MX2008005717A - Aminopirimidinas utiles como inhibidores de la cinasa. - Google Patents

Aminopirimidinas utiles como inhibidores de la cinasa.

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Michael Mortimore
Alistair Rutherford
Hayley Binch
Damien Fraysse
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de la proteín-cinasas Aurora. La invención también proporciona composiciones, aceptables farmacéuticamente, que comprenden estos compuestos y métodos de usar estos compuestos y composiciones en el tratamiento de varias enfermedades, condiciones y desórdenes. La invención igualmente proporciona procesos para preparar los compuestos de la misma.

Description

AMINOPIRIMIDINAS ÚTILES COMO INHIBIDORES DE CINASA CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de proteínas cinasas Aurora. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invención, métodos para utilizar los compuestos y las composiciones en el tratamiento de diversos trastornos, y a procesos para preparar los compuestos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las proteínas Aurora son una familia de tres cinasas de serina/treonina relacionadas (denominadas Aurora-A, -B y -C) que son esenciales para la progresión a través de la fase mitótica del ciclo celular. Específicamente, Aurora-A juega un papel crucial en la segregación y maduración del centrosoma, la formación del huso mitótico y la segregación confiable de cromosomas. La Aurora-B es una proteína pasajera cromosómica que juega un papel central en la regulación de la alineación de cromosomas sobre la placa de meta-fase, el puesto de control del ensamble del huso y para la consumación correcta de la citocinesis. La sobreexpresión de Aurora-A, -B o -C se ha observado en un rango de cánceres humanos incluyendo colorectal, ovárico, gástrico y adenocarcinomas de ducto invasivo .
Actualmente diversos estudios han demostrado que el agotamiento o inhibición de Aurora-A o -B en lineas celulares de cáncer humano por ARNsi, anticuerpos negativos dominantes o anticuerpos neutralizantes interrumpe la progresión a través de la mitosis con la acumulación de células con ADN 4N, y en algunos casos esto es seguido por la endoreduplicación y muerte celular. Las cinasas Aurora son objetivos atractivos debido a su asociación con numerosos cánceres humanos y los papeles que juegan en la proliferación de estas células cancerígenas. Sería deseable tener un inhibidor de cinasa Aurora con propiedades tipo fármaco favorables, tales como la estabilidad en microsomas hepáticos humanos. De acuerdo con lo anterior, existe la necesidad de compuestos que inhiban las cinasas Aurora y también exhiban propiedades tipo fármaco favorables.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos que son útiles como inhibidores de proteínas cinasas Aurora. Estos compuestos se representan por la fórmula I: I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R2, R9 y p son como se definen en la presente . Estos compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles para inhibir las cinasas in vitro, in vivo, y ex vivo. Tales usos incluyen el tratamiento o prevención de trastornos mieloproliferativos y trastornos proliferativos tales como melanoma, mieloma, leucemia, linfoma, neuroblastoma , y cáncer. Otros usos incluyen el estudio de cinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de trayectorias de transduccion de señal intracelular mediadas por tales cinasas; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de cinasa.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde: R2 es alquilo C1-3 o ciclopropilo; R9 es halo, alquilo C1-3, -0- (alquilo Ci_3) , -S-(alquilo ^-3) , -0CF3, o CF3; y p es 1-2. En algunas modalidades R2 es metilo. En otras modalidades p es 1. En algunas modalidades R9 se sustituye en la posición orto. E En algunos aspectos de esta invención, R9 es CF3, halo, alquilo Ci_3, o -S- (alquilo C1-3) · En algunas modalidades R9 es F, Cl o CF3. Un aspecto proporciona un compuesto seleccionado de la Tabla 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) : Tabla 1: 1-2 1-1 1-21 1-22 Para los propósitos de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75ava. Ed. Adicionalmente, los principios generales de la química orgánica se describen en los textos conocidos por los expertos en la materia, incluyendo, por ejemplo, "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry", 5a. Ed. , Ed.: Smith, M. B. y March, J. , John iley & Sons, New York: 2001, los contenidos completos de las cuales se incorporan en la presente mediante la referencia. Como se describe en la presente, un rango de número específico de átomos incluye cualquier entero en el mismo. Por ejemplo, un grupo que tiene 1-4 átomos puede tener 1, 2, 3, o 4 átomos. Como se describe en la presente, los compuestos de la invención pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes tales como se ilustran en general arriba, o según se ejemplifica por clases, subclases, y especies particulares de la invención. Se apreciará que la frase "opcionalmente sustituido" se utiliza intercambiablemente con la frase "sustituido o no sustituido". En general, el término "sustituido", ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, se refiere al reemplazo de radicales de hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especifico. A menos que se indique de otra forma, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede sustituirse con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especifico, el sustituyente puede ser ya sea el mismo o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes previstas por esta invención son preferentemente aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables o químicamente viables. El término "estable", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección, y preferentemente su recuperación, purificación, y uso para uno o más de los propósitos descritos en la presente. En algunas modalidades, un compuesto estable o compuesto químicamente viable es uno que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a temperatura de 40°C o menos, en la ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, por al menos una semana.
El término "alquilo" como se utiliza en la presente, significa un hidrocarburo de cadena recta, ramificado o no ramificado que se encuentra completamente saturado y tiene un punto único de unión al resto de la molécula. Los ejemplos específicos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, y sec-butilo. El término "cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo monocíclico que se encuentra completamente saturado y tiene un punto único de unión al resto de la molécula. Los grupos cicloalquilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, y ciclopentilo . El término "insaturado" , como se utiliza en la presente, significa que un residuo tiene una o más unidades de insaturación . El término "haloalquilo" significa un alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno. Esto incluye grupos alquilo perfluorados, tales como CF3. El término "halógeno" significa F, Cl, Br, o I. El término "grupo protector", como se utiliza en la presente, se refiere a un agente utilizado para bloquear temporalmente uno o más sitios reactivos deseados en un compuesto multifuncional . En ciertas modalidades, un grupo protector tiene una o más, o preferentemente todas las siguientes características: a) reacciona selectivamente en buena producción para dar un sustrato protegido que es estable a las reacciones que se presentan en uno o más de los otros sitios reactivos; y b) es selectivamente removible en buena producción mediante reactivos que no atacan el grupo funcional regenerado. Los grupos protectores ejemplares se detallan en Greene, T.W., uts, P. G en "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición,- John Wiley & Sons, New York: 1999, y otras ediciones de este libro, los contenidos completos del cual se incorporan por la presente para referencia. El término "grupo protector de nitrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a un agente utilizado para bloquear temporalmente uno o más sitios reactivos de nitrógeno deseados en un compuesto multifuncional . Los grupos protectores de nitrógeno preferidos también poseen las características arriba e emplificadas, y ciertos grupos protectores de nitrógeno ejemplares también se detallan en el Capítulo 7 en Greene, T. ., Wuts, P. G en "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, John Wiley & Sons, New York: 1999, los contenidos completos del cual se incorporan en la presente mediante la referencia. A menos que se indique de otra manera, las estructuras representadas en la presente también se entiende que incluyen todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas , y geométricas (o conformacionales) ) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de enlace doble (Z) y (E) , e isómeros conformacionales (Z) y (E) . Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos únicos asi como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas, y geométricas (o conformacionales ) de los presentes compuestos se encuentran dentro del alcance de la invención . A menos que se indique de otra forma, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención se encuentran dentro del alcance de la invención. Como se entendería por un experto en la materia, un grupo pirazol puede representarse en una variedad de maneras. Por ejemplo, una estructura dibujada como i^j¾N'NH también representa otros posibles tautomeros, tales como JL'N-De igual forma, una estructura dibujada como N-N también representa otros posibles tautomeros, tales como A menos que se indique de otra forma, un sustituyente podrá girar libremente alrededor de cualquiera de los enlaces girables. Por ejemplo, un sustituyente di ' De ig co Adicionalmente, a menos que se indique de otra forma, las estructuras representadas en la presente también se entiende que incluyen los compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto para el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriqueci 1do con 13C o 14C se encuentran dentro del alcance de esta invención. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como sondas o herramientas analíticas en los ensayos biológicos. Los compuestos de esta invención pueden prepararse a la luz de la especificación utilizando etapas generalmente conocidas por aquellos expertos en la materia. Aquellos compuestos pueden analizarse por métodos conocidos, incluyendo pero no limitándose a LCMS (espectrometría de masa de cromatografía líquida) y N R (resonancia magnética nuclear). Debe entenderse que las condiciones específicas mostradas abajo son solamente ejemplos, y no se entiende que limitan el alcance de las condiciones que podrán utilizarse para elaborar los compuestos de esta invención. Más bien, esta invención también incluye las condiciones que serían aparentes para aquellos expertos en la materia a la luz de esta especificación para elaborar los compuestos de esta invención. A menos que se indique de otra forma, todas las variables en los siguientes esquemas son según se definen en la presente. Las siguientes abreviaturas se utilizan: DIPEA es diisopropiletilamina DMF es dimetilformamida n-BuOH es n-butanol t-BuOH es ter-butanol MeOH es metanol EtOAc es acetato de etilo TFA es ácido trifluoroacético DMSO es dimetilo sulfóxido Rt es tiempo de retención DCM es diclorometano MeCN es acetonitrilo THF es tetrahidrofurano TBTU es tetrafluoroborato de 2- ( ÍH-Benzotriazol-1-il) -1,1,3, 3-tetrametiluronio HPLC es cromatografía líquida de alto rendimiento LCMS espectrometría de masa de cromatografía líquida """H NMR es resonancia magnética nuclear Esquema General vente El esquema general anterior demuestra algunos métodos de elaboración de los compuestos de esta invención. Esquema I 4 El Esquema I anterior muestra una ruta general para la preparación de los compuestos de la fórmula 4 (en el Esquema I) , en donde las variables son como se definen en la presente. La pirimidina diclorada de la fórmula 1 se combina con HQ-R1 para formar un compuesto de la fórmula 2. En algunas modalidades, los dos compuestos se calientan en la presencia de un solvente adecuado (por ejemplo, t-BuOH) por 16 horas. En otras modalidades, los dos compuestos se mezclan a 0°C en la presencia de acetonitrilo y trietilamina por 1 hora. El compuesto de la fórmula 2 se calienta asi en la presencia de un solvente adecuado (por ejemplo, DMF) y una base adecuada (por ejemplo, DIPEA/Nal) con un aminopirazol opcionalmente sustituido para formar un compuesto de la fórmula 3, el cual se calienta en la presencia de azetidina en la presencia de un solvente adecuado (por ejemplo, n-BuOH) para formar un compuesto de la fórmula 4. Esquema II El Esquema II anterior muestra una ruta general para la preparación de los compuestos de la fórmula 6 (en el Esquema II), en donde R2 y R5 son como se define en la presente. El compuesto de la fórmula 5 se combina con un cloruro ácido adecuado (en donde X" es Cl) en la presencia de piridina para formar un compuesto intermediario que, al mezclarse en la presencia de metóxido de sodio y metanol, forma el compuesto de la fórmula 6. En algunas modalidades, X" puede ser OH, en cuyo caso se utiliza un reactivo de acoplamiento de ácido adecuado para acoplar el ácido a la amina. Los ejemplos de reactivos de acoplamiento de ácido adecuado incluyen, pero no se limitan a, EDC, DCI, y HOBT . Los solventes adecuados para estas reacciones de acoplamiento incluyen, pero no se limitan a, THF, CH2C12, y dioxano. De acuerdo con lo anterior, esta invención se refiere a los procesos para elaborar los compuestos de esta invención .
