KR830002873B1 - 알킬-케토 헥소 피라노사이드 유도체의 제조방법 - Google Patents

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내용 없음.

Description

알킬-케토 헥소 피라노사이드 유도체의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규의 알킬-케토 헥소 피라노사이드 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

상기 일반식(Ⅰ)에서 R은 탄소의 수가 3-8인 알킬기를 의미하고, R은 n-프로필기인, D-프록토오스 유도체는 제외된다.

본 발명의 방법으로 얻어지는 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물은, 문헌에 기재되지 않은 신규화합물이어서 현저한 알레르기 반응 조정작용을 나타내고, 이로 인하여 항 알레르기작용 및 제암(制癌)작용 등의 약리작용을 나타내는 의약품으로로 산업상 유용한 화합물이다.

전기한 일반식(Ⅰ)에서의 R에 관하여 더 상세하게 설명하면 R은 n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, n-헥실기 및 이소헥실기를 나타낸다. 그러므로 알레르기성 질환의 치료는 알레르기 반응에 의한 조직 세포의 붕괴 및 화학적 매개물질의 유기를 억제하거나 또는 유리된 화학적 매개물질에 의하여 야기된 알레르기 증상을 생리적 또는 대증적(對症的)으로 완해(緩解)하는 대증적 치료법이 종래부터 행하여져 왔다.

이와같이 종래의 항 알레르기제는 대증적 항 알레르기제가 주류를 점하고 있었으나, 알레르기 반응의 구성으로부터 생각할 때, 본질적 항 알레르기제의 개발이 요망되어 왔던 것은 명백하다.

본 발명자들은 본질적 항 알레르기를 구하여, 전기한 일반식(Ⅰ)로 표시되는 알킬-케토헥소 피라노사이드 유도체를 합성하고 그것의 약리작용에 관하여 여러가지로 검토한즉, 본 발명의 방법에 의하여 얻어지는 화합물이 알레르기성 질환을 야기하는 항체면역(抗體免疫) 글로불린 E(IgE) 산출(●出)을 선택적으로 억제하고, 한편으로는 정상인 인체의 면역반응을 관장하는 면역 극로불린(IgG, IgM)을 적제하지 않는 것을 발견한 것이다.

또한, 본 발명의 방법에 의하여 얻어지는 1부의 화합물은 면역 글로불린(IgG, IgM) 산생을 항진(亢進)하는 작용도 나타내고 따라서 인체의 면역기능의 항진에 결부시키므로서 제암제(制癌劑)로서의 용도를 충분히 나타내고 있다.

즉, 본 발명의 방법에 의하여 얻어지는 화합물은 현저한 본질적 면역 조정작용을 가지고 또 종래의 소위 면역 억제제가 가지는 IgG, IgM 등과 같은 면역 글로불린의 억제로 불리우는 부작용이 없어서, 항알레르기제로서 매우 유용한 화합물이고, 또한 제암작용도 있어서 의약품으로서 유용한 화합물인 것을 발견하여 본 발명을 완성한 것이다.

따라서 여기서 본 발명의 방법에 의하여 얻어지는 화합물에 관한 선행기술에 대하여 설명한다.

본 발명의 방법에 의하여 얻어지는 화합물은 분명히 신규 화합물이나, 구조가 근사하다고 생각되는 화합물을 지적한다면 예를들어, 식품과학지 제38권(1973)-제665면 등의 문헌에 R이 메틸, 에틸 및 D체의 경우의 프로필 등의 화합물이 개시(開示)되어 있다.

그러나 이들 문헌의 화합물은 본 발명의 방법에 의하여 얻어지는 화합물과는 서로 다른 치환기로 되는것이어서, 전혀 구조가 서로 다른 것 뿐이다.

그러나, 이들은 그것의 기재한 것에서도 명백한 바와같이, 감미제로서의 용도로 미각시험등에 사용되고 있는 것에 지나지 않고, 이것을 의약 용도로 하는 것에 대해서는 더군다나 항 알레르기제 혹은 제암제로서 사용하는 것에 대해서는 전혀 개시되어 있지 않고, 그것들을 시사하는 기록도 없는 것이다.

