JP2022538548A - ピリミジン5員環窒素複素環式誘導体、その調製方法およびその薬学的使用 - Google Patents
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Abstract
ピリミジン5員環窒素複素環式誘導体、その調製方法およびその薬学的使用が開示される。具体的には、一般式(II)により表されるピリミジン5員環窒素複素環式誘導体、その調製方法、誘導体を含む組成物、およびSHP2阻害剤としてのその使用および腫瘍または癌を予防するおよび/または治療するための薬物の調製におけるその使用が開示される。【化1】JPEG2022538548000055.jpg4489
Description
本開示は、医療分野に属し、ピリミジン縮合5員環含窒素複素環誘導体、その調製方法およびその薬学的使用に関する。具体的は、本開示は、一般式(I)のピリミジン縮合5員環含窒素複素環誘導体、その調製方法、誘導体を含む組成物、およびSHP2阻害剤としてのその使用および腫瘍または癌を予防するおよび/または治療するための薬物の調製におけるその使用に関する。
チロシンホスファターゼ-2(SHP2)を含むSrc相同領域2は、PTPN11遺伝子によりコードされた、進化的に保存された非受容体型プロテインチロシンホスファターゼ(PTP)である。Src相同領域2は、主に、2つのSH2領域(N-SH2、C-SH2)および1つのPTP触媒領域から成る。Src相同領域2は、さまざまなヒト組織で広く発現し、組織発達および細胞恒常性などを維持する際に重要な役割を果たす。SHP2は、Rasマイトジェン活性化プロテインキナーゼ、JAK-STATまたはホスホイノシチド3キナーゼAKT経路を通るシグナル伝達に関係する。PTPN11遺伝子における変異およびSHP2における後続の変異は、さまざまなヒト疾患、例えば、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、メラノーマ、急性骨髄性白血病、および乳癌、肺癌および結腸癌(請求項19と同様)において確認されてきた。そのため、SHP2は、さまざまな疾病を治療するための新たな治療の開発にとって、非常に魅力的な標的である。
SHP2標的に関する研究について公開された特許出願には、国際公開第2018/136264号、国際公開第2015/003094号、国際公開第2018/160731号、国際公開第2018/130928号、国際公開第2018/136265号、国際公開第2018/172984号、国際公開第2018/081091号、国際公開第2016/203405号、国際公開第2017/211303号、国際公開第2018/013597号などがある。現在、ノバルティスにより開発されたSHP2阻害剤TNO155およびJACOBIOにより開発されたSHP2阻害剤SHP2 JAB-3068は、それぞれ、第1相臨床試験中であり、この標的に対する市販品はない。よって、患者に新たな効果的な抗癌剤を提供するために、より有効性の高い新たなSHP2阻害剤の開発を続けることがなお必要である。
本開示は、一般式(I)の化合物、またはその互変異性体、メソ体(mesomer)、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、以下の点で特徴付けられる:
R1は、水素原子、重水素原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルケニルおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択され;
R2は、
から選択され、ここで、Y1は、-S-、-NH-、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-C(=CH2)-、-S(O)-および直接結合からなる群より選択され;
環Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、5~12員環の単環または多環であり;
各R3は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C2-6アルケニル、C4-8シクロアルケニル、C2-6アルキニル、-NRaRb、-アルケニル-NRaRb、-アルケニル-O-Ra、-アルケニル-C(O)2Ra、-アルケニル-Ra、-アルケニル-CO-NRaRb、-アルケニル-NRa-CO-NRaRb、-アルケニル-NRa-C(O)Rb、-C(O)NRaRb、-C(O)Ra、-CO-アルケニル-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-C(O)2Ra、-O-アルケニル-CO-ORa、-O-アルケニル-CO-NRaRb、-O-アルケニル-NRaRb、-ORa、-SRa、-NRa-CO-NRaRb、-NRa-アルケニル-NRaRb、-NRa-アルケニル-Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2NRaRb、-NRaS(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-S(O)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-P(O)RaRb、-N(S(O)RaRb)および-S(O)(NRa)Rbからなる群より選択され、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、水素原子、重水素原子、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群より選択された1つまたは複数により任意に更に置換されており;
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、重水素原子、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C5-10ヘテロアリールおよびアリールからなる群より選択され、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、水素原子、重水素原子、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群より選択された1つまたは複数の置換基により任意に更に置換されており;
nは、0、1、2、3、4および5からなる群より選択され;
X1、X2およびX3は、それぞれ独立して、CRcおよびNからなる群より選択され、ここで、それらの少なくとも1つは、Nであり;Rcは、水素原子、重水素原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され、好ましくは、X1は、CRcであり;
R4は、水素、C1-6アルキル、3~12員環の単環式複素環または多環式複素環およびC3-8シクロアルキルからなる群より選択され、各アルキル、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-3アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシからなる群より選択された1つまたは複数の基により任意に置換されており;
R5は、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキルおよびC3-8シクロアルキルからなる群より選択され、アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたは複数のアミノにより任意に置換されている;または
R4およびR5は、それらが付着している窒素原子と共に、3~12員環の単環式複素環または多環式複素環を形成し、各単環式複素環または多環式複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲン置換または非置換C1-6アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアミノ、およびハロゲン置換または非置換アルコキシからなる群より選択された1つまたは複数の基により任意に置換されており、多環式複素環は、架橋複素環およびスピロ環複素環を含むが、これらに限定されず;
R4およびR5により、それらが付着する窒素原子と共に形成された例示の環は、限定はしないが、以下を含む:
;
またはR4およびR5は、それらが付着する窒素原子と共に、以下を形成する:
ここで、sおよびtは、0および1からなる群より任意に選択され;
各R6aまたはR6bは、独立して、水素原子、重水素原子、フッ素原子、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、フッ素置換または非置換アルキルおよびフッ素置換または非置換アルコキシからなる群より選択される;またはR6aおよびR6bは、それらが付着する炭素原子と共に、CO、C=NH、C=N-OH、3~12員環ヘテロシクリルまたはC3-8シクロアルキルを形成し;
pは、0、1、2、3および4からなる群より選択され;
各R7aまたはR7bは、独立して、水素原子、重水素原子、フッ素原子、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、フッ素置換または非置換アルキル、フッ素置換または非置換アルコキシおよび-NRaS(O)NRaRbからなる群より選択される;
またはR7aおよびR7bは、それらが付着する炭素原子と共に、3~10員環のヘテロシクリル、5~10員環のヘテロアリール、C3-8シクロアルキルまたはC=NR7cを形成し、R7cは、水素原子、重水素原子およびC1-6アルキルからなる群より選択され、環は、任意に置換されており;
qは、0、1、2、3および4からなる群より選択され;
Wは、存在しない、または-O、-Sおよび-NRwからなる群より選択され、Rwは、水素原子、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)2C1-6アルキル、C1-6アルキルエーテル、ハロゲン置換または非置換C1-6アルキルおよびハロゲン置換または非置換C1-6アルコキシからなる群より選択され;
環Bは、存在しない、または3~10員環であり;
は、単結合または二重結合であり;
環Bが存在しない場合、Y2は、CR2aR2b、NR2aまたはOであり、Y3は、CR3aR3b、NR3aまたはOであり;
環Bが3~10員環である場合:
1)Y2は、CR2aまたはNであり、Y3は、CR3aまたはNであり、
は、単結合である;または
2)Y2は、Cであり、Y3は、Cであり、
は、二重結合であり;
各R2a、R2b、R3aまたはR3bは、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ハロゲン置換または非置換アルキルおよびハロゲン置換または非置換アルコキシからなる群より選択され;
各R8は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C2-6アルケニル、C4-8シクロアルケニル、C2-6アルキニル、-NRaRb、-アルケニル-NRaRb、-アルケニル-O-Ra、-アルケニル-C(O)2Ra、-アルケニル-Ra、-アルケニル-CO-NRaRb、-アルケニル-NRa-CO-NRaRb、-アルケニル-NRa-C(O)Rb、-C(O)NRaRb、-C(O)Ra、-CO-アルケニル-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-C(O)2Ra、-O-アルケニル-CO-ORa、-O-アルケニル-CO-NRaRb、-O-アルケニル-NRaRb、-ORa、-SRa、-NRa-CO-NRaRb、-NRa-アルケニル-NRaRb、-NRa-アルケニル-Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2NRaRb、-NRaS(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-S(O)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-P(O)RaRb、-N(S(O)RaRb)および-S(O)(NRa)Rbからなる群より選択され、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、水素原子、重水素原子、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群より選択された1つまたは複数の置換基により任意に更に置換されており;
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、重水素原子、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C5-10ヘテロアリールおよびアリールからなる群より選択され、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、水素原子、重水素原子、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群より選択された1つまたは複数の置換基により任意に更に置換されており;
mは、0、1、2、3および4からなる群より選択される;
または2つのR8は、共に付着して6員環の芳香環、5員環ヘテロアリール、6員環ヘテロアリールまたはC3-6ヘテロシクリルを形成し、各環は、任意に置換または非置換されており、置換基は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロおよびC1-6アルキルからなる群より選択される。
R1は、水素原子、重水素原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルケニルおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択され;
R2は、
から選択され、ここで、Y1は、-S-、-NH-、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-C(=CH2)-、-S(O)-および直接結合からなる群より選択され;
環Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、5~12員環の単環または多環であり;
各R3は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C2-6アルケニル、C4-8シクロアルケニル、C2-6アルキニル、-NRaRb、-アルケニル-NRaRb、-アルケニル-O-Ra、-アルケニル-C(O)2Ra、-アルケニル-Ra、-アルケニル-CO-NRaRb、-アルケニル-NRa-CO-NRaRb、-アルケニル-NRa-C(O)Rb、-C(O)NRaRb、-C(O)Ra、-CO-アルケニル-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-C(O)2Ra、-O-アルケニル-CO-ORa、-O-アルケニル-CO-NRaRb、-O-アルケニル-NRaRb、-ORa、-SRa、-NRa-CO-NRaRb、-NRa-アルケニル-NRaRb、-NRa-アルケニル-Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2NRaRb、-NRaS(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-S(O)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-P(O)RaRb、-N(S(O)RaRb)および-S(O)(NRa)Rbからなる群より選択され、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、水素原子、重水素原子、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群より選択された1つまたは複数により任意に更に置換されており;
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、重水素原子、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C5-10ヘテロアリールおよびアリールからなる群より選択され、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、水素原子、重水素原子、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群より選択された1つまたは複数の置換基により任意に更に置換されており;
nは、0、1、2、3、4および5からなる群より選択され;
X1、X2およびX3は、それぞれ独立して、CRcおよびNからなる群より選択され、ここで、それらの少なくとも1つは、Nであり;Rcは、水素原子、重水素原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され、好ましくは、X1は、CRcであり;
R4は、水素、C1-6アルキル、3~12員環の単環式複素環または多環式複素環およびC3-8シクロアルキルからなる群より選択され、各アルキル、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-3アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシからなる群より選択された1つまたは複数の基により任意に置換されており;
R5は、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキルおよびC3-8シクロアルキルからなる群より選択され、アルキルまたはシクロアルキルは、1つまたは複数のアミノにより任意に置換されている;または
R4およびR5は、それらが付着している窒素原子と共に、3~12員環の単環式複素環または多環式複素環を形成し、各単環式複素環または多環式複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲン置換または非置換C1-6アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアミノ、およびハロゲン置換または非置換アルコキシからなる群より選択された1つまたは複数の基により任意に置換されており、多環式複素環は、架橋複素環およびスピロ環複素環を含むが、これらに限定されず;
R4およびR5により、それらが付着する窒素原子と共に形成された例示の環は、限定はしないが、以下を含む:
またはR4およびR5は、それらが付着する窒素原子と共に、以下を形成する:
ここで、sおよびtは、0および1からなる群より任意に選択され;
各R6aまたはR6bは、独立して、水素原子、重水素原子、フッ素原子、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、フッ素置換または非置換アルキルおよびフッ素置換または非置換アルコキシからなる群より選択される;またはR6aおよびR6bは、それらが付着する炭素原子と共に、CO、C=NH、C=N-OH、3~12員環ヘテロシクリルまたはC3-8シクロアルキルを形成し;
pは、0、1、2、3および4からなる群より選択され;
各R7aまたはR7bは、独立して、水素原子、重水素原子、フッ素原子、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、フッ素置換または非置換アルキル、フッ素置換または非置換アルコキシおよび-NRaS(O)NRaRbからなる群より選択される;
またはR7aおよびR7bは、それらが付着する炭素原子と共に、3~10員環のヘテロシクリル、5~10員環のヘテロアリール、C3-8シクロアルキルまたはC=NR7cを形成し、R7cは、水素原子、重水素原子およびC1-6アルキルからなる群より選択され、環は、任意に置換されており;
qは、0、1、2、3および4からなる群より選択され;
Wは、存在しない、または-O、-Sおよび-NRwからなる群より選択され、Rwは、水素原子、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)2C1-6アルキル、C1-6アルキルエーテル、ハロゲン置換または非置換C1-6アルキルおよびハロゲン置換または非置換C1-6アルコキシからなる群より選択され;
環Bは、存在しない、または3~10員環であり;
は、単結合または二重結合であり;
環Bが存在しない場合、Y2は、CR2aR2b、NR2aまたはOであり、Y3は、CR3aR3b、NR3aまたはOであり;
環Bが3~10員環である場合:
1)Y2は、CR2aまたはNであり、Y3は、CR3aまたはNであり、
は、単結合である;または
2)Y2は、Cであり、Y3は、Cであり、
は、二重結合であり;
各R2a、R2b、R3aまたはR3bは、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ハロゲン置換または非置換アルキルおよびハロゲン置換または非置換アルコキシからなる群より選択され;
各R8は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C2-6アルケニル、C4-8シクロアルケニル、C2-6アルキニル、-NRaRb、-アルケニル-NRaRb、-アルケニル-O-Ra、-アルケニル-C(O)2Ra、-アルケニル-Ra、-アルケニル-CO-NRaRb、-アルケニル-NRa-CO-NRaRb、-アルケニル-NRa-C(O)Rb、-C(O)NRaRb、-C(O)Ra、-CO-アルケニル-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-C(O)2Ra、-O-アルケニル-CO-ORa、-O-アルケニル-CO-NRaRb、-O-アルケニル-NRaRb、-ORa、-SRa、-NRa-CO-NRaRb、-NRa-アルケニル-NRaRb、-NRa-アルケニル-Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2NRaRb、-NRaS(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-S(O)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-P(O)RaRb、-N(S(O)RaRb)および-S(O)(NRa)Rbからなる群より選択され、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、水素原子、重水素原子、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群より選択された1つまたは複数の置換基により任意に更に置換されており;
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、重水素原子、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C5-10ヘテロアリールおよびアリールからなる群より選択され、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、水素原子、重水素原子、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群より選択された1つまたは複数の置換基により任意に更に置換されており;
mは、0、1、2、3および4からなる群より選択される;
または2つのR8は、共に付着して6員環の芳香環、5員環ヘテロアリール、6員環ヘテロアリールまたはC3-6ヘテロシクリルを形成し、各環は、任意に置換または非置換されており、置換基は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロおよびC1-6アルキルからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、本開示にかかる一般式(I)の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩は、R1が水素原子、重水素原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択されることにより特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、本開示にかかる一般式(I)の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩は、以下により特徴付けられる:
Y1は、-S-および直接結合からなる群より選択され;
環Aは、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
各R3は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシおよびフェニルからなる群より選択され、フェニルは、ハロゲン、水素原子、重水素原子、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシ;好ましくは、水素原子、重水素原子、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシおよびフェニルからなる群より選択された1つまたは複数の置換基により任意に更に置換されており、フェニルは、ハロゲン、水素原子、重水素原子、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群より選択された1つまたは複数の置換基により任意に更に置換されており;
nは、0、1、2、3、4および5からなる群より選択される。
Y1は、-S-および直接結合からなる群より選択され;
環Aは、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
