JP2009515992A - キナーゼ阻害剤として有用なアミノピリミジン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、キナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。また本発明は、本発明の化合物を含む製薬上許容される組成物、該化合物及び該組成物を種々の疾患の治療に使用する方法、並びに該化合物の調製方法に関する。
近年、新しい治療剤の探索に対し、目的とする病気に関係する酵素及び他の生体分子の構造をより良く理解することが大いに役立ってきた。広範囲な研究の対象となってきた一つの重要な酵素の種類は、プロテインキナーゼである。
本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物及びその製薬上許容される組成物を提供する。該化合物は、式I:
本発明は、式I:
Htはチアゾール又はピラゾールであり、ここで各環は独立してR2及びR2’で必要に応じて置換されており、
Qは−O−、−NR’−、−S−、−C(R’)2−、又は−(C=O)−であり、
RXはT1−R3又はL−Z−R3であり、
RYはT2−R10又はL−Z−R10であり、
R1はT3−(環D)であり、
環Dは、ヘテロシクリル環又はカルボシクリル環から選択される4〜7員単環又は8〜10員二環であり、該ヘテロシクリル環は、窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ環原子を1〜4つ有するものであり、ここで環Dの置換可能な環炭素はそれぞれ独立してオキソ、T4−R5、又はV−Z−R5で置換され、かつ環Dの置換可能な環窒素はそれぞれ独立して−R4で置換され、
T、T1、T2、T3、及びT4はそれぞれ独立してC1〜C4アルキリデン鎖であるか又は存在せず、
ZはC1〜C4アルキリデン鎖であるか又は存在せず、
Lは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、又は−C(R6)2N(R6)CON(R6)−であり、
R2及びR2’は、それぞれ独立して−R、−T−W−R6、又はR8であるか、又はR2及びR2’は、窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ環原子を0〜3つ有する5〜8員の不飽和縮合環又は部分不飽和縮合環をそれらの間に介在する原子とともに形成しており、ここでR2及びR2’により形成される該縮合環の置換可能な環炭素は、それぞれ独立してハロ、オキソ、−CN、−NO2、−R7、又は−V−R6で置換されており、かつR2及びR2’により形成される該環の置換可能な環窒素は、それぞれ独立してR4で置換されており、
R3及びR5は、それぞれ独立して−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(C1〜C6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2R、又は−OC(=O)N(R7)2であり、
各Rは、水素、C1〜C6脂肪族基、C6〜C10アリール環、5〜10の環原子を有するヘテロアリール環、又は4〜10の環原子を有するヘテロシクリル環であり、該ヘテロアリール環又は該ヘテロシクリル環は窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ環原子を1〜4つ有するものであり、該脂肪族基及び各R環はR9で必要に応じて置換されており、
各R4は、−R7、−COR7、−CO2(必要に応じて置換されているC1〜C6脂肪族)、−CON(R7)2、又は−SO2R7であり、
Vは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、又は−C(R6)2N(R6)CON(R6)−であり、
Wは、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−CO−、−CO2−、−C(R6)OC(O)−、−C(R6)OC(O)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)CO−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)CON(R6)−、又は−CON(R6)−であり、
各R6は独立して水素又は必要に応じて置換されているC1〜C6脂肪族基であるか、又は同じ窒素原子上にある2つのR6基は、必要に応じて置換されている4〜6員のヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を該窒素原子とともに形成しており、かつ
各R7は独立して水素又は必要に応じて置換されているC1〜C6脂肪族基であるか、又は同じ窒素上にある2つのR7は、必要に応じて置換されている5〜8員のヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を該窒素とともに形成しており、
各R8はハロゲン、−CN、又は−NO2であり、
各R9は、−R’、−ハロ、−OR’、−C(=O)R’、−CO2R’、−COCOR’、COCH2COR’、−NO2、−CN、−S(O)R’、−S(O)2R’、−SR’、−N(R’)2、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−OC(=O)R’、−N(R’)COR’、−N(R’)CO2(C1〜C6脂肪族)、−N(R’)N(R’)2、−C=NN(R’)2、−C=N−OR’、−N(R’)CON(R’)2、−N(R’)SO2N(R’)2、−N(R’)SO2R’、又は−OC(=O)N(R’)2であり、
各R10は、O、NR11、及びSから選択されるヘテロ原子を1〜2つ含む4員複素環であり、各R10は0〜3つのJで必要に応じて置換されており、
各Jは独立して−ハロ、−OR、オキソ、C1〜C6脂肪族基、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(C1〜C6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、=NN(R4)2、=N−OR、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2R、又は−OC(=O)N(R7)2であるか、又は
同じ原子又は異なる原子上にある2つのJ基は、それらが結合する1つ又は複数の原子とともに、O、N又はSから選択されるヘテロ原子を0〜2つ有する3〜8員の飽和環、部分飽和環、又は不飽和環を形成しており、
各R11は、−R7、−COR7、−CO2(必要に応じて置換されているC1〜C6脂肪族)、−CON(R7)2、又は−SO2R7であり、
