ES2262137T3 - Derivados de pirimidinamina farmacologicamente activos y procedimientos para su preparacion. - Google Patents
Derivados de pirimidinamina farmacologicamente activos y procedimientos para su preparacion.Info
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Abstract
Un derivado de N-fenil-2-pirimidinamina de fórmula 1 (Ver fórmula) en donde R1 es un radical cíclico sustituido, estando enlazado el radical cíclico a través de un átomo de carbono del anillo en cada caso y siendo seleccionado entre fenilo, piridilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo, piridazinilo e imidazolilo, y siendo seleccionados los sustituyentes del radical cíclico antes mencionado entre uno o más de los grupos halógeno, ciano, carbamoilo, -C(=O)-OR3, -C(=O)-R4, -SO2-N(R5)-R6, -N(R7)-R8, -OR9 y alquilo inferior sustituido con flúor, en donde R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son cada uno, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior que está insustituido o sustituido por mono- o di-alquil(inferior)amino; y R2 se elige entre halógeno, ciano, carbamoilo, -C(=O)-OR10, -C(=O)-R11, -SO2-N(R12)-R13, -N(R14)-R15, -OR16 y alquilo inferior sustituido con flúor, en donde R10, R11, R12, R13, R14, R15 y R16 son cada uno, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior que estáinsustituido o sustituido por mono- o di-alquil(inferior)amino, en donde el término ¿inferior¿ empleado en esta reivindicación representa radicales que tienen hasta 7 átomos de carbono inclusive, o una sal de dicho compuesto que tiene al menos un grupo formador de sales.
Description
Derivados de pirimidinamina farmacológicamente
activos y procedimientos para su preparación.
La invención se refiere a derivados de
N-fenil-2-pirimidinamina,
a procedimientos para su preparación, a medicamentos que comprenden
esos compuestos y al uso de los mismos en la preparación de
composiciones farmacéuticas para el tratamiento terapéutico de
animales de sangre caliente.
La invención se refiere a derivados de
N-fenil-2-pirimidinamina
de fórmula I
en
donde
R_{1} es un radical cíclico sustituido,
estando enlazado el radical cíclico a través de un átomo de carbono
del anillo en cada caso y siendo seleccionado entre fenilo,
piridilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo, piridazinilo e
imidazolilo, y siendo seleccionados los sustituyentes del radical
cíclico antes mencionado entre uno o más de los grupos halógeno,
ciano, carbamoilo, -C(=O)-OR_{3},
-C(=O)-R_{4},
-SO_{2}-N(R_{5})-R_{6},
-N(R_{7})-R_{8}, -OR_{9} y alquilo
inferior sustituido con flúor, en donde R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son cada uno, independientemente
entre sí, hidrógeno o alquilo inferior que está insustituido o
sustituido por mono- o
di-alquil(inferior)amino; y
R_{2} se elige entre halógeno, ciano,
carbamoilo, -C(=O)-OR_{10},
-C(=O)-R_{11},
-SO_{2}-N(R_{12})-R_{13},
-N(R_{14})-R_{15}, -OR_{16} y alquilo
inferior sustituido con flúor, en donde R_{10}, R_{11},
R_{12}, R_{13}, R_{14}, R_{15} y R_{16} son cada uno,
independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior que está
insustituido o sustituido por mono- o
di-alquil(inferior)amino, y a sales de
tales compuestos que tienen al menos un grupo formador de sales.
Un radical cíclico sustituido R_{1}, tal como,
por ejemplo, un radical fenilo sustituido R_{1}, puede tener
varios sustituyentes, pero en especial no más de 3 y, especialmente
en el caso de sustituyentes relativamente grandes, preferiblemente
solo un sustituyente, cuyos sustituyentes se encuentran
principalmente en posición para (o posición 4) y/o preferentemente
en posición meta (o posición 3) con respecto al punto de enlace del
radical cíclico R_{1}. Los radicales cíclicos sustituidos R_{1}
antes mencionados, distintos de fenilo, tienen en general hasta dos
y preferentemente solo un sustituyente, cuyo sustituyente o
sustituyentes están especialmente en posición para y/o
preferentemente en posición meta con respecto al punto de enlace del
radical cíclico R_{1}.
Piridilo enlazado a través de un átomo de
carbono del anillo es 2- o con preferencia 4- o
3-piridilo, especialmente
4-piridilo. En un radical piridilo monosustituido
R_{1}, el sustituyente está con preferencia en posición orto con
respecto al nitrógeno de piridina.
Halógeno en un radical R_{1} es
preferentemente cloro o flúor.
Fenilo R_{1} sustituido con halógeno es con
preferencia 2-, 3- o 4-cloro-fenilo,
2,4-, 3,4- o 2,5-dicloro-fenilo o
2,3,4-tricloro-fenilo.
Alquilo inferior R_{2} sustituido con flúor es
alquilo inferior que porta al menos uno, pero preferentemente
varios, sustituyentes flúor, en especial
1,1,2,2-tetrafluoretilo o más especialmente
trifluormetilo.
Mono- o
di-alquil(inferior)amino es, por
ejemplo, metilamino o dimetilamino.
Dentro del alcance de este texto, el término
"inferior" indica radicales que tienen hasta 7 inclusive,
preferiblemente hasta 4 inclusive, átomos de carbono.
A no ser que se indique otra cosa en el contexto
implicado, alquilo inferior es preferiblemente metilo o etilo.
R_{3} y R_{7} son preferentemente hidrógeno.
R_{8} es con preferencia alquilo inferior, tal como especialmente
n-propilo. R_{9} es preferentemente hidrógeno o
metilo.
Los grupos formadores de sales en un compuesto
de fórmula I son grupos o radicales que tienen propiedades básicas
o ácidas. Los compuestos que tienen al menos un grupo básico o al
menos un radical básico, por ejemplo un grupo
mono-alquil(inferior)amino, un radical
pirazinilo o un radical piridilo, pueden formar sales de adición de
ácido, por ejemplo, con ácidos inorgánicos, tales como ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico o un ácido fosfórico, o con ácidos
carboxílicos o sulfónicos orgánicos adecuados, por ejemplo, ácidos
mono- o di-carboxílicos alifáticos, tales como ácido
tricloroacético, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico,
ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido
hidroximaleico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
oxálico o aminoácidos, tales como arginina o lisina, ácidos
carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido
2-fenoxibenzoico, ácido
2-acetoxibenzoico, ácido salicílico, ácido
4-aminosalicílico, ácidos carboxílicos
aromáticos-alifáticos, tales como ácido mandélico o
ácido cinámico, ácidos carboxílicos heteroaromáticos, tales como
ácido nicotínico o ácido isonicotínico, ácidos sulfónicos
aromáticos, tales como ácido metano-, etano- o
2-hidroxietano-sulfónico, o ácidos
sulfónicos aromáticos, por ejemplo ácido benceno-,
p-tolueno- o
naftaleno-2-sulfónicos. Pueden
formarse sales de adición de mono- o poli-ácido, si están presentes
varios grupos básicos.
Los compuestos de fórmula I que tienen grupos
ácidos, por ejemplo un grupo carboxi libre en el radical R_{1},
pueden formar sales metálicas o amónicas, tales como sales de
metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por ejemplo sales
sódicas, potásicas, magnésicas o cálcicas, o sales amónicas con
amoníaco o aminas orgánicas adecuadas, tales como aminas
terciarias, por ejemplo trietilamina o
tri-(2-hidroxietil)amina, o bases
heterocíclicas, por ejemplo N-etilpiperidina o
N,N'-dimetilpiperazina.
Los compuestos de fórmula I que poseen grupos
tanto ácidos como básicos pueden formar sales internas.
Para los fines de aislamiento o purificación y
también en el caso de los compuestos usados además como productos
intermedios, también es posible usar sales farmacéuticamente
inaceptables. Sin embargo, sólo las sales atóxicas
farmacéuticamente aceptables se usan terapéuticamente y, por lo
tanto, esas son las preferidas.
A la vista de la estrecha relación existente
entre los nuevos compuestos en forma libre y en forma de sus sales,
incluyendo también sales que pueden usarse como productos
intermedios, por ejemplo en la purificación de los nuevos
compuestos o para identificar esos compuestos, debe entenderse que
con anterioridad y de aquí en adelante cualquier referencia a los
compuestos libres incluye también las sales correspondientes, cuando
resulte apropiado y conveniente.
La técnica anterior relevante comprende
EP-A-0337943,
EP-A-0564409 y
EP-A-233461 las cuales describen
compuestos específicos que están estructuralmente relacionados con,
pero son diferentes de, los compuestos de la presente invención.
Sin embargo, la EP-A-0564409
constituye un estado de la técnica solo parcial de acuerdo con el
Artículo 54(3) EPC y los compuestos descritos en las dos
restantes referencias tienen una utilidad diferente.
Los compuestos de fórmula I exhiben propiedades
farmacológicas valiosas: por ejemplo, inhiben la enzima proteína
quinasa C con un alto grado de selectividad. La proteína quinasa C
dependiente de fosfolípidos y calcio se presenta en células en un
número de formas y participa en diversos procedimientos
fundamentales, tales como la transmisión, proliferación y
diferenciación de señales, y también la liberación de hormonas y
neurotransmisores. La activación de esa enzima se efectúa mediante
hidrólisis de fosfolípidos mediada por receptores de la membrana
celular o mediante la interacción directa con ciertas sustancias
activas que promueven tumores. La sensibilidad de la célula a la
transmisión de señales mediada por receptores puede influirse
sustancialmente modificando la actividad de la proteína quinasa C
(como un transmisor de señales). Los compuestos que son capaces de
influir en la actividad de la proteína quinasa C pueden usarse como
ingredientes activos inhibidores de tumores, antiinflamatorios,
inmunomoduladores y antibacterianos e incluso pueden ser valiosos
como agentes contra la aterosclerosis y trastornos del sistema
cardiovascular y del sistema nervioso central.
Antiguamente, la proteína quinasa C cerebral
porcina purificada de acuerdo con el procedimiento descrito por T.
Uchida y C.R. Filburn en J. Biol. Chem. 259,
12311-4 (1984) se utilizó para determinar la acción
inhibidora sobre proteína quinasa C, y la acción inhibidora sobre
proteína quinasa C se determinó de acuerdo con el procedimiento de
D. Fabbro y otros, Arch. Biochem. Biophys. 239,
102-111 (1985).
La proteína quinasa C cerebral porcina usada
antaño es una mezcla de diversos subtipos (isotipos) de proteína
quinasa C. Si se usan isotipos recombinantes puros en lugar de
proteína quinasa C cerebral porcina en la prueba anterior se
encuentra que los compuestos de fórmula I inhiben el isotipo
\alpha "convencional" preferentemente mientras que los otros
isotipos \beta-1, \beta-2 y
\gamma "convencionales" y especialmente los isotipos
\delta, \varepsilon y \eta "no convencionales" y la
isoforma \zeta "atípica" son inhibidos generalmente en una
extensión menor y en algunos casos casi nada en absoluto.
Los isotipos de PKC recombinantes se clonan, se
expresan y se purifican de la siguiente manera.
La producción de diversas proteínas con la ayuda
de baculovirus y su clonación y aislamiento de células de insecto
Sf9 se llevan a cabo según lo descrito por M.D. Summers y G.E.
