JP5328361B2 - キナーゼインヒビターとして有用なアミノピリミジン - Google Patents
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Description
本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
Htはチアゾールまたはピラゾールであり、それぞれのHtは、必要に応じて独立して、R2およびR2’で置換され、
Qは、−O−、−NR’−、−S−または−C(R’)2−であり、
Rxは、T1−R3またはL−Z−R3であり、
RYはT2−R10またはL−Z−R10であり、
R1はT3−(環D)であり、
環Dは、アリール環またはヘテロアリール環から選択される5〜7員環の単環または8〜10員環の二環であり、上記ヘテロアリールは、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、環Dのそれぞれの置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、T4−R5またはV−Z−R5によって置換され、環Dのそれぞれの置換可能な環窒素は、独立して−R4によって置換され、
T、T1、T2、T3およびT4はそれぞれ独立してC1〜4アルキリデン鎖であるか、または存在せず、
ZはC1〜4アルキリデン鎖であるか、または存在せず、
Lは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−または−C(R6)2N(R6)CON(R6)−であり、
R2およびR2’は独立して、−R、−T−W−R6またはR8であるか、またはR2およびR2’はその間に存在する原子とともに、縮合した不飽和または部分的に不飽和の、窒素、酸素または硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜8員環を形成し、R2およびR2’によって形成される上記縮合環のそれぞれの置換可能な環炭素は、独立して、ハロ、オキソ、−CN、−NO2、−R7または−V−R6で置換され、R2およびR2’によって形成される上記縮合環のそれぞれの置換可能な環窒素は、独立して、R4で置換され、
R3およびR5はそれぞれ独立して、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(C1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2Rまたは−OC(=O)N(R7)2であり、
各Rは、水素、C1〜6脂肪族基、C6〜10アリール環、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、または4〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリール環またはヘテロシクリル環であり、上記脂肪族基および各Rは、必要に応じてR9で置換され、
各R4は、−R7、−COR7、−CO2(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−CON(R7)2または−SO2R7であり、
Vは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−または−C(R6)2N(R6)CON(R6)−であり、
Wは、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−CO−、−CO2−、−C(R6)2OC(O)−、−C(R6)2OC(O)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)CO−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)CON(R6)−または−CON(R6)であり、
各R6は、独立して、水素、または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であるか、または同じ窒素原子上の2個のR6基が、この窒素原子とともに、必要に応じて置換された4〜6員環のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、
各R7は、独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であるか、または同じ窒素原子上の2個のR7基が、この窒素原子とともに、必要に応じて置換された5〜8員環のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、
各R8は、ハロゲン、−CNまたは−NO2であり、
各R9は、−R’、−ハロ、−OR’、−C(=O)R’、−CO2R’、−COCOR’、−COCH2COR’、−NO2、−CN、−S(O)R’、−S(O)2R’、−SR’、−N(R’)2、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−OC(=O)R’、−N(R’)COR’、−N(R’)CO2(C1〜6脂肪族)、−N(R’)N(R’)2、−C=NN(R’)2、−C=N−OR’、−N(R’)CON(R’)2、−N(R’)SO2N(R’)2、−N(R’)SO2R’または−OC(=O)N(R’)2であり、
各R10は、O、NR11およびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する4員環のヘテロ環式環であり、各R10は、必要に応じて0〜3個のJで置換され、
各Jは、独立して、−ハロ、−OR、オキソ、C1〜6脂肪族、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(C1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、=NN(R4)2、=N−OR、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2Rまたは−OC(=O)N(R7)2であるか、または
同じ原子上または異なる原子上にある2個のJ基は、これらが結合する原子とともに、O、NまたはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を有する、飽和または部分的に飽和または不飽和の3〜8員環を形成し、
各R11は、−R7、−COR7、−CO2(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−CON(R7)2または−SO2R7であり、
各R’は、独立して、水素、または必要に応じて0〜4個のNH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)またはハロC1〜4脂肪族で置換されたC1〜6脂肪族基であるか、または2個のR’は、これらが結合する原子とともに、必要に応じて置換された3〜6員環のカルボシクリル、またはヘテロシクリルを形成する。〕
いくつかの実施形態では、本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
Htはチアゾールまたはピラゾールであり、それぞれの環は、必要に応じて独立して、R2およびR2’で置換され、
Qは、−O−、−NR’−、−S−または−C(R’)2−であり、
Rxは、H、C1〜6脂肪族、NO2、CN、ハロ、NH2、N(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、O(C1〜4脂肪族)、OHまたは−N(C=O)(C1〜4脂肪族)であり、上記脂肪族は、必要に応じて1〜3個のフルオロで置換され、
RYはT2−R10またはL−Z−R10であり、
R1はT3−(環D)であり、
環Dは、5〜7員環の単環アリール環またはヘテロアリール環であり、上記ヘテロアリールは、O、NおよびSから選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、環Dは、必要に応じて環D’と縮合していてもよく、
環D’は、窒素、酸素または硫黄から選択される0〜4個の環ヘテロ原子を含有する部分的に飽和または完全に不飽和の5〜8員環の芳香族環であり、
環Dおよび環D’のそれぞれの置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、T4−R5またはV−Z−R5によって置換され、
環Dおよび環D’のそれぞれの置換可能な環窒素は、独立して−R4によって置換され、
T、T3およびT4はそれぞれ独立してC1〜4アルキリデン鎖であるか、または存在せず、
ZはC1〜4アルキリデン鎖であるか、または存在せず、
Lは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−または−C(R6)2N(R6)CON(R6)−であり、
T2は、独立して、存在しないかまたはC1〜10アルキリデン鎖であり、上記アルキリデン鎖の6個までのC単位は、必要に応じて、−O−、−C(=O)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−または−N(R4)−と交換され、T2は、必要に応じて、0〜6個のJT基で置換され、
R2およびR2’は独立して、−R、−T−W−R6またはR8であるか、またはR2およびR2’はその間に存在する原子とともに、縮合した不飽和または部分的に不飽和の、窒素、酸素または硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜8員環を形成し、R2およびR2’によって形成される上記縮合環のそれぞれの置換可能な環炭素は、独立して、ハロ、オキソ、−CN、−NO2、−R7または−V−R6で置換され、R2およびR2’によって形成される上記縮合環のそれぞれの置換可能な環窒素は、独立して、R4で置換され、
R5は、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(C1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2Rまたは−OC(=O)N(R7)2であり、
各Rは、水素、C1〜10脂肪族基、C6〜10アリール環、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、または4〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリール環またはヘテロシクリル環であり、上記脂肪族基および各Rは、必要に応じて0〜6個のR9で置換され、
各R4は、−R7、−COR7、−CO2(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−CON(R7)2または−SO2R7であり、
Vは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−または−C(R6)2N(R6)CON(R6)−であり、
Wは、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−CO−、−CO2−、−C(R6)2OC(O)−、−C(R6)2OC(O)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)CO−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)CON(R6)−または−CON(R6)であり、
各R6は、独立して、水素、または必要に応じて0〜3個のJ6で置換されたC1〜6脂肪族であるか、または同じ窒素原子上の2個のR6基が、この窒素原子とともに4〜8員環のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、上記ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は、必要に応じて0〜4個のJ6で置換され、
各R7は、独立して、水素、C1〜6脂肪族、O、NまたはSから選択される0〜4個のヘテロ原子を含有する5員環ヘテロアリール、またはフェニルであり、各R7は、必要に応じて0〜3個のJ7で置換されるか、または同じ窒素原子上の2個のR7基が、この窒素原子とともに、必要に応じて置換された4〜8員環のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、上記ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は、必要に応じて0〜4個のJ7で置換され、
各R8は、ハロゲン、−CNまたは−NO2であり、
各R9は、−R’、−ハロ、−OR’、−C(=O)R’、−CO2R’、−COCOR’、−COCH2COR’、−NO2、−CN、−S(O)R’、−S(O)2R’、−SR’、−N(R’)2、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−OC(=O)R’、−N(R’)COR’、−N(R’)CO2(C1〜6脂肪族)、−N(R’)N(R’)2、−N(R’)CON(R’)2、−N(R’)SO2N(R’)2、−N(R’)SO2R’、−OC(=O)N(R’)2、=NN(R’)2、=N−OR’、=NR’または=Oであり、
