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Die
Erfindung betrifft bestimmte Chinolinderivate, deren Herstellung
und Verwendung als Inhibitor von Proteinkinasen, insbesondere von
Eph (erythropoetin-producing hepatoma amplified sequence) – Rezeptoren zur
Behandlung verschiedener Erkrankungen.
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Proteintyrosinkinasen
katalysieren die Phosphorylierung spezifischer Tyrosinreste in verschiedenen Proteinen.
Solche Phosphorylierungsreaktionen spielen bei einer Vielzahl von
zellulären
Prozessen eine Rolle, die in der Regulation des Wachstums und der
Differenzierung von Zellen involviert sind. Proteintyrosinkinasen werden
in Rezeptor- und Nicht-Rezeptortyrosinkinasen eingeteilt. Die Familie
der Rezeptortyrosinkinasen (RTKs) besteht aus 58 Kinasen (Manning
G. et al. 2002, Science 298, 1912-1934). RTKs besitzen eine extrazelluläre Ligandenbindungsdomäne, eine
Transmembrandomäne
und eine intrazelluläre
Domäne,
die in der Regel die Tyrosinkinaseaktivität enthält. RTKs vermitteln die Signalweiterleitung
von extrazellulären
Stimulatoren wie z.B. Wachstumsfaktoren. Die Ligandenbindung führt zur
Dimerisierung der RTKs und der wechselseitigen Autophosphorylierung
ihrer intrazellulären
Domänen.
In Abhängigkeit
vom Zelltyp werden dadurch spezifische intrazelluläre Bindungsproteine
rekrutiert (u.a. Nicht-Rezeptortyrosinkinasen), über die eine Signalverarbeitung
in der Zelle erfolgt (Schlessinger J. 2000, Cell 103, 211-225).
Zu diesen zählen
Rezeptorfamilien von Wachstumsfaktoren wie EGF (epidermal growth
factor), VEGF (vascular endothelial growth factor), FGF (fibroblast
growth factor), PDGF (platelet derived growth factor) und NGF (nerve
growth factor), sowie der Insulinrezeptoren und die große Familie
der Ephrinrezeptoren und andere.
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Die
größte Familie
innerhalb der RTKs nehmen die Ephrin (Eph)-Rezeptoren ein. Sie teilen
sich entsprechend ihrer sequenziellen Verwandtschaft und ihrer Ligandenspezifität in die
Gruppe der EphA-Rezeptoren (9 Mitglieder) und der EphB-Rezeptoren
(6 Mitglieder) auf (Kullander K. and Klein R. 2002, Nat.Rev.Mol.Cell
(Biol. 3, 475-486; Cheng N. et al. 2002, Cyt. and growth factor
Rev. 13, 75-85.). Eph-Rezeptoren werden von membranständigen Liganden der
EphrinA- bzw. EphrinB-Familie aktiviert. EphrinAs sind über Glykolipide
(GPI) in der Zellmembran verankert, während EphrinBs eine Transmembranregion
und eine intrazelluläre
Domäne
besitzen. Die Interaktion zwischen Ephrinen und den Eph-Rezeptoren
führt zu
einer bidirektionellen Signalübertragung
in den ephrinexprimierenden und in den Eph-Rezeptor tragenden Zellen. Ephrine
und Eph-Rezeptoren spielen in einer Vielzahl von morphogenetischen
Prozessen in der Embryonalentwicklung und im adulten Organismus
eine Rolle. Sie sind involviert in der embryonalen Musterbildung,
in der Entwicklung des Blutgefäßsystems
(Gerety S.S: et al 1999, Mol. Cell 4, 403-414) und in der Etablierung von
neuronalen Verschaltungen (Flanagan, J.G. and Vanderhaeghen, P.,
1998, Annu.Rev.Neurosci. 21, 306-354). Im adulten Organismus sind
sie bei Neovascularisierungsprozesses z.B. bei der Tumorentstehung und
bei der Endometriose, sowie bei der Morphogenese des Darmepithels
beteiligt (Batlle E. et al. 2002, Cell 111:251-63.). Auf zellulärer Ebene
vermitteln sie Migration, Adhäsion
und juxtacrine Zellkontakte. Erhöhte
Expression von Eph-Rezeptoren,
wie z.B. EphB2 und EphB4 wurde auch in verschiedenen Tumorgeweben,
wie z.B. Brust- und Darmtumoren beobachtet (Nakamoto M. and Bergemann
A.D. 2002, Mic.Res.Tech. 59, 58-67). Knock-out Mäuse von EphB2, EphB3 und EphB4
zeigen Defekte bei der Ausbildung des Blutgefäßsystems. Die embryonale Lethalität der EphB4
-/- Mäuse
im Embryonalstadium d14, zeigt die besondere Rolle von EphB4 in
diesem Prozeß (Gerety
5.5: et al 1999, Mol. Cell 4, 403-414). Eine Modulation dieser Rezeptoren z.B.
durch die Inhibition ihrer Kinaseaktivität führt beispielsweise dazu, dass
das Tumorwachstum und/oder die Tumormetastasierung entweder durch
eine direkte antitumorale oder durch eine indirekte antiangiogene
Wirkung unterbunden wird.
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Nicht-Rezeptortyrosinkinasen
kommen in löslicher
Form intrazellulär
vor und sind an der Verarbeitung von extrazellulären Signalen (z.B. von Wachstumsfaktoren,
Cytokinen, Antikörpern,
Adhäsionsmolekülen) innerhalb
der Zelle beteiligt. Zu ihnen zählen
u.a. die Familien der src(sarcoma)-Kinasen, der Tec(tyrosine kinase expressed
in hepatocellular carcinoma)-Kinasen, der Abl(Abelson)-kinasen und
der Brk(breast tumor kinase)-Kinasen, sowie die fokale Adhesionskinase
(FAK).
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Eine
veränderte
Aktivität
dieser Proteintyrosinkinasen kann zu verschiedensten physiologischen
Störungen
im menschlichen Organismus führen
und dadurch z.B. entzündliche,
neurologische und onkologische Erkankungen verursachen.
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In
WO 01/19828 A werden verschiedenste Kinaseinhibitoren offenbart.
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In
US 2004116388 A werden
Triazinverbindungen offenbart, die Rezeptortyrosinkinasen inhibieren.
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In
WO 03/089434 A werden Imidazo[1,2a]pyrazin-8-yl-amine und in WO
04/00820 A verschiedene aromatische Monozyklen offenbart, die Rezeptortyrosinkinasen
inhibieren.
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In
EP 0 187 705 A2 werden
Imidazo[4,5f]-chinoline beschrieben, welche eine immunmodulierende Wirkung
bei Infektionskrankheiten aufweisen. Ebenso beschreibt
US 5,506,235 A Imidazo[4,5f]-chinoline
mit immunstimulierender Wirkung.
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In
WO 04/006846 A werden verschiedene Chinazolinderivate offenbart,
die Rezeptortryrosinkinasen inhibieren.
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In
WO 03/053960 werden substituierte 3-Cyanochinoline Derivate als
MEK-Inhibitoren
beschrieben.
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In
US2005/0026933 werden Chinolin-Carbonitrile als ERFG-Inhibitoren
beansprucht.
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In
WO 01/68186 werden Cyanochinoline zur Behandlung von Darm-Polypen
beschrieben.
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Unter
den Rezeptortyrosinkinaseinhibitoren sind jedoch keine Eph-Rezeptorinhibitoren
beschrieben.
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Es
ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen bereitzustellen,
die Rezeptortyrosinkinasen, insbesondere Eph-Rezeptoren, inhibieren.
