SU1151209A3 - Способ получени @ -токофериловых эфиров 5-замещенной пиколиновой кислоты - Google Patents
Способ получени @ -токофериловых эфиров 5-замещенной пиколиновой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- SU1151209A3 SU1151209A3 SU823443536A SU3443536A SU1151209A3 SU 1151209 A3 SU1151209 A3 SU 1151209A3 SU 823443536 A SU823443536 A SU 823443536A SU 3443536 A SU3443536 A SU 3443536A SU 1151209 A3 SU1151209 A3 SU 1151209A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- substituted
- butyl
- acid
- picolinic acid
- spectrum
- Prior art date
Links
- -1 5-substituted picoline Chemical class 0.000 title claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 title abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 abstract description 18
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 abstract description 18
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 abstract description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 23
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DGMPVYSXXIOGJY-UHFFFAOYSA-N Fusaric acid Chemical compound CCCCC1=CC=C(C(O)=O)N=C1 DGMPVYSXXIOGJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 3
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCNFLOAYCFSVMO-UHFFFAOYSA-N 5-(5-oxo-5-phenylmethoxypentyl)pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=NC(C(=O)O)=CC=C1CCCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZCNFLOAYCFSVMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 2
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N (r)-(6-ethoxyquinolin-4-yl)-[(2s,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]([C@H](C1)CC)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OCC)C=C21 QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEGVLBACOVTKAB-UHFFFAOYSA-N 3-butylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=CC=CN=C1C(O)=O AEGVLBACOVTKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHLDVPHVPKRBFM-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dibromobutyl)pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CCC(Br)CBr)C=N1 BHLDVPHVPKRBFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYNQJYMNTOQJBW-UHFFFAOYSA-N 5-(4-hydroxybutyl)pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OCCCCC1=CC=C(C(O)=O)N=C1 OYNQJYMNTOQJBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSYSNSTWMPZEQK-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-2-methylpyridine Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)N=C1 GSYSNSTWMPZEQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYIPURHFZSREBZ-UHFFFAOYSA-N 5-butylpyridine-2-carbothioic s-acid Chemical compound CCCCC1=CC=C(C(O)=S)N=C1 SYIPURHFZSREBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHCDHIRSCJOUBW-UHFFFAOYSA-N 5-ethylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CCC1=CC=C(C(O)=O)N=C1 SHCDHIRSCJOUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOHRWPVFCVAKKS-UHFFFAOYSA-N 5-pentylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CCCCCC1=CC=C(C(O)=O)N=C1 BOHRWPVFCVAKKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAJWLMNJKCYMD-UHFFFAOYSA-N 5-sulfanylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(S)C=N1 CTAJWLMNJKCYMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 231100000324 minimal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ oi-ТОКОФЕРИЛОВЫХ ЭФИРОВ 5-ЗАМЕГДЕННОЙ ПИКОЛИНОВОЙ КИСЛОТЫ общей формулы I CHi RN (CHiCHiCHiCH)jCH, l HjC, JL ,0. CHjCHj N coo где R - C -Cj-алкил, незамещенный или замещенньй оксигруппой, ацетоксигруппой или атомом галогена,низший алкенил, фенил- (низший) алкил или фенил, замещенный атомом галогена, Q - метиленова группа или атом кислорода или серы, отличающийс тем, что 5-замещенную пиколиновую кислоту формулы II К Q К СООИ где R и Q имеют указанные значени , или ее галоидангидрид подвергают взаимодействию с «(. -токоферолом в I среде органического растворител и СО в случае использовани кислоты в С присутствии дегидроконденсирующего агента. Приоритет по признакам: , 26.05.81 при Q - метиленова группа , R - ПРОПИЛ или бутилу 13.04.82 при Q - метиленова группа или атом кислорода или серы, R - низший алкил, незамещенный или замещенный, низший алкенил, фенил (низший) алкил или замещенный фенил, при условии, что когда R - пропил или бутил, Q не влйетс метиленовой группой.
