C (en) 1981-07-15

Family

ID=9997230

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO760994A NO144147C (en) 1975-03-21 1976-03-19 ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF PHARMACOLOGICALLY ACTIVE PROSTAGLAND INGREDIATES

Country Status (26)

Country Link
JP (1) JPS607602B2 (en)
AR (1) AR213172A1 (en)
AT (1) AT348163B (en)
AU (1) AU501105B2 (en)
BE (1) BE839761A (en)
CA (1) CA1076587A (en)
CH (2) CH611881A5 (en)
DE (1) DE2612114A1 (en)
DK (1) DK140937B (en)
ES (2) ES446239A1 (en)
FI (1) FI61692C (en)
FR (1) FR2304340A1 (en)
GB (1) GB1529852A (en)
HU (1) HU173348B (en)
IE (1) IE42966B1 (en)
IT (1) IT1061011B (en)
MX (1) MX3301E (en)
NL (1) NL7602891A (en)
NO (1) NO144147C (en)
NZ (1) NZ180251A (en)
OA (1) OA05279A (en)
PT (1) PT64919B (en)
SE (1) SE418290B (en)
SU (1) SU614746A3 (en)
YU (1) YU73876A (en)
ZA (1) ZA761448B (en)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4097489A (en) * 1977-06-17 1978-06-27 The Upjohn Company 9-Deoxy-9α,6-nitrilo or 6,9α-imino-PGF compounds
US5540618A (en) * 1994-10-28 1996-07-30 National University Of Singapore Passive attenuator for shelter protection against explosions
WO2003074483A1 (en) 2002-03-05 2003-09-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 8-azaprostaglandin derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient

Also Published As

Publication number Publication date
FR2304340A1 (en) 1976-10-15
FI760744A (en) 1976-09-22
GB1529852A (en) 1978-10-25
FI61692C (en) 1982-09-10
JPS51138671A (en) 1976-11-30
DE2612114A1 (en) 1976-10-07
ES446239A1 (en) 1977-07-01
DK140937C (en) 1980-05-19
FR2304340B1 (en) 1979-06-29
ATA195676A (en) 1978-06-15
DK88276A (en) 1976-09-22
PT64919A (en) 1976-04-01
CH611604A5 (en) 1979-06-15
OA05279A (en) 1981-02-28
HU173348B (en) 1979-04-28
ES458389A1 (en) 1978-02-16
IE42966B1 (en) 1980-11-19
BE839761A (en) 1976-09-20
CA1076587A (en) 1980-04-29
AU1189976A (en) 1977-09-15
IT1061011B (en) 1982-10-20
YU73876A (en) 1982-10-31
NO144147C (en) 1981-07-15
PT64919B (en) 1977-08-24
JPS607602B2 (en) 1985-02-26
NZ180251A (en) 1978-07-28
NO760994L (en) 1976-09-22
MX3301E (en) 1980-09-03
IE42966L (en) 1976-09-21
AU501105B2 (en) 1979-06-14
CH611881A5 (en) 1979-06-29
NL7602891A (en) 1976-09-23
AR213172A1 (en) 1978-12-29
SU614746A3 (en) 1978-07-05
SE7603400L (en) 1976-09-22
AT348163B (en) 1979-02-12
ZA761448B (en) 1977-03-30
FI61692B (en) 1982-05-31
DK140937B (en) 1979-12-10
SE418290B (en) 1981-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100856353B1 (en) Novel interleukin-1 and tumor necrosis factor-?modulators, syntheses of said modulators and methods of using said modulators
EP0011928B1 (en) 3,5-dihydroxypentanoic ester derivatives having antihyperlipaemic activity, their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4115401A (en) Prostaglandin derivatives and process for preparing the same
DE2858726C2 (en) MEDICINES FOR LOWERING THE SERUM CHOLESTERIN LEVEL
JPS63280092A (en) Novel beta-d-phenylthioxyloside, manufacture and therapeutical use
NO149999B (en) ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC EFFECTIVE N- (4-ACYLOXYPHENYL) -ALL-TRANS-RETINAMIDES
US4113873A (en) 8-azaprostanoic acid derivatives
KR0129526B1 (en) (rs)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,5,7-trimethylbenzofuranyl)acetic acid and 2-(2,3-dihydro-5-acetoxy 4,6,7-trimethyl benzofuranyl)acetic acids and ester thereof.....
US4077979A (en) 9-Thiaprostaglandins
JPS6031833B2 (en) Novel 20,21↓-dinoleburnamenine derivative, its production method and pharmaceutical composition
NO144147B (en) ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF PHARMACOLOGICALLY ACTIVE PROSTAGLAND INGREDIENTS
US4351949A (en) Bicyclic prostaglandin analogs and method of synthesis
US4315862A (en) Process for preparing cannabichromene
US4256757A (en) 1-Substituted imidazoles for inhibition of thromboxane synthetase
CH638510A5 (en) PROSTACYCLINANALOGA.
US4473583A (en) Compositions containing certain derivatives of 4-phenyl-4-oxobuten-2-oic acid and methods of treatment using them
US4960787A (en) Certain pyrrolyl-substituted hydroxamic acid derivatives
SU1072801A3 (en) Process of preparing derivatives of prostacycline or their epimers
DK149807B (en) METHOD OF ANALOGUE FOR THE PREPARATION OF 1,2-BIS (NICOTINAMIDO) PROPANE
JPS62209070A (en) Neolignane derivative
NO174887B (en) Analogous Process for Preparing Therapeutically Active Aryl-alkyl-Pyrrole-2-Carboxylic Acid Compounds
US4766148A (en) Biphenylylpropionic acid derivative and pharmaceutical composition containing the same
US4355170A (en) 1-Substituted imidazole derivatives
SU899573A1 (en) Process for preparing racemic 3-methyl ester of 1,8,d-bis-homo-estradiol
OGAWA et al. Studies on Hypolipidemic Agents. V. Synthesis and Esterase-Inhibitory Activity of 2-(1, 4-and 4, 4-Dialkylcyclohexyl)-2-oxoethyl Arenesuffonates