DE60123458T2 - Pyrimidinderivate und deren verwendung als neuropeptid-y-rezeptorliganden - Google Patents

Pyrimidinderivate und deren verwendung als neuropeptid-y-rezeptorliganden Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrimidinderivate, die als Neuropeptid Y-Rezeptorliganden (NPY-Rezeptorliganden), insbesondere Neuropeptid Y-Antagonisten (NPY-Antagonisten), nützlich sind.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I
    Figure 00010001
    worin
    R1 und R2 unabhängig voneinander Alkyl, Cycloalkyl oder Aralkyl sind oder einer von R1 und R2 Wasserstoff und der andere Alkyl, Aminoalkyl oder Cyclopropyl ist, oder R1 und R2 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 10-gliedrigen heterocylischen Ring bilden, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl oder CONR5R6;
    R3 Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Hydroxyalkoxyalkyl, Hydroxyalkoxy, Aralkyl oder Amino ist;
    R4 Aryl oder Heteroaryl ist, wobei R4 nicht Nitro-furyl oder Nitro-thienyl ist;
    R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind;
    A1 CH oder N ist; A2 CH oder N ist; wobei eines von A1 und A2 N ist und das andere CH ist;
    und pharmazeutisch nutzbare Salze und Ester davon.
  • Dokument WO 98/40356 nennt Pyridine als Neuropeptid Y-Rezeptorantagonisten.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Ester sind neu und besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind Neuropeptidliganden, beispielsweise Neuropeptidrezeptorantagonisten, und insbesondere sind sie selektive Neuropeptid Y Y5-Rezeptorantagonisten.
  • Neuropeptid Y ist ein 36-Aminosäurepeptid, das in dem zentralen und peripheren Nervensystem weit verbreitet ist. Dieses Peptid vermittelt eine Vielzahl an physiologischen Wirkungen durch seine verschiedenen Rezeptorsubtypen. Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, daß Neuropeptid Y ein starker Stimulus für die Nahrungsaufnahme ist, und es wurde gezeigt, daß die Aktivierung des Neuropeptid Y Y5-Rezeptors zu Hyperphagie und verringerter Thermogenese führt. Daher stellen Verbindungen, die Neuropeptid Y am Y5-Rezeptorsubtyp antagonisieren einen Ansatz zur Behandlung von Ernährungsstörungen, wie Fettleibigkeit und Hyperphagie, dar.
  • Der gegenwärtige Ansatz bezweckt, durch medizinischen Eingriff Gewichtsverlust oder die Verhinderung von Gewichtszunahme zu induzieren. Dies wird erreicht, indem die Regelung des Appetits beeinflußt wird, die durch den Hypothalamus, einer wichtigen Hirnregion, die nachweislich die Nahrungsaufnahme regelt, übertragen wird. Hierin hat sich das Neuropeptid Y (NPY) als einer der stärksten Zentralmediatoren für Nahrungsaufnahme bei verschiedenen Tierarten erwiesen. Erhöhte NPY-Niveaus führen zu einer starken Nahrungsaufnahme. Von verschiedenen Neuropeptid Y-Rezeptoren (NPY-Rezeptoren) ist geschrieben worden, daß sie eine Rolle bei der Appetitregelung und Gewichts zunahme spielen. Die Beeinflussung dieser Rezeptoren verringert wahrscheinlich den Appetit und folglich die Gewichtszunahme. Verringerung und dauerhaftes Halten des Körpergewichtes können auch vorteilhafte Folgen in bezug auf die Risikofaktoren, wie Arthritis und Diabetes, haben.
  • Demgemäß können die Verbindungen der Formel I bei der Prophylaxe oder Behandlung von Arthritis, Diabetes und insbesondere Eßstörungen und Fettleibigkeit verwendet werden.
  • Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre zuvor genannten Salze und Ester an sich und ihre Verwendung als therapeutisch aktive Substanzen, ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, Zwischenprodukte, pharmazeutische Zusammensetzungen, Medikamente, enthaltend die Verbindungen, ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Ester, die Verwendung der Verbindungen, Salze und Ester zur Prophylaxe und/oder Therapie von Erkrankungen, insbesondere bei der Behandlung oder Prophylaxe von Arthritis, Diabetes und insbesondere Eßstörungen, wie Hyperphagie und insbesondere Fettleibigkeit, und die Verwendung der Verbindungen, Salze und Ester zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung oder Prophylaxe von Arthritis, Diabetes und insbesondere Eßstörungen und Fettleibigkeit.
  • In der vorliegenden Beschreibung bezeichnet der Ausdruck „Alkyl" allein oder in Kombination eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und besonders bevorzugt eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele geradkettiger und verzweigter C1-C8-Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, die isomeren Pentyle, die isomeren Hexyle, die isomeren Heptyle und die isomeren Octyle, vorzugsweise Methyl und Ethyl und am stärksten bevorzugt Methyl.
  • Der Ausdruck „Cycloalkyl" allein oder in Kombination bezeichnet einen Cycloalkylring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise einen Cycloalkylring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele von C3-C8-Cycloalkyl sind Cyclopropyl, Methyl-cyclopropyl, Dimethylcyclopropyl, Cyclobutyl, Methylcyclobutyl, Cyclopentyl, Methyl-cyclopentyl, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl, Dimethylcyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, vorzugsweise Cyclopropyl.
  • Der Ausdruck „Halogenalkyl" allein oder in Kombination bezeichnet eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, vorzugsweise eine Alkylgruppe, wie zuvor definiert, in der ein bis drei Wasserstoffatome durch Halogenatome ersetzt worden sind. Bevorzugte Beispiele sind Trichlormethyl oder Trifluormethyl. Besonders bevorzugt ist Trifluormethyl.
  • Der Ausdruck „Alkylsulfanyl" allein oder in Kombination bezeichnet eine Alkyl-S-Gruppe, in der Alkyl wie zuvor definiert ist.
  • Der Ausdruck „Alkylsulfonyl" allein oder in Kombination bezeichnet eine
    Figure 00020001
    -Gruppe, worin Alkyl wie zuvor definiert ist.
  • Der Ausdruck „Aminosulfonyl" allein oder in Kombination bezeichnet eine
    Figure 00020002
    -Gruppe, worin Amino wie zuvor definiert ist.
  • Der Ausdruck „Hydroxyalkyl" allein oder in Kombination bezeichnet eine Alkylgruppe, wie zuvor beschrieben, worin ein oder zwei, vorzugsweise ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxygruppe ersetzt worden ist. Ein bevorzugtes Beispiel ist Hydroxymethyl.
  • Der Ausdruck „Alkoxy" allein oder in Kombination bezeichnet eine Gruppe der Formel Alkyl-O-, worin der Ausdruck „Alkyl" die zuvor gegebene Bedeutung aufweist, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy und tert.-Butoxy, 2-Hydroxyethoxy, 2-Methoxyethoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, und am stärksten bevorzugt Methoxy.
  • Der Ausdruck „Alkoxyalkyl" allein oder in Kombination bezeichnet eine Alkylgruppe, wie zuvor beschrieben, worin ein oder zwei, vorzugsweise ein Wasserstoffatom durch eine Alkoxygruppe ersetzt worden ist. Bevorzugte Beispiele sind Methoxymethyl und Ethoxymethyl.
  • Der Ausdruck „Hydroxyalkoxyalkyl" allein oder in Kombination bezeichnet eine Alkylgruppe, wie zuvor beschrieben, worin ein oder zwei, vorzugsweise ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxyalkoxygruppe ersetzt worden ist. Ein bevorzugtes Beispiel ist Hydroxyethoxymethyl.
  • Der Ausdruck „Alkoxyalkoxy" allein oder in Kombination bezeichnet eine Gruppe der Formel Alkyl-O-alkyl-O-, worin der Ausdruck „Alkyl" die zuvor angegebene Bedeutung hat. Ein bevorzugtes Beispiel ist 2-Methoxyethoxy.
  • Der Ausdruck „Hydroxyalkoxy" allein oder in Kombination bezeichnet eine Alkoxygruppe, wie zuvor beschrieben, worin ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxygruppe ersetzt worden ist. Beispiele sind 3-Hydroxypropoxy und vorzugsweise 2-Hydroxyethoxy.
  • Der Ausdruck „Aryl" allein oder in Kombination bezeichnet eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, vorzugsweise eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls ein bis vier, vorzugsweise ein bis drei, besonders bevorzugt ein oder zwei Substituenten trägt, die unabhängig aus Halogen, Halogenalkyl, Nitro, Alkoxy, Cyano, Amino, -O-(CH2)1-3-O-, Hydroxy, Heterocyclyl, Alkylsulfanyl, Alkylsulfonyl, Aralkoxy, Alkoxycarbonyl, Hydroxyalkyl, Aminosulfonyl und Alkylsulfonylamino ausgewählt sind. Bevorzugte Substituenten von Aryl sind Halogen, Halogenalkyl, Nitro, Alkoxy, Cyano, Amino, -O-(CH2)1-O-, Hydroxy, Tetrazolyl, Alkylsulfanyl, Alkylsulfonyl, Aralkoxy, Alkoxycarbonyl, Hydroxyalkyl und Aminosulfonyl. Besonders bevorzugte Substituenten von Aryl sind Trifluormethyl, Nitro, Chlor, Fluor, Alkoxy, Cyano, Dimethylamino, -O-(CH2)-O-, Hydroxy, 2H-Tetrazol-5-yl, Alkylsulfanyl, Alkylsulfonyl, Benzyloxy, Alkoxycarbonyl, Hydroxymethyl, Diaminosulfonyl und primäres Amino. Beispiele solcher Arylgruppen sind Trifluormethylphenyl, Nitrophenyl, Chlorphenyl, Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Cyanophenyl, Dichlorphenyl, Dimethylaminophenyl, 2-Benzo(1,3)dioxol-5-yl, Hydroxyphenyl, (2H-Tetrazol-5-yl)-phenyl, Methylsulfanyl, Methylsulfonyl, Fluorphenyl, Benzyloxy-phenyl, Methoxycarbonyl-phenyl, Difluorphenyl, Hydroxymethylen-phenyl, Chlorfluorphenyl, Dimethylaminosulfonylphenyl und Aminophenyl.
  • Der Ausdruck „Aralkyl" allein oder in Kombination bezeichnet eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, wie zuvor definiert, worin ein Wasserstoffatom durch eine Phenyl- oder Naphthylgruppe ersetzt worden ist, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten trägt, die jeweils unabhängig aus Halogen, Trifluormethyl, Amino, Alkyl, Alkoxy, Alkylcarbonyl, Cyano, Carbamoyl, Alkoxycarbamoyl, Methylendioxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkyaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Hydroxy, Nitro und dergleichen ausgewählt sind. Beispiele von Aralkylgruppen sind Benzyl, Benzyl, substituiert mit Hydroxy, Alkoxy oder Halogen, vorzugsweise Fluor. Besonders bevorzugt ist Benzyl.
  • Der Ausdruck „Heterocyclyl", wie in der Definition des Ausdrucks Aryl verwendet, bezeichnet allein oder in Kombination einen mono- oder bicyclischen carbocyclischen Ring mit 5 bis 10, vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen, umfassend ein bis fünf Heteroatome, vorzugsweise ein bis vier Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, vorzugsweise Stickstoff. Gegebenenfalls ist die Heterocyclylgruppe unabhängig mit Alkyl oder Halogen mono-, di- oder trisubstituiert. Beispiele solcher Heterocyclylgruppen sind Pyrrolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl und Pyrimidinyl. Ein bevorzugtes Beispiel ist 2H-Tetrazol-5-yl.
  • Der Ausdruck „Heteroaryl" allein oder in Kombination bezeichnet einen aromatischen mono- oder bicyclischen carbocyclischen Ring mit 5 bis 10, vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen, enthaltend ein bis drei Heteroatome, vorzugsweise ein Heteroatom, z.B. unabhängig aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt. Beispiele von Heteroarylgruppen sind Pyrimidinyl, Pyridinyl, Thiophenyl, Oxazolyl, Thiazolyl und Furanyl. Gegebenenfalls kann die Heteroarylgruppe unabhängig mit Methyl oder Halogen mono-, di- oder trisubstituiert sein. Bevorzugte Beispiele sind Thienyl, Pyridinyl, Furanyl und 2,6-Dimetyl-pyrimidin-4-yl.
  • Der Ausdruck „Amino" allein oder in Kombination bezeichnet eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, die mittels des Stickstoffatoms gebunden ist, wobei die sekundäre Aminogruppe einen Alkyl- oder Cycloalkylsubstituenten trägt und die tertiäre Aminogruppe zwei gleiche oder unterschiedliche Alkyl- oder Cycloalkylsubstituenten trägt oder die zwei Stickstoffsubstitutenten zusammen einen Ring bilden, wie beispielsweise -NH2, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methyl-ethylamino, Pyrrolidin-1-yl oder Piperidino usw., vorzugsweise Amino, Dimethylamino und Diethylamino und insbesondere primäres Amino.
  • Der Ausdruck „Halogen" bezeichnet Fluor, Chlor, Brom oder Iod und vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom und besonders Fluor oder Chlor.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch verwendbares Salz" bezieht sich auf die Salze, die die biologische Wirksamkeit und die Eigenschaften der freien Basen oder freien Säuren beibehalten, die weder biologisch noch anderweitig unerwünscht sind. Die Salze werden mit anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, und organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Pyruvinsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, N-Acetylcystein und dergleichen, gebildet. Außerdem können diese Salze durch Zugeben einer anorganischen Base oder einer organischen Base zu der freien Säure hergestellt werden. Salze, die von anorganischen Basen abgeleitet sind, umfassen die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesiumsalze und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Salze, die von organischen Basen abgeleitet sind, umfassen Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierte Amine, einschließlich natürlich vorkommende substituierte Amine, cyclische Amine und basische Ionenaustauscherharze, wie Isopropylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Ethanolamin, Lysin, Arginin, N-Ethylpiperidin, Piperidin, Polyiminharze und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Die Verbindung der Formel I kann auch in Form von Zwitterionen hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I können auch solvatisiert, z.B. hydratisiert, sein. Die Solvatisierung kann im Verlauf des Herstellungsverfahrens erreicht werden oder kann z.B. als eine Folge der hygroskopischen Eigenschaften einer anfänglich wasserfreien Verbindung der Formel I (Hydratisierung) stattfinden. Der Ausdruck pharmazeutisch verwendbares Salz umfaßt auch physiologisch verwendbare Solvate.
