KR870000890B1 - 선택적으로 생리활성인 7-옥소-프로스타사이클린 유도체의 제조 방법 - Google Patents

선택적으로 생리활성인 7-옥소-프로스타사이클린 유도체의 제조 방법 Download PDF

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Description

선택적으로 생리활성인 7-옥소-프로스타사이크린 유도체의 제조 방법
본 발명은 신규의 생리활성 화합물, 그 제조 방법 및 이 화합물을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 신규 화합물은 다음 일반구조식(I)로 정의된다.
Figure kpo00001
상기식에서,
R1은 수소;직쇄 또는 측쇄의 C1-4알킬 ; 또는 약리학적으로 사용 가능한 양이온을 나타내며 ;
R2는 수소;C1-4알카노일 ; 벤조일 ; 또는 C1-4나할로겐으로 치환된 벤조일 ; 및 테트라하이드로피라닐 ; 트리알킬실릴 ; 또는 알콕시알킬을 나타내며 ;
A는 에틸렌 ; 시스 또는 트랜스-비닐렌 ; 또는 -C
Figure kpo00002
C-를 나타내며 ;
n는 2,3 또는 4를 나타낸다.
일반구조식(I)의 화합물은 라세미체 또는 광학 활성 유도체의 형태일 수도 있다.
R1이 약리활성인 양이온을 나타내면, 사용 용량에서 유해 하거나 독성 효과를 나타내지 않는 모든 유기 또는 무기의 양이온을 나타낸다. 이러한 무기 양이온의 예는 소디움, 포타슘과 같은 알카리금속, 칼슘, 마그네슘과 같은 알카리토류금속이며, 유기기에 의하여 치환 또는 비치환의 암모늄이온, 여기에서 유기기는 알킬기가 적당하다. 치환된 암모늄이온, 여기에서 유기기는 알킬기가 적당하다. 치환된 암모늄 이온은 염의 용해도 및 결정화 특성에 좋은 영향을 주는 하이드록실 또는 아미노기를 더 가질 수 있다. 이러한 양이온의 바람직한 것의 하나는 트리스-(하이드록시메틸)-암모늄이온이다. 다음에 언급하는 C1-4직쇄 및 측쇄의 알킬은메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필을 의미하며, 바람직한 것 은메틸이다. R2로 정의되는 C1-4알카노일은 포밀, 프로피오닐, 부티릴과 같은 C1-4카복실산으로부터 유도된 잔기를 뜻하며, 아세틸이 바람직하다. 치환된 벤조일은 할로겐 즉 불소, 염소, 요드, 취소와 같은 할로겐 1 이상이거나 또는 1 이상의 직쇄 또는 측쇄의 C1-4알킬로 치환될 수 있다.
트리알킬실릴기는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 또는 디메틸 이소프로필실릴, (바람직하게는 디메틸-t-부틸실릴)과 같은 중앙의 실리시움 원자에 부착된 3개의 직쇄 또는 측쇄의 C1-4알킬로 이루어진 잔기이다.
알콕시알킬은 구조식 R-O-CH2-로 정의되며, 여기에서 R은 직쇄 또는 측쇄의 C1-4알킬로 이루어진 알킬기이며, 메틸이 바람직하다.
일반구조식(I)의 화합물은,
a) 다음 일반구조식(Ⅳ)의 화합물,
Figure kpo00003
상기식에서,
R1,R2,A 및 n은 전술한 바와 같으며,
R3는 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1-4알킬이다, 을 산화시키고, 얻어진 다음 일반구조식(Ⅱ)의 화합물
Figure kpo00004
상기식에서,
R1,R2,R3,A 및 n은 전술한 바와 같다, 을 가열하거나, 또는
b) 일반구조식(Ⅲ) 화합물,
Figure kpo00005
상기식에서,
R1,R2,A 및 n은 전술한 바와 같다, 을 산화시키고, 임의로 하이드록실 및/또는 카르복실기의 보호기를 제거하고, 또한 임의로 염을 형성하여 제조한다.
