JPS63119455A - グリシン誘導体 - Google Patents
グリシン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、優れたアルドース還元酵素阻害作用を有し、
糖尿病性合併症の予防及び治療剤として有用な、次の一
般式（１）で表わされるグリシン誘導体に関する。
糖尿病性合併症の予防及び治療剤として有用な、次の一
般式（１）で表わされるグリシン誘導体に関する。
５＝Ｃ−１１１ｃＨ２ｃＯＯｃＨ２−ＣＨ２０ｔｌ
（１）式中、Ｒは水素又は低級アルキルを表わし
、Ａは置換又は無置換の１−ナフチルを表わす。
（１）式中、Ｒは水素又は低級アルキルを表わし
、Ａは置換又は無置換の１−ナフチルを表わす。
（従来の技術）
糖尿病の三大合併症に数えられる神経障害は、糖尿病罹
病１０年でその約５０％、網膜症、腎症はｉ病２０年で
約８０％に観察され、これらに代表される糖尿病性合併
症が患者に与える苦痛には計り知れないものがある。
病１０年でその約５０％、網膜症、腎症はｉ病２０年で
約８０％に観察され、これらに代表される糖尿病性合併
症が患者に与える苦痛には計り知れないものがある。
糖尿病の治療は、食事療法と運動療法が基本で、必要に
応じ適宜経口血糖降下剤、又はインスリン製剤の薬物療
法が補助的に用いられる。
応じ適宜経口血糖降下剤、又はインスリン製剤の薬物療
法が補助的に用いられる。
しかし、血糖を指標に空腹時のみならず食後でも正常又
は正常に近い状態を糖尿病治療の目標とした場合、現行
の治療手段では必ずしも理想的な成果かえられていない
。
は正常に近い状態を糖尿病治療の目標とした場合、現行
の治療手段では必ずしも理想的な成果かえられていない
。
そこで、血糖コントロールを良好に維持することに加え
て別の手段として糖尿病性合併症の成因からみた種々の
治療対策が試みられている。
て別の手段として糖尿病性合併症の成因からみた種々の
治療対策が試みられている。
ソルビトール、ガラクチトールなどのポリオール化Ｊｆ
へのアプローチもそのひとつで、糖尿病状態では、この
代謝系が元通することが知られている。
へのアプローチもそのひとつで、糖尿病状態では、この
代謝系が元通することが知られている。
アルドース還元酵素は、人間その他の動物におけるアル
ドース、例えば、グルコース、ガラクトースを対応する
ポリオール、例えばソルビトール、ガラクチトールに還
元する酵素であり、この酵素の働きにより生じたソルビ
トールやガラクチトールが糖尿病患者及びガラクトース
血症患者の水晶体、末梢神経、腎臓等に蓄積され、その
結果、前述の合併症が起こることが知られている。
ドース、例えば、グルコース、ガラクトースを対応する
ポリオール、例えばソルビトール、ガラクチトールに還
元する酵素であり、この酵素の働きにより生じたソルビ
トールやガラクチトールが糖尿病患者及びガラクトース
血症患者の水晶体、末梢神経、腎臓等に蓄積され、その
結果、前述の合併症が起こることが知られている。
動物実験上又は臨床上でも、アルドース還元酵素を阻害
することにより糖尿病性神経障害をはじめ種々の糖尿病
性合併症の発症阻止又は改善を示す成績が少なくない。
することにより糖尿病性神経障害をはじめ種々の糖尿病
性合併症の発症阻止又は改善を示す成績が少なくない。
現在、糖尿病性合併症の予防剤、治療剤のひとつとして
世界的にアルドース還元酵素阻害剤が大きな期待を寄せ
られている。
世界的にアルドース還元酵素阻害剤が大きな期待を寄せ
られている。
（発明が解決しようとする問題点）
本発明化合物に類似するものとして、例えば、トルレス
フット（特開昭５７−１５８７５６号公報）が知られて
いる。
フット（特開昭５７−１５８７５６号公報）が知られて
いる。
本発明者らは、より優れたアルドース還元酵素阻害活性
を有する化合物を求めて研究する過程で、著しく優れた
薬理作用を有しかつ低毒性の化合物群に到達することが
でき、本発明を完成するに至った。
を有する化合物を求めて研究する過程で、著しく優れた
薬理作用を有しかつ低毒性の化合物群に到達することが
でき、本発明を完成するに至った。
従って、本発明の目的は、既存のアルドース還元酵素阻
害剤よりも著しく優れた新規な医薬品を創成することに
あった。
害剤よりも著しく優れた新規な医薬品を創成することに
あった。
（問題点を解決するための手段）
本発明化合物は前記一般式（１）で表わされるが、これ
は文献未記載の新規化合物であり、その化学構造上の特
徴は、グリシンのβ−ヒドロキシエチルエステルである
点にある。
は文献未記載の新規化合物であり、その化学構造上の特
徴は、グリシンのβ−ヒドロキシエチルエステルである
点にある。
一般式（１）においてＲとして示される低級アルキルと