各R10は、O、NR11およびSから選択される1個のヘテロ原子を含有する4員環のヘテロ環式環であり、各R10は、必要に応じて0〜6個のJで置換され、
各JおよびJTは、独立して、R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(C1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、=NN(R4)2、=N−OR、=NR’、=O、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2R、−OC(=O)N(R7)2または−OP(=O)(OR”)2であるか、または
各J6およびJ7は、独立して、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)またはハロC1〜4脂肪族であり、
同じ原子上または異なる原子上にある2個のJまたはJT基は、JまたはJT基のそれぞれの一連の原子が結合する原子とともに、O、NまたはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を有する、飽和または部分的に飽和または不飽和の3〜8員環を形成し、2個のJまたはJT基によって形成される環上の1〜4個の水素原子は、必要に応じて、ハロ、C1〜3アルキルまたは−O(C1〜3アルキル)と交換され、上記C1〜3アルキルは、必要に応じて1〜3個のフッ素で置換されるか、または、
2個のJまたはJT基によって形成される環の同じ原子上の2個の水素は、必要に応じてオキソと交換され、
各R11は、−R7、−COR7、−CO2(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−CON(R7)2または−SO2R7であり、
各R’は、独立して、水素、または必要に応じて0〜4個のNH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、CONH2、CONH(C1〜4脂肪族)、CON(C1〜4脂肪族)2、O(ハロC1〜4脂肪族)またはハロC1〜4脂肪族で置換されたC1〜6脂肪族基であるか、または2個のR’は、これらが結合する原子とともに、=O、必要に応じて置換された3〜6員環のカルボシクリル、またはヘテロシクリルを形成し、
各R”は、独立して、HまたはC1〜2アルキルである。〕
いくつかの実施形態では、Htは
いくつかの実施形態では、環Dはフェニルである。
いくつかの実施形態では、環Dはフェニルである。
いくつかの実施形態では、R5は、必要に応じて1〜6個のハロゲン基で置換されている。いくつかの実施形態では、1〜3個のハロゲン基で置換されている。いくつかの実施形態では、上記ハロゲンはフルオロである。
一実施形態では、本発明の化合物は、式II−gによってあらわされる。
いくつかの実施形態では、Qは、O、−NR’−またはSである。
表1
BOCはt−ブチルオキシカルボニルであり、
DIPEAはジイソプロピルエチルアミンであり、
DMFはジメチルホルムアミドであり、
i−PrOHはイソプロピルアルコールであり、
n−BuOHはn−ブタノールであり、
t−BuOHはtert−ブタノールであり、
EtOHはエタノールであり、
MeOHはメタノールであり、
EtOAcは酢酸エチルであり、
TFAはトリフルオロ酢酸であり、
DMSOはジメチルスルホキシドであり、
Rtは保持時間であり、
Phはフェニルであり、
DCMはジクロロメタンであり、
MeCNはアセトニトリルであり、
THFはテトラヒドロフランであり、
TBTUは2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートであり、
HPLCは高速液体クロマトグラフィーであり、
LCMSは液体クロマトグラフィー質量分析法であり、
1H NMRは核磁気共鳴である。
勾配:0−100%アセトニトリル+メタノール60:40(20mM トリスホスフェート)
流速:1.5mL/分
検出:225nm。
N−(4−(4,6−ジクロロピリミジン−2−イルチオ)フェニル)シクロプロパン−カルボキサミド(5.0g、14.7mmol)、アミノ−5−メチルチアゾール(1.85g、16.2mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.673g、0.74mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチル−キサンテン(0.636g、1.10mmol)および炭酸ナトリウム(2.18g、20.58mmol)のジオキサン(120ml)懸濁物を100℃で2時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却した後、褐色沈殿を濾過によって集め、酢酸エチル(50ml)、水(3×30ml)で洗浄し、ジエチルエーテル(50ml)で洗浄し、乾燥させて標題化合物を褐色固体として得た(4.32g、70%)。
N−(4−(4−(5−メチルチアゾール−2−イルアミノ)−6−クロロピリミジン−2−イルチオ)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(138mg、0.33mmol)、3−ジメチルアミノアゼチジン二塩酸塩(178mg、1.0mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.34ml、1.98mmol)のn−ブタノール(10ml)懸濁物を90℃で17時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をHPLCで精製し、標題化合物をオフホワイト色固体として得た(106mg、58%)。
コンデンサを取りつけた250ml丸底フラスコに、窒素下で4,6−ジクロロ−2−メタンスルホニルピリミジン(4.2g、18.8mmol)、2,6−ジフルオロ−N−(4−メルカプト−フェニル)−ベンズアミド(4.98g、18.8mmol)およびtert−ブタノール(75ml)を入れた。反応混合物を十分に脱気し、90℃で2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。固体残渣を酢酸エチル(50ml)に取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、生成物が析出し始めるまで濃縮した。次いで、この混合物を冷却し、12時間置いた。濾過によって生成物を集め、冷酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。これにより、標題化合物をオフホワイト色固体として得た(2.7g、35%)。
50ml丸底フラスコに、窒素下で2,6−ジフルオロ−N−[4−(4,6−ジクロロ−ピリミジン−2−イルスルファニル)−フェニル]−ベンズアミド(1.0g、2.3mmol)、5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミン(250mg、2.58mmol)、ヨウ化ナトリウム(351mg、2.34mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(333mg、2.58mmol)およびジメチルホルムアミド(5ml)を入れた。反応混合物を90℃で18時間攪拌し、室温まで冷却した。反応混合物を酢酸エチル(25ml)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物をフラッシュクロマトグラフィー(75〜80% 酢酸エチル/ガソリン)で精製し、標題化合物を得た(1.08g、98%)。
10ml丸底フラスコに、2,6−ジフルオロ−N−{4−[4−クロロ−6−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルスルファニル]−フェニル}−ベンズアミド(150mg、0.31mmol)、アゼチジン(35mg、0.62mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(80mg、0.62mmol)およびn−ブタノール(1.5ml)を入れた。反応混合物を80℃で4時間攪拌し、冷却し、減圧下で濃縮した。化合物を分取HPLC(MeCN/水+0.05%TFA 10/90−100/0を10分)で精製し、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(54mg、29%)。
250mL丸底フラスコに、窒素下で4,6−ジクロロ−2−メタンスルホニルピリミジン(7.00g、26.6mmol)、2−クロロ−N−(4−メルカプト−フェニル)−ベンズアミド(6.33g、27.9mmol)およびアセトニトリル(100mL)を入れた。固体が溶解したら、反応混合物を0℃まで冷却し、トリエチルアミン(3.7mL、26.6mmol)を滴加した。この溶液を0℃で10分間攪拌し、室温まで加温し、1時間攪拌した。この時間経過後、水(50mL)を添加し、白色固体が析出し、この反応混合物をさらに4時間攪拌した。この時間経過後、反応混合物を濾過し、固体をアセトニトリル(2×10mL)で洗浄して、標題化合物を白色固体として得た(8.03g、74%)。
250mL丸底フラスコに、窒素下で2−クロロ−N−[4−(4,6−ジクロロ−ピリミジン−2−イルスルファニル]−フェニル]−ベンズアミド(12.5g、30.4mmol)、5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミン(3.55g、36.5mmol)、ヨウ化ナトリウム(4.56g、30.4mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.9mL、40.0mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(125mL)を入れた。反応混合物を90℃で5時間攪拌し、室温まで冷却した。水(600mL)を添加し、得られた懸濁物を室温で2時間攪拌し、濾過によって固体を集め、乾燥させた。得られた白色固体を熱酢酸エチル(50mL)を用いて磨砕し、濾過し、酢酸エチル(1×20mL)で洗浄し、標題化合物を白色固体として得た(11.76g、82%)。
500mL丸底フラスコに、2−クロロ−N−{4−[4−クロロ−6−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルスルファニル]−フェニル}−ベンズアミド(16.0g、34.0mmol)、アゼチジン(3.87g、68.0mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(13.0mL、74.7mmol)およびn−ブタノール(250mL)を入れた。反応混合物を90℃で5時間攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル(200mL)を添加し、淡褐色固体が析出した。溶液を濾過し、固体をエタノールから再結晶させ、白色固体として純粋な生成物を得た(9.42g、52%)。
表5
コンデンサを取りつけた50ml丸底フラスコに、4−[4−アゼチジン−1−イル−6−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルスルファニル]−安息香酸メチルエステル(800mg、2.0mmol)、2M水酸化ナトリウム水溶液(5ml)、テトラヒドロフラン(30ml)およびメタノール(5ml)を入れた。反応混合物を加熱して1時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。固体残渣をメタノール(30ml)および濃塩酸(1ml)に入れた。次いで、溶媒を減圧下で除去し、標題化合物を一塩酸塩として得た(0.84g、100%)。
25ml丸底フラスコに、4−[4−アゼチジン−1−イル−6−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルスルファニル]−安息香酸(200mg、0.48mmol)、シクロペンチルアミン(85mg、1mmol)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(321mg、1mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.34ml、2mmol)を、窒素下でジメチルホルムアミド(5ml)とともに入れた。反応混合物を室温で18時間攪拌し、酢酸エチル(40ml)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40ml)および食塩水(40ml)で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで磨砕して標題化合物を得た。
