JP2000504313A

JP2000504313A - トロンビン阻害剤のプロドラッグ

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Publication number: JP2000504313A
Application number: JP9523571A
Authority: JP
Inventors: アントンソン，トーマス; グスタフソン，ダーヴイード; ホフマン，クルト―ユルゲン; ニユーストロム，ヤン―エーリク; ソーレンセン，ヘンリーク; セレーン，ミーカーエル
Original assignee: アストラ・アクチエボラーグ
Priority date: 1995-12-21
Filing date: 1996-12-17
Publication date: 2000-04-11
Also published as: EE04022B1; ES2128283T1; AR005245A1; EP0995755B1; EE9800187A; NO982809D0; DE69634492T2; TWI238827B; US20040162410A1; KR19990076624A; DE122004000046I1; HK1026214A1; NZ324902A; ES2163916T3; NO982809L; EP0869966A1; HUP9900115A2; NZ504245A; PT995755E; ES2128283T3

Abstract

(57)【要約】特にトロンビンの阻害が必要な症状（例えば血栓症）の治療においてトロンビンのようなトリプシン様プロテアーゼの阻害剤のプロドラッグとして、または抗凝固剤として有用な式ＩR¹O(O)C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-R² （Ｉ）（式中、R¹およびR²は本明細書で定義された意味を有する）の化合物が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】トロンビン阻害剤のプロドラッグ発明の属する技術分野本発明は活性化合物が特にトリプシン様セリンプロテアーゼ、とりわけトロンビンの拮抗阻害剤である薬学的に活性な化合物の薬学的に有用なプロドラッグ、医薬としてのプロドラッグの使用、それらを含有する薬用組成物、およびそれらの製造法に関する。発明の背景血液凝固は止血（すなわち、損傷を受けた血管からの血液減少の予防）および血栓症（すなわち、時々血管の閉塞をもたらす、血管中での血塊の形成）に関係がある主要なプロセスである。凝固は複雑な一連の酵素反応の結果起こる。この一連の反応の基本的な工程の１つはプロ酵素プロトロンビンの活性酵素トロンビンへの変換である。トロンビンは凝固において中心的な役割を果たすことが知られている。それは血小板を活性化して血小板の凝集をもたらし、フィブリノーゲンを自然重合してフィブリンポリマーとなるフィブリンモノマーに変換し、そしてＸIII因子を活性化し、これがポリマーを架橋して不溶性フィブリンを生成する。さらに、トロンビンはＶ因子およびVIII因子を活性化してプロトロンビンからのトロンビンの「正のフィードバック」生成をもたらす。血小板の凝集やフィブリンの生成および架橋を阻害することにより、トロンビンの有効な阻害剤は抗血栓症活性を示すことが予想される。さらに、抗血栓症活性は正のフィードバック機構を効果的に阻害することにより高められることが予想される。従来の技術低分子量のトロンビン阻害剤の開発はClaessonの「血液凝固フィブリン」、５、411（1994年）に記載されている。フィブリノーゲンAα鎖の開裂部位付近に位置するアミノ酸配列に基づくトロンビン阻害剤を開示している。これらの著者は検討したアミノ酸配列のうちトリペプチド配列Phe-Va1-Argが最も有効な阻害剤であることを示唆している。低分子量のペプチド系トロンビン阻害剤はその後、例えば米国特許第4,346,07 8号；国際特許出願WO 93／11152、WO 94／29336、WO93／18060およびWO 95／011 68；並びに欧州特許出願648 780、468 231、559 046、641 779、185 390、526 8 77、542 525、195 212、362 002、364 344、530 167、293 881、686 642および6 01 459に開示されている。ごく最近、ペプチド誘導体に基づくトロンビン阻害剤が欧州特許出願0 669 31 7、国際特許出願WO 95／23609、WO 95／35309、WO 96／25426およびWO 94／2933 6に開示されている。特に、後者の出願はペぺプチド誘導体R^aOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-H（式中、R^a はＨ、ベンジルまたはC_1-6アルキルである）を開示している。これらの活性化合物は有意な抗トロンビン活性を示すことが知られているが、経口的および非経口的投与後のこれらの薬物動態学的特性を改善することは有益である。改善することが望ましい薬物動態学的特性の例として次の事柄が挙げられる；（ａ）活性化合物の生体内有効率に関する内部の、および／または相互の、個々の変動性を減少する目的で胃腸管からの吸収を改善する；（ｂ）治療期間から外れるリスク、並びに高すぎる最高濃度により生じる副作用（例えば出血）および低すぎる最高濃度により生じる副作用（例えば血栓形成）を減少する目的で血漿濃度時間プロフィルを平らにする（すなわち、投与期間中の血漿濃度の最高値／最低値比を減少する）；および（ｃ）活性化合物の作用期間を増加する。さらに、活性なトロンビン阻害剤の経口および非経口投与は局部的に濃度が高いと（例えば腸の内腔において、または皮下的に）望ましくない局部出血をひき起こす。最後に、胃腸管でトリプシンおよび他のセリンプロテアーゼもまた阻害する、経口的に投与される活性なトロンビン阻害剤は（例えばトリプシンが腸の内腔で阻害される場合）消化障害などの他の副作用を示す。上記の活性化合物の特定のＮ−ベンジルオキシカルボニル誘導体は国際特許出願WO 94／29336においてトロンビン阻害剤として開示されているが、これらの誘導体がプロドラッグとして有用であることは記載されていない。実際、WO 94／29336は活性化合物の適当なプロドラッグには全く言及していない。本発明者らは上記の問題が本発明の化合物を投与することにより解決されることを見い出した。本発明の化合物はそれ自体不活性であり、経口および／または非経口投与により体内で代謝して活性なトロンビン阻害剤、例えば上記の化合物を生成する。本発明の開示本発明によれば、式Ｉ R¹O(O)C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-R² （Ｉ）〔式中、R¹は-R³、-A¹C(O)N(R⁴)R⁵または-A¹C(O)OR⁴であり； A¹はC_1-5アルキレンであり； ^R2（Pab-Hのアミジノ単位の水素原子の１個と置換する）はOH、OC(O)R⁶、C(O) OR⁷またはC(O)OCH(R⁸)OC(O)R⁹であり； R³はＨ、C_1-10アルキルまたはC_1-3アルキルフェニル（後者の基は場合によりC_1-6 アルキル、C_1-6アルコキシ、ニトロまたはハロゲンにより置換される）であり； R⁴およびR⁵は独立してＨ、C_1-6アルキル、フェニル、２−ナフチルであり、あるいはR¹が-A¹C(O)N(R⁴)R⁵である場合、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニルを示し； R⁶はＣ_1-17アルキル、フェニルまたは２−ナフチル（これらはすべて場合によりC_1-6アルキルまたはハロゲンにより置換される）であり； R⁷は２−ナフチル、フェニル、C_1-3アルキルフェニル（後者の３つの基は場合によりC_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、ニトロまたはハロゲンにより置換される）、またはC_1-12アルキル（後者の基は場合によりC_1-6アルコキシ、C_1-6アシルオキシまたはハロゲンにより置換される）であり； R⁸はＨまたはC_1-4アルキルであり；そして R⁹は２−ナフチル、フェニル、C_1-6アルコキシまたはC_1-8アルキル（後者の基は場合によりハロゲン、C_1-6アルコキシまたはC_1-6アシルオキシにより置換される）である。但し、R¹がR³であり、R³がベンジル、メチル、エチル、ｎ−ブチルまたはｎ−ヘキシルであり、そしてR²がC(O)OR⁷である場合、R⁷はベンジルではない。〕の化合物またはその薬学的に許容しうる塩（以後、「本発明の化合物」と称する）が提供される。本発明の化合物は互変異性を示すことがある。すべての互変異性体およびその混合物は本発明の範囲に包含される。本発明の化合物はまた、１個以上の不斉炭素原子を含有して光学異性および／またはジアステレオ異性を示すことがある。すべてのジアステレオマーは慣用の方法、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶法により分離することができる。様々な立体異性体は本化合物のラセミ混合物または他の混合物を慣用の方法、例えば分別結晶法またはHPLCで分離することにより単離することができる。別法として、所望の光学異性体は適当な光学的に活性な出発物質をラセミ化またはエピマー化しない条件下で反応させることにより、あるいは例えばホモキラルな酸で誘導化し、そのジアステレオマー誘導体を慣用の手段（例えばHPLC）シリカ上のクロマトグラフィー）で分離することにより製造することができる。すべての立体異性体は本発明の範囲に包含される。本発明の別の見地によれば、上記で定義された通りであるが但し書を除く式Ｉの化合物のプロドラッグとしての使用が提供される。 R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷およびR⁹が示すアルキル基は直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、環状または部分的に環状であり、飽和または不飽和であり、酸素により中断され、そして／あるいはOHにより置換または停止されるが、但し、OH基はSP²炭素原子または酸素原子に隣接する炭素原子と結合しない。「部分的に環状なアルキル基」とはCH₂Chのような基を意味する。 R⁸が示すアルキル基、R³、R⁶およびR⁷は置換され、直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、飽和または不飽和であり、そして／あるいは酸素により中断される。 R³およびR⁷が示すアルキルフェニル基のアルキル部分は直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、そして／あるいは飽和または不飽和である。 A¹が示すアルキレン基は直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、そして／あるいは飽和または不飽和である。 R⁹が示すアルコキシ基、R³、R⁷およびR⁹は置換され、直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、そして／あるいは飽和または不飽和である。 R⁷およびR⁹がが示すアシルオキシ基は置換され、直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、そして／あるいは飽和または不飽和である。略語は本明細書の末尾で説明する。本発明の別の見地によれば、（ａ）R¹は-A¹C(O)OR⁴ではない；（ｂ）R⁴およびR⁵は独立してＨではない；（ｃ）R²がOC(O)R⁶である場合、R⁶はC_1-17アルキルではない、という追加の但し書付きの上記で定義された通りの式Ｉの化合物が提供される。本発明の別の見地によれば、（ａ）R¹は-A¹C(O)OR⁴であり；（ｂ）R⁴およびR⁵は独立してＨであり；（ｃ）R²がOC(O)R⁶である場合、R⁶はC_1-17アルキルである、式Ｉの化合物が提供される。 R¹が-A¹C(O)N(R⁴)R⁵である場合、好ましい本発明の化合物にはA¹がC_1-3アルキレンであり；R⁴がＨまたはC_1-6アルキルであり；R⁵がC_1-6アルキルまたはC_4-6シクロアルキルである化合物、あるいはR⁴およびR⁵が一緒になってピロリジニルである化合物が含まれる。 R¹が-A¹C(O)OR⁴である場合、好ましい本発明の化合物にはA¹がC_1-5アルキレンであり；R⁴がC_1-6アルキルである化合物が含まれる。 R¹がR³である場合、好ましい本発明の化合物にはR³がＨ、C_1-10アルキル（後者の基は直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、そして／あるいは部分的に環状または環状である）、またはC_1-3アルキルフェニル（後者の基は場合により置換され、直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状である）である化合物が含まれる。好ましい本発明の化合物には、R²がOH、OC(O)R⁶（後者の基において、R⁶は場合により置換されるフェニルまたはC_1-17アルキル（後者の基は直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、環状または部分的に環状であり、そして／あるいは飽和または不飽和である）である）、C(O)OR⁷（ここで、R⁷は場合により置換されるフェニル、C_1-12アルキル（後者の基は場合により置換され、直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、環状または部分的に環状であり、そして／あるいは飽和または不飽和である）、またはC_1-3アルキルフェニル（後者の基は場合により置換され、直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状である）である）、またはC(O)OCH(R⁸)OC(O)R⁹（ここで、R⁸はＨまたはメチルであり、そしてR⁹はフェニルまたはC_1-8アルキル（後者の基は場合により置換され、直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、そして／あるいは環状または部分的に環状である）である）である化合物が含まれる。より好ましい本発明の化合物には、R¹がＨ、直鎖状C_1-10アルキル、分枝状C_3- ₁₀ アルキル、部分的に環状のC_4-10アルキル、C_4-10シクロアルキル、場合により置換される直鎖状C_1-3アルキルフェニル、場合により置換される分枝状C₃アルキルフェニル、-A¹C(O)N(R⁴)R⁵（ここで、A¹はC_1-3アルキレンであり、R⁴はＨまたはC_1-3アルキルであり、そしてR⁵はC_2-6アルキルまたはC_5-6シクロアルキルであり、あるいはR⁴およびR⁵は一緒になってピロリジニルである）、または-A¹C(O)O R⁴（ここで、A¹はC_1-5アルキレンであり、そしてR⁴はC_1-4アルキルである）であり；R²がOH、OC(O)R⁶（後者の基において、R⁶は場合により置換されるフェニル、直鎖状C_1-4アルキル、分枝状C_3-4アルキルまたはシス−オレイルである）、C( O)OR⁷（ここで、R⁷は場合により置換され、そして／または場合により不飽和の直鎖状C_1-4アルキル；場合により置換され、そして／または場合により不飽和の分枝状C_3-4アルキル；場合により置換されるフェニル、場合により置換される直鎖状C_1-3アルキルフェニル、または場合により置換される分枝状C₃アルキルフェニルである）、またはC(O)OCH(R⁸)OC(O)R⁹（ここで、R⁸はＨまたはメチルであり、そしてR⁹はフェニル、C_5-7シクロアルキル、直鎖状C_1-6アルキル、分枝状C_3-6 アルキルまたは部分的に環状のC_7-8アルキルである）である化合物が含まれる。特に好ましい本発明の化合物には、R¹が直鎖状C_1-6アルキル、C_6-10シクロアルキル、または場合により置換される直鎖状C_1-3アルキルフェニルであり；R²が OH、OC(O)R⁶（後者の基において、R⁶は直鎖状C_1-3アルキルまたは分枝状C₃アルキルである）、C(O)OR⁷（ここで、R⁷は場合により置換される直鎖状C_1-4アルキル、場合により置換される分枝状C_3-4アルキル、場合により置換される直鎖状C_1-3アルキルフェニルまたは分枝状C₃アルキルフェニルである）、またはC(O)OCH(R⁸)OC(O)R⁹（ここで、R⁸はＨであり、そしてR⁹はC_5-7 シクロアルキル、直鎖状C_1-6アルキルまたは部分的に環状のC_7-8アルキルである）である化合物が含まれる。 R¹がR³であり、R³が場合により置換されるC_1-3アルキルフェニルである場合、好ましい任意の置換基にはC_1-6アルキル（特にメチル）が含まれる。 R²がC(O)OR⁷であり、R⁷が場合により置換されるC_1-12アルキルである場合、好ましい任意の置換基にはハロゲン（特にクロロ）およびC_1-6アルコキシ（特にメトキシ）が含まれる。 R²がC(O)OR⁷であり、R⁷が場合により置換されるフェニルである場合、好ましい任意の置換基にはC_1-6アルキル（特にメチル）、C_1-6アルコキシ（特にメトキシ）およびハロゲン（特にクロロ）が含まれる。 R²がC(O)OR⁷であり、R⁷が場合により置換されるC_1-3アルキルフェニルである場合、好ましい任意の置換基にはニトロが含まれる。好ましい本発明の化合物には実施例１〜68の化合物が含まれる。より好ましい本発明の化合物には、 EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH=CH₂； nPrOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH=CH₂； tBuOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH=CH₂； EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt； EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu； PrlC(O)CH₂CH₂CH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z； ChNHC(O)CH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z； (nPr)₂NC(O)C₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCC(CH₃)₃； EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCC(CH₃)₃； EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH₃)OOCCH₃; MeOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh； MeOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH； EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH； BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH； nPrOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z； nPrOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH； iPrOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH； tBuOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH； (nPr)₂NCOCH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH； ChNHCOCH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH； EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc； HOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH； HOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-O-シス−オレイル；シクロオクチル-OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z； tBuCH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z； (2-Me)BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z； ChCH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z； ChOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z； PhC(Me)₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z； (Me)₂CHC(Me)₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z； BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)； ChCH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)； (2-Me)BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)； EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me)； BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me)； BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu； iPrOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH=CH₂； EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu； BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr； EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCCh； EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCCH₂Ch； EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OO0CPh； EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCPh； BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OAc； EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OAc； tBuOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OAc； MeOOC-C(=CHEt)CH₂-OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z； Men-OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)；および EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CCl₃が含まれる。