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Die
Aufgabe wird gelöst
durch Chinolinderivate mit der allgemeinen Formel (A), ein Verfahren
zur Herstellung des Chinolinderivats, die Verwendungen des Chinolinderivats,
sowie ein das Chinolinderivat enthaltendes Arzneimittel, nach den
folgenden Beschriebung und den Ansprüchen.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Chinolinderivat mit der allgemeinen
Formel (A):
wobei
R
1 und
R
2 gleich oder verschieden und einfach oder
mehrfach unabhängig
voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro,
Cyano, -C
1-C
6-Alkyl,
-C
1-C
4-Hydroxyalkyl, -C
2-C
6-Alkenyl, -C
2-C
6-Alkinyl, -C
3-C
10-Cycloalkyl,
-C
3-C
12-Heterocycloalkyl,
-C
6-C
12-Aryl, -C
5-C
18-Heteroaryl, -C
1-C
6-Alkoxy, -C
1-C
6-Alkoxy-C
1-C
6-alkoxy, -C
1-C
6-Alkoxy-C
1-C
6-alkyl, -C
1-C
6-Alkoxy-C
1-C
6-alkoxy-C
1-C
6-alkyl, -(CH
2)
n-C
6-C
12-Aryl,
-(CH
2)
n-C
5-C
18-Heteroaryl, -(CH
2)
n-C
3-C
10-Cycloalkyl,
-(CH
2)
n-C
3-C
12-Heterocycloalkyl, -Phenylen-(CH
2)
p-R
6,
-(CH
2)
pPO
3(R
6)
2,
-(CH
2)
p-NR
5R
6, -(CH
2)
p-NR
4COR
5,
-(CH
2)
p-NR
4CSR
5, -(CH
2)
P-NR
4S(O)R
5, -(CH
2)
p-NR
4S(O)
2R
5, -(CH
2)
p-NR
4CONR
5R
6, -(CH
2)
p-NR
4COOR
5, -(CH
2)
p-NR
4C(NH)NR
5R
6, -(CH
2)
p-NR
4CSNR
5R
6, -(CH
2)
p-NR
4S(O)NR
5R
6, -(CH
2)
p-NR
4S(O)
2NR
5R
6, -(CH
2)
p-COR
5,
-(CH
2)
p-CSR
5, -(CH
2)
p-((O)R
5, -(CH
2)
p-((O)(NH)R
5, -(CH
2)
p-S(O)
2R
5,
-(CH
2)
p-S(O)
2NR
5R
6, -(CH
2)
p-SO
2OR
5, -(CH
2)
p-CO
2R
5,
-(CH
2)
p-CONR
5R
6, -(CH
2)
p-CSNR
5R
6, -OR
5, -CHR
5R
6, -(CH
2)
p-SR
5 und -CR
5(OH)-R
6, wobei -C
1-C
6-Alkyl, -C
2-C
6-Alkenyl, -C
2-C
6-Alkinyl, -C
3-C
10-Cycloalkyl,
-C
3-C
12-Heterocycloalkyl, -C
6-C
12-Aryl, -C
5-C
18-Heteroaryl
oder -C
1-C
6-Alkoxy
unsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander
mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, -NR
5R
6, -C(O)NR
5R
6, -S(O)
2NR
5R
6, -NR
5S(O)
2R
6, -NR
5C(O)R
6, -SR
5, -R
5, oder -OR
5 substituiert
sind, wobei das Kohlenstoffgerüst
des -C
3-C
10-Cycloalkyls
und des -C
1-C
10-Alkyls
einfach oder mehrfach unabhängig
voneinander Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefelatome, -NR
4 oder C=O-Gruppen oder eine oder mehrere
Doppelbindungen enthalten kann, oder R
1 und
R
2 optional miteinander eine Brücke aus
3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten
mit O, S oder -NR
4 optional ersetzt werden,
und wobei der Phenyl-Rest optional einfach oder mehrfach unabhängig voneinander
mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR
5R
6, Alkyl oder -OR
5 substituiert
ist;
X, Y, Z gleich oder verschieden und unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus der Gruppe, umfassend -CR
3=, -CR
3R
4-, -C(O)-, -N=,
-S-, -O-, -NR
3-, -S(O)
2-,
-S(O)- und -S(O)(N=R
3)-, und sich zwischen
X, Y und Z Einfach- oder Doppelbindungen befinden, aber maximal
einer der drei Reste X, Y und Z identisch ist mit -O-, ferner höchstens
einer der drei Reste X, Y und Z identisch ist mit -N= oder -NR
3-;
R
3 und R
4 unabhängig
voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C
1-C
10-Alkyl, -C
2-C
6-Alkenyl, -C
2-C
6-Alkinyl, -C
3-C
10-Cycloalkyl, -C
3-C
12-Heterocycloalkyl oder -C
1-C
10-Alkanoyl, wobei -C
1-C
10-Alkyl, -C
2-C
6-Alkenyl, -C
2-C
6-Alkinyl, -C
3-C
10-Cycloalkyl,
-C
3-C
12-Heterocycloalkyl
oder -C
1-C
10-Alkanoyl unsubstituiert
oder einfach oder mehrfach unabhängig
voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR
5R
6, Alkyl, -SR
5 oder -OR
5 substituiert
ist,
R
5 und R
6 gleich
oder verschieden und unabhängig
voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C
1-C
10-Alkyl, -C
2-C
10-Alkenyl,
-C
2-C
10-Alkinyl,
-C
1-C
6-Alkoxy, -C
3-C
10-Cycloalkyl, -C
3-C
12-Heterocycloalkyl,
-C
6-C
12-Aryl und
-C
5-C
18-Heteroaryl,
wobei -C
1-C
10-Alkyl,
-C
2-C
10-Alkenyl,
-C
2-C
10-Alkinyl, -C
1-C
6-Alkoxy, -C
3-C
10-Cycloalkyl,
-C
3-C
12-Heterocycloalkyl,
-C
6-C
12-Aryl oder
-C
5-C
18-Heteroaryl unsubstituiert sind oder einfach
oder mehrfach unabhängig
voneinander mit Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -OR
7,
-NR
7R
8, -C(O)NR
7R
8, -C(O)OR
7 oder -C
1-C
6-Alkyl, wobei -C
1-C
6-Alkyl
unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander
mit Halogen, Hydroxy, Cyano, -NR
7R
8, -OR
7 oder Phenyl;
oder R
5 und R
6 optional
miteinander eine Brücke
aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten
mit O, S oder NR
4 optional ersetzt werden;
R
7, R
8 gleich oder
verschieden und unabhängig
voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C
1-C
4-Alkyl, -C
6-C
12-Aryl
and -C
5-C
18-Heteroaryl,
wobei Alkyl, Aryl, Heteroaryl unsubstituiert ist oder einfach oder
mehrfach unabhängig
voneinander mit Halogen oder Alkoxy, oder R
7 und
R
8 optional miteinander eine Brücke aus
3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten
mit O, S oder -NR
4 optional ersetzt werden;
m', m'' = unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3,
oder 4,
n = 1, 2, 3, 4, 5, oder 6,
p = 0, 1, 2, 3, 4,
5, oder 6, sowie
deren N-Oxide, Solvate, Hydrate, Stereoisomere,
Diastereomere, Enantiomere und Salze.