各R’は、独立して水素又は0〜4つのNH2、NH(C1〜C4脂肪族)、N(C1〜C4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜C4脂肪族、OH、O(C1〜C4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜C4脂肪族)、O(ハロC1〜C4脂肪族)、又はハロC1〜C4脂肪族で必要に応じて置換されているC1〜C6脂肪族基であるか、又は2つのR’は、必要に応じて置換されている3〜6員のカルボシクリル又はヘテロシクリルを、それらが結合する1つ又は複数の原子とともに形成している。
Htはチアゾール又はピラゾールであり、Htは独立してR2及びR2’で必要に応じて置換されており、
Qは−O−、−NR’−、−S−、−C(R’)2−、又は−(C=O)−であり、
RXはH、C1〜C6脂肪族、NO2、CN、ハロ、NH2、N(C1〜C4脂肪族)、N(C1〜C4脂肪族)2、O(C1〜C4脂肪族)、OH、又は−N(C=O)(C1〜C4脂肪族)であり、ここで該脂肪族は1〜3つのフルオロで必要に応じて置換されており、
RYは−Z−R10であり、
R1はT−(環D)であり、
環Dは、4〜7員単環式のヘテロシクリル環又はカルボシクリル環であり、ここで該ヘテロシクリルはO、N、及びSから選択されるヘテロ環原子を1〜4つ有するものであり、環Dは環D’に縮合されていてもよく、
環D’は、窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ環原子を0〜4つ含む5〜8員の部分飽和単環又は完全不飽和単環であり、
環D及び環D’は、それぞれ独立して0〜4つのオキソ又は−Z−R5で必要に応じて置換されており、
各Tは、独立してC1〜C4アルキリデン鎖であるか又は存在せず、
R2及びR2’は、それぞれ独立して−R、−W−R6、又はR8であるか、又はR2及びR2’は、窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ環原子を0〜3つ有する5〜8員の不飽和縮合環又は部分不飽和縮合環をそれらの間に介在する原子とともに形成しており、ここで該5〜8員の環は、それぞれ独立してハロ、オキソ、−CN、−NO2、−R7、又は−Y−R6で置換されており、
Z、Y、及びWは、それぞれ独立して1つの結合であるか又はC1〜C10アルキリデン鎖であり、ここで該アルキリデン鎖の最高6つまでのメチレン単位は、Vによって必要に応じて置換されており、
各Vは、−O−、−C(=O)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−、又は−N(R4)−から選択されるものであり、
R3及びR5は、それぞれ独立して−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(C1〜C6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2R、又は−OC(=O)N(R7)2であり、
各Rは、水素、C1〜C6脂肪族基、C6〜C10アリール環、5〜10の環原子を有するヘテロアリール環、又は4〜10の環原子を有するヘテロシクリル環であり、ここで該ヘテロアリール環又は該ヘテロシクリル環は窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ環原子を1〜4つ有するものであり、Rは0〜6つのR9で必要に応じて置換されており、
各R4は、−R7、−COR7、−CO2R7、−CON(R7)2、又は−SO2R7であり、
各R6は独立して水素又は必要に応じて置換されているC1〜C6脂肪族基であるか、又は同じ窒素原子上にある2つのR6基は、必要に応じて置換されている4〜6員のヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を該窒素原子とともに形成しており、
各R7は独立して水素又は必要に応じて置換されているC1〜C6脂肪族基であるか、又は同じ窒素上にある2つのR7は、窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ原子を1〜4つ含む必要に応じて置換されている4〜8員のヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を該窒素とともに形成しており、
各R8はハロゲン、−CN、又は−NO2であり、
各R9は、−R’、−ハロ、−OR’、−C(=O)R’、−CO2R’、−COCOR’、COCH2COR’、−NO2、−CN、−S(O)R’、−S(O)2R’、−SR’、−N(R’)2、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−OC(=O)R’、−N(R’)COR’、−N(R’)CO2(C1〜C6脂肪族)、−N(R’)N(R’)2、−N(R’)CON(R’)2、−N(R’)SO2N(R’)2、−N(R’)SO2R’、−OC(=O)N(R’)2、=NN(R’)2、=N−OR’、又は=Oであり、
各R10は、O、NR11、及びSから選択されるヘテロ原子を1つ含む4員複素環であり、各R10は0〜6つのJで必要に応じて置換されており、
各Jは独立してR、−ハロ、−OR、オキソ、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(C1〜C6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、=NN(R4)2、=N−OR、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2R、−OC(=O)N(R7)2、又は−OP(=O)(OR’’)2であるか、又は
同じ原子又は異なる原子上にある2つのJ基は、それらが結合する1つ又は複数の原子とともに、O、N又はSから選択されるヘテロ原子を0〜2つ有する3〜8員の飽和環、部分飽和環、又は不飽和環を形成しており、ここで該2つのJ基により形成される該環上の1〜4つの水素原子は、ハロ、C1〜C3アルキル、又は−O(C1〜C3アルキル)によって必要に応じて置換されており、又は該環上の2つの水素原子は、オキソ又はスピロ構造を有するC3〜C4シクロアルキルによって必要に応じて置換されており、ここで該C1〜C3アルキルは1〜3つのフッ素で必要に応じて置換されており、
各R11は、−R7、−COR7、−CO2R7、−CON(R7)2、又は−SO2R7であり、
各R’は、独立して水素又は0〜4つのNH2、NH(C1〜C4脂肪族)、N(C1〜C4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜C4脂肪族、OH、O(C1〜C4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜C4脂肪族)、O(ハロC1〜C4脂肪族)、又はハロC1〜C4脂肪族で必要に応じて置換されているC1〜C6脂肪族基であるか、又は2つのR’は、必要に応じて置換されている3〜6員のカルボシクリル又はヘテロシクリルを、それらが結合する1つ又は複数の原子とともに形成しており、かつ
各R’’は独立してH又はC1〜C2アルキルである。
Htはチアゾール又はピラゾールであり、ここで各環は独立してR2及びR2’で必要に応じて置換されており、
Qは−O−、−NR’−、−S−、又は−C(R’)2−であり、