Smith, "A manual method for baculovirus vectors and insect cell
culture procedure" Texas Agricul. Exptl. Station Bull. (1987),
1555. La construcción y el aislamiento de virus recombinantes para
la expresión de PKC-\alpha (bovina),
PKC-\beta1 (humana), PKC-\beta2
(humana) y PKC-\gamma (híbrida humana/bovina) en
células Sf9 se efectúan de la manera descrita por Stabel y otros
[S. Stabel, M. Liyanage y D. Frith, "Expression of protein kinase
C isozymes in insect cells and isolation of recombinant
proteins", Meth. Neurosc. (1993)]. La producción de los isotipos
de PKC en células Sf9 se lleva a cabo de la manera indicada por
Stabel y otros (véase anteriormente) y la purificación de las
enzimas se efectúa de acuerdo con el método descrito en la
publicación de McGlynn y otros [E. McGlynn, J. Liebetanz, S.
Reutener, J. Wood, N.B. Lydon, H. Hofstetter, M. Vanek, T. Meyer y
D. Fabbro, "Expression and partial characterization of rat
protein kinase C-\delta and protein kinase
C-\zeta in insect cells using recombinant
baculovirus", J. Cell. Biochem. 49,
239-250 (1992)]. Para la generación de
PKC-\delta (rata),
PKC-\varepsilon (rata),
PKC-\zeta (rata) y PKC-\eta
(ratón) recombinantes y su expresión y purificación, se sigue el
procedimiento descrito por Liyanage y otros ["Protein kinase C
group B members PKC-\delta, -\varepsilon,
-\zeta y PKC-\lambda: Comparison of properties
of recombinant proteins in vitro and in vivo",
Biochem. J. 283, 781-787 (1992)] y McGlynn y
otros, respectivamente, (véase anteriormente), con la
característica adicional de que se usa el vector de transferencia
pAc360 para la expresión de PKC-\eta [V. Luckow y
M.D. Summers, "Trends in the development of baculovirus
expression", Biotechnology 6, 47-55
(1988)].
La medición de la actividad de los isotipos de
PKC recombinantes obtenidos mediante el método anterior se lleva a
cabo en ausencia de lípido y calcio (cofactores). Se usa como el
sustrato sulfato de protamina fosforilado en ausencia de
cofactores. La actividad de las enzimas refleja la transferencia de
^{32}P de \gamma-[^{32}P]-ATP a sulfato de
protamina. El sulfato de protamina es una mezcla de polipéptidos que
consiste cada uno en cuatro residuos de arginina
C-terminales. La incorporación de fosfato se mide
bajo las siguientes condiciones: 100 \mul de la mezcla de
reacción contienen en concentraciones finales
Tris-HCl 20 mM, pH 7,4,
Mg[NO_{3}]_{2} 10 mM, 0,5 mg/ml de sulfato de
protamina, ATP
10 \muM (0,1 \muCi de \gamma-[^{32}P]-ATP; 10 Ci/mol; Amersham Little Chalfont, Reino Unido), diversas concentraciones de los compuestos inhibidores y 0,5-2,5 U (unidades: una unidad es la cantidad de enzima que, en un minuto y por miligramo de proteína, transfiere un nanomol de ^{32}P desde el \gamma-[^{32}P]-ATP mencionado anteriormente a histona H1 [Sigma, tipo V-S] de las enzimas. La reacción se inicia mediante la adición de las enzimas y la transferencia a 32ºC. El tiempo de reacción es 20 minutos. La reacción se detiene a continuación añadiendo gota a gota partes alícuotas de 50 \mul sobre papel cromatográfico P81 (Whatman, Maidstone, Reino Unido). Después de retirar \gamma-[^{32}P]-ATP no unido y fragmentos de nucleótido mediante operaciones de lavado según se describe por J.J. Witt y R. Roskoski, "Rapid protein kinase assay using phospho-cellulose-paper absorption", Anal. Biochem. 66,253-258 (1975), la fosforilación del sustrato se determina mediante medida de centelleo. En esa prueba, los compuestos de fórmula I inhiben el isotipo \alpha de la proteína quinasa C (PKC) a una IC_{50} tan baja como de aproximadamente 0,1 a 5,0 \mumol/litro, generalmente aproximadamente de 0,1 a 1,0 \mumol/litro. En contraste, los otros isotipos de PKC se inhiben generalmente sólo a concentraciones claramente superiores (es decir, a concentraciones de hasta más de 300 veces
superiores).
10 \muM (0,1 \muCi de \gamma-[^{32}P]-ATP; 10 Ci/mol; Amersham Little Chalfont, Reino Unido), diversas concentraciones de los compuestos inhibidores y 0,5-2,5 U (unidades: una unidad es la cantidad de enzima que, en un minuto y por miligramo de proteína, transfiere un nanomol de ^{32}P desde el \gamma-[^{32}P]-ATP mencionado anteriormente a histona H1 [Sigma, tipo V-S] de las enzimas. La reacción se inicia mediante la adición de las enzimas y la transferencia a 32ºC. El tiempo de reacción es 20 minutos. La reacción se detiene a continuación añadiendo gota a gota partes alícuotas de 50 \mul sobre papel cromatográfico P81 (Whatman, Maidstone, Reino Unido). Después de retirar \gamma-[^{32}P]-ATP no unido y fragmentos de nucleótido mediante operaciones de lavado según se describe por J.J. Witt y R. Roskoski, "Rapid protein kinase assay using phospho-cellulose-paper absorption", Anal. Biochem. 66,253-258 (1975), la fosforilación del sustrato se determina mediante medida de centelleo. En esa prueba, los compuestos de fórmula I inhiben el isotipo \alpha de la proteína quinasa C (PKC) a una IC_{50} tan baja como de aproximadamente 0,1 a 5,0 \mumol/litro, generalmente aproximadamente de 0,1 a 1,0 \mumol/litro. En contraste, los otros isotipos de PKC se inhiben generalmente sólo a concentraciones claramente superiores (es decir, a concentraciones de hasta más de 300 veces
superiores).
Como puede esperarse simplemente en base de la
acción inhibidora descrita anteriormente sobre proteína quinasa C,
los compuestos de fórmula I exhiben propiedades antiproliferativas
que pueden demostrarse directamente, en otra prueba descrita a
continuación en la que se determina la acción inhibidora de los
compuestos de fórmula I sobre el crecimiento de células de
carcinoma de vejiga T24 humano. Esas células se incuban en medio
esencial mínimo de Eagle, al que se ha añadido suero de ternero
fetal al 5% (v/v), en una incubadora humidificada a 37ºC y con 5%
en volumen de CO_{2} en el aire. Las células de carcinoma
(1000-1500) se siembran en placas de
microvaloración de 96 pocillos y se incuban durante la noche bajo
las condiciones mencionadas anteriormente. El compuesto de prueba
se añade en diluciones en serie el día 1. Las placas se incuban
durante 5 días bajo las condiciones mencionadas anteriormente.
Durante ese período, los cultivos de control sufren al menos cuatro
divisiones celulares. Después de la incubación, las células se fijan
con solución acuosa de glutaraldehído al 3,3% (p/v), se lavan con
agua y se tiñen con solución acuosa de azul de metileno al 0,05%
(peso/volumen). Después de lavar, el colorante se eluye con ácido
clorhídrico acuoso al 3% (p/v). La densidad óptica (DO) por
pocillo, que es directamente proporcional al número de células, se
mide a continuación a 665 nm usando un fotómetro (Titertek
multiskan). Los valores de IC_{50} se calculan con un sistema de
ordenador usando la fórmula
\frac{D0665(prueba)menosD0665(inicio)}{D0665(control)menosD0665(inicio)}
\ x \
100.
Los valores de IC_{50} se definen como la
concentración de ingrediente activo a la que el número de células
por pocillo al final del período de incubación es sólo 50% del
número de células en los cultivos de control. En el caso de los
compuestos de fórmula I, los valores de IC_{50} así determinados
son generalmente de alrededor de 1 a 20 \mumol/litro.
La actividad antitumoral de los compuestos de
fórmula I también puede demostrarse in vivo:
Ratones sin pelo Balb/c hembra con tumores T24
de vejiga humanos trasplantados s.c. se usan para determinar la
actividad antitumoral. El día 0, con los animales bajo narcosis con
foreno peroral, aproximadamente 25 mg de un tumor sólido se ponen
bajo la piel en el costado izquierdo de los animales y la pequeña
herida incisa se sierra por medio de pinzas de sutura. El día 6
después del trasplante, los ratones se dividen aleatoriamente en
grupos de 6 animales y comienza el tratamiento. El tratamiento se
lleva a cabo durante 15 días con administración peroral o
intraperitoneal una vez al día de un compuesto de fórmula I en
solución de dimetilsulfóxido/Tween 80/cloruro sódico en diversas
dosis. Los tumores se miden dos veces a la semana con un calibre
deslizante y se calcula el volumen de los tumores. En esa prueba la
administración peroral o intraperitoneal de un compuesto de fórmula
I produce una reducción marcada en el volumen medio del tumor en
comparación con los animales de control no tratados.
En base de las propiedades descritas, los
compuestos de fórmula I pueden usarse especialmente como
ingredientes activos inhibidores de tumores, por ejemplo en el
tratamiento de tumores de vejiga y piel. Cuando los compuestos de
fórmula I se usan en el tratamiento del cáncer en combinación con
otros fármacos quimioterapéuticos, evitan el desarrollo de
resistencia (resistencia a múltiples fármacos) o eliminan una
resistencia ya existente a los otros fármacos quimioterapéuticos.
También son adecuados para los otros usos mencionados anteriormente
para moduladores de proteína quinasa C y pueden usarse especialmente
en el tratamiento de trastornos sensibles a la inhibición de
proteína quinasa C.
Algunos de los compuestos de fórmula I también
inhiben la actividad de tirosina quinasa del receptor para el
factor del crecimiento epidérmico (EGF). Esa actividad enzimática
específica para el receptor juega un papel clave en la transmisión
de señales en un gran número de células de mamífero, incluyendo
células humanas, especialmente células epiteliales, células del
sistema inmunitario y células del sistema nervioso central y
periférico. En el caso de diversos tipos de células, la activación
inducida por EGF de la tirosina proteína quinasa asociada con el
receptor (EGF-R-TPK) es un requisito
previo para la división celular y de acuerdo con esto para la
proliferación de una población de células. La adición de inhibidores
de tirosina quinasa específico para receptor del EGF inhibe así la
replicación de esas
células.
células.
La inhibición de tirosina proteína quinasa
específica para receptor de EGF
(EGF-R-TPK) puede demostrarse, por
ejemplo, usando el método de E. McGlynn y otros, Europ. J. Biochem.
207, 265-275 (1992). Los compuestos de
acuerdo con la invención inhiben la actividad enzimática en 50%
(IC_{50}), por ejemplo, a una concentración de 0,1 a
10 \muM.
10 \muM.
Los compuestos de fórmula I que inhiben la
actividad de tirosina quinasa del receptor para el factor de
crecimiento epidérmico (EGF) pueden usarse de acuerdo con esto, por
ejemplo, en el tratamiento de tumores benignos o malignos. Son
capaces de producir la regresión de tumores y de evitar la extensión
metastática y el crecimiento de micrometástasis. Pueden usarse
especialmente en el caso de hiperproliferación epidérmica
(psoriasis), en el tratamiento de la neoplasia de carácter
epitelial, por ejemplo mastocarcinoma, y en el caso de la leucemia.
Los compuestos también pueden usarse en el tratamiento de trastornos
del sistema inmunitario e inflamación si están implicadas proteína
quinasa. Por otra parte, esos compuestos de fórmula I pueden usarse
en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central o
periférico si está implicada la transmisión de señales por proteína
quinasas.
