DE102006029573A1 - Neue Quinazoline als Kinase-Inhibitoren - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Quinazolinderivat mit der allgemeinen Formel (A): $F1 in der R<SUP>1</SUP>, R<SUP>2</SUP>, X, Y und Z in der Beschreibung und den Ansprüchen angegeben sind, die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (A) zur Behandlung verschiedener Erkrankungen sowie die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (A).

Description

  • Die Erfindung betrifft bestimmte Quinazolinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Inhibitor von Proteinkinasen, insbesondere von Eph (erythropoetin-producing hepatoma amplified sequence) – Rezeptoren zur Behandlung verschiedener Erkrankungen.
  • Proteintyrosinkinasen katalysieren die Phosphorylierung spezifischer Tyrosinreste in verschiedenen Proteinen. Solche Phosphorylierungsreaktionen spielen bei einer Vielzahl von zellulären Prozessen eine Rolle, die in der Regulation des Wachstums und der Differenzierung von Zellen involviert sind. Proteintyrosinkinasen werden in Rezeptor- und Nicht-Rezeptortyrosinkinasen eingeteilt. Die Familie der Rezeptortyrosinkinasen (RTKs) besteht aus 58 Kinasen (Manning G. et al. 2002, Science 298, 1912–1934). RTKs besitzen eine extrazelluläre Ligandenbindungsdomäne, eine Transmembrandomäne und eine intrazelluläre Domäne, die in der Regel die Tyrosinkinaseaktivität enthält. RTKs vermitteln die Signalweiterleitung von extrazellulären Stimulatoren wie z.B. Wachstumsfaktoren. Die Ligandenbindung führt zur Dimerisierung der RTKs und der wechselseitigen Autophosphorylierung ihrer intrazellulären Domänen. In Abhängigkeit vom Zelltyp werden dadurch spezifische intrazelluläre Bindungsproteine rekrutiert (u.a. Nicht-Rezeptortyrosinkinasen), über die eine Signalverarbeitung in der Zelle erfolgt (Schlessinger J. 2000, Cell 103, 211–225). Zu diesen zählen Rezeptorfamilien von Wachstumsfaktoren wie EGF (epidermal growth factor), VEGF (vascular endothelial growth factor), FGF (fibroblast growth factor), PDGF (platelet derived growth factor) und NGF (nerve growth factor), sowie der Insulinrezeptoren und die große Familie der Ephrinrezeptoren und andere.
  • Die größte Familie innerhalb der RTKs nehmen die Ephrin (Eph)-Rezeptoren ein. Sie teilen sich entsprechend ihrer sequenziellen Verwandtschaft und ihrer Ligandenspezifität in die Gruppe der EphA-Rezeptoren (9 Mitglieder) und der EphB-Rezeptoren (6 Mitglieder) auf (Kullander K. and Klein R. 2002, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3, 475–486; Cheng N. et al. 2002, Cyt. and growth factor Rev. 13, 75–85. ). Eph-Rezeptoren werden von membranständigen Liganden der EphrinA- bzw. EphrinB-Familie aktiviert. EphrinAs sind über Glykolipide (GPI) in der Zellmembran verankert, während EphrinBs eine Transmembranregion und eine intrazelluläre Domäne besitzen. Die Interaktion zwischen Ephrinen und den Eph-Rezeptoren führt zu einer bidirektionellen Signalübertragung in den ephrinexprimierenden und in den Eph-Rezeptor tragenden Zellen. Ephrine und Eph-Rezeptoren spielen in einer Vielzahl von morphogenetischen Prozessen in der Embryonalentwicklung und im adulten Organismus eine Rolle. Sie sind involviert in der embryonalen Musterbildung, in der Entwicklung des Blutgefäßsystems (Gerety S.S: et al 1999, Mol. Cell 4, 403–414) und in der Etablierung von neuronalen Verschaltungen (Flanagan, J.G. and Vanderhaeghen, P., 1998, Annu. Rev. Neurosci. 21, 306–354). Im adulten Organismus sind sie bei Neovascularisierungsprozesses z.B. bei der Tumorentstehung und bei der Endometriose, sowie bei der Morphogenese des Darmepithels beteiligt (Batlle E. et al. 2002, Cell 111: 251–63.). Auf zellulärer Ebene vermitteln sie Migration, Adhäsion und juxtacrine Zellkontakte. Erhöhte Expression von Eph-Rezeptoren, wie z.B. EphB2 und EphB4 wurde auch in verschiedenen Tumorgeweben, wie z.B. Brust- und Darmtumoren beobachtet (Nakamoto M. and Bergemann A.D. 2002, Mic. Res. Tech. 59, 58–67). Knock-out Mäuse von EphB2, EphB3 und EphB4 zeigen Defekte bei der Ausbildung des Blutgefäßsystems. Die embryonale Lethalität der EphB4-/-Mäuse im Embryonalstadium d14, zeigt die besondere Rolle von EphB4 in diesem Prozeß (Gerety S.S: et al 1999, Mol. Cell 4, 403–414). Eine Modulation dieser Rezeptoren z.B. durch die Inhibition ihrer Kinaseaktivität führt beispielsweise dazu, dass das Tumorwachstum und/oder die Tumormetastasierung entweder durch eine direkte antitumorale oder durch eine indirekte antiangiogene Wirkung unterbunden wird.
  • Nicht-Rezeptortyrosinkinasen kommen in löslicher Form intrazellulär vor und sind an der Verarbeitung von extrazellulären Signalen (z.B. von Wachstumsfaktoren, Cytokinen, Antikörpern, Adhäsionsmolekülen) innerhalb der Zelle beteiligt. Zu ihnen zählen u.a. die Familien der src(sarcoma)-Kinasen, der Tec(tyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma)-Kinasen, der Abl(Abelson)-kinasen und der Brk(breast tumor kinase)-Kinasen, sowie die fokale Adhesionskinase (FAK).
  • Eine veränderte Aktivität dieser Proteintyrosinkinasen kann zu verschiedensten physiologischen Störungen im menschlichen Organismus führen und dadurch z.B. entzündliche, neurologische und onkologische Erkankungen verursachen.
  • In WO 01/19828 A werden verschiedenste Kinaseinhibitoren offenbart.
  • In US 2004116388 A werden Triazinverbindungen offenbart, die Rezeptortyrosinkinasen inhibieren.
  • In WO 03/089434 A werden Imidazo[1,2a]pyrazin-8-yl-amine und in WO 04/00820 A verschiedene aromatische Monozyklen offenbart, die Rezeptortyrosinkinasen inhibieren.
  • In EP 0 187 705 A2 werden Imidazo[4,5f]-chinoline beschrieben, welche eine immunmodulierende Wirkung bei Infektionskrankheiten aufweisen. Ebenso beschreibt US 5,506,235 A Imidazo[4,5f]-chinoline mit immunstimulierender Wirkung.
  • In WO 04/006846 A werden verschiedene Chinazolinderivate offenbart, die Rezeptortryrosinkinasen inhibieren.
  • In EP 326330 A werden unter anderem auch Quinazolin-Derivate mit beansprucht.
  • Unter den Rezeptortyrosinkinaseinhibitoren sind jedoch keine Eph-Rezeptorinhibitoren beschrieben.
  • Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen bereitzustellen, die Rezeptortyrosinkinasen, insbesondere Eph-Rezeptoren, inhibieren.