RXは、H、C1〜C6脂肪族、NO2、CN、ハロ、NH2、N(C1〜C4脂肪族)、N(C1〜C4脂肪族)2、O(C1〜C4脂肪族)、OH、又は−N(C=O)(C1〜C4脂肪族)であり、ここで該脂肪族は1〜3つのフルオロで必要に応じて置換されており、
RYはT2−R10又はL−Z−R10であり、
R1はT3−(環D)であり、
環Dは、4〜7員単環式のヘテロシクリル環又はカルボシクリル環であり、ここで該ヘテロシクリルはO、N、及びSから選択されるヘテロ環原子を1〜4つ有するものであり、環Dは環D’に縮合されていてもよく、
環D’は、窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ環原子を0〜4つ含む5〜8員の芳香環、部分飽和環又は完全不飽和環であり、
環D及び環D’は、それぞれ独立して0〜4つのオキソ、T4−R5、又はV−Z−R5で必要に応じて置換されており、
T、T3、及びT4はそれぞれ独立してC1〜C4アルキリデン鎖であるか又は存在せず、
ZはC1〜C4アルキリデン鎖であるか又は存在せず、
Lは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、又は−C(R6)2N(R6)CON(R6)−であり、
T2は、それぞれ独立して存在しないか又はC1〜C10アルキリデン鎖であり、ここで該アルキリデン鎖の最高6つまでのC単位は、−O−、−C(=O)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−、又は−N(R4)−により必要に応じて置換されており、T2は0〜6つのJT基で必要に応じて置換されており、
R2及びR2’は、それぞれ独立して−R、−T−W−R6、又はR8であるか、又はR2及びR2’は、窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ環原子を0〜3つ有する5〜8員の不飽和縮合環又は部分不飽和縮合環をそれらの間に介在する原子とともに形成しており、ここでR2及びR2’により形成される該縮合環の置換可能な環炭素は、それぞれ独立してハロ、オキソ、−CN、−NO2、−R7、又は−V−R6で置換されており、かつR2及びR2’により形成される該環の置換可能な環窒素は、それぞれ独立してR4で置換されており、
R5は、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(C1〜C6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2R、又は−OC(=O)N(R7)2であり、
各Rは、水素、C1〜C10脂肪族基、C6〜C10アリール環、5〜10の環原子を有するヘテロアリール環、又は4〜10の環原子を有するヘテロシクリル環であり、該ヘテロアリール環又は該ヘテロシクリル環は窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ環原子を1〜4つ有するものであり、該脂肪族基及び各Rは0〜6つのR9で必要に応じて置換されており、
各R4は、−R7、−COR7、−CO2R7、−CON(R7)2、又は−SO2R7であり、
Vは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、又は−C(R6)2N(R6)CON(R6)−であり、
Wは、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−CO−、−CO2−、−C(R6)2OC(O)−、−C(R6)2OC(O)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)CO−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)CON(R6)−、又は−CON(R6)−であり、
各R6は独立して水素又は0〜3つのJ6で必要に応じて置換されているC1〜C6脂肪族であるか、又は同じ窒素原子上にある2つのR6基は、4〜8員のヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を該窒素原子とともに形成しており、ここで該ヘテロシクリル環又は該ヘテロアリール環は0〜4つのJ6で必要に応じて置換されており、
各R7は独立して水素、C1〜C6脂肪族、O、N又はSから選択されるヘテロ原子を0〜4つ含む5員ヘテロアリール、又はフェニルであり、各R7は0〜3つのJ7で必要に応じて置換されており、又は同じ窒素上にある2つのR7は、必要に応じて置換されている4〜8員のヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を該窒素とともに形成しており、ここで該ヘテロシクリル環又は該ヘテロアリール環は0〜4つのJ7で必要に応じて置換されており、
各R8はハロゲン、−CN、又は−NO2であり、
各R9は、−R’、−ハロ、−OR’、−C(=O)R’、−CO2R’、−COCOR’、COCH2COR’、−NO2、−CN、−S(O)R’、−S(O)2R’、−SR’、−N(R’)2、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−OC(=O)R’、−N(R’)COR’、−N(R’)CO2(C1〜C6脂肪族)、−N(R’)N(R’)2、−N(R’)CON(R’)2、−N(R’)SO2N(R’)2、−N(R’)SO2R’、−OC(=O)N(R’)2、=NN(R’)2、=N−OR’、=NR’、又は=Oであり、
各R10は、O、NR11、及びSから選択されるヘテロ原子を1つ含む4員複素環であり、各R10は0〜6つのJで必要に応じて置換されており、
J及びJTは、それぞれ独立してR、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(C1〜C6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、=NN(R4)2、=N−OR、=NR’、=O、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2R、−OC(=O)N(R7)2、又は−OP(=O)(OR’’)2であるか、又は
J6及びJ7は、それぞれ独立してNH2、NH(C1〜C4脂肪族)、N(C1〜C4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜C4脂肪族、OH、O(C1〜C4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜C4脂肪族)、O(ハロC1〜C4脂肪族)、又はハロC1〜C4脂肪族であり、
同じ原子又は異なる原子上にある2つのJ又はJT基は、J又はJTの原子の各組が結合する1つ又は複数の原子とともに、O、N又はSから選択されるヘテロ原子を0〜2つ有する3〜8員の飽和環、部分飽和環、又は不飽和環を形成しており、ここで該2つのJ又はJT基により形成される該環上の1〜4つの水素原子は、ハロ、C1〜C3アルキル、又は−O(C1〜C3アルキル)によって必要に応じて置換されており、ここで該C1〜C3アルキルは1〜3つのフッ素で必要に応じて置換されており、又は