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Eine
bevorzugte Untergruppe sind Verbindungen, in denen
R1 und R2 gleich oder
verschieden und einfach oder mehrfach unabhängig voneinander ausgewählt sind
aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C6-Alkyl, -C1-C4-Hydroxyalkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl,
-C3-C12-Heterocycloalkyl,
-C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl,
-C1-C6-Alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy-C1-C6-alkyl, -(CH2)n-C6-C12-Aryl, -(CH2)n-C5-C18-Heteroaryl,
-(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-C12-Heterocycloalkyl, -Phenylen-(CH2)p-R6, -(CH2)p-NR5R6, -(CH2)p-NR4COR5,
-(CH2)p-NR4CSR5, -(CH2)p-NR4S(O)R5, -(CH2)p-NR4S(O)2R5, -(CH2)p-NR4CONR5R6, -(CH2)p-NR4COOR5, -(CH2)p-NR4C(NH)NR5R6, -(CH2)p-NR4CSNR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)NR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)2NR5R6,
-(CH2)p-COR5, -(CH2)p-CSR5, -(CH2)p-S(O)R5, -(CH2)p-S(O)(NH)R5, -(CH2)p-S(O)2R5, -(CH2)p-S(O)2NR5R6, -(CH2)p-SO2OR5, -(CH2)p-CO2R5, -(CH2)p-CONR5R6, -(CH2)p-CSNR5R6,
-OR5, -CHR5R6, -(CH2)p-SR5 und -CR5(OH)-R6, wobei -C1-C6-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl,
-C3-C12-Heterocycloalkyl,
-C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl oder -C1-C6-Alkoxy unsubstituiert
sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy,
Halogen, Nitro, Cyano, -NR5R6,
-C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6,
-NR5S(O)2R6, -NR5C(O)R6, -SR5, -R5 oder -OR5 substituiert
sind, wobei das Kohlenstoffgerüst
des -C3-C10-Cycloalkyts
und des -C1-C10-Alkyls
einfach oder mehrfach unabhängig
voneinander Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefelatome, -NR4 oder C=O-Gruppen oder eine oder mehrere
Doppelbindungen enthalten kann, oder R1 und
R2 optional miteinander eine Brücke aus
3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten
mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden,
und wobei der Phenyl Rest optional einfach oder mehrfach unabhängig voneinander
mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl oder -OR5 substituiert
ist ;
X, Y, Z gleich oder verschieden und unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus der Gruppe, umfassend -CR3=, -CR3R4-, -C(O)-, -N=,
-S-, -O-, -NR3-, -S(O)2-,
-S(O)- und -S(O)(N=R3)-, und sich zwischen
X, Y und Z Einfach- oder Doppelbindungen befinden, aber maximal
einer der drei Reste X, Y und Z identisch ist mit -O-, ferner höchstens
einer der drei Reste X, Y und Z identisch ist mit -N= oder -NR3-;
R3 und R4 unabhängig
voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl oder -C1-C10-Alkanoyl, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl,
-C3-C12-Heterocycloalkyl
oder -C1-C10-Alkanoyl unsubstituiert
oder einfach oder mehrfach unabhängig
voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl, -SR5 oder -OR5 substituiert
ist,
R5 und R6 gleich
oder verschieden und unabhängig
voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl,
-C2-C10-Alkinyl,
-C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl,
-C3-C12-Heterocycloalkyl,
-C6-C12-Aryl und
-C5-C18-Heteroaryl,
wobei -C1-C10-Alkyl,
-C2-C10-Alkenyl,
-C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl,
-C3-C12-Heterocycloalkyl,
-C6-C12-Aryl oder
-C5-C18-Heteroaryl unsubstituiert sind oder einfach
oder mehrfach unabhängig
voneinander mit Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -OR7,
-NR7R8, -C(O)NR7R8, -C(O)OR7 oder -C1-C6-Alkyl, wobei -C1-C6-Alkyl
unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander
mit Halogen, Hydroxy, Cyano, -NR7R8, -OR7 oder Phenyl;
oder R5 und R6 optional
miteinander eine Brücke
aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten
mit O, S oder NR4 optional ersetzt werden;
R7, R8 gleich oder
verschieden und unabhängig
voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C4-Alkyl, -C6-C12-Aryl
and -C5-C18-Heteroaryl,
wobei Alkyl, Aryl, Heteroaryl unsubstituiert ist oder einfach oder
mehrfach unabhängig
voneinander mit Halogen oder Alkoxy, oder R1 und
R8 optional miteinander eine Brücke aus
3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten
mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden;
m', m'' = unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3,
oder 4,
n = 1, 2, 3, 4, 5, oder 6,
p = 0, 1, 2, 3, 4,
5, oder 6, sowie
deren N-Oxide, Solvate, Hydrate, Stereoisomere,
Diastereomere, Enantiomere und Salze.
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Bevorzugter
sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (A1) bis (A5):
wobei:
R
1 und R
2 gleich oder
verschieden und einfach oder mehrfach unabhängig voneinander ausgewählt sind
aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C
1-C
6-Alkyl, -C
1-C
4-Hydroxyalkyl, -C
2-C
6-Alkenyl, -C
2-C
6-Alkinyl, -C
3-C
10-Cycloalkyl,
-C
3-C
12-Heterocycloalkyl,
-C
6-C
12-Aryl, -C
5-C
18-Heteroaryl,
-C
1-C
6-Alkoxy, -C
1-C
6-Alkoxy-C
1-C
6-alkoxy, -C
1-C
6-Alkoxy-C
1-C
6-alkyl, -C
1-C
6-Alkoxy-C
1-C
6-alkoxy-C
1-C
6-alkyl, -(CH
2)
n-C
6-C
12-Aryl, -(CH
2)
n-C
5-C
18-Heteroaryl,
-(CH
2)
n-C
3-C
10-Cycloalkyl, -(CH
2)
n-C
3-C
12-Heterocycloalkyl, -Phenylen-(CH
2)
p-R
6, -(CH
2)
p-NR
5R
6, -(CH
2)
p-NR
4COR
5,
-(CH
2)
p-NR
4CSR
5, -(CH
2)
p-NR
4S(O)R
5, -(CH
2)
p-NR
4S(O)
2R
5, -(CN
2)
p-NR
4CONR
5R
6, -(CH
2)
p-NR
4COOR
5, -(CH
2)
p-NR
4C(NH)NR
5R
6, -(CH
2)
p-NR
4CSNR
5R
6, -(CH
2)
p-NR
4S(O)NR
5R
6, -(CH
2)
p-NR
4S(O)
2NR
5R
6,
-(CH
2)
p-COR
5, -(CH
2)
p-CSR
5, -(CH
2)
p-S(O)R
5, -(CH
2)
p-S(O)(NH)R
5, -(CH
2)
p-S(O)
2R
5, -(CH
2)
p-S(O)
2NR
5R
6, -(CH
2)
p-SO
2OR
5, -(CH
2)
p-CO
2R
5, -(CH
2)
p-CONR
5R
6, -(CH
2)
p-CSNR
5R
6,
-OR
5, -CHR
5R
6, -(CH
2)
p-SR
5 und -CR
5(OH)-R
6, wobei -C
1-C
6-Alkyl, -C
2-C
6-Alkenyl, -C
2-C
6-Alkinyl, -C
3-C
10-Cycloalkyl,
-C
3-C
12-Heterocycloalkyl,
-C
6-C
12-Aryl, -C
5-C
18-Heteroaryl oder -C
1-C
6-Alkoxy unsubstituiert
sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy,
Halogen, Nitro, Cyano, -NR
5R
6,
-C(O)NR
5R
6, -S(O)
2NR
5R
6,
-NR
5S(O)
2R
6, -NR
5C(O)R
6, -SR
5, -R
5 oder -OR
5 substituiert
sind, wobei das Kohlenstoffgerüst