特に好ましい本発明の化合物には、 EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CCl₃； BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOnBu； nPrOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z；シクロオクチル-OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z； EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCCh； MeOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH； EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH； nPrOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH； iPrOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH； BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH；および EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OAcが含まれる。製造本発明によれば、（ａ）R²がOC(O)R⁶であり、そしてR⁶が上記で定義された通りである相当する式Ｉの化合物をアルコキシド塩基（例えばアルカリ金属アルコキシド）と、例えば適当な有機溶媒（例えばTHF）の存在下、室温で反応させることによるR² がOHである式Ｉの化合物の製造、（ｂ）R²がC(O)OR⁷であり、そしてR⁷が上記で定義された通りである相当する式Ｉの化合物またはその酸付加塩をヒドロキシルアミンと、例えば適当な塩基（例えば炭酸カリウムまたはトリエチルアミン）および適当な有機溶媒（例えばTH FまたはEtOH）の存在下、室温で反応させることによるR²がOHである式Ｉの化合物の製造、（ｃ）相当する式II H-(R)Cgl-Aze-Pab-R² （II）（式中、R²は上記で定義された通りである）の化合物を式III R¹O(O)C-CH₂-L¹ （III）（式中、L¹は脱離基、例えばハロゲン化物（例えば臭化物）またはアルキルスルホネート（例えばトリフルオロメチルスルホネート）であり、そしてR¹は上記で定義された通りである）の化合物と、例えば適当な塩基（例えば炭酸カリウム）および適当な有機溶媒（例えばTHF、DMFまたはアセトニトリル）の存在下、室温〜高温（例えば40℃）で反応させることによる式Ｉの化合物の製造、（ｄ）R¹がC_1-10アルキルまたはC_1-3アルキルフェニルであり、そしてR²がOH またはC(O)OR⁷である相当する式Ｉの化合物を適当な塩基（例えばアルカリ金属アルコキシドまたは水酸化物）と、例えば適当な有機溶媒（例えば水またはMeOH ）の存在下、室温で反応させることによるR¹がＨであり、R²がOHまたはC(O)OR⁷ であり、そしてR⁷が上記で定義された通りである式Ｉの化合物の製造、（ｅ）R²がOHである相当する式Ｉの化合物を式IV R⁶C(O)-O-C(O)R⁶ （IV）（式中、R⁶は上記で定義された通りである）の化合物または式Ｖ R⁶C(O)Hal （Ｖ）（式中、HalはClまたはBrであり、そしてR⁶は上記で定義された通りである）の化合物と、例えば適当な塩基（例えばトリエチルアミン、ピリジンまたはDMAP）および適当な有機溶媒（例えば塩化メチレンまたはTHF）の存在下、室温で反応させることによるR²がOC(O)R⁶であり、そしてR⁶が上記で定義された通りである式Ｉの化合物の製造、（ｆ）相当する式VI P¹O(O)C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-R² （VI）（式中、P¹は酸に不安定なエステル保護基（例えばtBuまたはBn）であり、R²はO C(O)R⁶であり、そしてR⁶は上記で定義された通りである）の化合物を適当な酸（例えばTFA）と、例えば適当な有機溶媒（例えば塩化メチレン）の存在下、室温で反応させることによるR¹がＨであり、R²がOC(O)R⁶であり、そしてR⁶が上記で定義された通りである式Ｉの化合物の製造、（ｇ）相当する式VII R^1aO(O)C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-R² （VII）（式中、R^1aは生成するもの以外のC_1-10アルキルまたはC_1-3アルキルフェニル基であり、そしてR²は上記で定義された通りであるか、または不安定なアルキル置換基である）の化合物を当業者によく知られている条件下でエステル交換することによるR¹がR³であり、R³がC_1-10アルキルまたはC_1-3アルキルフェニルであり、R²がOHまたはC(O)OR⁷であり、そしてR⁷が上記で定義された通りである式Ｉの化合物の製造、からなる式Ｉの化合物の製造法もまた提供される。式IIの化合物は式VIII Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-R² （VIII）（式中、R²は上記で定義された通りである）の化合物を当業者によく知られている条件下で脱保護することにより製造することができる。式VIおよびVIIの化合物はR¹がR³であり、そしてR³がC_1-10アルキルまたはC_1-3アルキルフェニルである式Ｉの化合物の製造に関して前記した方法と同様にして製造することができる。式VIIIの化合物は式IX H-Pab-R² （IX）（式中、R²は上記で定義された通りである）の化合物をBoc-Cgl-Aze-OHと、例えば適当なカップリング剤（例えばEDC）、適当な塩基（例えばDMAP)および適当な有機溶媒（例えばジクロロメタンまたはアセトニトリル）の存在下、室温で反応させることにより製造することができる。 R²がOHである式VIIIの化合物は相当する式VIII（式中、R²はC(O)OR⁷またはC(O )OCH(R⁸)OC(O)R⁹である）の化合物またはその酸付加塩をヒドロキシルアミンと、例えば適当な塩基（例えば炭酸カリウムまたはトリエチルアミン）および適当な有機溶媒（例えばTHFまたはEtOH）の存在下、室温で反応させることにより製造することができる。 R²がC(O)OR⁷またはC(O)OCH(R⁸)OC(O)R⁹である式VIIIの化合物はBoc-(R)Cgl-Az e-Pab-Hを式Ｘ L²C(O)OR^2a （Ｘ）（式中、L²は脱離基（例えばハロゲンまたはフェノレート）であり、R^2aはR⁷または-CH(R⁸)OC(O)R⁹であり、そしてR⁷、R⁸およびR⁹は上記で定義された通りである）の化合物と、例えば適当な塩基（例えばNaOH）および適当な有機溶媒（例えばTHF）の存在下、室温以下の温度で反応させることにより製造することができる。別法として、R²がOC(O)R⁶である式VIIIの化合物はR²がOHである相当する式VII Iの化合物を上記で定義されたような式IVの化合物または上記で定義されたような式Ｖの化合物と、例えば適当な塩基（例えばトリエチルアミン、ピリジンまたはDMAP）および適当な有機溶媒（例えば塩化メチレンまたはTHF）の存在下、室温で反応させることにより製造することができる。別法として、R²がOC(O)R⁶である式VIIIの化合物はBoc-(R)Cgl-Aze-Pab-H を式XI R⁶C(O)-O-O-C(O)R⁶ （XI）（式中、R⁶は上記で定義された通りである）の化合物と、例えば適当な有機溶媒（例えばTHF）の存在下、室温で反応させることにより製造することができる。 R²がOHである式VIIIの化合物は相当する式VIII（式中、R²はOC(O)R⁶であり、そしてR⁶は上記で定義された通りである）の化合物を適当な塩基（例えばアルカリ金属アルコキシド）と、例えば適当な溶媒（例えばTHF）の存在下、室温で反応させることにより製造することができる。式IXの化合物は文献でよく知られており、また前記の方法と同様にして製造することができる。例えば、R²がC(O)OR⁷またはC(O)OCH(R⁸)OC(O)R⁹であり、そしてR⁷、R⁸およびR⁹が上記で定義された通りである式IXの化合物はH-Pab-Hまたはその保護誘導体を上記で定義されたような式Ｘの化合物と、例えば適当な塩基（例えばNaOH）および適当な有機溶媒（例えばTHF）の存在下、室温以下の温度で反応させることにより製造することができる。 Boc‐(R)Cgl‐Aze‐Pab‐HはH‐Pab‐Hまたはその保護誘導体をBoc-Cgl-Aze-O Hと、例えば式VIIIの化合物に関して前記したように反応させることにより製造することができる。別法として、Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-Hは式XII Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-P² （XII）（式中、P²はBocと直交する保護基である）の化合物を当業者によく知られている条件下で脱保護することにより製造することができる。式III、IV、Ｖ、Ｘ、XIおよびXIIの化合物は何れも商業的に入手でき、文献でよく知られており、また既知方法（例えば後記の方法）を使用して製造することができる。本発明の化合物は慣用の方法を使用してそれらの反応混合物から単離することができる。上記の方法において、中間体化合物の官能基を保護基により保護する必要があることは当業者ならば理解できよう。保護するのが望ましい官能基にはヒドロキシ、アミノ、アミジノおよびカルボン酸が含まれる。適当なヒドロキシ保護基にはトリアルキルシリルおよびジアリールシリル基（例えばｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、並びにテトラヒドロピラニルが含まれる。適当なカルボン酸保護基にはC_1-6アルキルまたはベンジルエステルが含まれる。適当なアミノおよびアミジノ保護基にはｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンゾイルオキシカルボニルが含まれる。アミジノ窒素はモノまたはジ保護されうる。保護基は当業者によく知られている方法、例えば後記の方法に従って除去することができる。保護基の使用は「有機化学の保護基」、J W F McOmie編、プレナムプレス（19 73年）および「有機合成の保護基」、第２版、T W Greene & P G M Wutz、ウィリー・インターサイエンス(1991年)に詳しく記載されている。医学的および薬学的使用本発明の化合物は体内で代謝して薬理活性を有する化合物を生成するため有用である。したがって、これらは薬剤、特にプロドラッグとして適している。特に、本発明の化合物はトロンビンそれ自体には不活性であるが、例えば下記の試験で証明されるように、体内で代謝して強力なトロンビン阻害剤を生成する。「本発明の化合物はトロンビンそれ自体には不活性である」とは、下記の試験Ａで測定されるようなIC₅₀TTに関してこれらが１μＭより大きい値を示すことを意味する。したがって、本発明の化合物はトロンビンの阻害が必要な症状において有用であることが予想される。したがって、本発明の化合物はヒトを含む動物の血液および組織における血栓症および凝固性亢進の治療的および／または予防的処置に適用される。凝固性冗進が血栓塞栓症をもたらすことは知られている。血栓塞栓症の例として、活性化プロテインＣレジスタンス、例えばＶ因子−突然変異（Ｖ因子ライデン）およびアンチトロンビンIII、プロテインＣ、プロテインＳ、ヘパリンコファクターIIの遺伝性または後天性不全症が挙げられる。凝固性亢進および血栓塞栓症を伴うことが知られている他の症状には、循環性抗リン脂質抗体（抗凝血性狼瘡）、ホモシステイン血症、ヘパリンが誘発する血小板減少症およびフィブリン溶解の欠陥が含まれる。したがって、本発明の化合物はこれらの症状の治療的および／または予防的処置に適用される。さらに、本発明の化合物は例えばアルツハイマー病のような神経変性疾患において、凝固性亢進の徴候がない望ましくない過剰のトロンビンが存在する症状の治療に適用される。特定の疾患への適用の例として、静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症（例えば心筋梗塞、不安定な狭心症、血栓症に基づく卒中および末梢性動脈血栓症において）、および通常は心房細動中の心房または経壁性 (transmural) 心筋梗塞後の左心室の全身性塞栓症の治療的および／または予防的処置が挙げられる。さらに、本発明の化合物は血栓崩壊後の再閉塞（すなわち血栓症）の予防、経皮的経内腔血管形成術（PTA）および冠状動脈バイパス手術；マイクロ手術；一般に血管手術後の再血栓症の予防において有用であることが予想される。他の適用には、細菌、多発性外傷、中毒または他のメカニズムにより起こる散在性血管内凝固の治療的および／または予防的処置；血液が体内で血管移植片、血管ステント、血管カテーテル、機械的および生物学的人工弁または他の医薬装置のような異質の表面と接触する場合の抗凝固処置；および血液が体外で例えば心−肺機械を使用する心臓血管手術の間または血液透析において治療装置と接触する場合の抗凝固処置が含まれる。凝固過程におけるその作用の他に、トロンビンは多数の細胞（例えば好中球、線維芽細胞、内皮細胞および平滑筋細胞）を活性化することが知られている。したがって、本発明の化合物はまた、特発性および成人呼吸障害症候群；放射線治療または化学療法後の肺線維症、敗血症性ショック、敗血症、炎症性反応、例えばこれらに限定されないが浮腫、急性または慢性アテローム性動脈硬化症、例えば冠状動脈疾患、大脳動脈疾患、末梢動脈疾患、再灌流損傷、および経皮的経内腔血管形成術（PTA）後の再発狭窄症の治療的および／または予防的処置において有用である。トリプシンおよび／またはトロンビンを阻害する本発明の化合物はまた、膵炎の治療において有用である。本発明の別の見地によれば、トロンビンの阻害が必要な症状の治療法が提供される。本法は治療的に有効な量の、上記で定義されたような式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩をこのような症状にかかっている、またはかかりやすい人間に投与することからなる。本発明の化合物は通常、薬学的に許容しうる投与形態で、また遊離塩基あるいは薬学的に許容しうる非毒性有機または無機酸付加塩としてプロドラッグを含有する医薬製剤の形態で経口的、経頬的、経腸的、経皮的、経鼻的、気管的、気管支的に、他の非経口的経路により、または吸入により投与される。治療する疾患および患者、投与経路に応じて、組成物は様々な投与量で投与することができる。本発明の化合物はまた、異なる作用機構を有する抗血栓症剤、例えば抗血小板剤のアセチルサリチル酸、チクロピジン、クロピドグレル、トロンボキサン受容体および／またはシンテターゼ阻害剤、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン模擬体、ホスホジエステラーゼ阻害剤およびADP−受容体（P₂T）アンタゴニストと組み合わせることができ、そして／または同時投与することができる。さらに、本発明の化合物は血栓症の疾患、特に心筋梗塞の治療において組織プラスミノーゲン活性化因子（天然または組換え体）、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソール化ストレプトキナーゼプラスミノーゲン活性化因子複合体（ASPAC）、動物の唾液腺プラスミノーゲン活性化因子などのような血栓崩壊物質と組み合わせることができ、そして／または同時投与することができる。本発明の別の見地によれば、上記で定義されたような式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる補助剤、希釈剤または賦形剤と混合して含有する薬剤が提供される。人間の治療的処置において、本発明の化合物の適当な１日量は経口的投与の場合は約0.001〜100mg／kg体重であり、非経口的投与の場合は0.001〜50mg／kg体重である。本発明の化合物は式 R^aO(O)C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-H （式中R^aは上記で定義された通りである）の化合物、特にR^aがＨである化合物と比較した場合、経口的および非経口的投与後の、上記で確認されたような改善された薬物動態学的特性を有するという利点を持つ。本発明の化合物はトロンビン、トリプシンおよび他のセリンプロテアーゼに対して不活性である。したがって、本化合物は胃腸管内で不活性のままであるため、それ自体活性な抗凝固剤が経口的に投与されると起こりうる合併症、例えばトリプシンの阻害による出血および消化障害を回避することができる。さらに、活性なトロンビン阻害剤の非経口的投与後に起こる局部出血は本発明の化合物を使用することにより回避することができる。本発明の化合物はまた、従来の既知化合物よりも有効であり、低い毒性であり、長く作用し、広範囲の活性を有し、副作用が少なく、容易に吸収される、または他の有用な薬理学的特性を有するという利点を持つ。生物学的試験試験Ａトロンビン凝固時間（TT）の測定ヒトトロンビン（T 6769、シグマ化学社；最終濃度1.4 NIH 単位／ml）の緩衝液（pH7.4、100μl）および阻害剤溶液（100μl）を１分間インキュベートした。次に、プールしたクエン酸添加正常ヒト血漿（100μl）を加え、凝固時間を自動装置（KC 10、アメルング社）で測定した。凝固時間（秒）を阻害剤濃度に対してプロットし、IC₅₀TTを補間法により求めた。 IC₅₀TTはヒト血漿におけるトロンビン凝固時間を２倍にする阻害剤濃度である。試験Ｂ生体外での血漿におけるトロンビン凝固時間の測定本発明の化合物の経口的または非経口的投与後のトロンビン阻害を実験の１日または２日前に血液を頚動脈から採取するためのカテーテルを備えた意識のあるラットで試験した。実験当日、エタノール：Solutol（登録商標）：水（５：５：90）に溶解した化合物を投与し、血液試料を所定の時間に採取して、１部のクエン酸ナトリウム溶液（0.13モル／Ｌ）および９部の血液を含有するプラスチック製試験管とした。血漿を使用して下記のようにトロンビン凝固時間を測定した。クエン酸添加ラット血漿（100μl）を塩水（0.9％、100μl）で希釈し、ヒトトロンビン（T 6769、シグマ化学社）の緩衝液（pH7.4、100μl）を加えて血漿凝固を開始させた。凝固時間を自動装置（KC 10、アメルング社）で測定した。ラット血漿における活性なトロンビン阻害剤HO(O)C-CH₂(R)Cgl-Aze-Pab-H（国際特許出願WO 94／29336参照）の濃度は塩水に溶解した上記の活性なトロンビン阻害剤の既知濃度に対するプールしたクエン酸添加ラット血漿におけるトロンビン凝固時間の標準曲線を使用することにより推定した。ラットにおける活性なトロンビン阻害剤HO(O)C-CH₂(R)Cgl-Aze-Pab-H（トロンビン凝固時間は前記化合物により長くなると仮定する）の推定血漿濃度に基づいて、プロドラッグの経口的および／または非経口的投与後の曲線下部の面積を台形公式および無限までのデータの外挿により計算した（AUCpd）。プロドラッグの経口的または非経口的投与後の活性なトロンビン阻害剤HO(O)C -CH₂(R)Cgl-Aze-Pab-Hの生体内有効率を次式に従って計算した；〔(AUCpd／投与量)／(AUC活性,iv／投与量)〕×100 （式中、AUC活性,ivは上記のようにHO(O)C-CH₂(R)Cgl-Aze-Pab-Hを意識のあるラットに静脈内投与して得られたAUCを意味する)。試験Ｃ生体外（ex vivo）での尿におけるトロンビン凝固時間の測定エタノール：Solutol（登録商標）：水（５：５：90）に溶解した本発明の化合物を経口的または非経口的に投与した後の尿中に排出された活性なトロンビン阻害剤HO(O)C-CH₂(R)Cgl-Aze-Pab-Hの量は生体外で尿におけるトロンビン凝固時間を測定することにより推定した（トロンビン凝固時間は前記化合物により長くなると仮定）。意識のあるラットを尿および糞の別々の採集が可能な代謝ケージに24時間入れ、本発明の化合物を経口的に投与した。下記のようにして、採集した尿におけるトロンビン凝固時間を測定した。プールしたクエン酸添加正常ヒト血漿（100μl）を濃縮したラット尿またはその塩水希釈液と一緒に１分間インキュベートした。次に、ヒトトロンビン（T 6769、シグマ化学社）の緩衝液（pH7.4；100μl）を投与して血漿凝固を開始させた。凝固時間を自動装置（KC 10；アメルング社）で測定した。ラット尿における活性なトロンビン阻害剤HO(O)C-CH₂(R)Cgl-Aze-Pab-Hの濃度は濃縮したラット尿（またはその塩水希釈液）に溶解した上記の活性なトロンビン阻害剤の既知濃度に対するプールしたクエン酸添加正常ヒト血漿におけるトロンビン凝固時間の標準曲線を使用することにより推定した。24時間にわたって放出されたラット尿の全量に上記の活性な阻害剤の推定した尿中平均濃度を掛けることにより、尿中に排出された活性な阻害剤の量（AMOUNTpd）を計算することができる。プロドラッグの経口的または非経口的投与後の活性なトロンビン阻害剤HO(O)C -CH₂(R)Cgl-Aze-Pab-Hの生体内有効率を次式に従って計算した；〔(AMOUNTpd／投与量)／(AMOUNT活性,iv／投与量)〕×100 （式中、AMOUNT活性,ivは上記のようにHO(O)C-CH₂(R)Cgl-Aze-Pab-Hを意識のあるラットに静脈内投与した後、尿中に排出された量を意味する)。試験Ｄ LC-MS による尿中のHO(O)C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Hの測定エタノール：Solutol（登録商標）：水（５：５：90）に溶解した本発明の化合物を経口的または非経口的に投与した後の尿中に排出された活性なトロンビン阻害剤HO(O)C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Hの量は下記のようにしてLC-MS分析により測定した。上記の方法Ｃに記載のようにして動物実験を行った。尿試料を採取し、分析前は−20℃で冷凍した。