化合物I−26(2.53g、5.6mmol)を1:1 TFA−DCM(20mL)に溶解し、得られた溶液を室温で一晩放置した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し(2回)、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた褐色固体(1.8g、91%)[MS(ES+)354]をさらに精製したり特性決定することなく、次の工程で使用した。
2−(4−アミノフェニルチオ)−6−(アゼチジン−1−イル)−N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−4−アミン(200mg、0.57mmol)をピリジン(2mL)に入れ、p−トルオイルクロリド(0.187mL、1.42mmol)を室温で滴加した。15分後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をメタノール(3mL)に入れた。ナトリウムメトキシド(25%w/w MeOH溶液、1mL)を添加し、得られた濁った溶液を室温で15分間攪拌した。反応混合物をクロマトグラフィー(シリカ、5−100% EtOAc−ガソリンの勾配を有する溶出液)で直接精製し、標題化合物を白色固体として得た(91mg、34%)。
N−(4−(4,6−ジクロロピリミジン−2−イルチオ)フェニル)プロピオンアミド(5g、15mmol)の60%HI(50ml)溶液にヨウ化ナトリウム(13.5g、90mmol)を添加した。反応混合物を70℃で10時間攪拌した。懸濁物を濾過した。回収した固体を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(約200ml)に入れた。酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。固体を最少量のジクロロメタンで磨砕し、標題化合物を白色固体として得た(6g、78%)。ES+ 512。
N−4−(4,6−ジヨードピリミジン−2−イルチオ)フェニル)プロピオンアミド(3g、5.9mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.4ml、8.3mmol)をジメチルホルムアミド(40ml)中で攪拌し、この混合物に5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(580mg、6mmol)を添加した。反応混合物を90℃で6時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(200ml)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(約100ml)および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(40g SiO2、ペンタン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物を得た(1.8g、64%)。
3−クロロ−3−メチルブタ−1−イン(102.5mg、1mmol)、トリエチルアミン(202mg、2mmol)および塩化銅(I)(7.5mg、触媒)のジメチルホルムアミド(5ml)溶液を攪拌し、この溶液に窒素下でアゼチジン(57mg、1mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、N−(4−(4−(4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−6−ヨードピリミジン−2−イルチオ)フェニル)プロピオンアミド(150mg、0.3mmol)およびジクロロ−ジ−(トリフェニルホスフィノ)−パラジウム(50mg、触媒)を反応混合物に添加し、さらに18時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルで酢酸エチル/ガソリン/トリエチルアミン(0−100−0 → 98−0−2)で溶出させて精製した。白色固体として生成物を得た(130mg、90%)。
4,6−ジクロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(25g、0.128mol)のDMF(100ml)溶液を攪拌し、これにジイソプロピルアミン(19.8g、0.154mol)を添加し、次いで3−アミノ−5−メチルピラゾール(13.7g、0.154mol)を10分間かけて滴下した。この溶液を50℃で16時間加熱し、この時間経過後には出発物質は全て反応していた(LC/MS分析による)。この混合物を周囲温度まで冷却し、水(250ml)に注いだ。沈殿を濾過し、湿った固体をジエチルエーテル(300ml)でスラリー状にした。この固体を再び濾過し、メタノール(100ml)で再びスラリー状にした。濾過生成物を焼結物上で風乾し、減圧下でさらに乾燥させた。これにより、オフホワイト色固体として標題化合物を得た(22.1g、収率66%)。
6−クロロ−N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(メチルスルフィニル)ピリミジン−4−アミン(8g、31.2mmol)のメタノール(200ml)懸濁物を0℃で攪拌し、この懸濁物に、オキソン(44g、71.7mmol)の水(100ml)懸濁物を10分間かけて滴下した。この混合物を0℃で30分間攪拌し、周囲温度まで加温し、さらに2時間攪拌した。反応混合物を濾過し、得られた固体を重炭酸ナトリウム水溶液でスラリー状にした。混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、ジエチルエーテルで洗浄した。この固体を酢酸エチルでスラリー状にし、濾過し、乾燥させた。これにより、オフホワイト色固体として標題化合物を得た(7.9g、88%)。
4−アミノフェニルジスルフィド(5.0g、0.02mol)を還流した6M HCl(65ml)中で攪拌してスラリー状にし、このスラリーにクロトンアルデヒド(4.2g、0.06mol)を90分かけて滴下した。得られた混合物をさらに2時間還流させ、周囲温度まで冷却した。濃アンモニア水溶液を添加してpHを中性に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルで50−100%酢酸エチル/ガソリンで溶出させて精製した。生成物を油状物として得た(2.57g、37%);MS ES+ 349.17。
ジスルフィド(886mg、2.55mmol)のDMF(12ml)/水(0.5ml)溶液にトリエチルアミン(284mg)を添加し、次いでトリス−(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩(1.52g、5.32mmol)を添加した。混合物を30分間攪拌し、次いで、酢酸エチル/水で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗チオール(870mg)をさらに精製することなく直接使用した。MS ES + 176.02、ES − 174.13。
6−クロロ−N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−アミン(2.02g、7.03mmol)をtert−ブタノール(20ml)に懸濁させ、この攪拌した懸濁物に2−メチルキノリン−6−チオール(1.23g、7.03mmol)を添加した。混合物を70℃で4時間加熱し、周囲温度まで冷却し、酢酸エチル/飽和炭酸カリウムで希釈した。混合物を濾過して未反応の出発物質を除去し、濾液から有機層を除去した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルで90−100%酢酸エチル/ガソリンで溶出させて精製した。標題化合物をジクロロメタンで磨砕することによってさらに精製した。これにより、生成物を白色固体として得た(514mg、19%);MS ES+ 383.25、ES − 381.36。
2−(2−メチルキノリン−6−イルチオ)−6−クロロ−N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−4−アミン(50mg、0.13mmol)をn−ブタノール(1ml)でスラリー状にした。ジイソプロピルアミン(151mg、1.17mmol)を添加し、次いで4−(1−ピロリジニル)−ピペリジン(58mg、0.46mmol)を添加した。混合物を85℃で14時間加熱し、周囲温度まで冷却した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー(5% MeOH/95% ジクロロメタン)で精製し、オフホワイト色固体を得た(25mg、21%)。
1−ベンズヒドリル−3−メチルアゼチジン−3−オール塩酸塩(10.00g、34.54mmol)のジクロロメタン(80ml)スラリーに、トリエチルアミン(8.00g、79.20mmol)を添加し、混合物を0℃まで冷却した。メタンスルホニルクロリド(5.20g、45.41mmol)を滴加し、反応混合物を室温まで加温し、4時間攪拌した。この反応物を水およびジクロロメタンで希釈し、有機層を水、食塩水でさらに洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、淡桃色固体を得た。この固体をシリカゲルで20%酢酸エチル/ガソリンで溶出させて精製し、標題化合物を白色固体として得た(1.69g、64%)。
1−ベンズヒドリル−3−メチルアゼチジン−3−イルメタンスルホネート(2.00g、6.23mmol)のイソプロパノール(10ml)溶液に、tert−ブチルアミン(1.36g、18.63mmol)を添加した。この混合物を80℃で3時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチルでスラリー状にし、濾過し、酢酸エチルでさらに洗浄し、濃縮して固体を得た。この固体をエーテルでスラリー状にし、塩酸(20ml、2Mエーテル溶液)を添加し、10分間攪拌し、濾過し、標題化合物を褐色固体として得た(1.69g、74%)。
N−tert−ブチル−1−ベンズヒドリル−3−メチルアゼチジン−3−アミン塩酸塩(1.69g、4.91mmol)のエタノール(30ml)スラリーに、10%水酸化パラジウム/C(160mg)を添加し、混合物を窒素で3回脱気し、水素で3回脱気した。次いで、この混合物を水素雰囲気下40℃(温水浴)で3時間攪拌し、室温でさらに12時間攪拌した。反応物を窒素で脱気し、セライト濾過し、濃縮した。この化合物をクルードで次の化学反応に使用した。
1−ベンズヒドリル−3−メチルアゼチジン−3−イルメタンスルホネート(2.75g、8.56mmol)のイソプロパノール(150ml)スラリーを60℃まで加熱した。粉砕したての水酸化カリウム(1.40g、25.0mmol)を添加し、60℃で一晩攪拌し続けた。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をシリカゲルで5−8%酢酸エチル/ガソリンで溶出させて精製し、無色油状物を得た(1.29g)。この油状物をエーテルに溶解し、塩酸(5ml、2Mエーテル溶液)を添加し、室温で10分間攪拌した。残った沈殿を濾過し、エーテルで洗浄して、標題化合物を白色固体として得た(1.23g、43%)。
1−ベンズヒドリル−3−イソプロポキシ−3−メチルアゼチジン塩酸塩(1.23g、3.71mmol)のエタノール(30ml)スラリーに、10%水酸化パラジウム/C(200mg)を添加し、混合物を窒素で3回脱気し、水素で3回脱気した。次いで、この混合物を水素雰囲気下、室温で12時間攪拌した。反応物を窒素で脱気し、セライト濾過し、濃縮した。この化合物をクルードで次の化学反応に使用した。
N−(4−((4−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−6−(3−シアノ−3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)スルファニル)フェニル)プロピオンアミド
tert−ブチル 3−シアノアゼチジン−1−カルボキシレート(0.55g、3.04mmol)のTHF(10ml)溶液を窒素雰囲気下で−78℃まで冷却した。LHMDS(3.34ml、1M THF)を滴加し、この溶液を−78℃で1時間攪拌した。ヨウ化メチルを滴下し、さらに2時間攪拌し続けた。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をシリカゲルで20%酢酸エチル/ガソリンで溶出させて精製し、標題化合物を淡黄色油状物として得た(0.46g、77%)。
tert−ブチル 3−シアノ−3−メチルアゼチジン−1−カルボキシレート(30.0mg、0.15mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液にトリフルオロ酢酸(2ml)を添加し、この溶液を室温で1時間攪拌した。この反応物を濃縮し、減圧下で乾燥させて粘性油状物を得て、これをクルードで次の化学反応に使用した。