Description
Изобретенме относитс к способу получени новьк соединений - ei -ток фериловых эфиров З-замещенной пикол новой кислоты формулы СН, НзС JlVo G iCH7CHiCH)jGH, f ТY CHj CHj .; R - C -Cj-алкил, незамещенный или.замещенный оксигруппой, ацетокси группой или атомом галогена, низший алкенил, фенил {низший)алкил или фенил , замещенный атомом галогена, Q - метиленова группа или атом кислорода или серы. Эти соединени , снижают кров ное давление, облада при этом высокой эффективностью и большой продолжительностью действи , и их можно примен ть в течение длительного времени дл профилактики и лечени гипертони при этом они не дают побочных эффек тов и обладают низкой токсичностью. Известны 5-замещенные Производные пиколиновой кислоты, представителем которых вл етс 5-бутилпиколинова кислота, которые снижают допамин А-гидроксилазную активность и понижают кров ное давление D3. Однако известные 5-замещенные производные пиколиновой кислоты Имею кислую реакцию и при оральном применении могут вызвать желудочные заболевани . Поскольку эти соединени вл ютс довольно токсичными, применение их ограничено. Способ основан на известной реакции этерификации ci-токоферола кислотой в присутствии дегидроконденсирующего агента 21 или галоидангидрида кислоты з. Цель изобретени - получение новы производных З-замеценньк эфиров пиколиновой кислоты формулы (I), обла дающих ценными фармакологически активными свойствами. Поставленна цель достигаетс тем, что согласно способу З-замещен ную пиколиновую кислоту формулы i СООН где К и Q имеют указанные значени , или ее галоидангидрид подвергают взаимодействию с d -токоферолом в среде органического растворител и в случае использовани кислоты в присутствиидигидроконденсирующего агента. В качестве дегидроковденсирующего агента предпочтительно используют дициклогексилкарбодиигдад или хлорокись фосфора. Процесс провод т в среде апротонного органического растворител , например гексана, метилекхлорида, хлороформа, толуола, диметилформамида , тетрагидрофурана или пиридина . Мол рное соотношение между 5-замещенной пиколиновой кислотой, о токоферолом и дегидратирующим конденсирующим агентом составл ет, как правило, 1.0:0,5-5,0:0,3-10,0, предпочтительно 1,0:0,8-1,5:1,0-2,0 соответственно. Образующийс целевой продукт может быть выделен из реакционной смеси и очищен обычными способами, например экстракцией растворителем, хроматографией на колонке или перекристаллизацией . Обычно продукты, нерастворимые в реакционной смеси, отдел ют путем фильтрации, а фильтрат промывают разбавленной кислотой и разбавленным водным раствором бикарбоната щелочного металла. Затем целевой продукт вьщел ют путем отгонки растворител . При желании он может быть подвергнут дополнительной очистке с помощью препаративной колоночной хроматографии или перекристсшлизации . Исходные соединени формулы (II) могут быть получены, например, окислением 3-замещенного d-пиколина двуокисью селена. Предпочтительно .проводить реакцию окислени в среде пиридина. Реакци заканчиваетс после кип чени 1 моль 5-замещенного «А-пиколина с 1,3-4,0 моль двуокиси селена с обратным холодильником в течение 3-24 ч. Металлический селен о.тдел ют затем от реакционной смеси, а пиридин отгон ют. Остаток раствор ют в воде и нейтрализуют раствор кислотой, в результате чего происходит отделение-З-замещенной пиколи новой кислоты. Пример 1. 3,6г 3-бутилпиколиновой кислоты и 4,3 г dl-o(-токоферола раствор ют в 40 мл метиленклорида и к полученному раствору добавл ют раствор 4,2 г дициклогексилкарбодиимида в 20 мл мети- :
ленхлорида. Смесь перемешивают пргг комнатной температуре в течение 24 ч. Выпадающий осадок отфильтровы:вают , а метиленхлорид отгон ют. Остаток раствор ют в гексане, а нерастворимую часть его отфильтровывают. Остаток подвергают хроматографии на колонке, заполненной силикагелем. В качестве элюента используют смесь бензола с этилацетатом в соотношении 4:1. В результате получают 5,5 г dl-ci-тoкoфepил-5-бyтилпикoлинaтa в виде желтоватой масл нистой жидкости
Результаты элементного анализа.
Рассчитано, %: С 79,14, Н 10,39 N 2,37. .;
Найдено, %: С 78,89, Н 10,71, N 2,10.
ИК-спектр, - чистый макс., см : 2920, 2885, 1755, 1725, 1570, 1460, 1300, 1240, 1100, 755.
УФ-спектр, i этанол, макс., нм: 227 (Г 21700), 280 (f 8000). ЯМР-спектр Cd, 60 мГц) , сГ-ррт:0,73 ,0 (т, 58Н), 6,5 (1Н), 8,0 (q, 1Н), 8,5 (d, 1Н)..
Пример 2. 10 мл бензола добавл ют к 4,51 г 5-бутилпиколиновой кислоты, после чего добавл ют еще 9 г тионилхлорида. Смесь кип т т с обратным холодильником в течение 22 мин. Затем избыток тионилхлорида и бензола отгон ют при пониженном давлении и к остатку добавл ют 10 мл бензола. Смесь охлаждают до и перемешивают при этой температуре. К раствору добавл ют по капл м раствор 5 г dl-ot.-токоферола в 4,25 мл Пиридина. Реакци продолжаетс в течение 1 ч 40 мин. Вьшадающий осадок отфильтровывают, а остаток последовательно промывают водой, 1 н. сол ной кислотой, водой, насыщенным раствором бикарбоната натри и насыщенным раствором хлористого натри . Бензол отгон ют, а остаток подвергают хроматографии на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси бензола и этилацетата в соотношении 4:1. В результате получают 3,2 г 61-е/.-токоферил-5-бутш1пиколината.
Пример 3. Повтор ют те же операции, что и в примере 1, с той разницей, что вместо .5-бутилпиколиновой кислоты используют 3,8 г 5-пентилпиколиновой кислоты. В ре .зультате получают 5,6 г dl- -5-пентилпиколината в виде желтоватой мае-, л нистой жидкости.
Результаты элементного анализа. 5 Рассчитано, %: С 79,29, Н 10,48, N 2,31.
C,oH,jN03
Найдено, %: С 79J6, Н 10,85, N 1,96.
oИК-спектр, чистый макс., :
12920, 2850, 1750, 1725, 1570, 1460, 11300, 1100, 755.
УФ-спектр, А этанол, макс., нм: 227 (Е 24400), 280 ( 8970). ЯМР-спектр (CCI, 60 мГц),
.i.pm:0,6-3,0 (m, 60Н), 7,59 (т, 1Н) , 8,0 (d, 2Н), 8,5 (d, 1Н).
