JP2009504771A - ピラジンキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、キナーゼ阻害剤として有用な化合物に関する。本発明は又、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、種々の障害の処置において本化合物及び組成物を使用する方法、並びに本化合物を調製するプロセスに関する。
近年、標的疾患に関連する酵素及びその他の生体分子の構造がより解明されたことで、新たな治療薬の探求に大いに役立っている。広範な研究のテーマとなっている1つの重要なクラスの酵素にタンパク質キナーゼがある。
本発明は、タンパク質キナーゼ、例えばオーロラタンパク質キナーゼ(オーロラA、オーロラB、オーロラC)及びFLT−3キナーゼの阻害剤として有用な化合物及びそれらの薬学的に許容される組成物を提供する。これらの化合物は、以下の式Iの化合物であって:
本発明は、以下の式Iの化合物であって:
Htがピラゾール環又はチアゾール環であって、各環が場合により且つ独立してR2及びR2´で置換され;
RxがT−R3又はL−Z−R3であり;
R1が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はカルボシクリルから選択される5〜7員の単環式環又は8〜10員の二環式環であり、前記ヘテロアリール又はヘテロシクリル環が、窒素、酸素又は硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、環Dの各置換可能な環炭素が、オキソ、T−R5又はV−Z−R5により独立して置換され、環Dの各置換可能な環窒素が、−R4により独立して置換され;
Tが原子価結合又はC1−4アルキリデン鎖であり;
ZがC1−4アルキリデン鎖であり;
Lが、
R2及びR2´が、独立して−R、−T−W−R6又はR8であるか、或いはR2及びR2´が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有する、縮合された、5〜8員の不飽和又は部分不飽和環を形成し、R2及びR2´により形成される前記縮合環の各置換可能な環炭素が、ハロ、オキソ、−CN、−NO2、−R7又は−V−R6により独立して置換され、R2及びR2´により形成される前記環の各置換可能な環窒素が、R4により独立して置換され;
R3及びR5が、それぞれ独立して−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(C1−6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R7)COR(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2R、又は−OC(=O)N(R7)2であり;
各Rが、水素、C1−6脂肪族基、C6−10アリール環、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、又は5〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環であって、該ヘテロアリール又はヘテロシクリル環が、窒素、酸素又は硫黄から選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、該脂肪族基及び各R環が場合によりR9により置換され;
各R4が、−R7、−COR7、−CO2(場合により置換されるC1−6脂肪族)、−CON(R7)2、又は−SO2R7であり;
Vが、
各R6が、独立して水素、又は場合により置換されるC1−6脂肪族基であるか、或いは同じ窒素原子上の2個のR6基が、窒素原子と一緒になって、5〜6員のヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し;
各R7が、独立して水素、又は場合により置換されるC1−6脂肪族基であるか、或いは同じ窒素上の2個のR7基が、窒素と一緒になって、5〜8員のヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し;
各R8がハロゲン、−CN又は−NO2であり;
各R9が、−R´、−ハロ、−OR´、−C(=O)R´、−CO2R´、−COCOR´、COCH2COR´、−NO2、−CN、−S(O)R´、−S(O)2R´、−SR´、−N(R´)2、−CON(R´)2、−SO2N(R´)2、−OC(=O)R´、−N(R´)COR´、−N(R´)CO2(C1−6脂肪族)、−N(R´)N(R´)2、−C=NN(R´)2、−C=N−OR´、−N(R´)CON(R´)2、−N(R´)SO2N(R´)2、−N(R´)SO2R´、又は−OC(=O)N(R´)2であり;そして
各R´が、独立して水素又はC1−6脂肪族基(特定の実施形態においては置換されない)である
化合物;或いはその薬学的に許容される塩を提供する。