N−(4−(4−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)−6−クロロピリミジン−2−イルチオ)フェニル)プロピオンアミド(150mg、0.387mmol)のn−ブタノール(4ml)懸濁物にジイソプロピルアミン(500mg、3.87mmol)を添加し、次いで3−メチルアゼチジン−3−カルボニトリル塩酸塩(255mg、1.94mmol)を添加した。この混合物を85℃で18時間加熱し、濃縮し、残渣を質量によって分離するHPLC(mass directed HPLC)によって精製した。これにより、標題化合物をTFA塩として得た(72mg、41%)。
1−(ジフェニルメチル)−3−ヒドロキシアゼチジン(30g、0.126mol)のトリエチルアミン(63g、0.628mol)のスラリーを攪拌し、これに三酸化硫黄ピリジン錯体(60g、0.376mol)の無水DMSO(300ml)溶液を30分かけて滴下した。得られた混合物を50℃で30分間加温した。次いで、反応混合物を周囲温度まで冷却し、水(1L)および酢酸エチル(800ml)の混合物に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3×200ml)で抽出した。次いで、有機溶液をあわせ、水(3×200ml)で洗浄し、飽和食塩水(200ml)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで5−10% 酢酸エチル/ガソリンで溶出させて精製した。生成物を白色固体として得た(26.2g、86%)。
シクロプロピルマグネシウムブロミドのTHF溶液(0.5M、600ml、0.5mol)を窒素雰囲気下で−78℃まで冷却した。この温度で沈殿が生じた。N−ベンズヒドリルアゼチジン−3−オン(24.2g、0.102mol)の無水THF(130ml)溶液を30分かけて滴加した。この混合物を−78℃でさらに90分間攪拌し、90分経過後に飽和重炭酸ナトリウム溶液(400ml)および水(100ml)をゆっくり添加した。次いで、混合物を酢酸エチル(1L)で希釈し、周囲温度まで加温した。次いで、有機層を分離し(水層は、マグネシウム塩のエマルションであったが、有機層とは容易に分離可能であった)、水層を酢酸エチル(3×300ml)で抽出した。次いで、有機溶液をあわせ、飽和食塩水(300ml)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮して淡黄色油状物を得た。粗生成物をシリカゲルで20−30% 酢酸エチル/ガソリンで溶出させて精製した。得られたアルコール(28.3g)をエーテル(350ml)に溶解し、溶液を0℃まで冷却した。HClエーテル溶液(2M、130ml)を15分かけて滴加した。HCl塩が溶液から析出した。得られたスラリーを0℃でさらに10分間攪拌し、濾過した。濾過ケーキをエーテル(2×100ml)で洗浄し、固体を減圧下で乾燥させた。これにより、生成物を白色固体として得た(28.2g、88%)。
1−ベンズヒドリル−3−シクロプロピルアゼチジン−3−オール塩酸塩(7.78g、24.50mmol)の酢酸エチル(100ml)懸濁物に飽和NaHCO3(100ml)を添加した。この混合物を分液漏斗に移し、全ての固体が溶解するまで激しく振り混ぜた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(50ml)でさらに抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、油状物になるまで濃縮した。この油状物をジクロロメタン(100ml)に溶解し、−78℃まで冷却した。[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]三フッ化硫黄(5.98g、27.05mmol、5.0ml)を滴加し、この溶液を−78℃で30分間攪拌し、0℃まで加温し、さらに1時間攪拌した。飽和NaHCO3(50ml)および食塩水(50ml)で反応を停止させ、水層をジクロロメタン(50ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して黄色油状物を得た。粗生成物をシリカゲルを用いて5%酢酸エチル/ガソリンで溶出して精製した。得られたアルコールをエーテル(100ml)に溶解し、溶液を0℃まで冷却した。HClエーテル溶液(2M、25ml)を5分かけて滴加した。HCl塩が溶液から析出した。得られたスラリーを0℃でさらに10分間攪拌し、濾過した。濾過ケーキをエーテル(20ml)で洗浄し、固体を減圧下で乾燥させた。これにより、生成物を白色固体として得た(4.71g、61%)。
湿った10%パラジウム/炭素(Degussa catalyst)に、窒素雰囲気下でエタノール(100ml)を添加した。1−ベンズヒドリル−3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン塩酸塩(6.74g、21.23mmol)のエタノール(50ml)溶液にこの触媒を添加し、混合物をParrシェーカー水素添加装置を用いて60psiで5時間水素添加した。反応物をセライト濾過し、油状物になるまで濃縮した。エーテル(50ml)を添加し、混合物を0℃まで冷却し、沈殿が生成するまで攪拌した。懸濁物を濾過し、濾過ケーキをエーテル(20ml)で洗浄し、固体を減圧下で乾燥させた。これにより、生成物をオフホワイト色固体として得た(3.00g、93%)。
エチル−2−ブロモイソブチレート(1.71g、8.76mmol)およびtert−ブチル 3−オキソアゼチジン−1−カルボキシレートの乾燥DMF(5ml)溶液にインジウム粉末を添加した。この懸濁物を60℃で2分間加熱し、熱源をはずした(熱源をはずした後も、持続して内温は60℃のままであった)。この反応物を室温で90分間攪拌し、氷でクエンチした。水相を酢酸エチル(2×50ml)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して油状物を得た。この油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出させて精製し、標題化合物を白色固体として得た(1.40g、84%)。
tert−ブチル 3−(2−(エトキシカルボニル)プロパン−2−イル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート(0.50g、1.74mmol)のDCM(5ml)溶液を−78℃まで冷却した。DIBAL−HのDCM(5.23mmol、5.23ml、1M)溶液を滴加し、この溶液を0℃まで加温し、4時間攪拌した。飽和NH4Cl(20ml)および酢酸エチル(40ml)を添加した。有機層を食塩水(30ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して油状物を得た。この油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで30−70%酢酸エチル/ヘキサンで溶出させて精製し、標題化合物を無色油状物として得た(0.20g、47%)。
tert−ブチル 3−ヒドロキシ−3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(0.20g、0.82mmol)のTHF(4ml)溶液に、KOtBu(0.19g、1.72mmol)およびp−トルエンスルホニルクロリド(0.16g、0.82mmol)をすばやく続けて添加し、この溶液を室温で90分間攪拌した。水(10ml)を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して油状物を得た。この油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで30−70%酢酸エチル/ヘキサンで溶出させて精製し、標題化合物を無色油状物として得た(0.13g、70%)。
3,3−ジメチル−1−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸 tert−ブチルエステル(60mg、0.27mmol)のDCM(3ml)溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸を添加し、反応物を室温で1時間攪拌した。この反応物を濃縮して油状物を得て、これをクルードで次の工程で使用した。油状残渣をn−BuOH(3ml)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(171mg、1.35mmol、0.24ml)およびN−{4−[4−クロロ−6−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルスルファニル]−フェニル}−プロピオンアミド(93mg、0.24mmol)を添加した。この混合物を100℃まで加熱し、18時間攪拌した。この反応物を室温まで冷却し、食塩水(20ml)および酢酸エチル(20ml)で希釈した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して油状物を得た。この油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで2.5%MeOH−酢酸エチルで溶出させて精製し、標題化合物を淡橙色固体として得た(25mg、20%)。
ジイソプロピルアミン(130mg、1.29mmol、0.18ml)のTHF(8ml)溶液に、n−ブチルリチウム(1.17mmol、0.47ml、2.5M)を−78℃で滴加した。この溶液を0℃まで加温し、15分間攪拌し、再び−78℃まで冷却した。プロピオン酸エチル(126mg、1.29mmol、0.13ml)を滴加し、この溶液を−78℃で1時間攪拌した。tert−ブチル 3−オキソアゼチジン−1−カルボキシレート(200mg、1.17mmol)のTHF(2ml)溶液を滴加し、攪拌を30分続け、この溶液を0℃まで加温し、さらに15分間攪拌した。飽和NH4Cl(20ml)で反応をクエンチし、酢酸エチル(20ml)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して褐色油状物を得た。この油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出させて精製し、標題化合物を無色油状物として得た(0.20g、64%)。
パラジウム/C(10%、75mg)に、tert−ブチル 3−(2−(エトキシカルボニル)エチニル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート(0.20g、0.74mmol)のエタノール(10ml)溶液を窒素雰囲気下で添加した。この懸濁物を、45psiの水素で3時間処理した(Parr水素添加装置)。この反応物を濾過し、濃縮して油状物を得た。この油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで30−50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出させて精製し、標題化合物を無色油状物として得た(0.11g、50%)。
tert−ブチル 3−(2−(エトキシカルボニル)エチル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート(0.10g、0.37mmol)のDCM(3ml)溶液に−78℃で水素化アルミニウムジイソブチル(1.48mmol、1.48ml、1M DCM)を滴加した。この溶液を0℃まで加温し、さらに5時間攪拌した。飽和NH4Cl(10ml)で反応をクエンチし、酢酸エチル(10ml)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して油状物を得た。この油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで60%酢酸エチル/ヘキサンで溶出させて精製し、標題化合物を無色油状物として得た(27mg、32%)。
tert−ブチル 3−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシプロピル)アゼチジン−1−カルボキシレート(27mg、0.13mmol)のTHF(2ml)溶液に、KOtBu(31mg、0.27mmol)およびp−トルエンスルホニルクロリド(25mg、0.13mmol)をすばやく続けて添加し、この溶液を室温で90分間攪拌した。水(10ml)を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して油状物を得た。この油状物をクルードで次の工程で使用した。
4,6−ジクロロ−5−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジンのTHF(25ml)溶液に、ジイソプロピルアミン(1.32g、10.20mmol、1.82ml)および3−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン(1.04g、10.71mmol)を添加し、この混合物を室温で30分間攪拌した。この反応物を酢酸エチル(100ml)および水(100ml)で希釈し、有機層を食塩水(50ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、固体が析出し始めるまで部分的に濃縮した。この懸濁物を氷浴で1時間冷却し、濾過し、標題化合物を淡黄色固体として得た。濾液を一晩放置することによって第2の塊を得た(合計1.55g、50%)。