各R3は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシおよびフェニルからなる群より選択され、フェニルは、ハロゲン、水素原子、重水素原子、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシ;好ましくは、水素原子、重水素原子、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシおよびフェニルからなる群より選択された1つまたは複数の置換基により任意に更に置換されており、フェニルは、ハロゲン、水素原子、重水素原子、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群より選択された1つまたは複数の置換基により任意に更に置換されており;
nは、0、1、2、3、4および5からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、本開示にかかる一般式(I)の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩は、X1、X2およびX3がそれぞれ独立して、CRcおよびNからなる群より選択され、ここで、それらの少なくとも1つがNであり、Rcが水素原子であることにより特徴付けられる。
いくつかの好適な実施形態において、X1は、CRcであり、Rcは、水素原子である。
いくつかの実施形態において、本開示にかかる一般式(I)の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩は、R4、R5が、それらが付着する窒素原子と共に、
を形成し、
ここで、R9およびR10は、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、C1-6アルキルアミノおよび-NRaS(O)NRaRbからなる群より選択される;または
RaおよびRbは、請求項において一般式(I)で定義されるとおりであることにより特徴付けられる。
を形成し、
ここで、R9およびR10は、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、C1-6アルキルアミノおよび-NRaS(O)NRaRbからなる群より選択される;または
RaおよびRbは、請求項において一般式(I)で定義されるとおりであることにより特徴付けられる。
いくつかの好適な実施形態において、R9およびR10は、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、C1-6アルキル、アミノおよび-NRaS(O)NRaRbからなる群より選択され、RaおよびRbは、請求項1に記載されるとおりである。
本開示のいくつかの実施形態において、一般式(I)の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩は、R4、R5が、それらが付着している窒素原子と共に、
を形成し、
ここで、sおよびtは、0および1からなる群より任意に選択され;
R6aおよびR6bは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシからなる群より選択される;またはR6aおよびR6bは、それらが付着している炭素原子と共に、3~12員環ヘテロシクリルまたはC3-8シクロアルキルを形成し;
pは、0、1および2からなる群より選択され;
R7aおよびR7bは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、アミノ、C1-6アルキルおよび-NRaS(O)NRaRbからなる群より選択され、RaおよびRbは、請求項1に記載されるとおりであり;
qは、1または2であり;
Wは、存在せず;
環Bは、存在しない、または3~10員環であり;
は、単結合または二重結合であり;
環Bが存在しない場合、Y2は、CR2aR2bまたはOであり、Y3は、CR3aR3bである;または
環Bが3~10員環である場合:
Y2は、CR2aまたはNであり、Y3は、CR3aまたはNであり、
は、単結合である;または
Y2は、Cであり、Y3は、Cであり、
は、二重結合であり;
各R2a、R2bおよびR3aは、独立して、水素原子、重水素原子およびC1-6アルキルからなる群より選択され;
各R8は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシからなる群より選択され;
mは、0、1、2、3および4からなる群より選択される;または2つのR8は、共に付着して6員環の芳香環、5員環ヘテロアリール、6員環ヘテロアリールまたはC3-6ヘテロシクリルを形成し、各環は、任意に置換または非置換されており、置換基は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロおよびC1-6アルキルからなる群より選択されることにより特徴付けられる。
を形成し、
ここで、sおよびtは、0および1からなる群より任意に選択され;
R6aおよびR6bは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシからなる群より選択される;またはR6aおよびR6bは、それらが付着している炭素原子と共に、3~12員環ヘテロシクリルまたはC3-8シクロアルキルを形成し;
pは、0、1および2からなる群より選択され;
R7aおよびR7bは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、アミノ、C1-6アルキルおよび-NRaS(O)NRaRbからなる群より選択され、RaおよびRbは、請求項1に記載されるとおりであり;
qは、1または2であり;
Wは、存在せず;
環Bは、存在しない、または3~10員環であり;
は、単結合または二重結合であり;
環Bが存在しない場合、Y2は、CR2aR2bまたはOであり、Y3は、CR3aR3bである;または
環Bが3~10員環である場合:
Y2は、CR2aまたはNであり、Y3は、CR3aまたはNであり、
は、単結合である;または
Y2は、Cであり、Y3は、Cであり、
は、二重結合であり;
各R2a、R2bおよびR3aは、独立して、水素原子、重水素原子およびC1-6アルキルからなる群より選択され;
各R8は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシからなる群より選択され;
mは、0、1、2、3および4からなる群より選択される;または2つのR8は、共に付着して6員環の芳香環、5員環ヘテロアリール、6員環ヘテロアリールまたはC3-6ヘテロシクリルを形成し、各環は、任意に置換または非置換されており、置換基は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロおよびC1-6アルキルからなる群より選択されることにより特徴付けられる。
本開示のいくつかの実施形態において、
R1は、水素原子、重水素原子、メチルおよびアミノからなる群より選択され;
Y1は、-S-および直接結合からなる群より選択され;
環Aは、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
各R3は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシおよび置換フェニルからなる群より選択され;
nは、0、1、2、3、4および5からなる群より選択され;
X1、X2およびX3は、それぞれ独立して、CRcおよびNからなる群より選択され、ここで、それらの少なくとも1つは、Nであり、X1は、CRcであり、Rcは、水素原子であり;
R4およびR5は、それらが付着している窒素原子と共に、
を形成し、
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、C1-6アルキル、アミノおよび-NRaS(O)NRaRbからなる群より選択され、RaおよびRbは、一般式(I)で定義されるとおりである。
R1は、水素原子、重水素原子、メチルおよびアミノからなる群より選択され;
Y1は、-S-および直接結合からなる群より選択され;
環Aは、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
各R3は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシおよび置換フェニルからなる群より選択され;
nは、0、1、2、3、4および5からなる群より選択され;
X1、X2およびX3は、それぞれ独立して、CRcおよびNからなる群より選択され、ここで、それらの少なくとも1つは、Nであり、X1は、CRcであり、Rcは、水素原子であり;
R4およびR5は、それらが付着している窒素原子と共に、
を形成し、
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、C1-6アルキル、アミノおよび-NRaS(O)NRaRbからなる群より選択され、RaおよびRbは、一般式(I)で定義されるとおりである。
本開示のいくつかの好適な実施形態において、
R1は、水素原子、重水素原子、メチルおよびアミノからなる群より選択され;
Y1は、-S-および直接結合からなる群より選択され;
環Aは、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
各R3は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシおよび置換フェニルからなる群より選択され;
nは、0、1、2、3、4および5からなる群より選択され;
X1、X2およびX3は、それぞれ独立して、CRcおよびNからなる群より選択され、ここで、それらの少なくとも1つは、Nであり、X1は、CRcであり、Rcは、水素原子であり;
R6aおよびR6bは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシからなる群より選択される;またはR6aおよびR6bは、それらが付着している炭素原子と共に、3~12員環ヘテロシクリルまたはC3-8シクロアルキルを形成し;
pは、1または2であり;
R7aおよびR7bは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、アミノ、C1-6アルキルおよび-NRaS(O)NRaRbからなる群より選択され、RaおよびRbは、一般式(I)で定義されるとおりであり;
qは、1または2であり;
Wは、存在せず;
環Bは、存在せず、Y2は、CR2aR2bまたはOであり、Y3は、CR3aR3bであり;
各R2a、R2b、R3aおよびR3bは、独立して、水素原子、重水素原子およびC1-6アルキルからなる群より選択される。
R1は、水素原子、重水素原子、メチルおよびアミノからなる群より選択され;
Y1は、-S-および直接結合からなる群より選択され;
環Aは、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
各R3は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシおよび置換フェニルからなる群より選択され;
nは、0、1、2、3、4および5からなる群より選択され;
X1、X2およびX3は、それぞれ独立して、CRcおよびNからなる群より選択され、ここで、それらの少なくとも1つは、Nであり、X1は、CRcであり、Rcは、水素原子であり;
R6aおよびR6bは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシからなる群より選択される;またはR6aおよびR6bは、それらが付着している炭素原子と共に、3~12員環ヘテロシクリルまたはC3-8シクロアルキルを形成し;
pは、1または2であり;
R7aおよびR7bは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、アミノ、C1-6アルキルおよび-NRaS(O)NRaRbからなる群より選択され、RaおよびRbは、一般式(I)で定義されるとおりであり;
qは、1または2であり;
Wは、存在せず;
環Bは、存在せず、Y2は、CR2aR2bまたはOであり、Y3は、CR3aR3bであり;
各R2a、R2b、R3aおよびR3bは、独立して、水素原子、重水素原子およびC1-6アルキルからなる群より選択される。
本開示のいくつかの好適な実施形態において、
R1は、水素原子、重水素原子、メチルおよびアミノからなる群より選択され;
Y1は、-S-および直接結合からなる群より選択され;
環Aは、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
各R3は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシおよび置換フェニルからなる群より選択され;
nは、0、1、2、3、4および5からなる群より選択され;
X1、X2およびX3は、それぞれ独立して、CRcおよびNからなる群より選択され、ここで、それらの少なくとも1つは、Nであり、X1は、CRcであり、Rcは、水素原子であり;
R6aおよびR6bは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシからなる群より選択され;
pは、1または2であり;
R7aおよびR7bは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、アミノ、C1-6アルキルおよび-NRaS(O)NRaRbからなる群より選択され、RaおよびRbは、一般式(I)で定義されるとおりであり;
qは、1または2であり;
Wは、存在せず;
環Bは、6員環アリール環、5員環ヘテロアリールまたは6員環ヘテロアリールであり;
Y2は、Cであり、Y3は、Cであり、
は、二重結合であり;
各R8は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシからなる群より選択され;
mは、0、1、2、3および4からなる群より選択される。
R1は、水素原子、重水素原子、メチルおよびアミノからなる群より選択され;
Y1は、-S-および直接結合からなる群より選択され;
環Aは、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
各R3は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシおよび置換フェニルからなる群より選択され;
nは、0、1、2、3、4および5からなる群より選択され;
X1、X2およびX3は、それぞれ独立して、CRcおよびNからなる群より選択され、ここで、それらの少なくとも1つは、Nであり、X1は、CRcであり、Rcは、水素原子であり;
R6aおよびR6bは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシからなる群より選択され;
pは、1または2であり;
R7aおよびR7bは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、アミノ、C1-6アルキルおよび-NRaS(O)NRaRbからなる群より選択され、RaおよびRbは、一般式(I)で定義されるとおりであり;
qは、1または2であり;
Wは、存在せず;
環Bは、6員環アリール環、5員環ヘテロアリールまたは6員環ヘテロアリールであり;
Y2は、Cであり、Y3は、Cであり、
は、二重結合であり;
各R8は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシからなる群より選択され;
mは、0、1、2、3および4からなる群より選択される。
本開示の代替的な実施形態において、
R4およびR5は、それらが付着している窒素原子と共に、
を生成し、
R1は、水素原子およびメチルからなる群より選択され;
Y1は、-S-であり;
環Aは、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
各R3は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アミノ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシおよびC1-6アルキルアミノからなる群より選択され;
nは、0、1、2、3、4および5からなる群より選択され;
X3は、Nであり、X1およびX2は、CRcであり、Rcは、水素原子であり;
sおよびtは、0および1からなる群より任意に選択され;
R6aおよびR6bは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシからなる群より選択され;
pは、1であり;
R7aおよびR7bは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、アミノおよびC1-6アルキルからなる群より選択され;
qは、1であり;
Wは、存在せず;
環Bは、6員環の芳香環、5員環の芳香族複素環または6員環の芳香族複素環であり;
Y2は、Cであり、Y3は、Cであり、
は、二重結合であり;
各R8は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシからなる群より選択され;
mは、0、1、2、3および4からなる群より選択される。
R4およびR5は、それらが付着している窒素原子と共に、
を生成し、
R1は、水素原子およびメチルからなる群より選択され;
Y1は、-S-であり;
環Aは、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
各R3は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アミノ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシおよびC1-6アルキルアミノからなる群より選択され;
nは、0、1、2、3、4および5からなる群より選択され;
X3は、Nであり、X1およびX2は、CRcであり、Rcは、水素原子であり;
sおよびtは、0および1からなる群より任意に選択され;
R6aおよびR6bは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシからなる群より選択され;
pは、1であり;
R7aおよびR7bは、それぞれ独立して、水素原子、重水素原子、アミノおよびC1-6アルキルからなる群より選択され;
qは、1であり;
Wは、存在せず;
環Bは、6員環の芳香環、5員環の芳香族複素環または6員環の芳香族複素環であり;
Y2は、Cであり、Y3は、Cであり、
は、二重結合であり;
各R8は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシからなる群より選択され;
mは、0、1、2、3および4からなる群より選択される。
本開示は、一般式(II)の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
ここで、R1は、水素原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキルおよびアミノからなる群より選択され、アルキルおよびハロアルキルは、それぞれ独立して、重水素原子の1つまたは複数の置換基により任意に更に置換されており;
Y1は、-S-または直接結合であり;
環Aは、アリールおよびヘテロアリール、好ましくは、フェニルおよびピリジルからなる群より選択され;
各R3は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、3~12員環ヘテロシクリル、-ORa、-CHRaRbおよび-NRaRbからなる群より選択され;
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、重水素原子、ヒドロキシ、C1-6アルキル、3~12員環ヘテロシクリルおよびC3-8シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、ハロゲン、重水素原子、シアノ、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択された1つまたは複数の置換基により任意に更に置換されている;
またはRaおよびRbは、それらが付着する原子と共に、3~12員環ヘテロシクリルまたはC3-8シクロアルキルを形成し、アルキル、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、ハロゲン、重水素原子、シアノ、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択された1つまたは複数の置換基により任意に更に置換されており;
環Bは、6員環の芳香環、5員環の芳香族複素環または6員環の芳香族複素環、好ましくはベンゼン環またはピリジン環であり;
各R8は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシからなる群より選択され;
mは、0、1、2、3および4からなる群より選択され;
nは、1、2、3および4からなる群より選択される。
ここで、R1は、水素原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキルおよびアミノからなる群より選択され、アルキルおよびハロアルキルは、それぞれ独立して、重水素原子の1つまたは複数の置換基により任意に更に置換されており;
Y1は、-S-または直接結合であり;
環Aは、アリールおよびヘテロアリール、好ましくは、フェニルおよびピリジルからなる群より選択され;
各R3は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、3~12員環ヘテロシクリル、-ORa、-CHRaRbおよび-NRaRbからなる群より選択され;
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、重水素原子、ヒドロキシ、C1-6アルキル、3~12員環ヘテロシクリルおよびC3-8シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、ハロゲン、重水素原子、シアノ、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択された1つまたは複数の置換基により任意に更に置換されている;
またはRaおよびRbは、それらが付着する原子と共に、3~12員環ヘテロシクリルまたはC3-8シクロアルキルを形成し、アルキル、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、ハロゲン、重水素原子、シアノ、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択された1つまたは複数の置換基により任意に更に置換されており;
環Bは、6員環の芳香環、5員環の芳香族複素環または6員環の芳香族複素環、好ましくはベンゼン環またはピリジン環であり;
各R8は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシからなる群より選択され;
mは、0、1、2、3および4からなる群より選択され;
nは、1、2、3および4からなる群より選択される。
代替的な実施形態において、一般式(II)の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩において、R1は、C1-6アルキルまたはハロC1-6アルキルからなる群より選択され、C1-6アルキルまたはハロC1-6アルキルは、1つまたは複数の重水素原子により任意に置換されている。
代替的な実施形態において、一般式(II)の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩において、Y1は、-S-である。
代替的な実施形態において、一般式(II)の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩において、環Aは、フェニルおよびピリジルからなる群より選択される。
代替的な実施形態において、一般式(II)の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩において、各R3は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、3~12員環ヘテロシクリルおよび-NRaRbからなる群より選択され;RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、重水素原子、ヒドロキシおよびC1-6アルキルからなる群より選択され、アルキルは、1つまたは複数の重水素原子により置換されている。
代替的な実施形態において、一般式(II)の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩において、環Bは、ベンゼン環またはピリジン環である。
代替的な実施形態において、一般式(II)の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩において、
R1は、メチルから選択され、メチルは、1つまたは複数の重水素原子により任意に置換されており;
Y1は、-S-であり;
環Aは、フェニルおよびピリジルからなる群より選択され;
各R3は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲンおよび-NRaRbからなる群より選択され;
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、重水素原子およびC1-6アルキルからなる群より選択され、アルキルは、1つまたは複数の重水素原子により置換されており;
環Bは、ベンゼン環またはピリジン環であり;
mは、0から選択され;
nは、1、2、3および4からなる群より選択される。
R1は、メチルから選択され、メチルは、1つまたは複数の重水素原子により任意に置換されており;
Y1は、-S-であり;
環Aは、フェニルおよびピリジルからなる群より選択され;
各R3は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲンおよび-NRaRbからなる群より選択され;