  • Die Aufgabe wird gelöst durch Quinazolinderivate mit der allgemeinen Formel (A), ein Verfahren zur Herstellung des Quinazolinderivats, die Verwendungen des Quinazolinderivats, sowie ein das Quinazolinderivat enthaltendes Arzneimittel, nach den folgenden Beschriebung und den Ansprüchen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Quinazolinderivat mit der allgemeinen Formel (A)
    Figure 00040001
    wobei
    R1 und R2 gleich oder verschieden und einfach oder mehrfach unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, -C1-C6-Alkyl, -C1-C4-Hydroxyalkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl, -C1-C6-Alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy-C1-C6-alkyl, -(CH2)n-C6-C12-Aryl, -(CH2)n-C5-C18-Heteroaryl, -(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-C12-Heterocyctoalkyl, -Phenylen-(CH2)p-R6, -(CH2)pPO3(R6)2, -(CH2)p-NR5R6, -(CH2)p-NR4COR5, -(CH2)p-NR4CSR5, -(CH2)p-NR4S(O)R5, -(CH2)p-NR4S(O)2R5, -(CH2)p-NR4CONR5R6, -(CH2)p-NR4COOR5, -(CH2)p-NR4C(NH)NR5R6, -(CH2)p-NR4CSNR5R6, -(CH2)p-NR45(O)NR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)2NR5R6, -(CH2)p-COR5, -(CH2)p-CSR5, -(CH2)p-S(O)R5, -(CH2)p-S(O)(NH)R5, -(CH2)p-S(O)2R5, -(CH2)p-S(O)2NR5R6, -(CH2)p-SO2OR5, -(CH2)p-CO2R5, -(CH2)p-CONR5R6, -(CH2)p-CSNR5R6, -OR5, -CHR5R6, -(CH2)p-SR5 und -CR5(OH)-R6, wobei -C1-C6-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl oder -C1-C6-Alkoxy unsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, -NR5R6, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -NR5C(O)R6, -SR5, -R5, oder -OR5 substituiert sind, wobei das Kohlenstoffgerüst des -C3-C10-Cycloalkyls und des -C1-C10-Alkyls einfach oder mehrfach unabhängig voneinander Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefelatome, -NR4 oder C=O-Gruppen oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, oder R1 und R2 optional miteinander eine Brücke aus 3–10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden, und wobei der Phenyl-Rest optional einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl oder -OR5 substituiert ist;
    X, Y, Z gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend -CR3=, -CR3R4-, -C(O)-, -N=, -S-, -O-, -NR3-, -S(O)2-, -S(O)- und -S(O)(N=R3)-, und sich zwischen X, Y und Z Einfach- oder Doppelbindungen befinden, aber maximal einer der drei Reste X, Y und Z identisch ist mit -O-, ferner höchstens einer der drei Reste X, Y und Z identisch ist mit -N= oder -NR3-, oder aber maximal zwei der drei Reste X, Y und Z identisch sind mit -CR3=, -CR3R4-;
    R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl oder -C1-C10-Alkanoyl, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl oder -C1-C10-Alkanoyl unsubstituiert oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl, -SR5 oder -OR5 substituiert ist,
    R5 und R6 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl und -C5-C18-Heteroaryl, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl oder -C5-C18-Heteroaryl unsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -OR7, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -C(O)OR7 oder -C1-C6-Alkyl, wobei -C1-C6-Alkyl unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Halogen, Hydroxy, Cyano, -NR7R8, -OR7 oder Phenyl; oder R5 und R6 optional miteinander eine Brücke aus 3–10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder NR4 optional ersetzt werden;
    R7, R8 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C4-Alkyl, -C6-C12-Aryl and -C5-C18-Heteroaryl, wobei Alkyl, Aryl, Heteroaryl unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Halogen oder Alkoxy, oder R7 und R8 optional miteinander eine Brücke aus 3–10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden;
    m', m'' = unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, oder 4,
    n = 1, 2, 3, 4, 5, oder 6,
    p = 0, 1, 2, 3, 4, 5, oder 6, sowie
    deren N-Oxide, Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
  • Eine bevorzugten Untergruppe sind Verbindungen, in denen:
    R1 und R2 gleich oder verschieden und einfach oder mehrfach unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C6-Alkyl, -C1-C4-Hydroxyalkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl, -C1-C6-Alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy-C1-C6-alkyl, -(CH2)n-C6-C12-Aryl, -(CH2)n-C5-C18-Heteroaryl, -(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-C12-Heterocycloalkyl, -Phenylen-(CH2)p-R6, -(CH2)p-NR5R6, -(CH2)p-NR4COR5, -(CH2)p-NR4CSR5, -(CH2)p-NR4S(O)R5, -(CH2)p-NR4S(O)2R5, -(CH2)p-NR4CONR5R6, -(CH2)p-NR4COOR5, -(CH2)p-NR4C(NH)NR5R6, -(CH2)p-NR4CSNR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)NR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)2NR5R6, -(CH2)p-COR5, -(CH2)p-CSR5, -(CH2)p-S(O)R5, -(CH2)p-S(O)(NH)R5, -(CH2)p-S(O)2R5, -(CH2)p-S(O)2NR5R6, -(CH2)p-SO2OR5, -(CH2)p-CO2R5, -(CH2)p-CONR5R6, -(CH2)p-CSNR5R6, -OR5, -CHR5R6, -(CH2)p-SR5 und -CR5(OH)-R6, wobei -C1-C6-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl oder -C1-C6-Alkoxy unsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, -NR5R6, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -NR5C(O)R6, -SR5, -R5 oder -OR5 substituiert sind, wobei das Kohlenstoffgerüst des -C3-C10-Cycloalkyls und des -C1-C10-Alkyls einfach oder mehrfach unabhängig voneinander Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefelatome, -NR4 oder C=O-Gruppen oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, oder R1 und R2 optional miteinander eine Brücke aus 3–10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden, und wobei der Phenyl Rest optional einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl oder -OR5 substituiert ist;
    X, Y, Z gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend -CR3=, -CR3R4-, -C(O)-, -N=, -S-, -O-, -NR3-, -S(O)2-, -S(O)- und -S(O)(N=R3)-, und sich zwischen X, Y und Z Einfach- oder Doppelbindungen befinden, aber maximal einer der drei Reste X, Y und Z identisch ist mit -O-, ferner höchstens einer der drei Reste X, Y und Z identisch ist mit -N= oder -NR3-, oder aber maximal zwei der drei Reste X, Y und Z i dentisch sind mit -CR3=, -CR3R4-;
    R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl oder -C1-C10-Alkanoyl, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl oder -C1-C10-Alkanoyl unsubstituiert oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl, -SR5 oder -OR5 substituiert ist,
    R5 und R6 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl und -C5-C18-Heteroaryl, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl oder -C5-C18-Heteroaryl unsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -OR7, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -C(O)OR7 oder -C1-C6-Alkyl, wobei -C1-C6-Alkyl unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Halogen, Hydroxy, Cyano, -NR7R8, -OR7 oder Phenyl; oder R5 und R6 optional miteinander eine Brücke aus 3–10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder NR4 optional ersetzt werden;
    R7, R8 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C4-Alkyl, -C6-C12-Aryl and -C5-C18-Heteroaryl, wobei Alkyl, Aryl, Heteroaryl unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Halogen oder Alkoxy, oder R7 und R8 optional miteinander eine Brücke aus 3–10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden;
    m', m'' = unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, oder 4,
    n = 1, 2, 3, 4, 5, oder 6,
    p = 0, 1, 2, 3, 4, 5, oder 6, sowie
    deren N-Oxide, Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
  • Bevorzugter sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (A1) bis (A5):
    Figure 00090001
    wobei:
    R1 und R2 gleich oder verschieden und einfach oder mehrfach unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C6-Alkyl, -C1-C4-Hydroxyalkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl, -C1-C6-Alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy-C1-C6-alkyl, -(CH2)n-C6-C12-Aryl, -(CH2)n-C5-C18-Heteroaryl, -(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-C12-Heterocycloalkyl, -Phenylen-(CH2)p-R6, -(CH2)p-NR5R6, -(CH2)p-NR4COR5, -(CH2)p-NR4CSR5, -(CH2)p-NR45(O)R5, -(CH2)p-NR4S(O)2R5, -(CH2)p-NR4CONR5R6, -(CH2)p-NR4COOR5, -(CH2)p-NR4C(NH)NR5R6, -(CH2)p-NR4CSNR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)NR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)2NR5R6, -(CH2)p-COR5, -(CH2)p-CSR5, -(CH2)p-S(O)R5, -(CH2)p-S(O)(NH)R5, -(CH2)p-S(O)2R5, -(CH2)p-S(O)2NR5R6, -(CH2)p-SO2OR5, -(CH2)p-CO2R5, -(CH2)p-CONR5R6, -(CH2)p-CSNR5R6, -OR5, -CHR5R6, -(CH2)p-SR5 und -CR5(OH)-R6, wobei -C1-C6-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl oder -C1-C6-Alkoxy unsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, -NR5R6, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -NR5C(O)R6, -SR5, -R5 oder -OR5 substituiert sind, wobei das Kohlenstoffgerüst des -C3-C10-Cycloalkyls und des -C1-C10-Alkyls ein fach oder mehrfach unabhängig voneinander Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefelatome, -NR4 oder C=O-Gruppen oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, oder R1 und R2 optional miteinander eine Brücke aus 3–10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden, und wobei der Phenyl Rest optional einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl oder -OR5 substituiert ist;