일반구조식(I)의 화합물은 안정하고 선택적으로 생리활성이 있는 프로스타사이클린 유도체이다.
포유동물의 조직층에 널리 존재하고 있는 아라키도닌산 대사 생성물인 프로스타사이클린(PGI2)은 1976년도에 발견되었다. 이 물질은 여러 약리학적으로 값 있는 생리활성을 나타낸다.
이 화합물은 혈소판의 응집을 저해하며, 섬유질의 해질작용을 가지며, 기관지 및 혈관을 확장시키며, 위산분비를 억제한다. 이 화합물은 또한 소위 위, 간, 심장, 신장 등과 같은 여러 장기에서 세포 보호작용을 나타낸다. 또한 이 화합물은 이들 장기에서 나타나는 여러 위해 효과의 파괴적 잔재를 제거하며, 또한 장기를 치료한다.
그러나 PGI2의 광범위한 사용에는 실제로 두 가지의 문제가 있다. 하나는 화학 및 생리적으로 불안정한 점, 즉 대단히 짧은 생리적 반감기이다. 따라서 그 투여경로는 특별한 투여 방법만 가능하다. 즉 이 화합물은 인퓨전으로 투여가 가능하다. 다른 문제는 여러 부작용이 있는 것이다. 이것은 활성이 생리학적으로 복합적인 스펙트럼에 기인한 원하는 효과 이외에 임의로 관찰되는 것이다.
천연의 PGI2보다 더욱 안정한 7-옥소-PGI2유도체의 제조는 미국특허 4 330 553호에 기술되어 있다. 여기에 기술된 화합물의 안정성은 좋아서 이들 화합물은 수용액에서 저장할 수 있으며, 또한 활성 스펙트럼은 PGI2의 그것과 기본적으로 같다[J. Med. Chem.25, 105(1982)].
유사한 7-옥소-PGI2유도체의 제조는 BE-PS 890390호에 기술되어 있다. 여기에 기술된 7-옥소-PGI2유사체의 통상의 특성은 PGI2의 생리 활성과 같으며, 그들의 생리 활성은 비선택적이다.
본 발명의 신규 7-옥소-PGI2유도체는 PGI2와 같은 활성 스펙트럼을 가지고 있으나, 놀랍게도 본 발명자들은 문헌에 기술된 공지의 7-옥소-PGI2유도체보다 더 생리적으로 선택적이며, 그 안정성은 거의 같음을 발견하였다.
일반구조식(I) 화합물은 전술한 바와 같이 제조된다. 전술한 방법의 상세한 예는 다음과 같다.
a) 일반구조식(Ⅳ)의 화합물은 물을 함유한 유기용매, 바람직하게는 디옥산 또는. 디메톡시에탄중에서 1.1-10 당량 바람직하게는 1.3-1.5 당량의 셀레늄디옥사이드를 사용하여 20-200℃ 바람직하게는 50-100℃의 온도에서 산화시킨다. 이렇게 언어진 화합물 또는 일반구조식(Ⅱ)의 화합물은 유기용매 바람직하게는 벤젠 또는 톨루엔 또는 할로겐화용매, 예를들면 염소화 탄화수소, 바람직하게는 클로로포름 또는 디메틸설폭사이드와 같은 2극성 중성용매, 또는 디메틸포름아마이드와 같은 용매중 또는 용매 없이, 산촉매 존재하에 가열한다. 이렇게 하여 일반구조식(I)의 화합물은 얻어진다. 산촉매로는 p-톨루엔설폰산 또는 황산이 바람직하다. 일반구조식(Ⅱ) 화합물은 50-200℃, 바람직하게는 60-90℃에서 물을 분리하거나 물분리없이 가열한다. 바람직한 방법은 가열을 p-톨루엔설폰산 존제하에 벤젠 또는 톨루엔중에서 60℃에서 워터트랩을 사용하여 행한다.
