DE60208051T2 - 3-substituierte-4-pyrimidonderivate - Google Patents

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Description

  • Technischer Bereich
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die nützlich sind als ein aktiver Bestandteil eines Medikamentes zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlungen von Krankheiten, die hauptsächlich durch eine abnormale Aktivität der Tau-Protein Kinase 1 hervorgerufen werden, wie neurodegenerative Krankheiten (zum Beispiel Alzheimer).
  • Stand der Technik
  • Alzheimer stellt eine fortschreitende senile Demenz dar, bei der aufgrund der Degeneration von Nervenzellen und der Abnahme der Anzahl der Nervenzellen eine merkliche zerebrale kortikale Atrophie beobachtet wird. Pathologisch gesehen, werden zahlreiche senile Plaques und ein neurofibriläres Durcheinander im Gehirn beobachtet. Die Zahl der Patienten stieg mit der Zunahme der älteren Bevölkerung an und die Krankheit ruft ein schwerwiegendes soziales Problem hervor. Obwohl verschiedene Theorien vorgeschlagen worden sind, wurde die Ursache der Krankheit bisher noch nicht aufgeklärt. Eine frühe Resolution der Ursache ist gewünscht.
  • Es ist bekannt, dass das Ausmaß des Auftretens zweier charakteristischer pathologischer Veränderungen von Alzheimer gut mit dem Ausmaß der intellektuellen Dysfunktion korreliert. Daher wurden seit Anfang der 80er Jahre des 20. Jahrhunderts Forschungen durchgeführt, um die Ursache der Krankheit durch Untersuchungen der Komponenten der zwei pathologischen Veränderungen auf molekularer Ebene aufzudecken. Senile Plaques häufen sich extrazellulär an und es wurde aufgeklärt, dass ein β Amyloid-Protein ihren Hauptbestandteil darstellt (in der nachfolgenden Beschreibung als "A β" abgekürzt: Biochem. Biophys. Res. Commun., 120, 855 (1984); EMBO J., 4, 2757 (1985); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 4245 (1985)). Bei der anderen pathologischen Veränderung, d. h. dem neuro fibrilären Durcheinander, häuft sich eine doppelt helicale filamentöse Substanz, die als gepaartes helicales Filament bezeichnet wird (nachfolgend in der Beschreibung als "PHF" abgekürzt), intracellulär an, und es wurde aufgedeckt, dass ein Tau-Protein, bei dem es sich um eine Art eines mit dem Mikrotubulus verwandten Proteins handelt, das spezifisch für das Gehirn ist, seinen Hauptbestandteil darstellt (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 4506 (1988); Neuron, 1, 827 (1988)).
  • Darüber hinaus wurde auf der Grundlage genetischer Untersuchungen herausgefunden, dass Presenilin 1 und 2 die verursachenden Gene der familiären Alzheimer-Krankheit darstellen (Nature, 375, 754 (1995); Science, 269, 973 (1995); Nature, 376, 775 (1995)), und es wurde gezeigt, dass die Gegenwart von Mutationen von Presenilin 1 und 2 die Freisetzung von A β fördert (Neuron, 17, 1005 (1996); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 2025 (1997)). Anhand dieser Ergebnisse wurde davon ausgegangen, dass sich A β bei der Alzheimer Krankheit aufgrund eines bestimmten Grundes abnormal anhäuft und ansammelt, was mit der Bildung von PHF einhergeht, um den Tod der Nervenzellen hervorzurufen. Es wird ebenfalls angenommen, dass der extrazelluläre Abfluss von Glutaminsäure und die Aktivierung des auf den Abfluss ansprechenden Glutamat-Rezeptors möglicherweise wichtige Faktoren in einem frühen Prozess des durch ischämische cerebrovasculäre Unfälle hervorgerufenen Nervenzelltodes darstellen (Sai-shin Igaku [Latest Medicine], 49, 1506 (1994)).
  • Es wurde berichtet, dass eine Behandlung mit Kainsäure, die den AMPA-Rezeptor, einen der Glutamat-Rezeptoren, stimuliert, die mRNA des Amyloid-Vorläuferproteins (nachfolgend in der Beschreibung als "APP" abgekürzt) als einen Vorläufer von A β vermehrt (Society for Neuroscience Abstracts, 17, 1445 (1991)), und ebenfalls den Metabolismus von APP fördert (The Journal of Neuroscience, 10, 2400 (1990)). Daher wurde vehement vorgeschlagen, dass die Anhäufung von A β in den Zelltod aufgrund ischämischer cerebrovasculärer Störungen involviert ist. Andere Krankheiten, bei denen eine abnormale Anhäufung und Ansammlung von A β beobachtet werden, schließen zum Beispiel das Down-Syndrom, ein cerebrales Bluten aufgrund eingeschränkter cerebraler Amyloid- Angiopathie, die Lewy-Körper-Krankheit (Shin-kei Shinpo [Nerve Advance], 34, 343 (1990); Tanpaku-shitu Kaku-san Koso [Protein, Nucleic Acid, Enzyme], 41, 1476 (1996)) und ähnliche ein. Darüber hinaus schließen Beispiele für Krankheiten, die ein neurofibriläres Durcheinander aufgrund einer Anhäufung von PHF zeigen, eine fortschreitende supranucleare Lähmung, die subakute sklerodierende panencephalitische Parkinsonsche Krankheit, die postencephalitische Parkinsonsche Krankheit, pugilistische Encephalitis, den Guam-Parkinson-Demenz-Komplex, die Lewy-Körper-Krankheit und ähnliche ein (Tanpakushitu Kakusan Koso [Protein, Nucleic Acid, Enzyme], 36, 2 (1991); Igaku no Ayumi [Progress of Medicine], 158, 511 (1991); Tanpakushitu Kakusan Koso [Protein, Nucleic Acid, Enzyme], 41, 1476 (1996)).
  • Das Tau-Protein ist im Allgemeinen zusammengesetzt aus einer Gruppe verwandter Proteine, die bei der SDS-Poiyacrylamid-Gelelektrophorese verschiedene Banden bei Molekulargewichten von 48 bis 65 kDa ausbilden, und es fördert die Bildung von Microtuboli. Es ist nachgewiesen worden, dass das Tau-Protein, das im PHF im Gehirn von unter der Alzheimer Krankheit Leidenden enthalten ist, abnormal phosphoryliert ist im Vergleich mit dem herkömmlichen Tau-Protein (J. Biochem., 99, 1807 (1986); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 4913 (1986)). Ein Enzym, das die abnormale Phosphorylierung katalysiert, ist isoliert worden. Das Protein wurde Tau-Protein Kinase 1 (nachfolgend in der Beschreibung als "TPK1" abgekürzt) genannt, und seine physikochemischen Eigenschaften wurden aufgeklärt (Seikagaku [Biochemistry], 64, 308 (1992); J. Biol. Chem., 267, 10897 (1992)). Darüber hinaus wurde die cDNA von Ratten-TPK1 geklont anhand eines cDNA-Archivs von cerebralem Rattenkortex auf der Basis einer partiellen Aminosäuresequenz von TPK1, und ihre Nucleotid-Sequenz wurde bestimmt und eine Aminosäuresequenz wurde abgeleitet (Japanische ungeprüfte Patentoffenlegungsschrift [Kokai] Nr. 6-239893/1994). Als ein Ergebnis wurde aufgedeckt, dass die Primärstruktur der Ratten-TPK1 der des Enzyms entspricht, das als Ratten-GSK-3 β (Glykogensynthasekinase 3 β, FEBS Lett., 325, 167 (1993)) bekannt ist.
  • Es wurde berichtet, dass A β, die Hauptkomponente der senilen Plaques, neurotoxisch ist (Science, 250, 279 (1990)). Es wurden jedoch verschiedene Theorien vorgeschlagen für den Grund, warum A β den Zelltod hervorruft, und bisher hat sich noch keine gültige Theorie durchgesetzt. Takashima et al. haben beobachtet, dass der Zelltod durch eine A β-Behandlung des primären Kultursystems von fetalem Ratten-Hippocampus hervorgerufen wurde, und fanden anschließend heraus, dass die TPK1-Aktivität gesteigert wurde durch eine A β-Behandlung und dass der durch A β hervorgerufene Zelltod durch einen Antisense von TPK1 inhibiert wurde (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 7789 (1993); japanische ungeprüfte Patentoffenlegungsschrift [Kokai] Nr. 6-329551/1994).
  • Angesichts des zuvor Genannten können Verbindungen, die die TPK1-Aktivität inhibieren, möglicherweise die Neurotoxizität von A β und die Bildung von PHF unterdrücken und den Nervenzelltod bei der Alzheimer Krankheit inhibieren, wodurch das Fortschreiten der Krankheit gestoppt oder verzögert wird. Die Verbindungen können ebenfalls möglicherweise als ein Medikament zur therapeutischen Behandlung einer ischämischen cerebrovasculären Störung, des Down-Syndroms, einer cerebralen Amyloid-Angiopathie, einem cerebralen Bluten aufgrund der Lewy-Körper-Krankheit und ähnlichem durch Unterdrückung der Cytotoxizität von A β verwendet werden. Darüber hinaus können die Verbindungen möglicherweise als ein Medikament zur therapeutischen Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten wie einer fortschreitenden supranuclearen Lähmung, der subakuten sklerodierenden panencephalitischen Parkinson-Krankheit, der postencephalitischen Parkinson-Krankheit, einer pugilistischen Encephalitis, dem Guam-Parkinson-Demenz-Komplex, der Lewy-Körper-Krankheit, der Pick-Krankheit, einer corticobasalen Degeneration, einer frontotemporalen Demenz, einer vasculären Demenz, traumatischer Verletzungen, Gehirn- und Rückenmarktrauma, peripherer Neuropathien, Retinopathien und Glaukomen sowie anderer Krankheiten wie einer nicht Insulin abhängigen Diabetes, Fettleibigkeit, manisch depressiver Psychose, Schizophrenie, Alopezie, Brustkrebs, nicht kleinzelligen Lungenkarzinomen, Schilddrüsenkrebs, T- oder B-Zell-Leukämie und verschiedener durch virusinduzierter Tumoren verwendet werden.
  • Als zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die durch die später beschriebene Formel (I) dargestellt werden, strukturell ähnliche Verbindungen sind Verbindungen bekannt, die durch die folgende Formel (A) dargestellt werden:
    Figure 00050001
    worin R eine 2,6-Dichlorbenzylgruppe, eine 2-(2-Chlorphenyl)ethylaminogruppe, eine 3-Phenylpropylaminogruppe oder eine 1-Methyl-3-phenylpropylaminogruppe (WO98/24782) repräsentiert. Die durch die Formel (A) dargestellten Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet, dass sie eine 4-Fluorphenylgruppe an der Position 5 des Pyrimidinringes und eine Hydroxygruppe an der Position 4 aufweisen und nicht in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung fallen. Darüber hinaus stellt die pharmakologische Hauptaktivität der durch Formel (A) repräsentierten Verbindungen eine antiinflammatorische Wirkung dar, wohingegen die durch die Formel (I) repräsentierten Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich sind als ein TPK1-Inhibitor oder als ein Medikament zur therapeutischen Behandlung neurodegenerativer Krankheiten, und daher sind ihre pharmakologischen Aktivitäten völlig voneinander verschieden.
  • Durch die Erfindung zu lösende Aufgabe
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, Verbindungen bereitzustellen, die nützlich als ein aktiver Bestandteil eines Medikaments zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von Krankheiten, wie Alzheimer, sind. Genauer gesagt besteht das Problem darin, neue Verbindungen bereitzustellen, die nützlich sind als ein aktiver Bestandteil eines Medikamentes, das eine grundlegende Vermeidung und/oder Behandlung neurodegenerativer Krankheiten wie Alzheimer ermöglicht durch Inhibieren der TPK1-Aktivität, um die Neurotoxizität von A β und der Bildung von PHF zu unterdrücken, und durch Inhibieren des Nervenzellentods.
  • Mittel zur Lösung der Aufgabe
  • Um das vorgenannte Ziel zu erreichen, haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung Screenings verschiedener Verbindungen durchgeführt, die eine inhibitorische Aktivität gegenüber der Phosphorylierung von TPK1 aufweisen. Als ein Ergebnis fanden sie heraus, dass Verbindungen, die durch die folgende Formel (I) repräsentiert werden, die gewünschte Aktivität aufwiesen und sich als nützlich als ein aktiver Bestandteil eines Medikamentes zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung der zuvor genannten Krankheiten erwiesen. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage dieser Erkenntnisse erzielt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt daher ein Pyrimidonderivat bereit, das durch die Formel (I) repräsentiert wird, oder ein Salz davon, oder ein Solvat davon oder ein Hydrat davon:
    Figure 00060001
    worin R1 eine C1-C12-Alkylgruppe repräsentiert, die substituiert sein kann; R jede beliebige der durch die folgenden Formeln (II) bis (V) dargestellten Gruppen repräsentiert:
    Figure 00070001
    worin R2 und R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C1-C8-Alkylgruppe repräsentieren;
    R4 einen Benzolring, der substituiert sein kann, einen Naphthalinring, der substituiert sein kann, einen Indanring, der substituiert sein kann, einen Tetrahydronaphthalinring, der substituiert sein kann, oder einen fakultativ substituierten heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom, und mit insgesamt 5 bis 10 ringbildenden Atomen darstellt.