    R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl oder -C1-C10-Alkanoyl, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl oder -C1-C10-Alkanoyl unsubstituiert oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl, -SR5 oder -OR5 substituiert ist,
    R5 und R6 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl und -C5-C18-Heteroaryl, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl oder -C5-C18-Heteroaryl unsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -OR7, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -C(O)OR7 oder -C1-C6-Alkyl, wobei -C1-C6-Alkyl unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Halogen, Hydroxy, Cyano, -NR7R8, -OR7 oder Phenyl; oder R5 und R6 optional miteinander eine Brücke aus 3–10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder NR4 optional ersetzt werden;
    R7, R8 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C4-Alkyl, -C6-C12-Aryl and -C5-C18-Heteroaryl, wobei Alkyl, Aryl, Heteroaryl un substituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Halogen oder Alkoxy, oder R7 und R8 optional miteinander eine Brücke aus 3–10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden;
    m', m'' = unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, oder 4,
    n = 1, 2, 3, 4, 5, oder 6,
    p = 0, 1, 2, 3, 4, 5, oder 6, sowie
    deren N-Oxide, Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (A1) bis (A5):
    Figure 00110001
    wobei:
    R1 und R2 gleich oder verschieden und einfach oder mehrfach unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C6-Alkyl, -C1-C4-Hydroxyalkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl, -C1-C6-Alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy-C1-C6-alkyl, -(CH2)n-C6-C12-Aryl, -(CH2)n-C5-C18-Heteroaryl, -(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-C12-Heterocycloalkyl, -Phenylen-(CH2)p-R6, -(CH2)p-NR5R6, -(CH2)p-NR4COR5, -(CH2)p-NR4CSR5, -(CH2)p-NR4S(O)R5, -(CH2)p-NR4S(O)2R5, -(CH2)p-NR4CONR5R6, -(CH2)p-NR4COOR5, -(CH2)p-NR4C(NH)NR5R6, -(CH2)p-NR4CSNR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)NR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)2NR5R6, -(CH2)p-COR5, -(CH2)p-CSR5, -(CH2)p-S(O)R5, -(CH2)p-S(O)(NH)R5, -(CH2)p-S(O)2R5, -(CH2)p-S(O)2NR5R6, -(CH2)p-SO2OR5, -(CH2)p-CO2R5, -(CH2)p-CONR5R6, -(CH2)p-CSNR5R6, -OR5, -CHR5R6, -(CH2)p-SR5 und -CR5(OH)-R6, wobei -C1-C6-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl oder -C1-C6-Alkoxy unsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, -NR5R6, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -NR5C(O)R6, -SR5, -R5 oder -OR5 substituiert sind, wobei das Kohlenstoffgerüst des -C3-C10-Cycloalkyls und des -C1-C10-Alkyls einfach oder mehrfach unabhängig voneinander Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefelatome, -NR4 oder C=O-Gruppen oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, oder R1 und R2 optional miteinander eine Brücke aus 3–10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden, und wobei der Phenyl Rest optional einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl oder -OR5 substituiert ist;
    R4 Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl oder -C1-C10-Alkanoyl ist, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl oder -C1-C10-Alkanoyl unsubstituiert oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl, -SR5 oder -OR5 substituiert ist,
    R5 und R6 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl und -C5-C18-Heteroaryl, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl oder -C5-C18-Heteroaryl unsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -OR7, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -C(O)OR7 oder -C1-C6-Alkyl, wobei -C1-C6-Alkyl unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Halogen, Hydroxy, Cyano, -NR7R8, -OR7 oder Phenyl; oder R5 und R6 optional miteinander eine Brücke aus 3–10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder NR4 optional ersetzt werden;
    R7, R8 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C4-Alkyl, -C6-C12-Aryl and -C5-C18-Heteroaryl, wobei Alkyl, Aryl, Heteroaryl unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Halogen oder Alkoxy, oder R7 und R8 optional miteinander eine Brücke aus 3–10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden;
    m', m'' = unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, oder 4,
    n = 1, 2, 3, 4, 5, oder 6,
    p = 0, 1, 2, 3, 4, 5, oder 6, sowie
    deren N-Oxide, Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
  • Bevorzugt sind folgende Verbindungen:
    (3-Bromo-phenyl)-(3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thia-6,8-diaza-cyclopenta[a]naphthalen-9-yl)-amine;
    (3,3-Dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thia-6,8-diaza-cyclopenta[a]naphthalen-9-yl)-(3-methoxy-phenyl)-amine.
  • Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen Rezeptortyrosinkinasen, insbesondere Eph-Rezeptoren, inhibieren können.
  • Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl, zu verstehen.
  • Unter Alkoxy ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest, wie beispielsweise Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy, sek. Butyloxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy oder Decyloxy zu verstehen.
  • Die Alkenyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt, wobei beispielsweise folgenden Reste gemeint sind: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, 2-Methyl-prop-1-en-1-yl, But-1-en-3-yl, But-3-en-1-yl, Alkyl.
  • Unter Alkinyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkinyl-Rest zu verstehen, der zwei bis sechs, bevorzugt zwei bis vier C-Atome enthält. Beispielsweise sind die folgenden Reste geeignet: Ethinyl, Propin-1-yl, Propin-3-yl, But-1-in-1-yl, But-1-in-4-yl, But-2-in-1-yl, But-1-in-3-yl.
  • Unter Cycloalkyl sind monocyclische Alkylringe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, aber auch bicyclische Ringe oder tricyclische Ringe wie zum Beispiel Adamantanyl zu verstehen. Die Cycloalkylringe können unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein. Cycloalkyle gemäß dieser Erfindung enthalten C3-C12 Kohlenwasserstoffatomen, bevorzugt sind Cycloalkyle mit C3-C10-Kohlenwasserstoffatomen und besonders bevorzugt sind Cycloalkyle mit C3-C6-Kohlenwasserstoffatomen.
  • Ein Arylrest hat jeweils 6–12 Kohlenstoffatome. Der Rest kann mono- oder bicyclisch, beispielsweise Naphthyl, Biphenyl und insbesondere Phenyl, sein.
  • Unter Phenylen sind jeweils die entsprechenden ortho-, die meta- und/oder die para-substituierten Derivate zu verstehen, wobei die Substitution einfach oder mehrfach, mit gleichen oder unterschiedlichen Resten erfolgt sein kann.
  • Der Heteroarylrest umfaßt ein aromatisches Ringsystem, welches jeweils 5–18 Ringatome, bevorzugt 5 bis 10 Ringatome und besonders bevorzugt 5 bis 7 Ringatome enthält und anstelle des Kohlenstoffs ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel. Der Rest kann mono-, bi- oder tricyclisch und zusätzlich jeweils benzokondensiert sein. Es sind allerdings nur diejenigen Kombinationen gemeint, die aus Sicht eines Fachmanns sinnvoll sind, insbesondere in Bezug auf die Ringspannung.
  • Die Heteroarylringe können unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein. Beispielhaft seien genannt: Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl sowie Benzoderivate dieser Reste, wie z.B. 1,3-Benzodioxolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Oxepinyl, Azocinyl, Indolizinyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Purinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Xanthenyl etc.
  • Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
  • C3-C12-Heterocycloalkyl steht für einen 3–12 Kohlenstoffatome, bevorzugt für einen 3 bis 10 Kohlenstoffatome und besonders bevorzugt für einen 3 bis 6 Kohlenstoffatome umfassenden Alkylring, der durch mindestens eins der folgenden Atome Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel im Ring unterbrochen ist und der gegebenenfalls durch ein oder mehrere, gleich oder verschiedene -(CO)-, -SO- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthält. Es sind allerdings nur diejenigen Kombinationen gemeint, die aus Sicht eines Fachmanns sinnvoll sind, insbesondere in Bezug auf die Ringspannung. C3-C12-Herterocycloalkyle gemäß dieser Erfindung sind monocyclisch, aber auch bi cyclisch oder tricyclisch. Als monocyclische Heterocyclyle seien z.B. genannt: Oxiranyl, Oxethanyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Dioxolanyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Dioxanyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Trithianyl, Chinuclidinyl etc.