  • "Pharmazeutisch verwendbare Ester" bedeutet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (I) an funktionellen Gruppen derivatisiert werden können, um Derivate bereitzustellen, die zur Rückumwandlung zu den Stammverbindun gen in vivo fähig sind. Beispiele solcher Verbindungen umfassen physiologisch akzeptable und metabolisch labile Esterderivative, wie Methoxymethylester, Methylthiomethylester und Pivaloyloxymethylester. Ferner liegen jegliche physiologisch akzeptablen Äquivalente der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die den metabolisch labilen Estern ähnlich sind, die die Stammverbindungen der allgemeinen Formel (I) in vivo erzeugen können, im Umfang dieser Erfindung.
  • Der Ausdruck "Lipaseinhibitor" bezieht sich auf Verbindungen, die die Wirkung von Lipasen, beispielsweise gastrische und pankreatische Lipasen, inhibieren können. Beispielsweise sind Orlistat und Lipstatin, wie in US-Patent Nr. 4,598,089 beschrieben, potente Inhibitoren von Lipasen. Lipstatin ist ein natürliches Produkt mikrobiellen Ursprungs und Orlistat ist das Ergebnis einer Hydrierung von Lipstatin. Andere Lipaseinhibitoren umfassen eine Klasse von Verbindungen, die üblicherweise als Panclicine bezeichnet wird. Panclicine sind Analoga von Orlistat (Mutoh et al., 1994). Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" bezieht sich auch auf polymergebundene Lipaseinhibitoren, beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.) beschrieben. Diese Polymere sind dadurch gekennzeichnet, daß sie mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sind, die Lipasen inhibieren. Der Ausdruck "Lipaseinhibitor" umfaßt außerdem pharmazeutisch akzeptable Salze von diesen Verbindungen. Der Ausdruck "Lipaseinhibitor" bezieht sich vorzugsweise auf Orlistat.
  • Orlistat ist eine bekannte Verbindung, die bei der Bekämpfung oder Verhinderung von Fettleibigkeit und Hyperlipidemie nützlich ist. Siehe US-Patent Nr. 4,598,089, erteilt am 1. Juli 1986, das auch Verfahren zur Herstellung von Orlistat offenbart, und US-Patent Nr. 6,004,996, das entsprechende pharmazeutische Zusammensetzungen offenbart. Weitere geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen sind beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 00/09122 und WO 00/09123 beschrieben. Weitere Verfahren zur Herstellung von Orlistat werden in den europäischen Patentanmeldungen Veröffentlichungs-Nr. 185,359, 189,577, 443,449 und 524,495 offenbart.
  • Orlistat wird vorzugsweise oral bei 60 bis 720 mg pro Tag in geteilten Dosen zwei- bis dreimal pro Tag verabreicht. Bevorzugt ist eine Verabreichung von 180 bis 360 mg, am stärksten bevorzugt 360 mg pro Tag des Lipaseinhibitors an einen Probanden, bevorzugt in geteilten Dosen zwei- oder insbesondere dreimal pro Tag. Der Proband ist vorzugsweise ein fettleibiger oder übergewichtiger Mensch, d.h. ein Mensch mit einem Bodymaßindex von 25 oder größer. Im allgemeinen ist es bevorzugt, den Lipaseinhibitor innerhalb etwa einer oder zwei Stunden nach der Aufnahme einer fettreichen Mahlzeit zu verabreichen. Im allgemeinen ist es für die Verabreichung eines wie oben definierten Lipaseinhibitors bevorzugt, daß die Behandlung bei einem Menschen angewandt wird, der eine starke Familiengeschichte in bezug auf Fettleibigkeit aufweist und einen Bodymaßindex von 25 oder größer hat.
  • Orlistat kann an Menschen in konventionellen oralen Zusammensetzungen, wie Tabletten, Tabletten in Hüllenform, harten und weichen Gelatinekapseln, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Beispiele von Trägern, die für Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees und harte Gelatinekapseln verwendet werden können, sind Laktose, andere Zucker und Zuckeralkohole, wie Sorbitol, Mannitol, Maltodextrin, oder andere Füllstoffe; oberflächenaktive Mittel, wie Natriumlaurylsulfat, Brij 96 oder Tween 80; Desintegrationsmittel, wie Natriumstärkeglycolat, Maisstärke oder Derivate davon; Polymere, wie Povidon, Crospovidon; Talk; Stearinsäure oder ihre Salze und dergleichen. Geeignete Träger für weiche Gelatinekapseln sind beispielsweise pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen. Außerdem können die pharmazeutischen Präparate Konservierungsmittel, Löslichmacher, Stabilisierungsmittel, Feuchthaltemittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Färbemittel, Aromastoffe, Salze zum Variieren des osmotischen Drucks, Puffer, Beschichtungsmittel und Antioxidationsmittel enthalten. Sie können ferner noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die Formulierungen können üblicherweise in Einheitsdosierform vorlie gen und können durch alle in der pharmazeutischen Technik bekannten Verfahren hergestellt werden. Vorzugsweise wird Orlistat gemäß der in den Beispielen bzw. in US-Patent Nr. 6,004,996 gezeigten Formulierung verabreicht.
  • Die Verbindungen der Formel I können verschiedene asymmetrische Zentren enthalten und können in Form von optisch reinen Enantiomeren, Gemischen von Enantiomeren, wie beispielsweise Racematen, optisch reinen Diastereoisomeren, Gemischen von Diastereoisomeren, diastereoisomeren Racematen oder Gemischen von diastereoisomeren Racematen vorliegen.
  • Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß Formel I, worin R3 Alkyl oder Amino und besonders bevorzugt Methyl oder Methylamino ist. Am stärksten bevorzugt ist Methyl.
  • Ein weiterer bevorzugter Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin A1 CH ist und A2 N ist. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin A1 N ist und A2 CH ist.
  • Ferner bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die, worin einer von R1 und R2 Wasserstoff ist und der andere Alkyl, Aminoalkyl oder Cyclopropyl ist oder R1 und R2 zusammen mit dem N-Atom, an das sie angelagert sind, einen 4- bis 10-gliedrigen heterocylischen Ring bilden, der gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Alkyl, Hydroxy oder Alkoxy. Bevorzugte 4- bis 10-gliedrige heterocyclische Ringe sind carbocyclische Ringe, die gegebenenfalls ein oder zwei, vorzugsweise ein, weiteres Heteroatom, unabhängig ausgewählt aus O, N und S, wobei N und insbesondere O bevorzugt sind, zusätzlich zu dem N-Atom, an das R1 und R2 angelagert sind, umfassen. Beispiele dieser heterocyclischen Ringe sind Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Hexamethylenimin, Morpholin, Thiomorpholin, Piperazin und Tetrahydroisochinolin. Bevorzugte 4- bis 10-gliedrige heterocyclische Ringe, die durch R1 und R2 zusammen mit dem N-Atom gebildet werden, an das sie angelagert sind, sind Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Tetrahydro-isochinolin und Azetidin. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die, worin R1 und R2 zusammen mit dem N-Atom, an das sie angelagert sind, ein gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Pyrrolidin oder Azetidin bilden. Am stärksten bevorzugt sind Pyrrolidin und Methyl-azetidin.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die, worin R4 Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Cyano, Halogenalkyl, Nitro, 2H-Tetrazol-5-yl, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Benzyloxy, Alkoxycarbonyl, Hydroxyalkyl, Aminosulfonyl, -O-CH2-O-, ist oder R4 Thienyl, Furanyl oder Pyridinyl ist.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel Ib
    Figure 00060001
    worin die Doppelbindung * eine Z-Doppelbindung ist und A1, A2 und R1 bis R4 wie zuvor definiert sind. Z-Doppelbindung bedeutet, daß sich R4 und der Pyrimidinring an derselben Seite der Doppelbindung befinden. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ia
    Figure 00070001
    worin die Doppelbindung * eine E-Doppelbindung ist und A1, A2 und R1 bis R4 wie zuvor definiert sind. E-Doppelbindung bedeutet, daß sich R4 und der Pyrimidinring nicht an derselben Seite der Doppelbindung befinden.
  • Beispiele von bevorzugten Verbindungen der Formel I sind:
    (E)-2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-6-[2-(3-trifluormethyl-phenyl)-vinyl]-pyrimidin;
    (E)-4-Methyl-6-pyrrolidin-1-yl-2-[2-(3-trifluormethyl-phenyl)-vinyl]-pyrimidin;
    (E)-2-Methyl-4-piperidin-1-yl-6-[2-(3-trifluormethyl-phenyl)-vinyl]-pyrimidin;
    (E)-4-Methyl-6-piperidin-1-yl-2-[2-(3-trifluormethyl-phenyl)-vinyl]-pyrimidin;
    (E)-4-{2-Methyl-6-[2-(3-trifluormethyl-phenyl)-vinyl]-pyrimidin-4-yl}-morpholin;
    (E)-4-{6-Methyl-2-[2-(3-trifluormethyl-phenyl)-vinyl]-pyrimidin-4-yl}-morpholin;
    (E)-2-{2-Methyl-6-[2-(3-trifluormethyl-phenyl)-vinyl]-pyrimidin-4-yl}-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin;
    (E)-2-{6-Methyl-2-[2-(3-trifluormethyl-phenyl)-vinyl]-pyrimidin-4-yl}-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin;
    (E)-2-Methyl-4-[2-(3-nitro-phenyl)-vinyl]-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin;
    (E)-2-Methyl-4-[2-(3-nitro-phenyl)-vinyl]-6-piperidin-1-yl-pyrimidin;
    (E)-4-Methyl-2-[2-(3-nitro-phenyl)-vinyl]-6-piperidin-1-yl-pyrimidin;
    (E)-2-[2-(3-Chlor-phenyl)-vinyl]-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin;
    (E)-4-Methyl-6-pyrrolidin-1-yl-2-(2-thiophen-2-yl-vinyl)-pyrimidin;
    (E)-2-[2-(4-Methoxy-phenyl)-vinyl]-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin;
    (E)-2-[2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-vinyl]-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin;
    (E)-4-[2-(4-Methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-benzonitril;
    (E)-2-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-vinyl]-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin;
    (E)-2-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-vinyl]-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin;
    (E)-Cyclopropyl-{2-[2-(2,4-dichlor-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin-4-yl}-amin;
    (E)-3-[2-(4-Methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-benzonitril;
    (E)-3-[2-(4-Cyclopropylamino-6-methyl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-benzonitril;
    (E)-{2-[2-(3-Chlor-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin-4-yl}-cyclopropyl-amin;
    (E)-3-{2-[4-(3-Methyl-azetidin-1-yl)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-vinyl}-benzonitril;
    (E)-2-[2-(3-Chlor-phenyl)-vinyl]-4-methyl-6-(3-methyl-azetidin-1-yl)-pyrimidin;
    (E)-3-{2-[4-(3-Hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-vinyl}-benzonitril;
    (E)-3-[2-(4-Butylamino-6-methyl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-benzonitril;
    (E)-Dimethyl-{4-[2-(4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-phenyl}-amin;
    (E)-2-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-vinyl)-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin;
    (E)-2-[2-(3-Methoxy-phenyl)-vinyl]-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin;
    (E)-4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-[2-(3-methoxy-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin;
    (E)-2-[2-(3-Hydroxy-phenyl)-vinyl]-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin;
    (E)-3-{2-[4-(2-Amino-ethylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-vinyl}-benzonitril;
    (E)-3-{2-[4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-vinyl}-benzonitril;
    (E)-4-Methyl-6-pyrrolidin-1-yl-2-{2-[3-(2H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-vinyl}-pyrimidin;
    (E)-4-Methyl-2-[2-(4-methylsulfanyl-phenyl)-vinyl]-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin;
    2-[2-(4-Methansulfonyl-phenyl)-vinyl]-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin;
    (E)-2-[2-(3-Fluor-phenyl)-vinyl]-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin;
    (E)-4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-[2-(3-fluor-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin;
    (E)-2-[2-(3-Benzyloxy-phenyl)-vinyl]-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin;
    (E)-3-[2-(4-Methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-benzoesäuremethylester;
    (E)-{3-[2-(4-Methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-phenyl}-methanol;
    (E)-2-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-vinyl]-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin;
    (E)-2-[2-(2,4-Difluor-phenyl)-vinyl]-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin;
    (E)-2-[2-(4-Fluor-3-chlor-phenyl)-vinyl]-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin;
    (E)-4-Methoxy-N,N-dimethyl-3-[2-(4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-benzolsulfonamid;
    (E)-4-Methyl-2-[2-(3-nitro-phenyl)-vinyl]-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin;
    (E)-3-[2-(4-Methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-phenylamin;
    (E)-2-[2-(3,5-Dichlor-phenyl)-vinyl]-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin;
    (E)-4-Methyl-2-(2-pyridin-2-yl-vinyl)-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin;
    (E)-4-Methyl-2-(2-pyridin-4-yl-vinyl)-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin;
    (E)-Methyl-[2-(2-pyridin-2-yl-vinyl)-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-4-yl]-amin;
    (E)-Methyl-[2-(2-pyridin-4-yl-vinyl)-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-4-yl]-amin.
  • Beispiele von besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I sind:
    (E)-4-Methyl-6-pyrrolidin-1-yl-2-[2-(3-trifluormethyl-phenyl)-vinyl]-pyrimidin;
    (E)-2-[2-(3-Chlor-phenyl)-vinyl]-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin;
    (E)-2-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-vinyl]-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin;
    (E)-3-[2-(4-Methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-benzonitril;
    (E)-3-{2-[4-(3-Methyl-azetidin-1-yl)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-vinyl}-benzonitril;
    (E)-2-[2-(3-Methoxy-phenyl)-vinyl]-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin;
    (E)-{3-[2-(4-Methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-phenyl}-methanol;
    (E)-2-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-vinyl]-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin;
    (E)-2-[2-(4-Fluor-3-chlor-phenyl)-vinyl]-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin;
    (E)-Methyl-[2-(2-pyridin-4-yl-vinyl)-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-4-yl]-amin.
  • Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sind ein Gegenstand der Erfindung.
  • Die Substituenten und Indizes, die in der folgenden Beschreibung der Verfahren verwendet werden, haben die oben angegebene Bedeutung, sofern nicht anderes angegeben.
  • Verbindungen der Formel I können durch die folgenden Verfahren erhalten werden:
    Gemäß Schema 1 können Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei der Hal Chlor oder Brom bedeutet, mit den entsprechenden Amine in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Isopropanol oder THF – oder ohne Lö sungsmittel – umgesetzt werden, um die Aminoderivate der allgemeinen Formel III selektiv zu erhalten. Die Verbindungen des allgemeinen Typs III können dann in einer Pd-katalysierten Kopplungsreaktion (Reaktion vom Heck-Typ; für einen Überblick: M. Beller et al.: ,Palladium-catalysed olefination of aryl halides and related transformations', Transition Metals for Organic Synthesis, Band 1, 1998, Wiley-VCH) mit entsprechenden Olefinen XI, wie oben definiert, in Gegenwart von Phosphinen, wie Tris-(o-tolyl)phosphin oder Tri-t-butylphosphin in DMF und mit NaHCO3 oder CsCO3 als Base umgesetzt werden, um Verbindungen der allgemeinen Formel I zu erhalten. In dem Fall, wo Gemische von Isomeren erhalten werden, können diese Isomere durch Chromatographie getrennt werden. Alternativ kann Verbindung III mit einem entsprechenden Acetylenderivat der Formel CH≡C-R4 (XIV) in einer Sanagashira-Kopplung mit Pd(PPh3)4, CuI in Triethylamin als Base und Lösungsmittel (für ein allgemeines Verfahren: K. Sonogashira in Synthesis, 1977, S. 777), gefolgt von Reduktion entweder mittels Hydrierung mit einem Lindlar-Katalysator in Ethanol oder Benzol als Lösungsmittel (für ein analoges Verfahren: X. Huang, Synthesis 1995, S. 769) oder mit Natriumbis-(2-methoxy)aluminiumhydrid (Red-A1) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF (für ein allgemeines Verfahren: M. F. Semmelhack, J. Org. Chem., 1975, S. 3619), umgesetzt werden. Schema 1
    Figure 00090001
    • (b) Alternativ können, gemäß Schema 1, Verbindungen der allgemeinen Formel I aus Verbindungen des Typs IV durch Umsetzen mit den entsprechenden Aldehyden XII in Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid als Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen in analoger Weise zu einem von A. Fujita (Chem. Pharm Bull, 1965, S. 1183) beschriebenen Verfahren erhalten werden.
    • (c) Eine weitere Alternative, die in Schema 2 zusammengefaßt ist, besteht aus der Umsetzung eines Methylhydroxypyrimidins der Formel V mit einem entsprechenden Aldehyd in einer Kondensation vom Aldol-Typ, wie oben, um Verbindungen der Formel VI zu erhalten. In Fällen, wo R3 Me ist, reagiert entweder eine der Me-Gruppen selektiv mit dem Aldehyd (in Abhängigkeit der A2- und A1-Definitionen) oder die erhaltenen Gemische werden durch Chromatographie getrennt, um die Verbindungen der allgemeinen Formel VI zu erhalten. Die Umwandlungen zu Verbindungen der Formel I können gemäß einer Standardreaktionssequenz, umfassend Halogenierung mit z.B. POCl3 (oder POBr3), um Verbindungen des Typs VII zu erhalten, und anschließende Substitution mit entsprechenden Aminen, wie oben beschrieben, erreicht werden. Schema 2
      Figure 00100001
    • (d) Eine weitere Alternative, um Verbindungen des Typs I herzustellen, besteht darin, Pyrimidinylaldehyde des allgemeinen Typs VIII mit geeigneten Wittigsalzen umzusetzen, wie in Schema 3 dargestellt, oder geeignet substituierte Wittigsalze des Typs IX mit den entsprechenden Aldehyden zu kondensieren.
  • Die Verbindungen der Formel IX können aus VIII durch Standardumwandlung erhalten werden, die in der Technik bekannt ist (Reduktion des Aldehyds, Halogenierung gefolgt von Wittigsalzbildung). In Abhängigkeit der Reaktionsbedingungen können Gemische aus (E)- und (Z)-Isomeren erhalten werden, die durch chromatographische Verfahren (z.B. präparative HPLC) getrennt werden können, oder die thermodynamisch stabileren (E)-Isomere 1a bzw. die kinetisch favorisierten (Z)-Isomere 1b können als Hauptprodukte erhalten werden. Daher kann unter 'salzfreien' und 'stark verdünnbaren' Bedingungen in THF als Lösungsmittel das (Z)-Isomer beispielsweise selektiv erhalten werden, wohingegen in Gegenwart von Lithiumsalzen und unter ,hohen Konzentrations'-Bedingungen das (E)-Isomer erhalten werden kann (für einen allgemeinen Überblick: W. Carruthers: Some Modern Methods of Organic Synthesis, 2. Auflage, Cambridge Texts in Chemistry und Biochemistry, 1978 und: B. E. Maryanoff J. Org. Chem. 1986, S. 3302). Schema 3
    Figure 00100002
    R' bedeutet z.B. Phenyl.
  • Herstellung der Zwischenprodukte:
  • Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel III sind entweder in der Literatur bekannt oder können unter Anwendung klassischer Verfahren der Pyrimidinsynthese und anschließende Umwandlung einer funktionellen Gruppe von Amidinen (oder Harnstoff) und Malonsäurederivaten erhalten werden, wie in Schema 4 dargestellt – wobei die Definitionen von A2 und A1 und R3 in Betracht gezogen werden. Die Halogenierung der Pyrimidin-diolzwischenprodukte X, um Verbindungen der allgemeinen Formel II bereitzustellen, kann mit z.B. POCl3 oder POBr3 erreicht werden, wie oben beschrieben.
  • Schema 4
    Figure 00110001
  • Alternativ können, z.B. wenn R3 Alkoxy oder Amino ist und A2 CH ist und A1 N ist, Verbindungen der allgemeinen Formel III aus 2,4,6-Tribrompyrimidin (Langley et al. JACS, 1956, S. 2136) durch sequentielle Substitutionsreaktionen erhalten werden, gefolgt von chromatographischer Trennung in Fällen, wo Gemische von Produkten erhalten werden – in analoger Weise zu Verfahren, die oben beschrieben sind und im wesentlichen in der Technik bekannt sind.
  • Schema 5
    Figure 00110002
  • Verbindungen der Formel IV, von denen die Pyrimidinylaldehyde der Formel VIII durch Oxidation gemäß der allgemeinen Verfahren, wie in der Literatur beschrieben: z.B. H. Yamanaka, Chem. Pharm. Bull, 1984, S. 2005, erhal ten werden können, sind im wesentlichen in der Literatur bekannt (z.B. J. Org. Chem. 1987, S. 10l7). Verbindungen der allgemeinen Formel V sind entweder kommerziell erhältlich, in der Literatur beschrieben oder durch Standardverfahren der Pyrimidinsynthese in analoger Weise zu den Sequenzen, die in Schema 4 dargestellt sind, leicht zu erhalten. Daher können aus der Kondensation eines Amidins gemäß Schema 4 mit Alkylacetoacetat Verbindungen der allgemeinen Formel V erhalten werden, wobei A2 N ist, A1 CH ist. Verbindungen der Formel V (worin A2 CH ist, A1 N ist, R3 nicht Alkoxy oder Amino ist) können wie für Xb, Schema 4, indem Harnstoff durch Acetamidin ausgetauscht wird, und in den Fällen, wo R3 Alkoxy oder Amino ist, aus Methylamidin und Malonester (oder Alkylcyanoacetat, wobei R3 Amino ist) in analoger Weise zu Xa, Schema 4, gefolgt von Umwandlungen von funktionellen Gruppen, die in der Literatur bekannt sind, hergestellt werden.
  • Wenn ein Gemisch von Verbindungen gemäß Formel Ia und Ib gemäß irgendeiner der genannten Reaktionen erhalten wird, erfolgt eine Trennung möglicherweise durch in der Technik bekannte Verfahren, wie Chromatographie.
  • Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I umfaßt eine der folgenden Reaktionen:
  • Figure 00120001
  • Umsetzung einer Verbindung gemäß Formel III in Gegenwart einer Verbindung der Formel XI, worin R1, R2, R3, R4, A1 und A2 wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert sind und Hal Chlor oder Brom bedeutet. In einem bevorzugten Aspekt wird die obige Reaktion in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators, insbesondere Palladium, und insbesondere in Gegenwart eines Phosphins durchgeführt.
  • Figure 00120002
  • Umsetzung einer Verbindung gemäß Formel IV in Gegenwart einer Verbindung der Formel XII, worin R1, R2, R3, R4, A1 und A2 wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert sind;
  • Figure 00130001
  • Umsetzung einer Verbindung gemäß Formel VII in Gegenwart einer Verbindung der Formel XIII, worin R1, R2, R3, R4, A1 und A2 wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert sind und Hal Chlor oder Brom bedeutet;
  • Figure 00130002
  • Umsetzung einer Verbindung gemäß Formel III in Gegenwart einer Verbindung der Formel XIV und anschließende Reduktion, wobei R1, R2, R3, R4, A1 und A2 wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert sind und Hal Chlor oder Brom bedeutet.
  • Bevorzugte Zwischenprodukte der Formel III sind:
    2-Chlor-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin;
    2-Brom-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-4-yl-methyl-amin.
  • Bevorzugte Zwischenprodukte der Formel VI und VII sind:
    (E)-4-Chlor-2-[2-(3-chlor-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin;
    (E)-4-Chlor-6-methyl-2-(2-thiophen-2-yl-vinyl)-pyrimidin;
    (E)-4-Chlor-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin;
    (E)-4-Chlor-2-[2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin;
    (E)-4-[2-(4-Chlor-6-methyl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-benzonitril;
    (E)-4-Chlor-2-[2-(3,4-dichlor-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin;
    4-Chlor-2-[2-(2,4-dichlor-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin;
    (E)-4-Chlor-2-[2-(2,4-dichlor-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin;
    (E)-3-[2-(4-Chlor-6-methyl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-benzonitril;
    (E)-3-[2-(4-Chlor-6-methyl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-benzonitril;
    (E)-4-Chlor-2-[2-(3-chlor-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin;
    (E)-3-[2-(4-Chlor-6-methyl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-benzonitril;
    (E)-4-Chlor-2-[2-(3-chlor-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin;
    (E)-3-[2-(4-Chlor-6-methyl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-benzonitril;
    (E)-3-[2-(4-Chlor-6-methyl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-benzonitril;
    (E)-4-Chlor-2-[2-(4-dimethylamino-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin;
    (E)-2-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-vinyl)-4-chlor-6-methyl-pyrimidin;
    (E)-4-Chlor-2-[2-(3-methoxy-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin;
    (E)-4-Chlor-2-[2-(3-methoxy-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin;
    (E)-2-[2-(3-Methoxy-phenyl)-vinyl]-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin;
    (E)-3-[2-(4-Chlor-6-methyl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-benzonitril;
    (E)-3-[2-(4-Chlor-6-methyl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-benzonitril;
    (E)-3-[2-(4-Methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-benzonitril;
    (E)-4-Chlor-6-methyl-2-[2-(4-methylsulfanyl-phenyl)-vinyl]-pyrimidin;
    (E)-4-Chlor-6-methyl-2-[2-(4-methyl-sulfanyl-phenyl)-vinyl]-pyrimidin;
    (E)-4-Chlor-6-methyl-2-[2-(3-fluor-phenyl)-vinyl]-pyrimidin;
    (E)-4-Chlor-6-methyl-2-[2-(3-fluor-phenyl)-vinyl]-pyrimidin;
    (E)-2-[2-(3-Benzyloxy-phenyl)-vinyl]-4-chlor-6-methyl-pyrimidin;
    (E)-3-[2-(4-Chlor-6-methyl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-benzoesäuremethylester;
    (E)-3-[2-(4-Methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-benzoesäuremethylester;
    (E)-4-Chlor-2-[2-(3,4-difluor-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin;
    (E)-4-Chlor-2-[2-(2,4-difluor-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin;
    (E)-4-Chlor-2-[2-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin;
    (E)-3-[2-(4-Chlor-6-methyl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-4-methoxy-N,N-dimethylbenzolsulfonamid;
    (E)-4-Chlor-2-[2-(3-nitro-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin;
    (E)-4-Methyl-2-[2-(3-nitro-phenyl)-vinyl]-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin;
    4-Chlor-2-[2-(3,5-dichlor-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin.
  • Die Verbindungen der Formel I, die oben für die Verwendung als therapeutisch aktive Substanzen beschrieben wurden, sind ferner ein Gegenstand der Erfindung.
  • Auch ein Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen, die oben für die Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, die durch Störungen verursacht werden, die mit dem NPY-Rezeptor in Verbindung stehen, insbesondere für die Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe und Therapie von Arthritis, Diabetes und insbesondere Eßstörungen und Fettleibigkeit, beschrieben sind.
  • Ebenso sind pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine Verbindung der Formel I, wie oben beschrieben, und einen therapeutisch inerten Träger, ein Gegenstand der Erfindung.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die obige pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ferner eine therapeutisch wirksame Menge eines Lipaseinhibitors. Ein bevorzugter Lipaseinhibitor ist Orlistat.