    R5 eine C1-C8-Alkylgruppe, die substituiert sein kann, eine C3-C8-Cycloalkylgruppe, die substituiert sein kann, einen Benzolring, der substituiert sein kann, einen Naphthalinring, der substituiert sein kann, einen Indanring, der substituiert sein kann, einen Tetrahydronaphthalinring, der substituiert sein kann, oder einen fakultativ substituierten heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom, und mit insgesamt 5 bis 10 ringbildenden Atomen repräsentiert;
    R6 für ein Wasserstoffatom, eine C1-C8-Alkylgruppe, die substituiert sein kann, einen Benzolring, der substituiert sein kann, steht;
    oder worin R5 und R6 aneinander binden können, um zusammen mit dem Kohlenstoff, an dem R5 und R6 gebunden sind, einen fakultativ substituierten spirocarbocyclischen Ring mit insgesamt 3 bis 11 ringbildenden Atomen auszubilden;
    R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C1-C8-Alkylgruppe darstellen, oder worin R7 und R8 miteinander verbunden sein können, um eine C2-C6-Alkylengruppe auszubilden;
    R9 und R10 eine C1-C8-Alkylgruppe, die substituiert sein kann, eine C3-C8-Cycloalkylgruppe, die substituiert sein kann, einen Benzolring, der substituiert sein kann, einen Naphthalinring, der substituiert sein kann, einen fakultativ substituierten heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom, und mit insgesamt 5 bis 10 ringbildenden Atomen darstellen, oder worin R9 und R10 -N(R11)(R12) repräsentieren, worin R11 ein Wasserstoffatom, eine C1-C8-Alkylgruppe repräsentiert; und R12 eine C1-C8-Alkylgruppe, einen Benzolring, der substituiert sein kann, einen Naphthalinring, der substituiert sein kann, oder einen fakultativ substituierten heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom, und mit insgesamt 5 bis 10 ringbildenden Atomen darstellt;
    und X CH2, O oder NR13 darstellt, worin R13 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C8-Alkylgruppe repräsentiert.
  • Gemäß bevorzugter Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden bereitgestellt:
    das zuvor genannte Pyrimidonderivat oder das Salz davon oder das Solvat davon oder das Hydrat davon, wobei R1 eine Methylgruppe darstellt;
    das zuvor genannte Pyrimidonderivat oder das Salz davon oder das Solvat davon oder das Hydrat davon, wobei R die durch Formel (II) repräsentierte Gruppe darstellt;
    das zuvor genannte Pyrimidonderivat oder das Salz davon oder das Solvat davon oder das Hydrat davon, wobei jeder von R2 und R3 ein Wasserstoffatom ist;
    das zuvor genannte Pyrimidonderivat oder das Salz davon oder das Solvat davon oder das Hydrat davon, wobei es sich bei R um die durch die Formel (III) repräsentierte Gruppe handelt;
    das zuvor genannte Pyrimidonderivat oder das Salz davon oder das Solvat davon oder das Hydrat davon, wobei es sich bei R6 um ein Wasserstoffatom handelt;
    das zuvor genannte Pyrimidonderivat oder die Salze davon oder das Solvat davon oder das Hydrat davon, wobei jeder von R7 und R8 ein Wasserstoffatom darstellt;
    das zuvor genannte Pyrimidonderivat oder die Salze davon oder das Solvat davon oder das Hydrat davon, wobei jeder von R7 und R8 eine Methylgruppe darstellt;
    das zuvor genannte Pyrimidonderivat oder das Salz davon oder das Solvat davon oder das Hydrat davon, wobei R die durch Formel (IV) repräsentierte Gruppe darstellt;
    das zuvor genannte Pyrimidonderivat oder die Salze davon oder das Solvat davon oder das Hydrat davon, wobei es sich bei R9 um einen Benzolring handelt, der substituiert sein kann;
    das zuvor genannte Pyrimidonderivat oder die Salze davon oder das Solvat davon oder das Hydrat davon, wobei es sich bei X um CH2 handelt;
    das zuvor genannte Pyrimidonderivat oder die Salze davon oder das Solvat davon oder das Hydrat davon, wobei es sich um X um O handelt;
    das zuvor genannte Pyrimidonderivat oder die Salze davon oder das Solvat davon oder das Hydrat davon, wobei R die durch Formel (V) repräsentierte Gruppe darstellt;
    das zuvor genannte Pyrimidonderivat oder die Salze davon oder das Solvat davon oder das Hydrat davon, wobei es sich bei R10 um einen Benzolring handelt, der substituiert sein kann; und
    das zuvor genannte Pyrimidonderivat oder die Salze davon oder das Solvat davon oder das Hydrat davon, wobei R10 einen hetereocyclischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom, und mit insgesamt 5 bis 10 ringbildenden Atomen darstellt, die substituiert sein können.
  • Bezüglich eines anderen Aspekts stellt die vorliegende Erfindung ein Medikament zur Verfügung, welches als einen aktiven Bestandteil eine Substanz, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus dem durch die zuvor genannte Formel (I) repräsentierten Pyrimidonderivat und dessen Salz und dessen Solvat und dessen Hydrat, und einen Tau-Protein Kinase 1-Inhibitor, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus dem durch die zuvor genannte Formel (I) repräsentierten Pyrimidonderivat und einem Salz davon und einem Solvat davon und einem Hydrat davon, umfasst.
  • Gemäß bevorzugter Ausführungsformen des zuvor genannten Medikamentes werden das zuvor genannte Medikament, welches zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung einer Krankheit verwendet wird, die durch eine Tau-Protein Kinase 1-Hyperaktivität hervorgerufen wird;
    das zuvor genannte Medikament, welches verwendet wird zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung einer neurodegenerativen Krankheit;
    das zuvor genannte Medikament, wobei die Krankheit ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alzheimer, ischämisch cerebrovasculären Unfällen, dem Down-Syndrom, einem cerebralen Bluten aufgrund cerebraler Amyloid-Angiopa thie, einer fortschreitenden supranuclearen Lähmung, der subakuten sklerodierenden panencephalitischen Parkinsonschen Krankheit, der postencephalitischen Parkinsonschen Krankheit, pugilistischer Encephalitis, dem Guam-Parkinson-Demenz-Komplex, der Lewy-Körper-Krankheit, der Pick-Krankheit, corticobasaler Degeneration, frontotemporaler Demenz, vasculärer Demenz, traumatischen Verletzungen, Gehirn- und Rückenmarktrauma, peripheren Neuropathien, Retinopathien und Glaukomen; und
    das zuvor genannte Medikament bereitgestellt, wobei die Krankheit ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus nicht von Insulin abhängiger Diabetes, Fettleibigkeit, manisch depressiver Psychose, Schizophrenie, Alopezie, Brustkrebs, nicht kleinzelligen Lungenkarzinomen, Schilddrüsenkrebs, T- oder B-Zellen-Leukämie und durch einen Virus induziertem Tumor.
  • Gemäß weiterer Aspekte der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren bereitgestellt zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung einer Krankheit, die durch eine Tau-Protein Kinase 1-Hyperaktivität hervorgerufen wird, welches den Schritt der Verabreichung einer präventiv und/oder therapeutischen wirksamen Menge einer Substanz, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus dem 3-substituierten-4-Pyrimidonderivat der Formel (I) und dem physiologisch akzeptablen Salz davon, dem Solvat davon und dem Hydrat davon an einen Patienten umfasst; sowie eine Verwendung einer Substanz, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus dem 3-substituierten-4-Pyrimidonderivat der Formel (I) und dem physiologisch akzeptablen Salz davon und dem Solvat davon und dem Hydrat davon zur Herstellung des zuvor genannten Medikamentes.
  • Bezüglich eines weiteren Aspektes der vorliegenden Erfindung werden ein Pyrimidonderivat, das durch Formel (VI) repräsentiert ist, oder ein Salz davon oder ein Solvat davon oder ein Hydrat davon:
    Figure 00120001
    worin R1 eine C1-C12-Alkylgruppe repräsentiert, die substituiert sein kann, sowie ein durch Formel (VII) repräsentiertes Pyrimidonderivat oder ein Salz davon oder ein Solvat davon oder ein Hydrat davon bereitgestellt:
    Figure 00120002
    worin R1 eine C1-C12-Alkylgruppe repräsentiert, die substituiert sein kann.
  • Beste Weise zur Durchführung der Erfindung
  • Die hierin verwendete Alkylgruppe kann entweder linear oder verzweigt sein. Die durch R1 repräsentierte C1-C12-Alkylgruppe kann zum Beispiel eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine sek-Butylgruppe, eine tert.-Butylgruppe, eine n-Pentylgruppe, eine Isopentylgruppe, eine Neopentylgruppe, eine 1,1-Dimethylpropylgruppe, eine n-Hexylgruppe, eine Isohexylgruppe, oder eine lineare oder verzweigte Heptylgruppe, eine Octylgruppe, eine Nonylgruppe, eine Decylgruppe, eine Undecylgruppe oder eine Dodecylgruppe darstellen. Wenn in der Beschreibung eine funktionelle Gruppe definiert ist als "die substituiert sein kann" oder "fakultativ substituiert", sind die Zahl der Substituenten ebenso wie ihre Art und die Substitutionspositionen nicht speziell eingeschränkt, und wenn zwei oder mehr Substituenten vorliegen, können sie gleich oder voneinander verschieden sein.
  • Wenn die durch R1 repräsentierte C1-C12-Alkylgruppe einen oder mehrere Substituenten aufweist, kann die Alkylgruppe einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C1-C5-Alkoxylgruppe, wie einer Methoxygruppe, einer Ethoxygruppe, einer Propoxygruppe, einer Isopropoxygruppe, einer Butoxygruppe, einer Isobutoxygruppe, einer tert.-Butoxygruppe; einer Aminogruppe, einer C1-C3-Alkylaminogruppe oder einer C2-C6-Dialkylaminogruppe, einer C6-C10-Arylgruppe, wie einer Phenylgruppe, einer 1-Naphthylgruppe und einer 2-Naphthylgruppe besitzen.
  • Die durch R2 oder R3 repräsentierte C1-C8-Alkylgruppe kann zum Beispiel eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine sek-Butylgruppe, eine tert.-Butylgruppe, eine n-Pentylgruppe, eine Isopentylgruppe, eine Neopentylgruppe, eine 1,1-Dimethylpropylgruppe, eine n-Hexylgruppe, eine Isohexylgruppe oder eine lineare oder verzweigte Heptylgruppe oder Octylgruppe darstellen.
  • Wenn der durch R4 oder R5 repräsentierte Benzolring, der Naphthalinring, der Indanring, der Tetrahydronaphthalinring oder der hetereocyclische Ring einen oder mehrere Substituenten aufweist, können die Ringe einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C1-C5-Alkylgruppe, wie einer Methylgruppe, einer Ethylgruppe, einer Propylgruppe, einer Isopropylgruppe, einer Butylgruppe, einer Isobutylgruppe, einer sek-Butylgruppe, einer tert.-Butylgruppe, einer Pentylgruppe, einer Isopentylgruppe, einer Neopentylgruppe, einer 1,1-Dimethylpropylgruppe; einer C3-C6-Cycloalkylgruppe, wie einer Cyclopropylgruppe, Cyclobutylgruppe, einer Cyclopentylgruppe, einer Cyclohexylgruppe; einer C3-C6-Cycloalkyloxygruppe, wie einerr Cyclopropyloxygruppe, einerr Cyclobutyloxygruppe, einerr Cyclopentyloxygruppe, einerr Cyclohexyloxygruppe; einerr C1-C5-Alkoxylgruppe, wie einerr Methoxygruppe, einer Ethoxygruppe, einer Propoxygruppe, einer Isopropoxygruppe, einer Butoxygruppe, einer Isobutoxygruppe, einer tert.-Butoxygruppe, einer Pentyloxygruppe und einer Isopentyloxygruppe; einer C4-C7-Cycloalkylalkoxygruppe, wie einer Cyclopropylmethoxygruppe, einer Cyclopentylmethoxygruppe; einer C1-C5-Alkylthiogruppe, wie einer Methylthiogruppe, einer Ethylthiogruppe, einer Propylthiogruppe, einer Butylthiogruppe und einer Penthylthiogruppe; einer C1-C5-Alkylsulfonylgruppe, wie einer Methansulfonylgruppe, einer Ethansulfonylgruppe, einer Propansulfonylgruppe, einer Butansulfonylgruppe und einer Pentansulfonylgruppe; einem Halogenatom, wie einem Fluoratom, einem Chloratom, einem Bromatom und einem Iodatom; einer C1-C5-halogenierte Alkylgruppe, wie einer Trifluormethylgruppe; einer C1-C5-halogenierte Alkoxygruppe, wie einer Trifluormethoxygruppe, einer 2,2,2-Trifluorethoxygruppe; einer Hydroxylgruppe; einer Cyanogruppe; einer Nitrogruppe; einer Formylgruppe; einer C2-C6-Alkylcarbonylgruppe, wie einer Acetylgruppe, einer Propionylgruppe, einer Butyrylgruppe und einer Valerylgruppe; einem Benzolring, der substituiert sein kann, einem Naphthalinring, der substituiert sein kann, einem fakultativ substituierten hetereocyclischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom, und mit 5 bis 10 ringbildenden Atomen, einer Phenoxygruppe, die substituiert sein kann, oder einer Phenylaminogruppe, die substituiert sein kann; einer Aminogruppe; einer C1-C5-Monoalkylaminogruppe, wie einer Methylaminogruppe, einer Ethylaminogruppe, einer Propylaminogruppe, einer Isopropylaminogruppe, einer Butylaminogruppe, einer Isobutylaminogruppe, einer tert.-Butylaminogruppe, einer Pentylaminogruppe und einer Isopentylaminogruppe; einer C2-C10-Dialkylaminogruppe, wie einer Dimethylaminogruppe, einer Ethylmethylaminogruppe, einer Diethylaminogruppe, einer Methylpropylaminogruppe, und einer Diisopropylaminogruppe; einer C2-C10-Monoalkylaminomethylgruppe, wie einer Methylaminomethylgruppe, einer Ethylaminomethylgruppe, einer Propylaminomethylgruppe, einer Isopropylaminomethylgruppe, einer Butylaminomethylgruppe, einer Isobutylaminomethylgruppe, einer tert.-Butylaminomethylgruppe, einer Pentylaminomethylgruppe, einer Isopentylaminomethylgruppe; einer C3-C11-Dialkylaminomethylgruppe, wie einer Dimethylaminomethylgruppe, einer Diethylaminomethylgruppe, einer Ethylmethylaminomethylgruppe, einer Methylpropylaminomethylgruppe; einer Pyrrolidinylmethylgruppe; einer Piperidinylmethylgruppe; einer Morpholinomethylgruppe; einer Piperazinylmethylgruppe; einer Pyrrolylmethylgruppe; einer Imidazolylmethylgruppe; einer Pyrazolylmethylgruppe; und einer Triazolylmethylgruppe aufweisen.
