JP2013040197A - 三環式アンドロゲン受容体モジュレーター化合物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】アンドロゲン受容体のモジュレーターである非ステロイド性三環式化合物を用いることが可能である、該化合物の製造および使用方法。
【選択図】なし
Description
本出願は、2001年2月23日に出願された米国仮出願番号60/271189の優先権を請求するものであり、該出願は全体を参考文献として本発明に援用される。
本発明は、アンドロゲン受容体のモジュレーター(すなわち、アゴニスト、半アゴニストおよびアンタゴニスト)である非ステロイド性化合物およびこのような化合物の製造方法ならびに使用に関する。
細胞内受容体(IR)は、科学者が「リガンド依存性転写因子(ligand dependent transcription factors)」と名付けた(エバンス(R.M.Evans)、Science、240:889(1988))構造的に関連した遺伝子調節因子(genetic regulators)のクラスを形成する。性ステロイドホルモン受容体はIRの容認されたサブセットであり、アンドロゲン受容体(AR)、プロゲステロン受容体(PR)およびエストロゲン受容体(ER)を含む。かかる因子による遺伝子の調節には、IR自体と、遺伝子転写に影響を及ぼす仕方で受容体に選択的に結合する能力を有する対応リガンドとの両者が必要である。
ヒドロキノリン誘導体のグループは近年、ARモジュレーターとして記載されている(たとえば、米国特許第5,696,130号)。このグループは、コトランスフェクションアッセイと称される細胞ベースハイスループットアッセイを用いることによって開発された。
本明細書において上記言及した刊行物および文献および以後言及する刊行物および文献は全体を参考文献として本発明に援用され、先行技術と認められるものではない。
本発明は、アンドロゲン受容体の三環式モジュレーター化合物に関する。さらに本発明は、アンドロゲン受容体(AR)によって媒介されるプロセスを調節するための該化合物を含む医薬組成物ならびに該化合物および医薬組成物を使用する方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、アンドロゲン受容体に対する高親和性、高特異的アゴニスト、半アゴニスト(すなわち、半アクチベーターおよび/または組織特異的アクチベーター)またはアンタゴニストである非ステロイド性化合物および組成物に関する。本発明はまた、このような化合物および医薬組成物ならびにその合成に用いる中間体の製造方法を提供する。
R2は、水素、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、CHF2、CH2F、CF2Cl、CN、CF2OR12、CH2OR12、OR12、SR12、SOR12、SO2R12、NR12R13、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、C1−C8ヘテロアルキル、C2−C8アルケニルおよびC2−C8アルキニル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;
R3からR8は、それぞれ独立して、水素、F、Cl、Br、I、OR12、NR12R13、SR12、SOR12、SO2R12、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、C1−C8ヘテロアルキル、C2−C8アルキニル、C2−C8アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;または
R3およびR5は一緒になって、結合を形成する;または
R5およびR7は一緒になって、結合を形成する;または
R4およびR6は一緒になって、3員〜8員の飽和または不飽和炭素環式または複素環式環(ここで、炭素環式または複素環式環は、必要に応じて置換される)を形成する;または
R6およびR8は一緒になって、3員〜8員の飽和または不飽和炭素環式または複素環式環を(ここで、炭素環式または複素環式環は、必要に応じて置換される)形成する;または
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、F、Cl、Br、I、CN、OR12、NR12R13、Cm(R12)2mOR13、SR12、SOR12、SO2R12、NR12C(O)R13、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、C1−C8ヘテロアルキルおよびアリールアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキルおよびアリールアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;
R11は、水素、F、Br、Cl、I、CN、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、C1−C8ヘテロアルキル、OR14、NR14R13、SR14、CH2R14、C(O)R14、CO2R14、C(O)NR14R13、SOR14およびSO2R14(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;
R12およびR13は、それぞれ独立して、水素、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、C1−C8ヘテロアルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、ヘテロアリールおよびアリール(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールおよびアリール基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;
R14は、水素、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、C1−C8ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C(O)R15、CO2R15およびC(O)NR15R16(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;
R15およびR16は、それぞれ独立して、水素、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、C1−C8ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;
Wは、OまたはS;
Xは、O、SおよびN{R14}から選ばれる;
Yは、O、S、N{R12}、N{OR12}およびCR12R13から選ばれる;
Zは、O、SおよびN{R12}から選ばれる;
nは、0、1または2;
mは、0、1または2]
で示される新規なARモジュレーター化合物およびその医薬的に許容しうる塩を提供する。
「アルケニル」は、単独でまたは組み合わせにおいて、1個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有し、2〜約18個の炭素原子を有する、必要に応じて置換される直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。この用語は、1個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有し、2〜約6個の炭素原子を有する、置換された直鎖または分枝鎖アルキル基ならびに1個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有し、2〜約4個の炭素原子を有する、置換された直鎖または分枝鎖アルキル基も包含する。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、ブテニル、1,4−ブタジエニルなどが挙げられる。
「アルキニル」は、単独でまたは組み合わせにおいて、1個またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有し、2〜約12個の炭素原子を有する、必要に応じて置換される直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。この用語は、1個またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有し、2〜約6個の炭素原子を有する、置換された直鎖または分枝鎖アルキル基ならびに1個またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有し、2〜約4個の炭素原子を有する、置換された直鎖または分枝鎖アルキル基も包含する。アルキニル基の例として、エチニル、プロピニル、ブチニルなどが挙げられる。
「ヘテロアルキル」は、1個またはそれ以上の骨格原子が酸素、窒素、イオウまたはそれらの組み合わせである前記アルキル基を意味する。「ヘテロアルキル」は、1〜約6個の骨格原子が酸素、窒素、イオウまたはそれらの組み合わせであるアルキル基、ならびに1〜4個の骨格原子が酸素、窒素、イオウまたはそれらの組み合わせであるアルキル基、さらに1〜2個の骨格原子が酸素、窒素、イオウまたはそれらの組み合わせであるアルキル基も含む。
「アルコキシ」は、単独でまたは組み合わせにおいて、アルキルエーテル基を意味する(ここで、アルキルは前記と同意義)。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシなどが挙げられる。
「アリールオキシ」は、単独でまたは組み合わせにおいて、アリールエーテル基を意味する(ここで、アリールは前記と同意義)。アリールオキシ基の例として、フェノキシ、ベンジルオキシなどが挙げられる。
「アルキルチオ」は、単独でまたは組み合わせにおいて、アルキルチオ基,アルキル−S−を意味する(アルキルは前記と同意義)。
「アリールチオ」は、単独でまたは組み合わせにおいて、アリールチオ基,アリール−S−を意味する(アリールは後記と同意義)。
「オキソ」は=Oを意味する。
「ヘテロアリールチオ」は、−S−ヘテロアリール基を意味する。
「アシルオキシ」は、エステル基、−OC(O)−R(ここで、Rは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリールアルキルであり、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールアルキルは必要に応じて置換される)を意味する。
「カルボキシエステル」は、−C(O)OR(ここで、Rはアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、アルキル、アリールおよびアリールアルキルは必要に応じて置換される)を意味する。
で示される基を意味する。
「アリールアルキル」は、単独でまたは組み合わせにおいて、1つの水素原子が前記アリール基で置換された前記アルキル基を意味し、ベンジル、2−フェニルエチルなどが挙げられる。
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」および「ハロアルコキシ」は、1個またはそれ以上のフッ素、塩素、臭素またはヨウ素で置換された前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ構造およびそれらの組み合わせを包含する。
「炭素環」は、全ての骨格原子が炭素である、必要に応じて置換された飽和または不飽和3員〜8員の環構造を包含する。
「複素環」は、1個またはそれ以上の骨格原子が酸素、窒素、イオウまたはそれらの組み合わせである、必要に応じて置換された飽和または不飽和3員〜8員の環構造を包含する。
「アシル」は、カルボニル官能基(たとえば、−CO−アルキル、−CO−アリール、−CO−アリールアルキルまたは−CO−ヘテロアリールアルキルなど)を介して化合物に結合したアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル置換基を包含する。
「ハロゲン」として、F、Cl、BrおよびIが挙げられる。
1つの具体例において、本発明の選択的化合物は、特定の受容体に対して、別の受容体に比べて少なくとも50倍大きい反応性を示す。もう1つの具体例において、本発明の選択的化合物は、特定の受容体に対して、別の受容体に比べて少なくとも100倍大きい反応性を示す。さらに別の具体例において、本発明の選択的化合物は、特定の受容体に対して、別の受容体に比べて少なくとも500倍大きい反応性を示す。また別の具体例において、本発明の選択的化合物は、特定の受容体に対して、別の受容体に比べて少なくとも1000倍大きい反応性を示す。
R2は、水素、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、CHF2、CH2F、CF2Cl、CN、CF2OR12、CH2OR12、OR12、SR12、SOR12、SO2R12、NR12R13、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、C1−C8ヘテロアルキル、C2−C8アルケニルおよびC2−C8アルキニル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;
R3からR8は、それぞれ独立して、水素、F、Cl、Br、I、OR12、NR12R13、SR12、SOR12、SO2R12、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、C1−C8ヘテロアルキル、C2−C8アルキニル、C2−C8アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;または
R3およびR5は一緒になって、結合を形成する;または
R5およびR7は一緒になって、結合を形成する;または
R4およびR6は一緒になって、3員〜8員の飽和または不飽和炭素環式または複素環式環(ここで、炭素環式または複素環式環は、必要に応じて置換される)を形成する;または
R6およびR8は一緒になって、3員〜8員の飽和または不飽和炭素環式または複素環式環(ここで、炭素環式または複素環式環は、必要に応じて置換される)を形成する;または
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、F、Cl、Br、I、CN、OR12、NR12R13、Cm(R12)2mOR13、SR12、SOR12、SO2R12、NR12C(O)R13、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、C1−C8ヘテロアルキルおよびアリールアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキルおよびアリールアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;
R11は、水素、F、Br、Cl、I、CN、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、C1−C8ヘテロアルキル、OR14、NR14R13、SR14、CH2R14、C(O)R14、CO2R14、C(O)NR14R13、SOR14およびSO2R14(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;
R12およびR13は、それぞれ独立して、水素、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、C1−C8ヘテロアルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、ヘテロアリールおよびアリール(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールおよびアリール基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;
R14は、水素、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、C1−C8ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C(O)R15、CO2R15およびC(O)NR15R16(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;
R15およびR16は、それぞれ独立して、水素、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、C1−C8ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;
Wは、OまたはS;
Xは、O、SおよびN{R14}から選ばれる;
Yは、O、S、N{R12}、N{OR12}およびCR12R13から選ばれる;
Zは、O、SおよびN{R12}から選ばれる;
nは、0、1または2;
mは、0、1または2]
で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩である。
別の態様において、本発明は、患者に有効量の前記式(I)〜(VIII)で示される化合物(式中、R1〜R16、m、n、W、X、YおよびZは前記と同意義である)を投与することによりARによって媒介されるプロセスを調節する方法を提供する。1つの態様において、調節は活性化であり、別の態様では、調節は阻害である。各ケースにおいて、該方法は、患者に医薬的有効量の前記式(I)〜(VIII)で示される化合物(式中、R1〜R16、m、n、W、X、YおよびZは前記と同意義である)を投与することを含む。
さらに、本発明化合物ならびにこれらの化合物を含む医薬組成物および製剤を、上記身体状態および疾患を治療するために、広範な種々の併用療法において用いることができることが当業者には理解される。したがって、本発明化合物は、細胞分裂停止剤や細胞毒性剤などの化学療法剤、インターフェロン、インターロイキン、成長ホルモンや他のサイトカインなどの免疫調節薬、ホルモン療法、外科療法および放射線療法など(これらに限られるものではない)の他のホルモンや他の療法と組み合わせて用いることができる。
5,6,7,8−テトラヒドロ−7,7−ジメチル−4−トリフルオロメチルピリジノ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物104);
5,6,7,8−テトラヒドロ−7,7−ジエチル−4−トリフルオロメチルピリジノ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物105);
7,8−ジヒドロ−7,7−ジメチル−4−トリフルオロメチルピリジノ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物106);
5,6,7,8−テトラヒドロ−7,7,8−トリメチル−4−トリフルオロメチルピリジノ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物107);
8−エチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−7,7−ジメチル−4−トリフルオロメチルピリジノ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物108);
5,6,7,8−テトラヒドロ−7,7−ジメチル−4−トリフルオロメチル−8−プロピルピリジノ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物109);
8−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−7,7−ジメチル−4−トリフルオロメチルピリジノ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物110);
6−ヒドラジノ−4−トリフルオロメチルキノリン−2(1H)−オン(化合物111);
6−メチル−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物112);
5−イソプロピル−6−メチル−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物113);
5−アリル−6−メチル−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物114);
5−(4−メトキシフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物115);
5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物116);
4−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロシクロペンタノ[g]ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物117);
4−トリフルオロメチル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロヘプタノ[g]ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物118);
(±)−4c,5,6,7,7a(cis),8−ヘキサヒドロ−8−トリフルオロエチル−4−トリフルオロメチルシクロペンタノ−[g]ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物119);
(±)−6,6a,7,8,9,9a(cis)−ヘキサヒドロ−6−トリフルオロエチル−4−トリフルオロメチルシクロペンタノ−[i]ピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物120);
(±)−4c,5,6,7,7a(cis),8−ヘキサヒドロ−8−エチル−4−トリフルオロメチルシクロペンタノ−[g]ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物121);
(±)−6,6a,7,8,9,9a(cis)−ヘキサヒドロ−6−エチル−4−トリフルオロメチルシクロペンタノ−[i]ピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物122);
(±)−5,6−ジヒドロ−5,6−cis−ジメチル−7−トリフルオロエチル−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物123);
(±)−7,8−ジヒドロ−7,8−cis−ジメチル−6−トリフルオロエチル−4−トリフルオロメチル−6H−ピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物124);
(±)−4c,5,6,7,7a(cis),8−ヘキサヒドロ−8−プロピル−4−トリフルオロメチルシクロペンタノ−[g]ピロロ−[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物125);
(±)−4c,5,6,7,7a(cis),8−ヘキサヒドロ−8−(3−フラニルメチル)−4−トリフルオロメチル−シクロペンタノ[g]ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物126);
(±)−4c,5,6,7,7a(cis),8−ヘキサヒドロ−8−(3−チオフェンメチル)−4−トリフルオロメチル−シクロペンタノ[g]ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物127);
(±)−4c,5,6,7,7a(cis),8−ヘキサヒドロ−8−(2−メチルプロピル)−4−トリフルオロメチル−シクロペンタノ[g]ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物128);
(±)−4c,5,6,7,7a(cis),8−ヘキサヒドロ−8−(2,2,2−クロロジフルオロエチル)−4−トリフルオロメチルシクロペンタノ[g]ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物129);
(±)−4c,5,6,7,7a(cis),8−ヘキサヒドロ−8−シクロプロピルメチル−4−トリフルオロメチル−シクロペンタノ[g]ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物130);
(±)−4c,5,6,7,7a(cis),8−ヘキサヒドロ−8−(2,2−ジメトキシエチル)−4−トリフルオロメチル−シクロペンタノ[g]ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物131);
(±)−4c,5,6,7,8,8a(cis)−ヘキサヒドロ−9−(2,2,2−トリフルオロethyl)−4−トリフルオロメチル−9H−シクロヘキサノ[g]ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物132);
(±)−4c,5,6,7,8,9,9a(cis),10−オクタヒドロ−10−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−シクロヘプタノ[g]ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物133);
(±)−5,6−cis−ジヒドロ−6−エチル−5−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物134);
(±)−5,6−cis−ジヒドロ−5−ブチル−6−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物135);
(±)−5,6−cis−ジヒドロ−5−(4−ニトロフェニル)−6−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物136);
(±)−5,6−cis−ジヒドロ−5−(4−ジメチルアミノフェニル)−6−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物137);
(±)−5,6−cis−ジヒドロ−5−(4−メトキシフェニル)−6−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物138);
(±)−5,6−cis−ジヒドロ−5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−6−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物139);
(±)−5,6−cis−ジヒドロ−5−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物140);
(±)−5,6−ジヒドロ−5−フェニル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物141);
(±)−5,6−cis−ジヒドロ−5−(4−メトキシフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物142);
(±)−5,6−cis−ジヒドロ−5−(4−メトキシフェニル)−6−メチル−7−(2,2−ジメトキシエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物143);
(±)−5,6−cis−ジヒドロ−5−イソプロピル−6−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物144);
(±)−5,6−ジヒドロ−5−エチル−6−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物145);
(±)−5,6−ジヒドロ−5−エチル−6−プロピル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物146);
(±)−5,6−ジヒドロ−5−(2−エトキシカルボニルエチル)−6−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物147);
6−エチル−5−メチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物148);
(±)−5,6−cis−ジヒドロ−5−メチル−6−エチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物149);
5,6−ジメチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物150);
6−エチル−5−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物151);
6−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物152);
6−エチル−5−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物153);
5−エチル−6−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物154);
5−エチル−6−プロピル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物155);
5,6,7,8−テトラヒドロ−8−トリフルオロエチル−4−トリフルオロメチルシクロペンタノ[g]ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物156);
8−トリフルオロエチル−4−トリフルオロメチル−6,8−ジヒドロシクロペンタノ[g]ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物157);
9−トリフルオロエチル−4−トリフルオロメチル−9H−ベンゾ[g]ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物158);
6−トリフルオロエチル−4−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロシクロペンタノ[i]ピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物159);
5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−6−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物160);
5−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物161);
5−(2−エトキシカルボニルエチル)−6−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物162);
7−エチル−8−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−6H−ピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物163);
5−ヒドロキシメチル−6−エチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物164);
5−メチル−6−(1−ヒドロキシエチル)−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物165);
5−メチル−6−アセチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物166);
5−ホルミル−6−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物167);
5−アセチルオキシメチル−6−エチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物168);
2−アセチルオキシ−5−ヒドロキシメチル−6−エチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン(化合物169);
6−エチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物170);
5−エトキシメチル−6−エチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物171);
6−(1−メトキシエチル)−5−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物172);
7−アリル−6−メチル−4−トリフルオロメチル−5H−ピロロ[2,3−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物173);
6−エチル−7−メチル−4−トリフルオロメチル−5H−ピロロ[2,3−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物175);
7−(3−トリフルオロメチルフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチル−5H−ピロロ[2,3−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物176);
7−(2−ヒドロキシエチル)−6−メチル−4−トリフルオロメチル−5H−ピロロ[2,3−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物177);
(+)−4c,5,6,7,7a(cis),8−ヘキサヒドロ−8−トリフルオロエチル−4−トリフルオロメチルシクロペンタノ−[g]ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物178);
(−)−4c,5,6,7,7a(cis),8−ヘキサヒドロ−8−トリフルオロエチル−4−トリフルオロメチルシクロペンタノ−[g]ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物179);
4−トリフルオロメチル−6,7−ジヒドロ−7,7,9−トリメチル−ピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物180);
8−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,7,7−トリメチルピリド[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物182);
4,5,7−トリ(トリフルオロメチル)ピリド[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物185);
5,7−ビス(トリフルオロメチル)ピリド[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物186);
4−トリフルオロメチル−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物187);
4−トリフルオロメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物190);
4−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物192);
4−トリフルオロメチル−7−メチル−6−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物194);
4−トリフルオロメチル−7−メチル−6−シクロプロピルメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物195);
4−トリフルオロメチル−7−メチル−6−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物196);
4−トリフルオロメチル−7−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物197);
4−トリフルオロメチル−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物198);
4−トリフルオロメチル−6−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物199);
4−トリフルオロメチル−6−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物200);
4−トリフルオロメチル−6−シクロプロピルメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物201);
6,7−ジヒドロ−8,8−ジメチル−4−(トリフルオロメチル)−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物202);
6,7−ジヒドロ−8,8,10−トリメチル−4−(トリフルオロメチル)−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物206);
(±)−6,7−ジヒドロ−6−エチル−4−メチル−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物210);
(±)−7,8−ジヒドロ−8−エチル−4−メチル−6H−ピラノ[2,3−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物215);
(±)−6,7−ジヒドロ−6−エチル−4−トリフルオロメチル−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物216);
(−)−6,7−ジヒドロ−6−エチル−4−トリフルオロメチル−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物217);
(+)−6,7−ジヒドロ−6−エチル−4−トリフルオロメチル−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物218);
(±)−6,7−ジヒドロ−6−エチル−3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物219);
(±)−6,7−ジヒドロ−6−エチル−4−トリフルオロメチル−1−メチル−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物220);
(±)−6,7−ジヒドロ−6−エチル−3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−1−メチル−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物221);
(±)−6,7−ジヒドロ−6−エチル−2,4−ビス(トリフルオロメチル)−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン(化合物222);
6,8,8−トリメチル−4−トリフルオロメチル−8H−ピラノ[3,2−g]クマリン(化合物223);
6−エチル−8,8−ジメチル−4−トリフルオロメチル−8H−ピラノ[3,2−g]クマリン(化合物227);
(±)−5,6−ジヒドロ−6−ヒドロキシメチル−4−トリフルオロメチルピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物228);
(±)−5,6−ジヒドロ−7−エチル−6−ヒドロキシメチル−4−トリフルオロメチルピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物229);
7,8−ジヒドロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチルピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物230);
6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチルピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物231);
8−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチルピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物232);
5−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチルピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物233);
6−ホルミル−5−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物234);
5,6−ジメチル−7−(2,2−ジフルオロビニル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物235).