Пример 4. 2,42 г 5-(3,4-дибромбутил )-пиколиновой кислоты,
2,15 г dl-ii-токоферола и 4,0 мл триэтиламина раствор ют в 15 мл метиленхлорида и к полученному раствору добавл ют по капл м при перемешивании и охлаждении льдом раствор 1,0 мл хлорокиси фосфора в 5 мл метиленхлорида. Реакцию при этой температуре продолжают в течение 3 ч. После окончани реакции реакционную смесь промывают 2 н. сол ной
кислотой, затем водой и высушивают. Метиленхлорид отгон ют, а остаток подвергают хроматографии на колонке, заполненной силккагелем, с использованием в качестве элюента смесь
5 бензола и этилацетата в соотношении 4:1. В результате получают 3,03 г dl-oi-тoкoфepил-5-(3,4-дибpoмбyтшI)-пиколината в виде желтоватой масл нистой жидкости.
0 ИК-спектр, ) чистый макс., : 2920, 2850, 1745, 1722, 1570, 1460, 1380, 1300, 1240, 1100, 704.
ЯМР-спектр (СОС1з, 60 мГц), сГррш:0,6-2,8 (т, 53Н), 3,65 (d, 2Н),
3,85-4,35 (т, 1Н), 7,72 (q, 1Н), 8,25 (d, Ш), 8,75 (d, Ш).
Таким образом, использу как и в примере 4 в качестве исходных соединений dl-o(.-тoкoфepoл и соответс 0 вующую 5-замещенную пиколиновую кислоту, получают следующие соединени .
.Примеры 5-9. dl- i-ToкdфeРШ1-5- (3,4-дихлорбутил)-пиколинат
5 (пример 5).
ИК-спектр, т) чистый макс., 2920, 2850, 1745, 1722, 1570, 1470, 1460, 1380, 1300, 1240, 1100, 760.
ЯМР-спектр (СОС1з , мГц), ppni:0,6 2,8 (m, 53Н), 3,7 (d, 2Н), 3,854 ,2 (m, 1Н), 7,75 (q, 1Н), 8,25 (d, 1Н), 8,75 (d, 1Н).
ё1-о -Токоферил-5-(4-6ромбутил)-пиколинат (пример 6),
ИК-спектр, V чистый макс., см : 2920, 2820, 1750, 1720, 1465, 1460, 1375, 1300, 1240, 1100.
ЯМР-спектр (CDCl,, 60 мГц), tfppm:0 ,6-2,9 (m, 55Н), 3,4 (t, 2Н), 7,75,(q, 1Н), 8,2 (d, 1Н), 8,65 (d, 1Н).
dl-lз(-Toкoфepил-5-(4-xлopбyтил)-пиколинат (пример 7).
ИК-спектр, -J чистый макс., 2920, 2850, 1750, 1730, 1465, 1460, 1375, 1300, 1240, 1100,
ЯМР-спектр (CDC1, , 60) , сЛррт:0,62 ,9 (га, 55Н), 3,5 (t, 2Н), 7,75 (q, Ш), 8,2 (d, 1Н), 8,65 (d, 1Н).
dl-o-Toкoфepил-5-(4-aцeтoкcибyтил )-пиколинат (пример 8).
ИК-спектр, л) чистый макс., см/ : 2920, 2850, 1750, 1730, 1722, 1465, 1460, 1380, 1300, 1250, 1100, 1040.
ЯМР-спектр (CDClj, 60 мГц), сГррт:0„6-3,0 (т, 55Н), 2,05 (S, ЗН), 4,1 (t, 2Н), 7,7 (q, 1Н), 8,25 (d, 1Н), 8,7 (d, 2Н).
dl-oi-Toкoфepил-5-бeнзилпикoлинaт (пример 9)ф ,
ИК-спектр, ч:истьш макс., см : 2920, 2850, 1750, 1725, 1600, 1570, 1460, 1310, 1240, 1100, 755.
ЯМР-спектр (CDClj, 60 мГц), .сГррга:0,6.-2,8 (т, 49Н), 4,2 (S, 2Н), 7,3 (S, 5Н), 7,6 (q, 1Н), 8,2 (d, 1Н 8,6 (d, 1Н).
Пример 10. 3,92 г 5-(4-окси бутил)-пиколиновой кислоты раствор ют в 20 мл пиридина и добавл ют к полученному раствору при перемешивании и охлаждении льдом по капл м расвор 4,6 г карбобензилоксихлорида в 20 мл толуола. Реакцию провод т в течение 2ч, охлажда смесь льдом. Затем реакционную смесь выпивают в лед ную воду и провод т экстракцию толуолом. Экстракт промывают пбследо вательно водой, 1 н. сол ной кислото и снова водой, после чего толуол отгон ют. В результате получают 5,7 5-(4-карбобензилоксибутил)-пиколиновой кислоты.
5,7 г 5-(4-карбобензилоксибутил)пиколиновой кислоты и 7,7 г dl-ii-Toкоферола раствор ют в 50 мл метиленхлорида и добавл ют к полученному раствору 7,5 г дицнклогексилкарбодиимуда . Смесь оставл ют сто ть на ночь при комнатной температуре. Выпшую в осадок дициклогексилмочевину отфильтровывают и отгон ют из фильтрата метиленхлорид.