しては、直鎖状又は分枝状の炭素数１〜４のものが好ま
しく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル等を挙げることができ
る。
しては、直鎖状又は分枝状の炭素数１〜４のものが好ま
しく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル等を挙げることができ
る。
八として表わされる１−ナフチルの置換基としては、ア
ルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル等を挙げろこ
とができる。かかるへの置換基は、同−又は異なって、
ナフタレン環の任意の位置に１〜数個存在してもよい。
ルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル等を挙げろこ
とができる。かかるへの置換基は、同−又は異なって、
ナフタレン環の任意の位置に１〜数個存在してもよい。
かかるアルコキシとしては、直鎖状又は分枝状の炭素数
１〜４の低級アルコキシが好ましく、例えば、メトキシ
、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブ
トキシ、イソブトキシ、５ｅｃ−ブトキシ・ｔｅｒｔ−
ブトキシ等を挙げることができる。
１〜４の低級アルコキシが好ましく、例えば、メトキシ
、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブ
トキシ、イソブトキシ、５ｅｃ−ブトキシ・ｔｅｒｔ−
ブトキシ等を挙げることができる。
ハロゲンとしては、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素等を挙
げることができる。
げることができる。
本発明化合物は、例えば、以下の方法により製造するこ
とができる。
とができる。
Ａ （ＩＩ）
（式中、Ｒ及びＡは前記と同じ。１１７１は低級アルキ
ル又はアリール低級アルキルを表わす。）即ち、（ＩＩ
）のエステルとエチレングリコールとを公知の方法で反
応させてエステル交換することにより製造することがで
きる。例えば本反応は、エチレングリコール中、塩基触
媒（カリウムアルコキサイド、ナトリウムアルコキサイ
ド等）を用い、Ｒ１がメチルの場合は、好ましくはモレ
キュラシーブスＡを共存させて生成するメタノールを選
択的に吸着させると高収率で（１）を得ることができる
。
ル又はアリール低級アルキルを表わす。）即ち、（ＩＩ
）のエステルとエチレングリコールとを公知の方法で反
応させてエステル交換することにより製造することがで
きる。例えば本反応は、エチレングリコール中、塩基触
媒（カリウムアルコキサイド、ナトリウムアルコキサイ
ド等）を用い、Ｒ１がメチルの場合は、好ましくはモレ
キュラシーブスＡを共存させて生成するメタノールを選
択的に吸着させると高収率で（１）を得ることができる
。
またｍ触媒（硫酸、ｐ−）ルエンスルホン酸など）を用
い、エチレングリコールを大過剰に用いるか、Ｒ１がメ
チルの場合には低沸点のメタノールを除去することによ
り、高収率で（Ｉ）を製造することができる。反応温度
は５０〜１００℃、好ましくは６０〜８０℃である。
い、エチレングリコールを大過剰に用いるか、Ｒ１がメ
チルの場合には低沸点のメタノールを除去することによ
り、高収率で（Ｉ）を製造することができる。反応温度
は５０〜１００℃、好ましくは６０〜８０℃である。
ＣＩＨの遊離のカルボン酸を用い、自体公知の方法によ
りエステル化することによっても［１）を製造すること
ができる。
りエステル化することによっても［１）を製造すること
ができる。
（１）はまた、次の方法で製造することもできる。
Ａ−ＣＯＯ）Ｉ ＋ Ｒ−Ｎ）ｌｃＨ２ｃＯＯｃ
Ｈ２−ＣＨ２０Ｒ２（Ｉ［Ｉ） （
■）５＝Ｃ−ＮＣＨ２ＣＯＯＣＨ２−ＣＨ２０Ｒ２（１
）Ａ （ＶＩ） （式中、＾、Ｒは前記と同じ。Ｒ２は水酸基の保護基を
表わす。） 上記式（ＩＶ）中、Ｒ２で示される保護基としては容易
に除去できるものであればよく、一般に水酸基の保護基
として用いられるもの、例えば、メチル、トリメチルシ
リル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、アセチル、テ
トラヒドロピラニル、メチルチオメチル、メトキシメチ
ル、β−メトキシエトキシメチル、ベンジル等を挙げる
ことができる。
Ｈ２−ＣＨ２０Ｒ２（Ｉ［Ｉ） （
■）５＝Ｃ−ＮＣＨ２ＣＯＯＣＨ２−ＣＨ２０Ｒ２（１
）Ａ （ＶＩ） （式中、＾、Ｒは前記と同じ。Ｒ２は水酸基の保護基を
表わす。） 上記式（ＩＶ）中、Ｒ２で示される保護基としては容易