일반구조식(Ⅳ) 화합물은 문헌에 공지이며, 이들은 또한 유사한 방법으로 제조할 수 있다(예 : 헝가리 특허원 제 CI-1901호 참조).
b) 본 발명의 다른 바람직한 방법에 의하여 일반구조식(Ⅲ)의 화합물은 200-200℃의 온도에서 에테르타잎의 용매 바람직하게는 디옥산 또는 디메톡시에탄과 같은 무수 유기용매중에서 1.1-10 당량의 셀레늄 디옥사이드로 산화시킨다. 반응은 디옥산 중에서 80-90℃의 온도에서 1.3-1.5 당량의 셀레늄 디옥사이드로 반응시킴이 바람직하다.
일반구조식(Ⅲ) 화합물은 문헌에 공지이며, 유사한 방법으로 제조할 수 있다(R. J. Newton et al : synthesis, 1984, 449).
일반구조식(Ⅲ)과 (Ⅳ)의 출발물질의 11- 및 15-위치의 하이드록실기는 여러 아실기, 예를들면 트리알킬실릴기, 알콕시 알킬기 및 테트라하이드로 피라닐기로 보호할 수도 있다. 보호기의 도입은 공지 방법으로 행할 수 있으며, 이것은 더 나은 수율을 얻기 위하여 중요하다. 상기 보호기는 필요하면 공지 방법으로 일반구조식(I)의 화합물로부터 제거할 수 있다. 알콕시알킬기 또는 테트라하이드로 피라닐기는 산가스분해로 제거할 수 있으며, 트리알킬실릴기는 불화칼륨이나 또는 산 존재하에 제거할 수도 있다. 아실기는 염기성 매질중에서 가수분해 된다.
R1이 직쇄 또는 측쇄의 C1-4알킬기를 나타내는 일반구조식(I)의 화합물은 공지 방법으로 약리학적으로 사용 가능한 양이온을 함유하는 염으로 전환시킬 수 있다. 염을 형성시키는 과정에서 에스테르기는 염기성 조건하에 분해된다. 염기성 알카리 또는 알카리토류금속 알콕사이드 또는 하이드록사이드를 수용성 또는 무수 알콜 용액중에서 사용한다. 염기로서 소디움 매톡사이드를 사용하여 용매로 무수매타놀을 사용한다. 카복실산은 이렇게 얻어진 염의 수용액으로부터 주의하여 산성화시켜서 유리시키며, 이 카복실산은 유기용매중에서 용해시키며, 이산을 지방족 및 방향족 아민과 반응시켜서 예를들면 트리메토니움 염으로 다시 전환시킬 수도 있다.
일반구조식(I)의 화합물의 하나의 특징있는 대표적 화합물은 7-옥소-16,17,18,19,20-펜타노르-15-사이클로펜틸-PGI2의 소디움 염이다.
이들 화합물의 선택적인 생리활성은 응집억제 및 혈압강하작용을 동시에 조사하여 행한다. 응집억 제작용은 생체내에서 2염 ADP로 유도된 응집에서 혈소판이 풍부한 인간 혈장으로 본의 방법(Nature, 214,927(1962)의 방법으로 측정한다. 한편 혈액학적 활성은 가슴을 개열한 마취된 고양이에 정맥주사로 실험화합물을 투여하여 혈압강하작용으로부터 측정한다.
Figure kpo00006
상기 결과로부터 사이클로펜틸 유사체는 프로프타사이클린 보다 약 100배의 선택성이 있으며, 미국특허 제 4330 533호에 기술된 7-옥소-PGI2의 소디움염보다도 현저하게 선택성이 있음을 알수 있다.
구조식(I) 화합물의 특별한 이점은 이들 화합물을 또한 경구로 투여할 수 있다는 것이다.
이들의 생리활성 때문에 본 발명의 화합물은 약학적 조성물의 활성성분으로 사용할 수 있다. 이 조성물은 말초혈관장애(동맥경화, 버거스씨병, 당뇨병, 협심증, 등)와 같은 질환의 예방과 치료, 사지의 순환개선 및 심부전증의 개선 및 사망율의 저하등에 사용될 수 있다.
