EA007224B1 - Производные 3-замещенных 4-пиримидонов - Google Patents

Производные 3-замещенных 4-пиримидонов Download PDF

Info

Publication number
EA007224B1
EA007224B1 EA200400452A EA200400452A EA007224B1 EA 007224 B1 EA007224 B1 EA 007224B1 EA 200400452 A EA200400452 A EA 200400452A EA 200400452 A EA200400452 A EA 200400452A EA 007224 B1 EA007224 B1 EA 007224B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrimidin
group
ring
methyl
morpholin
Prior art date
Application number
EA200400452A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400452A1 (ru
Inventor
Фумиаки Уехара
Кейити Аритомо
Ая Сода
Синсуке Хики
Масахиро Окуяма
Йосихиро Усуи
Мицуру Ооизуми
Казутоси Ватанабе
Original Assignee
Мицубиси Фарма Корпорейшн
Санофи-Авентис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мицубиси Фарма Корпорейшн, Санофи-Авентис filed Critical Мицубиси Фарма Корпорейшн
Publication of EA200400452A1 publication Critical patent/EA200400452A1/ru
Publication of EA007224B1 publication Critical patent/EA007224B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Производное пиримидона, представленное формулой (I), или его соль, или его сольват, или его гидрат, обладающий ингибиторной активностью в отношении киназы 1 tau-белка, где Rпредставляет собой C-Cалкильную группу, которая может быть замещена; R представляет собой, например, группу, представленную формулой (II), где Rи Rнезависимо представляют собой атом водорода или C-Cалкильную группу; Rпредставляет собой бензольное кольцо, которое может быть замещено, нафталиновое кольцо, которое может быть замещено, индановое кольцо, которое может быть замещено, тетрагидронафталиновое кольцо, которое может быть замещено, или необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатома, выбранных из группы, включающей атом кислорода, атом серы и атом азота, и содержащее всего от 5 до 10 составляющих кольцо атомов.

Description

Болезнь Альцгеймера представляет собой прогрессирующую сенильную деменцию, при которой наблюдается выраженная черепно-мозговая атрофия в результате дегенерации нервных клеток и уменьшения числа нервных клеток. Патологически, в мозге отмечается большое количество сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков. Число пациентов увеличивается с увеличением возрастной группы, и это заболевание является серьезной социальной проблемой. Хотя существуют различные теории, причина этого заболевания до сих пор не известна. Скорейшее нахождение причины является желательным.
Известно, что степень проявления двух характерных патологических изменений болезни Альцгеймера тесно связана со степенью умственного расстройства. Поэтому, с начала 1980-х для установления причины заболевания исследователи проводили изучение компонентов; двух патологических изменений на молекулярном уровне. Сенильные бляшки накапливаются экстрацеллюлярно, и было обнаружено, что их основным компонентом является β амилоидный белок (в следующем далее подробном описании сокращенно «А β»: Вюсйет. Вюрйук. Век. Соттип., 120, 855 (1984); ЕМВО 1., 4, 2757 (1985); Ргос. ИаИ. Асаб. 8с1. И8А, 82, 4245 (1985)). В другом патологическом изменении, то есть в нейрофибриллярных клубках, интрацеллюлярно накапливается двуспиральный филаментный субстрат, называемый парным спиральным филаментом (в следующем далее подробном описании сокращенно «РНЕ»), и было обнаружено, что главным его компонентом является !аи-белок, являющийся белком, ассоциированным с микротрубочками, характерным для мозга (Ргос. №111. Асаб. 8сг И8А, 85, 4506 (1988); Иеигоп, 1,827 (1988)).
Кроме того, на основе генетических исследований были найдены причинные гены семейной болезни Альцгеймера, пресенилины 1 и 2 (ИаГите, 375, 754 (1995); 8аепсе, 269, 973 (1995); ИаГите, 376, 775 (1995)), и было обнаружено, что наличие мутантных пресенилинов 1 и 2 вызывает секрецию А β (Иеигоп, 17, 1005 (1996); Ргос. №111. Асаб. 8ск И8А, 94, 2025 (1997)). На основе этих результатов было высказано предположение, что при болезни Альцгеймера патологическое накопление и агломерирование А β происходит в результате конкретной причины, которая связана с образованием РНЕ, вызывающим гибель нервных клеток. Также предполагают, что внеклеточное высвобождение глутаминовой кислоты и активирование глутаматного рецептора, ответственного за это высвобождение, возможно, могут быть важными факторами на ранних стадиях процесса гибели нервных клеток при ишемических цереброваскулярных нарушений (8а1-кЫп 1даки [Ьа1ек1 Мебюше], 49, 1506 (1994)).
Сообщалось, что введение каиновой кислоты, которая стимулирует рецептор АМРА, один из глутаматных рецепторов, увеличивает количество мРНК белка-предшественника амилоида (в следующем далее подробном описании сокращенно «АРР»), как предшественника А β (8ос1е1у £от Ыеигокаепсе АЬЧгасК 17, 1445 (1991)), и также стимулирует метаболизм АРР (ТИе 1оитпа1 о£ Иеигокаепсе, 10, 2400 (1990)). Следовательно, с большой уверенностью предполагают, что при ишемических цереброваскулярных нарушениях накопление А β вовлечено в клеточную гибель. Другие заболевания, при которых наблюдается патологическое накопление и агломерирование А β, включают в себя, например, болезнь Дауна, мозговое кровотечение в результате церебральной амилоидной ангиопатии, болезнь ЛевиБоди (8Ып-ке1 8Ыпро [Ыетуе Абуапсе], 34, 343 (1990); Тапраки-кЫЩ Каки-кап Коко |Рго(е1п. №.1с1е1с Ас1б, Епхуте|. 41, 1476 (1996)) и тому подобное. Более того, примеры заболеваний, при которых наблюдают нейрофибриллярные клубки вследствие накопления РНЕ, включают в себя прогрессирующий супрануклеарный паралич, подострый склерозирующий лейкоэнцефалит с симптомами паркинсонизма, постэнцефалический паркинсонизм, посттравматический энцефалит, гуамский комплекс паркинсонизмадеменции, болезнь Леви-Боди и тому подобное (ТаиракикИйи Какикап Коко [Рто1еш, №.1с1е1с Ас1б, Епхуте], 36,2 (1991); 1даки по Ауит1 [Ргодгекк о£ Мебюше], 158, 511 (1991); ТапракикИйи Какикап Коко [Рто1ет, №.1с1е1с Ас1б, Епхуте], 41, 1476 (1996)).
Таи-белок обычно находится в составе с группой связанных белков, которая образует при электрофорезе на δΌδ-полиакриламидном геле несколько полос с молекулярными массами 48-65 кДа, и которая способствует образованию микротрубочек. Было установлено, что !аи-белок, входящий в состав РНЕ в мозге пациента, страдающего болезнью Альцгеймера, является патологически фосфорилированным, по сравнению с обычным Щи-белком (1. Вюсйет., 99, 1807 (1986); Ргос. №11. Асаб. 8с1. И8А, 83, 4913 (1986)). Был выделен белок, катализирующий это патологическое фосфорилирование. Белок был назван 1аи-протеинкиназой 1 (в следующем далее подробном описании сокращенно «ТРК1»), и были определены его физико-химические свойства (8е1кадаки [Вюсйетййу], 64, 308 (1992); 1. Вю1. СИет., 267, 10897 (1992)). Более того, кДНК ТРК1 крыс клонировали из библиотеки кДНК коры головного мозга крыс, основываясь на конкретной аминокислотной последовательности ТРК1, и определяли его нуклеотидную последовательность и устанавливали аминокислотную последовательность (1арапеке Ра1еп1 Ип-ехатшеб РиЫ1са1юп[Кока1] Ио. 6-239893/1994). В результате, было определено, что первичная структура ТРК1
- 1 007224 крысы соответствует последовательности фермента, известного как С8К-3 β крысы (гликогенсинтеазакиназа 3 β, ЕЕВ8 Ьей., 325, 167 (1993)).
Сообщалось, что Α β, основной компонент сенильных бляшек, является нейротоксическим (8с1спсс. 250, 279 (1990)). Однако были предложены различные теории о причине того, почему Α β вызывает гибель клеток, и ни одна из этих аутентичных теорий не была окончательно принята. ТакакЫша с1 а1. установили, что гибель клеток вызывается введением Α β первичной культуры эмбрионального гиппокампа крыс, и затем обнаружили, что активность ТРК1 увеличивается при введении Α β и гибель клеток, вызванную Α β, ингибируется несмысловым ТРК1 (Ргос. Май. Асай. δοί. ЕГ8А, 90, 7789 (1993); 1арапс5с Ра1сШ Ои-ехапйией РиЬНсайои [КокаЦ Νο. 6-329551/1994).
В свете вышеуказанного, соединения, которые ингибируют активность ТРК1, вероятно могут супрессировать нейротоксичность Α β и образование РНЕ, и ингибировать гибель клеток при болезни Альцгеймера, таким образом, останавливая или замедляя развитие заболевания. Соединения также, вероятно, могут использоваться в качестве лекарственного препарата для терапевтического лечения ишемического церебро-васкулярного заболевания, болезни Дауна, церебральной амилоидной ангиопатии, мозгового кровотечения в результате болезни Леви-Боди и тому подобное, супрессированием цитотоксичности Α β. Более того, соединения, возможно, могут использоваться в качестве лекарственного препарата для терапевтического лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как прогрессирующий супрануклеарный паралич, подострый склерозирующий лейкоэнцефалит с симптомами паркинсонизма, постэнцефалический паркинсонизм, посттравматический энцефалит, гуамский комплекс паркинсонизмадеменции, болезнь Леви-Боди, болезнь Пика, кортикобазальная дегенерация, лобно-височная деменция, сосудистая деменция, травматические повреждения, травмы головного и спинного мозга, периферические нейропатии, ретинопатии и глаукома, а также другие заболевания, такие как инсулин-независимый сахарный диабет, ожирение, маниакально-депрессивный синдром, шизофрения, алопеция, рак молочной железы, немелкоклеточная карцинома легких, рак щитовидной железы, Т или В-клеточная лейкемия и несколько вызванных вирусом опухолей.
Соединения, имеющие структуру, аналогичную структуре соединений по настоящему изобретению, представленных формулой (I), описанных далее, известны как соединения, представленные нижеследующей формулой (А)
где Я представляет собой 2,6-дихлорбензильную группу, 2-(2-хлорфенил)этиламино группу, 3фенилпропиламиногруппу или 1-метил-3-фенилпропиламиногруппу (А098/24782). Соединения, представленные формулой (А), характеризуется тем, что имеют в 5-положении пиримидинового кольца 4фторфенильную группу и в 4-положении гидроксигруппу, и не выходят за рамки настоящего изобретения. Более того, основной фармакологической активностью соединения, представленного формулой (А), является противовоспалительный эффект, тогда как соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (I), могут использоваться в качестве ингибиторов ТРК1 или лекарственного средства для терапевтического лечения нейродегенеративных заболеваний, и, следовательно, их фармакологические активности абсолютно разные.
Цель, достигаемая настоящим изобретением
Целью настоящего изобретения являются соединения, которые могут использоваться в качестве активных ингредиентов лекарственного средства для профилактики и/или терапевтического лечения заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. Более конкретно, целью являются новые соединения, которые могут использоваться в качестве активных ингредиентов лекарственного средства, которое делает возможным радикальную профилактику и/или лечение нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, путем ингибирования активности ТРК1 для подавления нейротоксичности Α β и образования РНЕ и путем ингибирования смерти нервных клеток.
Способы достижения цели
Для достижения вышеуказанной цели, авторы настоящего изобретения провели скрининговые исследования различных соединений, обладающих ингибиторной активностью в отношении фосфорилирования ТРК1. В результате было обнаружено, что соединения, представленные следующей формулой (I), имеют желаемую активность и могут быть использованы в качестве активного ингредиента в лекарственном препарате для профилактики и/или терапевтического лечения вышеуказанного заболевания. Настоящее изобретение было выполнено на основании этих наблюдений.
Настоящее изобретение относится к производному пиримидона, представленному формулой (I), или его соли, или его сольвату или его гидрату
-2007224
(ΐ) где К1 представляет собой СГС12 алкильную группу, которая может быть замещена;
К представляет собой любую из групп, представленных следующими формулами (П)-(У):
К3 Я2
Л I (Ш)
X к7 я8
где К2 и К3 независимо представляют собой атом водорода или С1-С8алкильную группу;
К4 представляет собой бензольное кольцо, которое может быть замещено, нафталиновое кольцо, которое может быть замещено, индановое кольцо, которое может быть замещено, тетрагидронафталиновое кольцо, которое может быть замещено, или необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом кислорода, атом серы и атом азота, и содержащее всего от 5 до 10 составляющих кольцо атомов;
К5 представляет собой С1-С8алкильную группу, которая может быть замещена, С3С8циклоалкильную группу, которая может быть замещена, бензольное кольцо, которое может быть замещено, нафталиновое кольцо, которое может быть замещено, индановое кольцо, которое может быть замещено, тетрагидронафталиновое кольцо, которое может быть замещено, или необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом кислорода, атом серы, и атом азота, и содержащее всего от 5 до 10 составляющих кольцо атомов;
К6 представляет собой атом водорода, С1-С8алкильную группу, которая может быть замещена, бензольное кольцо, которое может быть замещено;
или К5 и К6 могут быть присоединены друг к другу с образованием вместе с углеродом, к которому присоединены К5 и К6, необязательно замещенного спиро-карбоциклического кольца, содержащего всего от 3 до 11 составляющих кольцо атомов;
К7 и К8 независимо представляют собой атом водорода или С1-С8алкильную группу, или К7 и К8 могут быть связаны друг с другом с образованием С2-С6алкиленовой группы;
К9 и К10 представляют собой С1-С8алкильную группу, которая может быть замещена, С3С8циклоалкильную группу, которая может быть замещена, бензольное кольцо, которое может быть замещено, нафталиновое кольцо, которое может быть замещено, необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом кислорода, атом серы и атом азота, и содержащее всего от 5 до 10 составляющих кольцо атомов, или К9 и К10 представляют собой -Ν(ΒΠ)(Β12), где К11 представляет собой атом водорода, Сг С8алкильную группу; и К13 представляет собой С1-С8алкильную группу, бензольное кольцо, которое может быть замещено, нафталиновое кольцо, которое может быть замещено, или необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом кислорода, атом серы и атом азота, и содержащее всего от 5 до 10 составляющих кольцо атомов;
и X представляет собой СН2, О или ΝΒ13, где К13 представляет собой атом водорода или Сг С8алкильную группу.
В соответствии с предпочтительным воплощением настоящее изобретение относится:
к вышеуказанному производному пиримидона или к его соли, или к его сольвату, или его гидрату, где В1 представляет собой метильную группу;
к вышеуказанному производному пиримидона или к его соли, или к его сольвату, или его гидрату, где В представляет собой группу, представленную формулой (II);
к вышеуказанному производному пиримидона или к его соли, или к его сольвату, или к его гидрату, где каждый В2 и В3 представляет собой атом водорода;
к вышеуказанному производному пиримидона или его к соли, или к его сольвату, или его гидрату, где В представляет собой группу, представленную формулой (III);
к вышеуказанному производному пиримидона или к его соли, или к его сольвату, или его гидрату, где В6 представляет собой атом водорода;
-3007224 к вышеуказанному производному пиримидона или к его где каждый К7 и К8 представляет собой атом водорода;
к вышеуказанному производному пиримидона или к его где каждый К7 и К8 представляет собой метильную группу;
к вышеуказанному производному пиримидона или к его соли, соли, соли, где К представляет собой группу, представленную формулой (IV);
к вышеуказанному производному пиримидона или к его соли, или или или или его его его его где К9 представляет собой бензольное кольцо, которое может быть замещено;
его к вышеуказанному производному пиримидона где X представляет собой СН2;
к вышеуказанному производному пиримидона где X представляет собой О;
к вышеуказанному производному пиримидона или или или его его соли, соли, соли, где К представляет собой группу, представленную формулой (V);
к вышеуказанному производному пиримидона или к его соли, его или или или или его его его где К10 представляет собой бензольное кольцо, которое может быть замещено;
сольвату, сольвату, сольвату, сольвату, сольвату, сольвату, сольвату, сольвату, и
или или или или или или или или его его его его его его его его гидрату, гидрату, гидрату, гидрату, гидрату, гидрату, гидрату, гидрату, к вышеуказанному производному пиримидона или к его соли, или к его сольвату, или его гидрату, где К10 представляет собой гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом кислорода, атом серы и атом азота, и содержащее всего от 5 до 10 составляющих кольцо атомов, которые могут быть замещены.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к лекарственному препарату, содержащему в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, включающей производное пиримидона, представленное вышеуказанной формулой (I), и его соль, и его сольват и его гидрат, и ингибитор киназы 1 1аи-белка, выбранный из группы, включающей производное пиримидона, представленное вышеуказанной формулой (I), и его соль, и его сольват и его гидрат.
В соответствии с предпочтительными воплощениями вышеуказанное лекарственное средство относится к лекарственному средству, которое эффективно для профилактики и/или терапевтического лечения заболевания, вызванного гиперактивностью киназы 1 1аи-белка;
к вышеуказанному лекарственному средству, которое используется для профилактики и/или терапевтического лечения нейродегенеративного заболевания;
к вышеуказанному лекарственному средству, где заболевание выбрано из группы, включающей болезнь Альцгеймера, ишемическое цереброваскулярное нарушение, болезнь Дауна, мозговое кровотечение в результате церебральной амилоидной ангиопатии, прогрессирующий супрануклеарный паралич, подострый склерозирующий лейкоэнцефалит с симптомами паркинсонизма, постэнцефалический паркинсонизм, посттравматический энцефалит, гуамский комплекс паркинсонизма-деменции, болезнь Леви-Боди, болезнь Пика, кортикобазальную дегенерацию, лобно-височную деменцию, сосудистую деменцию, травматические повреждения, травму головного и спинного мозга, периферические нейропатии, ретинопатии и глаукому; и к вышеуказанному лекарственному средству, где заболевание выбрано из группы, включающей инсулин-независимый диабет, ожирение, маниакально-депрессивный синдром, шизофрению, аллопецию, рак молочной железы, немелкоклеточную карциному легких, рак щитовидной железы, Т или Вклеточную лейкемию и несколько вызванных вирусом опухолей.
В соответствии с дополнительными аспектами, настоящее изобретение относится к способу профилактики и/или терапевтического лечения заболевания, вызванного гиперактивностью киназы 1 1аи-белка, которое включает в себя введение пациенту профилактически и/или терапевтически эффективного количества вещества, выбранного из группы, включающей производное 3-замещенного 4-пиримидона формулы (I) и его физиологически приемлемую соль, и его сольват, и его гидрат;
и применение вещества, выбранного из группы, включающей производное 3-замещенного 4пиримидона формулы (I) и его физиологически приемлемую соль, и его сольват и его гидрат, для произ водства вышеуказанного лекарственного средства.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к производному пиримидона, представленному формулой (VI), или к его соли, или его сольвату или его гидрату
К1 где К1 представляет собой С1-С12алкильную группу, которая может быть замещена, и к производному пиримидона, представленному формулой (VII), или к его соли, или его сольвату, или его гидрату:
-4007224
где К1 представляет собой Сд-Спалкильную группу, которая может быть замещена.
Наилучший способ осуществления изобретения
Используемая здесь алкильная группа может быть либо линейной, либо разветвленной. СдСпалкильная группа, представленная К1, может быть, например, метильной группой, этильной группой, н-пропильной группой, изопропильной группой, н-бутильной группой, изобутильной группой, вторбутильной группой, трет-бутильной группой, н-пентильной группой, изопентильной группой, неопентильной группой, 1,1-диметилпропильной группой, н-гексильной группой, изогексильной группой или линейной или разветвленной гептильной группой, октильной группой, нонильной группой, децильной группой, ундецильной группой или додецильной группой. В подробном описании, если функциональная группа определена как группа, «которая может быть замещена» или «необязательно замещена», то число заместителей, а также их тип и положения замещения конкретно не ограничены, и если присутствует два или более заместителей, то они могут быть одинаковыми или различными.
Если Сд-Сдгалкильная группа, представленная К1, имеет один или несколько заместителей, то алкильная группа может иметь один или несколько заместителей, выбранных из группы, содержащей СгСдалкоксильную группу, такую как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа, изобутоксигруппа, трет-бутоксигруппа; аминогруппу, Сд-Сзалкиламиногруппу или Сг-СбДиалкиламиногруппу; Сб-Сщарильную группу, такую как фенильная группа, 1-нафтильная группа и 2-нафтильная группа;
Сд-Сзалкильная группа, представленная К2 или К3, может быть, например, метильной группой, этильной группой, н-пропильной группой, изопропильной группой, н-бутильной группой, изобутильной группой, втор-бутильной группой, трет-бутильной группой, н-пентильной группой, изопентильной группой, неопентильной группой, 1,1-диметилпропильной группой, н-гексильной группой, изогексильной группой или линейной или разветвленной гептильной группой, или октильной группой.
Если бензольное кольцо, нафталиновое кольцо, индановое кольцо, тетрагидронафталиновое кольцо или гетероциклическое кольцо, представленное К4 или К5, имеет один или несколько заместителей, то кольца могут иметь один или несколько заместителей, выбранных из группы, содержащей Сд-Сэалкильную группу, такую как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, пентильная группа, изопентильная группа, неопентильная группа, 1,1-диметилпропильная группа; Сз-Сб циклоалкильную группу, такую как циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа; Сз-СбЦиклоалкилоксигруппу, такую как циклопропилоксигруппа, циклобутилоксигруппа, циклопентилоксигруппа, циклогексилоксигруппа; Сд-Сгалкоксильную группу, такую как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа, изобутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пентилоксигруппа и изопентилоксигруппа; Сд-Сдциклоалкилалкоксигруппу, такую как циклопропилметоксигруппа, циклопентилметоксигруппа; Сд-Сгалкилтиогруппу, такую как метилтиогруппа, этилтиогруппа, пропилтиогруппа, бутилтиогруппа и пентилтиогруппа; Сд-С'залкилсульфонильную группу, такую как метансульфонильная группа, этансульфонильная группа, пропансульфонильная группа, бутансульфонильная группа и пентансульфонильная группа; атом галогена, такой как атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода; Сд-Сзгалогенированную алкильную группу, такую как трифторметильная группа; Сд-Сггалогенированную алкоксигруппу, такую как трифторметоксигруппа, 2,2,2-трифторэтоксигруппа; гидроксильную группу; цианогруппу; нитрогруппу; формильную группу; Сг-Сбалкилкарбонильную группу, такую как ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа и валерильная группа; бензольное кольцо, которое может быть замещено, нафталиновое кольцо, которое может быть замещено, необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом кислорода, атом серы и атом азота, и содержащее всего от 5 до 10 составляющих кольцо атомов, феноксигруппу, которая может быть замещена, или фениламиногруппу, которая может быть замещена; аминогруппу; Сд-Сгмоноалкиламиногруппу, такую как метиламиногруппа, этиламиногруппа, пропиламиногруппа, изопропиламиногруппа, бутиламиногруппа, изобутиламиногруппа, трет-бутиламиногруппа, пентиламиногруппа и изопентиламиногруппа; Сг-СдоДиалкиламиногруппу, такую как диметиламиногруппа, этилметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, метилпропиламиногруппа и диизопропиламиногруппа; Сг-Сюмоноалкиламинометильную группу, такую как метиламинометильная группа, этиламинометильная группа, пропиламинометильная группа, изопропиламинометильная группа, бутиламинометильная группа, изобутиламинометильная группа, трет-бутиламинометильная группа, пентиламинометильная группа, изопентиламинометильная группа; Сз-Спдиалкиламинометильную группу, такую как диметиламинометильная группа, диэтиламинометиль
-5 007224 ная группа, этилметиламинометильная группа, метилпропиламинометильная группа; пирролидинилметильную группу; пиперидинилметильную группу; морфолинометильную группу; пиперазинилметильную группу; пирролилметильную группу; имидазолилметильную группу; пиразолилметильную группу; и триазолилметильную группу.
