RU2423361C2 - Аминопиримидины в качестве ингибиторов киназ - Google Patents

Аминопиримидины в качестве ингибиторов киназ Download PDF

Info

Publication number
RU2423361C2
RU2423361C2 RU2008122046/04A RU2008122046A RU2423361C2 RU 2423361 C2 RU2423361 C2 RU 2423361C2 RU 2008122046/04 A RU2008122046/04 A RU 2008122046/04A RU 2008122046 A RU2008122046 A RU 2008122046A RU 2423361 C2 RU2423361 C2 RU 2423361C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
compounds
broad
solution
aurora
Prior art date
Application number
RU2008122046/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008122046A (ru
Inventor
Хэйли БИНЧ (US)
Хэйли Бинч
Майкл МОРТИМОР (GB)
Майкл МОРТИМОР
Дамьен ФРАЙСС (GB)
Дамьен ФРАЙСС
Крис ДЭВИС (GB)
Крис ДЭВИС
Майкл О'ДОННЕЛЛ (GB)
Майкл О'ДОННЕЛЛ
Саймон ЭВЕРИТТ (GB)
Саймон ЭВЕРИТТ
Дэниел РОБИНСОН (GB)
Дэниел РОБИНСОН
Джоанн ПИНДЕР (GB)
Джоанн ПИНДЕР
Эндрю МИЛЛЕР (GB)
Эндрю Миллер
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Publication of RU2008122046A publication Critical patent/RU2008122046A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2423361C2 publication Critical patent/RU2423361C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым соединениям общей формулы ii-d и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибитора активности Aurora-протеинкиназы и могут быть использованы при лечении пролиферативных расстройств. В формуле ii-d:
Figure 00000048
R2 представляет собой C1-3-алкил или циклопропил; R5 представляет собой CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CF3,
Figure 00000058
или
Figure 00000050
Ry представляет собой
Figure 00000059
или
Figure 00000052
J1 представляет собой атом водорода или СН3, J2 представляет собой C1-4-алкил; и Су представляет собой С3-5-циклоалкил. 5 н. и 7 з.п. ф-лы, 8 табл.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов Аврора-протеинкиназ. Изобретение также относится к фармацевтически приемлемым композициям, включающим соединения по изобретению, способам применения соединений, к композициям для лечения различных расстройств и к способам получения соединений.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Аврора-протеины представляют собой семейство трех родственных серин/треонин-киназ (обозначаемых как Аврора-A, -B и -C), играют существенную роль в прохождении через фазу митоза клеточного цикла. Более точно, Аврора-A играет ключевую роль в созревании и расщеплении центросомы, образовании митотического веретена и точном расщеплении хромосом. Аврора-B представляет собой хромосомный белок-пассажир, который играет центральную роль в регуляции выравнивания хромосом в метафазе, моменте сборки веретена и правильном завершении клеточного деления.
Сверхэкспрессия Авроры-A, -B или -C наблюдается при множестве видов рака у человека, включая колоректальный рак, рак яичников, рак желудка и инвазивные аденокарциномы протоков.
В ряде исследований было продемонстрировано, что сокращение количества или ингибирование Авроры-A или -B в линиях человеческих раковых клеток под действием siRNA, доминирующих отрицательных антител или нейтрализующих антител нарушает прохождение через митоз с накоплением клеток, имеющих 4N ДНК, что в некоторых случаях приводит к эндоредупликации и смерти клетки.
Аврора-киназы являются особенно привлекательными мишенями благодаря их участию в многочисленных видах рака у человека и той роли, которую они играют в пролиферации раковых клеток. Было бы желательно иметь ингибитор Аврора-киназы с привлекательными свойствами потенциального лекарственного средства, такими как способность ингибировать пролиферацию клеток. В связи с этим существует потребность в соединениях, которые ингибируют Аврора-киназы и также проявляют привлекательные свойства потенциального лекарственного средства.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Это изобретение предоставляет соединения и их фармацевтически приемлемые композиции, которые могут быть применены в качестве ингибиторов Аврора-протеинкиназ. Эти соединения представлены формулой I:
Figure 00000001
или их фармацевтически приемлемые соли, где переменные определены здесь.
Эти соединения и их фармацевтически приемлемые композиции являются применимыми для ингибирования киназ in vitro, in vivo и ex vivo. Такие применения включают лечение или предотвращение миелопролиферативных расстройств и пролиферативных расстройств, таких как меланома, миелома, лейкемия, лимфома, нейробластома и рак. Другие применения включают исследования роли киназ в биологических и патологических процессах; исследование внутриклеточных путей сигнальной трансдукции, опосредованных такими киназами; и сравнительное исследование новых ингибиторов киназ.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение предоставляет соединение формулы I:
Figure 00000002
или его фармацевтически приемлемую соль, где
R2 представляет собой C1-3-алкил или циклопропил;
R5 представляет собой CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CF3,
Figure 00000003
Figure 00000004
Ry представляет собой
Figure 00000005
J1 представляет собой атом водорода или CH3;
J2 представляет собой C1-4-алкил; и
Cy представляет собой C3-5-циклоалкил.
В некоторых аспектах настоящего изобретения R5 выбран из CH2CF3, CH2CH2CF3,
Figure 00000006
или
Figure 00000007
. В других вариантах осуществления R5 выбран из CH2CF3 или
Figure 00000008
В следующих вариантах осуществления R5 представляет собой CH2CF3.
В других аспектах настоящего изобретения Ry представляет собой
Figure 00000009
или
Figure 00000010
. В некоторых вариантах осуществления Ry представляет собой
Figure 00000010
. В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой циклопропил.
В других аспектах настоящего изобретения R2 представляет собой метил.
В одном аспекте предоставлено соединение, выбранное из таблицы 1 (или его фармацевтически приемлемая соль):
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Для целей настоящего изобретения химические элементы определены как в Периодической таблице элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в документах, известных для специалистов в данной области, включая, например, "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено сюда в виде ссылки.
Как описано здесь, определенный для атомов диапазон чисел включает любое целое число в пределах этого диапазона. Например, группа, имеющая от 1 до 4 атомов, может иметь 1, 2, 3 или 4 атома.
Как описано здесь, соединения по изобретению могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, такими как представленные в общем выше, или как проиллюстрировано на примерах отдельных классов, подклассов и примеров по изобретению. Подразумевается, что фраза "необязательно замещенный" применяется как взаимозаменяемая с фразой "замещенный или незамещенный". В целом, термин "замещенный", либо с предваряющим термином "необязательно", либо нет, относится к замене водородных радикалов в данной структуре на радикал определенного заместителя. Если не указано иное, необязательно замещенная группа может иметь заместитель при каждом замещаемом положении группы, и если более чем одно положение в любой данной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из определенной группы, заместитель может быть или тем же, или различным при каждом положении. Комбинации заместителей, включенные в это изобретение, предпочтительно являются такими, которые приводят к образованию стабильных или химически допустимых соединений.
Термин "стабильный", применяемый здесь, относится к соединениям, которые не изменяются существенным образом, когда подвергаются действию условий, допускающих их получение, определение и предпочтительно их выделение, очистку и применение для одной или нескольких впервые описанных здесь целей. В некоторых вариантах осуществления стабильное соединение или химически допустимое соединение представляет собой соединение, которое не изменяется существенным образом, когда хранится при температуре 40°C или менее, в отсутствие влаги или других химически реакционно-способных условий, в течение по меньшей мере недели.
Термин "алкил", применяемый здесь, обозначает неразветвленный или разветвленный линейный углеводород, который является полностью насыщенным и имеет одну точку присоединения к остатку молекулы. Специфические примеры алкильных групп включают, без ограничения, метил, этил, изопропил, н-пропил и втор-бутил.
Термин "циклоалкил" относится к моноциклическому углеводороду, который является полностью насыщенным и имеет одну точку присоединения к остатку молекулы. Подходящие циклоалкильные группы включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил и циклопентил.
Термин "ненасыщенный", применяемый здесь, обозначает, что фрагмент имеет одно или несколько ненасыщенных звеньев.
Термин "галогеналкил" обозначает алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена. Термин включает перфторированные алкильные группы, такие как CF3.
Термин "галоген" обозначает F, Cl, Br или I.
Термин "защитная группа", применяемый здесь, относится к реагенту, применяемому для временной блокировки одного или нескольких желательных реакционно-способных фрагментов в полифункциональном соединении. В определенных вариантах осуществления защитная группа имеет одну или несколько, или предпочтительно все, из следующих характеристик: a) реагирует селективно с хорошим выходом, что приводит к защищенному субстрату, который является стабильным в реакциях, имеющих место на одном или нескольких других реакционно-способных фрагментах; и b) селективно удаляется с хорошим выходом под действием реагентов, которые не атакуют высвобождаемую функциональную группу. Типичные защитные группы детально описаны в Greene, T.W., Wuts, P.G. in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999, и других изданиях этой книги, полное содержание которой включено сюда в виде ссылки. Термин "защитная группа азота", применяемый здесь, относится к реагентам, применяемым для временной защиты одного или нескольких желательных реакционно-способных фрагментов с азотом в полифункциональном соединении. Предпочтительные защитные группы азота также обладают характеристиками, проиллюстрированными на примерах выше, и определенные типичные защитные группы азота также детально описаны в главе 7 в Greene, T.W., Wuts, P.G. in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999, полное содержание которой включено сюда в виде ссылки.
Если не указано иное, подразумевается, что структуры, описанные здесь, включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например, R- и S-конфигурации для каждого асимметрического центра, (Z)- и (E)-изомеры по двойной связи и (Z)- и (E)-конформационные изомеры. Следовательно, отдельные стереохимические изомеры, так же как энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси настоящих соединений, находятся в пределах объема изобретения.
Если не указано иное, все таутомерные формы соединений по изобретению находятся в пределах объема изобретения. Как должно быть понятно специалисту в данной области, пиразольная группа может быть представлена множеством способов. Например, структура, представленная как
Figure 00000015
, представляет другие возможные таутомеры, такие как
Figure 00000016
. Аналогичным образом, структура, представленная как
Figure 00000017
, также представляет другие возможные таутомеры, такие как
Figure 00000018
.
Если не указано иное, заместитель может свободно вращаться вокруг любых пригодных к вращению связей. Например, заместитель, изображенный как
Figure 00000019
, также изображает
Figure 00000020
. Аналогичным образом, заместитель, изображенный как
Figure 00000021
, также изображает
Figure 00000022
.
Кроме того, если не указано иное, подразумевается, что структуры, описанные здесь, также включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, которые имеют структуры по настоящему изобретению, за исключением того, что атом водорода заменен на дейтерий или тритий, или углерод заменен на 13C- или 14C- обогащенный углерод, находятся в пределах объема настоящего изобретения. Такие соединения могут быть применены, например, для аналитических целей или в качестве зондов в биологических исследованиях.
В рамках приведенного описания соединения по этому изобретению могут быть получены с применением стадий, в целом известных для специалистов в данной области. Такие соединения могут быть проанализированы известными способами, включая, без ограничения, LCMS (жидкостная хроматомасс-спектрометрия) и ЯМР (ядерный магнитный резонанс). Должно быть понятно, что специфические условия, представленные ниже, представляют собой только примеры и не предназначены для ограничения диапазона условий, которые могут быть применены для получения соединений по этому изобретению. Вместо этого, это изобретение также включает условия, которые должны быть очевидны для специалистов в данной области для получения соединений по этому изобретению, в рамках приведенного описания. Если не указано иное, все переменные определены здесь на следующих схемах.
Применяются следующие аббревиатуры:
DIPEA диизопропилэтиламин
ДМФА диметилформамид
н-BuOH н-бутанол
t-BuOH трет-бутанол
MeOH метанол
EtOAc этилацетат
TFA трифторуксусная кислота
ДМСО диметилсульфоксид
Rt время удерживания
DCM хлористый метилен
MeCN ацетонитрил
ТГФ тетрагидрофуран
TBTU тетрафторборат 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
LCMS жидкостная хроматомасс-спектрометрия
1H-ЯМР ядерный магнитный резонанс
Общая схема:
Figure 00000023
Общая схема выше показывает некоторые способы получения соединений по этому изобретению.
Схема I
Figure 00000024
Схема I выше показывает общий путь получения соединений формулы 4 (на схеме I), где JJ соответствуют заместителям в азетидине, как описано здесь, и где R2 и R5 описаны выше.
Дихлорированный пиримидин формулы 1 объединяли с HQ-R1 для получения соединения формулы 2. В некоторых вариантах осуществления два соединения нагревали в присутствии приемлемого растворителя (например, трет-BuOH) в течение 16 часов. В других вариантах осуществления два соединения смешивали при 0°C в присутствии ацетонитрила и триэтиламина в течение 1 часа. Соединение формулы 2 затем нагревали в присутствии приемлемого растворителя (например, ДМФА) и подходящего основания (например, DIPEA/NaI) с необязательно замещенным аминопиразолом для образования соединения формулы 3, которое нагревали в присутствии производного азетидина в присутствии приемлемого растворителя (например, н-BuOH) для образования соединения формулы 4.
Схема II
Figure 00000025
Схема II выше показывает общий путь получения соединений формулы 6 (на схеме II), JJ соответствуют заместителям в азетидине, как описано здесь, и где R2 и R5 описаны здесь. Соединение формулы 5 объединяли с приемлемым хлорангидридом (где X" представляет собой Cl) в присутствии пиридина для получения промежуточного соединения, которое при смешивании в присутствии метоксида натрия и метанола образует соединение формулы 6. В некоторых вариантах осуществления X" может представлять собой OH, в таком случае подходящий реагент для конденсации с кислотой применяется для конденсации кислоты с амином. Примеры пригодных реагентов для конденсации с кислотой включают, без ограничения, EDC, DCI и HOBT. Подходящие растворители для этих реакций конденсации включают, без ограничения, ТГФ, CH2Cl2 и диоксан.
Следующие схемы представляют способы получения различных типов азетидинов. Данные азетидины могут быть применены для получения соединений по этому изобретению согласно описанным здесь способам.
Схема A:
Figure 00000026
Схема A выше представляет общий путь получения OH-замещенных азетидинов, где JJ представляет собой -CHJ1J2 или Cy.
Схема B
Figure 00000027
Схема B представляет общий путь получения циклопропилфтор-замещенных азетидинов. Соединение 10 окисляли в приемлемых условиях с образованием соединения 11, которое в приемлемых условиях по Гриньяру соединяется с циклопропил-MgBr для построения циклопропил-замещенного азетидина 12. Соединение 12 затем фторировали в приемлемых условиях фторирования для получения 13, которое гидрировали в условиях катализа Pd/C для получения лишенного защиты свободного азетидина 14.