Los compuestos de fórmula I y las sales de los
mismos también inhiben la enzima p34^{cdc2}/ciclina B^{cdc13}
quinasa. Esta quinasa controla, además de otras quinasas
relacionadas con cdc2, bases específicas de la división celular,
especialmente la transición de la fase G_{1} a la fase S y más
especialmente la transición de la fase G_{2} a la fase M.
En orden cronológico, el ciclo de una célula
eucariótica consiste en la interfase y la fase M. La interfase se
efectúa mediante un incremento en el tamaño de la célula. En orden
cronológico, la interfase consiste por su parte en la fase G_{1},
la fase S y la fase G_{2}. En la fase G_{1} (G = intervalo)
tienen lugar procesos biosintéticos en la célula. En la fase S (fase
de síntesis) el DNA se dobla. La célula entra en a continuación en
la fase G_{2} que termina con el comienzo de la mitosis.
En orden cronológico, la fase M consiste por su
parte en la división del núcleo celular (mitosis) y la división del
citoplasma (citoquinesis).
La inhibición mencionada anteriormente de la
enzima p34^{cdc2}/ciclina B^{cdc13} quinasa puede demostrarse
mediante la siguiente prueba:
Se usa
1-metil-adenina 10 \muM para
inducir oocitos de estrella de mar para entrar en la fase M. Los
oocitos se congelan a continuación en nitrógeno líquido y se
almacenan a -80ºC. Si es necesario, los oocitos se homogeneizan y
se centrifugan, según se describe en D. Ariion y otros, Cell
55, 371-378 (1988) y V. Rialet y L. Meijer,
Anticancer Res. 11, 1571-1590 (1991). Para
purificar la p34^{cdcd2}/ciclina B^{cdc13} quinasa, el
sobrenadante de los oocitos se añade a granos de
p9^{CKShs}-Sepharose preparados a partir de
proteína humana recombinante p9^{CKShs}, según se describe en L.
Azzi y otros, Eur. J. Biochem. 203, 353-360
(1992). Después de 30 minutos a 4ºC mientras se hacen dar vueltas
constantemente, los granos se lavan a fondo y la
p34^{cdc2}/ciclina B^{cdc13} quinasa activa se eluye con
proteína p9^{CKShs} libre (3 mg/ml). La quinasa eluida se prueba
usando histona H1 como sustrato, según lo descrito por L. Meijer y
otros, EMBO J. 8, 2275-2282 (1989) y EMBO J.
10, 1545-1554 (1991). En esa prueba, los
compuestos de fórmula I y sales de tales compuestos que tienen al
menos un grupo formador de sales, exhiben una concentración
inhibidora IC_{50} [\mumol/litro] de aproximadamente 0,01 a
2.
El hallazgo también conduciría a la especulación
de que los compuestos de fórmula I y sales de tales compuestos que
tienen al menos un grupo formador de sales, pueden usarse en el
tratamiento de trastornos hiperproliferativos, tales como tumores y
psoriasis.
Los compuestos de fórmula I también inhiben la
producción de virus HIV, según se demuestra mediante la siguiente
prueba, y de acuerdo con esto pueden usarse como agentes contra la
enfermedad de inmunodeficiencia SIDA. Los síntomas iniciales
observados después de la infección por HIV en seres humanos vienen
seguidos por un período de latencia clínica que puede durar varios
años. Después de ese período, se produce el estadio conocido como
SIDA y habitualmente avanza hasta la muerte. El período de latencia
es atribuido a varios factores: la respuesta inmunitaria, la
oclusión de los virus en los nódulos linfáticos u otro tejido y la
entrada en un estadio de latencia molecular y viral en el que las
células infectadas no completan el ciclo celular viral, que es por
lo que los virus infecciosos no pueden producirse y la infección no
puede extenderse. El estadio de latencia molecular se ha
investigado usando modelos celulares, tales como la línea celular
ACH-2 [K. Clouse y otros, J. Immunol. 142,
421 (1989)] y la línea celular U1 [T. Folks y otros, J. Immunol.
140, 117 (1988)]. Esas células están infectadas con virus
HIV-1, pero sólo tienen un bajo contenido de virus
infecciosos. Sin embargo, si esas células se estimulan con factores
fisiológicamente relevantes que se sabe que se incrementan en
pacientes con SIDA, tales como el factor de necrosis tumoral, la
interleuquina-6, etc, o con inductores químicos,
tales como diésteres de formol, por ejemplo,
13-O-acetil-12-O-n-tetradecanoil-forbol,
resulta una producción masiva de virus. Las células
ACH-2 y U1 son representantes de dos familias de
células diferentes que son dianas para la infección por HIV, a saber
linfocitos y macrófagos.
Hasta ahora, la prevención eficaz de la
progresión de la infección por HIV hasta la aparición del SIDA no
ha sido posible. Se han hecho muchos intentos para prevenir la
replicación de virus después de la aparición del SIDA, es decir, en
un estadio en el que se producen virus hasta la masiva. En
contraste, los compuestos de fórmula I interfieren con procesos
celulares que conducen a la activación de células infectadas
latentemente por HIV sin deteriorar procesos celulares normales,
tales como la división celular.
Si las células U1 o ACH-2
mencionadas anteriormente se usan como un modelo para la latencia
viral, puede demostrarse que la producción de virus HIV inducida
por
13-O-acetil-12-O-n-tetradecanoil-forbol
o factor de necrosis tumoral alfa se inhibe eficazmente mediante
los compuestos de fórmula I a una concentración de aproximadamente
0,001 a 1 \mumol/litro, por ejemplo a 0,03 \mum/litro.
Se prefieren los compuestos de fórmula I en
donde R_{1} es piridilo sustituido enlazado a través de un átomo
de carbono del anillo, siendo seleccionados los sustituyentes del
radical piridilo antes mencionado entre halógeno, ciano,
carbamoilo, -C(=O)-OR_{3},
-N(R_{7})-R_{8} y -OR_{9} en donde
R_{3}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son cada uno,
independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior; y R_{2}
se elige entre halógeno, -C(=O)-OR_{10} en donde
R_{10} es hidrógeno o alquilo inferior, y entre alquilo inferior
sustituido con flúor, y sales de tales compuestos que tienen al
menos un grupo formador de sales.
Especialmente preferidos son los compuestos de
fórmula I en donde R_{1} es un radical piridilo sustituido por
halógeno, ciano, carboxi, carbamoilo, hidroxi o por
N-alquil(inferior)amino, y R_{2} es
halógeno o alquilo inferior sustituido por flúor, y las sales de
los mismos.
Especialmente preferidos son los compuestos de
fórmula I en donde R_{1} es un radical 4-piridilo
sustituido en la posición 2 por cloro, ciano, carboxi, carbamoilo,
hidroxi o por N-propilamino, y R_{2} es cloro o
trifluormetilo, y las sales de los mismos.
También son muy preferidos los compuestos de
fórmula I en donde R_{1} es un radical 4-piridilo
sustituido en la posición 2, con respecto al nitrógeno de piridina,
por cloro, ciano, carboxi, carbamoilo, hidroxi, amino,
N-propilamino, N,N-dimetilamino o
por N-butilamino, y R_{2} es cloro,
trifluormetilo, carboxi o alcoxi(inferior)carbonilo, y
las sales de los mismos.
Más especialmente preferidos son los compuestos
de fórmula I descritos en los ejemplos.
Los compuestos de fórmula I y las sales de tales
compuestos que tienen al menos un grupo formador de sales, se
preparan de acuerdo con procedimientos conocidos per se. El
procedimiento de acuerdo con la invención se efectúa como sigue:
a) un compuesto de fórmula II
(II)R_{1}-C(=O)-CH=CH-N(R_{17})-R_{18}
en donde R_{17} y R_{18} son
cada uno independientemente del otro alquilo inferior y R_{1} es
como se define anteriormente, estando los grupos funcionales
presentes en un compuesto de fórmula II, con la excepción de los
grupos que participan en la reacción, si es necesario, en forma
protegida, o una sal de tal compuesto, se hace reaccionar con un
compuesto de fórmula
III
en donde R_{2} es como se define
anteriormente, estando los grupos funcionales presentes en un
compuesto de fórmula III, con la excepción del grupo guanidino que
participa en la reacción, si es necesario, en forma protegida, o
con una sal de tal compuesto, y se separan luego cualesquiera grupos
protectores presentes,
o
b) para la preparación de un compuesto de
fórmula I en donde R_{1} es piridilo, pirazinilo, tiazolilo,
pirimidinilo, piridazinilo o imidazolilo, cada uno de los cuales
está sustituido por un radical de fórmula
-N(R_{7})-R_{8}, y R_{2} tiene uno de
los significados antes mencionados, un compuesto de fórmula I en
donde R_{1} es piridilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo,
piridazinilo o imidazolilo, cada uno de los cuales está sustituido
por un grupo saliente, se hace reaccionar con una amina de
fórmula
(IV)HN(R_{7})R_{8}
en donde los sustituyentes se
definen como anteriormente, estando, si es necesario, en forma
protegida los grupos funcionales presentes en un compuesto de
fórmula IV, con la excepción del grupo amino que participa en la
reacción, tras lo cual se separan cualesquiera grupos protectores
presentes,
o
c) para la preparación de un compuesto de
fórmula I en donde R_{1} es cualquiera de los radicales cíclicos
antes mencionados sustituidos por carbamoilo o por un radical de
fórmula -C(=O)-OR_{3} en donde R_{3} es
hidrógeno, y R_{2} tiene cualquiera de los significados antes
mencionados, se hidroliza un compuesto de fórmula I en donde R_{1}
es cualquiera de los radicales cíclicos antes mencionados
sustituidos por ciano, o
d) para la preparación de un compuesto de
fórmula I en donde R_{1} es un radical piridilo sustituido por
ciano o por -OR_{9} en donde R_{9} es hidrógeno o alquilo
inferior, y R_{2} tiene cualquiera de los significados antes
mencionados, en un compuesto de N-óxido-piridilo de
fórmula VIII
en donde R_{21} es
N-óxido-piridilo enlazado a través de un átomo de
carbono del anillo y R_{2} tiene cualquiera de los significados
antes mencionados, el grupo N-óxido se convierte a un grupo saliente
y el grupo saliente resultante se separa de la molécula por
sustitución nucleófila en posición orto con respecto al nitrógeno
de piridilo empleando un nucleófilo que introduce hidroxi, ciano o
alquilo inferior insustituido o sustituido por halógeno,
o
e) para la preparación de un compuesto de
fórmula I en donde R_{1} es un radical piridilo sustituido por
cloro y R_{2} tiene cualquiera de los significados antes
mencionados, un compuesto de
N-oxido-piridilo de fórmula VIII
en donde R_{21} es
N-óxido-piridilo enlazado a través de un átomo de
carbono del anillo y R_{2} tiene cualquiera de los significados
antes mencionados, se hace reaccionar con un reactivo que introduce
cloro en posición orto con respecto al grupo N-óxido y, si se
desea, un compuesto de fórmula I obtenido de acuerdo con cualquiera
de los procedimientos a-e se convierte en su sal, o
una sal obtenible de un compuesto de fórmula I se convierte en el
compuesto
libre.
La manera en la que se llevan a cabo las
variantes del procedimiento mencionadas anteriormente se explica con
detalle a continuación.