Htがピラゾール又はチアゾールであって、各環が場合により且つ独立してR2及びR2´で置換され;
Rxが、H、C1−6脂肪族、NO2、CN、ハロ、NH2、N(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、O(C1−4脂肪族)、OH、又は−N(C=O)(C1−4脂肪族)であって;前記脂肪族が、場合により1〜3個のフルオロで置換され;
R1が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はカルボシクリルから選択される5〜7員の単環式環又は8〜10員の二環式環であり、前記ヘテロアリール又はヘテロシクリル環が、窒素、酸素又は硫黄から選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、各置換可能な環炭素が、オキソ、T−R5又はV−Z−R5により独立して置換され、各置換可能な環窒素が−R4により独立して置換され;
Tが原子価結合又はC1−4アルキリデン鎖であり;
Zが原子価結合又はC1−4アルキリデン鎖であり;
R2及びR2´が、独立して−R、−T−W−R6、又はR8であるか、或いはR2及びR2´が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有する、縮合された、5〜8員の不飽和又は部分不飽和環を形成し、R2及びR2´により形成される前記縮合環の各置換可能な環炭素が、ハロ、オキソ、−CN、−NO2、−R7又は−V−R6により独立して置換され、R2及びR2´により形成される前記環の各置換可能な環窒素が、R4により独立して置換され;
各R5が、独立して−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(C1−6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R7)COR(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2R、又は−OC(=O)N(R7)2であり;
各Rが、水素、C1−6脂肪族基、C6−10アリール環、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、又は4〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環であって、該アリール環又はヘテロシクリル環が、窒素、酸素又は硫黄から選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、該脂肪族基及び各R環が場合によりR9により置換され;
各R4が、−R7、−COR7、−CO2(場合により置換されるC1−6脂肪族)、−CON(R7)2、又は−SO2R7であり;
Vが、
各R6が、独立して水素、又は場合により1〜3個のハロゲンで置換されるC1−6脂肪族であるか;或いは同じ窒素原子上の2個のR6基が、窒素原子と一緒になって、4〜6員のヘテロシクリル又は5〜6員のヘテロアリール環を形成し;各R7が、独立して水素、又は場合により1〜3個のハロゲンで置換されるC1−6脂肪族であるか;或いは同じ窒素上の2個のR7基が、窒素と一緒になって、4〜8員のヘテロシクリル又は5〜8員のヘテロアリール環を形成し;
各R8がハロゲン、−CN又は−NO2であり;
各R9が、−R´、−ハロ、−OR´、−C(=O)R´、−CO2R´、−COCOR´、COCH2COR´、−NO2、−CN、−S(O)R´、−S(O)2R´、−SR´、−N(R´)2、−CON(R´)2、−SO2N(R´)2、−OC(=O)R´、−N(R´)COR´、−N(R´)CO2(C1−6脂肪族)、−N(R´)N(R´)2、−C=NN(R´)2、−C=N−OR´、−N(R´)CON(R´)2、−N(R´)SO2N(R´)2、−N(R´)SO2R´、−OC(=O)N(R´)2、=NN(R´)2、=N−OR´、又は=Oであり;そして
各R´が、独立して水素、又は場合によりNH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、ハロゲン、C1−4脂肪族、OH、O(C1−4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1−4脂肪族)、O(ハロC1−4脂肪族)又はハロC1−4脂肪族の0〜4個の出現で置換されるC1−6脂肪族基であるか;或いは2個のR´が、それらが結合する原子と一緒になって、場合により置換される3〜6員のカルボシクリル又はヘテロシクリルを形成する
化合物;或いはその薬学的に許容される塩を提供する。