des -C
3-C
10-Cycloalkyls
und des -C
1-C
10-Alkyls
ein fach oder mehrfach unabhängig
voneinander Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefelatome, -NR
4 oder C=O-Gruppen oder eine oder mehrere
Doppelbindungen enthalten kann, oder R
1 und
R
2 optional miteinander eine Brücke aus
3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten
mit O, S oder -NR
4 optional ersetzt werden,
und wobei der Phenyl Rest optional einfach oder mehrfach unabhängig voneinander
mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR
5R
6, Alkyl oder -OR
5 substituiert
ist;
R
3 und R
4 unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C
1-C
10-Alkyl, -C
2-C
6-Alkenyl, -C
2-C
6-Alkinyl, -C
3-C
10-Cycloalkyl, -C
3-C
12-Heterocycloalkyl oder -C
1-C
10-Alkanoyl, wobei -C
1-C
10-Alkyl, -C
2-C
6-Alkenyl, -C
2-C
6-Alkinyl, -C
3-C
10-Cycloalkyl,
-C
3-C
12-Heterocycloalkyl
oder -C
1-C
10-Alkanoyl unsubstituiert
oder einfach oder mehrfach unabhängig
voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR
5R
6, Alkyl, -SR
5 oder -OR
5 substituiert
ist,
R
5 und R
6 gleich
oder verschieden und unabhängig
voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C
1-C
10-Alkyl, -C
2-C
10-Alkenyl,
-C
2-C
10-Alkinyl,
-C
1-C
6-Alkoxy, -C
3-C
10-Cycloalkyl,
-C
3-C
12-Heterocycloalkyl,
-C
6-C
12-Aryl und
-C
5-C
18-Heteroaryl,
wobei -C
1-C
10-Alkyl,
-C
2-C
10-Alkenyl,
-C
2-C
10-Alkinyl, -C
1-C
6-Alkoxy, -C
3-C
10-Cycloalkyl,
-C
3-C
12-Heterocycloalkyl,
-C
6-C
12-Aryl oder
-C
5-C
18-Heteroaryl unsubstituiert sind oder einfach
oder mehrfach unabhängig
voneinander mit Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -OR
7,
-NR
7R
8, -C(O)NR
7R
8, -C(O)OR
7 oder -C
1-C
6-Alkyl, wobei -C
1-C
6-Alkyl
unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander
mit Halogen, Hydroxy, Cyano, -NR
7R
8, -OR
7 oder Phenyl;
oder R
5 und R
6 optional
miteinander eine Brücke
aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten
mit O, S oder NR
4 optional ersetzt werden;
R
7, R
8 gleich oder
verschieden und unabhängig
voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C
1-C
4-Alkyl, -C
6-C
12-Aryl
and -C
5-C
18-Heteroaryl,
wobei Alkyl, Aryl, Heteroaryl un substituiert ist oder einfach oder
mehrfach unabhängig
voneinander mit Halogen oder Alkoxy, oder R
7 und
R
8 optional miteinander eine Brücke aus
3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten
mit O, S oder -NR
4 optional ersetzt werden;
m', m'' = unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3,
oder 4,
n = 1, 2, 3, 4, 5, oder 6,
p = 0, 1, 2, 3, 4,
5, oder 6, sowie
deren N-Oxide, Solvate, Hydrate, Stereoisomere,
Diastereomere, Enantiomere und Salze.
-
Besonders
bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln:
wobei:
R
1 und R
2 gleich oder
verschieden und einfach oder mehrfach unabhängig voneinander ausgewählt sind
aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C
1-C
6-Alkyl, -C
1-C
4-Hydroxyalkyl, -C
2-C
6-Alkenyl, -C
2-C
6-Alkinyl, -C
3-C
10-Cycloalkyl,
-C
3-C
12-Heterocycloalkyl,
-C
6-C
12-Aryl, -C
5-C
18-Heteroaryl,
-C
1-C
6-Alkoxy, -C
1-C
6-Alkoxy-C
1-C
6-alkoxy, -C
1-C
6-Alkoxy-C
1-C
6-alkyl, -C
1-C
6-Alkoxy-C
1-C
6-alkoxy-C
1-C
6-alkyl, -(CH
2)
n-C
6-C
12-Aryl, -(CH
2)
n-C
5-C
18-Heteroaryl,
-(CH
2)
n-C
3-C
10-Cycloalkyl, -(CH
2)
n-C
3-C
12-Heterocycloalkyl, -Phenylen-(CH
2)
p-R
6, -(CH
2)
p-NR
5R
6, -(CH
2)
p-NR
4COR
5,
-(CH
2)
p-NR
4CSR
5, -(CH
2)
p-NR
4S(O)R
5, -(CH
2)
p-NR
4S(O)
2R
5, -(CH
2)
p-NR
4CONR
5R
6, -(CH
2)
p-NR
4COOR
5, -(CH
2)
p-NR
4C(NH)NR
5R
6, -(CH
2)
p-NR
4CSNR
5R
6, -(CH
2)
p-NR
4S(O)NR
5R
6, -(CH
2)
p-NR
4S(O)
2NR
5R
6,
-(CH
2)
p-COR
5, -(CH
2)
p-CSR
5, -(CH
2)
p-S(O)R
5, -(CH
2)
p-S(O)(NH)R
5, -(CH
2)
p-S(O)
2R
5, -(CH
2)
p-S(O)
2NR
5R
6, -(CH
2)
p-SO
2OR
5, -(CH
2)
p-CO
2R
5, -(CH
2)
p-CONR
5R
6, -(CH
2)
p-CSNR
5R
6,
-OR
5, -CHR
5R
6, -(CH
2)
p-SR
5 und -CR
5(OH)-R
6, wobei -C
1-C
6-Alkyl, -C
2-C
6-Alkenyl, -C
2-C
6-Alkinyl, -C
3-C
10-Cycloalkyl,
-C
3-C
12-Heterocycloalkyl,
-C
6-C
12-Aryl, -C
5-C
18-Heteroaryl oder -C
1-C
6-Alkoxy unsubstituiert
sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy,
Halogen, Nitro, Cyano, -NR
5R
6,
-C(O)NR
5R
6, -S(O)
2NR
5R
6,
-NR
5S(O)
2R
6, -NR
5C(O)R
6, -SR
5 , -R
5 oder -OR
5 substituiert
sind, wobei das Kohlenstoffgerüst
des -C
3-C
10-Cycloalkyls
und des -C
1-C
10-Alkyls
einfach oder mehrfach unabhängig
voneinander Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefelatome, -NR
4 oder C=O-Gruppen oder eine oder mehrere
Doppelbindungen enthalten kann, oder R
1 und
R
2 optional miteinander eine Brücke aus
3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten
mit O, S oder -NR
4 optional ersetzt werden,
und wobei der Phenyl Rest optional einfach oder mehrfach unabhängig voneinander
mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR
5R
6, Alkyl oder -OR
5 substituiert
ist ;
R
4 Wasserstoff, -C
1-C
10-Alkyl, -C
2-C6-Alkenyl,
-C
2-C
6-Alkinyl,
-C
3-C
10-Cycloalkyl, -C
3-C
12-Heterocycloalkyl
oder -C
1-C
10-Alkanoyl
ist, wobei -C
1-C
10-Alkyl,
-C
2-C
6-Alkenyl,
-C
2-C
6-Alkinyl,
-C
3-C
10-Cycloalkyl, -C
3-C
12-Heterocycloalkyl
oder -C
1-C
10-Alkanoyl
unsubstituiert oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen,
Nitro, Cyano, Phenyl, -NR
5R
6,
Alkyl, -SR
5 oder -OR
5 substituiert
ist,
R
5 und R
6 gleich
oder verschieden und unabhängig
voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C
1-C
10-Alkyl, -C
2-C
10-Alkenyl,
-C
2-C
10-Alkinyl,
-C
1-C
6-Alkoxy, -C
3-C
10-Cycloalkyl,
-C
3-C
12-Heterocycloalkyl,
-C
6-C
12-Aryl und
-C
5-C
18-Heteroaryl,
wobei -C
1-C
10-Alkyl,
-C
2-C
10-Alkenyl,
-C
2-C
10-Alkinyl, -C
1-C
6-Alkoxy, -C
3-C
10-Cycloalkyl,
-C
3-C
12-Heterocycloalkyl,
-C
6-C
12-Aryl oder
-C
5-C
18-Heteroaryl unsubstituiert sind oder einfach
oder mehrfach unabhängig
voneinander mit Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -OR
7,
-NR
7R
8, -C(O)NR
7R
8, -C(O)OR
7 oder -C
1-C
6-Alkyl, wobei -C
1-C
6-Alkyl
unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander
mit Halogen, Hydroxy, Cyano, -NR
7R
8, -OR
7 oder Phenyl;
oder R
5 und R
6 optional
miteinander eine Brücke
aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten
mit O, S oder NR
4 optional ersetzt werden;
R
7, R
8 gleich oder
verschieden und unabhängig
voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C
1-C
4-Alkyl, -C
6-C
12-Aryl
and -C
5-C
18-Heteroaryl,
wobei Alkyl, Aryl, Heteroaryl unsubstituiert ist oder einfach oder
mehrfach unabhängig
voneinander mit Halogen oder Alkoxy, oder R
7 und
R
8 optional miteinander eine Brücke aus
3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten
mit O, S oder -NR
4 optional ersetzt werden;
m', m'' = unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3,
oder 4,
n = 1, 2, 3, 4, 5, oder 6,
p = 0, 1, 2, 3, 4,
5, oder 6, sowie
deren N-Oxide, Solvate, Hydrate, Stereoisomere,
Diastereomere, Enantiomere und Salze.
-
Bevorzugt
sind folgende Verbindungen:
9-(3-Hydroxy-5-methoxy-phenylamino)-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]-quinoline-8-carbonitrile;
9-(3-Methoxy-phenylamino)-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]-quinoline-8-carbonitrile;
9-(3-Hydroxy-4-methyl-phenylamino)-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]quinoline-8-carbonitrile.
-
Es
wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen Rezeptortyrosinkinasen,
insbesondere Eph-Rezeptoren, inhibieren können.
-
Unter
Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest,
wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl,
sek. -Butyl, tert-Butyl,
Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl, zu verstehen.
-
Unter
Alkoxy ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest,
wie beispielsweise Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, Isopropyloxy,
Butyloxy, Isobutyloxy, sek. Butyloxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Hexyloxy,
Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy oder Decyloxy zu verstehen.
-
Die
Alkenyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt, wobei
beispielsweise folgenden Reste gemeint sind: Vinyl, Propen-1-yl,
Propen-2-yl, But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, 2-Methyl-prop-1-en-1-yl,
But-1-en-3-yl, But-3-en-1-yl, Alkyl.
-
Unter
Alkinyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkinyl-Rest
zu verstehen, der zwei bis sechs, bevorzugt zwei bis vier C-Atome
enthält.
Beispielsweise sind die folgenden Reste geeignet: Ethinyl, Propin-1-yl,
Propin-3-yl, But-1-in-1-yl,
But-1-in-4-yl, But-2-in-1-yl, But-1-in-3-yl.
-
Unter
Cycloalkyl sind monocyclische Alkylringe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, aber auch bicyclische
Ringe oder tricyclische Ringe wie zum Beispiel Adamantanyl zu verstehen.
Die Cycloalkylringe können
unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein. Cycloalkyle
gemäß dieser
Erfindung enthalten C3-C12 Kohlenwasserstoffatomen,
bevorzugt sind Cycloalkyle mit C3-C10-Kohlenwasserstoffatomen und besonders
bevorzugt sind Cycloalkyle mit C3-C6-Kohlenwasserstoffatomen.
-
Ein
Arylrest hat jeweils 6-12 Kohlenstoffatome. Der Rest kann mono-
oder bicyclisch, beispielsweise Naphthyl, Biphenyl und insbesondere
Phenyl, sein.
-
Der
Heteroarylrest umfaßt
ein aromatisches Ringsystem, welches jeweils 5-18 Ringatome, bevorzugt 5 bis 10 Ringatome
und besonders bevorzugt 5 bis 7 Ringatome enthält und anstelle des Kohlenstoffs
ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Gruppe
Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel. Der Rest kann mono-, bi- oder
tricyclisch und zusätzlich
jeweils benzokondensiert sein. Es sind allerdings nur diejenigen
Kombinationen gemeint, die aus Sicht eines Fachmanns sinnvoll sind,
insbesondere in Bezug auf die Ringspannung.
-
Die
Heteroarylringe können
unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein. Beispielhaft
seien genannt: Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl,
Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl,
Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl
sowie Benzoderivate dieser Reste, wie z. B. 1,3-Benzodioxolyl, Benzofuranyl,
Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl,
Isoindolyl, Oxepinyl, Azocinyl, Indolizinyl, Indolyl, Isoindolyl,
Indazolyl, Benzimidazolyl, Purinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl,
Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl,
Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl,
Xanthenyl etc.
-
Unter
Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
-
C3-C12-Heterocycloalkyl
steht für
einen 3-12 Kohlenstoffatome, bevorzugt für einen 3 bis 10 Kohlenstoffatome
und besonders bevorzugt für
einen 3 bis 6 Kohlenstoffatome umfassenden Alkylring, der durch
mindestens eins der folgenden Atome Stickstoff, Sauerstoff und/oder
Schwefel im Ring unterbrochen ist und der gegebenenfalls durch ein
oder mehrere, gleich oder verschiedene -(CO)-, -SO- oder -SO2-Gruppen im Ring unterbrochen sein kann
und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthält. Es sind
allerdings nur diejenigen Kombinationen gemeint, die aus Sicht eines
Fachmanns sinnvoll sind, insbesondere in Bezug auf die Ringspannung.
C3-C12-Herterocycloalkyle
gemäß dieser
Erfindung sind monocyclisch, aber auch bicyclisch oder tricyclisch.
Als monocyclische Heterocyclyle seien z. B. genannt: Oxiranyl, Oxethanyl,
Aziridinyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Dioxolanyl,
Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Dioxanyl, Piperidinyl, Morpholinyl,
Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Trithianyl, Chinuclidinyl
etc.
-
So
wie in dieser Anmeldung verwendet, bezeichnet „C1-C10",
zum Beispiel im Zusammenhang mit der Definition von „C1-C10-Alkyl" eine Alkylgruppe
mit einer endlichen Anzahl von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, d.h. 1,
2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoffatome. Weiter wird die
Definition „C1-C10" so interpretiert,
dass jeder mögliche
Teilbereich, wie beispielsweise, C1-C10, C2-C9,
C3-C8, C4-C7, C5-C6, C1-C2,
C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6, C1-C7, C1-C8, C1-C9,
C1-C10, bevorzugt C1-C2, C1-C3,
C1-C4, C1-C5, C1-C6; bevorzugt C1-C4 in der Definition mitbeinhaltet ist.