본 발명은 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킨후 다음 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시키고 이어 암모니아 가스와 반응시킴을 특징으로 해서 다음 일반식(Ⅰ)의 신규알킬-케토헥소 피라노사이드 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

(R³CO)₂O (Ⅲ)

RX (Ⅴ)

상기 일반식(Ⅰ)에서, R은 탄소의 수가 3-8인 알킬기를 의미하고, R이 n-프로필기인 D-프로토오스 유도체는 제외되며, 상기 일반식(Ⅲ) 및 (Ⅴ)에서 R은 탄소수 3-8인 알킬기이고, R'는 저급알킬 또는 아릴기이다.

단, 식중 R 및 R'는 전기한 바와 동일한 의미를 갖는다. 즉, 식(Ⅱ)로 표시되는 케토 헥소오스류에서 일반식(Ⅳ)로 표시되는 화합물을 합설하고, 이것에 일반식(Ⅴ)로 표시되는 알킬 할라이드를 반응시켜서 일반식(Ⅵ)으로 표시되는 화합물을 얻은후 암모니아 가스와 반응시키는 것에 의하여 일반식(Ⅰ)로 표시되는 목적화합물을 얻을 수가 있다.

더 상세하게는, 식(Ⅱ)로 표시되는 프룩토오스 또는 소르보오스를 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 산 무수물의 존재하에서 염화 아염과 반응시킴으로서 일반식(Ⅳ)로 표시되는 화합물을 합성하고, 이것에 산화은의 존재하에서 알킬 할라이드를 반응시켜서 얻어진 일반식(Ⅵ)을 메타올 중에서 암모니아 가스를 도입하면서 실온으로 3 내지 4시간 교반한즉, 반응은 신속하게 진해하여 목적화합물(Ⅰ)을 얻을 수가 있다.

또한 일반식(Ⅳ)로 표시되는 화합물의 합성은 예를들면,

J.A.C.S 37 2736(1915), J.A.C.S 55 3018 및 J.A.C.S 70 4050 9(1948) 등의 문헌에 기재한 방법에 준하여 행할 수가 있다.

본 발명의 방법에 의하여 얻어지는 화합물의 구체예를 다음의 표 1에 나타낸다.

일반식(Ⅰ-a), (Ⅰ-b)를 표시하는 본 발명의 목적화합물

이하에 실험예를 나타내고 본 발명에 의하여 얻어지는 화합물의 약리작용에 관하여 설명한다.

[실험예 1] 쥐에서의 호모사이트 트로필 항체 산생(●生)에 대한 작용

토다 및 오쿠무라(면역 지, 제106권, 제1002면∼1971년)의 방법에 따라서 실험하였다.

위스타게 쥐 1군 8내지 9마리를 사용하여, 디 니트로페닐화한 돼지 회충 추출물(DNP-As)를 단백질로 하여서 1mg과 백일해 왁진 [비이. 페르투시스(B. Pertussis)] 10¹⁰개를 쥐의 사지에 주사하고 그후 5일간 피검약물을 투여하였다.

감작(感作)후 8 내지 9일째에 체혈하여 수신피부(受身皮膚) 아나필락시스(PCA)반응, 식물성 혈구응집(PHA)반응에 의하여 항체 산생량을 구하였다.

(1) PCA 반응에 의한 항체 측정

체취한 혈청을 각종의 농도로 희석하여 별개의 쥐의 피부내(皮膚內)에 주사하고 48시간후에 단백질로서 2mg의 DNP-As와 1% 에반스블루우를 0.5㎖ 정맥 주사하여 색소 침출 혈청 경계농도를 구하였다.

시험 결과를 표 2 및 표 3에 나타낸다.

또한, 이하의 표에서^*표는 5%^**표는 1%의 위험율이어서 각각 유의차(有意差)가 있는 것을 나타낸다

[표 2]

복강내 및 경구투여에 의한 쥐의 PCA

[표 3]

피하 투여에 의한 쥐의 PCA

(2) PHA 반응에 의한 항체 측정

채취한 혈청을 각종의 농도로 희석하여 DNP-As를 비스-디아조화 벤티딘(BOB)으로 부착한 양(羊)적혈구와 혼합하여 혈구 응집 혈청 경계농도를 구하였다.