尿試料をそれらのHO(O)C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-H含量について次の方法に従って分析した：溶かした尿試料を混合し、必要ならば遠心機で回転させた。固相抽出管（Anal ytichem Bond Elut. No. 1210〜2059）を1.0mlのメタノールで活性化し、1.0mlのアセトニトリル：水(50：50)、次に1.0mlの0.1％ギ酸で状態調整した。50μlの常用内部基準（20μモル/Ｌ)をそれぞれの抽出管に加えた。尿標準液に対して50μlの標準液を加えた。200μlの試料または尿標準液に対してはブランク尿をそれぞれの試験管に加え、その後重力または緩やかな真空により引き落とした。残留の尿を1.0mlの酢酸アンモニウム（２ミリモル／Ｌ）で洗い落とし、1.0mlのアセトニトリル：酢酸アンモニウム (２ミリモル／Ｌ)(35：65) で溶離した。集めた溶出液をオートサンプラーバイアルに移した。30μlの抽出液をLCカラム（Hypersil BDS-C18；３μm；75mm×4.0mm内径；ヒューレット−パッカード No.79926 03-354）に注入し、40％アセトニトリルおよび0.1％ギ酸を含む酢酸アンモニウム緩衝液（1.３ミリモル／Ｌ）により0.75ml／分で溶離した。30μl／分の流出液がP-E Sciex API-3質量分析計のエレクトロスプレーイオン源に入るように分離した。HO(O)C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-HおよびHO(O)C-CH₂-(R)C gl-Pro-Pab-H（内部基準）の保持時間は共に1.5分位である。これらの分子イオン((M＋H)⁺)はそれぞれ430.2および444.2 m／zで単位質量分解により観測した。内部基準に対するHO(O)C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Hのピーク面積比に基づいて検量するために、１つは定量化の限界である２つの濃度の尿標準液を使用した。本法の直線性を0.050〜20μモル／Ｌの範囲でチェックした。変動係数は１〜20μモル／Ｌで１〜２％、そして0.50μモル／Ｌで７％であった。定量化限界は0.050 μモル／Ｌであった。 24時間にわたって放出された尿の全量にHO(O)C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Hの測定した尿中濃度を掛けることにより、尿中に排出された活性な阻害剤の量（AMOUNT pd）を計算することができる。次に、活性なトロンビン阻害剤の生体内有効率を上記の方法Ｃに記載のようにして計算した。次の実施例により、本発明を詳しく説明する。［実施例］一般的な実験法エレクトロスプレーインターフェースを備えたFinnigan MAT TSQ 700三重四重極型質量分析計で質量スペクトルを記録した。 ¹HNMRおよび¹³C NMR測定はBRUKER ACP 300、Varian UNITY 400および500分光計で行なった。使用周波数は¹Hの場合、それぞれ300.13、399.96および499.82MH zであり、そして¹³Cの場合、それぞれ75.46、100.58および125.69MHzである。化学シフトはδ単位で示す。出発物質の製造 Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H、Boc-(R)Cgl-Aze-Pab×HCl、H-(R)Aze-Pab-Z、H-(R)Az e-Pab-Z×HCl、Bn-OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z、Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-Z、Boc-(R)C gl-Aze-OHおよびPab-Z×HClを国際特許出願WO 94／29336に記載の方法に従って製造した。［実施例１］ EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH=CH₂ （ｉ）Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH=CH₂ ０℃でTHF(125ml)および2M NaOH(70ml；140ミリモル)中におけるBoc-(R)Cgl-A ze-Pab-H(6.1ｇ；13ミリモル)の溶液にアリルクロロホルメート(1.7ｇ；14ミリモル)を滴加した。０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、水(100ml)を加え、得られた水相を塩化メチレン(３×100ml)で抽出した。合一した有機相を濃縮して6.4ｇの粗生成物を得、それを溶離剤としてEtoAc：THF：Et3N(68：29：３)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。濃縮して5.8ｇ(8 1％)の副題化合物を白色の固体として得た。 ¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ 8.19(bt, 1H), 7.78(d, 2H), 7.26(d, 2H),6.02- 5.92(m, 1H)，5.32(d, J=17Hz, 1H)，5.18(d, J=10Hz, 1H), 5.06(d, J=7Hz，1H ),4.82(bs, 1H), 4.61(d, J=6Hz, 2H), 4.58-4.48(m, 1H), 4.38-4.27(m, 2H), 4.14-4.03(m, 1H), 3.77-3.68(m, 1H), 2.60-0.90(m,24H)。 ¹³C NMR（125MHz, CDCl₃）カルボニルおよびアミジンシグナル： δ 172.70, 170.74, 168.02, 164.54, 155.98。（ii） H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH=CH₂×2TFA ０℃で塩化メチレン(15ml)中におけるBoc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH=CH₂(2.03 ｇ；3.65ミリモル；上記工程（ｉ）から)の溶液にTFA(15ml)を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間攪拌し、次に濃縮して2.8ｇの副題化合物を白色の固体として得た。 ¹H NMR（500MHz，MeOH(d4))：δ 7.80(d, 2H), 7.57(d, 2h), 6.02(m,1H), 5. 45(d, J=17Hz, 1H), 5.33(d, J=10Hz, 1H), 5.91-4.80(m, 3H),4.56(s, 2H), 4. 38(bq, J=8Hz, 1H), 3.71(d, J=7Hz, 1H), 2.76-2.60(m,1H), 2.35-2.20(m, 1H) , 1.9-1.0(m, 11H)。（iii） EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH=CH₂ H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH=CH₂×2TFA(649mg；0.95ミリモル；上記工程(ii) から)、K₂CO₃(656mg、4.8ミリモル)、水(0.1ml)およびTHF(10ml)の混合物を40℃ で２時間攪拌し、THF(1ml)中のエチルブロモアセテート(190mg；1.14ミリモル) を加えた。40℃で４時間、周囲温度で14時間攪拌した後、反応混合物をろ過し、濃縮し、溶離剤としてEtOAc：THF：Et₃N(68：29：３)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して244mg(47％)の表題化合物を白色の固体として得た。¹H NMR(400MHz, CDCl₃)：δ 8.46(bt, 1H), 7.81(d, 2H), 7.35(d,2H), 6.08- 5.94(m, 1H), 5.35(d, J=18Hz, 1H), 5.23(d, J=11Hz, 1H),4.93(dd, J=6および 9Hz, 1H), 4.66(d, 2H), 4.62-4.38(ABXスペクトルのAB部分), 4.16-4.04(m, 4H) , 3.20(d, 2H), 2.86(d, 1H), 2.64-2.45(m,2h), 2.0-1.0(m, 17H)。¹³C NMR（100MHz, CDCl₃）カルボニルおよびアミジンシグナル： δ 175.33, 172.24, 170.72, 168.19, 164.35。［実施例２］ nPrOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH=CH₂ 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH=CH₂×2TFA(503mg；0.74ミリモル；上記実施例１(ii)を参照)およびｎ−プロピルブロモアセテート(160mg；0.88ミリモル)から実施例１(iii)に記載の方法に従って製造して277mg(68％)を白色の固体として得た。 ¹H NMR（400MHz, CDCl₃）：δ 8.48(bt, 1H), 7.83(d, 2H), 7.35(d,2H), 6.7 6(幅広い,1H), 6.02(m, 1H), 5.37(dd, 1H), 5.24(dd, 1H),4.94(t, 1H), 4.67( dd, 2H), 4.49(ABXスペクトルのAB部分, 2H), 4.12(m, 2H), 3.98(t, 2H), 3.24 (AB-系, 2H), 2.87(d, 1H), 2.52(m, 2H),1.99(bd, 2H), 1.80-1.50(m, 7H), 1. 61(q, 2H), 1.30-1.10(m, 2H),1.00(qd, 2H), 0.90(t, 3H)。¹³C NMR（100MHz, CDCl₃）アミジンおよびカルボニルシグナル： δ 175.4, 172.3, 170.7, 167.9, 164.5。［実施例３］ tBuOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH=CH₂ 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH=CH₂×2TFA(285mg;0.42ミリモル；上記実施例１(ii)を参照)およびｔ−ブチルブロモアセテート(96mg；0.50ミリモル )から実施例１(iii)に記載の方法に従って製造して93mg(39％)を白色の固体として得た。 ¹H NMR（500MHz, CDCl₃）：δ 8.50(bt, 1H), 7.81(d, 2H), 7.36(d,2H), 6.0 7-5.97(m, 1H), 5.36(d, J=16Hz, 1H), 5.22(d, J=10Hz, 1H),4.93(dd, J=9および6Hz, 1H), 4.76(d, J=6Hz, 2H), 4.57-4.46(m, 2H),4.18-4.04(m, 2H), 3.19- 3.08(AB-スペクトル, J_AB=20Hz, 2H), 2.86(d,J=8Hz, 1H), 2.72-2.53(m, 2H), 2.0-0.9(m, 23H)。¹³C NMR（100MHz, CDCl₃）アミジンおよびカルボニルシグナル： δ 175.28, 171.53, 170.76, 167.81, 164.1。［実施例４］ EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt （ｉ） Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt 副題化合物をBoc-(R)Cgl-Aze-Pab-H(600mg；1.3ミリモル)およびエチルクロロホルメート(150mg；1.4ミリモル)から実施例１（ｉ）に記載の方法に従って製造して240mg(34％)を白色の固体として得た。 ¹H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 9.37(bs, 1H), 8.16(bs, 1H), 7.72(d,2H), 7. 18(d, 2H), 5.17(d, 1H), 4.73(t, 1H), 4.47(dd, 1H), 4.27(m,2H), 4.06(q, 2 H), 3.66(t, 1H), 2.48(m, 1H), 2.37(m, 1H), 1.4-1.8(m, 7H), 1.22(s, 9H), 1.3-0.8(m, 7H)。¹³C NMR（75MHz, CDCl₃）カルボニルおよびアミジンシグナル： δ 172.6, 170.7, 167.9, 164.8, 156.0。（ii） H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt×2HCl EtOAc(20ml)中におけるBoc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt(240mg；0.44ミリモル；上記工程（ｉ）から)の溶液に０℃で５分間にわたって塩化水素を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次に濃縮して225mg(100％)を白色の固体として得た。 ¹H NMR（300MHz, D₂O）：δ 7.85(d, 2H), 7.61(d, 2H), 4.98(dd, 1H),4.60( s, 1H), 4.44(p, 5H), 3.90(d, 1H), 2.73(m, 1H), 2.37(m, 1H),2.0-1.65(m, 9 H), 1.39(t, 3H), 1.4-1.1(m, 7H), 0.98(m, 1H)。¹³C NMR(75MHz, D₂P)アミジンおよびカルボニルシグナル：δ 172.7,169.4, 1 66.8, 154.3。（iii） EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt×2HCl(160mg；0.31ミリモル；上記工程 (ii)から)およびエチルブロモアセテート(52.5mg；0.31ミリモル）から実施例１ (iii)に記載の方法に従って製造して100mg(61％)を明黄色の粉末として得た。 ¹H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 8.48(bt, 1H), 7.81(d, 2H), 7.38(d,2H), 4.5 1(ABXスペクトルのAB部分, 2H), 4.21(q, 2H), 4.15-4.05(m,4H), 3.21(AB-スペクトル, 2H), 2.86(d, 1H), 2.68(m, 1H), 2.53(m,1H), 1.96(bd, 2H), 1.90-1. 70(m, 12H), 1.35(t, 3H), 1.22(t, 6H),1.30-0.95(m, 2H)。 ¹³C NMR（75MHz, CDCl₃）カルボニルおよびアミジンシグナル： δ 175.5, 172.2, 170.7, 167.6, 164.9。［実施例５］ EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr （ｉ） Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H(6.0g；13ミリモル)およびｎ−プロピルクロロホルメート(1.57ml；14ミリモル)を使用して上記実施例１（ｉ）に記載の方法に従って副題化合物を製造した。収量5.4ｇ(76％)。 ¹H NMR（400MHz, CDCl₃）：δ 8.25(bt, 1H), 7.82(d, 2H), 7.31(d,2H), 5.0 9(bd, 1H), 4.87(dd, 1H), 4.58(dd, 1H), 4.39(dd, 2H), 4.14(q, 1H), 4,10(t , 2H), 3.79(t, 1H), 2.54(dm, 2H), 2.21(s, 1H), 1.87-1.55(m, 8H), 1.33(s, 9H), 1.45-1.0(m, 4H), 0.99(t, 3H)。¹³C NMR（100MHz, CDCl₃）アミジンおよびカルボニルシグナル： δ 172.7, 170.6, 167.8, 165.0, 155.9。（ii） H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr×2TFA 2.1ｇ(3.7ミリモル)のBoc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr(上記工程（ｉ）から）を使用して実施例１(ii)に記載の方法に従って副題化合物を製造した。収量3.7g。 ¹H NMR（400MHz, MeOH-d₄）：δ 7.77(d, 2H), 7.60(d, 1H), 4.86(dd,1H), 4 .56(ABXスペクトルのAB部分, 2H), 4.33(m, 4H), 3.72(d, 1H),3.30(m, 1H), 2. 68(m, 1H), 2.28(m, 1H), 1.9-1.7(m, 9H), 1.4-1.1(m, 6H)，1 .02(t, 3H)。 ¹³C NMR(100MHz, MeOH-d₄)カルボニルおよびアミジンシグナル： δ 172.7, 169.3, 168.0, 161.4。（iii） EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr×2TFA(472mg；0.69ミリモル；上記工程(ii)から)およびエチルブロモアセテート(138mg；0.83ミリモル）から実施例１(iii)に記載の方法に従って製造して0.22mg(58％)を白色の固体として得た。 ¹H NMR（400MHz, CDCl₃）：δ 8.46(bt, 1H), 7.82(d, 2H), 17.32(d,2H), 4. 92(dd, 1H), 4.49(ABXスペクトルのAB部分, 2H), 4.10(m, 6H),3.23(ABスペクトル, 2H), 2.80(dm, 2H), 1.98(bd, 2H), 1.74(q, 2H),1.63(dd, 2H), 1.52(m, 1 ), 1.21(t, 3H), 1.20-1.10(m, 2H), 0.98(t,3H)。 ¹³C NMR（100MHz, CDCl₃）カルボニルおよびアミジンシグナル：δ 175.3, 17 2.2, 170.7, 167.6, 164.8。［実施例６］ MeOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr×2TFA(365mg;0.53ミリモル；上記実施例５(ii)を参照)およびメチルブロモアセテート(98mg；0.64ミリモル)から実施例１(iii)に記載の方法に従って製造して114mg(41％)を白色の固体として得た。 ¹H NMR（500MHz, CDCl₃）：δ 8.44(bt, 1H), 7.82(d, 2H), 7.32(d,2H), 7.0 4（幅広い, 1H), 4.92(dd, 1H), 4.49(ABXスペクトルのAB部分),4.12(m, 2H), 4 .10(t, 2H), 3.63(s, 3H), 3.24(s, 2H), 2.87(d, 1H),2.65(m, 1H), 2.52(m, 1 H), 2.01(幅広い, 1H), 1.96(bd, 2H), 1.75(q,4H), 1.63(bdd, 1H), 1.53(m, 1 H), 1.3-1.1(m, 5H), 0.99(t, 3H)。¹³C NMR（100MHz, CDCl₃）カルボニルおよびアミジンシグナル： δ 175.3, 172.5, 170.7, 167.7, 165.0。［実施例７］ EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH₂OMe （ｉ） Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH₂OMe Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H(6.0ｇ；13ミリモル)および２−メトキシエチルクロロホルメート(1.94ｇ；14ミリモル)を使用して上記実施例１（ｉ）に記載の方法に従って副題化合物を製造した。収量3.9ｇ(52％)。 ¹H NMR（400MHz, CDCl₃）：δ 8.24(bt, 1H), 7.83(d, 2H), 7.31(d,2H), 5.0 8(bd, 1H), 4.87(dd, 1H), 4.58(dd, 1H), 4.39(dd, 2H),4.30(t, 2H), 4.15(m, 1H), 3.79(bt, 1H), 3.68(t, 2H), 3.40(s, 3H), 2.65-2.45(m, 2H), 2.20(幅広い, 1H), 1.9-1.55(m, 6H), 1.34(s, 9H),1.3-0.95(m, 6H)。 ¹³C NMR（100MHz, CDCl₃）カルボニルおよびアミジンシグナル： δ 172.7, 170.7, 167.8, 164.6, 155.9。（ii） H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH₂OMe×2TFA 1.71ｇのBoc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH₂OMe(上記工程（ｉ）から)を使用して上記実施例１(ii)に記載の方法に従って副題化合物を製造した。収量1.89ｇ(88 ％)。 ¹H NMR（400MHz, MeOH-d₄）：δ 7.77(d, 2H), 7.59(d, 2H), 4.85(dd,1H), 4 .56(d, 2H), 4.49(m, 2H), 4.37(m, 1H), 4.28(m, 1H), 3.70(m,3H), 3.37(s, 3 H), 2.68(m, 1H), 2.28(m, 1H), 1.9-1.7(m, 7H),1.4-1.1(m， 6H)。 ¹³C NMR（100MHz, MeOH-d₄)カルボニルおよびアミジンシグナル： δ 172.7, 169.3, 168.0, 154.6。（iii） EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH₂OMe 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH₂OMe×2TFA(487mg；0.69ミリモル；上記工程(ii)から)およびエチルブロモアセテート(138mg；0.83ミリモル)から上記実施例１(iii)に記載の方法に従って製造して粗生成物を得、それを溶離剤としてTHF：塩化メチレン（３：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。0.13mg(34％)を白色の固体として得た。 ¹H NMR（400MHz, CDCl₃）：δ 8.46(bt, 1H), 7.83(d, 2H), 7.32(d,2H), 7.2 1(幅広い, 1H), 4.92(dd, 1H), 4.49(ABXスペクトルのAB部分，2H), 4.30(t, 2H ), 4.12(q, 2H), 4.07(q, 2H), 3.68(t, 1H), 3.40(s,3H), 3.24(s, 2H), 2.62( m, 1H), 2.52(m, 1H), 2.07(幅広い, 1H), 1.97(bd, 1H), 1.8-1.5(m, 5H), 1.3 -1.1(m, 6H), 1.05-0.95(m, 2H)。