Если бензольное кольцо, нафталиновое кольцо, индановое кольцо, тетрагидронафталиновое кольцо или гетероциклическое кольцо имеет один или несколько заместителей, заместитель, кроме того, может иметь один или несколько заместителей, выбранных из группы, содержащей С1-С5алкильную группу, такую как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, пентильная группа, изопентильная группа, неопентильная группа, 1,1-диметилпропильная группа; С3-С6циклоалкильную группу, такую как циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа; С3-С6циклоалкилоксигруппу, такую как циклопропилоксигруппа, циклобутилоксигруппа, циклопентилоксигруппа, циклогексилоксигруппа; С1-С5алкоксигруппу, такую как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа, изобутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пентилоксигруппа и изопентилоксигруппа; С4-С7циклоалкилалкоксигруппу, такую как циклопропилметоксигруппа, циклопентилметоксигруппа; С1-С5алкилтиогруппу, такую как метилтиогруппа, этилтиогруппа, пропилтиогруппа, бутилтиогруппа и пентилтиогруппа; С1-С5алкилсульфонильную группу, такую как метансульфонильная группа, этансульфонильная группа, пропансульфонильная группа, бутансульфонильная группа и пентансульфонильная группа; атом галогена, такой как атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода; С1-С5галогенированную алкильную группу, такую как трифторметильная группа; С1С5галогенированную алкоксигруппу, такую как трифторметоксигруппа, 2,2,2-трифторэтоксигруппа; гидроксильную группу; цианогруппу; нитрогруппу; формильную группу; С2-С6алкилкарбонильную группу, такую как ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа и валерильная группа; аминогруппу; С1-С5моноалкиламино группу, такую как метиламиногруппа, этиламиногруппа, пропиламиногруппа, изопропиламиногруппа, бутиламиногруппа, изобутиламиногруппа, трет-бутиламиногруппа, пентиламиногруппа и изопентиламиногруппа; С2-С10диалкиламиногруппу, такую как диметиламиногруппа, этилметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, метилпропиламиногруппа и диизопропиламиногруппа; С2С10моноалкиламинометильную группу, такую как метиламинометильная группа, этиламинометильйая группа, пропиламинометильная группа, изопропиламинометильная группа, бутиламинометильная группа, изобутиламинометильная группа, трет-бутиламинометильная группа, пентиламинометильная группа, изопентиламинометильная группа; С3-С11диалкиламинометильную группу, такую как диметиламинометильная группа, диэтиламинометильная группа, этилметиламинометильная группа, метилпропиламинометильная группа и т. п.
Гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом кислорода, атом серы и атом азота, и содержащее всего от 5 до 1о составляющих кольцо атомов, представленное Я4 или Я5, может быть, например, фурановым кольцом, дигидрофурановым кольцом, тетрагидрофурановым кольцом, пирановым кольцом, дигидропирановым кольцом, тетрагидропирановым кольцом, бензофурановым кольцом, дигидробензофурановым кольцом, изобензофурановым кольцом, бензодиоксолановым кольцом, хроменовым кольцом, хромановым кольцом, изохромановым кольцом, тиофеновым кольцом, бензотиофеновым кольцом, пиррольным кольцом, пирролиновым кольцом, пирролидиновым кольцом, имидазольным кольцом, имидазолиновым кольцом, имидазолидиновым кольцом, пиразольным кольцом, пиразолиновым кольцом, пиразолидиновым кольцом, триазольным кольцом, тетразольным кольцом, пиридиновым кольцом, пиридиноксидным кольцом, пиперидиновым кольцом, пиразиновым кольцом, пиперазиновым кольцом, пиримидиновым кольцом, пиридазиновым кольцом, индольным кольцом, индолиновым кольцом, изоиндольным кольцом, изоиндолиновым кольцом, индазольным кольцом, бензимидазольным кольцом, бензотриазольным кольцом, тетрагидроизохинолиновым кольцом, бензотиазолиноновым кольцом, бензоксазолиноновым кольцом, пуриновым кольцом, хинолизиновым кольцом, хинолиновым кольцом, фталазиновым кольцом, нафтиридиновым кольцом, хиноксалиновым кольцом, хиназолиновым кольцом, циннолиновым кольцом, птеридиновым кольцом, оксазольным кольцом, оксазолидиновым кольцом, изоксазольным кольцом, изоксазолидиновым кольцом, оксадиазоловым кольцом, тиазольным кольцом, бензотиазольным кольцом, тиазилидиновым кольцом, изотиазольным кольцом, изотиазолидиновым кольцом, бензодиоксольным кольцом, диоксановым кольцом, бензодиоксановым кольцом, дитиановым кольцом, морфолиновым кольцом, тиоморфолиновым кольцом и фталимидным кольцом.
С1-С8алкильная группа, представленная Я5, Я6, Я7 или Я8, может быть, например, метильной группой, этильной группой, н-пропильной группой, изопропильной группой, н-бутильной группой, изобутильной группой, втор-бутильной группой, трет-бутильной группой, н-пентильной группой, изопентильной группой, неопентильной группой, 1,1-диметилпропильной группой, н-гексильной группой, изогексильной группой, или линейной или разветвленной гептильной группой, или октильной группой.
С3-С8циклоалкильная группа, представленная Я5, может быть, например, циклопропильной группой, циклобутильной группой, циклопентильной группой, циклогексильной группой, циклогептильной группой или циклооктильной группой.
- 6 007224
Если С1-С8алкильная группа или С3-С8циклоалкильная группа, представленная К5, или С|-С8алкильная группа, представленная К6, имеет один или несколько заместителей, то группа может иметь один или несколько заместителей, выбранных из групп, включающих атом галогена, С1-С6алкоксильную группу, С3-С8циклоалкильную группу, бензольное кольцо, которое может быть замещено, нафталиновое кольцо, которое может быть замещено, феноксигруппу, которая может быть замещена, или фениламино группу, которая может быть замещена; аминогруппу, С1-С6алкиламино группу, С2-С12диалкиламино группу, 1-пирролидинильную группу, 1-пиперидинильную группу, 1-морфолинильную группу, 1(тетрагидро-1,2,3,4-хинолинил)группу или 1-(тетрагидро-1,2,3,4-изохинолинил)группу.
Если бензольное кольцо, представленное К6, имеет один или несколько заместителей, то кольцо может иметь один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей С1-С5алкильную группу, такую как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, пентильная группа, изопентильная группа, неопентильная группа, 1,1-диметилпропильная группа; С3-С6циклоалкильную группу, такую как циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа; С3-С6циклоалкилоксигруппу, такую как циклопропилоксигруппа, циклобутилоксигруппа, циклопентилоксигруппа, циклогексилоксигруппа; С1-С5алкоксильную группу, такую как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа, изобутоксигруппа, третбутоксигруппа, пентилоксигруппа и изопентилоксигруппа; С4-С7циклоалкилалкоксильную группу, такую как циклопропилметоксигруппа, циклопентилметоксигруппа; С1-С5алкилтиогруппу, такую как метилтиогруппа, этилтиогруппа, пропилтиогруппа, бутилтиогруппа и пентилтиогруппа; С1-С5алкилсульфонильную группу, такую как метансульфонильная группа, этансульфонильная группа, пропансульфонильная группа, бутансульфонильная группа и пентансульфонильная группа; атом галогена, такой как атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода; С1-С5галогенированную алкильную группу, такую как трифторметильная группа; С1-С5галогенированную алкоксильную группу, такую как трифторметоксигруппа, 2,2,2-трифторэтоксигруппа; гидроксильную группу; цианогруппу; нитрогруппу; формильную группу; С2-С6алкилкарбонильную группу, такую как ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа и валерильная группа; бензольное кольцо, которое может быть замещено, нафталиновое кольцо, которое может быть замещено, необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом кислорода, атом серы и атом азота, и содержащее всего от 5 до 10 составляющих кольцо атомов, феноксигруппу, которая может быть замещена или фениламиногруппу, которая может быть замещена; аминогруппу; С1-С5моноалкиламиногруппу, такую как метиламиногруппа, этиламиногруппа, пропиламиногруппа, изопропиламиногруппа, бутиламиногруппа, изобутиламиногруппа, трет-бутиламиногруппа, пентиламиногруппа и изопентиламиногруппа; С2-С10диалкиламиногруппу, такую как диметиламиногруппа, этилметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, метилпропиламиногруппа и диизопропиламиногруппа; С2-С10моноалкиламинометильную группу, такую как метиламинометильная группа, этиламинометильная группа, пропиламинометильная группа, изопропиламинометильная группа, бутиламинометильная группа, изобутиламинометильная группа, трет-бутиламинометильная группа, пентиламинометильная группа, изопентиламинометильная группа; С3-С11диалкиламинометильную группу, такую как диметиламинометильная группа, диэтиламинометильная группа, этилметиламинометильная группа, метилпропиламинометильная группа; пирролидинилметильную группу; пиперидинилметильную группу; морфолинометильную группу; пиперазинилметильную группу; пирролилметильную группу; имидазолилметильную группу; пиразолилметильную группу; триазолилметильную группу.
Если бензольное кольцо, представленное К6, имеет один или несколько заместителей, то заместитель, кроме того, может иметь один или несколько заместителей, выбранных из групп, включающих С1-С5алкильную группу, такую как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, пентильная группа, изопентильная группа, неопентильная группа, 1,1-диметилпропильная группа; С3-С6циклоалкильную группу, такую как циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа; С3-С6 циклоалкилоксигруппу, такую как циклопропилоксигруппа, циклобутилоксигруппа, циклопентилоксигруппа, циклогексилоксигруппа; С1-С8алкоксильную группу, такую как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа, изобутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пентилоксигруппа и изопентилоксигруппа; С4-С7циклоалкилалкоксильную группу, такую как циклопропилметоксигруппа, циклопентилметоксигруппа; С1-С5алкилтиогруппу, такую как метилтиогруппа, этилтиогруппа, пропилтиогруппа, бутилтиогруппа и пентилтиогруппа; С1-С5 алкилсульфонильную группу, такую как метансульфонильная группа, этансульфонильная группа, пропансульфонильная группа, бутансульфонильная группа и пентансульфонильная группа; атом галогена, такой как атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода; С1-С5галогенированную алкильную группу, такую как трифторметильная группа; С1-С5галогенированную алкоксильную группу, такую как трифторметоксигруппа, 2,2,2-трифторэтоксигруппа; гидроксильную группу; цианогруппу; нитрогруппу; формильную группу; С2-С6алкилкарбонильную группу, такую как ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильную группа и валерильная группа; аминогруппу; С1-С5моноалкиламиногруппу, такую как метиламиногруппа, этиламиногруппа, пропиламиногруппа, изопропилами
- 7 007224 ногруппа, бутиламиногруппа, изобутиламиногруппа, трет-бутиламиногруппа, пентиламиногруппа и изопентиламиногруппа; С2-С10диалкиламиногруппу, такую как диметиламиногруппа, этилметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, метилпропиламиногруппа и диизопропиламиногруппа; С2-С10моноалкиламинометильную группу, такую как метиламинометильная группа, этиламинометильная группа, пропиламинометильная группа, изопропиламинометильная группа, бутиламинометильная группа, изобутиламинометильная группа, трет-бутиламинометильная группа, пентиламинометильная группа, изопентиламинометильная группа; Сз-С11диалкиламинометильную группу, такую как диметиламинометильная группа, диэтиламинометильная группа, этилметиламинометильная группа, метилпропиламинометильная группа.
Если К5 и К6 присоединены друг к другу с образованием спиро-карбоциклического кольца вместе с атомом углерода, к которому присоединены К5 и К6, карбоциклическое кольцо может быть, например, циклопропильным кольцом, циклобутильным кольцом, циклопентильным кольцом, циклогексильным кольцом, циклогептильным кольцом, тетрагидробензоциклогептеновым кольцом, тетрагидронафталиновым кольцом, индановым кольцом, бицикло[4,2,0]окта-1,3,5-триеновым кольцом.
С1-С8алкильная группа, представленная К9, К10, К11, К12 или К13, может быть, например, метильной группой, этильной группой, н-пропильной группой, изопропильной группой, н-бутильной группой, изобутильной группой, втор-бутильной группой, трет-бутильной группой, н-пентильной группой, изопентильной группой, неопентильной группой, 1,1-диметилпропильной группой, н-гексильной группой, изогексильной группой, или линейной или разветвленной гептильной группой или октильной группой.
С3-С8циклоалкильная группа, представленная К9 или К10, может быть, например, циклопропильной группой, циклобутильной группой, циклопентильной группой, циклогексильной группой, циклогептильной группой или циклооктильной группой.
Если С1-С8алкильная группа или С3-С8циклоалкильная группа, представленная К9 или К10, имеют один или несколько заместителей, группа может иметь один или несколько заместителей, выбранных из, например, группы, включающей атом галогена, С3-С8циклоалкильную группу, бензольное кольцо, которое может быть замещено, нафталиновое кольцо, которое может быть замещено, необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом кислорода, атом серы и атом азота, и содержащее всего от 5 до 10 составляющих кольцо атомов.
Если бензольное кольцо, нафталиновое кольцо или гетероциклическое кольцо, представленное К9 или К10, имеет один или несколько заместителей, то кольцо может иметь один или несколько заместителей, выбранных из группы, содержащей С1-С8алкильную группу, такую как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, вторбутильная группа, трет-бутильная группа, пентильная группа, изопентильная группа, неопентильная группа, 1,1-диметилпропильная группа; С3-С6циклоалкильную группу, такую как циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа; С3-С6циклоалкилоксигруппу, такую как циклопропилоксигруппа, циклобутилоксигруппа, циклопентилоксигруппа, циклогексилоксигруппа; С1-С5алкоксигруппу, такую как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа, изобутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пентилоксигруппа и изопентилоксигруппа; С4-С7циклоалкилалкоксильную группу, такую как циклопропилметоксигруппа, циклопентилметоксигруппа; С1-С5алкилтиогруппу, такую как метилтиогруппа, этилтиогруппа, пропилтиогруппа, бутилтиогруппа и пентилтиогруппа; С1-С5алкилсульфонильную группу, такую как метансульфонильная группа, этансульфонильная группа, пропансульфонильная группа, бутансульфонильная группа и пентансульфонильная группа; атом галогена, такой как атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода; С1-С5галогенированную алкильную группу, такую как трифторметильная группа; С1-С5галогенированную алкоксильную группу, такую как трифторметоксигруппа, 2,2,2-трифторэтоксигруппа; гидроксильную группу; цианогруппу; нитрогруппу; формильную группу; С2-С6алкилкарбонильную группу, такую как ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа и валерильная группа; бензольное кольцо, которое может быть замещено, нафталиновое кольцо, которое может быть замещено, необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом кислорода, атом серы и атом азота, и содержащее всего от 5 до 10 составляющих кольцо атомов; феноксигруппу, которая может быть замещена; фениламиногруппу, которая может быть замещена; аминогруппу; С1-С5моноалкиламиногруппу, такую как метиламиногруппа, этиламиногруппа, пропиламиногруппа, изопропиламиногруппа, бутиламиногруппа, изобутиламиногруппа, третбутиламиногруппа, пентиламиногруппа и изопентиламиногруппа; С2-С10диалкиламиногруппу, такую как диметиламиногруппа, этилметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, метилпропиламиногруппа и диизопропиламиногруппа; С1-С5моноалкиламинометильную группу, такую как метиламинометильная группа, этиламинометильная группа, пропиламинометильная группа, изопропиламинометильная группа, бутиламинометильная группа, изобутиламинометильная группа, трет-бутиламинометильная группа, пентиламинометильная группа, изопентиламинометильная группа; С2-С10диалкиламинометильную группу, такую как диметиламинометильная группа, диэтиламинометильная группа, этилметиламинометильная группа, метилпропиламинометильная группа; пирролидинилметильную группу; пиперидинилметильную
- 8 007224 группу; морфолинометильную группу; пиперазинилметильную группу; пирролилметильную группу; имидазолилметильную группу; пиразолилметильную группу; и триазолилметильную группу.
Гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом кислорода, атом серы и атом азота, и содержащее всего от 5 до 10 составляющих кольцо атомов, представленное Я9 или К.10, может быть, например, фурановым кольцом, дигидрофурановым кольцом, тетрагидрофурановым кольцом, пирановым кольцом, дигидропирановым кольцом, тетрагидропирановым кольцом, бензофурановым кольцом, дигидробензофурановым кольцом, изобензофурановым кольцом, бензодиоксолановым кольцом, хроменовым кольцом, хромановым кольцом, изохромановым кольцом, тиофеновым кольцом, бензотиофеновым кольцом, пиррольным кольцом, пирролиновым кольцом, пирролидиновым кольцом, имидазольным кольцом, имидазолиновым кольцом, имидазолидиновым кольцом, пиразольным кольцом, пиразолиновым кольцом, пиразолидиновым кольцом, триазольным кольцом, тетразольным кольцом, пиридиновым кольцом, пиридиноксидным кольцом, пиперидиновым кольцом, пиразиновым кольцом, пиперазиновым кольцом, пиримидиновым кольцом, пиридазиновым кольцом, индольным кольцом, индолиновым кольцом, изоиндольным кольцом, изоиндолиновым кольцом, индазольным кольцом, бензимидазольным кольцом, бензотриазольным кольцом, тетрагидроизохинолиновым кольцом, бензотиазолиноновым кольцом, бензоксазолиноновым кольцом, пуриновым кольцом, хинолизиновым кольцом, хинолиновым кольцом, фталазиновым кольцом, нафтиридиновым кольцом, хиноксалиновым кольцом, хиназолиновым кольцом, циннолиновым кольцом, птеридиновым кольцом, оксазольным кольцом, оксазолидиновым кольцом, изоксазольным кольцом, изоксазолидиновым кольцом, оксадиазоловым кольцом, тиазольным кольцом, бензотиазольным кольцом, тиазилидиновым кольцом, изотиазольным кольцом, изотиазолидиновым кольцом, бензодиоксольным кольцом, диоксановым кольцом, бензодиоксановым кольцом, дитиановым кольцом, морфолиновым кольцом, тиоморфолиновым кольцом или фталимидным кольцом.
Если бензольное кольцо, нафталиновое кольцо или гетероциклическое кольцо, представленное Я12, имеет один или несколько заместителей, кольцо может быть замещено одиним или несколькими заместителями, выбранными из групп, содержащих атомы галогена, С1-С5алкильную группу, С3-С6циклоалкильную группу, С3-С6циклоалкилоксигруппу, С1-С5алкоксигруппу, С4-С7 циклоалкилалкокси, С1-С5 алкилтиогруппу, С1-С5алкилсульфонильную группу, С1-С5галогенированный алкил и бензольное кольцо.
Если бензольное кольцо, нафталиновое кольцо или гетероциклическое кольцо имеет один или несколько заместителей, заместители, кроме того, могут иметь один или несколько заместителей, выбранных из группы, содержащей С1-С5алкильную группу, такую как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, пентильная группа, изопентильная группа, неопентильная группа, 1,1-диметилпропильная группа; С3-С6циклоалкильную группу, такую как циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа; С3-С6циклоалкилоксигруппу, такую как циклопропилоксигруппа, циклобутилоксигруппа, циклопентилоксигруппа, циклогексилоксигруппа; С1-С5алкоксигруппу, такую как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа, изобутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пентилоксигруппа и изопентилоксигруппа; С4-С7циклоалкилалкоксигруппу, такую как циклопропилметоксигруппа, циклопентилметоксигруппа; С1-С5алкилтиогруппу, такую как метилтиогруппа, этилтиогруппа, пропилтиогруппа, бутилтиогруппа и пентилтиогруппа; С1-С5алкилсульфонильную группу, такую как метансульфонильная группа, этансульфонильная группа, пропансульфонильная группа, бутансульфонильная группа и пентансульфонильная группа; атом галогена, такой как атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода; С1-С5 галогенированную алкильную группу, такую как трифторметильная группа; С1-С5галогенированную алкоксигруппу, такую как трифторметоксигруппа, 2,2,2трифторэтоксигруппа; гидроксильную группу; цианогруппу; нитрогруппу; формильную группу; С2-С6алкилкарбонильную группу, такую как ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа и валерильная группа; аминогруппу; С1-С5моноалкиламиногруппу, такую как метиламиногруппа, этиламиногруппа, пропиламиногруппа, изопропиламиногруппа, бутиламиногруппа, изобутиламиногруппа, трет-бутиламиногруппа, пентиламиногруппа и изопентиламиногруппа; С2-С10диалкиламиногруппу, такую как диметиламиногруппа, этилметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, метилпропиламиногруппа и диизопропиламиногруппа; С2-С10мо-ноалкиламинометильную группу, такую как метиламинометильная группа, этиламинометильная группа, пропиламинометильная группа, изопропиламинометильная группа, бутиламинометильная группа, изобутиламинометильная группа, трет-бутиламинометильная группа, пентиламинометильная группа, изопентиламинометильная группа; С3-С11диалкиламинометильную группу, такую как диметиламинометильная группа, диэтиламинометильная группа, этилметиламинометильная группа, метилпропиламинометильная группа и т.п.
Я1 предпочтительно может быть С1-С3алкильной группой, более предпочтительно метильной группой.
Я2 предпочтительно может быть атомом водорода.
Я3 предпочтительно может быть атомом водорода.
Я4 предпочтительно может быть бензольным кольцом, которое может быть замещено.
Я5 предпочтительно может быть бензольным кольцом или нафталиновым кольцом, которое может быть замещено.
- 9 007224
Я6 предпочтительно может быть атомом водорода.
Я7 и Я8 предпочтительно могут быть атомом водорода или С1-С3алкильной группой.
Я9 или Я10 предпочтительно могут быть бензольным кольцом, которое может быть замещено.
Я10 предпочтительно может быть гетероциклическим кольцом, содержащим от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, и содержащим всего от 5 до 10 составляющих кольцо атомов, которые могут быть замещены. Особенно предпочтительно Я10 является бензольным кольцом, которое может быть замещено 2,3-дигидроиндольным кольцом, которое может быть замещено, или 3,4-дигидро-2Н-хинолиновым кольцом, которое может быть замещено.
Особенно предпочтительно Х представляет собой СН2 или О.
Соединения, представленные вышеуказанной формулой (I), могут быть в виде соли. Примеры соли включают в себя, если присутствует кислотная группа, соли щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, таких как литий, натрий, калий, магний и кальций; соли аммония и аминов, такие как метиламин, диметиламин, триметиламин, дициклогексиламин, трис(гидроксиметил)аминометан, Ν,Νбис(гидроксиэтил)пиперазин, 2-амино-2-метил-1-пропанол, этаноламин, Ν-метилглюкамин и Ьглюкамин; или соли с основными аминокислотами, такими как лизин, δ-гидроксилизин и аргинин. Если присутствует основная группа, примеры включают в себя соли с неорганическими кислотами, такие как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота; соли с органическими кислотами, такие как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, винная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, миндальная кислота, коричная кислота, молочная кислота, гликолевая кислота, глюкуроновая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота и салициловая кислота; или соли с кислыми аминокислотами, такими как аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота.