6−クロロ−5−フルオロ−N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−アミン(100mg、0.33mmol)および3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン(50mg、0.33mmol)のアセトニトリル(5ml)懸濁物を50℃まで加熱し、1時間攪拌した。この混合物を冷却し、酢酸エチル(20ml)および水(20ml)で希釈した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーで40%酢酸エチル/ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出させて精製し、標題化合物をオフホワイト色固体として得た(64mg、51%)。
6−(3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル)−5−フルオロ−N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−アミン(64mg、0.17mmol)および3,3,3−トリフルオロ−N−(4−メルカプトフェニル)プロパンアミド(47mg、0.20mmol)のDMF(3ml)溶液を80℃まで加熱し、6時間攪拌した。この反応物を酢酸エチル(20ml)および飽和NaHCO3(20ml)で希釈し、有機層を食塩水(20ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して油状物を得た。化合物を質量によって分離するHPLCによってアセトニトリル/水/TFAで溶出させて精製し、標題化合物を白色固体として得た(TFA塩、41.2mg、37%)。
アルコール N−(4−((4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)スルファニル)フェニル)−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド(24mg、0.05mmol)を窒素下で乾燥ジクロロメタン(3mL)に溶解した。この混合物を10分間超音波処理し、得られた淡桃色の濁った懸濁物を氷浴で冷却した。Deoxofluor(11μL、0.06mmol)を滴加した。10分後、得られた透明溶液のLC−MSによって、標題化合物に完全に明確に変換されていることが示された。この反応混合物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに入れ、カラムクロマトグラフィー(シリカ、0−100% EtOAc−石油エーテル 40−60の勾配の溶出液)で精製し、凍結乾燥した後に、生成物を白色固体として得た(14mg、60%)。
エチル 2−(1,2,3,6−テトラヒドロ−2,6−ジオキソピリミジン−4−イル)アセテート(10g、50.5mmol)をトルエン(150ml)およびPOCl3(14.1ml、151.5mmol)に溶かした溶液にトリプロピルアミン(9ml)を滴加した(発熱反応が起こる)。滴加し終えたら、反応混合物を加熱して3時間還流させた。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、すばやく攪拌しながら砕いた氷および水に注いだ。混合物を30分間攪拌し、炭酸ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチル(3×150ml)で抽出した。有機物を合わせ、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させると暗赤色油状物が残った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(120g SiO2、0−35% EtOAc/ガソリン)で溶出させて精製し、標題化合物を赤色油状物として得た(8.95g、75%)。
エチル 2−(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)アセテート(1.0g、4.25mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.637g、4.25mmol)、3−アミノ−5−メチルピラゾール(0.413g、4.25mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.96ml、5.53mmol)の溶液を、反応が終了するまで(約3時間)、90℃で加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(100ml)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(1×30ml)、水(3×30ml)、食塩水(30ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させると、橙色油状物が残った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、60−100% EtOAc/ガソリン)で溶出させて精製し、標題化合物を赤色の粘性油状物として得た(0.520g、41%)。
エチル 2−(6−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2−クロロピリミジン−4−イル)アセテート(0.676g、2.29mmol)およびN−(4−メルカプトフェニル)プロピオンアミド(0.415g、2.29mmol)のt−ブタノール(10ml)懸濁物を加熱して一晩還流させた。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(20ml)を添加すると生成物が析出した。固体を濾過によって集め、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、ジエチルエーテルで洗浄し、吸引によって乾燥させると、標題化合物が黄色固体として残った(0.425g、43%)。
エチル 2−(6−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2−((4−(プロピオンアミド)フェニル)スルファニル)ピリミジン−4−イル)アセテート(1g、2.3mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)懸濁物に、窒素雰囲気下で水素化ホウ素リチウムのテトラヒドロフラン2M溶液(3.5ml、6.8mmol)を添加した。この懸濁物を70℃で1時間攪拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(15ml)で加水分解した。酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。残渣をアセトニトリル(25ml)に入れた。三臭化カリウム(1.3ml)を反応混合物に添加し、70℃で1時間攪拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(15ml)で加水分解した。酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、さらに生成することなく、標題化合物を得た(300mg、30%)。ES+ 462。
N−(4−(4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−6−(2−ブロモエチル)ピリミジン−2−イルチオ)フェニル)プロピオンアミド(100mg、0.21mmol)およびアゼチジン(36mg、0.63mmol)の混合物をジメチルホルムアミド(2ml)とともに窒素雰囲気下、室温で24時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチル(40ml)で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(10ml)および食塩水(10ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。残渣をGilson HPLCで精製し、標題化合物をビストリフルオロ酢酸塩として得た(0.5mg、1%)。
6−クロロ−N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−アミン(150g、0.58mol)および3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン塩酸塩(132.2g、0.87mol)の混合物にジイソプロピルエチルアミン(208g、1.61mol)およびイソプロパノール(1.125L)を添加した。この混合物を加熱して23時間還流させた。次いで、この反応物を85℃まで冷却し(わずかに濁った溶液)、濾過した。この均一溶液を容積が最小になるまで濃縮した。EtOAc(1L)を添加し、容積が最小になるまで濃縮した。EtOAc(1L)およびH2O(1L)を添加し、層を分離した。抽出中に有機層から生成物が結晶化し始めた。水層をEtOAc(500ml)でさらに抽出した。第1の有機物層を乾燥するまで濃縮し、白色固体を得た。ヘキサン(750ml)を第2の有機抽出物に添加し、スラリーを周囲温度で攪拌し、0℃で30分間冷却した。スラリーを濾過し、大量のヘプタンで洗浄した。濾過ケーキを減圧下で乾燥した。濾過ケーキと、第1の抽出物からの白色固体とを合わせ、所望の生成物155.1gを得た(155.1g、77%)。
6−(3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル)−N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−アミン(130g、389mmol)のMeOH(5.2L)溶液を0℃まで冷却した。温度を5℃未満に維持しながら、このスラリーにオキソン(526g、855mmol)のH2O(5.2L)溶液をゆっくりと添加した。添加後、反応物を一晩で室温まで加温した。10% NaHSO3溶液(325ml)および10% K2CO3溶液(2.6L)を添加して反応混合物を中和し、溶液を濾過し、濾過ケーキをH2O(3.3L)で洗浄した。この固体をH2O(2.6L)でスラリー状にし、溶液を濾過し、濾過ケーキをH2O(3.3L)で洗浄した。固体を減圧下で乾燥させた(72.3g、51%)。
6−(3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル)−N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−アミン(61g、170mmol)および3,3,3−トリフルオロ−N−(4−メルカプトフェニル)プロパンアミド(41g、175mmol)のCH3CN(1300mL)スラリーを加熱し、1.5時間還流させた。この時間中に、スラリーは淡い黄色がかった色から濃い明るい白色に変わった。次いで、この混合物を0℃まで冷却し、0℃で15分間攪拌した。この混合物を濾過し、冷CH3CN(650mL)で洗浄した。得られた固体を家庭用掃除機で減圧し、38℃で20時間乾燥させた。白色固体をEtOAc(1300mL)およびNaHCO3(飽和)(1300mL)とともに適切な容器に入れた。この混合物を固体がなくなるまで攪拌した。次いで、水層と有機層とを分離し、水層をEtOAc(390mL)で洗浄した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、EtOAc(130mL)で洗浄し、ロータリーエバポレーターで容積が最小になるまで濃縮した。得られた混合物をEtOAcおよびヘキサンから再結晶させ、所望の生成物を白色固体として得た(56.2g、72%)。
6−(3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル)−N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−アミン(880mg、2.4mmol)および6−アミノピリジン−3−チオール)(300mg、2.4mmol)のDMF(10ml)溶液を80℃まで加熱し、2時間攪拌した。この反応物を酢酸エチル(150ml)および飽和NaHCO3(50ml)で希釈し、有機層を食塩水(50ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して油状物を得た。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーでペンタン/EtOAc(5%MeOH)0−100%で溶出させて精製した。得られた化合物を10:1 DCM:MeOHで磨砕し、濾過し、標題化合物を白色固体として得た(300mg、30%)。