Los métodos para evaluación de la actividad de los compuestos de esta invención (por ejemplo, ensayos de cinasa) se conocen en la materia y también se describen en los ejemplos establecidos. La actividad de los compuestos como inhibidores de cinasa de proteina puede ensayarse in vitro, in vivo o en una linea celular. Los ensayos in vitro incluyen los ensayos que determinan la inhibición ya sea de la actividad de cinasa o actividad de ATPasa de la cinasa activada. Los ensayos in vitro alternados cuantifican la habilidad del inhibidor para unirse a la cinasa de proteina y pueden ser medidos ya sea por radiomarcado del inhibidor antes de la unión, aislamiento del complejo de inhibidor/cinasa y determinación de la cantidad de enlace de radiomarca, o al ejecutar un experimento de competencia en donde los nuevos inhibidores se incuban con el enlace de cinasa a radioligantes conocidos. Otro aspecto de la invención se refiere a la inhibición de la actividad de cinasa en una muestra biológica, cuyo método comprende contactar dicha muestra biológica con un compuesto de la fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto. El término "muestra biológica", como se utiliza en la presente, significa una muestra in vito o ex vivo, incluyendo, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material sometido a biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros fluidos corporales o extractos de los mismos . La inhibición de la actividad de cinasa en una muestra biológica es útil para una variedad de propósitos que se conocen por un experto en la materia. Los ejemplos de tales propósitos incluyen, pero no se limitan a, transfusión sanguínea, trasplante de órganos, almacenamiento de espécimen biológico, y ensayos biológicos . La inhibición de la actividad de cinasa en una muestra . biológica es también útil para el estudio de cinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de trayectorias de transducción de señal intracelular mediadas por tales cinasas; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de cinasa. Los inhibidores de la proteína cinasa Aurora o sales farmacéuticas de los mismos podrán formularse en composiciones farmacéuticas para la administración a animales o humanos. Estas composiciones farmacéuticas, las cuales comprenden una cantidad del inhibidor de proteína Aurora eficaz para tratar o prevenir una condición mediada por Aurora y un portador farmacéuticamente aceptable, son otra modalidad de la presente invención. í El término "condición mediada por Aurora" o "enfermedad mediada por Aurora" como se utiliza en la presente significa cualquier enfermedad u otra condición nociva en la cual se sabe que Aurora (Aurora A, Aurora B, y Aurora C) juega un papel. Tales condiciones incluyen, sin limitación, cáncer, trastornos proliferativos , y trastornos mieloproliferativos . Los ejemplos de trastornos mieloproliferativos incluyen, pero no se limitan a, policitemia vera, trombocitemia, metaplasia mieloide con mielofibrosis , leucemia mielógena crónica (CML) , leucemia mielomonocítica crónica, síndrome hipereosinofílico, leucemia mielomonocítica juvenil y enfermedad de mastocito sistémico. El término "cáncer" también incluye, pero no se limita a, los siguientes cánceres: epidermoide oral: cavidad bucal, de labios, de lengua, de boca, de faringe; Cardíaco : sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma) , mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmonar : carcinoma bronquiogénico (de célula escamosa o epidermoide, célula pequeña no diferenciada, célula grande no diferenciada, adenocarcinoma) , carcinoma alveolar (bronquiolar) , adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condramatoso , mesotelioma ; Gastrointestinal : esófago (carcinoma de célula escamosa, laringe, adenocarcinoma, leiomiosarcoma , linfoma) , estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma) , páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinota, glucagonoma, gastrónoma, tumores carcinoides, vipoma) , intestinos, delgado y grueso (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma , fibroma) , intestino delgado (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma villous, harmatoma, leiomioma) , colon, colon-recto, colorectal; recto, Tracto Genitourinario ; riñon (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma] , linfoma, leucemia) , vesícula y uretra (carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula transicional , adenocarcinoma) , próstata (adenocarcinoma, teratocarcinoma , coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de célula intersticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides , lipoma); De Hígado: hematoma (carcinoma hepatocelular) , colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma, pasos biliares; Óseo : sarcoma osteogénico (osteosarcoma) , fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condriosarcoma, sarcoma de Swing, linfoma maligno (sarcoma de célula reticular) , mieloma múltiple, cordoma de tumor de célula gigante maligna, osteocronfroma (exostosis osteocartilaginosas) , crondroma benigno, condroblastoma , condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de célula gigante; Sistema Nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformans), meninges (meningioma, menigiosarcoma , gliomatosis ) , cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependioma, germinoma [pinealoma] , glioblastoma multiforme, oligodendroglioma , schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos) , neurofibroma de médula ósea, meningioma, glioma, sarcoma) ; Ginecológico: útero (carcinoma endometrial) , cervix (carcinoma cervical, displasia cervical pre-tumoral ) , ovarios (carcinoma ovárico [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucoso, carcinoma no clasificado] , tumores de célula granulosa-tecal , tumores de célula Sertoli-Leydig, disgerminoma , teratoma maligno) , vulva (carcinoma de célula escamosa, carcinoma intraepitelial , adenocarcinoma , fibrosarcoma, melanoma) , vagina (carcinoma de célula transparente, carcinoma de célula escamosa, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrional), trompas de Falopio (carcinoma) , mama; Hematológico : sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica] , leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocitica crónica, enfermedades mieloproliferativas , mieloma múltiple, síndrome mielodisplástico) , enfermedad de Hodgkin, linfoma de no Hodgkin [linfoma maligno] célula vellosa; trastornos de linfoide; Piel : melanoma maligno, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Karposi, ceratoacantoma, moles atípicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis, Glándula Tiroidea; carcinoma de tiroide papilar, carcinoma de tiroide folicular; carcinoma de tiroide medular, cáncer de tiroide folicular; carcinoma de tiroide medular, cáncer de tiroide no diferenciado, neoplasia endocrina múltiple tipo 2A, neoplasia endocrina múltiple tipo 2B, cáncer de tiroide medular familial, feocromocitoma, paraganglioma; y Glándulas Adrenales: neuroblastoma . De esta manera, el término "célula cancerígena" según se proporciona en la presente, incluye una célula afectada por cualquiera de las condiciones arriba identificadas. En algunas modalidades, el cáncer se selecciona de cáncer colorectal, tiroidal, o de mama . En algunas modalidades, los compuestos de esta invención son útiles para tratar cáncer, tal como cáncer colorectal, tiroidal, de mama y pulmonar; y trastornos mieloproliferativos tales como policitemia vera, terombocitemia, metaplasma mieloide con mielofibrosis , leucemia mielogenosa crónica, leucemia mielomonocitica, síndrome hiperosinofilico, leucemia mielomonocitica juvenil, y enfermedad de mastocito sistémico. En algunas modalidades, los compuestos de esta invención son útiles para tratar trastornos hematopoyéticos , en particular, leucemia mielogenosa aguda (AML) , leucemia mielogenosa crónica (C L) , leucemia promielocítica aguda (APL) , y leucemia linfocítica aguda (ALL) . Además de los compuestos de esta invención, los profármacos o derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención también podrán ser empleados en las composiciones para tratar o prevenir los trastornos arriba identificados. Un "profármaco o derivado farmacéuticamente aceptable" significa cualquier éster farmacéuticamente aceptable, sal de un éster u otro derivado de un compuesto de esta invención el cual, en la administración a un recipiente, es capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito de manera inhibidora activo o residuo del mismo. Tales derivados o profármacos incluyen aquellos que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando tales compuestos se administran a un paciente (por ejemplo, al permitir a un compuesto oralmente administrado ser absorbido más fácilmente en la sangre) o que mejoran el suministro del compuesto principal a un compartimiento biológico (por ejemplo, el sistema linfático o cerebral) en relación a la especie principal. Los ejemplos de profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen, sin limitación, ésteres, ásteres de aminoácido, ésteres de fosfato, sales de metal y ésteres de sulfonato. Los compuestos de esta invención pueden existir en forma libre para tratamiento, o en donde es adecuado, como una sal farmacéuticamente aceptable. Como se utiliza en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de un compuesto que, dentro del alcance del juicio médico de sondeo, son adecuadas para utilizarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y lo similar, y es proporcional a una relación de riesgo/beneficio razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de bases y ácidos orgánicos (as) e inorgánicos (as) adecuados (as) . Estas sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos. Las sales de adición acidas pueden ser preparadas al 1) reaccionar el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido inorgánico u orgánico adecuado y 2) aislar la sal formada de esta manera. Los ejemplos de sales ácidas adecuadas incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptanoato , glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, eptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros ácidos, tales como oxálico, mientras no sean por si mismos farmacéuticamente aceptables, podrían ser empleados en la preparación de sales útiles como intermediarios en la obtención de los compuestos de la invención y sus sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición base pueden ser preparadas al 1) reaccionar el compuesto purificado en su forma ácida con una base inorgánica u orgánica adecuada y 2) asilar la sal formada de esta manera. Las sales derivadas de las bases adecuadas incluyen metal álcali (por ejemplo, sodio y potasio) , metal de tierra alcalina (por ejemplo, magnesio) , sales amónicas y N+ (alquilo Ci_4)4. Esta invención también contempla la cuaternización de cualquiera de los grupos que contienen nitrógeno de los compuestos descritos en la presente. Los productos dispersables o solubles en aceite o agua podrían obtenerse por tal cuaternización. Las sales de adición base también incluyen sales de metal de tierra alcalina o álcali. Las sales de metal de tierra alcalina o álcali incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y lo similar. Además