JPH1129471A - クマリン誘導体を薬効成分として含有する肝疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 重篤な副作用を示すことなく、顕著な効果を
表わす肝疾患治療剤を提供すること。 【解決手段】 下記式のクマリン誘導体を薬効成分含有
する肝疾患治療剤： 【化１】 ［Ｒ¹ とＲ² とは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、
アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケニル
オキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ア
シルオキシ基、もしくはアルコキシカルボニル基であ
り、そしてＲ³ 〜Ｒ⁶ は、水素原子、ハロゲン原子、水
酸基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アル
ケニルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ
基、アシルオキシ基、もしくはアルコキシカルボニル基
である。但し、Ｒ³ 〜Ｒ⁶ のうちの少なくとも一つは、
クマリン骨格のベンゼン環に結合する酸素原子を持ち、
またＲ³ 〜Ｒ⁶ のうち、隣接する二個の基は、ベンゼン
環の二個の炭素原子と共に、酸素原子を一個有する五員
また六員の複素環を形成していてもよい。］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、クマリン誘導体を
薬効成分として含有する肝疾患治療剤に関するものであ
る。

【０００２】

【従来の技術】現在、市販されている肝疾患治療剤とし
ては、インターフェロン（ＩＦＮ）、ウルソデオキシコ
ール酸、グリチルリチン酸、ＤＬ−メチオニン、グリチ
ルリチンなどが知られている。このうち、インターフェ
ロンは、Ｃ型肝炎に有効であることが知られているが、
間質性肺炎の発生、重篤なうつ状態の発生などの重大な
副作用が発生することがあることが問題とされている。
また、グリチルリチンなど他の化合物は、経口投与では
効果が弱いことから、通常は、服用に不便な注射剤とし
て用いられている。従って、重篤な副作用がなく、しか
も経口投与でも顕著な効果が現われる肝疾患治療剤への
要望が強い。

【０００３】一方、クマリン誘導体は一般に毒性などの
副作用が少ないため、広く医薬品成分として利用されて
いるが、肝疾患治療剤としての利用については殆ど研究
されておらず、その利用例の報告も無い。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者の研究により、
特定の化学構造をもつクマリン誘導体が、優れた肝疾患
治療効果を示すことが判明した。

【０００５】本発明は、下記式（Ｉ）のクマリン誘導体
を薬効成分として含有する肝疾患治療剤にある。

【０００６】

【化２】

【０００７】上記の式に於て、Ｒ¹ 及びＲ² はそれぞれ
独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素原子数
１〜６のアルキル基、炭素原子数１〜６のアルコキシ
基、炭素原子数２〜６のアルケニル基、炭素原子数２〜
６のアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいア
リールオキシ基もしくはアラルキルオキシ基、炭素原子
数２〜６のアシルオキシ基、または炭素原子数２〜８の
アルコキシカルボニル基であり、そしてＲ³ 〜Ｒ⁶ はそ
れぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素原
子数１〜６のアルキル基、炭素原子数１〜６のアルコキ
シ基、炭素原子数２〜６のアルケニル基、炭素原子数２
〜６のアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよい
アリールオキシ基もしくはアラルキルオキシ基、炭素原
子数２〜６のアシルオキシ基、または炭素原子数２〜８
のアルコキシカルボニル基である。ただし、Ｒ³ 〜Ｒ⁶
のうち、少なくとも一つは、クマリン骨格のベンゼン環
に直接的に結合している酸素原子を持つ基であり、また
Ｒ³ 〜Ｒ⁶ のうち、隣接する二個の基は、それぞれが結
合しているベンゼン環の二個の炭素原子と共に、酸素原
子を一個有する五員もしくは六員の複素環（置換基を有
していてもよい）を形成していてもよい。

【０００８】次に、本発明の肝疾患治療剤で用いる上記
式（Ｉ）のクマリン誘導体として特に好ましい化合物を
列記する。 （１）上記式（Ｉ）のＲ³ 〜Ｒ⁶ のうち、少なくとも一
つの基が炭素原子数４〜６のアルケニル基もしくは炭素
原子数４〜６のアルケニルオキシ基であるクマリン誘導
体。 （２）上記式（Ｉ）のＲ³ 〜Ｒ⁶ のうち、少なくとも一
つの基が炭素原子数４〜６のアシルオキシ基であるクマ
リン誘導体。

【０００９】（３）上記式（Ｉ）のＲ⁴ とＲ⁵ 、もしく
はＲ⁵ とＲ⁶ が、それぞれが結合しているベンゼン環の
二個の炭素原子と共に、酸素原子を一個持つ五員若しく
は六員の複素環（この複素環は、ハロゲン原子、炭素原
子数１〜６のアルキル基、炭素原子数１〜６のアルコキ
シ基、炭素原子数２〜６のアルケニル基、炭素原子数２
〜６のアルケニルオキシ基、炭素原子数２〜６のアルコ
キシカルボニル基もしくは炭素原子数２〜６のアシルオ
キシ基を置換基として有していてもよい）を形成してい
るクマリン誘導体。 （４）上記の式（Ｉ）のＲ¹ およびＲ² のいずれもが水
素原子もしくはアルケニル基であるクマリン誘導体。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明の肝疾患治療剤の薬効成分
として用いるクマリン誘導体は、天然物から既に抽出さ
れているか、もしくは化学合成されていて、公知である
か、あるいは公知化合物を原料として、既知の方法と類
似の方法で合成することができる。