Согласно этому настоящее изобретение относится к способам получения соединений по этому изобретению.
Способы исследования активности соединений по этому изобретению (например, киназные исследования) известны в технике и также описаны в примерах, приведенных ниже.
Активность соединений в качестве ингибиторов протеинкиназ может быть исследована in vitro, in vivo или на клеточной линии. Исследования in vitro включают исследования, которые определяют ингибирование или киназной активности, или АТФазной активности активированной киназы. Альтернативные исследования in vitro количественно определяют способность ингибитора связываться с протеинкиназой и могут быть измерены или путем введения радиоактивной метки в ингибитор перед связыванием, выделения комплекса ингибитор/киназа и определения количества связанной радиоактивной метки, или путем проведения конкурентного эксперимента, где новые ингибиторы инкубируются с киназой, связанной с известными радиолигандами.
Другой аспект изобретения относится к ингибированию киназной активности в биологическом образце, где способ включает контактирование указанного биологического образца с соединением формулы I или с композицией, включающей указанное соединение. Термин "биологический образец", применяемый здесь, обозначает образец in vitro или ex vivo, включая, без ограничения, клеточные культуры или их экстракты; биопсический материал, полученный из млекопитающего или его экстрактов; крови, слюны, мочи, кала, спермы, слез или других жидкостей тела или их экстрактов.
Ингибирование киназной активности в биологическом образце может быть применено для различных целей, которые известны специалисту в данной области. Примеры таких целей включают, без ограничения, переливание крови, трансплантацию органа, хранение биологического образца и биологические исследования.
Ингибирование киназной активности в биологическом образце также может быть применено для исследования роли киназ в биологических и патологических процессах; исследования путей внутриклеточной сигнальной трансдукции, опосредованной такими киназами, и сравнительного исследования новых ингибиторов киназ.
Ингибиторы Аврора-протеинкиназы или их фармацевтические соли могут быть включены в фармацевтические композиции для введения животным или людям. Эти фармацевтические композиции, которые включают количество ингибитора Аврора-протеинкиназы, эффективное для лечения или профилактики опосредованного Аврора-киназой состояния, и фармацевтически приемлемый носитель, представляют собой другой вариант осуществления настоящего изобретения.
Термин "опосредованное Аврора-киназой состояние" или "опосредованное Аврора-киназой заболевание" применяется здесь для обозначения любого заболевания или другого опасного состояния, в котором Аврора (Аврора-A, Аврора-B и Аврора-C), как известно, принимает участие. Такие состояния включают, без ограничения, рак, пролиферативные расстройства и миелопролиферативные расстройства.
Примеры миелопролиферативных расстройств включают, без ограничения, истинную полицитемию, тромбоцитемию, миелоидную метаплазию с миелофиброзом, хроническую миелогенную лейкемию (CML), хроническую миеломоноцитную лейкемию, гиперэозинофильный синдром, ювенильную миеломоноцитную лейкемию и системный мастоцитоз.
Термин "рак" также включает, без ограничения, следующие виды рака: эпидермальные ротовые: щечного кармана, губы, языка, рта, зева; сердца: саркому (ангиопластическую саркому, фибросаркому, рабдомиосаркому, липосаркому), миксому, рабдомиому, фиброму, липому и тератому; легкого: бронхогеннную карциному (сквамозно-клеточную или эпидермоидную, недифференцированную мелкоклеточную, недифференцированную крупноклеточную, аденокарциному), альвеолярную карциному (аденоматоз легких), бронхиальную аденому, саркому, лимфому, хондроматозную гамартому, мезотелиому; желудочно-кишечные: пищевода (сквамозно-клеточную карциному, гортани, аденокарциному, лейомиосаркому, лимфому), желудка (карциному, лимфому, лейомиосаркому), поджелудочной железы (аденокарциному протоков, инсулиному, глюкагонома, ульцерогенную аденому поджелудочной железы, карциноидные опухоли, випому), тонкой кишки или тонких кишок (аденокарциному, лимфому, карциноидные опухоли, саркому Капоши, лейомиому, гемангиому, липому, нейрофиброму, фиброму), толстой кишки или толстых кишок (аденокарциному, трубчатую аденому, ворсинчатую аденому, гамартому, лейомиому), ободочной кишки, ободочной кишки-прямой кишки, колоректальный; прямой кишки, мочеполового тракта: почки (аденокарциному, опухоль Уилма (Wilm) [нефробластому], лимфому, лейкемию), мочевого пузыря и уретры (сквамозно-клеточную карциному, переходно-клеточную карциному, аденокарциному), простаты (аденокарциному, саркому), яичка (сперматоцитому, тератому, эмбриональную карциному, тератокарциному, хориокарциному, саркому, интерстициально-клеточную карциному, фиброму, фиброаденому, аденоматоидные опухоли, липому); печени: гепатому (печеночно-клеточную карциному), холангиокарциному, гепатобластому, ангиосаркому, печеночно-клеточную аденому, гемангиому, желчных протоков; кости: остеогенную саркому (остеосаркому), фибросаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому, хондросаркому, саркому Юинга (Ewing), злокачественную лимфому (ретикуло-клеточную саркому), множественную миелому, злокачественную гигантско-клеточную хордому, остеохондроматоз (костно-хрящевой экзостоз), доброкачественную хондрому, хондробластому, хондромиксоидную фиброму, остеоид-остеому и гигантско-клеточные опухоли; нервной системы: черепные (остеому, гемангиому, гранулему, ксантому, деформирующий остоз), мягких мозговых оболочек (менингиому, менингиосаркому, глиоматоз), мозга (астроцитому, медуллобластому, глиому, эпендимальную глиому, герминому [аденому шишковидного тела], многообразные глиобластомы, олигодендроглиому, шванному, ретинобластому, внутренние опухоли), нейрофиброму спинного мозга, менингиому, глиому, саркому); гинекологические: матки (внутриматочную карциному), шейки матки (карциному шейки матки, предопухолевую дисплазию шейки матки), яичников (карциному яичников [серозную цистаденокарциному, слизеобразующую цистаденокарциному, неклассифицированную карциному], гранулезоклеточные опухоли, опухоли клеток Сертоли-Лейдинга (Sertoli-Leydig), семиному яичника, злокачественную тератому), вульвы (сквамозно-клеточную карциному, внутриэпителиальную карциному, аденокарциному, фибросаркому, меланому), влагалища (прозрачно-клеточную карциному, сквамозно-клеточную карциному, ботриоидную саркому (эмбриональную рабдомиосаркому), фаллопиевых труб (карциному), груди; гематологические: крови (миелоидную лейкемию [острую и хроническую], острую лимфобластную лейкемию, хроническую лимфоцитарную лейкемию, миелопролиферативные заболевания, множественную миелому, миелодисплазивный синдром), болезнь Ходжкина, не-ходжкинскую лимфому [злокачественную лимфому] волосковых клеток; лимфатические расстройства; кожи: злокачественную меланому, базально-клеточную карциному, сквамозно-клеточную карциному, саркому Капоши, кератоакантому, синдром бородавочного диспластического невуса, липому, ангиому, дерматофиброму, келоиды, псориаз, щитовидной железы: папиллярную карциному щитовидной железы, фолликулярную карциному щитовидной железы; медуллярную карциному щитовидной железы, недифференцированный рак щитовидной железы, множественную эндокринную неоплазию типа 2A, множественную эндокринную неоплазию типа 2B, наследственный медуллярный рак щитовидной железы, хромаффиноцитому, параганглиому; и надпочечников: нейробластому. Таким образом, термин "раковая клетка", как здесь описано, включает клетку, пораженную любым из идентифицированных выше состояний. В некоторых вариантах осуществления рак выбран из колоректального, рака щитовидной железы или рака груди.
В некоторых вариантах осуществления соединения по этому изобретению являются применимыми для лечения рака, такого как колоректальный, щитовидной железы, груди и рак легкого; и миелопролиферативных расстройств, таких как истинная полицитемия, тромбоцитемия, миелоидная метаплазия с миелофиброзом, хроническая миелогенная лейкемия, хроническая миеломоноцитная лейкемия, гиперэозинофильный синдром, ювенильная миеломоноцитная лейкемия и системный мастоцитоз.
В некоторых вариантах осуществления соединения по этому изобретению являются применимыми для лечения гемопоэтических расстройств, в частности острой миелогенной лейкемии (AML), хронической миелогенной лейкемии (CML), острой промиелоцитарной лейкемии (APL) и острой лимфоцитарной лейкемии (ALL).
В добавление к соединениям по этому изобретению в композициях для лечения или профилактики идентифицированных выше расстройств также могут быть применены фармацевтически приемлемые производные или пролекарства соединений по этому изобретению.
"Фармацевтически приемлемое производное или пролекарство" обозначает любой фармацевтически приемлемый сложный эфир, соль сложного эфира или другое производное соединения по этому изобретению, которое при введении реципиенту способно образовывать, прямо или косвенно, соединение по этому изобретению, или активный в качестве ингибитора метаболит, или его остаток. Такие производные или пролекарства включают те, что увеличивают биодоступность соединений по этому изобретению, когда такие соединения вводят пациенту (например, при пероральном введении соединения для более легкого абсорбирования в кровь), или которые усиливают доставку исходного соединения к биологической мишени (например, в мозг или лимфатическую систему) по сравнению с исходными образцами.
Примеры фармацевтически приемлемых пролекарств соединений по этому изобретению включают, без ограничения, сложные эфиры, сложные эфиры аминокислот, фосфатные эфиры, соли с металлами и сульфонатные эфиры.
Соединения по этому изобретению могут существовать в свободной форме для лечения или, если необходимо, в виде фармацевтически приемлемой соли.
Применяемый здесь термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям соединения, которые, с точки зрения медицинской практики, являются подходящими для применения в контакте с тканями людей и низших животных без непомерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобного и соответствуют благоприятному отношению польза/риск.
Фармацевтически приемлемые соли соединений по этому изобретению включают те, что получают из приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. Эти соли могут быть получены in situ при конечном выделении и очистке соединений. Соли присоединения кислоты могут быть получены путем 1) реакции очищенного соединения в форме его свободного основания с пригодной органической или неорганической кислотой и 2) выделения образуемой таким образом соли.
Примеры приемлемых солей с кислотами включают ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гликолят, полусульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, салицилат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Другие кислоты, такие как щавелевая, в то время как они не являются сами по себе фармацевтически приемлемыми, могут быть применены при получении солей, которые могут быть применены в качестве промежуточных соединений при получении соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты.
Соли присоединения основания могут быть получены путем 1) реакции очищенного соединения в форме его кислоты с приемлемым органическим или неорганическим основанием и 2) выделения образуемой таким образом соли.
Соли, полученные из соответствующих оснований, включают соли со щелочным металлом (например, натрий и калий), щелочноземельным металлом (например, магний), аммонием и N+(C1-4-алкил)4. Это изобретение также включает кватернизацию любых основных азотсодержащих групп соединений, впервые описанных здесь. Путем такой кватернизации могут быть получены водо- или маслорастворимые или диспергируемые продукты.
Соли присоединения основания также включают соли со щелочным или щелочноземельным металлом. Репрезентативные соли со щелочным или щелочноземельным металлом включают натриевые, литиевые, калиевые, кальциевые, магниевые и подобные. Далее, фармацевтически приемлемые соли включают, когда необходимо, нетоксичные аммониевые, четвертичные аммониевые и аминные катионы, образуемые с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат. Другие кислоты и основания, в то время как они сами не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть применены для получения солей, которые могут быть применены в качестве промежуточных соединений при получении соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты или основания.
Фармацевтически приемлемые носители, которые могут быть применены в этих фармацевтических композициях, включают, без ограничения, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, протеины сыворотки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, смеси частично этерифицированных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, гидрогенфосфат динатрия, гидрогенфосфат калия, хлорид натрия, цинковые соли, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, основанные на целлюлозе вещества, полиэтиленгликоль, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтилена и полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и ланолин.
Композиции по настоящему изобретению могут быть введены перорально, парентерально, путем спрея для ингаляции, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или путем имплантантируемой емкости. Термин "парентерально", применяемый здесь, включает подкожные, внутривенные, внутримышечные, внутрисуставные, внутрисиновиальные, надчревные, интратекальные, внутрибрюшинные, внутрипеченочные, путем введения внутрь пораженных тканей и внутричерепные методики инъекции или инфузии.
Стерильные инъецируемые формы композиции по этому изобретению могут представлять собой водную или масляную суспензию. Эти суспензии могут быть составлены согласно методикам, известным в технике, с применением пригодных диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильная инъецируемая композиция также может представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально-приемлемом разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемые носители и растворители, которые могут быть применены, представляют собой воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. В добавление, стерильные нелетучие масла обычно применяются в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели может быть применено безвкусное нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, могут быть применены при получении инъецируемых растворов, поскольку они представляют собой природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных вариантах. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать длинноцепочечный спиртовой разбавитель или дисперсант, такой как карбоксиметилцеллюлоза или подобные диспергирующие агенты, которые обычно применяются при приготовлении композиции фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. Другие обычно применяемые поверхностно-активные вещества, такие как Tweens, Spans и другие эмульгирующие агенты, или усиливающие биодоступность агенты, которые обычно применяются при производстве фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, могут также быть применены для целей составления композиций.
Фармацевтические композиции по этому изобретению могут быть введены перорально в любой орально приемлемой лекарственной форме, включая, без ограничения, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для орального применения обычно применяемые носители могут включать лактозу и кукурузный крахмал. Также могут быть добавлены смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в капсульной форме применяемые разбавители могут включать лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда водные суспензии требуются для орального применения, активный компонент может быть объединен с эмульгирующими и суспендирующими агентами. Если желательно, могут также быть добавлены определенные посластители, отдушки или окрашивающие агенты.