  • Wenn der Benzolring, der Naphthalinring, der Indanring, der Tetrahydronaphthalinring oder der hetereocyclische Ring einen oder mehrere Substituenten tragen, kann der Substituent darüber hinaus einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C1-C5-Alkylgruppe, wie einer Methylgruppe, einer Ethylgruppe, einer Propylgruppe, einer Isopropylgruppe, einer Butylgruppe, einer Isobutylgruppe, einer sek-Butylgruppe, einer tert.-Butylgruppe, einer Pentylgruppe, einer Isopentylgruppe, einer Neopentylgruppe, einer 1,1-Dimethylpropylgruppe; einer C3-C6-Cycloalkylgruppe, wie einer Cyclopropylgruppe, einer Cyclobutylgruppe, einer Cyclopentylgruppe, einer Cyclohexylgruppe; einer C3-C6-Cycloalkyloxygruppe, wie einer Cyclopropyloxygruppe, einer Cyclobutyloxygruppe, einer Cyclopentyloxygruppe, einer Cyclohexyloxygruppe; einer C1-C5-Alkoxylgruppe, wie einer Methoxygruppe, einer Ethoxygruppe, einer Propoxygruppe, einer Isopropoxygruppe, einer Butoxygruppe, einer Isobutoxygruppe, einer tert.-Butoxygruppe, einer Pentyloxygruppe und einer Isopentyloxygruppe; einer C4-C7-Cycloalkylalkoxygruppe, wie einer Cyclopropylmethoxygruppe, einer Cyclopentylmethoxygruppe; einer C1-C5-Alkylthiogruppe, wie einer Methylthiogruppe, einer Ethylthiogruppe, einer Propylthiogruppe, einer Butylthiogruppe und einer Penthylthiogruppe; einer C1-C5-Alkylsulfonylgruppe, wie einer Methansulfonylgruppe, einer Ethansulfonylgruppe, einer Propansulfonylgruppe, einer Butansulfonylgruppe und einer Pentansulfonylgruppe; einem Halogenatom, wie einem Fluoratom, einem Chloratom, einem Bromatom und einem Iodatom; einer C1-C5-halogenierte Alkylgruppe, wie einer Trifluormethylgruppe; einer C1-C5-halogenierte Alkoxygruppe, wie einer Trifluormethoxygruppe, einer 2,2,2-Trifluorethoxygruppe; einer Hydroxylgruppe; einer Cyanogruppe; einer Nitrogruppe; einer Formylgruppe; einer C2-C6-Alkylcarbonylgruppe, wie einer Acetylgruppe, einer Propionylgruppe, einer Butyrylgruppe und einer Valerylgruppe; einer Aminogruppe; einer C1-C5-Monoalkylaminogruppe, wie einer Methylaminogruppe, einer Ethylaminogruppe, einer Propylaminogruppe, einer Isopropylaminogruppe, einer Butylaminogruppe, einer Isobutylaminogruppe, einer tert.-Butylaminogruppe, einer Pentylaminogruppe und einer Isopentylaminogruppe; einer C2-C10-Dialkylaminogruppe, wie einer Dimethylaminogruppe, einer Ethylmethylaminogruppe, einer Diethylaminogruppe, einer Methylpropylaminogruppe, und einer Diisopropylaminogruppe; einer C2-C10-Monoalkylaminomethylgruppe, wie einer Methylaminomethylgruppe, einer Ethylaminomethylgruppe, einer Propylaminomethylgruppe, einer Isopropylaminomethylgruppe, einer Butylaminomethylgruppe, einer Isobutylaminomethylgruppe, einer tert.-Butylaminomethylgruppe, einer Pentylaminomethylgruppe, einer Isopentylaminomethylgruppe; einer C3-C11-Dialkylaminomethylgruppe, wie einer Dimethylaminomethylgruppe, einer Diethylaminomethylgruppe, einer Ethylmethylaminomethylgruppe, einer Methylpropylaminomethylgruppe und ähnliche aufweisen.
  • Der durch R4 oder R5 repräsentierte hetereocyclische Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom, und mit 5 bis 10 ringbildenden Atomen, kann zum Beispiel einen Furanring, einen Dihydrofuranring, einen Tetrahydrofuranring, einen Pyranring, einen Dihydropyranring, einen Tetrahydropyranring, einen Benzofuranring, einen Dihydrobenzofuranring, einen Isobenzofuranring, einen Benzodioxolring, einen Chromenring, einen Chromanring, einen Isochromanring, einen Thiophenring, einen Benzothiophenring, einen Pyrrolring, einen Pyrrolinring, einen Pyrrolidinring, einen Imidazolring, einen Imidazolinring, einen Imidazolidinring, einen Pyrazolring, einen Pyrazolinring, einen Pyrazolidinring, einen Triazolring, einen Tetrazolring, einen Pyridinring, einen Pyridinoxidring, einen Piperidinring, einen Pyrazinring, einen Piperazinring, einen Pyrimidinring, einen Pyridazinring, einen Indolring, einen Indolinring, einen Isoindolring, einen Isoindolinring, einen Indazolring, einen Benzimidazolring, einen Benzotriazolring, einen Tetrahydroisochinolinring, einen Benzothiazolinonring, einen Benzoxazolinonring, einen Purinring, einen Chinolizinring, einen Chinolinring, einen Phthalazinring, einen Naphthyridinring, einen Chinoxalinring, einen Chinazolinring, einen Cinnolinring, einen Pteridinring, einen Oxazolring, einen Oxazolidinring, einen Isoxazolring, einen Isoxazolidinring, einen Oxadiazolring, einen Thiazolring, einen Benzothiazolring, einen Thiazylidinring, einen Isothiazolring, einen Isothiazolidinring, einen Benzodioxolring, einen Dioxanring, einen Benzodioxanring, einen Dithianring, einen Morpholinring, einen Thiomorpholinring und einen Phthalimidring darstellen.
  • Die durch R5, R6, R7 oder R8 repräsentierte C1-C8-Alkylgruppe kann zum Beispiel eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine sek-Butylgruppe, eine tert.-Butylgruppe, eine n-Pentylgruppe, eine Isopentylgruppe, eine Neopentylgruppe, eine 1,1-Dimethylpropylgruppe, eine n-Hexylgruppe, eine Isohexylgruppe oder eine lineare oder verzweigte Heptylgruppe oder Octylgruppe darstellen.
  • Die durch R5 repräsentierte C3-C8-Cycloalkylgruppe kann zum Beispiel eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine Cycloheptylgruppe oder eine Cyclooctylgruppe darstellen.
  • Wenn die durch R5 repräsentierte C1-C8-Alkylgruppe oder C3-C8-Cycloalkylgruppe oder die durch R6 repräsentierte C1-C5-Alkylgruppe einen oder mehrere Substituenten tragen, kann die Gruppe einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus den Gruppen bestehend aus einem Halogenatom, einer C1-C5-Alkoxylgruppe, einer C3-C8-Cycloalkylgruppe, einem Benzolring, der substituiert sein kann, einem Naphthalinring, der substituiert sein kann, einer Phenoxygruppe, die substituiert sein kann, oder einer Phenylaminogruppe, die substituiert sein kann; einer Aminogruppe, einer C1-C6-Alkylaminogruppe, einer C2-C12-Dialkylaminogruppe, einer 1-Pyrrolidinylgruppe, einer 1-Piperidinylgruppe, einer 1-Morpholinylgruppe, einer 1-(Tetrahydro-1,2,3,4-chinolinyl)gruppe oder einer 1-(Tetrahydro-1,2,3,4-isochinolinyl)gruppe aufweisen.
  • Wenn der durch R6 repräsentierte Benzolring einen oder mehrere Substituenten trägt, kann der Ring einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C1-C5-Alkylgruppe, wie einer Methylgruppe, einer Ethylgruppe, einer Propylgruppe, einer Isopropylgruppe, einer Butylgruppe, einer Isobutylgruppe, einer sek-Butylgruppe, einer tert.-Butylgruppe, einer Pentylgruppe, einer Isopentylgruppe, einer Neopentylgruppe, einer 1,1-Dimethylethylpropylgruppe; einer C3-C6-Cycloalkylgruppe, wie einer Cyclopropylgruppe, einer Cyclobutylgruppe, einer Cyclopentylgruppe, einer Cyclohexylgruppe; einer C3-C6-Cycloalkyloxygruppe, wie einer Cyclopropyloxygruppe, einer Cyclobutyloxygruppe, einer Cyclopentyloxygruppe, einer Cyclohexyloxygruppe; einer C1-C5-Alkoxygruppe, wie einer Methoxygruppe, einer Ethoxygruppe, einer Propoxygruppe, einer Isopropoxygruppe, einer Butoxygruppe, einer Isobutoxygruppe, einer tert.-Butoxygruppe, einer Pentyloxygruppe und einer Isopentyloxygruppe; einer C4-C7-Cycloalkylalkoxygruppe, wie einer Cyclopropylmethoxygruppe, einer Cyclopentylmethoxygruppe; einer C1-C5-Alkylthiogruppe, wie einer Methylthiogruppe, einer Ethylthiogruppe, einer Propylthiogruppe, einer Butylthiogruppe und einer Penthylthiogruppe; einer C1-C5-Alkylsulfonylgruppe, wie einer Methansulfonylgruppe, einer Ethansulfonylgruppe, einer Propansulfonylgruppe, einer Butansulfonylgruppe und einer Pentansulfonylgruppe; einem Halogenatom, wie einem Fluoratom, einem Chloratom, einem Bromatom und einem Iodatom; einer C1-C5-halogenierte Alkylgruppe, wie einer Trifluormethylgruppe; einer C1-C5-halogenierte Alkoxygruppe, wie einer Trifluormethoxygruppe, einer 2,2,2-Trifluorethoxygruppe; einer Hydroxylgruppe; einer Cyanogruppe; einer Nitrogruppe; einer Formylgruppe; einer C2-C6-Alkylcarbonylgruppe, wie einer Acetylgruppe, einer Propionylgruppe, einer Butyrylgruppe und einer Valerylgruppe; einem Benzolring, der substituiert sein kann, einem Naphthalinring, der substituiert sein kann, einem fakultativ substituierten hetereocyclischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom, und mit 5 bis 10 ringbildenden Atomen, einer Phenoxygruppe, die substituiert sein kann, oder einer Phenylaminogruppe, die substituiert sein kann; einer Aminogruppe; einer C1-C5-Monoalkylaminogruppe, wie einer Methylaminogruppe, einer Ethylaminogruppe, einer Propylaminogruppe, einer Isopropylaminogruppe, einer Butylaminogruppe, einer Isobutylaminogruppe, einer tert.-Butylaminogruppe, einer Pentylaminogruppe und einer Isopentylaminogruppe; einer C2-C10-Dialkylaminogruppe, wie einer Dimethylaminogruppe, einer Ethylmethylaminogruppe, einer Diethylaminogruppe, einer Methylpropylaminogruppe, und einer Diisopropylaminogruppe; einer C2-C10-Monoalkylaminomethylgruppe, wie einer Methylaminomethylgruppe, einer Ethylaminomethylgruppe, einer Propylaminomethylgruppe, einer Isopropylaminomethylgruppe, einer Butylaminomethylgruppe, einer Isobutylaminomethylgruppe, einer tert.-Butylaminomethylgruppe, einer Pentylaminomethylgruppe, einer Isopentylaminomethylgruppe; einer C3-C11-Dialkylaminomethylgruppe, wie einer Dimethylaminomethylgruppe, einer Diethylaminomethylgruppe, einer Ethylmethylaminomethylgruppe, einer Methylpropylaminomethylgruppe; einer Pyrrolidinylmethylgruppe; einer Piperidinylmethylgruppe; einer Morpholinomethylgruppe, einer Piperazinylmethylgruppe, einer Pyrrolylmethylgruppe, einer Imidazolylmethylgruppe; einer Pyrazolylmethylgruppe; einer Triazolylmethylgruppe aufweisen.