8−エチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−7,7−ジメチル−4−トリフルオロメチルピリジノ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物108);
5,6,7,8−テトラヒドロ−7,7−ジメチル−4−トリフルオロメチル−8−プロピルピリジノ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物109);
8−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−7,7−ジメチル−4−トリフルオロメチルピリジノ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物110);
(±)−4c,5,6,7,7a(cis),8−ヘキサヒドロ−8−トリフルオロエチル−4−トリフルオロメチルシクロペンタノ−[g]ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物119);
(±)−6,6a,7,8,9,9a(cis)−ヘキサヒドロ−6−トリフルオロエチル−4−トリフルオロメチルシクロペンタノ−[i]ピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物120);
(±)−4c,5,6,7,7a(cis),8−ヘキサヒドロ−8−エチル−4−トリフルオロメチルシクロペンタノ−[g]ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物121);
(±)−5,6−ジヒドロ−5,6−cis−ジメチル−7−トリフルオロエチル−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物123);
(±)−7,8−ジヒドロ−7,8−cis−ジメチル−6−トリフルオロエチル−4−トリフルオロメチル−6H−ピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物124);
(±)−4c,5,6,7,7a(cis),8−ヘキサヒドロ−8−プロピル−4−トリフルオロメチルシクロペンタノ−[g]ピロロ−[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物125);
(±)−4c,5,6,7,7a(cis),8−ヘキサヒドロ−8−(2,2,2−クロロジフルオロエチル)−4−トリフルオロメチルシクロペンタノ[g]ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物129);
(±)−4c,5,6,7,7a(cis),8−ヘキサヒドロ−8−シクロプロピルメチル−4−トリフルオロメチル−シクロペンタノ[g]ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物130);
(±)−4c,5,6,7,8,8a(cis)−ヘキサヒドロ−9−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−9H−シクロヘキサノ[g]ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物132);
(±)−5,6−cis−ジヒドロ−6−エチル−5−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物134);
(±)−5,6−cis−ジヒドロ−5−ブチル−6−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物135);
(±)−5,6−ジヒドロ−5−エチル−6−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物145);
(±)−5,6−ジヒドロ−5−エチル−6−プロピル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物146);
(±)−5,6−cis−ジヒドロ−5−メチル−6−エチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物149);
5,6−ジメチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物150);
6−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物152);
6−エチル−5−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物153);
5−エチル−6−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物154);
5,6,7,8−テトラヒドロ−8−トリフルオロエチル−4−トリフルオロメチルシクロペンタノ[g]ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物156);
6−トリフルオロエチル−4−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロシクロペンタノ[i]ピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物159);
7−エチル−8−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−6H−ピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物163);
6−エチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物170);
(+)−4c,5,6,7,7a(cis),8−ヘキサヒドロ−8−トリフルオロエチル−4−トリフルオロメチルシクロペンタノ−[g]ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物178);
(−)−4c,5,6,7,7a(cis),8−ヘキサヒドロ−8−トリフルオロエチル−4−トリフルオロメチルシクロペンタノ−[g]ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物179);
8−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,7,7−トリメチルピリド[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物182);
4−トリフルオロメチル−7−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物197);
6,7−ジヒドロ−8,8−ジメチル−4−(トリフルオロメチル)−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物202);
(−)−6,7−ジヒドロ−6−エチル−4−トリフルオロメチル−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物217);および
(+)−6,7−ジヒドロ−6−エチル−4−トリフルオロメチル−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物218)。
局所投与のためには、本発明の化合物を軟膏やクリーム剤などの刺激の少ない加湿ベースを用いて調合することができる。適当な軟膏ベースの例は、ワセリン、ワセリンと揮発性シリコーン、ラノリン、およびオイセリン(Eucerin(商標))(バイエルスドルフ(Beiersdorf)/Cincinnati、Ohio)などのw/o乳濁液である。適当なクリーム剤ベースの例は、ニベア(Nivea(商標))(バイエルスドルフ/Cincinnati、Ohio))、コールドクリーム(USP)、パーポス(Purpose)クリーム(商標)(ジョンソン&ジョンソン/New Brunswick、New Jersey)、親水性軟膏(USP)、およびルブリダーム(Lubriderm(商標))(ワーナー−ランバート(Warner−Lambert)/Morris Plains、New Jersey)である。
本発明の化合物はまた、細胞のバックグラウンドまたは抽出物中のARの存在を決定するためのアッセイに使用するためのリガンドとして標識(放射性標識、同位元素標識など)したときに有用性を有する。本発明の化合物はアンドロゲン受容体を選択的に活性化する能力を有するために特に有用であり、それゆえこれら受容体の存在を他のステロイド受容体または関連する細胞内受容体の存在下で決定するのに用いることができる。
6−アミノ−2−イソプロポキシ−4−トリフルオロメチルキノリン(化合物102、反応工程式Iの構造式2):
250mLの丸底フラスコ中、DMF(75 mL)中の4−トリフルオロメチル−6−ニトロキノリノン(反応工程式Iの構造式1)(3.78 g、14.6 mmol)の溶液をCsF(12.41 g、73 mmol、5.0 当量)および2−ヨードプロパン(11.09 g、73 mmol、5.0当量)で処理する。反応混合物を室温にて18時間攪拌する。反応混合物にH2O(100 mL)を加えて反応を停止し、EtOAc(3x200 mL)で抽出する。合わせたEtOAc抽出物を飽和水性NH4Cl溶液(300 mL)、H2O(300 mL)および食塩水(300 mL)で洗浄する。乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、5x20 cm、溶離液として、2% EtOAc/ヘキサン)にて精製して、3.94 g(90%)の2−イソプロポキシキノリンを白色固体で得る。Rf 0.81(SiO2、10% EtOAc−ヘキサン)。1H NMR(400 MHz、CDCl3)8.93(s、1H)、8.47(dd、1H、J=9.2、2.5)、7.98(d、1H、J=9.2)、7.32(s、1H)、5.62(septet、1H、J=6.2)、1.45(d、1H、J=6.2)。
250mLの丸底フラスコ中、THF(150 mL)中の化合物102(4.55g、16.8 mmol)の溶液をCu(I)Cl(0.167g、0.168 mmol、10 mol%)および2−アセトキシ−2−メチル−3−ブチン(反応工程式Iの構造式3、ここで、R1=R2=メチル)(3.19 g、25.3 mmol、1.5当量)で処理する。反応混合物を18時間加熱還流する。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、セライトケーキをEtOAc(300 mL)で濯ぐ。濾液を飽和水性NH4Cl溶液(150 mL)、H2O(150 mL)および食塩水(150 mL)で洗浄する。乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、5x20 cm、溶離液として、5% EtOA/ヘキサン)にて精製して、4.85 g(86%)の化合物101を黄緑色がかった固体で得る。Rf 0.53(SiO2、10% EtOAc−ヘキサン)。1H NMR(400 MHz、CDCl3)7.57(d、1H、J=8.9)、7.19(s、1H)、6.95(d、1H、J=8.9)、6.91(d、1H、J=10)、5.50−5.43(m、2H)、4.06(s、1H)、1.38(d、6H、J=6.2)、1.33(s、6H)。
5,6,7,8−テトラヒドロ−7,7−ジメチル−2−イソプロポキシ−4−トリフルオロメチルピリジノ[3,2 −f]キノリン(化合物103、反応工程式Iの構造式5、ここで、R1=R2=メチル)
250mLの丸底フラスコ中、TFA(50 mL)中の化合物101(3.64g、10.8 mmol)の溶液をNaBH4キャプレット(4.5g、119 mmol、11当量)で処理する。反応混合物を室温にて20時間攪拌する。反応混合物に200 mLの氷水を注ぎ、炭酸水素ナトリウム粉末でpH7に中和し、EtOAc(3x250 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(2x200 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、5x20 cm、溶離液として、5% EtOAc/ヘキサン)にて精製して、3.38 g(92%)の化合物103を黄色固体で得る。Rf 0.50(SiO2、10% EtOAc−ヘキサン)。1H NMR(400 MHz、CDCl3)7.56(d、1H、J=8.8)、7.24(s、1H)、6.89(d、1H、J=8.8)、5.46(septet、1H、J=6.2)、3.85(s、1H)、3.07(t、2H、J=6.5)、1.68(t、2H、J=6.5)、1.38(d、6H、J=6.2)、1.26(s、6H)。
5,6,7,8−テトラヒドロ−7,7−ジメチル−4−トリフルオロメチルピリジノ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物104、反応工程式Iの構造式6、ここで、R1=R2=メチル)
250mLの丸底フラスコ中、AcOH(50 mL)中の化合物103(3.97g、11.7 mmol)の溶液を濃塩酸(50 mL)で処理する。反応混合物を95℃に加熱し、4時間攪拌する。室温まで冷却した後、反応混合物に氷水を注ぎ、炭酸水素ナトリウム粉末でpH7に中和し、EtOAc(3x500 mL)で抽出する。合わせた抽出物をH2O(500 mL)および食塩水(500 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。EtOAc/ヘキサンから再結晶して残渣を精製して、3.42 g(98%)の化合物104を黄橙色固体で得る。1H NMR(400 MHz、CDCl3)10.35(br.s、1H)、7.27(d、1H、J=8.6)、7.25(s、1H)、6.82(d、1H、J=8.6)、3.80(s、1H)、3.03(t、2H、J=6.5)、1.67(t、2H、J=6.5)、1.24(s、6H)。
5,6,7,8−テトラヒドロ−7,7−ジエチル−4−トリフルオロメチルピリジノ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物105、反応工程式Iの構造式6、ここで、R1=R2=エチル)
この化合物は、化合物102および2',2'−ジエチルプロパルギルアセテート(反応工程式Iの構造式3、ここで、R1=R2=エチル)から、実施例1、2および3と同様にして製造される 。化合物105の分光データ:1H NMR(400 MHz、CDCl3)7.22(s、1H)、7.14(d、J=8.7、1H)、6.83(d、J=8.7、1H)、3.78(bs、1H)、2.98(t、J=6.5、2H)、1.67(t、J=6.5、2H)、1.49(q、J=7.4、6H)、0.89(t、J=7.4、4H)。
7,8−ジヒドロ−7,7−ジメチル−4−トリフルオロメチルピリジノ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物106、反応工程式Iの構造式4a、ここで、R1=R2=水素)
この化合物は、化合物101から、実施例3と同様にして製造される。化合物106の分光データ:1H NMR(500 MHz、アセトン−d6)11.0(bs、1H)、7.24(d、J=8.8、1H)、7.05(d、J=8.8、1H)、6.98(s、1H)、6.78(d、J=10.3、1H)、5.62(bs、1H)、5.558(dd、J=9.8、1.9、1H)、1.30(s、6H)。
5,6,7,8−テトラヒドロ−7,7,8−トリメチル−4−トリフルオロメチルピリジノ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物107、反応工程式Iの構造式7、ここで、R1=R2=R3=メチル)
25mLの丸底フラスコ中、メタノール(5 mL)中の化合物104(の構造式6反応工程式I、ここで、R1=R2=メチル、41 mg、0.15 mmol)の溶液をホルムアルデヒド(5 mL、37 重量%水溶液)、酢酸(2 mL)およびNaCNBH3(過剰)で処理する。反応混合物を室温にて24時間攪拌する。反応混合物に氷水(50 mL)を注ぎ、炭酸水素ナトリウム粉末でpH7に中和し、EtOAc(3x50 mL)で抽出する。合わせた抽出物をH2O(50 mL)および食塩水(50 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、1x20 cm、溶離液として、50% EtOAc/ヘキサン)にて精製して、32 mg(75%)の化合物107を橙色固体で得る:Rf 0.40(SiO2、2:1=EtOAc:ヘキサン);1H NMR(400 MHz、CDCl3)11.45(br.s、1H)、7.23(d、1H、J=9.1)、7.22(s、1H)、7.05(d、1H、J=9.1)、2.97(t、2H、J=6.2)、2.88(s、3H)、1.71(t、2H、J=6.2)、1.27(s、6H)。
8−エチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−7,7−ジメチル−4−トリフルオロメチルピリジノ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物108、反応工程式Iの構造式7、ここで、R1=R2=メチル、R3=エチル)
25mLの丸底フラスコ中、メタノール(5 mL)中の化合物104(反応工程式Iの構造式6、ここで、R1=R2=メチル)(35.3 mg、0.119 mmol)の溶液をアセトアルデヒド(2 mL)、酢酸(2 mL)およびNaCNBH3(過剰)で処理する。反応混合物を室温にて24時間攪拌する。反応混合物に氷水(50 mL)を注ぎ、炭酸水素ナトリウム粉末でpH7に中和し、EtOAc(3x50 mL)で抽出する。合わせた抽出物をH2O(50 mL)および食塩水(50 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、1x20 cm、溶離液として、50% EtOAc/ヘキサン)にて精製して、19.1 mg(50%)の化合物108を橙色固体で得る:Rf 0.51(SiO2、2:1=EtOAc:ヘキサン);1H NMR(400 MHz、CDCl3)11.42(br.s、1H)、7.23(d、1H、J=9.2)、7.21(s、1H)、7.05(d、1H、J=9.2)、3.38(q、2H、J=7.0)、2.97(t、2H、J=6.2)、1.71(t、2H、J=6.2)、1.27(s、6H)、1.17(t、3H、J=7.0)。
5,6,7,8−テトラヒドロ−7,7−ジメチル−4−トリフルオロメチル−8−プロピルピリジノ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物109、反応工程式Iの構造式7、ここで、R1=R2=メチル、R3=プロピル)
25mLの丸底フラスコ中、メタノール(5 mL)中の化合物104(の構造式6反応工程式I、ここで、R1=R2=メチル)(34 mg、0.115 mmol)の溶液をプロピオンアルデヒド(2 mL)、酢酸(2 mL)およびNaCNBH3(過剰)で処理する。反応混合物を室温にて24時間攪拌する。反応混合物に氷水(50 mL)を注ぎ、炭酸水素ナトリウム粉末でpH7に中和し、EtOAc(3x50 mL)で抽出する。合わせた抽出物をH2O(50 mL)および食塩水(50 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、1x20 cm、溶離液として、50% EtOAc/ヘキサン)にて精製して、13.2 mg(34%)の化合物109を橙色固体で得る:Rf 0.51(SiO2、2:1=EtOAc:ヘキサン);1H NMR(400 MHz、CDCl3)10.89(br.s、1H)、7.28(d、1H、J=9.0)、7.21(s、1H)、7.01(d、1H、J=9.0)、3.20(t、2H、J=7.7)、2.96(t、2H、J=6.1)、1.70(t、2H、J=6.1)、1.60−1.50(m、2H)、1.25(s、6H)、0.92(t、3H、J=7.3)。
8−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−7,7−ジメチル−4−トリフルオロメチルピリジノ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物110、反応工程式Iの構造式7、ここで、R1=R2=メチル、R3=2,2,2−トリフルオロエチル)
100mLの丸底フラスコ中、TFA(15 mL)中の化合物104(反応工程式Iの構造式6、ここで、R1=R2=メチル)(0.59 g、2.0 mmol)の溶液をNaBH4(6.0 g)で処理する。反応混合物を95℃に加熱し、6時間攪拌する。反応混合物をEtOAc(50 mL)で希釈し、氷水(50 mL)を注ぎ入れ、炭酸水素ナトリウム粉末でpH7に中和し、EtOAc(2x100 mL)で抽出する。合わせた抽出物をH2O(150 mL)および食塩水(150 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、3x20 cm、溶離液として、50% EtOAc/ヘキサン)にて精製して、0.62 g(81%)の化合物110を黄色固体で得る:Rf 0.56(SiO2、2:1=EtOAc:ヘキサン);1H NMR(400 MHz、アセトン−d6)11.0(s、1H)、7.43(d、1H、J=9.2)、7.35(d、1H、J=9.2)、7.05(s、1H)、4.22(q、2H、J=9.0)、2.98(t、2H、J=6.1)、 1.77(t、2H、J=6.1)、1.31(s、6H)。
6−ヒドラジノ−4−トリフルオロメチルキノリン−2(1H)−オン(化合物111、反応工程式IIの構造式9、ここで、R1=トリフルオロメチル)
250 mL丸底フラスコ中、10 mLの濃塩酸中の6−アミノ−4−トリフルオロメチルキノリン−2(1H)−オン(反応工程式IIの構造式8、ここで、R1=トリフルオロメチル)(2.28 g、10 mmol)の懸濁液を−1℃に冷却し、水(5 mL)中のNaNO2(0.40 g、12 mmol)の溶液を20分間で滴下する。暗黄色懸濁液を−1℃で1時間攪拌し、次いで、濃塩酸(10 mL)中のSnCl22H2O(5.2 g、15 mmol)の溶液を10分間で滴下する。明黄色のヒドラジンの懸濁液を−1℃にて2時間攪拌し、次いで、直接用いるか、または使用するまで冷蔵庫内で−1℃にて保持する(粗化合物は少なくとも1ヶ月は分解せずに保存することができる)。
6−メチル−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物112、反応工程式IIの構造式11、ここで、R3=H、R2=メチル、R1=トリフルオロメチル)
水性HCl中の化合物111(〜0.4 M)の粗懸濁液に、等体積のEtOH中のアセトン(反応工程式IIの構造式10、2−5当量)の溶液を加え、混合物を密封管中で130℃にて2時間加熱する。次いで、まだ熱いうちに、混合物を等体積の水で希釈し、室温まで冷却する。沈澱を濾過し、水で洗浄して、 化合物112を黄色固体で得る:1H NMR(500 MHz、アセトン−d6)11.1(bs、1 H)、10.6(bs、1 H)、7.69(d、J=8.8、1 H)、7.25(d、J=8.8、1 H)、6.94(s、1 H)、6.64(s、1 H)、2.51(s、3 H)。
5−イソプロピル−6−メチル−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物113、反応工程式IIの構造式11、ここで、R3=イソプロピル、R2=メチル、R1=トリフルオロメチル)
水性HCl中の化合物111(反応工程式IIの構造式9、ここで、R1=トリフルオロメチル)(〜0.4 M)の粗懸濁液に、等体積のEtOH中のケトン(反応工程式IIの構造式10、2−5当量)の溶液を加え、混合物を2時間還流する。次いで、まだ熱いうちに、混合物を等体積の水で希釈し、室温まで冷却する。沈澱を濾過し、水で洗浄して、インドールを位置異性体の混合物で得る。角(angular)異性体および線形(linear)異性体の比率は、1H NMRによって決定する。位置異性体の混合物は、クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc=1:1〜0:1の勾配)によって分離することができる。化合物113の分光データ:1H NMR(500 MHz、DMSO−d6)12.2(bs、1H)、11.3(bs、1H)、7.52(d、J=8.8、1H)、7.03(d、J=8.8、1H)、6.87(s、1H)、3.30−3.24(m、1H)、6.64(s、1H)、2.48(s、3H)、1.22(d、J=6.8、6H)。
5−アリル−6−メチル−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物114、反応工程式IIの構造式11、ここで、R3=アリル、R2=メチル、R1=トリフルオロメチル)