Альтернативно, фармацевтические композиции по этому изобретению могут быть назначены в форме суппозиториев для ректального введения. Они могут быть получены путем смешивания агента с подходящим не вызывающим раздражения наполнителем, который представляет собой твердое вещество при комнатной температуре, но жидкость при ректальной температуре и, следовательно, будет расплавляться в прямой кишке для высвобождения лекарственного средства. Такие вещества могут включать кокосовое масло, воск и полиэтиленгликоли.
Фармацевтические композиции по этому изобретению также могут быть нанесены местно, особенно когда мишень для лечения включает области или органы, легко доступные путем местного применения, включая болезни глаз, кожи или нижнюю часть кишечного тракта. Подходящие местные композиции могут быть получены для каждого из этих областей или органов.
Местное применение для нижней части кишечного тракта может быть достигнуто в форме ректального суппозитория (см. выше) или в композиции, пригодной для клизмы. Также могут быть применены местные чрескожные пластыри.
Для местных применений фармацевтические композиции могут быть составлены в виде приемлемой мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. Носители для местного нанесения соединений по этому изобретению могут включать, без ограничения, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропиленовое соединение, эмульгированный воск и воду. Альтернативно, фармацевтические композиции могут быть составлены в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или нескольких фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители могут включать, без ограничения, минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат 60, цетиловый эфирный воск, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.
Для офтальмологического применения фармацевтические композиции могут быть составлены в виде тонкоизмельченных суспензий в изотоническом, с установленным pH, стерильном физиологическом растворе или в виде растворов в изотоническом, с установленным pH, стерильном физиологическом растворе, или с консервантом, или без, таким как бензилалконий хлорид. Альтернативно, для офтальмологических применений фармацевтические композиции могут быть составлены в виде мази, такой как вазелин.
Фармацевтические композиции по этому изобретению также могут быть введены путем назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции могут быть получены в виде растворов в физиологическом растворе, использующем бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, промоторы абсорбции для усиления биодоступности, фторуглероды и/или другие традиционные способствующие растворению или диспергированию агенты.
Количество ингибитора киназы, который может быть объединен с несущими материалами для приготовления единичной формы дозировки, будет изменяться в зависимости от состояния излечиваемого пациента, особенности режима введения и симптомов. В варианте осуществления композиции должны быть составлены так, чтобы дозировка ингибитора в диапазоне 0,01-100 мг/кг массы тела/день могла быть введена пациенту, получающему эти композиции. В другом варианте осуществления композиции должны быть составлены так, чтобы дозировка ингибитора в диапазоне 0,1-100 мг/кг массы тела/день могла быть введена пациенту, получающему эти композиции.
Также должно быть понятно, что специфические дозировки и режим лечения для любого отдельного пациента будут зависеть от разнообразных факторов, включая активность специфического применяемого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени введения, скорости выделения, лекарственной комбинации, мнения лечащего врача и тяжести конкретной излечиваемой болезни. Количество ингибитора будет также зависеть от конкретного соединения в композиции.
Согласно другому варианту осуществления изобретение предоставляет способы лечения или профилактики рака, пролиферативного расстройства или миелопролиферативного расстройства, включая стадию введения пациенту одного из описанных здесь соединений или фармацевтических композиций.
Применяемый здесь термин "пациент" обозначает животное, включая человека.
В некоторых вариантах осуществления указанный способ применяется для лечения или профилактики гемопоэтического расстройства, такого как острая миелогенная лейкемия (AML), острая промиелоцитарная лейкемия (APL), хроническая миелогенная лейкемия (CML) или острая лимфоцитарная лейкемия (ALL).
В других вариантах осуществления указанный способ применяется для лечения или профилактики миелопролиферативных расстройств, таких как истинная полицитемия, тромбоцитемия, миелоидная метаплазия с миелофиброзом, хроническая миелогенная лейкемия (CML), хроническая миеломоноцитная лейкемия, гиперэозинофильный синдром, ювенильная миеломоноцитная лейкемия и системный мастоцитоз.
В следующих вариантах осуществления указанный способ применяется для лечения или профилактики рака, такого как рак груди, толстой кишки, простаты, кожи, поджелудочной железы, мозга, мочеполового тракта, лимфатической системы, желудка, гортани и легкого, включая аденокарциному легкого, мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого.
Другой вариант осуществления предоставляет способ лечения или профилактики рака, включающий стадию введения пациенту соединения формулы I или композиции, включающей указанное соединение.
Другой аспект изобретения относится к ингибированию киназной активности у пациента, где способ включает введение пациенту соединения формулы I или композиции, включающей указанное соединение. В некоторых вариантах осуществления указанная киназа представляет собой Аврора-киназу (Аврора-A, Аврора-B, Аврора-C), Abl, Abl(T315I), Arg, FLT-3, JAK-1, MLK1, PLK4, Tie2 или TrkA.
В зависимости от особенных излечиваемых или предотвращаемых состояний дополнительные лекарственные средства могут быть введены совместно с соединениями по этому изобретению. В некоторых случаях эти дополнительные лекарственные средства обычно назначаются для лечения или профилактики того же состояния. Например, химиотерапевтические агенты или другие антипролиферативные агенты могут быть объединены с соединениями по этому изобретению для лечения пролиферативных заболеваний.
Другой аспект этого изобретения ориентирован на способ лечения рака у индивидуума, нуждающегося в лечении, включающий последовательное или совместное введение соединения по этому изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и другого терапевтического агента. В некоторых вариантах осуществления указанный дополнительный терапевтический агент выбран из противоракового агента, антипролиферативного агента или химиотерапевтического агента.
В некоторых вариантах осуществления указанный дополнительный терапевтический агент выбран из камптотецина, ингибитора MEK: U0126, ингибитора KSP (белок движения веретена), адриамицина, интерферонов и производных платины, таких как цисплатин.
В других вариантах осуществления указанный дополнительный терапевтический агент выбран из таксанов; ингибиторов bcr-abl (таких как гливек, дасатиниб и нилотиниб); ингибиторов EGFR (таких как тарсева и иресса); повреждающих ДНК агентов (таких как цисплатин, оксалиплатин, карбоплатин, ингибиторов топоизомеразы и антрациклинов); и антиметаболитов (таких как AraC и 5-FU).
В следующих вариантах осуществления указанный дополнительный терапевтический агент выбран из камптотецина, доксорубицина, идарубицина, цисплатина, таксола, таксотера, винкристина, тарсева, ингибитора MEK, U0126, ингибитора KSP, вориностата, гливека, дасатиниба и нилотиниба.
В другом варианте осуществления указанный дополнительный терапевтический агент выбран из ингибиторов Her-2 (такого как Herceptin); ингибиторов HDAC (таких как вориностат), ингибиторов VEGFR (таких как авастин), ингибиторов c-KIT и FLT-3 (таких как сунитиниб), ингибиторов BRAF (таких как BAY 43-9006 от Bayer), ингибиторов MEK (таких как PD0325901 от Pfizer); веретенных ядов (таких как эпотилоны) и мелкодисперсного связанного с белком паклитаксела (таких как Abraxane®).
Другие терапевтические средства или противораковые агенты, которые могут быть применены в комбинации с противораковыми агентами по настоящему изобретению, включают хирургическое вмешательство, лучевую терапию (в качестве примеров можно указать гамма-облучение, лучевую терапию нейтронным пучком, лучевую терапию электронным пучком, протонную терапию, близкофокусную лучевую терапию и системное действие радиоактивных изотопов), эндокринную терапию, модификаторы биологического отклика (в качестве примеров можно указать интерфероны, интерлейкины и фактор некроза опухолей (TNF)), гипертермию и криотерапию, агенты для ослабления любых побочных эффектов (например, противорвотные средства) и другие разрешенные химиотерапевтические лекарственные средства, включая, без ограничения, алкилаторные лекарственные средства (мехлоретамин, хлорамбуцил, циклофосфамид, мелфалан, ифосфамид), антиметаболиты (метотрексат), антагонисты пуринов и антагонисты пиримидинов (6-меркаптопурин, 5-фторурацил, цитарабил, гемцитабин), веретенные яды (винбластин, винкристин, винорелбин, паклитаксел), подофилотоксины (этопозид, иринотекан, топотекан), антибиотики (доксорубицин, блеомицин, митомицин), нитрозомочевины (кармустин, ломустин), неорганические ионы (цисплатин, карбоплатин), ферменты (аспарагиназа) и гормоны (тамоксифен, лейпролид, флутамид и мегестрол), Gleevec™, дексаметазон и циклофосфамид.
Соединение по настоящему изобретению также может быть применено для лечения рака в комбинации со следующими терапевтическими агентами: абареликс (Plenaxis depot®); алдеслейкин (Prokine®); алдеслейкин (Proleukin®); алемтузумаб (Campath®); алитретиноин (Panretin®); аллопуринол (Zyloprim®); алтретамин (Hexalen®); амифостин (Ethyol®); анастрозол (Arimidex®); триоксид мышьяка (Trisenox®); аспарагиназа (Elspar®); азацитидин (Vidaza®); бевацузимаб (Avastin®); бексаротен в капсулах (Targretin®); бексаротен-гель (Targretin®); блеомицин (Blenoxane®); бортезомиб (Velcade®); бусулфан внутривенный (Busulfex®); бусулфан оральный (Myleran®); калустерон (Methosarb®); капецитабин (Xeloda®); карбоплатин (Paraplatin®); кармустин (BCNU®, BiCNU®); кармустин (Gliadel®); кармустин с имплантантом полифепросан 20 (Gliadel Wafer®); целекоксиб (Celebrex®); цетуксимаб (Erbitux®); хлорамбуцил (Leukeran®); цисплатин (Platinol®); кладрибин (Leustatin®, 2-CdA®); клофарабин (Clolar®); циклофосфамид (Cytoxan®, Neosar®); циклофосфамид (Cytoxan Injection®); циклофосфамид (Cytoxan Tablet®); цитарабин (Cytosar-U®); цитарабин липосомальный (DepoCyt®); дакарбазин (DTIC-Dome®); дактиномицин, актиномицин D (Cosmegen®); дарбепоэтин альфа (Aranesp®); даунорубицин липосомальный (Danuoxome®); даунорубицин, дауномицин (Daunorubicine®); даунорубицин, дауномицин (Cerubidine®); денилейкин дифтитокс (Ontak®); дексразоксан (Zinecard®); доцетаксел (Taxotere®); доксорубицин (Adriamycin PFS®); доксорубицин (Adriamycin®, Rubex®); доксорубицин (Adriamycin PFS Injection®); доксорубицин липосомальный (Doxil®); дромостанолон пропионат (Dromostanolone®); дромостанолон пропионат (Masterone Injection®); раствор B по Эллиоту (Elliott) (Elliott's B Solution®); эпирубицин (Ellence®); эпоэтин альфа (Epogen®); эрлотиниб (Tarceva®); эстрамустин (Emcyt®); этопозид фосфат (Etopophos®); этопозид, VP-16 (Vepesid®); эксеместан (Aromasin®); Филграстим (Neupogen®); флоксуридин (внутриартериальный) (FUDR®); флударабин (Fludara®); фторурацил, 5-FU (Adrucil®); фулвестрант (Faslodex®); гефитиниб (Iressa®); гемцитабин (Gemzar®); гемтузумаб озогамицин (Mylotarg®); госерелин ацетат (Zoladex Implant®); госерелин ацетат (Zoladex®); гистрелин ацетат (Histrelin Implant®); гидроксимочевина (Hydrea®); ибритумомаб тиуксетан (Zevalin®); идарубицин (Idamycin®); ифосфамид (IFEX®); мезилат иматиниба (Gleevec®); интерферон альфа-2a (Roferon A®); интерферон альфа-2b (Intron A®); иринотекан (Camptosar®); леналидомид (Revlimid®); летрозол (Femara®); лейковорин (Wellcovorin®, Leucovorin®); лейпролид ацетат (Eligard®); левамизол (Ergamisol®); ломустин, CCNU (CeeBU®); меклоретамин, азотное горчичное масло (Mustargen®); мегестрол ацетат (Megace®); мелфалан, L-PAM (Alkeran®); меркаптопурин, 6-MP (Purinethol®); месна (Mesnex®); месна (Mesnex tabs®); метотрексат (Methotrexate®); метоксален (Uvadex®); митомицин C (Mutamycin®); митотан (Lysodren®); митоксантрон (Novantrone®); фенпропионат нандролона (Durabolin-50®); неларабин (Arranon®); нофетумомаб (Verluma®); опрелвекин (Neumega®); оксалиплатин (Eloxatin®); паклитаксел (Paxene®); паклитаксел (Taxol®); мелкодисперсный паклитаксел, связанный с белком (Abraxane®); палифермин (Kepivance®); памидронат (Aredia®); пегадемаза (Adagen (Pegademase Bovine)®); пегаспаргаза (Oncaspar®); пегфилграстим (Neulasta®); пеметрекс-динатрий (Alimta®); пентостатин (Nipent®); пипоброман (Vercyte®); пликамицин, митрамицин (Mithracin®); порфимер натрий (Photofrin®); прокарбазин (Matulane®); хинакрин (Atabrine®); расбуриказа (Elitek®); ритуксимаб (Rituxan®); сарграмостим (Leukine®); сарграмостим (Prokine®); зорафениб (Nexavar®); стрептозоцин (Zanosar®); малеат сунитиниба (Sutent®); тальк (Sclerosol®); тамоксифен (Nolvadex®); темозоломид (Temodar®); тенипозид, VM-26 (Vumon®); тестолактон (Teslac®); тиогуанин, 6-TG (Thioguanine®); тиотепа (Thioplex®); топотекан (Hycamtin®); торемифен (Fareston®); тоситумомаб (Bexxar®); Тоситумомаб/I-131, тоситумомаб (Bexxar®); трастузумаб (Herceptin®); третиноин, ATRA (Vesanoid®); урацильное горчичное масло (Uracil Mustard Capsules®); валрубицин (Valstar®); винбластин (Velban®); винкристин (Oncovin®); винорелбин (Navelbine®); золедронат (Zometa®) и вориностат (Zolinza®).
Для более подробного обсуждения современных видов противораковой терапии см. http://www.nci.nih.gov/, перечень противораковых лекарственных средств, утвержденных Управлением по контролю за продуктами и лекарственными средствами (FDA) на сайте http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm и справочник Merck, Seventeenth Ed. 1999, полное содержание которых включено сюда в виде ссылки.
Другой вариант осуществления предоставляет одновременное, раздельное или последовательное применение комбинированной композиции.
Эти дополнительные агенты могут быть назначены отдельно, в виде части режима с множественным дозированием, от соединения или композиции, содержащей ингибитор киназы. Альтернативно, такие агенты могут представлять собой часть единичной формы дозировки, смешанной совместно с киназным ингибитором в отдельной композиции.
Для того чтобы это изобретение было более полно понятно, далее представлены следующие препаративные примеры и примеры тестирования. Эти примеры даны только для целей иллюстрации и не должны обсуждаться любым способом, как ограничивающие объем изобретения. Все документы, цитированные здесь, таким образом, являются включенными сюда в виде ссылки.
ПРИМЕРЫ
Применяемый здесь термин "Rt(мин)" относится ко времени удерживания в методе ВЭЖХ, приводимому для данного соединения в минутах. Если не указано иное, метод ВЭЖХ использовали для получения указанного времени удерживания, как указано ниже:
колонка: колонка ACE C8, 4,6×150 мм,
градиент: 0-100% ацетонитрил + метанол 60:40 (20 мМ трисфосфата),
скорость потока: 1,5 мл/мин,
анализ: 225 нм.
Образцы для масс-спектроскопии анализировали на масс-спектрометре MicroMass Quattro Micro, функционирующем в режиме одиночного масс-спектра с электроспрей-ионизацией. Образцы вводили в масс-спектрометр с применением хроматографии. Подвижная фаза для всех масс-спектрометрических анализов состояла из 10 мМ раствора, при pH 7, ацетата аммония и смеси 1:1 ацетонитрил-метанол, условия градиента на колонке: 5%-100% ацетонитрил-метанол в течение 3,5 минут времени градиента и 5 минут времени элюирования на колонке ACE C8 3,0×75 мм. Скорость потока составляла 1,2 мл/мин.