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、重水素原子およびC1-6アルキルからなる群より選択され、アルキルは、1つまたは複数の重水素原子により置換されており;
環Bは、ベンゼン環またはピリジン環であり;
mは、0から選択され;
nは、1、2、3および4からなる群より選択される。
代替的な実施形態において、一般式(II)の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩において、
R1は、メチルから選択され;
Y1は、-S-であり;
環Aは、ピリジルから選択され;
各R3は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲンおよび-NRaRbからなる群より選択され;
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、重水素原子およびC1-6アルキルからなる群より選択され、アルキルは、1つまたは複数の重水素原子により置換されており;
環Bは、ピリジン環であり;
mは、0から選択され;
nは、1、2、3および4からなる群より選択される。
R1は、メチルから選択され;
Y1は、-S-であり;
環Aは、ピリジルから選択され;
各R3は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲンおよび-NRaRbからなる群より選択され;
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、重水素原子およびC1-6アルキルからなる群より選択され、アルキルは、1つまたは複数の重水素原子により置換されており;
環Bは、ピリジン環であり;
mは、0から選択され;
nは、1、2、3および4からなる群より選択される。
代替的な実施形態において、一般式(II)の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩において、
R1は、メチルから選択され、
Y1は、-S-であり;
環Aは、ピリジルから選択され;
各R3は、独立して、水素原子、重水素原子、塩素原子、-NH-CH3およびN-(CH3)2からなる群より選択され;-NH-CH3またはN-(CH3)2のメチルにおける水素原子は、1つまたは複数の重水素原子により置換されており;
環Bは、ピリジン環であり;
mは、0から選択され;
nは、1、2、3および4からなる群より選択される。
R1は、メチルから選択され、
Y1は、-S-であり;
環Aは、ピリジルから選択され;
各R3は、独立して、水素原子、重水素原子、塩素原子、-NH-CH3およびN-(CH3)2からなる群より選択され;-NH-CH3またはN-(CH3)2のメチルにおける水素原子は、1つまたは複数の重水素原子により置換されており;
環Bは、ピリジン環であり;
mは、0から選択され;
nは、1、2、3および4からなる群より選択される。
本開示において、Y1が直接結合である場合、結合の周りの回転が抑制されるため、本開示により提供される化合物は、アトロプ異性体の混合物として存在する場合があり、鏡像体過剰率は、0~98%である。化合物が純粋なアトロプ異性体である場合、各キラル中心の立体化学は、aRまたはaSにより特定でき、これらの名称は、1つのアトロプ異性体が豊富な混合物にも使用できる。aRおよびaSアトロプ異性体は、キラルクロマトグラフィーにより分解できる。
アトロプ異性および軸不斉については、Eliel,E.L.&Wilen,S.H.‘Stereochemistry of Organic Compounds’,John Wiley and Sons,Inc.1994年で更に説明される。
本開示の一般式(I)および一般式(II)の典型的な化合物は、限定はしないが、以下を含む:
本開示は、一般式(II-1)の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩を調製する方法を提供し、
式(II-7)の化合物および重水素化メチルアミンまたは重水素化ジメチルアミンがアルカリ性条件下で置換反応を受けて、式(II-6)の化合物が取得され;
式(II-6)の化合物がアルカリ性条件下でC-S結合を受けて、式(II-5)の化合物が取得され;
式(II-5)の化合物の保護基がアルカリ性条件下で除去されて、式(II-4)の化合物が取得され;
式(II-4)の化合物および式(II-3)の化合物がアルカリ性条件下でC-S結合を受けて、式(II-2)の化合物が取得され;
式(II-2)の化合物の保護基PGが除去されて、式(II-5)の化合物が取得され;
ここで、アルカリ性条件を提供する試薬には、有機塩基および無機塩基が含まれ、有機塩基は、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムtert-ブトキシドおよびカリウムtert-ブトキシドからなる群より選択され、無機塩基は、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムからなる群より選択され;
ZおよびZ’は、ハロゲン、スルホニルおよびスルフィニルからなる群より選択され;
PGは、保護基Boc、PMB、S(=O)tBuおよびCbzからなる群より選択され;
pは、1、2および3からなる群より選択され;
qは、1および2からなる群より選択され;
環A、環B、R1、R3、Bおよびmは、上記で定義されるとおりである。
式(II-7)の化合物および重水素化メチルアミンまたは重水素化ジメチルアミンがアルカリ性条件下で置換反応を受けて、式(II-6)の化合物が取得され;
式(II-6)の化合物がアルカリ性条件下でC-S結合を受けて、式(II-5)の化合物が取得され;
式(II-5)の化合物の保護基がアルカリ性条件下で除去されて、式(II-4)の化合物が取得され;
式(II-4)の化合物および式(II-3)の化合物がアルカリ性条件下でC-S結合を受けて、式(II-2)の化合物が取得され;
式(II-2)の化合物の保護基PGが除去されて、式(II-5)の化合物が取得され;
ここで、アルカリ性条件を提供する試薬には、有機塩基および無機塩基が含まれ、有機塩基は、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムtert-ブトキシドおよびカリウムtert-ブトキシドからなる群より選択され、無機塩基は、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムからなる群より選択され;
ZおよびZ’は、ハロゲン、スルホニルおよびスルフィニルからなる群より選択され;
PGは、保護基Boc、PMB、S(=O)tBuおよびCbzからなる群より選択され;
pは、1、2および3からなる群より選択され;
qは、1および2からなる群より選択され;
環A、環B、R1、R3、Bおよびmは、上記で定義されるとおりである。
本開示は、式(II-2)の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象にしており、
ここで、PGは、保護基Boc、PMB、S(=O)tBuおよびCbzからなる群より選択され;
pは、1、2および3からなる群より選択され;
qは、1および2からなる群より選択され;
環A、環B、R1、R8、Bおよびmは、上記で定義されるとおりである。
ここで、PGは、保護基Boc、PMB、S(=O)tBuおよびCbzからなる群より選択され;
pは、1、2および3からなる群より選択され;
qは、1および2からなる群より選択され;
環A、環B、R1、R8、Bおよびmは、上記で定義されるとおりである。
別の態様において、本開示は、治療効果のある量の一般式(II)の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、または薬学的に許容される塩、および1つまたは複数の薬学的に許容されるキャリア、希釈液または添加物を含む医薬組成物に関する。本開示における治療効果のある量は、0.1~2000mgとすることができる。
本開示は、また、一般式(I)の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩、または一般式(II)の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるキャリア、希釈液または添加物と混合することを含む、医薬組成物を調製する方法に関する。
本開示は、SHP2阻害剤の調製における、一般式(II)の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれを含む医薬組成物の使用に更に関する。
本開示は、SHP2活性により仲介される疾病または疾患を治療するための薬物の調製における、一般式(II)の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれを含む医薬組成物の使用に更に関する。
本開示は、腫瘍または癌を予防するおよび/または治療するための薬物の調製におけるSHP2阻害剤としての、一般式(II)の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれを含む医薬組成物の使用に更に関する。
本開示は、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、メラノーマ、急性骨髄性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、結腸癌、頭部癌、膵癌、頭頸部扁平上皮癌、胃癌、肝癌、未分化大細胞型リンパ腫または神経膠芽腫を予防するおよび/または治療するための薬物の調製における、一般式(II)の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれを含む医薬組成物の使用に更に関する。
本開示は、薬物として使用するための、一般式(II)の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれを含む医薬組成物に更に関する。
本開示は、また、SHP2阻害剤として使用するための、一般式(II)の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれを含む医薬組成物に関する。
本開示は、また、腫瘍または癌を予防するおよび/または治療するためのSHP2阻害剤として使用するための、一般式(II)の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれを含む医薬組成物に関する。
本開示は、また、SHP2阻害剤として、治療効果のある量の一般式(II)の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれを含む医薬組成物を、必要とする患者に投与することを含む、腫瘍または癌を予防するおよび/または治療する方法に関する。
活性成分を含む医薬組成物は、経口投与に適した形状、例えば、錠剤、トローチ、薬用キャンディー、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、硬または軟カプセル剤、シロップまたはエリキシル剤とすることができる。経口組成物は、医薬組成物を調製するための当技術分野で周知の任意の方法に従って調製でき、そのような組成物には、おいしく、口当たりの良い医薬製剤を提供するために、甘味料、香味料、着色料および保存料からなる群より選択された1つまたは複数の成分を含むことができる。錠剤には、錠剤の製造に適した、無毒で薬学的に許容される添加物が混合された活性成分が含まれる。これらの添加物は、不活性添加物、造粒剤、崩壊剤、結合剤および潤滑剤とすることができる。錠剤は、コーティングされなくてもよいし、既知の技術を用いてコーティングされ、薬物の味を隠す、または消化管での活性成分の崩壊および吸収を遅らせてもよく、それにより、より長時間に渡って徐放させることができる。
経口剤は、軟ゼラチンカプセル剤としてもよく、この中で、活性成分は、不活性固体希釈液と混合される、または活性成分は、水溶性キャリアまたは油溶剤と混合される。
水性懸濁液には、水性懸濁液の製造に適した添加物と混合された活性物質が含まれる。そのような添加物には、懸濁剤、分散剤または湿潤剤がある。水性懸濁液には、1つまたは複数の保存料、1つまたは複数の着色料、1つまたは複数の香味料および1つまたは複数の甘味料も含むことができる。
油懸濁液は、活性成分を植物油または鉱物油に懸濁させることにより調合できる。油懸濁液には、増粘剤を含むことができる。上記の甘味料および香味料を追加することにより、口当たりの良い製剤を提供することができる。これらの組成物は、抗酸化剤を追加することにより保持できる。
本開示の医薬組成物は、水中油型乳濁液の形状とすることもできる。油相は、植物油または鉱物油またはその混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然由来のリン脂質とすることができ、乳濁液には、甘味料、香味料、保存料および抗酸化剤も含むことができる。そのような製剤には、粘滑薬、保存料、着色料、および抗酸化剤を含んでもよい。
本開示の医薬組成物は、無菌注射水溶液の形状とすることができる。使用が許容できる媒体または溶剤は、水、リンゲル液および塩化ナトリウムの等張液である。無菌注射製剤は、活性成分が油相に溶解された、無菌注射水中油型マイクロエマルションとすることができる。注射溶液またはマイクロエマルションは、局所ボーラス投与により患者の血流に注射できる。代替的に、溶液およびマイクロエマルションは、好ましくは本開示の化合物の血中濃度を一定に維持する方法で投与される。この一定濃度を維持するために、持続静脈デリバリーデバイスが使用できる。このようなデバイスの一例として、Deltec CADD-PLUS.TM.5400静脈注射ポンプがある。
本開示の医薬組成物は、筋肉内および皮下投与のため、無菌注射水性または油懸濁液の形状とすることができる。懸濁液は、既知の技術に従って、上述されたそれらの適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤で調合できる。無菌注射製剤は、非経口で許容できる無毒な希釈液または溶剤中で調製された無菌注射溶液または懸濁液とすることもできる。さらに、無菌固定油は、溶剤または懸濁液の媒体として便利に使用できる。このため、任意に混合された固定油が使用できる。加えて、脂肪酸を使用することにより、注射を調製することもできる。
本開示の化合物は、直腸内投与のために、坐薬の形状で投与できる。これらの医薬組成物は、薬物を適切な刺激性のない添加物と混合することにより調製でき、常温では固体だが、直腸内では液体となるため、直腸内で融解して薬物を放出する。
当業者にはよく知られているように、薬物の投与量は、限定はしないが、特定化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の健康全般、患者の行動、患者の食事、投与時間、投与ルート、排せつ率、合剤、などの要因を含む、さまざまな要因に依存する。加えて、治療様式、一般式(II)の化合物の1日投与量、またはその薬学的に許容される塩の種類など、最適な治療法は、従来の治療法に従って検証できる。
定義
本明細書および特許請求の範囲で使用されている用語は、反対に記載されていない限り、以下の意味を有する。
本明細書および特許請求の範囲で使用されている用語は、反対に記載されていない限り、以下の意味を有する。
用語「アルキル」は、脂肪族飽和炭化水素基を指し、1~20個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖基、好ましくは1~12個の炭素原子を含むアルキル、より好ましくは1~6個の炭素原子を含むアルキルである。非限定的な例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、n-ヘプチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、2,3-ジメチルペンチル、2,4-ジメチルペンチル、2,2-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルペンチル、2-エチルペンチル、3-エチルペンチル、n-オクチル、2,3-ジメチルヘキシル、2,4-ジメチルヘキシル、2,5-ジメチルヘキシル、2,2-ジメチルヘキシル、3,3-ジメチルヘキシル、4,4-ジメチルヘキシル、2-エチルヘキシル、3-エチルヘキシル、4-エチルヘキシル、2-メチル-2-エチルペンチル、2-メチル-3-エチルペンチル、n-ノニル、2-メチル-2-エチルヘキシル、2-メチル-3-エチルヘキシル、2,2-ジエチルペンチル、n-デシル、3,3-ジエチルヘキシル、2,2-ジエチルヘキシル、およびさまざまなその分岐異性体、などが含まれる。より好ましくは、アルキル基は、1~6個の炭素原子を含む低級アルキルであり、非限定的な例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、などが含まれる。アルキルは、置換または非置換であってよい。置換されている場合、置換基は、任意の利用可能な接続点で置換できる。置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、スルフヒドリル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、オキソ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より独立して選択された1つまたは複数の基である。
用語「シクロアルキル」は、飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式炭化水素置換基を指し、シクロアルキル環は、3~20個の炭素原子、好ましくは3~12個の炭素原子、より好ましくは3~6個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、などが含まれる。多環式シクロアルキルには、スピロ、縮合および架橋シクロアルキルが含まれる。
用語「スピロシクロアルキル」は、個々の環が1つの共有炭素原子(スピロ原子と呼ばれる)を介して接続された、5~20員環の多環式基を指し、ここで、1つまたは複数の二重結合だが、どの環も完全な共役π電子系は持たない。スピロシクロアルキルは、好ましくは6~14員環、より好ましくは7~10員環である。スピロシクロアルキルは、環の間で共有されたスピロ原子の数によって、モノ-スピロシクロアルキル、ジ-スピロシクロアルキルおよびポリ-スピロシクロアルキルに分類される。スピロシクロアルキルは、好ましくはモノ-スピロシクロアルキルおよびジ-スピロシクロアルキル、より好ましくは4員環/4員環、4員環/5員環、4員環/6員環、5員環/5員環または5員環/6員環モノ-スピロシクロアルキルである。スピロシクロアルキルの非限定的な例としては、以下が含まれる。
用語「ヘテロシクリル」は、3~20員環の飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式の炭化水素置換基を指し、ここで、1つまたは複数の環原子は、窒素、酸素およびS(O)m(ここで、mは、0~2の整数である)からなる群より選択されたヘテロ原子であるが、環内の-O-O-、-O-S-または-S-S-は除き、残りの環原子は炭素原子である。ヘテロシクリルは、好ましくは3~12個の環原子を含み、そのうちの1~4個の環原子は、ヘテロ原子であり;最も好ましくは3~8個の環原子を含み、そのうちの1~3個の環原子は、ヘテロ原子であり;最も好ましくは3~6個の環原子を含み、そのうちの1~2個の環原子は、ヘテロ原子である。単環式ヘテロシクリルの非限定的な例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ホモピペラジニル、ピラニルなど、好ましくはピペリジニル、ピペラジニルまたはモルフォリニルが含まれる。多環式ヘテロシクリルには、スピロ、縮合および架橋ヘテロシクリルが含まれる。
用語「アリール」は、共役π電子系を有する、6~14員環の全炭素単環式または縮合多環式の(すなわち、系内の各環は、系内の別の環と、隣接する一対の炭素原子を共有する)基を指し、好ましくは6~10員環の、例えばフェニルおよびナフチル、より好ましくはフェニルである。アリール環は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環と融合でき、ここで、親構造に付着している環は、アリール環であり、その非限定的な例としては:
が含まれる。
アリールは、置換または非置換であってよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、スルフヒドリル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より独立して選択された1つまたは複数の基である。
用語「ヘテロアリール」は、酸素、イオウおよび窒素からなる群より選択された1~4個のヘテロ原子を含む、5~14員環の複素芳香族系を指す。ヘテロアリールは、好ましくは1~3個のヘテロ原子を含む5~10員環;より好ましくは1~2個のヘテロ原子を含む5または6員環;好ましくは、例えば、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾール、ピラジニルなど;好ましくはイミダゾリル、テトラゾリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、またはチアゾリル;より好ましくはピリジルである。ヘテロアリール環は、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環と融合でき、ここで、親構造に付着している環は、ヘテロアリール環である。その非限定的な例としては:
が含まれる。
ヘテロアリールは、任意に置換または非置換であってよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオール、アルキルアミノ、ハロゲン、スルフヒドリル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より独立して選択された1つまたは複数の基である。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
用語「ハロアルキル」は、1つまたは複数のハロゲンにより置換されたアルキルを指し、ここで、アルキルは、上記で定義されるとおりである。
用語「ハロアルコキシ」は、1つまたは複数のハロゲンにより置換されたアルコキシを指し、ここで、アルコキシは、上記で定義されるとおりである。
用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシにより置換されたアルキルを指し、ここで、アルキルは、上記で定義されるとおりである。
用語「アルキルアミノ」は、1つまたは2つのアルキルにより置換されたアミノを指し、ここで、アルキルは、上記で定義されるとおりである。
用語「ヒドロキシ」は、-OH基を指す。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
用語「アミノ」は、-NH2基を指す。
用語「シアノ」は、-CN基を指す。
用語「ニトロ」は、-NO2基を指す。
用語「オキソ」は、=O基を指す。
用語「カルボニル」は、C=O基を指す。
用語「カルボキシ」は、-C(O)OH基を指す。
用語「チオ」は、-S-を指す。
用語「スルフヒドリル」は、-SHを指す。
「任意の(optional)」または「任意に(optionally)」は、続いて説明されるイベントまたは状況が起こりうるが、起こる必要がないことを意味し、そのような記載には、イベントまたは状況が起こる、または起こらない状態が含まれる。例えば、「アルキルにより任意に置換されたヘテロシクリル」は、アルキル基が存在できるが、存在する必要がないことを意味し、そのような記載には、ヘテロシクリルがアルキルにより置換されているおよびヘテロシクリルがアルキルにより置換されていない状態が含まれる。
「置換されている(substituted)」は、対応する数の置換基により独立して置換された、基内の1つまたは複数の水素原子、好ましくは最大5個、より好ましくは1~3個の水素原子を指す。置換基がその科学的に可能な位置にしかないことは言うまでもない。当業者であれば、置換が可能かまたは不可能かどうかを、過剰に努力することなく(実験または理論により)判定できる。例えば、自由水素を有するアミノまたはヒドロキシを、不飽和(オレフィンなど)結合を有する炭素原子に結合すると、不安定化するかもしれない。
「医薬組成物」は、本明細書に記載の1つまたは複数の化合物、または生理学的に/薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグその他の化学成分、および他の成分、例えば、生理学的/薬学的に許容されるキャリアおよび添加物を含む混合物を表す。医薬組成物の目的は、生物への薬物投与を促進すること、活性成分の吸収を容易にし、それにより生物活性を発揮させることである。
「薬学的に許容される塩」は、本開示の化合物の塩を指し、哺乳類のin vivoで使用するにあたり安全で効果的であり、所望の生物活性を有する。
「1つまたは複数の」は、1、2、3、4、5および6からなる群より任意に選択された数を指す。
本開示は、以下の実施例を参照して、更に説明されるが、実施例は本開示の範囲を限定するものと考えるべきではない。
化合物の構造は、核磁気共鳴(NMR)または/および質量分析(MS)により判定された。NMRシフト(δ)は、10-6(ppm)の単位で与えられた。Bruker AVANCE-400核磁気分光計は、NMR判定に使用された。判定用の溶剤は、重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)、重水素化クロロホルム(CDCl3)、重水素化メタノール(CD3OD)であり、内部標準は、テトラメチルシラン(TMS)であった。
Shimadzu 2010質量分析計またはAgilent 6110A MSD質量分析計が、MS判定のために使用された。
Shimadzu LC-20Aシステム、Shimadzu LC-2010HTシリーズまたはAgilent1200LC高圧液体クロマトグラフ(Ultimate XB-C18 3.0*150mmカラムまたはXtimate C18 2.1*30mmカラム)が、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)判定のために使用された。