Остаток раствор ют в 100 мл этанола и добавл ют к полученному раствору 1,5 г 5%-ного паллади на угле Гидрогенизацию провод т, пропуска через смесь поток водорода в течени 3 ч при комнатной температуре, посл чего катализатор отфильтровывают и отгон ют этанол. Остаток подвергают хроматографии на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси бензола и этилацетата в соотношении 4:1. В результате получают 2,18 г dl-o(-TOKoферил-5- (4-оксибутил)-пиколината в виде желтоватой масл нистой жидкости ..
ИК-спектр, О чистый макс., :
3450, 2920, 2850, 1745, 1730, 1720,
1460, 1375, 1300, 1250, 1100, 1040.
ЯМР-спектр (CDClj, 60 мГц), сГррга:0-3,0 (т, 55Н), 2,9 (t, 1Н), 3,8-4,2 (т, 2Н), 7,7 (q, 1Н), 8,25 (d, 1Н), 8,7 (d, 1Н).
Пример 11, К3,8г 5-этилпиколиновой кислоты добавл ют 10 мл толуола, а затем 9 г тионилхлорида. Смесь вьщерживают при 80°С в течение 20 мин, после чего растворитель отгон ют при пониженном давлении. Остаток раствор ют в 10 мл толуола и охлаждают полученный раствор до . К раствору при перемешивании добавл ют по капл м в течение 1,5 ч раствор 5 г dl-oi-токоферола в 4,25м пиридина. Выпадающий осадок отфильтровывают , а фильтрат промывают последовательно водой, 1 н. сол ной кислотой, снова водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натри . Толуол отгон ют, а остаток подвергают хроматографии на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси бензола и зтилацетата в соотношении 4:1. В результате получают 1,3 г dl-ci-гокоферил-5-этилпиколината в виде желтоватой масл нистой жидкостиИК-спектр , ) чистый макс., см 2920, 2855, 1750, 1725, 1570, 1460, 1300, 1240, 1100, 755. 7 ЯМР-спектр (СБС1з, 60 мГц), (Гррт:0,7-3,0 (т, 54Н) , 7,5 (q, Ш), 8,0 (d, 1Н), 8,5 (d, 1Н). I Таким же образом, как и в примере 1, использу в качестве исходных соединений dl-oi-токоферол и соответствующие 5-замеценные производные пиколиновой кислоты, получают следуюпц1е соединени . dl-oi-Toкoфepил-5-н-гeкcилпикoлиНЕТ (пример 12). ИК-спектр, ч) чистый макс., : 2920, 2850, 1755, 1725, 1570, 1460, 1300, 1240, 1100, 755. ЯМР-спектр (ССЦ, 60 мГц), Лррт:0,7-3,0 (т, 62Н), 7,5 (q, 1Н), 8,0 d, 1Н), 8,5 (d, 1Н). dl-o -Toкoфepил-5-(3-бyтeн-1-ил)пиколинат (пример 13). ИК-спектр, -О чистьй макс., см : 2920, 2850, 1750, 1722, 1465, 1460, 1375, 1300, 1250, 1100, 1010, 905. ЯМР-спектр (CDGlj, 60 мГц), Лтрга:0,6-2,9 (га, 53Н), 5,1 (t, 2Н), 5,5-5,9 (т, 1Н), 7,7 (q, 1Н), 8,2 (d, ,1Н), 8,5 (d, 1Н). Примеры 14-17. Таким же образом, как ив примере 1, использу в качестве исходных соединений dl-oi-токоферол и соответствующие производные 5-замв1ценной пиколиновой кислоты получают следующие соединени . dl-c -Toкoфepил-5-бyтилoкcипикoли нат (пример 14), температура плавле ни 46-48 С. ИК-спектр, чистьш макс., см : 2920, 2850, 1755, 1725, 1580, 1475, 1465, 1380, 1320, 1255, 1100. ЯМР-спектр (СОС1з, 60 мГц) , сЛррт:0,6-2,8 (т, 56Н), 4,1 (t, 2Н) , 7,3 (q, 1Н), 8,1 (d, Ш), 8,5 (d, 1Н dl-oi-Toкoфepил-5-пpoпилoкcипикoлинат (пример 15), температура плавлени 55-57°С., ИК-спектр, .-) чистый макс., : 2920, 2850, 1750, 1720, 1575, 1470, 1460, 1380, 1320, 1230, 1100. ЯМР-спектр (CDClj, 60 мГц), d ppm:0,6-2,8 (т, 54Н), 4,05 (t, 2Н) 7,3 (q, 1Н), 8,25 (d, 1Н), 8,5 (d,1H dl-oi-Toкoфepил-5-(4-xлopбyтилoкси )-пиколинат (пример 16). ИК-спектр, -О чистый макс., : 2920, 2850, 1740, 1720, 1575, 1470, 1460, 1380, 1320, 1235, 1100, 1080. ЯМР-спектр (CDClj, 60 мГц), ррт:0,6-2,8 (га, 53Н), 3,7 (t, 2Н), 098 4.1(t, 2Н), 7,7 (q, Ш), 8,2 (d,1H), 8,7 (d; 1Н). dl-c -Toкoфepил-5- (4-хлорфенилокси )-пиколинат (пример 17). ИК-спектр, } чистый макс., см : 2920, 2850, 1740, 1720, 1605, 1570, 1460, 1380, 1320, 1235, 1100. ЯМР-спектр (CDClj, 60 мГц), сЛррт:0,6-2,8 (т, 49Н) , (q, 2Н) , 7.2(q, 2Н), 7,8 (q, 1Н), 8,2 (d, 1Н) 8,7 (d, 1Н). Примеры 18-24. Таким же образом, как и в примере 1, использу в качестве исходных соединений dl-o -токоферол и