1H-ЯМР спектры измеряли при 400 МГц с применением прибора Bruker DPX 400. Следующие соединения формулы I получали и анализировали, как описано ниже.
Пример 1
Figure 00000028
N-(4-(4,6-дихлорпиримидин-2-илтио)фенил)циклопентанкарбоксамид
Раствор 4,6-дихлор-2-(метилсульфонил)пиримидина (1,96 г, 8,69 ммоль) и N-(4-меркаптофенил)циклопентанкарбоксамида (2,06 г, 8,69 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) охлаждали до 0°C. По каплям добавляли триэтиламин (0,88 г, 8,69 ммоль, 1,21 мл) и раствор перемешивали в течение 10 минут при 0°C, затем при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли воду (15 мл) и фильтровали суспензию, промывали водой (30 мл), затем высушивали с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (1,87 г, 49%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) 1,50-1,61 (2H, м), 1,65-1,78 (4H, м), 1,82-1,93 (2H, м), 2,76-1,82 (1H, м), 7,52 (2H, д), 1,70-1,75 (3H, м), 10,08 (1H, с). ES+ 368.
Пример 2
Figure 00000029
N-(4-(4-(3-метил-1Н-пиразол-5-иламино)-6-хлорпиримидин-2-илтио)фенил)циклопентанкарбоксамид
К раствору 3-метил-1Н-пиразол-5-амина (160 мг, 1,63 ммоль) и N-(4-(4,6-дихлорпиримидин-2-илтио)фенил)циклопентанкарбоксамида (600 мг, 1,63 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) добавляли диизопропилэтиламин (248 мг, 1,96 ммоль, 0,34 мл). Затем смесь нагревали до 80°C в течение 18 часов и позволяли охладиться до комнатной температуры. Добавляли EtOAc (40 мл) и промывали насыщенным солевым раствором, высушивали (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт затем очищали методом флэш-хроматографии 7:3 EtOAc:гексан, EtOAc/5% MeOH:EtOAc с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (431 мг, 62%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) 1,50-1,55 (2H, м), 1,61-1,78 (4H, м), 1,79-1,85 (2H, м), 1,90 (3H, ушир.с), 2,72-1,81 (1H, м), 5,21 (1H, ушир.с), 6,46 (1H, ушир.с), 7,52 (2H, д), 7,78 (2H, д), 10,11 (1H, с), 10,18 (1H, ушир.с), 11,95 (1H, ушир.с). ES+ 429.
Пример 3
Figure 00000030
N-(4-((4-(3-метил-1Н-пиразол-5-иламино)-6-(3-циклопропил-3-гидроксиазетидин-1-ил)пиримидин-2-ил)сульфанил)фенил)циклопентанкарбоксамид (I-9)
К суспензии N-(4-(4-(3-метил-1Н-пиразол-5-иламино)-6-хлорпиримидин-2-илтио)фенил)циклопентанкарбоксамида (200 мг, 0,47 ммоль) и гидрохлорида 3-циклопропилазетидин-3-ола (70 мг, 0,47 ммоль) в н-BuOH (5 мл) добавляли диизопропилэтиламин (239 мг, 1,88 ммоль, 0,30 мл). Смесь нагревали до l00°C в течение 16 часов, затем позволяли охладиться до комнатной температуры и разбавляли EtOAc (30 мл) и насыщенным раствором NaHCO3. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали (Na2SO4) и концентрировали. Затем неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии EtOAc/5% MeOH:EtOAc с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (70 мг, 30%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) 0,30-0,35 (2H, м), 0,39-0,44 (2H, м), 1,16-1,21 (1H, м), 1,56-1,75 (6H, м), 1,83-1,90 (2H, м), 2,00 (3H, с), 2,76-2,82 (1H, м), 3,65 (4H, дд), 5,35 (1H, с), 5,58 (1H, с), 7,47 (2H, д), 7,72 (2H, д), 9,19 (1H, с), 10,06 (1H, с), 11,65 (1H, с). ES+ 506.
В таблице 2 ниже представлены данные для определенных типичных соединений, полученных согласно способу, описанному на схеме I и в примерах 1-3. Номера соединений соответствуют тем соединениям, что приведены в таблице 1.
Таблица 2
№ соединения М+1
(наблюдаемый)		 1H-ЯМР Время удерживания (минуты)
1-1 496,00 (ДМСО-d6): 0,98 (9H, с), 1,10 (3H, т), 1,66 (2H, ушир.с), 1,98 (3H, ушир.с), 2,34 (2H, кв.), 3,69 (2H, д), 3,83 (2H, д), 5,35 (1H, ушир.с), 5,70 (1H, с), 5,75 (1H, оч.шир.,с), 7,46 (2H, д), 7,70 (2H, д), 9,18 (1H, ушир.с), 10,08 (1H, с), 11,68 (1H, ушир.с). 8,93
1-2 466,00 (ДМСО-d6): 0,29-0,33 (2H, м), 0,40-0,49 (2H, м), 1,10 (3H, т), 1,18-1,21 (1H, м), 1,99 (3H, ушир.с), 2,34 (2H, кв.), 3,63 (2H, д), 3,68 (2H, д), 5,36 (1H, с), 5,60 (1H, с), 7,47 (2H, д), 7,70 (2H, д), 9,21 (1H, ушир.с), 10,08 (1H, с), 11,67 (1H, ушир.с) 7,63
1-3 494,50 (ДМСО-d6): 1,15 (3H, т), 1,3-1,4 (2H, м), 1,5-1,8 (6H, м), 2,02 (3H, с), 2,17-2,23 (1H, м), 2,42 (2H, кв.), 3,68 (2H, д), 3,82 (2H, д), 5,5 (1H, с), 5,65 (1H, с), 5,72 (1H, ушир.с), 7,52 (2H, д), 7,78 (2H, д), 9,22 (1H, ушир.с), 10,12 (1H, с), 11,7 (1Н, ушир.с) 8,9
1-4 454,00 (ДМСО-d6): 0,89 (3H, т), 1,10 (3H, т), 1,65 (2H, ушир.кв.), 1,99 (3H, ушир.с), 2,35 (2H, кв.), 3,64 (2H, д), 3,75 (2H, д), 5,38 (1H, ушир.с), 5,51 (1H, с), 5,62 (1H, оч.шир.,с), 7,47 (2H, д), 7,70 (2H, д), 9,16 (1H, ушир.с), 10,05 (1H, ушир.с), 11,65 (1H, ушир.с). 7,87
1-5 468,00 (ДМСО-d6): 0,87 (6H, д), 1,10 (3H, т), 1,81 (1H, септ.), 1,99 (3H, ушир.с), 2,34 (2H, кв.), 3,61 (2H, д), 3,81 (2H, д), 5,37 (1H, ушир.с), 5,47 (1H, ушир.с), 5,63 (1H, оч.шир.,с), 7,47 (2H, д), 7,70 (2H, д), 9,17 (1H, ушир.с), 10,05 (1H, с), 11,65 (1H, ушир.с). 8,35
1-6 482,49 (ДМСО-d6): 0,90-0,83 (6H, м), 1,12-1,08 (4H, м), 1,54-1,46 (2H, м), 2,02 (3H, с), 2,35 (2H, кв.), 3,14 (1H, ушир.м), 3,68 (2H, т), 3,88 (2H, т), 5,40 (1H, с), 5,61 (1H, ушир.с), 7,50 (2H, д), 7,72 (2H, д), 9,63 (1H, ушир.с), 10,14 (1H, с). 8,830
1-7 492,84 (ДМСО-d6)? 0,32 (2H, д), 0,41 (2H, д), 0,53 (2H, д), 0,82 (2H, д), 1,08 (3H, т), 1,20 (1H, м), 1,70 (1H, м), 2,34 (2H, кв.), 3,65 (4H, кв.), 5,34 (1H, с), 5,68 (1H,ушир.с), 7,52 (2H, д), 7,71 (2H, д), 9,33 (1H, с), 10,04 (1H, с). 8,402
1-8 478,78 (ДМСО-d6): 0,34 (2H, д), 0,40 (2H, д), 0,81 (4H, д), 1,19 (1H, м), 1,81 (1H, м), 2,01 (3H, с), 3,66 (4H, кв.), 5,40 (1H, с), 5,61 (1H, ушир.с), 7,48 (2H, д), 7,71 (2H, д), 9,37 (1H, с), 10,39 (1H, с). 8,229
1-9 506,00 (ДМСО-d6): 0,30-0,35 (2H, м), 0,39-0,44 (2H, м), 1,16-1,21 (1H, м), 1,56-1,75 (6H, м), 1,83-1,90 (2H, м), 2,00 (3H, с), 2,76-2,82 (1H, м), 3,65 (4H, дд), 5,35 (1H, с), 5,58 (1H, с), 7,47 (2H, д), 7,72 (2H, д), 9,19 (1H, с), 10,06 (1H, с), 11,65 (1H, с). 8,938
1-10 504,83 (ДМСО-d6): 0,32 (2H, д), 0,42 (2H, д), 0,55 (2H, м), 0,82 (6H, м), 1,19 (1H, м), 1,70 (1H, м), 1,80 (1H, м), 3,65 (4H, кв.), 5,43 (1H, с), 5,65 (1H, ушир.с), 7,47 (2H, д), 7,69 (2H, д), 9,68 (1H, с), 10,42 (1H, с) 8,544
1-12 514,80 (ДМСО-d6): 0,35-0,41 (2H, м), 0,45-0,51 (2H, м), 1,2-1,28 (2H, с), 2,1-2,15 (5H, м), 2,8-2,9 (1H, м), 3,68-3,75 (4H, м), 5,45 (1H, с), 5,65 (1H, ушир.с), 7,58 (2H, д), 7,78 (2H, д), 9,23 (1H, ушир.с), 10,7 (1H, с), 11,7 (1H, ушир.с) 8,18
1-13 480,00 (MeOD): 0,40-0,45 (2H, м), 0,57-0,62 (2H, м), 0,80-0,85 (2H, м), 0,90-0,95 (2H, м), 1,30-1,40 (1H, м), 1,80-1,85 (1H, м), 2,05-2,10 (1H, с), 3,80-4,00 (4H, м), 5,40-5,50 (2H, м), 7,50-7,55 (2H, д), 7,65-7,70 (2H, д). 9,148
1-14 522,00 (MeOD): 0,40-0,45 (2H, м), 0,60-0,65 (2H, м), 1,3-1,4 (1H, м), 2,05 (2H, с), 3,25-3,40 (2H, м), 3,85-3,40 (4H, м), 5,40-5,50 (2H, м), 7,50-7,55 (2H, д), 7,65-7,70 (2H, д). 9,235
1-15 548,00 (MeOD): 0,35-0,40 (2H, м), 0,55-0,60 (2H, м), 1,25-1,35 (6H, м), 2,0 (3H, м), 3,80-3,90 (4H, м), 5,35-5,40 (2H, м), 7,45-7,50 (2H, д), 7,60-7,65 (2H, д). 9,715
1-16 468,40 (CD3OD): 0,80 (2H, м), 1,10 (2H, д), 1,65 (3H, т), 1,90 (1H, м), 2,50 (3H, с), 2,88 (2H, кв.), 4,40 (4H, м), 5,94 (2H, м), 7,49 (2H, д), 8,10 (2H, д). 9,035
1-17 536,36 (ДМСО-d6): 0,42-0,46 (2H, м), 0,60-0,63 (2H, м), 1,4 (1H, м), 1,98 (3H, с), 2,59-2,68 (4H, м), 3,80-3,93 (4H, м), 5,36 (1H, ушир.с), 5,75 (1H, ушир.с), 7,50-7,52 (2H, д), 7,69-7,71 (2H, д), 9,37 (1H, с), 10,31 (1H, с) и 11,75 (1H, ушир.с). 9,58
Пример 4
Figure 00000031
N-(4-((4-(3-метил-1Н-пиразол-5-иламино)-6-(3-циклопропил-3-гидроксиазетидин-1-ил)пиримидин-2-ил)сульфанил)-3-фторфенил)циклопропанкарбоксамид (I-11)
Figure 00000032
6-Хлор-N-(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(метилтио)пиримидин-4-амин
К перемешиваемому раствору 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидина (25 г, 0,128 моль) в ДМФА (100 мл) добавляли диизопропиламин (19,8 г, 0,154 моль), затем добавляли 3-амино-5-метилпиразол (13,7 г, 0,154 моль), порциями, за 10 минут. Раствор нагревали до 50°C в течение 16 часов, после указанного времени все исходное вещество вступало в реакцию (по данным ЖХ/МС анализа). Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и выливали в воду (250 мл). Осадок фильтровали и сырое твердое вещество суспендировали в диэтиловом эфире (300 мл). Твердое снова фильтровали и повторно суспендировали в метаноле (100 мл). Фильтрованный продукт высушивали на воздухе до состояния агломерата, затем далее высушивали в вакууме. Это приводило к соединению, обозначенному в заголовке примера, в виде не совсем белого твердого вещества (22,1 г, 66% выход).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ 2,22 (3H, с, CH3), 3,31 (3H, с, CH3,), 6,00-7,50 (2H, ушир. CH), 10,17 (1H, с, NH), 12,10 (1H, с, NH); MS ES + 256,08, ES - 254,25.
Figure 00000033
6-хлор-N-(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(метилсульфонил)пиримидин-4-амин
К перемешиваемой суспензии 6-хлор-N-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)-2-(метилсульфинил)пиримидин-4-амина (8 г, 31,2 ммоль) в метаноле (200 мл) при 0°C добавляли суспензию оксона (44 г, 71,7 ммоль) в воде (100 мл), порциями, за 10 минут. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C, затем нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение еще 2 часов. Реакционную смесь фильтровали и полученное твердое вещество суспендировали в водном бикарбонате натрия. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали водой, затем диэтиловым эфиром. Твердое вещество суспендировали в этилацетате, фильтровали и высушивали. Это дало продукт, обозначенный в заголовке примера, в виде не совсем белого твердого вещества (7,9 г, 88%);
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 2,24 (3H, с), 3,35 (3H, с), 5,85 (0,5H, ушир.с), 6,50 (0,5H, ушир.с), 6,95 (0,5H, ушир.с), 8,00 (0,5H, ушир.с), 10,95 (1H, с), 12,28 (1H, с); MS ES + 288,07, ES - 286,25.
Figure 00000034
N-4-(4-(3-метил-1Н-пиразол-5-иламино)-6-хлорпиримидин-2-илтио)-3-фторфенил)циклопропанкарбоксамид
Раствор N-(3-фтор-4-меркаптофенил)циклопропанкарбоксамида (1,0 г, 4,8 ммоль) и 6-хлор-N-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)-2-(метилсульфонил)пиримидин-4-амина (1,4 г, 4,8 ммоль) в трет-бутаноле (10 мл) нагревали 70°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавленный с EtOAc (60 мл), промывали с насыщенным раствором NaHCO3 (30 мл), насыщенным солевым раствором (30 мл), высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир 20-60%) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (800 мг, 40%). ES+ 419.
Figure 00000035
N-(4-((4-(3-метил-1Н-пиразол-5-иламино)-6-(3-циклопропил-3-гидроксиазетидин-1-ил)пиримидин-2-ил)сульфанил)-3-фторфенил)циклопропанкарбоксамид (I-11)
Смесь N-(4-(4-(3-метил-1Н-пиразол-5-иламино)-6-хлорпиримидин-2-илтио)-3-фторфенил)циклопропанкарбоксамида (160 мг, 0,38 ммоль), гидрохлорида 3-циклопропилазетидин-3-ола (70 мг, 0,49 ммоль) и DIPEA (0,20 мл) в н-бутаноле (1,5 мл) нагревали в микроволновой печи при 130°C в течение 1 часа. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с EtOAc (20 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл), водой (2×10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл), высушивали (MgSO4), фильтровали и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир 30-80%) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (55 мг, 29%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) 0,33-0,36 (2H, м), 0,42-0,48 (2H, м), 0,82-0,86 (4H, м), 1,21-1,24 (2H, м), 1,85-1,89 (1H, м), 2,08 (3H, с), 2,10-2,15 (1H, м), 3,66-3,75 (4H, м), 5,42 (1H, ушир.с), 5,67 (1H, 1H, с), 5,8 (1H, ушир.с), 7,42 (1H, д), 7,52-7,58 (1H, м), 7,75 (1H, д), 9,27 (1H, с), 10,65 (1H, с), 11,9 (1H, ушир.с). ES+ 496,90.
В таблице 3 представлены данные для определенных типичных соединений, полученных согласно способу, описанному на общей схеме (способ B) и в примере 6. Номера соединений соответствуют тем соединениям, что приведены в таблице 1.
Таблица 3
№ соединения М+1
(наблюдаемый)		 1H-ЯМР Время удерживания (минуты)
1-11 496,90 (ДМСО-d6) 0,33-0,36 (2H, м), 0,42-0,48 (2H, м), 0,82-0,86 (4H, м), 1,21-1,24 (2H, м), 1,85-1,89 (1H, м), 2,08 (3H, с), 2,10-2,15 (1H, м), 3,66-3,75 (4H, м), 5,42 (1H, ушир.с), 5,67 (1H, с), 5,8 (1H, ушир.с), 7,42 (1H, д), 7,52-7,58 (1H, м), 7,75 (1H, д), 9,27 (1H, с), 10,65 (1H, с), 11,9 (1H, ушир.с). 8,52
1-19 494,58 (ДМСО-d6) 0,20 (2H, м), 0,42-0,51 (4H, м), 0,59 (2H, ), 1,07 (1H, м), 1,40 (1H, м), 1,99 (3H, м), 2,24 (2H, м), 3,81-3,94 (4H, м), 5,36 (1H, с), 5,70 (1H, ушир.с), 7,47 (2H, м), 7,72 (2H, м), 9,27 (1H, с), 9,99 (1H, с), 11,65 (1H, ушир.с). 9,304
Пример 5
Figure 00000036
N-Бензгидрилазетидин-3-он
К перемешиваемой суспензии 1-(дифенилметил)-3-гидроксиазетидина (30 г, 0,126 моль) в триэтиламине (63 г, 0,628 моль) добавляли раствор комплекса триоксид серы-пиридин (60 г, 0,376 моль) в безводном ДМСО (300 мл) по каплям за 30 минут. Полученную смесь нагревали до 50°C в течение 30 минут. Реакционную смесь затем охлаждали до температуры внешней среды и выливали в смесь воды (1 л) и этилацетата (800 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Объединенные органические растворы затем промывали водой (3×200 мл), затем насыщенным солевым раствором (200 мл), высушивали (сульфат магния), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле, элюирование смесью 5-10% этилацетат/петролейный эфир. Продукт получали в виде белого твердого вещества (26,2 г, 86%);
1H ЯМР (CDCl3) δ 4,07 (4Н, с), 4,62 (1H, с), 7,20-7,39 (6H, м), 7,53 (4H, д).
Figure 00000037
Гидрохлорид 1-бензгидрил-3-циклопропилазетидин-3-ола
Раствор циклопропилмагнийбромида в ТГФ (0,5 М, 600 мл, 0,5 моль) охлаждали до -78°C в атмосфере азота. Выпадение в осадок начиналось при этой температуре. Раствор N-бензгидрилазетидин-3-она (24,2 г, 0,102 моль) в безводном ТГФ (130 мл) добавляли по каплям в течение 30 минут. Смесь перемешивали в течение еще 90 минут при -78°C, после указанного времени медленно добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (400 мл) и воду (100 мл). Затем смесь разбавляли этилацетатом (1 л) и позволяли нагреться до температуры окружающей среды. Органическую фазу затем отделяли (водный слой представлял собой эмульсию магниевых солей, но легко отделялся от органического слоя) и водный слой экстрагировали этилацетатом (3×300 мл). Объединенные органические растворы затем промывали насыщенным солевым раствором (300 мл), высушивали (сульфат магния), фильтровали и концентрировали, что дало бледно-желтое масло. Неочищенное масло очищали на силикагеле, при элюировании смесью 20-30% этилацетат/петролейный эфир. Полученный спирт (28,3 г) растворяли в простом эфире (350 мл) и раствор охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор HCl в эфире (2М, 130 мл) за 15 минут. Соль HCl выпадала в осадок из раствора. Полученную суспензию перемешивали при 0°C в течение еще 10 минут, затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали эфиром (2×100 мл) и твердое вещество высушивали в вакууме. Это приводило к продукту в виде белого твердого вещества (28,2 г, 88%);
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,31-0,50 (4H, м), 1,35 (0,3H, м), 0,51 (0,7H, м), 3,41-4,10 (5H, м), 5,88 (0,3H, д), 6,05 (0,7H, д), 6,35 (1H, ушир.с), 7,30-7,50 (6H, м), 7,61-7,82 (4H, м); ES+ 280,71.
Figure 00000038
Гидрохлорид 1-бензгидрил-3-циклопропил-3-фторазетидина
Насыщенный раствор NaHCO3 (100 мл) добавляли к суспензии гидрохлорида 1-бензгидрил-3-циклопропилазетидин-3-ола (7,78 г, 24,50 ммоль) в этилацетате (100 мл). Смесь переносили в делительную воронку и интенсивно трясли до тех пор, пока все твердое вещество растворялось. Органический слой отделяли и водный экстрагировали далее этилацетатом (50 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Na2SO4) и концентрировали до масла. Масло растворяли в хлористом метилене (100 мл) и охлаждали до -78°C. По каплям добавляли трифторид [бис(2-метоксиэтил)амино]серы (5,98 г, 27,05 ммоль, 5,0 мл) и раствор перемешивали в течение 30 минут при -78°C, затем нагревали до 0°C и перемешивали в течение еще 1 часа. Реакционную смесь гасили насыщенным NaHCO3 (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), водный слой экстрагировали хлористым метиленом (50 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали на силикагеле, элюировали смесью 5% этилацетат/петролейный эфир. Полученный спирт растворяли в эфире (100 мл), раствор охлаждали до 0°C. Затем по каплям добавляли раствор HCl в эфире (2 М, 25 мл) за 5 минут. Соль HCl выпадала в осадок из раствора. Полученную суспензию перемешивали при 0°C в течение еще 10 минут, затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали эфиром (20 мл), твердое вещество высушивали в вакууме с получением белого твердого вещества (4,71 г, 61%).