Кроме производных 3-замещенных 4-пиримидонов, представленных вышеуказанной формулой (I), и их солей, в рамках настоящего изобретения также находятся их сольваты и их гидраты. Производные 3-замещенных 4-пиримидонов, представленных вышеуказанной формулой (I), могут иметь одни или несколько ассиметричных атомов углерода. Благодаря стереохимии таких ассиметричных атомов углерода они независимо находятся либо в (Я), либо в (8) конфигурации, и производные пиримидона могут находиться в виде стереоизомеров, таких как оптические изомеры, так и в виде диастереоизомеров. Любые стереоизомеры в чистом виде, любые смеси стереоизомеров, рацематов и тому подобное, входят в рамки настоящего изобретения.
Примеры предпочтительных соединений по настоящему изобретению показаны в таблице ниже. Однако рамки настоящего изобретения не ограничены нижеследующими соединениями.
- 10 007224
- 11 007224
А131 ίΑ χνΑ 5 н ι Α136 -Ν, ί ΑΑ Ο 1
А132 οζχΑ I н ι Α137 9 ι °
А133 ό к £ ^ л £ II η ι ο ' Α138 Ν. Α 8 н ι
А134 С1 Α139 ρ Τ,ρ Τ ί<*!^χϊΤ4’Ρ нА 11 Λ ι 1 I * ι
А135 . ύ Ρυ-νΑΧ χ^,Ο ο 1 Α140 н Ο/Α Ο Η 1
А141 > А I 0ζγ\λο 0 1 Α146 Ν^Ι Ρ С, γιΙ Ά £ 11 ιι 1 Ρ ΊΓ Η Ν “'^Ο 5 н ι
А142 9 ,χγΑ ο Η 1 Α147 Λ ΧΑλ
А143 9 χγ Α Α148 9 ’χγΑ Ο Μ I
А144 9 :χνΑ Ο 1 Α149 ί ά»α
А145 χ^ςΑ Ο 1 Α150 9 ΑΑ ^,ο ο 1
- 12007224
А151 А α о ί^ ^МДМДО Η I А156 А сгсуД
Α А
'-о Α^Ν
А152 ο <С- «-< ζχ < А157 ΟΧίγ-Α
('ί (Ί *Α»Ν
А153 Ρ -ыДуХо А158 Ο^Ογ-ΑΑο
Ρ ο
$ Α
А154 νΑ А159 ΟυίγΑ
$ Α
А155 ΎΊ3 А160 0Ц-йАА ψ ο
Λ Α Α^Ν
А161 ДоАДу^{Д1До А166 Α Τ^Υ^νΑΑ)
Ο 1 Δ^.1 I Η 1
Α ΐίΜ*Ί
V \^Ν Αν
А162 °η ^ЙХХ° 0 ' А167 ν~°'θν8 ι °
Α
Υ νΑ д 9
А163 σ τΎ/0 А168 Ху. Α. I н ι
а >А>М Α Α^Ν
А164 А169 Ра/Д° Лг°° 1 О
9 · А Αι •Α^Ν
А165 θ'ΖΊ νΑ А170
Ха У^ДДо Д ν До
о н 1 οζο 3 н 1
- 13 007224
А171 Α у-йАД° Α176 -X Α ЦсАх° ο 1
Α Χ^Ν Α χ^Μ
А172 у ίτΑι0 Α177 | 'X I Η I
А Χ^Ν Α Χ^»Ν
А173 Α178 ο Α» <
о* Α Χ^Ν Α Χ^Ν
А174 ζχ ΥνΑΑ) I н ι Α179 οχ
Α Α
А175 От Α180 % ХпАа 0 1
/Ά 0 Η I
Α Χ^Ν Α
А181 Хч. ° нА ΐ 1 Ν Ν^’Ο Η 1 Α186 Ά Ν Ί ΑΠ Α°
Α Χ^Ν Α Χ^Ν
А182 0^ Ч^й'Т'о Α187 § γΑΛ»
Α •χ^Ν 2
А183 ι Ν ί ΥύΨ· Α188 Α
9 Α Χ^Ν
А184 А ο м й Ά Α189 Τ Α
Α Χ^Ν Α
А185 ΖΝ4/Αζ- ΊΙ Ν Ί Α190 Άι··
ο Η ι ό
- 14007224
А191 σ1 9 Α196 2 ^Υ’
л ί>
А192 Α197
(Э 9
А193 3—» Λ ίΑ^ν ν'^ο 3 Η ι Α198 Ν η
ί8 А
А194 2ХрвдДо Α199 ζν,ΛΑ λ. ο 1
5-~. Α гэ
А195 1 1 1 Α200 °ΟχθΥ«'ι °
- 15007224
А201 Α206 01¼ ίΊ
Η I Ό
ί-Ί ο (Λ
А202 Аи4 Α207 Όγ '''ν'ΆΑ Η I *0
0 / ο
ΓΊ ί8
А203 Α208 Ρυί и л алД°
Ύ)
Α
I
А204 Ν ,ζ^ι Α209 \ Α Н'^Ч
Ν\^Ν^δ Η I *ο
• 0 Α
А205 η Α τΥ'βΛ Λ° Α210 Ν'''%
Γ -Λ,Α *0
Ό 0 Η I
- 16007224
А211 ~Ν ^Ν ΓΊ А А « ? ° А216 η сх о н (Э Ч^-Ν Ν·^Χ АДо I
А А
ЧА 4^»Ν
А212 -эОэ N^4 А217
А А ч А Дп
сгт й т ° ΊΓ о N N О
(Ч ΓΊ
Ч^н ЧА
А213 ν'Ά А218 N^4 -ЛА й т
ΐ к! 1 1 й?° о
А А
4^Ν
А214 Ν'*Ζ^ι А219 Ν'Λ4 аД0 I
Οθγ О ^м'^н^о н 1
ίΊ п
4^»Ν \^Ν
А215 ν η А220 8-^,
о ΊΛϊΛ° ΖΧ лА I
- 17007224
А221 Ογ о гкэ ° Α226 <ι 0γ Ο Α Ό*Ν
Η 1 *ο
О Α^Ν (Λ
А222 Α227
4ΝΖ^Ν/^Ο -□ Οίγ '‘ο
и о Η I ο Η 1
-Ν
о. Α
*ν>Ν
А223 νΑ Α228 Ν ζ*^^ι
ΑΛο Η I <χ Υ Η 1 Γο
о ο 1
• Λ Λ
ЦД Ο
А224 Ν'Ζ^^ι Α229 γ
ОА V *ΊιΙ ΑΑ ’ο
I Η 1 ο Η 1
Λ 9
А225 •ϋ'η Α230 ν% νΥ
ΑΑ .лДо Д ЗА . л Λ
тг II Ν Ν 0 Η 1 Вг^4 Ν Ν^ Ό
о ο Η 1
- 18007224
- 19007224
В001 А Ч^ы СНз В006 9 νΛ СН, о^Д СНз
(Л Ч^м л %Ν
В002 N'^4 Η3ο^γχ^Ν'χ^Ν'^ο 0^0 СНз В007 СН3 Ν^ ’Μγ^Α, Οχ^ СН3
А Ч^н Λ Ч^н
ВООЗ ΝΛ. НзС'^Т2^^' ° В008 СН3 нзс< * Г 1 НзС-Лу^^-^^^Чо О\> СНз
Л) 4ΕΝ 9
В004 СН3 НзС'-'^'у' Ν'^Ν'^Ο СНз В009 νΑ| „Ао Μ Μ ίκ,
9 Л
В005 Н3С^---''4χ|-^2^Ν^Ν'·'Χ) ВОЮ М СНз
-20007224
вон ί’4’ 0—Ου Β016 9 Ο/Λ Οχ/ СН3
ί .Ν. ί
В012 Ο. νΑ χ 1 1 Ν'^Ο Οχ/ сн3 Β017 ΟχνΧΑ Οχ/ СНЭ
^Ν. Ο
В013 ОС ν'Α 'Ύ'>Ν''4|Α, Οχ/ СНз Β018 α. I Η ΐ ι Οχ/ СНз
φ χΝχ ί “χ^Η
В014 σζ _ χΧ Υ^-Ν^'Ν'^Ο , Οχ/ СНз Β019 α Ν*Ά . _ 1 ΐ γ/γΉ Ν'Χ) :η3 Οχ/ сн3
Π ί>
В015 αΧ СН3 Β020 Η>°'Ο- |Α Οχ/ СНз
-21 007224
л ί
В021 аХ н,с ο-Ά^Ή νΆ) сн, Β026 Ν-%. +Ά Ν Ν 4 °У сн3
А *γΝ Λ
Β022 н3с^ „____ X -X. N^0 ι I I ι СН, о^> СН, Β027 ο^Α СНз
л> 'χ^Ν .ГА ί
Β023 N^4 Η,Ο^Η 'Χ4γ<'4 Ν Р N 'Αι Н,с> °Р Β028 с%А °хЭ СНз
А 9
В024 ι 1 /^Ν γ^Ν Ν^Ο Χ^Ι οκΖ СНз Β029 О'^нЛАо сн,
Λ 9
В025 ν£ (^η^ΥνΑΑ) Ο ά.. Β030 х%А °хЭ »3
-22 007224
В031 Λ Хцаа, °---СНз В036 А А Сх^-ДА
А А А>Н
В032 χνΑ СНз В037 οςΑ θΑ СНз
ζ А
возз В038 аДх ι ι * °^Д СН3
А | ι А
В034 .0^1 СНз В039 °х\Дх сн,
А А
Р <γΝ к-^,Ν
В035 СНз В040 х\Д СНз
-23007224
В041 γΝ αη А 4>-.^νΑν.Α.ο 0—/ Β046 0. οςΑ СНз
А ί”7
С1
В042 έ СНз Β047 οςΑ Ο\> СНз
С1 А ίΝδ \χ»Ν
В043 Ο^1 СНз В 048 сн3
α А Αν А Α?·Ν
В044 Χυ^νΑΑ© 1 1 1 сн. Β049 όΑ СНз
А А
В045 ο ιΐ γ^Ν^Ν^Ο Μ СНз Β050 < 1 > °\А сн3
-24007224
В051 ό <Ύ “з Β056 -Ν- ί Ύν ν ί чА^нАА 1 1 1 °Α СНз
В052 φ «Ύ =«3 Β057 φ γΑ =»3
В053 Οι ,Х)кГДА 1 ί 1 Ο\Υ СНз Β058 а γΑ °Э “з
3054 9 οςΑ όγ СН, Β059 ί %γΑ СНз
В055 Α οςΑ Ο---1 СНз Β060 сн3 γΊι 11 11 1 <Ύ СНз
-25 007224
В061 Λ Λ ·Λ ''А Α СНз В066 О ДА СНз
А
Υ Е Υ
В062 ΑΑ^ΝΛΝ.ΧΟ * ι ι °χ> СНз В067 Γ^ΐι р Ν I αλ^νανλο СН,
Λ) А ν Υ
В063 ρρ А Μ ь, В068 А|| р Ν'ρ М...ГнаДо Οχ^Ω СНз
Λ о
В064 сс Α О^Д СН, В069 Х%А °хД СНз
А \<ί^Ν А
В065 ГГСН· Λ 4Αγ-χΜΑρο С”з В070 Ά-Α СНз
-26007224
В071 9 I ι < СН1 В076 /Ν. ί οζίΑ °α =нз
В072 А ν^0ύ-ναΑο °---> СНз В077 о оЕ” Л 1 1 1 сн3
В073 А В078 о НзС-Оу^ „X ХХ^нХХ °Х СНз
В074 Г4’ θχ> СН> В079 «., С- χψ-Ά О---СНз
В075 ? оОл 0^1 сн. В080 ^Ν. ?·. 9 ΎχΑ 1 1 1 СНз
-27 007224
В081 А Н1Со ΑΝ Ν Ν Ά> сн3 В086 л ОДД 1 1 1 <Ч> сиз
В082 XI ζ ‘кДуДЛо °Д °»3 В087 9 ДДД Η3^χ_χΟ СН3
вовз 9 н,с.оХ)к^нЛДо сн3 В088 р ГД Дл Дн сдА °Д сн,
В0В4 А Дм одА оД сн, В089 ОДлук °Д сн3
В085 ί АД'°^сн’ А ^-''кх'хн'''к 'чэ оД СНз В090 ,одА оД СНз
-28007224
В091 СНз Β096 Ε Υ ¢^11 Ν^η ,Αλ^Λ,Α °Ά с«з
В092 ό θΑ СН3 Β097 -Ν. ί ΡΥΎ0' ι ρΑΑγ^Α^Αθ °Α сн.
В093 ί*4· ΓΎ0'™1 π НзС^0 Ν <кЛ СНз Β098 -Ν. ί χς-Д °Г СН3
В 094 0 С»3 у «.сХЦ-ДА °Α СНз Β099 ί ΡΥΤ°' Ν η еЛР»,...^ ΝΑΝΑΟ • ι 1 СНЭ
В095 А •ί -Ν сн3 ηι%^0^^νΑ\Χο °Α сн. Β100 Α γγΒΓ Α сн3
-29007224
В101 X 9 /ДА оА СИз В106 9 С1 А £^ваД оА СН3 ко
Г’Ь А 4^Ν
В102 9 Н3С ΑΑ» ό*» В107 9/да а о—1 сна
9 нэ% А
В103 9 Нз< А’мААо ’М В108 ”9 Αν °Α ™3 'о
А Α
В104 н3с° СН, Ν % ΙγΑ рА С»з В109 9 Р 9~.Λ °Α снз &0
Г'» Α
В105 9 С1 -α гА оА сн3 В110 9 Р Υ °χ> СН3 Ή
-30007224
В111 9 ζχ/Λ Ρ <ΑΑ СНз В116 аи А Ά>ν а п ΟχΑ СНз
ίΝΊ ан 9
В112 О' ΟχΑ сн. В117 АА А 11 ЧхАу^м А>0 ΟχΑ сн»
А А А>н
ВИЗ О' ΟχΑ С”з В118 Од с^»А ΟχΑ сн.
А А \-*Ν
В114 ΟχΑ СНз В119. δ а νΆ ΟχΑ СНз
А А Α^Ν
В115 о. ΆΑγ^Μ А? Ао ΟχΑ СНз В120 Р НзС^О СНз о---) СНз
-31 007224
А -Ν О
В121 СНЭ ΛΑ иА НзСАоА^А^мА^Ао °А СН, В126 0γΑ А СН3
А Л
Н3С^СН3 Ал Ч^м
В122 ’Ό^ηΛΑο СНз В127 5;у^о-х0Ц^-м А^Х0 ν °А СНз
А л 9
В123 ςνΑ В128 Х\^лДо °А СНз
л (Έ
Ч^н Ч^м
В124 СчХХ^ДДо °А СНз В129 ςνΑ ».···; °> «.
9 9 л
В125 В130 ЛА ” η
ιι^ л л НзСз Ν Α Ν А»о
0^9 СНз о% О ώ,
-32007224
В131 г/ V 1 НзС ΊΠ Π Ν^Ν^Ο СНз Β136 н’с'Л СНз Α =Άγ^ΝΑΑ
I СНЭ
α Ί
сн,
В132 ^5ух]^Хн V Ό>4 ° Α έ«3 Β137 Υ :/+ χ> Ν Α СНз
2 Α *ν>Η
В133 О ' °Α СНз Β138 / ύ υ^νΑΑ °Υ СНз Ο
А Ο- ( % Γ
В134 ••χνΑ . °Υ СНз Β139 <Α Υ,Λ °Α λ Ν^Ο СНз
В135 ό ‘нАг^О н^снА Β140 αχ 2 °Υ СНз
-33007224
-34 007224
ί“Ί
В151 ΑχαΑνΑ έΗ, Β156 ΧζΧχ^ΜΑΝ α»0 Α5 СН,
ΓΊ γί ίΗ5
В152 Ν I СНз Β157 νΐ Ο
9 0
В153 5-4 11 N^4 1^11 γ''^ Ν Ν'43 Ο^) СНз Β158 СН3
Α Α
В154 Β159 '^ν Χο Σ 0^ СНз
0-4
5·~Τ Α *\^Ν (Α
В155 Ν-''% 1^11 ο сн3 Β160 о/^ХХЦ^/ЧХ0 \ί=4 О-^Д СН3
-35007224
В161 ΑΧ ΟχΣ ®» Β166 Α 4^Ν ν-.νΧ9Α-χνανΧο Ο £> έ«,
В162 9 СХ-ДД, ΟΛ °У ». Β167 ο 9 <νΑ о^Д сн,
В163 Γ'**' -ο^Χ££-^ΝΑΝΧο V £д »3 Β168 Λ 9^.αΧ н,с.у^ Οχ> =»3
В164 Ν'^ι χΑ Μ 9^0 . ο^χ1 СН» Β169 ί \^Ν Н,С Ν\ иЛ-нАчАу'-'-н-А^Ао \β=4 °^Д СНз
В165 Α \^·Ν ХХ+'-'АнХо Β170 О Χ^ΤΊι А Нзс ΧΧ^'-'.Η-Λ,Χο <%Д СНз
-36007224
ίΊ 4^Ν А Ч^м
В171 γψ^Ν^Αο Н3С~.МХМ °Ά сн’ \==/ В176 °Д сн3
Λ 9
В172 νβ О έκ. В177 ΟγΑ. О Д СНз
В173 аД В178 А СЗЦ^НА?ХО СНз
А А
В174 А^Да, оД СНз В179 νΑ А ™>
А 4^Ν 9
В175 ГЛ Ν 1 Αγ^-ΑιΑο СНз В180 νΑ сЩи
-37007224
В181 А Β186 ί ΟΟψΑ Ο—сн3
А Α
В182 Λ+ Β187 ΓΊ I θζ-Ад СН3
ί Α γΝ
В183 αΧ / V γΝΝ Α) θΆ СНз Β188 «νΑ °Α СНз
В184 0. <ΧψΑ • 0 А С”з Β189 Α Οΐ^γΧ сн3
Α Ά>Ν Α α^ν
В185 СО^Дд С”з Β190 <\ΑΑ <Ά “а
-38007224
В191 А °Χ сн, Β196 ί ΧΝ Ά Ν ί кА^ААо °Χ сн,
В192 ί ГУ Δ —|№Αο °х снз Β197 -Ν. ί χνΑ X СНз
В193 9 όχ С”з Β198 ί АХХ.ЛД, °Χ СН,
В194 9 οχΑ <Χ СНз Β199 Γ Xм <χχΑ <Χ СНз
В195 -Ν. ο °·Χ СН, Β200 /Ν^ι Χγ>Ν ΎΛ (Χ°-Χ СНз
-39 007224
А Α»Ν А Α*Ν
В201 СгЬ ό В207 СЦхХа А “
0 А Α*Ν
В202 САДА сн. В208 θγ~! ' Ν '
с α^ν 9
В203 АД, СИз В209 Οχ9 с”’ 0
А Α^Ν А
В205 Οχ9 СИ’ НзС^СН, В213 с/А, Ο>9 С”’ Н3С сн3
А Α^Ν А Α*Ν
В206 Оц,—μαΧ> °9 · В214 'Хк^ДД, 0x9 СН3 НзС'СНз
-40007224
В215 л СДД С”3 Н3ССН3 В220 9 .хдД О-А С»
В216 О,СН, |Г Ν ί*ΐΙ Ν'''*4*» 11^11 НзС^СНз В221 • г ОСа.Д «Ά сн,
В217 - 9 ’όαΑ сн3 Н3С сн3 В222 /л А V/ у Αν нА ОД^н^До ΟχΥ он»
В218 аэоД СНз НзС^СНа В223 ,Ν. ί ΙΙ^Ν ОЧА-Д <Ά СН»
В219 0 А сн» В224 ί ιι^Ν ОЧА-Д °Р сн,
-41 007224
В225 ίΝ^ αά О\Д СНз В230 А Α^Ν СН3
А α^ν 9
В226 ОаП СНз В231 СНМ» СНз
А Α»ν о.
В227 οτότ В232 СдДДо О^Д СНз
А ' Α^Ν -Ν Г ч Α^ν
В228 υΑ^'υ^νΑΑ» <Д , <чД С”» В233 Αν- °\Д СНз
Α^ν 9
В229 νΑ СНз В234 срА О\Д СНз
-42007224
В235 α 9 °Α ™3 Β240 Λ χςΑ °Ρ СН1
В236 НзС^°>< ί α ϊι °Α СН1 Β241 (ΤΑ Н,с^сн3 ЦА χχΑ <Ά сн>
ί> Άν Ρ. .Ν. Γ Ά*
В237 Αχχ 1/χ л 1 Α^ Ν Ν'^'Ο 0 1 СН, Β242 <Уа Ν Н3С 1^11 Ά А
9 ί
В238 X . О А «ь Β243 η. νΑ °Α Α
ί4' .Ν. ΙΓ Άν
В239 9 Ρ '° ι 1 γ—Ν'Χ-ιΧο οΑ сн3 8244 Ά ,0 н3с '“'сн, νΑ ухАнА, °Α С”з
-43 007224
А 9
В245 дА Н,С'° В250 Л г <°СН3 Ν^Α АудА^Ао
А Д^к А д^н
В246 Η3°ΧΧ°^3Α А СНз В251 (X Д МД А Д А О А СНз
В247 у 0 дА О-А СНз В252 О- 0. N нА ддД О А СИз
В248 • ί ДД АД'°''сн3 ДАЛ <А СН, В253 Ύ 9 Дд. °А сн3
.Ν. ( Ί ди А Д^н
В249 С1АТ°СНз А ^γ^ΛΛο о---Л сн3 В254 г ^СНз νΑ *Υ^ν^νΑο О А ён3
-44007224
В255 ,ο О^дА СНз В260 А о А. θ^Α с«з
А А Ά>η
В256 Ν нА Х> <^3 В261 р А Ύ°^311 °^А СНз
А 4^·Ν А Ά?ν
В257 А°'н νΧ>ι Ια 11 оД СНз В262 СН, Г °А 'Ан °А СНз
О) А А Ч^м
В258 ц. А°'“’Л !%Α4^ν>^|!|χ4ο • °^А С”» В263 А Ύ· А !чэчт/''-м -ΎΝ Ά Ха с»»
А Ч^Ы А
В259 с/ *^у°-СН3 νΑ АучАА) °Д СНз В264 СМ эдА °А сн>
-45007224
В265 ал Α Α^Άη, нА, ΥγΑ<ΑΑ Οχφ СНэ Β270 % 0. АД <Ύ СНз
Α α
В266 ΐ **Υ°«Η3 ΝΑ Β271 САц нД
Ά ^Φ'Άα ΑΗ Αο ΟχΛ СНз Ч\-аА СН3
Α -Ν. ί /^==4 Τ
В267 . ж Α 1/л 1 Β272 Ч\~ДДо
Αρ Ν Ν Ο όγ сн3 * I 1 ΟΑ СН,
9 Φ
В268 νΑ> Β273 Οη Α
ΓΎ ΟΑλΑ НзС-о7 οΑ^4ΜΑνΑο
°Α СНз ' 1 > ΟνΑ СНз
Α ОИ Ο Α^Ν
В269 ΑΑ € Аг^^снз Β274 γγ°-<χ, νΑ
АДА *Αγ^ Ν Α Ν Αο αη^υΑοααα
1 I 1 А СН3 αι ολ ΟχΑ «ΐ
-46007224
В275 Ό 0 Β280 Α υοΑα Αν °Α <*з
В276 Ω 9 ΜγΆΛ θΑ СНз Β281 α γγ Λ Н3С'
В277 Α Υγ сн3 γΝ о А СНз Β282 Α Уу°'СН3 ν А Α нзсАА °Α «ί»
В278 \ /— Α Υ Β283 Α \-!>Ν £Ύ°'“Ί ΐ н»сАмА-сн’ Α
В279 Α Υ1 Γ’ I ΧγΥ'Ν ΆΜ Α °Α СН, Β284 Α бА
В285 Αι СЮ
-47007224
С401 0¼¼ С406 ί /СНз X 0¼¼
С402 Λ 0 Ν-^Ч γαΧ ό С407 9 0 N^4 н1с'°^]['''^[Дк|^2^Ен-А=>0
С403 $ 0¾¼ С408 ί
С404 $ Ас ν° С409 ,Ν. Ο С1 0 όατν
С405 Α 0 νΑ ρΑρ,Λ,Α, η3=-οΑΑ Ά =«> С410 2 “гЛУХ
-48 007224
С411 9 и ». С416 ΰ А Ν'Λ% 'ΛΑ > Ан,
А 9
С412 όν 'нАА> 4 Ан, С417 СН3 /1 мА и с»3
А А>м А
С413 ν'χΑ <^>ΑΝΑΟ и Ан. С418 н3с. н3с' δ 0 /1 ΝΆ аХХ Ά СНз
А А»м 9
С414 .· С' н'А υ^νΑνΑ0 Ха сн» С419 δ о мА 'ή 41νΑο > Ан,
А Α?.Ν |А
С415 сн3 ί ° Л X ^Ν Ν^Ο χ! СН3 С420 δ о X νΑ >ΛΆ А с”з
-49007224
С421 9 С426 Α ί\ N4 -^νΑΑ Α «.