N−(4−メルカプトフェニル)シクロプロパンカルボキサミド(16.1mmol)のTHF(25mL)溶液に、0℃にて水素化ナトリウム(16.1mmol)を少量ずつ添加した。添加が完了したら、結果として得られた溶液を室温にて30分間撹拌した。その後、反応混合物を0℃にて冷却し、2,6−ジクロロピラジン(13.4mmol)溶液を添加し、結果として得られた混合物を室温にて16時間撹拌した。水(30mL)及び酢酸エチル(30mL)を添加し、相を分離した。水層を酢酸エチル(2×30mL)で更に抽出し、混合有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAC/石油エーテル、0〜100%EtOAc勾配)により精製し、クリーム色の固体として表題化合物を得た(2.95g、72%)。
N−(4−(6−クロロピラジン−2−イルチオ)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(0.82mmol)及び2−アミノ−5−メチルチアゾール(0.86mmol)の1,4−ジオキサン(3mL)溶液に、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.05mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.03mmol)及び炭酸ナトリウム(1.15mmol)を添加した。結果として得られた溶液をマイクロ波(175W、25psi)において120℃にて3時間加熱した。水(10mL)及び酢酸エチル(10mL)を添加し、層を分離した。水層を酢酸エチルで更に抽出し(2×10mL)、混合有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残留物をMeOH:CH2Cl2(1:20)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡褐色の固体として表題化合物を得た(42.5mg、14%)。
N−(4−(6−クロロピラジン−2−イルチオ)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(0.49mmol)及び3−アミノ−5−メチルピラゾール(0.52mmol)の1,4−ジオキサン(3mL)溶液に、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.03mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.02mmol)及び炭酸ナトリウム(0.69mmol)を添加した。結果として得られた溶液をマイクロ波(175W、25psi)において120℃にて30分間加熱した。水(10mL)及び酢酸エチル(10mL)を添加し、層を分離した。水層を酢酸エチルで更に抽出し(2×10mL)、混合有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAC/石油エーテル、0〜100%EtOAc勾配)により精製した後、質量分離HPLC精製装置(Sunfire C18カラム、溶離剤としてのトリフルオロ酢酸/MeCN/MeOH)を使用して更に精製し、淡黄色の固体として表題化合物を得た(10.6mg、6%)。
標準結合酵素検定(Fox,et al.,Protein Sci.,(1998)7,2249)を使用してオーロラ2の阻害能に対して化合物をスクリーニングする。Hepes 100mM(pH7.5)、MgCl2 10mM、DTT 1mM、NaCl 25mM、ホスホエノールピルベート2.5mM、NADH 300μM、ピルビン酸キナーゼ30μg/mL及び乳酸脱水素酵素10μg/mLの混合物において、検定を実施する。検定の最終基質濃度は、ATP 400μM(Sigma Chemicals)及びペプチド570μM(Kemptide,American Peptide[米国カリフォルニア州サニーベール])である。検定を30℃にて及びオーロラ2 40nMの存在下において実施する。
HEPES 25mM(pH7.5)、MgCl2 10mM、BSA 0.1%及びグリセロール 10%からなる検定緩衝溶液を調製する。DTT 1.7mM及びKemptide 1.5mM(LRRASLG)も含有するオーロラB溶液22nMを検定緩衝液として調製する。96ウェルプレート中のオーロラB溶液22μLにDMSOの化合物ストック溶液2μLを添加し、混合物を25℃にて10分間平衡化する。検定緩衝液に調製したストック[γ−33P]−ATP溶液(約20nCi/μL)16μLを添加することにより、酵素反応を開始し、最終検定濃度800μMとする。反応は、500mMリン酸16μLの添加により3時間後に停止させ、ペプチド基質への33P取り込み濃度を以下の方法により測定する。ホスホセルロース96ウェルプレート(Millipore、カタログ番号MAPHNOB50)を、酵素反応混合物(40μL)を添加する前に100mMリン酸100μLで前処理する。溶液をホスホセルロース膜に30分間浸漬させ、次いで、プレートを100mMリン酸200μLで4回洗浄する。シンチレーション計数(1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter、Wallac)の前に、Optiphase 「SuperMix」液体シンチレーションカクテル(Perkin Elmer)30μLを乾燥プレートの各ウェルに添加する。[γ−33P]−ATP溶液を添加する前に、全ての検定構成要素を含有する対照ウェルに(酵素を変性させるように作用する)500mMリン酸16μLを添加することにより、酵素触媒されていないバックグランド放射活性の濃度を測定する。酵素触媒された33P取り込み濃度を各阻害濃度にて測定したものから平均バックグランド計数を差し引くことにより算出する。各Ki測定において、一般的に0〜10μM濃度の化合物を範囲とするデータポイント8点を二連で得る(出発化合物ストック10mMからDMSOストックを調製し、続いて1:2.5連続希釈する)。Ki値は、Prismソフトウェアパッケージ(Prism 3.0、Graphpad Software[米国カリフォルニア州サンディエゴ])を使用して非線形回帰により初速度データより算出する。化合物I−2は、Ki値<1.0μMにてオーロラ2を阻害する。
フィルター結合放射検定を使用して、FLT−3活性の阻害能に対して、化合物をスクリーニングする。この検定は、基質ポリ(Glu、Tyr)4:1(pE4Y)への33P取り込みをモニターする。反応をHEPES 100mM(pH7.5)、MgCl2 10mM、NaCl 25mM、DTT 1mM、BSA 0.01%及びDMSO 2.5%を含有する溶液にて実施する。検定の最終基質濃度はATP 90μM及びpE4Y 0.5mg/mL(共に、Sigma Chemicals[米国ミズーリ州セントルイス])である。本発明の化合物の最終濃度は、一般的に0.01〜5μMである。一般的に、試験化合物のDMSOストック10mMから連続希釈液を調製することにより、12点滴定法を実施する。反応は室温にて実施する。
Claims (25)
- 以下の式Iの化合物であって:
Htがピラゾール又はチアゾールであって、各環が場合により且つ独立してR2及びR2´で置換され;
Rxが、H、C1−6脂肪族、NO2、CN、ハロ、NH2、N(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、O(C1−4脂肪族)、OH、又は−N(C=O)(C1−4脂肪族)であって;前記脂肪族が、場合により1〜3個のフルオロで置換され;
R1が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はカルボシクリルから選択される5〜7員の単環式環又は8〜10員の二環式環であり、前記ヘテロアリール又はヘテロシクリル環が、窒素、酸素又は硫黄から選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、各置換可能な環炭素が、オキソ、T−R5又はV−Z−R5により独立して置換され、各置換可能な環窒素が、−R4により独立して置換され;
Tが原子価結合又はC1−4アルキリデン鎖であり;
Zが原子価結合又はC1−4アルキリデン鎖であり;
R2及びR2´が、独立して−R、−T−W−R6又はR8であるか;或いはR2及びR2´が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有する、縮合された、5〜8員の不飽和又は部分不飽和環を形成し、R2及びR2´により形成される前記縮合環の各置換可能な環炭素が、ハロ、オキソ、−CN、−NO2、−R7又は−V−R6により独立して置換され、R2及びR2´により形成される前記環の各置換可能な環窒素が、R4により独立して置換され;
各R5が、独立して−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(C1−6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R7)COR(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2R、又は−OC(=O)N(R7)2であり;
各Rが、水素、C1−6脂肪族基、C6−10アリール環、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、又は4〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環であって、該へテロアリール環又はヘテロシクリル環が、窒素、酸素又は硫黄から選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、該脂肪族基及び各R環が場合によりR9により置換され;
各R4が、−R7、−COR7、−CO2(場合により置換されるC1−6脂肪族)、−CON(R7)2、又は−SO2R7であり;
Vが、
Wが、
各R6が、独立して水素、又は場合により1〜3個のハロゲンで置換されるC1−6脂肪族であるか;或いは同じ窒素原子上の2個のR6基が、窒素原子と一緒になって、4〜6員のヘテロシクリル又は5〜6員のヘテロアリール環を形成し;各R7が、独立して水素、又は場合により1〜3個のハロゲンで置換されるC1−6脂肪族であるか;或いは同じ窒素上の2個のR7基が、該窒素と一緒になって、4〜8員のヘテロシクリル又は5〜8員のヘテロアリール環を形成し;
各R8がハロゲン、−CN又は−NO2であり;
各R9が、−R´、−ハロ、−OR´、−C(=O)R´、−CO2R´、−COCOR´、COCH2COR´、−NO2、−CN、−S(O)R´、−S(O)2R´、−SR´、−N(R´)2、−CON(R´)2、−SO2N(R´)2、−OC(=O)R´、−N(R´)COR´、−N(R´)CO2(C1−6脂肪族)、−N(R´)N(R´)2、−C=NN(R´)2、−C=N−OR´、−N(R´)CON(R´)2、−N(R´)SO2N(R´)2、−N(R´)SO2R´、−OC(=O)N(R´)2、=NN(R´)2、=N−OR´、又は=Oであり;そして
各R´が、独立して水素、又は場合によりNH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、ハロゲン、C1−4脂肪族、OH、O(C1−4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1−4脂肪族)、O(ハロC1−4脂肪族)又はハロC1−4脂肪族の0〜4個の出現で置換されるC1−6脂肪族であるか;或いは2個のR´が、それらが結合する原子と一緒になって、場合により置換される3〜6員のカルボシクリル又はヘテロシクリルを形成する
化合物;或いはその薬学的に許容される塩。 - R2がH又は場合により置換されるC1−6脂肪族である、請求項1又は請求項2に記載の化合物。
- R2がH又は場合により置換されるC1−3脂肪族である、請求項3に記載の化合物。
- R2´がH又は場合により置換されるC1−3脂肪族である、請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物。
- R2がC1−6アルキルであり、R2´がHである、請求項1又は請求項2に記載の化合物。
- RxがH、C1−6脂肪族、NO2、CN、ハロ、NH2、N(C1−4脂肪族)、又は−N(C=O)(C1−4脂肪族)である、請求項1〜6の何れか1項に記載の化合物。
- RxがH又はFである、請求項7に記載の化合物。
- RxがHである、請求項8に記載の化合物。
- R1が場合により置換される5〜6員の単環式アリール又はヘテロアリールである、請求項1〜9の何れか1項に記載の化合物。
- R1が場合により置換されるフェニルである、請求項10に記載の化合物。
- R1が4位においてT−R5で置換される、請求項11に記載の化合物。
- R5が−N(R7)COR又は−CON(R7)2である、請求項12に記載の化合物。
- Tが結合である、請求項12又は請求項13に記載の化合物。
- 請求項1〜17の何れか1項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルを含む組成物。
- 生物学的試料におけるオーロラタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法であって、前記生物学的試料を請求項1〜17の何れか1項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
- 患者における癌を処置する方法であって、前記患者に
a)請求項18に記載の組成物;又は
b)請求項1〜17の何れか1項に記載の化合物
を投与する手順を含む、方法。 - 患者における増殖性障害を処置する方法であって、前記患者に
a)請求項18に記載の組成物;又は
b)請求項1〜17の何れか1項に記載の化合物
を投与する手順を含む、方法。 - 単回投与形態として前記組成物と共に、又は複数回投与形態の一部として前記組成物とは別々に追加の治療薬を前記患者に投与することを含む、請求項20又は請求項21に記載の方法。
- 前記増殖性障害が、処置を必要とする患者における黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫、或いは結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、中枢神経(CNS)癌、腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、脳腫瘍(神経膠腫)、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、黒色腫、肉腫若しくは甲状腺癌から選択される癌から選択され、前記方法が、前記患者に
a)請求項18に記載の組成物;又は
b)請求項1〜17の何れか1項に記載の化合物
を投与することを含む、請求項21に記載の方法。
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