該2つのJ又はJT基により形成される該環において同じ原子上の2つの水素原子は、オキソにより必要に応じて置換されており、
各R11は、−R7、−COR7、−CO2R7、−CON(R7)2、又は−SO2R7であり、
各R’は、独立して水素又は0〜4つのNH2、NH(C1〜C4脂肪族)、N(C1〜C4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜C4脂肪族、OH、O(C1〜C4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜C4脂肪族)、CONH2、CONH(C1〜C4脂肪族)、CON(C1〜C4脂肪族)2、O(ハロC1〜C4脂肪族)、又はハロC1〜C4脂肪族で必要に応じて置換されているC1〜C6脂肪族基であるか、又は2つのR’は、=O、又は、必要に応じて置換されている3〜6員のカルボシクリル若しくはヘテロシクリルを、それらが結合する1つ又は複数の原子とともに形成しており、
各R’’は独立してH又はC1〜C2アルキルである。
本発明の化合物は、本明細書を考慮した上で、当業者に知られる方法により調製することができる。本発明の化合物は、公知の方法(例えばLCMS(液体クロマトグラフィー質量分析)及びNMR(核磁気共鳴)があるがこれらに限定されない)により分析することができる。
スキームIII
スキームIV
スキームV
スキームVI
スキームA
スキームB
スキームVII
(S)−3−[4−アゼチジン−1−イル−6−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物I−1)
3−(4−(3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル)−6−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)ピリミジン−2−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(I−2)
(S)−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)(3−(4−(3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル)−6−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)ピリミジン−2−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)メタノン(I−3)
標準的な共役酵素アッセイ(Foxら、Protein Sci.,(1998)7,2249)を用い、オーロラ−2を阻害する能力について化合物を試験した。100mMのHEPES(pH7.5)、10mMのMgCl2、1mMのDTT、25mMのNaCl、2.5mMのホスホエノールピルビン酸塩、300μMのNADH、30μg/mlのピルビン酸キナーゼ、及び10μg/mlの乳酸デヒドロゲナーゼの混合物中でアッセイを行った。アッセイにおいて最終的な基質の濃度は400μMのATP(Sigma Chemicals)及び570μMのペプチド(Kemptide、American Peptide、サニーヴェール、カリフォルニア州)である。アッセイを30℃で40nMのオーロラ−2の存在下において行った。
25mMのHEPES(pH7.5)、10mMのMgCl2、0.1%BSA、及び10%グリセロールからなるアッセイ用緩衝溶液を調製した。1.7mMのDTT及び1.5mMのKemptide(LRRASLG)をさらに含有する22nMオーロラ−B溶液をアッセイ用緩衝液中に調製した。96ウェルプレートに配置した22μLのオーロラ−B溶液に、DMSO中の化合物ストック溶液2μlを加えた。そして混合物を10分間25℃において平衡させた。アッセイ用緩衝液中で最終アッセイ濃度800μMとなるよう調製した[γ−33P]−ATPストック溶液(〜20nCi/μL)16μlを加えることによって酵素反応を開始させた。3時間後、500mMのリン酸16μLを加えることにより反応を停止させ、そしてペプチド基質への33Pの取り込みレベルを以下の方法によって測定した。
本発明の化合物をヒトItkキナーゼの阻害剤として放射能に基づくアッセイにより評価した。
以下に示すアッセイを用い、JAKを阻害する能力について化合物を試験した。100mMのHEPES(pH7.4)、1mMのDTT、10mMのMgCl2、25mMのNaCl、及び0.01%BSAを含むキナーゼ緩衝液中で反応を行った。アッセイにおける基質濃度は、5μMのATP(200μCi/μmol ATP)及び1μMのポリ(Glu)4Tyrであった。反応を25℃及び1nMのJAK3で行った。
JAK−2の酵素を使用し、最終ポリ(Glu)4Tyr濃度が15μMであり、かつ最終ATP濃度が12μMである以外は、上記実施例3と同様にアッセイを行った。
フィルター結合放射性アッセイを用い、FLT−3活性を阻害する能力について化合物を試験することができる。このアッセイは、基質であるポリ(Glu,Tyr)4:1(pE4Y)への33Pの取り込みをモニターする。100mMのHEPES(pH7.5)、10mMのMgCl2、25mMのNaCl、1mMのDTT、0.01%BSA、及び2.5%DMSOを含む溶液中で反応を行う。アッセイにおける最終基質濃度は、90μMのATP及び0.5mg/mlのpE4Y(両者ともSigma Chemicals,セントルイス、ミズーリ州から入手)である。本発明の化合物の最終濃度は、通常、0.01〜5μMである。典型的に、10mMの試験化合物DMSOストック液から一連の希釈物を調製することにより12ポイント滴定を行う。反応は室温で行う。
Claims (38)
- 式I:
Htはチアゾール又はピラゾールであり、Htは必要に応じて独立してR2及びR2’で置換されており、
Qは−O−、−NR’−、−S−、−C(R’)2−、又は−(C=O)−であり、
RXはH、C1〜C6脂肪族、NO2、CN、ハロ、NH2、N(C1〜C4脂肪族)、N(C1〜C4脂肪族)2、O(C1〜C4脂肪族)、OH、又は−N(C=O)(C1〜C4脂肪族)であり、ここで該脂肪族は必要に応じて1〜3つのフルオロで置換されており、
RYは−Z−R10であり、
R1はT−(環D)であり、
環Dは、4〜7員単環式のヘテロシクリル環又はカルボシクリル環であり、ここで該ヘテロシクリルはO、N、及びSから選択されるヘテロ環原子を1〜4つ有し、環Dは必要に応じて環D’に縮合されており、
環D’は、窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ環原子を0〜4つ含む5〜8員の部分飽和単環又は完全不飽和単環であり、
環D及び環D’は、それぞれ必要に応じて独立して0〜4つのオキソ又は−Z−R5で置換されており、
各Tは、独立してC1〜C4アルキリデン鎖であるか又は存在せず、