соответствующие 5-замещенные производные пиколиковой кислоты , получают следующие соединени . dl-Di-Toкoфepшт-5-бyтилтиoпикoлинат (пример 18). ИК-спектр, чистьш макс., см : 2-920, 2850, 1750, 1720, 1570, 1460, 1380, 1300, 1235, 1100. ЯМР-спектр (CDClj, 60 мГц), /-ррт:0,6-2,8 (т, 56Н), 3,0 (t, 2Н), 7,7 (q, Ш), 8,15 (d, Ш) , 8,7 (d, 1Н). dl-ot-Toкoфepил-5-н-oктилтиoпикoлинат (пример 19). ИК-спектр, О чистый макс., 2920, 2850, 1750, 1722, 1565, 1470, 1460, 1380, 1310, 1230, 1100, 1070, 780. ЯМР-спектр (CDClj, 60 мГц), ррт: 0,6-2,8 (т, 64Н), 3,0 (t, 2Н), 7,65 (q, Ш), 8,1 (d, 1Н), 8,65 (d,1H dl-o -Toкoфepил-5-изопентилтиопиколинат (пример 20). ИК-спектр, -О чистый макс., см : 2920, 2850, 1750, 1725, 1565, , 1460, 1380, 1305, 1240, 1100, 1020. dl-(-Toкoфepил-5-мeтилтиoпикoли- нат пример 21). ИК-спектр, J чистый макс., см : 2920, 2820, 1750, 1722, 1465, 1380, 1305, 1105, 1080. ЯМР-спектр (CDClj, 60 мГц), ррт:0,6-2,8 (ю, 49Н), 2,55 (S, ЗН), 7,75 (q, 1Н), 8,23 (d, 1Н), 8,73 (d, Ш). dl-)(-Toкoфepил-5-бeнзилтиoпикoлинат (пример 22). ИК-спектр, О чистый макс., см : 2920, 2820, 1750, 1720, 1465, 1460, 1375, 1300, 1240, 1100. ЯМР-спектр (CDClj, 60 мГц), ppm:0,6-2,9 (m, 55Н), 3,4 (t, 2Н), 7,75 (q, 1Н), 8,2 (d, Ш), 8,65 (d, 1Н). V 91 dl-вt-Toкclфepил-5-(3-xлopпpoпнлтио )-пиколинат (пример 23). ИК-спектр, л) чистый макс., см : 2920, 2820, 1740, 1722, 1465, 1460, 1375, 1320, 1235, 1100, 1080. ЯМР-спектр (CDClj, 60 мГц), 0,6-2,8 (га, 31Н), 3,25 (t,2H), 3,7 (t, 2Н), 7,75 (q, 1Н), 8,25 (d, 1Н), 8,25 .(d, 1Н). dl- i-Toкoфepил-5-aллилтиoпикoлина (пример 24). ИК-спектр, ) чистый макс., см 2920, 2850, 1740, 1722, 1465, 1460, 1375, 1300, 1235, 1100, 1010. ЯМР-спектр (CDClj, 60 мГц), Гррт:0,Ь-2,8 (га, 49Н) , 4,2 (d, 2Н), 5,0-5,5 (га, 2Н), 5,75-6,25 (т, 1Н), 7,7 (q, 1Н), 8,2 (d, 1Н), 8,5 (d, 1Н). Пример 25. 1,97 г пропилтиопикрлиновой кислоты и 2,15 г dl-oi-токоферола раствор ют в 25 мл метиленхлорида и добавл ют к полученному раствору 2,06 г дициклогексилкарбодиимида . Смесь оставл ют на ночь при перемешивании. Вьшадаюцую в осадок дициклогексилмочевину отфильтровывают и отгон ют из фильтрата метиленхлорид. Остаток подвергают хроматографии на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси бензо ла и этилацетата в соотношении 4:1. В результате получают 2,05 г dl-ot-токоферил-5-пропилтиопиколината в виде желтоватой масл нистой жидкости . ИК-спектр, чистьй макс., см : 2920, 2850, 1745, , 2560, 1460, 1375, 1300, 1230, 1100. ЯМР-спектр (CDClj, 60 мГц), ррт:0,6-2,8 (т, 54Н), 3,0 (t, 2Н), 7,7 (q, 1Н), 8,2 (d, 1Н), 8,7 (d, 1 Установлено, что.соединени формулы (1) при введении их в организм снижает кров ное давление, облада при этом длительным действиемо В ; отличие от известных 5-заме1ченных .производных пиколиновой кислоты они не токсичны и не оказывают побочног действи . Установлено также, что но вые соединени могут найти применение дл профилактики и лечени арте риосклероза и тромбоза, поскольку они подобно витамину Е обладают ант тромбозной и антиартериосклерол ой активностью, вьфажаклцейс в ингиби- ровании образовани или накоплени ) 910 липндных перекисей, заи ите сосудистых тканей, улучшении липидного метаболизма или предотвращении агрегации тромбоцитов. Известно, что артериосклероз или тромбоз легко возникает на поврежденных сосудистых ткан х и очень быстро распростран етс . -Считаетс , что гипертони в первую очередь может стать причиной возникновени тромбоза или aтepиocклepoзa Поэтому дл предупреждени серьезных заболеваний сосудистой системы, в частности артериосклероза или тромбоза, больным гипертонией предписываетс следить за тем, чтобы их кров ное давление находилось в пределах нормы , дл чего рекомендуетс принимать лекарства, понижающие кров ное давление . Так как больным с т желой и другими видами гипертонии приходитс принимать лекарства, понижающие кров ное давление, в течение длительного времени, то необходимо, чтобы эти лекарства обладали минимальной токсичностью и не оказывали побочного действи . Желательно, чтобы они не только понижали кров ное давление, но и улучшали циркул цию крови, ингибировали образование или накопление липидных перекисей, тормозили бы старение сосудистых тканей, .