  • So wie in dieser Anmeldung verwendet, bezeichnet „C1-C10", zum Beispiel im Zusammenhang mit der Definition von „C1-C10-Alkyl" eine Alkylgruppe mit einer endlichen Anzahl von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, d.h. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoffatome. Weiter wird die Definition „C1-C10" so interpretiert, dass jeder mögliche Teilbereich, wie beispielsweise C1-C10, C2-C9, C3-C8, C4-C7, C5-C6, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6, C1-C7, C1-C8, C1-C9, C1-C10, bevorzugt C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; bevorzugt C1-C4 in der Definition mitbeinhaltet ist.
  • Analog dazu, bezeichnet „C2-C10", zum Beispiel in Zusammenhang mit der Definition von „C2-C10-Alkenyl" und „C2-C10-Alkinyl" eine Alkenylgruppe oder Alkinylgruppe mit einer endlichen Anzahl von 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, d.h. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoffatome. Die Definition „C2-C10" wird so interpretiert, dass jeder mögliche Teilbereich, wie beispielsweise C2-C10, C3-C9, C4-C8, C5-C7, C2-C3, C2-C4, C2-C5, C2-C6, C2-C7, C2-C8, C2-C9, bevorzugt C2-C4 in der Definition mitbeinhaltet ist.
  • Weiter bezeichnet „C1-C6", zum Beispiel in Zusammenhang mit der Definition von „C1-C6-Alkoxy" eine Alkoxygruppe mit einer endlichen Anzahl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, d.h. 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome. Die Definition „C1-C6" wird so interpretiert, dass jeder mögliche Teilbereich, wie beispielsweise C1-C6, C2-C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; bevorzugt C1-C4, in der Definition mitbeinhaltet ist.
  • Alle hier nicht explizit aufgeführten Bereichsangaben der Anmeldung sind analog wie die oben exemplarisch genannten Bereiche „C1-C10", „C2-C10" und „C1-C6" definiert.
  • Unter Isomeren sind chemische Verbindungen der gleichen Summenformel, aber unterschiedlicher chemischer Struktur, zu verstehen. Es werden im Allgemeinen Konstitutionsisomere und Stereoisomere unterschieden. Konstitutionsisomere besitzen die gleiche Summenformel, unterscheiden sich jedoch durch die Verknüpfungsweise ihrer Atome oder Atomgruppen. Hierzu zählen funktionelle Isomere, Stellungsisomere, Tautomere oder Valenzisomere. Stereoisomere haben grundsätzlich die gleiche Struktur (Konstitution) und damit auch die gleiche Summenformel, unterscheiden sich aber durch die räumliche Anordnung der Atome. Im Allgemeinen werden Konfigurationsisomere und Konformationsisomere unterschieden. Konfigurationsisomere sind Stereoisomere, die sich nur durch Bindungsbruch ineinander überführen lassen. Hierzu zählen Enantiomere, Diastereomere und E/Z (cis/trans) Isomere. Enantiomere sind Stereoisomere, die sich wie Bild und Spiegelbild zueinander verhalten und keine Symmetrieebene aufweisen. Alle Stereoisomere, die keine Enantiomere sind, bezeichnet man als Diastereomere. Ein Spezialfall sind E/Z (cis/trans) Isomere an Doppelbindungen. Konformationsisomere sind Stereoisomere, die sich durch die Drehung von Einfachbindungen ineinander überführen lassen. Zur Abgrenzung der Isomerie-Arten voneinander siehe auch die IUPAC Regeln Sektion E (Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11–30).
  • Die erfindungsgemäßen Quinazolinderivate mit der allgemeinen Formel (A) beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, auch die Racemate und Enantiomeren. Hierunter sind auch Doppelbindungsisomeren zu verstehen.
  • Die erfindungsgemäßen Quinazolinderivate können auch in Form von Solvaten, insbesondere von Hydraten vorliegen, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen demgemäß polare Lösungsmittel, insbesondere von Wasser, als Strukturelement des Kristallgitters der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Der Anteil an polarem Lösungsmittel, insbesondere Wasser kann in einem stöchiometrischen oder auch unstöchiometrischen Verhältnis vorliegen. Bei stöchiometrischen Solvaten, Hydraten spricht man auch von Hemi-, (Semi-), Mono-, Sesqui-, Di-, Tri-, Tetra-, Penta-, usw. Solvaten oder Hydraten.
  • N-Oxide bedeutet, dass mindestens ein Stickstoff der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (A) oxidiert sein kann.
  • Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie Salze von N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol.
  • Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Weinsäure u.a.
  • Funktionelle Gruppen können gegebenenfalls durch Schutzgruppen während der Reaktionsequenz geschützt werden. Solche Schutzgruppen können unter anderem Ester, Amide, Ketale/Acetale, Nitrogruppen, Carbamate, Alkylether, Allylether, Benzylether oder Silylether sein. Als Bestandteil von Silylethern können unter anderem Verbindungen, wie z.B. Trimethylsilyl (TMS), tert-Butyl-dimethylsilyl (TBDMS), tert-Butyl-diphenylsilyl (TBDPS), Triethylsilyl (TES), etc., vorkommen. Deren Herstellung wird im experimentellen Teil beschrieben.
  • Die erfindungsgemäßen Quinazolinderivate mit der allgemeinen Formel (A) inhibieren Rezeptortyrosinkinasen, insbesondere Eph Kinasen, worauf auch deren Wirkung zum Beispiel bei der Behandlung von Erkrankungen, in denen die Angiogenese, Lymphangiogenese oder Vaskulogenese eine Rolle spielen, bei Erkrankungen der Blutgefäße, Erkrankungen, die durch eine Hyperproliferation von Körperzellen hervorgerufen werden oder chronischen oder akuten neurodegenerativen Erkrankungen. Die vorliegenden Quinazolinderivate mit der allgemeinen Formel (A) können demnach als Arzneimittel verwendet werden.
  • Behandlungen werden bevorzugt am Menschen, aber auch an verwandten Säugetierspezies wie z.B. Hund und Katze durchgeführt.
  • Angiogene und/oder vaskulogene Erkrankungen können behandelt werden, indem das Wachstum der Blutgefäße inhibiert (antiangiogen) oder gefördert (proangiogen) wird. Antiangiogene Verwendungen erfolgen z.B. bei der Tumorangiogenese, der Endometriose, bei diabetisch-bedingten oder anderen Retinopathien oder bei altersbedingter Degeneration der Makula. Proangiogene Verwendungen erfolgen z.B. bei Herzinfarkt oder akut neurodegenerativen Erkrankungen durch Ischämien des Gehirns oder Neurotraumata.
  • Unter Blutgefäßerkrankungen sind Stenosen, Arteriosklerosen, Restenosen oder Entzündungskrankheiten, wie rheumatische Arthritis, zu verstehen.
  • Unter hyperproliferativen Erkrankungen, sind solide Tumore, nicht-solide Tumore oder nicht-cancerogene Zellhyperproliferation in der Haut zu verstehen, wobei unter soliden Tumoren unter anderen Mamma-, Colon-, Nieren-, Lungen- und/oder Gehirntumore zu verstehen sind. Unter nicht-soliden Tumoren sind unter anderem Leukämien zu verstehen und unter nicht-cancerogener Zellhyperproliferation in der Haut unter anderem Psoriasis, Ekzeme, Skleroderma oder benigne Hypertrophie der Prostata.
  • Unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen sind u.a. Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS induzierte Dementia oder Alzheimer'sche Erkrankung zu verstehen.
  • Verwendung der Quinazolinderivate mit der allgemeinen Formel (A) können ebenfalls für diagnostische Zwecke in vitro oder in vivo zur Identifizierung von Rezeptoren in Geweben mittels Autoradioagraphie und/oder PET verwendet werden.
  • Insbesondere können die Substanzen für diagnostische Zwecke auch radiomarkiert sein.
  • Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Quinazolinderivate als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren; Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
  • Diese pharmazeutischen Präparate sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wässrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
  • Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposomen oder deren Bestandteile verwendet werden.
  • Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
  • Die enteralen, parenteralen und oralen Applikationen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5–1.000 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in zwei oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
  • Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel zur Behandlung der oben aufgeführten Erkrankungen, die mindestens ein Quinazolinderivat mit der allgemeinen Formel (A) enthalten, wobei die Arzneimittel gegebenenfalls geeignete Formulierungs- und Trägerstoffen enthalten können.
  • Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese dem Fachmann bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Es ist ebenfalls möglich, alle hier beschriebenen Umsetzungen in Parallel-Reaktoren oder mittels kombinatorischer Arbeitstechniken durchzuführen.
  • Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z-Isomeren aufgetrennt werden.
  • Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung mit der allgemeinen Formel (A) mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuss einer Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
  • Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Quinazolinderivate.
  • Die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Quinazolinderivate mit der allgemeinen Formel (A) vorzugsweise verwendeten Zwischenprodukte sind folgende Verbindungen mit den allgemeinen Formeln (I) bis (V).
  • Allgemeine Beschreibung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen:
    Figure 00220001
    Schema 1
  • Erfindungsgemäße Quinazolinderivate mit der allgemeinen Formel (A) können zum Beispiel auf dem im Schema 1 gezeigten Weg hergestellt werden, worin der Rest A beispielsweise Halogen oder -OS(O)2CnF2n+1 mit n = 1–3 und die Reste R1 und R2 wie in den Claims beschrieben sein kann und die Reste X, Y und Z dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel (A). Die benötigten Ausgangsmaterialien sind entweder kommerziell erhältlich oder werden nach in der Literatur bekannten Verfahren bzw. in Analogie zu in der Literatur bekannten Verfahren oder wie im Folgenden beschrieben hergestellt.
  • Durch Umsetzung des Amins der allgemeinen Formel (I) mit Hydroxylamin und Trichlorethoxyethanol wird das entsprechende Hydroxyimino-acetamid-Derivat der allgemeinen Formel (II) gebildet, das unter sauren Bedingungen zum Isatin-Derivat mit der allgemeinen Formel (III) kondensiert wird.
  • Unter basischen und oxidierenden Bedingungen wird das Isatin mit der allgemeinen Formel (III) dann zum Antranil-Derivat der allgemeinen Formel (IV) geöffnet, welches anschließend unter Standard-Bedingungen (vgl. J. Med. Chem. 2001, 44, 822–833.) zum Quinazolin-Grundkörper der allgemeinen Formel (V) kondensiert wird.
  • Verbindungen mit der allgemeinen Formel (VI) werden dann – wie in Schema 1 gezeigt – z.B durch Umsetzung mit Thionylchlorid oder Phosphorylchlorid (für A = Cl) oder Perfluoralkylsulfonsäureanhydriden (für A = Perfluoralkylsulfonyl) hergestellt (vgl. J. Med. Chem. 2005, 48, 1107–1131.) Verbindungen mit der allgemeinen Formel (A) können dann durch Addition von Aminen aus Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) hergestellt werden. Die Kupplung mit den Aminen kann unter sauren, basischen oder neutralen Bedingungen erfolgen, oder aber durch Übergangsmetall-katalysierte Kupplung in Gegenwart geeigneter Liganden (vgl. Angew. Chemie 1998, 110, 2154–2177; Angew. Chemie 2000, 112, 4666–4668.).
  • Die Reste X, Y und Z können gegebenenfalls weiter modifiziert werden. In den Zwischenstufen evtl. enthaltene funktionelle Gruppen, wie Carbonylgruppen, Hydroxygruppen oder Aminogruppen können zwischenzeitlich nach bekannten Verfahren mit Schutzgruppen geschützt werden.
  • Alternativ vor der vorab beschriebene Reaktionsführung kann die Herstellung der erfindungsgemäßen Endverbindungen auch parallelsynthetisch, beispielsweise in einem Syntheseautomaten erfolgen.
  • Im Folgenden werden Beispiele für erfindungsgemäße Ringsysteme entsprechend der allgemeinen Formel (A) angegeben:
    Figure 00240001
    Figure 00250001
  • Experimentelle Beschreibung der Darstellung der Zwischenstufen und der erfindungsgemäßen Produkte der allgemeinen Formel (A).
  • Allgemeiner Teil
  • Die Analytik mittels LC-MS wurde mit den folgenden Methoden und Geräten durchgeführt:
  • LC-MS Methode A
  • Die Trennungen wurden auf einer Acquity HPLC (Waters), gekoppelt mit einem Micromass/Waters ZQ 4000 Massenspektrometer, durchgeführt. Für die Trennung wurde eine X-Bridge (Waters) Säule (Dimension: 2.1 × 50 mm, gefüllt mit 1.7 μM BEH Packmaterial) eingesetzt. Als mobile Phase wurden Wasser/Acetonitril-Gemische (jeweils mit 0.05% Ameisensäure) mit einer Flußrate von 1.3 mL/Minute verwendet; Gradient: 10–90% Acetonitril in 1.7 Minuten, 0.2 Minuten mit 90% Acetonitril, gefolgt von einem Gradienten wieder auf 10% Acetonitril (Gesamtlaufzeit: 2.5 Minuten). UV Daten (200–400 nM) und Massenspuren (160–800 Daltons; cone voltage 20 V) wurden in den angegebenen Bereichen aufgezeichnet.
  • LC-MS Methode B
  • Daten wurden analog zur Methode A auf einem HPLC-Gerät der HP1100 Serie (Agilent) gekoppelt mit einem Micromass LCZ Massenspektrometer aufgezeichnet. Für die Trennungen wurde eine YMC (Eprogen) Säule (Dimension: 4.6 × 33 mm, gefüllt mit 1.5 μM ODS II Packmaterial) eingesetzt. Als mobile Phase wurden Wasser/Acetonitril-Gemische (jeweils mit 0.1% Ameisensäure) mit einer Flußrate von 0.8 mL/Minute verwendet; Gradient: 0–90% Acetonitril in 4.5 Minuten. Die Messung der UV-Spur erfolgte bei 254 nM.
  • LC-MS Methode C
  • Daten wurden analog zur Methode A auf einem Autopurifier (Waters) aufgezeichnet. Für die Trennungen wurde eine X-Bridge (Waters) Säule (Dimension: 4.6 × 100 mm, gefüllt mit 3.5 μM C18 Packmaterial) eingesetzt. Als mobile Phase wurden Wasser/Acetonitril-Gemische Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäu re) mit einer Flußrate von 1.0 mL/Minute verwendet; Gradient: 1–99% Acetonitril in 10 Minuten. Die Messung der UV-Spur erfolgte bei 254 nM.
  • Die Benennung der chemischen Strukturen erfolgte mit dem Software-Tool Autonom 2000 für ISIS/Draw [MDL Information Systems Inc. (Elsevier MDL)].
  • Darstellung von 1,1-Dioxo-2,3-dihydro-1H-1λ6-benzo[b]thiophen-5-ylamine
  • Ausgehend von 2-Chlor-5-nitro-benzaldehyd lässt sich die Endverbindung in einer fünfstufigen Sequenz gemäß Literaturvorschriften herstellen (J. Heterocyclic Chem. 2001, 38, 1025; J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 1957; Rec. Trav. Chim Pays-Bas 1954, 73, 819.).
  • Figure 00270001
  • Der Aufbau des Amin 2 kann alternativ auch gemäß der Literaturpräzedenzen erfolgen. 4-Nitrophenol wird gemäß J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 498–500 aus 4-Chlornitrobenzol dargestellt. Ausgehend davon erlaubt die Cyclisierung in Ggw. von 2-Brom-acetaldehyd-(diethylacetal) den Aufbau des Benzothiophen-Gerüstes (vgl. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 5395–5399).
  • Figure 00270002
  • Das so generierte Amin kann dann gemäß dem in Schema 1 beschriebenen Reaktionsweg in Verbindungen der allgemeinen Formel (A) überführt werden.