R2及びR2’は、独立して−R、−W−R6、又はR8であるか、あるいはR2及びR2’は、それらの間に介在する原子とともに、窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ環原子を0〜3つ有する5〜8員の不飽和縮合環又は部分不飽和縮合環を形成しており、ここで該5〜8員の環は、独立してハロ、オキソ、−CN、−NO2、−R7、又は−Y−R6で置換されており、
各Z、Y、及びWは、独立して結合であるか又はC1〜C10アルキリデン鎖であり、ここで該アルキリデン鎖の最高6つまでのメチレン単位は、必要に応じてVによって置換されており、
各Vは、−O−、−C(=O)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−、又は−N(R4)−から選択され、
各R3及びR5は、独立して−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(C1〜C6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2R、又は−OC(=O)N(R7)2であり、
各Rは、水素、C1〜C6脂肪族基、C6〜C10アリール環、5〜10の環原子を有するヘテロアリール環、又は4〜10の環原子を有するヘテロシクリル環であり、ここで該ヘテロアリール環又は該ヘテロシクリル環は窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ環原子を1〜4つ有するものであり、Rは0〜6つのR9で必要に応じて置換されており、
各R4は、−R7、−COR7、−CO2R7、−CON(R7)2、又は−SO2R7であり、
各R6は独立して水素又は必要に応じて置換されているC1〜C6脂肪族基であるか、又は同じ窒素原子上にある2つのR6基は、該窒素原子とともに、必要に応じて置換されている4〜6員のヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成し、
各R7は独立して水素又は必要に応じて置換されているC1〜C6脂肪族基であるか、又は同じ窒素上にある2つのR7は、該窒素とともに、窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ原子を1〜4つ含む必要に応じて置換されている4〜8員のヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成し、
各R8はハロゲン、−CN、又は−NO2であり、
各R9は、−R’、−ハロ、−OR’、−C(=O)R’、−CO2R’、−COCOR’、COCH2COR’、−NO2、−CN、−S(O)R’、−S(O)2R’、−SR’、−N(R’)2、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−OC(=O)R’、−N(R’)COR’、−N(R’)CO2(C1〜C6脂肪族)、−N(R’)N(R’)2、−N(R’)CON(R’)2、−N(R’)SO2N(R’)2、−N(R’)SO2R’、−OC(=O)N(R’)2、=NN(R’)2、=N−OR’、又は=Oであり、
各R10は、O、NR11、及びSから選択されるヘテロ原子を1つ含む4員複素環であり、各R10は0〜6つのJで必要に応じて置換されており、
各Jは独立してR、−ハロ、−OR、オキソ、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(C1〜C6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、=NN(R4)2、=N−OR、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2R、−OC(=O)N(R7)2、又は−OP(=O)(OR’’)2であるか、又は
同じ原子又は異なる原子上にある2つのJ基は、それらが結合する1つ又は複数の原子とともに、O、N又はSから選択されるヘテロ原子を0〜2つ有する3〜8員の飽和環、部分飽和環、又は不飽和環を形成しており、ここで該2つのJ基により形成される該環上の1〜4つの水素原子は、ハロ、C1〜C3アルキル、又は−O(C1〜C3アルキル)によって必要に応じて置換されており、又は該環上の2つの水素原子は、オキソ又はスピロ構造を有するC3〜C4シクロアルキルによって必要に応じて置換されており、ここで該C1〜C3アルキルは1〜3つのフッ素で必要に応じて置換されており、
各R11は、−R7、−COR7、−CO2R7、−CON(R7)2、又は−SO2R7であり、
各R’は、独立して水素又は0〜4つのNH2、NH(C1〜C4脂肪族)、N(C1〜C4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜C4脂肪族、OH、O(C1〜C4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜C4脂肪族)、O(ハロC1〜C4脂肪族)、又はハロC1〜C4脂肪族で必要に応じて置換されているC1〜C6脂肪族基であるか、又は2つのR’は、必要に応じて置換されている3〜6員のカルボシクリル又はヘテロシクリルを、それらが結合する1つ又は複数の原子とともに形成しており、かつ
各R’’は独立してH又はC1〜C2アルキルである)
の化合物又はその製薬上許容される塩。 - Qが−S−である、請求項1又は2の化合物。
- Qが−O−である、請求項1又は2の化合物。
- Qが−C(=O)−である、請求項1又は2の化合物。
- 環Dがヘテロシクリル環又はカルボシクリル環から選択される必要に応じて置換されている4〜7員単環であり、ここで該ヘテロ環はO、N、及びSから選択されるヘテロ原子を1〜2つ有する、請求項1〜5のいずれか1項の化合物。
- 環Dが4〜7員のカルボシクリルである、請求項6の化合物。
- 環Dが4〜7員のヘテロシクリルである、請求項6の化合物。
- 環Dが必要に応じて置換されているピペリジニル又はピロリジニルである、請求項8の化合物。
- Tが存在していない、請求項1〜9のいずれか1項の化合物。
- R2がH又は必要に応じて置換されているC1〜C6脂肪族である、請求項1〜10のいずれか1項の化合物。
- RXがH又はFである、請求項1〜11のいずれか1項の化合物。
- RYが−Z−R10である、請求項1〜12のいずれか1項の化合物。
- Zが存在していない、請求項13の化合物。
- ZがC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここでZの1〜2つのメチレン単位はO、−N(R6)−、又はSによって必要に応じて置換されている、請求項13の化合物。
- ZがC1〜C4アルキリデン鎖である、請求項15の化合物。
- R10が必要に応じて置換されているアゼチジンである、請求項13〜16のいずれか1項の化合物。
- QがOである、請求項20の化合物。
- QがSである、請求項20の化合物。
- QがOである、請求項23の化合物。
- QがSである、請求項23の化合物。
- R2’がH又は必要に応じて置換されているC1〜C3脂肪族である、請求項20〜25のいずれか1項の化合物。