Los productos finales de fórmula I pueden
comprender sustituyentes que también pueden usarse como grupos
protectores en materiales de partida para la preparación de otros
productos finales de fórmula I. Dentro del alcance de este texto,
por lo tanto, a no ser que el contexto indique otra cosa, sólo un
grupo fácilmente retirable que no sea un constituyente del producto
final particular de fórmula I deseado se denomina un "grupo
protector".
Los grupos protectores y la manera en la que se
introducen y retiran se describe, por ejemplo, en "Protective
Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres, Nueva York
1973, y en "Methoden der organischen Chemie",
Houben-Weyl, 4ª edición, Vol. 15/1,
Georg-thieme-Verlag, Stutgart 1974 y
en Theodora W. Greene, "Protective Groups in Organic
Synthesis", John Wiley & Sons, Nueva York 1981. Una
característica de los grupos protectores es que pueden retirarse
fácilmente, es decir, sin que tengan lugar reacciones secundarias no
deseadas, por ejemplo mediante solvolisis, reducción, fotolisis o
también bajo condiciones fisiológicas.
Grupos protectores de hidroxi son, por ejemplo,
radicales acilo, tales los no sustituidos o sustituidos, por
ejemplo sustituidos con halógeno, alcanoílo inferior, tal como
2,2-dicloroacetilo, o radicales acilo de
semiésteres de ácido carbónico, especialmente
terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo no
sustituido o sustituido, por ejemplo
4-nitrobenciloxicarbonilo, o difenilmetoxicarbonilo,
o
2-halo-alcoxi(inferior)-carbonilo,
tal como 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, y también
tritilo o formilo, o radicales sililo o estannilo orgánicos, y
también grupos eterificantes fácilmente retirables, tales como
terc-alquilo(inferior), por ejemplo
terc-butilo, radicales hidrocarbúricos
2-oxa- o
2-tia-alifáticos o -cicloalifáticos,
especialmente
1-alcoxi(inferior)-alquilo(inferior)
o
1-alquil(inferior)-tio-alquilo(inferior),
por ejemplo metoximetilo, 1-metoxietilo,
1-etoxietilo, metiltiometilo,
1-metiltioetilo o 1-etiltioetilo,
2-oxa- o
2-tia-cicloalquilo que tiene 5 ó 6
átomos de anillo, por ejemplo tetrahidrofurilo o
2-tetrahidropiranilo o análogos de tia
correspondientes, y también
1-fenil-alquilo(inferior) no
sustituido o sustituido, tal como bencilo o difenilmetilo no
sustituido o sustituido, siendo sustituyentes adecuados de los
radicales fenilo, por ejemplo, halógeno, tal como cloro, alcoxi
inferior, tal como metoxi, y/o nitro.
Un grupo amino protegido puede estar, por
ejemplo, en la forma de un grupo acilamino, arilmetilamino,
mercaptoamino eterificado,
2-acil-alqu(inferior)-1-enilamino,
sililamino o estannilamino fácilmente separable o en la forma de un
grupo azido.
En un grupo acilamino correspondiente, acilo es,
por ejemplo, el radical acilo de un ácido carboxílico orgánico que
tiene, por ejemplo, hasta 18 átomos de carbono, especialmente un
ácido alcanocarboxílico que no está sustituido o está sustituido,
por ejemplo, por halógeno o por arilo, o de un ácido benzoico que no
está sustituido o está sustituido, por ejemplo, por halógeno,
alcoxi inferior o por nitro, o de un semiéster de ácido carbónico.
Tales grupos acilo son, por ejemplo, alcanoílo inferior, tal como
formilo, acetilo o propionilo,
halo-alcanoílo(inferior), tal como
2-haloacetilo, especialmente
2-cloro-, 2-bromo-,
2-yodo-, 2,2,2-trifluoro- o
2,2,2-tricloro-acetilo, benzoílo que
no está sustituido o está sustituido, por ejemplo, por halógeno,
alcoxi inferior, o por nitro, por ejemplo benzoílo,
4-clorobenzoílo, 4-metoxibenzoílo o
4-nitrobenzoílo, o
alcoxi(inferior)-carbonilo que está
ramificado en la posición 1 del radical alquilo inferior o esta
adecuadamente sustituido en la posición 1 ó 2, especialmente
terc-alcoxi(inferior)-carbonilo,
por ejemplo terc-butoxicarbonilo,
arilmetoxicarbonilo que tiene uno o dos radicales arilo que son
preferiblemente fenilo que no está sustituido o está mono- o
poli-sustituido, por ejemplo, por alquilo inferior,
especialmente terc-alquilo(inferior), tal
como terc-butilo, alcoxi inferior, tal como
metoxi, hidroxi, halógeno, por ejemplo cloro, y/o por nitro, tal
como benciloxicarbonilo no sustituido o sustituido, por ejemplo,
4-nitrobenciloxicarbonilo, o
bifenililmetoxicarbonilo sustituido, por ejemplo
benzhidriloxicarbonilo o
di-(4-metoxifenil)metoxicarbonilo,
aroilmetoxicarbonilo en el que grupo aroílo es preferiblemente
benzoílo que no está sustituido o está sustituido, por ejemplo, por
halógeno, tal como bromo, por ejemplo fenaciloxicarbonilo,
2-halo-alcoxi(inferior)-carbonilo,
por ejemplo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo,
2-bromometoxicarbonilo o
2-yodoetoxicarbonilo, o 2-(silil
trisustituido)-etoxicarbonilo en el que los
sustituyentes son cada uno independientemente de los otros un
radical hidrocarbúrico alifático, aralifático, cicloalifático o
aromático que no está sustituido o está sustituido, por ejemplo,
por alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, halógeno o por nitro,
y contiene hasta 15 átomos de carbono, tales como alquilo inferior,
fenil-alquilo(inferior), cicloalquilo o
fenilo no sustituidos o sustituidos correspondientes,
fenil-alquilo(inferior), cicloalquilo o
fenilo, por ejemplo
2-tri-alquil(inferior)-sililetoxicarbonilo,
tal como 2-dimetilsililetoxicarbonilo o
2-(di-n-butilmetilsilil)-etoxicarbonilo,
o 2-triarilsililetoxicarbonilo, tal como
2-trifenilsililetoxicarbonilo.
Otros radicales acilo adecuados como grupos
protectores de amino también son radicales correspondientes de
ácidos fosfóricos, fosfónicos o fosfínicos orgánicos, tales como
di-alquil(inferior)-fosforilo,
por ejemplo dimetilfosforilo, dietilfosforilo,
di-n-propilfosforilo o
diisopropilfosforilo, dicicloalquilfosforilo, por ejemplo
diciclohexilfosforilo, difenilfosforilo no sustituido o sustituido,
por ejemplo difenilfosforilo, no sustituido o sustituido, por
ejemplo sustituido con nitro,
di(fenil-alquil[inferior])fosforilo,
por ejemplo dibencilfosforilo o
di(4-nitrobencil)fosforilo,
feniloxifenilfosfonilo no sustituido o sustituido, por ejemplo
feniloxifenilfosfonilo,
di-alquil(inferior)-fosfinilo,
por ejemplo dietilfosfinilo, o difenilfosfinilo no sustituido o
sustituido, por ejemplo difenilfosfinilo.
En un grupo arilmetilamino que es un grupo
mono-, di- o, especialmente, tri-arilmetilamino,
los radicales arilo son especialmente radicales fenilo no
sustituidos o sustituidos. Tales grupos son, por ejemplo, bencil-,
difenilmetil- y, especialmente, tritil-amino.
Un grupo mercapto eterificado en un grupo amino
protegido por tal radical es especialmente ariltio o
aril-alquil(inferior)-tio en
el que el arilo es especialmente fenilo que no está sustituido o
está sustituido, por ejemplo, por alquilo inferior, tal como metilo
o terc-butilo, alcoxi inferior, tal como metoxi,
halógeno, tal como cloro, y/o por nitro. Un grupo protector de
amino correspondiente es, por ejemplo,
4-nitrofeniltio.
En un radical
2-acil-alqu(inferior)-1-en-1-ilo
que puede usarse como un grupo protector de amino, el acilo es, por
ejemplo, el radical correspondiente de un ácido
alcano(inferior)-carboxílico, de un ácido
benzoico que no está sustituido o está sustituido, por ejemplo, por
alquilo inferior, tal como metilo o terc-butilo,
alcoxi inferior, tal como metoxi, halógeno, tal como cloro, y/o por
nitro, o especialmente de un semiéster de ácido carbónico, tal como
un semiéster alquílico inferior de ácido carbónico. Grupos
protectores correspondientes son especialmente
1-alcanoil(inferior)-prop-1-en-2-ilo,
por ejemplo
1-acetilprop-1-en-2-ilo,
o
1-alcoxi(inferior)-carbonilprop-1-en-2-ilo,
por ejemplo
1-etoxicarbonilprop-1-en-2-ilo.
Grupos protectores de amino preferidos son
grupos acilo de semiésteres de ácido carbónico, especialmente
terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo que no está
sustituido o está sustituido, por ejemplo, según se indica, por
ejemplo 4-nitrobenciloxicarbonilo, o
difenilmetoxicarbonilo, o
2-halo-alcoxi(inferior)-carbonilo,
tal como 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, y también
tritilo o formilo. La retirada de los grupos protectores que no son
constituyentes del producto final deseado de fórmula I se efectúa de
una manera conocida de por sí, por ejemplo mediante solvolisis,
especialmente hidrólisis, alcoholisis o acidolisis, o por medio de
reducción, especialmente hidrogenolisis o reducción química, según
sea apropiado por etapas o simultáneamente.
Un grupo amino protegido se libera de una manera
conocida de por sí, dependiendo de la naturaleza de los grupos
protectores, de varias maneras, preferiblemente mediante solvolisis
o reducción. El
2-halo-alcoxi(inferior)-carbonilamino
(cuando es apropiado, después de la conversión de un grupo
2-bromo-alcoxi(inferior)-carbonilamino
en un grupo
2-yodo-alcoxi(inferior)-carbonilamino),
el aroilmetoxicarbonilamino o el
4-nitrobenciloxicarbonilamino pueden separarse, por
ejemplo, mediante tratamiento con un agente reductor químico
adecuado, tal como zinc en presencia de un ácido carboxílico
adecuado, tal como ácido acético acuoso. El aroilmetoxicarbonilamino
también puede separarse mediante el tratamiento con un nucleófilo,
preferiblemente un reactivo formador de sales, tal como tiofenolato
sódico, y el 4-nitrobenciloxicarbonilamino también
mediante el tratamiento con un ditionito de metal alcalino, por
ejemplo ditionito sódico. El difenilmetoxicarbonilamino, el
terc-alcoxi(inferior)-carbonilamino
o el 2-(silil trisustituido)etoxicarbonilamino no
sustituidos o sustituidos pueden separarse mediante el tratamiento
con un ácido adecuado, por ejemplo ácido fórmico o ácido
trifluoroacético, el benciloxicarbonilamino no sustituido o
sustituido, por ejemplo, mediante hidrogenolisis, es decir mediante
tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador de
hidrogenación adecuado, tal como un catalizador de paladio, de
triarilmetilamino o el formilamino no sustituidos o sustituidos,
por ejemplo, mediante el tratamiento con un ácido, tal como un ácido
mineral, por ejemplo ácido clorhídrico, o un ácido orgánico, por
ejemplo ácido fórmico, acético o trifluoroacético, cuando es
apropiado en presencia de agua, y un grupo amino protegido por un
grupo sililo orgánico puede liberarse, por ejemplo, mediante
hidrólisis o alcoholisis. Un grupo amino protegido por
2-haloacetilo, por ejemplo
2-cloroacetilo, puede liberarse mediante el
tratamiento con tiourea en presencia de una base, o con una sal de
tiolato, tal como un tiolato de metal alcalino, de la tiourea, y
solvolisis posterior, tal como alcoholisis o hidrólisis, del
producto de condensación resultante. Un grupo amino protegido por
sililetoxicarbonilo sustituido en 2 también puede convertirse en el
grupo amino libre mediante el tratamiento con una sal de ácido
fluorhídrico que da aniones fluoruro.