  • Figure 00280001
  • Darstellung von N-(1,1-Dioxo-2,3-dihydro-1H-1λ6-benzo[b]thiophen-5-yl)-2-[(E)-hydroxyimino]-acetamid
  • In einem Dreihalsrundkolben mit Magnetrührstab, Thermometer und Intensivkühler wurden 6,24 g (89,78 mmol) Hydroxylamin hydrochlorid, 22,94 g 10 (182,01 mmol) wasserfreies Natriumsulfat und 8,02 g (41,48 mmol) 2,2,2-Trichloro-1-ethoxyethanol in 115 ml Wasser vorgelegt. Um das Reaktionsgemisch vollständig zu lösen, wurde es bei ständigem Rühren auf 40°C erhitzt (Lösung A). In einem zweiten Kolben wurden 5 g (27,29 mmol) 1,1-Dioxo-2,3-dihydro-1H-1λ6-benzo[b]thiophen-5-ylamin in einer Mischung aus 19 ml Wasser 15 und 7,6 ml konz. Salzsäure bei RT gelöst (Lösung B).
  • Lösung B wurde in einer Portion zu Lösung A hinzugefügt und bis zum Rückflußkochen erhitzt. Nach 15 min. Erhitzen unter Rückfluß und DC-Kontrolle wurde der Ansatz auf RT gekühlt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde der ausgefallenen Feststoff abgesaugt und mit eiskaltem 20 Wasser nachgewaschen. Das Kristallisat wurde bei 50°C über Nacht im Trockenschrank getrocknet und man erhielt 3,062 g der gewünschten Verbindung.
  • LC-MS-Methode A:
  • Retentionszeit des Produktes = 0,62 min; MS des Produktes: m/z = 255 ([M + H]+)
  • Darstellung von 3,3-Dioxo-1,2,3,6-tetrahydro-3λ6-thieno[3,2-e]indole-7,8-dion
  • 6,74 ml (126,38 mmol) konz. Schwefelsäure wurde in einem Dreihalsrundkolben mit Thermometer und Intensivkühler vorgelegt und auf 70°C erhitzt. 3,06 g (12,04 mmol) N-(1,1-Dioxo-2,3-dihydro-1H-1λ6-benzo[b]thiophen-5-yl)-2-[(E)-hydroxy-imino]-acetamid wurden dann portionsweise innerhalb von einer halben Stunde zugegeben, dabei färbte sich der Ansatz dunkelrot-braun. Das Reaktionsgemisch wurde nach beendeter Zugabe auf 90°C erhitzt und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Zur Aufarbeitung ließ man das Reaktionsgemisch auf RT abkühlen, es wurde dann auf ein Gemisch aus Eiswasser (110 ml) und Ethylacetat (25 ml) gegeben und kurz gerührt. Nach Trennung der Phasen wurde der gebildete Feststoff abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und über Nacht bei 50°C im Trockenschrank getrocknet. Man erhielt 1,50 g der gewünschten Verbindung.
  • Die wässrige Phase wurde abgetrennt und 2x mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden dann über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt so weitere 1.75 g der gewünschten Verbindung.
  • LC-MS-Methode A:
  • Retentionszeit des Produktes = 0,529 min; MS des Produktes: m/z = 238 ([M + H]+)
  • Darstellung von 5-Amino-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1λ6-benzo[b]thiophene-4-carbonsäure
  • In einem 10 ml Dreihalsrundkolben wurden 1,5 g (6,32 mmol) 3,3-Dioxo-1,2,3,6-tetrahydro-3λ6-thieno[3,2-e]indole-7,8-dion vorgelegt und in 6,5 ml 1 M (207,2 mmol) Natronlauge gelöst. Innerhalb von 30 Minuten wurden 1,5 ml (1,32 mmol) einer 30%igen Wasserstoffperoxid-Lsg. langsam zugetropft. Die Innentemperatur während des Zutropfens wurde trotz der exotherme Reaktion zwischen 30–40°C gehalten. Nach beendeter Zugabe der wurde 1,5 h bei 40°C nachgerührt. Anschließend wurde der Ansatz auf RT abgekühlt dann auf wenig Wasser (ca. 7 ml) gegeben, mit einer 10%igen HCl auf pH 1 angesäuert und der ausgefallenen Feststoff abgesaugt. Dieser wurde nacheinander mit Wasser und Diethylether gewaschen und i. Vak. über Nacht getrocknet. Man erhielt 870 mg der gewünschten Verbindung.
  • LC-MS-Methode A:
  • Retentionszeit des Produktes = 0,529 min; MS des Produktes: m/z = 228 ([M + H]+)
  • Darstellung von 3,3-Dioxo-1,2,3,8-tetrahydro-3λ6-thia-6,8-diaza-cyclopenta-[a]naphthalen-9-on
  • 0,87 g (3,83 mmol) 5-Amino-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1λ6-benzo[b]thiophene-4-carbonsäure wurden in 2,0 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert, 0,76 ml (19,14 mmol) Formamid dazugegeben und 40 min. bei 150°C und 60 W in der Mikrowelle zur Reaktion gebracht. Während der Reaktion stieg der Druck in der Mikrowelle auf 20 bar an. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf Wasser gegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und nacheinander mit Wasser und Diethylether gewaschen und i. Vak. über Nacht getrocknet. Man erhielt 440 mg der gewünschten Verbindung.
  • LC-MS-Methode A:
  • Retentionszeit des Produktes = 0,549 min; MS des Produktes: m/z = 237 ([M + H]+)
  • Darstellung von 9-Chloro-1,2-dihydro-3-thia-6,8-diaza-cyclopenta[a]naphthalene-3,3-dioxide
  • 0,444 g (1,88 mmol) 3,3-Dioxo-1,2,3,8-tetrahydro-3λ6-thia-6,8-diazacyclopenta[a]naphthalen-9-on, 210,82 mg (1,88 mmol) DABCO und 0,12 ml (1,24 mmol) POCl3 wurden in 10 ml (94,1 mmol) Toluol suspendiert und für 7 h am Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf RT abgekühlt und auf eiskalte 10%ige Natriumcarbonat-Lsg. gegeben.
  • Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase noch einmal mit 10%iger Natriumcarbonat-Lsg. und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt insgesamt 299 mg des gewünschten Produktes als weißen Feststoff.
  • LC-MS-Methode A:
  • Retentionszeit des Produktes = 0,730 min; MS des Produktes: m/z = 255 ([M + H]+)
  • Beispiel 1:
  • Herstellung von (3-Bromo-phenyl)-(3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thia-6,8-diaza-cyclopenta[a]naphthalen-9-yl)-amine;
  • 25 mg (0,098 mmol) 9-Chloro-1,2-dihydro-3-thia-6,8-diaza-cyclopenta[a]naphthalene-3,3-dioxide wurden in 4 ml iso-Propanol vorgelegt, mit 13 μl (0,12 mmol) 3-Bromoanilin versetzt und für 3 h am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde die Mischung mit ges. Ammoniumchloridlsg. und etwas Wasser versetzt und 3x mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen mit ges. NaCl-Lsg. gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das gewünschte Produkt wurde mittels analytischer HPLC detektiert und mittels prep. HPLC aufgereinigt.
  • LC-MS-Methode A:
  • Retentionszeit des Produktes = 1,043 min; MS des Produktes: m/z = 390/392 ([M + H]+)
  • In analoger Weise wurden hergestellt: Tabelle 1:
    Figure 00320001
  • Gemäß dem in Schema 1 dargestellten Reaktionsweg und den oben beschriebenen experimentellen Durchführungen können die nachfolgend in der Tabelle beschriebenen Derivate hergestellt werden:
    Figure 00330001
    Figure 00340001
    Figure 00350001
    Figure 00360001
    Figure 00370001
    Figure 00380001
    Figure 00390001
    Figure 00400001
    Figure 00410001
    Figure 00420001
    Figure 00430001
    Figure 00440001
    Figure 00450001
    Figure 00460001
    Figure 00470001
    Figure 00480001
    Figure 00490001
    Figure 00500001
    Figure 00510001
  • Biologische Tests der Verbindungen
  • Testsystem für EphB4
  • Eine Mischung aus 20 ng/ml rekombinanter EphB4 kinase (ProQinase GmbH, Freiburg, Germany), 2.67 μg/ml polyGluAlaTyr, 2 μM ATP, 25 mM HEPES (pH 7.3), 5 mM MgCl2, 1 mM MnCl2, 2 mM DTT, 0.1 mM NaVO4, 1% (v/v) Glycerin, 0.02% NP40, EDTA-freie Protease Inhibitoren (Complete Fa. Roche, 1 Tablette in 50 ml) wird bei 20°C 10 min lang inkubiert. Testsubstanzen werden in 100% DMSO gelöst und in 0.017-fachem Volumen vor dem Start der Reaktion vorgelegt. 60 Minuten nach Zugabe von 1.7-fachem Volumen einer Lösung 50mM Hepes pH 7.0, 0.2% BSA, 0.14 μg/ml PT66-Europium, 3.84 μg/ml SA-XL665, 75 mM EDTA wird der Ansatz in einem Discovery HTRF-Messgerät der Firma Perkin-Elmer vermessen.