【００１１】前記式（Ｉ）のクマリン誘導体のクマリン
骨格に結合している置換基のＲ¹ とＲ² 、そしてＲ³ 乃
至Ｒ⁶ のそれぞれの好ましい例を下記に記載する。

【００１２】（１）Ｒ¹ とＲ² 水素原子、塩素原子、臭素原子、フッ素原子などのハロ
ゲン原子、水酸基、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなど
の炭素原子数１〜６のアルキル基 メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシな
どの炭素原子数１〜６のアルコキシ基、ビニル、アリ
ル、イソプロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３
−メチル−２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテ
ニル、ヘキセニル、４−ヘキセニルなどの炭素原子数２
〜６のアルケニル基、ビニルオキシ、アリルオキシ、イ
ソプロペニルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニ
ルオキシ、３−メチル−２−ブテニルオキシ、２−ペン
テニルオキシ、３−ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキ
シ、４−ヘキセニルオキシなどの炭素原子数２〜６のア
ルケニルオキシ基、フェニルオキシ、ナフチルオキシな
どのアリールオキシ基もしくはベンジルオキシなどのア
ラルキルオキシ基（これら基のうちアリール部分は、ハ
ロゲン原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子
数１〜６のアルコキシ基、水酸基などの置換基を持って
いてもよい）、アセチルオキシ、イソバレリルオキシ、
２−メチル−２−ブテノイルオキシなどの炭素原子数２
〜６のアシルオキシ基、またはエトキシカルボニルなど
の炭素原子数２〜８のアルコキシカルボニル基。

【００１３】（２）Ｒ³ 〜Ｒ⁶ 水素原子、塩素原子、臭素原子、フッ素原子などのハロ
ゲン原子、水酸基、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなど
の炭素原子数１〜６のアルキル基 メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシな
どの炭素原子数１〜６のアルコキシ基、ビニル、アリ
ル、イソプロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３
−メチル−２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテ
ニル、ヘキセニル、４−ヘキセニルなどの炭素原子数２
〜６のアルケニル基、ビニルオキシ、アリルオキシ、イ
ソプロペニルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニ
ルオキシ、３−メチル−２−ブテニルオキシ、２−ペン
テニルオキシ、３−ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキ
シ、４−ヘキセニルオキシなどの炭素原子数２〜６のア
ルケニルオキシ基、フェニルオキシ、ナフチルオキシな
どのアリールオキシ基もしくはベンジルオキシなどのア
ラルキルオキシ基（これらの基のうちアリール部分は、
ハロゲン原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原
子数１〜６のアルコキシ基、水酸基などの置換基を持っ
ていてもよい）、アセチルオキシ、イソバレリルオキ
シ、２−メチル−２−ブテノイルオキシなどの炭素原子
数２〜６のアシルオキシ基、またはエトキシカルボニル
などの炭素原子数２〜８のアルコキシカルボニル基 ［ただし、Ｒ³ 〜Ｒ⁶ のうちの少なくとも一つは酸素原
子を持つ基である］。

【００１４】あるいは、Ｒ³ 〜Ｒ⁶ のうち、隣接する二
個の基が、それぞれが結合しているベンゼン環の二個の
炭素原子と共に、酸素原子を一個持つ五員もしくは六員
の複素環（例、フラン環、ピラン環）を形成していても
よく、またその複素環は、ハロゲン原子、炭素原子数１
〜６のアルキル基、炭素原子数１〜６のアルコキシ基、
炭素原子数２〜６のアルケニル基、炭素原子数２〜６の
アルケニルオキシ基、炭素原子数２〜６のアルコキシカ
ルボニル基もしくは炭素原子数２〜６のアシルオキシ基
などの置換基を有していてもよい。上記のハロゲン原
子、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケ
ニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、そしてアシル
オキシ基の具体的な例としては、前記のものを挙げるこ
とができる。

【００１５】次に、本発明で用いる前記式（Ｉ）で表さ
れるクマリン誘導体の例を次に化学構造式で示す。

【００１６】

【化３】

【００１７】

【化４】

【００１８】

【化５】

【００１９】

【化６】

【００２０】本発明の肝疾患治療剤は、ヒトに対して一
般的な経口投与剤あるいは非経口投与剤（注射剤）とし
て利用できる。本発明の肝疾患治療剤の薬効成分である
前記式（Ｉ）のクマリン誘導体の製剤化のためには、製
剤の技術分野で通常の方法を利用することができ、剤型
としては、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、
注射剤、坐薬などの一般的な剤型が利用できる。

【００２１】上記の肝疾患治療剤の製造に際しては、通
常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤
などを用いることもできる。賦形剤の例としては、乳
糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖など
が挙げられる。崩壊剤の例としては、デンプン、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）など
を挙げることができる。結合剤の例としては、ヒドロキ
シプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリド
ン（ＰＶＰ）などを挙げることができる。滑沢剤の例と
しては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどを挙げ
ることができる。