Un grupo hidroxi protegido por un grupo acilo
adecuado, grupo sililo orgánico o por
1-fenil-alquilo(inferior) no
sustituido o sustituido se libera análogamente a un grupo amino
protegido de forma correspondiente. Hidroxi protegido por
1-fenil-alquilo(inferior) no
sustituido o sustituido, por ejemplo bencilo, se libera
preferiblemente mediante hidrogenación catalítica, por ejemplo en
presencia de un catalizador de paladio sobre carbono. Un grupo
hidroxi protegido por 2,2-dicloroacetilo se libera,
por ejemplo, mediante hidrólisis básica, y un grupo hidroxi
eterificado por terc-alquilo(inferior) o por
un radical hidrocarbúrio 2-oxa- o
2-tia-alifático o -cicloalifático
se libera mediante acidolisis, por ejemplo mediante tratamiento con
un ácido mineral o un ácido carboxílico fuerte, por ejemplo ácido
trifluoroacético. Un hidroxi eterificado mediante un radical sililo
orgánico, por ejemplo trimetilsililo, también puede liberarse
mediante una sal de ácido fluorhídrico que da aniones fluoruro, por
ejemplo fluoruro de tetrabutilamonio.
Procedimiento
a
Preferiblemente, R_{17} y R_{18} son cada
uno metilo.
Los grupos funcionales libres en un compuesto de
fórmula II, que se protegen ventajosamente mediante grupos
protectores fácilmente retirables, son especialmente grupos amino en
el radical R_{1}.
Los grupos funcionales libres en un compuesto de
fórmula III, que están protegidos ventajosamente mediante grupos
protectores fácilmente retirables, son especialmente grupos amino,
pero también grupos hidroxi y carboxi.
Una sal de un compuesto de fórmula II o III es
preferiblemente una sal de adición de ácido, por ejemplo un nitrato
o una de las sales de adición de ácido mencionadas para los
productos finales de fórmula I.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente o
agente dispersante adecuado, por ejemplo un alcohol adecuado, tal
como 2-metoxietanol o un alcanol inferior adecuado,
por ejemplo isopropanol o isobutanol, a una temperatura de
temperatura ambiente (aproximadamente 20ºC) hasta 150ºC, por ejemplo
bajo reflujo. Especialmente cuando el compuesto de fórmula II se
usa como una sal, la sal se convierte en el compuesto libre,
preferiblemente in situ, mediante la adición de una base
adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo
hidróxido sódico.
El material de partida de fórmula II se obtiene
por reacción de un compuesto de fórmula V
en donde R_{1} se define como
anteriormente, con un compuesto de fórmula
VI
en la que R_{19} y R_{20} son
cada uno alquilo inferior y los otros sustituyentes son como se
definen anteriormente, análogamente al procedimiento descrito en la
Solicitud de Patente Europea que tiene el número de publicación 233
461. Representantes típicos de un compuesto de fórmula VI son
dimetilacetal de N,N-dimetilformamida y
dietilacetal de N,N-dietilformamida. La reacción se
efectúa mientras se calientan los reaccionantes de fórmulas V y VI,
por ejemplo durante 1-24 horas, en ausencia o, si es
necesario, en presencia de un disolvente, a una temperatura de
aproximadamente 50ºC a
150ºC.
Alternativamente, el material de partida de
fórmula II también puede obtenerse haciendo reaccionar un compuesto
de fórmula V con éster etílico de ácido fórmico de la fórmula
H-C(=O)-O-CH_{2}-CH_{3}
y haciendo reaccionar el producto resultante con una amina de la
fórmula
H-N(R_{17})-R_{18} en
donde los sustituyentes son como se definen anteriormente.
El material de partida de fórmula III se obtiene
en la forma de una sal de adición de ácido haciendo reaccionar un
derivado de anilina de fórmula VII
en donde R_{2} es como se define
anteriormente, con cianamida (NC-NH_{2}). La
reacción se efectúa en un disolvente o agente dispersante adecuado,
por ejemplo un alcohol adecuado, por ejemplo un alcanol inferior
adecuado, tal como etanol, por
ejemplo
\alpha) en presencia de cantidades equimolares
del ácido formador de sal, por ejemplo ácido nítrico, o
\beta) en presencia de un exceso claro, por
ejemplo 60%, de un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico,
añadiéndose una sal amónica del ácido formador de sal deseado, por
ejemplo nitrato amónico, cuando la reacción es completa, a una
temperatura desde temperatura ambiente hasta 150ºC, por ejemplo bajo
reflujo.
Procedimiento
b
Un grupo saliente es hidroxi esterificado
reactivo, por ejemplo hidroxi esterificado mediante un ácido
inorgánico u orgánico fuerte, tal como mediante un ácido mineral,
por ejemplo un ácido halohídrico, tal como ácido clorhídrico,
bromhídrico o yodhídrico, también ácido sulfúrico o un haluro de
sulfurilo, por ejemplo fluoruro de sulfurilo, o mediante un ácido
sulfónico orgánico fuerte, tal como un ácido
alcano(inferior)-sulfónico que no está
sustituido o está sustituido, por ejemplo, por halógeno, tal como
flúor, o un ácido sulfónico aromático, por ejemplo un ácido
bencenosulfónico que no está sustituido o está sustituido por
alquilo inferior, tal como metilo, halógeno, tal como bromo, y/o
por nitro, por ejemplo un ácido metanosulfónico,
trifluorometanosulfónico o p-toluenosulfónico. Un
grupo saliente preferido es halógeno, tal como, especialmente,
cloro.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en
presencia de un exceso de la amina de fórmula IV, que también puede
usarse, cuando resulte apropiado, como disolvente, y, si es
necesario, en presencia de un disolvente inerte, tal como
dimetilsulfóxido, a una temperatura desde temperatura ambiente hasta
+150ºC, por ejemplo a 100ºC.
Procedimiento
c
La hidrólisis de ciano a carbamoilo se puede
efectuar en presencia de una base débil adecuada, tal como un
carbonato de metal alcalino, por ejemplo carbonato sódico. Con el
fin de evitar que la hidrólisis continúe parcialmente a carboxi, es
recomendable efectuar la hidrólisis con peróxido de hidrógeno en
presencia de una olefina adecuada, tal como preferentemente un
alqueno inferior, por ejemplo 1-hexeno, en
presencia de un carbonato de metal alcalino, por ejemplo carbonato
sódico, en un disolvente adecuado, tal como un alcohol, tal como
preferentemente etanol, a temperatura ambiente.
La hidrólisis de ciano a carboxi se efectúa en
un disolvente adecuado, tal como un alcohol, tal como etanol, por
ejemplo en presencia de una base adecuada, tal como solución acuosa
de hidróxido sódico, a temperaturas que van desde la temperatura
ambiente a +150ºC, por ejemplo a 60ºC.
Procedimiento
d
La conversión del grupo N-óxido a un grupo
saliente se efectúa, por ejemplo, por reacción con un derivado de
ácido carboxílico o sulfónico reactivo adecuado, por ejemplo con un
cloruro de ácido alcanoico inferior adecuado, un anhídrido de ácido
alcanoico inferior adecuado, tal como anhídrido acético, cloruro de
N,N-dimetilcarbamoilo, cloruro de toluenosulfonilo,
cloruro de metanosulfonilo o cloruro de trifluormetanosulfonilo. Un
nucleófilo que introduce ciano es, por ejemplo, un cianuro de sililo
adecuado, tal como cianuro de
tri-alquil(inferior)-sililo,
por ejemplo cianuro de trimetilsililo. Un nucleófilo que introduce
alcoxi inferior o alcoxi inferior sustituido por halógeno es, por
ejemplo, el correspondiente alcanol inferior o una sal de metal
alcalino tal como, por ejemplo, una sal de metal alcalino, del
mismo, es decir, el correspondiente alcanoato inferior. Se puede
introducir hidroxi, por ejemplo, por reacción de un compuesto de
fórmula VIII con un anhídrido de ácido adecuado y posterior
hidrólisis del compuesto intermedio resultante.
El procedimiento d se efectúa en un disolvente
adecuado, tal como acetonitrilo, a temperaturas de alrededor de 0 a
150ºC, con preferencia desde temperatura ambiente a 100ºC
aproximadamente.
El material de partida de fórmula VIII se
obtiene, por ejemplo, oxidando el correspondiente compuesto de
piridilo análogo a la fórmula VIII, en donde R_{21} es piridilo
enlazado a un átomo de carbono del anillo, con un agente oxidante
adecuado, tal como peróxido de hidrógeno o un perácido adecuado, por
ejemplo un ácido perbenzoico adecuado, tal como especialmente ácido
m-cloroperbenzoico, en un disolvente inerte, tal
como cloruro de metileno, a temperatura ambiente.
Alternativamente, el material de partida de
fórmula VIII se puede obtener, por ejemplo, oxidando en primer
lugar acetil-piridina, tal como
4-acetil-piridina, con ácido
m-cloroperbenzoico en un disolvente adecuado, tal
como cloruro de metileno, por ejemplo bajo reflujo, a N-óxido de
acetil-piridina, tal como N-óxido de
4-acetil-piridina, convirtiendo
entonces el N-óxido de acetil-piridina resultante,
tal como N-óxido de
4-acetil-piridina, con dietilacetal
de dimetilformamida, que, por ejemplo, sirve simultáneamente como
disolvente, por ejemplo a 110ºC aproximadamente, a
3-dimetilamino-1-(N-óxido-piridil)-2-propen-1-ona,
tal como
3-dimetilamino-1-(N-óxido-4-piridil)-1-propen-1-ona,
y haciendo reaccionar esta última con una
R_{2}-fenil-guanidina en donde
R_{2} se define como anteriormente, o con preferencia con una sal
adecuada, por ejemplo un nitrato, de la misma, en un disolvente
adecuado, tal como isopropanol, y en presencia de una base
adecuada, tal como hidróxido sódico, por ejemplo bajo reflujo, para
formar así un compuesto de fórmula VIII.
En otro método de preparación del material de
partida de fórmula VIII, el N-óxido de
acetil-piridina antes mencionado, tal como N-óxido
de 4-acetil-piridina, se convierte
con oxicloruro de fósforo en un disolvente inerte adecuado, tal
como tolueno, por ejemplo a 100ºC aproximadamente, primeramente a
acetil-2-cloro-piridina,
por ejemplo
4-acetil-2-cloro-piridina.
La
acetil-2-cloro-piridina
resultante, por ejemplo
4-acetil-2-cloro-piridina,
se convierte entonces con dietilacetal de dimetilformamida, que,
por ejemplo, sirve simultáneamente como disolvente, por ejemplo a
110ºC aproximadamente, a
3-dimetilamino-1-(2-cloro-piridil)-2-propen-1-ona,
tal como
3-dimetilamino-1-(2-cloro-4-piridil)-2-propen-1-ona,
la cual se hace reaccionar entonces con una sal adecuada, por
ejemplo un nitrato, de una
R_{2}-fenil-guanidina, en donde
R_{2} se define como anteriormente, en un disolvente adecuado, tal
como isopropanol, y en presencia de una base adecuada, tal como
hidróxido sódico, por ejemplo bajo reflujo, para formar así un
compuesto de fórmula VIII.