この化合物は、化合物111(反応工程式IIの構造式9、ここで、R1=トリフルオロメチル)および5−ヘキセン−2−オン(反応工程式IIの構造式10)から、実施例12と同様にして、黄色固体で製造される:1H NMR(500 MHz、DMSO−d6)12.3(bs、1H)、11.5(bs、1H)、7.59(d、J=8.8、1H)、7.10(d、J=8.8、1H)、6.89(s、1H)、5.82−5.76(m、1H)、4.85(dd、J=10.8、2.0、1H)、4.76(dd、J=17.1、2.0、1H)、3.50(d、J=5.9、2H)、2.33(s、3H)。
5−(4−メトキシフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物115、反応工程式IIの構造式11、ここで、R3=4−メトキシフェニル、R2=メチル、R1=トリフルオロメチル)
この化合物は、化合物111(反応工程式IIの構造式9、ここで、R1=トリフルオロメチル)および1−(4−メトキシフェニル)アセトン(反応工程式IIの構造式10)から、実施例12と同様にして黄色固体で製造される:1H NMR(500 MHz、DMSO−d6)12.3(bs、1 H)、11.7(bs、1 H)、7.64(d、J=8.8、1 H)、7.14(d、J=8.8、1 H)、7.06(d、J=8.8、2 H)、6.91(d、J=8.8、2 H)、6.68(s、1 H)、3.77(s、3 H)、2.22(s、3 H)。
5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物116、反応工程式IIの構造式11、ここで、R3=3−トリフルオロメチルフェニル、R2=メチル、R1=トリフルオロメチル)
この化合物は、化合物111(反応工程式IIの構造式9、ここで、R1=トリフルオロメチル)および1−(3−トリフルオロメチルフェニル)アセトン(反応工程式IIの構造式10)から、実施例12と同様にして黄色固体で製造される:1H NMR(500 MHz、DMSO−d6)12.4(bs、1H)、11.9(bs、1H)、7.69(d、J=8.8、1H)、7.62−7.59(m、2H)、7.53(bd、J=4.9、1H)、7.41(s、1H)、7.21(d、J=8.8、2H)、6.73(s、1 H)、2.27(s、3H)。
4−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロシクロペンタノ[g]ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物117、反応工程式IIの構造式11、ここで、R3、R2=−CH2CH2CH2−、R1=トリフルオロメチル)
この化合物は、化合物111(反応工程式IIの構造式9、ここで、R1=トリフルオロメチル)およびシクロペンタノン(反応工程式IIの構造式10)から、実施例12と同様にして黄色固体で製造される:1H NMR(500 MHz、DMSO−d6)11.6(bs、1H)、10.5(bs、1H)、7.73(d、J=8.8、1H)、7.26(d、J=8.8、1H)、6.92(s、1H)、3.05−3.02(m、2H)、2.91−2.88(m、2H)、2.47−2.43(m、2H)。
4−トリフルオロメチル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロヘプタノ[g]ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物118、反応工程式IIの構造式11、ここで、R3、R2=−(CH2)5−、R1=トリフルオロメチル)
この化合物は、化合物111(反応工程式IIの構造式9、ここで、R1=トリフルオロメチル)およびシクロヘプタノン(反応工程式IIの構造式10)から、実施例12と同様にして黄色固体で製造される:1H NMR(500 MHz、DMSO−d6)11.4(bs、1H)、10.5(bs、1H)、7.63(d、J=8.3、1H)、7.17(d、J=8.3、1H)、6.91(s、1H)、2.98−2.94(m、2 H)、2.91−2.87(m、2 H)、1.92−1.86(m、2H)。1.81−1.75(m、2H)、1.69−1.63(m、2H)。
(±)−4c,5,6,7,7a(cis),8−ヘキサヒドロ−8−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチルシクロペンタノ−[g]ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物119、反応工程式IIの構造式13、ここで、R3、R2=−(CH2)3−、R1=トリフルオロメチル、R4=2,2,2−トリフルオロエチル)
250 mLの丸底フラスコ中、TFA(40 mL)中の化合物117(反応工程式IIの構造式11、ここで、R3、R2=−(CH2)3−、1.30 g、4.45 mmol)の溶液に、NaBH4のペレット(〜0.75 g、22 mmol)を加える。2つの追加のNaBH4ペレットを30分感覚で加え、出発物質が消費されるまで、混合物を室温にて16時間攪拌する。水を注意深く加え(〜150 mL)、黄色沈澱を濾過し、水で洗浄する。黄色固体をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc、7:3)にて精製して、化合物119(1.27 g、76%)を黄色固体で得る:1H NMR(500 MHz、CDCl3)12.3(bs、1H)、7.28(d、J=8.8、1H)、7.19(s、1H)、6.87(d、J=8.8、1H)、 4.30(d、J=4.9、2H)、4.06−4.02(m、2H)、3.74−3.58(m、2H)、2.15−2.13(m、2H)、1.77−1.66(m、3H)、1.58−1.53(m、1H)。
(±)−6,6a,7,8,9,9a(cis)−ヘキサヒドロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチルシクロペンタノ−[i]ピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物120、反応工程式IIの構造式14、ここで、R3、R2=−(CH2)3−、R1=トリフルオロメチル、R4=2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物は、同様の反応プロセスにおいて、化合物119(反応工程式IIの構造式13、ここで、R3、R2=−(CH2)3−、R1=トリフルオロメチル、R4=トリフルオロエチル)の位置異性体として黄色固体で単離される:1H NMR(500 MHz、CDCl3)12.4(bs、1H)、7.18(s、1H)、7.03(s、1H)、6.64(s、1H)、4.35(dd、J=6.3、6.3、1H)、3.89−3.85(m、1H)、3.76(q、JH−F=9.3、1H)、2.14−2.06(m、1H)、1.98−1.92(m、1H)、1.888−1.82(m、1H)、1.79−1.70(m、2H)、1.59−1.53(m、1H)。
(±)−4c,5,6,7,7a(cis),8−ヘキサヒドロ−8−エチル−4−トリフルオロメチルシクロペンタノ−[g]ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物121、反応工程式IIの構造式13、ここで、R3、R2=−(CH2)3−、R1=トリフルオロメチル、R4=エチル)
この化合物は、化合物117(反応工程式IIの構造式11、ここで、R3、R2=−(CH2)3−)および酢酸から、実施例18と同様にして製造される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)12.0(bs、1H)、7.21(d、J=8.3、1H)、7.19(s、1H)、6.87(d、J=8.8、1H)、4.30(d、J=4.9、2H)、4.06−4.02(m、2H)、3.74−3.58(m、2H)、2.15−2.13(m、2H)、1.77−1.66(m、3H)、1.58−1.53(m、1H)。
(±)−6,6a,7,8,9,9a(cis)−ヘキサヒドロ−6−エチル−4−トリフルオロメチルシクロペンタノ−[i]ピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物122、反応工程式IIの構造式14、ここで、R3、R2=−(CH2)3−、R1=トリフルオロメチル、R4=エチル)
この化合物は、実施例20と同様の反応において、化合物121(反応工程式IIの構造式13、ここで、R3、R2=−(CH2)3−、R1=トリフルオロメチル、R4=エチル)の位置異性体として黄色固体で単離される:1H NMR(500 MHz、CDCl3)11.9(bs、1H)、7.08(s、1H)、6.99(s、1 H)、6.41(d、J=2.0、1 H)、 4.30−4.27(m、1H)、3.79−3.75(m、1H)、3.34(dq、J=7.3、7.3、1H)、3.21(dq、J=7.3、7.3、1H)、2.08−2.01(m、1H)、1.89−1.86(m、1H)、1.82−1.79(m、1H)、1.72−1.65(m、2 H)、1.58−1.52(m、1H)、1.18(t、J=7.3、3H)。
(±)−5,6−ジヒドロ−5,6−cis−ジメチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物123、反応工程式IIの構造式13、ここで、R3=R2=メチル、R1=トリフルオロメチル、R4=2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物は、化合物111(反応工程式IIの構造式9、ここで、R1=トリフルオロメチル)および2−ブタノンから、実施例12および18と同様にして製造される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)12.3(bs、1H)、7.32(d、J=8.8、1H)、7.21(s、1H)、6.95(d、J=8.8、1H)、3.75−3.53(m、4H)、1.38(d、J=6.8、3H)、0.98(d、J=6.8、3H)。
(±)−7,8−ジヒドロ−7,8−cis−ジメチル−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−6H−ピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物124、反応工程式IIの構造式14、ここで、R3=R2=メチル、R1=トリフルオロメチル、R4=2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物は、実施例22と同様の反応において、化合物123(反応工程式IIの構造式13、ここで、R3=R2=メチル、R1=トリフルオロメチル、R4=トリフルオロエチル)の位置異性体として黄色固体で単離される:1H NMR(500 MHz、CDCl3)12.1(bs、1H)、7.13(d、J=1.5、1H)、7.04(s、1H)、6.76(s、1H)、3.75−3.60(m、2H)、3.33(dq、J=6.3、5.9、1H)、2.95(dq、J=7.3、5.9、1H)、1.41(d、J=7.3、3H)、1.39(d、J=6.3、3H)。
(±)−4c,5,6,7,7a(cis),8−ヘキサヒドロ−8−プロピル−4−トリフルオロメチルシクロペンタノ−[g]ピロロ−[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物125、反応工程式IIの構造式13、ここで、R3、R2=−(CH2)3−、R1=トリフルオロメチル、R4=プロピル)
この化合物は、化合物117(反応工程式IIの構造式11、ここで、R3、R2=−(CH2)3−)およびプロピオン酸から、実施例18と同様にして製造される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)10.4(bs、1H)、7.31(dd、J=8.8、1.8、1H)、7.20(s、1H)、6.78(d、J=8.8、1H)、4.28−4.26(m、1H)、3.96−3.95(m、1H)、3.14−3.05(m、2H)、2.06−2.03(m、2H)、1.72−1.51(m、6H)、0.95(t、J=7.3、3H)。
(±)−4c,5,6,7,7a(cis),8−ヘキサヒドロ−8−(3−フラニルメチル)−4−トリフルオロメチル−シクロペンタノ[g]ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物126、反応工程式IIの構造式13、ここで、R3、R2=−(CH2)3−、R1=トリフルオロメチル、R4=3−フラニルメチル)
この化合物は、化合物117(反応工程式IIの構造式11、ここで、R3、R2=−(CH2)3−)および3−フロ酸から、実施例18と同様にして製造される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)12.2(bs、1H)、7.36−7.35(m、1H)、7.29(s、1H)、7.22(d、J=8.8、1H)、7.16(s、1 H)、6.82(d、J=8.3、1H)、6.26(d、J=1.0、1H)、4.27−4.22(m、2H)、4.08(d、J=16.1、1H)、3.97−3.91(m、1H)、2.12−2.08(m、1H)、2.03−2.01(m、1H)、1.72−1.70(m、3H)、1.60−1.58(m、1H)。
(±)−4c,5,6,7,7a(cis),8−ヘキサヒドロ−8−(3−チオフェンメチル)−4−トリフルオロメチル−シクロペンタノ[g]ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物127、反応工程式IIの構造式13、ここで、R3、R2=−(CH2)3−、R1=トリフルオロメチル、R4=3−チオフェンメチル)
この化合物は、化合物117(反応工程式IIの構造式11、ここで、R3、R2=−(CH2)3−)および3−チオフェンカルボン酸から、実施例18と同様にして製造される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)10.9(bs、1H)、7.29(dd、J=5.4、2.9、1H)、7.13(s、1H)、7.07(d、J=8.3、1H)、7.06(s、1H)、6.96(dd、J=5.4、1.5、1H)、7.12−7.04(m、1H)、6.72(d、J=8.3、1H)、4.38(d、J=16.1、1H)、4.26(d、J=16.1、1H)、4.27−4.25(m、1H)、3.98−3.94(m、1H)、2.16−2.07(m、1H)、2.04−2.22(m、1H)、1.78−1.68(m、3H)、1.60−1.54(m、1H)。
(±)−4c,5,6,7,7a(cis),8−ヘキサヒドロ−8−(2−メチルプロピル)−4−トリフルオロメチル−シクロペンタノ[g]ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物128、反応工程式IIの構造式13、ここで、R3、R2=−(CH2)3−、R1=トリフルオロメチル、R4=2−メチルプロピル)
この化合物は、化合物117(反応工程式IIの構造式11、ここで、R3、R2=−(CH2)3−)およびイソ酪酸から、実施例18と同様にして製造される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)12.2(bs、1H)、7.20(d、J=8.8、1H)、7.15(s、1H)、6.74(d、J=8.8、1H)、4.22−4.19(m、1H)、3.98−3.93(m、1H)、2.93(dd、J=14.3、7.3、1H)、2.81(dd、J=14.3、7.9、1H)、2.14−2.00(m、3H)、1.72−1.63(m、3H)、1.56−1.52(m、1 H)、0.97(d、J=6.7、3H)、0.92(d、J=6.7、3H)。
(±)−4c,5,6,7,7a(cis),8−ヘキサヒドロ−8−(2,2,2−クロロジフルオロエチル)−4−トリフルオロメチルシクロペンタノ[g]ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物129、反応工程式IIの構造式13、ここで、R3、R2=−(CH2)3−、R1=トリフルオロメチル、R4=2,2,2−クロロジフルオロエチル)
この化合物は、117(反応工程式IIの構造式11、ここで、R3、R2=−(CH2)3−)およびクロロジフルオロ酢酸から、実施例18と同様にして製造される化合物。1H NMR(500 MHz、CDCl3)12.3(bs、1H)、7.38(d、J=8.8、1 H)、7.29(s、1H)、7.00(d、J=8.8、1H)、4.46−4.44(m、1H)、4.09−4.05(m、1H)、3.94−3.81(m、2H)、2.21−2.12(m、2H)、1.81−1.74(m、2H)、1.69−1.63(m、1H)、1.56−1.52(m、1 H)。
(±)−4c,5,6,7,7a(cis),8−ヘキサヒドロ−8−シクロプロピルメチル−4−トリフルオロメチル−シクロペンタノ[g]ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物130、反応工程式IIの構造式13、ここで、R3、R2=−(CH2)3−、R1=トリフルオロメチル、R4=シクロプロピルメチル)
この化合物は、117(反応工程式IIの構造式11、ここで、R3、R2=−(CH2)3−)およびシクロプロパンカルボン酸から、実施例18と同様にして製造される化合物。1H NMR(500 MHz、CDCl3)12.4(bs、1H)、7.25(d、J=8.8、1H)、7.16(s、1H)、6.84(d、J=8.8、1H)、4.41−4.38(m、1H)、3.97−3.92(m、1 H)、3.18(dd、J=14.9、5.5、1H)、2.90(dd、J=14.9、7.3、1H)、2.14−2.04(m、2H)、1.78−1.66(m、3H)、1.55−1.49(m、1H)、0.97−0.92(m、1H)、0.61−0.55(m、1H)、0.53−0.47(m、1H)、0.28−0.22(m、1H)、0.19−0.14(m、1H)。
(±)−4c,5,6,7,7a(cis),8−ヘキサヒドロ−8−(2,2−ジメトキシエチル)−4−トリフルオロメチル−シクロペンタノ[g]ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物131、反応工程式IIの構造式13、ここで、R3、R2=−(CH2)3−、R1=トリフルオロメチル、R4=2,2−ジメトキシエチル)
この化合物は、化合物117(反応工程式IIの構造式11、ここで、R3、R2=−(CH2)3−)およびジメトキシアセトアルデヒドから、実施例18と同様にして製造される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)11.1(bs、1H)、7.14(s、1H)、7.12(d、J=8.8、1H)、6.91(d、J=8.8、1H)、4.43(dd、J=5.9、4.4、1H)、4.31−4.30(m、1H)、3.94−3.93(m、1H)、3.41(s、6H)、3.30(dd、J=15.1、5.9、1H)、3.21(dd、J=15.1、4.4、1H)、2.12−2.09(m、2H)、1.72−1.55(m、4H)。
(±)−4c,5,6,7,8,8a(cis)−ヘキサヒドロ−9−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−9H−シクロヘキサノ[g]ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物132、反応工程式IIの構造式13、ここで、R3、R2=−(CH2)4−、R1=トリフルオロメチル、R4=2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物は、化合物111(反応工程式IIの構造式9、ここで、R1=トリフルオロメチル)およびシクロヘキサノンから、実施例12および18と同様にして製造される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)12.1(bs、1H)、7.29(d、J=8.8、1H)、7.19(s、1H)、7.02(d、J=8.8、1H)、3.70−3.60(m、2H)、3.56(m、1H)、3.41−3.38(m、1H)、2.14(d、J=14.6、1H)、1.75−1.67(m、3H)、1.61−1.56(m、2H)、1.31−1.25(m、1H)、1.05−0.98(m、1H)。
(±)−4c,5,6,7,8,9,9a(cis),10−オクタヒドロ−10−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−シクロヘプタノ[g]ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物133、反応工程式IIの構造式13、ここで、R3、R2=−(CH2)5−、R1=トリフルオロメチル、R4=2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物は、化合物118(反応工程式IIの構造式11、ここで、R3、R2=−(CH2)5−)から、実施例18と同様にして製造される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)12.0(bs、1H)、7.32(d、J=8.8、1H)、7.25(s、1H)、6.98(d、J=8.8、1H)、3.96−3.91(m、1H)、3.73−3.62(m、3H)、2.36−2.26(m、2H)、1.93−1.86(m、3H)、1.78−1.69(m、2H)、1.48−1.36(m、3H)。
(±)−5,6−cis−ジヒドロ−6−エチル−5−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物134、反応工程式IIの構造式13、ここで、R3=メチル、R2=エチル、R1=トリフルオロメチル、R4=2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物は、化合物111(反応工程式IIの構造式9、ここで、R1=トリフルオロメチル)および3−ペンタノンから、実施例12および18と同様にして製造される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)11.6(bs、1H)、7.26(d、J=8.3、1H)、7.15(s、1H)、6.74(d、J=8.3、1H)、4.25(dd、J=7.3、3.4、1H)、3.96−3.91(m、1H)、3.29(dq、J=7.3、7.3、1H)、3.16(dq、J=7.3、7.3、1H)、1.965−1.85(m、2H)、1.08(t、J=7.3、3H)、0.98(d、J=6.3、3H)。
(±)−5,6−cis−ジヒドロ−5−ブチル−6−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物135、反応工程式IIの構造式13、ここで、R3=ブチル、R2=メチル、R1=トリフルオロメチル、R4=2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物は、化合物111(反応工程式IIの構造式9、ここで、R1=トリフルオロメチル)および2−ヘプタノンから、実施例12および18と同様にして製造される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)12.1(bs、1H)、7.29(d、J=8.8、1H)、7.20(s、1H)、6.94(d、J=8.8、1H)、3.76−3.68(m、1H)、3.67−3.57(m、2H)、3.47−3.43(m、1H)、1.74−1.66(m、1H)、1.44(d、J=6.8、3H)、1.36−1.29(m、1H)、1.28−1.20(m、1H)、1.20−1.12(m、3H)、0.81(t、J=7.3、3 H)。
(±)−5,6−cis−ジヒドロ−5−(4−ニトロフェニル)−6−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物136、反応工程式IIの構造式13、ここで、R3=4−ニトロフェニル、R2=メチル、R1=トリフルオロメチル、R4=2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物は、化合物111(反応工程式IIの構造式9、ここで、R1=トリフルオロメチル)および4−ニトロフェニルアセトンから、実施例12および18と同様にして製造される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)12.1(bs、1H)、8.05(d、J=8.3、2H)、7.47(d、J=8.8、1H)、7.13(d、J=8.8、1H)、7.13(s、1H)、6.90(bs、2H)、4.79(d、J=7.3、1H)、4.11(dq、J=7.3、6.3、1H)、3.78−3.61(m、2H)、0.96(d、J=6.3、3H)。