-
Analog
dazu, bezeichnet „C2-C10", zum Beispiel in
Zusammenhang mit der Definition von „C2-C10-Alkenyl" und „C2-C10-Alkinyl" eine Alkenylgruppe oder Alkinylgruppe
mit einer endlichen Anzahl von 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, d.h.
2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoffatome. Die Definition „C2-C10" wird so interpretiert, dass
jeder mögliche
Teilbereich, wie beispielsweise C2-C10, C3-C9,
C4-C8, C5-C7, C2-C3, C2-C4,
C2-C5, C2-C6, C2-C7, C2-C8,
C2-C9, bevorzugt
C2-C4 in der Definition mitbeinhaltet ist.
-
Weiter
bezeichnet „C1-C6", zum Beispiel in
Zusammenhang mit der Definition von „C1-C6-Alkoxy" eine Alkoxygruppe
mit einer endlichen Anzahl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, d.h. 1,
2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome. Die Definition „C1-C6" wird so interpretiert,
dass jeder mögliche
Teilbereich, wie beispielsweise C1-C6, C2-C5,
C3-C4, C1-C2, C1-C3 , C1-C4,
C1-C5, C1-C6; bevorzugt C1-C4, in der Definition
mitbeinhaltet ist.
-
Alte
hier nicht explizit aufgeführten
Bereichsangaben der Anmeldung sind analog wie die oben exemplarisch
genannten Bereiche „C1-C10", „C2-C10" und „C1-C6" definiert.
-
Unter
Isomeren sind chemische Verbindungen der gleichen Summenformel,
aber unterschiedlicher chemischer Struktur, zu verstehen. Es werden
im Allgemeinen Konstitutionsisomere und Stereoisomere unterschieden.
Konstituti onsisomere besitzen die gleiche Summenformel, unterscheiden
sich jedoch durch die Verknüpfungsweise
ihrer Atome oder Atomgruppen. Hierzu zählen funktionelle Isomere,
Stellungsisomere, Tautomere oder Valenzisomere. Stereoisomere haben
grundsätzlich
die gleiche Struktur (Konstitution) und damit auch die gleiche Summenformel,
unterscheiden sich aber durch die räumliche Anordnung der Atome.
Im Allgemeinen werden Konfigurationsisomere und Konformationsisomere
unterschieden. Konfigurationsisomere sind Stereoisomere, die sich
nur durch Bindungsbruch ineinander überführen lassen. Hierzu zählen Enantiomere,
Diastereomere und E/Z (cis/trans) Isomere. Enantiomere sind Stereoisomere,
die sich wie Bild und Spiegelbild zueinander verhalten und keine
Symmetrieebene aufweisen. Alle Stereoisomere, die keine Enantiomere
sind, bezeichnet man als Diastereomere. Ein Spezialfall sind E/Z
(cis/trans) Isomere an Doppelbindungen. Konformationsisomere sind
Stereoisomere, die sich durch die Drehung von Einfachbindungen ineinander überführen lassen.
Zur Abgrenzung der Isomerie-Arten voneinander siehe auch die IUPAC
Regeln Sektion E (Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30).
-
Die
erfindungsgemäßen Chinolinderivate
mit der allgemeinen Formel A beinhalten auch die möglichen tautomeren
Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum
vorhanden ist, auch die Racemate und Enantiomeren. Hierunter sind
auch Doppelbindungsisomeren zu verstehen.
-
Die
erfindungsgemäßen Chinolinderivate
können
auch in Form von Solvaten, insbesondere von Hydraten vorliegen,
wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen
demgemäß polare
Lösungsmittel,
insbesondere von Wasser, als Strukturelement des Kristallgitters
der erfindungsgemäßen Verbindungen
enthalten. Der Anteil an polarem Lösungsmittel, insbesondere Wasser
kann in einem stöchiometrischen
oder auch unstöchiometrischen
Verhältnis
vorliegen. Bei stöchiometrischen
Solvaten, Hydraten spricht man auch von Hemi-, (Semi-), Mono-, Sesqui-,
Di-, Tri-, Tetra-, Penta-, usw. Solvaten oder Hydraten.
-
N-Oxide
bedeutet, dass mindestens ein Stickstoff der erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel (A) oxidiert sein kann.
-
Ist
eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch
verträglichen
Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise
die gut löslichen
Alkali- und Erdalkalisalze sowie Salze von N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin,
Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin,
Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base,
1-Amino-2,3,4-butantriol.
-
Ist
eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen
Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Weinsäure u.a.
-
Funktionelle
Gruppen können
gegebenenfalls durch Schutzgruppen während der Reaktionsequenz geschützt werden.
Solche Schutzgruppen können
unter anderem Ester, Amide, Ketale/Acetale, Nitrogruppen, Carbamate,
Alkylether, Allylether, Benzylether oder Silylether sein. Als Bestandteil
von Silylethern können
unter anderem Verbindungen, wie z.B. Trimethylsilyl (TMS), tert-Butyl-dimethylsilyl
(TBDMS), tert-Butyl-diphenylsilyl (TBDPS), Triethylsilyl (TES),
etc., vorkommen. Deren Herstellung wird im experimentellen Teil
beschrieben.
-
Die
erfindungsgemäßen Chinolinderivate
mit der allgemeinen Formel A inhibieren Rezeptortyrosinkinasen,
insbesondere Eph Kinasen, worauf auch deren Wirkung zum Beispiel
bei der Behandlung von Erkrankungen, in denen die Angiogenese, Lymphangiogenese
oder Vaskulogenese eine Rolle spielen, bei Erkrankungen der Blutgefäße, Erkrankungen,
die durch eine Hyperproliferation von Körperzellen hervorgerufen werden
oder chronischen oder akuten neurodegenerativen Erkrankungen. Die
vorliegenden Chinolinderivate mit der allgemeinen Formel (A) können demnach
als Arzneimittel verwendet werden.
-
Behandlungen
werden bevorzugt am Menschen, aber auch an verwandten Säugetierspezies
wie z.B. Hund und Katze durchgeführt.
-
Angiogene
und/oder vaskulogene Erkrankungen können behandelt werden, indem
das Wachstum der Blutgefäße inhibiert
(antiangiogen) oder gefördert
(proangiogen) wird. Antiangiogene Verwendungen erfolgen z.B. bei
der Tumorangiogenese, der Endometriose, bei diabetisch-bedingten
oder anderen Retinopathien oder bei altersbedingter Degeneration
der Makula. Proangiogene Verwendungen erfolgen z.B. bei Herzinfarkt
oder akut neurodegenerativen Erkrankungen durch Ischämien des
Gehirns oder Neurotraumata.
-
Unter
Blutgefäßerkrankungen
sind Stenosen, Arteriosklerosen, Restenosen oder Entzündungskrankheiten,
wie rheumatische Arthritis, zu verstehen.
-
Unter
hyperproliferativen Erkrankungen, sind solide Tumore, nicht-solide
Tumore oder nicht-cancerogene Zellhyperproliferation in der Haut
zu verstehen, wobei unter soliden Tumoren unter anderen Mamma-, Colon-,
Nieren-, Lungen- und/oder Gehirntumore zu verstehen sind. Unter
nicht-soliden Tumoren sind unter anderem Leukämien zu verstehen und unter
nicht-cancerogener Zellhyperproliferation in der Haut unter anderem
Psoriasis, Ekzeme, Skleroderma oder benigne Hypertrophie der Prostata.