に除去できるものであればよく、一般に水酸基の保護基
として用いられるもの、例えば、メチル、トリメチルシ
リル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、アセチル、テ
トラヒドロピラニル、メチルチオメチル、メトキシメチ
ル、β−メトキシエトキシメチル、ベンジル等を挙げる
ことができる。
各工程について詳細に述べる。
（Ｉ［Ｉ）又はその反応性誘導体と（ｒＶ）を反応させ
て（Ｖ）を製造する。本反応は、それ自体公知の方法で
行うことができ、例えば、ＣＩ［ｒ〕の反応性誘導体、
例えば酸無水物、酸ハライド（例、酸クロリド、酸プロ
ミド等）、活性エステル（例、イミダゾリド、１−ベン
ゾトリアゾール、２．４．５− トリクロロフェニル、
サクシンイミド等）、又は混合酸無水物（例、メチル炭
酸との無水物、エチル炭酸との無水物、イソブチル炭酸
との無水物など）等を、適宜反応させる方法が用いられ
る。
て（Ｖ）を製造する。本反応は、それ自体公知の方法で
行うことができ、例えば、ＣＩ［ｒ〕の反応性誘導体、
例えば酸無水物、酸ハライド（例、酸クロリド、酸プロ
ミド等）、活性エステル（例、イミダゾリド、１−ベン
ゾトリアゾール、２．４．５− トリクロロフェニル、
サクシンイミド等）、又は混合酸無水物（例、メチル炭
酸との無水物、エチル炭酸との無水物、イソブチル炭酸
との無水物など）等を、適宜反応させる方法が用いられ
る。
例えば、活性エステルの場合、反応は通常、反応に不活
性な溶媒（例、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲ
ン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド等の非プロトン性溶媒など）中で、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール等と縮合剤（例、Ｎ、
Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド等）を用いて活
性エステルに導き、［ｌＶ）を−１０℃〜室温で縮合さ
せる。
性な溶媒（例、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲ
ン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド等の非プロトン性溶媒など）中で、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール等と縮合剤（例、Ｎ、
Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド等）を用いて活
性エステルに導き、［ｌＶ）を−１０℃〜室温で縮合さ
せる。
化合物（ｒＶ）は〔■〕 １モルに対して１．２〜２．
５モル程度使用するのが好ましい。
５モル程度使用するのが好ましい。
次に（Ｖ）のアミドエステルを不活性溶媒（例、キシレ
ン、トルエン等）中で三硫化リン、又はローソン（Ｌａ
ｗｅｓｓｏｎ）試薬と無水条件下で反応させ（Ｖｌ）を
製造する。より好ましくは、有機塩基、例えばＮ−エチ
ルモルホリン、トリエチルアミン、ピリジン等）の存在
下に行うのが良い。
ン、トルエン等）中で三硫化リン、又はローソン（Ｌａ
ｗｅｓｓｏｎ）試薬と無水条件下で反応させ（Ｖｌ）を
製造する。より好ましくは、有機塩基、例えばＮ−エチ
ルモルホリン、トリエチルアミン、ピリジン等）の存在
下に行うのが良い。
反応温度は、８０〜１５０℃が良く、便宜的には使用す
る溶媒の沸点で行う。
る溶媒の沸点で行う。
三硫化リンの使用量は〔■〕 １モルに対して１．１〜
３モル程度が良い。ローソン試薬の使用量は、〔■〕
１モルに対して０．５〜２モル程度が良い。
３モル程度が良い。ローソン試薬の使用量は、〔■〕
１モルに対して０．５〜２モル程度が良い。
（Ｖｌ）をそれぞれの保護基に対応する常法によって保
護基を除去することにより（１）を製造することができ
る。
護基を除去することにより（１）を製造することができ
る。
原料化合物（ｎ）は公知の方法（特開昭５７−．１５８
７５６号公報参照）に従って製造することができる。
７５６号公報参照）に従って製造することができる。
化合物（ＩＩ［）は公知の方法（特開昭５７−１５８７
５６号公報）によって製造することができる。
５６号公報）によって製造することができる。
化合物（ＩＶ）は、公知の方法で製造することができる
。
。
かくして生成されるＮ）は、自体公知の手段、例えば、
濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、結晶化、再結晶、分