las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando es adecuado, amonio no tóxico, amonio cuaternario, y cationes de amina formados utilizando iones anfotéricos tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo. Otros ácidos y bases, mientras que no sean por sí mismas farmacéuticamente aceptables, podrían emplearse en la preparación de sales útiles como intermediarios en la obtención de los compuestos de la invención y sus sales de adición base o ácidas farmacéuticamente aceptables. Los portadores farmacéuticamente aceptables que podrían utilizarse en estas composiciones farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, permutadotes iónicos, alumina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tales como albúmina de suero humano, sustancias reguladoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato potásico, mezclas de glicérido parcial de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato de hidrógeno de disodio, fosfato de hidrógeno potásico, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, pirrolidona de polivinilo, sustancias basadas en celulosa, polietilénglicol , carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos , ceras, polímeros de bloqueo de polietileno-polioxipropileno, polietilénglicol y grasa de lana. Las composiciones de la . presente invención podrían administrarse oralmente, parenteralmente, por rociador de inhalación, localmente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o por medio de un recipiente implantado. El término "parenteral" como se utiliza en la presente incluye inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intra-articular , intra- sinovial, intrasternal , intratecal, intraperitoneal , intrahepática, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión . Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención podrían ser suspensión oleaginosa o acuosa. Estas suspensiones podrían formularse de acuerdo con las técnicas conocidas en la materia utilizando agentes humectantes o dispersantes y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril podría también ser una solución o suspensión inyectable estéril en un solvente o diluyente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1 , 3-butanodiol . Entre los solventes y los vehículos aceptables que podrían emplearse se encuentran el agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites fijos, estériles, se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, un aceite fijo blando podría emplearse incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de inyectables, como son los aceites farmacéuticamente aceptables naturales, tales, como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones también pueden contener un dispersante o diluyente de alcohol de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes de dispersión similares los cuales se utilizan comúnmente en la formulación o formas de dosis farmacéuticamente aceptables incluyendo emulsiones y suspensiones. Otros agente tensoactivos comúnmente utilizados, tales como T eens, Spans y otros agentes emulsificadores o reforzadores de biodisponibilidad · que se utilizan comúnmente en la elaboración de formas sólidas, líquidas farmacéuticamente aceptables u otras dosis, también podrían utilizarse para los propósitos de formulación.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención podrían administrarse oralmente en cualquier forma de dosis oralmente aceptable incluyendo, pero no limitándose a, cápsulas, tabletas, soluciones o suspensiones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, los portadores comúnmente utilizados pueden incluir lactosa y almidón de maíz. Los agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, también podrían agregarse. Para la administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles podrían incluir lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones acuosas se requieren para uso oral, el ingrediente activo podría combinarse con agentes de suspensión y emulsificadores . Si se desea, ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes, también podrían agregarse. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención podrían administrarse en la forma de supositorios para administración rectal. Estas pueden prepararse al mezclar el agente con un excipiente no irritante adecuado el cual es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales podrían incluir manteca de coco, cera de abeja y polietilénglicoles . Las composiciones farmacéuticas de esta invención también podrían ser administradas localmente, especialmente cuando el objetivo de tratamiento incluye las áreas u órganos fácilmente accesible por aplicación local, incluyendo enfermedades del ojo, la piel, o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones locales adecuadas podrían prepararse para cada una de estas áreas u órganos. La aplicación local para el tracto intestinal inferior podrá efectuarse en una formulación supositorio rectal (véase arriba) o en una formulación de enema adecuada. Los parches localmente transdérmicos , también podrían utilizarse. Para aplicaciones locales, las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas en un ungüento adecuado que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para administ ación local de los compuestos de esta invención podrían incluir, pero no se limitan a, aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilénglicol , polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsificante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas podrían formularse en una crema o loción adecuada conteniendo los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados pueden incluir, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitan, polisorbato 60, cera de ésteres cetilo, alcohol cetearilo, 2-octildodecanol , alcohol bencílico y agua. Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas podrían formularse como suspensiones micronizadas en salina estéril ajustada de pH, isotónica, o como soluciones en salina estéril ajustada de pH, isotónicas, ya sea con o sin un conservador tal como cloruro de bencilalconio . Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas podrían formularse en un ungüento tal como petrolato. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también podrían administrarse por inhalación o aerosol nasal. Tales composiciones podrían prepararse como soluciones en salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarburos , y/u otros agentes de dispersión o solubilizantes convencionales. La cantidad de inhibidor de cinasa que podría combinarse con los materiales portadores para producir una forma de dosis única variará dependiendo del huésped tratado, el modo de administración en particular, y la indicación. En una modalidad, las composiciones deberían formularse de tal manera que una dosis de entre 0.01-100 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor pueda ser administrada a un paciente que recibe estas composiciones. En otra modalidad, las composiciones deberían formularse de tal forma que una dosis de entre 0.1-100 mg/kg de peso corporal/Apia del inhibidor podría ser administrada a un paciente que recibe estas composiciones. También debería entenderse que una dosis específica y el régimen de tratamiento para cualquier paciente en particular dependerán de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto especifico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármaco, y el juicio del médico tratante y la severidad de la enfermedad en particular que se está tratando. La cantidad de inhibidor también dependerá del compuesto en particular en la composición . De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona métodos para tratamiento o prevención del cáncer, un trastorno proliferativo, o un trastorno mieloproliferativo que comprende la etapa de administrar a un paciente uno de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos en la presente. El término "paciente", como se utiliza en la presente, significa un animal, incluyendo un humano. En algunas modalidades, dicho método se utiliza para tratar o prevenir un trastorno hematopoyético, tal como leucemia mielogenosa aguda · (AML) , leucemia promielocitica aguda (APL) , leucemia mielogenosa crónica (CML) , o leucemia linfocitica aguda (ALL) . En otras modalidades, dicho método se utiliza para tratar o prevenir los trastornos mieloproliferativos , tales como policitemia vera, trombocitemia, metaplasia mieloide con mielofibrosis , leucemia mielogenosa crónica (CML) , leucemia mielomonocítica crónica, síndrome hipereosinofílico, leucemia mielomonocitica juvenil y enfermedad de mastocito sistémico. Todavía en otras modalidades, dicho método se utiliza para tratar o prevenir el cáncer, tales como los cánceres de mama, colon, próstata, piel, d páncreas, cerebro, tracto genitourinario, sistema linfático, estómago, laringe y pulmón, incluyendo adenocarcinoma de pulmón, cáncer pulmonar de célula pequeña, y cáncer pulmonar de célula no pequeña. Otra modalidad proporciona un método para tratamiento o prevención del cáncer que comprende la etapa de administrar a un paciente un compuesto de la fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto. Otro aspecto de la invención se refiere a la inhibición de actividad de cinasa en un paciente, cuyo método comprende administrar al paciente un compuesto de la fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto. En algunas modalidades, dicha cinasa es una cinasa Aurora (Aurora A, Aurora B, Aurora C) , Abl,. Arg, FGFR1, MELK, MLK1, MuSK, Ret, o TrkA. Dependiendo de las condiciones en particular a tratar o prevenir, los fármacos adicionales pueden ser administrados junto con los compuestos de esta invención. En algunos casos, estos fármacos adicionales se administran normalmente para tratar o prevenir la misma condición. Por ejemplo, los agentes quimioterapéuticos u otros agentes anti-proliferativos pueden combinarse con los compuestos de esta invención para tratar las enfermedades proliferativas . Otro aspecto de esta invención se dirige hacia un método para tratar cáncer en un sujeto con necesidad del mismo, que comprende la administración secuencial o conjunta de un compuesto de esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente terapéutico. En algunas modalidades, dicho agente terapéutico adicional se selecciona de un agente anticancerígeno, un agente anti-proliferativo, o un agente quimioterapéutico . En algunas modalidades, dicho agente terapéutico adicional se selecciona de camptotecina , el inhibidor MEK: U0126, un inhibidor KSP (proteína de huso de cinesina) , adriamicina, interferona, y derivados de platino, tales como Cisplatina. En otras modalidades, dicho agente terapéutico adicional se selecciona de taxanos; inhibidores de bcr-abl (tales como Gleevec, dasatinib, y nilotinib) ; inhibidores de EGFR (tales como Tarceva e Iressa) ; agentes que dañan el ADN (tales como cisplatina, oxaliplatina, carboplatina, inhibidores de topoisomerasa , y antraciclinas ) y antimetabolitos (tales como AraC y 5-FU) . Todavía en otras modalidades, dicho agente terapéutico adicional se selecciona de camptotecina, doxorubicina, idarubicina, Cisplatina, taxol, taxotere, vincristina, tarceva, el inhibidor MEK, U0126, un inhibidor KSP, vorinostat, Gleevec, dasatinib, y nilotinib.