¹³C NMR（100MHz, CDCl₃）カルボニルおよびアミジンシグナル： δ 175.3, 172.2, 170.7, 167.8, 164.6。［実施例８］ MeOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH₂OMe 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH₂OMe×2TFA(490mg：0.7ミリモル；上記実施例７(ii)を参照)およびメチルブロモアセテート(128mg；0.84ミリモル)から上記実施例１(iii)に記載の方法に従って製造して粗生成物を得、それを溶離剤としてTHF：塩化メチレン（３：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。155mg(41％)を白色の固体として得た。 ¹H NMR（400MHz, CDCl₃）：δ 8.44(t, 1H), 7.83(d, 2H), 7.31(d,2H), 4.92 (dd, 1H), 4.49(ABXスペクトルのAB部分, 2H), 4.30(t, 2H),4.13(m, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.63(s, 3H), 3.39(s, 3H), 3.25(s, 2H),2.87(d, 1H), 2.62(m, 1H), 2.52(m, 1H), 1.96(bd, 1H), 1.8-1.5(m,6H), 1.3-1.1(m, 5H), 1.00(q, 2H)。 ¹³C NMR（100MHz, CDCl₃）カルボニルおよびアミジンシグナル： δ 175.2, 172.6, 170.7, 167.8, 164.5。［実施例９］ EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu （ｉ）Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu 副題化合物をBoc-(R)Cgl-Aze-Pab-H(1.01ｇ；2.1ミリモル)およびｎ−ブチルクロロホルメート(0.32ｇ；2.4ミリモル)から実施例１（ｉ）に記載の方法に従って製造した。周囲温度で1.5時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、塩化メチレンで３回抽出した。合一した有機相を水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、濃縮して1.0ｇ(83％)の副題化合物を白色の固体として得た。 ¹H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 9.81-9.31(bs, 1H), 8.36-8.20(m, 1H),7.35(d , 2H), 7.84(d, 2H), 6.78-6.43(bs, 1H), 5.05-4.82(m, 2H),4.69-4.15(m, 3H) , 4.15-4.08(m, 3H), 3.86-3.70(m. 1H), 2.68-2.42(m,2H), 1.92-0.88(m, 25H)。¹³C NMR（125MHz, CDCl₃）アミジンおよびカルボニルシグナル： δ 172.5, 170.7, 167.9, 164.9, 156.0。 FAB-MS：(m＋1)＝572(m／z) （ii） H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu×2HCl 副題化合物をBoc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu(2.5ｇ；4.4ミリモル；上記工程（ｉ）から)から実施例４(ii)に記載の方法に従って製造して2.4ｇ(100％)を白色の固体として得た。 ¹H NMR（300MHz, MeOH-d₄）：δ 7.78-7.60(m, 2H), 4.66-4.49(m, 2H),0.98( t, 2H), 4.49-4.35(m, 3H), 4.35-4.22(m, 1H), 3.75(d, 1H), 1.92-1.67(m, 8H ), 1.56-1.07(m, 8H)。プロトンのうち１個のシグナルはCD₃OHシグナルにより部分的に不明瞭である。 ¹³C NMR（100MHz, MeOH-d₄）アミジンおよびカルボニルシグナル： δ 172.7, 169.3, 167.9, 154.7。 MS(m＋１)＝472(m／z) （iii） EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu×2HCl(400mg；0.74ミリモル）およびエチルブロモアセテート(147mg；0.88ミリモル)から実施例１(iii)に記載の方法と同様にして製造した。生成物を溶離剤として塩化メチレンおよびEtOH(グラジエント0.1％＝＞12.8％)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して290mg(70％)を白色の固体として得た。 ¹H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 9.70-9.36(bs, 1H), 8.47(t, 1H), 7.81(d, 2H ), 7.32(d, 2H), 7.07-6.73(bs, 1H), 4.97-4.87(dd, 1H), 4.62-4.35(m, 2H), 4.20-3.98(m, 6H), 3.27-3.12(m, 2H), 2.84(s, 1H), 2.70-2.40(m, 2H), 2.03- 0.85(m, 22H)。 ¹³C NMR（75MHz, CDCl₃）アミジンおよびカルボニルシグナル： δ 175.3, 172.3, 170.8, 167.9, 165.0。 FAB-MS：(m＋1)＝558 ［実施例10］ PrlC(O)CH₂CH₂CH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z （ｉ）PrlC(O)CH₂CH₂CH₂OH γ−ブチロラクトン(4.0ｇ；46.5ミリモル)およびピロリジン(6.6ｇ；92.8ミリモル)の混合物を室温で2.5時間攪拌した。生成物を真空下で濃縮して14.5ｇ(1 00％)の生成物を黄色の油状物として得た。 ¹H NMR（300MHz, MeOH-d₄）：δ 3.58(t, 2H), 3.50(t, 2H), 3.40(t,2H), 2. 42(t, 2H), 2.06-1.75(m, 6H)。（ii） PrlC(O)CH₂CH₂CH₂OOCCH₂Br ０℃で塩化メチレン中におけるPrlC(O)CH₂CH₂CH₂OH(7.2ｇ；45.8ミリモル；上記工程（ｉ）から)およびDMAP(5.6ｇ；45.8ミリモル)の混合物に臭化ブロモアセチル(4.0ml：45.8ミリモル)を滴加した。室温で1.5時間攪拌した後、さらに臭化ブロモアセチル(1.0ml、11.4ミリモル)およびDMAP(1.4ｇ、11.4ミリモル)を加え、反応混合物を1.5時間還流した。水を加え、塩化メチレンで３回抽出した。有機相をNa₂SO₄で乾燥し、濃縮して10.3g(81％) の生成物を黄色の油状物として得た。 ¹H NMR（400MHz, CDCl₃）：δ 4.15(t, 2H), 3.75(s, 2H), 3.40-3.31(m, 4H) , 2.30(t, 2H), 1.98-1.83(m, 4H), 1.81-1.73(m, 2H)。（iii）PrlC(O)CH₂CH₂CH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-Z(６ｇ；10.4ミリモル)およびPrlC(O)CH₂CH₂C H₂OOCCH₂Br(3.5ｇ；12.4ミリモル;上記工程(ii)から)から実施例１(iii)に記載の方法に従って製造した。粗生成物を溶離剤としてヘプタン：EtOAc：イソプロパノール（１：２：２）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して4.2ｇを得、それを溶離剤として0.1ＭNH₄OAc中の44％アセトニトリルを使用する分取用RPLCを使用して精製して2.64ｇ(36％)の生成物を白色の固体として得た。 ¹H NMR（500MHz, CDCl₃）：δ 9.80-9.22(bs, 1H), 8.36(t, 1H), 7.96-7.58( m, 3H), 7.45(d, 2H), 7.37-7.22(m, 5H), 5.20(s, 2H), 4.95-4.88(dd, 1H), 4 .72-4.29(m, 2H), 4.15-4.04(m, 2H), 4.04-3.88(m, 2H),3.40(t, 2H), 3.34(t, 2H), 3.28-3.17(m, 2H), 2.85(d, 1H), 2.67-2.48(m, 1H), 2.23(t, 2H), 2.14 -0.93(m, 18H)。¹³C NMR（125MHz, CDCl₃）アミジンおよびカルボニルシグナル：δ 175.3, 17 2.4, 170.9, 170.4, 168.2, 164.6。 FAB-MS：(m＋1)＝703 ［実施例11］ ChNHC(O)CH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z （ｉ）ChNHC(O)CH₂OH シクロヘキシルアミン(9.9ｇ；99.8ミリモル)および2,5−ジオキソ−1,4−ジオキサン(3.0ｇ、25.9ミリモル)の混合物を100℃で2.5時間攪拌した。生成物を濃縮して8.1ｇ(100％)の生成物を褐色の固体として得た。 ¹H NMR（500MHz, MeOH-d₄）:δ 3.92(s, 2H), 3.75-3.65(m, 1H), 1.90 -1.58(m, 5H), 1.43-1.07(m, 5H)。プロトンのうち２個のシグナルはCD₃OHシグナルにより不明瞭である。 ¹³C NMR（125MHz, MeOH-d₄）アミジンおよびカルボニルシグナル： δ 174.0, 62.5, 33.7, 26.5, 26.1, 26.0。炭素のうち１個のシグナルはCD₃ODシグナルにより不明瞭である。（ii） ChNHC(O)CH₂OOCCH₂Br ０℃で塩化メチレン(80ml)中におけるChNHC(O)CH₂OH(8.0ｇ；50.9ミリモル；上記工程（ｉ）から)およびDMAP(6.2ｇ；50.9ミリモル)の混合物に臭化ブロモアセチル(4.0ml；45.8ミリモル)を滴加した。室温で1.5時間攪拌した後、さらに臭化ブロモアセチル(1.0ml、11.4ミリモル)およびDMAP(1.4ｇ、11.4ミリモル)を加え、反応混合物を1.5時間還流した。水を加え、水相を塩化メチレンで３回抽出した。有機相を水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮して10.3ｇ(73％)の生成物を褐色の固体として得た。 ¹H NMR（400MHz, CDCl₃）：δ 6.12-6.00(bs, 1H), 4.62(s, 2H), 3.90(s, 2H ), 3.84-3.76(m, 1H), 1.95-1.86(m, 2H), 1.75-1.65(m, 2H),1.65-1.56(m, 1H) , 1.43-1.29(m, 2H), 1.24-1.10(m, 3H)。（iii） ChNHC(O)CH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-Z（６ｇ；10.4ミリモル)およびChNHC(O)CH₂OO CCH₂Br (3.5ｇ；12.4ミリモル；上記工程(ii)から)から出発して実施例１(iii) に記載の方法と同様にして製造した。粗生成物を溶離剤としてヘプタン：EtOAc ：イソプロパノール（５：２：２）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、濃縮し、そして溶離剤として0.1Ｍ NH₄OAc中の50％アセトニトリルを使用する分取用RPLCにより精製した。濃縮し、凍結乾燥して2.6ｇ(36％)の生成物を白色の固体として得た。 ¹H NNR（500MHz, CDCl₃）：δ 9.78-9.25(bs, 1H), 7.90(t, 1H), 7.78(d, 2H ), 7.44(d, 2H), 7.38-7.24(m, 5H), 6.66(t, 1H), 5.20(s, 2H), 4.90-4.83(dd, 1H), 4.60-4.45(m, 2H), 4.18-3.93(m, 4H), 3.73-3.62(m, 1H), (d, 1H), 3.23, 3.44(AB, 2H), 2.87, 2.65-2.08(m, 3H), 1.98-0.93(m, 22H) 。 ¹³C NMR（125MHz, CDCl₃）アミジンおよびカルボニルシグナル： δ 175.1, 171.7, 170.7, 168.8, 166.1, 164.4。 FAB-MS:(m＋1)＝703 ［実施例12］ (nPr)2NC(O)CH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCC(CH₃)₃ （ｉ）(nPr)₂NC(O)CH₂OH 2,5−ジオキソ−1,4−ジオキサン(2.02ｇ；17.4ミリモル)およびジ−ｎ−プロピルアミン(５ml；36.5ミリモル)の混合物を50℃で１時間、90℃で66時間加熱した。トルエンを加え、真空下で過剰のジ−ｎ−プロピルアミンと一緒に除去した。残留物を溶離剤として塩化メチレン中の10％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して4.18ｇ(66％)の所望の化合物を得た。 ¹H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 4.1(d, 2H), 3.65(t, 1H), 3.25-3.35(m,2H), 2.9-3.0(m, 2H), 1.45-1.6(m, 4H), 0.8-0.95(m, 6H)。（ii） (nPr)₂NC(O)CH₂OOCCH₂Br 塩化メチレン(15ml)中における(nPr)₂NC(O)CH₂OH(0.743ｇ；4.7ミリモル；上記工程（ｉ）から)、DCC(0.951ｇ、4.6ミリモル)およびブロモ酢酸(0.704ｇ；5. 1ミリモル)の混合物を室温で1.5時間攪拌した。沈澱物をろ過により取り出し、溶媒を真空下でろ液から除去した。残留物のクーゲルロア蒸留により0.66ｇ(50 ％)の所望の化合物を得た。 ¹H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 4.8(s, 2H), 4.0(s, 2H), 3.2-3.3(m,2H), 3.0 5-3.15(m, 2H), 1.5-1.7(m, 4H), 0.8-1.0(dt, 6H)。（iii）ピバロイルオキシメチル４−ニトロフェニルカーボネートピバル酸銀(7.5ｇ；25ミリモル)およびヨードメチル４−ニトロフェニルカーボネート（AlexanderらのJ. Med. Chem. 31, 318(1988年）；7.99ｇ；25 ミリモル)の混合物をベンゼン(50ml)中で２時間還流した。ベンゼンを真空下で除去し、残留物をトルエンに溶解した。ハイフロを通してろ過し、溶離剤としてトルエンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して4.00ｇ(54％) の副題化合物を得た。 ¹H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 8.25(d, 2H), 7.40(d, 2H), 5.85(s, 2H),1.2( s, 2H)。 ¹³C NMR（75MHz, CDCl₃）アミジンおよびカルボニルシグナル： δ 176.77, 155.06。（iv） Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCC(CH₃)₃ 塩化メチレン(20ml)中におけるピバリルオキシメチル４−ニトロフェニルカーボネート(1.18ｇ；４ミリモル；上記工程(iii)から)の溶液を室温で塩化メチレン(20ml)中におけるBoc-(R)Cg1-Aze-Pab-H(1.88ｇ；４ミリモル)およびトリエチルアミン(0.66ml；4.75ミリモル)の溶液に加えた。１時間後、塩化メチレンをEt OAcに代え、混合物を溶離剤としてEtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して1.27ｇ(50％)の副題化合物を得た。 ¹H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 9.5(bs, 1H), 8.25(t, 1H), 7.8(d, 2H),7.3(d , 2H), 7.0(bs, 1H), 5.0-4.8(m, 2H), 4.65-4.5(m, 1H), 4.5-4.3(m, 2H), 4.2 -4.05(m, 1H), 3.75(t, 1H), 2.7-2.4(m, 2H), 1.9-1.45(m,5H), 1.45-0.8(m, 2 4H)。（ｖ）H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCC(CH₃)₃ Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCC(CH₃)₃(327mg；0.52ミリモル；上記工程(iv) から)を塩化メチレン(５ml)およびTFA(1.2ml)の混合物に溶解した。２時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、アセトニトリルを加え、溶媒を再び真空下で除去して副題粗生成物を得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。（vｉ) (nPr)₂NC(O)CH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCC(CH₃)₃ 上記工程（ｖ）からの残留物をTHF(５ml)中で(nPr)₂NC(O)CH₂OOCCH₂Br(150mg ；0.53ミリモル；上記工程(ii)から)およびK₂CO₃(480mg；3.5ミリモル)と混合し、40℃で３時間加熱した。反応混合物をろ過し、濃縮して粗生成物を得、それを分取用RPLCにより精製して78mg(21％)の表題化合物を得た。 ¹H NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 9.3-9.6(bs, 1H), 8.5(m, 1H), 7.95-8.15(bs,1H ), 7.85-7.95(d, 2H), 7.2-7.3(d, 2H), 5.8(s, 2H), 4.8-4.9(dd,1H), 4.5-4.7 (m, 3H), 4.0-4.4(m, 3H), 2.8-3.4(m, 5H), 2.2-2.7(m,3H), 1.75-1.3(m, 9H), 1.3-1.0(m, 14H), 1.0-0.7(m, 7H)。 ¹³C NMR（75MHz, CDCl₃）アミジンおよびカルボニルシグナル： δ 177.24, 175.30, 171.85, 170.79, 168.78, 165.82, 163.14。［実施例13］ EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCC(CH₃)₃ 表題化合物を溶媒としてアセトニトリル(10ml)を使用して粗製Boc-(R)Cgl-Aze -Pab-COOCH₂OOCC(CH₃)₃(0.41ｇ；0.65ミリモル；上記実施例12(iv)を参照)から上記実施例12(vi)に記載の方法と同様にして製造した。室温で一晩攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、残留物をEtOAcおよび水に分配した。水相をEtOAcで３回抽出し、合一した有機相を乾燥(Na₂SO₄)し、溶媒を真空下で除去した。残留物を溶離剤として塩化メチレン／メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーに付した。氷酢酸から凍結乾燥して84mg(21％)の表題化合物を得た。 ¹H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 9.9(bs, 1H), 8.5(t, 1H), 7.35(d, 2H),5.85( s, 2H), 5.90(dd, 2H), 4.6-4.35(m, 2H), 4.15-4.0(m, 4), 3.2(s,2H), 2.85(d , 1H), 2.7-2.45(m, 2), 2.0-1.9(m, 2H), 1.8-1.45(m, 5H),1.3-0.9(m, 18H)。 ¹³C NMR（75MHz, CDCl₃）アミジンおよびカルボニルシグナル： δ 177.23, 175.48, 172.29, 170.80, 168.85, 163.14。［実施例14］ EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH₃)OOCCH₃ （ｉ）Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH₃)OOCCH₃ 塩化メチレン(40ml)中におけるBoc-(R)Cgl-Aze-Pab-H(6.38ｇ；13.5ミリモル) 、１−アセトキシエチル−４−ニトロフエニルカーボネート(AlexanderらのJ．M ed．Chem．31，318(1988年))(3.05ｇ；12ミリモル)およびトリエチルアミン(1.9 5ml；14ミリモル)の溶液を室温で16時間攪拌し、次にEtOAcを加えた。得られた溶液を僅かに濃縮し、Na₂CO₃水溶液(10％)で洗浄し、濃縮して粗生成物を得、それを溶離剤としてEtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して5.59ｇ(77％)の副題化合物を得た。 ¹H NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 9.5(bs, 1H), 8.25(t, 1H), 7.85(d, 2H),7.35(d , 2H), 6.95(q, 1H), 6.7(bs, 1H), 5.0-4.85(m, 2H), 4.65-4.5(m,1H), 4.5-4. 25(m, 2H), 4.2-4.05(m, 1H), 3.75(t, 1H), 2.65-2.45(m, H2H), 2.05(s, 3H), 1.9-1.45(m, 11H), 1.45-0.8(m, 12H)。 ¹³C NMR（75MHz, CDCl₃）アミジンおよびカルボニルシグナル： δ 172.61, 170.80, 169.54, 168.91, 162.50, 156.02。