сн3 о фЧ Е ы'Ч '«ΛΑ, > СН3
А ί Ί
Ч^Н
С422 О Ν'ζ4 С427 0 || N^4 άΛΑο
А4 М''^'4 СА ΓΎι
АЛ к> «3 ι> Ά СНз
С1
А (%
\^Ν 4^·Ν
С423 νΑ, г·—Ν^Ν·^4© С428 0 N'''4
«зС^^Л. % Ά\ άΑΑ
Л и г». А сн.
ίΗΊ гЭ
14>ν Ч^Н
С424 о νΆ| С429 0
₽υα4 ^иААо Άι
СНз σ9 А СНз
гЧ ί7
4^Ν
С425 о и^Ч 4ιΑΑ С430 Чт 0 ν'ζ4
СНз I /X > <4
Е ϊ
-50007224
С431 Λ /н> 1 о о νΑ ιΧΧ>^·νΧΧ ψ Α έπ, .ο нэс' С436 0 0 ν^'Δ Ъ сн, сн,
С432 ζ ο νΑ ΑΥγΑ ^ν-^ο НзС^0ДА СНэ .ο Н3С' С437 А СН3 О νΑ| ДА
С433 ο /Η’ X 0 « 1 ААХ*» НзС^АЭ X1 сн, С438 ί СН, О νΆ| АхА
С434 Α 0 νΑ γΥΟϊ’^μ^',ι 0 н,с^оДХ X СН. С439 9 ДоА сн3
С435 Λ Α (ΥόΑ С440 9 сн3
-51 007224
С441 X X сн3 о όχΆ С446 О :г/олс Р
С442 _Ν^ й СН3 О «А. 0447 -Ν. Г СН3 О Ν'Ά ДудА, н,сААсДД А
С443 о Н>СХДХО^' ° 0443 X А* /СНз Т 3Ζ о ΑνΑτ^ΝΑΝΑ0 и кд ^н,
С444 0 ΐΧ Д XX XX СН3 сн3 С449 .>4 ί 'Д °/снз А сУхУх?
С445 о. 0 ΝΧ 'γΑ^ΑΑ, нэС^охХХ XX ся3 0450 Л о νΧ ΗΌ^* А 'к’
С451 2 ХЛсХ С456 Ν X N XX XX СНЭ
С452 0. О Ν'ΡΧ| /Ч/у-ДАо НзС^ДД кД СН, С457 ,Ν. О АУоХ
С453 й О Ν^Χ Н,С_АД кД СН, л о о С458 · ί ААдчААо руАД БД <А
С4 54 • X »3%χΧΧ XX <Х 1 СН» С459 9 Р о Ν^Χι тАА^нАА ДДЪ -з Р
С455 ώ о Н^Х ι<%|4ιγ>κΑΜΑ0 рДкД X1 а С460 2 ωΧ
-52007224
С461 9 о н'^Ч руАА'-иДА н>с-0ДА/ к/ “· С466 9 0о99е
.Ν. ί 9
С462 ΖοΛο С467 О-Д-ДД, Η Μ СИ,
9 9
С463 СсАДА ГХД А С468 окд^дд н 1^/ СНз
:Ф 9
С464 ΖΧ 0 н η АкАу^иАА чА0 А с». ί сна С469 «ХХ^ДД н к/ сн,
9 9
С465 о нА 9ХДД9-9' ° С470 ’Ό,λ^αΑ, 4 О 4..
9 9
С471 ΟζΑ-Д. Н С/ СНз С476 Н1АдгА л О <^Н,
9 А СНз V
С472 .ХкД-ДД Н <А СНз С477 СгАдл н О έ«3
9 $
С473 “Ό,νΑ Н ДА СНз С478 •мъоХХ.|(Ау-чндД0 Н О ά,,
,Л1 СНз Т А Σ
С474 Οί,Α-ДД, Н . кА СНа С479 “'О-.Л^ДА Н О
9 с
С475 .,Α.ν·*Α 1/и С480 да ° *ι*ι N '^АХ^4 Ν Ν ^О Р4>А О
-53 007224
С481 Λ ι***4!) О Н'Э р £11^11 р Р н кА сн, С486 9 О-ЛДА, Н.Х А
С482 о ₽'τ**^Ίι 0 Μ-Ί ΑγχΛ н кА си> 0487 ί \χ>Ν С^н-χθίχΑ0
С483 9 <ΧλτΑ н кА сн, С488 а γΝ О νΑ /'''νΑ^'νΑΑ (2А α άι.
С484 9 СОлД. н кА си* С489 .Ν. ί 0 Ν>% Ζ''νΑ-''''нАА А V έπ.
С485 А сцк сн» кА С”» 0490 9 οοΑΆ
0491 9 А А X С496 Α Α^Ν 0 νΑ Α'νΧα'νΧηΧο ъ
С492 А к^м О N^4 ΛνΛλ'ν^ν А А Α <*3 С497 9 Ο νΧ ('-λ.Α'ήΑΑ θ^Α А с»)
С493 А к^м у**4 N А^ Ν N А) оД Д1 СН3 С498 Α γΝ ,ΑοΑ
С494 0 А о 0499 9 Ο^ΛγΑ
С495 9 о нА ^ΑνΛΑ н-а ъ «, С501 Α θΑτ·
-54007224
С9О2 А УАс С507 НзС°ХХ9у9' 0
С503 л С508 А „хУАе
С5О4 Γ Ο Ν'^% V и ί-, С509 ί С1 О N^4 0АУ
С905 2· 0 νΑ НэС^АД О^Д сн, СЭЮ г А<м °ААс
С5О6 ¢. /СНз X ΟΖ О Н'^А (УАУ С511 А α^ν 0 НА, гАА-нлЛ° НаСА> °Х сн»
С512 9 снэ 0 РоР С517 2 о νΑ И^^ДХД °хД С, СН,
С513 л о Ν·^4 Н1Схв^УУ~'УыА° и а «. С518 2 о А АпА НэС.Эк^ сн3 н,сА СНз
С514 ώ 0 нЧ |<чуА^'н'^'Ао НэС-УУ О-У “> СЭЮ А Α^Ν СН, О Ν\ АтУс
С515 А СН, Т У о ν'Ά, УУУ’Н'^'нУ %Д А сн, С920 2 сн, о ν£ ΑΑυ^νΑΑ рАд °у с»,
С516 9 сн3 о νΆ| УгУХ” С521 А Ун сн3 о н η фпэУ Р
-55 007224
С522 й 0 N4 Ρρ'Α'ρ·'ΑΑο НзСА> °А С527 А А^и °γΑΧ АД °χ> СН3 С1
С523 А Α^ν 0 Η’°νΑ1Υ^Ν'Α'ΝΑ РЛУ а »з С528 $ хДт·
С524 гЧ Α^ν ο N^^4 'υυΑΑ0 РДД °Α снз С529 2 ХАА
С525 ό. ο ’υυΑΑΑ, ΐγί Α “3 Γ С530 9 АоА а
С526 ί> Α^ν С531 й /СНз X О О N'^4 ААрнА-Чо А* °Х сн, н3с
С532 9 О н^Ч ρΑρ·ΑΑ° Н1С^оДД 0^3 сн, .о Нас' С537 й СНЭ 0 νΆ АА
С533 о /сна X ОТ О Н^Ч Аррн-АД0 АоА °-Л =нз С538 й СН3 0 рруА
С534 9 о нА ^хрАрАДо н,с^оДр 0—Л сн, С539 .Ν. ί А^и СНз о ы'^Ч ААалД° АД СНз сн.
С535 А А^н /СИ» Т ДрА Р С540 2 о н*^Ч нзс^/Рр^нЛмАо 1Д 1р сн, СН,
С536 -¾ рДр^АХ, НзСАД А “з сн. С541 А СИ, О Ν'^Ρ УрА
-56007224
С542 Д^н СН3 О оааХ С547 д Д^и сн3 о Ы^Д ^Д/у^мХнХо н,с-ЕЛсн?А сн»
С543 2 тгЛоХ С548 А ΑΝ СН, Т з' О ΝΧ АДг-нДД АЧ °А сн»
С544 Л Л А /АА^нХХ ЦД. оА сн, сн3 С549 .Ν ί °/СНз X 0=3 О Ν^) όΧν
С545 : О О N-^4 ^уДД'·· Д X н.с,о1Д °А “» С550 9 0 Н'Д нАуу-Д^нАХ «А “А с«»
С546 л О А'аХанХХ ди Р С551 0 о о о М^Д и^Д-^-Д^нДХ
С552 ф 0 N^4 АуД^нДХо Н!С.)Д^ оА с»> С557 2 ДЛсД
С553 Л о нД «^чД^'н-^'нХо НэсАА 0—-1 сн» А о о 0558 9 Р О Ν'-Д Д<Х^нХХ ^ху*А А сн,
С554 9 ? хД /Υγ ηΆ'Ά) н»с>х1А оА сн» 1 СНз С559 9 :Доа° Р
С555 9 О М^Д куДх^нДХ ^АА °А =·*» С560 г Д«>н соХД
С556 ί Д^Н ° Ν|1 *^4Ν'^Ο (^Д О^Д сн3 С561 $ .ху^АУ^нДХ «с'0АЧА °А ™>
-57007224
С562 а С567 9 СкуДА ι I I ι Н СНЭ
С563 9 схл-А X “а С568 ί ч у сх'уА н °\Д сн3
С564 9 сцуА сн3 С569 [Г 7 .ХХД^ДА н сн,
С565 :0 А Δ <оАЛ А “а С570 9 'ХТуДА н сн3
С566 й о /уДДцАДо X А> °Р “а С571 9 Ху ДА н оА счз
С572 9 οη,νΑ и 0у сн, С577 А сн, Х-УДА и СН3
С573 9 “Ό,νΑ Н о.___> сн, С578 О н,с.оХХмА^.мЛДо Н оА сн.
С574 9 ОСДдА Н оА СН3 С579 ». 0 “~О~.уДА к о^Д сн3
С575 с „Ахудл н сн, С580 ί 0 Ν η ЧААуАА0 Др А1 «а Р
С576 0 н сн, С581 9 .АДуДА Ρ Η О-А сн3
-58007224
С582 С ΆΆ Η СНз С587 А ο νΑ ν.χ^·Ν'Α^'ΝΈΝ Α \_Д ο_α ™3
С583 ΰ <χι?νΑ Η <3*5 С588 Α ч₽>н ο νΑ ^_/~'νΑ^-λ'Νλναο (уу—1 °Ρ <4
С584 ώ οα,νΑ ' Η СН1 С5В9 Α 4»Ν ο Νι ΑμΑΆΧ ν-1 °Λ СНз
С585 . ί ΛΑ О ΛΑ Ν Ά> · Ν Α Α ι 1 1 ι сн, сн, С590 2 оэАле
С586 α.νΑ с«з Η3(Γ С591 А ЧЭ °Л СИз
-59 007224
С592 сир Р 0 С597 о. аа снз
9 9
С593 ДДлЛ, оД оД сн, С598 .дДА
Дм о
С594 о νΑ днАднАмА> °Д °Д “з С599 ОД..Д °Д СНз
9 .Ν. ί
С595 О нД „Д , °Д СНз С601 оАлк
9 9
С596 л 11 Д' N Ν Ν Ά) «,Α °Д “» С602 ОДЛ Н Н-М Д сн,
ίΊ -Ν^ ί к^Н
С603 О νΑ А н,мД СНз С608 о νΑ Ч)С1д <л
-Ν. о к^м А Дм
С604 О Н^У] *Д н-м----1 СНз С609 о ыАу Χ~^Ν·Λγ^ΝΈΝΛο кЧдД έ«,
ί *Χ^Ν 9
С605 о Ν·η Ν η Ά Ν Λο Удк Ρ Α Ρ СН, С610 осбод
ί γί ДуМ
С606 ОЖ С650 О N Д н’с'нД—ΗΛΝΛΟ СН, <Д сн,
0 А к^М
С6О7 ДА о νΑ кХм--у~'Д1Ао Η ,«___? СН, Н3С С651 о ид Н,С'^'нЛ1^'м0^мЛо н/ А
-60007224
С660 Ч-Ν СНз о___Л СНз 754 0 НзС^ДД- снэ А N А ΐ 1 ^Ν'ζ^Ν’χ5 I 1 А снз
А Ч^н 9
С661 О иА С755 0 нА
л А 1 л НзС Ν 'Ζι'Ζ' Ν Ν ’ 1 1 I 1 Э о. Э сн, н,<г 1 и д
<а а
Χ^Ν
С751 О N''4 С756 сн3 о
н3сДу^х'ц4'МАо НзсАА. ΆίΑ
О «3 к А “з
А А
А* Ч-ν
С752 о мА С757 о N А
изс-АА—ΗΤΝΛ0 НзС^ХТ|
О «ч СН, Ч А с”»
А А
*χ^>Ν
С753 О Ν-Χ) С758 0 нА,
Η,0-^Αγ--^ΝΑΝΑο Н3СХчДДх- А 1 Ν Νχ)
чЭ ™· НДГ Д | 1 А СНз
ιΓ ί ч
Ч^-Ν А
С759 о νΑ С764 мА
ААхДА 9 ΆΛ>
Р сн,
А А
Αν
С760 0 νΑ С765 о
/ЦА чЛХ
/утт ι ° О А ^Ν Ν^Ο
</ υ Э сн,
.Ν. ί А Χ—Ν
ΑΝ
С761 С766 о нА хЛДо
ДА л л «аА
ΑΑ V ° Υ-з Ч
\—1 Д> сн, а
А А
Ч-Ν А^м
С762 ο νΑ С767 о нА ^χΑΝΑ0 1 Ан
ΑυΑΛ /ЧА
Μ . А “з Ал
Α А
\^·Ν
С763 о мА С768 о
/ 'γΓγ^'Ν'ΤΝ·Τ»ο гА АА
\Α Ά А* к Э ™з
-61 007224
С784 А С789 А Α^ν о кА и ν а
С785 А Ο VI <Α «» С790 А Χχ^Ν О νΑ| Ά
С786 Α О нА, /^γΛγχ~'Ν'Α|ί·^,*ο у-з. СН, С1
С787 .Ν. Й ϊ . λΧ /у-5 АЛ СН,
С788 2 сЛоХ
0026 9 XX. ωατ· о 0031 $ «ХшУс о
0027 $ ШО - ρ о 0032 о снд нА. \хгЛ? о
0028 X О 0033 А οΌγΟ - 0
0029 . я ΌψΛν 0 ϋ034 $ °Х\ОЛС 0
оозо $ ςτο . НзС° 0035 2 ‘ΌψθΧ 0
-62007224
0036 9 11 X Д0 “ϊ „Ο 0 Н3С 0041 χ ζ\Α Ο
0037 2 'ΌψθΑ Ρ ο 0042 π (ΡγΟ V
0038 .Ν. С1 Ρ Ια. ДОТ Ο 0043 Я Ο ρχΧ° α а Стз
0039 ί оДт ο 0044 αχ
0040 9 ο 0045 2 оэдА ο
0046 9 α-ζ\Ο\ ° 0
0047 Λ θΌγΟΧ Ο
ϋ048 0 η г-А» члА9 «»
0049 $ υ, ι^ιΑΑ> XX
0050 : ? όαΛ? ✓° 0 К3С
-63 007224
Соединение В275 и В276 • Условия измерения СШКЛЬРАКЛИ
Подвижная фаза: н-гексан:изопропанол=80:20
Скорость потока: 1,0 мл/мин
Температура: 30°С • Время удержания
В275: 19,1 мин
В276: 21,5 мин
Соединение С789 и С790 • Условия измерения СШКЛЬРАКЛО
Подвижная фаза: н-гексан: изопропанол=60:40
Скорость потока: 1,0 мл/мин
Температура: 30°С • Время удержания
В789: 17,7 мин
В790: 14,0 мин
Особенно предпочтительные соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (I), включают в себя
3-метил-2-(2-оксо-2-фенилэтиламино)-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
3-метил-2-(2-оксо-2-(3-фторфенил)этиламино)-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
3-метил-2-(2-оксо-2-(4-фторфенил)этиламино)-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
3-метил-2-(2-оксо-2-(3-хлорфенил)этиламино)-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
3-метил-2-(2-оксо-2-(3-метилфенил)этиламино)-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он; 2-[2-(4-фторфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он; (8)-2-[2-(4-фторфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он; 2-[2-(2-фторфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он; (8)-2-[2-(2-фторфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он; 2-[2-(4-хлорфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он; 2-[2-(3-хлорфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он; 2-[2-(2-хлорфенил) морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
(8) -2-[2-(2-хлорфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(4-бромфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он; (8)-2-[2-(4-бромфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(3-бромфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он; (8)-2-[2-(3-бромфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(2-бромфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(4-метилфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(3-метилфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(2-метилфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он; (8)-2-[2-(2-метилфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(4-цианофенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(3-цианофенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он; (8)-2-[2-(3-цианофенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(2-цианофенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(4-метоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он; (8)-2-[2-(4-метоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(3-метоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он; (8)-2-[2-(3-метоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он; 2-[2-(2-метоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он; (8)-2-[2-(2-метоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(2-этоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он; 2-[2-(2-трифторметоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он; 2-[2-(5-фтор-2-метоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он; 2-[2-(4-фтор-2-метоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он; (8)-2-[2-(4-фтор-2-метоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он; 2-[2-(2,5-диметоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он; (8)-2-[2-(2,5-диметоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он; 2-[2-(2-хлор-4,5-дифторфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он; (8)-2-[2-(2-хлор-4,5-дифторфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он; 2-[2-(2-бром-4-фторфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он; 2-[2-(2,4-дифторфенил)морфолин-4-ил]- 3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он; (8)-2-[2-(2,4-дифторфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
- 64 007224
2-[2-(2,6-диметоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он;
(8)-2-[2-(2,6-диметоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он;
2-[2-(2,4-диметоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он;
(8)-2-[2-(2,4-диметоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он;
2-[2-(2,6-дихлорфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он;
(8)-2-[2-(2,6-дихлорфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он;
2-[2-(2,6-дифторфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он;
(8)-2-[2-(2,6-дифторфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он;
2-[2-(2-хлор-6-фторфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он;
(8)-2-[2-(2-хлор-6-фторфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он;
2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он;
2-[2-(5-циано-2-метоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он; (8)-2-[2-(5-циано-2-метоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он;
2-[2-(4-циано-2-метоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он;
(8)-2-[2-(4-циано-2-метоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он;
2-[2-(2,4-дифтор-6-метоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он; (8)-2-[2-(2,4-дифтор-6-метоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он;
2-[2-(4-(пирролидин-1-ил-метил)фенил)морфолино-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-ЗНпиримидин-4-он;
(8)-2-[2-(4-(пирролидин-1-ил-метил)фенил)морфолино-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-ЗНпиримидин-4-он;
2- [2-( 1 -нафтил)морфолин-4-ил] -3 -метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он;
2-[2-(2-нафтил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он;
(8)-2-[2-(2-нафтил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он;
2-[2-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он;
(8)-2-[2-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин4-он;
2-[2-(бензофуран-2-ил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он; (8)-2-[2-(бензофуран-2-ил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он;
2- [3 -(4-фторбензоил)пиперидин-1 -ил] -3 -метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он;
2-(3-бензоилпиперидин-1-ил)-3-метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он;
2- [3 -(2-метоксибензоил)пиперидин-1 -ил] -3 -метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он;
2- [3 -(4-метоксибензоил)пиперидин-1 -ил] -3 -метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он;
2-[2-(4-фторбензоил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он;
2-(2-бензоилморфолин-4-ил)-3-метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он;
2-[2-(2-метоксибензоил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он;
2-[2-(4-метоксибензоил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он; и
2-[4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он.
Соли вышеуказанных предпочтительных соединений и сольваты или гидраты вышеуказанных соединений, и их соли также являются предпочтительными.
Соединения 3-замещенных 4-пиримидонов, представленные вышеуказанной формулой (I), где К представляет собой группу, представленную формулой (II), могут быть получены, например, в соответствии со способом, описанным ниже.
(XI) (ХП) (В вышеуказанной схеме, обозначения К1, К2, К3 и К4 такие же, как уже описанные).
2-Тиопиримидон, представленный вышеуказанной формулой (XI), легко получают путем модификации метода, описанного в ЕР 354179. Взаимодействие проводили в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, триэтиламин, диизопропилэтиламин и 1,8диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, в течение от 1 до 100 ч при подходящей температуре, находящейся в области от 0 до 200°С, в атмосфере азота или атмосфере аргона, или в обычной атмосфере воздуха с получением желаемого соединения (XI). Примеры растворителя для взаимодействия включают в себя, например, спиртовой растворитель, такой как метанол, этанол, 1-пропанол, изопропанол, трет-бутанол, этиленгликоль, пропиленгликоль; эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, трет-бутилметило
-65 007224 вый эфир, тетрагидрофуран, изопропиловый эфир; углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, ксилол; галогенированные углеводородные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан; апротонные полярные растворители, такие как формамид, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Νдиметилацетамид, Ν-метилпирролидон, диметилсульфоксид, сульфолан, гексаметилфосфорный триамид, вода и тому подобное. Обычно может использоваться один растворитель или смесь двух или нескольких растворителей, соответствующих используемому основанию.
Затем 2-тиопроизводное пиримидона (XI) преобразовывают с помощью хлорирующего агента в 2хлорпиримидон (XII). Время и температура реакции зависят от используемого хлорирующего агента. Примеры хлорирующего агента для данного взаимодействия включают в себя, например, тионилхлорид, тионилхлорид и диметилформамид, оксихлорид фосфора, оксихлорид фосфора и диметилформамид, оксалилхлорид, оксихлорид фосфора и диметилформамид и пентахлорид фосфора.