メチル 2−((4−(2−クロロベンズアミド)フェニル)スルファニル)−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−4−カルボキシレート(235mg、0.46mmol)のエチルアルコール懸濁物に大量のアゼチン(0.5ml、7.4mmol)を添加した。次いで、管を密閉し、90℃で16時間加熱し、室温まで冷却した。揮発性成分を減圧下で除去し、残渣を質量によって分離するHPLCによってアセトニトリル/水/TFAで溶出させて精製し、凍結乾燥した後、生成物を白色固体として得た(3.5mg、1.2%)。
N−(4−(4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−6−クロロピリミジン−2−イルチオ)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(96mg、0.24mmol)およびDIPEA(0.40ml、2.32mmol)のメタノール(5ml)溶液に3−シクロプロピルアゼチジン−3−イルジエチルホスフェート(103mg、0.36mmol)を添加し、この混合物を65℃で16時間加熱した。次いで、この混合物を揮発成分を減圧下で除去し、残渣を質量によって分離するHPLCによってアセトニトリル/水/TFAで溶出させて精製し、凍結乾燥した後、生成物を白色固体として得た(6.3mg、5.3%)。
6−ブロモキノリン(700mg)のジメチルアセトアミド(3ml)溶液に、ナトリウムチオメトキシド(1.9g、26.96mmol)を添加した。この混合物を150℃で2時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、1M HCl/酢酸エチルで希釈した。有機層を除去し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した。抽出物を合わせ、これを水で洗浄し、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗チオール(500mg)をさらに精製することなく直接使用した。MS ES +、ES − 174.13。
三塩化アルミニウム(4.07g、30.5mmol)をジクロロエタン(60ml)中で攪拌して懸濁させ、この懸濁物を窒素雰囲気下で5℃まで冷却し、反応混合物の温度を10℃未満に維持できるような速度でトリフルオロエチルアミン(5.84g、38.7mmol)を添加した。添加し終わった後、反応混合物を室温まで加温し、この温度で4時間攪拌した。この時間経過後、ブロモフタリド粉末(5g、23.5mmol)を一度に添加し、反応混合物を80℃で18時間加熱した。TLCによって、出発物質が完全に生成物に変換したことが示され、反応物を氷水(100ml)で注意深くクエンチし、氷がすべて溶けるまで30分間攪拌した。ジクロロメタンを添加し、混合物をシリカパッドで濾過し、大量のDCMで洗浄してアルミニウム残渣を除去した。濾液を分離し、水層をDCM(2×100ml)でさらに抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム粉末で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮するとオフホワイト色粉末が残った。粗生成物3.37g(収率46%)。
4−ブロモ−2−ヒドロキシメチル−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンズアミド(3.37g、10.8mmol)を無水テトラヒドロフラン(50ml)、N−メチル−2−ピロリノン(20mL)に溶かし、窒素雰囲気下で5℃に冷却し、この攪拌した溶液に、反応混合物の温度が10℃を超えないような速度でイソプロピルマグネシウムクロリドの2M無水THF溶液(25ml)を添加した。添加し終わったら(約45分)、この反応物をこの温度でさらに60分間攪拌し、室温で60分間攪拌した。この時間経過後、反応混合物を5℃まで再び冷却し、ビス(ジメチルアミノ)ホスホリルクロリド(1.85g、14.1mmol)溶液を滴加した。発熱は観察されず、滴加し終わったら、この反応物を加熱して72時間還流させた。この時間経過後、TLCでもLCMSでも出発物質は確認されず、この反応混合物を水で注意深くクエンチし、1M 塩酸水溶液で酸性にした。水層を酢酸エチル(3×100ml)で抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウム粉末で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーで25%酢酸エチル−75%石油エーテルで溶出させて精製し、生成物を白色粉末として得た(2.81g(収率88%))。
トリイソプロピルシランチオール(648mg、3.4mmol)の無水THF(10ml)溶液を攪拌し、窒素雰囲気下で5℃まで冷却し、これに60%水素化ナトリウム粉末(143mg、3.57mmol)を10分間かけて何回かにわけて添加した。得られた黄色溶液を20分間攪拌し、5−ブロモ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン(1g、3.4mmol)の無水THF(10ml)溶液およびテトラキスパラジウムトリフェニルホスフィン(393mg、0.34mmol)を添加した。この反応混合物を窒素で脱気し、90℃で2時間加熱した。この混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで30%酢酸エチル−70%石油エーテルで溶出させて精製し、保護されたもの(406mg、FWを基準として収率30%)および保護されていないチオール(171mg、FWを基準として収率20%)の両方を単離した。ES + 248.14。
塩酸をメタノール(2ml)およびテトラヒドロフラン(2ml)に溶かした溶液に2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−((トリイソプロピルシリル)スルファニル)イソインドリン−1−オンを溶解し、室温で2時間攪拌するか、または出発物質が消失するまで攪拌した。反応混合物を濃縮し、所望の物質を得た(定量的な収率)。ES + 248。
7−ブロモイソキノリン−1(2H)−オン(5g、22.3mmol)およびヨードトリフルオロエタン(4.9g、23.4mmol)のジメチルアセトイミド溶液を攪拌して5℃まで冷却し、これに60wt%水素化ナトリウム(0.89g、22.3mmol)を5分間かけて何度かにわけて添加した。添加し終わったら、反応混合物を2時間かけて室温まで加温し、50℃で24時間加熱した。反応混合物を蒸発させると残渣が残り、これを酢酸エチル(200ml)および水(200ml)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×50ml)でさらに抽出し、有機層を合わせ、飽和重炭酸水溶液(200ml)、食塩水(200ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム粉末で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると残渣が残り、これをカラムクロマトグラフィーで50%酢酸エチル/石油エーテルで溶出させて精製して黄色固体を得て、これはLCMSではまだ不純物を含んでいた(1.53g、収率22%)。
7−ブロモ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)イソキノリン−1(2H)−オン(0.5g、1.63mmol)、炭酸セシウム(0.693g、2.1mmol)、酢酸パラジウム(0.018g、0.08mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.094、0.36mmol)と無水トルエンとをマイクロ波容器に入れ、窒素で脱気し、トリスイソプロピルシランチオール(0.404g、0.36mmol)を容器に添加し、マイクロ波反応器中で容器を100℃で2時間加熱した。反応混合物を石油エーテルで希釈し、析出した固体を濾過によって除去し、濾液を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル/石油エーテル(3:7)で溶出させて精製し、油状物を得た(1.05g、収率50%)。
塩酸をメタノール(2ml)およびテトラヒドロフラン(2ml)に溶かした溶液に2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−((トリイソプロピルシリル)スルファニル)イソキノリン−1(2H)−オンを溶解し、室温で2時間攪拌するか、または出発物質が消失するまで攪拌した。反応混合物を濃縮し、所望の物質を得た(定量的な収率)。
脱気したEtOAc(3.2L)をフラスコに入れる。溶媒を窒素下で0℃まで冷却する。4−アミノベンゼンチオール(435g、3.48mol)を溶融させ、フラスコに直接入れる。トリエチルアミン(773g、7.65mol)を30分かけて添加すると沈殿が生成する。次いで、温度を5℃未満に維持しながら2−クロロベンゾイルクロリド(1340g、7.65 ol)をニートで添加する。添加し終わったら、この混合物を20℃で1時間加熱する。スラリーを濾過し、ケーキをEtOAc(780mL)で洗浄する。窒素を流しながら、この物質を一定重量になるまで減圧下50℃で乾燥させ、さらに精製することなく次の反応に進む。
S−4−(2−クロロベンズアミド)フェニル 2−クロロベンゾチオエート(305g、0.76mol)、EtOAc(325mL)および水(65mL)を還流コンデンサを取り付けたフラスコに入れる。NaOH溶液(3当量、50%水溶液)を添加し、混合物を70℃で30〜40分間加熱する。100mm Hgで蒸留することによってEtOAcを除去し、混合物を5℃まで冷却する。混合物を6N HClでpH2になるまで酸性にする。固体を減圧濾過によって集め、水(390mL)で洗浄する。固体をCH2Cl2(520mL)に入れ、飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の物質を得る(174g、87%)。
4−アミノチオフェノールを溶融させ、フラスコに入れる。脱気したEtOAc(1950mL)を添加した。K2CO3(92g、670mmol)を脱気したH2O(1300容積)に溶解したものを添加した。この溶液を0℃まで冷却し、温度を10℃未満に維持しながら3,3,3−トリフルオロプロパノイルクロリド(55.2g、600mmol)をゆっくりと添加した。次いで、反応物を室温まで加温した。有機層を分離し、食塩水(1300mL)で洗浄した。次いで、有機層をロータリーエバポレーターで濃縮した。この固体をヘプタン/EtOAc(390mL/390mL)で30分間かけてスラリー状にした。次いで、ヘプタン(780mL)を添加し、スラリーを0℃で30分間冷却した。スラリーを濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥し、所望の化合物を得た(51.3g、87.2%)。
S−4−(3,3,3−トリフルオロプロパンアミド)フェニル 3,3,3−トリフルオロプロパンチオエート(44.8g、189mmol)およびEtOH(70mL)をフラスコに入れる。温度を30℃未満に維持しながら濃HCl(22.5mL)をゆっくりと添加する。次いで、この反応物を50℃で17.5時間加熱する。50℃で減圧蒸留することによって反応混合物の容積を41mLまで減らす。反応物を室温まで冷却し、H2O(51mL)を添加する。スラリーを濾過し、濾過ケーキをH2O(3×35mL)で洗浄する。この固体を減圧下で乾燥し、所望の化合物を得る(19.9g、58%)。
表8
標準的な共役酵素アッセイ(Foxら,Protein Sci.,(1998)7,2249)を用いて、Aurora−2を阻害する能力について化合物をスクリーニングした。100mM Hepes(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM DTT、25mM NaCl、2.5mM ホスホエノールピルベート、300μM NADH、30μg/ml ピルベートキナーゼおよび10μg/ml ラクテートデヒドロゲナーゼの混合物を用いてアッセイを行なった。このアッセイの最終基質濃度は、ATP(Sigma Chemicals)400μMおよびペプチド(Kemptide,American Peptide(カリフォルニア州サニーベール))570μMであった。40nMのAurora−2存在下、30℃でアッセイを行なった。
25mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、0.1% BSAおよび10% グリセロールからなるアッセイバッファー溶液を調製した。22nM Aurora−B溶液(1.7mM DTTおよび1.5mM Kemptide(LRRASLG)を含有する)をアッセイバッファーで調製した。96ウェルプレート中で、Aurora−B溶液22μLに化合物ストックDMSO溶液2μlを添加し、混合物を25℃で10分間平衡化させた。最終アッセイ濃度が800μMになるように、アッセイバッファーで調製したストック[γ−33P]−ATP溶液(約20nCi/μL)16μlを添加することによって酵素反応を開始させた。3時間後に、500mMリン酸16μLを添加することによって反応を停止させ、ペプチド基質への33P取り込み濃度を以下の方法によって決定した。