  • Ein Gegenstand der Erfindung ist ebenso die Verwendung der Verbindungen, die oben für die Herstellung von Medikamenten, insbesondere für die Behandlung und Prophylaxe von Arthritis, Diabetes und insbesondere Eßstörungen und Fettleibigkeit beschrieben sind.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung umfaßt Verbindungen, die gemäß einem der beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können vorzugsweise in einem Verfahren der Behandlung von Fettleibigkeit bei einem Menschen, der einer solchen Behandlung bedarf, verwendet werden, was die Verabreichung einer therapeu tisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I und eine therapeutisch wirksame Menge eines Lipaseinhibitors, vorzugsweise, worin der Lipaseinhibitor Orlistat ist, an einen Menschen umfaßt. In dem genannten Verfahren erfolgt die Verabreichung gleichzeitig, getrennt oder nacheinander.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und Vorbeugung von Fettleibigkeit bei einem Patienten, der ferner eine Behandlung mit einem Lipaseinhibitor, vorzugsweise, worin der Lipaseinhibitor Orlistat ist, erfährt.
  • Assayverfahren
  • Klonen von Maus-NPY5-Rezeptor-cDNAs:
  • Die Voll-Längen-cDNA, die den Maus-NPY5-Rezeptor (mNPY5-Rezeptor) kodiert, wurde durch Mausgehirn-cDNA unter Verwendung spezieller Primer, konstruiert, basierend auf der veröffentlichten Sequenz, und Pfu DNA-Polymerase (Stratagene), amplifiziert. Das Amplifikationsprodukt wurde in den Säugerexpressionsvektor pcDNA3 unter Verwendung von Eco RI- und XhoI-Restriktionsorten subkloniert. Positive Klone wurden sequenziert und ein Klon, der die veröffentliche Sequenz kodiert, wurde für die Erzeugung stabiler Zellklone gewählt.
  • Stabile Transfektion:
  • Menschliche embryonale Nieren-293-Zellen (HEK293) wurde mit 10 μg mNPY5 DNA unter Verwendung des Lipofectaminreagens (Gibco BRL) gemäß den Anweisungen des Herstellers transfektiert. Zwei Tage nach der Transfektion wurde die Geneticin-Selektion (1 mg/ml) initiiert und verschiedene stabile Klone wurden isoliert. Ein Klon wurde ferner zur pharmakologischen Charakterisierung verwendet.
  • Radioligandenkonkurrenzbindung:
  • Menschliche embryonale Nieren-293-Zellen (HEK293), die den rekombinanten Maus-NPY5-Rezeptor (mNPY5) exprimieren, wurden durch drei Gefrier/Taukreisläufe in hypotonischem Trispuffer (5 mM, pH 7,4, 1 mM MgCl2) aufgeschlossen, homogenisiert und bei 72.000 × g für 15 min zentrifugiert. Das Pellet wurde zweimal mit 75 mM Trispuffer, pH 7,4, enthaltend 25 mM MgCl2 und 250 mM Saccharose, 0,1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid und 0,1 mM 1,10-Phenanthrolin, gewaschen, in demselben Puffer resuspendiert und in aliquoten Teilen bei –80°C gelagert. Das Protein wurde gemäß dem Verfahren von Lowry unter Verwendung von Rinderserumalbumin (BSA) als Standard bestimmt.
  • Radioligandenkonkurrenzbindungsassays wurden in 250 μl 25 mM Hepespuffer (pH 7,4, 2,5 mM CaCl2, 1 mM MgCl2), 1% Rinderserumalbumin und 0,01% NaN3, enthaltend 5 μg Protein, 100 pM [125I] markiertes Peptid YY (PYY) und 10 μl DMSO, enthaltend zunehmende Mengen nicht markierte Testverbindungen, durchgeführt. Nach der Inkubation für 1 h bei 22°C wurden der gebundene und freie Ligand durch Filtration über Glasfaserfilter getrennt. Die nicht-spezifische Bindung wurde in Gegenwart von 1 μM nicht markiertem PYY bewertet. Die spezifische Bindung wird als Differenz zwischen der gesamten Bindung und der nicht spezifischen Bindung definiert. Die IC50-Werte werden als die Konzentration an Antagonist definiert, die 50% der Bindung von [125I] markiertem Neuropeptid Y verschiebt. Er wird durch lineare Regressionsanalyse nach logit/log-Transformation der Bindungsdaten bestimmt.
  • Die Ergebnisse, die in dem vorstehenden Test unter Verwendung repräsentativer Verbindungen der Erfindung als Testverbindungen erhalten wurden, werden in der folgenden Tabelle gezeigt:
  • Figure 00160001
  • Bevorzugte Verbindungen, wie oben beschrieben, haben IC50-Werte unter 1000 nM; stärker bevorzugte Verbindungen haben IC50-Werte unter 100 nM, insbesondere unter 10 nM. Die am stärksten bevorzugten Verbindungen haben IC50-Werte unter 1 nM. Diese Ergebnisse wurden unter Verwendung des vorstehenden Tests erhalten.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Ester können als Medikamente verwendet werden (z.B. in Form von pharmazeutischen Präparaten). Die pharmazeutischen Präparate können innerlich, wie oral (z.B. in Form von Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees, harten und weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen), nasal (z.B. in Form von Nasensprays) oder rektal (z.B. in Form von Zäpfchen) verabreicht werden. Die Verabreichung kann jedoch auch parenteral, wie beispielsweise intramuskulär oder intravenös (z.B. in Form von Injektionslösungen) erfolgen.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Ester können mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Hilfsmitteln für die Herstellung von Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees und harten Gelatinekapseln verarbeitet werden. Laktose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder ihre Salze usw. können verwendet werden, beispielsweise als solche Hilfsmittel für Tabletten, Dragees und harte Gelatinekapseln.
  • Geeignete Hilfsmittel für weiche Gelatinekapseln sind beispielsweise pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbfeste Substanzen und flüssige Polyole, usw.
  • Geeignete Hilfsmittel für die Herstellung von Lösungen und Sirups sind beispielsweise Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glukose, usw.
  • Geeignete Hilfsmittel für Injektionslösungen sind beispielsweise Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerol, pflanzliche Öle, usw.
  • Geeignete Hilfsmittel für Zäpfchen sind beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbfeste oder flüssige Polyole, usw.
  • Außerdem können die pharmazeutischen Präparate Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Viskositätssteigernde Substanzen, Stabilisatoren, Feuchthaltemittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Salze zur Variierung des osmotischen Druckes, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidationsmittel enthalten. Sie können außerdem noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
  • Gemäß der Erfindung können die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Ester für die Prophylaxe und Behandlung von Arthritis, Diabetes und insbesondere Eßstörungen und Fettleibigkeit verwendet werden. Die Dosierung kann innerhalb breiter Grenzen variieren und wird natürlich auf die individuellen Erfordernisse in jedem besonderen Fall angepaßt. Im allgemeinen sollte im Fall der oralen Verabreichung eine tägliche Dosis von etwa 0,1 mg bis 20 mg pro kg Körpergewicht, vorzugsweise etwa 0,5 mg bis 4 mg pro kg Körpergewicht (z.B. etwa 300 mg pro Person), geteilt in vorzugsweise 1–3 einzelne Dosen, die beispielsweise aus gleichen Mengen bestehen können, geeignet sein. Es ist jedoch offensichtlich, daß die zuvor angegebene obere Grenze überschritten werden kann, wenn dies erforderlich zu sein scheint.
  • Die Erfindung wird hierin nachstehend durch Beispiele veranschaulicht, die keine einschränkenden Eigenschaften ausweisen.
  • Beispiele
  • Die Herstellung der Verbindungen der Beispiele 1–11 kann wie folgt erreicht werden:
  • Allgemeines Verfahren zur Kondensation von 2,4-Dimethyl-6-[dialkylamino]-pyrimidinen mit aromatischen Aldehyden:
  • Ein Gemisch aus dem Pyrimidinderivat (1 mmol) und dem aromatischen Aldehyd (1,0–1,5 mmol) wurde unter Rückfluß in Propionsäureanhydrid (0,4 ml) erhitzt, bis der Aldehyd vollständig umgesetzt war (2–8 h). Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit Ether verdünnt, mit 2 M wässeriger NaOH-Lösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Die Regioisomere wurden durch SiO2-Chromatographie unter Verwendung eines Cyclohexan-Ether-Gradienten isoliert.
  • Demgemäß wurden hergestellt:
  • Beispiele 1 und 2
  • Aufgrund der Umsetzung von 2,4-Dimethyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin (J. Org. Chem. 1987, 52, 1017; 200 mg, 1,13 mmol) mit 3-Trifluormethylbenzaldehyd (196 mg, 1,13 mmol):
    (E)-2-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-6-[2-(3-trifluormethyl-phenyl)-vinyl]-pyrimidin (59 mg, 16%) als gebrochen weißer Feststoff. ISP-Massenspektrum, m/e: 334,2 (M + 1 berechnet für C18H18F3N3: 334).
    (E)-4-Methyl-6-pyrrolidin-1-yl-2-[2-(3-trifluormethyl-phenyl)-vinyl]-pyrimidin (33 mg, 9%) als weißer Feststoff. ISP-Massenspektrum, m/e: 334,3 (M + 1 berechnet für C18H18F3N3: 334).
  • Beispiele 3 und 4
  • Aufgrund der Umsetzung von 2,4-Dimethyl-6-piperidin-1-yl-pyrimidin (J. Org. Chem. 1987, 52, 1017; 221 mg, 1,15 mmol) mit 3-Trifluormethylbenzaldehyd (231 mg, 1,33 mmol):
    (E)-2-Methyl-4-piperidin-1-yl-6-[2-(3-trifluormethyl-phenyl)-vinyl]-pyrimidin (147 mg, 37%) als hellgelbes Öl. ISP-Massenspektrum, m/e: 348,4 (M + 1 berechnet für C19H20F3N3: 348).
    (E)-4-Methyl-6-piperidin-1-yl-2-[2-(3-trifluormethyl-phenyl)-vinyl]-pyrimidin (33 mg, 8%) als hellgelbes Öl. ISP-Massenspektrum, m/e: 348,4 (M + 1 berechnet für C19H20F3N3: 348).
  • Beispiel 5 und 6
  • Aufgrund der Umsetzung von 4-(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl)-morpholin (J. Org. Chem. 1987, 52, 1017; 200 mg, 1,03 mmol) und 3-Trifluormethylbenzaldehyd (270 mg, 1,55 mmol):
    (E)-4-{2-Methyl-6-[2-(3-trifluormethyl-phenyl)-vinyl]-pyrimidin-4-yl}-morpholin (58 mg, 16%) als gebrochen weißer Feststoff. ISP-Massenspektrum, m/e: 350,3 (M + 1 berechnet für C18H18F3N3O: 350).
    (E)-4-{6-Methyl-2-[2-(3-trifluormethyl-phenyl)-vinyl]-pyrimidin-4-yl}-morpholin (54 mg, 15%) als gebrochen weißer Feststoff. ISP-Massenspektrum, m/e: 350,3 (M + 1 berechnet für C18H18F3N3O: 350).
  • Beispiel 7 und 8
    • a) Aufgrund der Umsetzung von 2-(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin (200 mg, 0,836 mmol) mit 3-Trifluormethylbenzaldehyd (167 mg, 0,961 mmol): (E)-2-{2-Methyl-6-[2-(3-trifluormethyl-phenyl)-vinyl]-pyrimidin-4-yl}-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin (132 mg, 40%) als gelbes Öl. ISP-Massenspektrum, m/e: 396,3 (M + 1 berechnet für C23H20F3N3: 396). (E)-2-{6-Methyl-2-[2-(3-trifluormethyl-phenyl)-vinyl]-pyrimidin-4-yl}-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin (58 mg, 18%) als gelbes Öl. ISP-Massenspektrum, m/e: 396,3 (M + 1 berechnet für C23H20F3N3: 396). Herstellung des Ausgangsmaterials:
    • b) Ein Gemisch aus 4-Chlor-2,6-dimethylpyrimidin (Chem. Ber. 1902, 35, 1575; 1,24 g, 8,70 mmol) und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin (3,47 g, 26,1 mmol) wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. Der gebildete Feststoff wurde dann in Toluol (15 ml) und 1 M wässerigem Kaliumphosphatpuffer (pH 6,85, 15 ml) gelöst. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Die Umkristallisierung in Hexan (150 ml) ergab 2-(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin (1,71 g, 82%) als kristallinen hellgelben Feststoff. EI-Massenspektrum, m/e: 239,1 (M berechnet für C15H17N3: 239).
  • Beispiel 9
  • Aufgrund der Umsetzung von 2,4-Dimethyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin (J. Org. Chem. 1987, 52, 1017; 200 mg, 1,13 mmol) mit 3-Nitrobenzaldehyd (196 mg, 1,30 mmol):
    (E)-2-Methyl-4-[2-(3-nitro-phenyl)-vinyl]-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin (41 mg, 12%) als gelber Feststoff. EI-Massenspektrum, m/e: 310,1 (M berechnet für C17H18N4O2: 310).
  • Beispiel 10 und 11
  • Aufgrund der Umsetzung von 2,4-Dimethyl-6-piperidin-1-yl-pyrimidin (J. Org. Chem. 1987, 52, 1017; 200 mg, 1,05 mmol) und 3-Nitrobenzaldehyd (182 mg, 1,20 mmol):
    (E)-2-Methyl-4-[2-(3-nitro-phenyl)-vinyl]-6-piperidin-1-yl-pyrimidin (30 mg, 9%) als gelber Feststoff. ISP-Massenspektrum, m/e: 325,4 (M + 1 berechnet für C23H20F3N3: 325).
    (E)-4-Methyl-2-[2-(3-nitro-phenyl)-vinyl]-6-piperidin-1-yl-pyrimidin (22 mg, 6%) als gelber Feststoff. ISP-Massenspektrum, m/e: 325,4 (M + 1 berechnet für C23H20F3N3: 325).