약학적 조성물은 여러 형태의 협심증 질환의 강도와 발작을 감소시키며, 폐고혈압 및 심부전증 등과 같은 여러 형태의 다른 순환기계통 질환의 치료에 적합하다. 이들은 뇌의 극소빈혈 등의 예방과 치료에 대단히 우수한 효과를 나타내며, 궤양 등과 같은 위장관계 질환 및 간장과 판크레아스 질환의 치료에도 사용될 수 있다.
본 조성물은 또한 단독 또는 헤파린 등과 복합하여 신체의 순환(신장 투석기 인공심장기 등)의 경우에 혈소판의 감소를 예방하는데도 적합하여, 또한 종양으로 고통받는 환자의 전이의 억제에도 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 정맥내, 피하, 근육 및 경구와 위장 관내로 투여할 수 있다. 필요량은 체중kg 당 0.0001-10mg이다. 정확한 용량은 질병의 증세정도, 약물의 환자 또는 장기에 대한 감수성, 약물 흡수속도 및 환자의 감내력 등에 따라서 달라질 수 있다. 투여 및 필요 용량의 가장 좋은 방법은 통상의 지식을 가진자에게는 쉽게 결정할 수 있다.
약학적 조성물은 제조함에는 통상으로 사용되는 충진제, 희석제, 방향제, 성형제, pH 및 삼투압조절제, 안정제, 흡수 등의 보조제 및 기타 부형제를 사용할 수 있다. 제조된 조성물은 고형제(정제, 캡슐제, 환제, 산제 및 교갑제 등), 액제(인퓨전, 흡입제 또는 주사제, 농축액제, 드롭제, 등) 및 반고형제(크림제, 연고제, 발삼제, 좌제, 등)등으로 할 수 있다.
본 발명의 활성성분은 단독 또는 기타 다른 활성성분과 함께 복합제로 할 수 있다.
[실시예 1]
6-하이드록시-7-옥소-11,15-디아세틸-16,17,18,19,20-펜타노르-15-사이클로펜틸-PGI1
6-메톡시-11,15-디아세틸-16,17,18,19,20-펜타노트-15-사이클로펜틸-PGI1의 메틸에스테르 605mg(1.25 미리몰)을 디옥산 6㎖와 물 0.5㎖의 혼합물에 용해시키고, 여기에 셀레늄 210mg(1.89 미리몰)을 가하고 반응혼합물을 2시간 교반한다. 반응이 완결되면, 혼합물을 여과하고, 용매를 진공 증류 제거한다. 잔류물을 초산에틸 50㎖에 희석하고 물 2×10㎖ 및 5% 중조 수용액으로 pH가 7.5-8될 때까지 세척한다. 다음에 포화 식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 이렇게 얻어진 조생성물은 레날키셀겔 G200g으로 짧은 칼럼 크로마토 그라피하여 헥산과 초산에틸 50% 혼합물로 용출한다. 6-하이드록시-7-옥소-11,15-디아세틸-16,17,18,19,20-펜타노르-15_사이클로펜틸-PGI1의 메틸에스테르 380mg이 붉은 오일의 형태로 얻어진다. 박층크로마토 그라피 :
Rf : 0.18(1 헥산-1 초산에틸)
IR(cm-1, film) : 3400, 2950, 1740, 1150
[실시예 2]
7-옥소-11,15-디아세틸-16,17,18,19,20-펜타노르-15-사이클로펜틸-PGI1의 메틸에스테르
6-하이드록시-7-옥소-11,15-디아세틸-16,17,18,19,20-펜타노르-15-사이클로펜틸-PGI1의 메틸에스테르 380mg(0.79 미리몰)을 벤젠 30㎖에 용해시키고, 이 용액에 P-톨루엔 설폰산 3mg을 가한다. 혼합물을 실온에서 15분간, 60℃에서 3시간 교반한다. 가열중에 총 5㎖의 벤젠이 워터 트랩에 증류된다. 반응이 완료하면 반응혼합물을 실온으로 냉각하고, 중성 알루미늄 옥사이드 0.6g과 함께 2시간 교반한다. 알루미늄옥사이드를 여과하고, 여액을 부분 증류시킨다. 잔류 물질을 키셀겔 G 흡착제 20g으로 짧은 칼럼 크로마토 그라피하고 헥산과 초산에틸 2 : 1 혼합물을 용출제로 사용한다. 7-옥소-11,15-디아세틸-16,17,18,19,20-펜타노르-15-사이클로펜틸-PGI1의 메틸에스테르 199mg이 무색 오일로 얻어진다.