- R2’がHである、請求項26の化合物。
- R2がH又は必要に応じて置換されているC1〜C3脂肪族である、請求項20〜27のいずれか1項の化合物。
- R5がC1〜C6脂肪族又はフェニルから選択される必要に応じて置換されている基である、請求項20〜27のいずれか1項の化合物。
- 請求項1〜30のいずれか1項の化合物及び製薬上許容される担体、佐剤、又は賦形剤を含む、組成物。
- 生物試料中のオーロラプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、該生物試料を請求項1〜30のいずれか1項の化合物に接触させることを含む、方法。
- 患者の増殖性疾患を治療する方法であって、該患者に請求項1〜30のいずれか1項の化合物を投与する工程を含む、方法。
- 請求項33の方法であって、前記増殖性疾患が、治療が必要な患者における黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽腫、又は結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、中枢神経系(CNS)の癌、腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、脳の癌(神経膠腫)、頭及び首の癌、腎臓癌、肝臓癌、黒色腫、肉腫、若しくは甲状腺癌から選択される癌から選択され、該方法は、請求項1〜30のいずれか1項の化合物を該患者に投与することを含む、方法。
- 治療が必要な対象において癌を治療する方法であって、請求項1〜30のいずれか1項の化合物又はその製薬上許容される塩と、さらに別の治療剤とを逐次投与又は同時投与することを含む、方法。
- 前記治療剤が、タキサン、bcr−ablの阻害剤、EGFRの阻害剤、DNA損傷剤、及び代謝拮抗剤から選択されるものである、請求項35の方法。
- 前記治療剤が、パクリタキセル、グリベック(Gleevec)、ダサチニブ、ニロチニブ、タルセバ(Tarceva)、イレッサ(Iressa)、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、アントラサイクリン、AraC、及び5−FUから選択されるものである、請求項35の方法。
- 前記治療剤が、カンプトテシン、ドキソルビシン、イダルビシン、シスプラチン、タキソール、タキソテール(Taxotere)、ビンクリスチン、タルセバ、MEK阻害剤、U0126、KSP阻害剤、ボリノスタット、グリベック(Gleevec)、ダサチニブ、及びニロチニブから選択される、請求項35の方法。
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Cited By (1)
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Families Citing this family (53)
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US8697716B2 (en) | 2006-04-20 | 2014-04-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Method of inhibiting C-KIT kinase |
NZ576750A (en) | 2006-11-02 | 2012-01-12 | Vertex Pharma | Aminopyridines and aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases |
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WO2008112642A1 (en) | 2007-03-09 | 2008-09-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases |
AU2008240313A1 (en) | 2007-04-13 | 2008-10-23 | Aj Park | Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors |
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AU2008262291A1 (en) * | 2007-06-11 | 2008-12-18 | Miikana Therapeutics, Inc. | Substituted pyrazole compounds |
WO2009018415A1 (en) | 2007-07-31 | 2009-02-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for preparing 5-fluoro-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amine and derivatives thereof |
JP2010538003A (ja) * | 2007-08-29 | 2010-12-09 | グラクソスミスクライン エルエルシー | チアゾールおよびオキサゾールキナーゼ阻害薬 |
AU2008305294B2 (en) | 2007-09-21 | 2012-11-29 | Array Biopharma Inc. | Pyridin-2 -yl-amino-1, 2, 4 -thiadiazole derivatives as glucokinase activators for the treatment of diabetes mellitus |
WO2009073224A1 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Ambit Biosciences Corp. | Methods of treating certain diseases using pyrimidine derivatives |
UA103319C2 (en) | 2008-05-06 | 2013-10-10 | Глаксосмитклайн Ллк | Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds |
CN102105148B (zh) * | 2008-07-24 | 2013-04-10 | 内尔维阿诺医学科学有限公司 | 包含aurora激酶抑制剂和抗肿瘤药的治疗组合 |
US20100135983A1 (en) * | 2008-12-02 | 2010-06-03 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Anti-inflammatory compositions and methods |
US20100135984A1 (en) * | 2008-12-02 | 2010-06-03 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Anti-inflammatory compositions and methods |