溜、クロマトグラフィー等により単離精製することがで
きる。
濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、結晶化、再結晶、分
溜、クロマトグラフィー等により単離精製することがで
きる。
本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物
はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の
担体中に、例えば０．１％〜９９．５％、好ましくは０
．５％〜９０％含有する医薬組成物として、人を含む動
物に投与される。
はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の
担体中に、例えば０．１％〜９９．５％、好ましくは０
．５％〜９０％含有する医薬組成物として、人を含む動
物に投与される。
担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填
剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。
剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。
医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい
。本発明医薬組成物は、経口投与、非経口投与（例、静
脈内、筋肉内、皮下、直腸内、点眼など）により投与す
ることができる。これらの投与方法に通した剤型で投与
されるのはもちろんである。例えば、経口投与に対して
は錠剤、カプセル剤が好ましい。
。本発明医薬組成物は、経口投与、非経口投与（例、静
脈内、筋肉内、皮下、直腸内、点眼など）により投与す
ることができる。これらの投与方法に通した剤型で投与
されるのはもちろんである。例えば、経口投与に対して
は錠剤、カプセル剤が好ましい。
糖尿病合併症治療剤としての用量は、年齢、体重、等の
患者の状態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した
上で調整することが望ましいが、通常は、成人に対して
本発明の有効成分量として、１日あたり、１〜１０００
ｍｇ／ヒトの範囲が、好ましくは１００ｍｇ〜５００ｍ
ｇ／ヒトの範囲が一般的である。場合によっては、これ
以下で足りるしまた逆にこれ以上の用量を必要とするこ
ともある。また１日２〜３回に分割して投与してもよい
。
患者の状態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した
上で調整することが望ましいが、通常は、成人に対して
本発明の有効成分量として、１日あたり、１〜１０００
ｍｇ／ヒトの範囲が、好ましくは１００ｍｇ〜５００ｍ
ｇ／ヒトの範囲が一般的である。場合によっては、これ
以下で足りるしまた逆にこれ以上の用量を必要とするこ
ともある。また１日２〜３回に分割して投与してもよい
。
以下に本発明化合物の製造に関する実施例及び試験例を
掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら
に限定されるものではない。
掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら
に限定されるものではない。
（以下次頁）
実施例Ｉ
Ｎ−（（５−）リフルオロメチル−６−メドキシー１−
ナフタレニル）チオキソメチル） −Ｎ−メチルグリシ
ンβ−ヒドロキシエチルエステル Ｎ−（（５−（）リフルオロメチル）−６−メトキシル
１−ナフタレニル）チオキソメチル） −Ｎ−メチルグ
リシン メチルエステル８．０ｇとエチレングリコール
５０ｍ ｌの懸濁液に水素化ナトリウム（６０％）
０．２ｇを加え、８０℃に加熱し、３０分間攪拌後、減
圧下に更に２時間攪拌した。冷却後、反応液を弱塩酸酸
性の氷水にあけ、酢酸エチル抽出し、水洗、乾燥後、濃
縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
／クロロホルム）で精製し、得られた油状物質をイソプ
ロピルエーテルにて結晶化し、更にクロロホルム−エー
テルより再結晶し、微黄色粉末４．９ｇを得た。 融点
８２〜８３℃。
ナフタレニル）チオキソメチル） −Ｎ−メチルグリシ
ンβ−ヒドロキシエチルエステル Ｎ−（（５−（）リフルオロメチル）−６−メトキシル
１−ナフタレニル）チオキソメチル） −Ｎ−メチルグ
リシン メチルエステル８．０ｇとエチレングリコール
５０ｍ ｌの懸濁液に水素化ナトリウム（６０％）
