DE69434721T2 - Pharmacologisch wirksame pyrimidinderivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft N-Phenyl-2-pyrimidinaminderivate, Verfahren zur Herstellung derselben, Medikamente, die solche Verbindungen umfassen und die Verwendung solcher Derivate bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen für die therapeutische Behandlung von warmblütigen Lebewesen.
  • Die Erfindung betrifft N-Phenyl-2-pyrimidinaminderivate der Formel I
    Figure 00010001
    worin
    R1 steht für einen substituierten cyclischen Rest, wobei der cyclische Rest in jedem Fall durch ein Ring-Kohlenstoffatom gebunden ist und ausgewählt ist aus Phenyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Imidazolyl, und die Substituenten des oben genannten cyclischen Rests ausgewählt sind aus ein oder mehr der Gruppen Halogen, Cyano, Carbamoyl, -C(=O)-OR3, -C(=O)-R4, -SO2-N(R5)-R6, -N(R7)-R8, -OR9 und durch Fluor substituiertes Niederalkyl, wobei
    R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig von den anderen stehen für Wasserstoff oder Niederalkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Mono- oder Diniederalkylamino; und
    R2 ausgewählt ist aus Halogen, Cyano, Carbamoyl, -C(=O)-OR10, -C(=O)-R11, -SO2-N(R12)-R13, -N(R14)-R15, -OR16 und durch Fluor substituiertes Niederalkyl, worin
    R10, R11, R12, R13, R14, R15 und R16 jeweils unabhängig von den anderen stehen für Wasserstoff oder Niederalkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Mono- oder Diniederalkylamino, und Salze solcher Verbindungen, die mindestens eine Salz bildende Gruppe aufweisen.
  • Ein substituierter cyclischer Rest R1, wie zum Beispiel ein substituierter Phenylrest R1, kann mehrere Substituenten aufweisen, aber insbesondere nicht mehr als drei und insbesondere in dem Fall von relativ großen Substituenten vorzugsweise nur einen Substituenten, wobei die Substituenten hauptsächlich in der para- (oder 4-Position) und/oder vorzugsweise meta-Position (oder 3-Position) in Bezug auf die Bindungsstelle des cyclischen Rests R1 vorliegen. Die oben genannten substituierten cyclischen Reste R1, die andere sind als Phenyl, weisen in der Regel bis zu zwei und vorzugsweise nur einen Substituenten auf, der/die sich insbesondere in der para-Position und/oder vorzugsweise in der meta-Position in Bezug auf die Bindungsstelle des cyclischen Rests R1 befindet/befinden.
  • Pyridyl, das durch ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist, steht für 2- oder vorzugsweise 4- oder 3-Pyridyl, insbesondere 4-Pyridyl. Bei einem monosubstituierten Pyridylrest R1 befindet sich der Substituent vorzugsweise in der ortho-Position in Bezug auf den Pyridinstickstoff.
  • Halogen in einem Rest R1 steht vorzugsweise für Chlor oder Fluor.
  • Ein durch Halogen substituiertes Phenyl R1 steht vorzugsweise für 2-, 3- oder 4-Chlorphenyl, 2,4-, 3,4- oder 2,5-Dichlorphenyl oder 2,3,4-Trichlorphenyl.
  • Durch Fluor substituiertes Niederalkyl R2 steht für Niederalkyl, das mindestens einen, aber vorzugsweise mehrere, Fluorsubstituenten trägt, insbesondere 1,1,2,2-Tetrafluorethyl oder ganz besonders bevorzugt Trifluormethyl.
  • Mono- oder Diniederalkylamino steht zum Beispiel für Methylamino oder Dimethylamino.
  • Innerhalb des Umfangs dieses Textes kennzeichnet der Begriff "Nieder" Reste, die bis zu und einschließlich 7, vorzugsweise bis zu und einschließlich 4, Kohlenstoffatome einschließen.
  • Sofern es nicht anders in dem Zusammenhang, um den es sich handelt, angegeben ist, steht Niederalkyl vorzugsweise für Methyl oder Ethyl.
  • R3 und R7 stehen vorzugsweise für Wasserstoff. R8 steht vorzugsweise für Niederalkyl, wie insbesondere n-Propyl. R9 steht vorzugsweise für Wasserstoff oder Methyl.
  • Salz bildende Gruppen in einer Verbindung der Formel I stehen für Gruppen oder Reste, die basische oder saure Eigenschaften aufweisen. Verbindungen, die mindestens eine basische Gruppe oder mindestens einen basischen Rest aufweisen, z.B. eine Mononiederalkylaminogruppe, einen Pyrazinylrest oder einen Pyridylrest, können Säureadditionssalze bilden, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder einer Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren, wie Trifluoressigsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure Fumarsäure, Hydroxymaleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure oder Aminosäuren, wie Arginin oder Lysin, aromatische Carbonsäuren, wie Benzoesäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Salicylsäure, 4-Aminoslicylsäure, aromatisch-aliphatische Carbonsäure, wie Mandelsäure oder Zimtsäure, heteroaromatische Carbonsäuren, wie Nicotinsäure oder Isonicotinsäure, aliphatische Sulfonsäuren, wie Methan-, Ethan- oder 2-Hydroxyethansulfonsäure, oder aromatische Sulfonsäuren, z.B. Benzol-, p-Toluol- oder Naphthalin-2-sulfonsäure. Wenn mehrere basische Gruppen vorliegen, können Mono- oder Polysäureadditionssalze gebildet werden.
  • Verbindungen der Formel I, die saure Gruppen aufweisen, z.B. eine freie Carboxygruppe in dem Rest R1, können Metall- oder Ammoniumsalze bilden, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, oder Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wie tertiären Monoaminen, z.B. Triethylamin oder Tri(2-hydroxyethyl)amin, oder heterocyclische Basen, z.B. N-Ethylpiperidin oder N,N'-Dimethylpiperazin.
  • Verbindungen der Formel I, die sowohl saure als auch basische Gruppen besitzen, können innere Salze bilden.
  • Zum Zweck der Isolierung oder Reinigung und auch in dem Fall, dass die Verbindungen als Zwischenverbindungen weiter verwendet werden, ist es auch möglich, pharmazeutisch nicht annehmbare Salze zu verwenden. Nur die pharmazeutisch annehmbaren nicht toxischen Salze werden jedoch therapeutisch verwendet, und solche sind daher bevorzugt.
  • Im Hinblick auf die nahe Verwandtschaft zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze, einschließlich auch der Salze, die als Zwischenverbindungen oder Zwischenstufen verwendet werden können, z.B. bei der Reinigung der neuen Verbindungen oder um solche Verbindungen zu identifizieren, ist jede Bezugnahme oben und im Folgenden auf die freien Verbindungen so zu verstehen, dass sie die entsprechenden Salze einschließt, wo es geeignet und zweckdienlich ist.
  • Der einschlägige Stand der Technik umfasst die EP 0 337 943 A , EP 0 564 409 A und EP 0 233 461 A , die alle spezielle Verbindungen offenbaren, die strukturell ähnlich, aber von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verschieden sind. Die EP 0 564 409 A stellt teilweise einen Stand der Technik gemäß Artikel 54(3) EPÜ dar, und die Verbindungen, die in den verbleibenden zwei Druckschriften beschrieben sind, weisen eine andere Nützlichkeit oder Anwendung auf.
  • Die Verbindungen der Formel I zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften: z.B. hemmen oder inhibieren sie die Enzymproteinkinase C mit einem hohen Grad an Selektivität. Phospholipid- und Calcium-abhängige Proteinkinase C tritt in Zellen auf in einer großen Anzahl von Formen und nimmt an verschiedenen grundlegenden Prozessen teil, wie Signalübertragung, Proliferation und Differentiation, und auch bei der Freisetzung von Hormonen und Neurotransmittern. Die Aktivierung von dem Enzym wird entweder bewirkt durch Rezeptor vermittelte Hydrolyse von Phospholipiden der Zellmembran oder durch direkte Wechselwirkung mit bestimmten Tumor fördernden aktiven oder wirksamen Substanzen. Die Sensitivität der Zelle auf eine durch einen Rezeptor vermittelte Signalübertragung kann beträchtlich beeinflusst werden durch Modifikation der Aktivität der Proteinkinase C (als Signaltransmitter). Verbindungen, die im Stande sind, die Aktivität von Proteinkinase C zu beeinflussen, können verwendet werden als Tumor-hemmende oder -inhibierende, antiinflammatorische, immunmodulierende und antibakteriell wirksame Inhaltsstoffe und können sogar von Wert sein als Mittel gegen Arteriosklerose und Störungen des kardiovaskulären Systems und zentralen Nervensystems.
  • Früher wurde Schweinehirnproteinkinase C, gereinigt gemäß dem Verfahren, das beschrieben ist von T. Uchida und C.R. Filburn in J. Biol. Chem. 259, 12311 bis 12314 (1984), verwendet, um die hemmende oder inhibitorische Wirkung auf Proteinkinase C zu bestimmen, und die inhibitorische Wirkung auf Proteinkinase C wurde bestimmt gemäß dem Verfahren von D. Fabbro et al., Arch. Biochem. Biophys. 239, 102 bis 111 (1985).
  • Die früher verwendete Schweinehirnproteinkinase C ist ein Gemisch von verschiedenen Subtypen (Isotypen) der Proteinkinase C. Wenn reine rekombinante Isotypen verwendet werden anstelle von Schweinehirnproteinkinase C in dem obigen Test, wird gefunden, dass die Verbindungen der Formel I den „herkömmlichen" Isotyp α bevorzugt inhibieren, während die anderen „herkömmlichen" Isotypen β-1, β-2 und γ und insbesondere die „nicht herkömmlichen" Isotypen δ, ε und η und die „atypische" Isoform ζ in der Regel zu einem deutlich geringeren Ausmaß inhibiert werden und in einigen Fällen sogar nur kaum.
  • Rekombinante PKC-Isotypen werden kloniert, exprimiert und gereinigt auf die folgende Art und Weise:
    Die Produktion von verschiedenen Proteinen mit Hilfe von Baculoviren und deren Klonierung und Isolierung aus Sf9-Insektenzellen werden durchgeführt wie beschrieben von M.D. Summers und G.E. Smith "A manual method for baculovirus vectors and insect cell culture procedure", Texas Agricul. Exptl. Station Bull. (1987), 1555. Der Aufbau oder die Konstruktion und Isolierung von rekombinanten Viren für die Exprimierung oder Expression von PKC-α (Rinder), PKC-β1 (human), PKC-β2 (human) und PKC-γ (human/Rinder Hybrid) in Sf9-Zellen werden auf die gleiche Art und Weise bewirkt wie beschrieben von Stabel et al [S. Stabel, M. Liyanage und D. Frith, "Expression of protein kinase C isozymes in insect cells and isolation of recombinant proteins", Meth. Neurosc. (1993)]. Die Produktion der PKC-Isotypen in Sf9- Zellen wird durchgeführt auf die Art und Weise, die angegeben ist von Stable et al. (siehe oben), und die Reinigung der Enzyme wird bewirkt gemäß dem Verfahren, das beschrieben ist in der Veröffentlichung von McGlynn et al. [E. McGlynn, J. Liebetanz, S. Reutener, J. Wood, N.B. Lydon, H. Hofstetter, M. Vanek, T. Meyer und D. Fabbro, "Expression and partial characterization of rat protein kinase C-δ and protein kinase Cζ in insect cells using recombinant baculovirus", J. Cell. Biochem. 49, 239-250 (1992)]. Für die Erzeugung von rekombinanter PKC-δ (Ratte), PKC-ε (Ratte), PKC-ζ (Ratte) und PKC-η (Maus) und ihre Expression und Reinigung, wird das Verfahren befolgt, das beschrieben ist von Liyanage et al. ["Protein kinase C group B members PKC-δ, -ε, -ζ and PKC-λ: Comparison of properties of recombinant proteins in vitro and in vivo", Biochem. J. 283, 781 bis 787 (1992), bzw. McGlynn et al, (siehe oben), mit dem zusätzlichen Merkmal, dass der Transfervektor pAc360 verwendet wird für die Exprimierung von PKC-η [V. Luckow und M.D. Summers, "Trends in the development of baculovirus expression", Biotechnology 6, 47 bis 55 (1988)].