本発明の化合物を、放射能活性によるアッセイを用いてヒトItkキナーゼのインヒビターとして評価した。これらの化合物は、分光光度法またはアルファスクリーニングアッセイを用いても評価することができる。
20mM MOPS(pH7.0)、10mM MgCl2、0.1% BSAおよび1mM DTTの混合物を用いてアッセイを行なった。このアッセイ中の最終基質濃度は、[γ−33P]ATP(400μCi 33P ATP/μmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)7.5μMおよびペプチド(SAM68プロテインΔ332−443)3μMであった。アッセイを50nM Itk存在下25℃で行なった。上に列挙した試薬のうち、ATPおよび目的の試験化合物をのぞく全てを含有するアッセイストックバッファー溶液を調製した。ストック溶液50μLを96ウェルプレートに置き、試験化合物を順に希釈したもの(典型的には、最終濃度が50μMから順に開始して2倍に希釈)を含有するDMSOストック2μLを2ッ組で添加した(最終DMSO濃度2%)。プレートを25℃で10分間プレインキュベーションし、[γ−33P]−ATP 50μL(最終濃度7.5μM)を添加して反応を開始させた。
20mM MOPS(pH7.0)、10mM MgCl2、0.1% BSAおよび1mM DTTの混合物を用いてアッセイを行なう。このアッセイ中の最終基質濃度は、ATP(Sigma Chemicals)100μMおよびペプチド(ビオチニル化SAM68 Δ332−443)2μMである。アッセイを10nM Itk存在下25℃で行なう。上に列挙した試薬のうち、ATPおよび目的の試験化合物をのぞく全てを含有するアッセイストックバッファー溶液を調製する。ストック溶液25μLを96ウェルプレートに置き、試験化合物を順に希釈したもの(典型的には、最終濃度が15μMから開始)を含有するDMSOストック1μLを2ッ組で添加した(最終DMSO濃度2%)。プレートを25℃で10分間プレインキュベーションし、ATP 25μL(最終濃度100μM)を添加して反応を開始させた。500mM EDTA 5μLを、アッセイストックバッファーおよびDMSOを含有するコントロールウェルに添加した後、ATPで開始させることによって、バックグラウンド計測値を決定する。
標準的な共役酵素アッセイ(Foxら,Protein Sci.,(1998)7,2249)を用いて、Itkを阻害する能力について化合物をスクリーニングする。
以下に示すアッセイを用いて、JAKを阻害する能力について化合物をスクリーニングした。100mM HEPES(pH7.4)、1mM DTT、10mM MgCl2、25mM NaClおよび0.01% BSAを含有するキナーゼバッファーで反応を行った。このアッセイの基質濃度は、ATP(200uCi/μmole ATP)5μMおよびポリ(Glu)4Tyr 1μMであった。1nM JAK3を用いて25℃で反応を行った。
JAK−2酵素を使用し、最終ポリ(Glu)4Tyr濃度が15μMであり、最終ATP濃度が12μMである以外は、上述の実施例33に記載されるようにアッセイを行なった。
放射分析フィルター−結合アッセイを用いて、FLT−3活性を阻害する能力について化合物をスクリーニングした。このアッセイは、基質ポリ(Glu,Tyr)4:1(pE4Y)への33P取り込みを観察する。100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTT、0.01% BSAおよび2.5% DMSOを含有する溶液で反応を行った。このアッセイの最終基質濃度は、ATP 90μMおよびpE4Y 0.5mg/mlであった(両者ともSigma Chemicals(ミズーリ州セントルイス)から)。本発明の化合物の最終濃度は、一般的に0.01〜5μMであった。典型的には、試験化合物の10mM DMSOストックから順次希釈し、12点の滴定を行なった。室温で反応を行った。
さまざまな種(雄CD−1マウス、雄Sprague−Dawleyラット、雄Beagleイヌ、雄Cynomolgusサルおよびプールしておいた性別混合のヒト)由来のミクロソームの減少時間プロフィールを作成することによって、ミクロソーム安定性をモニタリングした。化合物のDMSOストック溶液(典型的には10mM)を希釈してアセトニトリル溶液(0.5mM)を得ることによって、化合物のスパイク溶液を作成した。化合物(最終濃度5μM)を、肝臓ミクロソームタンパク質(1mg/mL)およびβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート還元形態(NADPH)−再生システム(RGS)[2mMのβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート(NADP)、20.5mMのイソクエン酸、1mLあたり0.5Uのイソクエン酸デヒドロゲナーゼ、30mMの塩化マグネシウムおよび0.1M リン酸バッファー(PB)pH7.4からなる]からなる最終反応混合物(1000μL)とともに、0.1M PB(pH7.4)存在下でインキュベートした。
ECACCから得たColo205細胞を用い、以下に示すアッセイを用いて、細胞増殖を阻害する能力および細胞生存率に与える影響について化合物をスクリーニングした。
以下の化合物を72時間インキュベートし、0.03uM未満のIC50値を有していることがわかった。化合物
以下の化合物を96時間インキュベートし、0.05uM以下のIC50値を有していることがわかった。化合物
標準的な共役酵素システム(Foxら,Protein Sci.,7,pp.2249(1998))を用いて、N−末端が切断された(Δ27)Ablキナーゼの活性を阻害する能力について化合物をスクリーニングした。100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、300μM NADH、1mM DTTおよび3% DMSOを含有する溶液で反応を行った。このアッセイの最終基質濃度は、ATP(Sigma Chemicals、ミズーリ州セントルイス)110μMおよびペプチド(EAIYAAPFAKKK,American Peptide(カリフォルニア州サニーベール))70μMであった。21nM Ablキナーゼを用いて30℃で反応を行った。共役酵素システムの成分の最終濃度は、2.5mM ホスホエノールピルベート、200μM NADH、60μg/ml ピルベートキナーゼおよび20μg/ml ラクテートデヒドロゲナーゼであった。
Upstate Cell Signaling Solutions(Dundee,UK)でヒトAblのT315I変異形態を阻害する能力について化合物をスクリーニングした。最終反応容積25μlで、ヒトAblのT315I変異(5〜10mU)を8mM MOPS(pH7.0)、0.2mM EDTA、50μM EAIYAAPFAKKK、10mM 酢酸Mg、[γ−33P−ATP](特異的な活性約500cpm/pmol、最終的なアッセイ濃度10mM)および目的の試験化合物とともに最終濃度が0〜4μnMの範囲でインキュベートした。MgATP混合物を添加することによって反応を開始した。室温で40分間インキュベートした後、3%リン酸溶液5μlを添加することによって反応を停止させた。反応物10μlをP30濾過マットの上に置き、75mM リン酸で5分間の洗浄を3回繰り返し、メタノールで1回洗浄し、乾燥させてシンチレーション計数した。阻害IC50値は、インヒビター濃度の関数として残った酵素活性の非線形回帰分析から決定した(Prism 3.0,Graphpad Software,カリフォルニア州サンディエゴ)。
放射能活性なホスフェート取り込みアッセイを用いてPlk4を阻害する能力について化合物をスクリーニングした。8mM MOPS(pH7.5)、10mM MgCl2、0.1% BSAおよび2mM DTTの混合物でアッセイを行なった。最終基質濃度は、[γ−33P]ATP(227mCi 33P ATP/mmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)15μMおよびペプチド(KKKMDATFADQ)300μMであった。25nM Plk4存在下25℃でアッセイを行なった。上に列挙した試薬のうち、ATPおよび目的の試験化合物をのぞく全てを含有するアッセイストックバッファー溶液を調製した。ストック溶液30μLを96ウェルプレートに置き、試験化合物を順に希釈したもの(典型的には、最終濃度が10μMから順に開始して2倍に希釈)を含有するDMSOストック2μLを2ッ組で添加した(最終DMSO濃度5%)。プレートを25℃で10分間プレインキュベーションし、[γ−33P]−ATP 8μL(最終濃度15μM)を添加して反応を開始させた。180分後に、100μLの0.14M リン酸を添加して、反応を停止させた。マルチスクリーンホスホセルロースフィルター96ウェルプレート(Millipore,カタログ番号MAPHN0B50)を100μLの0.2M リン酸を用いて前処理した後、停止させたアッセイ混合物125μLを添加した。プレートを200μLの0.2Mリン酸を用いて4回洗浄した。乾燥後、Optiphase 「SuperMix」液体シンチレーションカクテル(Perkin Elmer)100μLをウェルに添加した後、シンチレーション計数した(1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter,Wallac)。全てのデータ点の値から平均バックグラウンド値を引いた後、Prismソフトウェアパッケージ(Macintosh用GraphPad Software(米国カリフォルニア州サンディエゴ)のGraphPad Prism version 3.0cx)を用いた初期速度データの非線形回帰分析によってKi(app)データを算出した。
Claims (65)
- 式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩:
〔式中、
Htはチアゾールまたはピラゾールであり、それぞれの環は、必要に応じて独立して、R2およびR2’で置換され、
Qは、−O−、−NR’−、−S−または−C(R’)2−であり、
Rxは、H、C1〜6脂肪族、NO2、CN、ハロ、NH2、N(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、O(C1〜4脂肪族)、OHまたは−N(C=O)(C1〜4脂肪族)であり、前記脂肪族は、必要に応じて1〜3個のフルオロで置換され、
RYは式iによってあらわされ、
R1はT3−(環D)であり、
環Dは、5〜7員環の単環アリール環またはヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリールは、O、NおよびSから選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、環Dは、必要に応じて環D’と縮合していてもよく、
環D’は、窒素、酸素または硫黄から選択される0〜4個の環ヘテロ原子を含有する部分的に飽和または完全に不飽和の5〜8員環の芳香族環であり、
環Dおよび環D’のそれぞれの置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、T4−R5またはV−Z−R5によって置換され、
環Dおよび環D’のそれぞれの置換可能な環窒素は、独立して−R4によって置換され、
T、T3およびT4は独立してC1〜4アルキリデン鎖であるか、または存在せず、
ZはC1〜4アルキリデン鎖であるか、または存在せず、
R2およびR2’は独立して、−R、−T−W−R6またはR8であるか、またはR2およびR2’はその間に存在する原子とともに、縮合した不飽和または部分的に不飽和の、窒素、酸素または硫黄から選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜8員環を形成し、R2およびR2’によって形成される前記縮合環のそれぞれの置換可能な環炭素は、独立して、ハロ、オキソ、−CN、−NO2、−R7または−V−R6で置換され、R2およびR2’によって形成される前記縮合環のそれぞれの置換可能な環窒素は、独立して、R4で置換され、
R5は、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(C1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2Rまたは−OC(=O)N(R7)2であり、
各Rは、水素、C1〜10脂肪族基、C6〜10アリール環、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、または4〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリール環またはヘテロシクリル環であり、前記脂肪族基および各Rは、必要に応じて0〜6個のR9で置換され、