Rf=0.43(1 헥산-1 초산에틸)
IR(cm-1, film) : 2950, 1745, 1715, 1650, 1160.
UV : λmax(nm)=287log
Figure kpo00007
=3.96
[실시예 3]
7-옥소-16,17,18,19,20-펜타노르-15-사이클로펜틸-PGI1메틸에스테르
7-옥소-11,15-디아세틸-16,17,18,19,20-펜타노르-15-사이클로펜틸-PGI1의 메틸에스테르 198mg(0.43 미리몰)을 무수메타놀 30㎖에 용해시키고, 이 용액에 1몰 메타놀성 소디움메톡사이드 용액 0.25㎖를 가한다. 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 메타놀을 0℃에서 진공 제거한다. 물질을 에테르 50㎖와 물 7㎖의 혼합물에 0℃에서 용해시키고 에테르층을 분리한 후 에테르 용액을 중성 알루미늄 옥사이드 0.5g과 활성탄 0.2g과 함께 교반하고 여과한 후 마지막으로 트리에틸아민 존재하에 황산 소다로 건조시킨다. 용매를 증발시켜서 순수한 7-옥소-16,17,18,19,20-펜타노르 -15-사이클로펜틸-PGI1의 메틸에스레르 135mg을 무색 오일로 얻는다.
Rf=0.36(1 헥산-1 초산에틸)
UV : λmax=287nm, log
Figure kpo00008
=3.856
[실시예 4]
7-옥소-16,17,18,19,20-펜타노르-15-사이클로펜틸-PGI2의 소디움염
7-옥소-16,17,18,19,20-펜타노르-15-사이클로펜틸-PGI2의 메틸에스테르 220㎖(0.63 미리몰)을 메타놀 10㎖에 용해시키고 여기에 1몰 가성소다 용액 2㎖를 가한다. 혼합물을 40℃에서 3시간 교반한다. 메타놀을 진공 증류시키고 잔류물을 증류수 20㎖에 용해시킨다. 수용액을 에테르 2×5㎖로 추출하고 수용액층을 1N 황산수소나트륨을 가하여 pH=6으로 산성화한 후 초산에틸 2×10㎖ 씩으로 추출한다. 수용액층을 0℃에서 황산수소나트륨으로 pH=4로 산성화한 후 초산에틸 2×20㎖씩으로 다시 추출한다. 모든 초산에틸 유기층을 합하고 포화 식염수 2×5㎖로 세척한다. 용액을 중성 알루미늄 옥사이드 0.6g과 활성탄 0.2g과 함께 10분간 교반하고 여과한 후 이 용액에 물 20㎖를 가한다. 이 용액을 0.1N 가성소다 수용액으로 pH 7.2-7.3으로 조절한다. 두층을 분리하고, 유기층을 물 10㎖로 흔들고, 두 물층을 합하고 증류하고 건조하여 7-옥소-16,17,18,19,20-펜타노르-15-사이클로펜틸-PGI2의 소디움염 190mg을 얻는다. 표제화합물의 수용액을 사용하기 위하여는 수용액을 증류하지 않고, 용액을 직접 사용한다. 박층 크로마토 그라피 : 물질은 산의 형태로 전개시킨다.
Rf=0.30(20 벤젠-10 디옥산-1 초산)
IR : (cm-1, KBr) : 3500-3200, 2940, 2850, 1720, 1650, 1615.