  • Die Messung der Aktivität von rekombinanten PKC-Isotypen, die erhalten werden durch das obige Verfahren, wird ausgeführt in der Abwesenheit von Lipid und Calicum (Cofaktoren). Protaminsulfat, das in Abwesenheit von Cofaktoren phosphoryliert wird, wird als Substrat verwendet. Die Aktivität der Enzyme spiegelt den Transfer von 32P aus γ[32P]-ATP in Protaminsulfat wider. Protaminsulfat ist ein Gemisch von Polypeptiden, die jeweils vier C-terminale Argininreste umfassen. Die Einverleibung von Phosphat wird gemessen unter den folgenden Bedingungen: 100 μl des Reaktionsgemisches umfassen in den Endkonzentrationen 20 mM TRIS-HCl pH 7,4, 10 mM Mg[NO3]2, 0,5 mg/ml Protaminsulfat, 10 μM ATP (0,1 μCi γ-[32P]-ATP; 10 Ci/mol; Amersham, Little Chalfont, Vereinigtes Königreich), verschiedene Konzentrationen der inhibierenden oder hemmenden Verbindungen und 0,5 bis 2,5 E (Einheiten: eine Einheit ist die Menge von Enzym, die in einer Minute und pro Milligramm von Protein, ein Nanomol von 32P aus dem oben genannten γ-[32P]-ATP in Histon H1 [Sigma, Typ V-S]) von den Enzymen überträgt oder transferiert. Die Umsetzung oder Reaktion wird gestartet durch die Zugabe von den Enzymen und dem Transfer bei 32°C. Die Reaktionszeit beträgt 20 min. Die Reaktion wird dann gestoppt durch Tropfen von Aliquoten von 50 μl auf P81 Chromatographiepapier (Whatman, Maidstone, Vereinigtes Königreich). Nach Entfernung von ungebundenem γ-[32P]-ATP und Nukleotidfragmenten durch Waschschritte, wie beschrieben von J.J. Witt und R. Roskoski, "Rapid protein kinase assay using phospho-cellulose-paper absorption", Anal. Biochem. 66, 253 bis 258 (1975), wird die Substratphosphorylierung bestimmt durch Szintillationsmessung. In dem Test inhibieren die Verbindungen der Formel I den α-Isotyp der Proteinkinase C (PKC) bei einem IC50 von so niedrig, wie etwa von 1 bis 75 μmol/l, in der Regel etwa von 1 bis 10 μmol/l. Im Gegensatz dazu werden die anderen Isotypen von PKC in der Regel nur bei beträchtlich höheren Konzentrationen (das heißt bei Konzentrationen bis zu mehr als das 300-fach höhere) inhibiert.
  • Wie erwartet werden kann auf Basis der oben beschriebenen inhibitorischen Wirkung auf Proteinkinase C, zeigen die Verbindungen der Formel I antiproliferative Eigenschaften, die direkt gezeigt werden können in einem anderen Test, der im Folgenden beschrieben ist, in dem die inhibitorische Wirkung der Verbindungen der Formel I auf das Wachstum von humanen T24-Blasenkarzinomzellen bestimmt wird. Solche Zellen werden inkubiert in dem Minimalmedium von Eagle, dem 5% (v/v) Fötenkalbserum zugegeben worden waren, in einem befeuchteten Inkubator bei 37°C und mit 5 Vol.-% an CO2 in der Luft. Die Karzinomzellen (1000 bis 1500) werden in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen gesät und über Nacht unter den oben genannten Bedingungen inkubiert. Die Testverbindung wird in Reihenverdünnungen am Tag 1 zugegeben. Die Platten werden 5 Tage lang unter den oben genannten Bedingungen inkubiert. Während dieses Zeitraums durchlaufen die Kontrollkulturen mindestens vier Zellteilungen. Nach der Inkubation werden die Zellen fixiert mit 3,3% (w/v) wässriger Glutaraldehydlösung, mit Wasser gewaschen und mit 0,05% (Gewicht/Volumen) wässriger Methylenblaulösung gefärbt. Nach dem Waschen wird die Farbe eluiert mit 3% (w/v) wässriger Chlorwasserstoffsäure. Die optische Dichte (OD) pro Vertiefung, die direkt proportional ist zu der Anzahl der Zellen, wird dann bei 665 nm gemessen unter Verwendung eines Photometers (Titertek Multiskan). Die IC50-Werte werden mit einem Computersystem berechnet unter Verwendung der Formel
    Figure 00050001
  • Die IC50-Werte werden definiert als die Konzentration von einem wirksamen Inhaltsstoff oder Wirkstoff, bei dem die Anzahl der Zellen pro Vertiefung am Ende des Inkubationszeitraums nur 50% von der Anzahl der Zellen in den Kontrollkulturen beträgt. Im Fall der Verbindungen der Formel I, liegen die IC50-Werte, die so bestimmt werden, in der Regel ungefähr im Bereich von 1 bis 20 μmol/l.
  • Die Antitumorwirksamkeit der Verbindungen der Formel I kann auch in vivo gezeigt werden:
    Weibliche, haarlose Balb/c Mäuse mit s.c. transplantierten menschlichen T24-Blasentumoren werden verwendet, um die Antitumorwirksamkeit zu bestimmen. Am Tag 0, an dem die Tiere unter peroraler Forene-Narkose stehen, werden etwa 25 mg eines soliden Tumors unter die Haut an der linken Flanke der Tiere platziert, und die kleine eingeschnittene Wunde wird geschlossen mit Hilfe von Wundklammern. Am Tag 6 nach der Transplantation werden die Mäuse nach dem Zufallsprinzip aufgeteilt in Gruppen von 6 Tieren, und die Behandlung beginnt. Die Behandlung wird 15 Tage lang durchgeführt unter peroraler und intraperitonealer Verabreichung von einmal täglich einer Verbindung der Formel I in Dimethylsulfoxid/Tween 80/Natriumchloridlösung in den verschiedenen Dosierungen. Die Tumore werden zweimal in einer Woche gemessen mit einem Messschieber, und das Volumen der Tumore wird berechnet. In dem Test bewirkt die perorale oder intraperitoneale Verabreichung einer Verbindung der Formel I eine merkliche Reduktion in dem durchschnittlichen Tumorvolumen im Vergleich zu den nicht behandelten Kontrolltieren.
  • Auf der Basis der oben beschriebenen Eigenschaften können die Verbindungen der Formel I verwendet werden, insbesondere als Tumor hemmende oder inhibierende wirksame Inhaltsstoffe oder Wirkstoffe, z.B. bei der Behandlung von Tumoren der Blase und der Haut. Wenn die Verbindungen der Formel I verwendet werden bei der Behandlung von Krebs in Kombination mit anderen chemotherapeutischen Arzneimitteln, verhindern sie die Entwicklung einer Resistenz (Multidrug-Resistenz) oder eliminieren eine bereits bestehende Resistenz gegenüber den anderen chemotherapeutischen Arzneimitteln. Sie sind auch geeignet für andere Verwendungen, die oben genannt sind für Proteinkinase C-Modulatoren und können auch insbesondere verwendet werden bei der Behandlung von Störungen, die auf die Inhibierung oder Hemmung von Proteinkinase C reagieren oder ansprechen.
  • Einige der Verbindungen der Formel I inhibieren oder hemmen auch die Tyrosinkinaseaktivität von dem Rezeptor für den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF). Die Rezeptor-spezifische Enzymaktivität spielt eine Schlüsselrolle bei der Signalübertragung oder Signaltransmission bei einer großen Zahl von Säugerzellen, einschließlich menschlichen oder humanen Zellen, insbesondere Epithelzellen, Zellen des Immunsystems und Zellen des zentralen und peripheren Nervensystems. Im Fall von verschiedenen Typen von Zellen ist die EGF induzierte Aktivierung der mit dem Rezeptor in Verbindung stehenden Tyrosinproteinkinase (EGF-R-TPK) eine notwendige Bedingung für eine Zellteilung und demzufolge für die Proliferation von einer Zellpopulation. Die Zugabe von EGF-Rezeptor spezifischen Tyrosinkinaseinhibitoren hemmt daher die Replikation von diesen Zellen.
  • Die Inhibierung von EGF-Rezeptor spezifischer Tyrosinproteinkinase (EGF-R-TPK) kann z.B. gezeigt werden unter Verwendung des Verfahrens von E. McGlynn et al, Europ. J. Biochem. 207, 265 bis 275 (1992). Die Verbindungen gemäß der Erfindung inhibieren die Enzymaktivität um 50% (IC50) z.B. bei einer Konzentration von 0,1 bis 10 μM.
  • Die Verbindungen der Formel I, die die Tyrosinkinaseaktivität von dem Rezeptor für den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) inhibieren, können demzufolge verwendet werden, z.B. bei der Behandlung von gutartigen oder bösartigen Tumoren. Sie können etwa Turmorregression bewirken und metastatische Verbreitung verhindern und das Wachstum von Mikrometastasen. Sie können verwendet werden, insbesondere im Fall der epidermalen Hyperproliferation (Psoriasis), bei der Behandlung von Neoplasie vom Epithelcharakter, z.B. Brustkrebs (mastocarcinoma), und im Fall von Leukämie. Die Verbindungen können auch verwendet werden bei der Behandlung von Störungen des Immunsystems und einer Entzündung oder Inflammation, wenn Proteinkinasen darin verwickelt sind. Außerdem können solche Verbindungen der Formel I verwendet werden bei der Behandlung von Störungen des zentralen oder peripheren Nervensystems, wenn eine Signaltransmission oder Signalübertragung durch Proteinkinasen damit einhergeht.
  • Die Verbindungen der Formel I und Salze von solchen Verbindungen, die mindestens eine Salz bildende Gruppe aufweisen, inhibieren auch die Enzym p34cdc2/Cyclin Bcdc13 Kinase. Diese Kinase steuert zusätzlich zu anderen cdc2 bezogenen Kinasen spezielle Phasen der Zellteilung, insbesondere den Übergang von der G1-Phase in die S-Phase und ganz insbesondere den Übergang von der G2-Phase in die M-Phase.
  • In chronologischer Reihenfolge besteht der Cyclus einer eurkaryotischen Zelle aus der Interphase und der M-Phase. Die Interphase wird begleitet durch eine Zunahme in der Größe der Zelle. In chronologischer Reihenfolge besteht die Interphase für ihren Teil aus der S-Phase, der S-Phase und der G2-Phase. In der G1-Phase (G = gap) finden biosynthetische Verfahren in der Zelle statt. In der S-Phase (Synthesephase) verdoppelt sich die DNS oder DNA. Die Zelle tritt dann in die G2-Phase ein, die mit dem Beginn der Mitose endet.