【００２２】ヒトに対する投与量は、本発明の肝疾患治
療剤の薬効成分である前記式（Ｉ）のクマリン誘導体の
量として、注射剤の場合は、通常１日約０．５ｍｇ〜１
００ｍｇの範囲の量が選ばれ、経口投与剤の場合は、通
常１日約５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲の量が選ばれる。

【００２３】なお、本発明の前記式（Ｉ）のクマリン誘
導体は、必要によりインターフェロンやグリチルリチン
などのような公知の肝疾患治療剤の薬効成分と併用する
形で肝疾患治療剤とすることもできる。

【００２４】

【実施例】

［薬理試験１］コンカナバリンＡにより誘発されるマウ
ス肝臓障害モデルにおける肝臓障害抑制作用

【００２５】（試験方法）コンカナバリンＡ（生化学工
業株式会社製）を生理食塩水に溶解させて得たコンカナ
バリンＡ溶液（０．２ｍｇ／０．１ｍＬ）を、ＢＡＬＢ
／Ｃマウス（日本チャールス・リバー産の雌、１７〜２
４ｇ、日本生物材料センターから入手したもの）に尾静
脈より投与し（投与量：マウス体重１ｋｇ当り１０ｍ
ｇ）、２４時間経過後に、腹部大動脈より採血し（ヘパ
リンナトリウム使用）、採血した血液を遠心分離操作に
掛け、血漿を得た。カルメン（Ｋａｒｍｅｎ）法［Ｊ．
Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．３４，ｐ１２６〜１３３（１
９５５）］を利用して、この血漿中のトランスアミラー
ゼ（ＧＯＴ、ＧＰＴ）の量を測定した。なお、被検物質
である本発明の式（Ｉ）のクマリン化合物および公知の
グリチルリチン（比較化合物）は、１％メチルセルロー
ス（ＭＣ）水溶液に溶解させた溶液（４ｍｇ／０．４ｍ
Ｌ）とした後、コンカナバリンＡの投与の２時間前に腹
腔内投与した（投与量：マウス体重１ｋｇ当り２００ｍ
ｇ）。なお、コントロールとしては、１％ＭＣ水溶液を
用いた。

【００２６】（試験結果）試験結果を下記の第１表に示
す。なお、抑制率は、下記の式により算出した値であ
る。

【００２７】抑制率（％）＝［（コントロール群のトラ
ンスアミラーゼ値）−（被検物質投与群のトランスアミ
ラーゼ値）］／［コントロール群のトランスアミラーゼ
値］×１００

【００２８】

【表１】 第１表 ──────────────────────────────────── 薬効成分 例数 用量 Ｃｏｎ−Ａ ＧＯＴ 抑制率 ＧＰＴ 抑制率 (mg/kg) (mg/kg) (U/L) ％ (U/L) ％ ──────────────────────────────────── 無処置 ３ ---- ------ 50±2 ----- 28±1 ---- ──────────────────────────────────── コントロール ７ ----- 11.1±0.3 658±185 ----- 677±220 ---- ──────────────────────────────────── 誘導体−１ ５ 210±5 10.5±0.2 153±20* 76.7 58±3* 91.4 誘導体−２ ５ 224±5 11.2±0.2 132±17* 79.9 57±10* 91.6 誘導体−３ ５ 207±4 10.4±0.2 127±16* 80.7 59±5* 91.3 誘導体−４ ５ 213±5 10.6±0.2 143±15* 78.3 70±10* 89.7 誘導体−５ ５ 214±4 10.7±0.2 132±65* 79.9 65± 3* 90.4 ──────────────────────────────────── 比較化合物 ５ 217±5 10.8±0.2 460±153 30.1 373±153 44.9 ────────────────────────────────────

【００２９】注：＊は、ｐ＜０．０１（コントロールに
対してのダンネット試験）を示す。Ｃｏｎ−Ａは、コン
カナバリンＡを意味する。誘導体−１乃至誘導体−５
は、それぞれ、後記のクマリン誘導体−１乃至クマリン
誘導体−５を意味する。

【００３０】なお、同様にして測定した本発明のクマリ
ン誘導体に属する他の例の化合物のＧＰＴ抑制率を以下
に示す。 クマリン誘導体−６のＧＰＴ抑制率：８９％ クマリン誘導体−７のＧＰＴ抑制率：９４％ クマリン誘導体−８のＧＰＴ抑制率：８７％ クマリン誘導体−９のＧＰＴ抑制率：６３％ クマリン誘導体−１０のＧＰＴ抑制率：７５％ （クマリン誘導体−６乃至クマリン誘導体−１０は、後
記の合成例で製造された化合物である）。

【００３１】上記の表に示した試験結果から明らかなよ
うに、本発明の式（Ｉ）のクマリン誘導体は、一般的に
利用されている肝疾患治療剤のグリチルリチンに比べ
て、有意に優れたトランスアミナーゼ活性上昇抑制効果
を示す。

【００３２】［薬理試験２］ラット・ガラクトサミン肝
障害モデルでの評価 （試験方法）コントロールにおいては、Ｄ−ガラクトサ
ミンを生理食塩水に溶解させ、次いで水酸化ナトリウム
を加えてｐＨ７に調節し、これをウィスター系ラット
（体重２５０〜２６０ｇのもの）に８００ｍｇ／ｋｇの
用量で皮下投与した。別に、オストール（クマリン誘導
体−１）を１％メチルセルロース水溶液に加えて懸濁さ
せ、これを２００ｍｇ／ｋｇの用量で上記と同種のラッ
トに腹腔内投与し、ついでコントロールと同様にして、
Ｄ−ガラクトサミン溶液を投与した。Ｄ−ガラクトサミ
ン投与から２４時間経過後、ラットの腹部大静脈より血
液を採取し、カルメン（Karmen）法により血清中のトラ
ンスアミナーゼ（ＧＯＴとＧＰＴ）活性を測定した。そ
の結果を、下記の第２表に示す。

【００３３】

【表２】 第２表 ──────────────────────────────────── 例数 ＧＯＴ ＧＰＴ ──────────────────────────────────── コントロール ７ １５６５±３０１ ９６２±１８４ クマリン誘導体−１ ６ ５０８±９１^* ２８１±７２^* ──────────────────────────────────── 注：＊はｐ＜０．０１（コントロールに対してのスチューデント試験）を示す。

【００３４】上記第２表の結果から、クマリン誘導体−
１（オストール）が、Ｄ−ガラクトサミン誘発肝障害に
対して２００ｍｇ／ｋｇの用量で有意に抑制することが
確認された。

【００３５】［抽出もしくは合成の実施例］ （１）オストール及びインペラトリン 蛇床子（紀伊国屋漢薬局製）５００ｇをメタノール２リ
ットルに浸し、三日間室温で撹拌した後、ろ過により不
溶物をろ別して、ろ液を得た。次いで、この不溶物をメ
タノール２リットルで洗浄して洗液を得た。ろ液と洗液
とを、それぞれ減圧下においてメタノールを留去して、
３２．７ｇの深緑色油状のろ液残査（油状物Ａ）と７．
８０ｇの深緑色油状の洗液残査（油状物Ｂ）とを得た。
油状物Ａを１００ｍＬの水に懸濁し、１０．０ｍＬの酢
酸エチルで抽出したのち、水（５０．０ｍＬ×２回）で
洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧下で留去して、２１．２ｇの油状物Ａ’を深緑色
油状物として得た。油状物Ｂを１００ｍＬの水に懸濁
し、５０．０ｍＬの酢酸エチルで抽出したのち、水（５
０．０ｍＬ×２回）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去して、４．１５ｇ
の油状物Ｂ’を深緑色油状物として得た。

【００３６】上記の油状物Ａ’と油状物Ｂ’とを一緒に
して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル／ヘキサン＝１／３）で精製し、オストールとインペ
ラトリンの粗体を、それぞれ８．７８ｇと４．１３ｇ得
た。 １）オストール［＝７−メトキシ−８−（３−メチル−
２−ブテニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン：
クマリン誘導体−１］ 上記のオストール粗体８．７８ｇを酢酸エチル／ヘキサ
ン＝１／７の混合溶媒（４８０ｍＬ）から再結晶させ、
減圧下乾燥させて、３．５７ｇの標題化合物を淡黄色針
状結晶として得た。

【００３７】ｍｐ：８２〜８４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）δ：１．６
７，１．８４（６Ｈ，各ｓ）、３．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、５．２０〜５．２
５（１Ｈ，ｍ）、６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、
６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ）。

【００３８】２）インペラトリン［＝９−［（３−メチ
ルー２−ブテニル）オキシ−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］
［１］ベンゾピラン−７−オン：クマリン誘導体−２］ 上記のインペラトリン粗体４．１３ｇから、結晶した部
分をろ取し、減圧下乾燥させて、１．０８ｇの標題化合
物を淡黄色結晶として得た。 ｍｐ：９９〜１０１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）δ：１．７
２，１．７４（６Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）、５．１０
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．５８〜５．６４（１
Ｈ，ｍ）、６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．８
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｓ）、
７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。

【００３９】（２）（±）−２−メチル−２−ブテン酸
・１０−（アセチルオキシ）−９，１０−ジヒドロ−
８，８−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ，８Ｈ−ベンゾ
［１，２−ｂ：３，４−ｂ’］ジピラン−９−イル・エ
ステル［クマリン誘導体−３］ ２−メチル−２−ブテン酸・９，１０−ジヒドロ−８，
８−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ，８Ｈ−ベンゾ［１，
２−ｂ：３，４−ｂ’］ジピラン−９，１０−ジイル・
エステル［クマリン誘導体−４］ ２−メチル−２−ブテン酸・９，１０−ジヒドロ−８，
８−ジメチル−１０−（３−メチル−１−オキソブトキ
シ）−２−オキソ−２Ｈ，８Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ：
３，４−ｂ’］ジピラン−９−イル・エステル［クマリ
ン誘導体−５］

【００４０】前胡（紀伊国屋漢薬局製）５００ｇをメタ
ノール２リットルに浸し、一晩室温で撹拌した後、セラ
イトを用いたろ過により不溶物をろ別して、ろ液を得
た。次いで、この不溶物をメタノール５００ｍＬで洗浄
して洗液を得た。ろ液と洗液とを一緒にして、減圧下に
てメタノールを留去した。残査に４００ｍＬの酢酸エチ
ルと４００ｍＬの水とを加えて室温で３０分間撹拌した
後、有機層を分液した。次いで、残った水層に４００ｍ
Ｌの酢酸エチルを加えて抽出し、得られた有機層を上記
の有機層と一緒にした。この有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ついで溶媒を減圧下にて留去した。残査を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘ
キサン＝１／３）で精製し、下記のクマリン誘導体−
３、クマリン誘導体−４、そしてクマリン誘導体−５の
粗体を、それぞれ７．３７ｇ、４．１６ｇ、そして１．
７７ｇ得た。

【００４１】１）（±）−２−メチル−２−ブテン酸・
１０−（アセチルオキシ）−９，１０−ジヒドロ−８，
８−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ，８Ｈ−ベンゾ［１，
２−ｂ：３，４−ｂ’］ジピラン−９−イル・エステル
［クマリン誘導体−３］ 上記クマリン誘導体−３の粗体７．３７ｇをエーテル２
８ｍＬに懸濁させ、ヘキサン１４ｍＬを加えた後、結晶
をろ取した。この結晶を、エーテル／ヘキサン＝１／１
の混合溶媒２０ｍＬで洗浄した後、減圧下室温で乾燥し
て３．９６ｇの標題化合物を白色結晶として得た。 ｍｐ：１２９．４〜１３１．２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）δ：１．４
４，１．４８（６Ｈ，各ｓ）、１．８５〜１．８８（３
Ｈ，ｍ）、１．９３〜１．９８（３Ｈ，ｍ）、２．１１
（３Ｈ，ｓ）、５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、
６．０９〜６．１７（１Ｈ，ｍ）、６．２４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ）、 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７４１，１６０６，１４９
３，１３６２，１３６０，１２８２，１２３６，１１８
８，１１４７，１１１９，１１１１，１０８０，１０５
５，１０１１，８４９，８４７．

【００４２】２）２−メチル−２−ブテン酸・９，１０
−ジヒドロ−８，８−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ，８
Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ：３，４−ｂ’］ジピラン−
９，１０−ジイル・エステル［クマリン誘導体−４］前
記の操作で得られたクマリン誘導体−４の粗体４．１６
ｇをエーテル８ｍＬに懸濁し、ヘキサン８ｍＬを加えた
後、結晶をろ取した。この結晶を、ヘキサン４ｍＬで洗
浄した後、減圧下室温で乾燥して２．０２ｇの標題化合
物を白色結晶として得た。 ｍｐ：１３８〜１５５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）δ：１．４
６，１．４９（６Ｈ，各ｓ）、１．８１〜１．８８（６
Ｈ，ｍ）、１．９３〜２．００（６Ｈ，ｍ）、５．４５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、５．９９〜６．０６（１
Ｈ，ｍ）、６．０８〜６．１６（１Ｈ，ｍ）、６．２２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７３０，１６０６，１４８
９，１３５８，１２８１，１２３２，１１５１，１１０
３，１０８０，１０５３，１０３２，１００７，１００
５，８４７．

【００４３】３）２−メチル−２−ブテン酸・９，１０
−ジヒドロ−８，８−ジメチル−１０−（３−メチル−
１−オキソブトキシ）−２−オキソ−２Ｈ，８Ｈ−ベン
ゾ［１，２−ｂ：３，４−ｂ’］ジピラン−９−イル・
エステル［クマリン誘導体−５］ 前記の操作で得られたクマリン誘導体−５の粗体１．７
７ｇをエーテル４ｍＬに懸濁し、ヘキサン４ｍＬを加え
た後、結晶をろ取した。この結晶を、ヘキサン２ｍＬで
洗浄した後、減圧下室温で乾燥して０．４０ｇの標題化
合物を白色結晶として得た。 ｍｐ：１４２．０〜１４４．８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）δ：０．９
５，０．９７（６Ｈ，各ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．４４，
１．４８（６Ｈ，各ｓ）、１．８５〜１．８９（３Ｈ，
ｍ）、１．９４〜１．９９（３Ｈ，ｍ）、２．０５〜
２．４０（３Ｈ，ｍ）、５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、６．０８〜６．１６（１Ｈ，ｍ）、６．２２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７３６，１６０６，１４８
７，１３９０，１３８３，１２９４，１２５５，１２０
０，１１８０，１１５５，１１３３，１１３２，１１３
０，１０９０，１００９，９９１，８４５．

【００４４】（３）オステノール［＝７−ヒドロキシ−
８−（３−メチル−２−ブテニル）クマリン：クマリン
誘導体−６］ 酸化アルミニウム（６０Ｇ、中性、Ｅ型）１８５ｇをエ
ーテル４００ｍＬに懸濁させ、７−ヒドロキシクマリン
４．００ｇ（２４．７ミリモル）のテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）溶液１４３ｍＬを加えた。溶媒を減圧下留去
し、残査に、１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン３．
７０ｇ（２４．８ミリモル）をエーテル／ヘキサン＝１
／１の混合溶媒に溶解させた溶液を加えて、室温で２日
間撹拌した。次いで、得られた反応混合物にさらに１−
ブロモ−３−メチル−２−ブテン７．４０ｇ（４９．６
ミリモル）を加えて、室温で４日間撹拌した。反応混合
物中の不溶物をろ過により除去し、次いで不溶物を１％
−酢酸／酢酸エチル溶液３００ｍＬで洗浄して、ろ液と
洗液とを一緒にした。溶媒を減圧下留去し、残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサ
ン＝２／５）で精製し、２０５ｍｇの標題化合物を白色
結晶として得た（収率：３．６％）。 ｍｐ：１１８．６〜１１９．８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）δ：１．７
７，１．８６（６Ｈ，各ｓ）、３．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ）、５．２５〜５．３０（１Ｈ，ｍ）、６．０
８（１Ｈ，ｂｓ）、６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈ
ｚ）、６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１０Ｈｚ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３５６，２９６０，２９２
７，１７０５，１６０３，１５７０，１４０６，１３７
３，１３０９，１２５２，１１５５，１１２４，１０５
９，８２５，６５８，４８４．

【００４５】（４）８−エトキシカルボニル−２Ｈ−フ
ロ［２，３−ｈ］−１−ベンゾピラン−２−オン［クマ
リン誘導体−７］ １）７−ヒドロキシ−８−ヨードクマリン ７−ヒドロキシクマリン１０．０ｇ（６１．７ミリモ
ル）を２０％アンモニア水溶液２５０ｍＬに懸濁させ、
これに、ヨウ素１６．１ｇ（６３．４ミリモル）の５％
ヨウ化カリウム水溶液５００ｍＬを３０分間かけて滴下
したのち、室温で１時間３０分撹拌した。これに２．５
規定硫酸水溶液をｐＨ４になるまで加え、析出した結晶
をろ取した。この結晶を水５０．０ｍＬで洗浄した後、
５０℃で２時間減圧下乾燥させた。得られた結晶を、エ
タノール／水＝１／１の混合溶媒９０．０ｍＬに懸濁さ
せ、油浴上で３０分間加熱還流させた後、油浴を取り去
り、更に２時間３０分撹拌を続けた。結晶をろ取し、エ
タノール／水＝１／１の混合溶媒１０．０ｍＬ、エタノ
ール／水＝１／２の混合溶媒１５．０ｍＬ、そして水３
０．０ｍＬで順次洗浄したのち、室温で減圧下一晩乾燥
し、１２．９ｇの標題化合物を白褐色結晶として得た
（純度：９６．０％、収率：６９．７％）。 ｍｐ：２０９〜２１３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ／ＣＤＣｌ₃ ＝１／１０，４
００ＭＨｚ）δ：６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、
６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ）。

【００４６】２）８−エトキシカルボニル−２Ｈ−フロ
［２，３−ｈ］−１−ベンゾピラン−２−オン 窒素雰囲気下、酸化第一銅０．９６ｇ（６．７１ミリモ
ル）を乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）７．７ｍＬ
に懸濁させ、この懸濁液に、プロピオール酸エチル２．
００ｍＬ（１９．７ミリモル）および上記の７−ヒドロ
キシ−８−ヨードクマリン２．５０ｇ（純度９６．０
％、８．３３ミリモル）の乾燥ＤＭＦ溶液５６ｍＬを加
えた後、１１０℃で２４時間撹拌した。室温まで冷却さ
せた後、少量のシリカゲルカラムに通し、酢酸エチル２
００ｍＬで希釈した。この有機溶媒溶液を、１規定塩酸
水溶液１００ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０
０ｍＬ、そして飽和食塩水１００ｍＬで順次洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで溶媒を減圧
下留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２、次いで酢
酸エチル／ジクロロメタン＝１／２０）で精製した後、
得られた結晶をジクロロメタン４０ｍＬに溶解させ、
０．１規定水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬで二回洗浄
した。ジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧下留去して得られた残査を酢酸エチル／
ヘキサン＝２／３の混合溶媒１０ｍＬに懸濁させ、室温
で一晩撹拌した。結晶をろ取し、酢酸エチル／ヘキサン
＝２／３の混合溶媒５ｍＬ、酢酸エチル／ヘキサン＝１
／２の混合溶媒６ｍＬ、そしてヘキサン５ｍＬで順次洗
浄した後、その結晶を減圧下室温で２時間乾燥させて、
０．６７ｇの標題化合物を白色結晶として得た（収率：
３１．１％）。 ｍｐ：２０３．８〜２０９．０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）δ：１．４
５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７Ｈｚ）、６．４４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、
７．５０〜７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．８１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｓ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７２８，１６１０，１５６
２，１４７７，１３６９，１３３５，１２８８，１２４
０，１２１１，１１８０，１１５５，１１０７，１０１
８，８４９，７５８．

【００４７】（５）５，７−ビス（３−メチル−２−ブ
テニルオキシ）クマリン［クマリン誘導体−８］ ７−アセチルオキシ−５−（３−メチル−２−ブテニル
オキシ）クマリン［クマリン誘導体−９］ １）５，７−ジアセトキシクマリン ２，４，６−トリヒドロキシベンズアルデヒド１０．９
ｇ（６４．９ミリモル）及び酢酸ナトリウム１０．０ｇ
（１２２ミリモル）を無水酢酸５０ｍＬに加え、１４時
間加熱還流させた。室温まで冷却させた後、酢酸エチル
１００ｍＬを加え、水５０．０ｍＬで洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残
査を酢酸エチル３０．０ｍＬに熱時溶解させた後、これ
にヘキサン３０．０ｍＬを加えた。加熱を停止し、２時
間撹拌して、生成した結晶をろ取した。この結晶を酢酸
エチル／ヘキサン＝１／１の混合溶媒２．００ｍＬそし
てヘキサン３０．０ｍＬで順次洗浄し、空気中で乾燥さ
せることにより、１１．４ｇの標題化合物を茶色結晶と
して得た（収率：６４．０ｇ）。 ｍｐ：１２８〜１３１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）δ：２．３
３，２．４０（６Ｈ，各ｓ）、６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１０Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、
７．０３〜７．０５（１Ｈ，ｍ）、７．７２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）。

【００４８】２）５，７−ビス（３−メチル−２−ブテ
ニルオキシ）クマリン［クマリン誘導体−８］及び７−
アセチルオキシ−５−（３−メチル−２−ブテニルオキ
シ）クマリン［クマリン誘導体−９］ 上記の５，７−ジアセトキシクマリン６．００ｇ（２
２．９ミリモル）、１−ブロモ−３−メチル−２−ブテ
ン４．５０ｍＬ（３８．３ミリモル）そして炭酸カリウ
ム４．７１ｇ（３４．１ミリモル）を、１，２−ジメト
キシエタン８０．０ｍＬに加え、１２時間加熱還流させ
た。室温まで冷却させた後、水３０．０ｍＬを加え、１
０分間撹拌した後、有機層を分液した。残った水層に３
０．０ｍＬの酢酸エチルを加えて抽出を行なった。この
抽出液を先の有機層に加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥
したのち、溶媒を減圧下留去した。残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／
３）で精製して、１２７ｍｇ（収率：１．７６％）のク
マリン誘導体−８を微結晶として、またさらに１．５０
ｇ（収率：２８．７％）のクマリン誘導体−９を白色結
晶として得た。また、純度約６０％の７−アセチルオキ
シ−５−（３−メチルー２ーブテニルオキシ）クマリン
粗体を１．８６ｇ得た。

【００４９】［クマリン誘導体−８］ ｍｐ：７５．８〜７６．８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）δ：１．７
４，１．７７，１．８１（１２Ｈ，各ｓ）、４．５５，
４．５６（４Ｈ，各ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．４４〜５．
５２（２Ｈ，ｍ）、６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈ
ｚ）、６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．４１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１０Ｈｚ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：２９８０，２９２０，２８６
６，１７２８，１７２６，１６０８，１５００，１４４
６，１３８１，１３６０，１３０２，１２３６，１１５
９，１１０７，１１０７，１０３６，８２９，８２７，
７９５．

【００５０】［クマリン誘導体−９］ ｍｐ：１２８．８〜１３０．０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）δ：１．７
５，１．８２（６Ｈ，各ｓ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、
４．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．４５〜５．５
２（１Ｈ，ｍ）、６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈ
ｚ）、６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．７０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１０Ｈｚ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７５７，１７３８，１７２
０，１６２２，１４９１，１４３３，１３８９，１３６
７，１３４８，１２１９，１１２２，１０９０，１０２
８，９１０，８３７．

【００５１】（６）７−ベンジルオキシ−３−（３−メ
チル−２−ブテニル）クマリン［クマリン誘導体−１
０］ １）４−ベンジルオキシ−２−（３−メチル−２−ブテ
ニルオキシ）桂皮酸メチル ４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ桂皮酸メチル４．
００ｇ（純度：９４．６％、１３．３ミリモル）、１−
ブロモ−３−メチル−２−ブテン２．８２ｍＬ（２４．
０ミリモル）そして炭酸カリウム３．３２ｇ（２４．０
ミリモル）を、乾燥アセトン６０．０ｍＬに加え、７時
間加熱還流させた。室温まで冷却させた後、溶媒を減圧
下留去させた。残査に水１５．０ｍＬを加えたのち、ク
ロロホルム１５．０ｍＬで二回抽出した。この抽出液を
飽和食塩水１００ｍＬで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥したのち、溶媒を減圧下留去した。残査をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサ
ン＝１／１０）を用いて精製して、１．３４ｇの標題化
合物を淡黄色油状物として得た（純度９８．３％、収
率：２８．１％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）δ：１．７
３，１．８７（６Ｈ，各ｓ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、
４．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．０８（２Ｈ，
ｓ）、５．４６〜５．５２（１Ｈ，ｍ）、６．４３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２
Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈ
ｚ）、７．３１〜７．４５（５Ｈ，ｍ）、７．４０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６
Ｈｚ）。

【００５２】２）７−ベンジルオキシ−３−（３−メチ
ル−２−ブテニル）クマリン 窒素雰囲気下、上記の４−ベンジルオキシ−２−（３−
メチル−２−ブテニルオキシ）桂皮酸メチル（１．３４
ｇ、純度９８．３％、３．７４ミリモル）をＮ，Ｎ−ジ
エチルアニリン２０．０ｍＬに加え、３時間加熱還流さ
せた後、室温まで冷却させ、エーテル１００ｍＬを加え
た。この反応混合物を順次、２規定塩酸水溶液５０．０
ｍＬで５回、そして飽和食塩水３０．０ｍＬで４回洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下
留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（エーテル／ヘキサン＝１／４〜７／１０）で精製し、
第一留分から得られた結晶にヘキサン２．００ｍＬとエ
ーテル０．４０ｍＬとを加えた後、結晶をろ取した。こ
の結晶をヘキサン２．００ｍＬで洗浄後、減圧下室温で
３０分間乾燥して、０．１２ｇの標題化合物を淡黄色結
晶として得た（収率：１０．０％）。 ｍｐ：１０６．４〜１０７．６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）δ：１．６
９，１．８０（６Ｈ，各ｓ）、３．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ）、５．１２（２Ｈ，ｓ）、５．２７〜５．３
３（１Ｈ，ｍ）、６．８７〜６．９１（２Ｈ，ｍ）、
７．３０〜７．５０（７Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ
^-1：３３９０，２９１２，１７０３，１６１２，１５０
８，１３８１，１２７９，１２５４，１１６９，１１４
９，１１１９，１０２６．

【００５３】［製剤実施例］ クマリン誘導体−１ １０ｍｇ 乳糖 ４５ｍｇ でんぷん ２０ｍｇ 結晶セルロース ２４．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ 上記の各成分を充分に混合し、打錠機を用いて一錠当り
１００ｍｇの肝疾患治療剤の錠剤を製造した。

【００５４】

【発明の効果】本発明の特定の化学構造を持つクマリン
誘導体は、有用な肝疾患モデルとされているコンカナバ
リンＡにより誘発されるマウス肝臓障害モデルにおい
て、優れたトランスアミナーゼ活性上昇抑制作用を示
し、また、Ｄ−ガラクトサミン誘発肝障害モデルにおい
ても、有意な抑制作用を示す。従って、本発明のクマリ
ン誘導体は、例えばＣ型肝炎、アルコール性肝炎、肝硬
変などの肝臓疾患の治療剤として有用である。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）のクマリン誘導体を薬効成
   分として含有する肝疾患治療剤： 【化１】 ［上記の式に於て、Ｒ¹ 及びＲ² はそれぞれ独立に、水
   素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素原子数１〜６のア
   ルキル基、炭素原子数１〜６のアルコキシ基、炭素原子
   数２〜６のアルケニル基、炭素原子数２〜６のアルケニ
   ルオキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ
   基もしくはアラルキルオキシ基、炭素原子数２〜６のア
   シルオキシ基、または炭素原子数２〜８のアルコキシカ
   ルボニル基であり、そしてＲ³ 〜Ｒ⁶ はそれぞれ独立
   に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素原子数１〜
   ６のアルキル基、炭素原子数１〜６のアルコキシ基、炭
   素原子数２〜６のアルケニル基、炭素原子数２〜６のア
   ルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいアリール
   オキシ基もしくはアラルキルオキシ基、炭素原子数２〜
   ６のアシルオキシ基、または炭素原子数２〜８のアルコ
   キシカルボニル基である。ただし、Ｒ³ 〜Ｒ⁶ のうち、
   少なくとも一つは、クマリン骨格のベンゼン環に直接的
   に結合している酸素原子を持つ基であり、またＲ³ 〜Ｒ
   ⁶ のうち、隣接する二個の基は、それぞれが結合してい
   るベンゼン環の二個の炭素原子と共に、酸素原子を一個
   有する五員もしくは六員の複素環（置換基を有していて
   もよい）を形成していてもよい。］
2. 【請求項２】 Ｒ³ 〜Ｒ⁶ のうち、少なくとも一つの基
   が炭素原子数４〜６のアルケニル基もしくは炭素原子数
   ４〜６のアルケニルオキシ基である請求項１に記載の肝
   疾患治療剤。
3. 【請求項３】 Ｒ³ 〜Ｒ⁶ のうち、少なくとも一つの基
   が炭素原子数４〜６のアシルオキシ基である請求項１に
   記載の肝疾患治療剤。
4. 【請求項４】 Ｒ⁴ とＲ⁵ 、もしくはＲ⁵ とＲ⁶ が、そ
   れぞれが結合しているベンゼン環の二個の炭素原子と共
   に、酸素原子を一個持つ五員もしくは六員の複素環（こ
   の複素環は、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６のアルキ
   ル基、炭素原子数１〜６のアルコキシ基、炭素原子数２
   〜６のアルケニル基、炭素原子数２〜６のアルケニルオ
   キシ基、炭素原子数２〜６のアルコキシカルボニル基も
   しくは炭素原子数２〜６のアシルオキシ基を置換基とし
   て有していてもよい）を形成している請求項１に記載の
   肝疾患治療剤。
5. 【請求項５】 Ｒ¹ とＲ² とが水素原子もしくはアルケ
   ニル基である請求項１乃至４のいずれかの項に記載の肝
   疾患治療剤。
6. 【請求項６】 経口投与用治療剤である請求項１乃至５
   のいずれかの項に記載の肝疾患治療剤。