[실시예 5]
7-옥소-16,17,18,19,20-펜타노르-15-사이클로펜틸-PGI2의 소디움염
7-옥소-16,17,18,19,20-펜타노르-15-사이클로펜틸-PGI2의 메틸에스테르 340mg(0.74 미리몰)을 메타놀 50㎖에 용해하고 여기에 1몰의 메타놀성 소디움메톡사이드 0.5㎖를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 교반한다. 메타놀의 일부를 제거(총 용량 : 약 20㎖)한 후 여기에 1N 가성소다 수용액 5㎖를 가하고 용액을 40℃에서 3시간 교반한다. 메타놀을 진공 증류시키고, 반응 혼합물을 전술한 실시예에 기술된 바와 같이 처리한다.
[실시예 6]
7-옥소-11,15-디아세틸-16,17,18,19,20-펜타노르-15-사이클로헥실-PGI2의 메틸에스테르
11,15-디아세틸-16,17,18,19,20-펜타노르-15-사이클로헥실-PGI21010mg(2.25 미리몰)을 무수 디옥산 20㎖에 용해한 용액에 셀레늄 디옥사이드 374mg(3.4 미리몰)을 가한다. 반응 혼합물을 아르곤 기류중에서 85℃에서 2.5시간 교반한다. 반응이 완결되면, 반응혼합물에 중성 알루미늄 옥사이드 1g을 실온에서 가하고, 15분간 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 일부 증류시키고 짧은 칼럼크로마토그라피하여 정제한다. 흡착제로는 키셀겔 G200g 및 용출제로는 헥산과 초산에틸의 혼합물(1 : 1)을 사용한다. 표제생성물 200mg이 무색오일의 형태로 얻어진다.
Rf=0.40 (헥산 및 초산에틸 1:1)
IR : (cm-1,film)=2950,2860, 1740, 1715, 1650.
[실시예 7]
7-옥소-16,17,18,19,20-펜타노르-15-사이클로헥실-PGI2의 메틸에스테르
7-옥소-11,15-디아세틸-16,17,18,19,20-펜타노르-15-사이클로헥실-PGI2의 메틸에스테르 220mg(0.46 미리몰)을 무수메타놀 30㎖에 용해시킨 용액에 1몰의 메타놀성 소디움메톡 사이트 용액 0.25㎖를 가한다. 반응 혼합물을 아르곤 기류중에서 실온에서 하룻밤 교반한다. 다음에 메타놀을 진공증류시킨 물질을 0℃에서 에테르 50㎖와 물 7㎖의 혼합물에 용해시키고, 에테르 용액을 포화 식염수 10㎖로 세척하고 층을 분리한 후, 중성 알루미늄 옥사이드 0.5g가 활성탄 0.2g과 함께 교반한 후, 마지막으로 황산소다로 탈수한다. 용액을 증발시켜서 표제화합물 148mg을 무색 오일로 얻는다.
Rf : 0.34(1 헥산-1 아세톤)
UV : λmax=289nm, log
Figure kpo00009
=3.903
[실시예 8]
7-옥소-16,17,18,19,20-펜타노르-15-사이클로펜틸-PGI2의 트리스-(하이드록시메틸)-아미노-메탄 염
7-옥소-16,17,18,19,20-펜타노르-15-사이클로펜틸-PGI2의 소디움염 54 0mg (1.35 미리몰)을 물10㎖에 용해시키고, 용액을 1N 황산수소나트륨 용액으로 pH=4로 산성화시키고 초산에틸 2×20㎖로 추출한다. 추출액을 합하고 포화식염수로 세척한 후 황산소다로 탈수한다. 황산소다를 여과한 후 트리스(하이드록시메틸)-아미노-메탄 175mg(1.45 미리몰)을 용액에 가하고 40℃에서 2시간 교반한다. 다음에 12시간 방치한다. 반응 혼합물을 증발시켜서 표제화합물을 510mg을 얻는다. 박층크로마토 그라피 : 산형태의 앞의 화합물과 동일.