Claims (12)

  1. Quinazolinderivate mit der allgemeinen Formel (A)
    Figure 00530001
    wobei R1 und R2 gleich oder verschieden und einfach oder mehrfach unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, -C1-C6-Alkyl, -C1-C4-Hydroxyalkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl, -C1-C6-Alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy-C1-C6-alkyl, -(CH2)n-C6-C12-Aryl, -(CH2)n-C5-C18-Heteroaryl, -(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-C12-Heterocycloalkyl, -Phenylen-(CH2)p-R6, -(CH2)pPO3(R6)2, -(CH2)p-NR5R6, -(CH2)p-NR4COR5, -(CH2)p-NR4CSR5, -(CH2)p-NR4S(O)R5, -(CH2)p-NR4S(O)2R5, -(CH2)p-NR4CONR5R6, -(CH2)p-NR4COOR5, -(CH2)p-NR4C(NH)NR5R6, -(CH2)p-NR4CSNR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)NR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)2NR5R6, -(CH2)p-COR5, -(CH2)p-CSR5, -(CH2)p-S(O)R5, -(CH2)p-S(O)(NH)R5, -(CH2)p-S(O)2R5, -(CH2)p-S(O)2NR5R6, -(CH2)p-SO2OR5, -(CH2)p-CO2R5, -(CH2)p-CONR5R6, -(CH2)p-CSNR5R6, -OR5, -CHR5R6, -(CH2)p-SR5 und -CR5(OH)-R6, wobei -C1-C6-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl oder -C1-C6-Alkoxy unsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, -NR5R6, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -NR5C(O)R6, -SR5, -R5, oder -OR5 substituiert sind, wobei das Kohlenstoffgerüst des -C3-C10-Cycloalkyls und des -C1-C10-Alkyls einfach oder mehrfach unabhängig voneinander Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefelatome, -NR4 oder C=O-Gruppen oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, oder R1 und R2 optional miteinander eine Brücke aus 3–10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden, und wobei der Phenyl-Rest optional einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl oder -OR5 substituiert ist; X, Y, Z gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend -CR3=, -CR3R4-, -C(O)-, -N=, -S-, -O-, -NR3-, -S(O)2-, -S(O)- und -S(O)(N=R3)-, und sich zwischen X, Y und Z Einfach- oder Doppelbindungen befinden, aber maximal einer der drei Reste X, Y und Z identisch ist mit -O-, ferner höchstens einer der drei Reste X, Y und Z identisch ist mit -N= oder -NR3-, oder aber maximal zwei der drei Reste X, Y und Z identisch sind mit -CR3=, -CR3R4-; R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl oder -C1-C10-Alkanoyl, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl oder -C1-C10-Alkanoyl unsubstituiert oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl, -SR5 oder -OR5 substituiert ist, R5 und R6 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl und -C5-C18-Heteroaryl, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl oder -C5-C18-Heteroaryl unsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -OR7, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -C(O)OR7 oder -C1-C6-Alkyl, wobei -C1- C6-Alkyl unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Halogen, Hydroxy, Cyano, -NR7R8, -OR7 oder Phenyl; oder R5 und R6 optional miteinander eine Brücke aus 3–10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder NR4 optional ersetzt werden; R7, R8 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C4-Alkyl, -C6-C12-Aryl and -C5-C18-Heteroaryl, wobei Alkyl, Aryl, Heteroaryl unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Halogen oder Alkoxy, oder R7 und R8 optional miteinander eine Brücke aus 3–10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden; m', m'' = unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, oder 4, n = 1, 2, 3, 4, 5, oder 6, p = 0, 1, 2, 3, 4, 5, oder 6, sowie deren N-Oxide, Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
  2. Quinazolinderivate der allgemeinen Formel (A) nach Anspruch 1, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden und einfach oder mehrfach unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C6-Alkyl, -C1-C4-Hydroxyalkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl, -C1-C6-Alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy-C1-C6-alkyl, -(CH2)n-C6-C12-Aryl, -(CH2)n-C5-C18-Heteroaryl, -(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-C12-Heterocycloalkyl, -Phenylen-(CH2)p-R6, -(CH2)p-NR5R6, -(CH2)p-NR4COR5, -(CH2)p-NR4CSR5, -(CH2)p-NR4S(O)R5, -(CH2)p-NR4S(O)2R5, -(CH2)p-NR4CONR5R6, -(CH2)p-NR4COOR5, -(CH2)p-NR4C(NH)NR5R6, -(CH2)p-NR4CSNR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)NR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)2NR5R6, -(CH2)p-COR5, -(CH2)p-CSR5, -(CH2)p-S(O)R5, -(CH2)p-S(O)(NH)R5, -(CH2)p-S(O)2R5, -(CH2)p-S(O)2NR5R6, -(CH2)p-SO2OR5, -(CH2)p-CO2R5, -(CH2)p-CONR5R6, -(CH2)p-CSNR5R6, -OR5, -CHR5R6, -(CH2)p-SR5 und -CR5(OH)-R6, wobei -C1-C6-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl oder -C1-C6-Alkoxy unsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, -NR5R6, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -NR5C(O)R6, -SR5, -R5 oder -OR5 substituiert sind, wobei das Kohlenstoffgerüst des -C3-C10-Cycloalkyls und des -C1-C10-Alkyls einfach oder mehrfach unabhängig voneinander Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefelatome, -NR4 oder C=O-Gruppen oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, oder R1 und R2 optional miteinander eine Brücke aus 3–10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden, und wobei der Phenyl Rest optional einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl oder -OR5 substituiert ist; X, Y, Z gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend -CR3=, -CR3R4-, -C(O)-, -N=, -S-, -O-, -NR3-, -S(O)2-, -S(O)- und -S(O)(N=R3)-, und sich zwischen X, Y und Z Einfach- oder Doppelbindungen befinden, aber maximal einer der drei Reste X, Y und Z identisch ist mit -O-, ferner höchstens einer der drei Reste X, Y und Z identisch ist mit -N= oder -NR3-, oder aber maximal zwei der drei Reste X, Y und Z identisch sind mit -CR3=, -CR3R4-; R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl oder -C1-C10-Alkanoyl, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl oder -C1-C10-Alkanoyl unsubstituiert oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl, -SR5 oder -OR5 substituiert ist, R5 und R6 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl und -C5-C18-Heteroaryl, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl oder -C5-C18-Heteroaryl unsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -OR7, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -C(O)OR7 oder -C1-C6-Alkyl, wobei -C1-C6-Alkyl unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Halogen, Hydroxy, Cyano, -NR7R8, -OR7 oder Phenyl; oder R5 und R6 optional miteinander eine Brücke aus 3–10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder NR4 optional ersetzt werden; R7, R8 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C4-Alkyl, -C6-C12-Aryl and -C5-C18-Heteroaryl, wobei Alkyl, Aryl, Heteroaryl unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Halogen oder Alkoxy, oder R7 und R8 optional miteinander eine Brücke aus 3–10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden; m', m'' = unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, oder 4, n = 1, 2, 3, 4, 5, oder 6, p = 0, 1, 2, 3, 4, 5, oder 6, sowie deren N-Oxide, Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
  3. Quinazolinderivate nach Anspruch 1 oder 2, der allgemeinen Formeln (A1–A5):
    Figure 00580001