Амин, представленный вышеуказанной формулой (XIII), или его соли могут быть получены путем модификации метода, описанного в литературе (Тс1га11сс1гоп Бей., 30, 5285 (1989), βνηΐΐιοδίδ. 122 (1990)).
Затем хлоридное производное (XII) подвергают взаимодействию с амином (XIII) или его солью в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, метоксид натрия, этоксид натрия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, триэтиламин, диизопропилэтиламин и 1,8диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, в течение 1-100 ч при подходящей температуре, находящейся в области от 0 до 200°С, в атмосфере азота, или атмосфере аргона, или в обычной атмосфере воздуха с получением желаемого соединения (I). В качестве катализатора можно использовать 4-диметиламинопиридин.
Примеры растворителя для осуществления взаимодействия включают в себя, например, спиртовой растворитель, такой как метанол, этанол, 1-пропанол, изопропанол, трет-бутанол, этиленгликоль, пропиленгликоль; эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, изопропиловый эфир; углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, ксилол; галогенированные углеводородные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан; апротонные полярные растворители, такие как формамид, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, Νметилпирролидон, диметилсульфоксид, сульфолан, гексаметилфосфорный триамид, вода и тому подобное. Обычно может использоваться один растворитель или смесь двух или нескольких растворителей, соответствующих используемому основанию.
Соединения 3-замещенного 4-пиримидона, представленные вышеуказанной формулой (I), где К представляет собой группу, представленную формулой (III), могут быть получены, например, в соответствии со способом, описанным ниже.
Я5
(В вышеуказанной схеме, обозначения К1, К5, К6, К7 и К8 такие же, как уже описанные).
Хлоридное производное (XII) подвергают взаимодействию с амином (1УХ) или его солью в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, метоксид натрия, этоксид натрия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, триэтиламин, диизопропилэтиламин и 1,8диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен в течение 1-100 ч при подходящей температуре, находящейся в области от 0 до 200°С в атмосфере азота или атмосфере аргона, или в обычной атмосфере воздуха с получением желаемого соединения (I).
Примеры растворителя для взаимодействия включают в себя, например, спиртовой растворитель, такой как метанол, этанол, 1-пропанол, изопропанол, трет-бутанол, этиленгликоль, пропиленгликоль; эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, изопропиловый эфир; углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, ксилол; галогенированные углеводородные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан; апротонные полярные растворители, такие как формамид, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν-метилпирролидон, диметилсульфоксид, сульфолан, гексаметилфосфорный триамид, вода и тому подобное. Обычно может использоваться один растворитель или смесь двух или нескольких растворителей, соответствующих используемому основанию.
Соединения 3-замещенного 4-пиримидона, представленные вышеуказанной формулой (I), где К представляет собой группу, представленную формулой (IV), могут быть получены в соответствии со способом, описанным ниже.
-66007224
(В вышеуказанной схеме, обозначения К1, К9 иХ такие же, как уже описанные).
Амин, представленный вышеуказанной формулой (УХ), может быть получен путем модификации способа, описанного в литературе (I. Мей. Сйет., 13, 1 (1970), I. Мей. Сйет., 41, 591 (1998)) или в соответствии с хорошо известными в данной области способами.
Затем производное хлорида (XII) подвергают взаимодействию с амином (УХ) или его солью в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, метоксид натрия, этоксид натрия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, триэтиламин, диизопро пил этил амин и 1,8диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен в течение 1-100 ч при подходящей температуре, находящейся в области от 0 до 200°С в атмосфере азота или атмосфере аргона, или в обычной атмосфере воздуха с получением желаемого соединения (I).
Примеры растворителя для взаимодействия включают в себя, например, спиртовой растворитель, такой как метанол, этанол, 1-пропанол, изопропанол, трет-бутанол, этиленгликоль, пропиленгликоль; эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, изопропиловый эфир; углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, ксилол; галогенированные углеводородные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан; апротонные полярные растворители, такие как формамид, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν-метилпирролидон, диметилсульфоксид, сульфолан, гексаметилфосфорный триамид, вода и тому подобное. Обычно может использоваться один растворитель или смесь двух или нескольких растворителей, соответствующих используемому основанию.
Соединения 3-замещенного 4-пиримидона, представленные вышеуказанной формулой (I), где К представляет собой группу, представленную формулой (V), могут быть получены в соответствии со способом, описанным ниже.
(В вышеуказанной схеме, обозначения К1 и К10 такие же, как уже описанные).
Амин, представленный вышеуказанной формулой (У1Х), является коммерчески доступным или может быть получен путем модификации способа, описанного в литературе (I. Мей. СНет., 13, 1 (1970),
I. Мей. СНет., 41, 591 (1998)) или в соответствии с хорошо известными в данной области способами.
Затем производное хлорида (XII) подвергают взаимодействию с амином (У1Х) или его солью в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, метоксид натрия, этоксид натрия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, триэтиламин, диизопро пил этил амин и 1,8диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, в течение 1-100 ч при подходящей температуре, находящейся в области от 0 до 200°С в атмосфере азота или атмосфере аргона, или в обычной атмосфере воздуха с получением желаемого соединения (I).
Примеры растворителя для взаимодействия включают в себя, например, спиртовой растворитель, такой как метанол, этанол, 1-пропанол, изопропанол, трет-бутанол, этиленгликоль, пропиленгликоль; эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, изопропиловый эфир; углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, ксилол; галогенированные углеводородные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан; апротонные полярные растворители, такие как формамид, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν-метилпирролидон, диметилсульфоксид, сульфолан, гексаметилфосфортриамид, вода и тому подобное. Обычно может использоваться один растворитель или смесь двух или нескольких растворителей, соответствующих используемому основанию.
Соединения по настоящему изобретению обладают ингибирующей активностью в отношении ТРК1, и ингибируют активность ТРК1 при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, следовательно, подавляют нейротоксичность Α β и образование РНР, и ингибируют гибель
-67007224 нервных клеток. Соответственно, соединения по настоящему изобретению могут использоваться в качестве активного ингредиента лекарственного средства, который полностью предотвращает и/или терапевтически излечивает болезнь Альцгеймера. Кроме того, соединения по настоящему изобретению также могут использоваться в качестве активного ингредиента лекарственного средства для профилактики и/или терапевтического лечения ишемического церебро-васкулярного заболевания, болезни Дауна, мозгового кровотечения в результате церебральной амилоидной ангиопатии, прогрессирующего супрануклеарного паралича, подострого склерозирующего лейкоэнцефалита, постэнцефалического паркинсонизма, посттравматического энцефалита, гуамского комплекса паркинсонизма-деменции, болезни ЛевиБоди, болезни Пика, кортикобазальной дегенерации, лобно-височной деменции, сосудистой деменции, травматических повреждений, травмы головного и спинного мозга, периферических нейропатий, ретинопатий и глаукомы, инсулин-независимого сахарного диабета, ожирения, маниакально-депрессивного синдрома, шизофрении, алопеции, рака молочной железы, немелкоклеточной карциномы легких, рака щитовидной железы, Т или В-клеточной лейкемии и нескольких вызванных вирусом опухолей.
В качестве активного ингредиента лекарственного средства по настоящему изобретению, может использоваться вещество, выбранное из группы, включающей соединение, представленное вышеуказанной формулой (I), и его фармацевтически приемлемые соли, и их сольваты и гидраты. По существу, вещество может вводиться в виде лекарственного средства по настоящему изобретению, однако желательно вводить лекарственное средство в виде фармацевтической композиции, которая состоит из вышеуказанного вещества в качестве активного ингредиента и одного или нескольких фармацевтических добавок. В качестве активного ингредиента лекарственного средства по настоящему изобретению может использоваться сочетание двух или нескольких вышеуказанных веществ. Вышеуказанная фармацевтическая композиция может быть дополнена активным ингредиентом другого лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера и вышеуказанных заболеваний.
Тип фармацевтической композиции конкретно не ограничен, и композиция может быть представлена в виде препарата для перорального или парентерального введения. Например, фармацевтическая композиция может быть получена, например, в виде фармацевтических композиций для перорального введения, таких как гранулы, мелкие гранулы, порошок, твердые капсулы, мягкие капсулы, сиропы, эмульсии, суспензии, растворы и тому подобное, или в виде фармацевтических композиций для парентеральных введений, таких как инъекции для внутривенного, внутримышечного или подкожного введения, капельная инфузия, чрескожные препараты, препараты, проникающие через слизистую, капли в нос, ингаляторы, суппозитории и тому подобное. Композиции для инъекций или капельных инфузий могут быть получены как порошковые препараты, например, в виде лиофилизированных препаратов, и могут использоваться путем растворения непосредственно перед использованием в соответствующей водной среде, таком как физиологический раствор. Препараты с длительным высвобождением, такие как препараты, покрытые полимером, могут непосредственно вводиться интрацеребрально.
Типы фармацевтических добавок, использующихся при получении фармацевтической композиции, соотношение содержания фармацевтических добавок относительно активного ингредиента и способы получения фармацевтической композиции подходящим образом могут быть выбраны специалистом в данной области. В качестве фармацевтических добавок могут использоваться неорганические или органические вещества, либо твердые, либо жидкие вещества. Обычно фармацевтические добавки могут находиться в смеси в соотношении от 1 до 90 мас.% от массы активного ингредиента.
Примеры используемых при получении твердых фармацевтических композиций эксципиентов включают в себя, например, лактозу, сахарозу, крахмал, тальк, целлюлозу, декстрин, каолин, карбонат кальция и тому подобное. Для получения жидких композиций для перорального введения, могут использоваться обычные инертные растворители, такие как вода или растительное масло. Жидкие композиции могут содержать, кроме инертного растворителя, вспомогательные вещества, такие как увлажняющие вещества, суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты. Жидкой композицией могут быть наполнены капсулы, изготовленные из рассасываемого вещества, такого как желатин. Примеры растворителей или суспензионных сред, используемых для получения композиций для парентерального введения, то есть инъекции, суппозитории, включают воду, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, бензиловый спирт, этилолеат, лецитин и тому подобное. Примеры основных веществ, используемых в суппозиториях, включают в себя, например, масло какао, эмульгированное масло какао, лауриновую жирную кислоту, твердую мазь \УПср5о1.
Дозы и частота введения лекарственного средства по настоящему изобретению специально не оговариваются, и они могут быть выбраны подходящим образом, в зависимости от условий, таких как задача профилактического и/или терапевтического лечения, тип заболевания, масса тела или возраст пациента, серьезность заболевания и тому подобное. Обычно суточная доза для перорального введения взрослому пациенту может быть от 0,01 до 1000 мг (масса активного ингредиента), и доза может вводиться один или несколько раз в день в виде отдельных порций, или один раз в несколько дней. Если лекарственное средство используется в виде инъекции, введение взрослому пациенту предпочтительно может быть осуществлено постоянно или периодически с суточной дозой от 0,001 до 100 мг (масса активного ингредиента).
- 68 007224
Примеры
Настоящее изобретение может быть описано более подробно, ссылаясь на примеры. Однако рамки настоящего изобретения не ограничиваются следующими примерами. Номера соединений в примерах соответствуют номерам в таблице выше.
Пример 1. Синтез 2-меркапто-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-она.
Раствор этил 3-оксо-3-(4-пиримидил)пропионата (34,1 г, 176 ммоль), Ν-метилтиомочевины (47,5 г, 527 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецена (26,3 мл, 176 ммоль) в этаноле (340 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, и после охлаждения на ледяной воде добавляли раствор метансульфоновой кислоты (16,9 г, 176 ммоль) в воде (70 мл). Осадок промывали водой, фильтровали и сушили с получением соединения, указанного в заголовке (30,2 г, 78%).
Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ: 3,56 (с, 3Н), 6,88 (с, 1Н), 8,24 (дд, 1=1,2, 5,4 Гц, 1Н), 9,05 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 9,38 (с, 1Н), 11,94 (с, 1Н).
МС[М-Н]-: 219.
Пример 2. Синтез 2-хлор-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-она.