Procedimiento
e
Un reactivo que introduce cloro en posición orto
con respecto al grupo N-óxido es, por ejemplo, pentacloruro de
fósforo, cloruro de trifluormetilsulfonilo/gas de HCl o con
preferencia oxicloruro de fósforo. Mediante reacción de un
compuesto de fórmula VIII (respecto a su preparación véase
anteriormente lo indicado para el procedimiento d)) con dicho
reactivo, tal como especialmente oxicloruro de fósforo, se obtiene
un compuesto de fórmula I en donde R_{1} es un radical piridilo
sustituido por cloro que ya no contiene un grupo N-óxido. La
reacción con oxicloruro de fósforo se puede efectuar, por ejemplo,
en ausencia de un disolvente a 100ºC aproximadamente. Como
alternativa, es posible emplear oxicloruro de fósforo junto con una
amina adecuada, tal como diisopropilamina, en un disolvente
adecuado, por ejemplo un hidrocarburo clorado, tal como cloroformo,
a temperatura ambiente aproximadamente. Otra posibilidad consiste en
utilizar oxicloruro de fósforo en un disolvente adecuado, tal como
cloroformo, tolueno o xileno, a temperatura elevada, por ejemplo
bajo reflujo.
Las sales de adición de ácidos de los compuestos
de fórmula I se obtienen de manera habitual, por ejemplo mediante el
tratamiento con un ácido o un reactivo de intercambio aniónico
adecuado.
Las sales de adición de ácidos pueden
convertirse de manera habitual en los compuestos libres, por ejemplo
mediante el tratamiento con un agente básico adecuado.
Las mezclas de isómeros pueden separarse en los
isómeros individuales de una manera conocida de por sí, por ejemplo
mediante destilación fraccionada, cromatografía, etc.
Los procedimientos descritos anteriormente,
incluyendo los procedimientos para retirar grupos protectores y las
medidas de procedimiento adicionales, a no ser que se indique otra
cosa, se llevan a cabo de una manera conocida de por sí, por
ejemplo en presencia o ausencia de disolventes o diluyentes
preferiblemente inertes, si es necesario en presencia de agentes de
condensación o catalizadores, a temperatura reducida o elevada, por
ejemplo en un intervalo de temperatura de aproximadamente -20ºC a
aproximadamente 150ºC, especialmente de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente +70ºC, preferiblemente de aproximadamente +10ºC a
aproximadamente +50ºC, principalmente a temperatura ambiente, en un
recipiente adecuado y, si es necesario, en una atmósfera de gas
inerte, por ejemplo una atmósfera de nitrógeno.
Teniendo en cuenta todos los sustituyentes de la
molécula, si es necesario, por ejemplo si están presentes radicales
fácilmente hidrolizables, han de usarse condiciones de reacción
especialmente suaves, tales como tiempos de reacción cortos, el uso
de agentes ácidos o básicos suaves en concentración baja, relaciones
estequiométricas, y la selección de catalizadores, disolventes,
condiciones de temperatura y/o condiciones de presión adecuados.
La invención se refiere además a aquéllas formas
del procedimiento en las que un compuesto que puede obtenerse como
producto intermedio en cualquier fase del procedimiento se usa como
material de partida y las etapas del procedimiento restante se
llevan a cabo o el procedimiento se interrumpe en cualquier fase o
se forma un material de partida bajo las condiciones de reacción o
se usa en la forma de un derivado reactivo o una sal. Los
materiales de partida usados son preferiblemente aquéllos que, de
acuerdo con el procedimiento, dan como resultado los compuestos
descritos anteriormente como especialmente valiosos.
La presente invención se refiere además a nuevos
materiales de partida y/o productos intermedios y a procedimientos
para la preparación de los mismos. Los materiales de partida usados
y las condiciones de reacción elegidas son preferiblemente tales
que se obtienen los compuestos descritos en esta Solicitud como
especialmente preferidos.
La invención se refiere además a un método para
tratar animales de sangre caliente que sufren una enfermedad
tumoral, método que comprende administrar a animales de sangre
caliente que requieren tal tratamiento una cantidad que es eficaz
para inhibir tumores de un compuesto de fórmula I o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención se refiere
además al uso de un compuesto de fórmula I o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en la inhibición de proteína
quinasa C en animales de sangre caliente o en la preparación de
composiciones farmacéuticas para usar en el tratamiento terapéutico
del cuerpo de un ser humano o un animal. Dependiendo de la especie,
la edad, la condición individual, el modo de administración y el
cuadro clínico particular, se administran dosis eficaces, por
ejemplo dosis diarias de aproximadamente 1-1000 mg,
especialmente 50-500 mg, a un animal de sangre
caliente de aproximadamente 70 kg de peso corporal.
La invención se refiere además a composiciones
farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz, especialmente una
cantidad eficaz en la profilaxis o el tratamiento de uno de los
trastornos mencionados anteriormente, del ingrediente activo junto
con vehículos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la
administración tópica, enteral, por ejemplo oral o rectal, o
parenteral y que pueden ser inorgánicos u orgánicos, sólidos o
líquidos. Se usan para la administración oral especialmente tabletas
o cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto
con diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol,
sorbitol, celulosa y/o glicerol, y/o lubricantes, por ejemplo
sílice, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tales como
estearato magnésico o cálcico, y/o polietilenglicol.
Las tabletas también pueden comprender
aglutinantes, por ejemplo silicato de magnesio y aluminio,
almidones, tales como almidón de maíz, trigo, o arroz,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona,
y, si se desea, desintegradores, por ejemplo almidones, agar, ácido
algínico o una sal del mismo, tal como alginato sódico, y/o mezclas
efervescentes, o adsorbentes, colorantes, saboreantes y
edulcorantes. También es posible usar los compuestos
farmacológicamente activos de la presente invención en la forma de
composiciones parenteralmente administrables o en la forma de
soluciones para infusión. Tales soluciones son preferiblemente
soluciones o suspensiones acuosas isotónicas que, por ejemplo en el
caso de las composiciones liofilizadas que comprenden el
ingrediente activo sólo o junto con un vehículo, por ejemplo
manitol, pueden elaborarse antes de usar. Las composiciones
farmacéuticas pueden esterilizarse y/o pueden comprender
excipientes, por ejemplo conservantes, estabilizantes, agentes
humectantes y/o emulsionantes, solubilizadores, sales para regular
la presión osmótica y/o tampones. Las presentes composiciones
farmacéuticas, que, si se desea, pueden comprender otras sustancias
farmacológicamente, activas, tales como antibióticos, se prepararan
de una manera conocida de por sí, por ejemplo por medio de
procedimientos de mezcla, granulación, confección, disolución o
liofilización convencionales, y comprenden aproximadamente de 1% a
100%, especialmente de aproximadamente 1% a aproximadamente 20%, de
ingrediente o ingredientes
activos.
activos.
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención.
Los valores de R_{f} se determinan sobre placas de capa fina de
gel de sílice (Merck, Darmstadt, Alemania). La relación de los
eluyentes en las mezclas de eluyentes usada se indica en partes en
volumen (v/v) y las temperaturas se indican en grados Celsius.
AV: alto vacío
TA: temperatura ambiente
Se añaden 31 mg (0,78 mmol) de hidróxido sódico
a una suspensión de 150 mg (0,7 mmol) de
3-dimetilamino-1-(2-cloro-4-piridil)-2-propen-1-ona
y 165 mg (0,71 mmol) de nitrato de
3-cloro-fenil-guanidina
en 1,5 ml de 2-propanol. Después de agitar bajo
reflujo durante 18 horas, la mezcla de reacción se enfría y se
filtra y el material retenido en el filtro se lava a fondo con agua.
Después de secar (60º, AV), se obtiene
N-(3-cloro-fenil)-4-(2-cloro-4-piridil)-2-pirimidinamina;
p.f. 196-198º R_{f} = 0,67 (cloruro de
metileno:metanol = 95:5), FAB-MS: 317
(M^{+}+H).
El material de partida se obtiene de la
siguiente manera:
Etapa
1.1
Se colocan 4,12 ml (39,12 mmol) de
3-cloro-anilina en 25 ml de etanol y
se añaden 3,3 g (78,4 mmol) de cianamida. A la solución de color
marrón se añaden gota a gota 5,3 ml (62,7 mmol) de ácido
clorhídrico concentrado. La solución de reacción se agita entonces
durante 20 horas a 78º. Después de concentrar bajo presión
reducida, el residuo se disuelve en 25 ml de agua y se añaden 6,3 g
(78,4 mmol) de nitrato amónico. La sustancia precipitado se aisla
por filtración, se lava con agua y se seca a 60º bajo AV. Se obtiene
nitrato de
3-cloro-fenil-guanidina;
^{1}H-NRM (dimetilsulfóxido):
7,2-7,8 (7H, m), 9,9 (1H, br, s).
Etapa
1.2
Se colocan 24,61 g (177,62 mmol) de
2-cloro-4-ciano-piridina
en 1,25 litros de éter dietílico bajo nitrógeno y se añaden 120 ml
(22% en tetrahidrofurano, 353 mmol) de cloruro de metilmagnesio. La
suspensión de color rojo se agita durante 40 horas a TA, se vierte
sobre 1,25 litros de hielo/agua y 250 ml de ácido clorhídrico 6 N y
se agita durante 14 horas a TA. La extracción con éter dietílico y
cloruro de metileno, el secado con MgSO_{4} y la concentración
proporciona
4-acetil-2-cloro-piridina;
R_{f} = 0,5 (cloruro de metileno:metanol = 9:1).
Etapa
1.3
Se agitan 16,2 g (104,2 mmol) de
4-acetil-2-cloro-piridina
durante 1 hora a 110º con 116 ml de dietilacetal de
dimetilformamida. Después de enfriar a 0º, filtrar y secar a 60º
bajo AV, se obtiene
3-dimetilamino-1-(2-cloro-4-piridil)-2-propen-1-ona;
^{1}H-NMR (dimetilsulfóxido): 2,98 (3H, s), 3,2
(3H, s), 5,9 (1H, d), 7,8 (3H, m), 8,5 (1H, d).
De forma análoga al ejemplo 1 se obtiene, a
partir de 150 mg (0,7 mmol) de
3-dimetilamino1-(2-cloro-4-piridil)-2-propen-1-ona
y 190 mg (0,71 mmol) de nitrato de
3-trifluormetil-fenil-guanidina,
N-(3-trifluormetil-fenil)-4-(2-cloro-4-piridin)-2-pirimidinamina;
p.f. 168-171º, R_{f} = 0,67 (cloruro de
metileno:metanol = 95:5).
El material de partida se obtiene de la
siguiente manera:
Etapa
2.1
De forma análoga a la etapa 1.1 se obtiene, a
partir de 16,1 g (0,1 mol) de
3-trifluormetil-anilina y 6,3 g
(0,15 mol) de cianamida, nitrato de
3-trifluormetil-fenil-guanidina;
^{1}H-NMR (DMSO): 7,6 (7H, m), 9,9 (1H, br,
s).