（ii） H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH₃)OOCCH₃ 粗製副題化合物をBoc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH₃)OOCCH₃(2.21g；3.68ミリモル；上記工程（ｉ）から)から上記実施例12(ｖ)に記載の方法に従って製造した。（iii） EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH₃)OOCCH₃ 上記工程（ii）からの粗製H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH₃)OOCCH₃を塩化メチレン(150ml)に溶解した。混合物を10％Na₂CO₃溶液で洗浄し、有機相をK₂CO₃で乾燥し、ろ過した。得られた溶液に塩化メチレン(５ml)中のK₂CO₃(756mg；5.5ミリモル)およびエチル（Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル） −グリコレート(790mg；3.3ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で５〜10分間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、得られた混合物をセライトを通してろ過した。ろ液を溶離剤としてEtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィー、次にHPLCに付して475mg(22％)の表題化合物を得た。 ¹H NMR（300MHz, CDCl₃）：δ 9.5(bs, 1H), 8.3(t, 1H), 7.7(d, 2H),7.2(d, 2H), 6.85(q, 1H), 4.8(t, 1H), 4.45-4.25(m, 2H), 4.1-3.85(m,4H), 3.1(s, 2H), 2.75(s, 1H), 2.5-2.3(m, 2H), 1.95(s, 3H), 1.9-1.8(m, 1H), 1.7-1.25( m, 8H), 1.25-1.75(m, 8H)。¹³C NMR（75.5MHz, CDCl₃）アミジンおよびカルボニルシグナル： δ 175.26, 172.34, 170.81, 169.49, 168.80, 162.43。［実施例15］ MeOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh （ｉ）Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh 20℃でTHF(45ml)中におけるBoc-(R)Cgl-Aze-Pab-H(1.0ｇ；2.1ミリモル）およびNa₂GPO₄(18.7ｇ；105ミリモル)の溶液に、THF(10ml)に溶解した過酸化ジベンゾイル(556mg；2.3ミリモル)を45分間にわたって滴加した。20℃で24時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物を分取用RPLCに付した。これにより124mg(10％)の副題化合物を白色の固体として得た。 ¹H NHR(500MHz, CDCl₃)：δ 8.26(m, 1H), 8.09(m, 2H), 7.72(m, 2H),7.59(m , 1H), 7.48(m, 2H), 7.36(d, 2H), 5.13(s, 2H), 4.87-4.98(m,2H), 4.54-4.61 (m, 1H), 4.33-4.47(m, 2H), 4.13-4.19(m, 1H), 3.81(t,1H), 2.53-2.63(m, 2H ), 1.73-1.86(m, 3H), 1.66-1.72(m, 2H), 1.36(s,9H), 0.968-1.28(m, 6H)。¹³C NMR（100MHz, CDCl₃）アミジンおよびカルボニルシグナル： δ 172.7, 170.6, 163.9, 157.0, 155.9。 LC-MS：m／z 592(M＋H⁺)；m／z 614(M＋Na⁺)。（ii） H-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh 塩化メチレン(18ml)中におけるBoc-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh(600mg；1.01ミリモル；上記工程（ｉ）から)の溶液に20℃でTFA(6ml)を加えた。14時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し得られた粗生成物をEtOAc：0.1Ｍ NaOHに分配した。相を分離し、有機相を乾燥(Na₂SO₄)し、蒸発させた。480mg(96％)を白色の固体として得た。 ¹H NMR(400MHz, MeOH-d₄）：δ 8.18(m, 2H), 7.77(m, 2H), 7.64(m,1H), 7.5 2(m, 2H), 7.43(d, 2H), 4.75-4.81(m, 1H), 4.50(s, 2H), 4.18-4.34(m, 2H), 3.12(d, 1H), 2.57-2.68(m, 1H), 2.23-2.33(m, 1H),1.88-1.96(m, 1H), 1.73-1 .84(m, 2H), 1.59-1.71(m, 2H), 1.45-1.57(m,1H), 0.80-1.34(m, 5H)。 LC-MS：m／z 492(M＋H⁺)；m／z 514(M＋Na⁺)。（iii）MeOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh 20℃でアセトニトリル(５ml)中におけるH-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh(480mg；0.97 ミリモル；上記工程(ii)から)、K₂CO₃(270mg；２ミリモル)の溶液にメチルブロモアセテート(177mg；1.16ミリモル)を加えた。反応混合物を20℃で14時間攪拌した。反応混合物をろ過し、濃縮して粗生成物を得、それを分取用RPLCにより精製して269mg(49％)の表題化合物を白色の固体として得た。 ¹H NMR（500MHz, CDCl₃）：δ 8.43(m, 1H, NH), 8.09(m, 2H), 7.69(m,2H), 7.59(m, 1H), 7.47(m, 2H), 7.34(m, 2H), 5.27(s, 2H), 4.93(dd,1H), 4.59(dd , 1H), 4.40(dd, 1H), 4.12(m, 2H), 3.65(s, 3H), 2.87(d,1H), 2.72-2.63(m, 2H), 2.55-2.48(m, 1H), 1.96(m, 1H), 1.74(m, 2H),1.67(d, 1H), 1.59(d, 1H) , 1.56-1.50(m, 1H), 1.29-1.08(m, 4H), 1.04-0.94(m, 1H)。 ¹³C NMR（100MHz, CDCl₃）アミジンおよびカルボニルシグナル： δ 175.1, 172.5, 170.6, 164.0, 157.1。 LC-MS：m／z 564(M＋H⁺)。［実施例16］ MeOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH THF(4.6ml)中におけるMeOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OC(O)Ph(260mg；0.46ミリモル；上記実施例15(iii)を参照)の溶液に20℃でKOMe(1.6ml；0.29Ｍ；0.46ミリモル)を加えた。15分攪拌した後、混合物を濃縮し、分取用RPLCに付した。これにより109mg（52％）の表題化合物を白色の固体として得た。¹H NIM（500MHz, MeOH-d₄）：δ 7.59(d, 2H), 7.34(d, 2H), 4.83(s,2H), 4. 82-4.76(m, 1H), 4.48(d, 1H), 4.33(d, 1H), 4.15-4.30(m, 2H),3.64(s, 3H), 3.04(d, 1H), 2.57(m, 1H), 2.26(m, 1H), 1.95(m, 1H),1.75(m, 2H), 1.58-1.7 0(m, 2H), 1.53(m,1H), 1.31-1.10(m, 4H), 1.04(m,1H) ¹³C NMR（100MHz, MeOH-d₄）アミジンおよびカルボニルシグナル： δ 175.9, 174.3, 172.7, 155.2。 LC-MS：m／z 460(M＋H⁺)；m／z 482(M＋Na⁺)。［実施例17］ EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-C(O)OCH(CH₃)OOCCH₃(184mg；0.31ミリモル；上記実施例14(iii)を参照)の溶液にEtOH(95％；4.0ml)中のヒドロキシルアミン塩酸塩( 120mg；1.72ミリモル)およびトリエチルアミン(0.8ml；5.7ミリモル)を加え、混合物を室温で４日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取用RPLCに付した。これにより85mg(58％)の表題化合物を得た。 ¹H NIR(300MHz, CD₃OD）：δ 7.6(d, 2H), 7.35(d, 2H), 4.75-4.85(m,1H), 4 .4-4.55(m, 2H), 4.0-4.35(m, 4H), 3.35(d, 2H), 3.05(d, 1H), 2.5-2.65(m, 1H), 2.2-2.35(m, 1H), 1.9-2.05(m, 1H), 1.4-1.85(m, 5H),0.85- 1.35(m, 8H)。 ¹³C NMR（75.5MHz, CD₃OD）アミジンおよびカルボニノレシグナル： δ 175.97, 173.91, 172.72, 155.23。 LC-MS：(m＋1)＝474(m／z) ［実施例18］ BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH EtOH中におけるヒドロキシルアミン塩酸塩(320mg；4.59ミリモル)およびトリエチルアミン(1.7ml；12.24ミリモル)の溶液にBnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z(1.0 ｇ；1.52ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で40時間攪拌し、濃縮した。粗生成物を溶離剤として0.1Ｍ NH₄OAc中の50％アセトニトリルを使用する分取用RP LCにより精製して0.34ｇ(42％)の表題化合物を得た。 LC-MS：(m＋1)＝536(m／z) ［実施例19］ nPrOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-Z×2HCl(700mg；1.2ミリモル)およびｎ−プロピルブロモアセテート(268mg；1.45ミリモル)から実施例１(iii)に記載の方法と同様にして製造した。収量259mg(35％)。 FAB-MS：(m＋1)＝606(m／z) ［実施例20］ nPrOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 表題化合物をnPrOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z(182mg；0.3ミリモル；上記実施例1 9を参照)から実施例18に記載の方法と同様にして製造した。粗生成物を溶離剤として0.1Ｍ NH₄OAc中の40％アセトニトリルを使用する分取用RPLCにより精製して 74mg(51％)の所望の化合物を得た。 LC-MS：(m＋1)＝488(m／z) ［実施例21］ iPrOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 表題化合物をiPrOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z(590mg；0.7ミリモル；下記実施例3 9を参照)から実施例18に記載の方法と同様にして製造した。収量110mg(32％)。 LC-MS：(m＋1)＝488(m／z) ［実施例22］ tBuOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 表題化合物をtBuOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z(738mg；1.2ミリモル；下記実施例3 7を参照)から実施例18に記載の方法と同様にして製造した。収量290mg(48％)。 LC-MS：(m＋1)＝502(m／z) ［実施例23］ (nPr)₂NCOCH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab(OH) （ｉ）HOOCCH₂-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-O-Boc THF：水(10：１)中におけるHOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(670mg；1.5ミリモル；下記実施例28を参照)、(Boc)20(654mg；３ミリモル)およびDMAP(92mg；0.75ミリモル)の溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、分取用RPLCにより精製した。凍結乾燥して112mg(12％)の副題化合物を白色の固体として得た。 LC-MS：(m-1)＝643(m／z) （ii） (nPr)₂NCOCH₂OOCCH₂-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-O-Boc アセトニトリル(５ml)中におけるHOOCCH₂-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-O-Boc(100mg ；0.15ミリモル；上記工程（ｉ）から)、(nPr)₂NCOCH₂OH(27mg；0.17ミリモル；上記実施例12（ｉ）を参照)、EDC(40mg；0.21ミリモル)およびDMAP(10mg；0.075 ミリモル)の溶液を室温で４日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、分取用RPLCにより精製し、凍結乾燥して21mg(18％)の副題化合物を得た。 LC-MS：(m-1)＝787(m/z) （iii） (nPr)₂NCOCH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH TFA：塩化メチレン（１：１）中における(nPr)₂NCOCH₂-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab- O-Boc(20mg；0.025ミリモル)の溶液を室温で５分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、アセトニトリルおよび水から凍結乾燥して５mg(34％)の表題化合物を得た。 LC-MS:(m＋1)＝587(m／z) ［実施例24］ ChNHCOCH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 表題化合物をChNHCOCH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z(118mg；0.17ミリモル；上記実施例11(iii)を参照)から実施例18に記載の方法と同様にして製造した。収量1. 8mg。 LC-MS：(m＋1)＝585(m／z) ［実施例25］ MeNHCOCH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 表題化合物をMeNHCOCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z(81mg；0.12ミリモル；下記実施例3 6を参照)から実施例18に記載の方法と同様にして製造した。収量10mg(16％)。 LC-MS：(m＋1)＝517(m／z) ［実施例26］ EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc （ｉ）H-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc 副題化合物を無水プロパン酸の代わりに無水酢酸を使用して下記実施例27(工程（ｉ）、(ii)および(iii))に記載の方法と同様にして製造した。 LC-MS：(m＋1)＝430(m／z) （ii） EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc(370mg；0.６ミリモル)およびエチルブロモアセテート(105mg；0.63ミリモル)から上記実施例１(iii)に記載の方法と同様にして製造した。収量67mg(22％)。 LC-MS：(m＋1)＝516(m／z) ［実施例27］ EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OC(O)Et （ｉ）Boc-(R)CglAze-Pab-OH EtOH中におけるヒドロキシルアミン塩酸塩およびトリエチルアミンの溶液にBo c-(R)Cgl-Aze-Pab-Z(1.0ｇ；1.52ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で40時間攪拌し、濃縮した。粗生成物を分取用RPLCにより精製した。 LC-MS：(m＋1)＝488(m／z) （ii） Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OC(O)Et Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(500mg；0.91ミリモル；上記工程（ｉ）から)および無水プロパン酸(3.5ml)の溶液を室温で45分間攪拌し、濃縮した。粗生成物を溶離剤として0.1Ｍ NH₄OAc中の50％アセトニトリルを使用する分取用RPCLにより精製して266mg(54％)の副題化合物を得た。 LC-MS：(m＋1)＝544(m／z) （iii） H-(R)Cgl-Aze-Pab-OC(O)Et 副題化合物をBoc-(R)Cgl-Aze-Pab-OC(O)Et(238mg；0.44ミリモル；上記工程(i i)から)から実施例１(ii)に記載の方法と同様にして製造した。収量290mg(100％ )。 LC-MS：(m＋1)＝444(m／z) （iv） EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OC(O)Et ０℃で塩化メチレン(６ml)中におけるH-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCEt(300mg；0.45ミリモル；上記工程(iii)から)およびK₂CO₃(308mg；2.23ミリモル)の溶液に、EtOO CCH₂OSO₂CF₃(105mg；0.45ミリモル、無水トリフル酸およびエチルグリコレートから製造した）を滴加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、反応混合物を水、クエン酸および水で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、濃縮した。粗生成物を溶離剤として0.1Ｍ NH₄OAc中の45％アセトニトリルを使用する分取用RPLCにより精製して63mg(27％)の表題化合物を得た。 LC-MS：(m＋1)＝530(m／z) ［実施例28］ HOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH （ｉ）tBuOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh 副題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh(250mg；0.5ミリモル；上記実施例15(ii )を参照)およびｔ−ブチルブロモアセテート（119mg；0.6ミリモル)から実施例１(iii)に記載の方法と同様にして製造した。収量211mg(69％)。 LC-HS：(m＋1)＝606(m／z) （ii） HOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh 副題化合物をtBuOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh(233mg；0.3ミリモル；上記工程（ｉ）から)から実施例1(ii)に記載の方法と同様にして製造した。収量65mg(37％)。 LC-MS：(m＋1)＝550(m／z) （iii）H00CCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH THF(10ml)およびメタノール(1.5ml)中におけるHOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh (60mg；0.1ミリモル；上記工程(ii)から)およびKOMe(0.2Ｍ；0.2ミリモル)の溶液を室温で５分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水およびアセトニトリルから凍結乾燥して28mg(63％)の表題化合物を得た。 LC-MS：(m＋1)＝446(m／z) ［実施例29］ HOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-O−シス−オレイル（ｉ）tBuOOCCH₂-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-Z THF(30ml)中におけるtBuOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z(1.7g、2.8ミリモル；下記実施例37を参照)、(Boc)20(672mg；3.08ミリモル)およびDMAP(68mg；0. 56ミリモル)の溶液を室温で24時間攪拌した。さらに(Boc)20(305mg；1.4ミリモル)を５℃で加えた。さらに24時間後、反応混合物を濃縮し、分取用RPLCにより精製して587mg(30％)の所望の化合物を得た。 EC-MS：(m＋1)＝720(m／z) （ii） tBuOOCCH₂-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-OH 副題化合物をtBuOOCCH₂-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-Z(580mg；0.8ミリモル；上記工程（ｉ）から)から実施例18に記載の方法と同様にして製造した。収量341mg(71 ％)。 