US20100136095A1 (en) * | 2008-12-02 | 2010-06-03 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Systems for modulating inflammation |
US20100137246A1 (en) * | 2008-12-02 | 2010-06-03 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Anti-inflammatory compositions and methods |
US20100136096A1 (en) * | 2008-12-02 | 2010-06-03 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Systems for modulating inflammation |
US20100137787A1 (en) * | 2008-12-02 | 2010-06-03 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Delivery devices for modulating inflammation |
US20100136097A1 (en) * | 2008-12-02 | 2010-06-03 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Systems for modulating inflammation |
US20100136094A1 (en) * | 2008-12-02 | 2010-06-03 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Systems for modulating inflammation |
JP2012520845A (ja) * | 2009-03-17 | 2012-09-10 | グラクソ グループ リミテッド | Itk阻害剤として使用されるピリミジン誘導体 |
US8367690B2 (en) | 2009-03-24 | 2013-02-05 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Aminopyridine derivatives having aurora a selective inhibitory action |
BR112014003997A2 (pt) | 2011-08-25 | 2017-03-21 | Hoffmann La Roche | composto, método para inibição da atividade de pak1 em uma célula e paciente, método para o tratamento ou melhoria da gravidade do câncer ou de um distúrbio hiperproliferativo em um paciente, utilização do composto e composição |
US8815877B2 (en) | 2011-12-22 | 2014-08-26 | Genentech, Inc. | Serine/threonine kinase inhibitors |
US8916555B2 (en) | 2012-03-16 | 2014-12-23 | Axikin Pharmaceuticals, Inc. | 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors |
SI3459942T1 (sl) | 2012-04-24 | 2021-05-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitorji DNA-PK |
WO2013186726A2 (en) * | 2012-06-15 | 2013-12-19 | Basf Se | Multicomponent crystals comprising dasatinib and selected cocrystal formers |
CN107200749B (zh) | 2013-03-12 | 2019-09-03 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | Dna-pk抑制剂 |
NZ631142A (en) | 2013-09-18 | 2016-03-31 | Axikin Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors |
RS60426B1 (sr) | 2013-10-17 | 2020-07-31 | Vertex Pharma | Kokristali (s)-n-metil-8-(1-((2'-metil-[4,5'-bipirimidin]-6-il)amino)propan-2-il)hinolin-4-karboksamida i njihovi deuterisani derivati kao inhibitori dnk-pk |
HUE049801T2 (hu) | 2014-12-23 | 2020-10-28 | Sma Therapeutics Inc | 3,5-diaminopirazol kináz inhibitorok |
WO2016197009A1 (en) | 2015-06-05 | 2016-12-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Triazoles for the treatment of demyelinating diseases |
KR101726648B1 (ko) * | 2016-02-29 | 2017-04-14 | 한국화학연구원 | 신규한 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 drak 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
EA035226B1 (ru) | 2016-04-28 | 2020-05-19 | ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи | Пиримидиновые соединения в качестве ингибиторов jak киназы |
CA3038657A1 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method for treating cancer using a combination of dna-damaging agents and dna-pk inhibitors |
AU2017388300B2 (en) | 2016-12-28 | 2022-03-31 | Minoryx Therapeutics S.L. | Isoquinoline compounds, methods for their preparation, and therapeutic uses thereof in conditions associated with the alteration of the activity of beta galactosidase |
CN106841420A (zh) * | 2016-12-30 | 2017-06-13 | 广州中大南沙科技创新产业园有限公司 | 一种LC‑MS/MS测定大鼠血浆中Ly‑7u浓度的方法 |
CU24671B1 (es) | 2017-10-27 | 2023-07-12 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Compuesto de pirimidina inhibidor de las janocinasas, composición, forma cristalina y proceso de preparación |
JP2022502496A (ja) * | 2018-09-25 | 2022-01-11 | ブラック ダイアモンド セラピューティクス,インコーポレイティド | チロシンキナーゼ阻害剤組成物、作製方法、および使用方法 |
TW202106682A (zh) | 2019-04-24 | 2021-02-16 | 美商施萬生物製藥研發Ip有限責任公司 | 作為jak激酶抑制劑之酯類及碳酸酯類嘧啶化合物 |
WO2020219640A1 (en) | 2019-04-24 | 2020-10-29 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Pyrimidine jak inhibitors for the treatment of skin diseases |
WO2022046861A1 (en) * | 2020-08-26 | 2022-03-03 | Nalo Therapeutics | Modulators of myc family proto-oncogene protein |
WO2023164612A1 (en) * | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Nalo Therapeutics | Modulators of myc family proto-oncogene protein |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003519143A (ja) * | 1999-12-28 | 2003-06-17 | ファーマコピーア,インコーポレーティッド | ピリミジン及びトリアジン系キナーゼ阻害剤 |
US6653301B2 (en) * | 2000-12-21 | 2003-11-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
WO2004000833A1 (en) * | 2002-06-20 | 2003-12-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes for preparing substituted pyrimidines and pyrimidine derivatives as inhibitors of protein kinase |
JP2005500294A (ja) * | 2001-06-19 | 2005-01-06 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ホスホジエステラーゼ7に対するピリミジン阻害剤 |
WO2005040159A1 (en) * | 2003-10-17 | 2005-05-06 | Astrazeneca Ab | 4-(pyrazol-3-ylamino) pyrimidine derivatives for use in the treatment of cancer |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103145702A (zh) * | 2005-11-03 | 2013-06-12 | 顶点医药品公司 | 用作激酶抑制剂的氨基嘧啶 |
-
2006
- 2006-11-16 EP EP06837883A patent/EP1951716B1/en not_active Not-in-force
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003519143A (ja) * | 1999-12-28 | 2003-06-17 | ファーマコピーア,インコーポレーティッド | ピリミジン及びトリアジン系キナーゼ阻害剤 |
US6653301B2 (en) * | 2000-12-21 | 2003-11-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
JP2004518743A (ja) * | 2000-12-21 | 2004-06-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物 |
JP2005500294A (ja) * | 2001-06-19 | 2005-01-06 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ホスホジエステラーゼ7に対するピリミジン阻害剤 |
WO2004000833A1 (en) * | 2002-06-20 | 2003-12-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes for preparing substituted pyrimidines and pyrimidine derivatives as inhibitors of protein kinase |
WO2005040159A1 (en) * | 2003-10-17 | 2005-05-06 | Astrazeneca Ab | 4-(pyrazol-3-ylamino) pyrimidine derivatives for use in the treatment of cancer |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010513567A (ja) * | 2006-12-19 | 2010-04-30 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼの阻害剤として有用なアミノピリミジン |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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