各R4は、−R7、−COR7、−CO2(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−CON(R7)2または−SO2R7であり、
Vは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−または−C(R6)2N(R6)CON(R6)−であり、
Wは、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−CO−、−CO2−、−C(R6)2OC(O)−、−C(R6)2OC(O)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)CO−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)CON(R6)−または−CON(R6)であり、
各R6は、独立して、水素、または必要に応じて0〜3個のJ6で置換されたC1〜6脂肪族であるか、または同じ窒素原子上の2個のR6基が、この窒素原子とともに4〜8員環のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、前記ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は、必要に応じて0〜4個のJ6で置換され、
各R7は、独立して、水素、C1〜6脂肪族、O、NまたはSから選択される0〜4個のヘテロ原子を含有する5員環ヘテロアリール、またはフェニルであり、各R7は、必要に応じて0〜3個のJ7で置換されるか、または同じ窒素原子上の2個のR7基が、この窒素原子とともに、必要に応じて置換された4〜8員環のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、前記ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は、必要に応じて0〜4個のJ7で置換され、
各R8は、ハロゲン、−CNまたは−NO2であり、
各R9は、−R’、−ハロ、−OR’、−C(=O)R’、−CO2R’、−COCOR’、COCH2COR’、−NO2、−CN、−S(O)R’、−S(O)2R’、−SR’、−N(R’)2、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−OC(=O)R’、−N(R’)COR’、−N(R’)CO2(C1〜6脂肪族)、−N(R’)N(R’)2、−N(R’)CON(R’)2、−N(R’)SO2N(R’)2、−N(R’)SO2R’、−OC(=O)N(R’)2、=NN(R’)2、=N−OR’、=NR’または=Oであり、
各JおよびJTは、独立して、R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(C1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、=NN(R4)2、=N−OR、=NR、=O、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2R、−OC(=O)N(R7)2または−OP(=O)(OR”)2であるか、または
各J6およびJ7は、独立して、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)またはハロC1〜4脂肪族であり、
同じ原子上または異なる原子上にある2個のJまたはJT基は、JまたはJT基のそれぞれの一連の原子が結合する原子とともに、O、NまたはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を有する、飽和または部分的に飽和または不飽和の3〜8員環を形成し、2個のJまたはJT基によって形成される環上の1〜4個の水素原子は、必要に応じて、ハロ、C1〜3アルキルまたは−O(C1〜3アルキル)と交換され、前記C1〜3アルキルは、必要に応じて1〜3個のフッ素で置換されるか、または、
2個のJまたはJT基によって形成される環の同じ原子上の2個の水素原子は、必要に応じてオキソと交換され、
各R’は、独立して、水素、または必要に応じて0〜4個のNH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、CONH2、CONH(C1〜4脂肪族)、CON(C1〜4脂肪族)2、O(ハロC1〜4脂肪族)またはハロC1〜4脂肪族で置換されたC1〜6脂肪族基であるか、または2個のR’は、これらが結合する原子とともに、=O、必要に応じて置換された3〜6員環のカルボシクリル、またはヘテロシクリルを形成し、
各R”は、独立して、HまたはC1〜2アルキルである。〕。 - Qが−S−である、請求項1または2に記載の化合物。
- Qが−O−である、請求項1または2に記載の化合物。
- R2は、Hであるか、または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- Rxが、H、ハロゲン、−NO2または−CNである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- RxがHまたはFである、請求項6に記載の化合物。
- RxがHである、請求項7に記載の化合物。
- R2’がHであるか、または必要に応じて置換されたC1〜3脂肪族である、請求項9または10に記載の化合物。
- R2’がHである、請求項11に記載の化合物。
- R2がHであるか、または必要に応じて置換されたC1〜3脂肪族である、請求項9〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- 環Dが5〜6員環の単環アリール環またはヘテロアリール環であり、環Dが環D’と縮合している、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- 環D−D’が、ナフチル、ベンズイミダゾール、キノリンまたはイソキノリンである、請求項14に記載の化合物。
- 環Dが、5〜6員環の単環アリール環またはヘテロアリール環であり、DがD’と縮合していない、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- 環Dがフェニルである、請求項14に記載の化合物。
- 環Dが、4位でT4−R5またはV−Z−R5で一置換されている、請求項17に記載の化合物。
- 環Dが、必要に応じて4位でV−Z−R5で置換されている、請求項18に記載の化合物。
- Vが、−N(R6)CO−、−C(O)N(R6)−、−O−、−N(R6)−または−N(R6)SO2−である、請求項19に記載の化合物。
- Vが、−N(R6)CO−または−C(O)N(R6)−である、請求項19に記載の化合物。
- ZがC1〜4アルキリデン鎖である、請求項18〜21のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが存在しない、請求項18〜21のいずれか1項に記載の化合物。
- 環Dがフェニルである、請求項24に記載の化合物。
- R5が、必要に応じてR9で置換されたフェニルである、請求項24または25に記載の化合物。
- 前記フェニルが、オルト位でR9で置換されている、請求項26に記載の化合物。
- R9が、ハロゲン、CF3、C1〜3アルキル、−S−(C1〜3アルキル)またはOCF3である、請求項27に記載の化合物。
- 環Dがフェニルである、請求項29に記載の化合物。
- R5が、必要に応じてR9で置換されたフェニルである、請求項29または30に記載の化合物。
- 前記フェニルが、オルト位でR9で置換されている、請求項31に記載の化合物。
- R9が、ハロゲン、CF3、C1〜3アルキル、−S−(C1〜3アルキル)またはOCF3である、請求項32に記載の化合物。
- Jが、C1〜4アルキル、C3〜6アルキル O(C1〜34アルキル)、OH、CNまたはFである、請求項31または32に記載の化合物。
- Jが、CH3、OCH3、O(CH2CH3)、OCH(CH3)2、OC(CH3)3、OH、CNまたはFである、請求項34に記載の化合物。
- 環Dがフェニルである、請求項36に記載の化合物。
- R5が、必要に応じて1〜6個のハロゲンで置換されたC1〜6アルキルである、請求項36または37に記載の化合物。
- R5が、必要に応じて1〜3個のハロゲンで置換されたC1〜6アルキルである、請求項38に記載の化合物。
- 前記ハロゲンがフルオロである、請求項38または39に記載の化合物。
- R5が、必要に応じて1〜6個のハロゲンまたはCF3基で置換される、請求項41に記載の化合物。
- 前記式II−dのアゼチジンが、1〜2個のJ基で置換され、Jが、C1〜6脂肪族、C3〜6脂環式化合物、ハロゲン、OH、OR、NH2、NH(C1〜6)、N(C1〜6)2、CN、またはO、NおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する4〜7員環ヘテロシクリルから選択される、請求項41または42に記載の化合物。
- 前記式II−dのアゼチジンが2個のJ基で置換され、Jが、C1〜6脂肪族、C3〜6脂環式化合物またはハロゲンから選択される、請求項43に記載の化合物。
- JがC3脂環式化合物である、請求項44に記載の化合物。
- 前記JのハロゲンがFである、請求項42〜44のいずれか1項に記載の化合物。
- 環D’が、フェニル、5〜6員環ヘテロアリールまたは5〜6員環ヘテロシクリルであり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、O、NまたはSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する、請求項47に記載の化合物。
- 前記式II−eのアゼチジンが、1〜2個のJ基で置換され、Jが、C1〜6脂肪族、C3〜6脂環式化合物、ハロゲン、OH、OR、NH2、NH(C1〜6)、N(C1〜6)2、CN、またはO、NおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する4〜7員環ヘテロシクリルから選択される、請求項47または48に記載の化合物。
- 環D−D’が、ベンズイミダゾール、イソキノリン、キノリンまたはイソインドリノンである、請求項47〜49のいずれか1項に記載の化合物。
- Qが、O、−NR’−またはSである、請求項24〜52のいずれか1項に記載の化合物。
- QがOまたはSである、請求項53に記載の化合物。
- QがSである、請求項54に記載の化合物。
- 請求項1〜57のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとを含む、組成物。
- 生体サンプルのAuroraプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記生体サンプルと請求項1〜57のいずれか1項に記載の化合物とを接触させる工程を含む、方法。
- 患者の増殖性障害を処置するための組成物であって、請求項1〜57のいずれか1項に記載の化合物を含む、組成物。
- 前記増殖性障害が、処置の必要な患者の黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫、または結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、頸部癌、肺癌、中枢神経系(CNS)の癌、腎臓癌(renal cancer)、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌(神経膠腫)、頭部および頸部の癌、腎臓癌(kidney cancer)、肝臓癌から選択される癌、黒色腫、肉腫、または甲状腺癌から選択され、前記組成物が、請求項1〜57のいずれか1項に記載の化合物を含む、請求項60に記載の組成物。
- 処置の必要な被検体において癌を処置するための組成物であって、該組成物は、請求項1〜57のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含み、該組成物は、別の治療薬剤と逐次投与されるか、または共に投与されることを特徴とする、組成物。
- 前記治療薬剤が、タキサン、bcr−ablインヒビター、EGFRインヒビター、DNA損傷剤および代謝拮抗物質から選択される、請求項62に記載の組成物。
- 前記治療薬剤が、パクリタキセル、グリーベック、ダサチニブ、ニロチニブ、タルセバ、イレッサ、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、アントラサイクリン、AraCおよび5−FUから選択される、請求項62に記載の組成物。
- 前記治療薬剤が、カンプトテシン、ドキソルビシン、イダルビシン、シスプラチン、タキソール、タキソテール、ビンクリスチン、タルセバ、MEKインヒビター、U0126、KSPインヒビター、ボリノスタット、グリーベック、ダサチニブおよびニロチニブから選択される、請求項62に記載の組成物。
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