UV/EtOH : λmax=288nm, log
Figure kpo00010
=3.965
[실시예 9]
6-하이드록시-7-옥소--11,15-디아세틸-13,14-디데하이드로-16,17,18,19,20-펜타노르-15-사이클로헥실-PGI2의 메틸에스테르
6-메톡시-11,15-디아세틸-13,14-디데하이드로-16,17,18,19,20-펜타노르-15-사이클로헥실-PGI2의 메틸에스테르 1.850mg (3.76 미리몰)을 디옥산 15㎖와 물 2㎖에 용해시킨 용액에 셀레늄 디옥사이드 650mg(5.86 미리몰)을 가하고 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 교반한다. 반응혼합물을 다음에 여과한후 디옥산을 감압 제거한다. 잔류물을 초산에틸 200㎖로 희석한 용액을 물 2×50㎖ 및 5% 중조수용액으로 차례로 세척하여 pH 7.5-8로 조절한 후, 포화식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 탈수한다. 생성물을 키셀겔 G 실리카겔 500g을 사용한 짧은 칼럼 크로마토 그라피하여 분리한다. 용출제로는 헥산과 초산에틸의 혼합물(1:1)을 사용하여, 표제화합물을 붉은 오일로 790mg 얻는다. 박층 크로마토 그라피 :
Rf=0.20(1 헥산-초산에틸)
IR(cm-1, film) : 3400, 2950, 2230, 1740, 1160.
[실시예 10]
7-옥소-11,15-디아세틸-13,14-디데하이드로-16,17,18,19,20-펜타노르-15-사이클로헥실-PGI2의 메틸에스테르
6-하이드록시-7-옥소-11,15-디아세틸-13,14-디데하이드로-16,17,18,19,20-펜타노르-15-사이클로헥실-PGI1의 메틸 에스테르 750mg(1.52 미리몰)을 벤젠 30㎖에 용해시킨 용액에 P-톨루엔설폰산 5mg을 가하고, 혼합물을 실온에서 15분, 60-65℃에서 3시간 가열한다. 이때 용제인 물은 증류된다. 반응중 약 10㎖의 벤젠이 증류된다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 중성 알루미늄옥사이드 1g을 가하고 3시간 교반한다. 알루미늄옥사이드를 여과하여 제거하고 키셀겔 G 실리카겔 100g으로 짧은 칼럼크로마토 그라피하여 정제한다. (용출제 : 2-헥산-1 초산에틸). 이렇게하여 생성물 286mg을 무색오일로 얻는다. 박층크로마토 그라피 :
Rf=0.56(1 헥산-1 초산에틸)
UV/EtOH : λmax=285nm log
Figure kpo00011
=4.01
[실시예 11]
7-옥소-13,14-디데하이드로-16,17,18,19,20-펜타노르-15-사이클로헥실-PGI2의 메틸에스테르
7-옥소-13,14-디데하이드로-11,15-디아세틸-16,17,18,19,20-펜타노르-15-사이클로헥실-PGI2의 메틸에스테르 250mg (0.53 미리몰)을 무수메타놀 50㎖에 용해시키고 여기에 1몰 메타놀성 소디움메톡사이드 용액 1㎖(1 미리몰)을 가한다. 반응 혼합물을 하룻밤 정치하고 용매를 0℃에서 감압 증류한다. 잔류물을 에테르 50㎖와 물 5㎖의 혼합물에 용해하고 분리된 유기층을 포화 식염수 10㎖로 세척한 후, 중성 알루미늄옥사이드 0.5g과 활성탄 0.5g과 함께 10분간 교반한다. 여과하고 여액을 트리에틸아민 존재하에 황산소다로 탈수한다. 용매를 증발시켜서 표제화합물 143mg을 무색오일로 얻는다. 박층크로마토그라피 :
Rf=0.21(1 헥산-1 초산에틸)
UV/EtOH : λmax=287nm log ε=3.98