Chiralpak IC-3 100×4.6mm I.D.、3μm、Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.、3μm、Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.、3μm、Chiralpak AS-3 150×4.6mm I.D.、3μm、Chiralpak AS-3 100×4.6mm I.D.、3μm、ChiralCel OD-3 150×4.6mm I.D.、3μm、Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.、3μm、ChiralCel OJ-H 150×4.6mm I.D.、5μm、Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.、3μmのカラムが、Chiral HPLC分析の判定のために使用された;
薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートに関しては、Yantai Huanghai HSGF254またはQingdao GF254シリカゲルプレートが使用された。TLCで使用されたシリカゲルプレートの寸法は、0.15mm~0.2mmであり、薄層クロマトグラフィーによる生成物精製で使用されたシリカゲルプレートの寸法は、0.4mm~0.5mmであった。
薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートに関しては、Yantai Huanghai HSGF254またはQingdao GF254シリカゲルプレートが使用された。TLCで使用されたシリカゲルプレートの寸法は、0.15mm~0.2mmであり、薄層クロマトグラフィーによる生成物精製で使用されたシリカゲルプレートの寸法は、0.4mm~0.5mmであった。
100~200メッシュ、200~300メッシュまたは300~400メッシュのYantai Huanghaiシリカゲルが、カラムクロマトグラフィーにおけるキャリアとして、一般的に使用された。
キラル分取カラムに関しては、DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm、10μm)またはPhenomenex-Amylose-1(250mm*30mm、5μm)が使用された。
CombiFlash迅速調製装置に関しては、Combiflash Rf150(TELEDYNE ISCO)が使用された。
平均キナーゼ阻害率およびIC50値は、NovoStarマイクロプレートリーダー(BMG、German)を使用して判定された。
本開示の既知の出発物質は、当技術分野で周知の方法により、または当技術分野で周知の方法に従って合成でき、また、ABCR GmbH&Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、Accela ChemBio Inc、Darui Chemicalsその他の企業から購入できる。
実施例で特に明記しない限り、反応は、すべて、アルゴン雰囲気または窒素雰囲気下で実施できる。
アルゴン雰囲気または窒素雰囲気は、反応フラスコが約1Lの量のアルゴンまたは窒素バルーンを備えていることを意味する。
水素雰囲気は、反応フラスコが約1Lの量の水素バルーンを備えていることを意味する。
Parr3916EKX水素化装置およびQinglan QL-500水素発生器またはHC2-SS水素化装置が、加圧水素化反応のために使用された。
水素化反応に関しては、反応系は、一般的に、真空化されて水素で満たされ、上記の作業が3回繰り返された。
CEM Discover-S908860マイクロ波反応器が、マイクロ波反応のために使用された。
特に例示しない限り、溶液は、水溶液を指す。
特に例示しない限り、反応温度は、20°C~30°Cの室温である。
実施例の反応過程は、薄層クロマトグラフィー(TLC)により観察された。化合物の精製のため、反応に使用される現像試薬、カラムクロマトグラフィーにおける溶離系および薄層クロマトグラフィーにおける展開溶剤系には、以下が含まれた:A:ジクロロメタン/メタノール系、B:n-ヘキサン/酢酸エチル系、C:石油エーテル/酢酸エチル系、およびD:石油エーテル/酢酸エチル/メタノール。溶剤の体積比は、化合物の異なる極性に従って調整され、少量のトリエチルアミン、酢酸または他のアルカリ性または酸性試薬も、調製のために追加できた。
実施例1
(S)-1’-(8-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン]-5-アミン
(S)-1’-(8-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン]-5-アミン
ステップ1
(3-ブロモピリジン-2-イル)メタノール 1b
化合物1a(17.2g、79.6mmol)は、メタノール(50mL)に溶解され、水素化ホウ素ナトリウム(15.1g、398mmol)が0°Cでそこに追加された。反応系は、室温で12時間撹拌された。反応の完了後、塩化アンモニウムの飽和水溶液(600mL)が追加され、反応液は、酢酸エチル(200mL×3)で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩化ナトリウム(200mL×2)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮され、化合物1b(9.7g、収率:64.8%)が白色固体として取得された。
MS(ESI)m/z187.8[M+H]+
1H NMR:(400MHz、MeOD-d4)δ=8.52(d、J=4.8Hz、1H)、8.01(dd、J=1.2、8.0Hz、1H)、7.26(dd、J=4.4、6.4Hz、1H)、4.77(s、2H)。
(3-ブロモピリジン-2-イル)メタノール 1b
化合物1a(17.2g、79.6mmol)は、メタノール(50mL)に溶解され、水素化ホウ素ナトリウム(15.1g、398mmol)が0°Cでそこに追加された。反応系は、室温で12時間撹拌された。反応の完了後、塩化アンモニウムの飽和水溶液(600mL)が追加され、反応液は、酢酸エチル(200mL×3)で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩化ナトリウム(200mL×2)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮され、化合物1b(9.7g、収率:64.8%)が白色固体として取得された。
MS(ESI)m/z187.8[M+H]+
1H NMR:(400MHz、MeOD-d4)δ=8.52(d、J=4.8Hz、1H)、8.01(dd、J=1.2、8.0Hz、1H)、7.26(dd、J=4.4、6.4Hz、1H)、4.77(s、2H)。
ステップ2
3-ブロモ-2-(クロロメチル)ピリジン 1c
化合物1b(9.70g、51.6mmol)は、ジクロロメタン(20mL)に溶解され、塩化チオニル(7.48mL、103mmol)が室温でそこに追加され、続いて、室温で3時間撹拌された。反応の完了後、飽和含水重炭酸ナトリウム溶液(300mL)が0°Cで追加され、反応液は、ジクロロメタン(80mL×3)で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩化ナトリウム(100mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウムで乾燥され、減圧下で濃縮され、化合物1c(10.3g、収率:96.9%)がピンク色の油として取得された。
MS(ESI)m/z207.7[M+H]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ=8.55-8.45(m、1H)、8.12-7.99(m、1H)、7.37-7.21(m、1H)、4.84-4.80(m、2H)。
3-ブロモ-2-(クロロメチル)ピリジン 1c
化合物1b(9.70g、51.6mmol)は、ジクロロメタン(20mL)に溶解され、塩化チオニル(7.48mL、103mmol)が室温でそこに追加され、続いて、室温で3時間撹拌された。反応の完了後、飽和含水重炭酸ナトリウム溶液(300mL)が0°Cで追加され、反応液は、ジクロロメタン(80mL×3)で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩化ナトリウム(100mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウムで乾燥され、減圧下で濃縮され、化合物1c(10.3g、収率:96.9%)がピンク色の油として取得された。
MS(ESI)m/z207.7[M+H]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ=8.55-8.45(m、1H)、8.12-7.99(m、1H)、7.37-7.21(m、1H)、4.84-4.80(m、2H)。
ステップ3
1-(Tert-ブチル)4-エチル4-((3-ブロモピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシラート 1e
化合物1c(9.97g、38.7mmol)は、テトラヒドロフラン(80mL)に溶解され、LDA(13.5mL、テトラヒドロフランおよびn-ヘキサンで2M)が-78°Cの窒素雰囲気下でそこに追加された。追加の完了後、反応液は、-78°Cで1時間撹拌された。次に、化合物1d(8.8g、35.07mmol)は、-78°Cで滴下により追加され、反応液は、-78°Cで9時間撹拌された。反応の完了後、飽和水性塩化アンモニウム溶液(400mL)が追加され、反応液は、酢酸エチル(100mL×3)で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩化ナトリウム溶液(100mL×2)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空下で濃縮され、粗生成物が取得された。粗生成物は、溶出剤として石油エーテルおよび酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物1e(14.8g、収率:89.4%)が黄色油として取得された。
MS(ESI)m/z429.0[M+H]+
1-(Tert-ブチル)4-エチル4-((3-ブロモピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシラート 1e
化合物1c(9.97g、38.7mmol)は、テトラヒドロフラン(80mL)に溶解され、LDA(13.5mL、テトラヒドロフランおよびn-ヘキサンで2M)が-78°Cの窒素雰囲気下でそこに追加された。追加の完了後、反応液は、-78°Cで1時間撹拌された。次に、化合物1d(8.8g、35.07mmol)は、-78°Cで滴下により追加され、反応液は、-78°Cで9時間撹拌された。反応の完了後、飽和水性塩化アンモニウム溶液(400mL)が追加され、反応液は、酢酸エチル(100mL×3)で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩化ナトリウム溶液(100mL×2)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空下で濃縮され、粗生成物が取得された。粗生成物は、溶出剤として石油エーテルおよび酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物1e(14.8g、収率:89.4%)が黄色油として取得された。
MS(ESI)m/z429.0[M+H]+
ステップ4
4-((3-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸 1f
化合物1e(14.8g、34.6mmol)は、メタノール(3mL)に溶解され、水酸化ナトリウム水溶液(13.8g、346mmol、40mLの水に溶解)が0°Cでそこに追加され、続いて、80°Cで12時間撹拌された。反応の完了後、反応液は、濃縮され、酢酸エチル(300mL)および水(300mL)がそこに追加された。飽和水酸化ナトリウム水溶液(10mL)が追加され、pHを12に調整した。水相は、分離され、酢酸エチル(80mL×2)で洗浄された。2N塩酸(25mL)が、取得された水相に追加され、pHを3に調整し、反応液は、酢酸エチル(100mL×3)で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩化ナトリウム溶液(150mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮され、化合物1f(11.4g、収率:82.4%)が白色固体として取得された。
MS(ESI)m/z344.0[M-56+H]+
4-((3-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸 1f
化合物1e(14.8g、34.6mmol)は、メタノール(3mL)に溶解され、水酸化ナトリウム水溶液(13.8g、346mmol、40mLの水に溶解)が0°Cでそこに追加され、続いて、80°Cで12時間撹拌された。反応の完了後、反応液は、濃縮され、酢酸エチル(300mL)および水(300mL)がそこに追加された。飽和水酸化ナトリウム水溶液(10mL)が追加され、pHを12に調整した。水相は、分離され、酢酸エチル(80mL×2)で洗浄された。2N塩酸(25mL)が、取得された水相に追加され、pHを3に調整し、反応液は、酢酸エチル(100mL×3)で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩化ナトリウム溶液(150mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮され、化合物1f(11.4g、収率:82.4%)が白色固体として取得された。
MS(ESI)m/z344.0[M-56+H]+
ステップ5
Tert-ブチル5-カルボニル-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシラート 1g
水素化ナトリウム(60%ケロシン混合物、1.32g、33.1mmol)が、-15°Cの窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン(100mL)中の化合物1f(11.0g、27.6mmol)に追加された。反応液は、-15°Cで1時間撹拌された。次に、反応液は、-78°Cまで冷却され、n-ヘキサン(16.5mL、41.3mmol)中の2.5Mのn-ブチルリチウム溶液がそこに追加され、続いて、-78°Cで1時間撹拌された。反応の完了後、飽和水性塩化アンモニウム溶液(400mL)が0°Cで追加され、反応液は、酢酸エチル(100mL×3)で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩化ナトリウム(100mL×2)で洗浄され、無水硫酸ナトリウムで乾燥され、真空下で濃縮され、粗生成物が取得された。粗生成物は、溶出剤としてジクロロメタンおよびメタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物1g(4.60g、収率:55.2%)が白色固体として取得された。
MS(ESI)m/z246.9[M-56+H]+。
1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ=8.82(dd、J=1.6、4.8Hz、1H)、8.12(dd、J=1.6、7.6Hz、1H)、7.50(dd、J=4.8、7.6Hz、1H)、4.08(td、J=3.6、13.6Hz、2H)、3.25(s、2H)、3.12(br s、2H)、1.88-1.77(m、2H)、1.51(br s、2H)、1.49(s、9H)。
Tert-ブチル5-カルボニル-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシラート 1g
水素化ナトリウム(60%ケロシン混合物、1.32g、33.1mmol)が、-15°Cの窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン(100mL)中の化合物1f(11.0g、27.6mmol)に追加された。反応液は、-15°Cで1時間撹拌された。次に、反応液は、-78°Cまで冷却され、n-ヘキサン(16.5mL、41.3mmol)中の2.5Mのn-ブチルリチウム溶液がそこに追加され、続いて、-78°Cで1時間撹拌された。反応の完了後、飽和水性塩化アンモニウム溶液(400mL)が0°Cで追加され、反応液は、酢酸エチル(100mL×3)で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩化ナトリウム(100mL×2)で洗浄され、無水硫酸ナトリウムで乾燥され、真空下で濃縮され、粗生成物が取得された。粗生成物は、溶出剤としてジクロロメタンおよびメタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物1g(4.60g、収率:55.2%)が白色固体として取得された。
MS(ESI)m/z246.9[M-56+H]+。
1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ=8.82(dd、J=1.6、4.8Hz、1H)、8.12(dd、J=1.6、7.6Hz、1H)、7.50(dd、J=4.8、7.6Hz、1H)、4.08(td、J=3.6、13.6Hz、2H)、3.25(s、2H)、3.12(br s、2H)、1.88-1.77(m、2H)、1.51(br s、2H)、1.49(s、9H)。
ステップ6
Tert-ブチル(S)-5-((S)-tert-ブチルスルフィンアミド)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシラート 1i
チタン酸テトラエチル(9.4mL、44.6mmol)が、窒素雰囲気下で無水トルエン(80mL)中の化合物1g(4.50g、14.9mmol)に追加され、反応液は、室温で10分撹拌された。次に、化合物1h(5.4g、44.6mmol)が追加され、反応液は、120°Cで5時間反応した。反応液は、0°Cまで冷却され、水素化ホウ素リチウム(1.58g、89.2mmol)がそこに追加され、続いて、30分撹拌された。次に、反応液は、室温まで温められ、1時間撹拌された。反応の完了後、メタノール(20mL)が、0°Cで滴下によりそこに追加され、次に、水(100mL)および酢酸エチル(100mL)が追加され、続いて、5分撹拌された。反応液は、珪藻土により濾過され、浮遊物質が除外され、酢酸エチル(300mL)および水(300mL)で洗浄された。有機相は、結合され、飽和塩化ナトリウム(500mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウムで乾燥され、減圧下で濃縮され、粗生成物が取得された。粗生成物は、溶出剤として石油エーテルおよび酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物1i(4.40g、収率:72.6%)が黄色固体として取得された。
MS(ESI)m/z408.1[M+H]+
Tert-ブチル(S)-5-((S)-tert-ブチルスルフィンアミド)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシラート 1i
チタン酸テトラエチル(9.4mL、44.6mmol)が、窒素雰囲気下で無水トルエン(80mL)中の化合物1g(4.50g、14.9mmol)に追加され、反応液は、室温で10分撹拌された。次に、化合物1h(5.4g、44.6mmol)が追加され、反応液は、120°Cで5時間反応した。反応液は、0°Cまで冷却され、水素化ホウ素リチウム(1.58g、89.2mmol)がそこに追加され、続いて、30分撹拌された。次に、反応液は、室温まで温められ、1時間撹拌された。反応の完了後、メタノール(20mL)が、0°Cで滴下によりそこに追加され、次に、水(100mL)および酢酸エチル(100mL)が追加され、続いて、5分撹拌された。反応液は、珪藻土により濾過され、浮遊物質が除外され、酢酸エチル(300mL)および水(300mL)で洗浄された。有機相は、結合され、飽和塩化ナトリウム(500mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウムで乾燥され、減圧下で濃縮され、粗生成物が取得された。粗生成物は、溶出剤として石油エーテルおよび酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物1i(4.40g、収率:72.6%)が黄色固体として取得された。
MS(ESI)m/z408.1[M+H]+
ステップ7
(S)-N-((S)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン]-5-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフェンアミド 1j
化合物1i(4.40g、10.8mmol)は、ジクロロメタン(15mL)に溶解され、トリフルオロ酢酸(5mL)が0°Cでそこに追加され、続いて、0°Cで1時間撹拌された。反応液は、減圧下で濃縮され、粗生成物が取得された。4Mの水酸化ナトリウム水溶液がそこに追加され、pH=11とし、続いて、クロロホルムおよびイソプロパノール(体積比3:1)(30mL×3)で抽出された。有機相は、結合され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮され、生成物1j(3.32g、収率:100%)が黄色油として取得された。
MS(ESI)m/z307.9[M+H]+
(S)-N-((S)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン]-5-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフェンアミド 1j
化合物1i(4.40g、10.8mmol)は、ジクロロメタン(15mL)に溶解され、トリフルオロ酢酸(5mL)が0°Cでそこに追加され、続いて、0°Cで1時間撹拌された。反応液は、減圧下で濃縮され、粗生成物が取得された。4Mの水酸化ナトリウム水溶液がそこに追加され、pH=11とし、続いて、クロロホルムおよびイソプロパノール(体積比3:1)(30mL×3)で抽出された。有機相は、結合され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮され、生成物1j(3.32g、収率:100%)が黄色油として取得された。
MS(ESI)m/z307.9[M+H]+
ステップ8
(S)-N-((S)-1’-(8-ブロモイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン)-5-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフェンアミド 1l
化合物1j(3.30mg、10.7mmol)および化合物1k(2.50g、10.7mmol)は、窒素雰囲気下でジメチルスルホキシド(40mL)に溶解され、ジイソプロピルエチルアミン(7.7g、59.8mmol)がそこに追加され、続いて、90°Cで2時間撹拌された。酢酸エチル(50mL)および水(100mL)が追加され、反応液は、酢酸エチル(50mL×2)で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩化ナトリウム溶液(50mL×3)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮され、粗生成物が取得された。粗生成物は、溶出剤としてジクロロメタンおよびメタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物1l(2.96g、収率:54.6%)が取得された。
MS(ESI)m/z503.1[M+H]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ=8.41(d、J=4.8Hz、1H)、7.97(s、1H)、7.92(d、J=1.5Hz、1H)、7.81(d、J=7.5Hz、1H)、7.66(d、J=1.5Hz、1H)、7.32(dd、J=5.0、7.5Hz、1H)、4.61(br s、2H)、3.95-3.83(m、2H)、3.30-3.21(m、2H)、2.99(d、J=16.6Hz、1H)、2.40(dt、J=4.0、12.7Hz、1H)、2.14(dt、J=3.6、12.4Hz、1H)、1.82(br d、J=13.3Hz、1H)、1.54(br d、J=12.3Hz、1H)、1.36(s、9H)。
(S)-N-((S)-1’-(8-ブロモイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン)-5-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフェンアミド 1l
化合物1j(3.30mg、10.7mmol)および化合物1k(2.50g、10.7mmol)は、窒素雰囲気下でジメチルスルホキシド(40mL)に溶解され、ジイソプロピルエチルアミン(7.7g、59.8mmol)がそこに追加され、続いて、90°Cで2時間撹拌された。酢酸エチル(50mL)および水(100mL)が追加され、反応液は、酢酸エチル(50mL×2)で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩化ナトリウム溶液(50mL×3)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮され、粗生成物が取得された。粗生成物は、溶出剤としてジクロロメタンおよびメタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物1l(2.96g、収率:54.6%)が取得された。