  • In chronologischer Reihenfolge besteht die M-Phase für ihren Teil aus der Teilung des Zellkerns (Mitose) und der Teilung des Zytoplasmas (Zytokinese).
  • Die oben genannte Inhibierung oder Hemmung der Enzym p34cdc2/Cyclin Bcdc13 Kinase kann mit dem folgenden Test gezeigt werden:
    10 μM 1-Methyladenin werden verwendet, um Starfish-Oozyten zu veranlassen, in die M-Phase einzutreten. Die Oozyten werden dann in flüssigem Stickstoff gefroren und bei -80°C gelagert. Wenn es notwendig ist, werden die Oozyten homogenisiert und zentrifugiert, wie beschrieben in D. Arion et al, Cell 55, 371 bis 378 (1988) und V. Rialet und L. Meijer, Anticancer Res. 11, 1581 bis 1590 (1991). Um die p34cdc2/Cyclin Bcdc13 Kinase zu reinigen, wird der Überstand der Oozyten zu p9CKShs-Sepharosekörnern gegeben, die hergestellt werden aus rekombinantem Humanprotein p9CKShs, wie beschrieben in L. Azzi et al., Eur. J. Biochem. 203, 353 bis 360 (1992). Nach 30 min bei 4°C während konstant gerührt wird, werden die Körner gründlich gewaschen, und die aktive oder wirksame p34cdc2/Cyclin Bcdc13 Kinase wird mit freiem Protein p9CKShs (3 mg/ml) eluiert. Die eluierte Kinase wird getestet unter Verewndung von Histon H1 als Substrat, wie beschrieben in L. Meijer et al., EMBO J. 8, 2275 bis 2282 (1989) und EMBO J. 10, 1545 bis 1554 (1991). In dem Test zeigen die Verbindungen der Formel I und Salze von solchen Verbindungen, die mindestens eine Salz bildende Gruppe aufweisen, eine Hemmkonzentration oder inhibierende Konzentration IC50 (μmol/l) von etwa 0,01 bis 2.
  • Dieses Ergebnis würde auch zu der Erwartung Anlass geben, dass die Verbindung der Formel I und Salze von solchen Verbindungen, die mindestens eine Salz bildende Gruppe aufweisen, verwendet werden können bei der Behandlung von hyperproliferativen Störungen, wie Tumoren und Psoriasis.
  • Die Verbindungen der Formel I inhibieren oder hemmen auch die Produktion von HIV-Viren, wie gezeigt durch den Test unten und können demzufolge verwendet werden als Mittel gegen die Immunschwächekrankheit AIDS. Den Anfangssymptomen, die bei einer HIV-Infektion beim Menschen beobachtet werden, folgt ein klinischer Latenzzeitraum, der mehrere Jahre dauern kann. Nach diesem Zeitraum tritt der Zustand auf, der als AIDS bekannt ist und in der Regel zum Tod führt. Dem Latenzzeitraum werden mehrere Faktoren zugeordnet: Immunantwort, Einschließung der Viren in Lymphknoten oder anderes Gewebe und Eintritt in einen Zustand von molekularer und viraler Latenz, in der die infizierten Zellen den viralen Zellzyklus nicht vervollständigen, was der Grund ist, warum infektiöse Viren nicht hergestellt werden können, und die Infektion sich nicht ausbreiten kann. Der Zustand der molekularen Latenz wurde untersucht unter Verwendung von Zellmodellen, wie der ACH-2-Zelllinie (K. Clouse et al., J. Immunol. 142, 431 (1989)] und der U1-Zelllinie (T. Folks et al., J. Immunol. 140, 117 (1988)]. Solche Zellen werden mit HIV-1-Viren infiziert, weisen aber nur einen niedrigen Gehalt an infektiösen Viren auf. Wenn jedoch solche Zellen stimuliert werden mit physiologisch relevanten Faktoren, von denen bekannt ist, dass sie erhöht sind bei AIDS-Patienten, wie dem Turmornekrosefaktor, Interleukin-6 etc., oder mit chemischen Induktoren, wie Phorboldiestern, z.B. 13-O-Acetyl-12-O-n-tetradecanoylphorbol, folgt eine massive Produktion von dem Virus. Die ACH-2- und U1-Zellen sind Vertreter von zwei verschiedenen Zellfamilien, die (Angriffs-)Ziele sind für eine HIV-Infektion, nämlich Lymphocyten und Makrophagen.
  • Bisher war eine wirksame Prävention der Progression des Fortschreitens oder der Entwicklung einer HIV-Infektion bis zum Ausbruch von AIDS nicht möglich. Viele Versuche wurden unternommen, um die Virusreplikation zu verhindern nach dem Ausbruch von AIDS, das heißt sozusagen in einem Stadium, in dem Viren in einem massiven oder umfangreichen Maßstab produziert werden. Im Gegensatz dazu haben die Verbindungen der Formel I Auswirkungen auf die Zellprozesse, die zu der Aktivierung von latent infizierten HIV-Zellen führen ohne Beeinträchtigung normaler Zellprozesse, wie der Zellteilung.
  • Wenn die oben genannten U1- oder ACH-2-Zellen verwendet werden als Modell für eine virale Latenz, kann gezeigt werden, dass die HIV-Virusproduktion, die induziert wird durch 13-O-Acetyl-12-O-n-tetradecanoylphorbol oder der Tumornekrosefaktor-alpha wirksam inhibiert wirden durch die Verbindung der Formel I bei einer Konzentration von etwa 0,001 bis 1 μmol/l, z.B. bei 0,03 μmol/l.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R1 steht für substituiertes Pyridyl, das durch ein Ring-Kohlenstoffatom gebunden ist, wobei die Substituenten des oben genannten Pyridylrests ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Carbamoyl,
    -C(=O)-OR3, -N(R7)-R8 und -OR9, wobei
    R3, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig von den anderen stehen für Wasserstoff oder Niederalkyl, und
    R2 ausgewählt ist aus Halogen, -C(=O)-OR10, wobei
    R10 steht für Wasserstoff oder Niederalkyl,
    und aus durch Fluor substituiertem Niederalkyl,
    und Salze solcher Verbindungen, die mindestens eine Salz bildende Gruppe aufweisen.
  • Bevorzugt sind insbesondere Verbindungen der Formel I, worin
    R1 steht für einen Pyridylrest, der substituiert ist durch Halogen, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, Hydroxy oder durch N-Niederalkylamino, und
    R2 steht für Halogen oder durch Fluor substituiertes Niederalkyl,
    und die Salze davon.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin
    R1, steht für einen 4-Pyridylrest, der in der 2-Position substituiert ist durch Chlor, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, Hydroxy oder durch N-Propylamino, und
    R2 steht für Chlor oder Trifluormethyl,
    und die Salze davon.
  • Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin
    R1 steht für einen 4-Pyridylrest, der in der 2-Position in Bezug auf den Pyridinstickstoff substituiert ist durch Chlor, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, Hydroxy, Amino, N-Propylamino, N,N-Dimethylamino oder durch N-Butylamino, und
    R2 steht für Chlor, Trifluormethyl, Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl,
    und die Salze davon.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, die in den Beispielen beschrieben sind.
  • Die Verbindungen der Formel I und die Salze von solchen Verbindungen, die mindestens eine Salz bildende Gruppe aufweisen, werden hergestellt gemäß an sich bekannter Verfahren. Das Verfahren gemäß der Erfindung wird wie folgt ausgeführt:
    • a) eine Verbindung der Formel II R1-C(=O)-CH=CH-N(R17)-R18 (II), worin R17 und R18 jeweils unabhängig von dem anderen stehen für Niederalkyl, und R1 wie oben definiert ist, funktionelle Gruppen, die in einer Verbindung der Formel II vorliegen, mit der Ausnahme der Gruppen, die an der Umsetzung teilnehmen, sofern es notwendig ist, in geschützter Form vorliegen, oder ein Salz von einer solchen Verbindung, wird umgesetzt mit einer Verbindung der Formel III
      Figure 00090001
      worin R2 wie oben definiert ist, funktionelle Gruppen, die in einer Verbindung der Formel III vorliegen, mit der Ausnahme der Guanidinogruppe, die an der Umsetzung teilnimmt, sofern es notwendig ist, in geschützter Form vorliegen, oder mit einem Salz einer solchen Verbindung, und beliebige vorliegende Schutzgruppen werden entfernt, oder
    • b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R1 steht für Pyridyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Imidazolyl, von denen jedes substituiert ist durch einen Rest der Formel -N(R7)-R8, und R2 eine der oben genannten Bedeutungen aufweist, wird eine Verbindung der Formel I, worin R1 steht für Pyridyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Imidazolyl, von denen jedes durch eine Abgangsgruppe substituiert ist, umgesetzt mit einem Amin der Formel HN(R7)R8 (IV),worin die Substituenten wie oben definiert sind, funktionelle Gruppen, die in einer Verbindung der Formel IV vorliegen, mit der Ausnahme der Aminogruppe, die an der Umsetzung teilnimmt, sofern es notwendig ist, in geschützter Form vorliegen, und beliebige vorliegende Schutzgruppen werden entfernt, oder
    • c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R1 steht für einen beliebigen der oben genannten cyclischen Reste, die substituiert sind durch Carbamoyl oder durch einen Rest der Formel -C(=O)-OR3, worin R3 für Wasserstoff steht, und R2 eine beliebige der oben genannten Bedeutungen aufweist, wird eine Verbindung der Formel I, worin R1 steht für einen beliebigen der oben genannten cyclischen Reste, die durch Cyano substituiert sind, hydrolysiert, oder
    • d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R1 für einen Pyridylrest steht, der substituiert ist durch Cyano oder durch -OR9, worin R9 steht für Wasserstoff oder Niederalkyl, und R2 eine beliebige der oben genannten Bedeutungen aufweist, wird in einer N-Oxidopyridylverbindung der Formel VIII
      Figure 00090002
      worin R21 steht für N-Oxidopyridyl, das durch ein Ring-Kohlenstoffatom gebunden ist, und R2 eine beliebige der oben genannten Bedeutungen aufweist, die N-Oxidogruppe in eine Abgangsgruppe überführt, und die erhaltene Abgangsgruppe wird aus dem Molekül durch nukleophile Substitution in der ortho-Position in Bezug auf den Pyridylstickstoff unter Verwendung eines Nukleophils, das Hydroxy, Cyano oder unsubstituiertes oder durch Halogen substituiertes Niederalkoxy einführt entfernt, oder
    • e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R1 für einen Pyridylrest steht, der substituiert ist durch Chlor, und R2 eine der oben genannten Bedeutungen aufweist, wird eine N-Oxidopyridylverbindung der Formel VIII
      Figure 00100001
      worin R21 steht für N-Oxidopyridyl, das durch ein Ring-Kohlenstoffatom gebunden ist, und R2 eine beliebige der oben genannten Bedeutungen aufweist, umgesetzt mit einem Reagenz, das Chlor in die ortho-Position in Bezug auf die N-Oxidogruppe einführt, und, wenn es gewünscht wird, wird eine Verbindung der Formel I, die erhältlich ist gemäß einem der Verfahren a) bis e), in ihr Salz überführt, oder ein von einer Verbindung der Formel I erhältliches Salz wird in die freie Verbindung überführt.
  • Die Art und Weise, in der die oben genannten Verfahrensvarianten ausgeführt werden, wird in Einzelheiten unten erklärt.
  • Allgemeines:
  • Die Endprodukte der Formel I können Substituenten umfassen, die auch verwendet werden können als Schutzgruppen in Ausgangsmaterialien für die Herstellung von anderen Endprodukten der Formel I. Innerhalb des Umfangs oder Schutzbereichs dieses Textes wird daher, sofern der Zusammenhang es nicht anders angibt, nur eine leicht entfernbare Gruppe, die nicht ein Bestandteil des besonderen gewünschten Endprodukts der Formel I ist, als eine „Schutzgruppe" Bezug bezeichnet.
  • Schutzgruppen und die Art und Weise, auf die sie eingeführt und entfernt werden, sind beschrieben z.B. in „Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973, und in "Methoden der Organischen Chemie", Houben-Weyl, 4. Ausgabe, Band 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974, und in Theodora W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York 1981. Eine Eigenschaft von Schutzgruppen ist, dass sie leicht entfernt werden können, das heißt sozusagen ohne ungewünschte Sekundär- oder Zweitreaktionen, die stattfinden, z.B. durch Solvolyse, Reduktion, Photolyse oder auch unter physiologischen Bedingungen.
  • Hydroxyschutzgruppen sind z.B. Acylradikale, wie unsubstituierte oder substituierte, z.B. Halogen substituierte, Niederalkanoylreste, wie 2,2-Dichloracetyl-, oder Acylreste von Carbonsäurehalbestern, insbesondere tert.-Butoxycarbonyl, unsubstituiertes oder substituiertes Benzyloxycarbonyl, z.B. 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyl, wie 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, und auch Trityl oder Formyl, oder organische Silyl- oder Stannylreste, und auch leicht entfernbare verethernde Gruppen, wie tert.-Niederalkyl, z.B. tert.-Butyl, 2-Oxa- oder 2-Thiaaliphatische oder -cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere 1-Niederalkoxyniederalkyl oder 1-Niederalkylthioniederalkyl, z.B. Methoxymethyl, 1-Methoxyethyl, 1-Ethoxyethyl, Methylthiomethyl, 1-Methylthioethyl oder 1-Ethylthioethyl, oder 2-Oxa- oder 2-Thiacycloalkyl mit 5 oder 6 Ringatomen, z.B. Tetrahydrofuryl oder 2-Tetrahydropyranyl oder entsprechende Thiaanaloga, und auch unsubstituierte oder substituierte 1-Phenylniederalkylreste, wie unsubstituiertes oder substituiertes Benzyl oder Diphenylmethyl, wobei geeignete Substituenten der Phenylreste z.B. Halogen, wie Chlor, Niederalkoxy, wie Methoxy und/oder Nitro sind.
  • Eine geschützte Aminogruppe kann z.B. in Form einer leicht spaltbaren Acylamino-, Arylmethylamino-, veretherten Mercaptoamino-, 2-Acylniederalk-1-enylamino-, Silylamino- oder Stannylaminogruppe oder in Form einer Azidogruppe vorliegen.
  • In einer entsprechenden Acylaminogruppe steht Acyl z.B. für den Acylrest einer organischen Carbonsäure, die z.B. bis zu 18 Kohlenstoffatome aufweist, insbesondere einer Alkancarbonsäure, die unsubstituiert oder substituiert ist, z.B. durch Halogen oder durch Aryl, oder einer Benzoesäure, die unsubstituiert oder substituiert ist, z.B. durch Halogen, Niederalkoxy oder durch Nitro, oder eines Carbonsäurehalbesters. Solche Acylgruppen sind z.B. Niederalkanoyl, wie Formyl, Acetyl oder Propionyl, Halogenniederalkanoyl, wie 2-Halogenacetyl, insbesondere 2-Chlor-, 2-Brom-, 2-Iod-, 2,2,2-Trifluor- oder 2,2,2-Trichloracetyl, Benzoyl, das unsubstituiert oder substituiert ist, z.B. durch Halogen, Niederalkoxy oder durch. Nitro, z.B. Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Methoxybenzoyl oder 4-Nitrobenzoyl, oder Niederalkoxycarbonyl, das verzweigt ist in der 1-Position des Niederalkylrests oder geeigneterweise substituiert ist in der 1- oder 2-Position, insbesondere tert.-Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert.-Butoxycaxbonyl, Arylmethoxycarbonyl, das ein oder zwei Arylreste aufweist, die vorzugsweise für Phenyl stehen, das unsubstituiert oder mono- oder polysubstituiert ist, z.B. durch Niederalkyl, insbesondere tert.-Niederalkyl, wie tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Hydroxy, Halogen, z.B. Chlor, und/oder durch Nitro, wie unsubstituiertes oder substituiertes Benzyloxycarbonyl, z.B. 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, oder substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z.B. Benzhydryloxycarbonyl oder Di(4-methoxyphenyl)-methoxycarbonyl, Aroylmethoxycarbonyl, worin die Aroylgruppe vorzugsweise für Benzoyl steht, das unsubstituiert oder substituiert ist, z.B. durch Halogen, wie Brom, z.B. Phenacyloxycarbonyl, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2-Bromethoxycarbonyl oder 2-Iod-ethoxycarbonyl, oder 2-(trisubstituiertes Silyl)ethoxycarbonyl, worin die Substituenten jeweils unabhängig von den anderen stehen für einen aliphatischen, araliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, der unsubstituiert oder substituiert ist, z.B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Aryl, Halogen, oder durch Nitro, und bis zu 15 Kohlenstoffatomen enthält, wie entsprechend unsubstituiertes oder substituiertes Niederalkyl, Phenylniederalkyl, Cycloalkyl oder Phenyl, z.B. 2-Triniederalkylsilylethoxycarbonyl, wie 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl oder 2-(Di-n-butylmethylsilyl)-ethoxycarbonyl, oder 2-Triarylsilylethoxycarbonyl, wie 2-Triphenylsilylethoxycarbonyl.
  • Andere Acylreste, die geeignet sind als Aminoschutzgruppen, sind auch entsprechende Rest von organischen Phosphor-, Phosphon- oder Phosphinsäuren, wie Diniederalkylphosphoryl, z.B. Dimethylphosphoryl, Diethylphosphoryl, Di-n-propylphosphoryl oder Diisopropylphosphoryl, Dicycloalkylphosporyl, z.B. Dicyclohexylphosporyl, unsubstituiertes oder substituiertes Diphenylphosphoryl, z.B. Diphenylphosphoryl, unsubstituiertes oder substituiertes, z.B. nitrosubstituiertes, Di(phenylniederalkyl)phosphoryl, z.B. Dibenzylphosphoryl oder Di(4-nitrobenzyl)phosphoryl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyloxyphenylphosphonyl, z.B. Phenyloxyphenylphosphonyl, Diniederalkylphosphinyl, z.B. Diethylphosphinyl, oder unsubstituiertes oder substituiertes Diphenylphosphinyl, z.B. Diphenylphosphinyl.
  • Bei einer Arylmethylaminogruppe, die für eine Mono-, Di- oder insbesondere Triarylmethylaminogruppe steht, stehen die Arylreste insbesondere für unsubstituierte oder substituierte Phenylreste. Solche Gruppen stehen z.B. für Benzyl-, Diphenylmethyl- und insbesondere Tritylamino.
  • Eine veretherte Mercaptogruppe in einer Aminogruppe, die durch einen solchen Rest geschützt ist, steht insbesondere für Arylthio oder Arylniederalkylthio, worin Aryl insbesondere steht für Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, und/oder durch Nitro. Eine entsprechende Aminoschutzgruppe ist z.B. 4-Nitrophenylthio.
  • In einem 2-Acylniederalk-1-en-1-ylrest, der verwendet werden kann als eine Aminoschutzgruppe, steht Acyl z.B. für den entsprechenden Rest einer Niederalkancarbonsäure, einer Benzoesäure, die unsubstituiert oder substituiert ist, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, und/oder durch Nitro, oder insbesondere eines Carbonsäurehalbesters, wie eines Carbonsäureniederalkylhalbesters. Entsprechende Schutzgruppen sind insbesondere 1-Niederalkanoylprop-1-en-2-yl, z.B. 1-Acetylprop-1-en-2-yl oder 1-Niederalkoxycarbonylprop-1-en-2-yl, z.B. 1-Ethoxycarbonylprop-1-en-2-yl.
  • Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind Acylreste von Carbonsäurehalbestern, insbesondere tert.-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, das unsubstituiert oder substituiert ist, z.B. wie angegeben, z.B. 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyl, wie 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, und auch Trityl oder Formyl. Die Entfernung der Schutzgruppen, die keine Bestandteile des gewünschten Endprodukts der Formel I sind, wird bewirkt in einer an sich bekannten Art und Weise, z.B. durch Solvolyse, insbesondere Hydrolyse, Alkoholyse oder Acidolyse, oder mit Hilfe einer Reduktion, insbesondere Hydrogenolyse oder chemische Reduktion, soweit erforderlich stufenweise oder simultan.
  • Eine geschützte Aminogruppe wird in einer an sich bekannten Art und Weise freigesetzt und, abhängig von der Natur der Schutzgruppen, auf verschiedene Arten und Weisen, vorzugsweise durch Solvolyse oder Reduktion.
  • 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino (wo es geeignet ist nach Überführung einer 2-Bromniederalkoxycarbonylaminogruppe in eine 2-Iodniederalkoxycarbonylaminogruppe), Aroylmethoxycarbonylamino oder 4-Nitrobenzyloxycarbonylamino können gespalten werden, z.B. durch Behandlung mit einem geeigneten chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart einer geeigneten Carbonsäure, wie wässrige Essigsäure. Aroylmethoxycarbonylamino kann auch gespalten werden durch Behandlung mit einem nukleophilen, vorzugsweise Salz bildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat, und 4-Nitrobenzyloxycarbonylamino auch durch Behandlung mit einem Alkalimetalldithionit, z.B. Natriumdithionit. Unsubstituiertes oder substituiertes Diphenylmethoxycarbonylamino, tert.-Niederalkoxycarbonylamino oder 2-trisubstituiertes Silylethoxycarbonylamino kann gespalten werden durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, z.B. Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, unsubstituiertes oder substituiertes Benzyloxycarbonylamino, z.B. durch Hydrogenolyse, das heißt sozusagen durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators, wie einem Palladiumkatalysator, unsubstituiertes oder substituiertes Triarylmethylamino oder Formylamino, z.B. durch Behandlung mit einer Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, oder einer organischen Säure, z.B. Ameisen-, Essig- oder Trifluoressigsäure, wo es geeignet ist in Gegenwart von Wasser, und einer Aminogruppe, die geschützt ist durch eine organische Silylgruppe, kann befreit werden, z.B. durch Hydrolyse oder Alkoholyse. Eine Aminogruppe, die geschützt ist durch 2-Halogenacetyl, z.B. 2-Chloracetyl, kann freigesetzt oder befreit werden durch Behandlung mit Thioharnstoff in Gegenwart einer Base, oder mit einem Thiolatsalz, wie einem Alkalimetallthiolat, von dem Thioharnstoff und nachfolgende Solvolyse, wie Alkoholyse oder Hydrolyse, des erhaltenen Kondensationsprodukts. Eine Aminogruppe, die geschützt ist durch 2-substituiertes Silylethoxycarbonyl, kann auch in die freie Aminogruppe überführt werden durch Behandlung mit einem Fluorwasserstoffsäuresalz, das Fluoridanionen freisetzt oder ergibt.
  • Eine Hydroxygruppe, die geschützt ist durch eine geeignete Acylgruppe, eine organische Silylgruppe oder durch unsubstituiertes oder substituiertes 1-Phenylniederalkyl wird analog freigesetzt zu einer entsprechend geschützten Aminogruppe. Hydroxy, das geschützt ist durch unsubstituiertes oder substituiertes 1-Phenylniederalkyl, z.B. Benzyl, wird vorzugsweise freigesetzt durch katalytische Hydrierung, z.B. in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators. Eine Hydroxygruppe, die geschützt ist durch 2,2-Dichloracetyl wird freigesetzt, z.B. durch basische Hydrolyse, und eine Hydroxygruppe, die verethert ist durch tert.-Niederalkyl oder durch einen 2-Oxa- oder 2-Thiaaliphatischen oder -cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest wird freigesetzt durch Acidolyse, z.B. durch Behandlung mit einer Mineralsäure oder einer starken Carbonsäure, z.B. Trifluoressigsäure. Hydroxy, das verethert ist durch einen organischen Silylrest, z.B. Trimethylsilyl, kann auch freigesetzt werden durch ein Fluorwasserstoffsäuresalz, das Fluoridanionen freisetzt, z.B. Tetrabutylammoniumfluorid.
  • Verfahren a:
  • Vorzugsweise stehen R17 und R18 jeweils für Methyl.
  • Freie funktionelle Gruppen in einer Verbindung der Formel II, die vorzugsweise geschützt werden durch leicht entfernbare Schutzgruppen, sind insbesondere Aminogruppen in dem Rest R1.
  • Freie funktionelle Gruppen in einer Verbindung der Formel III, die vorzugsweise geschützt werden durch leicht entfernbare Schutzgruppen, sind insbesondere Aminogruppen, aber auch Hydroxy- oder Carboxygruppen.
  • Ein Salz einer Verbindung der Formel II oder III ist vorzugsweise ein Säureadditionssalz, z.B. ein Nitrat oder eines der Säureadditionssalze, die genannt sind für die Endprodukte der Formel I.
  • Die Umsetzung oder Reaktion wird ausgeführt in einem geeigneten Lösemittel oder Dispersionsmedium, z.B. einem geeigneten Alkohol, wie 2-Methoxyethanol oder einem geeigneten Niederalkanol, z.B. Isopropanol oder Isobutanol, bei einer Temperatur von Raumtemperatur (etwa 20°C) bis 150°C, z.B. unter Rückfluss. Insbesondere wenn die Verbindung der Formel II verwendet wird in der Form eines Salzes, wird das Salz in die freie Verbindung überführt, vorzugsweise in situ, durch Zugabe einer geeigneten Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, z.B. Natriumhydroxid.
  • Das Ausgangsmaterial der Formel II wird erhalten durch Umsetzung einer Verbindung der Formel V
    Figure 00140001
    worin R1 wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel VI
    Figure 00140002
    worin R19 und R20 jeweils für Niederalkyl stehen, und die anderen Substituenten wie oben definiert sind, analog zu dem Verfahren, das beschrieben ist in der europäischen Patentanmeldung, welche die Veröffentlichungsnummer EP 0 233 461 A aufweist. Typische Vertreter einer Verbindung der Formel VI sind N,N-Dimethylformamiddimethylacetal und N,N-Dimethylformamiddiethylacetal. Die Umsetzung wird bewirkt während eines Erwärmens der Reaktanten der Formeln V und VI, z.B. über einen Zeitraum von 1 bis 24 h, in Abwesenheit oder, wenn es notwendig ist, in Gegenwart eines Lösemittels, bei einer Temperatur von etwa 50°C bis 150°C.
  • Alternativ oder bei einer anderen Ausführungsform kann das Ausgangsmaterial der Formel II auch erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit dem Ameisensäureethylester der Formel H-C(=O)-O-CH2-CH3 und Umsetzung des erhaltenen Produkts mit einem Amin der Formel H-N(R17)-R18, worin die Substituenten wie oben definiert sind.
  • Das Ausgangsmaterial der Formel III wird erhalten in Form eines Säureadditionssalzes durch Umsetzung eines Anilinderivats der Formel VII
    Figure 00140003
    worin R2 wie oben definiert ist, mit Cyanamid (NC-NH2). Die Umsetzung wird bewirkt in einem geeigneten Lösemittel oder Dispersionsmedium, z.B. einem geeigneten Alkohol, z.B. einem geeigneten Niederalkanol, wie Ethanol, z.B.
    α) in Gegenwart von äquimolaren Mengen der Salz bildenden Säure, z.B. Salpetersäure, oder
    β) in Gegenwart eines deutlichen, z.B. 60%, Überschusses einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, einem Ammoniumsalz der gewünschten Salz bildenden Säure, z.B. Ammoniumnitrat, das zugegeben wird, wenn die Reaktion vollständig ist, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 150°C, z.B. unter Rückfluss.
  • Verfahren b:
  • Eine Abgangsgruppe ist reaktionsfähiges verestertes Hydroxy, z.B. Hydroxy, das verestert ist durch eine starke anorganische oder organische Säure, wie durch eine Mineralsäure, z.B. eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Iodwasserstoffsäure, auch Schwefelsäure oder ein Sulfurylhalogenid, z.B. Sulfurylfluorid, oder durch eine starke organische Sulfonsäure, wie eine Niederalkansulfonsäure, die unsubstituiert oder substituiert ist, z.B. durch Halogen, wie Fluor, oder eine aromatische Sulfonsäure, z.B. eine Benzolsulfonsäure, die unsubstituiert oder substituiert ist durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Brom, und/oder durch Nitro, z.B. eine Methansulfon-, Trifluormethansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure. Eine bevorzugte Abgangsgruppe ist Halogen, wie insbesondere Chlor.
  • Die Umsetzung wird vorzugsweise ausgeführt in Gegenwart eines Überschusses des Amins der Formel IV, das auch, wo es geeignet ist, als Lösemittel verwendet werden kann und, wenn es notwendig ist, in Gegenwart eines inerten Lösemittels, wie Dimethylsulfoxid, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis +150°C, z.B. bei 100°C.
  • Verfahren c:
  • Die Hydrolyse von Cyano zu Carbamoyl kann ausgeführt werden in Gegenwart einer geeigneten schwachen Base, wie einem Alkalimetallcarbonat, z.B. Natriumcarbonat. Um zu vermeiden, dass die Hydrolyse teilweise zum Carboxy fortgesetzt wird, ist es ratsam, die Hydrolyse mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart eines geeigneten Olefins auszuführen, wie vorzugsweise einem Niederalken, z.B. 1-Hexen, in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats, z.B. Natriumcarbonat, in einem geeigneten Lösemittel, wie einem Alkohol, wie vorzugsweise Ethanol, bei Raumtemperatur.
  • Die Hydrolyse von Cyano zu Carboxy wird durchgeführt in einem geeigneten Lösemittel, wie einem Alkohol, wie Ethanol, z.B. in Gegenwart einer geeigneten Base, wie einer wässrigen Natriumhydroxidlösung, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis +150°C, z.B. bei 60°C.
  • Verfahren d:
  • Die Überführung der N-Oxidogruppe in eine Abgangsgruppe wird z.B. bewirkt durch Umsetzung mit einem geeigneten reaktionsfähigen Carbonsäure- oder Sulfonsäurederivat, z.B. mit einem geeigneten Niederalkansäurechlorid, Niederalkansäureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, N,N-Dimethylcarbamoylchlorid, Toluolsulfonylchlorid, Methansulfonylchlorid oder Trifluormethansulfonylchlorid. Ein Nukleophil, das Cyano einführt, ist z.B. ein geeignetes Silylcyanid, wie Triniederalkylsilylcyanid, z.B. Trimethylsilylcyanid. Ein Nukleophil, das durch Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Niederalkoxy einführt, ist z.B. ein entsprechender Niederalkanol, oder ein geeignetes Metallsalz, wie z.B. ein Alkalimetallsalz, davon, das heißt sozusagen ein entsprechendes Niederalkanolat. Hydroxy kann z.B. eingeführt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII mit einem geeigneten Säureanhydrid und durch Hydrolyse des erhaltenen Zwischenprodukts.
  • Das Verfahren d wird in einem geeigneten Lösemittel, wie Acetonitril, bei Temperaturen von etwa 0°C bis 150°C, vorzugsweise von etwa Raumtemperatur bis 100°C, ausgeführt.
  • Das Ausgangsmaterial der Formel VIII wird erhalten z.B. durch Oxidation einer entsprechenden Pyridylverbindung, die analog zu der Formel VIII ist, worin R21 für Pyridyl steht, das gebunden ist an einen Ringkohlenstoffatom, mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie Wasserstoffperoxid, oder einer entsprechenden Persäure, z.B. einer geeigneten Perbenzoesäure, wie insbesondere m-Chlorperbenzoesäure, in einem inerten Lösemittel, wie Methylenchlorid, bei Raumtemperatur.
  • Alternativ oder bei einer weiteren Ausführungsform kann das Ausgangsmaterial der Formel VIII erhalten werden z.B. zuerst durch Oxidation von Acetylpyridin, wie 4-Acetylpyridin, mit m-Chlorperbenzoesäure in einem geeigneten Lösemittel, die Methylenchlorid, z.B. unter Rückfluss, zu Acetylpyridin-N-oxid, wie 4-Acetylpyridin-N-oxid, dann Überführung des erhaltenen Acetylpyridin-N-oxids, wie 4-Acetylpyridin-N-oxid, mit Dimethylformamiddiethylacetal, das z.B. gleichzeitig als Lösemittel dient, z.B. bei etwa 110°C, in 3-Dimethylamino-1-(N-oxidopyridyl)-2-propen-1-on, wie 3-Dimethylamino-1-(N-oxido-4-pyridyl)-2-propen-1-on, und dann durch Umsetzung des letzteren mit einem R2-Phenylguanidin, worin R2 wie oben definiert ist, oder vorzugsweise mit einem geeigneten Salz, z.B. einem Nitrat, davon in einem geeigneten Lösemittel, wie Isopropanol, und in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Natriumhydroxid, z.B. unter Rückfluss, um eine Verbindung der Formel VIII zu bilden.
  • Bei einem weiteren Verfahren zur Herstellung des Ausgangsmaterials der Formel VIII wird das oben genannte Acetylpyridin-N-oxid, wie 4-Acetylpyridin-N-oxid, mit Phosphoroxychlorid in einem geeigneten inerten Lösemittel, wie Toluol, z.B. bei etwa 100°C, zuerst in Acetyl-2-chlorpyridin, z.B. 4-Acetyl-2-chlorpyridin, überführt. Das erhaltene Acetyl-2-chlorpyridin, z.B. 4-Acetyl-2-chlorpyridin, wird dann mit Dimethylformamiddiethylacetal, das z.B. gleichzeitig als Lösemittel dient, z.B. bei etwa 110°C, in 3-Dimethylamino-1-(2-chlorpyridyl)-2-propen-1-on, wie 3-Dimethylamino-1-(2-chlor-4-pyridyl)-2-propen-1-on, überführt, das dann mit einem geeigneten Salz umgesetzt wird, z.B, einem Nitrat, eines R2-Phenylguanidins, worin R2 wie oben definiert ist, in einem geeigneten Lösemittel, wie Isopropanol, und in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Natriumhydroxid, z.B. unter Rückfluss, um eine Verbindung der Formel VIII zu bilden.
  • Verfahren e:
  • Ein Reagens, das Chlor in die ortho-Position in Bezug auf die N-Oxidogruppe einführt, ist z.B. Phosphorpentachlorid, Trifluormethylsulfonylchlorid/HCl-Gas oder vorzugsweise Phosphoroxychlorid. Durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII (zur Herstellung siehe oben Verfahren d) mit einem solchen Reagens, wie insbesondere Phosphoroxychlorid, wird eine Verbindung der Formel I erhalten, worin R1 für einen durch Chlor substituierten Pyridylrest steht, der keine N-Oxidogruppe mehr enthält. Die Umsetzung mit Phosphoroxychlorid kann z.B. ausgeführt werden in Abwesenheit eines Lösemittels bei etwa 100°C. Alternativ oder bei einer weiteren Ausführungsform ist es möglich, Phosphoroxychlorid zusammen mit einem geeigneten Amin, wie Diisopropylamin, in einem geeigneten Lösemittel, z.B. einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, bei etwa Raumtemperatur zu verwenden. Eine andere Möglichkeit ist Phosphoroxychlorid in einem geeigneten Lösemittel zu verwenden, wie Chloroform, Toluol oder Xylol, bei erhöhter Temperatur, z.B. unter Rückfluss.
  • Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I werden auf eine herkömmliche Art und Weise erhalten, z.B. durch Behandlung mit einer Säure oder einer geeigneten Anionenaustauschreagens.
  • Säureadditionssalze können in herkömmlicher Art und Weise in die freien Verbindungen überführt werden, z.B. durch Behandlung mit einem geeigneten basischen Mittel.
  • Gemische von Isomeren können getrennt werden in einzelne Isomere in einer an sich bekannten Art und Weise, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie, etc.
  • Die oben beschriebenen Verfahren einschließlich der Verfahren zur Entfernung von Schutzgruppen und die zusätzlichen Verfahrensmaßnahmen werden, sofern es nicht anders angegeben wird, ausgeführt in einer Art und Weise, die an sich bekannt ist, z.B. in Gegenwart oder Abwesenheit von vorzugsweise inerten Lösemitteln oder Verdünnungsmitteln, sofern es notwendig ist in Gegenwart von Kondensationsmitteln oder Katalysatoren, bei reduzierter oder erhöhter Temperatur, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa –20°C bis etwa 150°C, insbesondere von etwa 0°C bis etwa +70°C, z.B. von etwa +10°C bis etwa +50°C, vornehmlich bei Raumtemperatur, in einem geeigneten Gefäß und, sofern es notwendig ist, in einer inerten Gasatmosphäre, z.B. einer Stickstoffatmosphäre.
  • Unter Berücksichtigung all der Substituenten in dem Molekül sind, sofern es notwendig ist, z.B. wenn leicht hydrolysierbare Reste vorliegen, besonders milde Reaktionsbedingungen zu verwenden, wie kurze Reaktionszeiten, die Verwendung von milden, sauren oder basischen Mitteln in niedriger Konzentration, stöchiometrische Verhältnisse und der Auswahl von geeigneten Katalysatoren, Lösemitteln, Temperaturbedingungen und/oder Druckbedingungen.
  • Die Erfindung betrifft auch solche Formen des Verfahrens, bei denen eine Verbindung, die als Zwischenprodukt bei einer beliebigen Stufe des Verfahrens erhältlich ist, als Ausgangsmaterial verwendet wird, und die verbleibenden Verfahrensstufen ausgeführt werden oder das Verfahren unterbrochen wird bei einer beliebigen Stufe oder ein Ausgangsmaterial gebildet wird unter den Reaktionsbedingungen oder verwendet wird in Form eines reaktiven Derivats oder Salzes. Die verwendeten Ausgangsmaterialien sind vorzugsweise solche die gemäß dem Verfahren zu den oben als besonders wertvoll beschriebenen Verbindungen führen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch neue Ausgangsmaterialien und/oder Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung davon. Die verwendeten Ausgangsmaterialien und die ausgewählten Reaktionsbedingungen sind vorzugsweise solche, durch welche die Verbindungen, die in dieser Anmeldung als besonders bevorzugt beschrieben sind, erhalten werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung von warmblütigen Lebewesen, die unter einer Tumorerkrankung leiden, wobei das Verfahren umfasst ein Verabreichen einer Menge, die wirksam zur Inhibierung oder Hemmung von Tumoren, von einer Verbindung der Formel I oder von einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon an warmblütige Lebewesen, die eine solche Behandlung benötigen. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Inhibition oder Hemmung von Proteinkinase C in warmblütigen Lebewesen oder bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Verwendung bei der therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers. In Abhängigkeit von der Spezies, dem Alter, dem individuellen Zustand, dem Verabreichungsweg oder der Verabreichungsroute und dem bestimmten klinischen Bild, werden wirksame Dosierungen oder Dosen, z.B. tägliche Dosen von etwa 1 bis 1.000 mg, insbesondere 50 bis 500 mg, einem warmblütigen Lebewesen von etwa 70 kg Körpergewicht verabreicht.
  • Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine wirksame Menge, insbesondere eine Menge, die wirksam ist zur Prophylaxe oder Behandlung von einer der oben genannten Störungen, eines wirksamen Inhaltsstoffs zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern, die geeignet sind für eine topische, enterale, z.B. orale oder rektale, oder parenterale Verabreichung und die anorganisch oder organisch, fest oder flüssig sein können. Zur oralen Verabreichung werden insbesondere Tabletten oder Gelatinekapseln verwendet, die den wirksamen Inhaltsstoff oder Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose und/oder Glycerin, und/oder Schmiermittel, z.B. Silica oder Siliciumoxid, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykol umfassen.
  • Die Tabletten können auch Bindemittel oder Binder umfassen, z.B. Magnesiumaluminiumsilicat, Stärken, wie Mais-, Weizen- oder Reisstärke, Gelatine, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn es gewünscht ist, Zerfallhilfsmittel oder Tablettensprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brause- oder schäumende Gemische oder Adsorbentien, Farben oder Farbstoffe, Aromastoffe und Süßungsmittel. Es ist auch möglich, die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form von parenteral verabreichbaren Zusammensetzungen oder in Form von Infusionslösungen zu verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische, wässrige Lösungen oder Suspensionen, die z.B. im Fall von lyophilisierten Zusammensetzungen, die den wirksamen Inhaltsstoff allein oder Zusammen mit einem Träger umfassen, z.B. Mannit, vor der Verwendung hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können sterilisiert sein oder werden und/oder können Hilfsstoffe umfassen, z.B. Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Benetzungs- oder Befeuchtungsmittel und/oder Emulgatoren, Solubilisierungsmittel, Salze zur Regulierung des osmotischen Drucks und/oder Puffer. Die vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzungen, die, wenn es gewünscht ist, andere pharmakologische wirksame Substanzen umfassen können, wie Antibiotika, werden in einer an sich bekannten Art und Weise hergestellt, z.B. mit Hilfe von herkömmlichem Misch-, Granulier-, Konfektionierungs-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, und umfassen etwa von 1% bis 100%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 20%, Wirkstoff(e) oder wirksame(n) Inhaltsstoff(e).
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Die Rf-Werte werden bestimmt auf Kieselgeldünnschichtplatten (Merck, Darmstadt, Deutschland). Das Verhältnis der Elutionsmittel in den Elutionsgemischen, die verwendet werden, ist angegeben in Volumenteilen (v/v) und die Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
  • Abkürzungen:
    • HV:
      Hochvakuum
      RT:
      Raumtemperatur
  • Beispiel 1:
  • 31 mg (0,78 mmol) Natriumhydroxid werden zu einer Suspension von 150 mg (0,7 mmol) 3-Dimethylamino-1-(2-chlor-4-pyridyl)-2-propen-1-on und 165 mg (0,71 mmol) 3-Chlorphenylguanidinnitrat in 1,5 ml 2-Propanol gegeben. Nach 18 h langem Rühren unter Rückfluss wird das Reaktionsgemisch gekühlt und filtriert, und das auf dem Filter zurückgehaltene Material wird gründlich mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen (60°, HV) wird N-(3-Chlorphenyl)-4-(2-chlor-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin erhalten; Schmp. 196° bis 198°, Rf = 0,67 (Methylenchlorid:Methanol = 95:5), FAB-MS: 317 (M+ + 1).
  • Das Ausgangsmaterial wird auf die folgende Art und Weise erhalten:
  • Stufe 1.1:
  • 4,12 ml (39,12 mmol) 3-Chloranilin werden in 25 ml Ethanol gegeben, und 3,3 g (78,4 mmol) Cyanamid werden zugegeben. 5,3 ml (62,7 mmol) konzentrierte Chlorwasserstoffsäure werden tropfenweise zu der braunen Lösung gegeben. Die Reaktionslösung wird dann 20 h lang bei 78° gerührt. Nach Konzentration unter reduziertem Druck wird der Rückstand in 25 ml Wasser gelöst, und 6,3 g (78,4 mmol) Ammoniumnitrat werden zugegeben. Die kristallisierte Substanz wird durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und bei 60° unter HV getrocknet. 3-Chlorphenylguanidinnitrat wird erhalten; 1H-NMR (Dimethylsulfoxid): 7,2 bis 7,8 (7H, m), 9,9 (1H, br, s).
  • Stufe 1.2:
  • 24,61 g (177,62 mmol) 2-Chlor-4-cyanopyridin werden in 1,25 l Diethylether unter Stickstoff gegeben, und 120 ml (22% in Tetrahydrofuran, 353 mmol) Methylmagnesiumchlorid werden zugegeben. Die rote Suspension wird 40 h lang bei RT gerührt, auf 1,25 l Eis/Wasser und 250 ml 6N Chlorwasserstoffsäure gegossen und 14 h lang bei RT gerührt. Eine Extraktion mit Diethylether und Methylenchlorid, Trocknen mit MgSO4 und Konzentration ergab 4-Acetyl-2-chlorpyridin; Rf = 0,5 (Methylenchlorid:Methanol = 9:1).
  • Stufe 1.3:
  • 16,2 g (104,2 mmol) 4-Acetyl-2-chlorpyridin werden 1 h lang bei 110° mit 116 ml Dimethylformamiddiethylacetal gerührt. Nach einem Kühlen auf 0°, Filtration und Trocknung bei 60° unter HV wird 3-Dimethylamino-1-(2-chlor-4-pyridyl)-2-propen-1-on erhalten. 1H-NMR (Dimethylsulfoxid): 2,98 (3H, s), 3,2 (3H, s), 5,9 (1H, d), 7,8 (3H, m), 8,5 (1H, d).
  • Beispiel 2:
  • Analog zum Beispiel 1 wird aus 150 mg (0,7 mmol) 3-Dimethylamino-1-(2-chlor-4-pyridyl)-2-propen-1-on und 190 mg (0,71 mmol) 3-Trifluormethylphenylguanidinnitrat N-(3-Trifluormethylphenyl)-4-(2-chlor-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin erhalten; Schmp. 168° bis 171°, Rf = 0,67 (Methylenchlorid:Methanol = 95:5).
  • Das Ausgangsmaterial wird auf die folgende Art und Weise erhalten:
  • Stufe 2.1:
  • Analog zu Stufe 1.1 wird aus 16,1 g (0,1 mol) 3-Trifluormethylaniline und 6,3 g (0,15 mol) Cyanamid 3-Trifluormethylphenylguanidinnitrat erhalten; 1H-NMR (DMSO): 7,6 (7H, m), 9,9 (1H, br, s).
  • Beispiel 3:
  • 0,8 g (2,41 mmol) N-(3-Trifluormethylphenyl)-4-(N-oxido-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin werden in 40 ml Acetonitril suspendiert. 0,834 ml (6,65 mmol) Trimethylsilylcyanid und 0,611 ml (6,665 mmol) Dimethylcarbamoylchlorid werden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 12 h lang bei 60° gerührt. Nach Konzentration unter reduziertem Druck wird eine Kristallisation bewirkt aus Tetrahydrofuran/Diethylether. N-(3-Trifluormethylphenyl)-4-(2-cyano-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin wird erhalten; Schmp. 164° bis 166°, Rf = 0,40 (n-Hexan:Ethylacetat = 1:1).
  • Das Ausgangsmaterial wird auf die folgende Art und Weise erhalten:
  • Stufe 3.1:
  • 15,1 g (0,0567 mmol) 3-Trifluormethylphenylguanidinnitrat und 2,84 g (70,9 mmol) Natriumhydroxid werden zu einer Suspension von 10 g (56,7 mmol) 3-Dimethylamino-1-(4-pyridyl)-2-propen-1-on [beschrieben in EP 0 233 461 A ] in 300 ml Isopropanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss 24 h lang gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Produkt durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und bei 60° unter HV getrocknet. N-(3-Trifluormethylphenyl)-4-pyridyl-2-pyrimidinamin wird erhalten; Schmp. 197° bis 198°, Rf = 0,58 (Ethylacetat).
  • Stufe 3.2:
  • 10,57 g (33,4 mmol) N-(3-Trifluormethylphenyl)-4-pyridyl-2-pyrimidinamin werden in 200 ml Methylenchlorid suspendiert, und 10,49 g (33,42 mmol, 55% Stärke) m-Chlorperbenzoesäure werden zugegeben. Nach 2 h werden 200 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird durch Filtration isoliert, mit Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und nach einem Trocknen wird N-(3-Trifluormethylphenyl)-4-(N-oxido-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin erhalten. Mehr Produkt wird durch Chromatographie (Methylenchlorid:Methanol = 9:1) der konzentrierten Mutterlauge erhalten; Rf = 0,16 (Methylenchlorid:Methanol = 9:1).
  • Beispiel 4:
  • 100 mg (0,293 mmol) N-(3-Trifluormethylphenyl)-4-(2-cyano-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin werden in 15 ml Ethanol und 15 ml 2N Natriumhydroxidlösung 3 h lang bei 60° gerührt. Nach Ansäurern mit 4N Chlorwasserstoffsäure wird N-(3-Trifluormethylphenyl)-4-(2-carboxy-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin erhalten; Schmp. 241° bis 245°, FAB-MS: 361 (M+ + N).
  • Beispiel 5:
  • 500 mg (1,67 mmol) N-(3-Chlor-phenyl)-4-(N-oxido-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin werden in 5 ml Acetonitril suspendiert, und 0,42 ml (4,5 mmol) Dimethylcarbamoylchlorid und 0,56 ml (4,5 mmol) Trimethylsilylcyanid werden zugegeben. Nach einem Rühren bei 60° über einen Zeitraum von 14 h wird das Reaktionsgemisch auf RT gekühlt, und das Reaktionsprodukt wird durch Filtration isoliert und mit Diethylether gewaschen. Umkristallisation aus Tetrahydrofuran ergibt N-(3-Chlorphenyl)-4-(2-cyano-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin in Form von gelben Kristallen; Schmp. 221° bis 222°, Rf = 0,6 (Hexan:Ethylacetat = 1:1).
  • Das Ausgangsmaterial wird auf die folgende Art und Weise erhalten:
  • Stufe 5.1:
  • 2,8 g (12 mmol) 3-Chlorphenylguanidinnitrat und 0,5 g (12 mmol) Natriumhydroxid werden zu einer Suspension von 2,0 g (11,7 mmol) 3-Dimethylamino-1-(4-pyridyl)-2-propen-1-on [beschrieben in EP 0 233 461 A ] in 100 ml Isobutanol gegeben, und das Reaktionsgemisch wird 5 h lang unter Rückfluss gekocht. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsprodukt durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und chromatographiert (Tetrahydrofuran). Nach der Kristallisation (Tetrahydrofuran/Diethylether) wird N-(3-Chlorphenyl)-4-pyridyl-2-pyrimidinamin erhalten; Schmp. 167° bis 168°, Rf = 0,38 (Methylenchlorid:Methanol = 9:1).
  • Stufe 5.2:
  • 1,0 g (3,54 mmol) N-(3-Chlorphenyl)-4-(pyridyl)-2-pyrimidinamin werden in 50 ml Methylenchlorid suspendiert, und 1,1 g m-Chlorperbenzoesäure (50% Stärke) werden zugegeben. Nach 18 h langem Rühren bei RT wird das Reaktionsgemisch filtriert, der Rückstand in Ethylacetat/Tetrahydrofuran (1:1) gelöst und mit 1N Natriumhydroxidlösung und Wasser extrahiert. Die getrocknete organische Phase wird konzentriert, und der Rückstand wird aus Diethylether/Tetrahydrofuran kristallisiert, um N-(3-Chlorphenyl)-4-(N-oxido-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin zu ergeben; Schmp. 268° bis 270°, Rf = 0,6 (Methylenchlorid:Methanol = 9:1).
  • Beispiel 6:
  • 50 mg (0,16 mmol) N-(3-Chlorphenyl)-4-(2-cyano-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin werden in 5 ml Ethanol und 5 ml 2N Natriumhydroxidlösung 2 h lang bei 60° gerührt. Nach einem Kühlen auf RT wird das Produkt isoliert durch Filtration und mit Ethanol/Wasser (9:1) gewaschen und bei 50° unter HV getrocknet. Das Natriumsalz von N-(3-Chlorphenyl)-4-(2-carboxy-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin wird erhalten; Schmp. > 250°, Rf = < 0,1 (Methylenchlorid:Methanol = 9:1).
  • Beispiel 7:
  • 50 mg (0,16 mmol) N-(3-Chlorphenyl)-4-(2-cyano-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin werden in 2 ml Methanol suspendiert. 0,58 ml Wasserstoffperoxid (30% Stärke), 0,16 ml 1-Hexen und 11 mg Natriumcarbonat werden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 14 h lang bei RT gerührt. Das Produkt wird durch Filtration isoliert, gewaschen (Methanol:Wasser = 1:1) und bei 50° unter HV getrocknet. N-(3-Chlorphenyl)-4-(2-carbamoyl-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin wird in Form eines gelben Pulvers erhalten; Schmp. 245° bis 247°, Rf = 0,23 (n-Hexan:Ethylacetat = 1:1).
  • Beispiel 8:
  • 100 mg (0,293 mmol) N-(3-Trifluormethylphenyl)-4-(2-cyano-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin werden in 4 ml Methanol suspendiert. 1,1 ml Wasserstoffperoxid (30%), 0,32 ml 1-Hexen und 22 mg Natriumcarbonat werden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 16 h lang bei RT gerührt. Das Produkt wird durch Filtration isoliert und gewaschen (Methanol/Wasser), um N-(3-Trifluormethylphenyl)-4-(2-carbamoyl-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin zu ergeben; Schmp. 240° bis 242°, FAB-MS: 360 (M+ + H).
  • Beispiel 9:
  • Auf eine Art und Weise, die analog ist zu der, die oben beschrieben ist, und durch an sich bekannte einfache Umsetzungen der Produkte werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) N-(3-Chlorphenyl)-4-(2-n-propylamino4-pyridyl)-2-pyrimidinamin,
    • b) N-(3-Chlorphenyl)-4-(2-amino-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin,
    • c) N-(3-Chlorphenyl)-4-(2-hydroxy-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin und
    • d) N-(3-Chlorphenyl)-4-(2-methoxy-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin.
  • Beispiel 10:
  • 300 mg (0,95 mmol) N-(3-Chlorphenyl)-4-(2-chlor-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin (siehe Beispiel 1), 5,3 ml 1,3-Propandiol und 3,0 ml Dimethylformamid werden 43 h lang bei 105° gerührt. Nach Konzentration und wiederholter Chromatographie (Methylenchlorid:Methanol = 98:2) wird N-(3-Chlorphenyl)-4-(2-dimethylamino-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin erhalten; Schmp. 176° bis 178°, FAB-MS: 326 (M+ + H).
  • Beispiel 11:
  • 14,5 g (53,7 mmol) 3-Ethoxycarbonylphenylguanidinnitrat, 11,3 g (53,7 mmol) 3-Dimethylamino-1-(2-chlor-4-pyridyl)-2-propen-1-on und 2,4 g (60 mmol) Natriumhydroxid werden in 150 ml Isobutanol 14 h lang bei 110° gerührt. Nach dem Kühlen, zweimaligen Waschen mit jeweils 100 ml Ethanol und Kristallisation (Tetrahydrofuran/Ethanol) wird N-[3-Ethoxycarbonylphenyl]-4-(2-chlor-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin erhalten; Schmp. 149° bis 150°, FAB-MS: 355 (M+ + H).
  • Beispiel 12:
  • N-[3-Isopropoxycarbonylphenyl]-4-(2-chlor-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin wird als Sekundär- oder Nebenprodukt von Beispiel 11 isoliert; Schmp. 130° bis 131°, FAB-MS: 383 (M+ + H).
  • Beispiel 13:
  • 9,4 g (26,5 mmol) N-[3-Ethoxycarbonylphenyl]-4-(2-chlor-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin (siehe Beispiel 11) und 50 ml 2N Natriumhydroxidlösung werden unter Rückfluss in 300 ml Ethanol 1 h lang gekocht. Nach dem Kühlen auf RT wird das Reaktionsgemisch angesäuert (4N Chlorwasserstoffsäure) und das Reaktionsprodukt wird durch Filtration isoliert. Nach dem Trocknen bei 50° unter HV werden zitronengelbe Kristalle von N-[3-Carboxyphenyl]-4-(2-chlor-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin erhalten; Schmp: 267° bis 268°, FAB-MS: 327 (M+ + H).
  • Beispiel 14:
  • Analog zu Beispiel 1 wird aus 100 mg (0,32 mmol) N-[3-Chlorphenyl]-4-(2-chlor-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin und 3 ml (29,9 mmol) n-1-Butylamin N-[3-Chlorphenyl]-4-[2-(n-1-butylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin erhalten; Sch mp. 151° bis 158°, FAB-MS: 354 (M+ + N).
  • Beispiel 15:
  • Tabletten, von denen jede 20 mg Wirkstoff oder wirksamen Inhaltsstoff, z.B. eine der Verbindungen der Formel I, die in den Beispielen 1 bis 14 beschrieben sind, enthält, werden hergestellt mit der folgenden Zusammensetzung auf eine übliche Art und Weise: Zusammensetzung:
    Wirkstoff 20 mg
    Weizenstärke 60 mg
    Lactose 50 mg
    Kolloid-Kieselerde 5 mg
    Talk 9 mg
    Magnesiumstearat 1 mg
    145 mg
  • Herstellung:
  • Der Wirkstoff oder der wirksame Inhaltsstoff wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit der Lactose und mit der Kolloid-Kieselerde gemischt, und das Gemisch wird durch ein Sieb gegeben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der fünffachen Meng von Wasser auf einem Wasserbad zu einer Paste verarbeitet, und das Pulvergemisch wird mit der Paste geknetet, bis sich eine leicht plastische Masse gebildet hat.
  • Die plastische Masse wird durch ein Sieb gepresst und etwa 3 mm Mesh-Größe und getrocknet, und die erhaltenen trockenen Granalien werden wieder durch ein Sieb gegeben. Die Reste der Weizenstärke, des Talks und des Magnesiumstearats werden gemischt, und das Gemisch wird gepresst, um Tabletten zu bilden, die jeweils 145 mg wogen und eine Brechkerbe aufwiesen.
  • Beispiel 16:
  • Kapseln, von denen jede 10 mg Wirkstoff, z.B. eine der Verbindungen der Formel I, die in den Beispielen 1 bis 14 beschrieben sind, umfasste wurden auf eine übliche Art und Weise hergestellt, wie folgt: Zusammensetzung:
    Wirkstoff 2500 mg
    Talk 200 mg
    Kolloid-Kieselerde 50 mg
  • Herstellung:
  • Der Wirkstoff wird innig mit dem Talk und der Kolloid-Kieselerde gemischt, und das Gemisch wird durch ein Sieb mit 0,5 mm Mesh-Größe gegeben und in 11 mg Portionen in Hartgelatinekapseln von geeigneter Größe gefüllt.

Claims (11)

  1. N-Phenyl-2-pyrimidinaminderivat der Formel I
    Figure 00230001
    worin R1 steht für einen substituierten cyclischen Rest, wobei der cyclische Rest in jedem Fall durch ein Ring-Kohlenstoffatom gebunden ist und ausgewählt ist aus Phenyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Imidazolyl, und die Substituenten des oben genannten cyclischen Rests ausgewählt sind aus ein oder mehr der Gruppen Halogen, Cyano, Carbamoyl, -C(=O)-OR3, -C(=O)-R4, -SO2-N(R5)-R6, -N(R7)-R8, -OR9 und durch Fluor substituiertes Niederalkyl, wobei R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig von den anderen stehen für Wasserstoff oder Niederalkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Mono- oder Diniederalkylamino; und R2 ausgewählt ist aus Halogen, Cyano, Carbamoyl, -C(=O)-OR10, -C(=O)-R11, -SO2-N(R12)-R13, -N(R14)-R15, -OR16 und durch Fluor substituiertes Niederalkyl, worin R10, R11, R12, R13, R14, R15 und R16 jeweils unabhängig von den anderen stehen für Wasserstoff oder Niederalkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Mono- oder Diniederalkylamino, wobei der Begriff "Nieder", wie er überall in diesem Anspruch verwendet wird, Reste kennzeichnet, die bis zu und einschließlich 7 Kohlenstoffatome aufweisen, oder ein Salz einer solchen Verbindung, die mindestens eine Salz bildende Gruppe aufweist.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel I, worin R1 steht für substituiertes Pyridyl, das durch ein Ring-Kohlenstoffatom gebunden ist, wobei die Substituenten des oben genannten Pyridylrests ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Carbamoyl, -C(=O)-OR3, -N(R7)-R8 und -OR9, worin R3, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig von den anderen stehen für Wasserstoff oder Niederalkyl, und R2 ausgewählt ist aus Halogen, -C(=O)-OR10, worin R10 steht für Wasserstoff oder Niederalkyl, und aus durch Fluor substituiertem Niederalkyl, oder ein Salz einer solchen Verbindung, die mindestens eine Salz bildende Gruppe aufweist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I, worin R1 steht für einen Pyridylrest, der substituiert ist durch Halogen, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, Hydroxy oder durch N-Niederalkylamino, und R2 steht für Halogen oder durch Fluor substituiertes Niederalkyl, oder ein Salz davon.
  4. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I, worin R1 steht für einen 4-Pyridylrest, der in der 2-Position in Bezug auf den Pyridinstickstoff substituiert ist durch Chlor, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, Hydroxy oder durch N-Propylamino, und R2 steht für Chlor oder Trifluormethyl, oder ein Salz davon.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel I, die für N-(3-Chlorphenyl)-4-(2-chlor-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin steht, oder ein Salz davon.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz von einer solchen Verbindung, die mindestens eine Salz bildende Gruppe aufweist, ausgewählt aus N-(3-Trifluormethylphenyl)-4-(2-chlor-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin, N-(3-Trifluormethylphenyl)-4-(2-cyano-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin, N-(3-Trifluormethylphenyl)-4-(2-carboxy-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin, N-(3-Chlorphenyl)-4-(2-cyano-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin, N-(3-Chlorphenyl)-4-(2-carboxy-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin, N-(3-Chlorphenyl)-4-(2-carbamoyl-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin, N-(3-Trifluormethylphenyl)-4-(2-carbamoyl-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin, N-(3-Chlorphenyl)-4-(2-n-propylamino-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin, N-(3-Chlorphenyl)-4-(2-amino-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin, N-(3-Chlorphenyl)-4-(2-hydroxy-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin und N-(3-Chlorphenyl)-4-(2-methoxy-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin und aus pharmazeutisch annehmbaren Salzen von solchen Verbindungen, die mindestens eine Salz bildende Gruppe aufweisen.
  7. Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz von solch einer Verbindung, die mindestens eine Salz bildende Gruppe aufweist, zur Verwendung bei einem Verfahren für die therapeutische Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz von solch einer Verbindung, die mindestens eine Salz bildende Gruppe aufweist, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Tumoren bei warmblütigen Lebewesen, einschließlich Menschen, umfassend eine gegen Tumore wirksame Dosis von einer Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz von einer solchen Verbindung, die mindestens eine Salz bildende Gruppe aufweist, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger.
  10. Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes von einer solchen Verbindung, die mindestens eine Salz bildende Gruppe aufweist, bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung bei der Chemotherapie von Tumoren.
  11. Verfahren zur Herstellung eines N-Phenyl-2-pyrimidinaminderivats der Formel I
    Figure 00250001
    worin R1 steht für einen substituierten cyclischen Rest, wobei der cyclische Rest in jedem Fall durch ein Ring-Kohlenstoffatom gebunden ist und ausgewählt ist aus Phenyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Imidazolyl, und die Substituenen des oben genannten cyclischen Rests ausgewählt sind aus ein oder mehr der Gruppen Halogen, Cyano, Carbamoyl, -C(=O)-OR3, -C(=O)-R4, -SO2-N(R5)-R6, -N(R7)-R8, -OR9 und durch Fluor substituiertes Niederalkyl, worin R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig von den anderen stehen für Wasserstoff oder Niederalkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Mono- oder Diniederalkylamino, und R2 ausgewählt ist aus Halogen, Cyano, Carbamoyl, -C(=O)-OR10, -C(=O)-R11, -SO2-N(R12)-R13, -N(R14)-R15, -OR16 und durch Fluor substituiertes Niederalkyl, worin R10, R11, R12, R13, R14, R15 und R16 jeweils unabhängig von den anderen stehen für Wasserstoff oder Niederalkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Mono- oder Diniederalkylamino, wobei der Begriff "Nieder", wie er überall in diesem Anspruch verwendet wird, Reste kennzeichnet, die bis zu und einschließlich 7 Kohlenstoffatome aufweisen, oder eines Salz einer solchen Verbindung, die mindestens eine Salz bildende Gruppe aufweist, worin a) eine Verbindung der Formel II R1-C(=O)-CH=CH-N(R17)-R18 (II),worin R17 und R18 jeweils unabhängig von dem anderen stehen für Niederalkyl, und R1 wie oben definiert ist, funktionelle Gruppen, die in einer Verbindung der Formel II vorliegen, mit der Ausnahme der Gruppen, die an der Umsetzung teilnehmen, sofern es notwendig ist, in geschützter Form vorliegen, oder ein Salz von einer solchen Verbindung, umgesetzt wird mit einer Verbindung der Formel III
    Figure 00250002
    worin R2 wie oben definiert ist, funktionelle Gruppen, die in einer Verbindung der Formel III vorliegen, mit der Ausnahme der Guanidinogruppe, die an der Umsetzung teilnimmt, sofern es notwendig ist, in geschützter Form vorliegen, oder mit einem Salz einer solchen Verbindung, und beliebige vorliegende Schutzgruppen entfernt werden, oder b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R1 steht für Pyridyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Imidazolyl, von denen jedes substituiert ist durch einen Rest der Formel -N(R7)-R8, und R2 eine der oben genannten Bedeutungen aufweist, eine Verbindung der Formel I, worin R1 steht für Pyridyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Imidazolyl, von denen jedes durch eine Abgangsgruppe substituiert ist, umgesetzt wird mit einem Amin der Formel HN(R7)R8 (IV),worin die Substituenten wie oben definiert sind, funktionelle Gruppen, die in einer Verbindung der Formel IV vorliegen, mit der Ausnahme der Aminogruppe, die an der Umsetzung teilnimmt, sofern es notwendig ist, in geschützter Form vorliegen, und beliebige vorliegende Schutzgruppen entfernt werden, oder c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R1 steht für einen beliebigen der oben genannten cyclischen Reste, die substituiert sind durch Carbamoyl oder durch einen Rest der Formel -C(=O)-OR3, worin R3 steht für Wasserstoff, und R2 eine beliebige der oben genannten Bedeutungen aufweist, eine Verbindung der Formel I, worin R1 steht für einen beliebigen der oben genannten cyclischen Reste, die substituiert sind durch Cyano, hydrolysiert wird, oder d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R1 steht für einen Pyridylrest, der substituiert ist durch Cyano oder -OR9, worin R9 steht für Wasserstoff oder Niederalkyl, und R2 eine beliebige der oben genannten Bedeutungen aufweist, in einer N-Oxidopyridylverbindung der Formel VIII
    Figure 00260001
    worin R21 steht für N-Oxidopyridyl, das durch ein Ring-Kohlenstoffatom gebunden ist, und R2 eine beliebige der oben genannten Bedeutungen aufweist, die N-Oxidogruppe überführt wird in eine Abgangsgruppe, und die erhaltene Abgangsgruppe entfernt wird aus dem Molekül durch nukleophile Substitution in der ortho-Position in Bezug auf den Pyridylstickstoff unter Verwendung eines Nukleophils, das Hydroxy, Cyano oder unsubstituiertes oder durch Halogen substituiertes Niederalkoxy einführt, oder e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R1 steht für einen Pyridylrest, der substituiert ist durch Chlor, und R2 eine der oben genannten Bedeutungen aufweist, eine N-Oxidopyridylverbindung der Formel VIII
    Figure 00260002
    worin R21 steht für N-Oxidopyridyl, das durch ein Ring-Kohlenstoffatom gebunden ist, und R2 eine beliebige der oben genannten Bedeutungen aufweist, umgesetzt wird mit einem Reagenz, das Chlor in die ortho-Position in Bezug auf die N-Oxidogruppe einführt, und, wenn es gewünscht wird, eine Verbindung der Formel I, die erhältlich ist gemäß einem der Verfahren a) bis e), in ihr Salz überführt wird, oder ein von einer Verbindung der Formel I erhältliches Salz in die freie Verbindung überführt wird.
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