０．２ｇを加え、８０℃に加熱し、３０分間攪拌後、減
圧下に更に２時間攪拌した。冷却後、反応液を弱塩酸酸
性の氷水にあけ、酢酸エチル抽出し、水洗、乾燥後、濃
縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
／クロロホルム）で精製し、得られた油状物質をイソプ
ロピルエーテルにて結晶化し、更にクロロホルム−エー
テルより再結晶し、微黄色粉末４．９ｇを得た。 融点
８２〜８３℃。
元素分析値 Ｃ１，Ｈｌ、Ｆ３ ＮＯ４Ｓとして計算
値（％） Ｃ：５３．８６ Ｈ：４．５２ Ｎ
７３．４９実測値（％） Ｃ：５４．１１ Ｈ：
４．６４ Ｎ：３．４５ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ
：２．６４ （ＩＨ，ｓ、 ＯＨ，０２０で消失） 、
３．０２ （３Ｈ，Ｓ、 Ｎ印Ｌ） 、 ３．９０
（２Ｈ，ｍ。
値（％） Ｃ：５３．８６ Ｈ：４．５２ Ｎ
７３．４９実測値（％） Ｃ：５４．１１ Ｈ：
４．６４ Ｎ：３．４５ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ
：２．６４ （ＩＨ，ｓ、 ＯＨ，０２０で消失） 、
３．０２ （３Ｈ，Ｓ、 Ｎ印Ｌ） 、 ３．９０
（２Ｈ，ｍ。
−ＣＨ２−Ｃ土−） 、 ３．９８ （３８，ｓ、 Ａ
ｒ０ＣＬＬ） 、 ４．４０ （２Ｈ。
ｒ０ＣＬＬ） 、 ４．４０ （２Ｈ。
ｍ、−Ｃｌ−ＣＨ２−） 、 ４．４７ （ＬＨ，ｄ、
Ｊ＝１６Ｈｚ、 ＮＣ＆−） 。
Ｊ＝１６Ｈｚ、 ＮＣ＆−） 。
５．３９ （Ｉｌｌ、 ｄ、 Ｊ−１６）１ｚ、 ＮＣ
上−） 、 ７．１〜７．５５ （３Ｈ。
上−） 、 ７．１〜７．５５ （３Ｈ。
ｍ、 Ａｒｃ） 、 ８．０〜８．４ （２Ｈ，ｍ、
ＡｒＨ）Ｉ Ｒ（ＫＢｒ ） ｖ ｃｍ−Ｉ
： ３４００． １７５０． １６２０． １５１０゜
１３９０．１２８０．１０９０ 実施例２ Ｎ−（（５−ヨード−６−メドキシー１−ナフタレニル
）チオキソメチル） −Ｎ−メチルグリシン β−ヒド
ロキシエチルエステル ２０ｍ１のエチレングリコールに、６０％水素化ナトリ
ウム３６ｍ１を加え、室温で２０分間攪拌した。ここへ
、１．９５ｇのＮ−（（５−ヨード−６−メドキシー１
−ナフタレニル）チオキソメチル） −Ｎ−メチルグリ
シン メチルエステルを７ｍｌのトルエンに溶かして加
え、１０ｍ１のエチレングリコールを加え、８０℃で４
．５時間攪拌した。冷後、０．ＩＨ塩、酸１０ｍ１を冷
水で希釈した溶液中にあけ、酢酸エチルで抽出、食塩水
で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、溶媒を留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分１ｉＳ
ｔｔ精製し、イソプロピルエーテルを加えて結晶化し、
濾取し、０．９８ｇの目的化合物を得た。 融点１１５
〜１１９℃。
ＡｒＨ）Ｉ Ｒ（ＫＢｒ ） ｖ ｃｍ−Ｉ
： ３４００． １７５０． １６２０． １５１０゜
１３９０．１２８０．１０９０ 実施例２ Ｎ−（（５−ヨード−６−メドキシー１−ナフタレニル
）チオキソメチル） −Ｎ−メチルグリシン β−ヒド
ロキシエチルエステル ２０ｍ１のエチレングリコールに、６０％水素化ナトリ
ウム３６ｍ１を加え、室温で２０分間攪拌した。ここへ
、１．９５ｇのＮ−（（５−ヨード−６−メドキシー１
−ナフタレニル）チオキソメチル） −Ｎ−メチルグリ
シン メチルエステルを７ｍｌのトルエンに溶かして加
え、１０ｍ１のエチレングリコールを加え、８０℃で４
．５時間攪拌した。冷後、０．ＩＨ塩、酸１０ｍ１を冷
水で希釈した溶液中にあけ、酢酸エチルで抽出、食塩水
で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、溶媒を留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分１ｉＳ
ｔｔ精製し、イソプロピルエーテルを加えて結晶化し、
濾取し、０．９８ｇの目的化合物を得た。 融点１１５
〜１１９℃。
元素分析値 ＣＩ？ Ｈｌ８１ ＮＯ４Ｓとして計算
値（％） Ｃ：４４．４６ Ｈ：３．９５ Ｎ
：３．０５実測値（％） Ｃ：４４．３７ Ｈ：
３．９９ Ｎ ：３．１０ＬＨ−ＮＭ Ｒ（ＣＤＣ１
３） δ： ２．３５ （ＩＨ，ｓ、 ０１１ ） 。
値（％） Ｃ：４４．４６ Ｈ：３．９５ Ｎ
：３．０５実測値（％） Ｃ：４４．３７ Ｈ：
３．９９ Ｎ ：３．１０ＬＨ−ＮＭ Ｒ（ＣＤＣ１
３） δ： ２．３５ （ＩＨ，ｓ、 ０１１ ） 。
３．００ （３Ｈ，ｓ、 ＮＣＨ３） 、 ３．５０〜
４．０５ （２Ｈ，ｍ、 ＣＨ２）３．９８ （３Ｌ