  • Beispiel 12
    • a) Ein Gemisch aus 66 mg (0,25 mmol) (E)-4-Chlor-2-[2-(3-chlor-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin und 0,89 g (12,5 mmol) Pyrrolidin wurde bei 60°C für 1,5 h erhitzt, wonach die Umsetzung gemäß der DC-Analyse (CH2Cl2/EtOAc: 4/1) beendet wurde. Der Überschuß Pyrrolidin wurde im Vakuum entfernt und der Rest wurde auf einer Kieselgelchromatographiesäule (eluiert mit CH2Cl2/EtOAc: 4/1) gereinigt. Die gereinigten Fraktionen wurden vereinigt, im Vakuum evakuiert, der feste Rest wurde mit Ether verrieben und durch Saugen abfiltriert, wodurch (E)-2-[2-(3-Chlor-phenyl)-vinyl]-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin (61 mg, 80%) als gebrochen weißer kristalliner Feststoff erhalten wurde. ISP-Massenspektrum, m/e: 300,3 (M + 1 berechnet für C17H18ClN3: 300). Herstellung des Ausgangsmaterials:
    • b) 1,24 g (10 mmol) 2,4-Dimethyl-6-hydroxypyrimidin in Essigsäureanhydrid (2,8 ml) wurden bei RT mit 1,41 g (10 mmol) 3-Chlorbenzaldehyd behandelt und das Gemisch wurde für 5 Stunden bei 145°C bis zur Beendigung der Umsetzung gemäß der DC-Analyse erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT abgekühlt, der kristalline Feststoff, der sich gebildet hatte, wurde durch Saugen abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, wodurch 1,92 g (78%) des gewünschten (E)-2-[2-(3-Chlor-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin-4-ols als gebrochen weiße Kristalle erhalten wurden. EI-Massenspektrum, m/e: 246,1 (M berechnet für C13H11ClN2O: 246).
    • c) 0,246 g (1 mmol) (E)-2-[2-(3-Chlor-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin-4-ol wurden mit 1,83 ml (20 mmol) POCl3 behandelt und anschließend bei 130°C für 4,5 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde auf RT abgekühlt, im Vakuum konzentriert und der Rest wurde zwischen EtOAc, Wasser und gesättigtem KHCO3 verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde auf eine kurze Kieselgelsäule mit CH2Cl2/Hexan (3:2) als Elutionsmittel aufgetragen. Die Kombination der gereinigten Fraktionen und die Konzentration im Vakuum ergaben 188 mg (71%) des gewünschten (E)-4-Chlor-2-[2-(3-chlor-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidins als weißen Feststoff. EI-Massenspektrum, m/e: 264 (M berechnet für C13H10Cl2N2: 264)
  • Beispiel 13
    • a) In analoger Weise zu Beispiel 12a) wurde aus (E)-4-Chlor-6-methyl-2-(2-thiophen-2-yl-vinyl)-pyrimidin (71 mg, 0,3 mmol) und Pyrrolidin (1,24 ml, 15 mmol) (E)-4-Methyl-6-pyrrolidin-1-yl-2-(2-thiophen-2-yl-vinyl)-pyrimidin (55 mg, 66,7%) als gebrochen weißer kristalliner Feststoff erhalten. EI-Massenspektrum, m/e: 271 (M berechnet für C15H17N3S: 271). Herstellung des Ausgangsmaterials:
    • b) In analoger Weise zu Beispiel 12b) wurde aus 2,4-Dimethyl-6-hydroxypyrimidin (1,24 g, 10 mmol) und 2-Thiophencarboxaldehyd (1,12 g, 10 mmol) in Essigsäureanhydrid (E)-6-Methyl-2-(2-thiophen-2-yl-vinyl)-pyrimidin-4-ol (0,51 g, 23%) als gelber Feststoff erhalten. EI-Massenspektrum, m/e: 218,1 (M berechnet für C11H10N2OS: 218).
    • c) In analoger Weise zu Beispiel 12c) wurde durch Erhitzen von (E)-6-Methyl-2-(2-thiophen-2-yl-vinyl)-pyrimidin-4-ol (0,38 g, 1,74 mmol) in POCl3 (3,19 ml, 34,8 mmol) bei 130°C für 4,5 h (E)-4-Chlor-6-methyl-2-(2-thiophen-2-yl-vinyl)-pyrimidin (0,236 g, 57%) als hellgelber Feststoff erhalten. EI-Massenspektrum, m/e: 236 (M berechnet für C11H9ClN2S: 236).
  • Beispiel 14
    • a) In analoger Weise zu Beispiel 12a) wurde aus (E)-4-Chlor-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin (78 mg, 0,3 mmol) und Pyrrolidin (1,24 ml, 15 mmol) (E)-2-[2-(4-Methoxy-phenyl)-vinyl]-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin (58 mg, 66,7%) als gebrochen weißer kristalliner Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 296,4 (M + 1 berechnet für C18H21N3O: 296). Herstellung des Ausgangsmaterials:
    • b) In analoger Weise zu Beispiel 12b) wurde aus 2,4-Dimethyl-6-hydroxypyrimidin (1,24 g, 10 mmol) und 4-Methoxybenzaldehyd (1,36 g, 10 mmol) in Essigsäureanhydrid (E)-2-[2-(4-Methoxy-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin-4-ol (0,304 g, 12,5%) als gelber Feststoff erhalten. EI-Massenspektrum, m/e: 242,1 (M berechnet für C14H14N2O2: 242).
    • c) In analoger Weise zu Beispiel 12c) wurde durch Erhitzen von (E)-2-[2-(4-Methoxy-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin-4-ol (0,3 g, 1,24 mmol) in POCl3 (2,27 ml, 24,76 mmol) bei 130°C für 4,5 h (E)-4-Chlor-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin (0,306 g, 94%) als hellgelber Feststoff erhalten. EI-Massenspektrum, m/e: 260,1 (M berechnet für C14H13ClN2O: 260).
  • Beispiel 15
    • a) In analoger Weise zu Beispiel 12a) wurde aus (E)-4-Chlor-2-[2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin (87,2 mg, 0,3 mmol) und Pyrrolidin (1,24 ml, 15 mmol) (E)-2-[2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-vinyl]-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin (58 mg, 60%) als gebrochen weißer kristalliner Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 326,4 (M + 1 berechnet für C19H23N3O2: 326). Herstellung des Ausgangsmaterials:
    • b) In analoger Weise zu Beispiel 12b) wurde aus 2,4-Dimethyl-6-hydroxypyrimidin (1,86 g, 15 mmol) und 2,4-Dimethoxybenzaldehyd (2,7 g, 15 mmol) in Essigsäureanhydrid (E)-2-[2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin-4-ol (0,864 g, 21%) als gelber Feststoff erhalten. EI-Massenspektrum, m/e: 272,1 (M berechnet für C15H16N2O3: 272).
    • c) In analoger Weise zu Beispiel 12c) wurde durch Erhitzen von (E)-2-[2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin-4-ol (0,33 g, 1,22 mmol) in POCl3 (2,24 ml, 24,5 mmol) bei 130°C für 4,5 h 4-Chlor-2-[2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin (0,21 g, 60%) als hellgelber Feststoff erhalten. EI-Massenspektrum, m/e: 290 (M berechnet für C15H15ClN2O2: 290).
  • Beispiel 16
    • a) In analoger Weise zu Beispiel 12a) wurde aus (E)-4-[2-(4-Chlor-6-methyl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]benzonitril (102 mg, 0,4 mmol) und Pyrrolidin (1,65 ml, 20 mmol) (E)-4-[2-(4-Methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]benzonitril (98 mg, 85%) als hellgelber kristalliner Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 291,3 (M + 1 berechnet für C18H18N4: 291). Herstellung des Ausgangsmaterials:
    • b) In analoger Weise zu Beispiel 12b) wurde aus 2,4-Dimethyl-6-hydroxypyrimidin (1,24 g, 10 mmol) und 4-Cyanobenzaldehyd (1,31 g, 10 mmol) in Essigsäureanhydrid (E)-4-[2-(4-Hydroxy-6-methyl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]benzonitril (2,13 g, 90%) als hellgelber Feststoff erhalten. EI-Massenspektrum, m/e: 237,1 (M berechnet für C14H11N3O: 237).
    • c) In analoger Weise zu Beispiel 12c) wurde durch Erhitzen von (E)-4-[2-(4-Hydroxy-6-methyl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-benzonitril (0,71 g, 3 mmol) in POCl3 (5,49 ml, 60 mmol) bei 130°C für 4,5 h (E)-4-[2-(4-Chlor-6-methyl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-benzonitril (0,59 g, 76%) als rosafarbener Feststoff erhalten. EI-Massenspektrum, m/e: 255 (M berechnet für C14H10ClN3: 255).
  • Beispiel 17
    • a) In analoger Weise zu Beispiel 12a) wurde aus (E)-4-Chlor-2-[2-(3,4-dichlor-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin (74,9 mg, 0,25 mmol) und Pyrrolidin (1,03 ml, 12,5 mmol) (E)-2-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-vinyl]-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin (55 mg, 60%) als gebrochen weißer kristalliner Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 334,2 (M + 1 berechnet für C17H17Cl2N3: 334). Herstellung des Ausgangsmaterials:
    • b) In analoger Weise zu Beispiel 12b) wurde aus 2,4-Dimethyl-6-hydroxypyrimidin (1,24 g, 10 mmol) und 3,4-Dichlorbenzaldehyd (1,75 g, 10 mmol) in Essigsäureanhydrid (E)-2-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin-4-ol (1,96 g, 70%) als hellgelber Feststoff erhalten. EI-Massenspektrum, m/e: 280 (M berechnet für C13H10Cl2N2O: 280).
    • c) In analoger Weise zu Beispiel 12c) wurde durch Erhitzen von (E)-2-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-vinyl]-6-methylpyrimidin-4-ol (0,56 g, 2 mmol) in POCl3 (3,66 ml, 40 mmol) bei 130°C für 4,5 h (E)-4-Chlor-2-[2-(3,4-dichlor-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin (0,345 g, 58%) als rosafarbener Feststoff erhalten. EI-Massenspektrum, m/e: 298 (M berechnet für C13H9Cl3N2: 298).
  • Beispiel 18
    • a) In analoger Weise zu Beispiel 12a) wurde aus 4-Chlor-2-[2-(2,4-dichlor-phenyl)-vinyl]-6-methylpyrimidin (60 mg, 0,2 mmol) und Pyrrolidin (0,83 ml, 10 mmol) 2-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-vinyl]-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin (48 mg, 70%) als gebrochen weißer kristalliner Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 334,2 (M + 1 berechnet für C17H17Cl2N3: 334). Herstellung des Ausgangsmaterials:
    • b) In analoger Weise zu Beispiel 12b) wurde aus 2,4-Dimethyl-6-hydroxypyrimidin (1,24 g, 10 mmol) und 2,4-Dichlorbenzaldehyd (1,75 g, 10 mmol) in Essigsäureanhydrid (E)-2-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin-4-ol (2,08 g, 74%) als hellgelber Feststoff erhalten. EI-Massenspektrum, m/e: 280 (M berechnet für C13H10Cl2N2O: 280).
    • c) In analoger Weise zu Beispiel 12c) wurde durch Erhitzen von (E)-2-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-vinyl]-6-methylpyrimidin-4-ol (0,5 g, 1,78 mmol) in POCl3 (3,26 ml, 35,6 mmol) bei 130°C für 4,5 h (E)-4-Chlor-2-[2-(2,4-dichlor-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin (0,491 g, 92%) als rosafarbener Feststoff erhalten. EI-Massenspektrum, m/e: 298 (M berechnet für C13H9Cl3N2: 298).
  • Beispiel 19
  • In analoger Weise zu Beispiel 12 wurde aus (E)-4-Chloro-2-[2-(2,4-dichlor-phenyl)-vinyl]-6-methylpyrimidin (60 mg, 0,2 mmol), Produkt von Beispiel 18c), und Cyclopropylamin (0,7 ml, 10 mmol) (E)-Cyclopropyl-{2-[2-(2,4-dichlor-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin-4-yl}-amin (40 mg, 60%) als weißer kristalliner Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 320,3 (M + 1 berechnet für C17H17Cl2N3: 320).
  • Beispiel 20
    • a) In analoger Weise zu Beispiel 12a) wurde aus (E)-3-[2-(4-Chlor-6-methyl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-benzonitril (100 mg, 0,39 mmol) und Pyrrolidin (2 ml, 24 mmol) (E)-3-[2-(4-Methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-benzonitril (81 mg, 72%) als kristalliner Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 291,3 (M + 1 berechnet für C18H18N4: 291). Herstellung des Ausgangsmaterials:
    • b) In analoger Weise zu Beispiel 12b) wurde aus 2,4-Dimethyl-6-hydroxypyrimidin (1,1 g, 8,86 mmol) und 3-Cyanobenzaldehyd (1,16 g, 8,86 mmol) in Essigsäureanhydrid (E)-3-[2-(4-Hydroxy-6-methyl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]benzonitril (1,56 g, 74%) als gelber Feststoff erhalten. EI-Massenspektrum, m/e: 237 (M berechnet für C14H11N3O: 237).
    • c) In analoger Weise zu Beispiel 12c) wurde durch Erhitzen von (E)-3-[2-(4-Hydroxy-6-methyl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-benzonitril (1 g, 4,21 mmol) in POCl3 (7,7 ml, 84,3 mmol) bei 130°C für 4,5 h (E)-3-[2-(4-Chlor-6-methyl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-benzonitril (1,07 g, 99%) als orangefarbener Feststoff erhalten. EI-Massenspektrum, m/e: 255 (M berechnet für C14H10ClN3: 255).
  • Beispiel 21
  • In analoger Weise zu Beispiel 12 wurde aus (E)-3-[2-(4-Chlor-6-methyl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-benzonitril (100 mg, 0,39 mmol), Produkt von Beispiel 20c), und Cyclopropylamin (2 ml, 28,6 mmol) (E)-3-[2-(4-Cyclopropylamino-6-methyl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-benzonitril (86 mg, 80%) als gebrochen weißer amorpher Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 277,3 (M + 1 berechnet für C17H16N4: 277).
  • Beispiel 22
  • In analoger Weise zu Beispiel 12 wurde aus (E)-4-Chlor-2-[2-(3-chlor-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin (50 mg, 0,19 mmol), Produkt von Beispiel 12c), und Cyclopropylamin (2 ml, 28,6 mmol) (E)-{2-[2-(3-Chlor-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin-4-yl}-cyclopropyl-amin (35 mg, 63%) als gebrochen weißer amorpher Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 286,2 (M + 1 berechnet für C16H16ClN3: 286).
  • Beispiel 23
  • In analoger Weise zu Beispiel 12 wurde aus (E)-3-[2-(4-Chlor-6-methyl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-benzonitril (100 mg, 0,39 mmol), Produkt von Beispiel 20c), und Aminomethylcyclopropan (2 ml, 23,3 mmol) unter Aminomethylcyclopropylumlagerung (E)-3-{2-[4-(3-Methyl-azetidin-1-yl)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-vinyl}-benzonitril (80 mg, 72%) als gebrochen weißer amorpher Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 291,3 (M + 1 berechnet für C18H18N4: 291).
  • Beispiel 24
  • In analoger Weise zu Beispiel 12 wurde aus (E)-4-Chlor-2-[2-(3-chlor-phenyl)-vinyl]-6-methylpyrimidin (50 mg, 0,19 mmol), Produkt von Beispiel 12c), und Aminomethyl-cyclopropan (2 ml, 23,3 mmol) unter Aminomethylcyclopropylumlagerung (E)-2-[2-(3-Chlor-phenyl)-vinyl]-4-methyl-6-(3-methyl-azetidin-1-yl)-pyrimidin (37 mg, 63%) als weißer amorpher Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 300,2 (M + 1 berechnet für C17H18ClN3: 300).
  • Beispiel 25
  • In analoger Weise zu Beispiel 12 wurde aus (E)-3-[2-(4-Chlor-6-methyl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-benzonitril (100 mg, 0,39 mmol), Produkt von Beispiel 20c), und 3-Hydroxy-pyrrolidin (2 ml, 21,3 mmol) (E)-3-{2-[4-(3-Hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-vinyl}-benzonitril (86 mg, 96%) als hellgelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 307,3 (M + 1 berechnet für C18H18N4O: 307).
  • Beispiel 26
  • In analoger Weise zu Beispiel 12 wurde aus (E)-3-[2-(4-Chlor-6-methyl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]benzonitril (100 mg, 0,39 mmol), Produkt von Beispiel 20c), und Butylamin (2 ml, 21,3 mmol) (E)-3-[2-(4-Butylamino-6-methyl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-benzonitril (82 mg, 72%) als amorpher gebrochen weißer Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 293,3 (M + 1 berechnet für C18H20N4: 293).
  • Beispiel 27
    • a) In analoger Weise zu Beispiel 12a) wurde aus (E)-4-Chlor-2-[2-(4-dimethylamino-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidine (100 mg, 0,37 mmol) und Pyrrolidin (2 ml, 24 mmol) (E)-Dimethyl-{4-[2-(4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl- pyrimidin-2-yl)-vinyl]-phenyl}-amin (19 mg, 16,8%) als gelber amorpher Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 309,2 (M + 1 berechnet für C19H24N4: 309). Herstellung des Ausgangsmaterials:
    • b) In analoger Weise zu Beispiel 12b) wurde aus 2,4-Dimethyl-6-hydroxypyrimidin (1,5 g, 12 mmol) und 4-Dimethylaminobenzaldehyd (1,8 g, 12 mmol) in Essigsäureanhydrid (E)-2-[2-(4-Dimethylamino-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin-4-ol (3,1 g) als schwarzes Öl erhalten, das bei der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • c) In analoger Weise zu Beispiel 12c) wurde durch Erhitzen von 2-[2-(4-Dimethylamino-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin-4-ol (2 g, 7,8 mmol) in POCl3 (14,3 ml, 157 mmol) bei 130°C für 4,5 h (E)-4-Chlor-2-[2-(4-dimethylamino-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin (0,38 g, 18,5%) als dunkles Öl erhalten. EI-Massenspektrum, m/e: 273 (M berechnet für C15H16ClN3: 273).
  • Beispiel 28
    • a) In analoger Weise zu Beispiel 12a) wurde aus (E)-2-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-vinyl)-4-chlor-6-methyl-pyrimidin (60 mg, 0,22 mmol) und Pyrrolidin (2 ml, 24 mmol) (E)-2-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-vinyl)-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin (55 mg, 81%) als gebrochen weißer amorpher Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 310,2 (M + 1 berechnet für C18H19N3O2: 310). Herstellung des Ausgangsmaterials:
    • b) In analoger Weise zu Beispiel 12b) wurde aus 2,4-Dimethyl-6-hydroxypyrimidin (1,5 g, 12 mmol) und Piperonal (1,8 g, 12 mmol) in Essigsäureanhydrid (E)-2-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-vinyl)-6-methyl-pyrimidin-4-ol (0,76 g, 24,5%) als gelber Feststoff erhalten. EI-Massenspektrum, m/e: 256 (M berechnet für C14H14N2O3: 256).
    • c) In analoger Weise zu Beispiel 12c) wurde durch Erhitzen von (E)-2-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-vinyl)-6-methylpyrimidin-4-ol (0,5 g, 1,95 mmol) in POCl3 (3,5 ml, 39 mmol) bei 130°C für 4,5 h (E)-2-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-vinyl)-4-chlor-6-methyl-pyrimidin (0,48 g, 90%) als gelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 275,2 (M + 1 berechnet für C14H11Cl2N2: 275).
  • Beispiel 29
    • a) In analoger Weise zu Beispiel 12a) wurde aus (E)-4-Chlor-2-[2-(3-methoxy-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin (60 mg, 0,22 mmol) und Pyrrolidin (2 ml, 24 mmol) (E)-2-[2-(3-Methoxy-phenyl)-vinyl]-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin (60 mg, 97%) als gebrochen weißer amorpher Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 296,3 (M + 1 berechnet für C18H21N3O: 296). Herstellung des Ausgangsmaterials:
    • b) In analoger Weise zu Beispiel 12b) wurde aus 2,4-Dimethyl-6-hydroxypyrimidin (1,5 g, 12 mmol) und 3-Methoxybenzaldehyd (1,6 g, 12 mmol) in Essigsäureanhydrid (E)-2-[2-(3-Methoxy-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin-4-ol (0,84 g, 29%) als gelber Feststoff erhalten. EI-Massenspektrum, m/e: 242 (M berechnet für C14H14N2O2: 242).
    • c) In analoger Weise zu Beispiel 12c) wurde durch Erhitzen von (E)-2-[2-(3-Methoxy-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin-4-ol (0,6 g, 2,48 mmol) in POCl3 (4,6 ml, 29,5 mmol) bei 130°C für 4,5 h (E)-4-Chlor-2-[2-(3-methoxy-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin (0,53 g, 82%) als orangefarbener Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 261,2 (M + 1 berechnet für C14H13ClN2O: 261).
  • Beispiel 30
  • In analoger Weise zu Beispiel 12 wurde aus (E)-4-Chlor-2-[2-(3-methoxy-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin (60 mg, 0,23 mmol), Produkt von Beispiel 29c), und (S)-3-Ethoxy-pyrrolidin (132 mg, 1,1 mmol) – Herstellung gemäß Tetrahedron Lett. 1995, 2745 – (E),(S)-4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-[2-(3-methoxy-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin (71 mg, 91%) als weißer amorpher Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 340,3 (M + 1 berechnet für C20H25N3O2: 340).
  • Beispiel 31
  • Zu einer Lösung aus (E)-2-[2-(3-Methoxy-phenyl)-vinyl]-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin (100 mg, 0,34 mmol), Produkt von Beispiel 29, in CH2Cl2 wurde tropfenweise und unter Rühren bei 0°C eine 1 M-Lösung aus BBr3 in CH2Cl2 (0,51 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 h bei 0°C gerührt, wonach die Reaktion gemäß der DC-Analyse beendet war. Dieses Gemisch wurde auf Eis gegossen und das Produkt in CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der gebildete kristalline Feststoff wurde durch Saugen abfiltriert und in Hochvakuum getrocknet, wodurch (E)-2-[2-(3-Hydroxy-phenyl)-vinyl]-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin (45 mg, 47,2%) als hellgrauer Feststoff erhalten wurde. ISP-Massenspektrum, m/e: 282,2 (M + 1 berechnet für C17H19N3O: 282).
  • Beispiel 32
  • In analoger Weise zu Beispiel 12 wurde aus (E)-3-[2-(4-Chlor-6-methyl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-benzonitril (60 mg, 0,23 mmol), Produkt von Beispiel 20c), und Ethylendiamin (E)-3-{2-[4-(2-Amino-ethylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-vinyl}-benzonitril (36 mg, 55%) als gebrochen weißer Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 280,2 (M + 1 berechnet für C16H17N5: 280).
  • Beispiel 33
  • In analoger Weise zu Beispiel 12 wurde aus (E)-3-[2-(4-Chlor-6-methyl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-benzonitril (60 mg, 0,24 mmol), Produkt von Beispiel 20c), und (S)-3-Ethoxy-pyrrolidin (135 mg, 1,2 mmol) (E),(S)-3-{2-[4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-vinyl}-benzonitril (79 mg, 100%) als gebrochen weißer Schaum erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 335,3 (M + 1 berechnet für C20H22N4O: 335).
  • Beispiel 34
  • Ein Gemisch aus 100 mg (0,34 mmol) (E)-3-[2-(4-Methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-benzonitril, 448 mg (6,9 mmol) NaN3 und 368 mg (6,9 mmol) NH4Cl in 10 ml DMF wurde bei 70°C für 20 h erhitzt bis die Reaktion gemäß DC-Analyse beendet war. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT abgekühlt, im Vakuum konzentriert und dann zwischen 1 N HCl und CH2Cl2 verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht wurde mehrmals mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der gebildete kristalline Feststoff wurde durch Saugen abfiltriert und in Hochvakuum getrocknet, wodurch (E)-4-Methyl-6-pyrrolidin-1-yl-2-{2-[3-(2H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-vinyl}-pyrimidin (20 mg, 17,4%) als gebrochen weißer Feststoff erhalten wurde. ISP-Massenspektrum, m/e: 334,3 (M + 1 berechnet für C18H19N7: 334).
  • Beispiel 35
    • a) In analoger Weise zu Beispiel 12a) wurde aus (E)-4-Chlor-6-methyl-2-[2-(4-methylsulfanyl-phenyl)-vinyl]-pyrimidin (300 mg, 0,22 mmol) und Pyrrolidin (2 ml, 24 mmol) (E)-4-Methyl-2-[2-(4-methylsulfanyl-phenyl)-vinyl]-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidin (330 mg, 98%) als gebrochen weißer amorpher Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 312,2 (M + 1 berechnet für C18H21N3S: 312). Herstellung des Ausgangsmaterials:
    • b) In analoger Weise zu Beispiel 12b) wurde aus 2,4-Dimethyl-6-hydroxypyrimidin (2 g, 16,1 mmol) und 4-Methylmercaptobenzaldehyd (2,45 g, 16,1 mmol) in Essigsäureanhydrid (E)-6-Methyl-2-[2-(4-methylsulfanyl-phenyl)-vinyl]-pyrimidin-4-ol (3,27 g, 78%) als gelber Feststoff erhalten. EI-Massenspektrum, m/e: 258,1 (M berechnet für C14H14N2OS: 258).
    • c) In analoger Weise zu Beispiel 12c) wurde durch Erhitzen von (E)-6-Methyl-2-[2-(4-methylsulfanyl-phenyl)-vinyl]-pyrimidin-4-ol (2 g, 7,74 mmol) in POCl3 (14 ml, 0,15 mol) bei 130°C für 4,5 h (E)-4-Chlor-6-methyl-2-[2-(4-methylsulfanyl-phenyl)-vinyl]-pyrimidin (1,99 g, 93%) als gebrochen weißer Feststoff erhalten. EI-Massenspektrum, m/e: 276,1 (M berechnet für C14H13ClN2S: 276).
  • Beispiel 36
  • Zu einer Lösung aus 150 mg (0,48 mmol) (E)-4-Chlor-6-methyl-2-[2-(4-methyl-sulfanyl-phenyl)-vinyl]-pyrimidin, Produkt von Beispiel 35, in 10 ml CH2Cl2 wurden bei 0°C 356 mg (1,44 mmol) m-Chlorperbenzoesäure zugegeben und das Gemisch wurde dann bei RT für 2 h bis zur Beendigung der Reaktion gemäß DC-Analyse gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen kaltem wässerigem KHCO3 und CH2Cl2 verteilt, die Schichten wurden abgetrennt und die wässerige Schicht zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde auf eine Kieselgelsäule mit MeOH/CH2Cl2 (Gradient: 2%–30%) als Elutionsmittel aufgetragen. Kombination der gereinigten Fraktionen und Konzentration im Vakuum ergaben das gewünschte 2-[2-(4-Methansulfonyl-phenyl)-vinyl]-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin als (E/Z)-Gemisch (1/1) in amorpher, gebrochen weißer Form. ISP-Massenspektrum, m/e: 344,3 (M + 1 berechnet für C18H21N3OS: 344).
  • Beispiel 37
    • a) In analoger Weise zu Beispiel 12a) wurde aus (E)-4-Chlor-6-methyl-2-[2-(3-fluor-phenyl)-vinyl]-pyrimidin (100 mg, 0,4 mmol) und Pyrrolidin (1,65 ml, 20 mmol) (E)-2-[2-(3-Fluor-phenyl)-vinyl]-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin (110 mg, 98%) als gebrochen weißer amorpher Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 284,2 (M + 1 berechnet für C17H18FN3: 284). Herstellung des Ausgangsmaterials:
    • b) In analoger Weise zu Beispiel 12b) wurde aus 2,4-Dimethyl-6-hydroxypyrimidin (1,24 g, 10 mmol) und 3-Fluorbenzaldehyd (1,24 g, 10 mmol) in Essigsäureanhydrid (E)-6-Methyl-2-[2-(3-fluor-phenyl)-vinyl]-pyrimidin-4-ol (1,22 g, 53%) als hellgelber Feststoff erhalten. EI-Massenspektrum, m/e: 230,1 (M berechnet für C13H11FN2O: 230).
    • c) In analoger Weise zu Beispiel 12c) wurde durch Erhitzen von (E)-6-Methyl-2-[2-(3-fluor-phenyl)-vinyl]pyrimidin-4-ol (1,12 g, 4,86 mmol) in POCl3 (9 ml, 0,1 mol) bei 130°C für 4,5 h (E)-4-Chlor-6-methyl- 2-[2-(3-fluor-phenyl)-vinyl]-pyrimidin (1 g, 86%) als weißer Feststoff erhalten. EI-Massenspektrum, m/e: 248 (M berechnet für C14H13ClFN2: 248).
  • Beispiel 38
  • In analoger Weise zu Beispiel 12 wurde aus (E)-4-Chlor-6-methyl-2-[2-(3-fluor-phenyl)-vinyl]-pyrimidin (100 mg, 0,4 mmol), Produkt von Beispiel 37c), und (S)-3-Ethoxy-pyrrolidin (230 mg, 2 mmol) in Dioxan (2 ml) (E),(S)-4-(3-Ethoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-[2-(3-fluor-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin (90 mg, 70%) als farblose Flüssigkeit erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 328,3 (M + 1 berechnet für C19H22FN3O: 328).
  • Beispiel 39
    • a) In analoger Weise zu Beispiel 12a) wurde aus (E)-2-[2-(3-Benzyloxy-phenyl)-vinyl]-4-chlor-6-methyl-pyrimidin (500 mg, 1,5 mmol) und Pyrrolidin (2 ml, 25 mmol) (E)-2-[2-(3-Benzyloxy-phenyl)-vinyl]-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin (250 mg, 46%) als gebrochen weißer Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 372,3 (M + 1 berechnet für C24H25N3O: 372). Herstellung des Ausgangsmaterials:
    • b) In analoger Weise zu Beispiel 12b) wurde aus 2,4-Dimethyl-6-hydroxypyrimidin (2 g, 16,1 mmol) und 3-Benzyloxybenzaldehyd (3,42 g, 16,1 mmol) in Essigsäureanhydrid (E)-2-[2-(3-Benzyloxy-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin-4-ol (2,8 g, 54%) als gebrochen weißer Feststoff erhalten. EI-Massenspektrum, m/e: 318 (M berechnet für C20H18N2O2: 318).
    • c) In analoger Weise zu Beispiel 12c) wurde durch Erhitzen von (E)-2-[2-(3-Benzyloxy-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin-4-ol (1,5 g, 4,7 mmol) in POCl3 (8,65 ml, 0,094 mol) bei 130°C für 4,5 h (E)-2-[2-(3-Benzyloxy-phenyl)-vinyl]-4-chlor-6-methyl-pyrimidin (1 g, 86%) als hellgelber Feststoff erhalten. EI-Massenspektrum, m/e: 336 (M berechnet für C20H17ClN2O: 336).
  • Beispiel 40
    • a) In analoger Weise zu Beispiel 12a) wurde aus (E)-3-[2-(4-Chlor-6-methyl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-benzoesäuremethylester (120 mg, 0,42 mmol) und Pyrrolidin (60 mg, 0,83 mmol) (E)-3-[2-(4-Methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-benzoesäuremethylester (120 mg, 92%) als hellgelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 324,4 (M + 1 berechnet für C19H21N3O2: 324). Herstellung des Ausgangsmaterials:
    • b) In analoger Weise zu Beispiel 12b) wurde aus 2,4-Dimethyl-6-hydroxypyrimidin (1,86 g, 15 mmol) und 3-Methoxycarbonylbenzaldehyd (2,46 g, 15 mmol) in Essigsäureanhydrid (E)-3-[2-(4-Hydroxy-6-methyl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-benzoesäuremethylester (3,16 g, 78%) als gelber Feststoff erhalten. ISN-Massenspektrum, m/e: 269,3 (M-H berechnet für C15H14N2O3: 269).
    • c) In analoger Weise zu Beispiel 12c) wurde durch Erhitzen von (E)-3-[2-(4-Hydroxy-6-methyl-pyrimidin-2-yl)vinyl]-benzoesäuremethylester (2 g, 7,4 mmol) in POCl3 (13,6 ml, 0,15 mol) bei 130°C für 4,5 h (E)-3-[2-(4-Chlor-6-methyl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-benzoesäuremethylester (0,97 g, 45%) als hellgelber Feststoff erhalten. EI-Massenspektrum, m/e: 288,1 (M berechnet für C15H13ClN2O2: 288).
  • Beispiel 41
  • Eine Lösung aus 60 mg (E)-3-[2-(4-Methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-benzoesäuremethylester, Produkt von Beispiel 40, in MeOH/THF (je 2 ml) wurde bei RT mit 41 mg (0,37 mmol) CaCl2, gefolgt von 28 mg (0,74 mmol) NaBH4 behandelt und dann für 18 h bei RT bis zur Beendigung der Reaktion gemäß DC-Analyse gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen verdünnter wässeriger HCl und EtOAc verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde auf eine kurze Kieselgelsäule mit CH2Cl2/MeOH (95%) als Elutionsmittel aufgetragen. Kombination der gereinigten Fraktionen und Konzentration im Vakuum ergaben 10 mg (18%) des gewünschten (E)-{3-[2-(4-Methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-phenyl}-methanols als weißen Feststoff. ISP-Massenspektrum, m/e: 296,4 (M + 1 berechnet für C18H21ClN3O: 296).
  • Beispiel 42
    • a) In analoger Weise zu Beispiel 12a) wurde aus (E)-4-Chlor-2-[2-(3,4-difluor-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin (106 mg, 0,4 mmol) und Pyrrolidin (1,65 ml, 20 mmol) (E)-2-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-vinyl]-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin (60 mg, 37%) als gebrochen weißer Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 302,3 (M + 1 berechnet für C17H17F2N3: 302) Herstellung des Ausgangsmaterials:
    • b) In analoger Weise zu Beispiel 12b) wurde aus 2,4-Dimethyl-6-hydroxypyrimidin (1,24 g, 10 mmol) und 3,4-Difluorbenzaldehyd (1,03 ml, 10 mmol) in Essigsäureanhydrid 2-[2-(3,4-Difluorfluor-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin-4-ol (1,54 g, 62%) als gelber Feststoff erhalten. EI-Massenspektrum, m/e: 248 (M berechnet für C13H10F2N2O2: 248)
    • c) In analoger Weise zu Beispiel 12c) wurde durch Erhitzen des erhaltenen 2-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin-4-ols (1,54 g, 6,2 mmol) in POCl3 (11,83 ml, 0,12 mol) bei 130°C für 4,5 h (E)-4-Chlor-2-[2-(3,4-difluor-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin (1,1 g, 66,5%) als hellgelber Feststoff erhalten. EI-Massenspektrum, m/e: 266 (M berechnet für C13H9F2N2Cl: 266).
  • Beispiel 43
    • a) In analoger Weise zu Beispiel 12a) wurde aus (E)-4-Chlor-2-[2-(2,4-difluor-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin (106 mg, 0,4 mmol) und Pyrrolidin (1,65 ml, 20 mmol) (E)-2-[2-(2,4-Difluor-phenyl)-vinyl]-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin (60 mg, 37%) als gebrochen weißer Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 302,2 (M + 1 berechnet für C17H17F2N3: 302). Herstellung des Ausgangsmaterials:
    • b) In analoger Weise zu Beispiel 12b) wurde aus 2,4-Dimethyl-6-hydroxypyrimidin (1,24 g, 10 mmol) und 2,4-Difluorbenzaldehyd (1,03 ml, 10 mmol) in Essigsäureanhydrid (E)-2-[2-(2,4-Difluorfluor-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin-4-ol (1,48 g, 60%) als weißer Feststoff erhalten. EI-Massenspektrum, m/e: 248 (M berechnet für C13H10F2N2O2: 248).
    • c) In analoger Weise zu Beispiel 12c) wurde durch Erhitzen von (E)-2-[2-(2,4-Difluor-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin-4-ol (1,48 g, 6 mmol) in POCl3 (10,96 ml, 0,12 mol) bei 130°C für 4,5 h (E)-4-Chlor-2-[2-(3,4-difluor-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin (1 g, 63%) als gelber Feststoff erhalten. EI-Massenspektrum, m/e: 266,1 (M berechnet für C13H9F2N2Cl: 266).
  • Beispiel 44
    • a) In analoger Weise zu Beispiel 12a) wurde aus (E)-4-Chlor-2-[2-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin (80 mg, 0,3 mmol) und Pyrrolidin (1,24 ml, 15 mmol) (E)-2-[2-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-vinyl]-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin (21 mg, 22%) als gelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 318,2 (M + 1 berechnet für C17H17ClFN3: 318). Herstellung des Ausgangsmaterials:
    • b) In analoger Weise zu Beispiel 12b) wurde aus 2,4-Dimethyl-6-hydroxypyrimidin (1,24 g, 10 mmol) und 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd (1,58 g, 10 mmol) in Essigsäureanhydrid (E)-2-[2-(3-Chlor-4-fluorfluor-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin-4-ol (2 g, 75%) als gebrochen weißer Feststoff erhalten. EI-Massenspektrum, m/e: 264 (M berechnet für C13H10ClFN2O: 264).
    • c) In analoger Weise zu Beispiel 12c) wurde durch Erhitzen von (E)-2-[2-(3-Chlor-4-fluorfluor-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin-4-ol (1,85 g, 7 mmol) in POCl3 (12,83 ml, 0,14 mol) bei 130°C für 4,5 h (E)-4-Chlor-2-[2-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin (1,65 g, 83%) als gelber Feststoff erhalten. EI-Massenspektrum, m/e: 282 (M + 1 berechnet für C13H9Cl2FN2: 282).
  • Beispiel 45
    • a) In analoger Weise zu Beispiel 12a) wurde aus (E)-3-[2-(4-Chlor-6-methyl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-4-methoxy-N,N-dimethyl-benzolsulfonamid (147 mg, 0,4 mmol) und Pyrrolidin (1,65 ml, 20 mmol) (E)-4-Methoxy-N,N-dimethyl-3-[2-(4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-benzolsulfonamid (142 mg, 88%) als gebrochen weißer Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 403,5 (M + 1 berechnet für C20H26N4O3S: 403). Herstellung des Ausgangsmaterials:
    • b) In analoger Weise zu Beispiel 12b) wurde aus 2,4-Dimethyl-6-hydroxypyrimidin (1,02 g, 8,2 mmol) und 3-Formyl-4-methoxy-N,N-dimethyl-benzolsulfonamid (2 g, 8,2 mmol) in Essigsäureanhydrid (E)-3-[2-(4-Hydroxy-6-methyl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-4-methoxy-N,N-dimethyl-benzolsulfonamid (2 g, 69%) als gebrochen weißer Feststoff erhalten. EI-Massenspektrum, m/e: 349 (M berechnet für C16H19N3O4S: 349).
    • c) In analoger Weise zu Beispiel 12c) wurde durch Erhitzen von (E)-3-[2-(4-Hydroxy-6-methyl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-4-methoxy-N,N-dimethyl-benzolsulfonamid (2 g, 5,7 mmol) in POCl3 (10,48 ml, 0,11 mol) bei 130°C für 4,5 h (E)-3-[2-(4-Chlor-6-methyl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-4-methoxy-N,N-dimethyl-benzolsulfonamid (1,43 g, 68%) als gelber Feststoff erhalten. EI-Massenspektrum, m/e: 367,1 (M berechnet für C16H18N3O3SCl: 367).
  • Beispiel 46
    • a) In analoger Weise zu Beispiel 12a) wurde aus (E)-4-Chlor-2-[2-(3-nitro-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin (270 mg, 1 mmol) und Pyrrolidin (4,34 ml, 52 mmol) (E)-4-Methyl-2-[2-(3-nitro-phenyl)-vinyl]-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin (240 mg, 73,65%) als gelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 311,2 (M + 1 berechnet für C17H18N4O2: 311). Herstellung des Ausgangsmaterials:
    • b) In analoger Weise zu Beispiel 12b) wurde aus 2,4-Dimethyl-6-hydroxypyrimidin (1,24 g, 10 mmol) und 3-Nitro-benzaldehyd (1,5 g, 10 mmol) in Essigsäureanhydrid (E)-2-[2-(3-Nitro-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin-4-ol (2,1 g, 84%) als gebrochen weißer Feststoff erhalten.
    • c) In analoger Weise zu Beispiel 12c) wurde durch Erhitzen von (E)-2-[2-(3-Nitro-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin-4-ol (1,28 g, 5 mmol) in POCl3 (9,16 ml, 0,1 mol) bei 130°C für 4,5 h (E)-4-Chlor-2-[2-(3-nitro-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin (0,97 g, 71%) als gebrochen weißer Feststoff erhalten. EI-Massenspektrum, m/e: 275 (M berechnet für C13H10ClN3O2: 275).
  • Beispiel 47
  • Zu einer Suspension aus 480 mg (1,57 mmol) (E)-4-Methyl-2-[2-(3-nitro-phenyl)-vinyl]-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin in 12 ml Ethanol wurden bei RT 1,41 g (6,28 mmol) Zinn(II)-chloriddihydrat zugegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von 1 ml 36%iger HCl. Das Gemisch wurde bei RT für 12 h gerührt, der pH auf pH 7 durch tropfenweise Zugabe von 3 N NaOH eingestellt und dann mehrmals mit AcOEt extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde auf eine Kieselgelsäule mit CH2Cl2/MeOH (10/1) als Elutionsmittel aufgetragen. Kombination der gereinigten Fraktionen und Eindampfen im Vakuum ergaben 289 mg (65,7%) des gewünschten (E)-3-[2-(4-Methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-phenylamins als gelben Feststoff. ISP-Massenspektrum, m/e: 281,2 (M + 1 berechnet für C17H20N4: 281).
  • Beispiel 48
    • a) In analoger Weise zu Beispiel 12a) wurde aus 4-Chlor-2-[2-(3,5-dichlor-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin (200 mg, 0,67 mmol) und Pyrrolidin (237 mg, 3,3 mmol) in Isopropanol (2 ml) (E)-2-[2-(3,5-Dichlor-phenyl)-vinyl]-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin (193 mg, 86,5%) als hellbrauner Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 334,2 (M + 1 berechnet für C17H17Cl2N3: 334). Herstellung des Ausgangsmaterials:
    • b) In analoger Weise zu Beispiel 12b) wurde aus 2,4-Dimethyl-6-hydroxypyrimidin (2 g, 16,1 mmol) und 3,5-Dichlor-benzaldehyd (2,8 g, 16 mmol) in Essigsäureanhydrid 2-[2-(3,5-Dichlor-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin-4-ol (4,24 g, 93%) als hellroter Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 281,1 (M + 1 berechnet für C13H10Cl2N2O: 281).
    • c) In analoger Weise zu Beispiel 12c) wurde durch Erhitzen von 2-[2-(3,5-Dichlor-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin-4-ol (3 g, 10,6 mmol) in POCl3 (19,6 ml, 0,21 mol) bei 130°C für 4,5 h 4-Chlor-2-[2-(3,5-dichlor-phenyl)-vinyl]-6-methyl-pyrimidin (2,74 g, 86%) als hellroter Feststoff erhalten. EI-Massenspektrum, m/e: 298,1 (M berechnet für C13H9C3N2: 298).
  • Beispiel 49
    • a) Zu einer gerührten Lösung aus 100 mg (0,5 mmol) 2-Chlor-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin in 0,5 ml DMF unter einer Argonatmosphäre wurden bei RT 67 mg (0,25 mmol) Tris-(o-tolyl)phosphin, 5,5 mg (0,025 mmol) Palladium(II)-acetat, 17 mg (0,2 mmol) NaHCO3, gefolgt von 263 mg (2,5 mmol) 2-Vinylpyridin zugegeben. Das Gemisch wurde bei 130°C für 48 h erhitzt, auf RT abgekühlt und 1,5 ml gesättigte wässerige NaCl-Lösung wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 4mal mit 2 ml EtOAc/Et2O (2/1) extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigtem wässerigem NaCl gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde auf eine Kieselgelsäule mit Hexan/EtOAc als Elutionsmittel (Gradient: 1/1 bis 1/9) aufgetragen. Kombination der gereinigten Fraktionen und Konzentration im Vakuum ergaben 26 mg (20%) des gewünschten (E)-4-Methyl- 2-(2-pyridin-2-yl-vinyl)-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidins als gelben Feststoff. ISP-Massenspektrum, m/e: 267,3 (M + 1 berechnet für C16H18N4: 267). Herstellung des Ausgangsmaterials:
    • b) 0,815 g (5 mmol) 2,4-Dichlor-6-methylpyrimidin, gelöst in 5 ml Isopropanol, wurden unter Eiskühlung tropfenweise mit 0,71 g (10 mmol) Pyrrolidin behandelt. Das Gemisch wurde für 1 h bei RT gerührt, dann im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde auf einer Kieselgelchromatographiesäule mit CH2Cl2/AcOEt (4/1) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch 0,72 g (73%) des gewünschten 2-Chlor-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidins als gebrochen weißer Feststoff erhalten wurden. EI-Massenspektrum, m/e: 197 (M berechnet für C9H12N3Cl: 197).
  • Beispiel 50
  • In analoger Weise zu Beispiel 49 wurde aus 2-Chlor-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin (183 mg, 0,924 mmol), Produkt von Beispiel 49b), und 4-Vinylpyridin (192 mg, 1,83 mmol) mit Pd2(dba)3 als Katalysator, P(tBu)3 als Phosphinligand und Cs2CO3 als Base (E)-4-Methyl-2-(2-pyridin-4-yl-vinyl)-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin (118 mg, 47%) als hellbrauner Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 267,3 (M + 1 berechnet für C16H18N4: 267).
  • Beispiel 51
    • a) In analoger Weise zu Beispiel 49 wurde aus (2-Brom-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-4-yl)-methylamin (100 mg, 0,39 mmol) und 2-Vinylpyridin (204 mg, 1,9 mmol) Methyl-[2-(2-pyridin-2-yl-vinyl)-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-4-yl]-amin (63 mg, 57,6%) als amorpher gelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 282,2 (M + 1 berechnet für C19H19N5: 282). Herstellung des Ausgangsmaterials:
    • b) In analoger Weise zu Beispiel 49b) wurde aus (2,6-Dibrom-pyrimidin-4-yl)-methyl-amin (500 mg, 1,9 mmol) und Pyrrolidin (266 mg, 3,8 mmol) (2-Brom-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-4-yl)-methyl-amin (412 mg, 85,6%) als weißer Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 257,1 (M + 1 berechnet für C9H13BrN4: 257).
    • c) Das obige Ausgangsmaterial (2,6-Dibrom-pyrimidin-4-yl)-methyl-amin wurde aus 2,4,6-Tribrompyrimidin (JACS, 78,2136) durch Behandeln mit Methylamin in EtOH als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt: 201–202°C hergestellt.
  • Beispiel 52
    • a) In analoger Weise zu Beispiel 49 wurde aus (2-Brom-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-4-yl)-methyl-amin (150 mg, 5,8 mmol), Produkt von Beispiel 51b), und 4-Vinylpyridin (306 mg, 2,9 mmol) Methyl-[2-(4-pyridin-2-yl-vinyl)-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-4-yl]-amin (83 mg, 50,5%) als gelber Feststoff erhalten. ISP-Massenspektrum, m/e: 282,2 (M + 1 berechnet für C19H19N5: 282).
  • Beispiel A
  • Eine Verbindung der Formel I kann in einer an sich bekannten Weise als Wirkstoff für die Herstellung von Tabletten der folgenden Zusammensetzung verwendet werden:
    pro Tablette
    Wirkstoff 200 mg
    mikrokristalline Cellulose 155 mg
    Maisstärke 25 mg
    Talk 25 mg
    Hydroxypropylmethylcellulose 20 mg
    425 mg
  • Beispiel B
  • Eine Verbindung der Formel I kann in einer an sich bekannten Weise als Wirkstoff für die Herstellung von Kapseln der folgenden Zusammensetzung verwendet werden:
    pro Kapsel
    Wirkstoff 100,0 mg
    Maisstärke 20,0 mg
    Laktose 95,0 mg
    Talk 4,5 mg
    Magnesiumstearat 0,5 mg
    220,0 mg

Claims (19)

  1. Verbindungen der Formel I
    Figure 00320001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander Alkyl, Cycloalkyl oder Aralkyl sind oder einer von R1 und R2 Wasserstoff und der andere Alkyl, Aminoalkyl oder Cyclopropyl ist, oder R1 und R2 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 10-gliedrigen heterocylischen Ring bilden, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl oder -CONR5R6; R3 Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Hydroxyalkoxyalkyl, Hydroxyalkoxy, Aralkyl oder Amino ist; R4 Aryl oder Heteroaryl ist, wobei R4 nicht Nitro-furyl oder Nitro-thienyl ist; R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind; A1 CH oder N ist; A2 CH oder N ist; wobei eines von A1 und A2 N ist und das andere CH ist; und pharmazeutisch nutzbare Salze und Ester davon.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R3 Alkyl oder Amino ist.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin R3 Methyl oder Methylamino ist.
  4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin A1 CH ist und A2 N ist.
  5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin A1 N ist und A2 CH ist.
  6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin einer von R1 und R2 Wasserstoff ist und der andere Alkyl, Aminoalkyl oder Cyclopropyl ist oder R1 und R2 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 10-gliedrigen heterocylischen Ring bilden, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus Alkyl, Hydroxy oder Alkoxy.
  7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R1 und R2 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin- oder einen Azetidinring bilden, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl.
  8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R4 Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Cyano, Halogenalkyl, Nitro, 2H-Tetrazol-5-yl, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Benzyloxy, Alkoxycarbonyl, Hydroxyalkyl, Aminosulfonyl, -O-CH2-O-, oder R4 Thienyl, Furanyl oder Pyridinyl ist.
  9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 mit der Formel Ia
    Figure 00330001
    worin die Doppelbindung * eine E-Doppelbindung ist, und A1, A2 und R1 bis R4 wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert sind.
  10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, ausgewählt aus (E)-4-Methyl-6-pyrrolidin-1-yl-2-[2-(3-trifluormethyl-phenyl)-vinyl]-pyrimidin; (E)-2-[2-(3-Chlor-phenyl)-vinyl]-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin; (E)-2-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-vinyl]-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin; (E)-3-[2-(4-Methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-benzonitril; (E)-3-{2-[4-(3-Methyl-azetidin-1-yl)-6-methyl-pyrimidin-2-yl]-vinyl}-benzonitril; (E)-2-[2-(3-Methoxy-phenyl)-vinyl]-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin; (E)-{3-[2-(4-Methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-phenyl}-methanol; (E)-2-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-vinyl]-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin; (E)-2-[2-(4-Fluor-3-chlor-phenyl)-vinyl]-4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin; (E)-Methyl-[2-(2-pyridin-4-yl-vinyl)-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-4-yl]-amin.
  11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, umfassend eine der folgenden Reaktionen:
    Figure 00330002
    die Umsetzung einer Verbindung gemäß Formel III in Gegenwart einer Verbindung der Formel XI, worin R1, R2, R3, R4, A1 und A2 wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert sind, und Hal Chlor oder Brom bedeutet;
    Figure 00340001
    die Umsetzung einer Verbindung gemäß Formel IV in Gegenwart einer Verbindung der Formel XII, worin R1, R2, R3, R4, A1 und A2 wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert sind;
    Figure 00340002
    die Umsetzung einer Verbindung gemäß Formel VII in Gegenwart einer Verbindung der Formel XIII, worin R1, R2, R3, R4, A1 und A2 wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert sind, und Hal Chlor oder Brom bedeutet;
    Figure 00340003
    die Umsetzung einer Verbindung gemäß Formel III in Gegenwart einer Verbindung der Formel XIV und anschließende Reduktion, worin R1, R2, R3, R4, A1 und A2 wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert sind, und Hal Chlor oder Brom bedeutet.
  12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung als therapeutisch aktive Substanzen.
  13. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10 für die Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe und Therapie von Krankheiten, die durch Störungen, die mit dem NPY-Rezeptor in Verbindung stehen, verursacht werden.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 und einen therapeutisch inerten Träger.
  15. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10 für die Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und Prophylaxe von Arthritis, Diabetes, Eßstörungen und Fettleibigkeit.
  16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung und Vorbeugung von Fettleibigkeit bei einem Patienten, der ebenso die Behandlung mit einem Lipaseinhibitor erfährt.
  17. Verwendung nach Anspruch 16, wobei der Lipaseinhibitor Orlistat ist.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14, ferner umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines Lipaseinhibitors.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 18, wobei der Lipaseinhibitor Orlistat ist.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE366045T1 (de) * 2002-03-15 2007-07-15 Ciba Sc Holding Ag Verwendung von 4-aminopyrimidinen zur antimikrobiellen behandlung von oberflächen
GB0428328D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
US7768604B2 (en) * 2005-09-20 2010-08-03 Au Optronics Corporation Transflective liquid crystal display with partially shifted reflectivity curve
EP1979325A1 (de) * 2006-01-11 2008-10-15 AstraZeneca AB Morpholinopyrimidinderivate und ihre verwendung in der therapie
AU2007287428B2 (en) * 2006-08-24 2011-08-11 Astrazeneca Ab Morpholino pyrimidine derivatives useful in the treatment of proliferative disorders
JP2010501537A (ja) * 2006-08-24 2010-01-21 アストラゼネカ アクチボラグ 増殖性障害の治療に有用なモルホリノピリミジン誘導体
JP2010533159A (ja) * 2007-07-09 2010-10-21 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物９４７
BRPI0814503A2 (pt) * 2007-07-09 2017-05-16 Astrazeneca Ab composto, uso de um composto, métodos para produzir um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente, e para tratar uma doença, e, composição farmacêutica
ATE554075T1 (de) 2007-07-09 2012-05-15 Astrazeneca Ab Bei mit mtor-kinase und/oder pi3k in zusammenhang stehenden krankheiten angewendete morpholinopyrimidinderivate
EA201000092A1 (ru) * 2007-07-09 2010-06-30 Астразенека Аб Тризамещенные пиримидиновые производные для лечения пролиферативных заболеваний
EP2342191B1 (de) * 2008-09-10 2013-03-20 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Aromatische, stickstoffhaltige verbindungen mit 6-gliedrigem ring und deren verwendung
UY32351A (es) * 2008-12-22 2010-07-30 Astrazeneca Ab Compuestos de pirimidinil indol para uso como inhibidores de atr
JP2011201873A (ja) * 2010-03-03 2011-10-13 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 三置換ピリミジン化合物及びそのｐｄｅ１０阻害薬としての使用
MX2012010491A (es) * 2010-03-11 2013-01-25 Targacept Inc Compuestos arilvinilazacicloalcano para la constipacion.
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
WO2015039292A1 (zh) * 2013-09-18 2015-03-26 华安医学股份有限公司 一种活化ampk的化合物及其用途
CN112375042A (zh) * 2020-10-27 2021-02-19 安徽医科大学 三甲氧基苯乙烯基六元环类和吡唑并嘧啶类化合物、制剂及其制备与应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0720467B2 (ja) * 1988-06-15 1995-03-08 松下電器産業株式会社 超音波診断装置
JPH024345A (ja) * 1988-06-15 1990-01-09 Matsushita Electric Ind Co Ltd 超音波変換装置
CA2145640C (en) 1992-09-28 2001-01-30 Banavara L. Mylari Substituted pyrimidines for control of diabetic complications
WO1997034873A1 (fr) 1996-03-21 1997-09-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'aminopyridine
WO1998040356A1 (fr) * 1997-03-12 1998-09-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments contenant des derives d'aminopyridine comme ingredient actif

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