Оксихлорид фосфора (4,60 г, 30 ммоль) добавляли к диметилформамиду (32 мл) и перемешивали 20 мин при 0°С. К раствору добавляли 2-меркапто-3-метил-6-пиримидин-4-ил-пиримидин-4-он (4,40 г, 20 ммоль), перемешивали 5 мин и затем перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, нейтрализовали твердым К2СО3 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4 и упаривали в вакууме. Очистка осадка колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат) давала соединение, указанное в заголовке (1,20 г, 27%).
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 3,74 (с, 3Н), 7,56 (с, 1Н), 8,18 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,92 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 9,30 (с, 1Н). МС [М+Н]+: 223.
Пример 3. Синтез (8)-2-[2-(4-метоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Нпиримидин-4-она (соединение Νο. В079 в табл. 1).
Раствор гидрохлорида (8)-2-(4-метоксифенил)морфолина (0,30 г, 1,35 ммоль), 2-хлор-3-метил-6-(4пиримидил)пиримидин-4-она (0,40 г, 1,75 ммоль) и триэтиламина (0,56 мл, 4,05 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) кипятили с обратным холодильником в течение нескольких часов. Реакционную смесь удаляли в вакууме. Осадок растворяли в 1н. соляной кислоте и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором гидрокарбонатом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с этилацетатом в качестве элюента с получением соединения, указанного в заголовке (463 мг, 90%).
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 3,12 (дд, 1=10,5, 12,9 Гц, 1Н), 3,31 (дд, 1=3,3, 12,3 Гц, 1Н), 3,51-3,63 (м, 2Н), 3,58 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 3,90-4,30 (м, 2Н), 4,67 (дд, 1=2,1, 10,5 Гц, 1Н), 6,91-6,96 (м, 2Н), 7,32-7,36 (м, 3Н), 8,14 (дд, 1=1,2, 5,1 Гц, 1Н), 8,86 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 9,27 (д, 1=1,2 Гц, 1Н).
МС [М+Н]+: 380.
Пример 4. Синтез (8)-2-[2-(4-фторфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Нпиримидин-4-она (соединение Νο. В031 в табл. 1).
Раствор гидрохлорида (8)-2-(4-фторфенил)морфолина (108,6 мг, 0,60 ммоль), 2-хлор-3-метил-6пиримидил-4-пиримидин-4-она (88,4 мг, 0,40 ммоль) и триэтиламина (0,27 мл, 2,0 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение нескольких часов. После охлаждения осадок отфильтровывали, и растворитель удаляли в вакууме. Осадок промывали этилацетатом с получением соединения (100 мг, 74%).
Ή-ЯМР (СБС1) δ: 3,09 (дд, 1=12,9, 10,8 Гц, 1Н), 3,29 (м, 1Н), 3,52-3,64 (м, 2Н), 3,59 (с, 3Н), 4,00 (м, 1Н), 4,21 (м, 1Н), 4,72 (дд, 1=10,5, 2,1 Гц, 1Н), 7,07-7,13 (м, 2Н), 7,38-7,43 (м, 3Н), 8,13 (дд, 1=5,4, 1,2 Гц, 1Н), 8,88 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 9,28 (с, 1Н).
МС [М+Н]+: 367.
Пример 5. Синтез 2-[4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин4-она (соединение Νο. Ό034 в табл. 1).
Раствор гидрохлорида (4-хлорбензоил)пиперидина (140 мг, 0,539 ммоль), 2-хлор-3-метил-6-(4пиримидил)пиримидин-4-она (120 мг, 0,539 ммоль) и триэтиламина (0,188 мл, 1,35 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение нескольких часов к реакционной смеси добавляли воду. Осадок отфильтровывали, промывали и сушили с получением соединения, указанного в заголовке (204 мг, 92%).
Соединения в следующей далее таблице были получены теми же способами, которые описаны выше. Номера соединений в следующей таблице соответствуют номерам, показанным в вышеуказанной таблице предпочтительных соединений.
- 69 007224
Таблица 2
Соединение № ХН-ЯМР (растворитель) δ: [М+Н]+
А119 (СОС13) : 3,60 (с, ЗН) , 5, 03(д,1=3,9Гц, 2Н) , 6,14(шире, 1Н), 7,14(с, 1Н), 7,59(т, 1=7,8Гц, 2Н), 7,69(м, 2Н), 8,08(м, 2Н), 8,15(м, 1Н), 8,86(д, 1=5,1Гц, 1Н), 9,28(с, 1Н). 322
А121 (СОС13) : 3,60 (с, ЗН) , 5,01(д, 1=3,9Гц, 2Н) , 6,06(шир.с, 1Н), 7,14(с, 1Н), 7,40-7,89(м, 4Н) , 8,13(м, 1Н) , 8,87(д, 1=5,1Гц, 1Н) , 9,28 (с, 1Н). 340
А124 (СОС13) : 3,61(с, ЗН) , 5,02 (д, 1=4,2Гц, 2Н), 6,04 (шир.с, 1Н), 7,15(с, 1Н), 7,51-8,15(м, 5Н), 8,89(д, 1=5,1Гц, 1Н), 9,29(с, 1Н). 356
А130 (СОС13) : 2,49(с, ЗН) , 3,61(с, ЗН) , 5,01(д, 1=3,9Гц, 2Н), 6,14 (шир.с, 1Н) , 7,14 (с, 1Н), 7,44-8,18(м, 1Н), 8,88(д, 1=5,1Гц, 1Н), 9,28(с, 1Н). 336
В030 (СОС13) : 3,09 (дд, 1=12,9, 10,8Гц, 1Н) , 3,29 (м, 1Н), 3,52-3,64 (м, 2Н), 3,59(с, ЗН), 4,00 (м, 1Н), 4,20(м, 1Н), 4,72(дд, 1=10,5, 2,1Гц, 1Н), 7,07-7,13 (м, 2Н), 7,38-7,43(м, ЗН), 8,13 (дд, 1=5,1, 1,2Гц, 1Н), 8,87 (д, 1=5,1Гц, 1Н), 9,28(с, 1Н) . 368
Β032 (СОС13) : 3,09(1Н, м) , 3,29(1Н, м) , 3,52-3,64 (5Н, м), 4,00 (1Н, м), 4,21 (1Н, м) , 4,72 (1Н, м), 7,07-7,13 (2Н, м), 7,38-7,43(ЗН, м), 8,13 (1Н, д, 1=5,4Гц), 8,87 (д, 1=4,2Гц, 1Н), 9,28(с, 1Н). 368
В037 (СОС13) : 3,01 (дд, 1=12,9, 10,5Гц, 1Н) , 3,39 (м, 1Н), 3,52(м, 1Н), 3,60(с, ЗН), 3,80-4,22 (м, ЗН), 5,13 (д, 1=8,7Гц, 1Н), 7,07-7,36 (м, 4Н), 7,58(м, 1Н), 8,20(д, 1=2,1Гц, 1Н), 8,88 (д, 1=5,1Гц, 1Н), 9,28 (с, 1Н) . 367
В082 (СОС13) : 3,12 (дд, 1=10,5, 13,2Гц, 1Н) , 3,20- 3.40 (м, 1Н) , 3, 50-3,70 (м, 2Н) , 3,59 (с, ЗН), 3,85 (с, ЗН), 3,90-4,30(м, 2Н), 4,72 (дд, 1=2,1, 10,5Гц, 1Н), 6,80-7,00 (м, 2Н), 7,30- 7.40 (м, 2Н), 8,15 (дд, 1=1,2, 5,1Гц, 1Н), 8,87 (д, 1=5,1Гц, 1Н), 9,28(д, 1=1,2Гц, 1Н). 379
-70007224
В084 (СОС13) : 2,82 (1Н, дд, 0=10,3, 12,7Гц), 3,34 (1Н, дт, 0=3,1, 12,3Гц), 3,56 (1Н,д, 0=12,8Гц), 3,64 (ЗН, с), 3,81 (1Н, д, 0=12,2Гц), 3,87 (ЗН, с), 4,01 (1Н,дт, 0=2,4, 11,8Гц), 4,23 (1Н, дд, 0=2,4, 11,7Гц), 5,08 (1Н, дд, 0=1,5, 10,1Гц), 6,91 (1Н, д, 0=8,3Гц), 7,03 (ΙΗ, т, σ=Ί,5Гц), 7,2-7,3 (1Н, м), 7,34 (1Н, с), 7,54 (1Н, д, 0=7,5Гц), 8,20 (1Н, д, 0=4,9Гц), 8,86(1Н, д, 0=5,1Гц), 9,27(1Н,с). 380
В085 (С0С13) : 2,82 (1Н, дд, 0=10,2, 12,9Гц), 3,2- 3,4 (1Н, м), 3,5 -3,6 (1Н, м), 3,63 (ЗН, с), 3,8-3,9 (1Н, м) , 3,87 (ЗН, с), 4,0-4,2 (1Н,м) , 4.2- 4,3 (1Н, м) , 5,08 (1Н, дд, 0=2,1, 10,2Гц), 6,91(1Н, д, 0=8,4Гц), 7,03 (1Н, т, 0=7,8Гц), 7.2- 7,3 (1Н, м), 7,34 (1Н, с), 7,54 (1Н, дд, 0=1,5, 7,8Гц), 8,20 (1Н, дд, 0=1,2, 5,1Гц), 8,86 (1Н, д, 0=5,1Гц), 9,27 (1Н, д, 0=1,2Гц) 380
В102 (ДМСО-а6) : 3,2-3,3 (1Н, м) , 3,42 (ЗН, с), 3,53,6 (1Н, м), 3,6-3,7 (1Н, м), 3,7-3,8 (1Н, м), 3,79 (6Н, с), 3,9-4,0 (2Н, м), 5,3-5,4 (1Н, м) , 6,91 (1Н, м), 6,69(2Н, д, 0=8,4Гц), 6,98(1Н, с), 7,29(1Н, т, 0=8,4Гц), 8,21 (1Н, д, 0=5,1Гц), 9,00(1Н, д, 0=5,1Гц), 9,29(1Н,с). 410
В103 (СОС13) : 3,4-3,6 (6Н, м) , 3,86 (6Н, с),3,9-4,1 (2Н, м), 4,1-4,2 (1Н, м),5,4-5,5 (1Н, м), 6,61 (2Н, д, 0=8,4Гц), 7,2-7,4 (2Н, м) , 8,2-8,3 (1Н, м), 8,86 (1Н, д, 0=5,1Гц), 9,28 (1Н, д, 0=0,9 Гц) 410
В104 (С0С13) : 3,4-3,6 (6Н, м) , 3,86 (6Н, с),3,9-4,1 (2Н, м), 4,1-4,2 (1Н, м) , 5,4-5,5 (1Н, м) , 6,61(2Н, д, 0=8,4Гц), 7,2-7,4 (2Н, м) , 8,2-8,3 (1Н, м), 8,86 (1Н, д, 0=5,1Гц), 9,28 (1Н, д, 0=0,9Гц) 410
В105 (СОС13) : 3,43-3,54 (ЗН, м) , 3,60 (ЗН, с), 3,82 (1Н, дд, 0=12,9, 11,1Гц), 3,98 (1Н, м), 4,22 (1Н, м), 5,55 (1Н, дд, 0=11,1, 2,7Гц), 7,187,42 (4Н, м), 8,19 (1Н, дд, 0=5,1, 1,2Гц), 8,87 (1Н, д, 0=5,1Гц), 9,27(1Н, с). 418
В106 (С0С13) : 3,43-3, 54 (ЗН, м) , 3,60(ЗН, с), 3,82(1Н, дд, 0=12,9, 11,1Гц), 3,98 (1Н, м), 4,22(1Н, м), 5,55(1Н, дд, 0=11,1, 2,7Гц), 7,18-7,42 (4Н, м), 8,20 (1Н, дд, 0=5,1, 1,2Гц), 8,87(1Н, д, 0=5,1Гц), 9,28(1Н, с), 418
-71 007224
В107 (СОС13) : 3, 43-3, 54 (ЗН, м) , 3,60(ЗН, с), 3,82 (1Н, дд, Ц=12,9, 11,1Гц), 3,98(1Н, м), 4,22(1Н, м), 5,55(1Н, дд, Л=11,1, 2,7Гц), 7,18-7,42(4Н, м), 8,19(1Н, дд, 1=5,1, 1,2Гц), 8,87(1Н, д, Л=5,1Гц), 9,28(1Н, с). 418
В112 (ДМСО-Ц6) : 1,87-2,02 (м, 4Н) , 2,99-3,34 (м, 7Н) , 3,49(с, ЗН) , 3,69-4,11 (м, ЗН) , 4,33(д, Ц=5,7Гц, 1Н), 4,79 (д, Л=9,ЗГц, 1Н), 7,01(с, 1Н), 7,52-7,65(м, 4Н) , 8,21 (д, Л=4,8Гц, 1Н), 9,00 (д, Ц=5,1Гц, 1Н), 9,30 (с, 1Н) . 432
В126 (СОС13) : 0,3-0,4 (2Н, м) , 0,6-0,7 (2Н, м) , 1,2-1,3 (1Н, м), 2,79 (1Н, дд, Ц=10,3, 12,7Гц), 3,3-3,5 (1Н, м) , 2,6-2,7 (1Н, м) , 3,66 (ЗН, с), 3,7-4,0 (ЗН, м) , 4,0-4,2 (1Н, м), 4,2-4,3 (1Н, м) , 5,09 (1Н, дд, Ц=2,0, 10,1Гц), 6,85 (1Н, д, Л=8,2Гц), 6,9-7,1 (1Н ,м),7,2-7,3 (1Н, м), 7,33 (1Н,с), 7,53 (1Н, дд, σ=1,6, 7,6Гц), 8,18 (1Н, дд, Л=1,3, 5,1Гц), 8,87 (1Н, д, Л=5,2Гц), 9,27(1Н,д, Л=1,4Гц) 420
В140 (СОС13) : 2,0-2,1 (4Н, м) , 3,16 (1Н, дд, σ=10,7, 12,8Гц), 3,2-3,4 (5Н, м), 3,5-3,6 (2Н, м) , 3,57 (ЗН,с), 3,9-4,1 (1Н, м) , 4,1-4,2 (1Н, м), 4,61 (1Н, дд, Ц=2,2, 10,7Гц), 6,58 (2Н, д, Л=8,5Гц), 7,27 (1Н, д, Ц=8,5Гц), 7,34 (1Н, с), 8,15 (1Н, дд, Л=1,2, 5,1Гц), 8,86 (1Н, д, Ц=5,1Гц), 9,27 (1Н, д, Т=1,2Гц) 419
В217 (СОС13) : 1,19 (с, ЗН) , 1,21 (с, ЗН) , 2,89-3,00 (м, 2Н) , 3,38(м, 1Н), 3,60(с, ЗН) , 3,61 (м, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 5,00(м, 1Н), 6,94(д, Л=8,5Гц, 2Н), 7,34 (с, 1Н) , 7,37 (д, Ц=8,5Гц, 2Н), 8,14 (дд, Л=5,4, 1,4Гц, 1Н), 8,87 (д, Ц=5,4Гц, 1Н), 9,27 (д, Ц=1,4Гц, 1Н). 408
В225 (СОС13) :3,3-3,6 (ЗН, м) , 3,64 (ЗН, с), 4,0-4,4 (ЗН, м), 5,22 (1Н, дд, σ=2,7, 9,9Гц), 7,38 (1Н, с), 7,4-7,6 (2Н, м), 7,95 (1Н, д, Л=7,7Гц), 8,03 (1Н, д, Л=8,0Гц), 8,17 (1Н, д, σ=1,0, 5,0Гц), 8,87 (1Н, д, Л=5,0Гц), 9,28 (1Н, д, Л=1,0Гц) 407
В237 (СОС13) : 2,99 (1Н, дд, Л=12,9, 10,5Гц), 3,223,53 (4Н, м), 3,60 (ЗН, с), 3,83-4,18 (ЗН, м) , 4,58-4,66 (2Н, и), 4,97 (1Н, дд, Ц=10,2, 2,1Гц), 6,91 (1Н, м), 7,17-7,31 (2Н, м), 7,34 (1Н, с), 8,26 (1Н, дд, σ=5,1, 1,2Гц), 8,87(1Н, д, Л=4,8Гц), 9,28(1Н, с). 392
-72007224
В238 (СОС13) : 2,80 (1Н, дд, Ц=12,5, 10,2Гц), 3,32 (1Н, м) , 3,55 (1Н, м), 3,63 (ЗН, с), 3,75 (1Н, м), 3,85 (ЗН, с), 4,01 (1Н, м), 4,21 (1Н, м), 5,00 (1Н, д, Ц=10,2Гц), 6,61-6,75 (2Н, м), 7,34 (1Н, с), 7,48 (1Н, м), 8,19 (1Н, дд, Ц=5,2, 1,1Гц), 8,87 (д, Ц=5,1Гц, 1Н) , 9,28(с, 1Н) . 398
В239 (СОС13) : 3,4-3,7 (4Н, м) , 3,59 (ЗН,с), 3,9-4,0 (1Н, м), 4,18 (1Н, дд, σ=1,6, 12,1Гц), 5,38 (1Н, дд, σ=4,1, 9,3Гц), 7,0-7,1 (1Н, м), 7,27,3 (2Н, м), 7,36 (1Н, с), 8,20 (1Н, дд, Ц=1,2, 5,2Гц), 8,87 (1Н, д, Д=5,2Гц), 9,28 (1Н, д, Ц=1,2Гц). 402
В240 (СОС13) :2,81 (1Н, дд, σ=10,4, 12,8Гц), 3,2-3,4 (1Н, м) , 3,63 (ЗН, с), 3,7-3,8 (1Н, м) , 4,04,1 (1Н, м), 4,2-4,3 (1Н, м), 5,07 (1Н, дд, Ц=2,0, 10,3Гц), 7,0-7,2 (2Н, м), 7,35 (1Н, с), 7,63 (1Н, дд, Э=6,2, 8,7Гц), 8,16 (1Н, дд, σ=1,4, 5,2Гц), 8,86 (1Н, д, Д=5,2Гц), 9,27 (1Н, д, Ц=1,4Гц). 402
В241 (СОС13) : 1,33 (ЗН, д, Д=6,0Гц), 1,38 (ЗН, д, Ц=6,0Гц), 2,72 (1Н, дд, Э=12,9, 10,5Гц), 3,35 (1Н, м) , 3,55-3,71 (5Н, м) , 4,03-4,21 (2Н,м), 4,57(1Н, м), 4,96 (1Н, дд, Э=9,9, 1,8Гц), 6,58-6,71 (2Н, м), 7,34 (1Н, с), 7,46 (1Н, дд, Ц=8,7, 7,5Гц), 8,17 (1Н, дд, Э=5,1, 1,2Гц), 8,87 (1Н, д, Ц=5,4Гц), 9,28(1Н,с). 426
В242 (СОС13) : 3,3-3,4 (1Н, м) , 3,5-3,6 (2Н, м) , 3,60 (ЗН, с), 3,83 (ЗН, с), 3,9-4,0 (1Н, м), 4,04,1 (1Н, м), 4,1-4,2 (1Н, м), 4,96 (1Н, дд, й=2,4, 10,2Гц), 6,50(1Н, с), 7,0-7,1 (1Н, м) , 7,2-7,3 (2Н, м), 7,38 (1Н, с), 8,15 (1Н, дд, Ц=1,2, 4,8Гц), 8,89(1Н, д, Д=5,4Гц), 9,29(1Н, д, Л=1,2Гц) 421
В243 (СЭС13) : 2,99 (1Н, дд, Д=12,9, 10,5Гц), 3,223,53(4Н, м), 3,61 (ЗН, с), 3,83-4,18 (ЗН, м) , 4,58-4,66 (2Н, м), 4,97 (1Н, дд, Д=10,2, 2,1Гц), 6,92 (1Н, м), 7,17-7,31 (2Н, м), 7,35 (1Н, с), 8,26(1Н, д, Ц=5,4Гц), 8,87 (1Н, д, Ц=5,1Гц), 9,28(1Н, с). 392
В244 (ДМСО-0б) :3,2-3,4 (1Н, м), 3,42 (ЗН, с), 3,80 (6Н, с), 3,5-4,0 (5Н, м), 5,26 (1Н, д, Ц=8,2Гц), 6,58 (1Н, с), 6,62 (1Н, с), 6,98 (1Н, с), 8,21 (1Н, дд, й=1,2, 5,0Гц), 9,01 (1Н, д, Д=5,1Гц), 9,30 (1Н, д, Д=1,2Гц) 428
-73 007224
В245 (ДМСО-с16) :3,2-3,4 (1Н, м) , 3,42 (ЗН, с), 3,80 (6Н, с), 3,5-4,0 (5Н, м), 5,26 (1Н, д, 1=8,2Гц), 6,58 (1Н, с), 6,62 (1Н, с), 6,98 (1Н, с), 8,21 (1Н, дд, 1=1,2, 5,0Гц), 9,01 (1Н, д, 1=5,1Гц), 9,30 (1Н, д, 1=1,2Ηζ) 428
В246 (ДМСО-с16) : 2,17 (ЗН, с), 2,27 (ЗН, с), 2,7-2,9 (1Н, м), 3,1-3,3 (1Н, м), 3,48 (ЗН, с), 3,63,7 (1Н, м) , 3,7-4,0 (5Н, м), 4,0-4,1 (1Н, м) , 4,9-5,0 (1Н, м), 6,85 (1Н, с), 7,00 (1Н, с), 7,19 (1Н, с), 8,24 (1Н, д, 1=5,0Гц), 9,01 (1Н, д, 1=4,9Гц), 9,30(1Н,с) 408
В247 (ДМСО-д6) : 0,29-0,31 (2Н, м), 0,50-0,54(2Н, м) , 1,18(1Н, м) , 2,78(1Н, м) , 3,34(1Н, м) , 3,52(ЗН, с), 3,71-4,16 (6Н, м), 4,92 (1Н, м), 6,80 (1Н, м), 6,92 (1Н, м), 7,01 (1Н, с), 7,43 (1Н, м), 8,23 (1Н, д, 1=4,8Гц), 9,00(1Н, д, 1=2,1Гц), 9,30(1Н, с). 438
В248 (ДМСО-с1б) :2,85 (1Н, дд, 1=10,4, 12,9Гц), 3,23,3 (1Н, м) , 3,49 (ЗН,с), 3,6-3,7 (1Н, м), 3,8-4,0 (2Н, м), 3,94 (ЗН, с), 4,1-4,2 (1Н, м) , 5,04 (1Н, д, 1=8,9Гц), 7,02 (1Н, с), 7,27 (1Н, д, 1=8,6Гц), 7,79 (1Н, с), 7,85 (1Н, дд, 1=2,0, 8,5Гц), 8,25 (1Н, д, 1=5,2Гц), 9,02 (1Н, д, 1=5,2Гц), 9,30(1Н,с) 405
В249 (ДМСО-с1б) :2,79 (1Н, дд, 1=10,2, 12,9Гц), 3,13,3 (1Н, м), 3,48 (ЗН, с), 3,6-3,7 (1Н, м), 3.8- 4,0 (2Н, м), 3,87 (ЗН, с),4,0-4,1 (1Н, м) , 4.9- 5,0 (1Н, м), 7,01 (1Н, с), 7,07 (1Н, дд, 1=1,8, 8,1Гц), 7,14 (1Н, д, 1=2,1Гц), 7,44 (1Н, д, 1=8,1Гц), 8,24(1Н, д, 1=5,4Гц), 9,01 (1Н, д, 1=5,1Гц), 9,30(1Н,с) 414
В250 (ДМСО-дб) :3,2-3,6 (2Н, м) , 3,48 (ЗН, с), 3,63,7 (2Н, м) , 3,7-4,1 (2Н, м), 3,87 (ЗН, с), 5,1-5,3 (1Н, м), 6,7-7,0 (2Н, м), 7,00 (1Н, с), 8,2-8,3 (1Н, м) , 9,0-9,1 (1Н, м), 9,31 (1Н, с) 416
В251 (СОС13) :3,3-3,5 (1Н, м) , 3,62 (ЗН, с), 3,5-3,7 (2Н, м), 4,0-4,4 (ЗН, м) , 5,36 (1Н, дд, 1=2,7, 9,9Гц), 7,3-7,4 (2Н, м), 7,6-7,7 (2Н, м),7,98,0 (1Н,м), 8,15 (1Н, дд, 1=1,4, 5,3Гц), 8,87 (1Н, д, 1=5,3Гц), 9,28(1Н, д, 1=1,2Гц). 391
В252 (СОС13) :3,3-3,5 (1Н, м) , 3,62 (ЗН, с), 3,5-3,7 (2Н, и), 3,9-4,3 (ЗН, м), 5,36 (1Н, дд, 1=2,6, 9,8Гц), 7,3-7,4 (2Н, м), 7,5-7,7 (2Н, м), 7,97 (1Н, д, 1=8,3Гц), 8,1-8,2 (1Н, м), 8,87 (1Н, д, 1=5,2Гц), 9,28(1Н,с). 391
-74007224
В253 (ДМСО-а6) :2,7-2,9 (1Н, м) , 3,2-3,3 (1Н, м) , 3,49 (ЗН, с), 3,6 -3,7 (1Н, м) , 3,9-4,0 (5Н, м), 4,1-4,2 (1Н, м), 5,0-5,1 (1Η, м), 7,02 (ΙΗ, с), 7,49 (ΙΗ, д, 0=6,8Гц), 7,55 (ΙΗ, с), 7,62 (ΙΗ, д, 0=7,9Гц), 8,24 (1Η, д, 0=4,0Гц), 9,01 (ΙΗ, д, 0=5,1Гц), 9,29(1Н,с) 405
В254 (С0С13) :3,3-3,5 (4Н, м) , 3,57 (ЗН, с), 3,67 (1Н, т, 0=11,1Гц), 3,87 (ЗН, с), 3,95 (1Н, т, 0=11,7Гц), 4,1-4,2 (1Н, м), 5,24(1Н, д, 0=9,3Гц) , 6,4-6,6 (2Н, м) , 7,34 (1Н, с), 8,19 (1Н, дд, 0=1,2, 5,1Гц), 8,87 (1Н, м), 8,87 (1Н, д, 0=5,1Гц), 9,28 (1Н, д, 0=1,2 Гц) 416
В255 (ДМСО) :2,92(1Н, дд, 0=10,1, 12,9 Гц), 3,223,28(1Н, м) , 3,50(ЗН, с), 3,66-3,71 (1Н, д, 0=12,7 Гц), 3,82-3,96 (2Н, м) , 3,90(ЗН, с), 4,13 (1Н, д, 0=12,5 Гц), 5,08 (1Н, д, σ=9,0 Гц), 7,01 (1Н, с), 7,15(1Н, д, 0=8,7 Гц), 7,24-7,30(2Н, м) , 7,58-7,69(4Н, м), 8,25(1Н, д, 0=4,9 Гц), 9,01 (1Н, д, 0=5,0 Гц), 9,30(1Н, с) 474
В256 (ДМСО) :2,95(1Н, дд, 0=10,3, 12,8 Гц), 3,213,34(1Н, м) , 3,50(ЗН, с), 3,68(1Н, д, 0=13,1Гц), 3, 87-3,96 (2Н, м) , 3,91 (ЗН, с), 4,13 (1Н, д, 0=11,2 Гц), 5,10(1Н, д, 0=8,1Гц), 7,02(1Н, с), 7,20(1Н, д, 0=8,6 Гц), 7,407,50(1Н, м), 7,64-7,71 (1Н, м) , 7,76(1Н, д, 0=2,3Гц), 7,98-8,06(1Н, м) , 8,26(1Н, дд, 0=1,1, 5,0Гц), 8,53-8,54(1Н, м) , 8,85(1Н, д, 0=2,4 Гц), 9,01 (1Н, д, 0=5,1 Гц), 9,29(1Н, д, 0=1,3 Гц) 457