(±)−5,6−cis−ジヒドロ−5−(4−ジメチルアミノフェニル)−6−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物137、反応工程式IIの構造式13、ここで、R3=4−ジメチルアミノフェニル、R2=メチル、R1=トリフルオロメチル、R4=2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物は、化合物111(反応工程式IIの構造式9、ここで、R1=トリフルオロメチル)および4−ジメチルアミノフェニルアセトンから、実施例12および18と同様にして製造される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)12.3(bs、1H)、7.40(d、J=8.8、1H)、7.09(s、1H)、7.06(d、J=8.8、1H)、6.56−6.52(m、4H)、4.59(d、J=7.3、1H)、3.96(dq、J=7.3、6.3、1H)、3.77−3.67(m、1H)、3.67−3.57(m、1H)、2.86(s、6H)、0.95(d、J=6.3、3H)。
(±)−5,6−cis−ジヒドロ−5−(4−メトキシフェニル)−6−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物138、反応工程式IIの構造式13、ここで、R3=4−メトキシフェニル、R2=メチル、R1=トリフルオロメチル、R4=2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物は、化合物115(反応工程式IIの構造式11、ここで、R3=4−メトキシフェニル、R2=メチル、R1=トリフルオロメチル)から、実施例18と同様にして製造される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)11.6(bs、1H)、7.36(d、J=8.8、1H)、7.09(s、1H)、7.07(d、J=8.8、1H)、6.71(d、J=8.8、2H)、6.63(bs、2H)、4.63(d、J=7.3、1H)、3.99(dq、J=7.3、6.3、1H)、3.74−3.58(m、2H)、3.73(s、3H)、0.94(d、J=6.3、3H)。
(±)−5,6−cis−ジヒドロ−5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−6−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物139、反応工程式IIの構造式13、ここで、R3=3−トリフルオロメチルフェニル、R2=メチル、R1=トリフルオロメチル、R4=2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物は、化合物116(反応工程式IIの構造式11、ここで、R3=3−トリフルオロ−メチルフェニル、R2=メチル、R1=トリフルオロメチル)から、実施例18と同様にして製造される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)12.8(bs、1H)、7.51(d、J=8.8、1H)、7.43(d、J=7.8、1H)、7.30−7.26(m、1H)、7.14(s、1H)、7.12(d、J=8.8、1H)、7.12−7.04(m、1H)、6.92−6.78(bs、1H)、4.74(d、J=6.8、1H)、4.08(dq、J=6.8、6.3、1H)、3.78−3.60(m、2H)、0.93(d、J=6.3、3H)。
(±)−5,6−cis−ジヒドロ−5−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物140、反応工程式IIの構造式13、ここで、R3=4−フルオロフェニル、R2=メチル、R1=トリフルオロメチル、R4=2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物は、化合物111(反応工程式IIの構造式9、ここで、R1=トリフルオロメチル)および4−フルオロフェニルアセトンから、実施例12および18と同様にして製造される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)10.6(bs、1H)、7.28(d、J=8.8、1H)、7.08(s、1H)、7.07(d、J=8.8、1H)、6.88−6.85(m、2H)、6.68(bs、2H)、4.66(d、J=6.8、1 H)、4.01(dq、J=6.8、6.3、1H)、3.73−3.67(m、2H)、3.67−3.60(m、1H)、0.94(d、J=6.3、3H)。
(±)−5,6−ジヒドロ−5−フェニル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物141、反応工程式IIの構造式13、ここで、R3=フェニル、R2=H、R1=トリフルオロメチル、R4=2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物は、化合物111(反応工程式IIの構造式9、ここで、R1=トリフルオロメチル)およびフェニルアセトアルデヒドから、実施例12および18と同様にして製造される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)12.6(bs、1H)、7.48(d、J=8.8、1H)、7.20−7.14(m、3H)、7.14(s、1H)、7.05(d、J=8.8、1H)、6.76−6.74(m、2H)、4.89(d、J=8.3、2H)、3.93(dd、J=8.3、8.3、1H)、3.84−3.77(m、1H)、3.64−3.56(m、1H)、3.55(d、J=8.8、1H)。
(±)−5,6−cis−ジヒドロ−5−(4−メトキシフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物142、反応工程式IIの構造式13、ここで、R3=4−メトキシフェニル、R2=メチル、R1=トリフルオロメチル、R4=H)
この化合物は、実施例37と同様の反応から、マイナー生成物として単離される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)12.0(bs、1H)、7.32(d、J=8.8、1H)、7.09(s、1H)、7.14(d、J=8.8、1H)、7.08(s、1H)、6.73(d、J=8.8、2H)、6.65(bs、2H)、4.60(d、J=7.3、1H)、4.21(dq、J=7.3、6.3、1H)、3.73(s、3H)、1.25(bs、1H)、0.92(d、J=6.3、3H)。
(±)−5,6−cis−ジヒドロ−5−(4−メトキシフェニル)−6−メチル−7−(2,2−ジメトキシエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物143、反応工程式IIの構造式13、ここで、R3=4−メトキシフェニル、R2=メチル、R1=トリフルオロメチル、R4=2,2−ジメトキシエチル)
この化合物は、化合物115(反応工程式IIの構造式11、ここで、R3=4−メトキシフェニル、R2=メチル、R1=トリフルオロメチル)から、実施例30と同様にして製造される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)11.7(bs、1H)、7.33(d、J=8.8、1H)、7.17(d、J=8.8、1H)、7.07(s、1H)、6.69(bd、J=8.8、2H)、6.63(bs、2H)、4.58(d、J=7.3、1H)、4.31(dd、J=5.9、3.9、1H)、3.93(dq、J=7.3、6.8、1H)、3.73(s、3H)、3.41(s、3H)、3.37(s、3H)、3.27(dd、J=15.1、3.9、1H)、3.22(dq、J=15.1、5.9、1H)、0.92(d、J=6.8、3H)。
(±)−5,6−cis−ジヒドロ−5−イソプロピル−6−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物144、反応工程式IIの構造式13、ここで、R3=イソプロピル、R2=メチル、R1=トリフルオロメチル、R4=2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物は、化合物113(反応工程式IIの構造式11、ここで、R3=イソプロピル、R2=メチル、R1=トリフルオロメチル)から、実施例18と同様にして製造される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)11.6(bs、1H)、7.25(d、J=8.3、1H)、7.17(s、1H)、6.93(d、J=8.3、1H)、3.80(dq、J=6.8、6.8、1H)、3.69−3.52(m、2H)、3.40(dd、J=6.8、5.4、1H)、1.96−1.88(m、1H)、1.53(d、J=6.8、3H)、0.83(d、J=6.8、1H)、0.79(d、J=7.3、3H)。
(±)−5,6−ジヒドロ−5−エチル−6−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物145、反応工程式IIの構造式13、ここで、R3=エチル、R2=メチル、R1=トリフルオロメチル、R4=2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物は、化合物111(反応工程式IIの構造式9、ここで、R1=トリフルオロメチル)および2−ペンタノンから、実施例12および18と同様にして製造される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)12.3(bs、1H)、7.29(d、J=8.8、1H)、7.23(s、1H)、6.98(d、J=8.8、1H)、3.84−3.78(m、1H)、3.71−3.59(m、2H)、3.46−3.43(m、1H)、1.78−1.70(m、2H)、1.47(d、J=6.8、3H)、0.86(t、J=7.3、3H)。
(±)−5,6−ジヒドロ−5−エチル−6−プロピル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物146、反応工程式IIの構造式13、ここで、R3=エチル、R2=プロピル、R1=トリフルオロメチル、R4=2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物は、化合物111(反応工程式IIの構造式9、ここで、R1=トリフルオロメチル)および4−ヘプタノンから、実施例12および18と同様にして製造される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)12.1(bs、1H)、7.30(d、J=8.8、1H)、7.19(s、1H)、6.95(d、J=8.8、1H)、3.70−3.51(m、4H)、1.88−1.53(m、4H)、1.47−1.36(m、2H)、1.05(t、J=7.3、3H)、0.70(t、J=7.3、3H)。
(±)−5,6−ジヒドロ−5−(2−エトキシカルボニルエチル)−6−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物147、反応工程式IIの構造式13、ここで、R3=2−エトキシカルボニルエチル、R2=メチル、R1=トリフルオロメチル、R4=2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物は、実施例12および18と同様にして製造される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)11.6(bs、1H)、7.27(d、J=8.8、1H)、7.20(s、1H)、6.95(d、J=8.8、1H)、4.01(q、J=7.3、2H)、3.82−3.76(m、1H)、3.70−3.58(m、2H)、3.56−3.52(m、1H)、2.40−2.32(m、1H)、2.15−2.08(m、1H)、2.05−1.98(m、1H)、1.70−1.62(m、1H)、1.46(d、J=6.4、3H)、1.18(t、J=7.3、3H)。
6−エチル−5−メチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物148、反応工程式IIの構造式11、ここで、R3=メチル、R2=エチル、R1=H)
この化合物は、から、実施例12と同様にして製造される from 反応工程式IIの構造式9(ここで、R1=H)および3−ペンタノン黄色固体で:1H NMR(500 MHz、DMSO−d6)11.23(s、1H)、8.58(d、J=9.5、1H)、7.56(d、J=8.6、1H)、7.14(d、J=8.6、1H)、6.69(d、J=9.5、1H)、2.76(q、J=7.5、1H)、2.50(s、1H)、2.44(s、3H)、1.23(t、J=7.5、3H)。
(±)−5,6−cis−ジヒドロ−5−メチル−6−エチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物149、反応工程式IIの構造式13、ここで、R3=メチル、R2=エチル、R1=H、R4=2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物は、化合物148(反応工程式IIの構造式11、ここで、R3=メチル、R2=エチル、R1=H)から、実施例18と同様にして製造される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)11.16(s、1H)、7.75(d、J=9.5、1H)、6.81(d、J=8.5、1H)、6.71(d、J=9.6、1H)、3.60−3.45(m、3H)、3.44−3.31(m、1H)、1.89−1.75(m、2H)、1.11(d、J=6.8、3H)、1.06(t、J=7.3、3H)。
5,6−ジメチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物150、反応工程式IIの構造式15、ここで、R3=R2=メチル、R1=トリフルオロメチル、R4=2,2,2−トリフルオロエチル)
30 mLの塩化メチレン中の化合物123(反応工程式IIの構造式13、ここで、R3=R2=メチル、R1=トリフルオロメチル、R4=2,2,2−トリフルオロエチル)(0.35 g、0.97 mmol)の溶液に、DDQ(0.35 g、1.5 mmol、1.5当量)を少しずつ加える。得られる緑色の混合物を、ほとんどの出発物質がTLCで可視できなくなるまで、室温にて約60分間攪拌する。次いで、5% 水性炭酸水素ナトリウム(30 mL)を加え、混合物をEtOAc(3x50 mL)で抽出し、合わせた有機層を5% 水性炭酸水素ナトリウム(30 mL)および食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮する。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc=2:1〜0:1の勾配)にて精製を行い、化合物150(195 mg、56%)をわずかに黄色の固体で得る:1H NMR(500 MHz、CDCl3)11.4(bs、1H)、7.55(d、J=8.8、1H)、 7.17(d、J=8.8、1H)、7.16(s、1H)、4.71(q、JH−F=8.3、2H)、2.43(s、3H)、2.33(s、3H)。
また別の酸化方法は、以下のように用いる:
10 mLの塩化メチレン中の化合物123(10 mg、0.03 mmol)の溶液に、MnO2(約0.3 g、3.5 mmol、100当量)を、ほとんどの出発物質がTLCで可視できなくなるまで、少しずつ加える。次いで、EtOAc(10 mL)を加え、懸濁液をセライトのショートパッドで濾過する。EtOAcで固体を数回濯ぎ、合わせた濾液を濃縮する。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc=2:1〜0:1の勾配)にて精製を行い、化合物150をわずかに黄色の固体で得る。
6−エチル−5−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物151、反応工程式IIの構造式15、ここで、R3=メチル、R2=エチル、R1=H、R4=2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物は、化合物149(反応工程式IIの構造式13、ここで、R3=メチル、R2=エチル、R1=H、R4=2,2,2−トリフルオロエチル)から、実施例49と同様にして製造される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)11.20(s、1H)、8.54(d、J=9.7、1H)、7.46(d、J=8.6、1H)、7.16(d、J=8.7、1H)、6.77(d、J=9.7、1H)、4.69(q、J=8.4、2H)、2.83(q、J=7.6、2H)、2.56(s、3H)、1.23(t、J=7.6、3H)。
6−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物152、反応工程式IIの構造式15、ここで、R3=H、R2=メチル、R1=トリフルオロメチル、R4=2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物は、化合物112(反応工程式IIの構造式11、ここで、R3=H、R2=メチル、R1=トリフルオロメチル)から、実施例18および49と同様にして製造される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)11.1(bs、1H)、7.92(d、J=8.8、1H)、7.39(d、J=8.8、1H),、6.99(s、1H)、6.80(s、1H)、5.18(q、JH−F=8.8、1H)、2.58(s、3H)。
実施例52
6−エチル−5−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物153、反応工程式IIの構造式15、ここで、R3=メチル、R2=エチル、R1=トリフルオロメチル、R4=2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物は、化合物134(反応工程式IIの構造式13、ここで、R3=メチル、R2=エチル、R1=トリフルオロメチル、R4=2,2,2−トリフルオロエチル)から、実施例49と同様にして製造される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)12.2(bs、1H)、7.57(d、J=8.8、1H)、7.25(d、J=8.8、1H)、7.18(s、1H)、4.62(q、JH−F=8.3、2H)、2.45(q、J=7.8、2H)、2.34(d、J=1.9、3H)、1.24(t、J=7.8、3H)。
5−エチル−6−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物154、反応工程式IIの構造式15、ここで、R3=エチル、R2=メチル、R1=トリフルオロメチル、R4=2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物は、化合物145(反応工程式IIの構造式13、ここで、R3=エチル、R2=メチル、R1=トリフルオロメチル、R4=2,2,2−トリフルオロエチル)から、実施例49と同様にして製造される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)12.6(bs、1H)、7.56(d、J=8.8、1H)、7.28(d、J=8.8、1H)、7.17(s、1H)、4.70(q、JH−F=8.3、2H)、2.89(q、J=7.3、2H)、2.46(s、3H)、1.01(t、J=7.3、3H)。
5−エチル−6−プロピル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物155、反応工程式IIの構造式15、ここで、R3=エチル、R2=プロピル、R1=トリフルオロメチル、R4=2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物は、化合物146(反応工程式IIの構造式13、ここで、R3=エチル、R2=プロピル、R1=トリフルオロメチル、R4=2,2,2−トリフルオロエチル)から、実施例49と同様にして製造される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)11.7(bs、1 H)、7.55(d、J=8.8、1H)、7.19(d、J=8.8、1H)、7.15(s、1H)、4.71(q、JH−F=8.3、2H)、2.88(q、J=7.3、2H)、2.79(t、J=7.8、2H)、1.64−1.58(m、2H)、1.06(t、J=7.3、3H)、0.98(t、J=7.3、3H)。
5,6,7,8−テトラヒドロ−8−トリフルオロエチル−4−トリフルオロメチルシクロペンタノ[g]ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物156、反応工程式IIの構造式15、ここで、R3、R2=−(CH2)3−、R1=トリフルオロメチル、R4=トリフルオロエチル)
この化合物は、化合物119(反応工程式IIの構造式13、ここで、R3、R2=−(CH2)3−、R1=トリフルオロメチル、R4=トリフルオロエチル)から、実施例49と同様にして製造される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)11.3(bs、1H)、7.57(d、J=8.8、1H)、7.21(d、J=8.8、1H)、7.20(s、1H)、4.66(q、JH−F=8.3、2H)、3.16−3.14(m、2H)、2.93−2.90(m、2H)、2.53−2.49(m、2H)。
8−トリフルオロエチル−4−トリフルオロメチル−6,8−ジヒドロシクロペンタノ[g]ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物157、反応工程式IIの構造式17、ここで、R1=トリフルオロメチル、R4=2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物は、実施例55と同様の反応において、化合物119(反応工程式IIの構造式13、ここで、R3、R2=−(CH2)3−、R1=トリフルオロメチル、R4=トリフルオロエチル)から、マイナー生成物として単離される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)12.2(bs、1H)、7.58(d、J=9.3、1H)、7.48(d、J=9.3、1H)、7.30(s、1H)、5.16(s、1H)、4.67−4.63(m、1H)、4.63(s、1H)、4.21−4.16(m、1H)、2.77(d、J=11.2、1H)、2.65(d、J=10.7、1H)。
9−トリフルオロエチル−4−トリフルオロメチル−9H−ベンゾ[g]ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物158、反応工程式IIの構造式15、ここで、R3、R2=−(CH=CH)2−、R1=トリフルオロメチル、R4=トリフルオロエチル)
この化合物は、化合物132(反応工程式IIの構造式13、ここで、R3、R2=−(CH2)4−、R1=トリフルオロメチル、R4=2,2,2−トリフルオロエチル)から、実施例49と同様にして製造される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)11.4(bs、1H)、8.39(d、J=8.8、1H)、8.19(d、J=8.8、1H)、7.82(d、J=8.3、1H)、7.76(d、J=9.3、1H)、7.57(t、J=7.3、1H)、7.34(t、J=8.3、1H)、7.21(s、1H)、5.46(q、JH−F=8.3、2H)。
6−トリフルオロエチル−4−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロシクロペンタノ[i]ピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物159、反応工程式IIの構造式16、ここで、R3、R2=−(CH2)3−、R1=トリフルオロメチル、R4=トリフルオロエチル)
この化合物は、実施例49の化合物156の位置異性体として単離される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)10.8(bs、1H)、7.84(s、1H)、7.47(s、1H)、6.81(s、1H)、5.13(q、JH−F=9.3、1H)、3.06−3.00(m、2H)、2.62−2.56(m、2H)。
5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−6−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物160、反応工程式IIの構造式15、ここで、R3=3−トリフルオロメチルフェニル、R2=メチル、R1=トリフルオロメチル、R4=2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物は、化合物139(反応工程式IIの構造式13、ここで、R3=3−トリフルオロメチルフェニル、R2=メチル、R1=トリフルオロメチル、R4=2,2,2−トリフルオロエチル)から、実施例49と同様にして製造される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)12.8(bs、1H)、7.65(d、J=8.8、1H)、7.60(d、J=8.3、1H)、7.53(dd、J=8.3、8.3、1H)、7.46(s、1H)、7.45(d、J=8.3、1H)、7.39(d、J=8.8、1H)、7.00(s、1H)、4.78(q、JH−F=8.3、2H)、2.33(s、3H)。
実施例60
5−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物161、反応工程式IIの構造式15、ここで、R3=4−フルオロフェニル、R2=メチル、R1=トリフルオロメチル、R4=2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物は、化合物140(反応工程式IIの構造式13、ここで、R3=4−フルオロフェニル、R2=メチル、R1=トリフルオロメチル、R4=2,2,2−トリフルオロエチル)から、実施例49と同様にして製造される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)11.1(bs、1H)、7.98(d、J=8.8、1H)、7.40(d、J=8.8、1H)、7.29(dd、J=8.8、5.4、1H)、7.16(dd、J=8.8、8.3、1H)、6.76(s、1H)、5.26(q、JH−F=8.8、2H)、2.38(s、3H)。
5−(2−エトキシカルボニルエチル)−6−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物162、反応工程式IIの構造式15、ここで、R3=2−エトキシカルボニルエチル、R2=メチル、R1=トリフルオロメチル、R4=2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物は、化合物147(反応工程式IIの構造式13、ここで、R3=2−エトキシカルボニルエチル、R2=メチル、R1=トリフルオロメチル、R4=2,2,2−トリフルオロエチル)から、実施例49と同様にして製造される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)11.7(bs、1H)、7.55(d、J=8.3、1H)、7.21(d、J=8.8、1H)、7.17(s、1H)、4.71(q、JH−F=7.8、2H)、3.94(q、J=7.3、2H)、3.24(t、J=7.3、2H)、2.49(s、3H)、2.38(t、J=7.3、3H)、1.07(t、J=7.3、3H)。
7−エチル−8−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−6H−ピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物163、反応工程式IIの構造式16、ここで、R3=エチル、R2=メチル、R1=トリフルオロメチル、R4=2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物は、化合物153の位置異性体であり、実施例52と同様にして製造される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)9.4(bs、1H)、7.68(s、1H)、7.25(s、1H)、6.99(s、1H)、4.69(q、JH−F=8.3、2H)、2.85(q、J=7.8、2H)、2.30(s、3H)、1.25(t、J=7.8、3H)。
5−ヒドロキシメチル−6−エチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物164、反応工程式IIIの構造式19、ここで、R3=ヒドロキシメチル、R4=エチル、R5=2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物は、化合物153(反応工程式IIIの構造式18、ここで、R2=エチル)から、実施例49の一般的酸化手順によって製造される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)12.4(bs、1H)、7.84(d、J=8.8、1H)、7.24(d、J=8.8、1H)、7.02(s、1H)、5.10(q、JH−F=8.8、2H)、4.92(s、2H)、4.85(bs、1H)、3.00(q、J=7.3、2H)、1.29(t、J=7.3、3H)。
5−メチル−6−(1−ヒドロキシエチル)−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物165、反応工程式IIIの構造式19、ここで、R3=メチル、R4=1−ヒドロキシエチル、R5=2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物は、化合物153(反応工程式IIIの構造式18、ここで、R2=エチル)から、実施例49の一般的酸化手順によって製造される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)11.2(bs、1H)、7.89(d、J=8.8、1H)、7.33(d、J=8.8、1H)、6.96(s、1H)、5.63−5.54(m、1H)、5.49−5.44(m、1H)、5.37−5.28(m、1H)、4.81−4.77(m、1H)、2.37(d、J=2.4、3H)、1.62(d、J=6.8、3H)。
5−メチル−6−アセチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物166、反応工程式IIIの構造式19、ここで、R3=メチル、R4=アセチル、R5=2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物は、実施例64において過剰酸化生成物として単離される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)10.5(bs、1H)、7.64(d、J=8.8、1H)、7.31(s、1H)、7.20(d、J=8.8、1H)、5.39(q、JH−F=7.8、2H)、2.72(s、3H)、2.64(s、3H)。
実施例66
5−ホルミル−6−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物167、反応工程式IIIの構造式19、ここで、R3=ホルミル、R4=メチル、R5=2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物は、化合物150(反応工程式IIIの構造式18、ここで、R1=R2=メチル)から、実施例49の一般的酸化手順によって製造される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)11.9(bs、1H)、10.16(d、J=1.5、1H)、8.04(d、J=8.8、1H)、7.49(d、J=8.8、1H)、7.00(s、1H)、5.37(q、JH−F=8.8、2H)、2.85(s、3H)。
5−アセチルオキシメチル−6−エチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物168、反応工程式IIIの構造式20)
50 mLの丸底フラスコ中、10 mLのTHF中の30 mg(0.08 mmol)の化合物164(反応工程式IIIの構造式19、ここで、R3=ヒドロキシメチル、R4=エチル、R5=2,2,2−トリフルオロエチル)の溶液を、トリエチルアミン(0.5 mL、3.5 mmol、40当量)、次いで、酢酸無水物(0.2 mL、2 mmol、25当量)およびDMAP(1 mg、0.008 mmol、0.1当量)で処理する。混合物を室温にて2時間攪拌し、次いで、30 mLの2N HClおよび20 mLのEtOAcを加え、1時間激しく攪拌する。層を分離し、水層をEtOAc(20 mL)で抽出する。合わせた有機層を20 mL部の2N HCl、水、2N NaOHおよび食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)する。濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=5:1〜0:1の勾配)にて精製を行い、化合物168を得る。1H NMR(500 MHz、CDCl3)11.1(bs、1H)、7.54(d、J=8.8、1H)、7.25(d、J=8.8、1H)、7.13(s、1H)、4.73(q、JH−F=8.3、2H)、4.68(s、2H)、3.26(s、3H)、2.92(q、J=7.3、2H)、1.27(t、J=7.3、3H)。
2−アセチルオキシ−5−ヒドロキシメチル−6−エチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン(化合物169、反応工程式IIIの構造式23)
この化合物は、実施例67において、化合物164(反応工程式IIIの構造式19、ここで、R3=ヒドロキシメチル、R4=エチル、R5=2,2,2−トリフルオロエチル)を酢酸無水物で処理することによって製造される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)7.79(s、2 H)、7.57(s、1H)、4.98(s、2H)、4.82(q、JH−F=8.3、2H)、3.03(q、J=7.8、2H)、2.43(s、3H)、1.33(t、J=7.8、3H)。
6−エチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物170、反応工程式IIIの構造式21)
この化合物は、実施例67において、化合物164(反応工程式IIIの構造式19、ここで、R3=ヒドロキシメチル、R4=エチル、R5=2,2,2−トリフルオロエチル)を酢酸無水物で処理した副生成物として単離される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)11.2(bs、1H)、7.94(d、J=8.8、1H)、7.39(d、J=8.8、1H)、7.00(s、1H)、6.82(d、J=2.0、1H)、5.19(q、JH−F=8.8、2H)、2.94(q、J=7.3、2H)、1.42(t、J=7.3、3H)。
5−エトキシメチル−6−エチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物171、反応工程式IIIの構造式20)
この化合物は、実施例67において、化合物164(反応工程式IIIの構造式19、ここで、R3=ヒドロキシメチル、R4=エチル、R5=2,2,2−トリフルオロエチル)を酢酸無水物で処理した副生成物として単離される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)11.3(bs、1H)、7.92(d、J=8.8、1H)、7.34(d、J=8.8、1H)、6.95(s、1H)、5.22(q、JH−F=8.8、2H)、4.72(s、2H)、3.37(q、J=6.8、2H)、3.00(q、J=7.3、2H)、1.29(t、J=7.3、3H)、1.07(t、J=6.8、3H)。
6−(1−メトキシエチル)−5−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物172、反応工程式IIIの構造式22)
50 mLの丸底フラスコ中、5 mLのメタノール中の5 mg(0.01 mmol)の化合物165(反応工程式IIIの構造式19、ここで、R3=メチル、R4=1−ヒドロキシエチル、R5=2,2,2−トリフルオロエチル)の溶液を水性2.5 N HCl(2 mL、5 mmol)で処理する。混合物を室温にて20時間攪拌し、次いで、30 mLの水を加え、水層をEtOAc(2x30 mL)で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)する。濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=2:1〜1:1の勾配)による精製を行い、4.2 mgの化合物172をわずかに黄色の固体で得る。1H NMR(500 MHz、CDCl3)13.2(bs、1H)、7.64(d、J=8.8、1H)、7.39(d、J=8.8、1H)、7.20(s、1H)、5.27−5.20(m、1H)、4.69−4.85(m、2H)、3.25(s、3H)、2.37(d、J=1.8、3H)、1.63(d、J=7.0、3H)。
7−アリル−6−メチル−4−トリフルオロメチル−5H−ピロロ[2,3−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物173、反応工程式IVの構造式26、ここで、R2=メチル、R3=アリル)
250 mLの丸底フラスコ中、4 mLの濃塩酸中の5−アミノ−4−トリフルオロメチルキノリン−2−オン(反応工程式IVの構造式24)(42 mg、0.18 mmol)の懸濁液を−1℃に冷却し、水(0.5 mL)中のNaNO2(20 mg、0.6 mmol)の溶液を1分間で滴下する。暗褐色懸濁液を−1℃にて1時間攪拌し、次いで、濃塩酸(1 mL) 中のSnCl2・2H2O(0.20 g、0.6 mmol)の溶液を1分間で滴下する。化合物174(反応工程式IVの構造式25)の明黄色懸濁液を−1℃にて30分間攪拌し、次いで、冷蔵庫内で−1℃にて3日間保持する。ヒドラジドの粗懸濁液に、5 mLのEtOH中の5−ヘキセン−2−オン(0.1 mL、0.9 mmol、5当量)の溶液を加え、混合物を3時間還流する。次いで、混合物を30 mLの水で希釈し、EtOAc(2x30 mL)で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮する。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc=3:1)にて精製を行い、化合物173を黄色固体で得る。1H NMR(500 MHz、CDCl3)11.1(bs、1H)、9.3(bs、1H)、7.80(d、J=8.3、1H)、7.26(d、J=8.3、1H)、6.95(s、1H)、6.02−5.95(m、1H)、5.05(dd、J=17.1、2.0、1H)、4.97(dd、J=9.8、2.0、1H)、3.50(d、J=6.3、1H)、2.46(s、3H)。
6−エチル−7−メチル−4−トリフルオロメチル−5H−ピロロ[2,3−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物175、反応工程式IVの構造式26、ここで、R2=エチル、R3=メチル)
この化合物は、化合物174(反応工程式IVの構造式25)および3−ペンタノンから、実施例72と同様にして製造される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)11.2(bs、1H)、9.1(bs、1H)、7.79(d、J=8.3、1H)、7.27(d、J=8.8、1H)、6.96(s、1H)、2.87(q、J=7.8、2H)、2.27(s、1H)、1.27(t、J=7.8、3H)。
実施例74
7−(3−トリフルオロメチルフェニル)−6−メチル−4−トリフルオロメチル−5H−ピロロ[2,3−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物176、反応工程式IVの構造式26、ここで、R2=メチル、R3=3−トリフルオロメチルフェニル)
この化合物は、化合物174(反応工程式IVの構造式25)および3−トリフルオロフェニルアセトンから、実施例72と同様にして製造される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)12.9(bs、1H)、8.9(bs、1H)、7.90(d、J=8.8、1H)、7.71(s、1H)、7.64(s、3H)、7.30(d、J=8.8、1H)、7.29(s、1H)、2.59(s、3H)。
7−(2−ヒドロキシエチル)−6−メチル−4−トリフルオロメチル−5H−ピロロ[2,3−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物177、反応工程式IVの構造式26、ここで、R2=メチル、R3=2−ヒドロキシエチル)
この化合物は、化合物174(反応工程式IVの構造式25)および5−ヒドロキシ−2−ペンタノンから、実施例72と同様にして製造される。1H NMR(500 MHz、CDCl3)11.3(bs、1H)、9.4(bs、1H)、7.89(d、J=8.5、1H)、7.29(d、J=8.5、1H)、6.97(d、J=0.6、1H)、3.78(t、J=7.3、2H)、3.23(t、J=7.3、2H)、2.51(s、3H)。
(+)−4c,5,6,7,7a(cis),8−ヘキサヒドロ−8−トリフルオロエチル−4−トリフルオロメチルシクロペンタノ−[g]ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物178、反応工程式IIの構造式13、ここで、R3、R2=−(CH2)3−、R1=トリフルオロメチル、R4=トリフルオロエチル)および(−)−4c,5,6,7,7a(cis),8−ヘキサヒドロ−8−トリフルオロエチル−4−トリフルオロメチルシクロペンタノ−[g]ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物179、反応工程式IIの構造式13、ここで、R3、R2=−(CH2)3−、R1=トリフルオロメチル、R4=トリフルオロエチル)
化合物178および179は、化合物119のエナンチオマーであり、キラルHPLCによって分離される。
4−トリフルオロメチル−6,7−ジヒドロ−7,7,9−トリメチル−ピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物180、反応工程式Vの構造式28、ここで、R1=トリフルオロメチル)
密封管内の化合物181(反応工程式Vの構造式8、ここで、R1=トリフルオロメチル)、ヨウ素およびアセトンの混合物を135℃にて一夜加熱し、混合物を濃縮する。粗混合物をクロマトグラフィーに付して、化合物180を黄色固体で得る。1H NMR(500 MHz、CDCl3)7.21(s、1H)、6.83(m、1H)、6.77(s、1H)、5.68(s、1H)、5.46(bs、1H)、2.02(s、3H)および1.31(s、6H)。
8−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,7,7−トリメチルピリド[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物182、反応工程式Vの構造式29、ここで、R1=H)
密封管内の化合物183(反応工程式Vの構造式8、ここで、R1=H)、ヨウ素およびアセトンの混合物を135℃にて一夜加熱し、混合物を濃縮する。粗混合物をクロマトグラフィーに付して、化合物184(反応工程式Vの構造式27、ここで、R1=H)を黄色固体で得る。
実施例18と同様にして、化合物184をTFAおよびNaBH4で処理して、化合物182を黄色固体で得る。1H NMR(400 MHz、CDCl3)11.29(s、1H)、7.96(d、J=9.9、1H)、7.15(d、J=9.1、1H)、7.06(d、J=9.1、1H)、6.69(d、J=9.8、1H)、3.84(q、J=8.7、2H)、3.41− 3.47(m、1H)、2.08(dd、J=13.6、7.3、1H)、1.88(dd、J=13.6、7.3、1H)、1.39(s、3H)、1.35(d、J=6.7、3H)、1.08(s、3H)。
4,5,7−トリ(トリフルオロメチル)ピリド[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物185、反応工程式Vの構造式30、ここで、R1=トリフルオロメチル)
化合物181および1,1,1,5,5,5−ヘキサフルオロ−2,4−ペンタジエンの混合物を170℃にて2時間加熱し、氷水を注ぎ入れる。粗混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を濃縮する。クロマトグラフィーにより、化合物185を白色固体で得る。1H NMR(400 MHz、アセトン−d6)11.15(s、1H)、8.25(s、1H)、8.04(d、J=9.0、1H)、7.58(d、J=9.0、1H)、6.99(s、1H)。
5,7−ビス(トリフルオロメチル)ピリド[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物186、反応工程式Vの構造式30、ここで、R1=H)
この化合物は、化合物183(反応工程式Vの構造式8、ここで、R1=H)から、実施例79と同様にして白色固体で製造される。1H NMR(400 MHz、CDCl3)12.49(s、1H)、8.60(d、J=9.9、1H)、8.28(d、J=9.4、1H)、8.19(s、1H)、7.99(d、J=9.4、1H)、6.79(d、J=9.9、1H)。
4−トリフルオロメチル−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物187、反応工程式VIの構造式33、ここで、R1=メチル、n=1)
1−アセチル−2−メチル−6−ニトロテトラヒドロキノリン(化合物188、反応工程式VIの構造式32、ここで、R1=メチル、n=1)の製造
100mLの丸底フラスコ中、1,2−ジクロロメタン(15 mL)中の化合物189(反応工程式VIの構造式31、ここで、R1=メチル、n=1)(1.56 g、8.2 mmol)の溶液をYb(OTf)3(0.622 g、1.0 mmol、12 mol%)および発煙硝酸(2.0 mL、47.0 mmol、5.7当量)で処理する。反応混合物を室温にて16時間攪拌する。反応混合物を塩化メチレン(50 mL)で希釈し、H2O(50 mL)および食塩水(50 mL)で洗浄する。乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、4x20 cm、溶離液として、25% EtOAc/ヘキサン)にて精製して、1.22 g(63%)の化合物188を白色固体で得る。Rf 0.45(SiO2 、50% EtOAc/ヘキサン)。1H NMR(400 MHz、CDCl3)8.10−8.00(m、2H)、7.44(d、1H、J=8.5)、4.76(sixtet、1H、J=6.6)、2.85−2.79(m、1H)、2.74−2.68(m、1H)、2.38− 2.30(m、1H)、2.24(s、3H)、1.58−1.54(m、1H)、1.18(d、3H、J=6.6)。
100mLの丸底フラスコ中、塩化メチレン/EtOHの1:1混合物(30 mL)中の化合物188(1.22 g、5.2 mmol)の溶液をで処理する10% Pd/C(140 mg、11 重量%当量)。反応混合物を水素下(1気圧)、室温にて18時間攪拌する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、塩化メチレン(100 mL)で濯ぐ。濾液を濃縮して、1.02 g(96%)の対応するアミンを得、さらに精製することなく直接に次反応に用いる。
100mLの丸底フラスコ中、トルエン/水の95:5混合物(30 mL)中のアミン(1.02 g、5.0 mmol)の溶液を16時間加熱還流する。室温まで冷却した後、反応混合物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。次いで、残渣を20 mLの濃硫酸に溶解し、95℃にて4時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、200 mLの氷水を注ぎ入れ、6N NaOHでpH 7に中和し、EtOAc(3x250 mL)で抽出する。合わせた抽出物を食塩水(2x200 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、3x20 cm、50−70% EtOAc/ヘキサン勾配溶離)にて精製して、0.21 g(15%)の化合物187を黄色固体で得る。Rf 0.30(SiO2、2:1=EtOAc:ヘキサン)。1H NMR(400 MHz、CDCl3)11.70(s、1H)、7.11(s、1H)、7.00(s、1H)、6.80(s、1H)、4.02(br.s、1H)、3.48−3.43(m、1H)、2.95−2.91(m、2H)、2.01−1.96(m、1H)、1.25(d、3H、J=6.1)、0.89−0.85(m、1H)。
4−トリフルオロメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物190、反応工程式VIの構造式33、ここで、R1=H、n=0)
この化合物は、化合物191(反応工程式VIの構造式31、ここで、R1=H、n=0)から、実施例81と同様にして製造される。1H NMR(アセトン−d6)7.28(s、1H)、6.82(s、2H)、5.25(bs、1H)、3.60(t、J=8.2、2H)、3.12(t、J=8.2、2H)。
4−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物192、反応工程式VIの構造式33、ここで、R1=H、n=1)
この化合物は、化合物193(反応工程式VIの構造式31、ここで、R1=H、n=1)から、実施例81と同様にして製造される。1H NMR(400 MHz、CDCl3)11.18(s、1H)、7.09(s、1H)、7.00(s、1H)、6.80(s、1H)、4.08(s、1H)、3.35(t、2H、J=5.4)、2.91(t、2H、J=6.4)、1.97(m、2H)。
4−トリフルオロメチル−7−メチル−6−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物194、反応工程式VIの構造式34、ここで、R1=メチル、R2=プロピル、n=1)
25mLの丸底フラスコ中、メタノール(5 mL)中の化合物187(反応工程式VIの構造式33、ここで、R1=メチル、n=1)(12.2 mg、0.043 mmol)の溶液をプロピオンアルデヒド(2 mL)、酢酸(2 mL)およびNaCNBH3で処理する。反応混合物を室温にて18時間攪拌する。反応混合物に氷水(50 mL)を注ぎ、炭酸水素ナトリウムでpH 7に中和し、EtOAc(3x50 mL)で抽出する。合わせた抽出物をH2O(50 mL)および食塩水(50 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離液として、50% EtOAc/ヘキサン)にて精製して、5.0 mg(34%)の化合物194を黄色固体で得る。Rf 0.51(SiO2、2:1=EtOAc:ヘキサン)。1H NMR(400 MHz、CDCl3)11.45(br.s、1H)、7.09(s、1H)、7.00(s、1H)、6.75(s、1H)、3.55(m、1H)、3.35−3.29(m、1H)、3.21−3.12(m、1H)、2.95−2.80(m、2H)、2.00−1.78(m、2H)、1.72−1.60(m、1H)、1.17(d、3H、J=6.5)、0.97(t、3H、J=7.3)、0.89−0.85(m、1H)。
4−トリフルオロメチル−7−メチル−6−シクロプロピルメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物195、反応工程式VIの構造式34、ここで、R1=メチル、R2=シクロプロピルメチル、n=1)
この化合物は、化合物187(反応工程式VIの構造式33、ここで、R1=メチル、n=1)およびシクロプロパンカルボキシアルデヒドから、実施例84と同様にして製造される。1H NMR(400 MHz、CDCl3)10.91(br.s、1H)、7.14(s、1H)、7.01(s、1H)、6.94(s、1H)、3.65(m、1H)、3.35(dd、1H、J=15.0、5.5)、3.09(dd、1H、J=15.0、6.2)、2.97−2.82(m、2H)、2.00−1.94(m、1H)、1.84−1.79(m、1H)、1.17(d、3H、J=6.5)、0.88−0.85(m、1H)、0.58(m、2H)、0.28(dd、2H、J=10.3、5.0)。
4−トリフルオロメチル−7−メチル−6−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物196、反応工程式VIの構造式34、ここで、R1=メチル、R2=エチル、n=1)
この化合物は、化合物187(反応工程式VIの構造式33、ここで、R1=メチル、n=1)およびアセトアルデヒドから、実施例84と同様にして製造される。1H NMR(400 MHz、CDCl3)11.19(br.s、1H)、7.11(s、1H)、7.00(s、1H)、6.80(s、1H)、3.55(m、1H)、3.47−3.32(m、2H)、2.93−2.80(m、2H)、1.93−1.79(m、2H)、1.22(t、3H、J=7.0)、1.18(d、3H、J=6.4)。
4−トリフルオロメチル−7−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物197、反応工程式VIの構造式34、ここで、R1=メチル、R2=2,2,2−トリフルオロエチル、n=1)
この化合物は、化合物187(反応工程式VIの構造式33、ここで、R1=メチル、n=1)およびトリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールから、実施例84と同様にして製造される。1H NMR(400 MHz、CDCl3)11.08(br.s、1H)、7.06(s、1H)、7.00(s、1H)、6.99(s、1H)、3.99(m、1H)、3.81(m、1H)、3.67(m、1H)、3.10−2.95(m、1H)、2.92−2.82(m、1H)、2.07−1.97(m、1H)、1.93−1.80(m、1H)、1.19(d、3H、J=6.5)。
4−トリフルオロメチル−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物198、反応工程式VIの構造式34、ここで、R1=H、R2=2,2,2−トリフルオロエチル、n=1)
この化合物は、化合物192(反応工程式VIの構造式33、ここで、R1=H、n=1)およびトリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールから、実施例84と同様にして製造される。1H NMR(400 MHz、CDCl3)11.32(br.s、1H)、7.11(s、1H)、7.02(s、1H)、6.99(s、1H)、3.88(q、2H、J=8.9)、3.47(t、2H、J=5.6)、2.93(t、2H、J=6.3)、2.03(m、2H)。
4−トリフルオロメチル−6−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物199、反応工程式VIの構造式34、ここで、R1=H、R2=プロピル、n=1)
この化合物は、化合物192(反応工程式VIの構造式33、ここで、R1=H、n=1)およびプロピオンアルデヒドから、実施例84と同様にして製造される。1H NMR(400 MHz、CDCl3)11.23(br.s、1H)、7.07(s、1H)、6.99(s、1H)、6.78(s、1H)、3.34(t、2H、J=5.6)、3.26(t、2H、J=7.4)、2.88(t、2H、J=6.3)、1.97(m、2H)、1.65(m、2H)、0.97(t、3H、J=7.4)。
4−トリフルオロメチル−6−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物200、反応工程式VIの構造式34、ここで、R1=H、R2=エチル、n=1)
この化合物は、化合物192(反応工程式VIの構造式33、ここで、R1=H、n=1)およびアセトアルデヒドから、実施例84と同様にして製造される。1H NMR(400 MHz、CDCl3)11.23(br.s、1H)、7.07(s、1H)、7.00(s、1H)、6.82(s、1H)、3.39(q、2H、J=7.1)、3.31(t、2H、J=5.6)、2.88(t、2H、J=6.4)、1.98(m、2H)、1.18(t、3H、J=7.1)。
4−トリフルオロメチル−6−シクロプロピルメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物201、反応工程式VIの構造式34、ここで、R1=H、R2=シクロプロピルメチル、n=1)
この化合物は、化合物192(反応工程式VIの構造式33、ここで、R1=H、n=1)およびシクロプロパンカルボキシアルデヒドから、実施例84と同様にして製造される。1H NMR(400 MHz、CDCl3)11.44(br.s、1H)、7.06(s、1H)、7.00(s、1H)、6.92(s、1H)、3.40(t、2H、J=5.6)、3.21(d、2H、J=6.2)、2.90(t、2H、J=6.3)、1.99(m、2H)、1.07(m、1H)、0.58(m、2H)、0.27(m、2H)。
6,7−ジヒドロ−8,8−ジメチル−4−(トリフルオロメチル)−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物202、反応工程式VIIの構造式39、ここで、R1=R3=R5=H、R2=メチル、R4=トリフルオロメチル)
一般法A:プロパルギルアルコールとフェノールの置換。CH3CN(0.5 mL/mmol)中のプロパルギルアルコール(1.16当量)およびDBU(1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン、1.3当量)の溶液に、−5℃にて攪拌しながら、トリフルオロ酢酸無水物(1.16当量)を加え、フラスコを40分間攪拌する。第2のフラスコ中、フェノール(1.0当量)およびCuCl(0.01当量)の混合物に、CH3CN(0.8 mL/mmol)DBU(1.5当量)を0℃にて加える。この溶液をカニューレにて第1のフラスコに加える。混合物を0℃にて4時間攪拌し、次いで、室温まで温める。混合物をに分配し、EtOAc(10 mL/mmol)および水(5 mL/mmol)、水性層をで抽出するEtOAc。合わせた有機層をで洗浄しsequentially with 1 N 硫酸水素ナトリウム(5 mL/mmol)、炭酸水素ナトリウム(5 mL/mmol)および食塩水(5 mL/mmol)、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにて、所望生成物を油状物で得る。
この化合物は、上記一般法Aによって、2−メチル−3−ブチン−2−オール(0.976 g、11.6 mmol)および3−ニトロフェノール(1.39 g、10.0 mmol)から、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=9:1)後、40%の収率で(0.76 g)製造される。1H NMR(400 MHz、CDCl3)8.11(t、J=2.2、1H)、7.86−7.96(m、1H)、7.48−7.55(m、1H)、7.43(t、J=8.1、1H)、2.66(s、1H)、1.70(s、6H)。
この化合物は、)上記一般法Bによって、195℃にて14時間加熱した1.9 mLのN,N−ジエチルアニリン中の化合物203(0.703 g、3.71 mmol)から、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=9:1)後、18%の収率で(130 mg製造される。1H NMR(400 MHz、CDCl3)7.71(dd、J=8.3、2.2、1H)、7.61(d、J=2.1、1H)、7.07(d、J=8.3、1H)、6.37(d、J=9.9、1H)、5.82(d、J=9.9、1H)、1.47(s、6H)。
1.3 mLのEtOAcおよび1.3 mLのEtOH中の化合物204(124 mg、0.655 mmol)および10% Pd−C(6.2 mg、5 重量%)の懸濁液を水素雰囲気下、16時間攪拌し、その後、混合物をセライトで濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=3:1)を行い、112 mg(97%)の化合物205を得る。1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ6.83(d、J=8.0、1H)、6.21(dd、J=8.0、2.3、1H)、6.14(d、J=2.2、1H)、3.50(v。broad s、2H)、2.66(t、J=6.7、2H)、1.76(t、J=6.7、2H)、1.31(s、3H)。
化合物205(9 mg、0.050 mmol)および4,4,4−トリフルオロアセトアセテート(57 mg、0.30 mmol)の溶液を密封管内で190℃にて20時間加熱し、その後、混合物を冷却し、ヘキサンで沈澱させる。フラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=92:8)を行い、4 mgの褐色固体を得る。 HPLC(ODS セミプレップカラム、メタノール:水=7:3、3 mL/分)にて最終精製を行い、1.1 mg(7%)の化合物205を白色フィルム状物で得る。1H NMR(400 MHz、アセトン−d6)10.9(broad s、1H)、7.50(s、1H)、6.84(s、1H)、6.69(s、1H)、2.93(t、J=6.8、2H)、1.91(t、J=6.8、2H)、1.38(s、6H)。
6,7−ジヒドロ−8,8,10−トリメチル−4−(トリフルオロメチル)−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物206、反応工程式VIIの構造式39、ここで、R1=R2=メチル、R3=R5=H、R4=トリフルオロメチル)
1−ニトロ−2−メチル−3−(1,1−ジメチルプロプ−2−イニルオキシ)ベンゼン(化合物207、反応工程式VIIの構造式36、ここで、R1=R2=メチル、R3=H)
この化合物は、一般法A(実施例92)によって、2−メチル−3−ブチン−2−オール(0.976 g、11.6 mmol)および2−メチル−3−ニトロフェノール(1.53 g、10.0 mmol)から、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=11:1)後、収率61%(1.34 g)で製造される。1H NMR(400 MHz、CDCl3)7.72(d、J=7.9、1H)、7.49(d、J=7.8、1H)、7.22(t、J=8.0、1H)、2.60(s、1H)、2.36(s、3H)、1.69(s、6H)。
この化合物は、一般法B(実施例92)によって、190℃にて16時間加熱した2 mLのN,N−ジエチルアニリン中の化合物207(0.415 g、1.89 mmol)から、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=9:1)後、59%の収率で(59%)製造される。1H NMR(400 MHz、CDCl3)7.39(d、J=8.2、1H)、6.91(d、J=8.2、1H)、6.33(d、J=9.8、1H)、5.78(d、J=9.8、1H)、2.36(s、3H)、1.46(s、6H)。
2.2 mLのEtOAcおよび2.2 mLのEtOH中の化合物208(241 mg、1.10 mmol)および10% Pd−C(12 mg、5 重量%)の懸濁液を水素雰囲気下、16時間攪拌し、その後、混合物をセライトで濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 3:1)を行い、210 mg(100%)の化合物209を得る。1H NMR(400 MHz、CDCl3)6.72(d、J=8.0、1H)、6.24(d、J=8.0、1H)、3.48(broad s、2H)、2.68(t、J=6.8、2H)、2.01(s、3H)、1.74(t、J=6.8、2H)、1.31(s、6H)。
0.5 mLのジフェニルエーテル中の化合物209(39 mg、0.21 mmol)および4,4,4−トリフルオロアセトアセテート(195 mg、1.03 mmol)の溶液を密封管内で190℃にて44時間加熱し、その後、混合物を冷却し、ヘキサンで沈澱させ、濾過する。フラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン:エーテル)を行い、6.5 mg(10%)の化合物209を白色固体で得る。1H NMR(400 MHz、CDCl3)9.07(broad s、1H)、7.40(s、1H)、6.82(s、1H)、2.89(t、J=6.7、2H)、2.26(s、3H)、1.86(t、J=6.7、2H)、1.39(s、6H)。
(±)−6,7−ジヒドロ−6−エチル−4−メチル−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物210、反応工程式VIIの構造式39、ここで、R1=R2=R5=H、R3=エチル、R4=メチル)
1−ニトロ−3−(ペント−2−イニルオキシ)ベンゼン(化合物211、反応工程式VIIの構造式36、ここで、R1=R2=H、R3=エチル)。
27 mLのDMF中の3−ニトロフェノール(7.5 g、54 mmol)および炭酸カリウム(10.4 g、75.6 mmol)の溶液に、2−ペンチニルメタンスルホネート(10.5 g、65 mmol)を加え、混合物を室温にて18時間攪拌し、その後、混合物をエーテル:水(200 mL:200 mL)に分配する。 水性層をエーテル(2x100 mL)で抽出し、合わせた有機層を水(3x100 mL)および食塩水(50 mL)で連続的に洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して、11.1 g(約100%)の化合物211を明褐色油状物で得る。1H NMR(400 MHz、CDCl3)7.80−7.90(m、2H)、7.40−7.50(m、1H)、7.27−7.35(m、1H)、4.76(t、J=2.1、2H)、2.18−2.28(m、2H)、1.13(t、J=7.4、3H)。
300 mLの95% エタノール/水中の化合物211(15.1 g、73.5 mmol)、亜鉛粉(325メッシュ、19.2 g、294 mmol)および塩化カルシウム・二水和物(21.6 g、147 mmol)の懸濁液を20時間加熱還流し、その後、熱いうちに、反応混合物をセライトで濾過し、300 mLの熱エタノールで濯ぐ。 濾液を濃縮して、褐色のペーストを得、これをEtOAc(200 mL)、水(200 mL)および0.1 M HCl(25 mL)に分配する。水性層をEtOAc(2x100 mL)で抽出し、合わせた有機層を水(100 mL)および食塩水(100 mL)で連続的に洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して、12.6 gの褐色油状物を得る。混合物の物質を28 mLのピリジンに溶解し、0℃に冷却し、次いで、DMAP(433 mg、3.54 mmol)および酢酸無水物(8.68 g、85.1 mmol)を加える。20分後、混合物を室温まで温め、混合物を6時間攪拌する。反応物に1 mLのメタノールを加えて反応を停止し、反応混合物をEtOAc(200 mL)および水(200 mL)に分配する。水性層をEtOAc(2x100 mL)で抽出し、合わせた有機層を2N 硫酸水素ナトリウム(3x100 mL)、水(100 mL)、炭酸水素ナトリウム(100 mL)および食塩水(100 mL)で連続的に洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=3:2)を行い、9.6 g(62%)の化合物212を得る。1H NMR(400 MHz、CDCl3)7.42(broad s、1H)、7.24(broad s、1H)、7.20(t、J=8.1、1H)、7.06(broad d、J=8.1、1H)、6.73(dd、J=8.1、1.8、1H)、4.64(t、J=2.0、2H)、2.18−2.28(m、2H)、2.16(s、3H)、1.25(t、J=7.4、3H)。
3.5 mLのN,N−ジエチルアニリン中の化合物212(1.52 g、7.00 mmol)の溶液を30時間加熱還流し、その後、褐色溶液をEtOAc(60 mL)および1N 硫酸水素ナトリウム(30 mL)に分配する。水性層をEtOAc(2x30 mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸水素ナトリウム(2x15 mL)、食塩水(30 mL)で連続的に洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:1)を行い、0.44 g(29%)の化合物213を明コハク色油状物で得る。これを4.7 mLのEtOAcおよび4.7 mLのEtOH中の10% Pd−C(21 mg、5 重量%)で直接に処理し、水素下(1気圧)、6時間攪拌し、その後、混合物をセライトで濾過し、濃縮して油状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:1)を行い、0.42 g(100%、または二段階については29%)の化合物213を得る。1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ6.98−7.10(m、3H)、6.92(s、1H)、4.08−4.22(m、2H)、2.60−2.70(m、1H)、2.14(s、3H)、2.00−2.10(m、1H)、1.75−1.90(m、2H)、1.48−1.58(m、1H)、0.98(t、J=7.4、3H)。
3.8 mLの2N HCl中の化合物213(0.42 g、1.9 mmol)の溶液 を室温にて16時間加熱還流し、その後、溶液をEtOAc(40 mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(20 mL)に分配する。水性層をEtOAc(2x20 mL)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(20 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:1)を行い、0.30 g(90%)の化合物214を得る。1H NMR(400 MHz、CDCl3)6.91(d、J=8.0、1H)、6.24(dd、J=8.0、2.4、1H)、6.14(d、J=2.4、1H)、4.05−4.19(m、2H)、3.52(broad s、2H)、2.55−2.65(m、1H)、1.95−2.05(m、1H)、1.70−1.85(m、2H)、1.42−1.52(m、1H)、0.97(t、J=7.4、3H)。
3 mLの塩化メチレン中の化合物214(53 mg、0.30 mmol)およびトリエチルアミン(60 mg、0.60 mmol)の溶液に、0℃にてジケテン(50 mg、0.60 mmol)を加える 。溶液を室温まで温め、2時間後、濃縮して油状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=3:2)を行い、46 mg(59%)の7−アセトアセタミド−4−エチルクロマンを油状物で得る。この物質の一部を直接に処理する。0.2 mLのPPA(ポリリン酸)中の7−アセトアセタミド−4−エチルクロマンの溶液を100℃にて4時間加熱する。混合物を水で沈澱させ、6N NaOHで中和する。混合物をEtOAc(3x20 mL)で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:塩化メチレン 7:3)を行い、5 mgの固体を得る。HPLC(ODS セミプレップカラム、メタノール:水=7:3、3 mL/分)による精製を行い、3.4 mg(36%)の化合物210を白色固体で得る。1H NMR(400 MHz、CDCl3)10.5(broad s、1H)、7.39(s、1H)、6.68(s、1H)、6.35(s、1H)、4.17−4.30(m、2H)、2.72−2.82(m、1H)、2.43(s、3H)、2.02−2.12(m、1H)、1.80−1.92(m、2H)、1.55−1.65(m、1H)、1.03(t、J=7.4、3H)。
(±)−7,8−ジヒドロ−8−エチル−4−メチル−6H−ピラノ[2,3−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物215、反応工程式VIIの構造式40、ここで、R2=R5=H、R3=エチル、R4=メチル)
この化合物は、実施例94に記載の化合物210の製造からの副生成物として単離される。1H NMR(400 MHz、CDCl3)10.9(s、1H),7.21(d、J=8.4、1H)、6.81(d、J=8.4、1H)、6.37(s、1H)、4.17−4.30(m、2H)、2.67−2.77(m、1H)、2.65(d、J=0.9、3H)、2.00−2.10(m、1H)、1.78−1.90
(m、2H)、1.50−1.60(m、1H)、1.00(t、J=7.3、3H)。
実施例96
(±)−6,7−ジヒドロ−6−エチル−4−トリフルオロメチル−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物216、反応工程式VIIの構造式39、ここで、R1=R2=R5=H、R3=エチル、R4=トリフルオロメチル)
0.8 mLのベンゼン中の化合物214(反応工程式VIIの構造式38、ここで、R1=R2=H、R3=エチル)(14 mg、0.079 mmol)および4,4,4−トリフルオロアセト酢酸エチル(17 mg、0.095 mmol)の溶液を14時間加熱還流する。溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 3:2)にて精製して、21 mgの油状物を得る。これをPPAで処理し、100℃にて6時間加熱する。暗褐色のスラッジを水(20 mL)および酢酸エチル(20 mL)に分配する。水性層をEtOAc(2x20 mL)で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン:EtOAc 4:1)を行い、5.7 mg(29%)の白色固体を得る。HPLC(ODS セミプレップカラム、メタノール:水=7:3、3 mL/分)による最終精製を行い、3.4 mg(17%)の化合物216を白色固体で得る。1H NMR(400 MHz、CDCl3)11.2(broad s1H)、7.54(s、1H)、6.86(s、1H)、6.77(s、1H)、4.22−4.32(m、2H)、2.75−2.85(m、1H)、2.05−2.15(m、1H)、1.80−1.90(m、2H)、1.55−1.65(m、2H)、1.03(t、J=7.3、3H)。
(−)−6,7−ジヒドロ−6−エチル−4−トリフルオロメチル−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物217、反応工程式VIIの構造式39、ここで、R1=R2=R5=H、R3=エチル、R4=トリフルオロメチル)および(+)−6,7−ジヒドロ−6−エチル−4−トリフルオロメチル−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物218、反応工程式VIIの構造式39、ここで、R1=R2=R5=H、R3=エチル、R4=トリフルオロメチル)
セミプレップChiralcel ADカラム(ヘキサン:イソプロパノール=97:3、5.0 mL/分)によるキラルHPLCにて、化合物216をその構造性(constitutive)エナンチオマーに分離して、化合物217および化合物218を得る。化合物217のデータ:tR 46.5 min(ヘキサン:イソプロパノール=97:3)。化合物218のデータ:tR 58.3 min(ヘキサン:イソプロパノール=97:3)。
(±)−6,7−ジヒドロ−6−エチル−3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物219、反応工程式VIIの構造式39、ここで、R1=R2=H、R3=エチル、R4=トリフルオロメチル、R5=F)
化合物214(反応工程式VIIの構造式38、ここで、R1=R2=H、R3=エチル)(100 mg、0.56 mmol)および2,4,4,4−テトラフルオロ−3,3−ジヒドロキシ酪酸エチル(185 mg、0.84 mmol)の溶液130℃にて20時間加熱する。混合物をシリカゲルプラグに通し(EtOAc)、濃縮して褐色油状物を得る。この油状物を1.5 mLのPPAで処理し、100℃にて6時間加熱し、次いで、冷水で沈澱させ、6N NaOHで中和する。混合物をEtOAc(3x25 mL)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(25 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン:EtOAc=4:1)を行い、70 mg(48%)の化合物219を白色固体で得る。1H NMR(400 MHz、CDCl3)11.8(broad s、1H)、7.58(s、1H)、6.84(s、1H)、4.22−4.32(m、2H)、2.78−2.88(m、1H)、2.05−2.15(m、1H)、1.80−1.95(m、2H)、1.55−1.68(m、1H)、1.03(t、J=7.4、3H)。
(±)−6,7−ジヒドロ−6−エチル−4−トリフルオロメチル−1−メチル−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物220、反応工程式VIIの構造式41、ここで、R1=R2=R5=H、R3=エチル、R4=トリフルオロメチル)
一般法:水素化ナトリウムおよびMeIによるピリドンのN-メチル化。THF(0.05 M)中のピリドン(1当量)およびNaH(60% 鉱物油分散液、1.2−2.5当量)の懸濁液に、MeI(1.2−2.5当量)を加える。混合物を24時間攪拌し、塩化メチレンおよびpH 7のリン酸緩衝液に分配する。水性層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して、示すように精製する。
この化合物は、化合物216(反応工程式VIIの構造式39、ここで、R1=R2=R5=H、R3=エチル、R4=トリフルオロメチル)(7.2 mg、0.024 mmol)、NaH(1.0 mg、0.029)およびMeI(2 μL、0.029 mmol)から、上記一般法にしたがって、フラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=24:1)後、51%の収率で(3.8 mg)製造される。1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ7.58(broad s、1H)、6.90(s、1H)、6.81(s、1H)、4.24−4.36(m、2H)、3.65(s、3H)、2.75−2.85(m、1H)、2.07−2.17(m、1H)、1.80−1.95(m、2H)、1.58−1.68(m、1H)、1.04(t、J=7.4、3H)。
(±)−6,7−ジヒドロ−6−エチル−3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−1−メチル−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物221、反応工程式VIIの構造式41、ここで、R1=R2=H、R3=エチル、R4=トリフルオロメチル、R5=F)
この化合物は、実施例99に記載した一般法にしたがって、化合物219(反応工程式VIIの構造式39、ここで、R1=R2=H、R3=エチル、R4=トリフルオロメチル、R5=F)(11 mg、0.034 mmol)、NaH(3.0 mg、0.085 mmol)およびMeI(5.2 μL、0.085 mmol)から、フラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=24:1)による精製の後、30%の収率で(3.4 mg)製造される。1H NMR(400 MHz、CDCl3)7.61(s、1H)、6.80(s、1H)、4.22−4.36(m、2H)、3.70(s、3H)、2.77−2.87(m、1H)、2.05−2.15(m、1H)、1.80−1.95(m、2H)、1.55−1.65(m、1H)、1.03(t、J=7.4、3H)。
(±)−6,7−ジヒドロ−6−エチル−2,4−ビス(トリフルオロメチル)−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン(化合物222、反応工程式VIIの構造式42、ここで、R1=R2=H、R3=エチル)
0.8 mLのトルエン中の化合物214(反応工程式VIIの構造式38、ここで、R1=R2=H、R3=エチル)(30 mg、0.17 mmol)および1,1,1,5,5,5−ヘキサフルオロペンタン−2,4−ジオンの溶液を60℃にて18時間加熱し、その後、p−トルエンスルホン酸・一水和物(6.4 mg、0.034 mmol)を加え、溶液を60℃にて6時間加熱する。混合物を濃縮して、油状物を得、フラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン:ヘキサン=1:1)にて精製して、29 mg(49%)の化合物222を黄色油状物で得る。1H NMR(400 MHz、CDCl3)7.94(s、1H)、7.79(s、1H)、7.65(s、1H)、4.32−4.44(m、2H)、2.98−3.08(m、1H)、2.14−2.24(m、1H)、1.88−2.04(m、2H)、1.68−1.86(m、1H)、1.08(t、J=7.4、3H)。
6,8,8−トリメチル−4−トリフルオロメチル−8H−ピラノ[3,2−g]クマリン(化合物223、反応工程式VIIIの構造式47、ここで、R=メチル)
2,2−ジメチル−7−ヒドロキシ−4−クロマノン(化合物224、反応工程式VIIIの構造式44)。
1,3−レゾルシノール(反応工程式VIIIの構造式43)(1g、9.1 mmol)および3,3−ジメチルアクリル酸(909 mg、9.1 mmol)をトリフルオロ酢酸(10 mL)に溶解し、80℃にて2時間攪拌する。反応物を20% KOHにてpH 7まで塩基性化する。混合物をEtOAc(50 mL)および水(50 mL)に分配する。水性層をEtOAc(2x50 mL)で抽出する。合わせた有機層を水(50 mL)および食塩水(50 mL)で連続的に洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(25% EtOAc/ヘキサン)を行い、1.5g(87%)の化合物224を得る。1H NMR(400 MHz、アセトン−d6)9.26(bs、1H)、7.66(d、J=8.7、1H)、6.51(dd、J=8.7、2.1、1H)、6.33(d、J=2.1、1H)、2.64(s、2H)、1.42(s、6H)。
化合物224(250 mg、1.3 mmol)をジエチルエーテルに溶解し、0℃に冷却する。シリンジでゆっくりと臭化メチルマグネシウム(3.0M、2.6 mL、7.8 mmol)を加える。反応物を室温まで温める。2時間後、反応物に水を加えて反応を停止し、EtOAc(25 mL)および水(25 mL)に分配する。水性層をEtOAc(2x25 mL)で抽出する。合わせた有機層を水(25 mL)および食塩水(25 mL)で連続的に洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(30% EtOAc/ヘキサン)を行い、220 mg(81%)の化合物225を得る。1H NMR(400 MHz、アセトン−d6)8.16(s、1H)、7.32(d、J=8.5、1H)、6.4(dd、J=8.5、2.5、1H)、6.2(d、J=2.5、1H)、3.7(s、1H)、2.03(s、2H)、1.5(s、3H)、1.36(s、3H)、1.33(s、3H)。
2,2,4−トリメチル−7−ヒドロキシ−2H−クロメン(化合物226、反応工程式VIIIの構造式46、ここで、R=メチル)。
2,2,4−トリメチル−4,7−ジヒドロキシクロマン(225)(220 mg、1.06 mmol)、を塩化メチレン(5 mL)に溶解し、p−トルエンスルホン酸・一水和物(25 mg、0.13 mmol)で処理する。得られる溶液を室温にて2時間攪拌する。反応物に炭酸水素ナトリウム(飽和)を加えてpH 7にして反応を停止し、混合物をEtOAc(25 mL)および水(25 mL)に分配する。水性層をEtOAc(2x25 mL)で抽出する。合わせた有機層を水(25 mL)および食塩水(25 mL)で連続的に洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(15% EtOAc/ヘキサン)を行い、135 mg(67%)の化合物226を得る。1H NMR(400 MHz、アセトン−d6)8.37(s、1H)、7.0(dd、J=8.4、2.4、1H)、6.26(d、J=2.4、1H)、5.32(s、1H)、1.94(s、3H)、1.33(s、6H)。
化合物226(60 mg、0.31 mmol)およびエチル−4,4,4−トリフルオロアセトアセテート(116 mg、0.63 mmol)をトルエンに溶解し、POCl3(97 mg、0.63 mmol)で処理し、100℃にて8時間攪拌する。反応物を室温まで冷却する。反応物にゆっくりと水を加えて反応を停止し、EtOAc(25 mL)および水(25 mL)に分配する。水性層をEtOAc(3x25 mL)で抽出する。合わせた有機層を水(25 mL)および食塩水(25 mL)で連続的に洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(5% EtOAc/ヘキサン)を行い、40 mg(41%)の化合物223を得る。1H NMR(400 MHz、アセトン−d6)7.43(s、1H)、6.8(s、1H)、6.7(s、1H)、5.75(s、1H)、2.08(s、3H)、1.46(s、6H)。
6−エチル−8,8−ジメチル−4−トリフルオロメチル−8H−ピラノ[3,2−g]クマリン(化合物227、反応工程式VIIIの構造式47、ここで、R=エチル)
4−エチル−2,2−ジメチル−7−ヒドロキシ−2H−クロメン(化合物228、反応工程式VIIIの構造式46、ここで、R=エチル)。
化合物224(200 mg、1.04 mmol)をジエチルエーテルに溶解し、0℃に冷却する。シリンジでゆっくりと臭化メチルマグネシウム(3.0M、1.7 mL、5.2 mmol)を加える。反応物を室温まで温める。2時間後、反応物に水を加えて反応を停止し、EtOAc(25 mL)および水(25 mL)に分配する。水性層をEtOAc(2x25 mL)で抽出する。合わせた有機層を水(25 mL)および食塩水(25 mL)で連続的に洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。粗物質を塩化メチレン(5 mL)に溶解し、p−トルエンスルホン酸・一水和物(25 mg、0.13 mmol)で処理する。得られる溶液を室温にて2時間攪拌する。反応物に炭酸水素ナトリウム(sat)を加えてpH 7にして反応を停止し、混合物をEtOAc(25 mL)および水(2 5 mL)に分配する。水性層をEtOAc(2x25 mL)で抽出する。合わせた有機層を水(25 mL)および食塩水(25 mL)で連続的に洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(15% EtOAc/ヘキサン)を行い、220 mg(81%)の化合物228を得る。1H NMR(400 MHz、アセトン−d6)8.4(bs、1H)、7.15(d、J=8.5、1H)、6.38(dd、J=8.5、2.5、1H)、6.28(d、J=2.5、1H)、5.3(s、1H)、2.34(q、J=7.4、2H)、1.11(t、J=7.4、3H)。
化合物228(60 mg、0.29 mmol)およびエチル−4,4,4−トリフルオロアセトアセテート(107 mg、0.58 mmol)をトルエンに溶解し、POCl3(90 mg、0.58 mmol)で処理し、攪拌する100℃にて8時間攪拌する。反応物を室温まで冷却する。反応物にゆっくりと水を滴下して反応を停止し、EtOAc(25 mL)および水(25 mL)に分配する。水性層をEtOAc(3x25 mL)で抽出する。合わせた有機層を水(25 mL)および食塩水(25 mL)で連続的に洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(5% EtOAc/ヘキサン)を行い、29 mg(31%)の化合物227を得る。1H NMR(400 MHz、アセトン−d6)7.48(s、1H)、6.81(s、1H)、6.69(s、1H)、5.74(s、1H)、2.48(q、J=7.4、2H)、1.47(s、6H)、1.18(t、J=7.5、3H)。
(±)−5,6−ジヒドロ−6−ヒドロキシメチル−4−トリフルオロメチルピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物228、反応工程式VIの構造式33a、ここで、R1=ヒドロキシメチル、n=0)
化合物228は、実施例81に記載の手順と同様にして製造される:1H NMR(500 MHz、アセトン−d6)11.02(bs、1H)、7.39(d、J=8.8、1H)、7.10(d、J=8.8、1H)、7.01(s、1H)、3.94(m、2H)、3.86(m、1H)、3.55(m、1H)、1.42(d、J= 6.1、2H)。
(±)−5,6−ジヒドロ−7−エチル−6−ヒドロキシメチル−4−トリフルオロメチルピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物229、反応工程式VIの構造式34a、ここで、R1=ヒドロキシメチル、R2=エチル、n=0)
化合物229は、化合物228のエチル化によって製造される:1H NMR(500 MHz、CDCl3)11.71(bs、1H)、7.21(d、J=8.5、1H)、7.15(s、1H)、6.80(d、J=8.5、1H)、3.74(m、1H)、3.48(m、1H)、3.32(m、1H)、3.19(m、1H)、2.78(m、1H)、1.34(d、J=5.9、2H)、1.11(t、J=6.5、3H)。
7,8−ジヒドロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチルピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物230、反応工程式VIの構造式34、ここで、R1=H、R2=2,2,2−トリフルオロエチル、n=0)
化合物230は、実施例81に記載の手順と同様にして製造される:1H NMR(500 MHz、アセトン−d6)11.10(bs、1H)、7.32(s、1H)、6.82(s、1H)、6.80(s、1H)、4.13(q、J=10.0、2H)、3.73(t、J=8.5、1H)、3.22(t、J=8.5、1H)。
6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチルピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物231、反応工程式VIの構造式34b、ここで、R1=R3=H、R2=2,2,2−トリフルオロエチル)
化合物231は、化合物230の酸化によって製造される:1H NMR(500 MHz、アセトン−d6)10.93(bs、1H)、7.98(s、1H)、7.73(s、1H)、7.69(d、J=3.5、1H)、6.87(s、1H)、6.71(dd、J=3.5 and 1.0、1H)、5.31(q、J=9.0、2H)。
8−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチルピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン(化合物232、反応工程式VIの構造式34b、ここで、R1=H、R3=Cl、R2=2,2,2−トリフルオロエチル)
化合物232は、化合物232の塩素化によって製造される:1H NMR(500 MHz、アセトン−d6)11.04(bs、1H)、8.06(s、1H)、7.85(s、1H)、7.70(s、1H)、6.95(s、1H)、5.36(q、J=9.0、2H)。
5−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチルピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物233、反応工程式IIIの構造式19、ここで、R4=H、R3=メチル、R5=2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物は、実施例49に記載の一般的酸化手順によって、化合物150(反応工程式IIIの構造式18、ここで、R1=R2=メチル)の過剰酸化生成物として単離される:1H NMR(500 MHz、DMSO−d6)12.2(bs、1H)、7.95(d、J=8.8、1H)、7.27(d、J=8.8、1H)、6.99(s、1H)、6.66(s、1H)、5.27(q、JH−F=8.8、2H)、2.53(s、3H)。
6−ホルミル−5−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物234、反応工程式IIIの構造式19、ここで、R4=ホルミル、R3=メチル、R5=2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物は、化合物150(反応工程式IIIの構造式18、ここで、R1=R2=メチル)から、実施例49の一般的酸化手順によって製造される。1H NMR(500 MHz、DMSO−d6)11.9(bs、1H)、10.18(s、1H)、8.06(d、J=8.8、1H)、7.52(d、J=8.8、1H)、7.07(s、1H)、5.65(q、JH−F=8.8、2H)、2.62(s、3H)。
5,6−ジメチル−7−(2,2−ジフルオロビニル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン(化合物235、反応工程式IIIの構造式19、ここで、R4=R3=メチル、R5=2,2−ジフルオロビニル)
この化合物は、実施例49に記載の一般的酸化手順によって、化合物150(反応工程式IIIの構造式18、ここで、R1=R2=メチル)の過剰酸化生成物として単離される:1H NMR(500 MHz、DMSO−d6)12.4(bs、1H)、7.76(d、J=8.8、1H)、7.65(d、J=8.8、1H)、7.16(s、1H)、5.05−5.00(m、1H)、2.45(d、J=0.9、3H)、1.96(s、3H)。
ステロイド受容体活性
エヴァンスらの「シス−トランス」または「コ・トランスフェクション」アッセイ(Science,240,889−95,1988年5月13日)(その記載をここに引用する)を用いて、本発明の化合物をテストし、ARのアゴニスト、半アゴニストおよびアンタゴニストとして強い特異的活性を見出した。このアッセイは米国特許第4981784および5071773号に更に詳細に記載されており、該記載をここに引用する。
そのコ・トランスフェクションアッセイは標的IRの小分子アゴニストまたはアンタゴニストを検出できる。トランスフェクトした細胞をアゴニストにさらすと、リガンド化合物はトランスフェクトした細胞中でレポーター活性を増加する。この活性は、たとえば、ルシフェラーゼ生成の増加により便利に測定することができる。そのルシフェラーゼ生成の増加はレポーター転写における化合物依存性で、IRの媒介する増加に対応している。半アゴニスト活性は、ルシフェラーゼ生成などの最大測定活性がアゴニスト標準より低いことを除き、完全アゴニスト活性と同様の方法で検出することができる。たとえば、ARに対して、半アゴニストは、増大したルシフェラーゼ生成を測定することにより検出することができるが、高濃度での最大効果は、ジヒドロテストステロンの最大効果より小さい。アンタゴニストを検出するには、明瞭なレポーターシグナルを誘導することが知られている標的IRに対するアゴニスト(たとえば、PRに対するプロゲステロン)の一定濃度の存在下に該コ・トランスフェクションアッセイを行う。調べるべきアンタゴニストの濃度が増加するとレポーターのシグナル(たとえばルシフェラーゼの生成)は低下する。したがって、該コ・トランスフェクションアッセイは、特定のIRのアゴニストおよびアンタゴニストの両者の検出に有用である。さらに、それは、化合物が特定のIRと相互作用するかどうかのみならず、その相互作用が、標的遺伝子発現に対する天然の調節分子の効果を模倣する(アゴナイズ)またはブロック(アンタゴナイズ)するかどうか、さらには、この相互作用の特異性および強度も決定する。
本発明の選択されたステロイド受容体モジュレーター化合物の活性は、下記実施例により、コ・トランスフェクションアッセイを用いて、かつ標準的IR結合アッセイにより評価された。
CV−1細胞(アフリカミドリザルの腎臓線維芽細胞)を、10%炭素樹脂除去牛胎児血清(CH−FBS)を添加したダルベッコの改変イーグル培地(DMEM)の存在下に培養し、次いでトランスフェクシヨン1日前に96−ウエルマイクロプレートに移した。
本発明の化合物のARアゴニストおよびアンタゴニスト活性を決定するために、バージャーらの方法[Bergerら、J. Steroid Biochem. Mol. Biol.、41、733(1992)]によるリン酸カルシウム共沈法によって、次のプラスミド類:pRShAR(5ng/ウエル)、MTV−LUCレポーター(100ng/ウエル)、pRS−β−Gal(50ng/ウエル)、およびフィラーDNA(pGEM;45ng/ウエル)と共にCV−1細胞を一時的にトランスフェクトした。該受容体プラスミド、pRShARは、SV40プロモーターの構成的コントロール下にあるヒトARを含み、J. A. Simentalら、「ヒトアンドロゲン受容体の転写活性および核標的シグナル」、266、J. Biol. Chem.、510、1991に、より詳細に記載されている。
LUC応答/β−Gal率
(式中、β−Gal率=β−Gal/β−Galインキュベーション時間)
NRの平均値および標準誤差(SEM)を算出した。化合物の応答を対照化合物と比べて得られたデータを用量応答曲線の範囲にプロットした。アゴニストの試験では、最大応答の50%をもたらす有効濃度(EC50)を算出した。アゴニスト効力は、PR、AR,ER、GRまたはMR用の対照アゴニストによる最大LUC産生に相対するLUC発現の関数(%)で示した。アンタゴニスト活性は、一定量のARアゴニストとしてのDHTおよびPRアゴニストとしてのプロゲステロンのED50濃度の存在下にLUC発現量を試験して測定した。対照アゴニストにより誘引されるLUC発現の50%を抑制する試験化合物の濃度を計測した(IC50)。さらに、アンタゴニストの効力は最大抑制の関数(%)にて測定した。
AR 結合:全ての細胞結合アッセイについて、DMEm−10% FBSを含む、96穴マイクロタイタープレートにおけるCOS−1細胞を、以下のプラスミドDNA:pRShAR (2 ng/穴)、pRS-β-Gal (50 ng/穴)およびpGEM (48 ng/穴)を用いて、上記のようにトランスフェクトした。トランスフェクトの6時間後、培地を除去し、この細胞をPBSで洗浄し、新鮮な培地を添加した。その翌日、培地をDMEm−血清不含に交換し、該細胞の受容体と複合体を形成し得る任意の内因性のリガンドを除去した。
ここで、
Ki=IC50/(1+[3H-DHT])/3H-DHTに対するKd
である。
ARまたはPRアンタゴニストまたはアゴニスト活性が望ましく、IRに関連する他のステロイド受容体との交差活性を最小にすることが望ましい場合に、本発明のアンドロゲンまたはプロゲステロン受容体モジュレーター化合物を薬理学的適用に容易に利用できることは、当業者であれば認識されよう。本発明のインビボ適用には、哺乳動物被験者、特にヒトにこの開示化合物を投与することが含まれる。
以下の実施例は、例示的な医薬組成物の製剤化を提供する。
硬ゼラチンカプセル剤は、以下の成分を用いて調製する:
量
(mg/カプセル)
化合物153 140
デンプン、乾燥 100
ステアリン酸マグネシウム 10
総量 250 mg
上記成分を混合し、250mg量の硬ゼラチンカプセルに充填する。
量
(mg/カプセル)
化合物153 140
セルロース、微結晶 200
二酸化珪素、発煙性 10
ステアリン酸 10
総量 360 mg
成分を混合し、圧縮し、それぞれ重量360mgの錠剤を製剤化する。
量
(mg/カプセル)
化合物153 60
デンプン 45
セルロース、微晶質 35
ポリビニルピロリドン(PVP)
(10%水溶液として) 4
カルボキシメチルデンプンナトリウム(SCMS) 4.5
ステアリン酸マグネシウム 0.5
タルク 1.0
総量 150 mg
有効成分、デンプン、およびセルロースを米国ふるい第45号メッシュにかけ、完全に混合する。得られる粉剤とPVP溶液を混合し、次いで、米国ふるい第14号メッシュにかけた。このように作成した顆粒を50℃にて乾燥させ、米国ふるい第18号メッシュにかけた。予め米国ふるい第60号メッシュにかけたSCMS、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをこの顆粒に加え、混合した後、錠剤製造機にて打錠し、各々の重量が150mgの錠剤を調製する。
化合物153 225 mg
飽和脂肪酸グリセリド 2,000 mg
総量 2,225 mg
有効成分を米国ふるい第60号メッシュにかけ、必要最小限の熱で、予め溶解させた飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。その後、混合物を規定容積2gの坐剤型に注ぎ、放冷させる。
化合物153 100 mg
等張生理食塩水 1,000 mL
総量 100 mL
化合物をグリセロール中に溶解した後、溶液をゆっくり等張生理食塩水で希釈する。その後、上記成分の溶液を、患者に1分当たり1mLの速度で静脈内投与する。
Claims (41)
-
R2は、水素、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、CHF2、CH2F、CF2Cl、CN、CF2OR12、CH2OR12、OR12、SR12、SOR12、SO2R12、NR12R13、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、C1−C8ヘテロアルキル、C2−C8アルケニルおよびC2−C8アルキニル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;
R3からR8は、それぞれ独立して、水素、F、Cl、Br、I、OR12、NR12R13、SR12、SOR12、SO2R12、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、C1−C8ヘテロアルキル、C2−C8アルキニル、C2−C8アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;または
R3およびR5は一緒になって、結合を形成する;または
R5およびR7は一緒になって、結合を形成する;または
R4およびR6は一緒になって、3員〜8員の飽和または不飽和炭素環式または複素環式環(ここで、炭素環式または複素環式環は、必要に応じて置換される)を形成する;または
R6およびR8は一緒になって、3員〜8員の飽和または不飽和炭素環式または複素環式環(ここで、炭素環式または複素環式環は、必要に応じて置換される)を形成する;または
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、F、Cl、Br、I、CN、OR12、NR12R13、Cm(R12)2mOR13、SR12、SOR12、SO2R12、NR12C(O)R13、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、C1−C8ヘテロアルキルおよびアリールアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキルおよびアリールアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;
R11は、水素、F、Br、Cl、I、CN、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、C1−C8ヘテロアルキル、OR14、NR14R13、SR14、CH2R14、C(O)R14、CO2R14、C(O)NR14R13、SOR14およびSO2R14(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;
R12およびR13は、それぞれ独立して、水素、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、C1−C8ヘテロアルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、ヘテロアリールおよびアリール(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールおよびアリール基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;
R14は、水素、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、C1−C8ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C(O)R15、CO2R15およびC(O)NR15R16(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;
R15およびR16は、それぞれ独立して、水素、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、C1−C8ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;
Wは、OまたはS;
Xは、O、SおよびN{R14}から選ばれる;
Yは、O、S、N{R12}、N{OR12}およびCR12R13から選ばれる;
Zは、O、SおよびN{R12}から選ばれる;
nは、0、1または2;
mは、0、1または2]
で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩。 - R1が、水素、F、Cl、Br、I、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項1に記載の化合物。
- R1が、水素またはFである請求項2に記載の化合物。
- R2が、水素、F、Cl、Br、CF3、CF2Cl、CF2H、CFH2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項1に記載の化合物。
- R2が、CF2OR12、CH2OR12、OR12、SR12、SOR12、SO2R12およびNR12R13から選ばれる請求項1に記載の化合物。
- R2が、水素、F、Cl、Br、CF3、CF2Cl、CF2H、CFH2、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヘテロアルキル、C2−C4アルケニルおよびC2−C4アルキニル(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項1に記載の化合物。
- R2が、水素、F、Cl、CF3、CF2Cl、CF2H、CFH2および必要に応じて置換されるC1−C4アルキルから選ばれる請求項6に記載の化合物。
- R3およびR4が、それぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;または
R3およびR5が一緒になって、結合を形成する;または
R4およびR6が一緒になって、4員〜6員の飽和または不飽和炭素環式または複素環式環(ここで、炭素環式または複素環式環は、必要に応じて置換される)を形成する請求項1に記載の化合物。 - R3およびR4が、それぞれ独立して、水素、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキルおよびC1−C4ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項8に記載の化合物。
- R5およびR7が、それぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;または
R5およびR7が一緒になって、結合を形成する請求項1に記載の化合物。 - R5およびR7が、それぞれ独立して、水素、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキルおよびC1−C4ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項10に記載の化合物。
- R6およびR8が、それぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびアリール(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキルおよびヘテロアリールおよびアリール基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;または
R6およびR8が一緒になって、3員〜8員の飽和または不飽和炭素環式または複素環式環(ここで、炭素環式または複素環式環は、必要に応じて置換される)を形成する請求項1に記載の化合物。 - R6およびR8が、それぞれ独立して、水素、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびアリール(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキルおよびヘテロアリールおよびアリール基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;または
R6およびR8が一緒になって、4員〜6員の飽和または不飽和炭素環式または複素環式環(ここで、炭素環式または複素環式環は、必要に応じて置換される)を形成する請求項12に記載の化合物。 - R9およびR10が、それぞれ独立して、水素、F、Cl、Br、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項1に記載の化合物。
- R9およびR10が、それぞれ独立して、水素、F、Cl、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキルおよびC1−C4ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項14に記載の化合物。
- R9およびR10が、それぞれ独立して、水素、FおよびCH3から選ばれる請求項15に記載の化合物。
- R1が、水素、F、Cl、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキルおよびC1−C4ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項2に記載の化合物。
- R11が、F、Br、Cl、CN、OR14、NR14R13およびSR14から選ばれる請求項1に記載の化合物。
- R11が、F、Cl、OR14、SR14およびNR14R13から選ばれる請求項18に記載の化合物。
- R11が、OR14である請求項19に記載の化合物。
- R12が、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ヘテロアリールおよびアリール(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールおよびアリール基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項1に記載の化合物。
- R12が、水素、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキルおよびC1−C4ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項21に記載の化合物。
- R13が、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ヘテロアリールおよびアリール(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールおよびアリール基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項1に記載の化合物。
- R13が、水素、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキルおよびC1−C4ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項23に記載の化合物。
- Xが、OまたはN{R14}である請求項1に記載の化合物。
- Xが、NHである請求項25に記載の化合物。
- YおよびWが、それぞれ独立して、OまたはSである請求項1に記載の化合物。
- YおよびWが、それぞれOである請求項27に記載の化合物。
- Zが、OまたはN{R12}である請求項1に記載の化合物。
- nが、0または1である請求項1に記載の化合物。
- R1が、水素、F、Cl、Br、I、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;
R2が、水素、F、Cl、Br、CF3、CF2Cl、CF2H、CFH2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;および
R3およびR4が、それぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項1に記載の化合物。 - R5からR8が、それぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;または
R6およびR8が一緒になって、4員〜6員の飽和または不飽和炭素環式または複素環式環(ここで、炭素環式または複素環式環は、必要に応じて置換される)を形成する請求項31に記載の化合物。 - R9およびR10が、それぞれ独立して、水素、F、Cl、Br、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ヘテロアルキル(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;
R12が、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ヘテロアリールおよびアリール(ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールおよびアリール基は、必要に応じて置換される)から選ばれる;および
R14が、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C(O)R15、CO2R15およびC(O)NR15R16(ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基は、必要に応じて置換される)から選ばれる請求項32に記載の化合物。 - Wが、OまたはS;
Xが、Oまたは{R14};
Yが、OまたはS;
Zが、OまたはN{R12};および
nが、0または1である請求項33に記載の化合物。 - 6−ヒドラジノ−4−トリフルオロメチルキノリン−2(1H)−オン;
(±)−6,6a,7,8,9,9a(cis)−ヘキサヒドロ−6−トリフルオロエチル−4−トリフルオロメチルシクロペンタノ−[i]ピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
(±)−6,6a,7,8,9,9a(cis)−ヘキサヒドロ−6−エチル−4−トリフルオロメチルシクロペンタノ−[i]ピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
(±)−7,8−ジヒドロ−7,8−cis−ジメチル−6−トリフルオロエチル−4−トリフルオロメチル−6H−ピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
6−トリフルオロエチル−4−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロシクロペンタノ[i]ピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
7−エチル−8−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−6H−ピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
5−アセチルオキシメチル−6−エチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2(1H)−オン;
4−トリフルオロメチル−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
4−トリフルオロメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
4−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
4−トリフルオロメチル−7−メチル−6−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
4−トリフルオロメチル−7−メチル−6−シクロプロピルメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
4−トリフルオロメチル−7−メチル−6−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
4−トリフルオロメチル−7−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
4−トリフルオロメチル−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
4−トリフルオロメチル−6−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
4−トリフルオロメチル−6−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
4−トリフルオロメチル−6−シクロプロピルメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
6,7−ジヒドロ−8,8−ジメチル−4−(トリフルオロメチル)−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オン;
6,7−ジヒドロ−8,8,10−トリメチル−4−(トリフルオロメチル)−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オン;
(±)−6,7−ジヒドロ−6−エチル−4−メチル−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オン
(±)−6,7−ジヒドロ−6−エチル−4−トリフルオロメチル−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オン;
(−)−6,7−ジヒドロ−6−エチル−4−トリフルオロメチル−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オン;
(+)−6,7−ジヒドロ−6−エチル−4−トリフルオロメチル−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オン;
(±)−6,7−ジヒドロ−6−エチル−3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オン;
(±)−6,7−ジヒドロ−6−エチル−4−トリフルオロメチル−1−メチル−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オン;
(±)−6,7−ジヒドロ−6−エチル−3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−1−メチル−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オン;
(±)−6,7−ジヒドロ−6−エチル−2,4−ビス(トリフルオロメチル)−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン;
6,8,8−トリメチル−4−トリフルオロメチル−8H−ピラノ[3,2−g]クマリン;
6−エチル−8,8−ジメチル−4−トリフルオロメチル−8H−ピラノ[3,2−g]クマリン;
7,8−ジヒドロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチルピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチルピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
8−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチルピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
(±)−6,6a,7,8,9,9a(cis)−ヘキサヒドロ−6−トリフルオロエチル−4−トリフルオロメチルシクロペンタノ−[i]ピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
(±)−7,8−ジヒドロ−7,8−cis−ジメチル−6−トリフルオロエチル−4−トリフルオロメチル−6H−ピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
6−トリフルオロエチル−4−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロシクロペンタノ[i]ピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
7−エチル−8−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−トリフルオロメチル−6H−ピロロ[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
4−トリフルオロメチル−7−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,3−g]キノリン−2(1H)−オン;
6,7−ジヒドロ−8,8−ジメチル−4−(トリフルオロメチル)−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オン;
(−)−6,7−ジヒドロ−6−エチル−4−トリフルオロメチル−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オン;および
(+)−6,7−ジヒドロ−6−エチル−4−トリフルオロメチル−8H−ピラノ[3,2−g]キノリン−2(1H)−オンから選ばれる請求項1に記載の化合物。 - 医薬的に許容しうる担体および請求項1〜35のいずれか1つに記載の化合物を含む医薬組成物。
- アクネ、男性型禿げ頭症、多毛症、前立腺過形成、前立腺癌および乳癌から選ばれる状態を治療するための請求項36に記載の医薬組成物。
- 消耗病、性不能症、性的機能不全、性腺機能低下症、骨粗鬆症、癌性悪液質および乳癌から選ばれる状態を治療するための請求項36に記載の医薬組成物。
- 消耗病、性不能症、性的機能不全、性腺機能低下症、骨粗鬆症、癌性悪液質および乳癌から選ばれる状態または疾患を治療するための医薬を製造するための請求項1に記載の化合物の使用。
- アクネ、男性型禿げ頭症、多毛症、前立腺過形成、前立腺癌および乳癌から選ばれる状態または疾患を治療するための医薬を製造するための請求項1に記載の化合物の使用。
- 男性ホルモン置換療法、女性アンドロゲン置換療法または造血の刺激において使用するための医薬を製造するための請求項1に記載の化合物の使用。
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