ｓ、 ＯＣＨ３） 、 ４．２５〜４．５０ （２１
１，ｍ、 ＣＨ２）４．４７ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝１
７．０Ｈｚ、 ＮＣ）１２ ） 。
４．０５ （２Ｈ，ｍ、 ＣＨ２）３．９８ （３Ｌ
ｓ、 ＯＣＨ３） 、 ４．２５〜４．５０ （２１
１，ｍ、 ＣＨ２）４．４７ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝１
７．０Ｈｚ、 ＮＣ）１２ ） 。
５．３６ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ−１７，０Ｈｚ、 ＮＣ
）（２） 。
）（２） 。
７．１０〜８．２１ （５１１，ｍ、 ａｒｏｍ、Ｈ）
Ｉ Ｒ（ＫＢｒ ） シｅｎ−１ ：３４００．２
９２０． １７５０． １６０５゜１５００、１４５０
．１４００．１２７０．１１９０試験例 以下に本発明化合物の代表例についてその有用性を示す
薬理試験の結果を示す。
Ｉ Ｒ（ＫＢｒ ） シｅｎ−１ ：３４００．２
９２０． １７５０． １６０５゜１５００、１４５０
．１４００．１２７０．１１９０試験例 以下に本発明化合物の代表例についてその有用性を示す
薬理試験の結果を示す。
試験法：
（Ａ）体重１５０〜２００ｇのスプラーグ・ドーリ−（
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系の雄性ラットを一夜
絶食した後、−群４匹として使用した。すべての群にガ
ラクトースを５ｇ／ｋｇ経口投与し、３時間後に層殺し
坐骨神経を摘出し秤量した。坐骨神経内のガラクチトー
ル含量をジーン・マリ−デジー（Ｊｅａｎ−Ｍａｒｉｅ
Ｄｅｔｈｙ。
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系の雄性ラットを一夜
絶食した後、−群４匹として使用した。すべての群にガ
ラクトースを５ｇ／ｋｇ経口投与し、３時間後に層殺し
坐骨神経を摘出し秤量した。坐骨神経内のガラクチトー
ル含量をジーン・マリ−デジー（Ｊｅａｎ−Ｍａｒｉｅ
Ｄｅｔｈｙ。
Ａｎａｌ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、 １４３． １１９ （
１９８４） ）らの方法により高速液体クロマトグラフ
ィーにて測定した。試験化合物は、ガラクトース投与の
４時間前に経口投与し、コントロール群には０．５％メ
チルセルロースを投与した。結果を表１に示す。
１９８４） ）らの方法により高速液体クロマトグラフ
ィーにて測定した。試験化合物は、ガラクトース投与の
４時間前に経口投与し、コントロール群には０．５％メ
チルセルロースを投与した。結果を表１に示す。
（Ｂ）体重１５０〜２２０ｇのスプラーグ・ドーリ−（
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系の非絶食雄性ラット
を使用し、−群５匹とした。すべての群に２０％ガラク
トース食（ガラクトースとＦ−２（船橋農場）との混合
物）を与え、４日間飼育した。試験化合物は、第１日目
より第４日目までそれぞれ午前９時と午後５時に経口投
与した。第５８目に層殺して、坐骨神経を摘出し、坐骨
神経内のガラクチトールとイノシトール含量を前述の方
法により測定した。結果を表２に示す。
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系の非絶食雄性ラット
を使用し、−群５匹とした。すべての群に２０％ガラク
トース食（ガラクトースとＦ−２（船橋農場）との混合
物）を与え、４日間飼育した。試験化合物は、第１日目
より第４日目までそれぞれ午前９時と午後５時に経口投
与した。第５８目に層殺して、坐骨神経を摘出し、坐骨
神経内のガラクチトールとイノシトール含量を前述の方
法により測定した。結果を表２に示す。
表１．２より、本発明化合物の薬理効果が明白である。
表１ 坐骨神経内ガラクチトール蓄積抑制作用（１）
はＮ−（（５−）リフルオロメチル−６−メドキシー１
−ナフタレニル）チオキソメチル） −Ｎ−メチルグリ
シン β−ヒドロキシエチルエステル急性毒性 ５週令のｄｄＹ系雄性マウスを１群４〜５匹として用い
た。被験薬物の０．５％メチルセルロースを含む生理食
塩水怒濁液を経口投与し、その後、通常の飼育をして一
般症状と死亡例の出現の有無を２週間観察した。死亡率
を表３に示した。
はＮ−（（５−）リフルオロメチル−６−メドキシー１
−ナフタレニル）チオキソメチル） −Ｎ−メチルグリ
シン β−ヒドロキシエチルエステル急性毒性 ５週令のｄｄＹ系雄性マウスを１群４〜５匹として用い