В257 (ДМСО-йб) : 2,83 (1Н, м),3,26 (1Н, м), 3,50(ЗН, с), 3,68 (1Н, м),3,84-4,11 (ЗН, м), 5,00(1Н, м) , 6, 62-6, 66 (2Н, м) , 7,04(1Н, с), 7,38(1Н, м), 8,33(1Н, д, 0=5,1Гц), 8,99(1Н, д, 0=3,9Гц), 9,28 (1Н, с), 10,21 (1Н, с). 384
В258 (ДМСО-с)6) :2,8-2,9 (1Н, м),3,2-3,3 (1Н, м) , 3,50 (ЗН, с), 3,69 (1Н, дд, 0=11,7Гц),3,8-4,0 (5Н, м), 4,1-4,2 (1Н, м), 5,06 (1Н, д, 0=8,7Гц), 7,02 (1Н, с), 7,2-7,6 (6Н, м), 7,72 (2Н, д, 0=7,8Гц), 8,26 (1Н, д, 0=4,8Гц), 9,01 (1Н, д, 0=5,1Гц), 9,03(1Н,с) 456
-75007224
В259 (ΟϋΟ13) : 1,9-2,1 (4Н, м), 2,83 (1Н, дд, 5=9,9, 12,6Гц), 3,2-3,4 (5Н, м) , 3,5-3,6 (1Н, м), 3,63 (ЗН, с), 3,79 (ЗН, с), 3,8-3,9 (1Н, м) , 4,0-4,1 (1Н, м), 4,2-4,3 (1Н, м), 5,05 (1Н, дд, 5=2,1, 9,9Гц), 6,50 (1Н, дд, 5=3,0, 9,0Гц), 6,8-6,9 (2Н, м) , 7,33 (1Н, с), 8,21 (1Н, дд, 5=1,2, 5,1Гц), 8,86 (1Н, д, 5=5,1Гц), 9,27(1Н,д, 5=1,2Гц) 449
В260 (СОС13) :2,0-2,1 (4Н, м), 2,89 (1Н, дд, 5=10,2, 12,9Гц), 3,3-3,4 (5Н, м) , 3,4-3,6 (1Н, м) , 3,61 (ЗН, с), 3,7-3,8 (1Н, м), 3,75 (ЗН, с), 4,0-4,1 (1Н, м), 4,2-4,3 (1Н, м) , 4,99 (1Н, дд, 5=2,1, 10,2Гц), 6,08 (1Н, д, 5=2,1Гц), 6,21 (1Н, дд, 5=2,1, 8,4Гц), 7,3-7,4 (2Н, м) , 8,20 (1Н, дд, 5=1,5, 5,1Гц), 8,86 (1Н, д, 5=5,1Гц),9,27 (1Н, д,5=1,2Гц) 449
В261 (ДМСО) : 2,87 (1Н, дд, 5=10,5, 12,9 Гц), 3,203,29(1Н, м) , 3,50(ЗН, с), 3,68 (1Н, д, 5=12,6Гц), 3,85-3,98(2Н, м), 3,91 (ЗН, с), 4,12 (1Н, д, 5=9,9Гц), 5,08 (1Н, д, 5=9,3Гц), 7,02 (1Н, с), 7,18 (1Н, д, 5=8,7 Гц), 7,297,33 (2Н, м), 7,36-7,40 (1Н, м), 7,48-7,54 (2Н, м), 7,64(1Н, с), 8,26 (1Н, д, 5=5,1 Гц), 9,01 (1Н, д, 5=5,1Гц), 9,30(1Н, с) 474
В262 (ДМСО) : 2,92(1Н, дд, 5=10,5, 12,3Гц), 3,233,31 (1Н, м), 3,50 (ЗН, с), 3,79(1Н, д, 5=12,9Гц), 3,82 (ЗН, с), 3, 87-3,95(2Н, м) , 3,90 (ЗН, с), 4,13(1Н, д, 5=10,8Гц), 5,08 (1Н, д, 5=10,8Гц), 6,91 (1Н, дд, 5=1,5, 8,1Гц), 7,01 (1Н, с), 7,12-7,19 (ЗН, м), 7,34-7,39 (1Н, м) 7,63 (1Н, дд, 5=1,5, 7,5Гц), 7,71 (1Н, с), 8,26(1Н, д, 5=5,1Гц), 9,01 (1Н, д, 5=5,1Гц) , 9,30(1Н, с) 486
В263 (ДМСО) : 2,86(1Н, дд, 5=10,8, 12,3Гц), 3,203,27(1Н, м) , 3,50(ЗН, с), 3,67(1Н, д, 5=12,9 Гц), 3,87-3,95 (2Н, м), 3,91 (ЗН, с), 4,10(1Н, д, 5=10,5 Гц), 5,08(1Н, д, 5=9,3 Гц), 7,02(1Н, с), 7,17(1Н, д, 5=8,7 Гц), 7,40-7,45 (2Н, м) , 7,49-7,55 (2Н, м), 7,73(1Н, с), 8,26(1Н, д, 5=5,4Гц), 9,02(1Н, д, 5=5,1 Гц), 9,31 (1Н, с,) 524
В264 (ДМСО) : 1, 65-1,74(4Н, м), 2,38-2,46(4Н, м) , 2,78(1Н, дд, 5=10,2, 12,9 Гц), 3,19-3,29(1Н, м) , 3,49 (ЗН, с), 3,52 (2Н, д, 5=4,0 Гц), 3,67 (1Н, д, 5=13,2Гц), 3,80-3,91 (2Н, м), 3,83(ЗН, с), 4,11 (1Н, д, 5=13,8Гц), 5,01 (1Н, д, 5=8,5Гц), 6,98(1Н, д, 5=8,4Гц), 7,00 (1Н, с), 7,22(1Н, дд, 5=2,1, 8,4Гц), 7,40(1Н, д, 5=1,9 Гц), 8,25(1Н, дд, 5=1,3, 5,2 Гц), 9,01 (1Н, д, 5=5,1Гц), 9,30(1Н, д, 5=1,1Гц) 463
-76007224
В265 (ДМСО) : 3,01 (1Н, дд, Д=11,4, 12,3 Гц), 3,153,22(1Н, м) , 3,47(ЗН, с), 3, 70-3, 78 (2Н, м) , 3,89-3, 96(1Н, м) , 4,08(1Н, д, Д=11,4 Гц), 4,76 (1Н, д, 1=9,6Гц), 7,01 (1Н, с), 7,38-7,44 (1Н, м) , 7,52-7,55 (1Н, м) , 7,79-7,81 (1Н, м) , 8,22(1Н, д, Д=4,8Гц), 8,99(1Н, д, Д=5,1 Гц), 9,30(1Н, с) 446
В266 (ДМСО) :2,94(1Н, дд, Д=10,4, 12,8 Гц), 3,233,31 (1Н,м), 3,49(ЗН,с), 3,69(1Н,д, Д=13,2Гц), 3, 85-3, 95 (2Н, м) , 3,90(ЗН, с), 4,13(1Н, д, Д=10,0 Гц), 5,08 (1Н, д, Д=8,9 Гц), 7,01 (1Н, с), 7,13-7,17(2Н, м), 7,47-7,50(ЗН, м), 7,67(1Н, дд, 4=2,2, 8,5 Гц), 7,75(1Н, д, 4=2,3Гц), 8,25(1Н, д, 4=5,0 Гц), 9,01 (1Н, д, 4=5,3Гц), 9,30(1Н, с) 474
В267 (ДМСО) : 2,85(1Н, дд, Д=10,4, 12,8 Гц), 3,193,26(1Н, м) , 3,50(ЗН, с), 3,67(1Н, д, 4=13,2 Гц), 3,76(ЗН, с), 3, 87-3,94(2Н, м) , 3,88(ЗН, с), 4,10(1Н, д, 4=9,8 Гц), 5,06(1Н, д, 4=9,7Гц), 6, 99-7,04(2Н, м), 7,07-7,11 (2Н, м) , 7,24-7,37 (2Н, м), 7,42-7,46 (1Н, м), 7,54(1Н, с), 8,26(1Н, д, 4=5,2 Гц), 9,01 (1Н, д, 4=5,0Гц), 9,30(1Н, с) 486
В268 (ДМСО) : 2,91(1Н, дд, 4=10,4, 12,8 Гц), 3,203,31 (1Н, м), 3,50(ЗН, с), 3,69(1Н, д, Д=12,8 Гц), 3,79(ЗН, с), 3,86-3,95(2Н, м), 3,88(ЗН, с), 4,13(1Н, д, Д=10,1 Гц), 5,07(1Н, д, Д=8,8 Гц), 7,00-7,02(ЗН, м), 7,12(1Н, д, Д=8,6 Гц), 7,53-7,57(ЗН, м) , 7,66(1Н, д, 4=2,2 Гц), 8,26(1Н, д, 4=5,2 Гц), 9,01 (1Н, д, 4=6,0 Гц), 9,30(1Н, с) 486
В269 (ДМСО) :2,79 (1Н, дд, 4=10,0, 12,7 Гц), 3,123,24(1Н, м) , 3,49(ЗН, с), 3,67(1Н, д, 4=12,3Гц), 3,81 (ЗН, с), 3,87-3,91 (2Н, м), 4,04-4,10 (1Н, м), 5,00(1Н, д, 4=8,4 Гц), 6, 70-6, 75 (1Н, м) , 6,92-7,01 (5Н, м) , 7,047,08 (1Н, м), 7,15-7,20(2Н, м), 7,24(1Н, д, 4=2,6 Гц), 7,94 (1Н, с), 8,26(1Н, д, 4=4,6Гц), 9,01 (1Н, д, 4=5,2 Гц), 9,30(1Н,с) 471
В270 (СОС13) : 2,71 (1Н, дд, 4=12,5, 10,3Гц), 3,24 (ЗН, с), 3,33(1Н, м), 3,51(1Н, м), 3,69(1Н, м), 4,00 (1Н, м), 4,22(1Н, м), 5,04(1Н, м), 5,06 (2Н, с), 6, 68-6,78(2Н, м) , 7,30(1Н, с), 7,36-7,40(5Н, м), 7,51 (1Н, м), 8,15(1Н, м), 8,81 (1Н, д, Д=5,1Гц), 9,26(1Н, с). 474
-77007224
В271 (СОС13) : 3,37-3,53 (ЗН, м) , 3,60(ЗН, с), 3,86 (1Н, м), 4,05(1Н, м), 4,18(1Н, м), 5,00(1Н, м) , 6,78 (1Н, с), 7,25-7,38(ЗН, м), 7,50-7,61 (2Н, м), 8,17(1Н, дд, 6=5,1, 1,2Гц), 8,88(1Н, д, 6=5,1Гц), 9,29(1Н, с). 390
В272 (СОС13) : 3,36-3,53 (ЗН, м) , 3,60(ЗН, с), 3,86 (1Н, м), 4,05 (1Н, м), 4,18(1Н, м) , 5,00(1Н, дд, 6=10,2, 2,4Гц), 6,78(1Н, с), 7,25-7,38(ЗН, м) , 7,50-7,61 (2Н, м) , 8,17(1Н, дд, 6=5,1, 1,2Гц), 8,88(1Н, д, 6=5,1Гц), 9,29 (1Н, с). 390
В273 (СОС13) : 3, 36-3,54(ЗН, м) , 3,59(ЗН, с), 3,87 (1Н, м) , 4,03(1Н, м) , 4,04(ЗН, с), 4,18(1Н, м) , 5,01 (1Н, м), 6,77 (1Н, с), 6,83(1Н, м), 7,17-7,19(2Н, м), 7,38(1Н, с), 8,17(1Н, д, 6=4,2Гц), 8,87(1Н, д, 6=5,1Гц), 9,28(1Н, с). 420
В274 (ДМСО-άβ) :1,8-2,2 (4Н,м),2,9-3,2(ЗН,м) ,3,2-3,5 (ЗН,м), 3,50 (ЗН, с), 3,70 (1Н, д, 6=12,9Гц), 3,91 (ЗН, с), 3,8-4,3 (ЗН, м), 4,41 (2Н, д, 6=4,2Гц), 5,10 (1Н, д, 6=9,9Гц), 7,02(1Н,с), 7,18 (1Н, д, 6=8,4Гц), 7,4-7,6 (2Н, м), 7,67,8 (2Н, м), 7,80(1Н, с), 7,96 (1Н, с), 8,27 (1Н, д, 6=4,5Гц), 9,03 (1Н, д, 6=4,8Гц), 9,31 (1Н,с), 11,2(1Н, шир.д) 539
В275 (СОС13) : 1,9-2,1(4Н,м),3,17(1Н,дд,6=10,6, 13,0Гц),3,2-3,4(5Н,м),3,5-3,6 (1Н,м) ,3,58 (ЗН,с) , 3,6-3,7 (1Н,м) , 3,9-4,1 (1Н,м), 4,2-4,3 (1Н,м), 4,6-4,7 (1Н,м), 6,56,6 (1Н, м) , 6,60(1Н, с),6,68(1Н, д, 6=7,6Гц), 7,2-7,3(1Н, м) , 7,34 (1Н, с),8,16 (1Н, д, 6=5,7Гц), 8,85 (1Н, д, 6=5,1Гц), 9,28(1Н, д, 6=1,3Гц) 419
В276 (СОС13) :1,9-2,1 (4Н,м), 3,17 (1Н, дд, 6=10,6, 13,0Гц), 3,2-3,4 (5Н,м),3,5-3,6 (1Н, м), 3,58 (ЗН, с), 3,6-3,7 (1Н, м) , 3,9-4,1 (1Н, м), 4,2-4,3(1Н,м),4,6-4,7(1Н,м) , 6, 5-6,6(1Н,м), 6,60 (1Н,с), 6,68(1Н,д,6=7,6Гц),7,2-7,3 (1Н,м), 7,34(1Н,с) ,8,16 (1Н, д, 6=5,7Гц), 8,85(1Н, д, 6=5,1Гц), 9,28(1Н, д,6=1,3Гц) 419
В277 (СОС13) : 2,88(1Н, м), 3,37(1Н, м) , 3,58(1Н, м) , 3,65(ЗН, с), 3,86(1Н, м), 3,91 (ЗН, с), 4,03 (1Н, м), 4,24(1Н, м), 5,12(1Н, м) , 7,09(1Н, с), 7,13-7,48(6Н, м) , 7,60(1Н, д, 6=4,8Гц), 8,22(1Н, д, 6=5,1Гц), 8,87(1Н, д, 6=5,1Гц), 9,28(1Н, с). 474
-78007224
В278 (СОС13) : 2,86(1Н, дд, 0=12,6, 10,5Гц), 3,36(1Н, м) , 3,56(1Н, м) , 3,65(ЗН, с), 3,84(1Н, м) , 3,94(ЗН, с), 4,03(1Н, м), 4,24(1Н, м) , 5,11 (1Н, м), 7,03-7,07(2Н, м), 7,19-7,45(5Н, м) , 7,60(1Н, д, 0=4,8Гц), 8,21 (1Н, д, 0=4,2Гц), 8,67(1Н, д, 0=5,1Гц), 9,28(1Н, с). 474
В279 (СОС13) : 2,86(1Н, дд, 0=12,3, 9,9Гц), 3,36(1Н, м) , 3,58(1Н, м) , 3,60(ЗН, с), 3,84(1Н, м) , 3,93(ЗН, с), 4,03(1Н, м), 4,24(1Н, м) , 5,11 (1Н, м), 7,03(1Н, с), 7,04-7,41 (ЗН, м) , 7,35(1Н, с), 7,52-7,60(ЗН, м) , 8,21 (1Н, дд, 0=5,4, 1,5Гц), 8,67(1Н, д, 0=5,1Гц), 9,28(1Н, д, 0=1,5Гц). 474
В280 (ДМСО) :2,88(1Н, дд, 0=10,5, 12,6 Гц), 3,243,32(1Н, м), 3,51 (ЗН, с), 3,70(1Н, д, Д=12,9 Гц), 3,89-3,97(2Н, м) , 3,92(ЗН, с), 4,15(1Н, д, 0=11,4 Гц), 5,09(1Н, д, 0=9,0 Гц), 7,01 (1Н, с), 7,17(1Н, д, 0=8,4 Гц), 7,28-7,32(1Н, м), 7,80-7,92(2Н, м) , 8,04(1Н, д, 0=8,7 Гц), 8,25-8,27(2Н, м) , 8,64(1Н, д, 0=4,2 Гц), 9,01 (1Н, д, 0=5,4 Гц), 9,30(1Н, с) 457
В281 (ДМСО) :2,91(1Н, дд, 0=10,3, 12,9 Гц), 3,203,30(1Н, м) , 3,50(ЗН,с), 3,69(1Н, д, 0=13,0Гц), 3,88-3,97(2Н, м), 3,91(ЗН, с), 3,95(ЗН, с), 4,15(1Н, д, 0=9,9 Гц), 5,08(1Н, д, 0=8,6 Гц), 6,73(1Н, д, 0=8,2 Гц), 7,01 (1Н, с), 7,17(1Н, д, 0=8,7 Гц), 7,48(1Н, д, 0=7,5Гц), 7,73-7,78(1Н, м), 8,06-8,09(1Н, м), 8,15(1Н, д, 0=2,1 Гц), 8,25(1Н, дд, 0=1,1, 5,1Гц), 9,00(1Н, д, 0=5,2 Гц), 9,30 (1Н, д, 0=0,9 Гц) 487
В282 (ДМСО) :2,93(1Н, дд, 0=10,5, 12,9 Гц), 3,223,30(1Н, м), 3,50(ЗН, с), 3,69(1Н, д, 0=13,2Гц), 3, 86-3, 95(2Н, м) , 3,89(6Н, с), 4,13 (1Н, д, 0=9,6 Гц), 5,08(1Н, д, 0=8,4 Гц), 6,90(1Н, д, 0=8,7 Гц), 7,01 (1Н, с), 7,16(1Н, д, 0=8,7Гц), 7,58-7,63(1Н, м) , 7,68(1Н, д, 0=2,4 Гц), 7,96(1Н, дд, 0=2,7, 8,4 Гц), 8,26(1Н, дд, 0=1,2, 4,8 Гц), 8,42(1Н, д, 0=2,7Гц), 9,01 (1Н, д, 0=5,4 Гц), 9,30(1Н, д, 0=1,5 Гц) 517
В283 (ДМСО) :2,87(1Н, дд, 0=10,3, 12,8 Гц), 3,203,28(1Н, м) , 3,50(ЗН, с), 3,67(1Н, д, 0=12,2 Гц), 3,87-3,94(2Н, м), 3,89(ЗН, с), 3,94(6Н, с), 4,11(1Н, д, 0=10,2 Гц), 5,06(1Н, д, 0=9,0 Гц), 7,01 (1Н, с), 7,13(1Н, д, 0=8,6 Гц), 7,46(1Н, дд, 0=2,2, 8,6 Гц), 7,57(1Н, д, 0=2,1 Гц), 8,25(1Н, д, 0=5,2 Гц), 8,32(1Н, с), 9,01 (1Н, д, 0=5,2 Гц), 9,30 (1Н, с) 518
-79007224
В284 (СЭС13) :2,3-2,4 (1Н, м) , 2,5-2,6(1Н, м) , 3,23,4 (1Н, м), 3,4 -3,7 (ЗН, м), 3,59 (ЗН, с), 3,9-4,0 (1Н, м), 4,1-4,2 (2Н, м),4,3-4,4 (1Н, м) , 6,88 (1Н, дд, 6=1,2, 8,4Гц), 7,01 (1Н, т, Ц=7,5Гц), 7,26 (1Н, т, 6=8,4Гц), 7,36 (1Н, с), 7,63 (1Н, дд, 6=1,5, 7,5Гц), 8,13 (1Н, дд, 6=1,2, 5,1Гц), 8,86(1Н, д, 6=5,1Гц), 9,28(1Н, д, 6=1,2Гц) 392
В285 (СЭС13) :1,8-2,0 (ЗН,м) , 2,4-2,5 (1Н, м),3,2- 3,4 (1Н, м),3,46(ЗН, с), 3,4-3,6 (1Н, м) , 3,7- 3,8 (1Н, м), 3,70 (1Н, д, 6=13,2 Гц), 3,88 (1Н, д, 6=13,2Гц), 4,1-4,2 (1Н, м) , 4,24,4(2Н,м), 7,02 (1Н, дд, 6=1,5, 7,8Гц), 7,1- 7,2 (1Н, м), 7,2-7,3 (1Н, м),7,32 (1Н, с),7,6- 7,7 (1Н, м), 8,15 (1Н, дд, 6=1,5, 5,4Гц), 8,87(1Н, д, 6=5,4Гц), 9,27 (1Н,д, 6=1,5Гц) 406
С401 (ДМСО-а6) :1,5-1,7(1Н, м) , 1,8-2,0 (2Н,м),2,02,1 (1Н, м), 2,9-3,1 (1Н, м),3,1-3,2 (1Н, м) , 3,43 (ЗН,с), 3,6-3,8 (1Н, м) , 3,8-4,0 (2Н,м), 6,96(1Н, с), 7,55 (2Н, т, 6=5,6Гц), 7,67(1Н,т, 6=7,8Гц), 8,03 (2Н, д, 6=7,8Гц), 8,18 (1Н, д, 6=5,4Гц), 8,99(1Н, д, 6=4,8Гц),9,30(1Н,с) 376
С501 (СОС13) :3,3-3,6(3Η, м) , 3,58 (ЗН, с), 3,88 (1Н, д, 6=13,3Гц), 3,9-4,1 (1Н, м),4,1-4,3 (1Н, м),5,08(1Н, дд, 6=2,6, 9,4Гц), 7,35 (1Н, с), 7,50(1Н, т, 6=7,8Гц), 7,63 (1Н, т, 6=7,4Гц), 8,06 (1Н, д, 6=7,3Гц), 8,13 (1Н, дд, 6=0,9, 5,0Гц), 8,87(1Н, д, 6=5,2Гц), 9,28 (1Н,д,6=0,8Гц) 378
С789 (СОС13) :3,3-3,6(ЗН,м) , 3,58(ЗН,с), 3,88(1Н, д, 6=13,3Гц), 3,9-4,1(1Н, м),4,1-4,3(1Н, м), 5,08(1Н, дд, 6=2,6, 9,4Гц), 7,35(1Н,с), 7,50 (1Н, т, 6=7,8Гц),7,63(1Н, т, 6=7,4Гц),8,06 (1Н, д, 6=7,3Гц), 8,13 (1Н, дд, 6=0,9, 5,0Гц), 8,87(1Н, д, 6=5,2Гц), 9,28(1Н,д,6=0,8Гц) 378
С790 (СЭС13) :3,3-3,6 (ЗН,м) , 3,58(ЗН,с), 3,88 (1Н, д, 6=13,3Гц), 3,9-4,1(1Н, м) , 4,1-4,3 (1Н,м), 5,08 (1Н, дд, 6=2,6, 9,4Гц), 7,35(1Н,с), 7,50(1Н, т,6=7,8Гц), 7,63 (1Н, т, 6=7,4Гц),8,06 (1Н, д, 6=7,3Гц),8,13 (1Н,дд, 6=0,9,5,0Гц), 8,87(1Н, д,6=5,2Гц), 9,28 (1Н,д,6=0,8Гц) 378
ϋ034 (СЦС1з) : 1,95-2,06(м, 4Н), 3,13(м, 2Н), 3,49(м, 1Н), 3,55(с, ЗН), 3,73(м, 2Н), 7,33(с, 1Н), 7,49(д, 6=8,7Гц, 2Н), 7,92(д, 6=8,7Гц, 2Н), 8,17(д, 6=5,0Гц, 1Н), 8,87(д, 6=5,0Гц, 1Н), 9,28(с, 1Н) . 410
Экспериментальный пример: ингибирующая активность лекарственного средства по настоящему изобретению в отношении Р-О81 фосфорилирования ТРК1 бычьего мозга.
В качестве реакционной смеси использовали смесь, содержащую 100 мМ МЕЗ-гидроксида натрия (рН 6,5), 1 мМ ацетата магния, 0,5 мМ ЕОТА, 5 мМ β-меркаптоэтанола, 0,02% Τν/ееп 20, 10% глицерина, 12 мкг/мл Р-О81, 41,7 мкМ [γ'32Ρ]ΑΤΡ (68 кБк/мл), ТРК1 бычьего мозга и соединения, показанного в таблице (конечная смесь содержала 1,7% ЭМ8О, полученного из раствора тестируемого соединения, полученного в присутствии 10% ЭМ8О). Фосфорилирование инициировали добавлением АТФ, и реакцию проводили при 25°С в течение 2 ч, и затем останавливали, добавляя 21% перхлорную кислоту при охлаждении на льду. Реакционную смесь центрифугировали при 12000 об./мин в течение 5 мин и адсорбировали на бумаге Р81 (ХУИайпапп), и затем бумагу промывали четыре раза 75 мМ фосфорной кислоты, 3 раза водой и один раз ацетоном. Бумагу сушили, и остаточную радиоактивность измеряли, используя жидкостной сцинцилляционный счетчик. Результаты показаны на таблице ниже. Тестируемое соединено 007224 ние явно ингибировало Р-О81 фосфорилирование ТРК1. Результаты дают основания предполагать, что лекарственные средства по настоящему изобретению ингибируют активность ТРК1, таким образом, подавляя нейротоксичность Α β и образование РНР, и что лекарственные средства по настоящему изобретению являются эффективным для профилактики и/или терапевтического лечения болезни Альцгеймера и вышеуказанных заболеваний.
Таблица 3
Соединение Νο. 1С 5θ(ΗΜ )
А119 24
А121 19
А124 11
А130 30
В030 11
В031 5
В032 32
В037 3
В079 2.9
В082 4.6
В084 1.2
В085 0.87
В102 0.441
В103 0.23
В104 4.5
В105 0.27
В106 1.2
В107 40
В112 2.1
В126 23
В140 3.7
В217 26.1
В225 12
В237 0.821
В238 0.47
В239 0.74
В240 3.5
В241 4.6
В242 6.9
В243 4.2
В244 0.17
В245 1.3
В246 1.1
В247 15
В248 0.78
В249 0.83
В250 0.56
В251 2.4
В252 1
В253 0.7
В254 0.24
В255 4.6
В256 0.64
В257 7.4
В258 1.4
В259 1.2
В260 0.77
В261 1.4
- 81 007224
В262 1.3
В263 13
В264 0.6
В265 0.6
В266 1.6
В267 1.2
В268 1.7
В269 1.1
В270 27
В271 4.2
В272 7.1
В273 4.3
В274 0.57
В275 7
В276 4.8
В277 1.4
В278 1.1
В279 1.2
В280 0.60
В281 0.84
В282 1.0
В283 1.9
В284 11
В285 26
С401 1.1
С501 0.56
С789 38
С790 0.64
Б034 1.1
Пример композиций
(1) Таблетки.
Ингредиенты, указанные ниже, смешивали обычным способом и прессовали с помощью обычного
оборудования. Соединение примера 1 Кристаллическая целлюлоза Кукурузный крахмал Лактоза Стеарат магния 30 мг 60 мг 100 мг 200 мг 4 мг
(2) Мягкие капсулы.
Ингредиенты, указанные ниже, смешивали обычным способом и наполняли ими мякгие капсулы.
Соединение примера 1 Оливковое масло Лецитин 30 мг 300 мг 20 мг
Промышленное применение
Соединения по настоящему изобретению обладают ингибирующей активностью в отношении ТРК1 и могут использоваться в качестве активного ингредиента лекарственного средства для профилактики и/или терапевтического лечения заболеваний, вызванных патологической активностью ТРК1, таких как нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера) и вышеуказанные заболевания.