1H ЯМР (d4-MeOH) δ 0,30-0,52 (4H, м), 1,22 (1H, ушир.с), 4,01-4,23 (4H, м), 5,50-5,60 (1H, ушир.с), 7,13-7,46 (10H, м); ES+ 282.
Figure 00000039
Гидрохлорид 3-циклопропил-3-фторазетидина
К влажному 10% палладию-на-саже (катализатор Degussa) в атмосфере азота добавляли этанол (100 мл). Раствор гидрохлорид 1-бензгидрил-3-циклопропил-3-фторазетидин (6,74 г, 21,23 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляли к катализатору и смесь гидрировали при 60 psi в аппарате Парра для гидрирования в течение 5 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали до масла. Добавляли эфир (50 мл) и смесь охлаждали до 0°C и перемешивали до образования осадка. Фильтровали суспензию, осадок на фильтре промывали эфиром (20 мл) и твердое вещество высушивали в вакууме с получением не совсем белого твердого вещества (3,00 г, 93%).
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,52-0,56 (2H, м), 0,59-0,64 (2H, м), 1,35-1,40 (1H, м), 3,91-4,10 (4H, м), 4,01-4,23 (4H, м), 9,50 (1H, ушир.с), 9,63 (1H, ушир.с).
Пример 6
Figure 00000040
N-(4-(4-(3-метил-1Н-пиразол-5-иламино)-6-(3-циклопропил-3-фторазетидин-1-ил)пиримидин-2-илтио)фенил)-3,3,3-трифторпропанамид (соединение I-14)
Figure 00000041
6-(3-циклопропил-3-фторазетидин-1-ил)-N-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)-2-(метилтио)пиримидин-4-амин
К смеси гидрохлорида 6-хлор-N-(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(метилтио)пиримидин-4-амина (150 г, 0,58 моль), 3-циклопропил-3-фторазетидина (132,2 г, 0,87 моль) добавляли диизопропилэтиламин (208 г, 1,61 моль) и изопропанол (1,125 л), затем нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 23 часов. Реакционную смесь охлаждали до легкого замутнения раствора, до 85°C, фильтровали и гомогенный раствор концентрировали до минимального объема. Добавляли EtOAc (1 л) и концентрировали до минимального объема. Добавляли EtOAc (1 л) и H2O (1 л) и слои разделяли (из органического слоя во время экстракции начинал кристаллизоваться продукт). Водный слой далее экстрагировали EtOAc (500 мл). Концентрировали первый органический раствор досуха, что дало белое твердое вещество. Гексан (750 мл) добавляли ко второму органическому экстракту и суспензию перемешивали при температуре окружающей среды, затем охлаждали до 0°C в течение 30 мин, фильтровали и обильно промывали гептаном. Осадок на фильтре сушили в вакууме. Осадок на фильтре и белое твердое вещество из первой экстракции объединяли, что дало 155,1 г желаемого продукта (155,1 г, 77%).
1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) 0,44 (2H, м), 0,60 (2H, м), 1,38-1,43 (1H, м), 2,18 (3H, с), 2,42 (3H, с), 3,89-3,97 (4H, м), 5,92 (1H, ушир.с), 6,04 (1H, ушир.с), 9,23 (1H, с), 11,86 (1H, с). ES+ 335.
Figure 00000042
6-(3-циклопропил-3-фторазетидин-1-ил)-N-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)-2-(метилсульфонил)пиримидин-4-амин
Раствор 6-(3-циклопропил-3-фторазетидин-1-ил)-N-(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(метилтио)пиримидин-4-амина (130 г, 389 ммоль) в MeOH (5,2 л) охлаждали до 0°C. Раствор оксона (526 г, 855 ммоль) в H2O (5,2 л) медленно добавляли к суспензии при удерживании температуры ниже 5°C. После добавления реакционной смеси позволили нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Затем добавляли 10% раствор NaHSO3 (325 мл) и 10% раствор K2CO3 (2,6 л) для нейтрализации реакционной смеси, раствор фильтровали и осадок на фильтре промывали H2O (3,3 л). Твердое вещество суспендировали в H2O (2,6 л), раствор фильтровали и осадок на фильтре промывали H2O (3,3 л). Твердое вещество сушили в вакууме (72,3 г, 51%).
1H-ЯМР (ДМСО): 0,47 (2H, м), 0,60 (2H, м), 1,43-1,46 (1H, м), 2,20 (3H, с), 3,25 (3H, с), 3,97-4,11 (4H, м), 5,93 (1H, ушир.с), 6,47 (1H, ушир.с). 9,88 (1H, с), 12,01 (1H, ушир.с). ES+ 367.
Figure 00000043
N-(4-(4-(3-метил-1Н-пиразол-5-иламино)-6-(3-циклопропил-3-фторазетидин-1-ил)пиримидин-2-илтио)фенил)-3,3,3-трифторпропанамид (соединение I-14)
Суспензия 6-(3-циклопропил-3-фторазетидин-1-ил)-N-(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(метилсульфонил)пиримидин-4-амина (61 г, 170 ммоль) и 3,3,3-трифтор-N-(4-меркаптофенил)пропанамида (41 г, 175 ммоль) в CH3CN (1300 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 1,5 часов. В течение этого времени суспензия трансформировалась из подвижной и желтоватой в густую и ярко-белую. Затем смесь охлаждали до 0°C и перемешивали при этой температуре в течение 15 мин; фильтровали и промывали холодным CH3CN (650 мл). Полученное твердое вещество сушили в течение 20 часов при 38°C в вакууме стандартной линии. Белое твердое вещество помещали в подходящий реактор с EtOAc (1300 мл) и NaHCO3 (насыщенный) (1300 мл). Смесь перемешивали до момента, когда твердого вещества не оставалось. Затем слои разделяли и промывали водный слой EtOAc (390 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали, промывали EtOAc (130 мл) и концентрировали до минимального объема на роторном испарителе. Полученную смесь повторно перекристаллизовывали из EtOAc и гексана с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (56,2 г, 72%).
1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): 0,40-0,45 (2H, м), 0,60-0,65 (2H, м), 1,3-1,4 (1H, м), 2,05 (2H, с), 3,25-3,40 (2H, м), 3,85-3,40 (4H, м), 5,40-5,50 (2H, м), 7,50-7,55 (2H, д), 7,65-7,70 (2H, д). ES+ 522.
В таблице 4 ниже представлены данные для определенных типичных соединений, полученных согласно способу, описанному на общей схеме (способ A) и в примере 6. Номера соединений соответствуют тем соединениям, что приведены в таблице 1.
Таблица 4
№ соединения М+1
(наблюдаемый)		 1H-ЯМР Время удерживания (минуты)
1-14 522,00 (MeOD): 0,40-0,45 (2H, м), 0,60-0,65 (2H, м), 1,3-1,4 (1H, м), 2,05 (2H, с), 3,25-3,40 (2H, м), 3,85-3,40 (4H, м), 5,40-5,50 (2H, м), 7,50-7,55 (2H, д), 7,65-7,70 (2H, д). 9,235
1-18 498,70 (ДМСО-d6): 0,45-0,48 (2H, м), 0,6-0,63 (2H, м), 0,87-0,92 (4H, м), 1,45 (1H, ушир.с), 1,82-1,85 (1H, м), 2,02 (3H, с), 3,8-3,95 (4H, м), 5,3 (1H, оч.шир.,с), 5,75 (1H, ушир.с), 7,4 (1H, д), 7,52-7,55 (1H, м), 7,8 (1H, д), 9,4 (1H, ушир.с), 10,7 (1H, ушир.с), 11,7 (1H, ушир.с). 9,2
1-20 516,60 (ДМСО-d6): 0,22-0,25 (2H, м), 0,42-0,45 (2H, м), 1,20-1,26 (1H, м), 1,75-1,9 (5H, м), 2,6-2,7 (1H, м), 3,65-3,8 (4H, м), 5,1 (1H, ушир.с), 5,4 (1H, оч.шир.,с), 7,3 (2H, д), 7,52 (2H, д), 9,1 (1H, ушир.с), 10,4 (1H, с), 11,5 (1H, ушир.с). 9,34
Пример 7
Figure 00000044
N-(5-(4-(3-метил-1Н-пиразол-5-иламино)-6-(3-циклопропил-3-фторазетидин-1-ил)пиримидин-2-илтио)пиридин-2-ил)-3,3,3-трифторпропанамида (I-21)
К раствору 2-(6-аминопиридин-3-илтио)-6-(3-циклопропил-3-фторазетидин-1-ил)-N-(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиримидин-4-амина (300 мг, 0,7 ммоль) и BOC2O (220 мг, 1 ммоль) в 4,5 М растворе гидроксида натрия (0,470 мл) и DCM (10 мл) добавляли DMAP (5 мг). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем промывали насыщенным раствором NaHCO3, насыщенным солевым раствором, высушивали (MgSO4), фильтровали и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (12 г SiO2, EtOAc/петролейный эфир), что дало желаемое промежуточное соединение (60 мг, 17%) ES+ 513. Это промежуточное соединение (60 мг, 0,12 ммоль) растворяли в пиридине (2 мл), по каплям добавляли 3,3,3-трифторпропаноилхлорид (34 мг, 0,23 ммоль) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 3 капли 3,3,3-трифторпропаноилхлорида, что приводило к полной конверсии в продукт после перемешивания в течение еще 30 минут. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток повторно растворяли в DCM (2 мл)/TFA (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь концентрировали в вакууме и неочищенный продукт очищали методом препаративной LCMS и лиофильно высушивали (MeCN/H2O/TFA) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, соль с TFA (25 мг, 33%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) 0,20-0,21 (2H, м), 0,36-0,38 (2H, м), 1,15-1,20 (1H, м), 1,77 (3H, с), 3,40-3,50 (2H, м), 3,57-3,72 (4H, м), 5,10-5,15 (12H, с), 7,75-7,80 (1H, д), 7,92-7,97 (1H, д), 8,22 (1H, с), 9,20 (1H, с), 10,91 (1H, с). ES+ 523.
Данные экспериментов, представленные ниже, описывают получение некоторых соединений, примененных в описанных здесь примерах.
Соединение a:
Figure 00000045
3,3,3-трифтор-N-(4-меркаптофенил)пропанамид
Figure 00000046
S-4-{3,3,3-трифторпропанамидо)фенил 3,3,3-трифторпропантиоат
4-Аминотиофенол расплавляли и помещали в колбу. Добавляли дегазированный EtOAc (1950 мл). Добавляли раствор K2CO3 (92 г, 670 ммоль) в дегазированной H2O (1300 мл). Раствор охлаждали до 0°C и медленно добавляли 3,3,3-трифторпропаноилхлорид (55,2 г, 600 ммоль) для удерживания температуры ниже 10°C). Реакцию нагревали до комнатной температуры. Органический слой отделяли и промывали насыщенным солевым раствором (1300 мл); затем концентрировали на роторном испарителе. Твердое вещество суспендировали в смеси гептан/EtOAc (390 мл/390 мл) в течение 30 мин. Добавляли гептан (780 мл) и суспензию охлаждали до 0°C в течение 30 мин. Суспензию фильтровали. Осадок с фильтра высушивали в вакууме с получением желаемого соединения (51,3 г, 87,2%).
Figure 00000047
3,3,3-трифтор-N-(4-меркаптофенил)пропанамид
В колбу помещали S-4-(3,3,3-трифторпропанамидо)фенил 3,3,3-трифторпропантиоат (44,8 г, 189 ммоль) и EtOH (70 мл). Медленно добавляли концентрированный HCl (22,5 мл) при удерживании температуры ниже 30°C. Затем реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 17,5 часов. Реакционную смесь упаривали до 41 мл путем вакуумной дистилляции при 50°C. Охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры и добавляли H2O (51 мл). Суспензию фильтровали и осадок с фильтра промывали H2O (3×35 мл). Твердое вещество сушили в вакууме до получения желаемого соединения (19,9 г, 58%).
Пример 9: Исследование ингибирования Авроры-2 (Авроры-A)
Соединения подвергали скринингу на их способность ингибировать Аврору-2 с применением стандартного сопряженного ферментного анализа (Fox et al., Protein Sci., (1998) 7, 2249). Исследования проводили в смеси 100 мМ Hepes (pH 7,5), 10 мМ MgCl2, 1 мМ DTT, 25 мМ NaCl, 2,5 мМ фосфоенолпирувата, 300 мкМ NADH, 30 мкг/мл пируват-киназы и 10 мкг/мл лактат-дегидрогеназы. Конечные концентрации субстрата в исследовании составляли 400 мкМ АТФ (Sigma Chemicals) и 570 мкМ пептида (Kemptide, American Peptide, Sunnyvale, CA). Исследования проводили при 30°C и в присутствии 40 нМ Авроры-2.
Исходный буферный раствор для исследования содержал все реагенты, перечисленные выше, за исключением Авроры-2 и тестируемого интересующего соединения. 55 мкл исходного раствора помещали в 96-луночный планшет с последующим добавлением 2 мкл исходного раствора в ДМСО, содержащего серийные разбавления тестируемого соединения (типично исходя из конечной концентрации 7,5 мкМ). Планшет предварительно инкубировали в течение 10 минут при 30°C и реакцию инициировали путем добавления 10 мкл Авроры-2. Начальные скорости реакции определяли на ридере планшетов Molecular Devices SpectraMax Plus в течение 10-минутного отрезка времени. Данные для IC50 и Ki вычисляли методом нелинейного регрессионного анализа с применением пакета программного обеспечения Prism (GraphPad Prism версия 3,0cx для Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, USA).
Пример 10: Исследование ингибирования Авроры-1 (Авроры-B) (радиометрическое)
Приготавливали буферный раствор для исследования, который состоял из 25 мМ HEPES (pH 7,5), 10 мМ MgCl2, 0,1% BSA и 10% глицерина. В буфере для исследования приготавливали 22 нМ раствор Авроры-B, также содержащего 1,7 мМ DTT и 1,5 мМ Kemptide (LRRASLG). К 22 мкл раствора Авроры-B в 96-луночном планшете добавляли 2 мкл исходного раствора соединения в ДМСО и смеси позволяли приходить к состоянию равновесия в течение 10 минут при 25°C. Ферментативную реакцию инициировали путем добавления 16 мкл исходного раствора [γ-33P]-АТФ (~20 nCi/мкл), полученного в буфере для исследования, до конечной концентрации для исследования 800 мкМ. Реакцию останавливали через 3 часа путем добавления 16 мкл 500 мМ фосфорной кислоты и уровни включения 33P в пептидный субстрат определяли следующим способом.
Фосфоцеллюлозный 96-луночный планшет (Millipore, Cat no. MAPHNOB50) предварительно обрабатывали 100 мкл 100 мМ фосфорной кислоты перед добавлением ферментативной реакционной смеси (40 мкл). Раствор оставляли впитываться на фосфоцеллюлозной мембране в течение 30 минут и планшет затем промывали четыре раза 200 мкл 100 мМ фосфорной кислоты. К каждой лунке сухого планшета добавляли 30 мкл жидкого коктейля Optiphase "SuperMix" для сцинтилляционного измерения (Perkin Elmer) перед сцинтилляционным считыванием (счетчик сцинтилляции жидкости 1450 Microbeta, Wallac). Уровни не катализируемой ферментом фоновой радиоактивности определяли путем добавления 16 мкл 500 мМ фосфорной кислоты к контрольным лункам, содержащим все компоненты для исследования (которые действуют в направлении денатурации фермента), перед добавлением раствора [γ-33P]-АТФ. Уровни катализируемого ферментом включения 33P вычисляли путем вычитания измеренных фоновых значений из тех значений, что измерены для каждой концентрации ингибитора. Для каждого измерения Ki получали по 8 точек, типично покрывающих диапазон концентраций соединения 0-10 мкМ, в виде двух дублирующих экспериментов (исходные растворы в ДМСО получали из начального 10 мМ раствора соединения с последующими 1:2,5 серийными разбавлениями). Величины Ki вычисляли из данных начальной скорости путем нелинейной регрессии с применением пакета программного обеспечения Prism (Prism 3.0, GraphPad Software, San Diego, CA).
Пример 11: Исследование ингибирования Itk: радиоизотопное исследование
Соединения по настоящему изобретению исследовали в качестве ингибиторов Itk-киназы человека с использованием радиоизотопного исследования.
Исследования проводили в смеси 20 мМ MOPS (pH 7,0), 10 мМ MgCl2, 0,1% BSA и 1 мМ DTT. Конечные концентрации субстрата в исследовании составляли 7,5 мкМ [γ-33P]АТФ (400 мкCi 33P АТФ/мкмоль АТФ, Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals) и 3 мкМ пептида (SAM68, белок Δ332-443). Исследования проводили при 25°C в присутствии 50 нМ Itk. Исходный буферный раствор для исследования содержал все реагенты, перечисленные выше, за исключением АТФ и тестируемого интересующего соединения. 50 мкл исходного раствора помещали в 96-луночный планшет с последующим добавлением 2 мкл исходного раствора в ДМСО, содержащего серийные разбавления тестируемого соединения (типично исходя из конечной концентрации 50 мкМ с 2-кратными серийными разбавлениями) в виде двух дублирующих экспериментов (конечная концентрация в ДМСО 2%). Планшет предварительно инкубировали в течение 10 минут при 25°C и реакцию инициировали путем добавления 50 мкл [γ-33P]АТФ (конечная концентрация 7,5 мкМ).
Реакцию останавливали через 10 минут путем добавления l00 мкл 0,2М фосфорной кислоты + 0,01% TWEEN 20. Многооконный фосфоцеллюлозный фильтрующий 96-луночный планшет (Millipore, Cat. № MAPHN0B50) предварительно обрабатывали l00 мкл 0,2М фосфорной кислоты + 0,01% TWEEN 20 перед добавлением 170 мкл остановленной смеси для исследования. Планшет промывали 4×200 мкл 0,2М фосфорной кислоты + 0,01% TWEEN 20. После высушивания добавляли 30 мкл жидкого коктейля Optiphase "SuperMix" для сцинтилляционного измерения (Perkin Elmer) к лунке перед сцинтилляционным считыванием (счетчик сцинтилляции жидкости 1450 Microbeta, Wallac).