시험 결과를 표 4 및 표 5에 나타낸다.

[표 4]

경구 투여에 의한 쥐의 PHA

[표 5]

피하 투여에 의한 쥐의 PHA

[실험예 2] 생쥐에서의 호모사이드 트로필 항체 산생에 대한 작용

BALB/C 게 암 생쥐를 1군 5마리 사용하여, DNP-As를 단백질로서 10㎍과 AI(OH)₃3mg으로 감작(感作)하고 그후 5일간 피검약물을 투여(100mg/kg/일)하였다. 감작한후, 임의의 경과일마다 체혈하여 실험예 1에 준하여 항체산생량을 구하였다.

시험 결과를 표 6 내지 표 11에 나타낸다.

[표 6]

경구 투여에 의한 생쥐의 PCA

[표 7]

경구 투여에 의한 생쥐의 PCA

[표 8]

피하 투여에 의한 생쥐의 PCA

[표 9]

피하 투여에 의한 생쥐의 PCA

[표 10]

경구 투여에 의한 생쥐의 PHA

[표 11]

피하 투여에 의한 생쥐의 PHA

상기한 결과는, PCA 반응에 의하여 IgE 항체가 PHA 반응에 의하여 IgG, IgM가 검출되는 것을 나타내고 있다.

이런 사실에서 명백한 바와같이 본 발명의 화합물은 IgE 산생의 억제를 선택적으로 일으키고 IgG, IgM의 산생의 억제를 일으키지 않음을 알게된다.

또 1부의 화합물에 대해서는 IgG, IgM의 산생의 항 증가가 일이나는 것을 알게된다.

[실험예 3] 급성 독성 시험

피검 화합물을 0.5% 트라가칸트 검-생리 식염액에 현탁하고, 쥐 및 생쥐를 사용하여 각종의 투여를 행하였다.

3주간 내에 사망하는 동물에 의하여 50% 치사용량을 산정하였다.

시험 결과를 표 12 및 표 13에 나타낸다.

[표 12]

쥐의 급성 독성 시험

[표 13]

생쥐의 급성 독성 시험

전기한 결과로 명백한 바와같이, 본 발명의 방법에 의하여 얻어지는 화합물은 어느것의 투여방법으로도 LD₅₀치가 크고 독성이 적은 것을 나타내고 안전성을 가진 것이 확인되었다.

이하 본 발명의 실시예를 들면 다음과 같다.

[실시예 1]

D-프룩토 피라노스 β-1, 3, 4, 5-테트라 아세테트 1g을 벤젠 30㎖에 용해한후 산화은 2.2g과 옥화 n-펜틸 1.3g을 가하고 가열 환류하에 8시간 반응시켰다.

반응을 종료한후 온 화합물을 여과하고 감압하에서 용매를 유기하고 잔사에 메탄올 40㎖을 가하여 암모니아 가스를 통하였다.

반응을 종료한후, 메탄올을 감압하에 유기하고 잔사에 얼음물을 가하여 클로로포름으로 추출하고 수세탈수한 후 실리카겔을 충전한 컬럼에 흡찬시켜서 함수식초산 에틸로 전개하고, 용출부의 용매를 유기한후 잔사를 메탄올로 재결정하여 융점 130 내지 131℃의 백색 침상정(針狀晶)인 n-펜틸-μ-D-프룩토 피라노사이드 162mg을 얻었다.

신광도[α]_D: -123.2°

원소분석치 분자식 : C₁₁H₂₂O₆

이론치 : C ; 52.78 H ; 8.86

실측치 : C ; 52.62 H ; 8.89

Claims (1)

1. 다음 일반식(Ⅵ)의 화합물을 압모니아 가스와 반응시켜 다음 일반식(Ⅰ)의 알킬-케토 헥소 피라노사이드 유도체를 제조하는 방법.

   

   상기 일반식(Ⅰ)에서, R은 탄소수가 3∼8인 알킬기이고, 단 이때 R이 n-프로필기인 D-프록토오스 유도체는 제외되며 상기 일반식(Ⅵ)에서, R은 탄소수 3∼8인 알킬기이고 R'는 저급알킬 또는 아릴기이다.