EC-MS：(m＋1)＝602(m/z) （iii） tBuOOCCH₂-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-O−シス−オレイル塩化メチレン中におけるtBuOOCCH₂-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-OH(340mg；0.56ミリモル；上記工程(ii)から)、シス−オレイルクロライド(170mg；0.56ミリモル)およびトリエチルアミン(62mg；0.61ミリモル)の溶液を５分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、分取用RPLCにより精製して326mg(67％)の副題化合物を得た。 EC-MS：(m＋1)＝867(m／z) （iv） HOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-O-シス−オレイル表題化合物をtBuOOCCH₂-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-O−シス−オレイル(223mg；0.2 5ミリモル；上記工程(iii)から)から実施例１(ii)に記載の方法と同様にして製造した。 LC-MS：(m＋1)＝710(m／z) ［実施例30］シクロオクチル−OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z （ｉ）シクロオクチル−ブロモアセテートシクロオクタノール(1.3ｇ；10ミリモル)およびDMAP(0.3ｇ)を塩化メチレンに溶解し、次に塩化ブロモアセチル(1ml；12ミリモル)を加えた。18 時間攪拌した後、反応混合物を水性Na₂CO₃(2Ｍ)およびHCl(1M)で洗浄し、乾燥し、濃縮し、石油エーテル:塩化メチレン(50：50)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して1.8ｇ(72％)の副題化合物を得た。（ii）シクロオクチル−OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-Z×2HCl(703mg；1.2ミリモル)およびシクロオクチルブロモアセテート(363mg；1.46ミリモル；上記工程（ｉ）から)から実施例１(iii)に記載の方法と同様にして製造した。収量379mg(46％)。 FAB-MS：(m＋1)＝674(m／z) ［実施例31］ tBuCH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-Z×2HCl(2.5g；4.3ミリモル)およびｔ−ブチルメチルブロモアセテート(1.08ｇ；5.2ミリモル)から実施例１(iii)に記載の方法と同様にして製造した。収量1.87ｇ(69％)。 FAB-MS：(m＋1)＝634(m／z) ［実施例32］ (2-Me)BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z （ｉ）メチルベンジルブロモアセテート副題化合物を２−メチルベンジルアルコール（５ｇ；41ミリモル）および塩化ブロモアセチル(12.6ｇ；80ミリモル)から実施例30（ｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量8.2ｇ(82％)。（ii） (2-Me)BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-Z×2HCl(580mg；１ミリモル)および２−メチルベンジルブロモアセテート(290mg；1.2ミリモル；上記工程（ｉ）から)から実施例１(iii)に記載の方法と同様にして製造した。収量30mg(4.5％)。 LC-MS：(m＋1)＝668(m／z) ［実施例33］ ChCH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z トリエチルアミン(474μl)および塩化メチレン(３ml)中におけるBnOOCCH₂-(R) Cgl-Aze-Pab-Z(1.41ｇ；1.7ミリモル)およびシクロヘキシルメチルアルコール( ６ml)の溶液を４日間還流した。反応混合物を後処理して粗生成物を得、それを溶離剤として塩化メチレン：メタノール(95：５）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して801mg(71％)の表題化合物を得た。 FAB-MS：(m＋1)＝660(m／z) ［実施例34］ ChOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z （ｉ）シクロヘキシルブロモアセテート副題化合物をシクロヘキサノール（１ｇ；１０ミリモル）および塩化ブロモアセチル(１ml；12ミリモル)から上記実施例32(ｉ)に記載の方法と同様にして製造した。（ii） ChOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-Z×2HCl(2.5ｇ；4.32ミリモル)およびシクロヘキシルブロモアセテート(1.5ｇ；5.2ミリモル)から実施例１(iii)に記載の方法と同様にして製造した。収量1.7ｇ(60％)。 FAB-MS：(m＋1)＝646(m/z) ［実施例35］ PhC(Me)₂OOCCH₂-(R)Cg1-Aze-Pab-Z （ｉ）２−フェニル−２−プロピルブロモアセテート副題化合物を２−フェニル−２−プロパノール（３ｇ；２２ミリモル）および塩化ブロモアセチル(4.16ｇ；26ミリモル)から実施例30(ｉ)に記載の方法と同様にして製造した。収量1.2ｇ(44％)。（ii） PhC(Me)₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-Z×2HCl(1.2ｇ；2.2ミリモル)および２−フェニル−２−プロピルブロモアセテート（640mg；2.5ミリモル；上記工程（ｉ）から)から実施例１(iii)に記載の方法と同様にして製造した。収量1.3g(86％)。 ¹H NMR（500MHz, CDCl₃）：δ 9.3(brs, 1H), 8.35(t, 1H), 7.75(d,2H), 7.4 5(d, 2H), 7.30-7.05(m, 10Hまたは11H), 5.15(s, 2H), 4.78(t,1H), 4.40-4.30 (ABXスペクトルのAB部分, 2H), 3.95(q, 1H), 3.74(q, 1H), 3.27-3.19(AB-スペクトル, 2H), 2.72(d, 1H), 2.43(q, 2H), 1.93(brd, 1H), 1.75-1.60(m, 9Hまたは10H), 1.54(d, 1H), 1.49-1.40(m,1H), 1.25-1.0(m, 4H), 0.92(q, 1H)。［実施例36］ MeNHCOCH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-Z×2HCl(1.0g；1.7ミリモル)およびMeNHCOCH₂ OOCCH₂Br（440mg；２ミリモル；シクロヘキシルアミンの代わりにメチルアミンを使用して上記実施例11(工程（ｉ）、(ii)および(iii))に記載の方法と同様にして製造した)から実施例１(iii)に記載の方法と同様にして製造した。収量380m g(35％)。 FAB-MS：(m＋1)＝635(m／z) ［実施例37］ tBuOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-Z×2HCl(500mg；1.0ミリモル)およびｔ−ブチルブロモアセテート（231mg；1.2ミリモル)から実施例１(iii)に記載の方法と同様にして製造した。収量420mg(69％)。 LC-MS：(m＋1)＝620(m／z) ［実施例38］ (Me)₂CHC(Me)₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-Z(787mg；1.4ミリモル)および2,3-ジメチル− ２−ブチルブロモアセテート(364mg；1.63ミリモル)から実施例１(iii)に記載の方法と同様にして製造した。収量590mg(67％)。 FAB-MS：(m＋1)＝648(m／z) ［実施例39］ iPrOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-Z(700mg；1.2ミリモル)およびイソプロピルブロモアセテート(262mg；1.5ミリモル)から実施例１(iii)に記載の方法と同様にして製造した。収量225mg(31％)。 FAB-MS：(m＋1)＝606(m／z) ［実施例40］ BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe) （ｉ）Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe) 副題化合物をBoc-(R)Cgl-Aze-Pab-Hおよび４−メトキシフェニルクロロホルメートから実施例１（ｉ）に記載の方法と同様にして製造した。 FAB-MS：(m＋1)＝622(m／z) （ii） H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)×2HCl 副題化合物をBoc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)(上記工程（ｉ）から)から実施例４(ii)に記載の方法と同様にして製造した。（iii） BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe) 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)×2HCl(85mg；0.16ミリモル；上記工程(ii)から)およびベンジルブロモアセテート(90mg；0.2ミリモル)から実施例１(iii)に記載の方法と同様にして製造した。収量60mg(56％)。 FAB-MS：(m＋1)＝670(m／z) ［実施例41］ ChCH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe) 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)(554mg；0.64ミリモル；上記実施例40(ii)を参照)およびシクロヘキシルメチルブロモアセテート(165mg；0.7ミリモル)から実施例１(iii)に記載の方法と同様にして製造した。収量34mg(８％) 。 FAB-MS：(m＋1)＝676(m／z) ［実施例42］ (2-Me)BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe) 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)(522mg；１ミリモル；上記実施例40(ii)を参照)および２−（メチル）ベンジルブロモアセテート(365mg；1.5ミリモル)から実施例１(iii)に記載の方法と同様にして製造した。収量158mg(23％ )。 LC-MS：(m＋1)＝684(m／z) ［実施例43］ EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe) （ｉ）Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me) 副題化合物をBoc-(R)Cgl-Aze-Pab(1.96ｇ；4.56ミリモル)および４−トリル− クロロホルメート(850mg；4.99ミリモル)から実施例１（ｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量1.39ｇ(55％)。 FAB-MS：(m＋1)＝606(m/z) （ii） H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me) 副題化合物をBoc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me)(388mg；0.64ミリモル；上記工程（ｉ）から)から実施例４(ii)に記載の方法と同様にして製造した。収量293mg(91％)。 FAB-MS：(m＋1)＝506(m／z) （iii） EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me) 表題化合物をh-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me)(288mg；0.6ミリモル；上記工程( ii)から)およびエチルブロモアセテート（114mg；0.７ミリモル)から実施例１(i ii)に記載の方法と同様にして製造した。収量81mg(24％)。 FAB-MS：(m＋1)＝592(m／z) ［実施例44］ BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me) 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me)(272mg；0.54ミリモル；上記実施例43(ii)を参照)およびベンジルブロモアセテート(147mg；0.6ミリモル)から実施例１(iii)に記載の方法と同様にして製造した。収量107mg(31％)。 FAB-MS：(m＋1)＝654(m／z) ［実施例45］ BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COO0-nBu 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu×2HCl(400mg；0.74ミリモル；上記実施例９(ii)を(参照)およびベンジルブロモアセテート（210mg；0.88ミリモル)から実施例１(iii)に記載の方法と同様にして製造した。収量220mg(48％)。 FAB-MS：(m＋1)＝620(m／z) ［実施例46］ iPrOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH=CH₂ 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH=CH₂×2TFA(456mg；0.67ミリモル；上記実施例１(ii)を参照)およびイソプロピルブロモアセテート(145mg；0.8ミリモル)から実施例１(iii)に記載の方法と同様にして製造した。収量294mg(79％) 。 FAB-MS：(m＋1)＝556(m／z) ［実施例47］ EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu （ｉ）Boc-Pab-COO-iBu 塩化メチレン(10ml)中におけるBoc-Pab-h(500mg；2.0ミリモル；Pab-Zおよび( Boc)20からBoc-Pab-Zを生成し、次にPd／C上で水素化することにより製造した) およびトリエチルアミン(400mg；4.0ミリモル)の溶液に０℃でｉ−ブチルクロロホルメート(270mg；2.2ミリモル)を加えた。５時間攪拌した後、水を加えた。有機相を乾燥(Na₂SO₄)し、濃縮して530mg(76％)の副題化合物を得た。 ¹H NMR2（500MHz, CDCl₃）δ 9.5(bs, 1H), 7.82(d, 2H), 7.31(d, 2H),6.6(b s, 1H), 5.0(bs, 1H), 4.33(bd, 2H), 3.93(d, 2H), 2.04(m, 1H),1.45(s, 9H), 0.97(d, 6H)。（ii） H-Pab-COO-iBu×2HCl 副題化合物をBoc-Pab-COO-iBu(520mg；1.5ミリモル；上記工程(ｉ)から)から実施例４(ii)に記載の方法と同様にして製造した。収量430mg(88％)。 ¹H NMR（500MHz, MeOD)δ 7.89(d, 2H), 7.75(d, 2H), 4.30(s, 2H),4.17(d, 2H), 2.11-2.05(m, 1H), 1.02(d, 6H)。（iii） Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu アセトニトリル(20ml)中におけるBoc-(R)Cgl-Aze-OH(480mg；1.4ミリモル)、H -Pab-COO-iBu×2HCl(430mg；1.3ミリモル；上記工程(ii)から)およびDMAP(650mg ；5.3ミリモル)の溶液にEDC(270mg；1.4ミリモル)を加えた。室温で３日間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、水およびEtOAcに溶解した。有機相をNaHCO₃（水性）で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、濃縮し、溶離剤としてEtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して510mg(52％)の副題化合物を得た。（iv） H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu×2HCl 副題化合物をBoc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu(500mg；0.88ミリモル；上記工程(i ii)から)から実施例４(ii)に記載の方法と同様にして製造した。収量360mg(87％)。（ｖ) EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu×2HCl(290mg；0.53ミリモル；上記工程(iv)から)およびエチルブロモアセテート（110mg；0.64ミリモル)から実施例１(iii)に記載の方法と同様にして製造した。収量140mg(47％)。 FAB-MS：(m＋1)＝558(m／z) ［実施例48］ BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr×2TFA(902mg；1.3ミリモル;上記実施例５(ii)を参照)およびベンジルブロモアセテート(362mg；1.6ミリモル)から実施例１(iii)に記載の方法と同様にして製造した。収量199mg(25％)。 ¹H NMR（400MHz, CDCl₃）δ 8.43(bs, 1H), 7.78(d, 2H), 7.38-7.27(m ,7H), 5.05(s, 2H), 4.90(dd, 1H), 4.56-4.39(ABXスペクトルのAB部分, 2H), 4.12-4 .03(m, 3H), 3.98-3.91(q, 1H), 3.33-3.22(AB-スペクトル, 2H), 2.85(d, 1H), 2.65-0.94(m, 19H)。［実施例49］ EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCCh （ｉ）EtSCOOCH₂OOCCh 塩化メチレン中における硫酸水素テトラブチルアンモニウム(15.6ｇ、45.6ミリモル)およびシクロヘキサンカルボン酸(5.85ｇ、46ミリモル)の溶液に０℃でN aOH(9.1ml、10Ｍ；68ミリモル)を加えた。５分間攪拌した後、反応混合物をろ過し、塩化メチレンで洗浄し、トルエンに溶解し、濃縮し、THFに溶解して[Bu₄N]⁺ [OOCCh]^-を得た。EtSCOOCH₂Cl(４ｇ；25.9ミリモル；FolkmannおよびLundのJ．S ynthesis，1159(1990年))を室温で[Bu₄N]⁺[OOCCh]^-のTHF溶液に加えた。室温で1 2時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して2.57ｇ(40％)の副題化合物を得た。 ¹H NMR（400MHz, CDCl₃）特性ピークδ 5.80(s, 2H, O-CH₂-O), 2.85(q, 2H, CH₂-S)。（ii） ClCOOCH₂OOCCh EtSCOOCH₂OOCCh(2.9ｇ；11.8ミリモル；上記工程（ｉ）から)に０℃でSO₂Cl₂( 3.18ｇ；23.6ミリモル)を滴加した。30分間攪拌した後、反応混合物を濃縮して1 .82ｇ(70％)の所望の化合物を得た。 ¹H NMR（500MHz, CDCl3）特性ピーク δ 5.82(s, 2H, O-CH₂-O)。（iii） Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCCh 副題化合物をBoc-(R)Cgl-Aze-Pab-H(750mg；1.59ミリモル)およびClCOOCH₂OOC Ch(460mg；2.１ミリモル；上記工程(ii)から)から実施例１（ｉ）に記載の方法と同様にして製造した。粗生成物を分取用RPLCにより精製した。収量355mg(９％ )。 FAB-MS：(m＋1)＝656(m／z) （iv）-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCCh×2TFA 副題化合物をBoc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂00CCh(上記工程(iii)から)から実施例１(ii)に記載の方法と同様にして製造した。（ｖ） EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCCh 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCCh×2TFA(193mg；0.35ミリモH；上記工程(iv)から)およびエチルトリフルオロアセテート(83mg；0.35ミリモル)から実施例１(iii)に記載の方法と同様にして製造した。収量87mg(39％)。 ¹H NMR（400MHz, CDCl₃）δ 8.48(t br, 1H), 7.83(d, 2H), 7.37(d,2H), 5.8 6(s, 2H), 4.95(dd, 1H), 4.15-4.39(ABXスペクトルのAB部分，2H), 4.18-4.05( m, 5H), 3.26-3.17(AB-スペクトル, 2H), 2.87(d, 1H),2.75-0.95(m, 29H)。［実施例50］ EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCCH₂Ch 表題化合物をシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロヘキシル酢酸を使用して上記実施例49に記載の方法と同様にして製造した。収量74mg(17％)。 FAB-MS：(m＋1)＝656(m／z) ［実施例51］ EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OOCPh 表題化合物をEtSCOOCH₂Clの代わりにEtSCOOCH(CH₃)Cl(FolkmannらのJ. Synthe sis, 1159(1990年)に記載の方法を使用してClCOCH(CH₃)ClおよびEtSHから製造した)を使用して上記実施例49に記載の方法と同様にして製造した。収量70mg(23％ )。 FAB-MS：(m＋1)＝650(m／z) ［実施例52］ EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCPh 表題化合物をシクロヘキサンカルボン酸の代わりに安息香酸を使用して上記実施例49に記載の方法と同様にして製造した。収量50mg(39％)。 ¹H NMR(300MHz, CDCl₃）δ 9.73-9.25(s br, 1H), 8.45(t, 1H), 8.05(d,2H), 7.83(d, 2H), 7.60-7.10(m, 6H), 6.10(s, 2H), 4.96-4.84(dd,1H), 4.62-4.30 (ABX, 2H), 4.20-3.93(m, 4H), 3.25(s, 2H), 2.84(d,1H), 2.73-2.41(m, 2H), 2.41-0.87(m, 15H)。¹³CNMR（300MHz, CDCl₃, アミジンおよびカルボニル炭素）δ 163.1,165.3, 1 69.0, 170.8, 172.3, 175.5。［実施例53］ BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OAc 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH₃)OC(O)CH₃(108mg；0.21ミリモル；上記実施例14(ii)を参照)およびベンジルブロモアセテート(36 μl；0.23ミリモル)から実施例１(iii)に記載の方法と同様にして製造した。収量41mg(30％)。 FAB-MS：(m＋1)＝650(m／z) ［実施例54］ EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OAc （ｉ） H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OAc×2TFA 副題化合物をアセトキシメチル４−ニトロフェニルカーボネート（ピバル酸銀の代わりに酢酸銀を使用して実施例12(iii)に記載の方法と同様にして製造した) を使用して上記実施例14(工程（ｉ）および(ii))に記載の方法と同様にして製造した。後処理して副題化合物を得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。（ii） EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OAc 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OAc×2TFA(0.83ミリモル；上記工程（ｉ）から)およびエチルブロモアセテート(2.2ミリモル)から上記実施例１(iii) に記載の方法と同様にして製造した。収量286mg。 FAB-MS：(m＋1)＝574(m／z) ［実施例55］ tBuOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OAc 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OAc×2TFA(0.313ミリモル；上記実施例 54（ｉ）を参照)およびｔ−ブチルブロモアセテート(73mg；0.376ミリモル)から上記実施例１(iii)に記載の方法と同様にして製造した。収量156mg(83％)。 FAB-MS：(m＋1)＝602(m／z) ［実施例56］ BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOC-tBu 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOC-tBu(379mg；0.71ミリモル；上記実施例12（ｖ）を参照)およびベンジルブロモアセテート(135μl；0.85 ミリモル)から実施例１(iii)に記載の方法と同様にして製造した。収量146mg(30 ％)。 FAB-MS：(m＋1)＝678(m／z) ［実施例57］ EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CCl₃ （ｉ） Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CCl₃ 副題化合物をBoc-(R)Cgl-Aze-Pab-H(1.0ｇ；2.12ミリモル)、2Ｍ NaOH(11.7ml )およびトリクロロエチルクロロホルメート(494mg；2.33ミリモル)から実施例１（ｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量1.08ｇ(79％)。（ii） H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CCl₃ 副題化合物をBoc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CCl₃(1.04ｇ；1.607ミリモル；上記工程（ｉ）から)から実施例１(・)に記載の方法と同様にして製造した。収量1.43g(99％)。 ¹H NMR（500MHz, CD₃OD）δ 7.79(d, 2H), 7.61(d, 2H), 5.10(s, 2H),4.87-4 .81(m, 2H), 4.63-4.52(q, 2H), 4.41-4.34(m, 1H), 4.30-4.24(m,1h), 3.72(d, 1h), 2.72-2.63(m, 1h), 2.32-2.25(m, 1h), 1.88-1.10(m,14h)。（iii） EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CCl₃ 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CCl₃(400mg；0.52ミリモル；上記工程( ii)から)およびエチルブロモアセテート(95mg；0.57ミリモル)から実施例１(iii )に記載の方法と同様にして製造した。収量８mg(23％)。 ¹H NMR（500MHz, CDCl₃）δ 8.47(bt, 1H), 7.83(d, 2H), 7.48(bs,1H), 7.31 (d, 2H), 4.92(dd, 1H), 4.85(s,2H), 4.58-4.39(ABXスペクトルのAB部分, 2H), 4.16-4.06(m, 4H), 3.24(s, 2H), 4.87(d, 1H), 2.65-2.59(m, 1H), 2.56-2.48 (m, 1H), 2.10-0.95(m, 16H)。［実施例58］ MeOOC-C(=CEt)CH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z （ｉ） MeOOC-C(=CH)C(OH)Et プロピオンアルデヒド(10.１ｇ；0.174モル)をメチルアクリレート(10ｇ；0.1 16モル)および1,4−ジアゾビシクロ[2,2,2]オクタン(1.3ｇ；0.0116モル)の溶液に滴加した。反応混合物を室温で14日間攪拌した。酢酸エチル(150ml)を加えた。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、ろ過し、濃縮して所望の化合物を得た。収量15.5ｇ(93％)。 ¹H NMR（400MHz, CDCl₃）δ 6.24(s, 1H), 5.81(s, 1H), 4.34(t, 1H),3.78(s , 3H), 2.82(bs, 1H), 1.69(m, 2H), 0.95(t, 3H)。（ii） MeOOC-C(=CEt)CH₂Br HBr(6.5ml、〜48％)をMeOOC-C(=CH)C(OH)Et(3ｇ；20.8ミリモル；上記工程（ｉ）から)に０℃で滴加した。５分後、H₂SO₄(濃；６ml)を滴加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。２つの相を分離し、上相をエーテルで希釈した。エーテル相を水および水性NaHCO₃で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄および木炭）し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量1.7ｇ(40％)。 ¹H NMR（400MHz, CDCl₃）δ 6.97(t, 3H), 4.23(s, 2H), 3.8(s, 3H),2.32(m, 2H), 1.13(t, 3H)。（iii） tBuOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z 副題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-Z(2.1ｇ；3.6ミリモル)およびｔ−ブチルブロモアセテート（780mg；4.0ミリモル)から実施例１(iii)に記載の方法と同様にして製造した。収量1.73ｇ(78％)。（iv） HOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z 塩化メチレン中におけるtBuOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z(上記工程(iii)から)およびTFAの溶液を室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水およびHCl(濃；１０当量)から凍結乾燥した。（ｖ） MeOOC-C(=CEt)CH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z HOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z(263mg；0.41ミリモル；上記工程(iv)から)、NaOH( １Ｍ；1.239ml；1.239ミリモル)および水(４ml)の溶液を凍結乾燥した。DMF(５m l)を加え、次に０℃でMe-OOC-C(=CEt)CH₂Br(103mg；0.496ミリモル；上記工程(i i)から)を滴加した。反応混合物を室温で24時間攪拌し、トルエン(５ml)で希釈し、水で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、濃縮した。残留物を溶離剤としてEtOAc：メタノール(95：５)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量95mg(33％)。 FAB-MS：(m＋1)＝690(m／z) ［実施例59］ MenOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe) （ｉ） MenOOCCH₂Br 副題化合物をMenOH(10ミリモル)および塩化ブロモアセチル(12ミリモル)から上記実施例30（ｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量1.5ｇ(54％)。（ii） MenOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe) 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Ph(4-OMe)(521mg；１ミリモル；上記実施例40(ii)を参照)およびMenOOCCH₂Br(416mg；1.5ミリモル；上記工程（ｉ）から) から実施例１(iii)に記載の方法と同様にして製造した。収量36mg（５％）。 FAB-MS：(m＋1)＝718(m／z) ［実施例60］ tBuOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOnPr 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr(575mg；0.837ミリモル；上記実施例５(ii)を参照)およびｔ−ブチルブロモアセテート(196mg；1.01ミリモル)から実施例１(iii)に記載の方法と同様にして製造した。収量110mg(23％)。 LC-MS：(m＋1)＝572(m／z) ［実施例61］ MenOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-Z(0.7ｇ；1.21ミリモル)およびMenOOCCH₂Br(0 .4ｇ；1.45ミリモル；上記実施例59（ｉ）を参照)から実施例１(iii)に記載の方法と同様にして製造した。収量0.33ｇ(38％)。 FAB-MS：(m＋1)＝702(m／z) ［実施例62］ BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO₂) （ｉ） Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO₂) 副題化合物をBoc-(R)Cgl-Aze-Pab-H(1.03g；2.18ミリモル)、２Ｍ NaOH(24ml) および４−NO₂−ベンジルクロロホルメート（518mg；2.4ミリモル)から実施例１（ｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量1.32ｇ(93％)。 FAB-MS：(m＋1)＝651(m／z) （ii）H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO₂) 副題化合物をBoc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO₂)(1.32mg；2.03ミリモル；上記工程（ｉ）から)から実施例４(ii)に記載の方法と同様にして製造した。収量1 .0ｇ(79％)。 FAB-MS：(m＋1)＝551(m／z) （iii） BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO₂) 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO₂)(0.5ｇ；0.80ミリモル；上記工程(ii)から)およびベンジルブロモアセテート(220mg；0.90ミリモル)から実施例１(iii)に記載の方法と同様にして製造した。 FAB-MS：(m＋1)＝699(m／z) ［実施例63］ EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Bn(4-NO₂) 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-N0O₂)(211mg；0.38ミリモル；上記実施例62(ii)を参照)およびエチルブロモアセテート(47μl；0.42ミリモル) から実施例１(iii)に記載の方法と同様にして製造した。収量44mg(18％)。 ¹H NMR(300MHz, CDCl₃）δ 9.55(bs, 1H), 8.50(bt, 1H), 8.20(d,2H), 7.80( d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.35(d, 2H), 6.87(bs, 1H), 4.95(dd,1h), 4.65-4.40(A BXスペクトルのAB部分, 2H), 4.18-4.04(m, 5H), 3.27-3.15(AB-スペクトル, 2H ), 2.87(d, 1H), 2.75-2.60(m, 1H), 2.57-2.45(m, 1H), 2.00-0.95(m, 16H)。［実施例64］ PrlC(O)CH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z （ｉ） PrlC(O)CH₂OH 2,5−ジオキソ−1,4−ジオキサン(2.0ｇ；17ミリモル)およびピロリジン(８ml ；97ミリモル)の混合物を１時間還流した。過剰のピロリジンを蒸発させることにより除去した。収量4.4ｇ(99％)。 FAB-MS：(m＋1)＝130(m/z) （ii） PrlC(O)CH₂OOCCH₂Br DMF(15ml)中におけるPrlC(O)CH₂OH(0.4ｇ；3.1ミリモル：上記工程（ｉ）から )の溶液に０℃で臭化ブロモアセチル(0.63ｇ；3.1ミリモル)を滴加した。反応混合物を０℃で1.5時間、室温で３時間攪拌した。さらに臭化ブロモアセチル(0.63 ｇ；3.1ミリモル)を加え、反応混合物を80℃に加熱し、室温で12時間攪拌し、濃縮した。収量320mg(41％)。 FAB-MS：(m＋1)＝252(m／z) (iii) PrlC(O)CH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-Z(580mg；１ミリモル)およびPrlC(O)CH₂OOCCH₂ Br(300mg；1.2ミリモル；上記工程(ii)から)から実施例１(iii)に記載の方法と同様にして製造した。収量400mg(60％)。 FAB-MS：(m＋1)＝675(m／z) ¹H NMR（500MHz, CDCl₃）δ 9.66-9.42(bs, 1H), 8.64-8.56(m, 1H),8.03-7.9 3(d, 2H), 7.89-7.66(bs, 1H), 7.45(d, 2H), 7.45-7.25(m, 5H),5.20(s, 2H), 4.98-4.92(dd, 1H), 4.82-4.74(m, 1H), 4.62, 4.58(ABスペクトル, 2H), 4.26- 4.05(m, 3H), 3.47-3.16(m, 6H), 2.95(d, 1H),2.78-2.68(m, 1H), 2.54-2.42(m , 1H), 2.03-1.95(m, 16H)。［実施例65］ (2-Me)BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO₂) 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO₂)(500mg；0.80ミリモル；上記実施例62(ii)を参照)および２−（メチル）ベンジルブロモアセテート(234mg；0.9 6ミリモル；上記実施例32（ｉ）を参照)から実施例１(iii)に記載の方法と同様にして製造した。収量528mg(92％)。 ¹H NMR（400MHz, CDCl₃）δ 9.34(bs, 1H), 8.38(t, 1H), 8.09(d, 2H),7.72( d, 2H), 7.48(d, 2H), 7.37(bs, 1H), 7.23(d, 2H), 7.17-7.05(m,4H), 5.18(s, 2H), 5.00(s, 2H), 4.81(dd, 1H), 4.45-4.34(ABXスペクトルのAB部分, 2H), 4 .04-3.97(q, 1H), 3.93-3.86(q, 1H), 3.27-3.17(ABスペクトル, 2H), 2.79(d, 1H), 2.54-2.35(m, 2H), 2.22(s, 3H), 1.91-1.84(bd, 1H), 1.71-1.39(m, 5H), 1.19-0.84(m, 4H)。［実施例66］ MeOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt(305mg；0.69ミリモル；実施例４（ii）を参照)およびメチルブロモアセテート(126mg；0.83ミリモル)から実施例１(iii )に記載の方法と同様にして製造した。収量188mg(53％)。 LC-MS：(m＋1)＝516(m／z) ［実施例67］ (nPr)₂NC(O)CH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO₂) （ｉ） (nPr)₂NC(O)CH₂OOCCH₂Cl (nPr)₂NC(O)CH₂OH(244mg；1.53ミリモル；上記実施例12（ｉ）を参照)および塩化ブロモアセチル(270mg；1.72ミリモル)の混合物を室温で12時間攪拌した。混合物を水性NaHCO₃に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機相を水性KHSO₄( 0.2Ｍ)およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。 FAB-MS：(m＋1)＝237(m／z) ¹H NMR(400MHz, CDCl₃）δ 4.82(s, 2H), 4.22(s, 2H), 3.31-3.26(t,2H), 3. 10-3.15(t, 2H), 1.68-1.52(m, 2H), 1.97-0.86(m, 6H)。（ii） (nPr)₂NC(O)CH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO₂) 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO₂)(343mg；0.62ミリモル；上記実施例62(ii)を参照)および(nPr)₂NC(O)CH₂OOCCH₂Cl(160mg；0.68ミリモル；上記工程（ｉ）から)から実施例１(iii)に記載の方法と同様にして製造した。収量89 mg(19％)。 FAB-MS：(m＋1)＝750(m／z) ［実施例68］ (2-Me)BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCtBu 表題化合物をH-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCtBu(380mg；0.71ミリモル；上記実施例12（ｖ）を参照)および２−（メチル）ベンジルブロモアセテート(215mg；0 .88ミリモル；上記実施例32（ｉ）を参照)から実施例１(iii)に記載の方法と同様にして製造した。収量37mg(7.5％)。 FAB-MS：(m＋1)＝692(m／z) ［実施例69］実施例１〜68の化合物をすべて上記試験Ａで試験した結果、すべて1.0μMより大きいIC₅₀TT値を示すことがわかった（すなわち、これらの化合物はトロンビンそれ自体に対して不活性である；0.01μMのIC₅₀TTを示す活性な阻害剤HOOC-CH₂- (R)Cgl-Aze-Pab-Hを参照)。［実施例70］実施例１〜68の化合物を上記試験Ｂ、Ｃおよび／またはＤの１種、２種またはすべてにおいて試験した結果、これらはすべて遊離塩基および／またはその１種以上のエステルとしての活性な阻害剤HOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-H として、ラットにおいて経口的および／または非経口的な生体利用性を示すことがわかった。HOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Hがラットにおいて生成するという仮定に基づいて、生体内有効率を試験Ｂおよび／または試験Ｃに記載の式に従って計算した。略語 Ac＝アセチル aq＝水性 Aze＝Ｓ−アゼチジン−２−カルボン酸 Boc＝ｔ−ブチルオキシカルボニル (Boc)₂O＝ジ−ｔ−ブチルジカーボネート Bn＝ベンジル Bu＝ブチル Cgl＝シクロヘキシルグリシン Ch＝シクロヘキシル DCC＝ジシクロヘキシルカルボジイミド DMAP＝ N,N−ジメチルアミノピリジン EDC＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩 Et＝エチル EtOH＝エタノール EtOAc＝酢酸エチルｈ＝時間 HCl＝塩酸 H-Pab-H＝１−アミジノ−４−アミノメチルベンゼン H-Pab-Z＝４−アミノメチル−１− (Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ)ベンゼン HPLC＝高速液体クロマトグラフィー K₂CO₃＝無水炭酸カリウム Me＝メチル Men＝ (1R,2S,5R)−メンチル Pab-OH＝４−アミノメチル−ベンズアミドオキシム（４−アミノメチル−１−（アミノ−ヒドロキシイミノメチル）ベンゼン） Piv(aloyl)＝ 2,2−ジメチルアセチル Pr＝プロピル Prl＝Ｎ−ピロリジニル RPLC＝逆相高速液体クロマトグラフィー TFA＝トリフルオロ酢酸 TIIF＝テトラヒドロフランＺ＝ベンジルオキシカルボニル接頭語ｎ、ｓ、ｉおよびｔはそれらの通常の意味を有し：ノルマル、イソ、第２および第３を示す。NMR−スペクトル中の接頭語ｓ、ｄ、ｔ、ｑおよびｂはそれぞれ１重項、２重項、３重項、４重項および幅広いシグナルを意味する。特に断りがなければ、アミノ酸の立体化学は（Ｓ）形である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ホフマン，クルト―ユルゲンスウエーデン国エス―429 31 クラーヴイク．コシユハムンスヴエーゲン11 (72)発明者ニユーストロム，ヤン―エーリクスウエーデン国エス―437 32 リンドーメ．フリントステンスヴエーゲン36 (72)発明者ソーレンセン，ヘンリークスウエーデン国エス―435 38 モルンリーケ．ヴイーデヴエーゲン37 (72)発明者セレーン，ミーカーエルスウエーデン国エス―411 32 イエーテボリ．ポンテユスウイクナーシユガータン３