Величины Ki (апроксимированные) вычисляли путем нелинейного регрессионного анализа данных начальной скорости с применением пакета программного обеспечения Prism (GraphPad Prism версия 3.0cx для Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, USA).
Пример 12: Исследование ингибирования JAK3
Соединения подвергали скринингу на их способность ингибировать JAK с использованием исследования, описанного ниже. Реакции проводили в киназном буфере, содержащем 100 мМ HEPES (pH 7,4), 1 мМ DTT, 10 мМ MgCl2, 25 мМ NaCl, и 0,01% BSA. Концентрации субстрата в исследовании составляли 5 мкМ АТФ (200 мкCi/мкмоль АТФ) и 1 мкМ поли(Glu)4Tyr. Реакции проводили при 25°C и 1 нМ JAK3.
К каждой лунке 96-луночного поликарбонатного планшета добавляли 1,5 мкл тестируемого ингибитора JAK3 в соответствии с 50 мкл киназного буфера, содержащего 2 мкМ поли(Glu)4Tyr и 10 мкМ АТФ. Смесь затем перемешивали и для начала реакции добавляли 50 мкл киназного буфера, содержащего 2 нМ фермента JAK3. Через 20 минут при комнатной температуре (25°C) реакцию останавливали действием 50 мкл 20% трихлоруксусной кислоты (TCA), которая также содержала 0,4 мМ АТФ. Все содержимое каждой лунки затем переносили в 96-луночный стекловолоконный планшет для фильтрования с использованием клеточного харвестера TomTek. После промывания добавляли 60 мкл сцинтилляционной жидкости и измеряли включение 33P на счетчике Perkin Elmer TopCount.
Пример 13: Исследование ингибирования JAK2
Исследования проводили, как описано выше в примере 12, за исключением того, что применяли фермент JAK-2, конечная концентрация поли(Glu)4Tyr составляла 15 мкМ, конечная концентрация АТФ составляла 12 мкМ.
Пример 14: Исследование ингибирования FLT-3
Соединения подвергали скринингу на их способность ингибировать активность FLT-3 с применением радиометрического анализа по степени связывания вещества с мембранным фильтром. Это исследование измеряет включение 33P в субстрат поли(Glu, Tyr) 4:1 (pE4Y). Реакции проводили в растворе, содержащем 100 мМ HEPES (pH 7,5), 10 мМ MgCl2, 25 мМ NaCl, 1 мМ DTT, 0,01% BSA и 2,5% ДМСО. Конечные концентрации субстрата в исследовании составляли 90 мкМ АТФ и 0,5 мг/мл pE4Y (оба от Sigma Chemicals, St. Louis, MO). Конечная концентрация соединения по настоящему изобретению находилась обычно между 0,01 и 5 мкМ. Типично титрование по 12 точкам проводили путем серийных разбавлений от 10 мМ исходного раствора тестового соединения в ДМСО. Реакции проводили при комнатной температуре.
Получали два раствора для исследования. Раствор 1 содержит 100 мМ HEPES (pH 7,5), 10 мМ MgCl2, 25 мМ NaCl, 1 мг/мл pE4Y и 180 мМ АТФ (содержит 0,3 мCi [γ-33P] АТФ для каждой реакции). Раствор 2 содержит 100 мМ HEPES (pH 7,5), 10 мМ MgCl2, 25 мМ NaCl, 2 мМ DTT, 0,02% BSA и 3 нМ FLT-3. Исследование проводили в 96-луночном планшете путем смешивания 50 мкл раствора 1 и 2,5 мл раствора соединения по настоящему изобретению. Реакцию инициировали действием раствора 2. После инкубирования в течение 20 минут при комнатной температуре реакцию останавливали действием 50 мкл 20% TCA, содержащего 0,4 мМ АТФ. Весь реакционный объем затем переносили на фильтрующий планшет и промывали 5% TCA в аппарате Harvester 9600 от TOMTEC (Hamden, CT). Количество включенного 33P в pE4y анализировали на микропланшетном сцинтилляционном счетчике Packard Top Count (Meriden, CT). Для получения величин IC50 или Ki данные аппроксимировали с использованием программного обеспечения Prism.
Пример 15: Исследование микросомальной стабильности
Микросомальную стабильность измеряли путем измерения профиля исчерпания в микросомах из различных источников (самец мыши CD-1, самец крысы Sprague-Dawley, самец собаки Бигль, самец макаки-крабоеда и человека, объединенный от разных полов). Пиковые растворы соединения приготавливали путем разбавления исходного раствора соединения в ДМСО (типично 10 мМ), что давало раствор в ацетонитриле (0,5 мМ). Соединение (с получением конечной концентрации 5 мкМ) инкубировали с конечной реакционной смесью (1000 мкл), состоящей из белка микросом печени (1 мг/мл) и β-никотинамидаденин динуклеотидфосфата, регенерирующей восстановленную форму (NADPH) системы (RGS) [состоящей из 2 мМ β-никотинамидаденин динуклеотидфосфата (NADP), 20,5 мМ изолимонной кислоты, 0,5 U изоцитрат-дегидрогеназы/мл, 30 мМ хлорида магния и 0,1 М фосфатного буфера (PB) pH 7,4] в присутствии 0,1 М PB (pH 7,4).
Реакцию инициировали путем добавления (250 мкл) предварительно инкубированной RGS к предварительно инкубированной смеси микросом/VRT/PB (предварительная инкубация в обоих случаях составляла 10 минут при 37°C). Образцы инкубировали в сосудах Эппендорфа (1,5 мл) на нагревающем вибростенде (DPC Micromix 5 (установки: форма 20, амплитуда 4), модифицированном для нагревания до 37°C, двумя планшетными нагревателями, закрепленными на деке, с контролем от Packard Manual Heater), присоединенными к автоматическому жидкостному манипулятору Multiprobe II HT Ex. Жидкостной манипулятор был запрограммирован (программное обеспечение WinPREP) на отбор образца из смеси микросомальной инкубации через 0, 2, 10, 30 и 60 минут инкубации и перенесение аликвоты (100 мкл) в останавливающий модуль (96-луночный модуль), содержащий 100 мкл охлажденного метанола. Процент органики в останавливаемой смеси оптимизировали для анализа путем добавления соответствующих объемов водно-органической смеси (типично 100 мкл 50:50 метанол:вода).
Перед анализом остановленный модуль помещали на вибростенд (DPC Micromix 5; 10 мин, форма 20, амплитуда 5) для осаждения белков. Модуль затем центрифугировали (Jouan GR412; 2000 об/мин, 15 мин, 4°C). Затем аликвоту образца (200 мкл) переносили в модуль для анализа и модуль центрифугировали повторно (Jouan GR412; 2000 об/мин, 5 мин, 4°C) перед отправкой на анализ. Профиль уменьшения определяли путем контроля исчезновения VRT методом жидкостной хроматографии, совмещенной с масс-спектрометрией (LC-MS/MS). Образцы инжектировали в аналитическую колонку (20 мкл; жидкостная хроматографическая система Agilent 1100, снабженная автоматическим пробоотборником). Подвижная фаза состояла из воды + 0,05% (об./об.) муравьиной кислоты (A) и метанола + 0,05% (об./об.) муравьиной кислоты (B).
Пропускание в градиентном способе, оптимизированном для интересующего соединения, проводили путем элюирования соединения из аналитической колонки. Общее время пропускания составляло 6 минут при скорости потока 0,35 мл/мин. Полный поток, исходящий с колонки, между 0,5 и 5,9 мин пробега, вводился в источник электроспрей-ионизации (режим положительного иона) на Micromass Quattro LC, соединенный с масс-спектрометром. Масс-спектрометрию оптимизировали для интересующего соединения. Все инкубации проводили как два дублирующих эксперимента и результаты выражали в виде % остатка от исходного при или 30 минутах, или 60 минутах относительно образца при 0 минут.
Пример 16: Анализ клеточной пролиферации и жизнеспособности
Соединения подвергали скринингу на их способность ингибировать клеточную пролиферацию и их влияние на жизнеспособность клеток с использованием клеток Colo205, полученных из ECACC с применением исследования, описанного ниже.
Клетки Colo205 высевали в 96-луночные планшеты и серийно разбавленное соединение добавляли в лунки в виде двух дублирующих экспериментов. Контрольные группы включали необработанные клетки, разбавитель соединения (0,1% чистого ДМСО) и культуральную среду без клеток. Затем клетки инкубировали в течение 72 или 96 часов при 37°C в атмосфере 5% CO2/95% влажности.
Для измерения пролиферации к каждой лунке добавляли за 3 часа до конца эксперимента 0,5 мкCi 3H-тимидина. Затем клетки собирали и включенную радиоактивность измеряли на бета-счетчике микропланшетов от Wallac. Жизнеспособность клеток оценивали с применением Promega CellTiter 96AQ для измерения конверсии MTS. Кривые доза-отклик вычисляли с применением или программного обеспечения Prism 3.0 (GraphPad), или SoftMax Pro 4.3.1 LS (Molecular Devices).
Пример 17: Исследование ингибирования активности Abl-киназы и определение константы ингибирования Ki
Соединения подвергали скринингу на их способность ингибировать активность усеченной на N-конце (∧27) Abl-киназы с применением стандартной сопряженной ферментативной системы (Fox et al., Protein Sci., 7, pp. 2249 (1998)). Реакции проводили в растворе, содержащем 100 мМ HEPES (pH 7,5), 10 мМ MgCl2, 25 мМ NaCl, 300 мкМ NADH, 1 мМ DTT и 3% ДМСО. Конечные концентрации субстрата в исследовании составляли 110 мкМ АТФ (Sigma Chemicals, St Louis, MO) и 70 мкМ пептида (EAIYAAPFAKKK, American Peptide, Sunnyvale, CA). Реакции проводили при 30°C и 21 нМ Abl-киназы. Конечные концентрации компонентов сопряженной ферментативной системы составляли 2,5 мМ фосфоенолпирувата, 200 мкМ NADH, 60 мкг/мл пируват-киназы и 20 мкг/мл лактат-дегидрогеназы.
Исходный буферный раствор для исследования содержал все реагенты, перечисленные выше, за исключением АТФ и тестового интересующего соединения. Исходный буферный раствор для исследования (60 мкл) инкубировали в 96-луночном планшете с 2 мкл тестового интересующего соединения при конечных концентрациях типично в небольшом диапазоне от 0,002 мкМ до 30 мкМ при 30°C в течение 10 мин. Типично титрование по 12 точкам получали путем серийных разбавлений (из 1 мМ исходных растворов соединения) с тестовыми соединениями в ДМСО в дочерних планшетах. Реакцию инициировали путем добавления 5 мкл АТФ (конечная концентрация 110 мкМ). Скорости реакции измеряли с применением ридера планшетов Molecular Devices Spectamax (Sunnyvale, CA) в течение 10 мин при 30°C. Величины Ki определяли из данных по остаточной скорости как функцию концентрации ингибитора с применением нелинейной регрессии (Prism 3.0, GraphPad Software, San Diego, CA).
Пример 18: Исследование ингибирования активности мутантной Abl киназы (T315I) и определение константы ингибирования IC50
Соединения подвергали скринингу на их способность ингибировать T315I мутантную форму Abl человека на приборе Upstate Cell Signaling Solutions (Dundee, UK). В конечном реакционном объеме 25 мкл мутантный Abl человека T315I (5-10 mU) инкубировали с 8 мМ MOPS pH 7,0, 0,2 мМ EDTA, 50 мкМ EAIYAAPFAKKK, 10 мМ ацетата Mg, [γ-33P-АТФ] (специфическая активность приблизительно 500 cpm/пмоль, при конечной концентрации для исследования 10 мМ) и тестовое интересующее соединение при конечных концентрациях в диапазоне 0-4 µнМ. Реакцию инициировали путем добавления смеси Mg-АТФ. После инкубирования в течение 40 минут при комнатной температуре реакцию останавливали путем добавления 5 мкл 3% раствора фосфорной кислоты. Затем 10 мкл реакционной смеси наносили компактным пятном на плоский фильтр P30 и промывали три раза в течение 5 минут в 75 мМ фосфорной кислоты и один раз в метаноле перед высушиванием и измерением сцинтилляции. Величины ингибирования IC50 определяли методом нелинейного регрессионного анализа остаточных активностей фермента как функцию концентрации ингибитора (Prism 3.0, GraphPad Software, San Diego, CA).
Пример 19: Исследование ингибирования Plk4
Соединения подвергали скринингу на их способность ингибировать Plk4 с использованием исследования включения радиоактивного фосфата. Исследования проводили в смеси 8 мМ MOPS (pH 7,5), 10 мМ MgCl2, 0,1% BSA и 2 мМ DTT. Конечные концентрации субстрата составляли 15 мкМ [γ-33P]АТФ (227 mCi 33P АТФ/ммоль АТФ, Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals) и 300 мкМ пептида (KKKMDATFADQ). Исследования проводили при 25°C в присутствии 25 нМ Plk4. Исходный буферный раствор для исследования содержал все реагенты, перечисленные выше, за исключением АТФ и тестируемого интересующего соединения. 30 мкл исходного раствора помещали в 96-луночный планшет, затем добавляли 2 мкл исходного раствора в ДМСО, содержащего серийные разбавления тестируемого соединения (типично исходя из конечной концентрации 10 мкМ с 2-кратными серийными разбавлениями) в виде двух дублирующих экспериментов (конечная концентрация в ДМСО 5%). Планшет предварительно инкубировали в течение 10 минут при 25°C и реакцию инициировали путем добавления 8 мкл [γ-33P] АТФ (конечная концентрация 15 мкМ). Реакцию останавливали через 180 минут путем добавления l00 мкл 0,14 М фосфорной кислоты. Многооконный фосфоцеллюлозный фильтрующий 96-луночный планшет (Millipore, Cat no. MAPHN0B50) предварительно обрабатывали l00 мкл 0,2 М фосфорной кислоты перед добавлением 125 мкл остановленной смеси для исследования. Планшет промывали 4×200 мкл 0,2 М фосфорной кислоты. После высушивания к лунке добавляли l00 мкл жидкого коктейля Optiphase "SuperMix" для сцинтилляционного счета (Perkin Elmer) перед сцинтилляционным считыванием (счетчик сцинтилляции жидкости 1450 Microbeta, Wallac). После удаления величин значений фона для всех данных точек данные Ki(аппроксим.) вычисляли методом нелинейного регрессионного анализа данных начальной скорости с применением пакета программного обеспечения Prism (GraphPad Prism версия 3.0cx для Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, USA).
Пример 20. Исследование ингибирования FGFR1, MLK1, Tie2 и TrkA
Соединение(я) подвергали скринингу на их способность ингибировать Arg (Abl-2), FGFR1, MLK1, Tie2 и TrkA с применением способов скрининга, известных специалисту в данной области техники.
Все указанные ферменты подвергали скринингу при концентрациях АТФ, равных или близких к Km для АТФ.
В таблице 5 ниже представлены Ki величины, полученные из примера 20.
Таблица 5
Номер соединения Arg
IC50 (мкМ)		 FGFR1
IC50 (мкМ)		 MLK1
IC50 (мкМ)		 Tie2
IC50 (мкМ)		 TrkA
IC50 (мкМ)
I-14 0,014 0,121 0,027 0,089 0,018
I-17 0,21 0,088 - - -
I-18 0,053 0,022 - - -
I-19 0,13 0,035 - - -
В таблице 6 ниже представлены данные, полученные из примера 20.
Таблица 6
Номер соединения Arg
IC50 (мкМ)		 FGFR1
IC50 (мкМ)		 MLK1
IC50 (мкМ)		 Tie2
IC50 (мкМ)		 TrkA
IC50 (мкМ)
I-14 0,0033 0,065 0,014 0,047 0,005
В таблице 7 ниже представлены данные из описанных выше примеров 9, 10 и 16.
Таблица 7
Номер соединения Ki для Авроры А (мкМ) Ki для Авроры B (мкМ) Ингибирование включения
3H-Thy
в Colo205
после 72 часов,
IC50 (мкМ)		 Ингибирование включения
3H-Thy
в Colo205 после 96 часов,
IC50 (мкМ)
I-1 0,00040 0,007 - 0,047
I-2 0,00039 0,0076 0,026 0,026
I-3 0,00067 0,0065 0,002 0,004
I-4 0,0017 0,015 - 0,092
I-5 0,0012 0,014 - 0,033
I-6 0,00077 0,0062 - 0,024
I-7 0,00036 <0,006 - 0,022
I-8 0,00087 0,0071 0,04 0,033
I-9 0,00043 <0,006 - 0,016
I-10 0,00042 0,007 - 0,042
I-11 0,00041 0,009 - 0,028
I-12 0,00035 0,003 0,019 -
I-13 0,0011 0,022 0,072 0,039
I-14 0,00035 0,0068 0,006 0,006
I-15 0,00040 0,0096 0,026 -
I-16 0,0010 0,024 0,051 -
I-17 0,00062 0,012 0,026 0,019
I-18 0,00035 0,018 0,027 -
I-19 0,00044 0,021 0,05 -
I-20 0,00077 0,018 0,012 -
I-21 0,00044 0,0095 0,02 -
В таблице 8 ниже представлены данные из примеров 12-14 и 17-18.
Таблица 8
Номер соединения Ki для FLT-3 (мкМ) Ki для
JAK-2
(мкМ)		 Ki для
JAK-3
(мкМ)		 Ki для
Abl
(T315I)
(мкМ)		 Ki для
Abl (немутантный) (мкМ)
I-1 - - - 0,43 -
I-2 0,036 0,026 0,16 - 0,064
I-3 0,026 0,034 0,15 - 0,030
I-4 - - - - -
I-5 0,021 0,026 0,1 - -
I-6 0,048 0,044 0,19 - -
I-7 0,023 0,023 0,037 - -
I-8 0,028 0,041 0,14 - 0,030
I-9 0,11 0,022 0,15 - -
I-10 0,0025 0,054 0,051 - -
I-11 0,02 0,015 0,056 - -
I-12 0,015 0,0029 0,028 - -
I-13 0,043 0,11 0,29 0,21 0,088
I-14 0,065 0,011 0,077 0,033 0,023
I-15 - - - 0,2 0,057
I-16 - - - 0,18 0,17
I-17 - - - 0,053 0,022
I-18 0,16 0,36 0,22 - -
I-19 0,14 0,13 0,62 - -
I-20 0,072 0,051 0,11 - -
I-21 0,12 0,028 0,1 - -
В то время как авторы описали ряд вариантов осуществления по настоящему изобретению, очевидно, что приведенные в настоящем описании основные примеры могут быть модифицированы для предоставления других вариантов осуществления, которые применяют или включают соединения, способы и процессы по настоящему изобретению. Следовательно, подразумевается, что объем этого изобретения определен в прилагаемой формуле изобретения.