MS(ESI)m/z503.1[M+H]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ=8.41(d、J=4.8Hz、1H)、7.97(s、1H)、7.92(d、J=1.5Hz、1H)、7.81(d、J=7.5Hz、1H)、7.66(d、J=1.5Hz、1H)、7.32(dd、J=5.0、7.5Hz、1H)、4.61(br s、2H)、3.95-3.83(m、2H)、3.30-3.21(m、2H)、2.99(d、J=16.6Hz、1H)、2.40(dt、J=4.0、12.7Hz、1H)、2.14(dt、J=3.6、12.4Hz、1H)、1.82(br d、J=13.3Hz、1H)、1.54(br d、J=12.3Hz、1H)、1.36(s、9H)。
ステップ9
(S)-N-((S)-1’-(8-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン]-5-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフェンアミド 1n
化合物1l(70mg、0.14mmol)および化合物1m(33mg、0.21mmol、特許出願「国際公開第2015/107495号」で開示された方法により調製)は、窒素雰囲気下で1,4-ジオキサン(1mL)に溶解され、ジイソプロピルエチルアミン(54mg、0.42mmol)が、室温でそこに追加された。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(13mg、0.014mmol)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル(14mg、0.028mmol)が追加され、反応液は、110°Cの加熱下で12時間撹拌された。反応の完了後、反応液は、濾過され、取得された濾液は、濃縮された。残留物は、溶出剤として水およびメタノールを用いて、C-18逆相クロマトグラフィーにより精製され、化合物1n(45mg、収率:55.1%)が褐色油として取得された。
MS(ESI)m/z583.1[M+H]+
(S)-N-((S)-1’-(8-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン]-5-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフェンアミド 1n
化合物1l(70mg、0.14mmol)および化合物1m(33mg、0.21mmol、特許出願「国際公開第2015/107495号」で開示された方法により調製)は、窒素雰囲気下で1,4-ジオキサン(1mL)に溶解され、ジイソプロピルエチルアミン(54mg、0.42mmol)が、室温でそこに追加された。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(13mg、0.014mmol)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル(14mg、0.028mmol)が追加され、反応液は、110°Cの加熱下で12時間撹拌された。反応の完了後、反応液は、濾過され、取得された濾液は、濃縮された。残留物は、溶出剤として水およびメタノールを用いて、C-18逆相クロマトグラフィーにより精製され、化合物1n(45mg、収率:55.1%)が褐色油として取得された。
MS(ESI)m/z583.1[M+H]+
ステップ10
(S)-1’-(8-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン]-5-アミン 1
化合物1n(25mg、0.035mmol)は、1,4-ジオキサンに溶解され、塩化水素1,4-ジオキサン溶液(0.2mL、4N)が、0°Cでそこに追加され、続いて、2~7°Cで1時間反応した。反応の完了後、水(30mL)が追加され、反応液は、酢酸エチル(15mL×2)で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮された。残留物は、C-18逆相クロマトグラフィーにより精製され、化合物1(3.9mg、収率:19.0%)が取得された。
MS(ESI)m/z479.1[M+H]+
1H NMR:(400MHz、MeOD-d4)δ=8.38(d、J=4.8Hz、1H)、8.06(s、1H)、7.90-7.84(m、2H)、7.57(s、1H)、7.50(d、J=5.2Hz、1H)、7.30(dd、J=5.6、7.6Hz、1H)、5.90(d、J=6.0Hz、1H)、4.16(s、1H)、4.06(br d、J=13.6Hz、2H)、3.48-3.36(m、2H)、3.30-3.24(m、1H)、3.01(br d、J=16.4Hz、1H)、2.20-2.01(m、2H)、1.80-1.71(m、1H)、1.61-1.53(m、1H)。
(S)-1’-(8-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン]-5-アミン 1
化合物1n(25mg、0.035mmol)は、1,4-ジオキサンに溶解され、塩化水素1,4-ジオキサン溶液(0.2mL、4N)が、0°Cでそこに追加され、続いて、2~7°Cで1時間反応した。反応の完了後、水(30mL)が追加され、反応液は、酢酸エチル(15mL×2)で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮された。残留物は、C-18逆相クロマトグラフィーにより精製され、化合物1(3.9mg、収率:19.0%)が取得された。
MS(ESI)m/z479.1[M+H]+
1H NMR:(400MHz、MeOD-d4)δ=8.38(d、J=4.8Hz、1H)、8.06(s、1H)、7.90-7.84(m、2H)、7.57(s、1H)、7.50(d、J=5.2Hz、1H)、7.30(dd、J=5.6、7.6Hz、1H)、5.90(d、J=6.0Hz、1H)、4.16(s、1H)、4.06(br d、J=13.6Hz、2H)、3.48-3.36(m、2H)、3.30-3.24(m、1H)、3.01(br d、J=16.4Hz、1H)、2.20-2.01(m、2H)、1.80-1.71(m、1H)、1.61-1.53(m、1H)。
実施例2
(S)-1’-(8-((3-クロロ-2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-7-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン]-5-アミン
(S)-1’-(8-((3-クロロ-2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-7-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン]-5-アミン
ステップ1
(S)-N-((S)-1’-(8-ブロモ-7-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン]-5-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフェンアミド 2b
化合物1j(260mg、0.85mmol)および化合物2a(271mg、1.10mmol)は、ジメチルスルホキシド(3mL)に溶解され、ジイソプロピルエチルアミン(547mg、4.23mmol)がそこに追加され、続いて、90°Cで1時間撹拌された。水(30mL)が追加され、反応液は、酢酸エチル(30mL×3)で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩化ナトリウム溶液(50mL×2)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過された。濾液は、減圧下で濃縮され、粗生成物が取得された。粗生成物は、溶出剤としてメタノールおよびジクロロメタンを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物2b(370mg、収率:84.5%)が取得された。
MS(ESI)m/z518.8[M+H]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ=8.39(d、J=4.8Hz、1H)、7.82(d、J=1.2Hz、1H)、7.79(d、J=8.0Hz、1H)、7.55(d、J=1.6Hz、1H)、7.30(dd、J=4.8Hz、7.6Hz、1H)、3.90-3.81(m、2H)、3.37-3.32(m、1H)、3.29-3.17(m、3H)、3.00-2.92(m、1H)、2.57(s、3H)、2.37(td、J=4.4Hz、12.8Hz、1H)、2.13(td、J=4.4Hz、13.2Hz、1H)、1.83-1.75(m、1H)、1.56-1.49(m、1H)、1.34(s、9H)。
(S)-N-((S)-1’-(8-ブロモ-7-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン]-5-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフェンアミド 2b
化合物1j(260mg、0.85mmol)および化合物2a(271mg、1.10mmol)は、ジメチルスルホキシド(3mL)に溶解され、ジイソプロピルエチルアミン(547mg、4.23mmol)がそこに追加され、続いて、90°Cで1時間撹拌された。水(30mL)が追加され、反応液は、酢酸エチル(30mL×3)で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩化ナトリウム溶液(50mL×2)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過された。濾液は、減圧下で濃縮され、粗生成物が取得された。粗生成物は、溶出剤としてメタノールおよびジクロロメタンを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物2b(370mg、収率:84.5%)が取得された。
MS(ESI)m/z518.8[M+H]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ=8.39(d、J=4.8Hz、1H)、7.82(d、J=1.2Hz、1H)、7.79(d、J=8.0Hz、1H)、7.55(d、J=1.6Hz、1H)、7.30(dd、J=4.8Hz、7.6Hz、1H)、3.90-3.81(m、2H)、3.37-3.32(m、1H)、3.29-3.17(m、3H)、3.00-2.92(m、1H)、2.57(s、3H)、2.37(td、J=4.4Hz、12.8Hz、1H)、2.13(td、J=4.4Hz、13.2Hz、1H)、1.83-1.75(m、1H)、1.56-1.49(m、1H)、1.34(s、9H)。
ステップ2
(S)-N-((S)-1’-(8-((3-クロロ-2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-7-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン]-5-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフェンアミド 2d
化合物2b(50mg、0.10mmol)、化合物2c(77mg、0.39mmol)およびリン酸カリウム(41mg、0.19mmol)は、1,4-ジオキサン(1mL)に溶解された。窒素パージは、撹拌下で3回実施された。1,10-フェナントロリン(3.5mg、0.02mmol)およびヨウ化第一銅(1.8mg、0.01mmol)は、窒素雰囲気下ですぐに、そこに追加された。続いて、窒素パージが3回実施され、反応液は、130°Cの加熱下で10時間撹拌された。水(50mL)が追加され、反応液は、酢酸エチル(40mL×3)で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩化ナトリウム溶液(70mL×2)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過された。濾液は、減圧下で濃縮され、粗生成物が取得された。粗生成物は、溶出剤としてジクロロメタンおよびメタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物2d(36mg、収率:58.5%)が取得された。
MS(ESI)m/z611.1[M+H]+
(S)-N-((S)-1’-(8-((3-クロロ-2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-7-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン]-5-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフェンアミド 2d
化合物2b(50mg、0.10mmol)、化合物2c(77mg、0.39mmol)およびリン酸カリウム(41mg、0.19mmol)は、1,4-ジオキサン(1mL)に溶解された。窒素パージは、撹拌下で3回実施された。1,10-フェナントロリン(3.5mg、0.02mmol)およびヨウ化第一銅(1.8mg、0.01mmol)は、窒素雰囲気下ですぐに、そこに追加された。続いて、窒素パージが3回実施され、反応液は、130°Cの加熱下で10時間撹拌された。水(50mL)が追加され、反応液は、酢酸エチル(40mL×3)で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩化ナトリウム溶液(70mL×2)で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過された。濾液は、減圧下で濃縮され、粗生成物が取得された。粗生成物は、溶出剤としてジクロロメタンおよびメタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物2d(36mg、収率:58.5%)が取得された。
MS(ESI)m/z611.1[M+H]+
ステップ3
(S)-1’-(8-((3-クロロ-2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-7-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン]-5-アミン 2
化合物2d(36mg、0.059mmol)は、乾燥ジオキサン(1mL)に溶解され、塩化水素1,4-ジオキサン溶液(1mL、4N)が、10°Cで滴下により追加され、続いて、10°Cで15分反応した。水(30mL)が追加され、反応懸濁液は、酢酸エチル(30×3)で抽出された。水相は、飽和含水重炭酸ナトリウム溶液で調整され、pH=8とし、次に、クロロホルム(40mL×4)で抽出された。全ての有機相は、結合され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過された。濾液は、減圧下で濃縮され、粗生成物が取得された。粗生成物は、高速液体クロマトグラフィーにより精製され、凍結乾燥され、化合物2(2.3mg、収率:7.7%)が取得された。
MS(ESI)m/z507.3[M+H]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ=8.35(d、J=4.4Hz、1H)、7.85(d、J=7.6Hz、1H)、7.76(d、J=1.6Hz、1H)、7.58(d、J=5.6Hz、1H)、7.48(d、J=1.6Hz、1H)、7.29(dd、J=5.2Hz、7.6Hz、1H)、5.75(d、J=6.0Hz、1H)、4.12-4.00(m、3H)、3.46-3.34(m、2H)、3.29-3.23(m、1H)、3.01-2.92(m、4H)、2.55(s、3H)、2.17-2.01(m、2H)、1.74(d、J=13.6Hz、1H)、1.53(d、J=13.6Hz、1H)。
(S)-1’-(8-((3-クロロ-2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-7-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン]-5-アミン 2
化合物2d(36mg、0.059mmol)は、乾燥ジオキサン(1mL)に溶解され、塩化水素1,4-ジオキサン溶液(1mL、4N)が、10°Cで滴下により追加され、続いて、10°Cで15分反応した。水(30mL)が追加され、反応懸濁液は、酢酸エチル(30×3)で抽出された。水相は、飽和含水重炭酸ナトリウム溶液で調整され、pH=8とし、次に、クロロホルム(40mL×4)で抽出された。全ての有機相は、結合され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過された。濾液は、減圧下で濃縮され、粗生成物が取得された。粗生成物は、高速液体クロマトグラフィーにより精製され、凍結乾燥され、化合物2(2.3mg、収率:7.7%)が取得された。
MS(ESI)m/z507.3[M+H]+
1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ=8.35(d、J=4.4Hz、1H)、7.85(d、J=7.6Hz、1H)、7.76(d、J=1.6Hz、1H)、7.58(d、J=5.6Hz、1H)、7.48(d、J=1.6Hz、1H)、7.29(dd、J=5.2Hz、7.6Hz、1H)、5.75(d、J=6.0Hz、1H)、4.12-4.00(m、3H)、3.46-3.34(m、2H)、3.29-3.23(m、1H)、3.01-2.92(m、4H)、2.55(s、3H)、2.17-2.01(m、2H)、1.74(d、J=13.6Hz、1H)、1.53(d、J=13.6Hz、1H)。
実施例3
(S)-1’-(8-((3-クロロ-2-((メチル-d3)アミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-7-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン]-5-アミン
(S)-1’-(8-((3-クロロ-2-((メチル-d3)アミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-7-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン]-5-アミン
ステップ1
3-クロロ-4-ヨード-N-(メチル-d3)ピリジン-2-アミン 3b
化合物3a(3.0g、12mmol)およびメチル-d3-アミン塩酸塩(1.2g、16mmol)は、DMSO(50mL)に溶解され、DIEA(5.8mL、35mmol)が、そこに追加された。反応液は、70°Cで12時間反応した。反応の完了後、氷-水混合物(50mL)が追加され、反応液は、濾過され、氷水(50mL×3)で洗浄された。取得された固体は、減圧下で乾燥され、化合物3b(2.8g、収率:83%)が取得された。
MS(ESI)m/z272.0[M+H]+
1H NMR:(400MHz、CDCl3)δ=7.67(d、J=5.2Hz、1H)、7.02(d、J=5.2Hz、1H)、5.14(br s、1H)。
3-クロロ-4-ヨード-N-(メチル-d3)ピリジン-2-アミン 3b
化合物3a(3.0g、12mmol)およびメチル-d3-アミン塩酸塩(1.2g、16mmol)は、DMSO(50mL)に溶解され、DIEA(5.8mL、35mmol)が、そこに追加された。反応液は、70°Cで12時間反応した。反応の完了後、氷-水混合物(50mL)が追加され、反応液は、濾過され、氷水(50mL×3)で洗浄された。取得された固体は、減圧下で乾燥され、化合物3b(2.8g、収率:83%)が取得された。
MS(ESI)m/z272.0[M+H]+
1H NMR:(400MHz、CDCl3)δ=7.67(d、J=5.2Hz、1H)、7.02(d、J=5.2Hz、1H)、5.14(br s、1H)。
ステップ2
3-((3-クロロ-2-((メチル-d3)アミノ)ピリジン-4-イル)チオ)プロピオン酸エチル 3d
化合物3b(2.7g、10mmol)は、ジクロロメタン(30mL)に溶解され、エチル3-チオプロピオン酸3c(2.0g、15mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)(0.46g、0.50mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.58g、0.99mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.9mL、30mmol)がそこに追加された。反応液は、100°Cの窒素雰囲気下で3時間反応した。反応の完了後、反応液は、濾過された。濾液は、減圧下で濃縮された。取得された残留物は、溶出剤として酢酸エチルおよび石油エーテルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物3d(2.5g、収率:90%)が取得された。
MS(ESI)m/z278.1[M+H]+
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=7.96(d、J=5.6Hz、1H)、6.45(d、J=5.6Hz、1H)、5.00(br s、1H)、4.19(q、J=7.2Hz、2H)、3.23(t、J=7.6Hz、2H)、2.72(t、J=7.6Hz、2H)、1.28(t、J=7.2Hz、3H)。
3-((3-クロロ-2-((メチル-d3)アミノ)ピリジン-4-イル)チオ)プロピオン酸エチル 3d
化合物3b(2.7g、10mmol)は、ジクロロメタン(30mL)に溶解され、エチル3-チオプロピオン酸3c(2.0g、15mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)(0.46g、0.50mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.58g、0.99mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.9mL、30mmol)がそこに追加された。反応液は、100°Cの窒素雰囲気下で3時間反応した。反応の完了後、反応液は、濾過された。濾液は、減圧下で濃縮された。取得された残留物は、溶出剤として酢酸エチルおよび石油エーテルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物3d(2.5g、収率:90%)が取得された。
MS(ESI)m/z278.1[M+H]+
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=7.96(d、J=5.6Hz、1H)、6.45(d、J=5.6Hz、1H)、5.00(br s、1H)、4.19(q、J=7.2Hz、2H)、3.23(t、J=7.6Hz、2H)、2.72(t、J=7.6Hz、2H)、1.28(t、J=7.2Hz、3H)。
ステップ3
2-((メチル-d3)アミノ)-3-クロロピリジン-4-チオラートナトリウム中間体 3e
化合物3d(2.4g、8.6mmol)は、テトラヒドロフラン(25mL)に溶解され、ナトリウムエトキシドエタノール溶液(3.5g、10mmol、20%w/w)が、0°Cでそこに追加され、続いて、0°Cで1時間反応した。反応の完了後、反応液は、濃縮され、50:1のメチルtert-ブチルエーテルとジクロロメタンとの混液(20mL)がそこに追加された。反応液は、濃縮され、濾過され、50:1のメチルtert-ブチルエーテルとジクロロメタンと(10mL×3)で洗浄された。取得された固体は、真空下で乾燥され、中間体3e(2.0g、収率:99%)が取得された。
MS(ESI)m/z178.0[M+H]+
1H NMR(400MHz、DMSO_d6)δ=7.12(d、J=5.6Hz、1H)、6.43(d、J=5.2Hz、1H)、5.29(s、1H)。
2-((メチル-d3)アミノ)-3-クロロピリジン-4-チオラートナトリウム中間体 3e
化合物3d(2.4g、8.6mmol)は、テトラヒドロフラン(25mL)に溶解され、ナトリウムエトキシドエタノール溶液(3.5g、10mmol、20%w/w)が、0°Cでそこに追加され、続いて、0°Cで1時間反応した。反応の完了後、反応液は、濃縮され、50:1のメチルtert-ブチルエーテルとジクロロメタンとの混液(20mL)がそこに追加された。反応液は、濃縮され、濾過され、50:1のメチルtert-ブチルエーテルとジクロロメタンと(10mL×3)で洗浄された。取得された固体は、真空下で乾燥され、中間体3e(2.0g、収率:99%)が取得された。
MS(ESI)m/z178.0[M+H]+
1H NMR(400MHz、DMSO_d6)δ=7.12(d、J=5.6Hz、1H)、6.43(d、J=5.2Hz、1H)、5.29(s、1H)。
ステップ4
(S)-N-((S)-1’-(8-((3-クロロ-2-((メチル-d3)アミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-7-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン]-5-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフェンアミド 3f