  • Wenn der durch R6 repräsentierte Benzolring einen oder mehrere Substituenten trägt, kann der Substituent darüber hinaus einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C1-C5-Alkylgruppe, wie einer Methylgruppe, einer Ethylgruppe, einer Propylgruppe, einer Isopropylgruppe, einer Butylgruppe, einer Isobutylgruppe, einer sek-Butylgruppe, einer tert.-Butylgruppe, einer Pentylgruppe, einer Isopentylgruppe, einer Neopentylgruppe, einer 1,1-Dimethylpropylgruppe; einer C3-C6-Cycloalkylgruppe, wie einer Cyclopropylgruppe, einer Cyclobutylgruppe, einer Cyclopentylgruppe, einer Cyclohexylgruppe; einer C3-C6-Cycloalkyloxygruppe, wie einer Cyclopropyloxygruppe, einer Cyclobutyloxygruppe, einer Cyclopentyloxygruppe, einer Cyclohexyloxygruppe; einer C1-C5-Alkoxylgruppe, wie einer Methoxygruppe, einer Ethoxygruppe, einer Propoxygruppe, einer Isopropoxygruppe, einer Butoxygruppe, einer Isobutoxygruppe, einer tert.-Butoxygruppe, einer Pentyloxygruppe und einer Isopentyloxygruppe; einer C4-C7-Cycloalkylalkoxygruppe, wie einer Cyclopropylmethoxygruppe, einer Cyclopentylmethoxygruppe; einer C1-C5-Alkylthiogruppe, wie einer Methylthiogruppe, einer Ethylthiogruppe, einer Propylthiogruppe, einer Butylthiogruppe und einer Penthylthiogruppe; einer C1-C5-Alkylsulfonylgruppe, wie einer Methansulfonylgruppe, einer Ethansulfonylgruppe, einer Propansulfonylgruppe, einer Butansulfonylgruppe und einer Pentansulfonylgruppe; einem Halogenatom, wie einem Fluoratom, einem Chloratom, einem Bromatom und einem Iodatom; einer C1-C5-halogenierte Alkylgruppe, wie einer Trifluormethylgruppe; einer C1-C5-halogenierte Alkoxygruppe, wie einer Trifluormethoxygruppe, einer 2,2,2-Trifluorethoxygruppe; einer Hydroxylgruppe; einer Cyanogruppe; einer Nitrogruppe; einer Formylgruppe; einer C2-C6-Alkylcarbonylgruppe, wie einer Acetylgruppe, einer Propionylgruppe, einer Butyrylgruppe und einer Valerylgruppe; einer Aminogruppe; einer C1-C5-Monoalkylaminogruppe, wie einer Methylaminogruppe, einer Ethylaminogruppe, einer Propylaminogruppe, einer Isopropylaminogruppe, einer Butylaminogruppe, einer Isobutylaminogruppe, einer tert.-Butylaminogruppe, einer Pentylaminogruppe und einer Isopentylaminogruppe; einer C2-C10-Dialkylaminogruppe, wie einer Dimethylaminogruppe, einer Ethylmethylaminogruppe, einer Diethylaminogruppe, einer Methylpropylaminogruppe und einer Diisopropylaminogruppe; einer C2-C10-Monoalkylaminomethylgruppe, wie einer Methylaminomethylgruppe, einer Ethylaminomethylgruppe, einer Propylaminomethylgruppe, einer Isopropylaminomethylgruppe, einer Butylaminomethylgruppe, einer Isobutylami nomethylgruppe, einer tert.-Butylaminomethylgruppe, einer Pentylaminomethylgruppe, einer Isopentylaminomethylgruppe, einer C3-C11-Dialkylaminomethylgruppe, wie einer Dimethylaminomethylgruppe, einer Diethylaminomethylgruppe, einer Ethylmethylaminomethylgruppe, einer Methylprpylaminomethylgruppe.
  • Wenn sich R5 und R6 miteinander verbinden, um zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das R5 und R6 binden, einen spirocarbocyclischen Ring auszubilden, kann es sich bei dem carbocyclischen Ring zum Beispiel um einen Cyclopropylring, einen Cyclobutylring, einen Cyclopentylring, einen Cyclohexylring, einen Cycloheptylring, einen Tetrahydrobenzocycloheptenring, einen Tetrahydronaphthalinring, einen Indanring, einen Bicyclo[4,2,0]octa-1,3,5-trienring handeln.
  • Bei der durch R9, R10, R11, R12 oder R13 repräsentierten C1-C8-Alkylgruppe kann es sich zum Beispiel um eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine sek-Butylgruppe, eine tert.-Butylgruppe, eine n-Pentylgruppe, eine Isopentylgruppe, eine Neopentylgruppe, eine 1,1-Dimethylpropylgruppe, eine n-Hexylgruppe, eine Isohexylgruppe oder eine lineare oder verzweigte Heptylgruppe oder Octylgruppe handeln.
  • Die durch R9 oder R10 repräsentierte C3-C8-Cycloalkylgruppe kann zum Beispiel eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine Cycloheptylgruppe oder eine Cyclooctylgruppe darstellen.
  • Wenn die durch R9 oder R10 repräsentierte C1-C8-Alkylgruppe oder C3-C8-Cycloalkylgruppe einen oder mehrere Substituenten trägt, kann die Gruppe einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus zum Beispiel den Gruppen bestehend aus einem Halogenatom, einer C3-C8-Cycloalkylgruppe, einem Benzolring, der substituiert sein kann, einem Naphthalinring, der substituiert sein kann, einem fakultativ substituierten heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom, und mit insgesamt 5 bis 10 ringbildenden Atomen, aufweisen.
  • Wenn der durch R9 oder R10 repräsentierte Benzolring, der Naphthalinring oder der heterocyclische Ring einen oder mehrere Substituenten trägt, kann der Ring einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C1-C5-Alkylgruppe, wie einer Methylgruppe, einer Ethylgruppe, einer Propylgruppe, einer Isopropylgruppe, einer Butylgruppe, einer Isobutylgruppe, einer sek-Butylgruppe, einer tert.-Butylgruppe, einer Pentylgruppe, einer Isopentylgruppe, einer Neopentylgruppe, einer 1,1-Dimethylpropylgruppe; einer C3-C6-Cycloalkylgruppe, wie einer Cyclopropylgruppe, einer Cyclobutylgruppe, einer Cyclopentylgruppe, einer Cyclohexylgruppe; einer C3-C6-Cycloalkyloxygruppe, wie einer Cyclopropyloxygruppe, einer Cyclobutyloxygruppe, einer Cyclopentyloxygruppe, einer Cyclohexyloxygruppe; einer C1-C5-Alkoxylgruppe, wie einer Methoxygruppe, einer Ethoxygruppe, einer Propoxygruppe, einer Isopropoxygruppe, einer Butoxygruppe, einer Isobutoxygruppe, einer tert.-Butoxygruppe, einer Pentyloxygruppe und einer Isopentyloxygruppe; einer C4-C7-Cycloalkylalkoxygruppe, wie einer Cyclopropylmethoxygruppe, einer Cyclopentylmethoxygruppe; einer C1-C5-Alkylthiogruppe, wie einer Methylthiogruppe, einer Ethylthiogruppe, einer Propylthiogruppe, einer Butylthiogruppe und einer Penthylthiogruppe; einer C1-C5-Alkylsulfonylgruppe, wie einer Methansulfonylgruppe, einer Ethansulfonylgruppe, einer Propansulfonylgruppe, einer Butansulfonylgruppe und einer Pentansulfonylgruppe; einem Halogenatom, wie einem Fluoratom, einem Chloratom, einem Bromatom und einem Iodatom; einer C1-C5-halogenierten Alkylgruppe, wie einer Trifluormethylgruppe; einer C1-C5-halogenierten Alkoxygruppe, wie einer Trifluormethoxygruppe, einer 2,2,2-Trifluorethoxygruppe; einer Hydroxylgruppe; einer Cyanogruppe; einer Nitrogruppe; einer Formylgruppe; einer C2-C6-Alkylcarbonylgruppe, wie einer Acetylgruppe, einer Propionylgruppe, einer Butyrylgruppe und einer Valerylgruppe; einem Benzolring, der substituiert sein kann, einem Naphthalinring, der substituiert sein kann, einem fakultativ substituierten hetereocyclischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom, und mit insgesamt 5 bis 10 ringbildenden Atomen; einer Phenoxygruppe, die substituiert sein kann, oder einer Phenylaminogruppe, die substituiert sein kann; einer Aminogruppe; einer C1-C5-Monoalkylaminogruppe, wie einer Methylaminogruppe, einer Ethylaminogruppe, einer Propylaminogruppe, einer Isopropylaminogruppe, einer Butylaminogruppe, einer Isobutylaminogruppe, einer tert.-Butylaminogruppe, einer Pentylaminogruppe und einer Isopentylaminogruppe; einer C2-C10-Dialkylaminogruppe, wie einer Dimethylaminogruppe, einer Ethylmethylaminogruppe, einer Diethylaminogruppe, einer Methylpropylaminogruppe, und einer Diisopropylaminogruppe; einer C1-C5-Monoalkylaminomethylgruppe, wie einer Methylaminomethylgruppe, einer Ethylaminomethylgruppe, einer Propylaminomethylgruppe, einer Isopropylaminomethylgruppe, einer Butylaminomethylgruppe, einer Isobutylaminomethylgruppe, einer tert.-Butylaminomethylgruppe, einer Pentylaminomethylgruppe, einer Isopentylaminomethylgruppe, einer C2-C10-Dialkylaminomethylgruppe, wie einer Dimethylaminomethylgruppe, einer Diethylaminomethylgruppe, einer Ethylmethylaminomethylgruppe, einer Methylpropylaminomethylgruppe; einer Pyrrolidinylmethylgruppe; einer Piperidinylmethylgruppe; einer Morpholinomethylgruppe; einer Piperazinylmethylgruppe; einer Pyrrolylmethylgruppe; einer Imidazolylmethylgruppe; einer Pyrazolylmethylgruppe und einer Triazolylmethylgruppe aufweisen.
  • Bei dem durch R9 oder R10 repräsentierten hetereocyclischen Ring mit 1 bis 4 Hetereoatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom, und mit insgesamt 5 bis 10 ringbildenden Atomen, kann es sich zum Beispiel um einen Furanring, einen Dihydrofuranring, einen Tetrahydrofuranring, einen Pyranring, einen Dihydropyranring, einen Tetrahydropyranring, einen Benzofuranring, einen Dihydrobenzofuranring, einen Isobenzofuranring, einen Benzodioxolring, einen Chromenring, einen Chromanring, einen Isochromanring, einen Thiophenring, einen Benzothiophenring, einen Pyrrolring, einen Pyrrolinring, einen Pyrrolidinring, einen Imidazolring, einen Imidazolinring, einen Imidazolidinring, einen Pyrazolring, einen Pyrazolinring, einen Pyrazolidinring, einen Triazolring, einen Tetrazolring, einen Pyridinring, einen Pyridinoxidring, einen Piperidinring, einen Pyrazinring, einen Piperazinring, einen Pyrimidinring, einen Pyridazinring, einen Indolring, einen Indolinring, einen Isoindolring, einen Isoindolinring, einen Indazolring, einen Benzimidazolring, einen Benzotriazolring, einen Tetrahydroisochinolinring, einen Benzothiazolinonring, einen Benzoxazolinonring, einen Purinring, einen Chinolizinring, einen Chinolinring, einen Phthalazinring, einen Naphthyridinring, einen Chinoxalinring, einen Chinazolinring, einen Cinnolinring, einen Pteridinring, einen Oxazol ring, einen Oxazolidinring, einen Isoxazolring, einen Isoxazolidinring, einen Oxadiazolring, einen Thiazolring, einen Benzothiazolring, einen Thiazylidinring, einen Isothiazolring, einen Isothiazolidinring, einen Benzodioxolring, einen Dioxanring, einen Benzodioxanring, einen Dithianring, einen Morpholinring, einen Thiomorpholinring oder einen Phthalimidring handeln.
  • Wenn der durch R12 repräsentierte Benzolring, der Naphthalinring oder der heterocyclische Ring einen oder mehrere Substituenten trägt, kann der Ring durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, einer C1-C5-Alkylgruppe, einer C3-C6-Cycloalkylgruppe, einer C3-C6-Cycloalkyloxygruppe, einer C1-C5-Alkoxygruppe, einer C4-C7-Cycloalkylalkoxygruppe, einer C1-C5-Alkylthiogruppe, einer C1-C5-Alkylsulfonylgruppe, einem halogenierten C1-C5-Alkyl und einem Benzolring, substituiert sein.