[실시예 12]
7-옥소-13,14-디데하이드로-16,17,18,19,20-펜타노르-15-사이클로헥실-PGI2의 소디움염
7-옥소-13,14-디데하이드로-16,17,18,19,20-펜타노르-15-사이클로헥실-PGI2의 메틸에스테르 113mg(0.31 미리몰)을 메타놀 7㎖ 및 물 3㎖에 용해시키고, 이 용액에 1몰 가성소다 수용액 2㎖(2 미리몰)을 가한 용액을 실온에서 3시간 교반한다. 메타놀을 감압하 증류한 잔류물을 에테르 2×5㎖로 세척하고 0℃로 냉각시킨 후 냉 1몰 황산 수소나트륨 수용액 2㎖를 가하여 pH 5-6으로 조절한 다음 초산에틸 2×10㎖로 추출한다. 물층을 다시 0.1몰 황산 수소나토륨 수용액으로 pH 3-4로 산성화한 후 초산에틸 2×20㎖로 추출한다. 초산에틸층을 합하고 포화식염수로 2×10㎖로 세척한 후 중성 알루미늄 옥사이드 0.5g과 활성탄 0.5g과 함께 10분간 교반하고 여과한다. 여액에 물 20㎖를 가하고 0.1N 가성소다 수용액을 가하여 pH를 7.4-7.6으로 조절한다. 유기층을 물 10㎖와 함께 진탕하고 물층을 증발시켜서 표제화합물 78mg을 얻는다. 박층 크로마토 그라피 : 물질이 산의 형태로 전개된다.
Rf=0.30(20 벤젠-10 디옥산-1 초산)
IR(KBr, cm-1) : 3300, 2950, 2220, 1720, 1645.

Claims (6)

  1. 일반구조식(Ⅳ)의 화합물을 산화시켜서 얻어진 일반구조식(Ⅱ)의 화합물을 가열하여 일반구조식(I)의 라세미 또는 광학활성인 7-옥소-프로스타사이클린 유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00012
    Figure kpo00013
    Figure kpo00014
    상기식에서,
    R1은 수소;직쇄 또는 측쇄의 C1-4알킬;또는 약리학적으로 사용 가능한 양이온을 나타내며 ;
    R2는 수소;또는 C1-4알카노일을 나타내며 ;
    R3는 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1-4알킬 ;
    A는 에틸렌 ; 시스 또는 트랜스-비틸렌을 나타내며 ;
    n은 2,3 또는 4를 나타낸다.
  2. 제1항에서, 일반구조식(I)의 화합물(여기에서, R1,R2,R3,A, 및 n은 전술한 바와같다)의 산화를 물함유 용매중에서 셀레늄 디옥사이드로 행하는 방법.
  3. 제1항에서, 일반구조식(Ⅱ)의 화합물(여기에서, R1,R2,R3,A, 및 n은 전술한 바와같다)의 가열을 산촉매하에 용매중에서 또는 용매없이 20-200℃의 온도에서 행하는 방법.
  4. 제1항 또는 2항에서, 일반구조식(Ⅳ)의 화합물(여기에서, R1,R2,R3,A, 및 n은 전술한 바와같다)의 산화를 디옥산 또는 디메톡시에탄 수용액중에서 20-200℃의 온도에서 1.1-10 당량의 셀레늄 디옥사이드로 행하는 방법.
  5. 제1항 또는 3항에서, 일반구조식(Ⅱ)의 화합물(여기에서, R1,R2,R3,A, 및 n은 전술한 바와같다)의 가열을 P-톨루엔설폰산 또는 황산존재하에 방향족용매 또는 할로겐화 및/또는 2극성 중성용매중에서 행하는 방법.
  6. 제1항 또는 제3항에서, 일반구조식(Ⅱ)의 화합물(여기에서, R1,R2,R3,A, 및 n은 전술한 바와같다)의 가열을 P-톨루엔 설폰산촉매의 존재하에 벤젠중에서 60℃의 온도에서 행하는 방법.
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