En otra modalidad, dicho agente terapéutico adicional se selecciona de inhibidores Her-2 (tal como Herceptina) ; inhibidores HDAC (tal como vorinostat) , inhibidores VEGFR (tal como Avastina) , inhibidores c-KIT y FLT-3 (tal como sunitinib) , inhibidores BRAF (tal como Bayer's BAY 43-9006), inhibidores MEK (tal como Pfizer' s PD0325901); y venenos de huso (tal como Epotilonas y partículas unidas por proteína paclitaxel (tal como Abraxane®) . Otras terapias o agentes anticancerígenos que pueden utilizarse en combinación con los agentes anticancerígenos inventivos de la presente invención incluyen cirugía, radioterapia (pero en pocos ejemplos, radiación gamma, radioterapia de haz de neutrón, radioterapia de haz de electrón, terapia protónica, braquiterapia, e isótopos radioactivos sistémicos, por nombrar algunos) , terapia endocrina, modificadores de respuesta biológica ( interferonas , interleuquinas , y factor de necrosis tumoral (TNF) por nombrar algunos), hipertermia y crioterapia, agentes para atenuar cualquiera de los efectos adversos (e.g., antieméticos), y otros fármacos quimioterapéuticos aprobados incluyendo, pero no limitándose a, fármacos alquilatantes (mecloretamina, clorambucil, Ciclofosfamida, Melfalan, Ifosfamida) , antimetabolitos ( etotrexato) , antagonistas de purina y antagonistas de pirimidina (6-Mercaptopurina, 5- Fluorouracil , Citarabile, Gemcitabina) , venenos de huso (Vinblastina, Vincristina, Vinorelbina, Paclitaxel), podofilotoxinas (Etoposida, Irinotecan, Topotecan) , antibióticos ( Doxorubicina , Bleomicina, itoraicina) , nitrosoureas (Carmustina, Lomustina) , iones inorgánicos (Cisplatina, Carboplatina) , enzimas (Asparaginasa ) , y hormonas (Tamoxifen, Leuproluro, Flutamida, y Megestrol) , Gleevec™, dexametasona, y ciclofosfamida . Un compuesto de la presente invención también puede ser útil para el tratamiento de cáncer en combinación con los siguientes agentes terapéuticos: abarelix (Plenaxis depot®) ; aldesleukina (prokine*); Aldesleukin ( Proleukin®) ; Alemtuzumabb (Campath®) ; alitretinoina (Panretin*) ; alopurinol ( Zyloprim®) ; altretamina (Hexalen*); amifostina (Ethyol®) ; anastrozol (Arimidex®) ; trióxido arsénico (Trisenox®) ; asparaginasa (Elspar®) ; azacitidina (Vidaza®) ; bevacuzimab' (Avastin®) ; cápsulas de bexaroteno (Targretin®) ; gel de bexaroteno (Targretin®) ; bleomicina (Blenoxane®) ; bortezomib (Velcade®) ; busulfan intravenoso (Busulfex®) ; busulfan oral (Myleran®) ; calusterona (Methosarb®) ; capecitabina (Xeloda®) ; carboplatina ( araplatin®) ; carmustina (BCNU®, BiCNU®) ; carmustina (Gliadel®) ; carmustina con Implante Polifeprosan 20 (Gliadel Wafer*) celecoxib (Celebrex®) ; cetuximab (Erbitux®) ; clorambucil (Leukeran®) ; cisplatina ( Platinol®) ; cladribina (Leustatin®, 2-CdA®) ; clofarabina (Clolar®) ; ciclofosfamida (Cytoxan®, Neosar®) ; ciclofosfamida (Inyección Cytoxan ®) ; ciclofosfamida (Cytoxan Tablet®) ; citarabina (Cytosar-U®) ; citarabina liposomal (DepoCyt®) ; dacarbazina ( DTIC-Dome®) ; dactinomicina, actinomicina D (Cosmegen®) ; Darbepoetina alfa (Aranesp®) ; daunorubicina liposomal (DanuoXome®) ; daunorubicina, daunomicina ( Daunorubicin®) ; daunorubicina, daunomicina (Cerubidine®) ; Denileuquina diftitox (Ontak®) ; dexrazoxano ( Zinecard®) ; docetaxel (Taxotere®) ; doxorubicina (Adriamycin PFS®) ; doxorubicina (Adriamycin®, Rubex®) ; doxorubicina (Inyección Adriamycin PFS®); doxorubicina liposomal (Doxil®) ; dromostanolona propionato (dromostanolone®) ; dromostanolona propionato (inyección masterone®) ; solución B de Elliott (Elliott's B Solution®) ; epirubicina (Ellence®) ; Epoetina alfa (epogen®) ; erlotinib (Tarceva®) ; estramustina (Emcyt®) ; etoposida fosfato (Etopophos®) ; etoposida, VP-16 (Vepesid®) ; exemestano (Aromasin®) ; Filgrastim (Neupogen®) ; floxuridina (intraarterial) (FUDR®) ; fludarabina (Fludara®); fluorouracil, 5-FU (Adrucil®) ; fulvestrante ( Faslodex®) ; gefitinib (Iressa®) ; gemcitabina (Gemzar®) ; gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg®) ; goserelina acetato (Implante Zoladex ®) ; goserelina acetato (Zoladex®) ; histrelina acetato (implante Histrelin®) ; hidroxiurea (Hydrea®) ; Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin®) ; idarubicina (Idamycin®) ; ifosfamida (IFEX®) ; imatinib mesilato (Gleevec®) ; interferona alfa 2a (Roferon A®) ; Interferona alfa-2b (Intron A®); iririotecan (Camptosar®) ; lenalidomida (Revlimid®) ; letrozol (Femara®), leucovorina (wellcovorin®, Leucovorin®) ; Acetato Leuproluro (Eligard®) ; levamisol (Ergamisol®) ; lomustina, CCNU (CeeBU ) ; mecloretamina , nitrógeno mostaza (Mustargen®) ; megestroi acetato (Megace®) ; melfalan, L-PAM (Alkeran®) ; mercaptopurina, 6-MP (Purinethol®) ; mesna (Mesnex®) ; mesna (Mesnex tabs®) ; metotrexato (Methotrexate®) ; metoxsalen (Uvadex®) ; mitomicina C (Mutamycin®) ; mitotano (Lysodren®) ; mitoxantrona (Novantrone®) ; nandrolona fenpropionato ( Durabolin-50®) ; nelarabina (Arranon®) ; Nofetumomab (Verluma®) ; Oprelvekina (Neumega®) ; oxaliplatina (Eloxatin®) ; paclitaxel (Paxene®) ; paclitaxel (Taxol®) ; partículas unidas por proteína paclitaxel (Abraxane®) ; palifermina (Kepivance®) ; pamidronato (Aredia®) ; pegademase (Adagen (Pegademase Bovine)®); pegaspargasa (Oncaspar®) ; Pegfilgrastim (Neulasta®) ; disodio pemetrexado (Alimta®) ; pentostatina (Nipent®) ; pipobroman (Vercyte®) , plicamicina, mitramicina (Mithracin®) ; sodio porfímero (Photofrin®) ; procarbazina (Matulane®) ; quinacrina (Atabrine®) ; Rasburicasa (Elitek®) ; Rituximab (Rituxan®) ; sargramostim (Leukine®) ; Sargramostim (Prokine®) ; sorafenib (Nexavar®) ; streptozocina (Zanosar®) ; sunitinib maleato (Sutent®) ; talco (Sclerosol®) tamoxifeno (Nolvadex®) ; temozolomida (Temodar®) ; teniposida, VM-26 (Vumon®) ; testolactona (Teslac®) ; tioguanina, 6-TG (Thioguanine®) ; tiotepa (Thioplex®) ; topotecan (Hycamtin®) ; toremifeno (Fareston®) ; Tositumomab (Bexxar®) ; Tositumotriab/I-131 tositumomab (Bexxar®) ; Trastuzumab (Herceptin®) ; . tretinoina, ATRA (Vesanoid®) ; Uracil Mostaza (Cápsulas Uracil Mustard®) ; valrubicina (Valstar®) ; vinblastina (Velban®) ; vincristina (Oncovin®) ; vinorelbina (Navelbine®) ; zoledronato (Zometa®) y vorinostat (Zolinza®). Para una exposición completa de las terapias de cáncer actualizadas véase, http://www.nci.nih.gov/, una lista de los fármacos de oncología aprobados por la FDA en http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm, y el Manual Merck, diecisieteava edición 1999, los contenidos completos del cual se incorporan en la presente mediante la referencia . Otra modalidad proporciona un uso simultáneo, separado o secuencial de una preparación combinada. Aquellos agentes adicionales pueden ser administrados por separado, como parte de un régimen de dosis múltiple, de la composición o el compuesto que contiene inhibidor de cinasa. Alternativamente, aquellos agentes pueden ser parte de una forma de dosis única, mezclados junto con el inhibidor de cinasa en una composición única. A fin de que esta invención se entienda más completamente, se establecen los siguientes ejemplos preparativos y de prueba. Estos ejemplos son para el propósito de ilustración solamente y no se interpretarán como limitantes del alcance de la invención de ninguna manera. Todos los documentos citados en la presente se incorporan en la presente mediante la referencia. EJEMPLOS Como se utiliza en la presente, el término "Rt (min" se refiere al tiempo de retención de HPLC, en minutos, asociados con el compuesto. A menos que se indique de otra forma, el método HPLC utilizado para obtener el tiempo de reacción reportado es como sigue: Columna: columna ACE C8, 4.6 x 150 mm Gradiente: 0-100% de acetonitrilo+metanol 60:40 (20mM de fosfato Tris) . Velocidad de Flujo: 1.5 mL/minuto Detección: 255 nm. Las muestras de espectrometría de masa se analizaron en un espectrómetro de masa MicroMass Quattro Micro operado en un modo MS único con ionización de electrorocío . Las muestras se introdujeron en el espectrómetro de masa utilizando cromatografía. La fase móvil para todos los análisis de espectrometría de masa consistieron de 10 mM de pH7 acetato de amonio y una mezcla de acetonitrilo-metanol 1:1, las condiciones de gradiente de columna fueron 5%-100% de acetonitrilo-metanol durante 3.5 mins. de tiempo de gradiente y 5. mins . de tiempo de ejecución sobre una columna ACE C8 .3.0 X 75 MM. La velocidad de flujo fue 1.2 ml/min. Los espectros 1H-NMR se registraron a 400 MHz utilizando un instrumento Bruker DPX 400. Los siguientes compuestos de la fórmula I se prepararon y se analizaron como sigue.
Ejemplo 1 2 , 6-Difluoro-N- [4- (4 , 6-dicloro-pirimidin-2-ilsulfanil) -fenil] -benzamida : Un matraz de fondo redondo de 250 mi se equipó con un condensador que se cargó con 4 , 6-dicloro-2-metanosulfonil pirimidina (4.2 g, 18.8 mmol), 2 , 6-difluoro-N- ( -mercapto-fenil) -benzamida (4.98 g, 18.8 mmol) y ter-butanol (75 mi) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se desgasificó completamente y después se calentó a 90°C durante 2h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo sólido se absorbió en acetato de etilo (50 mi) y se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado y salmuera. El orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta que el producto inició a precipitarse. La mezcla se enfrió entonces y maduró durante 12 horas. El producto se recolectó mediante filtración, se lavó con acetato de etilo frío y se secó. Esto dio el compuesto del titulo como un sólido blanquecino (2.7 g, 35%) . 1H N R (DMSO) 7.32 (2H, m) , 7.61 (3H, m) , 7.79 (1H, s) , 7.82 (2H, d) , 10.9 (1H, s) . MS (ES+) : 412.19.
Ejemplo 2 2 , 6-Difluoro-N-{4- [4-cloro-6- (5-metil-2H-pirazol-3-ilamino) -pirimidin-2-ilsulfanil] -fenil} -benzamida : Un matraz de fondo redondo de 50 mi se cargó con 2, 6-difluoro-W- [4- (4, 6-dicloro-pirimidin-2-ilsulfanil ) -fenil] -benzamida (1.0 g, 2.3 mmol), 5-metil-2H-pirazol-3-ilamina (250 mg, 2.58 mmol), yoduro de . sodio (351 mg, 2.34 mmol), diisopropiletil amina (333 mg, 2.58 mmol) y dimetilformamida (5 mi) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 18h, después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (25 mi) , se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado y salmuera. El orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró in vacuo. El compuesto se purificó mediante cromatografía rápida (75 hasta 80% de acetato de etilo/petróleo) para dar el compuesto del título (1.08 g, 98%). 1H NMR (DMSO) 2.00 (3H, m) , 5.25 (1H, brs) , 6.48 (1H, brs) , 7.30-7.97 (7H, m) , 10.28 (1H, s), 10.89 (1H, s), 11.90 (1H, s) . MS (ES+) : 473.4.
Ejemplo 3 N-{4- [4-Acetidin-l-il-6- (5-metil-2H-pirazol-3-ilamino) -pirimidin-2-ilsulfañil] fenil } -2 , 6-Difluoro-benzamida : (Compuesto 1-2) Un matraz de fondo redondo de 10 mi se cargó con 2 , ß-difluoro-N- { 4- [ -cloro-6- ( 5-metil-2H-pirazol-3-ilamino ) -pirimidin-2-ilsulfañil ] fenil } -benzamida (150 mg, 0.31 mmol) , acetidina (35 mg, 0.62 mi), diisopropil etilamina (80 mg, 0.62 mmol) y n-butanol (1.5 mi) . La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 4h, después se enfrió y se concentró in vacuo. El compuesto se purificó mediante la preparación de HPLC (MeCN/agua + 0.05% de TFA 10/90 hasta 100/0 durante 10 min) para dar el compuesto del titulo como la sal de ácido trifluoroacético (54 mg, 29%). 1H NMR (DMSO) 2.05 (3H, s) , 2.25-2.36 (2H, m) , 3.70-3.98 (4H, m, oculto), 5.31 (1H, s), 5.52 (1H, brs) , 7.39 (2H, m) , 7.46-7.67 (3H, m) , 7.79 (2H, d) , 9.35 (1H, brs), 11.04 (1H, s), 11.80 (1H, brs). MS (ES+) : 494.5.