  • Wenn der Benzol, der Naphthalinring oder der heterocyclische Ring einen oder mehrere Substituenten trägt, kann der Substituent darüber hinaus einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C1-C5-Alkylgruppe, wie einer Methylgruppe, einer Ethylgruppe, einer Propylgruppe, einer Isopropylgruppe, einer Butylgruppe, einer Isobutylgruppe, einer sek-Butylgruppe, einer tert.-Butylgruppe, einer Pentylgruppe, einer Isopentylgruppe, einer Neopentylgruppe, einer 1,1-Dimethylpropylgruppe; einer C3-C6-Cycloalkylgruppe, wie einer Cyclopropylgruppe, einer Cyclobutylgruppe, einer Cyclopentylgruppe, einer Cyclohexylgruppe; einer C3-C6-Cycloalkyloxygruppe, wie einer Cyclopropyloxygruppe, einer Cyclobutyloxygruppe, einer Cyclopentyloxygruppe, einer Cyclohexyloxygruppe; einer C1-C5-Alkoxygruppe, wie einer Methoxygruppe, einer Ethoxygruppe, einer Propoxygruppe, einer Isopropoxygruppe, einer Butoxygruppe, einer Isobutoxygruppe, einer tert.-Butoxygruppe, einer Pentyloxygruppe und einer Isopentyloxygruppe; einer C4-C7-Cycloalkylalkoxygruppe, wie einer Cyclopropylmethoxygruppe, einer Cyclopentylmethoxygruppe; einer C1-C5-Alkylthiogruppe, wie einer Methylthiogruppe, einer Ethylthiogruppe, einer Propylthiogruppe, einer Butylthiogruppe und einer Penthylthiogruppe; einer C1-C5-Alkylsulfonylgruppe, wie einer Methansulfonylgruppe, einer Ethansulfonylgruppe, einer Propansulfonylgruppe, einer Butansulfonylgruppe und einer Pentansulfonylgruppe; einem Halo genatom, wie einem Fluoratom, einem Chloratom, einem Bromatom und einem Iodatom; einer C1-C5-halogenierte Alkylgruppe, wie einer Trifluormethylgruppe; einer C1-C5-halogenierten Alkoxygruppe, wie einer Trifluormethoxygruppe, einer 2,2,2-Trifluorethoxygruppe; einer Hydroxylgruppe; einer Cyanogruppe; einer Nitrogruppe; einer Formylgruppe; einer C2-C6-Alkylcarbonylgruppe, wie einer Acetylgruppe, einer Propionylgruppe, einer Butyrylgruppe und einer Valerylgruppe; einer Aminogruppe; einer C1-C5-Monoalkylaminogruppe, wie einer Methylaminogruppe, einer Ethylaminogruppe, einer Propylaminogruppe, einer Isopropylaminogruppe, einer Butylaminogruppe, einer Isobutylaminogruppe, einer tert.-Butylaminogruppe, einer Pentylaminogruppe und einer Isopentylaminogruppe; einer C2-C10-Dialkylaminogruppe, wie einer Dimethylaminogruppe, einer Ethylmethylaminogruppe, einer Diethylaminogruppe, einer Methylpropylaminogruppe, und einer Diisopropylaminogruppe; einer C2-C10-Monoalkylaminomethylgruppe, wie einer Methylaminomethylgruppe, einer Ethylaminomethylgruppe, einer Propylaminomethylgruppe, einer Isopropylaminomethylgruppe, einer Butylaminomethylgruppe, einer Isobutylaminomethylgruppe, einer tert.-Butylaminomethylgruppe, einer Pentylaminomethylgruppe, einer Isopentylaminomethylgruppe; einer C3-C11-Dialkylaminomethylgruppe, wie einer Dimethylaminomethylgruppe, einer Diethylaminomethylgruppe, einer Ethylmethylaminomethylgruppe, einer Methylpropylaminomethylgruppe und ähnliche, aufweisen.
    R1 kann vorzugsweise eine C1-C3-Alkylgruppe, bevorzugter eine Methylgruppe, darstellen.
    R2 kann vorzugsweise ein Wasserstoffatom sein.
    R3 kann vorzugsweise ein Wasserstoffatom darstellen.
    R4 kann vorzugsweise ein Benzolring sein, der substituiert sein kann.
    R5 kann vorzugsweise einen Benzolring oder einen Naphthalinring darstellen, der substituiert sein kann.
    R6 kann vorzugsweise ein Wasserstoffatom sein.
    R7 und R8 können vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine C1-C3-Alkylgruppe darstellen.
    R9 oder R10 können vorzugsweise ein Benzolring sein, der substituiert sein kann.
    R10 kann vorzugsweise einen hetereocyclischer Ring mit 1 bis 4 Hetereoatomen, ausgewählt aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom darstellen, und mit insgesamt 5 bis 10 ringbildenden Atomen, die substituiert sein können. Besonders bevorzugt handelt es sich bei R10 um einen Benzolring, der substituiert sein kann, einen 2,3-Dihydroindolring, der substituiert sein kann, oder um einen 3,4-Dihydro-2H-chinolinring, der substituiert sein kann.
  • Besonders bevorzugt handelt es sich bei X um CH2 oder O.
  • Die durch die zuvor genannte Formel (I) repräsentierten Verbindungen können ein Salz ausbilden. Wenn eine saure Gruppe vorliegt, schließen Beispiele des Salzes Salze von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, wie Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium; Salze von Ammoniak und Aminen, wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Dicyclohexylamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, N,N-Bis(hydroxyethyl)piperazin, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Ethanolamin, N-Methylglucamin, und L-Glucamin; oder Salze mit basischen Aminosäuren wie Lysin, δ-Hydroxylysin und Arginin ein. Wenn eine basische Gruppe vorliegt, schließen Beispiele Salze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure; Salze mit organischen Säuren wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Oxasäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Milchsäure, Glycolsäure, Glucuronsäure, Ascorbinsäure, Nikotinsäure und Salicylsäure; oder Salze mit sauren Aminosäuren, wie Asparaginsäure und Glutaminsäure, ein.
  • Zusätzlich zu den durch die zuvor genannte Formel (I) repräsentierten an 3-Position substituierten-4-Pyrimidonderivaten und Salze davon fallen ebenfalls Solvate davon und Hydrate davon in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung. Die durch die zuvor genannte Formel (I) repräsentierten an 3-Position substituierten-4-Pyrimidonderivate können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen. Im Hinblick auf die Stereochemie solcher asymmetrischer Kohlenstoffatome können sie unabhängig voneinander entweder in (R)- oder (S)-Konfiguration vorliegen, und das Pyrimidonderivat kann in Form von Stereoisomeren wie optischen Isomeren, oder Diastereoisomeren vorliegen. Alle Stereoisomere in reiner Form, alle Mischungen von Stereoisomeren, Racemate und ähnliche fallen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung.
  • In der nachfolgenden Tabelle sind Beispiele bevorzugter Verbindungen der vorliegenden Erfindung gezeigt. Der Schutzbereich der vorliegenden Erfindung ist jedoch nicht durch die folgenden Verbindungen eingeschränkt.
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  • Figure 00870001
  • Figure 00880001
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  • Figure 00910001
  • Figure 00920001
  • Figure 00930001
  • Figure 00940001
  • Verbindung B275 und B276
    • – Messbedingungen CHIRALPAK AD Mobile Phase: n-Hexan : i-propanol = 80 : 20 Durchflussgeschwindigkeit: 1,0 ml/min Temperatur: 30°C
    • – Retentionszeit B275: 19,1 min B276: 21,5 min
  • Verbindung C789 und C790
    • – Messbedingungen CHIRALPAK AD Mobile Phase: n-Hexan : i-propanol = 60 : 40 Durchflussgeschwindigkeit: 1,0 ml/min Temperatur: 30°C
    • – Retentionszeit B789: 17,7 min B790: 14,0 min
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die durch Formel (I) dargestellt werden, schließen ein:
    3-Methyl-2-(2-oxo-2-phenylethylamino)-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    3-Methyl-2-(2-oxo-2-(3-fluorphenyl)ethylamino)-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-30 on;
    3-Methyl-2-(2-oxo-2-(4-fluorphenyl)ethylamino)-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    3-Methyl-2-(2-oxo-2-(3-chlorphenyl)ethylamino)-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    3-Methyl-2-(2-oxo-2-(3-methylphenyl)ethylamino)-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[2-(4-Fluorphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    (S)-2-[2-(4-Fluorphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[2-(2-Fluorphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    (S)-2-[2-(2-Fluorphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[2-(4-Chlorphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[2-(3-Chlorphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[2-(2-Chlorphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    (S)-2-[2-(2-Chlorphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[2-(4-Bromphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    (S)-2-[2-(4-Bromphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[2-(3-Bromphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    (S)-2-[2-(3-Bromphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[2-(2-Bromphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[2-(4-Methylphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[2-(3-Methylphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[2-(2-Methylphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    (S)-2-[2-(2-Methylphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[2-(4-Cyanophenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[2-(3-Cyanophenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    (S)-2-[2-(3-Cyanophenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[2-(2-Cyanophenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[2-(4-Methoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    (S)-2-(2-(4-Methoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[2-(3-Methoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    (S)-2-[2-(3-Methoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[2-(2-Methoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    (S)-2-[2-(2-Methoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[2-(2-Ethoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[2-(2-Trifluormethoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[2-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[2-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    (S)-2-[2-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    (S)-2-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[2-(2-Chlor-4,5-difluorphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    (S)-2-[2-(2-Chlor-4,5-difluorphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[2-(2-Brom-4-fluorphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[2-(2,4-Difluorphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    (S)-2-[2-(2,4-Difluorphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[2-(2,6-Dimethoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    (S)-2-[2-(2,6-Dimethoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[2-(2,4-Dimethoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    (S)-2-[2-(2,4-Dimethoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    (S)-2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[2-(2,6-Difluorphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    (S)-2-[2-(2,6-Difluorphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[2-(2-Chlor-6-fluorphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    (S)-2-[2-(2-Chlor-6-fluorphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[2-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[2-(5-Cyano-2-methoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    (S)-2-[2-(5-Cyano-2-methoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[2-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    (S)-2-[2-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[2-(2,4-Difluor-6-methoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    (S)-2-[2-(2,4-Difluor-6-methoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[2-(4-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)phenyl)morpholino-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    (S)-2-[2-(4-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)phenyl)morpholino-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[2-(1-Naphthyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[2-(2-Naphthyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3N-pyrimidin-4-on;
    (S)-2-[2-(2-Naphthyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    (S)-2-[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[2-(Benzofuran-2-yl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    (S)-2-[2-(Benzofuran-2-yl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[3-(4-Fluorbenzoyl)piperidin-1-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-(3-Benzoylpiperidin-1-yl)-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3N-pyrimidin-4-on;
    2-[3-(2-Methoxybenzoyl)piperidin-1-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[3-(4-Methoxybenzoyl)piperidin-1-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[2-(4-Fluorbenzoyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on
    2-(2-Benzoylmorpholin-4-yl)-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[2-(2-Methoxybenzoyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on;
    2-[2-(4-Methoxybenzoyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; und
    2-[4-(4-Chlorbenzoyl)piperidin-1-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on.
  • Salze der zuvor genannten bevorzugten Verbindungen sowie Solvate oder Hydrate der zuvor genannten Verbindungen und Salze davon sind ebenfalls bevorzugt.
  • Die an 3-Position substituierten 4-Pyrimidonverbindungen, die durch die zuvor genannte Formel (1) dargestellt werden, in der R die durch Formel (II) repräsen tierte Gruppe darstellt, können zum Beispiel gemäß dem nachfolgend erläuterten Verfahren hergestellt werden.
    Figure 01000001
    (In dem obigen Schema handelt es sich bei den Definitionen von R1, R2, R3 und R4 um dieselben, wie diejenigen, die bereits vorher beschrieben wurden.)
  • Das durch die obige Formel (XI) dargestellte 2-Thiopyrimidon wird leicht hergestellt durch eine Modifikation des in der EP 0 354 179 beschriebenen Verfahrens. Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert.-butoxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin, Diisopropylethylamin und 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en für 1 bis 100 Stunden bei einer geeigneten Temperatur im Bereich von 0°C bis 200°C unter Stickstoff- oder Argonatmosphäre oder unter gewöhnlicher Luft durchgeführt, um die gewünschte Verbindung (XI) zu ergeben. Beispiele eines Lösungsmittels für die Reaktionen schließen zum Beispiel ein alkoholisches Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, 1-Propanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Ethylenglykol, Propylenglykol; etherische Lösungsmittel, wie Diethylether, tert.-Butylmethylethylether, Tetrahydrofuran, Isopropylether; kohlenwasserstoffartige Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol; halogenierte kohlenwasserstoffartige Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan; aprotische polare Lösungsmittel, wie Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Wasser und ähnliche ein. Im Allgemeinen kann ein einziges Lösungsmittel oder eine Mischung aus zwei oder mehr Lösungsmitteln verwendet werden, so dass es geeignet für die verwendete Base ist.
  • Anschließend wird das 2-Thiopyrimidonderivat (XI) mittels eines Chlorierungsmittels in das 2-Chlorpyrimidon (XII) umgewandelt. Die Reaktionszeit und die Temperatur hängen von dem verwendeten Chlorierungsmittel ab. Beispiele eines Chlorierungsmittels für die Reaktionen schließen zum Beispiel Thionylchlorid, Thionylchlorid und Dimethylformamid, Phosphorylchlorid, Phosphorylchlorid und Dimethylformamid, Oxalylchlorid, Phosphorylchlorid und Dimethylformamid und Phosphorpentachlorid ein.
  • Das durch die obige Formel (XIII) dargestellte Amin oder Salze davon kann durch eine Modifikation des in der Literatur (Tetrahedron Lett., 30, 5285 (1989), Synthesis, 122 (1990)) beschriebenen Verfahrens hergestellt werden.
  • Anschließend lässt man das Chloridderivat (XII) mit dem Amin (XIII) oder Salzen davon in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin, Diisopropylethylamin und 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en für 1 bis 100 Stunden bei einer geeigneten Temperatur im Bereich von 0°C bis 200°C unter einer Stickstoff- oder Argonatmosphäre oder unter herkömmlicher Luft reagieren, um die gewünschte Verbindung (I) zu ergeben. 4-Dimethylaminopyridin kann als Katalysator verwendet werden.
  • Beispiele eines Lösungsmittels für die Reaktion schließen zum Beispiel ein alkoholisches Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, 1-Propanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Ethylenglykol, Propylenglykol; etherische Lösungsmittel, wie Diethylether, tert.-Butylmethylether, Tetrahydrofuran, Isopropylether; kohlenwasserstoffartige Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol; halogenierte kohlenwasserstoffartige Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan; aprotische polare Lösungsmittel, wie Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Hexamethylphosphorsäure triamid, Wasser und ähnliche ein. Im Allgemeinen kann ein einziges Lösungsmittel oder eine Mischung aus zwei oder mehr Lösungsmitteln verwendet werden, so dass es geeignet für die verwendete Base ist.