Claims (12)

1. Соединение формулы ii-d:
Figure 00000048

или его фармацевтически приемлемая соль,
в котором R2 представляет собой C1-3-алкил или циклопропил;
R5 представляет собой CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CF3,
Figure 00000049
или
Figure 00000050

Ry представляет собой
Figure 00000051
или
Figure 00000052

J1 представляет собой атом водорода или СН3,
J2 представляет собой C1-4-алкил; и
Су представляет собой С3-5-циклоалкил.
2. Соединение по п.1, в котором R5 выбран из CH2CF3, CH2CH2CF3,
Figure 00000053
или
Figure 00000008
3. Соединение по п.2, в котором R5 выбран из CH2CF3 или
Figure 00000054
4. Соединение по п.3, в котором R5 представляет собой CH2CF3.
5. Соединение по любому из пп.1-4,
где Ry представляет собой
Figure 00000009
или
Figure 00000010
.
6. Соединение по п.5, где Ry представляет собой
Figure 00000010
7. Соединение по п.6, где Су представляет собой циклопропил.
8. Соединение по п.1, в котором R2 представляет собой метил.
9. Соединение, выбранное из следующих:
Figure 00000055

Figure 00000056

Figure 00000057
10. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора активности Aurora-протеинкиназы, включающая соединение по любому из пп.1-9 в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель, адьювант или разбавитель.
11. Способ ингибирования активности Aurora-протеинкиназы в биологическом образце, включающий контактирование указанного биологического образца с соединением по любому из пп.1-9.
12. Способ лечения пролиферативного расстройства, включающий введение соединения по любому из пп.1-9 в эффективном количестве.
RU2008122046/04A 2005-11-03 2006-11-03 Аминопиримидины в качестве ингибиторов киназ RU2423361C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73295105P 2005-11-03 2005-11-03
US60/732,951 2005-11-03
US73355705P 2005-11-04 2005-11-04
US60/733,557 2005-11-04

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011112948/15A Division RU2011112948A (ru) 2005-11-03 2011-04-04 Способы лечения рака с использованием ингибиторов киназ

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008122046A RU2008122046A (ru) 2009-12-10
RU2423361C2 true RU2423361C2 (ru) 2011-07-10

Family

ID=38023840

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008122048/04A RU2427578C2 (ru) 2005-11-03 2006-11-03 Аминопиримидины в качестве ингибиторов киназ
RU2008122046/04A RU2423361C2 (ru) 2005-11-03 2006-11-03 Аминопиримидины в качестве ингибиторов киназ
RU2008122070/04A RU2008122070A (ru) 2005-11-03 2006-11-03 Аминопиридины, используемые в качестве ингибиторов киназ
RU2011112948/15A RU2011112948A (ru) 2005-11-03 2011-04-04 Способы лечения рака с использованием ингибиторов киназ
RU2011118227/15A RU2011118227A (ru) 2005-11-03 2011-05-05 Способ лечения рака

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008122048/04A RU2427578C2 (ru) 2005-11-03 2006-11-03 Аминопиримидины в качестве ингибиторов киназ

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008122070/04A RU2008122070A (ru) 2005-11-03 2006-11-03 Аминопиридины, используемые в качестве ингибиторов киназ
RU2011112948/15A RU2011112948A (ru) 2005-11-03 2011-04-04 Способы лечения рака с использованием ингибиторов киназ
RU2011118227/15A RU2011118227A (ru) 2005-11-03 2011-05-05 Способ лечения рака

Country Status (18)

Country Link
US (7) US7528142B2 (ru)
EP (3) EP1954277B1 (ru)
JP (5) JP5328361B2 (ru)
KR (3) KR20080067694A (ru)
CN (3) CN103145702A (ru)
AR (3) AR056763A1 (ru)
AU (3) AU2006311797A1 (ru)
BR (3) BRPI0619704A2 (ru)
CA (3) CA2627830A1 (ru)
ES (2) ES2533241T3 (ru)
IL (3) IL191043A0 (ru)
MX (3) MX2008005814A (ru)
NO (3) NO20082514L (ru)
NZ (4) NZ594383A (ru)
RU (5) RU2427578C2 (ru)
SG (2) SG166828A1 (ru)
TW (3) TW200736250A (ru)
WO (3) WO2007056221A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2757218C2 (ru) * 2016-12-14 2021-10-12 Интервет Интернэшнл Б.В. Аминопиразолы в качестве селективных ингибиторов янус-киназы

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001291013A1 (en) 2000-09-15 2002-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
SE0104140D0 (sv) * 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
WO2004072029A2 (en) 2003-02-06 2004-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridazines useful as inhibitors of protein kinases
DK1853588T3 (da) * 2005-02-16 2008-09-15 Astrazeneca Ab Kemiske forbindelser
US20080287437A1 (en) * 2005-05-16 2008-11-20 Astrazeneca Ab Pyrazolylaminopyrimidine Derivatives Useful as Tyrosine Kinase Inhibitors
AU2006304897B2 (en) * 2005-10-18 2012-07-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of inhibiting FLT3 kinase
RU2463302C2 (ru) * 2005-10-28 2012-10-10 Астразенека Аб Производные 4-(3-аминопиразол)пиримидина для применения в качестве ингибиторов тирозинкиназы для лечения злокачественного новообразования
US7528142B2 (en) * 2005-11-03 2009-05-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
US20070179125A1 (en) * 2005-11-16 2007-08-02 Damien Fraysse Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
CA2649739C (en) 2006-04-20 2015-09-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
AU2007317435A1 (en) 2006-11-02 2008-05-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridines and aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
NZ577768A (en) 2006-12-19 2012-01-12 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
JP5393489B2 (ja) * 2007-03-09 2014-01-22 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 蛋白キナーゼの阻害剤として有用なアミノピリミジン
ES2435997T3 (es) 2007-03-09 2013-12-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopirimidinas útiles como inhibidores de las proteínas cinasas
JP2010520887A (ja) 2007-03-09 2010-06-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 蛋白キナーゼの阻害剤として有用なアミノピリジン
CN101679386A (zh) 2007-04-13 2010-03-24 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物
JP2010524911A (ja) * 2007-04-18 2010-07-22 アストラゼネカ アクチボラグ ５−アミノピラゾール−３−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体と癌の治療のためのその使用
EP2152696B1 (en) * 2007-05-02 2014-09-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
EP2152694A2 (en) 2007-05-02 2010-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
CA2688584A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
JP2010526048A (ja) * 2007-05-04 2010-07-29 アストラゼネカ アクチボラグ アミノ−チアゾリル−ピリミジン誘導体、および癌の治療のための該誘導体の使用
UA99459C2 (en) * 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
CN101687852A (zh) * 2007-05-24 2010-03-31 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的噻唑类和吡唑类化合物
WO2008154026A1 (en) * 2007-06-11 2008-12-18 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
ES2400104T3 (es) 2007-07-31 2013-04-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Proceso para preparación de 5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina y derivados de la misma
EP2190849B1 (en) * 2007-08-15 2013-11-20 Vertex Pharmceuticals Incorporated 4-(9-(3,3-difluorocyclopentyl)-5,7,7-trimethyl-6-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrimido[4,5-b[1,4]diazepin-2-ylamino)-3-methoxybenzamide derivatives as inhibitors of the human protein kinases plk1 to plk4 for the treatment of proliferative diseases
SI2209778T1 (sl) 2007-09-21 2012-12-31 Array Biopharma, Inc. Piridin-2-il-amino-I, 2,4-tiadiazol derivati kot aktivatorji glukokinaze za zdravljenje sladkorne bolezni
WO2009086012A1 (en) * 2007-12-20 2009-07-09 Curis, Inc. Aurora inhibitors containing a zinc binding moiety
US20110033461A1 (en) * 2008-03-12 2011-02-10 Vladimir Ratushny Combination Therapy for the Treatment of Cancer
ATE543811T1 (de) * 2008-03-13 2012-02-15 Bristol Myers Squibb Co Pyridazinderivate als faktor-xia-inhibitoren
RU2010139426A (ru) * 2008-03-17 2012-04-27 Зе Скрипс Ресеч Инститьют (Us) Комбинация химического и генетического подходов к получению индуцированных плюрипотентных стволовых клеток
RU2010154502A (ru) * 2008-06-11 2012-07-20 Астразенека Аб (Se) Трициклические 2,4-диамино-l,3,5-триазиновые производные, пригодные для лечения злокачественного новообразования и миелопролиферативных нарушений
KR101341876B1 (ko) * 2008-09-05 2013-12-20 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 비가역 인히비터 디자인을 위한 알고리즘
KR20110071098A (ko) * 2008-09-30 2011-06-28 아스트라제네카 아베 복소환 ｊａｋ 키나제 억제제
BRPI0923579A2 (pt) 2008-12-22 2020-01-14 Millennium Pharm Inc combinação de inibidores de aurora quinase e anticorpos anti-cd20
AU2010258825B2 (en) * 2009-06-09 2014-08-21 Nantbio, Inc. Ureidophenyl substituted triazine derivatives and their therapeutical applications
SG179172A1 (en) 2009-09-16 2012-04-27 Avila Therapeutics Inc Protein kinase conjugates and inhibitors
AU2010339456A1 (en) 2009-12-30 2012-07-05 Celgene Avilomics Research, Inc. Ligand-directed covalent modification of protein
WO2012000103A1 (en) 2010-07-02 2012-01-05 University Health Network Methods of targeting pten mutant diseases and compositions therefor
SG187633A1 (en) * 2010-07-30 2013-03-28 Oncotherapy Science Inc Quinoline derivatives and melk inhibitors containing the same
US9382229B2 (en) 2011-02-15 2016-07-05 The Johns Hopkins University Compounds and methods of use thereof for treating neurodegenerative disorders
ME02887B (me) 2011-07-27 2018-04-20 Astrazeneca Ab 2-(2,4,5-supstituisani-anilino) pirimidinski derivati kao egfr modulatori korisni za tretman raka
EP2748159A1 (en) 2011-08-25 2014-07-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Serine/threonine pak1 inhibitors
EP2754659A4 (en) * 2011-09-05 2015-08-26 Zhejiang Hisun Pharm Co Ltd 4-SUBSTITUTED- (3-SUBSTITUTED-1H-PYRAZOLE-5-AMINO) -PYRIMIDINES DERIVATIVES HAVING PROTEIN KINASE INHIBITION ACTIVITY AND USE THEREOF
BR112014013224B1 (pt) 2011-11-30 2023-03-07 Emory University Inibidores de jak antivirais úteis no tratamento ou prevenção de infecções retrovirais e outras infecções virais
RU2014129740A (ru) 2011-12-22 2016-02-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные 2,4-диаминопиримидина в качестве ингибиторов серин/треонин киназы
CN104302640A (zh) 2012-03-16 2015-01-21 埃克希金医药品有限公司 3,5-二氨基吡唑激酶抑制剂
RS58043B1 (sr) 2012-04-24 2019-02-28 Vertex Pharma Inhibitori dna-pk
WO2013173506A2 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
WO2013177367A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 The Johns Hopkins University Compounds and methods of use thereof for treating neurodegenerative disorders
KR102427777B1 (ko) 2012-06-26 2022-08-01 델 마 파마슈티컬스 디안하이드로갈락티톨, 디아세틸디안하이드로갈락티톨, 디브로모둘시톨, 또는 그의 유사체 또는 유도체를 이용하여 유전학적 다형성이 있는 환자에 있어서 티로신-키나아제-억제제 내성 악성종양, ahi1 조절곤란 또는 돌연변이를 치료하는 방법
KR20150104089A (ko) * 2012-11-05 2015-09-14 난트 홀딩스 아이피, 엘엘씨 치환된 인돌-5-올 유도체와 그들의 치료적 용도
EP3527563B1 (en) 2013-03-12 2021-09-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dna-pk inhibitors
WO2014145403A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Nantbio, Inc. Substituted indol-5-ol derivatives and their therapeutic applications
US11491154B2 (en) 2013-04-08 2022-11-08 Dennis M. Brown Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds
NZ631142A (en) 2013-09-18 2016-03-31 Axikin Pharmaceuticals Inc Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
SG11201602962PA (en) 2013-10-17 2016-05-30 Vertex Pharma Co-crystals of (s)-n-methyl-8-(1-((2'-methyl-[4,5'-bipyrimidin]-6-yl)amino)propan-2-yl)quinoline-4-carboxamide and deuterated derivatives thereof as dna-pk inhibitors
WO2015085289A1 (en) 2013-12-06 2015-06-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of aurora kinase inhibitors and anti-cd30 antibodies
AR103264A1 (es) 2014-12-23 2017-04-26 Axikin Pharmaceuticals Inc Derivados de 3,5-aminopirazol como inhibidores de quinasa rc
EP3302465A1 (en) 2015-06-05 2018-04-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Triazoles for the treatment of demyelinating diseases
US10722484B2 (en) 2016-03-09 2020-07-28 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
RU2758669C2 (ru) 2016-09-27 2021-11-01 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ лечения рака с применением сочетания днк-поражающих агентов и ингибиторов днк-пк
AU2017388300B2 (en) 2016-12-28 2022-03-31 Minoryx Therapeutics S.L. Isoquinoline compounds, methods for their preparation, and therapeutic uses thereof in conditions associated with the alteration of the activity of beta galactosidase
CN106841420A (zh) * 2016-12-30 2017-06-13 广州中大南沙科技创新产业园有限公司 一种LC‑MS/MS测定大鼠血浆中Ly‑7u浓度的方法
US11874276B2 (en) 2018-04-05 2024-01-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. STING levels as a biomarker for cancer immunotherapy
CN110132795A (zh) * 2019-05-20 2019-08-16 华核（天津）新技术开发有限公司 放射性去污效率测试方法
US20220305048A1 (en) 2019-08-26 2022-09-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Use of heparin to promote type 1 interferon signaling
AU2021230288A1 (en) * 2020-03-06 2022-09-01 National Health Research Institutes Pyrimidine compounds and their pharmaceutical uses
WO2021222637A1 (en) 2020-04-30 2021-11-04 United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs Krüppel-like factor 15 (klf15) small molecule agonists in kidney disease