La Tabla 2 de abajo representa los datos para los compuestos elaborados de acuerdo con al método descrito en el Esquema Iy los Ejemplos 1-3. Los números de lo compuestos corresponden con aquellos compue representados en la Tabla 1. Tabla 2 No de +l 1H NMR Rt Compuesto (obs) (mins) 1-3 476.5 (DMSO-d6) :2.01 (3H, s), 2. 32 (2H, 8.99 m) , 3.77--3.94 (4H, m) , 5. 39 (1H, s ) , 5.55 (1H, brs), 7.30-7 .41 (2H, m) , 7.45 -7.70 (4H, m) , 7 .79 -7.90 (2H, m) , 9.25 (1H, brs) 10.68 (1H, s), 11.68 (1H, brs) .
Ejemplo 4 2-Cloro-N- [4- (4 , 6-dicloro-pirimidin-2-ilsulfanil) -fenil] - benzamida : Un matraz de fondo redondo de 250 mi se cargó con 4 , 6-dicloro-2-metanosulfonilpirimidina (7.00 g, 26.6 mmol), 2-cloro-N- ( 4-mercapto-fenil ) -benzamida (6.33 g, 27.9 mmol) y acetonitrilo (100 mi) bajo nitrógeno. Una vez que se disolvió el sólido, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó a gotas trietilamina (3.7 mi, 26.6 mmol). La solución se agitó a 0°C durante 10 min y después se dejó entibiar, a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Después de este tiempo, se agregó agua (50 mi) y se precipitó un sólido blanco y la mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con acetonitrilo (2 X 10 mi) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (8.03 g, 74%). 1H NMR (DMSO) 7.4-7.6 (5H, m) , 7.7 (1H, s), 7.80-7.85 (2H, d) , 10.9 (1H, s) . MS (ES+) : 412. Ejemplo 5 2-Cloro-N- {4- [4-cloro-6- (5-metil-2H-pirazol-3-ilamino) -pirimidin-2-ils lfañil] -fenil} -benzamida : Un matraz de fondo redondo de 250 mi se cargó con 2-cloro-N- [4- (4 , 6-dicloro-pirimidin-2-ilsulfañil ) -fenil] -benzamida (12.5 g, 30.4 mmol), 5-metil-2H-pirazol-3-ilamina (3.55 g, 36.5 mmol), yoduro de sodio (4.56 g, 30.4 mmol), ?,?-dimetilformamida (125 mi) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 5h, después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se agregó agua (600 mi) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2h y se recolectó el sólido mediante filtración y se secó. El sólido blanco resultante se trituró con acetato de etilo caliente (50 mi), se filtró y se lavó con acetato de etilo (1 X 20 mi) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (11.76 g, 82%). 1H NMR (DMSO): 2.16 (3H, s) , 5.30 (1H, s) , 6.48 (1H, s) , 7.49-7.62 (6H, m) , 7.89 (2H, m) , 10.28 (1H, s), 10.84 (1H, s), 11.93 (1H, s) ; MS (ES+) : 471. Ejemplo 6 N- { 4- [4-Acetidin-l-il-6- (5-metil-2H-pirazol-3-ilamino) -pirimidin-2-ilsulfanil] -fenil } -2-cloro-benzamida : (Compuesto 1-1) Un matraz de fondo redondo de 500 mi se cargó con 2-cloro-A-{4 - [4-cloro-6- ( 5-metil-2H-pirazol-3-ilamino) -pirimidin-2-ilsulfanil-fenil] -benzamida (16.0 g, 34.0 mmol) , acetidina (3.87 g, 68.0 ramol) , N,N-diisopropiletilamina (13.0 mi, 74.7 mmol) y n-butanol (250 mi) . La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 5h. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró in vacuo. Se agregó dietil éter (200 mi) y un sólido café claro precipitado. La solución se filtró y el sólido recristalizado a partir de etanol dio el producto puro como un sólido blanco (9.42 g, 52%) 1H NMR (DMSO) : 2.04 (3H, s), 2.32 (2H, m) , 3.87 (4H, m) , 5.39 (1H, s) , 5.66 (1H, br s), 7.48-7.59 (6H, m) , 7.82 (2H, m) , 9.87 (1H, s) , 10.74 (1H, s), 11.68 (1H, s); MS (ES+) : 492. Otro método utilizado para preparar el ejemplo 6 se describe abajo: A una suspensión de 2-cloro-N- { - [ 4-cloro-6- ( 5-metil-2H-pirazol-3-ilamino) -pirimidin-2-ilsulfanil ] -fenil } -benzamida (169 g, 0.36 mmol) en 2-propanol (1.3 1) se agregó acetidina (100 g, 1.76 mol) a una porción prudente. La mezcla de reacción se calentó a 80-82°C. Después de 24 horas, se agregó di-isopropiletilamina (73.4 g, 0.57 mmol). Se monitoreó el progreso de la reacción mediante HPLC. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para secar, se mezcló azeotrópicamente tres veces con metanol (3 X 650 mi), se agitó durante 2 horas en metanol (1 1) a 40°C y se enfrió a 10°C. Se filtró el sólido blanquecino resultante. El material aislado se mezcló en acetonitrilo de reflujo durante 3 horas, se enfrió a 20-25°C, se filtró y se secó en un horno al vacío durante la noche. El material se agitó de nuevo en acetonitrilo de reflujo durante 3 horas, se enfrió a 20-25°C y se filtró. El material se dejó secar hasta que tuvo un peso constante. El producto deseado se aisló como un sólido blanquecino (154 g, 86%) . La Tabla 3 de abajo representa los datos para ciertos compuesto ej emplificativos elaborados de acuerdo con el método descrito en el Esquema I y en los Ejemplos 4- 6. Los números de los compuestos corresponden con aquellos de los compuestos representados en la Tabla 1.
Tabla 3 No de M+1 1H NMR Rt Compuesto (obs) (mins ) (DMSO-d6) : 2.07 (3H, s) , 2.30 (2H, m) , 2.39 (3H, s), 3.91 1-5 473 (4H, m) , 5.40 (1H, s), 5.58 9.20 (1H, brs), 7.35 (2H, m) , 7.40 (2H, m) , 7.55 (2H, d) , 7.89 (2H, d) , 9.21 (1H, brs), 10.55 (1H, brs) , 11.68 (1H, s) . (DMSO-d6) :2.07 (3H, s) , 2.31 (2H, m) , 3.82-3.94 (7H, m) , 1-6 488.5 5.40 (1H, s), 5.56 (1H, brs) , 9.24 7.08 (1H, m) , 7.19 (1H, d) , 7.42-7.61 (4H, m) , 7.87 (2H, d), 9.21 (1H, brs)., 10.34 (1H, brs) , 11.68 (1H, brs) . (DMSO-d6) :2.05 (3H, s) , 2.35 (2H, m) , 3.98 (4H, m) , 5.40 1-7 495 (1H, s), 5.54 (1H, brs), 7.38 9.22 (1H, m) , 7.49 (1H, m) , 7.59 (2H, d) , 7.64 (1H, m) , 7.83 (2H, d) , 9.50 (1H, brs), 10.80 (lH,brs) , 11.6 (1H, brs) .
(DMSO-d6) :2.09 (3H, s), 2.38 (2H, m) , 3.95 (4H, m) , 5.46 (1H, -8 543 s), 5.60 (1H, brs), 7.49-7.63 9.46 (4H, m) , 7.70 (2H, m) , 7.88 (2H, d) , 9.49 (1H, brs), 10.75 (1H, brs) , 11.6 (1H, brs) . (DMSO-d6) : 2.05 (3H, s) , 2.34- 2.27 (2H, m) , 3.91 (4H, t), 5.41 -9 526 (1H, s), 5.60 (1H, brs), 7.58- 9.55 7.50 (4H, m) , 7.83-7.79 (3H, m) , 9.37 (1H, brs), 10.83 (1H, s) . (DMSO-d6) : 2.02 (3H, s) , 2.34- 2.27 (2H, m) , 3.92-3.88 (4H, m) , -10 494 5.38 (1H, s), 5.58 (1H, brs) , 9.26 7.49-7.43 (2H, m) , 7.58-7.53 (3H, m) , 7.82 (2H, d) , 9.36 (1H, brs) , 10.75 (1H, s) . (DMSO-d6) :2.05 (3H, s), 2.34--11 526 2.27 (2H, m) , 3.91 (4H, t) , 5.46 9.52 (1H, s), 5.59 (1H, brs), 7.62- 7.51 (5H, m) , 7.79 (2H, d) , 9.38 (1H, brs), 10.98 (1H, s) .
(DMSO-d6) : 1.99 (3H, s) , 2.33 (2H, s), 3.89 (4H, m) , 5.39 (1H, 12 492.52 s), 5.60 (1H, brs), 7.58 (3H, 9.598 m) , 7.69 (1H, d) , 7.91 (3H, m) , 8.00 (1H, d) , 9.24 (1H, s), 10.56 (1H, s) , 11.77 (1H, s) . (DMSO-d6) : 2.03 (3H, s), 2.34 (2H, m) , 3.89 (4H, m) , 5.37 (1H, -13 54 .59 s), 5.56 (1H, brs), 7.57 (3H, 9.636 m) , 7.82 (2H, s) , 7.99 (2H, m) , 9.42 (1H, s), 10.90 (1H, s), 11.90 (1H, s) . (DMSO-d6) : 2.05 (3H, s), 2.33 -14 526.61 (2H, m) , 3.96 (4H, m) , 5.48 (1H, 9.16 s), 5.60 (1H, brs), 7.58 (2H, d) , 7.62-7.92 (6H, m) , 9.54 (1H, brs) , 10.84 (1H, br) . (DMSO-d6) : 2.02 (3H, s) , 2.33 (2H, m) , 3.90 (4H, m) , 5.36 (1H, -15 - s), 5.55 (1H, brs), 7.41 (1H, 9.451 t) , 7.58 (2H, d) , 7.62 (1H, m) , 7.78 (3H, m) , 9.35 (1H, s) , 10.67 (1H, s), 11.83 (1H, s).
(DMSO-d6) : 107 (3H, t) , 2.29 (2H, m) , 2.42 (2H, m) , 3.17 (3H, s) , 1-16 506. 55 3.88 (4H, m) , 4.11 (1H, m) , 5.47 9.232 (1H, s), 5.66 (1H, brs), 7.56 (6H, m) , 7.81 (2H, d) , 9.23 (1H, s), 10.71 (1H, s), 11.74 (1H, s) . (DMSO-d6) : 0.54 (2H, m) , 0.84 (2H, m) , 1.71 (1H, m) , 2.31 (2H, 1-17 518. 64 m) , 3.17 (3H, d) , 3.87 (4H, m) , 9.316 4.12 (1H, m) , 5.49 .(1H, s) , 5.72 (1H, brs), 7.54 (6H, m) , 7.83 (2H, d) , 9.20 (1H, s), 10.70 (1H, s) , 11.74 (1H, ' s) .