    wobei: R1 und R2 gleich oder verschieden und einfach oder mehrfach unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C6-Alkyl, -C1-C4-Hydroxyalkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl, -C1-C6-Alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy-C1-C6-alkyl, -(CH2)n-C6-C12-Aryl, -(CH2)n-C5-C18-Heteroaryl, -(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-C12-Heterocycloalkyl, -Phenylen-(CH2)p-R6, -(CH2)p-NR5R6, -(CH2)p-NR4COR5, -(CH2)p-NR4CSR5, -(CH2)p-NR4S(O)R5, -(CH2)p-NR4S(O)2R5, -(CH2)p-NR4CONR5R6, -(CH2)p-NR4COOR5, -(CH2)p-NR4C(NH)NR5R6, -(CH2)p-NR4CSNR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)NR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)2NR5R6, -(CH2)p-COR5, -(CH2)p-CSR5, -(CH2)p-S(O)R5, -(CH2)p-S(O)(NH)R5, -(CH2)p-S(O)2R5, -(CH2)p-S(O)2NR5R6, -(CH2)p-SO2OR5, -(CH2)p-CO2R5, -(CH2)p-CONR5R6, -(CH2)p-CSNR5R6, -OR5, -CHR5R6, -(CH2)p-SR5 und -CR5(OH)-R6, wobei -C1-C6-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl oder -C1-C6-Alkoxy unsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, -NR5R6, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -NR5C(O)R6, -SR5, -R5 oder -OR5 substituiert sind, wobei das Koh lenstoffgerüst des -C3-C10-Cycloalkyls und des -C1-C10-Alkyls einfach oder mehrfach unabhängig voneinander Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefelatome, -NR4 oder C=O-Gruppen oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, oder R1 und R2 optional miteinander eine Brücke aus 3–10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden, und wobei der Phenyl Rest optional einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl oder -OR5 substituiert ist; R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl oder -C1-C10-Alkanoyl, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cyctoalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl oder -C1-C10-Alkanoyl unsubstituiert oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl, -SR5 oder -OR5 substituiert ist, R5 und R6 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl und -C5-C18-Heteroaryl, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl oder -C5-C18-Heteroaryl unsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -OR7, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -C(O)OR7 oder -C1-C6-Alkyl, wobei -C1-C6-Alkyl unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Halogen, Hydroxy, Cyano, -NR7R8, -OR7 oder Phenyl; oder R5 und R6 optional miteinander eine Brücke aus 3–10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder NR4 optional ersetzt werden; R7, R8 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C4-Alkyl, -C6- C12-Aryl and -C5-C18-Heteroaryl, wobei Alkyl, Aryl, Heteroaryl unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Halogen oder Alkoxy, oder R7 und R8 optional miteinander eine Brücke aus 3–10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden; m', m'' = unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, oder 4, n = 1, 2, 3, 4, 5, oder 6, p = 0, 1, 2, 3, 4, 5, oder 6, sowie deren N-Oxide, Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
  4. Quinazolinderivate nach Anspruch 1, 2 oder 3, der allgemeinen Formeln (A1–A5):
    Figure 00600001
    wobei: R1 und R2 gleich oder verschieden und einfach oder mehrfach unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C6-Alkyl, -C1-C4-Hydroxyalkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl, -C1-C6-Alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy-C1-C6-alkyl, -(CH2)n-C6-C12-Aryl, -(CH2)n-C5-C18-Heteroaryl, -(CH2)n-C3-C10- Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-C12-Heterocycloalkyl, -Phenylen-(CH2)p-R6, -(CH2)p-NR5R6, -(CH2)p-NR4COR5, -(CH2)p-NR4CSR5, -(CH2)p-NR4S(O)R5, -(CH2)p-NR4S(O)2R5, -(CH2)p-NR4CONR5R6, -(CH2)p-NR4COOR5, -(CH2)p-NR4C(NH)NR5R6, -(CH2)p-NR4CSNR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)NR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)2NR5R6, -(CH2)p-COR5, -(CH2)p-CSR5, -(CH2)p-S(O)R5, -(CH2)p-S(O)(NH)R5, -(CH2)p-S(O)2R5, -(CH2)p-S(O)2NR5R6, -(CH2)p-SO2OR5, -(CH2)p-CO2R5, -(CH2)p-CONR5R6, -(CH2)p-CSNR5R6, -OR5, -CHR5R6, -(CH2)p-SR5 und -CR5(OH)-R6, wobei -C1-C6-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl oder -C1-C6-Alkoxy unsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, -NR5R6, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -NR5C(O)R6, -SR5, -R5 oder -OR5 substituiert sind, wobei das Kohlenstoffgerüst des -C3-C10-Cycloalkyls und des -C1-C10-Alkyls einfach oder mehrfach unabhängig voneinander Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefelatome, -NR4 oder C=O-Gruppen oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, oder R1 und R2 optional miteinander eine Brücke aus 3–10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden, und wobei der Phenyl Rest optional einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl oder -OR5 substituiert ist; R4 Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl oder -C1-C10-Alkanoyl ist, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl oder -C1-C10-Alkanoyl unsubstituiert oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl, -SR5 oder -OR5 substituiert ist, R5 und R6 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl und -C5-C18-Heteroaryl, wo bei -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl oder -C5-C18-Heteroaryl unsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -OR7, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -C(O)OR7 oder -C1-C6-Alkyl, wobei -C1-C6-Alkyl unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Halogen, Hydroxy, Cyano, -NR7R8, -OR7 oder Phenyl; oder R5 und R6 optional miteinander eine Brücke aus 3–10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder NR4 optional ersetzt werden; R7, R8 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C4-Alkyl, -C6-C12-Aryl and -C5-C18-Heteroaryl, wobei Alkyl, Aryl, Heteroaryl unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Halogen oder Alkoxy, oder R7 und R8 optional miteinander eine Brücke aus 3–10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S oder -NR4 optional ersetzt werden; m', m'' = unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, oder 4, n = 1, 2, 3, 4, 5, oder 6, p = 0, 1, 2, 3, 4, 5, oder 6, sowie deren N-Oxide, Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
  5. Quinazolinderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 4, die ausgewählt sind aus: (3-Bromo-phenyl)-(3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thia-6,8-diaza-cyclopenta[a]naphthalen-9-yl)-amine; (3,3-Dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thia-6,8-diaza-cyclopenta[a]naphthalen-9-yl)-(3-methoxy-phenyl)-amine.
  6. Verfahren zur Herstellung des Quinazolinderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei ein Zwischenstufe der allgemeinen Formel V
    Figure 00630001
    in der X, Y und Z wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert sind, und A ein Abgangsgruppe darstellt, umgesetzt wird mit einem Reagenz der allgemeinen Formel V':
    Figure 00630002
    in der R1 und R2 wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert sind, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (A):
    Figure 00630003
    in der X, Y, Z, R1 und R2 wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert sind.
  7. Verwendung des Quinazolinderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 5, oder wie gemäß Anspruch 6 herstellbaren, zur Herstellung eines Arzneimittels.
  8. Verwendung des Quinazolinderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 5, oder wie gemäß Anspruch 6 herstellbaren, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, in denen die Angiogenese, Lymphangiogenese oder Vaskulogenese eine Rolle spielen, von Erkrankungen der Blutgefäße, von Erkrankungen, die durch eine Hyperproliferation von Körperzellen hervorgerufen werden, sowie von chronischen oder akuten neurodegenerativen Erkrankungen.
  9. Verwendung des Quinazolinderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 5, oder wie gemäß Anspruch 6 herstellbaren, für diagnostische Zwecke in vitro oder in vivo zur Identifizierung von Rezeptoren in Geweben mittels Autoradiographie oder PET.
  10. Verwendung des Quinazolinderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 5, oder wie gemäß Anspruch 6 herstellbaren, als Inhibitor der Eph-Rezeptor Kinasen.
  11. Verwendung des Quinazolinderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 5, oder wie gemäß Anspruch 6 herstellbaren, in Form eines pharmazeutischen Präparates für die enterale, parenterale und orale Applikation.
  12. Arzneimittel, die mindestens ein Quinazolinderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, oder wie gemäß Anspruch 6 herstellbaren, sowie geeignete Formulierungs- und Trägerstoffe enthalten.
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