  • Die an 3-Position substituierten 4-Pyrimidonverbindungen, die durch die zuvor genannte Formel (I) dargestellt werden, in der R die durch Formel (III) repräsentierte Gruppe darstellt, können zum Beispiel gemäß dem nachfolgend erläuterten Verfahren hergestellt werden.
    Figure 01020001
    (In dem obigen Schema handelt es sich bei den Definitionen von R1, R5, R6, R7 und R8 um dieselben, wie diejenigen, die bereits beschrieben worden sind.)
  • Man lässt das Chloridderivat (XII) mit dem Amin (IVX) oder Salzen davon in der Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin, Diisopropylethylamin und 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en für 1 bis 100 Stunden bei einer geeigneten Temperatur im Bereich von 0°C bis 200°C unter einer Stickstoff- oder Argonatmosphäre oder unter herkömmlicher Luft reagieren, um die gewünschte Verbindung (I) zu ergeben.
  • Beispiele eines Lösungsmittels für die Reaktionen schließen zum Beispiel ein alkoholisches Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, 1-Propanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Ethylenglykol, Propylenglykol; etherische Lösungsmittel, wie Diethylether, tert.-Butylmethylether, Tetrahydrofuran, Isopropylether; kohlenwasserstoffartige Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol; halogenierte kohlenwasserstoffartige Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan; aprotische polare Lösungsmittel, wie Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethyfacet amid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Wasser und ähnliche ein. Im Allgemeinen kann ein einziges Lösungsmittel oder eine Mischung aus zwei oder mehr Lösungsmitteln verwendet werden, so dass es geeignet für die verwendete Base ist.
  • Die an 3-Position substituierten 4-Pyrimidonverbindungen, die durch die zuvor genannte Formel (I) repräsentiert sind, in denen R die durch Formel (IV) repräsentierte Gruppe darstellt, können zum Beispiel gemäß dem nachfolgend erläuterten Verfahren hergestellt werden.
    Figure 01030001
    (In dem obigen Schema handelt es sich bei den Definitionen von R1, R9 und X um dieselben wie diejenigen, die bereits beschrieben worden sind.)
  • Das durch die obige Formel (VX) repräsentierte Amin kann durch eine Modifikation des in der Literatur (J. Med. Chem., 13, 1 (1970), J. Med. Chem., 41, 591 (1998)) beschriebenen Verfahrens oder dem gemäß dem Fachmann auf dem Gebiet wohl bekannter Verfahren hergestellt werden.
  • Anschließend lässt man das Chloridderivat (XII) mit dem Amin (VX) oder Salzen davon in der Gegenwart einer Base, wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin, Diisopropylethylamin und 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en für 1 bis 100 Stunden bei einer geeigneten Temperatur im Bereich von 0°C bis 200°C unter einer Stickstoff- oder Argonatmosphäre oder unter herkömmlicher Luft reagieren, um die gewünschte Verbindung (I) zu ergeben.
  • Beispiele eines Lösungsmittels für die Reaktionen schließen zum Beispiel ein alkoholisches Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, 1-Propanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Ethylenglykol, Propylenglykol; etherische Lösungsmittel, wie Diethylether, tert.-Butylmethylether, Tetrahydrofuran, Isopropylether; kohlenwasserstoffartige Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol; halogenierte kohlenwasserstoffartige Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan; aprotische polare Lösungsmittel, wie Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Wasser und ähnliche ein. Im Allgemeinen kann ein einziges Lösungsmittel oder eine Mischung aus zwei oder mehr Lösungsmitteln verwendet werden, so dass es geeignet für die verwendete Base ist.
  • Die an 3-Position substituierten 4-Pyrimidonverbindungen, die durch die zuvor genannte Formel (I) repräsentiert sind, worin R die durch Formel (V) repräsentierte Gruppe darstellt, können zum Beispiel gemäß dem nachfolgend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
    Figure 01040001
    (In dem obigen Schema handelt es sich bei den Definitionen von R1 und R10 um dieselben wie diejenigen, die bereits beschrieben wurden.)
  • Das durch die obige Formel (VIX) repräsentierte Amin ist kommerziell erhältlich oder kann durch eine Modifikation des in der Literatur (J. Med. Chem., 13, 1 (1970), J. Med. Chem., 41, 591 (1998)) beschriebenen Verfahrens oder gemäß für den Fachmann auf dem Gebiet wohl bekannter Verfahren hergestellt werden.
  • Anschließend lässt man das Chloridderivat (XII) mit dem Amin (VIX) oder Salzen davon in der Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin, Diisopropylethylamin und 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en für 1 bis 100 Stunden bei einer geeigneten Temperatur im Bereich von 0°C bis 200°C unter einer Stickstoff- oder Argonatmosphäre oder unter herkömmlicher Luft reagieren, um die gewünschte Verbindung (I) zu ergeben.
  • Beispiele eines Lösungsmittels für die Reaktionen schließen zum Beispiel ein alkoholisches Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, 1-Propanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Ethylenglykol, Propylenglykol; etherische Lösungsmittel, wie Diethylether, tert.-Butylmethylether, Tetrahydrofuran, Isopropylether; kohlenwasserstoffartige Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol; halogenierte kohlenwasserstoffartige Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan; aprotische polare Lösungsmittel, wie Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Wasser und ähnliche ein. Im Allgemeinen kann ein einziges Lösungsmittel oder eine Mischung aus zwei oder mehr Lösungsmitteln verwendet werden, so dass es geeignet für die verwendete Base ist.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen eine inhibitorische Aktivität gegenüber TPK1 auf und sie inhibieren die TPK1-Aktivität in neurodegenerativen Krankheiten, wie der Alzheimer Krankheit, wodurch sie die Neurotoxizität von A β und die Bildung von PHF unterdrücken und den Nervenzelltod inhibieren. Entsprechend sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich als ein aktiver Bestandteil eines Medikamentes, das grundlegend die präventive und/oder therapeutische Behandlung der Alzheimer Krankheit ermöglicht. Darüber hinaus sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ebenfalls nützlich als ein aktiver Bestandteil eines Medikaments zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von ischämischen cerebrovasculären Unfällen, dem Down-Syndrom, einem cerebralen Bluten aufgrund einer vereinzelten cerebralen Amyloidangiopathie, einer fortschreitenden supranuklearen Lähmung, subakuter sklerodierender Panencephalitis, der postencephalitischen Parkinsonschen Krankheit, einer pugilistischen Encephalitis, dem Guam-Parkinson-Demenz-Komplex, der Lewy-Körper-Krankheit, der Pick-Krankheit, einer corticobasalen Degeneration, einer frontotemporalen Demenz, einer vasculären Demenz, traumatischer Verletzungen, eines Gehirn- und Rückenmarktraumas, peripherer Neuropathien, Retinopathien und Glaukomen, nicht insulinabhängiger Diabetes, Fettleibigkeit, manisch depressiver Psychose, Schizophrenie, Alopezie, Brustkrebs, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen, Schilddrüsenkrebs, T- oder B-Zellen-Leukämie und verschiedenen durch Virus induzierten Tumoren.
  • Als der aktive Bestandteil des Medikamentes der vorliegenden Erfindung kann eine Substanz verwendet werden, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus der durch die zuvor genannte Formel (I) repräsentierte Verbindung und pharmakologisch akzeptabler Salze davon und Solvaten davon und Hydraten davon. Die Substanz kann per se kann als das Medikament der vorliegenden Erfindung verabreicht werden, es ist jedoch wünschenswert, das Medikament in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung zu verabreichen, die die zuvor genannte Substanz als einen aktiven Bestandteil und einen oder mehrere pharmazeutische Additive enthält. Als der aktive Bestandteil des Medikamentes der vorliegenden Erfindung können zwei oder mehr der zuvor genannten Substanzen in Kombination verwendet werden. Die obige pharmazeutische Zusammensetzung kann durch einen aktiven Bestandteil eines anderen Medikamentes zur Behandlung der Alzheimer Krankheit und der oben erwähnten Krankheiten ergänzt werden.
  • Die Art der pharmazeutischen Zusammensetzung ist nicht besonders eingeschränkt, und die Zusammensetzung kann bereitgestellt werden in jedweder Formulierung zur oralen oder parenteralen Verabreichung. Zum Beispiel kann die pharmazeutische Zusammensetzung formuliert werden in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur oralen Verabreichung wie Granulaten, feinen Granulaten, Pulvern, harten Kapseln, weichen Kapseln, Sirupen, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und ähnlichen, oder in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung wie Injektionen zur intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Verabreichung, Tropfinfusionen, transdermale Zubereitungen, transmucosale Zubereitungen, Nasentropfen, Inhalierungsmitteln, Zäpfchen und ähnlichen. Injektionen oder Tropfinfusionen können hergestellt werden als pulverförmige Zubereitungen wie in Form lyophilisierter Zubereitungen, und können durch Lösen direkt vor der Anwendung in einem geeigneten wässrigen Medium wie physiologischer Kochsalzlösung verwendet werden. Zubereitung mit verzögerter Freisetzung wie diejenigen, die mit einem Polymer beschichtet sind, können direkt intracerebral verabreicht werden.
  • Die Arten der zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung verwendeten pharmazeutischen Additive, die Verhältnisse des Gehaltes der pharmazeutischen Additive in Relation zum aktiven Inhaltsstoff und die Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung können durch den Fachmann auf dem Gebiet geeignet ausgewählt werden. Als pharmazeutische Additive können anorganische oder organische Substanzen oder feste oder flüssige Substanzen verwendet werden. Im Allgemeinen können die pharmazeutischen Additive in einem von 1 Gew.-% bis 90 Gew.-% reichenden Verhältnis, bezogen auf das Gewicht eines aktiven Bestandteils, zudosiert werden.
  • Beispiele von Arzneimittelträgern, die zur Herstellung von festen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, schließen zum Beispiel Lactose, Sucrose, Stärke, Talkum, Cellulose, Dextrin, Kaolin, Cacliumcarbonat und ähnliche ein. Zur Herstellung flüssiger Zusammensetzung zur oralen Verabreichung kann ein herkömmliches inertes Verdünnungsmittel wie Wasser oder ein Pflanzenöl verwendet werden. Die flüssige Zusammensetzung kann zusätzlich zum inerten Verdünnungmittel Hilfsstoffe wie Befeuchtungsmittel, Suspensionshilfen, Süßstoffe, Aromastoffe, Farbstoffe und Konservierungsmittel enthalten. Die flüssige Zusammensetzung kann in Kapseln eingefüllt werden, die aus einem absorbierbaren Material wie Gelatine hergestellt sind. Beispiele für Lösungsmittel oder Suspensionsmedien, die zur Herstellung von Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung, zum Beispiel Injektionen, Zäpfchen, verwendet werden, schließen Wasser, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Benzylalkohol, Ethyloleat, Lecithin und ähnliche ein. Beispiele für Basismaterialien, die für Zäpfchen verwendet werden, schließen zum Beispiel Kakaobutter, emulgierte Kakaobutter, Laurinlipid, Witepsol ein.
  • Die Verabreichungsdosis und die Frequenz der Verabreichung des Medikamentes der vorliegenden Erfindung sind nicht besonders eingeschränkt, und sie können geeignet ausgewählt werden, abhängig von Bedingungen wie dem Zweck einer präventiven und/oder therapeutischen Behandlung, der Art der Krankheit, dem Körpergewicht oder Alter eines Patienten, der Schwere der Krankheit und ähnlichem. Im Allgemeinen kann eine tägliche Dosis zur oralen Verabreichung bei einem Erwachsenen 0,01 bis 1.000 mg (das Gewicht eines aktiven Bestandteils) betragen, und die Dosis kann einmal am ag oder mehrmals am Tag als aufgeteilte Portionen oder einmal an verschiedenen Tagen verabreicht werden. Wenn das Medikament als Injektion verwendet wird, können die Verabreichungen vorzugsweise kontinuierlich oder mit Unterbrechungen in einer täglichen Dosis von 0,001 bis 100 mg (das Gewicht eines aktiven Bestandteils) an einen Erwachsenen erfolgen.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird unter Bezugnahme auf Beispiele näher erläutert. Der Schutzumfang der vorliegenden Erfindung ist jedoch nicht auf die folgenden Beispiele eingeschränkt. Die Nummer der Verbindung in der Beispielen entspricht der in der obigen Tabelle.
  • Beispiel 1: Synthese von 2-Mercapto-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3-H-pyrimidin-4-on
  • Eine Lösung aus Ethyl-3-oxo-3-(4-pyrimidyl)propionat (34,1 g, 176 mmol), N-Methylthioharnstoff (47,5 g, 527 mmol) und 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-7-undecen (26,3 ml, 176 mmol) in Ethanol (340 ml) wurde für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und nach Kühlen mittels Eiswasser wurde eine Lösung aus Methansulfonsäure (16,9 g, 176 mmol) in Wasser (70 ml) zugegeben. Der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen, filtriert und getrocknet, um die Titelverbindung (30,2 g, 78 %) zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6)δ: 3,56 (s, 3H), 6,88 (s, 1H), 8,24 (dd, J = 1,2, 5,4Hz, 1H), 9,05 (d, J = 5,4Hz, 1H), 9,38 (s, 1H), 11,94 (s, 1H).