стабилизировали мембраны клеток, уменьшали бы веро тность образовани тромбов или возбуждали микроциркул цию . Соединени формулы (I) отвечают перечисленным требовани м. Эфиры 5-замещенной пиколиновой кислоты понижают кров ное давление в такой же степени, как и 5-замещенные производные пиколиновой кислоты. Активность их однако сохран етс в течение более продолжительного времени . Кроме того, они значительное менее токсичны по сравнению с 5-за мещенной пиколиновой кислотой и не оказывают побочного действи . В качестве фармацевтически приемлемого разбавител или носител в фармацевтических препаратах можно использовать Известные жидкие или твердые разбавители или носители, примен кщиес дл получени различных видов лекарственных препаратов. Примерами подход щих твердых разбавителей или носителей вл ютс лактоза , кукурузный крахмал, кристаллическа целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза , оксипропилцеллюлоза, аравййс. ка камедь, карнаубовый воск, пчелиный воск и стеарат магни , а жидких разбавителей или носителей - кун жутное, оливковое, хлопковое, соевое масло, масло земл ного ореха, очищенное рисовое масло и пропиленгликоль . Фармацевтические препараты выпус- Ю каютс в различных формах, например в виде м гких или твердых капсул, гранул и таблеток. Количество соединени формулы (I) в фармацевтических препаратах может быть различным в зависимости от того, в какой форме выпускаетс препарат. Так, например , оно может составл ть-от 20 до 100% в расчете на вес препарата Как правило, препараты принимаютс орально. Дозировка их находитс в пределах от 50 мг до 1,5 г в зависимости от веса пациента. Были проведены фармакологические испытани на примере oi-токоферил-5-бутилпиколината , наиболее эффективного соединени формулы Cl) .
Испытани проводились следующим образом.
1. Снижение кров ного давлени .
ё1-с1.-Токоферил-5-бутилпиколинат и dl-et-токоферол использовали после растворени каждого из тг в нужном количестве диэтилового эфира, смешени с раствором, содержащим 2% Tween 80 и 2% Span 40, отгонки дизтилового эфира, и эмульгировани 5-Бутилпиколинова кислота примен лась в виде раствора, содержащего 2% Tween 30 и 2% Span 40.
В качестве подопытных животных использовались больные пптертонией крысы - самцы весом 350-370 г (табл. 1) и крысы Вистара с нормалным кров ным давлением (табл. 2). Кажда из групп состо ла из трех животных. Препарат вводили орально Давление крови в хвостовой артерии определ ли без наркоза с помощью плетизмографии. Полученные результаты приведены в табл. 1 и 2 соответственно .
В табл. 1 и 2 соединение А означает ё1-о -токоферил-5-бутилпиколинат , соединение В - З-бутилпиколиновую кислоту, соединение С смесь 5-бутилпиколиновой кислоты и dl-et-токоферола (весовое соотношение компонентов смеси 2:1, т.е. оба компонента берутс в примерно эквимол рных количествах). Цифры в скобках в графе Доза представл ют собой значени , рассчитанные на 5бутилпиколиновую кислоту.
Из приведенных п табл. 1 и 2 данных видно, что dl-oi-тoкoфep ш-5-бутилпиколинат понижает кров ное
2. Испытани на острую токсичность .
В качестве подопытных животных использовались самки мышей весом около 20 г породы ddy (по 5 в группе ) . Каждое из испытуемых соединений вводили орально или внутрибрюшинно. Через два дн определ ли количество мертвых мышей. Из полученных данных определ ли среднюю смертельную дозу (iDjg ) по методу Бэренса-Крэрбера . Полученные результаты приведены в табл. 3.
Соединени А, В, С, а также цифры, приведенные в скобках, в табл. 3 имеют те же значени , что и в табл.1 и 2.