Claims

【特許請求の範囲】１.式Ｉ R¹O(O)C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-R² （Ｉ）〔式中、R¹は-R³、-A¹C(O)N(R⁴)R⁵または-A¹C(O)OR⁴であり； A¹はC_1-5アルキレンであり； R²(Pab-Hのアミジノ単位の水素原子の１個と置換する)はOH、OC(O)R⁶、C(O) OR⁷またはC(O)OCH(R⁸)OC(O)R⁹であり； R³はＨ、C_1-10アルキルまたはC_1-3アルキルフェニル（後者の基は場合によりC_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、ニトロまたはハロゲンにより置換される）であり； R⁴およびR⁵は独立してＨ、C_1-6アルキル、フェニル、２−ナフチルであり、あるいはR¹が-A¹C(O)N(R⁴)R⁵である場合、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニルを示し； R⁶はC_1-17アルキル、フェニルまたは２−ナフチル（これらはすべて場合によりC_1-6アルキルまたはハロゲンにより置換される）であり； R⁷は２−ナフチル、フェニル、C_1-3アルキルフェニル（後者の３つの基は場合によりC_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、ニトロまたはハロゲンにより置換される）、またはC_1-12アルキル（後者の基は場合によりC_1-6アルコキシ、C_1-6アシルオキシまたはハロゲンにより置換される）であり； R⁸はＨまたはC_1-4アルキルであり；そして R⁹は２−ナフチル、フェニル、C_1-6アルコキシまたはC_1-8アルキル（後者の基は場合によりハロゲン、C_1-6アルコキシまたはC_1-6アシルオキシにより置換される）である。但し、R¹がR³であり、R³がベンジル、メチル、エチル、ｎ−ブチルまたはｎ−ヘキシルであり、そしてR²がC(O)OR⁷である場合、R⁷はベンジルではない。〕の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。２．R¹が-A¹C(0)N(R⁴)R⁵である場合、A¹はC_1-3アルキレンである請求項１記載の式Ｉの化合物。３．R¹が-A¹C(O)N(R⁴)R⁵である場合、R⁴はＨまたはC_1-6アルキルである請求項１または２記載の式Ｉの化合物。４．R¹が−A¹C(O)N(R⁴)R⁵である場合、R⁵はC_1-6アルキルまたはC_4-6シクロアルキルである請求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉの化合物。５．R¹が-A¹C(O)N(R⁴)R⁵である場合、R⁴およびR⁵は一緒になってピロリジニルである請求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉの化合物。６．A¹はC_1-3アルキレンであり、R₄はＨまたはC_1-3アルキルであり、そしてR⁵は C_2-6アルキルまたはC_5-6シクロアルキルであり、またはR⁴およびR⁵は一緒になってピロリジニルである請求項２〜５の何れかの項記載の式Ｉの化合物。７．R¹が-A¹C(O)OR⁴である場合、A¹はC_1-5アルキレンである請求項１記載の式Ｉの化合物。８．R¹が-A¹C(O)OR⁴である場合、R⁴はC_1-6アルキルである請求項１〜７記載の式Ｉの化合物。９．A¹はC_1-5アルキレンであり、そしてR⁴はC_1-4アルキルである請求項７または８記載の式Ｉの化合物。 10．R¹がR³である場合、R³はＨ、C_1-10アルキル（後者の基は直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、そして／あるいは部分的に環状または環状である)、またはC_1-3アルキルフェニル（後者の基は場合により置換され、直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状である)である請求項１記載の式Ｉの化合物。 11．R¹はＨ、直鎖状C_1-10アルキル、分枝状C_3-10アルキル、部分的に環状のC_4-1 ₀ アルキル、C_4-10シクロアルキル、場合により置換される直鎖状C_1-3アルキルフェニル、場合により置換される分枝状C₃アルキルフェニルである請求項１または 10記載の化合物。 12．R¹は直鎖状C_1-6アルキル、C_6-10シクロアルキル、または場合により置換される直鎖状C_1-3アルキルフェニルである請求項11記載の化合物。 13．R²はOHである請求項１〜12の何れかの項記載の式Ｉの化合物。 14．R²がOC(O)R⁶である場合、R⁶は場合により置換されるフェニルまたはC_1-17アルキル（後者の基は直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、環状または部分的に環状であり、そして／あるいは飽和または不飽和である) である請求項１〜12の何れかの項記載の式Ｉの化合物。 15．R⁶は場合により置換されるフェニル、直鎖状C_1-4アルキル、分枝状C_3-4アルキルまたはシス−オレイルである請求項14記載の化合物。 16．R⁶は直鎖状C_1-3アルキルまたは分枝状C₃アルキルである請求項15記載の化合物。 17．R²がC(O)OR⁷である場合、R⁷は場合により置換されるフェニル、C_1-12アルキル（後者の基は場合により置換され、直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、環状または部分的に環状であり、そして／あるいは飽和または不飽和である)、またはC_1-3アルキルフェニル（後者の基は場合により置換され、直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状である)である請求項１〜12の何れかの項記載の式Ｉの化合物。 18．R⁷は場合により置換され、そして／または場合により不飽和の直鎖状C_1-4アルキル；場合により置換され、そして／または場合により不飽和の分枝状C_3-4アルキル；場合により置換されるフェニル、場合により置換される直鎖状C_1-3アルキルフェニル、または場合により置換される分枝状C₃アルキルフェニルである請求項17記載の化合物。 19．R⁷は場合により置換される直鎖状C_1-4アルキル、場合により置換される分枝状C_3-4アルキル、場合により置換される直鎖状C_1-3アルキルフェニルまたは分枝状C₃アルキルフェニルである請求項18記載の化合物。 20．R²がC(O)OCH(R⁸)OC(O)R⁹である場合、R⁸はＨまたはメチルである請求項１〜 12の何れかの項記載の式Ｉの化合物。 21．R²がC(0)OCH(R⁸)OC(O)R⁹である場合、R⁹はフェニル、またはC_1-8アルキル（後者の基は場合により置換され、直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、そして／あるいは環状または部分的に環状である)である請求項１〜12の何れかの項または項20記載の式Ｉの化合物。 22．R⁸はＨまたはメチルであり、そしてR⁹はフェニル、C_5-7シクロアルキル、直鎖状C_1-6アルキル、分枝状C_3-6アルキルまたは部分的に環状のC_7-8アルキルである請求項20または21記載の式Ｉの化合物。 23．R⁸はＨであり、そしてR⁹はC_5-7シクロアルキル、直鎖状C_1-6アルキルまたは部分的に環状のC_7-8アルキルである請求項22記載の化合物。 24．R¹がR³であり、そしてR³が場合により置換されるC_1-3アルキルフェニルである場合、任意の置換基はC_1-6アルキルである請求項１〜23の何れかの項記載の化合物。 25．置換基はメチルである請求項24記載の化合物。 26．R²がC(O)OR⁷であり、そしてR⁷が場合により置換されるC_1-12アルキルである場合、任意の置換基はハロゲンおよびC_1-6アルコキシから選択される請求項１〜 25の何れかの項記載の化合物。 27．置換基はクロロおよびメトキシから選択される請求項26記載の化合物。 28．R²がC(O)OR⁷であり、そしてR⁷が場合により置換されるフェニルである場合、任意の置換基はC_1-6アルキル、C_1-6アルコキシおよびハロゲンから選択される請求項１〜27の何れかの項記載の化合物。 29．置換基はメチル、メトキシおよびクロロから選択される請求項28記載の化合物。 30．R²がC(O)OR⁷であり、そしてR⁷が場合により置換されるC_1-3アルキルフェニルである場合、任意の置換基はニトロである請求項１〜29の何れかの項記載の化合物。 31．EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH=CH₂； nPrOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH=CH₂； tBuOOCCH₂-(R)CgL-Aze-Pab-COOCH₂CH=CH₂； EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt； EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu； PrlC(O)CH₂CH₂CH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z； ChNHC(O)CH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z； (nPr)₂NC(O)CH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCC(CH₃)₃； EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCC(CH₃)₃； EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH₃)OOCCH₃； MeOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh； MeOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH； EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH； BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH； nPrOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z； nPrOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH； iPrOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH； tBuOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH； (nPr)₂NCOCH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH； ChNHCOCH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH； EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc； HOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH； HOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-O-シス−オレイル；シクロオクチル-OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z； tBuCH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z； (2-Me)BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z； ChCH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z； ChOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z； PhC(Me)₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z； (Me)₂CHC(Me)₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z； BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)； ChCH₂OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)； (2-Me)BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)； EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me)； BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me)： BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu； iPrOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CH=CH₂; EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu； BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr； EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCCh； EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCCH₂Ch； EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OOCPh； EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCPh： BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OAc； EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OAc； tBuOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OAc： MeOOC-C(=CHEt)CH₂-OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z； Men-OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)；および EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CCl₃ である請求項１記載の化合物。 32．EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂CCl₃； BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOnBu； nPrOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z；シクロオクチル-OOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-Z； EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH₂OOCCh； MeOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH； EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH； nPrOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH； iPrOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH； BnOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH；および EtOOCCH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc である請求項１記載の化合物。 33．R¹は-A¹C(O)OR⁴ではないという追加の但し書が付く請求項１記載の式Ｉの化合物。 34．R⁴およびR⁵は独立してＨではないという追加の但し書が付く請求項１記載の式Ｉの化合物。 35．R²がOC(O)R⁶である場合、R⁶はC_1-17アルキルではないという追加の但し書が付く請求項１記載の式Ｉの化合物。 36．R¹は-A¹C(O)OR⁴である請求項１記載の式Ｉの化合物。 37．R⁴およびR⁵は独立してＨである請求項１記載の式Ｉの化合物。 38．R²がOC(O)R⁶である場合、R⁶はC_1-17アルキルである請求項１記載の式Ｉの化合物。 39．請求項１〜38の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる補助剤、希釈剤または賦形剤と混合して含有する医薬製剤。 40．薬剤として使用される請求項１〜38の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 41．トロンビンの阻害が必要な症状の治療において使用される請求項１〜38項の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 42．血栓症の治療において使用される請求項１〜38の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 43．抗凝固剤として使用される請求項１〜38の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 44．トロンビンの阻害が必要な症状を治療するための医薬の製造における活性成分としての請求項１〜38の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。 45．症状は血栓症である請求項44記載の使用。 46．抗凝固剤の製造における活性成分としての請求項１〜38の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。 47．トロンビンの阻害が必要な症状の治療法であって、治療的に有効な量の請求項１〜38の何れかの項記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩をこのような症状にかかっている、またはかかりやすい人間に投与することからなる前記方法。 48．症状は血栓症である請求項47記載の方法。 49．症状は血液および組織における凝固性亢進である請求項47記載の方法。 50．請求項１で定義された通りであるが但し書のない式Ｉの化合物のプロドラッグとしての使用。 51．（ａ）R²がOHである式Ｉの化合物の場合、R²がOC(O)R⁶であり、そしてR⁶が請求項１で定義された通りである相当する式Ｉの化合物をアルコキシド塩基と反応させる；（ｂ）R²がOHである式Ｉの化合物の場合、R²がC(O)OR⁷であり、そしてR⁷が請求項１で定義された通りである相当する式Ｉの化合物またはその酸付加塩をヒドロキシルアミンと反応させる；（ｃ）相当する式II H-(R)Cgl-Aze-Pab-R² (II) （式中、R²は請求項１で定義された通りである）の化合物を式III R¹O(O)C-CH₂-L¹ (III) （式中、L¹は脱離基であり、そしてR¹は請求項１で定義された通りである）の化合物と反応させる；（ｄ）R¹がＨであり、そしてR²がOHまたはC(O)OR⁷である式Ｉの化合物の場合、R¹がC_1-10アルキルまたはC_1-3アルキルフェニルであり、そしてR²がOHまたはC (O)OR⁷である相当する式Ｉの化合物を塩基と反応させる；（ｅ）R²がOC(O)R⁶であり、そしてR⁶が請求項１で定義された通りである式Ｉの化合物の場合、R²がOHである相当する式Ｉの化合物を式IV R⁶C(O)-O-C(O)R⁶ (IV) （式中、R⁶は請求項１で定義された通りである）の化合物または式Ｖ R⁶C(O)Hal （Ｖ）（式中、HalはClまたはBrであり、そしてR⁶は請求項１で定義された通りである）の化合物と反応させる；（ｆ）R¹がＨであり、R²がOC(O)R⁶であり、そしてR⁶が請求項１で定義された通りである式Ｉの化合物の場合、相当する式VI P¹O(O)C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-R² (VI) （式中、P¹は酸に不安定なエステル保護基であり、R²はOC(O)R⁶であり、そしてR⁶ は請求項１で定義された通りである）の化合物を酸と反応させる；（ｇ）R¹がR³であり、R³がC_1-10アルキルまたはC_1-3アルキルフェニルであり、R²がOHまたはC(O)OR⁷であり、そしてR⁷が請求項１で定義された通りである式Ｉの化合物の場合、相当する式VII R^1aO(O)C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-R² (VII) （式中、R^1aは生成するもの以外のC_1-10アルキルまたはC_1-3アルキルフェニル基、あるいは不安定なアルキル置換基であり、そしてR²は請求項１で定義された通りである）の化合物をエステル交換する式Ｉの化合物の製造法。