    MS[M-H]–: 219
  • Beispiel 2: Synthese von 2-Chlor-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on
  • Phosphorylchloride (4,60 g, 30 mmol) wurde zu Dimethylformamid (32 ml) zugegeben und für 20 Min. bei 0°C gerührt. Die Lösung wurde mit 2-Mercapto-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-pyrimidin-4-on (4,40 g, 20 mmol) versetzt und für 5 Min. gerührt, und dann für 1 Stunde bei 70°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen, mittels festem K2CO3 neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Aufreinigung des Rückstandes mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat) ergab die Titelverbindung (1,20 g, 27 %).
    1H-NMR (CDCl3)δ: 3,74 (s, 3H), 7,56 (s, 1H), 8,18 (d, J = 5,1, 1H), 8,92 (d, J = 5.1Hz, 1H), 9,30 (s, 1H).
    MS[M+H]+: 223.
  • Beispiel 3: Synthese von (S)-2-[2-(4-Methoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on (Verbindung Nr. B079 in Tabelle-1)
  • Eine Lösung von (S)-2-(4-Methoxyphenyl)morpholinhydrochlorid (0,30 g, 1,35 mmol), 2-Chlor-3-methyl-6-(4-pyrimidyl)-pyrimidin-4-on (0,40 g, 1,75 mmol) und Triethylamin (0,56 ml, 4,05 mmol) in Tetrahydrofuran (6 ml) wurden für mehrere Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 1N-Salzsäure gelöst und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie auf Silicagel mit Ethylacetat als Eluierungsmittel aufgereinigt, um die Titelverbindung (463 mg, 90 %) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3)δ: 3,12 (dd, J = 10,5, 12,9Hz, 1H), 3,31 (dd, J = 3,3, 12,3Hz, 1H), 3,51–3.63 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,90–4,30 (m, 2H), 4,67 (dd, J = 2.1, 10,5Hz, 1H), 6,91–6,96 (m, 2H), 7,32–7,36 (m, 3H), 8,14 (dd, J = 1,2, 5,1 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 5,1Hz, 1H), 9,27 (d, J = 1,2Hz, 1H).
    MS[M+H]+: 380.
  • Beispiel 4: Synthese von (S)-2-[2-(4-Fluorphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on (Verbindung Nr. B031 in Tabelle-1)
  • Eine Lösung von (S)-2-(4-Fluorphenyl)morpholinhydrochlorid (108,6 mg, 0,60 mmol), 2-Chlor-3-methyl-6-pyrimidyl-4-pyrimidin-4-on (88,4 mg, 0,40 mmol) und Triethylamin (0,27 ml, 2,0 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde bei Raumtemperatur für mehrere Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat gewaschen, um die Titelverbindung (100 mg, 74 %) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3)δ: 3,09 (dd, J = 12,9, 10,8Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,52–3,64 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 4,00 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,72 (dd, J = 10,5, 2,1Hz, 1H), 7,07–7,13 (m, 2H), 7,38–7,43 (m, 3H), 8,13 (dd, J = 5,4, 1.2Hz, 1H), 8,88 (d, J = 5,1Hz, 1H), 9,28 (s, 1H).
    MS[M+H]+: 367.
  • Beispiel 5: Synthese von 2-[4-(4-Chlorbenzoyl)piperidin-1-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on (Verbindung Nr. D034 in Tabelle-1)
  • Eine Lösung von (4-Chlorbenzoyl)piperidinhydrochlorid (140 mg, 0,539 mmol), 2-Chlor-3-methyl-6-(4-pyrimidyl)-pyrimidin-4-on (120 mg, 0,539 mmol) und Triethylamin (0,188 ml, 1,35 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Rühren für mehrere Stunden wurde zu der Reaktionsmischung Wasser zugegeben. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (204 mg, 92%) zu ergeben.
  • Die Verbindungen in der folgenden Tabelle wurden nach denselben Verfahren wie den oben beschriebenen hergestellt. Die Nummern der Verbindung in der folgenden Tabelle entsprechen denjenigen, die in der oben beschriebenen Tabelle der bevorzugten Verbindung gezeigt sind. Tabelle 2
    Figure 01110001
    Figure 01120001
    Figure 01130001
    Figure 01140001
    Figure 01150001
    Figure 01160001
    Figure 01170001
    Figure 01180001
  • Testbeispiel: Inhibitorische Aktivität des Medikaments der vorliegenden Erfindung gegenüber P-GS1-Phosphorylierung mittels boviner cerebraler TPK1.
  • Eine Mischung enthaltend 100 mM MES-Natriumhydroxid (pH 6,5), 1 mM Magnesiumacetat, 0,5 mM EGTA, 5 mM β-Mercaptoethanol, 0,02 % Tween 20, 10 % Glycerol, 12 μg/ml P-GS1, 41,7 μM [γ–32P] ATP (68 kBq/ml), bovines cerebrales TPK1 und eine in der Tabelle gezeigte Verbindung (eine Endmischung enthielt 1,7 % DMSO, die aus der Lösung einer Testverbindung stammte, die in der Gegenwart von 10 % DMSO hergestellt wurde) wurde als Reaktionssystem verwendet. Die Phosphorylierung wurde durch Zugabe von ATP gestartet, und die Reaktion wurde für 2 Stunden bei 25°C durchgeführt und anschließend durch Zugabe von 21 % Perchlorsäure unter Eiskühlung gestoppt. Die Reaktionsmischung wurde bei 12.000 U/min für 5 Minuten zentrifugiert und auf P81-Papier (Whatmann) adsorbiert, und anschließend wurde das Papier viermal mit 75 mM Phosphorsäure, dreimal mit Wasser und einmal mit Aceton gewaschen. Das Papier wurde getrocknet, und die verbleibende Radioaktivität wurde unter Verwendung eines Flüssigkeitsszintillationszählers gemessen. Die Ergebnisse sind nachfolgend in der Tabelle gezeigt. Die Testverbindung inhibierte merklich die P-GS1-Phosphorylierung durch TPK1. Die Ergebnisse deuten stark darauf hin, dass die Medikamente der vorliegenden Erfindung die TPK1-Aktivität inhibieren, wodurch die A β Neurotoxizität und die PHF-Bildung unterdrückt werden, und dass die Medikamente der vorliegenden Erfindung wirksam zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung der Alzheimer Krankheit und der oben genannten Krankheiten sind. Tabelle 3
    Figure 01200001
    Figure 01210001
    Figure 01220001
  • Formulierungsbeispiel
  • (1) Tabletten
  • Die unten aufgeführten Inhaltsstoffe wurden mittels einer herkömmlichen Methode gemischt und unter Verwendung einer herkömmlichen Vorrichtung gepresst.
    Verbindung aus Beispiel 1 30 mg
    Kristalline Cellulose 60 mg
    Kornstärke 100 mg
    Lactose 200 mg
    Magnesiumstearat 4 mg
  • (2) Weiche Kapseln
  • Die nachfolgend aufgeführten Inhaltsstoffe wurden mittels eines herkömmlichen Verfahrens gemischt und in weiche Kapseln gefüllt.
    Verbindung aus Beispiel 1 30 mg
    Olivenöl 300 mg
    Lecithin 20 mg
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen eine TPK1 inhibierende Aktivität und sind nützlich als ein aktiver Bestandteil eines Medikamentes zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von Krankheiten, die durch einen abnormalen Anstieg von TPK1 hervorgerufen werden, wie neurodegenerative Krankheiten (zum Beispiel die Alzheimer Krankheit) sowie die oben genannten Krankheiten.

Claims (28)

  1. Pyrimidonderivat, welches durch die Formel (I) dargestellt wird, oder ein Salz davon oder ein Solvat davon oder ein Hydrat davon.
    Figure 01240001
    worin R1 eine C1-C12-Alkylgruppe repräsentiert, die substituiert sein kann; R irgendeine der durch die folgenden Formeln (II) bis (V) dargestellten Gruppen repräsentiert:
    Figure 01240002
    worin R2 und R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C1-C8-Alkylgruppe repräsentieren; R4 einen Benzolring, der substituiert sein kann, einen Naphthalinring, der substituiert sein kann, einen Indanring, der substituiert sein kann, einen Tetrahydronaphthalinring, der substituiert sein kann, oder einen fakultativ substituierten heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom, und mit insgesamt 5 bis 10 ringbildenden Atomen, darstellt. R5 eine C1-C8-Alkylgruppe, die substituiert sein kann, eine C3-C8-Cycloalkylgruppe, die substituiert sein kann, einen Benzolring, der substituiert sein kann, einen Naphthalinring, der substituiert sein kann, einen Indanring, der substituiert sein kann, einen Tetrahydronaphthalinring, der substituiert sein kann, oder einen fakultativ substituierten heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom, und mit insgesamt 5 bis 10 ringbildenden Atomen repräsentiert; R6 für ein Wasserstoffatom, eine C1-C8-Alkylgruppe, die substituiert sein kann, einen Benzolring, der substituiert sein kann, steht; oder worin R5 und R6 aneinander binden können, um zusammen mit dem Kohlenstoff, an dem R5 und R6 gebunden sind, einen fakultativ substituierten spirocarbocyclischen Ring mit insgesamt 3 bis 11 ringbildenden Atomen auszubilden; R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C1-C8-Alkylgruppe darstellen, oder worin R7 und R8 miteinander verbunden werden können, um eine C2-C6-Alkylengruppe auszubilden; R9 und R10 eine C1-C8-Alkylgruppe, die substituiert sein kann, eine C3-C8-Cycloalkylgruppe, die substituiert sein kann, einen Benzolring, der substituiert sein kann, einen Naphthalinring, der substituiert sein kann, einen fakultativ substituierten heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom, und mit insgesamt 5 bis 10 ringbildenden Atomen, darstellen, oder worin R9 und R10 -N(R11)(R12) repräsentieren, worin R11 ein Wasserstoffatom, eine C1-C8-Alkylgruppe repräsentiert; und R12 eine C1-C8-Alkylgruppe, einen Benzolring, der substituiert sein kann, einen Naphthalinring, der substituiert sein kann, oder einen fakultativ substituierten heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom, und mit insgesamt 5 bis 10 ringbildenden Atomen, darstellt; und X CH2, O oder NR13 darstellt, worin R13 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C8-Alkylgruppe repräsentiert.
  2. Pyrimidonderivat oder dessen Salz oder dessen Solvat oder dessen Hydrat gemäß Anspruch 1, wobei R1 eine Methylgruppe darstellt.
  3. Pyrimidonderivat oder dessen Salz oder dessen Solvat oder dessen Hydrat gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei es sich bei R um die durch Formel (II) repräsentierte Gruppe handelt.
  4. Pyrimidonderivat oder dessen Salz oder dessen Solvat oder dessen Hydrat gemäß Anspruch 3, wobei jeder von R2 und R3 ein Wasserstoffatom darstellt.
  5. Pyrimidonderivat, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: 3-Methyl-2-(2-oxo-2-phenylethylamino)-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 3-Methyl-2-(2-oxo-2-(3-fluorphenyl)ethylamino)-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 3-Methyl-2-(2-oxo-2-(4-fluorphenyl)ethylamino)-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 3-Methyl-2-(2-oxo-2-(3-chlorphenyl)ethylamino)-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; und 3-Methyl-2-(2-oxo-2-(3-methylphenyl)ethylamino)-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on oder dessen Salz oder dessen Solvat oder dessen Hydrat.
  6. Pyrimidonderivat oder dessen Salz oder dessen Solvat oder dessen Hydrat gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei es sich bei R um die Gruppe handelt, die durch die Formel (III) repräsentiert wird.
  7. Pyrimidonderivat oder dessen Salze oder dessen Solvat oder dessen Hydrat gemäß Anspruch 6, wobei R6 ein Wasserstoffatom ist.
  8. Pyrimidonderivat oder dessen Salze oder dessen Solvat oder dessen Hydrat gemäß Anspruch 7, wobei jeder von R7 und R8 ein Wasserstoffatom darstellt.
  9. Pyrimidonderivat oder dessen Salze oder dessen Solvat oder dessen Hydrat gemäß Anspruch 7, wobei es sich bei jedem von R7 und R8 um eine Methylgruppe handelt.
  10. Pyrimidonderivat, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: 2-[2-(4-Fluorphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; (S)-2-[2-(4-Fluorphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 2-[2-(2-Fluorphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; (S)-2-[2-(2-Fluorphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 2-[2-(4-Chlorphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 2-[2-(3-Chlorphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 2-[2-(2-Chlorphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; (S)-2-[2-(2-Chlorphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 2-[2-(4-Bromphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; (S)-2-[2-(4-Bromphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 2-[2-(3-Bromphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; (S)-2-[2-(3-Bromphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 2-[2-(2-Bromphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 2-[2-(4-Methylphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 2-[2-(3-Methylphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 2-[2-(2-Methylphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; (S)-2-[2-(2-Methylphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 2-[2-(4-Cyanophenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 2-[2-(3-Cyanophenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; (S)-2-[2-(3-Cyanophenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 2-[2-(2-Cyanophenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 2-[2-(4-Methoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; (S)-2-[2-(4-Methoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 2-[2-(3-Methoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; (S)-2-[2-(3-Methoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 2-[2-(2-Methoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; (S)-2-[2-(2-Methoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 2-[2-(2-Ethoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 2-[2-(2-Trifluormethoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 2-[2-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 2-[2-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; (S)-2-[2-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 2-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; (S)-2-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 2-[2-(2-Chlor-4,5-difluorphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; (S)-2-[2-(2-Chlor-4,5-difluorphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 2-[2-(2-Brom-4-fluorphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 2-[2-(2,4-Difluorphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; (S)-2-[2-(2,4-Difluorphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 2-[2-(2,6-Dimethoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; (S)-2-[2-(2,6-Dimethoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 2-[2-(2,4-Dimethoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; (S)-2-[2-(2,4-Dimethoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; (S)-2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 2-[2-(2,6-Difluorphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; (S)-2-[2-(2,6-Difluorphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 2-[2-(2-Chlor-6-fluorphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; (S)-2-[2-(2-Chlor-6-fluorphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 2-[2-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 2-[2-(5-Cyano-2-methoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; (S)-2-[2-(5-Cyano-2-methoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrirnidin-4-on; 2-[2-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; (S)-2-[2-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 2-[2-(2,4-Difluor-6-methoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; (S)-2-[2-(2,4-Difluor-6-methoxyphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 2-[2-(4-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)phenyl)morpholino-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; (S)-2-[2-(4-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)phenyl)morpholino-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 2-[2-(1-Naphthyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 2-[2-(2-Naphthyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; (S)-2-[2-(2-Naphthyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 2-[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; (S)-2-[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 2-[2-(Benzofuran-2-yl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; und (S)-2-[2-(Benzofuran-2-yl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; oder dessen Salz oder dessen Solvat oder dessen Hydrat.