Из приведенных в табл. 3 результатов видно, что в группах животных, которым вводили орально или внутрибрюшинно й1-а -токоферил-5-бутилпиколинат , гибель животных не отмечалась даже при введении им самых больших доз 4000 мг/кг (1212 мг/кг в пересчете на 5-бутилпиколиновую кислоту). В то же врем дл 5-бутнлпиколиновой кислоты одной или смеси ее с dl-c -тoкoфepoлoм равн лась соответственно 180 и ,210 мг/кг при оральном введении и 89 и 98 мг/кг при внутрибрюшинном введении (все данные приведены в пересчете на 5давление у больных гипертонией крыс примерно в такой же степени, как и 5-бутилпиколинова кислота или ее смесь с dl-o(-тoкoфepoлoм, используемых в качестве контрольных препаратов . В то же врем действие dl-d-токоферил-5-бутилпиколината на крыс с нормальным кров ным давлением менее рко выражено по сравнению с 5-бутилпиколиновой кислотой как по степени снижени давлени , так и по продолжительности действи . Отсюда следует, что dl-o -тoкoфepил-5-бyтил- пиколинат обладает большей селективностью при лечении гипертонии, чем 5-бутилпиколинова кислота.
-бутилпиколиновую кислоту). другими словами, токсичность 5-бутилпиколиновой кислоты не снижалась при простом смешении ее с ёТ-х -токоферолом и заметно снижалась при этерификации ее dl-oi-токоферолом.
3, Побочное действие.
ё1-о -Токоферил-5-бутилпиколинат в соответствии с насто щим изобретением и 5-бутилпиколиновую кислоту iB качестве контрольного соединени вводили орально крысам в течение . 4 дней в количестве 300 мг/кг (90,9 мг/кг в пересчете на 5-бутилпиколиновую кислоту) и 100 мг/кг. Затем желудок животных вскрывали и исследовали на желудочные заболевани . В желудках всех животных контрольной группы (5 крыс) была обнаружена легка отечность, гипереми или кровотечение, в то врем , как в желудках крыс, которым вводилс dl-тoкoфepил-5-бyтилпикoлинaт, никаких изменений не было обнаружено
В табл. 4 и 5 приведены данные по максимальному понижению кров ного давлени и острой токсичности (значени LUj ) других типичных примеров соединений формулы (I).
В процессе испытаний, данные которых приведены в табл. 4, крысам, больным гипертонией, орально вводили по 0,01 ммоль/кг каладого из испытуемых соединений.
В испытани х, данные которых приведены в табл. 5, соединени
вводили внутрибрюшинно мышам.
Сравнительный пример 1. 1,2 г 5-меркаптопиколиновой кислоты раствор ют в 100 мл 5%-ного водного раствора карбоната натри и добавл ют к полученному раствору 100 мл ацетона, 4,4 г безводного карбоната натри и 3,0 г н-бутилбромида. Смесь перемешивают при комнатной
температуре в течение 3 ч, после чего отгон ют из нее ацетон при пониженном давлении. Дл нейтрализации остатка к нему добавл ют сол ную кислоту до рН 2,0 и затем провод т из него экстракцию этилацетатом . После перекристаллизации экстракта из водного раствора этанола получают 0,85 г 5-н-бутилтиопиколиновой кислоты с температурой плавлени 99С.
,.Концентраци полученного продукта , при котором наблюдалось 50%-ное торможение допамин- -гидроксилаз ной активности, равн лооь 5,1 х
LDj, 180 мг/кг.
Сравнительный пример 2. Перечисленные в табл. 6 соединени получают- таким же образом, как и в сравнительном примере 1. Температуры
плавлени этих соединений, растворители , из которых производ т перекристаллизацию , и концентрации соединений , .при которых наблюдаетс 50%-ное торможение допамин-|5-гидроксилазной активности, приведены
в табл. 6.
Таблица 1
37,5 (11,36)
9,375 (2,841)
12,5 (12,5)
3,125 (3,125)
37,5 (12,5) 9,375 (3,125)
13,0
О О О О О О
О 11,8
О 16,4
5,5
СН,
Т а б л н ц ч
Таблица 3
41
39
17
CHj(CHj)j
18
1151209
Продолжение табл.4
4000
134
Claims (1)
- СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ οί -ТОКОФЕРИЛОВЫХ ЭФИРОВ 5-ЗАМЕЩЕННОЙ ПИКОЛИНОВОЙ КИСЛОТЫ общей формулы I н}с соо сн5 (CHiCHiCHiCH)jCHjCHj СНз присутствии дегидроконденсируюцего агента.Приоритет по признакам:26.05.81 при Q - метиленовая группа, R - плопил или бутил;13.04.82 при Q - метиленовая группа или атом кислорода или серы, R - низший алкил, незамещенный или замещенный, низший алкенил, фенил (низший) алкил или замещенный фенил, при условии, что когда R - пропил или бутил, Q не является метиленовой группой.SU „11512091 1151>О9
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56078702A JPS57197278A (en) | 1981-05-26 | 1981-05-26 | 5-alkylpicolinic acid-alpha-tocopheryl ester and its preparation |
| JP6035982A JPS58177988A (ja) | 1982-04-13 | 1982-04-13 | ５−置換ピコリン酸−α−トコフエリルエステルおよびその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1151209A3 true SU1151209A3 (ru) | 1985-04-15 |
Family
ID=26401424
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU823443536A SU1151209A3 (ru) | 1981-05-26 | 1982-05-25 | Способ получени @ -токофериловых эфиров 5-замещенной пиколиновой кислоты |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4443459A (ru) |