-
Unter
chronisch neurodegenerativen Erkrankungen sind u.a. Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose,
Parkinsonsche Erkrankung, AIDS induzierte Dementia oder Alzheimer'sche Erkrankung zu verstehen.
-
Verwendung
der Chinolinderivate mit der allgemeinen Formel (A) können ebenfalls
für diagnostische Zwecke
in vitro oder in vivo zur Identifizierung von Rezeptoren in Geweben
mittels Autoradioagraphie und/oder PET verwendet werden.
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Insbesondere
können
die Substanzen für
diagnostische Zwecke auch radiomarkiert sein.
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Zur
Verwendung der erfindungsgemäßen Chinolinderivate
als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen
Präparats
gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale
Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische
inerte Trägermaterialien,
wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker,
Stärke,
Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw.
enthält.
Die pharmazeutischen Präparate
können
in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien,
Kapseln oder in flüssiger
Form, zum Beispiel als Lösungen,
Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten
sie darüber
hinaus Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel
oder Emulgatoren; Salze zur Veränderung
des osmotischen Drucks oder Puffer.
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Diese
pharmazeutischen Präparate
sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
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Für die parenterale
Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere
wässrige
Lösungen
der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
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Als
Trägersysteme
können
auch grenzflächenaktive
Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche
Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposomen oder deren
Bestandteile verwendet werden.
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Für die orale
Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit
Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel
Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke,
geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum
Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
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Die
enteralen, parenteralen und oralen Applikationen sind ebenfalls
Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
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Die
Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und
Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung
und ähnlichen
Faktoren variieren. Die tägliche
Dosis beträgt 0,5-1.000
mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder
unterteilt in zwei oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
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Ebenfalls
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel zur Behandlung
der oben aufgeführten
Erkrankungen, die mindestens ein Chinolinderivat mit der allgemeinen
Formel (A) enthalten, wobei die Arzneimittel gegebenenfalls geeignete
Formulierungs- und Trägerstoffen
enthalten können.
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Soweit
die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird,
sind diese dem Fachmann bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen
oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Es ist ebenfalls
möglich,
alle hier beschriebenen Umsetzungen in Parallel-Reaktoren oder mittels
kombinatorischer Arbeitstechniken durchzuführen.
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Die
Isomerengemische können
nach üblichen
Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder
Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z-Isomeren aufgetrennt werden.
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Die
Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine
Lösung
der Verbindung mit der allgemeinen Formel (A) mit der äquivalenten
Menge oder einem Überschuss
einer Base oder Säure,
die gegebenenfalls in Lösung
ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher
Weise die Lösung
aufarbeitet.
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Ebenfalls
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung
der erfindungsgemäßen Chinolinderivate.
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Die
für die
Herstellung der erfindungsgemäßen Chinolinderivate
mit der allgemeinen Formel (A) vorzugsweise verwendeten Zwischenprodukte
sind folgende Verbindungen mit den allgemeinen Formeln (I) bis (V).
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Allgemeine
Beschreibung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen:
Schema
1
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Erfindungsgemäße Chinolinderivate
mit der allgemeinen Formel (A) können
zum Beispiel auf dem im Schema 1 gezeigten Weg hergestellt werden,
worin der Rest A beispielsweise Halogen oder -OS(O)2CnF2n+1 mit n = 1-3
und die Reste R1 und R2 wie in den Claims beschrieben sein kann
und die Reste X, Y und Z dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen
Formel (A). Die benötigten
Ausgangsmaterialien sind entweder kommerziell erhältlich oder
werden nach in der Literatur bekannten Verfahren bzw. in Analogie
zu in der Literatur bekannten Verfahren oder wie im Folgenden beschrieben
hergestellt.
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Durch
Addition von Ethyl(ethoxymethylen)cyanacetat an eine Verbindung
mit der allgemeinen Formel (I) werden Verbindungen mit der allgemeinen
Formel (II) gebildet. Diese Verbindungen werden dann vorzugsweise
unter thermischen Bedingungen zu Verbindungen mit der allgemeinen
Formel (III) zyklisiert (vgl. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10,
2815-2828). Bei diesen Zyklisierungen können auch Säuren oder Lewis-Säuren (vgl.
Monatsh. Chemie 1978, 109, 527.) zum Einsatz kommen. Die dabei eventuell
ebenfalls gebildeten Nebenprodukte der allgemeinen Formel (IV) können auf
dieser Stufe abgetrennt werden.
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Verbindungen
mit der allgemeinen Formel (V) werden dann z.B durch Umsetzung mit
Thionylchlorid oder Phosphorylchlorid (für A = Cl) oder Perfluoralkylsulfonsäureanhydriden
(für A
= Perfluoralkylsulfonyl) hergestellt (vgl. J. Med. Chem. 2005, 48,
1107-1131.) Verbindungen mit der allgemeinen Formel (A) können dann durch
Addition von Aminen aus Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
hergestellt werden. Die Kupplung mit den Aminen kann unter sauren,
basischen oder neutralen Bedingungen erfolgen, oder aber durch Übergangsmetall-katalysierte
Kupplung in Gegenwart geeigneter Liganden (vgl. Angew. Chemie 1998,
110, 2154-2177; Angew. Chemie 2000, 112, 4666-4668.).
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Die
Reste X, Y und Z können
gegebenenfalls weiter modifiziert werden. In den Zwischenstufen
evtl. enthaltene funktionelle Gruppen, wie Carbonylgruppen, Hydroxygruppen
oder Aminogruppen können
zwischenzeitlich nach bekannten Verfahren mit Schutzgruppen geschützt werden.
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Eine
alternative Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
(A) ausgehend von Anthranilsäure-Derivaten
ist beispielsweise in der Literatur (J. Med. Chem. 2001, 44, 822-833.)
beschrieben.
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Alternativ
vor der vorab beschriebenen Reaktionsführung kann die Herstellung
der erfindungsgemäßen Endverbindungen
auch parallelsynthetisch, beispielsweise in einem Syntheseautomaten
erfolgen.
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Im
Folgenden werden Beispiele für
erfindungsgemäße Ringsysteme
entsprechend der allgemeinen Formel (A) angegeben:
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Experimentelle Beschreibung der Darstellung
der Zwischenstufen und der erfindungsgemäßen Produkte der allgemeinen
Formel (A).
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Allgemeiner Teil
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Die
Analytik mittels LC-MS wurde mit den folgenden Methoden und Geräten durchgeführt:
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LC-MS Methode A
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Die
Trennungen wurden auf einer Acquity HPLC (Waters), gekoppelt mit
einem Micromass/Waters ZQ 4000 Massenspektrometer, durchgeführt. Für die Trennung
wurde eine X-Bridge (Waters) Säule
(Dimension: 2.1 × 50
mm, gefüllt
mit 1.7 μM
BEH Packmaterial) eingesetzt. Als mobile Phase wurden Wasser/Acetonitril-Gemische
(jeweils mit 0.059 Ameisensäure)
mit einer Flußrate
von 1.3 mL/Minute verwendet; Gradient: 10-90% Acetonitril in 1.7
Minuten, 0.2 Minuten mit 90% Acetonitril, gefolgt von einem Gradienten
wieder auf 10% Acetonitril (Gesamtlaufzeit: 2.5 Minuten). UV Daten
(200-400 nM) und Massenspuren (160-800 Daltons; cone voltage 20
V) wurden in den angegebenen Bereichen aufgezeichnet.
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LC-MS Methode B
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Daten
wurden analog zur Methode A auf einem HPLC-Gerät der HP1100 Serie (Agilent)
gekoppelt mit einem Micromass LCZ Massenspektrometer aufgezeichnet.
Für die
Trennungen wurde eine YMC (Eprogen) Säule (Dimension: 4.6 × 33 mm,
gefüllt
mit 1.5 μM
ODS II Packmaterial) eingesetzt. Als mobile Phase wurden Wasser/Acetonitril-Gemische
(jeweils mit 0.1% Ameisensäure)
mit einer Flußrate
von 0.8 mL/Minute verwendet; Gradient: 0-90% Acetonitril in 4.5
Minuten. Die Messung der UV-Spur erfolgte bei 254 nM.
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LC-MS Methode C
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Daten
wurden analog zur Methode A auf einem Autopurifier (Waters) aufgezeichnet.
Für die
Trennungen wurde eine X-Bridge (Waters) Säule (Dimension: 4.6 × 100 mm,
gefüllt
mit 3.5 μM
C18 Packmaterial) eingesetzt. Als mobile Phase wurden Wasser/Acetonitril-Gemische
Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäu re)
mit einer Flußrate
von 1.0 mL/Minute verwendet; Gradient: 1-99% Acetonitril in 10 Minuten.
Die Messung der UV-Spur erfolgte bei 254 nM.
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Die
Benennung der chemischen Strukturen erfolgte mit dem Software-Tool
Autonom 2000 für ISIS/Draw
[MDL Information Systems Inc. (Elsevier MDL)].
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Darstellung
von 1,1-Dioxo-2,3-dihydro-1H-1λ6-benzo[b]thiophen-5-ylamine Ausgehend von 2-Chlor-5-nitro-benzaldehyd
lässt sich
die Endverbindung in einer fünfstufigen
Sequenz gemäß Literaturvorschriften
herstellen (J. Heterocyclic Chem. 2001, 38, 1025; J. Am. Chem. Soc.
1948, 70, 1957; Rec. Trav. Chim Pays-Bas 1954, 73, 819.).
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Der
Aufbau des Amin 2 kann alternativ auch gemäß der Literaturpräzedenzen
erfolgen. 4-Nitrophenol wird gemäß J. Am.
Chem. Soc. 1946, 68, 498-500 aus 4-Chlornitrobenzol dargestellt.
Ausgehend davon erlaubt die Cyclisierung in Ggw. von 2-Brom-acetaldehyd-(diethylacetal)
den Aufbau des Benzothiophen-Gerüstes (vgl.
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 5395-5399).
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Das
so generierte Amin kann dann gemäß dem in
Schema 1 beschriebenen Reaktionsweg in Verbindungen der allgemeinen
Formel (A) überführt werden.
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Herstellung von 2-Cyano-3-[(E)-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1λ6-benzo[b]thiophen-5-ylimino]-propionsäureethylester
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5
g (27.3 mmol) 1,1-Dioxo-2,3-dihydro-1H-1λ6-benzo[b]thiophen-5-ylamine
wurde unter Argon im 50 mL Ethanol suspendiert, mit 4.62 g (1 eq,
27.3 mmol) 2-Cyano-3-ethoxy-acrylsäure-ethylester versetzt und über Nacht
am Rückfluß erhitzt.
Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit Ethylacetat versetzt und der
gebildete Niederschlag über
eine Fritte abgesaugt. Der Feststoff wurde 1,5h bei 50°C im Vakuum
getrocknet. Es wurden 6.87 g (81%) der Zielverbindung isoliert,
die ohne weitere Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wurde.
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Herstellung von 3,3,9-Trioxo-2,3,6,9-tetrahydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]quinoline-8-carbonitrile
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1.5
g (0.85 mmol) 2-Cyano-3-[(E)-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1λ6-benzo[b]thiophen-5-ylimino]propionsäureethylester
wurden in 15 mL Dowtherm A suspendiert und für ca. 1h auf 290°C im Metallbad
erhitzt. Anschließend
wurde die Reaktionsmischung auf RT abgekühlt. Der Ansatz wurde mit danach
Hexan versetzt und 30 min bei RT gerührt; der hierbei entstandene
Niederschlag wurde abgesaugt und mit Hexan gewaschen. Man erhielt
836 mg (65%) des gewünschten
Produktes in Form bräunlicher
Kristalle.
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 3.62 (m,
2H); 3.86 (m, 2H); 7.68 (d, 1H); 7.99 (d, 1H); 8.77 (s, 1H); 13.06
(s, br, 1H) ppm.
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LC-MS (Methode A):
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- Retentionszeit des Produktes: 0.59 min; Masse des Produktes:
m/z = 261 ([M + H]+)
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Herstellung von 9-Chloro-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]quinoline-8-carbonitrile
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100
mg (0.38 mmol) 3,3,9-Trioxo-2,3,6,9-tetrahydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]quinoline-8-carbonitrile
werden in 1 mL Phosphorylchlorid für 2h bei ca.130°C Badtemperatur
erwärmt.
Anschließend
wird das überschüssige Phosphorylchlorid
i. Vak. entfernt und das Rohprodukt ohne weitere Reinigung in die
Folgestufe eingesetzt.
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LC-MS (Methode C):
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- Retentionszeit des Produktes: 6.78 min; Masse des Produktes:
m/z = 326 ([M + H]+)
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Beispiel 1:
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9-(3-Hydroxy-5-methoxy-phenylamino)-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]-quinoline-8-carbonitrile
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65
mg (0.23 mmol) 9-Chloro-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]quinoline-8-carbonitrile
werden zusammen mit 39 mg (1.2 eq., 0.28 mmol) 3-Hydroxy-5-methoxyanilin
in 2 mL Isopropanol für
2 Stunden refluxiert. Nach beendeter Reaktion wird das Rohprodukt
mit Wasser und ges. Ammoniumchloridlösung versetzt, 3× mit Dichlormethan/Methanol
extrahiert, 1× mit
ges. Natriumchlorid-Lösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Die abschließende Reinigung
der Verbindung erfolgte chromatographisch. Es wurden 20 mg (22%)
des gewünschten
Produktes erhalten.
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LC-MS-Methode B:
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- Retentionszeit des Produktes = 1.74 min; MS des Produktes:
m/z = 382 ([M + H]+)
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In
analoger Weise wurden hergestellt: Tabelle
1:
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Gemäß dem in
Schema 1 dargestellten Reaktionsweg und den oben beschriebenen experimentellen Durchführungen
können
die nachfolgend in der Tabelle beschriebenen Derivate hergestellt
werden:
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Biologische Tests der Verbindungen
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Testsystem für EphB4
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Eine
Mischung aus 20 ng/ml rekombinanter EphB4 kinase (ProQinase GmbH,
Freiburg, Germany), 2.67 μg/ml
polyGluAlaTyr, 2 μM
ATP, 25 mM HEPES (pH 7.3), 5 mM MgCl2, 1
mM MnCl2, 2 mM DTT, 0.1 mM NaVO4,
1% (v/v) Glycerin, 0.02% NP40, EDTA-freie Protease Inhibitoren (Complete
Fa. Roche, 1 Tablette in 50 ml) wird bei 20 °C 10 min lang inkubiert. Testsubstanzen
werden in 100% DMSO gelöst
und in 0.017-fachem Volumen vor dem Start der Reaktion vorgelegt.
60 Minuten nach Zugabe von 1.7-fachem Volumen einer Lösung 50mM
Hepes pH 7.0, 0.2 % BSA, 0.14 μg/ml
PT66-Europium, 3.84 μg/ml
SA-XL665, 75 mM EDTA wird der Ansatz in einem Discovery HTRF-Messgerät der Firma
Perkin-Elmer vermessen.