  11. Pyrimidonderivat oder dessen Salz oder dessen Solvat oder dessen Hydrat gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei es sich bei R um die Gruppe handelt, die durch Formel (IV) dargestellt wird.
  12. Pyrimidonderivat oder dessen Salze oder dessen Solvat oder dessen Hydrat gemäß Anspruch 11, wobei R9 einen Benzolring darstellt, der substituiert sein kann.
  13. Pyrimidonderivat oder dessen Salze oder dessen Solvat oder dessen Hydrat gemäß Anspruch 11, wobei es sich bei X um CH2 handelt.
  14. Pyrimidonderivat oder dessen Salze oder dessen Solvat oder dessen Hydrat gemäß Anspruch 11, wobei es sich bei X um O handelt.
  15. Pyrimidonderivat, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: 2-[3-(4-Fluorbenzoyl)piperidin-1-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 2-(3-Benzoylpiperidin-1-yl)-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 2-[3-(2-Methoxybenzoyl)piperidin-1-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 2-[3-(4-Methoxybenzoyl)piperidin-1-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 2-[2-(4-Fluorbenzoyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 2-(2-Benzoylmorpholin-4-yl)-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; 2-[2-(2-Methoxybenzoyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; und 2-[2-(4-Methoxybenzoyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on; oder dessen Salz oder dessen Solvat oder dessen Hydrat.
  16. Pyrimidonderivat oder dessen Salz oder dessen Solvat oder dessen Hydrat gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei es sich bei R um die Gruppe handelt, die durch Formel (V) repräsentiert wird.
  17. Pyrimidonderivat oder dessen Salze oder dessen Solvat oder dessen Hydrat gemäß Anspruch 16, wobei R10 ein Benzolring ist, der substituiert sein kann.
  18. Pyrimidonderivat oder dessen Salze oder dessen Solvat oder dessen Hydrat gemäß Anspruch 16, wobei R10 einen heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen darstellt, die ausgewählt sind aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und einem Stickstoffatom, und mit insgesamt 5 bis 10 ringbildenden Atomen, die substituiert sein können.
  19. Pyrimidonderivat, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: 2-[4-(4-Chlorbenzoyl)piperidin-1-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on oder dessen Salz oder dessen Solvat oder dessen Hydrat.
  20. Medikament, enthaltend eine Substanz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus dem durch die Formel (I) repräsentierten Pyrimidonderivat und dessen Salz und dessen Solvat und dessen Hydrat gemäß Anspruch 1 als einen aktiven Bestandteil.
  21. Ein Tauproteinkinase-1-Inhibitor, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus dem durch Formel (I) repräsentierten Pyrimidonderivat und dessen Salz und dessen Solvat und dessen Hydrat gemäß Anspruch 1.
  22. Medikament gemäß Anspruch 20, welches verwendet wird zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung einer Krankheit, die durch eine Tauproteinkinase-1-Hyperaktivität hervorgerufen wird.
  23. Medikament gemäß Anspruch 20, das verwendet wird zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung einer neurodegenerativen Krankheit.
  24. Medikament gemäß Anspruch 23, wobei die Krankheit ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alzheimer, ischämisch-cerebrovaskulären Unfällen, dem Down-Syndrom, einem cerebralen Bluten aufgrund cerebraler Amyloidangiopathie, einer fortschreitenden supranuklearen Lähmung, der subakuten sklerosierenden panenzephalitischen Parkinsonschen Krankheit, der postenzephalitischen Parkinsonschen Krankheit, pugilistischen Enzephalitis, dem Guam-Parkinson-Demenz-Komplex, der Lewy-Körper-Krankheit, der Pick-Krankheit, kortikobasaler Degeneration, frontotemporaler Demenz, vaskulärer Demenz, traumatischen Verletzungen, Gehirn- und Rückenmarktrauma, peripheren Neuropathien, Retinopathien und Glaukomen.
  25. Medikament gemäß Anspruch 20, wobei die Krankheit ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus nicht insulinabhängiger Diabetes, Fettleibigkeit, manisch-depressiver Psychose, Schizophrenie, Alopezie, Brustkrebs, nichtkleinzelligen Lungenkarzinomen, Schilddrüsenkrebs, T- oder B-Zellen-Leukämie und durch Virus induziertem Tumor.
  26. Pyrimidonderivat, dargestellt durch die Formel (VI) oder dessen Salz oder dessen Solvat oder dessen Hydrat:
    Figure 01340001
    worin R1 eine C1-C12-Alkylgruppe darstellt, die substituiert sein kann.
  27. Pyrimidonderivat, dargestellt durch die Formel (VII) oder dessen Salz oder dessen Solvat oder dessen Hydrat.
    Figure 01340002
    worin R1 eine C1-C12-Alkylgruppe repräsentiert, die substituiert sein kann.
  28. (S)-2-[2-(4-Fluorphenyl)morpholin-4-yl]-3-methyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on oder dessen Salz oder dessen Solvat oder dessen Hydrat.
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Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI241298B (en) 1998-09-25 2005-10-11 Mitsubishi Chem Corp Pyrimidone derivatives
MXPA04002662A (es) 2001-09-21 2004-11-22 Sanofi Aventis Derivados de 3-substituida-4-pirimidona.
WO2004055007A1 (en) * 2002-12-16 2004-07-01 Mitsubishi Pharma Corporation 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
US20040242568A1 (en) 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
TWI357408B (en) * 2003-03-26 2012-02-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
US7790736B2 (en) 2003-08-13 2010-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7790734B2 (en) 2003-09-08 2010-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
CN102134229B (zh) 2004-03-15 2020-08-04 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
TW200621760A (en) 2004-09-09 2006-07-01 Mitsubishi Pharma Corp 2-morpholino-4-pyrimidone compound
ZA200703383B (en) 2004-09-29 2009-05-27 Mitsubishi Pharma Corp 6-(pyridinyl)-4-pyrimidone derivates as tau protein kinase 1 inhibitors
WO2006068978A2 (en) 2004-12-21 2006-06-29 Takeda Pharmaceutial Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0510141D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
GB0510142D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds A1
TW200740779A (en) 2005-07-22 2007-11-01 Mitsubishi Pharma Corp Intermediate compound for synthesizing pharmaceutical agent and production method thereof
PL1942898T5 (pl) 2005-09-14 2014-10-31 Takeda Pharmaceuticals Co Inhibitory peptydazy dipeptydylowej do leczenia cukrzycy
CN102675221A (zh) 2005-09-16 2012-09-19 武田药品工业株式会社 用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体
TW200813015A (en) * 2006-03-15 2008-03-16 Mitsubishi Pharma Corp 2-(cyclic amino)-pyrimidone derivatives
WO2008023239A1 (en) * 2006-08-23 2008-02-28 Pfizer Products Inc. Pyrimidone compounds as gsk-3 inhibitors
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
AR064660A1 (es) * 2006-12-26 2009-04-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Derivados de pirimidinona 6-heterociclica 2-sustituida, medicamentos que los contienen y usos para prevenir y/o tratar enfermedades neurodegenerativas entre otras
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
MX2010002765A (es) * 2007-09-14 2010-05-19 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Derivado de 6-pirimidinil-pirimid-4-ona.
EP2078717A1 (de) 2008-01-11 2009-07-15 sanofi-aventis 6-Pyrimidinyl-Pyrimid-2-One-Derivate
EA201070366A1 (ru) * 2007-09-14 2010-08-30 Санофи-Авентис 3-метил-2-((2s)-2-(4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)морфолино)-6-(пиримидин-4-ил)пиримидин-4(3н)-он в качестве ингибитора тау-протеинкиназы
AR076014A1 (es) * 2009-04-02 2011-05-11 Sanofi Aventis Derivados de 3- (1,4) oxazepan -4-pirimidona
WO2011019089A1 (en) 2009-08-13 2011-02-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrimidone derivatives used as tau protein kinase 1 inhibitors
EP2464632A1 (de) 2009-08-13 2012-06-20 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrimidonderivate als tau-proteinkinase-1-hemmer
WO2011119842A1 (en) 2010-03-25 2011-09-29 The J. David Gladstone Institutes Compositions and methods for treating neurological disorders
AU2012245861A1 (en) 2011-04-21 2013-10-17 The Regents Of The University Of California Functionalized magnetic nanoparticles and use in imaging amyloid deposits and neurofibrillary tangles
WO2013104591A1 (en) * 2012-01-12 2013-07-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic derivatives as trace amine associated receptors (taars)
BR112015003326A2 (pt) 2012-08-16 2017-07-04 Ipierian Inc métodos de tratamento de uma tauopatia
CA2889170C (en) 2012-10-25 2021-09-07 True North Therapeutics, Inc. Anti-complement c1s antibodies and uses thereof
RS63212B1 (sr) 2012-11-02 2022-06-30 Bioverativ Usa Inc Antikomplementna c1s antitela i njihove primene
EA039554B1 (ru) 2013-06-10 2022-02-09 АйПИЕРИАН, ИНК. Способ снижения уровней a40 и/или a42 в нервной клетке и/или во внеклеточной жидкости

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US187004A (en) * 1877-02-06 Improvement in water-wheels
JPS559099B2 (de) 1972-08-07 1980-03-07
JPS4935633A (de) 1972-08-09 1974-04-02
JPS5124008B2 (de) 1972-08-10 1976-07-21
JPS4935632A (de) 1972-08-10 1974-04-02
JPS5271481A (en) 1975-12-10 1977-06-14 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Synthesis of pyridylpyrimidines
JPS52139085A (en) 1976-05-13 1977-11-19 Hokuriku Pharmaceutical 22allylpiperazine derivative and method for its preparation
US4507302A (en) 1979-03-19 1985-03-26 The Upjohn Company Method for treating arthritis with 6-aryl pyrimidine compounds
US4619933A (en) 1979-09-28 1986-10-28 The Upjohn Company 6-aryl pyrimidines for treating aplastic anemia
US4725600A (en) 1984-07-13 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent
GB8906946D0 (en) * 1988-04-22 1989-05-10 Ici Plc Novel compounds
EP0354179B1 (de) 1988-07-29 1994-08-17 Ciba-Geigy Ag Thiouracile als Stabilisatoren für chlorhaltige Polymerisate
EP0911390B1 (de) 1991-12-06 2009-08-05 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Verwendung von Protein-Kinasen zur Diagnose und Behandlung der Alzheimer-Krankheit
DE4206145A1 (de) 1992-02-28 1993-09-02 Basf Ag Herbizide n-((pyrimidin-2-yl)aminocarbonyl)benzolfulfonamide
JP3324611B2 (ja) 1992-07-03 2002-09-17 三菱化学株式会社 タウ蛋白質のリン酸化方法
JPH06329551A (ja) 1993-03-22 1994-11-29 Mitsubishi Kasei Corp アルツハイマー病の予防または治療薬およびそのスクリーニング方法
BR9407799A (pt) 1993-10-12 1997-05-06 Du Pont Merck Pharma Composição de matéria método de tratamento e composição farmaceutica
CZ296911B6 (cs) 1996-12-05 2006-07-12 Amgen Inc. Substituovaný pyrimidin, jeho pouzití a farmaceutický prostredek na jeho bázi
AU735901C (en) 1996-12-05 2004-02-12 Amgen, Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
US6410729B1 (en) 1996-12-05 2002-06-25 Amgen Inc. Substituted pyrimidine compounds and methods of use
US6096753A (en) 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
WO1998024782A2 (en) 1996-12-05 1998-06-11 Amgen Inc. Substituted pyrimidine compounds and their use
DK0976745T3 (da) * 1997-03-26 2003-10-27 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 4-tetrahydropyridylpyrimidinderivat
TWI241298B (en) 1998-09-25 2005-10-11 Mitsubishi Chem Corp Pyrimidone derivatives
EP1261327B1 (de) 2000-02-25 2005-04-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Adenosin-rezeptor modulatoren
WO2001070728A1 (en) 2000-03-23 2001-09-27 Sanofi-Synthelabo 2-[nitrogen-heterocyclic]pyrimidone derivatives
EP1136482A1 (de) 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo 2-Amino-3-(alkyl)-pyrimidonderivate als GSK3beta-Hemmer
MXPA04002662A (es) 2001-09-21 2004-11-22 Sanofi Aventis Derivados de 3-substituida-4-pirimidona.
WO2004055007A1 (en) 2002-12-16 2004-07-01 Mitsubishi Pharma Corporation 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
TWI357408B (en) 2003-03-26 2012-02-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 3-substituted-4-pyrimidone derivatives

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