た。被験薬物の０．５％メチルセルロースを含む生理食
塩水怒濁液を経口投与し、その後、通常の飼育をして一
般症状と死亡例の出現の有無を２週間観察した。死亡率
を表３に示した。
表３
本発明化合物はいずれも低毒性で、Ｉｇ／ｋｇの投与量
で何ら異常を認めなかった。
で何ら異常を認めなかった。
（効果）
以上の事実から明らかなように、本発明化合物は、ガラ
クチトール蓄積を抑制し、優れたアルドース還元酵素阻
害作用を有し、しかも低毒性なので、ヒトを含む哺乳動
物において、神経障害、腎症、網膜症、白内障などの糖
尿病の合併症の予防及び治療剤として安全に用いること
ができる。
クチトール蓄積を抑制し、優れたアルドース還元酵素阻
害作用を有し、しかも低毒性なので、ヒトを含む哺乳動
物において、神経障害、腎症、網膜症、白内障などの糖
尿病の合併症の予防及び治療剤として安全に用いること
ができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 次の一般式〔 I 〕で表わされるグリシン誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 式中、Ｒは水素又は低級アルキルを表わし、Ａは置換又
は無置換の１−ナフチルを表わす。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15214986 | 1986-06-27 | ||
| JP61-152149 | 1986-06-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63119455A true JPS63119455A (ja) | 1988-05-24 |
Family
ID=15534103
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62117992A Pending JPS6399057A (ja) | 1986-06-27 | 1987-05-14 | グリシン誘導体 |
| JP62117991A Pending JPS63119455A (ja) | 1986-06-27 | 1987-05-14 | グリシン誘導体 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62117992A Pending JPS6399057A (ja) | 1986-06-27 | 1987-05-14 | グリシン誘導体 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4785018A (ja) |
| JP (2) | JPS6399057A (ja) |
| DE (2) | DE3721222A1 (ja) |
| FR (2) | FR2600647B1 (ja) |
| GB (2) | GB2193210B (ja) |
| IT (2) | IT1206822B (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1196849B (it) * | 1986-12-16 | 1988-11-25 | Rotta Research Lab | Nuovi derivati degli acidi 5 pentilammino 5 oxo pentaoico e 4 pentilammino 4 oxo butanoico ad attivita antagonista della colecistochinina e procedimento per la loro preparazione |
| CA1307537C (en) * | 1987-12-23 | 1992-09-15 | Jay E. Wrobel | N-naphthoylglycines as aldose reductase inhibitors |
| US4962224A (en) * | 1987-12-23 | 1990-10-09 | American Home Products Corporation | N-naphthoylglycines as aldose reductase inhibitors |
| US5627193A (en) * | 1995-02-09 | 1997-05-06 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Quinoline-4-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the compounds |