Ejemplo 7 2- (4-aminofeniltio) -6- (acetidin-l-il) -N- (3-me il-lff-pirazol-5-il)pirimidin-4-amina . Se disolvió ter-butil 4- (4- (5-metil-lH-pirazol-3-ilamino) -6- (acetidin-l-il) pirimidin-2-iltio) fenilcarbamato (preparado utilizando el método similar al descrito para el ejemplo 6) (2.53 g, 5.6. mmol) en 1:1 TFA-DCM (20 mi) y la solución resultante se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. La solución se concentró in vacuo. El residuo se absorbió en EtOAc y se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (x2) después con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El sólido café resultante (1.8 g, 91%) [MS (ES+) 354] se utilizó sin purificación adicional o la caracterización en la siguiente etapa . Ejemplo 8 N- (4- (4- (3-metil-lH-pirazol-5-ilamino) -6- (acetidin-l-il) pirimidin-2-iltio) fenil) -3-metilbenzamida (1-4) Se absorbió 2- ( 4-aminofeniltio) -6-acetidin-l-il ) -N- (3-metil-líí-pirazol-5-il) pirimidin-4-amina (200 mg, 0.57 mmol) en piridina (2 mi) y se agregó a gotas m-toluoil cloruro (0.187 mi, 1.42 mmol) a temperatura ambiente. Después de 15 minutos la mezcla de reacción se concentró in vacuo y se absorbió el residuo en metanol (3 mi) . Se agregó metóxido de sodio (25% p/p de solución en MeOH, 1 mi) y la solución nebulosa resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante cromatografía (sílice, 5-100% de EtOAc-petróleo elusión gradiente) para dar el compuesto del título (89 mg, 33%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.99 (3H, brs), 2.31 (2H, qn) , 2.42 (3H, s) , 3.88 (4H, t), 5.39 (1H, brs), 5.67 (1H, vbrs) , 7.43-7.46 (2H, m) , 7.54 (2H, d) , 7.73-7.76 (2H, m) , 7.91 (2H, d) , 9.23 (1H, brs), 10.42 (1H, s), 11.67 (1H, brs) . ES+ 472. La Tabla 4 de abajo representa los datos para ciertos compuestos ej emplificativos elaborados de acuerdo con el método descrito en el Esquema II y en los Ejemplos 7-8. Los números de los compuestos corresponden con los compuestos representados en la Tabla 1.
Tabla 4 No de M+1 1H NMR Rt Compuesto (obs) (mins ) (DMSO-d6) : 1.99 (3H, brs), 2.31 (2H, qn), 2.42 (3H, s) , 3.88 1-4 472 (4H, t), 5.39 (1H, brs), 5.67 9.42 (1H, vbrs), 7.43-7.46 (2H, m) , 7.54 (2H, d) , 7.73-7.76 (2H, m) , 7.91 (2H, d) , 9.23 (1H, brs), 10.42 (1H, s), 11.67 (1H, brs).
(DMSO) 2.0 (3H, s, Me), 2.27- 2.32 (2H, m, alk), 3.85-3.90 (6H, m, alk y Me), 5.41 (H, s, I- 18 488. 24 ar) , 5.65 (H, brs, ar) , 7.18 9. 24 (1H, m, ar) , 7.45-7.56 (5H, m, ar), 7.90-7.91 (2H, d, ar) , 9.17 (H, s, NH) , 10.40 (H, s, NH) y 11.65 (H, s, NH) . (DMSO) 2.04 (3H, s, CH3 ) , 2.28- 2.32 (2H, m, alk), 3.17 (3H, s, CH3), 3.87-3.91 (4H, t, alk), I--19 508 21 4.08 (H, m, alk) 5.4 (H, brs, 9. 214 ar) , 5.6 (H, br, ar) , 7.19-7.49 (H, t, CHF2), 7.70-7.80 (4H, m, ar), 7.84-7.86 (2H, d, ar) , 9.2 (H, s, NH) , 10.75 (H, s, NH) y 11.65 (H, brs, NH) . (400 MHz, DMSO) 2.04 (3H, brs), 2.30 (2H, qn), 2.41 (3H, s) , I -20 506 .00 3.88 (4H, t), 5.40 (1H, brs), 9 .31 5.59 (1H, vbrs), 7.36-7.40 (2H, m) , 7.49-7.55 (3H, m) , 7.82 (2H, d) , 9.22 (1H, brs), 10.71 (1H, s) , 11.68 (1H, brs) . (400 MHz , DMSO) 2.04 (3H, brs), 2.30 (2H, qn) , 3.88 (4H, t) , -21 526. 00 5.41 (1H, brs) , 5.58 (1H, vbrs), 9.51 7.56 (2H, d) , 7.60-7.66 (2H, ra), 7.71 (1H, s), 7.81 (2H, d) , 9.22 (1H, brs), 10.81 (1H, s) , 11.68 (1H, brs) . (400 MHz , DMSO) 1.22 (3H, t), 2.05 (3H, brs), 2.28 (2H, qn) , 2.79 (2H, q) , 3.88 (4H, t), 5.40 -22 520 .00 (1H, brs), 5.50 (1H, vbrs), 9.64 7.36 -7.43 (2H, m) , 7.48-7.51 (1H, m) , 7.54 (2H, d) , 7.83 (2H, d) , 9.22 (1H, brs), 10.72 (1H, s) , 11.68 (1H, brs) . (400 MHz, DMSO) 2.05 (3H, brs), 2.30 (2H, qn), 2.46 (3H, s) , -23 504 .00 3.88 (4H, t), 5.40 (1H, brs), 9.01 5.60 • (1H, vbrs), 7.29 (1H, t), 7.44 (1H, d), 7.48-7.54 (4H, m) , 8.84 (2H, d) , 9.21 (1H, brs), 10.56 (1H, s), 11.68 (1H, brs).
(CDC13) : 2.15-2.20 (3H, s) , 2.30-2.40 (2H, m), 4.00-4.10 1-24 493.00 (4H, t), 5 .57 (1H, s) , 5.85 (1H, 9.021 s), 7.35-7 .45 (3H, m) , 7.65-7.70 (1H, d), 8.10-8.15 (1H, d) , 8.35-8.40 (1H, s), 8. 49 (1H, s) , 9.60-9.70 (1H, brs) .
Los experimentos mostrados abajo describen la preparación de algunos de los compuestos utilizados en los ejemplos descritos en la presente. Compuesto a 2-cloro-N- (4-mercaptofenil) benzamida S-4- (2-clorobenzamido) fenil 2-clorobenzotioato Se cargó EtOAc desgasificado (3.2 1) en un matraz. El solvente se enfrió a 0°C bajo nitrógeno. Se fundió 4-aminobencenotiol (435 g, 3.48 mmol) y se agregó directamente al matraz. Se agregó trietilamina (773 g, 7.65 mmol) durante 30 minutos formando un precipitado. Entonces se agregó 2-clorobenzoil cloruro (1340 g, 7.65 mmol) puro conservando la temperatura por debajo de 5°C. Después de completar la adición, la mezcla se calentó a 20°C durante una hora. La mezcla se filtró y la torta se lavó con EtOAC (780 mi) . El material se secó a 50°C bajo vacio con un barrido de nitrógeno hasta que se obtuvo un peso constante. El compuesto se llevó a la siguiente reacción sin purificación adicional. 2-cloro-N- (4-mercaptofenil)benzamida Se cargaron S-4- (2-clorobenzamido) fenil 2- clorobenzotioato (305 g, 0.76 mmol), EtOAc (325 mi) y agua (65 mi) a un matraz acondicionado con un condensador de reflujo. Se agregó una solución de NaOH (3 eq. , 50% aq.) y la mezcla se calentó a 70°C durante 30-40 minutos. Se retiró EtOAc mediante destilación a 100 mm Hg y la mezcla se enfrió a 5°C. La mezcla se acidificó con 6N HC1 a un pH 2. El sólido se recolectó entonces mediante filtración al vacio y se lavó con agua (390 mi) . El sólido se absorbió en CH2C12 (520 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar el material deseado (174 g, 87%) . Ejemplo 10: Ensayo de Inhibición de Aurora-2 (Aurora A) Los compuestos se seleccionaron por su capacidad para inhibir Aurora-2 utilizando un ensayo de enzima acoplada estándar (Fox et al., Protein Sci., (1998) 7, 2249) . Los ensayos se llevaron a cabo en una mezcla de 100 mM de Hepes (pH 7.5), 10 mM de MgCl2, 1 mM de DTT, 25 mM de NaCl, 2.5 mM de fosfenolpiruvato, 300 µ? de NADH, 30 µ?/??? de cinasa piruvato y 10 ?/p?? de lactato dehidrogenasa . Las concentraciones de sustrato final en el ensayo fueron 400 µ? de ATP (Sigma Chemicals) y 570 µ? de péptido (Kemptide, American Peptide, Sunnyvale, CA) . Los ensayos se llevaron a cabo a 30°C en la presencia de 40 nM de Aurora-2. Una solución reguladora concentrada para ensayo se preparó conteniendo todos los reactivos arriba listados, con la excepción de Aurora-2 y el compuesto de prueba de interés. 55 µ? de la solución concentrada se colocó en una placa de 96 pozos seguida por adición de 2 µ? de reserva de DMSO conteniendo diluciones seriales del compuesto de prueba (típicamente comenzando de una concentración final de 7.5 µ?) . La placa se preincubó por 10 minutos a 30°C y la reacción inició por adición de 10 µ? de Aurora-2. Las tasas de reacción inicial se determinaron con un lector de placas SpectraMax Plus de Molecular Devices durante un curso de tiempo de 10 minutos. Los datos de IC50 y Ki se calcularon del análisis de regresión no lineal utilizando el paquete de software Prism (GraphPad Prism versión 3.0 ex para Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, USA) .