Family Cites Families (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133081A (en) * 1964-05-12 J-aminoindazole derivatives
US3935183A (en) * 1970-01-26 1976-01-27 Imperial Chemical Industries Limited Indazole-azo phenyl compounds
BE754242A (fr) * 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US3998951A (en) * 1974-03-13 1976-12-21 Fmc Corporation Substituted 2-arylquinazolines as fungicides
DE2458965C3 (de) 1974-12-13 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 3-Amino-indazol-N-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel
MA18829A1 (fr) 1979-05-18 1980-12-31 Ciba Geigy Ag Derives de la pyrimidine,procedes pour leur preparation,compositions pharmaceutiques contenant ces composes et leur utilisation therapeutique
DOP1981004033A (es) * 1980-12-23 1990-12-29 Ciba Geigy Ag Procedimiento para proteger plantas de cultivo de la accion fitotoxica de herbicidas.
SE8102194L (sv) * 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och farmaceutisk beredning innehallande denna
SE8102193L (sv) * 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och dess anvendning
JPS58124773A (ja) * 1982-01-20 1983-07-25 Mitsui Toatsu Chem Inc ５−メチルチオピリミジン誘導体とその製造法と農園芸用殺菌剤
EP0136976A3 (de) 1983-08-23 1985-05-15 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Phenylpyrimidinen als Pflanzenregulatoren
DE3725638A1 (de) 1987-08-03 1989-02-16 Bayer Ag Neue aryloxy (bzw. thio)aminopyrimidine
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5597920A (en) 1992-04-30 1997-01-28 Neurogen Corporation Gabaa receptor subtypes and methods for screening drug compounds using imidazoquinoxalines and pyrrolopyrimidines to bind to gabaa receptor subtypes
JPH0665237A (ja) 1992-05-07 1994-03-08 Nissan Chem Ind Ltd 置換ピラゾール誘導体および農園芸用殺菌剤
ES2262137T3 (es) 1993-10-01 2006-11-16 Novartis Ag Derivados de pirimidinamina farmacologicamente activos y procedimientos para su preparacion.
AU700964B2 (en) 1994-11-10 1999-01-14 Cor Therapeutics, Inc. Pharmaceutical pyrazole compositions useful as inhibitors of protein kinases
IL117659A (en) * 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
US5935966A (en) 1995-09-01 1999-08-10 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
WO1997009325A1 (en) 1995-09-01 1997-03-13 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6716575B2 (en) * 1995-12-18 2004-04-06 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
DK0912559T3 (da) 1996-07-13 2003-03-10 Glaxo Group Ltd Kondenserede heterocykliske forbindelser som proteintyrosinkinaseinhibitorer
JPH10130150A (ja) 1996-09-05 1998-05-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 酢酸アミド誘導体からなる医薬
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP0929553B1 (en) 1996-10-02 2005-03-16 Novartis AG Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
JP2001506974A (ja) 1996-10-11 2001-05-29 ワーナー―ランバート・コンパニー インターロイキン―１β変換酵素のアスパルテートエステル阻害剤
AU741203B2 (en) 1997-10-10 2001-11-22 Cytovia, Inc. Dipeptide apoptosis inhibitors and the use thereof
US6267952B1 (en) * 1998-01-09 2001-07-31 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Lipase inhibiting polymers
JP2000026421A (ja) 1998-01-29 2000-01-25 Kumiai Chem Ind Co Ltd ジアリ―ルスルフィド誘導体及び有害生物防除剤
ATE245641T1 (de) 1998-02-17 2003-08-15 Tularik Inc Antivirale pyrimidinderivate
AU755273B2 (en) 1998-03-16 2002-12-05 Cytovia, Inc. Dipeptide caspase inhibitors and the use thereof
BR9911612A (pt) 1998-06-02 2001-02-06 Osi Pharm Inc Composições de pirrolo[2,3d]pirimidina e seus usos
JP4533534B2 (ja) 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
CA2339188A1 (en) * 1998-08-21 2000-03-02 Dupont Pharmaceuticals Company Isoxazolo¬4,5-d|pyrimidines as crf antagonists
US6184226B1 (en) * 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
PT1119567E (pt) 1998-10-08 2005-08-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina
GB9828640D0 (en) 1998-12-23 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE60012721T4 (de) 1999-03-29 2010-09-09 Uutech Ltd., Coleraine Analoge des magensaft inhibierenden peptides und ihre verwendung für die behandlung von diabetes
GB9914258D0 (en) * 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US20020065270A1 (en) * 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
JP4783532B2 (ja) * 2000-02-05 2011-09-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｅｒｋのインヒビターとして有用なピラゾール組成物
US20030004174A9 (en) * 2000-02-17 2003-01-02 Armistead David M. Kinase inhibitors
GB0004887D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
AU2001251165A1 (en) 2000-04-03 2001-10-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
MXPA02011974A (es) * 2000-06-28 2004-09-06 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina sustituidos y su uso como inhibidores.
ATE461207T1 (de) 2000-07-21 2010-04-15 Schering Corp Peptide als inhibitoren der ns3-serinprotease des hepatitis c virus
EP1313710A1 (en) 2000-08-31 2003-05-28 Pfizer Products Inc. Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6610677B2 (en) * 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
NZ525016A (en) * 2000-09-15 2004-10-29 Vertex Pharma Isoxazoles and their use as inhibitors of ERK
US6613776B2 (en) * 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AU2001291013A1 (en) * 2000-09-15 2002-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6641579B1 (en) * 2000-09-29 2003-11-04 Spectrasonics Imaging, Inc. Apparatus and method for ablating cardiac tissue
DE10061863A1 (de) * 2000-12-12 2002-06-13 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Triethylendiamin (TEDA)
US6716851B2 (en) * 2000-12-12 2004-04-06 Cytovia, Inc. Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators or caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
HUP0400908A3 (en) * 2000-12-21 2010-03-29 Vertex Pharma Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors, their use and pharmaceutical compositions containing them
MY130778A (en) 2001-02-09 2007-07-31 Vertex Pharma Heterocyclic inhibitiors of erk2 and uses thereof
US6759983B2 (en) * 2001-03-28 2004-07-06 Strategic Analysis, Inc. Method and device for precise geolocation of low-power, broadband, amplitude-modulated signals
DE60223790D1 (de) * 2001-03-29 2008-01-10 Vertex Pharma Hemmer von c-jun-terminal kinase (jnk) und andere protein kinase
JP2004535381A (ja) * 2001-04-13 2004-11-25 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド ｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼ（ＪＮＫ）および他のプロテインキナーゼのインヒビター
AU2002305205A1 (en) * 2001-04-20 2002-11-05 Jingrong Cao 9-deazaguanine derivatives as inhibitors of gsk-3
WO2002092573A2 (en) * 2001-05-16 2002-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
CA2450769A1 (en) * 2001-06-15 2002-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-(2-aminopyrimidin-4-yl) benzisoxazoles as protein kinase inhibitors
DE60214198T2 (de) * 2001-07-03 2007-08-09 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Isoxazolyl-pyrimidines als inhibitoren von src- und lck-protein-kinasen
US6698980B2 (en) 2001-07-30 2004-03-02 Stewart Mining Products Inc. Rock stabilizing apparatus and method
WO2003026666A1 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2-phenylamino-4- (5-pyrazolylamino)-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, as src kinase inhibitors
US6569499B2 (en) * 2001-10-02 2003-05-27 Xerox Corporation Apparatus and method for coating photoreceptor substrates
EP2198867A1 (en) * 2001-12-07 2010-06-23 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-based compounds useful as GSK-3 inhibitors
DE60314603T2 (de) * 2002-03-15 2008-02-28 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Zusammensetzungen brauchbar als protein-kinase-inhibitoren
US7179826B2 (en) * 2002-03-15 2007-02-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
ATE466580T1 (de) * 2002-03-15 2010-05-15 Vertex Pharma Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer
US7863282B2 (en) 2003-03-14 2011-01-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
EP1485380B1 (en) 2002-03-15 2010-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azolylaminoazines as inhibitors of protein kinases
US20030207873A1 (en) * 2002-04-10 2003-11-06 Edmund Harrington Inhibitors of Src and other protein kinases
WO2003091246A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
CA2491895C (en) * 2002-07-09 2011-01-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
ES2273043T3 (es) 2002-08-02 2007-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Composiciones de pirazol utiles como inhibidores de gsk-3.
US7262200B2 (en) 2002-10-25 2007-08-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
JP2004224944A (ja) * 2003-01-24 2004-08-12 Kuraray Plast Co Ltd 高周波接着性に優れた熱可塑性樹脂組成物
AU2004283137A1 (en) 2003-10-17 2005-05-06 Astrazeneca Ab 4-(pyrazol-3-ylamino) pyrimidine derivatives for use in the treatment of cancer
MY141220A (en) * 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
GB0402653D0 (en) * 2004-02-06 2004-03-10 Cyclacel Ltd Compounds
WO2007015931A2 (en) 2005-07-28 2007-02-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitor prodrugs
AU2006279376B2 (en) 2005-08-18 2011-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incoporated Pyrazine kinase inhibitors
WO2007023382A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Pfizer Inc. Pyrimidine amino pyrazole compounds, potent kinase inhibitors
EP1928456B1 (en) * 2005-09-30 2015-04-22 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
US7528142B2 (en) 2005-11-03 2009-05-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
US20070179125A1 (en) 2005-11-16 2007-08-02 Damien Fraysse Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
AU2007317435A1 (en) 2006-11-02 2008-05-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridines and aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
NZ577768A (en) 2006-12-19 2012-01-12 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
CN106045965A (zh) * 2006-12-29 2016-10-26 爱尔兰詹森科学公司 抑制hiv的5,6‑取代的嘧啶类化合物
ES2435997T3 (es) 2007-03-09 2013-12-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopirimidinas útiles como inhibidores de las proteínas cinasas
JP5393489B2 (ja) 2007-03-09 2014-01-22 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 蛋白キナーゼの阻害剤として有用なアミノピリミジン
JP2010520887A (ja) 2007-03-09 2010-06-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 蛋白キナーゼの阻害剤として有用なアミノピリジン
CA2682195A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
WO2008131103A2 (en) * 2007-04-17 2008-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Drug discovery methods for aurora kinase inhibitors
CA2688584A1 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
EP2152694A2 (en) 2007-05-02 2010-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
EP2152696B1 (en) 2007-05-02 2014-09-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
CN101687852A (zh) 2007-05-24 2010-03-31 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的噻唑类和吡唑类化合物
MX2011009867A (es) 2009-03-20 2012-01-12 Vertex Pharma Proceso para producir moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2757218C2 (ru) * 2016-12-14 2021-10-12 Интервет Интернэшнл Б.В. Аминопиразолы в качестве селективных ингибиторов янус-киназы

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009514881A (ja) 2009-04-09
ES2435081T3 (es) 2013-12-18
NZ594385A (en) 2013-02-22
AU2006311831A1 (en) 2007-05-18
EP1948193B1 (en) 2015-01-07
JP2013049731A (ja) 2013-03-14
EP1951715A4 (en) 2011-11-09
IL191043A0 (en) 2008-12-29
JP2009514880A (ja) 2009-04-09
WO2007056164A3 (en) 2007-12-13
JP2009514887A (ja) 2009-04-09
WO2007056221A3 (en) 2007-12-06
EP1954277A2 (en) 2008-08-13
BRPI0619708A2 (pt) 2011-10-11
US7528142B2 (en) 2009-05-05
TW200734327A (en) 2007-09-16
CA2627830A1 (en) 2007-05-18
US20110020469A1 (en) 2011-01-27
CN101316843B (zh) 2013-01-02
SG166827A1 (en) 2010-12-29
JP5249771B2 (ja) 2013-07-31
US20090181938A1 (en) 2009-07-16
CN103145702A (zh) 2013-06-12
NO20082514L (no) 2008-07-18
KR20080067694A (ko) 2008-07-21
NZ594383A (en) 2013-05-31
EP1951715A2 (en) 2008-08-06
US20080032963A1 (en) 2008-02-07
RU2008122070A (ru) 2009-12-10
WO2007056221A2 (en) 2007-05-18
TW200736250A (en) 2007-10-01
KR20080066069A (ko) 2008-07-15
NO20082517L (no) 2008-07-18
AU2006311830A1 (en) 2007-05-18
CA2627857A1 (en) 2007-05-18
US7820685B2 (en) 2010-10-26
AU2006311831B2 (en) 2013-04-18
WO2007056164A2 (en) 2007-05-18
RU2011118227A (ru) 2012-11-10
AR056763A1 (es) 2007-10-24
US7767672B2 (en) 2010-08-03
AR056764A1 (es) 2007-10-24
US8637511B2 (en) 2014-01-28
CN101316843A (zh) 2008-12-03
RU2008122046A (ru) 2009-12-10
JP5328361B2 (ja) 2013-10-30
AU2006311797A1 (en) 2007-05-18
IL191140A0 (en) 2008-12-29
WO2007056163A2 (en) 2007-05-18
BRPI0619704A2 (pt) 2011-10-11
KR20080067693A (ko) 2008-07-21
EP1954277B1 (en) 2017-01-18
EP1951715B1 (en) 2013-09-04
EP1954277A4 (en) 2011-11-09
AU2006311831C1 (en) 2013-11-07
AR057874A1 (es) 2007-12-26
IL191044A0 (en) 2008-12-29
US20070249031A1 (en) 2007-10-25
JP2013075904A (ja) 2013-04-25
US20100310675A1 (en) 2010-12-09
NZ606263A (en) 2014-03-28
MX2008005818A (es) 2008-10-15
EP1948193A2 (en) 2008-07-30
US8557833B2 (en) 2013-10-15
JP5249770B2 (ja) 2013-07-31
AU2006311830B2 (en) 2013-03-14
MX2008005814A (es) 2008-10-15
MX2008005717A (es) 2008-10-15
RU2008122048A (ru) 2009-12-10
RU2427578C2 (ru) 2011-08-27
US20120142660A1 (en) 2012-06-07
ES2533241T3 (es) 2015-04-08
SG166828A1 (en) 2010-12-29
WO2007056163A3 (en) 2008-03-27
CA2627808A1 (en) 2007-05-18
CN101316597B (zh) 2013-04-17
CN101316597A (zh) 2008-12-03
NZ606259A (en) 2014-06-27
US20070259869A1 (en) 2007-11-08
BRPI0619706A2 (pt) 2011-10-11
US8129399B2 (en) 2012-03-06
NO20082508L (no) 2008-07-31
RU2011112948A (ru) 2012-10-10
TW200736249A (en) 2007-10-01
EP1948193A4 (en) 2011-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2423361C2 (ru) Аминопиримидины в качестве ингибиторов киназ
US8383633B2 (en) Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
US20110046104A1 (en) Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
JP2010524962A (ja) オーロラキナーゼ阻害剤のための創薬法
AU2013201058A1 (en) Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
US20140037754A1 (en) Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
US20140303137A1 (en) Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20121104