| EP (1) | EP0066242B1 (ru) |
| DE (1) | DE3265217D1 (ru) |
| HU (1) | HU189584B (ru) |
| SU (1) | SU1151209A3 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5118694A (en) * | 1987-07-06 | 1992-06-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Benzopyran derivatives |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6407125B1 (en) | 1995-12-29 | 2002-06-18 | Novactyl, Inc. | Pharmacological agent and method of treatment |
| US6579891B1 (en) | 1995-12-29 | 2003-06-17 | Novactyl, Inc. | Agent and method for prevention and treatment of cancer in animals |
| US6743771B2 (en) | 1995-12-29 | 2004-06-01 | Novactyl, Inc. | Methods and compositions for controlling protein assembly or aggregation |
| US6127393A (en) | 1995-12-29 | 2000-10-03 | Novactyl, Inc. | Antiproliferative, antiinfective, antiinflammatory, autologous immunization agent and method |
| US6441009B1 (en) | 1998-08-01 | 2002-08-27 | Novactyl, Inc. | Agent and method of preventing and treating heavy metal exposure and toxicity |
| US6403618B1 (en) | 2000-02-15 | 2002-06-11 | Novactyl, Inc. | Agent and method for controlling angiogenesis |
| US6806259B2 (en) * | 2001-12-21 | 2004-10-19 | Soft Gel Technologies, Inc. | Hyaluronic Acid in soft gel form |
| JP4212970B2 (ja) * | 2003-06-30 | 2009-01-21 | 株式会社キーエンス | 安全リレーシステム |
| US20050186269A1 (en) * | 2004-02-25 | 2005-08-25 | Udell Ronald G. | Stabilized feverfew formulations |
| US20080268039A1 (en) * | 2007-03-06 | 2008-10-30 | Soft Gel Technologies, Inc. | Loquat compositions |
| CN106243024B (zh) * | 2016-07-29 | 2018-06-19 | 河南省农业科学院芝麻研究中心 | 从枯萎病菌毒素中分离镰刀菌酸和脱氢镰刀菌酸的方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR6320M (ru) * | 1967-04-12 | 1968-09-23 | ||
| US4198416A (en) * | 1976-09-30 | 1980-04-15 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | 5-Alkoxy-picolinic esters and anti-hypertensive composition containing 5-alkoxy-picolinic esters |
-
1982
- 1982-05-19 US US06/379,060 patent/US4443459A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-05-25 EP EP82104565A patent/EP0066242B1/en not_active Expired
- 1982-05-25 SU SU823443536A patent/SU1151209A3/ru active
- 1982-05-25 DE DE8282104565T patent/DE3265217D1/de not_active Expired
- 1982-05-26 HU HU821701A patent/HU189584B/hu unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. Выложенна за вка JP 125681, сер. 2 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5118694A (en) * | 1987-07-06 | 1992-06-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Benzopyran derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0066242A1 (en) | 1982-12-08 |
| EP0066242B1 (en) | 1985-08-07 |
| US4443459A (en) | 1984-04-17 |
| DE3265217D1 (en) | 1985-09-12 |
| HU189584B (en) | 1986-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2259621C (en) | Isocoumarin derivatives and their use in medicines | |
| EP0079872B1 (en) | Antifibrinolytically active compounds | |
| SU1151209A3 (ru) | Способ получени @ -токофериловых эфиров 5-замещенной пиколиновой кислоты | |
| US4616025A (en) | Thiazolidine derivatives, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| EP1369419B1 (en) | N-phenylarylsulfonamide compound, drug containing the compound as active ingredient, intermediate for the compound, and processes for producing the same | |
| JPS63264442A (ja) | リポキシゲナーゼ阻害性化合物 | |
| EP0286643B1 (en) | Pharmaceutically active derivatives of glutamic and aspartic acids | |
| KR100281867B1 (ko) | 3-(비스-치환페닐메틸렌)옥신돌유도체 | |
| US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
| JPH02124884A (ja) | Ｎ―置換アミド誘導体 | |
| EP0429464B1 (en) | Bivalent ligands effective for blocking acat enzyme | |
| JPS63119455A (ja) | グリシン誘導体 | |
| CA2446763A1 (fr) | Nouveaux derives 5-thio-ss-d-xylopyranosides, procede de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation en therapeutique | |
| JPS637558B2 (ru) | ||
| JPH07206838A (ja) | 新規なアスコフラノン誘導体並びにそれらを有効成分とする血中脂質低下剤、血糖低下剤、グリケイション阻害剤及び抗酸化剤 | |
| JPH053474B2 (ru) | ||
| JPH0723366B2 (ja) | 新規なフラン化合物及びその製造法 | |
| SU1466649A3 (ru) | Способ получени дихлорида ацетилдикарнитина | |
| US4910216A (en) | 2-(3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl)indole derivatives | |
| CA2518328C (en) | Method for preparing transcription factors and use | |
| KR830002873B1 (ko) | 알킬-케토 헥소 피라노사이드 유도체의 제조방법 | |
| JPS61267571A (ja) | ２−（４−クロルフエノキシ）−２−メチルプロピオン酸エステル及びこれを有効成分とする血中脂質低下剤 | |
| SU869267A1 (ru) | N-[4-(3,3-Диметилтриазено)-фенилсульфонил]-изовалериламид, про вл ющий противовоспалительное действие | |
| KR870000890B1 (ko) | 선택적으로 생리활성인 7-옥소-프로스타사이클린 유도체의 제조 방법 | |
| JPH0643413B2 (ja) | ７−オキソ−プロスタサイクリン誘導体、その製法および医薬組成物 |