化合物2b(200mg、0.39mmol)および中間体3e(156mg、0.77mmol)は、窒素雰囲気下で1,4-ジオキサン(5mL)に溶解され、ヨウ化第一銅(74mg、0.39mmol)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(34mg、0.39mmol)およびリン酸カリウム(246mg、1.2mmol)がそこに追加され、続いて、130°Cの加熱下、窒素雰囲気下で15時間反応した。反応の完了後、アンモニア(30mL)および酢酸エチル(15mL)がそこに追加された。水相は、酢酸エチル(25mL×3)で抽出された。全ての有機相は、結合され、飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濃縮された。取得された残留物は、溶出剤としてジクロロメタンおよびメタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物3f(130mg、収率:55%)が取得された。
MS(ESI)m/z614.3[M+H]+
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=8.47(d、J=4.4Hz、1H)、7.68(d、J=5.6Hz、1H)、7.64(d、J=7.2Hz、1H)、7.48(dd、J=1.2、9.2Hz、2H)、7.17(dd、J=4.8、7.6Hz、1H)、5.73(d、J=5.6Hz、1H)、5.28(s、1H)、5.03(s、1H)、4.64(d、J=10.0Hz、1H)、4.05-3.93(m、2H)、3.73(d、J=10.0Hz、1H)、3.33-3.16(m、3H)、2.94(d、J=16.4Hz、1H)、2.54(s、3H)、2.52-2.44(m、1H)、2.13(dt、J=4.0、12.4Hz、1H)、1.82-1.74(m、1H)、1.52-1.44(m、1H)、1.30(s、9H)。
(S)-N-((S)-1’-(8-((3-クロロ-2-((メチル-d3)アミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-7-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン]-5-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフェンアミド 3f
化合物2b(200mg、0.39mmol)および中間体3e(156mg、0.77mmol)は、窒素雰囲気下で1,4-ジオキサン(5mL)に溶解され、ヨウ化第一銅(74mg、0.39mmol)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(34mg、0.39mmol)およびリン酸カリウム(246mg、1.2mmol)がそこに追加され、続いて、130°Cの加熱下、窒素雰囲気下で15時間反応した。反応の完了後、アンモニア(30mL)および酢酸エチル(15mL)がそこに追加された。水相は、酢酸エチル(25mL×3)で抽出された。全ての有機相は、結合され、飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濃縮された。取得された残留物は、溶出剤としてジクロロメタンおよびメタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物3f(130mg、収率:55%)が取得された。
MS(ESI)m/z614.3[M+H]+
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=8.47(d、J=4.4Hz、1H)、7.68(d、J=5.6Hz、1H)、7.64(d、J=7.2Hz、1H)、7.48(dd、J=1.2、9.2Hz、2H)、7.17(dd、J=4.8、7.6Hz、1H)、5.73(d、J=5.6Hz、1H)、5.28(s、1H)、5.03(s、1H)、4.64(d、J=10.0Hz、1H)、4.05-3.93(m、2H)、3.73(d、J=10.0Hz、1H)、3.33-3.16(m、3H)、2.94(d、J=16.4Hz、1H)、2.54(s、3H)、2.52-2.44(m、1H)、2.13(dt、J=4.0、12.4Hz、1H)、1.82-1.74(m、1H)、1.52-1.44(m、1H)、1.30(s、9H)。
ステップ5
(S)-1’-(8-((3-クロロ-2-((メチル-d3)アミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-7-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン]-5-アミン 3
化合物3f(130mg、0.21mmol)は、乾燥ジクロロメタン(4.5mL)に溶解され、塩化水素1,4-ジオキサン溶液(1.5mL、4N)が、0°Cで滴下によりそこに追加され、続いて、20°Cで1時間反応した。0.1Mの水酸化ナトリウム水溶液(30mL)が追加され、pH=14に調整し、次に、反応液は、ジクロロメタン(30mL×2)で抽出された。有機相は、結合され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過された。濾液は、減圧下で濃縮され、粗生成物が取得された。粗生成物は、溶出剤として0.1%のアンモニアおよびアセトニトリルを用いて、逆相クロマトグラフィーにより精製され、化合物3(65mg、収率:41%)が取得された。
MS(ESI)m/z510.2[M+H]+
1H NMR(400MHz、MeOD_d4)δ=8.36(d、J=4.4Hz、1H)、7.86(d、J=7.6Hz、1H)、7.76(d、J=1.6Hz、1H)、7.57(d、J=5.6Hz、1H)、7.47(d、J=1.6Hz、1H)、7.29(dd、J=4.8、7.6Hz、1H)、5.75(d、J=6.0Hz、1H)、4.11(s、1H)、4.05(br d、J=13.6Hz、2H)、3.45-3.35(m、2H)、3.27(d、J=16.8Hz、1H)、2.97(d、J=16.4Hz、1H)、2.55(s、3H)、2.17-2.03(m、2H)、1.74(br d、J=14.0Hz、1H)、1.53(br d、J=13.6Hz、1H)。
(S)-1’-(8-((3-クロロ-2-((メチル-d3)アミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-7-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン]-5-アミン 3
化合物3f(130mg、0.21mmol)は、乾燥ジクロロメタン(4.5mL)に溶解され、塩化水素1,4-ジオキサン溶液(1.5mL、4N)が、0°Cで滴下によりそこに追加され、続いて、20°Cで1時間反応した。0.1Mの水酸化ナトリウム水溶液(30mL)が追加され、pH=14に調整し、次に、反応液は、ジクロロメタン(30mL×2)で抽出された。有機相は、結合され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過された。濾液は、減圧下で濃縮され、粗生成物が取得された。粗生成物は、溶出剤として0.1%のアンモニアおよびアセトニトリルを用いて、逆相クロマトグラフィーにより精製され、化合物3(65mg、収率:41%)が取得された。
MS(ESI)m/z510.2[M+H]+
1H NMR(400MHz、MeOD_d4)δ=8.36(d、J=4.4Hz、1H)、7.86(d、J=7.6Hz、1H)、7.76(d、J=1.6Hz、1H)、7.57(d、J=5.6Hz、1H)、7.47(d、J=1.6Hz、1H)、7.29(dd、J=4.8、7.6Hz、1H)、5.75(d、J=6.0Hz、1H)、4.11(s、1H)、4.05(br d、J=13.6Hz、2H)、3.45-3.35(m、2H)、3.27(d、J=16.8Hz、1H)、2.97(d、J=16.4Hz、1H)、2.55(s、3H)、2.17-2.03(m、2H)、1.74(br d、J=14.0Hz、1H)、1.53(br d、J=13.6Hz、1H)。
実施例4
(S)-1’-(8-((2-(ビス(メチル-d3)アミノ)-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-7-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン]-5-アミン
(S)-1’-(8-((2-(ビス(メチル-d3)アミノ)-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-7-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン]-5-アミン
中間体4aの合成段階は、中間体3eの合成段階を参照し、ここで、化合物メチル-d3-アミン塩酸塩は、ジメチル-d6-アミン塩酸塩に置き換えられ、前述の中間体4aが調製された。
MS(ESI)m/z195.1[M+H]+
1H NMR(400MHz、DMSO_d6)δ=7.24(d、J=5.2Hz、1H)、6.79(d、J=5.2Hz、1H)。
MS(ESI)m/z195.1[M+H]+
1H NMR(400MHz、DMSO_d6)δ=7.24(d、J=5.2Hz、1H)、6.79(d、J=5.2Hz、1H)。
化合物4の合成段階は、実施例3の合成段階を参照し、ここで、中間体3eは、中間体4aに置き換えられ、化合物4が調製された。
MS(ESI)m/z527.2[M+H]+
1H NMR(400MHz、MeOD_d4)δ=8.36(d、J=4.4Hz、1H)、7.86(d、J=7.6Hz、1H)、7.77(d、J=1.6Hz、1H)、7.72(d、J=5.2Hz、1H)、7.47(d、J=1.6Hz、1H)、7.29(dd、J=5.2、7.6Hz、1H)、6.06(d、J=5.6Hz、1H)、4.11(s、1H)、4.06(br d、J=13.6Hz、2H)、3.44-3.37(m、2H)、3.25(s、1H)、2.97(d、J=16.8Hz、1H)、2.56(s、3H)、2.14-2.03(m、2H)、1.75(br d、J=13.2Hz、1H)、1.54(br d、J=13.6Hz、1H)。
MS(ESI)m/z527.2[M+H]+
1H NMR(400MHz、MeOD_d4)δ=8.36(d、J=4.4Hz、1H)、7.86(d、J=7.6Hz、1H)、7.77(d、J=1.6Hz、1H)、7.72(d、J=5.2Hz、1H)、7.47(d、J=1.6Hz、1H)、7.29(dd、J=5.2、7.6Hz、1H)、6.06(d、J=5.6Hz、1H)、4.11(s、1H)、4.06(br d、J=13.6Hz、2H)、3.44-3.37(m、2H)、3.25(s、1H)、2.97(d、J=16.8Hz、1H)、2.56(s、3H)、2.14-2.03(m、2H)、1.75(br d、J=13.2Hz、1H)、1.54(br d、J=13.6Hz、1H)。
実施例5
(S)-1’-(8-((3-クロロ-2-((メチル-d2)アミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-7-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン]-5-アミン
(S)-1’-(8-((3-クロロ-2-((メチル-d2)アミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-7-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン]-5-アミン
ステップ1
N,N-ビス(4-メトキシベンジル)メチルアミン-d2 5b
化合物5a(4.0g、16mmol)は、メタノール(50mL)に溶解され、重水素化ホルムアルデヒドの重水素化水溶液(3.7g、23mmol、20%w/w)および酢酸(0.93g、16mmol)が、室温でそこに追加された。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.9g、47mmol)が追加され、反応液は、室温で15時間反応した。反応の完了後、反応液は、濃縮され、2Mの水酸化ナトリウム溶液がそこに追加され、pHを9~10に調整し、続いて、酢酸エチル(30mL×3)で抽出された。有機相は、結合され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮された。残留物は、溶出剤として石油エーテルおよび酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物5b(4.0g、収率:95%)が取得された。
MS(ESI)m/z274.3[M+H]+
1H NMR:(400MHz、CDCl3)δ=7.28-7.25(m、4H)、6.89-6.84(m、4H)、3.88-3.74(m、7H)、3.45(s、4H)。
N,N-ビス(4-メトキシベンジル)メチルアミン-d2 5b
化合物5a(4.0g、16mmol)は、メタノール(50mL)に溶解され、重水素化ホルムアルデヒドの重水素化水溶液(3.7g、23mmol、20%w/w)および酢酸(0.93g、16mmol)が、室温でそこに追加された。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.9g、47mmol)が追加され、反応液は、室温で15時間反応した。反応の完了後、反応液は、濃縮され、2Mの水酸化ナトリウム溶液がそこに追加され、pHを9~10に調整し、続いて、酢酸エチル(30mL×3)で抽出された。有機相は、結合され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮された。残留物は、溶出剤として石油エーテルおよび酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物5b(4.0g、収率:95%)が取得された。
MS(ESI)m/z274.3[M+H]+
1H NMR:(400MHz、CDCl3)δ=7.28-7.25(m、4H)、6.89-6.84(m、4H)、3.88-3.74(m、7H)、3.45(s、4H)。
ステップ2
N-(4-メトキシベンジル)メタン-d2-アミン塩酸塩 5c
化合物5b(1.0g、3.7mmol)は、メタノール(20mL)に溶解され、10%のパラジウム炭素(1%の含水量、100mg)、20%の水酸化パラジウム(100mg)および濃縮塩酸(0.5mL)がそこに追加された。反応液は、80°Cの50psi水素雰囲気下で12時間反応した。反応液は、濾過され、メタノール(30mL×3)で洗浄された。濾液は、濃縮され、減圧下で乾燥され、化合物5c(0.69g、収率:99%)が取得された。
MS(ESI)m/z153.8[M+H]+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.18(br s、2H)、7.45(d、J=8.4Hz、2H)、6.97(d、J=8.4Hz、2H)、4.01(t、J=5.6Hz、2H)、3.76(s、3H)、2.44(br s、1H)。
N-(4-メトキシベンジル)メタン-d2-アミン塩酸塩 5c
化合物5b(1.0g、3.7mmol)は、メタノール(20mL)に溶解され、10%のパラジウム炭素(1%の含水量、100mg)、20%の水酸化パラジウム(100mg)および濃縮塩酸(0.5mL)がそこに追加された。反応液は、80°Cの50psi水素雰囲気下で12時間反応した。反応液は、濾過され、メタノール(30mL×3)で洗浄された。濾液は、濃縮され、減圧下で乾燥され、化合物5c(0.69g、収率:99%)が取得された。
MS(ESI)m/z153.8[M+H]+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.18(br s、2H)、7.45(d、J=8.4Hz、2H)、6.97(d、J=8.4Hz、2H)、4.01(t、J=5.6Hz、2H)、3.76(s、3H)、2.44(br s、1H)。
ステップ3
3-クロロ-4-ヨード-N-(4-メトキシベンジル)-N-(メチル-d2)ピリジン-2-アミン 5d
化合物5c(638mg、3.4mmol)および化合物3a(787mg、3.1mmol)は、DMSO(10mL)に溶解され、DIEA(2.0g、15mmol)が追加され、続いて、60°Cで15時間反応した。反応の完了後、氷-水混合物(100mL)が追加され、反応液は、酢酸エチル(30mL×3)で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩水で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮された。取得された残留物は、溶出剤として石油エーテルおよび酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物5d(590mg、収率:49%)が取得された。
MS(ESI)m/z391.0[M+H]+
1H NMR:(400MHz、CDCl3)δ=7.76(d、J=5.2Hz、1H)、7.35(d、J=5.2Hz、1H)、7.32-7.27(m、2H)、6.95-6.81(m、2H)、4.45(s、2H)、3.82(s、3H)、2.80(s、1H)。
3-クロロ-4-ヨード-N-(4-メトキシベンジル)-N-(メチル-d2)ピリジン-2-アミン 5d
化合物5c(638mg、3.4mmol)および化合物3a(787mg、3.1mmol)は、DMSO(10mL)に溶解され、DIEA(2.0g、15mmol)が追加され、続いて、60°Cで15時間反応した。反応の完了後、氷-水混合物(100mL)が追加され、反応液は、酢酸エチル(30mL×3)で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩水で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮された。取得された残留物は、溶出剤として石油エーテルおよび酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物5d(590mg、収率:49%)が取得された。
MS(ESI)m/z391.0[M+H]+
1H NMR:(400MHz、CDCl3)δ=7.76(d、J=5.2Hz、1H)、7.35(d、J=5.2Hz、1H)、7.32-7.27(m、2H)、6.95-6.81(m、2H)、4.45(s、2H)、3.82(s、3H)、2.80(s、1H)。
ステップ4
3-((3-クロロ-2-((4-メトキシベンジル)(メチル-d2)アミノ)ピリジン-4-イル)チオ)プロピオン酸エチル 5e
化合物5d(590mg、1.5mmol)は、1,4-ジオキサン(8mL)に溶解され、エチル3-チオプロピオン酸3c(304mg、2.3mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(69mg、0.076mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(87mg、0.15mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(586mg、4.5mmol)がそこに追加された。反応液は、100°Cの窒素雰囲気下で5時間反応した。反応の完了後、反応液は、濾過された。濾液は、減圧下で濃縮された。取得された残留物は、溶出剤として酢酸エチルおよび石油エーテルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物5e(614mg、収率:94%)が取得された。
MS(ESI)m/z397.1[M+H]+
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=8.07(d、J=5.6Hz、1H)、7.34-7.29(m、2H)、6.93-6.83(m、2H)、6.71(d、J=5.2Hz、1H)、4.43(s、2H)、4.20(q、J=7.2Hz、2H)、3.81(s、3H)、3.24(t、J=7.6Hz、2H)、2.80(s、1H)、2.75(t、J=7.6Hz、2H)、1.29(t、J=7.2Hz、3H)。
3-((3-クロロ-2-((4-メトキシベンジル)(メチル-d2)アミノ)ピリジン-4-イル)チオ)プロピオン酸エチル 5e
化合物5d(590mg、1.5mmol)は、1,4-ジオキサン(8mL)に溶解され、エチル3-チオプロピオン酸3c(304mg、2.3mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(69mg、0.076mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(87mg、0.15mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(586mg、4.5mmol)がそこに追加された。反応液は、100°Cの窒素雰囲気下で5時間反応した。反応の完了後、反応液は、濾過された。濾液は、減圧下で濃縮された。取得された残留物は、溶出剤として酢酸エチルおよび石油エーテルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物5e(614mg、収率:94%)が取得された。
MS(ESI)m/z397.1[M+H]+
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=8.07(d、J=5.6Hz、1H)、7.34-7.29(m、2H)、6.93-6.83(m、2H)、6.71(d、J=5.2Hz、1H)、4.43(s、2H)、4.20(q、J=7.2Hz、2H)、3.81(s、3H)、3.24(t、J=7.6Hz、2H)、2.80(s、1H)、2.75(t、J=7.6Hz、2H)、1.29(t、J=7.2Hz、3H)。
ステップ5
3-クロロ-2-((4-メトキシベンジル)(メチル-d2)アミノ)ピリジン-4-チオラートナトリウム中間体 5f
化合物5e(614mg、1.4mmol)は、テトラヒドロフラン(8mL)に溶解され、ナトリウムエトキシドエタノール溶液(582mg、1.7mmol、20%w/w)が、0°Cでそこに追加され、続いて、0°Cで1時間反応した。反応の完了後、反応液は、濃縮され、メチルtert-ブチルエーテルとジクロロメタンとの混液(6mL、v/v=50/2)がそこに追加された。反応液は、濃縮され、濾過され、メチルtert-ブチルエーテル(10mL×3)で洗浄された。取得された固体は、減圧下で乾燥され、中間体5f(445mg、収率:98%)が取得された。
MS(ESI)m/z297.1[M+H]+
1H NMR(400MHz、メタノール_d4)δ=7.46(d、J=5.4Hz、1H)、7.32-7.22(m、2H)、7.17(d、J=5.6Hz、1H)、6.92-6.76(m、2H)、4.25(s、2H)、3.77(s、3H)、2.61(s、1H)。
3-クロロ-2-((4-メトキシベンジル)(メチル-d2)アミノ)ピリジン-4-チオラートナトリウム中間体 5f
化合物5e(614mg、1.4mmol)は、テトラヒドロフラン(8mL)に溶解され、ナトリウムエトキシドエタノール溶液(582mg、1.7mmol、20%w/w)が、0°Cでそこに追加され、続いて、0°Cで1時間反応した。反応の完了後、反応液は、濃縮され、メチルtert-ブチルエーテルとジクロロメタンとの混液(6mL、v/v=50/2)がそこに追加された。反応液は、濃縮され、濾過され、メチルtert-ブチルエーテル(10mL×3)で洗浄された。取得された固体は、減圧下で乾燥され、中間体5f(445mg、収率:98%)が取得された。
MS(ESI)m/z297.1[M+H]+
1H NMR(400MHz、メタノール_d4)δ=7.46(d、J=5.4Hz、1H)、7.32-7.22(m、2H)、7.17(d、J=5.6Hz、1H)、6.92-6.76(m、2H)、4.25(s、2H)、3.77(s、3H)、2.61(s、1H)。
ステップ6
(S)-N-((S)-1’-(8-((3-クロロ-2-((4-メトキシベンジル)(メチル-d2)アミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-7-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン]-5-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフェンアミド 5g
化合物2b(153mg、0.30mmol)および中間体5f(188mg、0.59mmol)は、窒素雰囲気下で1,4-ジオキサン(5mL)に溶解され、ヨウ化第一銅(56mg、0.30mmol)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(52mg、0.59mmol)およびリン酸カリウム(188mg、0.89mmol)がそこに追加され、続いて、130°Cの加熱下で、窒素雰囲気下で15時間反応した。反応の完了後、アンモニア(20mL)および酢酸エチル(10mL)がそこに追加された。水相は、酢酸エチル(20mL×3)で抽出された。全ての有機相は、結合され、飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濃縮された。取得された残留物は、溶出剤としてジクロロメタンおよびメタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物5g(190mg、収率:45%)が取得された。
MS(ESI)m/z733.3[M+H]+
(S)-N-((S)-1’-(8-((3-クロロ-2-((4-メトキシベンジル)(メチル-d2)アミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-7-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン]-5-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフェンアミド 5g
化合物2b(153mg、0.30mmol)および中間体5f(188mg、0.59mmol)は、窒素雰囲気下で1,4-ジオキサン(5mL)に溶解され、ヨウ化第一銅(56mg、0.30mmol)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(52mg、0.59mmol)およびリン酸カリウム(188mg、0.89mmol)がそこに追加され、続いて、130°Cの加熱下で、窒素雰囲気下で15時間反応した。反応の完了後、アンモニア(20mL)および酢酸エチル(10mL)がそこに追加された。水相は、酢酸エチル(20mL×3)で抽出された。全ての有機相は、結合され、飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濃縮された。取得された残留物は、溶出剤としてジクロロメタンおよびメタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物5g(190mg、収率:45%)が取得された。
MS(ESI)m/z733.3[M+H]+
ステップ7
(S)-1’-(8-((3-クロロ-2-((メチル-d2)アミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-7-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン]-5-アミン 5
化合物5g(160mg、0.22mmol)は、TFA(3mL)に溶解され、続いて、室温で4時間反応した。次に、塩化水素1,4-ジオキサン溶液(1mL、4N)が、0°Cで滴下によりそこに追加され、続いて、室温で1時間反応した。0.1Mの水酸化ナトリウム水溶液(30mL)が追加され、pH=14に調整され、次に、反応液は、ジクロロメタン(30mL×2)で抽出された。有機相は、結合され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過された。濾液は、減圧下で濃縮され、粗生成物が取得された。粗生成物は、溶出剤としてジクロロメタンおよびメタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物5(51mg、収率:46%)が取得された。
MS(ESI)m/z509.2[M+H]+
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=8.45(d、J=4.4Hz、1H)、7.71(d、J=5.2Hz、1H)、7.67(d、J=7.2Hz、1H)、7.56(d、J=1.2Hz、1H)、7.44(d、J=1.6Hz、1H)、7.18(dd、J=5.2、7.6Hz、1H)、5.78(d、J=5.6Hz、1H)、5.03(d、J=4.4Hz、1H)、4.11(s、1H)、4.04-3.93(m、2H)、3.33(q、J=11.6Hz、2H)、3.25(d、J=16.8Hz、1H)、3.00(br s、1H)、2.93(d、J=16.8Hz、1H)、2.58(s、3H)、2.11(dt、J=4.0、12.8Hz、1H)、2.02(dt、J=4.4、12.4Hz、1H)、1.81-1.73(m、1H)、1.52-1.47(m、1H)。
(S)-1’-(8-((3-クロロ-2-((メチル-d2)アミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-7-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン]-5-アミン 5
化合物5g(160mg、0.22mmol)は、TFA(3mL)に溶解され、続いて、室温で4時間反応した。次に、塩化水素1,4-ジオキサン溶液(1mL、4N)が、0°Cで滴下によりそこに追加され、続いて、室温で1時間反応した。0.1Mの水酸化ナトリウム水溶液(30mL)が追加され、pH=14に調整され、次に、反応液は、ジクロロメタン(30mL×2)で抽出された。有機相は、結合され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過された。濾液は、減圧下で濃縮され、粗生成物が取得された。粗生成物は、溶出剤としてジクロロメタンおよびメタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物5(51mg、収率:46%)が取得された。
MS(ESI)m/z509.2[M+H]+
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=8.45(d、J=4.4Hz、1H)、7.71(d、J=5.2Hz、1H)、7.67(d、J=7.2Hz、1H)、7.56(d、J=1.2Hz、1H)、7.44(d、J=1.6Hz、1H)、7.18(dd、J=5.2、7.6Hz、1H)、5.78(d、J=5.6Hz、1H)、5.03(d、J=4.4Hz、1H)、4.11(s、1H)、4.04-3.93(m、2H)、3.33(q、J=11.6Hz、2H)、3.25(d、J=16.8Hz、1H)、3.00(br s、1H)、2.93(d、J=16.8Hz、1H)、2.58(s、3H)、2.11(dt、J=4.0、12.8Hz、1H)、2.02(dt、J=4.4、12.4Hz、1H)、1.81-1.73(m、1H)、1.52-1.47(m、1H)。
実施例6
(S)-1’-(8-((3-クロロ-2-((メチル-d)アミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-7-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン]-5-アミン
(S)-1’-(8-((3-クロロ-2-((メチル-d)アミノ)ピリジン-4-イル)チオ)-7-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン]-5-アミン
中間体6f
N,N-ビス(4-メトキシベンジル)メチルアミン-d 6a
N,N-ビス(4-メトキシベンジル)メチルアミン-d 6a
化合物5a(3.0g、12mmol)は、無水メタノール(30mL)に溶解され、水性ホルムアルデヒド溶液(2.6mL、37%w/w)および酢酸(0.67mL、12mmol)が、室温でそこに追加され、続いて、室温で2時間反応した。重水素化ほう素ナトリウム(0.97g、23mmol)が、0°Cで追加され、反応液は、室温で更に1.5時間反応した。反応の完了後、反応液は、濃縮され、水(50mL)が追加され、反応液は、酢酸エチル(30mL×3)で抽出された。有機相は、結合され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮され、化合物6a(3.3g、収率:94%)が取得された。
1H NMR:(400MHz、CDCl3)δ=7.30-7.25(m、4H)、6.91-6.84(m、4H)、3.81(s、6H)、3.45(s、4H)、2.13(s、2H)。
1H NMR:(400MHz、CDCl3)δ=7.30-7.25(m、4H)、6.91-6.84(m、4H)、3.81(s、6H)、3.45(s、4H)、2.13(s、2H)。
ステップ2
ベンジル(4-メトキシベンジル)(メチル-d)カルバメート 6b
化合物6a(3.3g、12mmol)は、トルエン(30mL)に溶解され、クロロギ酸ベンジル(4.1mL、29mmol)がそこに追加され、続いて、120°Cの窒素雰囲気下で14時間反応した。反応の完了後、反応液は、減圧下で濃縮され、酢酸エチル(50mL)がそこに追加され、続いて、水(20mL)および飽和塩水(20mL×2)で洗浄した。有機相は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮された。残留物は、溶出剤として石油エーテルおよび酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物6b(3.8gの粗生成物)が取得された。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=7.43-7.31(m、5H)、7.21(d、J=7.6Hz、1H)、7.13(d、J=7.6Hz、1H)、6.91-6.82(m、2H)、5.20(s、2H)、4.45(s、2H)、3.82(s、3H)、2.86(d、J=10.8Hz、2H)。
ベンジル(4-メトキシベンジル)(メチル-d)カルバメート 6b
化合物6a(3.3g、12mmol)は、トルエン(30mL)に溶解され、クロロギ酸ベンジル(4.1mL、29mmol)がそこに追加され、続いて、120°Cの窒素雰囲気下で14時間反応した。反応の完了後、反応液は、減圧下で濃縮され、酢酸エチル(50mL)がそこに追加され、続いて、水(20mL)および飽和塩水(20mL×2)で洗浄した。有機相は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮された。残留物は、溶出剤として石油エーテルおよび酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物6b(3.8gの粗生成物)が取得された。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=7.43-7.31(m、5H)、7.21(d、J=7.6Hz、1H)、7.13(d、J=7.6Hz、1H)、6.91-6.82(m、2H)、5.20(s、2H)、4.45(s、2H)、3.82(s、3H)、2.86(d、J=10.8Hz、2H)。
ステップ3
N-(4-メトキシベンジル)メタン-d-アミン塩酸塩 6c
化合物6b(3.8g、12mmol)は、メタノール(40mL)に溶解され、10%のパラジウム炭素(1.0g)が追加され、続いて、40°Cの水素雰囲気下で16時間反応した。反応液は、濾過され、メタノール(80mL)で洗浄された。濾液は、濃縮され、減圧下で乾燥され、化合物6c(2g、収率:99%)が取得された。
MS(ESI)m/z152.9[M+H]+
N-(4-メトキシベンジル)メタン-d-アミン塩酸塩 6c
化合物6b(3.8g、12mmol)は、メタノール(40mL)に溶解され、10%のパラジウム炭素(1.0g)が追加され、続いて、40°Cの水素雰囲気下で16時間反応した。反応液は、濾過され、メタノール(80mL)で洗浄された。濾液は、濃縮され、減圧下で乾燥され、化合物6c(2g、収率:99%)が取得された。
MS(ESI)m/z152.9[M+H]+
ステップ4
3-クロロ-4-ヨード-N-(4-メトキシベンジル)-N-(メチル-d)ピリジン-2-アミン 6d
化合物6c(2g、12mmol)および化合物3a(2.3g、8.8mmol)は、DMSO(4mL)に溶解され、DIEA(4.3mL、26mmol)がそこに追加され、続いて、60°Cで5時間撹拌された。反応の完了後、水(50mL)が追加され、反応液は、酢酸エチル(30mL×3)で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩水で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮された。取得された残留物は、溶出剤として石油エーテルおよび酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物6d(2.6g、収率:76%)が取得された。
MS(ESI)m/z390.0[M+H]+
1H NMR:(400MHz、CDCl3)δ=7.76(d、J=4.8Hz、1H)、7.35(d、J=5.2Hz、1H)、7.32-7.27(m、2H)、6.92-6.83(m、2H)、4.45(s、2H)、3.81(s、3H)、2.82(s、2H)。
3-クロロ-4-ヨード-N-(4-メトキシベンジル)-N-(メチル-d)ピリジン-2-アミン 6d
化合物6c(2g、12mmol)および化合物3a(2.3g、8.8mmol)は、DMSO(4mL)に溶解され、DIEA(4.3mL、26mmol)がそこに追加され、続いて、60°Cで5時間撹拌された。反応の完了後、水(50mL)が追加され、反応液は、酢酸エチル(30mL×3)で抽出された。有機相は、結合され、飽和塩水で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮された。取得された残留物は、溶出剤として石油エーテルおよび酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物6d(2.6g、収率:76%)が取得された。
MS(ESI)m/z390.0[M+H]+
1H NMR:(400MHz、CDCl3)δ=7.76(d、J=4.8Hz、1H)、7.35(d、J=5.2Hz、1H)、7.32-7.27(m、2H)、6.92-6.83(m、2H)、4.45(s、2H)、3.81(s、3H)、2.82(s、2H)。
ステップ5
3-((3-クロロ-2-((4-メトキシベンジル)(メチル-d)アミノ)ピリジン-4-イル)チオ)プロピオン酸エチル 6e
化合物6d(2.6g、6.7mmol)は、1,4-ジオキサン(30mL)に溶解され、エチル3-チオプロピオン酸3c(1.3g、10mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(310mg、0.34mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(390mg、0.67mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.3mL、20mmol)がそこに追加され、続いて、100°Cの窒素雰囲気下で6時間撹拌された。反応の完了後、反応液は、濾過された。濾液は、減圧下で濃縮された。取得された残留物は、溶出剤として酢酸エチルおよび石油エーテルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物6e(2.3g、収率:88%)が取得された。
MS(ESI)m/z396.1[M+H]+
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=8.07(d、J=5.2Hz、1H)、7.34-7.28(m、2H)、6.93-6.82(m、2H)、6.72(d、J=5.2Hz、1H)、4.43(s、2H)、4.20(q、J=7.2Hz、2H)、3.81(s、3H)、3.24(t、J=7.6Hz、2H)、2.81(s、2H)、2.75(t、J=7.6Hz、2H)、1.29(t、J=6.8Hz、3H)。
3-((3-クロロ-2-((4-メトキシベンジル)(メチル-d)アミノ)ピリジン-4-イル)チオ)プロピオン酸エチル 6e
化合物6d(2.6g、6.7mmol)は、1,4-ジオキサン(30mL)に溶解され、エチル3-チオプロピオン酸3c(1.3g、10mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(310mg、0.34mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(390mg、0.67mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.3mL、20mmol)がそこに追加され、続いて、100°Cの窒素雰囲気下で6時間撹拌された。反応の完了後、反応液は、濾過された。濾液は、減圧下で濃縮された。取得された残留物は、溶出剤として酢酸エチルおよび石油エーテルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、化合物6e(2.3g、収率:88%)が取得された。
MS(ESI)m/z396.1[M+H]+
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=8.07(d、J=5.2Hz、1H)、7.34-7.28(m、2H)、6.93-6.82(m、2H)、6.72(d、J=5.2Hz、1H)、4.43(s、2H)、4.20(q、J=7.2Hz、2H)、3.81(s、3H)、3.24(t、J=7.6Hz、2H)、2.81(s、2H)、2.75(t、J=7.6Hz、2H)、1.29(t、J=6.8Hz、3H)。
ステップ6
3-クロロ-2-((4-メトキシベンジル)(メチル-d)アミノ)ピリジン-4-チオラートナトリウム中間体 6f
化合物6e(2.3g、5.9mmol)は、テトラヒドロフラン(25mL)に溶解され、0°Cのナトリウムエトキシドエタノール溶液(2.4g、7.1mmol、20%w/w)がそこに追加され、続いて、0°Cで1時間撹拌された。反応の完了後、反応液は、濃縮された。メチルtert-ブチルエーテルとジクロロメタンとの混液(40mL、v/v=50/2)が追加され、反応液は濾過され、メチルtert-ブチルエーテル(15mL×3)で洗浄された。取得された固体は、真空下で乾燥され、中間体6f(1.7g、収率:91%)が取得された。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=7.29-7.23(m、3H)、6.89-6.79(m、3H)、4.12(s、2H)、3.72(s、3H)、3.34(s、2H)。
化合物6の合成段階は、実施例5の合成段階を参照し、ここで、中間体5fは、中間体6fに置き換えられ、前述の化合物6が調製された。
MS(ESI)m/z508.2[M+H]+
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=8.47(d、J=4.4Hz、1H)、7.68(d、J=5.6Hz、1H)、7.64(d、J=7.2Hz、1H)、7.48(dd、J=1.2、9.2Hz、2H)、7.17(dd、J=4.8、7.6Hz、1H)、5.73(d、J=5.6Hz、1H)、5.28(s、1H)、5.03(s、1H)、4.64(d、J=10.0Hz、1H)、4.05-3.93(m、2H)、3.73(d、J=10.0Hz、1H)、3.33-3.16(m、3H)、2.94(d、J=16.4Hz、1H)、2.54(s、3H)、2.52-2.44(m、1H)、2.13(dt、J=4.0、12.4Hz、1H)、1.82-1.74(m、1H)、1.52-1.44(m、1H)、1.30(s、9H)。
3-クロロ-2-((4-メトキシベンジル)(メチル-d)アミノ)ピリジン-4-チオラートナトリウム中間体 6f
化合物6e(2.3g、5.9mmol)は、テトラヒドロフラン(25mL)に溶解され、0°Cのナトリウムエトキシドエタノール溶液(2.4g、7.1mmol、20%w/w)がそこに追加され、続いて、0°Cで1時間撹拌された。反応の完了後、反応液は、濃縮された。メチルtert-ブチルエーテルとジクロロメタンとの混液(40mL、v/v=50/2)が追加され、反応液は濾過され、メチルtert-ブチルエーテル(15mL×3)で洗浄された。取得された固体は、真空下で乾燥され、中間体6f(1.7g、収率:91%)が取得された。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=7.29-7.23(m、3H)、6.89-6.79(m、3H)、4.12(s、2H)、3.72(s、3H)、3.34(s、2H)。
化合物6の合成段階は、実施例5の合成段階を参照し、ここで、中間体5fは、中間体6fに置き換えられ、前述の化合物6が調製された。
MS(ESI)m/z508.2[M+H]+
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=8.47(d、J=4.4Hz、1H)、7.68(d、J=5.6Hz、1H)、7.64(d、J=7.2Hz、1H)、7.48(dd、J=1.2、9.2Hz、2H)、7.17(dd、J=4.8、7.6Hz、1H)、5.73(d、J=5.6Hz、1H)、5.28(s、1H)、5.03(s、1H)、4.64(d、J=10.0Hz、1H)、4.05-3.93(m、2H)、3.73(d、J=10.0Hz、1H)、3.33-3.16(m、3H)、2.94(d、J=16.4Hz、1H)、2.54(s、3H)、2.52-2.44(m、1H)、2.13(dt、J=4.0、12.4Hz、1H)、1.82-1.74(m、1H)、1.52-1.44(m、1H)、1.30(s、9H)。
バイオアッセイ
本開示は、以下の試験例を参照して更に説明されるが、試験例は、本開示の範囲を限定するものと考えるべきではない。
本開示は、以下の試験例を参照して更に説明されるが、試験例は、本開示の範囲を限定するものと考えるべきではない。
試験例1.SHP2ホスファターゼにおける本開示の化合物の活性の判定
2.実験段階
0.2nMの組換え発現した全長SHP2(aa 1-593)、0.5nMの二重リン酸化部位を有する活性ポリペプチドIRS1(配列:H2N-LN(pY)IDLDLY(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-アミド)、および一連の濃度の試験化合物(1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM、0.003μM、0.001μM、0.0003μM、0.0001μMおよび0.00003μMの終濃度)が、ホスファターゼ反応液(60mMのHEPES、PH7.5 0.005%のBrij-35、75mMのNaCl、75mMのKCl、1mMのEDTA、5mMのDTT)に追加され、続いて、室温で30分振盪された(350rpm)。次に、反応基質DiFMUPが、30μMの終濃度で追加され、反応液は、室温で30分反応した。次に、ホスファターゼ反応が、5μLの反応停止液(60mMのHEPES、pH7.5、0.2%のSDS)を追加することにより停止した。Ex358nm/Em455蛍光値が、蛍光プレートリーダーMD SpectraMaxで読み取られた。
化合物のIC50値は、4パラメータロジット法を使用することにより演算された。以下の等式において、xは、化合物濃度の対数期を表し;F(x)は、有効値(所与の濃度での細胞増殖の阻害率)を表し:F(x)=((A-D)/(1+((x/C)^B)))+Dである。A、B、CおよびDは、4つのパラメータである。異なる濃度は、ホスファターゼ活性の異なる阻害率に対応する。背向曲線が記され、阻害剤のIC50が、曲線から演算された。化合物のIC50は、Primer premier6.0を使用して演算された。
SHP2における本開示の化合物のin vitro活性は、上記のアッセイにより判定された。経口の活性SHP2阻害剤SHP099が、陽性薬物として選択され、その構造は、文献J.Med.Chem.2016年、59、7773-7782に開示されおり、この特定の化合物は、Shanghai Haoyuan Chemexpress Co.,Ltd.(Medchemexpress.cn)から購入された。
測定されたIC50値は、表1に示される。
0.2nMの組換え発現した全長SHP2(aa 1-593)、0.5nMの二重リン酸化部位を有する活性ポリペプチドIRS1(配列:H2N-LN(pY)IDLDLY(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-アミド)、および一連の濃度の試験化合物(1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM、0.003μM、0.001μM、0.0003μM、0.0001μMおよび0.00003μMの終濃度)が、ホスファターゼ反応液(60mMのHEPES、PH7.5 0.005%のBrij-35、75mMのNaCl、75mMのKCl、1mMのEDTA、5mMのDTT)に追加され、続いて、室温で30分振盪された(350rpm)。次に、反応基質DiFMUPが、30μMの終濃度で追加され、反応液は、室温で30分反応した。次に、ホスファターゼ反応が、5μLの反応停止液(60mMのHEPES、pH7.5、0.2%のSDS)を追加することにより停止した。Ex358nm/Em455蛍光値が、蛍光プレートリーダーMD SpectraMaxで読み取られた。
化合物のIC50値は、4パラメータロジット法を使用することにより演算された。以下の等式において、xは、化合物濃度の対数期を表し;F(x)は、有効値(所与の濃度での細胞増殖の阻害率)を表し:F(x)=((A-D)/(1+((x/C)^B)))+Dである。A、B、CおよびDは、4つのパラメータである。異なる濃度は、ホスファターゼ活性の異なる阻害率に対応する。背向曲線が記され、阻害剤のIC50が、曲線から演算された。化合物のIC50は、Primer premier6.0を使用して演算された。
SHP2における本開示の化合物のin vitro活性は、上記のアッセイにより判定された。経口の活性SHP2阻害剤SHP099が、陽性薬物として選択され、その構造は、文献J.Med.Chem.2016年、59、7773-7782に開示されおり、この特定の化合物は、Shanghai Haoyuan Chemexpress Co.,Ltd.(Medchemexpress.cn)から購入された。
測定されたIC50値は、表1に示される。
試験例2.ラット肝臓ミクロソームにおけるin vitro代謝的安定性実験
反応系における化合物の濃度は、試験化合物の固有クリアランス率を演算するため、およびラット肝臓ミクロソームにおけるin vitro代謝的安定性を評価するため、LC/MS/MSにより判定された。
222.5μL、1.1236mg/mLのラット肝臓ミクロソーム(雄のWistar Han株、Corningから購入、カタログ番号452511)の混液および25μL、10mMのNADPHが、培養プレートに追加された。混合物は、ボルテックスにより10秒混合された。プレートは、37°Cで8分、水浴で培養された。2.5μL、100μMの試験化合物または陽性対照が、培養プレートに追加され、反応が開始された。混合物は、ボルテックスにより12秒混合され、37°Cの水浴で培養された。反応は、20μLの培養系を、0.5、5、10、15、20および30分後に100μLの冷たい停止液を含むストッププレートに移すことにより停止された。混合物は、ボルテックスにより2分混合された。ストッププレートは、4000rpmで20分遠心分離され、次に、4°Cで30分放置され、次に、4000rpmで20分遠心分離された。各化合物の40μLの上清は、96ウェル注射プレートに移され、160μLの純水が追加され、試料を希釈した。
取得された試料は、イオンクロマトグラムにより数値化され、残留率が、試験化合物または陽性対照のピーク面積に従って演算された。傾きkは、Microsoft Excelを使用することにより、培養時間に対する残留率の自然対数の直線回帰により判定された。
in vitro半減期(in vitro t1/2)は、傾きから演算された:in vitro t1/2=-(0.693/k)
以下の等式が使用され、in vitro半減期を固有クリアランス率に変換した(in vitro CLint、μL/min/mg タンパク質):
in vitro CLint=(0.693/t1/2)×(培養量(μL)/タンパク質量(mg))
ラット肝臓ミクロソームにおける固有クリアランス率の測定値は、表2に示される。
反応系における化合物の濃度は、試験化合物の固有クリアランス率を演算するため、およびラット肝臓ミクロソームにおけるin vitro代謝的安定性を評価するため、LC/MS/MSにより判定された。
222.5μL、1.1236mg/mLのラット肝臓ミクロソーム(雄のWistar Han株、Corningから購入、カタログ番号452511)の混液および25μL、10mMのNADPHが、培養プレートに追加された。混合物は、ボルテックスにより10秒混合された。プレートは、37°Cで8分、水浴で培養された。2.5μL、100μMの試験化合物または陽性対照が、培養プレートに追加され、反応が開始された。混合物は、ボルテックスにより12秒混合され、37°Cの水浴で培養された。反応は、20μLの培養系を、0.5、5、10、15、20および30分後に100μLの冷たい停止液を含むストッププレートに移すことにより停止された。混合物は、ボルテックスにより2分混合された。ストッププレートは、4000rpmで20分遠心分離され、次に、4°Cで30分放置され、次に、4000rpmで20分遠心分離された。各化合物の40μLの上清は、96ウェル注射プレートに移され、160μLの純水が追加され、試料を希釈した。
取得された試料は、イオンクロマトグラムにより数値化され、残留率が、試験化合物または陽性対照のピーク面積に従って演算された。傾きkは、Microsoft Excelを使用することにより、培養時間に対する残留率の自然対数の直線回帰により判定された。
in vitro半減期(in vitro t1/2)は、傾きから演算された:in vitro t1/2=-(0.693/k)
以下の等式が使用され、in vitro半減期を固有クリアランス率に変換した(in vitro CLint、μL/min/mg タンパク質):
in vitro CLint=(0.693/t1/2)×(培養量(μL)/タンパク質量(mg))
ラット肝臓ミクロソームにおける固有クリアランス率の測定値は、表2に示される。
試験例3.ラットにおけるin vivo薬物動態実験
試験動物として、ラットが使用された。発明の化合物を経管栄養によりラットに与えた後の異なる時間における血漿薬物濃度が、LC/MS/MS法を使用することにより判定された。ラットにおける本発明の化合物のin vivo薬物動態行動が研究され、その薬物動態特性が評価された。
試験動物:各グループに3匹の健康な6~8週齢の雄のSDラット
製剤
一定の量の薬物が計量され、0.5質量%のヒプロメロース、0.1体積%のTween80および99.4体積%の水がそこに追加され、1mg/mLの白色懸濁液を調製した。
薬物投与
SDラットは、一晩絶食し、次に、経管栄養により薬物が投与された。参照1の投与量は、7.5mg/kgで、実施例1の投与量は、5mg/kgであった。
作業
経管栄養により、本発明の化合物がラットに投与された。投与後0.25、0.5、1、2、4、8および24時間後に、0.2mLの血液が頸静脈から採取され、EDTA-K2を含む試験管に投入された。管は、4°C、4000rpmで5分遠心分離され、血漿が分離され、-75°Cで保管された。
経管栄養による異なる濃度の薬物の投与後のラット血漿中の試験化合物の含有量の判定:投与後の各時間において50μLのラット血漿が取得され、200μLの内部標準デキサメタゾン(50ng/mL)のアセトニトリル溶液がそこに追加された。混合物は、ボルテックスにより30秒混合され、4°C、4700rpmで15分遠心分離された。血漿試料の上清が採取され、水で3回希釈され、2.0μLがLC/MS/MS分析のために取得された。
薬物動態パラメータの結果
本発明の化合物のラット薬物動態パラメータは、以下の表3に示される。
試験動物として、ラットが使用された。発明の化合物を経管栄養によりラットに与えた後の異なる時間における血漿薬物濃度が、LC/MS/MS法を使用することにより判定された。ラットにおける本発明の化合物のin vivo薬物動態行動が研究され、その薬物動態特性が評価された。
試験動物:各グループに3匹の健康な6~8週齢の雄のSDラット
製剤
一定の量の薬物が計量され、0.5質量%のヒプロメロース、0.1体積%のTween80および99.4体積%の水がそこに追加され、1mg/mLの白色懸濁液を調製した。
薬物投与
SDラットは、一晩絶食し、次に、経管栄養により薬物が投与された。参照1の投与量は、7.5mg/kgで、実施例1の投与量は、5mg/kgであった。
作業
経管栄養により、本発明の化合物がラットに投与された。投与後0.25、0.5、1、2、4、8および24時間後に、0.2mLの血液が頸静脈から採取され、EDTA-K2を含む試験管に投入された。管は、4°C、4000rpmで5分遠心分離され、血漿が分離され、-75°Cで保管された。
経管栄養による異なる濃度の薬物の投与後のラット血漿中の試験化合物の含有量の判定:投与後の各時間において50μLのラット血漿が取得され、200μLの内部標準デキサメタゾン(50ng/mL)のアセトニトリル溶液がそこに追加された。混合物は、ボルテックスにより30秒混合され、4°C、4700rpmで15分遠心分離された。血漿試料の上清が採取され、水で3回希釈され、2.0μLがLC/MS/MS分析のために取得された。
薬物動態パラメータの結果
本発明の化合物のラット薬物動態パラメータは、以下の表3に示される。
試験例4.カニクイザルにおけるin vivo薬物動態実験
試験動物として、カニクイザルが使用された。発明の化合物を経管栄養によりカニクイザルに与えた後の異なる時間における血漿薬物濃度が、LC/MS/MS法を使用することにより判定された。カニクイザルにおける本発明の化合物のin vivo薬物動態行動が研究され、その薬物動態特性が評価された。
試験動物:各グループに3匹の健康な2~5歳の雄のカニクイザル
製剤
経管栄養による投与:一定の量の薬物が計量され、0.5質量%のヒプロメロース、0.1体積%のTween80および99.4体積%の水がそこに追加され、1mg/mLの白色懸濁液を調製した。
薬物投与
カニクイザルは、一晩絶食し、次に、薬物が5mg/kgの用量で経管栄養により投与された。
作業
経管栄養により、本発明の化合物がカニクイザルに投与された。投与後0.25、0.5、1、2、4、8および24時間後に、0.2mLの血液が末梢静脈から採取され、EDTA-K2を含む試験管に投入された。管は、2~8°C、2000rpmで10分遠心分離され、血漿が分離され、-75°Cで保管された。
経管栄養による異なる濃度の薬物の投与後のカニクイザル血漿中の試験化合物の含有量の判定:投与後の各時間において55μLのカニクイザル血漿が取得され、200μLの内部標準ベラパミルまたはデキサメタゾンのアセトニトリル溶液がそこに追加された。混合物は、ボルテックスにより30秒混合され、4°C、3900rpmで15分遠心分離された。血漿試料の上清が採取され、水で3回希釈され、15μLがLC/MS/MS分析のために取得された。
薬物動態パラメータの結果
本発明の化合物のカニクイザル薬物動態パラメータは、以下の表4に示される。
試験動物として、カニクイザルが使用された。発明の化合物を経管栄養によりカニクイザルに与えた後の異なる時間における血漿薬物濃度が、LC/MS/MS法を使用することにより判定された。カニクイザルにおける本発明の化合物のin vivo薬物動態行動が研究され、その薬物動態特性が評価された。
試験動物:各グループに3匹の健康な2~5歳の雄のカニクイザル
製剤
経管栄養による投与:一定の量の薬物が計量され、0.5質量%のヒプロメロース、0.1体積%のTween80および99.4体積%の水がそこに追加され、1mg/mLの白色懸濁液を調製した。
薬物投与
カニクイザルは、一晩絶食し、次に、薬物が5mg/kgの用量で経管栄養により投与された。
作業
経管栄養により、本発明の化合物がカニクイザルに投与された。投与後0.25、0.5、1、2、4、8および24時間後に、0.2mLの血液が末梢静脈から採取され、EDTA-K2を含む試験管に投入された。管は、2~8°C、2000rpmで10分遠心分離され、血漿が分離され、-75°Cで保管された。
経管栄養による異なる濃度の薬物の投与後のカニクイザル血漿中の試験化合物の含有量の判定:投与後の各時間において55μLのカニクイザル血漿が取得され、200μLの内部標準ベラパミルまたはデキサメタゾンのアセトニトリル溶液がそこに追加された。混合物は、ボルテックスにより30秒混合され、4°C、3900rpmで15分遠心分離された。血漿試料の上清が採取され、水で3回希釈され、15μLがLC/MS/MS分析のために取得された。
薬物動態パラメータの結果
本発明の化合物のカニクイザル薬物動態パラメータは、以下の表4に示される。
試験例5.Caco-2における透水試験
分析された薬物の見かけの透過係数(Papp)は、Caco-2細胞モデルを使用して、液体クロマトグラフィータンデム質量分析法(LC/MS/MS)により判定された。
10μMの試験化合物を含む210μLのHBSS(25mMのHEPES、pH7.4、50μMのキニジン、30μMのベンズブロマロンおよび20μMのスルファサラジンを含む)が、7.92×105細胞/cm2の密度でCaco-2細胞(ATCCから購入)を含むTranswell(Corningから購入)チャンバの上に追加された。同時に、10μLの試料が、投与終了時の初期試料として90μLのHBSS(25mMのHEPES、pH7.4、50μMのキニジン、30μMのベンズブロマロンおよび20μMのスルファサラジンを含む)を含む96ディープウェルプレートに直ちに採取された。800μLのHBSS(25mMのHEPES、pH7.4、50μMのキニジン、30μMのベンズブロマロンおよび20μMのスルファサラジンを含む)が、basal端に追加された。細胞は、37°Cで2時間培養された。45分および2時間の時点で、それぞれ、上から10μLの試料が、90μLのHBSS(25mMのHEPES、pH7.4、50μMのキニジン、30μMのベンズブロマロンおよび20μMのスルファサラジンを含む)を含むディープウェル96ウェルプレートにピペットで滴下された。45分および2時間の時点で、それぞれ、basal端から100μLの試料が、ディープウェル96ウェルプレートにピペットで滴下された。次に、3倍の量の予め冷却された内部標準が、各ウェルに追加された。混合物は、1000rpmで10分ボルテックスされ、4000rpmで20分遠心分離された。100μLの試料が、各ウェルから取得され、3つの試料は、LC/MS/MS分析のため、100μLの純水と混合された。
データは、Microsoft Excelを使用することにより演算され、ピーク面積がクロマトグラムに基づいて演算された。見かけの透過係数(Papp)の単位は、cm/sであり、以下の等式を使用することにより演算された:
CRは、basal端における試験化合物の濃度であり(上付き「120」または「45」はサンプリング時間、単位:分)、CDは、上部における試験化合物の濃度であり(上付き「120」または「45」はサンプリング時間、単位:分)、Areaは、膜の表面積(0.33cm2)であり、timeは、総作業時間(75×60秒)である。
Caco-2細胞において測定された見かけの透過係数は、表5に示される。
分析された薬物の見かけの透過係数(Papp)は、Caco-2細胞モデルを使用して、液体クロマトグラフィータンデム質量分析法(LC/MS/MS)により判定された。
10μMの試験化合物を含む210μLのHBSS(25mMのHEPES、pH7.4、50μMのキニジン、30μMのベンズブロマロンおよび20μMのスルファサラジンを含む)が、7.92×105細胞/cm2の密度でCaco-2細胞(ATCCから購入)を含むTranswell(Corningから購入)チャンバの上に追加された。同時に、10μLの試料が、投与終了時の初期試料として90μLのHBSS(25mMのHEPES、pH7.4、50μMのキニジン、30μMのベンズブロマロンおよび20μMのスルファサラジンを含む)を含む96ディープウェルプレートに直ちに採取された。800μLのHBSS(25mMのHEPES、pH7.4、50μMのキニジン、30μMのベンズブロマロンおよび20μMのスルファサラジンを含む)が、basal端に追加された。細胞は、37°Cで2時間培養された。45分および2時間の時点で、それぞれ、上から10μLの試料が、90μLのHBSS(25mMのHEPES、pH7.4、50μMのキニジン、30μMのベンズブロマロンおよび20μMのスルファサラジンを含む)を含むディープウェル96ウェルプレートにピペットで滴下された。45分および2時間の時点で、それぞれ、basal端から100μLの試料が、ディープウェル96ウェルプレートにピペットで滴下された。次に、3倍の量の予め冷却された内部標準が、各ウェルに追加された。混合物は、1000rpmで10分ボルテックスされ、4000rpmで20分遠心分離された。100μLの試料が、各ウェルから取得され、3つの試料は、LC/MS/MS分析のため、100μLの純水と混合された。
データは、Microsoft Excelを使用することにより演算され、ピーク面積がクロマトグラムに基づいて演算された。見かけの透過係数(Papp)の単位は、cm/sであり、以下の等式を使用することにより演算された:
Caco-2細胞において測定された見かけの透過係数は、表5に示される。
試験例6.CYP阻害実験
150人のドナーの混合ヒト肝ミクロソーム(Corningから購入、カタログ番号452117)が使用され、5つの主要なヒトCYPサブタイプ(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6およびCYP3A4/5)の代表的な基質代謝反応が評価された。フェナセチン(CYP1A2)、ジクロフェナクナトリウム(CYP2C9)、S-メフェニトイン(CYP2C19)、ブフラロール塩酸塩(bufurolol hydrochloride)(2D6)およびミダゾラム(CYP3A4/5)の代謝反応における異なる濃度の試験化合物の影響が、液体クロマトグラフィータンデム質量分析法(LC/MS/MS)により判定された。
30μMのフェナセチン、10μMのジクロフェナクナトリウム、35μMのS-メフェニトイン、5μMのブフラロール塩酸塩(bufurolol hydrochloride)、3μMのミダゾラム、1mMのNADPH、試験化合物(それぞれ、0.1、0.3、1、3、10および30μmol/Lの濃度で)または陽性化合物またはブランクコントロールおよび混合ヒト肝ミクロソーム(0.2mg/mL)を含む、200μLの反応系(100mmol/Lのリン酸緩衝液、pH7.4、それぞれ、容量で0.3%のDMSO、0.6%のアセトニトリルおよび0.1%のメタノールを含む)が、37°Cで5分培養された。次に、アセトニトリル中に3%のギ酸および40nMの内部標準ベラパミルを含む200μLの溶液が追加され、反応系は、4000rpmで50分遠心分離された。反応系は、氷の上に置かれて20分冷却され、次に、4000rpmで20分遠心分離され、タンパク質が分離された。200μLの上清が、LC/MS/MS分析のために取得された。
ピーク面積は、クロマトグラムに基づいて演算された。残留活性率(%)は、以下の等式を使用して演算された:
ピーク面積比=代謝物ピーク面積/内部標準ピーク面積
残留活性率(%)=試験化合物群のピーク面積比/ブランク群のピーク面積比
CYP半抑制濃度(IC50)が、Excel XLfit 5.3.1.3により演算された。
測定されたCYP半抑制濃度(IC50)値は、表6に示される。
150人のドナーの混合ヒト肝ミクロソーム(Corningから購入、カタログ番号452117)が使用され、5つの主要なヒトCYPサブタイプ(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6およびCYP3A4/5)の代表的な基質代謝反応が評価された。フェナセチン(CYP1A2)、ジクロフェナクナトリウム(CYP2C9)、S-メフェニトイン(CYP2C19)、ブフラロール塩酸塩(bufurolol hydrochloride)(2D6)およびミダゾラム(CYP3A4/5)の代謝反応における異なる濃度の試験化合物の影響が、液体クロマトグラフィータンデム質量分析法(LC/MS/MS)により判定された。
30μMのフェナセチン、10μMのジクロフェナクナトリウム、35μMのS-メフェニトイン、5μMのブフラロール塩酸塩(bufurolol hydrochloride)、3μMのミダゾラム、1mMのNADPH、試験化合物(それぞれ、0.1、0.3、1、3、10および30μmol/Lの濃度で)または陽性化合物またはブランクコントロールおよび混合ヒト肝ミクロソーム(0.2mg/mL)を含む、200μLの反応系(100mmol/Lのリン酸緩衝液、pH7.4、それぞれ、容量で0.3%のDMSO、0.6%のアセトニトリルおよび0.1%のメタノールを含む)が、37°Cで5分培養された。次に、アセトニトリル中に3%のギ酸および40nMの内部標準ベラパミルを含む200μLの溶液が追加され、反応系は、4000rpmで50分遠心分離された。反応系は、氷の上に置かれて20分冷却され、次に、4000rpmで20分遠心分離され、タンパク質が分離された。200μLの上清が、LC/MS/MS分析のために取得された。
ピーク面積は、クロマトグラムに基づいて演算された。残留活性率(%)は、以下の等式を使用して演算された:
ピーク面積比=代謝物ピーク面積/内部標準ピーク面積
残留活性率(%)=試験化合物群のピーク面積比/ブランク群のピーク面積比
CYP半抑制濃度(IC50)が、Excel XLfit 5.3.1.3により演算された。
測定されたCYP半抑制濃度(IC50)値は、表6に示される。
Claims (16)
- 一般式(II)の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
R1は、水素原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキルおよびアミノからなる群より選択され、前記アルキルおよびハロアルキルは、それぞれ独立して、重水素原子の1つまたは複数の置換基により任意に更に置換されており;
Y1は、-S-または直接結合であり;
環Aは、アリールおよびヘテロアリール、好ましくはフェニルおよびピリジルからなる群より選択され;
各R3は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、3~12員環ヘテロシクリル、-ORa、-CHRaRbおよび-NRaRbからなる群より選択され;
前記RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、重水素原子、ヒドロキシ、C1-6アルキル、3~12員環ヘテロシクリルおよびC3-8シクロアルキルからなる群より選択され、前記アルキル、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、ハロゲン、重水素原子、シアノ、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択された1つまたは複数の置換基により更に置換されている;
またはRaおよびRbは、それらが付着している原子と共に、3~12員環ヘテロシクリルまたはC3-8シクロアルキルを形成し、前記アルキル、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、ハロゲン、重水素原子、シアノ、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択された1つまたは複数の置換基により任意に更に置換されており;
環Bは、6員環の芳香環、5員環の芳香族複素環または6員環の芳香族複素環、好ましくはベンゼン環またはピリジン環であり;
各R8は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシからなる群より選択され;
mは、0、1、2、3および4からなる群より選択され;
nは、1、2、3および4からなる群より選択される。 - R1は、C1-6アルキルおよびハロC1-6アルキルからなる群より選択され、前記C1-6アルキルまたはハロC1-6アルキルは、1つまたは複数の重水素原子により任意に置換されている、請求項1に記載の一般式(II)の化合物または、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、または混合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Y1は、-S-である、請求項2に記載の一般式(II)の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Aは、フェニルおよびピリジルからなる群より選択される、請求項3に記載の一般式(II)の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記各R3は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、3~12員環ヘテロシクリルおよび-NRaRbからなる群より選択され;
前記RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、重水素原子、ヒドロキシおよびC1-6アルキルからなる群より選択され、前記アルキルは、1つまたは複数の重水素原子により置換されている、請求項4に記載の一般式(II)の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 環Bは、ベンゼン環またはピリジン環である、請求項5に記載の一般式(II)の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1は、メチルから選択され、前記メチルは、1つまたは複数の重水素原子により任意に置換されており;
Y1は、-S-であり;
環Aは、フェニルおよびピリジルからなる群より選択され;
各R3は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲンおよび-NRaRbからなる群より選択され;
前記RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、重水素原子およびC1-6アルキルからなる群より選択され、前記アルキルは、1つまたは複数の重水素原子により置換されており;
環Bは、ベンゼン環またはピリジン環であり;
mは、0から選択され;
nは、1、2、3および4からなる群より選択される、請求項1~6のいずれか一項に記載の一般式(II)の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R1は、メチルから選択され;
Y1は、-S-であり;
環Aは、ピリジルから選択され;
各R3は、独立して、水素原子、重水素原子、ハロゲンおよび-NRaRbからなる群より選択され;
前記RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、重水素原子およびC1-6アルキルからなる群より選択され、前記アルキルは、1つまたは複数の重水素原子により置換されており;
環Bは、ピリジン環であり;
mは、0から選択され;
nは、1、2、3および4からなる群より選択される、請求項7に記載の一般式(II)の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R1は、メチルから選択され;
Y1は、-S-であり;
環Aは、ピリジルから選択され;
各R3は、独立して、水素原子、重水素原子、塩素原子、-NH-CH3およびN-(CH3)2からなる群より選択され;前記-NH-CH3またはN-(CH3)2のメチルにおける水素原子は、1つまたは複数の重水素原子により置換されており;
環Bは、ピリジン環であり;
mは、0から選択され;
nは、1、2、3および4からなる群より選択される、請求項7に記載の一般式(II)の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 0.1~2000mgの請求項1~10のいずれか一項に記載の一般式(II)の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩、および1つまたは複数の薬学的に許容されるキャリア、希釈液または添加物を含む、医薬組成物。
- SHP2活性によりにより仲介される疾病または疾患を予防するまたは治療するための薬物の調製における、請求項1~10のいずれか一項に記載の一般式(II)の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項13に記載の医薬組成物の使用。
- 腫瘍または癌を予防するおよび/または治療するための薬物の調製におけるSHP2阻害剤としての、請求項1~10のいずれか一項に記載の一般式(II)の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項13に記載の医薬組成物の使用。
- ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、メラノーマ、急性骨髄性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、結腸癌、頭部癌、膵癌、頭頸部扁平上皮癌、胃癌、肝癌、未分化大細胞型リンパ腫または神経膠芽腫を予防するおよび/または治療するための薬物の調製における、請求項1~10のいずれか一項に記載の一般式(II)の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項13に記載の医薬組成物の使用。
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