| CA2238298A1 (en) * | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Luca Francesco Raveglia | Quinoline derivatives |
| WO1998041506A1 (en) * | 1997-03-14 | 1998-09-24 | Smithkline Beecham Corporation | Novel quinoline- and naphthalenecarboxamides, pharmaceutical compositions and methods of inhibiting calpain |
| WO2002098421A1 (en) * | 2001-06-05 | 2002-12-12 | University Of Maryland, Baltimore | Novel treatment for neurological and psychiatric disorders |
| WO2006034491A2 (en) * | 2004-09-23 | 2006-03-30 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Phenyl-substituted quinoline and quinazoline compounds for the treatment of diabetes |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US3939269A (en) * | 1971-04-26 | 1976-02-17 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzenesulfon YL-semicarbazides for lowering blood sugar levels |
| JPS5216367A (en) * | 1975-07-21 | 1977-02-07 | Rikagaku Kenkyusho | Plant growth control agent |
| US4195984A (en) * | 1979-03-12 | 1980-04-01 | Abbott Laboratories | Herbicides derived from dihalo isonicotinoyl derivatives of amino acids |
| AU544067B2 (en) * | 1981-03-02 | 1985-05-16 | Wyeth-Ayerst Canada Inc. | Thioamides and amides. treatment of diabetes |
| CA1176269A (en) * | 1981-03-02 | 1984-10-16 | Kazimir Sestanj | N-naphthoylglycine derivatives |
| CA1182472A (en) * | 1981-03-02 | 1985-02-12 | Kazimir Sestanj | N-[(2-naphthalenyl)thioxomethyl]glycine derivatives |
| US4337265A (en) * | 1981-08-21 | 1982-06-29 | Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. | Cyclohepta[b]pyrrole derivatives |
| US4604406A (en) * | 1984-11-16 | 1986-08-05 | Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. | N-[6-methoxy-5-(perfluoroalkyl)-1-naphtholyl]-N-methylglycines and their thionaphthoyl analogs |
-
1987
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- 1987-06-29 FR FR878709146A patent/FR2600646B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-12-08 US US07/281,446 patent/US4970214A/en not_active Expired - Fee Related
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