Se suspenden 0,8 g (2,41 mmol) de
N-(3-trifluormetil-fenil)-4-(N-oxido-4-piridil)-2-pirimidinamina
en 40 ml de acetonitrilo. Se añaden 0,834 ml (6,65 mmol) de cianuro
de trimetilsililo y 0,611 ml (6,665 mmol) de cloruro de
dimetilcarbamoilo y la mezcla de reacción se agita durante 12 horas
a 60º. Después de concentrar bajo presión reducida, se efectúa la
cristalización en tetrahidrofurano/éter dietílico. Se obtiene
N-(3-trifluormetil-fenil)-4-(2-ciano-4-piridil)-2-pirimidinamina;
p.f. 164-166º, R_{f} = 0,40
(n-hexano:acetato de etilo = 1:1).
El material de partida se obtiene de la
siguiente manera:
Etapa
3.1
Se añaden 15,1 g (0,0567 mmol) de nitrato de
3-trifluormetil-fenil-guanidina
y 2,84 g (70,9 mmol) de hidróxido sódico a una suspensión de 10 g
(56,7 mmol) de
3-dimetilamino-1-(4-piridil)-2-propen-1-ona
[descrita en EP-A-0 233 461] en 300
ml de isopropanol. La mezcla de reacción se hierve bajo reflujo
durante 24 horas. Después de enfriar, el producto se aisla por
filtración, se lava con agua y se seca a 60º bajo AV. Se obtiene
N-(3-trifluormetil-fenil)-4-piridil-2-piridinamina;
p.f. 197-198º, R_{f} = 0,58 (acetato de
etilo).
Etapa
3.2
Se suspenden 10,57 g (33,4 mmol) de
N-(3-trifluormetil-fenil)-4-piridin-2-pirimidinamina
en 200 ml de cloruro de metileno y se añaden 10,49 g (33,42 mmol,
concentración 55%) de ácido m-cloroperbenzoico.
Después de 2 horas, se añaden 200 ml de agua. El producto de
reacción se aisla por filtración, se lava con solución de carbonato
sódico y agua y, después de secar, se obtiene
N-(3-trifluormetil-fenil)-4-(N-oxido-4-piridil)-2-pirimidinamina.
Se obtiene más producto mediante cromatografía (cloruro de
metileno:metanol = 9:1) del licor madre concentrado; R_{f} = 0,16
(cloruro de metileno:metanol = 9:1).
\newpage
Se agitan 100 mg (0,293 mmol) de
N-(3-trifluormetil-fenil)-4-(2-ciano-4-piridil)-2-pirimidinamina
en 15 ml de etanol y 15 ml de solución de hidróxido sódico 2 N
durante 3 horas a 60º. Después de acidificar con ácido clorhídrico
4 N, se obtiene
N-(3-trifluormetil-fenil)-4-(2-carboxi-4-piridil)-2-pirimidinamina;
p.f. 141-145º, FAB-MS: 361
(M^{+}+H).
(M^{+}+H).
Se suspenden 500 mg (1,67 mmol) de
N-(3-cloro-fenil)-4-(N-oxido-4-piridil)-2-pirimidinamina
en 5 ml de acetonitrilo y se añaden 0,42 ml (4,5 mmol) de cloruro
de dimetilcarbamoilo y 0,56 ml (4,5 mmol) de cianuro de
trimetilsililo. Después de agitar durante 14 horas a 60º, la mezcla
de reacción se enfría a TA y el producto de reacción se aisla por
filtración y se lava con éter dietílico. La recristalización en
tetrahidrofurano proporciona
N-(3-cloro-fenil)-4-(2-ciano-4-piridil)-2-pirimidinamina
en forma de cristales amarillos; p.f. 221-222º,
R_{f} = 0,6 (hexano:acetato de etilo = 1:1).
El material de partida se obtiene de la
siguiente manera:
Etapa
5.1
Se añaden 2,8 g (12 mmol) de nitrato de
3-cloro-fenil-guanidina
y 0,5 g (12 mmol) de hidróxido sódico a una suspensión de 2,0 (11,7
mmol) de
3-dimetilamino-1-(4-piridil)-2-propen-1-ona
[descrita en EP-A-0 233 461] en 100
ml de isobutanol y la mezcla de reacción se hierve bajo reflujo
durante 5 horas. Después de enfriar, el producto de reacción se
aisla por filtración, se lava con agua y se cromatografía
(tetrahidrofurano). Después de la cristalización
(tetrahidrofurano/éter dietílico) se obtiene
N-(3-cloro-fenil)-4-piridil-2-pirimidinamina;
p.f. 167-168º, R_{f} = 0,38 (cloruro de
metileno:metanol = 9:1).
Etapa
5.2
Se suspende 1,0 g (3,54 mmol) de
N-(3-cloro-fenil)-4-(piridil)-2-pirimidinamina
en 50 ml de cloruro de metileno y se añaden 1,1 g de ácido
m-cloroperbenzoico (concentración 50%). Después de
agitar durante 18 horas a TA, la mezcla de reacción se filtra, se
disuelve el residuo en acetato de etilo/tetrahidrofurano (1:1) y se
extrae con solución de hidróxido sódico 1 N y agua. La fase orgánica
seca se concentra y el residuo se cristaliza en éter
dietílico/tetrahidrofurano para proporcionar
N-(3-cloro-fenil)-4-(N-oxido-4-piridil)-2-pirimidinamina;
p.f. 268-270º, R_{f} = 0,6 (cloruro de
metileno:metanol = 9:1).
Se agitan 50 mg (0,16 mmol) de
N-(3-cloro-fenil)-4-(2-ciano-4-piridil)-2-pirimidinamina
en 5 ml de etanol y 5 ml de solución de hidróxido sódico 2 N
durante 2 horas a 60º. Después de enfriar a TA, el producto es
aislado por filtración y lavado con etanol/agua (9:1) y secado a 50º
bajo AV. Se obtiene la sal sódica de
N-(3-cloro-fenil)-4-(2-carboxi-4-piridil)-2-pirimidinamina;
p.f. >250º, R_{f} = <0,1 (cloruro de metileno:metanol =
9:1).
Se suspenden 50 mg (0,16 mmol) de
N-(3-cloro-fenil)-4-(2-ciano-4-piridil)-2-pirimidinamina
en 2 ml de metanol. Se añaden 0,58 ml de peróxido de hidrógeno
(concentración 30%), 0,16 ml de 1-hexeno y 11 mg de
carbonato sódico y la mezcla de reacción se agita durante 14 horas a
TA. El producto se aisla por filtración, se lava (metanol:agua =
1:1) y se seca a 50º bajo AV. Se obtiene
N-(3-cloro-fenil)-4-(2-carbamoil-4-piridil)-2-pirimidinamina
en forma de un polvo amarillo; p.f. 245-247º,
R_{f} = 0,23 (n-hexano:acetato de etilo =
1:1).
Se suspenden 100 mg (0,293 mmol) de
N-(3-trifluormetil-fenil)-4-(2-ciano-4-piridil)-2-pirimidinamina
en 4 ml de metanol. Se añaden 1,1 ml de peróxido de hidrógeno
(30%), 0,32 ml de 1-hexano y 22 mg de carbonato
sódico y la mezcla de reacción se agita durante 16 horas a TA. El
producto se aisla por filtración y se lava (metanol/agua) para
proporcionar
N-(3-trifluormetil-fenil)-4-(2-carbamoil-4-piridil)-2-pirimidinamina;
p.f. 240-242º, FAB-MS: 360
(M^{+}+H).
De manera análoga a la descrita anteriormente y
mediante simples reacciones de conversión, conocidas per se,
de los productos, se preparan los siguientes compuestos:
a)
N-(3-cloro-fenil)-4-(2-n-propilamino-4-piridil)-2-pirimidinamina,
b)
N-(3-cloro-fenil)-4-(2-amino-4-piridil)-2-pirimidinamina,
\newpage
c)
N-(3-cloro-fenil)-4-(2-hidroxi-4-piridil)-2-pirimidinamina
y
d)
N-(3-cloro-fenil)-4-(2-metoxi-4-piridil)-2-pirimidinamina.
Se agitan durante 43 horas, a 105º, 300 mg (0,95
mmol) de
N-(3-cloro-fenil)-4-(2-cloro-4-piridil)-2-pirimidinamina
(véase el ejemplo 1), 5,3 ml de 1,3-propanodiol y
3,0 ml de dimetilformamida. Después de la concentración y de una
cromatografía repetida (cloruro de metileno:metanol = 98:2), se
obtiene
N-(3-cloro-fenil)-4-(2-dimetilamino-4-piridil)-2-pirimidinamina;
p.f. 176-178º, FAB-MS: 326
(M^{+}+H).
Se agitan en 150 ml de isobutanol, durante 14
horas a 110º, 14,5 g (53,7 mmol) de nitrato de
3-etoxicarbonil-fenil-guanidina,
11,3 g (53,7 mmol) de
3-dimetilamino-1-(2-cloro-4-piridil)-2-propen-1-ona
y 2,4 g (60 mmol) de hidróxido sódico. Después de enfriar, lavar
dos veces con 100 ml de etanol cada vez y cristalizar
(tetrahidrofurano/etanol), se obtiene
N-[3-etoxicarbonil-fenil]-4-(2-cloro-4-piridil)-2-pirimidinamina;
p.f. 149-150º, FAB-MS: 533
(M^{+}+H).
Se aisla
N-[3-isopropoxicarbonil-fenil]-4-(2-cloro-4-piridil)-2-pirimidinamina
como un producto secundario del ejemplo 11; p.f.
130-131º, FAB-MS: 383
(M^{+}+H).
Se hierven bajo reflujo en 300 ml de etanol,
durante 1 hora, 9,4 g (26,5 mmol) de
N-[3-etoxicarbonil-fenil]-4-(2-cloro-4-piridil)-2-pirimidinamina
(véase el ejemplo 11) y 50 ml de solución de hidróxido sódico 2 N.
Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción se acidifica (ácido
clorhídrico 4 N) y el producto de reacción se aisla por filtración.
Después de secar a 50º bajo AV, se obtienen cristales de color
amarillo limón de
N-[3-carboxi-fenil]-4-(2-cloro-4-piridil)-2-pirimidinamina;
p.f. 267-268º, FAB-MS: 327
(M^{+}+H).
De forma análoga al ejemplo 1 se obtiene, a
partir de 100 mg (0,32 mmol) de
N-[3-cloro-fenil]-4-(2-cloro-4-piridil)-2-pirimidinamina
y 3 ml (29,9 mmol) de
n-1-butilamina,
N-[3-cloro-fenil]-4-[2-(n-1-butilamino)-4-piridil]-2-pirimidinamina;
p.f. 151-158º, FAB-MS: 354
(M^{+}+H).
Se preparan tabletas que comprenden cada una 20
mg de ingrediente activo, por ejemplo uno de los compuestos de
fórmula I descritos en los Ejemplos 1-14, con la
siguiente composición, de manera habitual:
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente activo | 20 mg |
| Almidón de trigo | 60 mg |
| Lactosa | 50 mg |
| Sílice coloidal | 5 mg |
| Talco | 9 mg |
| Estearato magnésico | 1 mg |
| \overline{145 \ mg} |
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación: El ingrediente activo se
mezcla con una porción del almidón de trigo, con la lactosa y con la
sílice coloidal, y la mezcla se fuerza a través de un tamiz. Una
porción adicional del almidón de trigo se elabora como una pasta
con 5 veces la cantidad de agua en un baño de agua, y la mezcla en
polvo se amasa con la pasta hasta que se ha formado una masa
ligeramente plástica.
La masa plástica se prensa a través de un tamiz
de aproximadamente 3 mm de tamaño de malla y se seca, y los gránulos
secos resultantes se forman a través de un tamiz de nuevo. El resto
del almidón de trigo, el talco y el estearato magnésico se mezclan
y la mezcla se comprime para formar tabletas que pesan cada una 145
mg y que tienen una muesca de rotura.
Se preparan cápsulas que comprenden cada una 10
mg de ingrediente activo, por ejemplo uno de los compuestos de
fórmula I descritos en los Ejemplos 1-14, de manera
habitual, como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente activo | 2500 mg |
| Talco | 200 mg |
| Sílice coloidal | 50 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación: El ingrediente activo se
mezcla íntimamente con el talco la sílice coloidal y la mezcla se
fuerza a través de un tamiz de un tamaño de malla de 0,5 mm y se
introduce en porciones de 11 mg en cápsulas de gelatina dura de
tamaño adecuado.
Claims (11)
1. Un derivado de
N-fenil-2-pirimidinamina
de fórmula I
en
donde
R_{1} es un radical cíclico sustituido,
estando enlazado el radical cíclico a través de un átomo de carbono
del anillo en cada caso y siendo seleccionado entre fenilo,
piridilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo, piridazinilo e
imidazolilo, y siendo seleccionados los sustituyentes del radical
cíclico antes mencionado entre uno o más de los grupos halógeno,
ciano, carbamoilo, -C(=O)-OR_{3},
-C(=O)-R_{4},
-SO_{2}-N(R_{5})-R_{6},
-N(R_{7})-R_{8}, -OR_{9} y alquilo
inferior sustituido con flúor, en donde R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son cada uno, independientemente
entre sí, hidrógeno o alquilo inferior que está insustituido o
sustituido por mono- o
di-alquil(inferior)amino; y
R_{2} se elige entre halógeno, ciano,
carbamoilo, -C(=O)-OR_{10},
-C(=O)-R_{11},
-SO_{2}-N(R_{12})-R_{13},
-N(R_{14})-R_{15}, -OR_{16} y alquilo
inferior sustituido con flúor, en donde R_{10}, R_{11},
R_{12}, R_{13}, R_{14}, R_{15} y R_{16} son cada uno,
independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior que está
insustituido o sustituido por mono- o
di-alquil(inferior)amino, en donde el
término "inferior" empleado en esta reivindicación representa
radicales que tienen hasta 7 átomos de carbono inclusive, o una sal
de dicho compuesto que tiene al menos un grupo formador de
sales.
2. Un compuesto según la
reivindicación 1 de fórmula I, en donde R_{1} es piridilo
sustituido enlazado a través de un átomo de carbono del anillo,
siendo seleccionados los sustituyentes del radical piridilo antes
mencionado entre halógeno, ciano, carbamoilo,
-C(=O)-OR_{3},
-N(R_{7})-R_{8} y -OR_{9} en donde
R_{3}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son cada uno, independientemente
entre sí, hidrógeno o alquilo inferior; y R_{2} se elige entre
halógeno, -C(=O)-OR_{10} en donde R_{10} es
hidrógeno o alquilo inferior, y entre alquilo inferior sustituido
con flúor, o una sal de dicho compuesto que tiene al menos un grupo
formador de sales.
3. Un compuesto según la
reivindicación 1 de fórmula I, en donde R_{1} es un radical
piridilo sustituido por halógeno, ciano, carboxi, carbamoilo,
hidroxi o por
N-alquil(inferior)amino, y R_{2} es
halógeno o alquilo inferior sustituido por flúor, y las sales de los
mismos, o una sal del mismo.
4. Un compuesto según la
reivindicación 1 de fórmula I en donde R_{1} es un radical
4-piridilo sustituido en la posición 2 por cloro,
ciano, carboxi, carbamoilo, hidroxi o por
N-propilamino, y R_{2} es cloro o trifluormetilo,
y las sales de los mismos, o una sal del mismo.
5. Un compuesto según la
reivindicación 1 de fórmula I, que consiste en
N-(3-cloro-fenil)-4-(2-cloro-4-piridil)-2-pirimidinamina,
o una sal del mismo.
6. Un compuesto según la
reivindicación 1 de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable
de dicho compuesto que tiene al menos un grupo formador de sales,
seleccionado entre:
N-(3-trifluormetil-fenil)-4-(2-cloro-4-piridil)-2-pirimidinamina,
N-(3-trifluormetil-fenil)-4-(2-ciano-4-piridil)-2-pirimidinamina,
N-(3-trifluormetil-fenil)-4-(2-carboxi-4-piridil)-2-pirimidinamina,
N-(3-cloro-fenil)-4-(2-ciano-4-piridil)-2-pirimidinamina,
N-(3-cloro-fenil)-4-(2-carboxi-4-piridil)-2-pirimidinamina,
N-(3-cloro-fenil)-4-(2-carbamoil-4-piridil)-2-pirimidinamina,
N-(3-trifluormetil-fenil)-4-(2-carbamoil-4-piridil)-2-pirimidinamina,
N-(3-cloro-fenil)-4-(2-n-propilamino-4-piridil)-2-pirimidinamina,
N-(3-cloro-fenil)-4-(2-amino-4-piridil)-2-pirimidinamina,
N-(3-cloro-fenil)-4-(2-hidroxi-4-piridil)-2-pirimidinamina,
y
N-(3-cloro-fenil)-4-(2-metoxi-4-piridil)-2-pirimidinamina,
y entre las sales farmacéuticamente aceptables
de dichos compuestos que tienen al menos un grupo formador de
sales.
7. Un compuesto de fórmula I de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal
farmacéuticamente aceptable de tal compuesto que tiene al menos un
grupo formador de sal, para usarse en un método de tratamiento
terapéutico del cuerpo de un ser humano o un animal.
8. Una composición farmacéutica que
comprende un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable de
tal compuesto que tiene al menos un grupo formador de sal, junto con
un vehículo farmacéutico.
9. Una composición farmacéutica para
el tratamiento de tumores en animales de sangre caliente,
incluyendo seres humanos, que comprende una dosis eficaz contra
tumores de un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable
de tal compuesto que tiene al menos un grupo formador de sal, junto
con un vehículo farmacéutico.
10. El uso de un compuesto de fórmula I
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o de una
sal farmacéuticamente aceptable del tal compuesto que tiene al menos
un grupo formador de sal, en la preparación de una composición
farmacéutica para usarse en la quimioterapia de tumores.
11. Procedimiento para la preparación de
un derivado de
N-fenil-2-pirimidinamina
de fórmula I
en
donde
R_{1} es un radical cíclico sustituido,
estando enlazado el radical cíclico a través de un átomo de carbono
del anillo en cada caso y siendo seleccionado entre fenilo,
piridilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo, piridazinilo e
imidazolilo, y siendo seleccionados los sustituyentes del radical
cíclico antes mencionado entre uno o más de los grupos halógeno,
ciano, carbamoilo, -C(=O)-OR_{3},
-C(=O)-R_{4},
-SO_{2}-N(R_{5})-R_{6},
-N(R_{7})-R_{8}, -OR_{9} y alquilo
inferior sustituido con flúor, en donde R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son cada uno, independientemente
entre sí, hidrógeno o alquilo inferior que está insustituido o
sustituido por mono- o
di-alquil(inferior)amino; y
R_{2} se elige entre halógeno, ciano,
carbamoilo, -C(=O)-OR_{10},
-C(=O)-R_{11},
-SO_{2}-N(R_{12})-R_{13},
-N(R_{14})-R_{15}, -OR_{16} y alquilo
inferior sustituido con flúor, en donde R_{10}, R_{11},
R_{12}, R_{13}, R_{14}, R_{15} y R_{16} son cada uno,
independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior que está
insustituido o sustituido por mono- o
di-alquil(inferior)amino, en donde el
término "inferior" empleado en esta reivindicación representa
radicales que tienen hasta 7 átomos de carbono inclusive, o una sal
de dicho compuesto que tiene al menos un grupo formador de
sales,
en donde
a) un compuesto de fórmula II
(II)R_{1}-C(=O)-CH=CH-N(R_{17})-R_{18}
en donde R_{17} y R_{18} son
cada uno independientemente del otro alquilo inferior y R_{1} es
como se define anteriormente, estando los grupos funcionales
presentes en un compuesto de fórmula II, con la excepción de los
grupos que participan en la reacción, si es necesario, en forma
protegida, o una sal de tal compuesto, se hace reaccionar con un
compuesto de fórmula
III
en donde R_{2} es como se define
anteriormente, estando los grupos funcionales presentes en un
compuesto de fórmula III, con la excepción del grupo guanidino que
participa en la reacción, si es necesario, en forma protegida, o
con una sal de tal compuesto, y se separan luego cualesquiera grupos
protectores presentes,
o
b) para la preparación de un compuesto de
fórmula I en donde R_{1} es piridilo, pirazinilo, tiazolilo,
pirimidinilo, piridazinilo o imidazolilo, cada uno de los cuales
está sustituido por un radical de fórmula
-N(R_{7})-R_{8}, y R_{2} tiene uno de
los significados antes mencionados, un compuesto de fórmula I en
donde R_{1} es piridilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo,
piridazinilo o imidazolilo, cada uno de los cuales está sustituido
por un grupo saliente, se hace reaccionar con una amina de
fórmula
(IV)HN(R_{7})R_{8}
en donde los sustituyentes se
definen como anteriormente, estando, si es necesario, en forma
protegida los grupos funcionales presentes en un compuesto de
fórmula IV, con la excepción del grupo amino que participa en la
reacción, tras lo cual se separan cualesquiera grupos protectores
presentes,
o
c) para la preparación de un compuesto de
fórmula I en donde R_{1} es cualquiera de los radicales cíclicos
antes mencionados sustituidos por carbamoilo o por un radical de
fórmula -C(=O)-OR_{3} en donde R_{3} es
hidrógeno, y R_{2} tiene cualquiera de los significados antes
mencionados, se hidroliza un compuesto de fórmula I en donde R_{1}
es cualquiera de los radicales cíclicos antes mencionados
sustituidos por ciano, o
d) para la preparación de un compuesto de
fórmula I en donde R_{1} es un radical piridilo sustituido por
ciano o por -OR_{9} en donde R_{9} es hidrógeno o alquilo
inferior, y R_{2} tiene cualquiera de los significados antes
mencionados, en un compuesto de N-óxido-piridilo de
fórmula VIII
en donde R_{21} es
N-óxido-piridilo enlazado a través de un átomo de
carbono del anillo y R_{2} tiene cualquiera de los significados
antes mencionados, el grupo N-óxido se convierte a un grupo saliente
y el grupo saliente resultante se separa de la molécula por
sustitución nucleófila en posición orto con respecto al nitrógeno
de piridilo empleando un nucleófilo que introduce hidroxi, ciano o
alquilo inferior insustituido o sustituido por halógeno,
o
e) para la preparación de un compuesto de
fórmula I en donde R_{1} es un radical piridilo sustituido por
cloro y R_{2} tiene cualquiera de los significados antes
mencionados, un compuesto de
N-oxido-piridilo de fórmula VIII
en donde R_{21} es
N-óxido-piridilo enlazado a través de un átomo de
carbono del anillo y R_{2} tiene cualquiera de los significados
antes mencionados, se hace reaccionar con un reactivo que introduce
cloro en posición orto con respecto al grupo N-óxido y, si se
desea, un compuesto de fórmula I obtenido de acuerdo con cualquiera
de los procedimientos a-e se convierte en su sal, o
una sal obtenible de un compuesto de fórmula I se convierte en el
compuesto
libre.
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