Ejemplo 11: Ensayo de Inhibición (radiométrico) de Aurora-1 (Aurora B) Se preparó una solución reguladora para ensayo, la cual consistió de 25 mM de HEPES (pH 7.5), 10 mM de MgCl2, 0.1% de . BSA y 10% de glicerol. Una solución de 22 nM de Aurora-B, también conteniendo 1.7 mM de DTT y 1.5 mM de Kemptide (LRRASLG) , se preparó en regulador de ensayo. A 22 µ? de la solución de Aurora-B, en una placa de 96 pozos, se agregó 2 µ? de una solución concentrada del compuesto en DMSO y la mezcla se dejó equilibrar durante 10 minutos a 25°C. La reacción de enzima se inició por la adición de 16 µ? de solución concentrada [?-33?] -ATP (-20 nCi/µ?) preparada en regulador de ensayo, a una concentración final del ensayo de 800 µ?. La reacción se detuvo después de 3 horas por la adición de 16 µ? de 500 mM de ácido fosfórico y los niveles de incorporación 33p en el sustrato péptido se determinaron por el siguiente método. Una placa de 96 pozos de fosfocelulosa (Millipore, No. de Cat . MAPHNOB50) se pre-trató con 100 µ? de un ácido fosfórico de 100 mM antes de la adición de la mezcla de reacción de enzima (40 µ?) . La solución se dejó remojar sobre la membrana de fosfocelulosa por 30 minutos y la placa se lavó subsecuentemente cuatro veces con 200 µL de un ácido fosfórico de 100 mM. A cada cavidad de la placa seca se agregó 30 µL de cocktail de escintilación liquida . Optiphase "SuperMix" (Perkin Elmer) antes del conteo de escintilación (Contador de Escintilación Liquida 1450 Microbeta, Wallac) . Los niveles de radioactividad anterior catalizada no enzimática se determinaron al agregar 16 µ? de los 500 mM de ácido fosfórico para controlar las cavidades, conteniendo todos los componentes de ensayo (el cual actúa para desnaturalizar la enzima) , antes de la adición de la solución [?-33?] . Los niveles de incorporación 33P catalizada por enzima se calcularon al restar los conteos anteriores promedio de aquellos medidos en cada concentración de inhibidor. Para cada determinación de Ki 8 puntos de datos, típicamente cubriendo el rango de concentración de 0-10 µ? de compuesto, se obtuvieron en duplicado (concentraciones DMSO se prepararon de una concentración de compuesto inicial de 10 mM con 1:2.5 diluciones seriales subsecuentes) . Los valores Ki se calcularon de los datos de velocidad inicial por la regresión no lineal utilizando el paquete de software Prism (Prism 3.0, Graphpad Software, San Diego, CA) . Ejemplo 12: Ensayo de Inhibición de Itk: Ensayo basado en Radioactividad Los compuestos de la presente invención se evaluaron como inhibidores de cinasa Itk humano utilizando un ensayo basado en radioactividad. Los ensayos se llevaron a cabo en una mezcla de 20 mM de MOPS (pH 7.0), 10 mM de MgCl2, 0.1% de BSA y 1 mM de DTT. Las concentraciones de sustrato final en el ensayo fueron 7.5 µ? de [?-33?]??? (400 µ?? 33????/µ???1 ATP, Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals) y 3 µ? de péptido (SAM68 proteina ?332-443) . Los ensayos se llevaron a cabo a 25°C en la presencia de 50 nM de Itk. Una solución reguladora concentrada para ensayo se preparó conteniendo todos los reactivos arriba listados, con la excepción de ATP y el compuesto de prueba de interés. 50 µ? de la solución concentrada se colocó en una placa de 96 pozos seguida por la adición de 2 µ? de reserva de DMSO conteniendo diluciones seriales del compuesto de prueba (típicamente comenzando de una concentración final de una concentración final de 50 µ? con 2 veces de diluciones seriales) en duplicado (concentración de DMSO final 2%). La placa se pre-incubó por 10 minutos a 25°C y la reacción se inició por adición de 50 µL de [?-33?]??? (concentración final 7.5 µ?) . La reacción se detuvo después de 10 minutos por la adición de 100 µL de 0.2M de ácido fosfórico + 0.01% de TWEEN 20. Una placa de 96 pozos de filtro de fosfocelulosa de múltiples pantallas (Millipore, No. de Cat . APHN0B50) se pre-trató con 100 µL de 0.2M de ácido fosfórico + 0.01% de TWEEN 20 antes de la adición de 170 µL de la mezcla de ensayo detenida. La placa se lavó con 4 x 200 µL de 0.2 M de ácido fosfórico + 0.01% de TWEEN 20. Después de secarse, 30 µL de cocktail de escintilación líquida Optiphase "SuperMix" (Perkin Elmer) se . agregó a la cavidad antes del conteo de escintilación (Contador de Escintilación Líquida 1450 Microbeta, Wallac) .
Los datos Ki(app) se calcularon del análisis de regresión no lineal de los datos de velocidad inicial utilizando el paquete de software Prism (GraphPad Prism versión 3.0, 3. Ox para Macintosh, Graphpad Software, San Diego, USA) . Ejemplo 13: Ensayo de Inhibición de JAK3 Los compuestos se seleccionaron por su capacidad para inhibir JAK utilizando el ensayo abajo mostrado. Las reacciones se llevaron a cabo en un regulador de cinasa conteniendo 100 mM de HEPES (pH 7.4), 1 mM de DT , 10 mM de MgCl2, 25 mM de NaCl, y 0.01% de BAS . Las concentraciones de sustrato en el ensayo fueron 5 µ? de ATP (200 uCi/µ???? de ATP) en 1 µ? de poli (Glu) 4Tyr . Las reacciones se llevaron a cabo a 25°C y 1 nM de JAK3. A cada cavidad de una placa de policarbonato de 96 pozos se agregó 1.5 µ? de un inhibidor JAK3 candidato junto con 50 µ? de regulador de cinasa conteniendo 2 µ? de poli (Glu) 4Tyr y 10 µ? de ATP. Esto se mezcló asi y 50 µ? de regulador de cinasa conteniendo 2 nM de enzima JAK3 se agregó para comenzar la reacción. Después de 20 minutos a temperatura ambiente (25°C) , la reacción se detuvo con 50 µ? de 20% de ácido tricloroacético (TCA) que también contiene 0.4 mM de ATP. Los contenidos completos de cada cavidad se transfirieron asi a una placa de filtro de fibra de vidrio de 96 pozos utilizando un . Colector de Celdas TomTek. Después del lavado, 60 µ? de fluido de escintilación se agregó y la incorporación 33P se detectó en un Perkin Elmer TopCount. Ejemplo 14: Ensayo de Inhibición JAK2 Los ensayos son según se describe abajo en el Ejemplo 13 excepto que la enzima JAK-2 se utilizó, la concentración de poli (Glu) 4Tyr final fue 15 µ?, y la concentración ATP final fue 12 µ?. Ejemplo 15: Ensayo de Inhibición FLT-3 Los compuestos se seleccionaron por su capacidad para inhibir la actividad de FLT-3 utilizando un ensayo de unión por filtro radiométrico . Este ensayo monitorea la incorporación 33P en un sustrato poli(Glu, Tyr) 4:1 (pE4Y) . Las reacciones se llevaron a cabo en una solución que contiene 100 mM de HEPES (pH 7.5), 10 mM de MgCl2, 25 mM de NaCl, 1 mM de DTT, 0.01% de BSA y 2.5% de DMSO. Las concentraciones de sustrato finales en el ensayo fueron 90 µ? de ATP y 0.5 mg/ml de pE4Y (ambos de Sigma Chemicals, St . Louis, MO) . La concentración final de un compuesto de la presente invención fue generalmente entre 0.01 y 5 µ?. Típicamente, una concentración de 12 puntos se condujo al preparar diluciones seriales de 10 mM de reserva de DMSO de compuesto de prueba. Las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente. Se prepararon dos soluciones de ensayo. La solución 1 contiene 100 mM de HEPES (pH 7.5), 10 mM de MgCl2, 25 mM de NaCl, 1 mg/ml de pE4Y y 180 mM de ATP (conteniendo 0.3 mCi de [?-33?]??? para cada reacción). La solución 2 contiene 100 mM de HEPES (pH 7.5), 10 mM de MgCl2, 25 mM de NaCl, 2 mM de DTT, 0.02% de BSA y 3 nM de FLT-3. El ensayo se ejecutó sobre una placa de 96 pozos al mezclar 50 µ? de cada una de la Solución 1 y 2.5 mi de los compuestos de la presente invención. La reacción se inició con la Solución 2. Después de la incubación por 20 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo con 50 µ? de 20% de TCA conteniendo 0.4 mM de ATP. Todo el volumen de reacción se transfirió asi a una placa de filtro y se lavó con 5% de TCA por un Colector 9600 de TOMTEC (Hamden, CT) . La cantidad de incorporación 33P en pE4y se analizó por un Contador de Escintilación de Microplacas Packard Top Count (Meriden, CT) . La información se fijó utilizando el software Prism para obtener un IC50 o Ki . Ejemplo 16: Ensayo de Estabilidad Microsómica La estabilidad microsómica se monitoreó por generación de perfiles de supresión-tiempo en microsomas de un rango de especies (ratón macho CD-1, rata macho Sprague- Dawley, cachorro macho, macaco macho de Java y género humano mezclados agrupados). Las soluciones fortalecidas del compuesto se elaboración al diluir de manera descendente la solución concentrada del compuesto en DMSO (típicamente 10 mM) para dar una solución en acetonitrilo (0.5 mM) . El compuesto (para dar la concentración final de 5 µ?) se incubó con una mezcla de reacción final (1000 µ?) consistiendo de proteína microsómica de hígado (1 mg/ml) y un fosfato de dinucleótido adenina ß-nicotinamida, sistema regenerador-forma (NADPH) reducida (RGS) [consistiendo de 2 mM de fosfato de dinucleótido de adenina ß-nicotinadmia (NADP) , 20.5 M de ácido isocitrico, 0.5 U de dehidrogenasa de isocitrato/mL, 30 mM de cloruro de magnesio, y 0.1 M de regulador de fosfato (PB) , pH 7.4) en la presencia de 0.1M de PB (pH 7.4). La reacción se inició por la adición (250 µ?) del RGS pre-incubado a la mezcla de microsoma/VRT/PB pre-incubada (pre-incubación en ambos casos fue por 10 minutos a 37 °C). Las muestras se incubaron dentro de los frascos Eppendorf (1.5 mH) sobre un agitador calentador (DPC Micromezcla 5 (ajustes; forma 20, amplitud 4) se modificaron para ser calentadas, a 37 °C, por dos calentadores de placas fijados al cuello y se controlaron por un Calentador Manual Packard) se unieron a un manejador de liquido automático Multiprobe II HT Ex. El manejador de líquidos se programó (software WinPREP) para dar como muestra la mezcla de incubación microsómica después de 0, 2, 10, 30 y 60 minutos de incubación y transferencia de una alícuota (100 µ?) a un bloque detenido (bloque de 96 pozos) conteniendo 100 µ? de metanol enfriado. El % orgánico en la mezcla de detención se optimizó para análisis por adición de volúmenes adecuados de acuosas/orgánicas (típicamente 100 µL de 50:50 metanol : agua) . Antes del análisis el bloque de detención se colocó sobre un agitador (DPC Micromix 5; 10 min., forma 20, amplitud 5) para precipitar las proteínas. El bloque se centrifugó entonces (Joun GR412; 2000 rpm, 15 min, 4°C) .
Una alícuota de muestra (200 µ??) se transfirió así a un bloque de análisis y el bloque se centrifugó nuevamente (Jouan GR412; 2000 rpm, 5 min, 4°C) antes de comenzar a enviarse para análisis. Los perfiles de supresión se determinaron al monitorear la desaparición de VRT mediante espectrometría de masa aleatoria de cromatografía líquida (LC-MS/MS) . Las muestras se inyectaron (20 µ?,; Agilent 1100 sistema cromatográfico líquido equipado con automostreador) sobre una columna analítica. La fase móvil consistió de Agua + 0.05% de (v/v de ácido fórmico (A) y metanol + 0.05% de (v/v de ácido fórmico (B) . La ejecución de un método de gradiente optimizado para el compuesto de interés llevó a cabo la elución de compuesto de la columna analítica. El tiempo de ejecución total fue de 6 minutos con una velocidad de flujo de 0.35 ml/min. ¦ El efluente de columna completo ingresó la fuente de ionización de electrorocío (modo positivo) de un espectrómetro de masa aleatoria Micromass Quattro LC entre 0.5 y 5.9 min de la ejecución. La espectrometría de masa se optimizó para el compuesto de interés. Todas las incubaciones se condujeron por duplicado y los resultados se expresaron como % principal restante ya sea a 30 minutos o 60 minutos en relación a 0 minutos de muestra. Ejemplo 17: Análisis de proliferación celular y viabilidad Los compuestos se seleccionaron por su capacidad para inhibir la proliferación celular y sus efectos en viabilidad celular utilizando las células Colo205 obtenidas de ECACC y utilizando el ensayo abajo mostrado. Las células Colo205 se cultivaron en placas de 96 pozos y el compuesto serialmente diluido se agregó a las cavidades en duplicado. Los grupos de control incluyeron células sin tratar, el diluyente de compuesto (0.1% de DMSO solo) y medio de cultivo sin células. Las células se incubaron asi por 72 o 96 hrs a 37 °C en. una atmósfera de 5% de C02/95% de humedad. Para medir la proliferación, 3 hrs. antes del final del experimento 0.5 µ?. de 3H de timidina se agregó a cada cavidad. Las células se colectaron asi y la radioactividad incorporada se contó sobre un contador beta de microplacas Wallac. La viabilidad celular se valoró utilizando Promega CellTiter 96AQ para medir la conversión MTS. Las curvas de respuesta de dosis se calcularon utilizando ya sea el software Prism 3.0 (GraphPad) o SoftMax Pro 4.3.1 LS (Molecular Devices). Ejemplo 18: Ensayo de Inhibición de Actividad de Cinasa Abl y Determinación de la Constante de Inhibición Ki Los compuestos se seleccionaron por su capacidad para inhibir la actividad de cinasa Abl N-terminalmente truncada (? 27) utilizando un sistema de enzima acoplado estándar (Fox et al., Protein Sci . , 7, pp. 2249 (1998)). Las reacciones se llevaron a cabo en una solución que contiene 100 mM de HEPES (pH 7.5), 10 mM de MgCl2, 25 mM de NaCl, 300 µ? de NADH, 1 mM de DTT y 3% de DMSO. Las concentraciones de sustrato finales en el ensayo fueron 110 µ? de ATP (Sigma Chemicals, St . Louis, MO) y 70 µ? de péptido (EAIYAAPFAKKK, American Peptide, Sunnyvale, CA) . Las reacciones se llevaron a cabo a 30°C y 21 nM de cinasa Abl. Las concentraciones finales de los componentes del sistema de enzima acoplada fueron 2.5 mM de fosfoenolpiruvato, 200 µ? de NADH, 60 de piruvato cinasa y 20 µg/ml de lactato dehidrogenasa. Una solución reguladora concentrada para ensayo se preparó conteniendo todos los reactivos arriba listados con la excepción de ATP y el compuesto de prueba de interés . La solución reguladora concentrada para ensayo (60 µ?) se incubó en una placa de 96 pozos con 2 µ? del compuesto de prueba de interés a concentraciones finales típicamente abarcando 0.002 µ? a 30 µ? a 30°C por 10 min. Típicamente, una concentración de 12 puntos se preparó por diluciones seriales (de 1 mM de concentraciones de compuesto) con DMSO de los compuestos de prueba en placas hija. La reacción se inició por la adición de 5 µ? de ATP (concentración final 110 µ?) . Las tasas de reacción se obtuvieron utilizando un lector de placas Spectramax de Molecular Devices (Sunnyvale, CA) durante 10 min. a 30°C. Los valores Ki se determinaron de los datos de velocidad residual como una función de concentración de inhibidor utilizando la regresión no lineal (Prism 3.0, Software GraphPad, San Diego, CA) . Se encontró que el compuesto 14 inhibe cinasa Abl .
Ejemplo 19: Ensayo de Inhibición de la Actividad de Cinasa Abl Mutante (T315I) y Determinación de la Constante de Inhibición IC50 Los compuestos se seleccionaron por su capacidad para inhibir la forma mutante T315I de Abl humano en Soluciones de Señalización de Célula Upstate (Dundee, UK) . En un volumen de reacción final de 25 µ?, el mutante T315I de Abl humano (5-10 mU) se incubó con 8 mM de MOPS pH 7.0, 0.2 mM de EDTA, 50 µ? de EAIYAAPFAKKK, 10 mM de Acetato, [?-33?-???] (actividad especifica aprox. 500 cpm/pmol, 10 mM de concentración final del ensayo) y el compuesto de prueba de interés a concentraciones finales sobre el rango 0-4 µ??. La reacción se inició por la adición de la mezcla MgATP. Después de la incubación por 40 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo por la adición de 5 µ? de un 3% de solución de ácido fosfórico. 10 µ? de la reacción se manchó asi sobre una estera de filtro P30 y se lavó tres veces por 5 minutos en 75 mM de ácido fosfórico y una vez en metanol antes del secado y el conteo de escintilación . Los valores de inhibición IC50 se determinaron del análisis de regresión no lineal de las actividades de enzima residuales como una función de concentración de inhibidor (Prism 3.0, Software Graphpad, San Diego, CA) . Ejemplo 20: Ensayo de Inhibición de Arg (Abl-2), FGFR1, MELK, MLK1, MuSK, Ret y TrkA Se seleccionó el compuesto 1-1 por su capacidad para inhibir Arg (Abl-2), FGFR1 , MELK, LKl, MuSK, Ret y TakA utilizando métodos de selección conocidos por el experto en la materia. Todas las enzimas anteriores se seleccionaron con concentraciones de ATP en o cercanas al Km para ATP. La Tabla 5 de abajo representa los valores Ki obtenidos a partir del Ejemplo 20: Tabla 5 Tabla 6 Estabilidad Estabilidad No de Aurora A Aurora B Microsómica Microsómica Compuesto Ki (uM) Ki (uM) (% restante (% restante después de 30 después de 60 min) min) 1-1 0.001 0.007 96 79 1-2 0.0019 0.0065 107 77 1-3 0.0022 0.01 51 66 1-4 0.0025 0.024 76 - 1-5 0.00087 0.014 98 65 1-6 0.003 0.026 80 - 1-7 0.0010 0.0051 102 69 1-8 0.00067 0.011 100 - 1-9 0.00085 0.0065 - 69 1-10 0.0018 <0.025 - - 1-11 0.00071 0.007 - 69 1-12 0.0014 0.019 94 - 1-13 0.00035 0.006 85 74 1-14 0.00038 0.0045 103 78 Estabilidad Estabilidad No de Aurora A Aurora B Microsómica Microsómica Compuesto Ki (uM) Ki (uM) (% restante (% restante después de 30 después de 60 min) min) 1-15 0.00076 0.0075 73 84 1-16 0.00056 0.0075 91 63 1-17 0.00065 0.006 93 - 1-18 0.00060 0.008 89 58 1-19 0.0012 0.019 109 91 1-20 0.00077 0.006 53 - 1-21 0.00078 0.0065 86 - 1-22 <0.00035 <0.006 1 46 1-23 0.0014 0.006 - - 1-24 0.0010 0.018 - - La Tabla 7 de abajo representa los datos de los Ejemplos 13-15 y 18-19.
Tabla 7 No de FLT-3 JAK-2 JAK-3 Abl Abl Compuesto Ki (uM) Ki (uM) Ki (uM) (T3 151) (silv. ) Ki (uM) Ki (uM) 1-1 0.1 0.38 0.16 0.66 0.036 1-2 0.18 0.067 0.15 0.26 0.007 1-3 0.22 0.061 0.13 - - 1-4 0.33 0.081 0.41 - - 1-5 0.07 0.19 0.46 - 0.068 1-6 0.12 1.1 0.82 - 1-7 0.25 0.041 0.15 - 0.035 1-8 0.17 1.7 0.81 - 1-9 - - - - 0.024 1-10 - - - - 1-11 0.11 0.33 0.27 0.43 0.021 1-12 0.54 0.046 0.18 - - 1-13 0.35 0.13 0.22 - - Tabla 7 Aunque hemos descrito diversas modalidades de esta invención, es aparente que nuestros ejemplos básicos pueden modificarse para proporcionar otras modalidades que utilizan o abarcan los compuestos, métodos, y procesos de esta invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de esta invención se definirá por las reivindicaciones anexas .

Claims (15)

REIVINDICACIONES compuesto de la fórmula
1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : R2 es alquilo Ci-3 o ciclopropilo; R9 es halo, alquilo Ci-3, -O- (alquilo Ci_3) , -S- (alquilo Ci_ 3) , o CF3; y p es 1-2.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R2 es metilo.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde p es 1.
4. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R9 se sustituye en la posición orto.
5. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R9 se sustituye en la posición orto.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde R9 es F, Cl, o CF3.
7. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de los siguientes: - 72 -
8. Una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y un portador farmacéuticamente aceptable, adyuvante, o vehículo.
9. Un método para inhibir la actividad de la proteína cinasa Aurora en una muestra biológica que comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7.
10. Un método para tratar un trastorno proliferativo en un paciente que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7.
11. El método de acuerdo con la reivindicación 10, en donde dicho trastorno proliferativo se selecciona de melanoma, mieloma, leucemia, linfoma, neuroblastoma, o un cáncer seleccionado de colon, mama, gástrico, ovárico, cervical, pulmonar, de sistema nervioso central (CNS) , renal, prostético, de vejiga, pancreático, cerebral (gliomas) , de cabeza y cuello, de riñon, de hígado, melanoma, sarcoma, o cáncer tiroideo en un paciente con necesidad del mismo en donde dicho método comprende administrar a dicho paciente un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7.
12. Un método para tratar cáncer en un sujeto con necesidad del mismo, que comprende la administración secuencial o conjunta de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente terapéutico.
13. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde dicho agente terapéutico se selecciona de taxanos, inhibidores de bcr-abl, inhibidores de EGFR, agentes que dañan el ADN, y antimetabolitos .
14. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde dicho agente terapéutico se selecciona de Paclitaxel, Gleevec, dasatinib, nilotinib, Tarceva, Iressa, cisplatina, oxaliplatina , carboplatina, antraciclinas , AraC y 5-FU.
15. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde dicho agente terapéutico se selecciona de camptotecina , doxorubicina, idarubicina, cisplatina, taxol, taxotere, vincristina, tarceva, el inhibidor MEK, U0126, un inhibidor KSP, vorinostat, Gleevec, dasatinib, y nilotinib.
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