Claims (25)

1. Производное пиримидона, представленное формулой (I), или его соль, или его сольват, или его гидрат
- 82007224 где К1 представляет собой С1-С12 алкильную группу;
К представляет собой любую из групп, представленных следующими формулами (П)-(У): Р5
А <ш>
у к7 к8
К3 К2 где К2 и К3 независимо представляют собой атом водорода или С1-С8алкильную группу;
К4 представляет собой бензольное кольцо, которое может быть замещено, нафталиновое кольцо, которое может быть замещено, индановое кольцо, которое может быть замещено, тетрагидронафталиновое кольцо, которое может быть замещено, или необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом кислорода, атом серы и атом азота, и содержащее всего 5-10 составляющих кольцо атомов;
К5 представляет собой С1-С8алкильную группу, которая может быть замещена, С3-С8ци— клоалкильную группу, которая может быть замещена, бензольное кольцо, которое может быть замещено, нафталиновое кольцо, которое может быть замещено, индановое кольцо, которое может быть замещено, тетрагидронафталиновое кольцо, которое может быть замещено, или необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом кислорода, атом серы и атом азота, и содержащее всего от 5 до 10 составляющих кольцо атомов;
К6 представляет собой атом водорода, С1-С8алкильную группу, которая может быть замещена, бензольное кольцо, которое может быть замещено;
или К5 и К6 могут быть присоединены друг к другу с образованием вместе с углеродом, к которому присоединены К5 и К6, спирокарбоциклического кольца, содержащего всего от 3 до И составляющих кольцо атомов;
К7 и К8 независимо представляют собой атом водорода или С1-С8 алкильную группу или К7 и К8 могут быть связаны друг с другом с образованием С2-Сбалкиленовой группы;
К9 и К10 представляют собой С1-С8алкильную группу, которая может быть замещена, С3-С8циклоалкильную группу, которая может быть замещена, бензольное кольцо, которое может быть замещено, нафталиновое кольцо, которое может быть замещено, необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом кислорода, атом серы и атом азота, и содержащее всего от 5 до 10 составляющих кольцо атомов, или К9 и К10 представляют собой -Ν(ΚΠ)(Κ12), где К11 представляет собой атом водорода, С1-С8алкильную группу; и
К12 представляет собой С1-С8алкильную группу, бензольное кольцо, которое может быть замещено, нафталиновое кольцо, которое может быть замещено, или необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом кислорода, атом серы и атом азота, и содержащее всего от 5 до 10 составляющих кольцо атомов;
и X представляет собой СН2, О или ΝΚ13, где К13 представляет собой атом водорода или С1-С8алкильную группу, причем, если алкильная группа С1_8 или циклоалкильная группа С3.8 имеет один или несколько заместителей, группа должна иметь один и более заместителей, выбранных из групп, включающих атом галогена, С1.6алкоксильную группу, С3.8циклоалкильную группу, бензольное кольцо, нафталиновое кольцо, феноксигруппу или фениламиногруппу; аминогруппу, САалкиламиногруппу, С2_12 диалкиламиногруппу, 1-пирролидинильную группу, 1-пиперединильную группу, 1-морфолиновую группу, 1-(тетрагидро-1,2,3,4-хинолинил)группу или 1-(тетрагидро-1,2,3,4-изохинолинил) группу;
если бензольное кольцо, нафталиновое кольцо, индановое кольцо, тетрагидронафталиновое кольцо или гетероциклическое кольцо имеет один или несколько заместителей, то кольцо может иметь один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей С1_5алкильную группу, С3_бЦиклоалкильную группу, С3.6циклолалкилоксигруппу, С1_5алкоксильную группу, С4.7циклоалкилалкоксигруппу, С1_5алкилтиогруппу, С1.5алкилсульфонильную группу, галоген, С1_5галогенированную алкильную группу, С1.5галогенированную алкоксигруппу, гидроксильную группу, циано
-83007224 группу, нитрогруппу, формильную группу, С2-балкилкарбонильную группу, бензольное кольцо, которое может быть замещено, нафталиновое кольцо, которое может быть замещено, необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом кислорода, атом серы и атом азота, и содержащее всего от 5 до 10 составляющих кольцо атомов, феноксильную группу, фениламиногруппу, аминогруппу, С1-5моноалкиламино группу, С2-10диалкиламиногруппу, С2-10моноалкиламинометильную группу, Сз-11диалкиламинометильную группу, пирролидинилметильную группу, пиперидинилметильную группу, морфолинометильную группу, пиперазинилметильную группу, пирролилметильную группу, имидазолметильную группу, пиразолилметильную группу и триазолилметильную группу;
если бензольное кольцо, нафталиновое кольцо, индановое кольцо, тетрагидронафталиновое кольцо или гетероциклическое кольцо имеет один или несколько заместителей, то кольца могут иметь один или несколько заместителей, выбранных из группы, содержащей С1-5алкильную группу, С3-бциклоалкильную группу, С3-бциклоалкилоксигруппу, С1-5алкоксигруппу, С4_7циклоалкилалкоксигруппу, С1-5алкилтиогруппу, С1-5алкилсульфонильную группу, галоген, С1-5галогенированную алкильную группу, С1-5галогенированную алкоксигруппу, гидроксильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, формильную группу, С2-балкилкарбонильную группу, аминогруппу, С1-5моноалкиламиногруппу, С2-10диалкиламиногруппу, С2-10моноалкиламинометильную группу, С3-11диалкиламинометил и пирролидинилметильные группы;
если упомянутое выше гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом кислорода, атом серы и атом азота, и содержащее всего от 5 до 10 составляющих кольцо атомов может быть фурановым кольцом, дигидрофурановым кольцом, тетрагидрофурановым кольцом, пирановым кольцом, дигидропирановым кольцом, тетрагидропирановым кольцом, бензофурановым кольцом, дигидробензофурановым кольцом, изобензофурановым кольцом, бензодиоксолановым кольцом, хроменовым кольцом, хромановым кольцом, изохромановым кольцом, тиофеновым кольцом, бензотиофеновым кольцом, пиррольным кольцом, пирролиновым кольцом, пирролидиновым кольцом, имидазольным кольцом, имидазолиновым кольцом, имидазолидиновым кольцом, пиразольным кольцом, пиразолиновым кольцом, пиразолидиновым кольцом, триазольным кольцом, тетразольным кольцом, пиридиновым кольцом, пиридиноксидным кольцом, пиперидиновым кольцом, пиразиновым кольцом, пиперазиновым кольцом, пиримидиновым кольцом, пиридазиновым кольцом, индольным кольцом, индолиновым кольцом, изоиндольным кольцом, изоиндолиновым кольцом, индазольным кольцом, бензимидазольным кольцом, бензотриазольным кольцом, тетрагидроизохинолиновым кольцом, бензотиазолиноновым кольцом, бензоксазолиноновым кольцом, пуриновым кольцом, хинолизиновым кольцом, хинолиновым кольцом, фталазиновым кольцом, нафтиридиновым кольцом, хиноксалиновым кольцом, хиназолиновым кольцом, циннолиновым кольцом, птеридиновым кольцом, оксазольным кольцом, оксазолидиновым кольцом, изоксазольным кольцом, изоксазолидиновым кольцом, оксадиазоловым кольцом, тиазольным кольцом, бензотиазольным кольцом, тиазилидиновым кольцом, изотиазольным кольцом, изотиазолидиновым кольцом, бензодиоксольным кольцом, диоксановым кольцом, бензодиоксановым кольцом, дитиановым кольцом, морфолиновым кольцом, тиоморфолиновым кольцом и фталимидным кольцом.
2. Производное пиримидона, или его соль, или его сольват, или его гидрат по п.1, где Я1 представляет собой метильную группу.
3. Производное пиримидона, или его соль, или его сольват, или его гидрат по п.1 или 2, где Я представляет собой группу, представленную формулой (II).
4. Производное пиримидона, или его соль, или его сольват, или его гидрат по п.3, где каждый Я2 и Я3 представляет собой атом водорода.
5. Производное пиримидона, выбранное из группы, включающей
3-метил-2-(2-оксо-2-фенилэтиламино)-б-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он; 3-метил-2-(2-оксо-2-(3-фторфенил)этиламино)-б-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он; 3-метил-2-(2-оксо-2-(4-фторфенил)этиламино)-б-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он; 3-метил-2-(2-оксо-2-(3-хлорфенил)этиламино)-б-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он и 3-метил-2-(2-оксо-2-(3-метилфенил)этиламино)-б-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он, или его соль, или его сольват, или его гидрат.
6. Производное пиримидона, или его соль, или его сольват, или его гидрат по п.1 или 2, где Я представляет собой группу, представленную формулой (III).
7. Производное пиримидона, или его соль, или его сольват, или его гидрат по п.б, где Яб представляет собой атом водорода.
8. Производное пиримидона, или его соли, или его сольват или его гидрат по п.7, где каждый Я7 и Я8 представляет собой атом водорода.
9. Производное пиримидона, или его соли, или его сольват, или его гидрат по п.1, где каждый Я7 и Я8 представляет собой метильную группу.
10. Производное пиримидона, выбранное из группы, включающей 2-[2-(4-фторфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-б-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он; (8)-2-[2-(4-фторфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-б-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
- 84 007224
2-[2-(2-фторфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
(8)-2-[2-(2-фторфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(4-хлорфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(3-хлорфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(2-хлорфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
(8)-2-[2-(2-хлорфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(4-бромфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
(8)-2-[2-(4-бромфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(3-бромфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
(8)-2-[2-(3-бромфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(2-бромфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(4-метилфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(3-метилфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(2-метилфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
(8)-2-[2-(2-метилфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(4-цианофенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(3-цианофенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
(8)-2-[2-(3-цианофенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(2-цианофенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(4-метоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он; (8)-2-[2-(4-метоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(3-метоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
(8)-2-[2-(3-метоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(2-метоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
(8)-2-[2-(2-метоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(2-этоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(2-трифторметоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(5-фтор-2-метоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(4-фтор-2-метоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он; (8)-2-[2-(4-фтор-2-метоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он; 2-[2-(2,5-диметоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
(8)-2-[2-(2,5-диметоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(2-хлор-4,5-дифторфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он; (8)-2-[2-(2-хлор-4,5-дифторфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он; 2-[2-(2-бром-4-фторфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(2,4-дифторфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
(8)-2-[2-(2,4-дифторфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(2,6-диметоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он; (8)-2-[2-(2,6-диметоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(2,4-диметоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он; (8)-2-[2-(2,4-диметоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(2,6-дихлорфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
(8)-2-[2-(2,6-дихлорфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(2,6-дифторфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
(8)-2-[2-(2,6-дифторфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(2-хлор-6-фторфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
(8)-2-[2-(2-хлор-6-фторфенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(5-циано-2-метоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он; (8)-2-[2-(5-циано-2-метоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(4-циано-2-метоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
(8)-2-[2-(4-циано-2-метоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(2,4-дифтор-6-метоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он; (8)-2-[2-[2,4-дифтор-6-метоксифенил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(4-(пирролидин-1-ил-метил)фенил)морфолино-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Нпиримидин-4-он;
(8)-2-[2-(4-(пирролидин-1-ил-метил)фенил)морфолино-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Нпиримидин-4-он;
2-[2-(1-нафтил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(2-нафтил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он; (8)-2-[2-(2-нафтил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
2-[2-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-пиримидин-4-он;
- 85 007224 (8)-2-[2-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)морфолин-4-ил]-З-метил-б-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-
4-он;
2-[2-(бензофуран-2-ил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он и (8)-2-[2-(бензофуран-2-ил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он, или его соль, или его сольват, или его гидрат.
11. Производное пиримидона, или его соль, или его сольват, или его гидрат по п.1 или 2, где К представляет собой группу, представленную формулой (IV).
12. Производное пиримидона, или его соли, или его сольват, или его гидрат по и. 11, где К9 представляет собой бензольное кольцо, которое может быть замещено.
13. Производное пиримидона, или его соли, или его сольват, или его гидрат по п.11, где X представляет собой СН2.
14. Производное пиримидона, или его соли, или его сольват, или его гидрат по п.11, где X представляет собой О.
15. Производное пиримидона, которое выбрано из группы, включающей 2-[3-(4-фторбензоил)пиперидин-1-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он; 2-(3-бензоилпиперидин-1-ил)-3-метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он; 2-[3-(2-метоксибензоил)пиперидин-1-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он; 2-[3-(4-метоксибензоил)пиперидин-1-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он; 2-[2-(4-фторбензоил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он; 2-(2-бензоилморфолин-4-ил)-3-метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он;
2-[2-(2-метоксибензоил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он и 2-[2-(4-метоксибензоил)морфолин-4-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он;
или его соль, или его сольват, или его гидрат.
16. Производное пиримидона, или его соль, или его сольват, или его гидрат по п.1 или 2, где К представляет собой группу, представленную формулой (V).
17. Производное пиримидона, или его соль, или его сольват, или его гидрат по и. 16, где К представляет собой бензольное кольцо, которое может быть замещено.
18. Производное пиримидона, или его соли, или его сольват, или его гидрат по и. 16, где К10 представляет собой гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, и содержащее всего от 5 до 10 составляющих кольцо атомов, которые могут быть замещены.
19. Производное пиримидона, которое выбрано из группы, включающей 2-[4-(4хлорбензоил)пиперидин-1-ил]-3-метил-6-пиримидин-4-ил-ЗН-пиримидин-4-он, или его соль, или его сольват, или его гидрат.
20. Ингибитор киназы 1 1аи-белка, выбранный из группы, включающей производное пиримидона, представленное формулой (I), и его соль, и его сольват, и его гидрат по п.1.
21. Лекарственное средство, состоящее из производных пиримидона формулы I и их солей, сольватов или гидратов по п.1 в качестве активного ингредиента, которое применимо для профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративного заболевания.
22. Лекарственное средство по п.21, где заболевание выбрано из группы, включающей болезнь Альцгеймера, ишемическое цереброваскулярное нарушение, прогрессирующий супрануклеарный паралич, болезнь Пика, кортикобазальную дегенерацию, лобно-височную деменцию, травматические повреждения, травму головного и спинного мозга.
23. Лекарственное средство, состоящее из производных пиримидона формулы I и их солей, сольватов или гидратов по п.1 в качестве активного ингредиента, которое применимо для профилактического и/или терапевтического лечения инсулиннезависимого сахарного диабета
24. Производное пиримидона, представленное формулой (VI), или его соль, или его сольват, или его гидрат где К1 представляет собой С1-С12алкильную группу, которая может быть замещена.
25. Производное пиримидона, представленное формулой (VII), или его соль, или его сольват, или его гидрат
-86007224
СУП)
EA200400452A 2001-09-21 2002-09-20 Производные 3-замещенных 4-пиримидонов EA007224B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001331675 2001-09-21
JP2001331676 2001-09-21
JP2001331678 2001-09-21
JP2001331674 2001-09-21
PCT/JP2002/009684 WO2003027080A1 (en) 2001-09-21 2002-09-20 3-substituted-4-pyrimidone derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400452A1 EA200400452A1 (ru) 2004-08-26
EA007224B1 true EA007224B1 (ru) 2006-08-25

Family

ID=27482650

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400452A EA007224B1 (ru) 2001-09-21 2002-09-20 Производные 3-замещенных 4-пиримидонов

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7572793B2 (ru)
EP (1) EP1427709B1 (ru)
JP (1) JP4368682B2 (ru)
KR (1) KR100754596B1 (ru)
CN (1) CN1319950C (ru)
AR (2) AR036604A1 (ru)
AT (1) ATE312827T1 (ru)
AU (1) AU2002337498B2 (ru)
BR (1) BR0212893A (ru)
CA (1) CA2460177C (ru)
CY (1) CY1105554T1 (ru)
DE (1) DE60208051T2 (ru)
DK (1) DK1427709T3 (ru)
EA (1) EA007224B1 (ru)
ES (1) ES2256540T3 (ru)
HK (1) HK1068608A1 (ru)
HU (1) HUP0401898A3 (ru)
IL (2) IL160701A0 (ru)
MX (1) MXPA04002661A (ru)
NO (1) NO326694B1 (ru)
NZ (1) NZ531637A (ru)
PL (1) PL368816A1 (ru)
TW (1) TWI303171B (ru)
WO (1) WO2003027080A1 (ru)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR023052A1 (es) 1998-09-25 2002-09-04 Mitsuharu Yoshimura Milton Derivados de pirimidona
EA007576B1 (ru) 2001-09-21 2006-12-29 Мицубиси Фарма Корпорейшн Производные 3-замещенных 4-пиримидонов
ZA200505258B (en) * 2002-12-16 2006-09-27 Mitsubishi Pharma Corp 3-Substituted-4-pyrimidone derivatives
JP4887139B2 (ja) 2003-03-25 2012-02-29 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
TWI357408B (en) 2003-03-26 2012-02-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
DE602004010206T2 (de) * 2003-08-13 2008-10-09 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Dipeptidyl Peptidase Inhibitoren.
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
CA2559302C (en) 2004-03-15 2012-06-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited 6-amino-1h-pyrimidine-2,4-dione derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors
AR050865A1 (es) * 2004-09-09 2006-11-29 Sanofi Aventis Derivados de 2- morfolino-4-pirimidona
WO2006036015A2 (en) 2004-09-29 2006-04-06 Mitsubishi Pharma Corporation 6- (pyridinyl) -4-pyrimidone derivates as tau protein kinase 1 inhibitors
JP2008524331A (ja) 2004-12-21 2008-07-10 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
GB0510141D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
GB0510142D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds A1
TW200740779A (en) 2005-07-22 2007-11-01 Mitsubishi Pharma Corp Intermediate compound for synthesizing pharmaceutical agent and production method thereof
PT1942898E (pt) 2005-09-14 2011-12-20 Takeda Pharmaceutical Inibidores da dipeptidilpeptidase para o tratamento da diabetes
JP5122462B2 (ja) 2005-09-16 2013-01-16 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
TW200813015A (en) * 2006-03-15 2008-03-16 Mitsubishi Pharma Corp 2-(cyclic amino)-pyrimidone derivatives
US20100292205A1 (en) * 2006-08-23 2010-11-18 Pfizer Inc. Pyrimidone Compounds As GSK-3 Inhibitors
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
AR064660A1 (es) * 2006-12-26 2009-04-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Derivados de pirimidinona 6-heterociclica 2-sustituida, medicamentos que los contienen y usos para prevenir y/o tratar enfermedades neurodegenerativas entre otras
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2008297814A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Sanofi-Aventis 3-Methyl-2- ( (2S) -2- (4- (3-Methyl-1, 2, 4-Oxadiazol-5-YL) phenyl) morpholino) -6- (pyrimidin-4-yl) Pyrimidin-4 (3H) -one as tau protein kinase inhibitor
EP2078717A1 (en) 2008-01-11 2009-07-15 sanofi-aventis 6-Pyrimidinyl-pyrimid-2-one derivative
CA2698819A1 (en) 2007-09-14 2009-03-19 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 6-pyrimidinyl-pyrimid-2-one derivative
AR076014A1 (es) 2009-04-02 2011-05-11 Sanofi Aventis Derivados de 3- (1,4) oxazepan -4-pirimidona
JP5442852B2 (ja) 2009-08-13 2014-03-12 田辺三菱製薬株式会社 タウプロテインキナーゼ１阻害剤としてのピリミドン誘導体
JP5535310B2 (ja) * 2009-08-13 2014-07-02 田辺三菱製薬株式会社 タウプロテインキナーゼ１阻害剤としてのピリミドン誘導体
JP2013529181A (ja) 2010-03-25 2013-07-18 ザ ジェイ． デヴィッド グラッドストーン インスティテューツ 神経障害を治療するための組成物および方法
CA3058702C (en) 2011-04-21 2023-11-07 Massoud Akhtari Functionalized magnetic nanoparticles and use in imaging amyloid deposits and neurofibrillary tangles
US9181230B2 (en) * 2012-01-12 2015-11-10 Hoffmann-La Roche Inc. Morpholine compounds and uses thereof
ME03667B (me) 2012-08-16 2020-10-20 Ipierian Inc Metodi lečenja tauopatije
JP6538561B2 (ja) 2012-10-25 2019-07-03 バイオベラティブ・ユーエスエイ・インコーポレイテッド 抗補体Ｃ１ｓ抗体とそれらの用途
CA2889197A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 True North Therapeutics, Inc. Anti-complement c1s antibodies and uses thereof
CN105339002B (zh) 2013-06-10 2019-06-28 伊皮埃里安股份有限公司 治疗tau病变的方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US187004A (en) * 1877-02-06 Improvement in water-wheels
JPS559099B2 (ru) 1972-08-07 1980-03-07
JPS4935633A (ru) 1972-08-09 1974-04-02
JPS5124008B2 (ru) 1972-08-10 1976-07-21
JPS4935632A (ru) 1972-08-10 1974-04-02
JPS5271481A (en) 1975-12-10 1977-06-14 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Synthesis of pyridylpyrimidines
JPS52139085A (en) 1976-05-13 1977-11-19 Hokuriku Pharmaceutical 22allylpiperazine derivative and method for its preparation
US4507302A (en) 1979-03-19 1985-03-26 The Upjohn Company Method for treating arthritis with 6-aryl pyrimidine compounds
US4619933A (en) 1979-09-28 1986-10-28 The Upjohn Company 6-aryl pyrimidines for treating aplastic anemia
US4725600A (en) 1984-07-13 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent
ATE107633T1 (de) * 1988-04-22 1994-07-15 Zeneca Ltd Pyrimidinon-derivate.
EP0354179B1 (de) 1988-07-29 1994-08-17 Ciba-Geigy Ag Thiouracile als Stabilisatoren für chlorhaltige Polymerisate
ES2136654T3 (es) 1991-12-06 1999-12-01 Max Planck Gesellschaft Herramientas para el diagnostico y tratamiento de la enfermedad de alzheimer.
DE4206145A1 (de) 1992-02-28 1993-09-02 Basf Ag Herbizide n-((pyrimidin-2-yl)aminocarbonyl)benzolfulfonamide
JP3324611B2 (ja) 1992-07-03 2002-09-17 三菱化学株式会社 タウ蛋白質のリン酸化方法
JPH06329551A (ja) 1993-03-22 1994-11-29 Mitsubishi Kasei Corp アルツハイマー病の予防または治療薬およびそのスクリーニング方法
CA2174080A1 (en) 1993-10-12 1995-04-20 Paul Edward Aldrich 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
AR038955A1 (es) 1996-12-05 2005-02-02 Amgen Inc Compuestos de pirimidinona y piridona sustituidos y metodos para su uso
NZ335997A (en) 1996-12-05 2001-08-31 Amgen Inc Substituted pyrimidine compounds for treating TNF and interleukin diseases
US6410729B1 (en) 1996-12-05 2002-06-25 Amgen Inc. Substituted pyrimidine compounds and methods of use
US6096753A (en) 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
WO1998024780A2 (en) 1996-12-05 1998-06-11 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridinone compounds and their use
EP0976745B1 (en) * 1997-03-26 2003-08-13 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd 4-tetrahydropyridylpyrimidine derivatives
AR023052A1 (es) * 1998-09-25 2002-09-04 Mitsuharu Yoshimura Milton Derivados de pirimidona
BR0108611A (pt) 2000-02-25 2003-05-06 Hoffmann La Roche Moduladores de receptor de adenosina
WO2001070728A1 (en) 2000-03-23 2001-09-27 Sanofi-Synthelabo 2-[nitrogen-heterocyclic]pyrimidone derivatives
EP1136482A1 (en) 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo 2-Amino-3-(alkyl)-pyrimidone derivatives as GSK3beta inhibitors
EA007576B1 (ru) 2001-09-21 2006-12-29 Мицубиси Фарма Корпорейшн Производные 3-замещенных 4-пиримидонов
ZA200505258B (en) 2002-12-16 2006-09-27 Mitsubishi Pharma Corp 3-Substituted-4-pyrimidone derivatives
TWI357408B (en) 2003-03-26 2012-02-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 3-substituted-4-pyrimidone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN1555367A (zh) 2004-12-15
HK1068608A1 (en) 2005-04-29
AR036604A1 (es) 2004-09-22
MXPA04002661A (es) 2004-11-22
CN1319950C (zh) 2007-06-06
DE60208051D1 (de) 2006-01-19
WO2003027080A1 (en) 2003-04-03
EP1427709B1 (en) 2005-12-14
ES2256540T3 (es) 2006-07-16
ATE312827T1 (de) 2005-12-15
DK1427709T3 (da) 2006-04-03
HUP0401898A2 (hu) 2004-12-28
NO20041604L (no) 2004-06-17
CY1105554T1 (el) 2010-07-28
JP2005510472A (ja) 2005-04-21
HUP0401898A3 (en) 2005-08-29
KR20040054690A (ko) 2004-06-25
TWI303171B (en) 2008-11-21
US20050130967A1 (en) 2005-06-16
AR043700A1 (es) 2005-08-10
BR0212893A (pt) 2004-08-03
CA2460177A1 (en) 2003-04-03
NZ531637A (en) 2005-12-23
AU2002337498B2 (en) 2006-08-10
PL368816A1 (en) 2005-04-04
IL160701A0 (en) 2004-08-31
EP1427709A1 (en) 2004-06-16
JP4368682B2 (ja) 2009-11-18
EA200400452A1 (ru) 2004-08-26
KR100754596B1 (ko) 2007-09-05
CA2460177C (en) 2010-03-23
US7572793B2 (en) 2009-08-11
DE60208051T2 (de) 2006-06-22
IL160701A (en) 2009-06-15
NO326694B1 (no) 2009-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007224B1 (ru) Производные 3-замещенных 4-пиримидонов
KR100881821B1 (ko) 3-치환-4-피리미돈 유도체
CN102596923B (zh) 1,2,4-噻唑烷-3-酮衍生物及其在癌症治疗中的用途
AU2002337499A1 (en) 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
AU2002337498A1 (en) 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
KR20050084027A (ko) Ｃｈｋ-, ｐｄｋ- 및 ａｋｔ-억제성 피리미딘, 그의제조방법 및 약제로서의 그의 용도
KR100956052B1 (ko) 3-치환-4-피리미돈 유도체
EP1136484A1 (en) 2-(Arylalkylamino)pyrimidone derivatives
AU2003285777B2 (en) 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
ZA200401850B (en) 3-substituted-4-pyrimidone derivatives.

Legal Events

Date Code Title Description
HC1A Change in name of an applicant in a eurasian application
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU