JP4368682B2 - 3−置換−4−ピリミドン誘導体 - Google Patents
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Description
Rは下記式(II)から(V):
R4は置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいナフタレン環、置換されていてもよいインダン環、置換されていてもよいテトラヒドロナフタレン環、又は酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から成る群から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有し、かつ5〜10個の環構成原子を有する、置換されていることもあるヘテロ環を示し;
又はR5及びR6は互いに結合し、R5及びR6が結合する炭素原子といっしょになって全部で3〜11個の環構成原子を有する、置換されていることもあるスピロ炭素環を形成し;
R7及びR8は、それぞれ独立して水素原子又はC1〜C8のアルキル基を示すか、又はR7及びR8は、互いに結合してC2〜C6のアルキレン基を形成していてもよく;
XはCH2、O、又はNR13(ここで、R13は水素原子又はC1〜C8のアルキル基を示す)を示す]で示される基のいずれかを示す。
R1がメチル基である上記のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物;
Rが式(II)で示される基である上記のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物;
R2及びR3が各々水素原子である上記のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物;
R6が水素原子である上記のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物;
R7及びR8が各々水素原子である上記のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物;
Rが式(IV)で示される基である上記のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物;
R9が置換されていてもよいベンゼン環である上記のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物;
XがOである上記のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物;
Rが式(V)で示される基である上記のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物;
R10が置換されていてもよいベンゼン環である上記のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物;及び
R10が酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から成る群から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有し、かつ全部で5〜10個の環構成原子を有する、置換されていることもあるヘテロ環である上記のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物が提供される。
神経変性疾患の予防及び/又は治療のための前記の医薬;
該疾患が、インスリン非依存性糖尿病、肥満症、躁鬱病、精神分裂病、脱毛症、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、T又はB細胞白血病、及び種々のウイルス誘導性腫瘍から成る群から選ばれる前記の医薬が提供される。
及び、式(VII)で表されるピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物:
が提供される。
R2は好ましくは水素原子である。
R3は好ましくは水素原子である。
R4は好ましくは置換されていてもよいベンゼン環である。
R5は好ましくは置換されていてもよいベンゼン環又はナフタレン環である。
R6は好ましくは水素原子である。
R7及びR8は好ましくは水素原子又はC1〜C3のアルキル基である。
R9又はR10は好ましくは置換されていてもよいベンゼン環である。
特に好ましいXは、CH2又はOである。
本発明の好適な化合物の例を以下の表に示すが、本発明の範囲は次の化合物に限定されない。
測定条件
CHIRALPAK AD
移動相:n−ヘキサン/イソプロパノール= 80 : 20
流速: 1.0 ml/min
温度: 30℃
・保持時間
B275: 19.1 分
B276: 21.5 分
測定条件
CHIRALPAK AD
移動相:n−ヘキサン/イソプロパノール= 60 : 40
流速: 1.0 ml/min
温度: 30℃
・保持時間
B789:17.7 分
B790:14.0 分
3−メチル−2−(2−オキソ−2−フェニルエチルアミノ)−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
3−メチル−2−(2−オキソ−2−(3−フルオロフェニル)エチルアミノ)−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
3−メチル−2−(2−オキソ−2−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ)−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
3−メチル−2−(2−オキソ−2−(3−クロロフェニル)エチルアミノ)−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
3−メチル−2−(2−オキソ−2−(3−メチルフェニル)エチルアミノ)−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン
(S)−2−[2−(4−フルオロフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(2−フルオロフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(2−フルオロフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(4−クロロフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(2−クロロフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(2−クロロフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(4−ブロモフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(4−ブロモフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(3−ブロモフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(2−ブロモフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(4−メチルフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(3−メチルフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(2−メチルフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(4−シアノフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(3−シアノフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(3−シアノフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(4−メトキシフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(4−メトキシフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(3−メトキシフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(3−メトキシフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(2−メトキシフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(2−エトキシフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(2−トリフルオロメトキシフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(2,5−ジメトキシフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(2,5−ジメトキシフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(2−クロロ−4,5−ジフルオロフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(2,6−ジメトキシフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(2,4−ジメトキシフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(2,4−ジメトキシフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(2,6−ジクロロフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(2,6−ジクロロフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(5−シアノ−2−メトキシフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(2,4−ジフルオロ−6−メトキシフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(4−ピロリジン−1−イル−メチル)フェノル)モルホリノ−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(4−ピロリドン−1−イル−メチル)フェニル)モルホリノ−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(1−ナフチル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(2−ナフチル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−イル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−イル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(ベンゾフラン−2−イル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(ベンゾフラン−2−イル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−(3−ベンゾイルピペリジン−1−イル)−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[3−(2−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[3−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(4−フルオロベンゾイル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(2−メトキシベンゾイル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(4−メトキシベンゾイル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;及び
2−[4−(4−クロロベンゾイル)ピペリジン−1−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン
若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物が挙げられる。
Rが前記式(III)で表される、前記式(I)で表される3−置換−4−ピリミドン化合物は、例えば、下記に説明する方法に従って製造することができる。
Rが前記式(IV)で表される、前記式(I)で表される3−置換−4−ピリミドン化合物は、例えば、下記に説明する方法に従って製造することができる。
Rが前記式(V)で表される、前記式(I)で表される3−置換−4−ピリミドン化合物は、例えば、下記に説明する方法に従って製造することができる。
3−オキソ−3−(4−ピリミジル)プロピオン酸エチル(34.1g、176mmol)、N−メチルチオ尿素(47.5g、527mmol)及び1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]−7−ウンデセン(26.3ml、176mmol)のエタノール溶液(340ml)を室温にて2時間攪拌し、メタンスルホン酸(16.9g、176mmol)の水溶液(70ml)を氷水で冷却した後添加した。沈殿物を水にて洗浄し、ろ過し、乾燥して標題の化合物を得た(30.2g、78%)。
H−NMR(DMSO−d6)δ:3.56 (s, 2H), 6.88(s,1H), 8,24(dd, J=1.2, 5.4Hz, 1H), 9.05(d, J=5.4Hz, 1H), 9,38(s,1H), 11.94(s,1H)
MS[M−H]-:219
オキシ塩化リン(4.60g、30mmol)をジメチルホルムアミド(32ml)に添加し、0℃で20分間攪拌した。2−メルカプト−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−ピリミジン−4−オン(4.40g、20mmol)を該溶液に添加し、5分間攪拌し、70℃にて1時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、固体K2CO3によって中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を生理食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空下で溶媒留去した。残渣の精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって行い、標題の化合物を得た(1.20g、27%)。
H−NMR(CDCl3)δ:3.74 (s, 3H), 7.56(s,1H), 8.18(d, J=5.1Hz, 1H), 8.92(d, J=5.1Hz, 1H), 9.30(s, 1H)
MS[M+H]+:223
(S)−2−(4−メトキシフェニル)モルホリン塩酸塩(0.30g、
1.35mmol)、2−クロロ−3−メチル−6−(4−ピリミジル)−ピリミジン−4−オン(0.40g、1.75mmol)及びトリエチルアミン(0.56ml、4.05mmol)のテトラヒドロフラン溶液(6ml)を数時間還流した。反応混合物を真空下で除去した。残渣を1N塩酸に溶解し、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を溶出液として酢酸エチルを用い、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題の化合物を得た(463mg、90%)。
H−NMR(CDCl3)δ:3.12 (dd, J=10.5, 12.9Hz, 1H), 3.31 (dd, J=3.3, 12.3Hz, 1H),3.51-3.63 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.90 - 4.30 (m, 2H), 4.67 (dd, J=2.1, 10.5Hz, 1H), 6.91 - 6.96 (m, 2H), 7.32 - 7.36 (m, 3H), 8.14 (dd, J=1.2, 5.1Hz, 1H), 8.86 (d, J=5.1Hz, 1H), 9,27 (d, J=1.2Hz, 1H)
MS[M+H]+:380
(S)−2−(4−フルオロフェニル)モルホリン塩酸塩(108.6mg、
0.60mmol)、2−クロロ−3−メチル−6−ピリミジル−4−ピリミジン−4−オン(88.4mg、0.40mmol)及びトリエチルアミン(0.27ml、2.0mmol)のテトラヒドロフラン溶液(2ml)を数時間室温
で攪拌した。沈殿物を冷却後にろ過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルにて洗浄し、標題の化合物を得た(100mg、74%)。
H−NMR(CDCl3)δ:3.09 (dd, J=12.9, 10.8Hz, 1H), 3.29 (m, 1H ), 3.52-3.64(m, 2H), 3.59(s, 3H), 4.00(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.72 (dd, J = 10.5, 2.1Hz, 1H), 7.07 - 7.13 (m, 2H), 7.38 - 7.43 (m, 3H), 8.13 (dd, J=5.4, 1.2Hz, 1H), 8.88 (d, J=5.1Hz, 1H), 9.28(s, 1H)
MS[M+H]+:367
(4−クロロベンゾイル)ピペリジン塩酸塩(140mg、0.539mmol)、2−クロロ−3−メチル−6−(4−ピリミジル)−ピリミジン−4−オン(120mg、0.539mmol)及びトリエチルアミン(0.188ml、1.35mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(2ml)を室温で攪拌した。数時間攪拌後、水を反応混合物に添加した。沈殿をろ過し、水にて洗浄し、乾燥して標題の化合物を得た(204mg、92%)
反応系として、100mM MES−水酸化ナトリウム(pH6.5)、1mM酢酸マグネシウム、0.5mM EGTA、5mM β−メルカプトエタノール、0.02% ツイン20、10% グリセロール、12μg/ml P−GS1、41.7μM[γ-32P]ATP(68kBq/ml)、ウシ脳TPK1、及び表に記載された化合物(被検化合物の溶液を10% DMSOの存在下で調製したことにより、最終の混合物は1.7% DMSOを含む)を含む混合物を用いた。ATP添加によりリン酸化反応を開始し、25℃で2時間反応させた後、氷上で21%過塩素酸を添加して反応を停止した。反応液を12,000rpmで5分間遠心し、P81ペーパー(Whatmann)に吸着させ、その後ペーパーを75mMリン酸で4回、水で3回、アセトンで1回洗浄した。ペーパーを乾燥して、残留した放射能を液体シンチレーションカウンターで測定した。結果を下記表に示す。被検化合物はTPK1によるP−GS1リン酸化を顕著に阻害した。この結果は、本発明の医薬がTPK1活性を阻害することによってAβの神経毒性及びPHFの形成を抑制すること、及び本発明の医薬がアルツハイマー病や上記疾患の予防及び/又は治療に有効であることを強く示唆している。
(1) 錠剤
下記の成分を常法に従って混合し、慣用の装置により打錠した。
実施例1の化合物 30mg
結晶セルロース 60mg
コーンスターチ 100mg
乳 糖 200mg
ステアリン酸マグネシウム 4mg
下記の成分を常法に従って混合し、軟カプセルに充填した。
実施例1の化合物 30mg
オリーブ油 300mg
レシチン 20mg
Claims (24)
- 式(I):
Rは下記式(II)から(V):
R4は置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいナフタレン環、置換されていてもよいインダン環、置換されていてもよいテトラヒドロナフタレン環、又は酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から成る群から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有し、かつ5〜10個の環構成原子を有する、置換されていることもあるヘテロ環を示し;
R5は置換されていてもよいC1〜C8のアルキル基、置換されていてもよいC3〜C8のシクロアルキル基、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいナフタレン環、置換されていてもよいインダン環、置換されていてもよいテトラヒドロナフタレン環、又は酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から成る群から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有し、かつ全部で5〜10個の環構成原子を有する、置換されていることもあるヘテロ環を示し;
R6は、水素原子、置換されていてもよいC1〜C8のアルキル基、置換されていてもよいベンゼン環を示し;
又はR5及びR6は互いに結合し、R5及びR6が結合する炭素原子といっしょになって全部で3〜11個の環構成原子を有する、置換されていることもあるスピロ炭素環を形成し;
R7及びR8は、それぞれ独立して水素原子又はC1〜C8のアルキル基を示すか、又はR7及びR8は、互いに結合してC2〜C6のアルキレン基を形成していてもよく;
R9及びR10は置換されていてもよいC1〜C8のアルキル基、置換されていてもよいC3〜C8のシクロアルキル基、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいナフタレン環、又は酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から成る群から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有し、かつ全部で5〜10個の環構成原子を有する、置換されていることもあるヘテロ環を示し、又はR9及びR10は−N(R11)(R12)を示し(ここで、R11は、水素原子、C1〜C8のアルキル基を示し;R12はC1〜C8のアルキル基、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいナフタレン環、又は酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から成る群から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有し、かつ全部で5〜10個の環構成原子を有する、置換されていることもあるヘテロ環を示し;及び
XはCH2、O、又はNR13(ここで、R13は水素原子又はC1〜C8のアルキル基を示す)を示す]で示される基のいずれかを示す}
で表されるピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。 - R1がメチル基である請求項1に記載の化合物。
- Rが式(II)で示される基である請求項1又は2に記載の化合物。
- R2及びR3が各々水素原子である請求項3に記載の化合物。
- 3−メチル−2−(2−オキソ−2−フェニルエチルアミノ)−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
3−メチル−2−(2−オキソ−2−(3−フルオロフェニル)エチルアミノ)−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
3−メチル−2−(2−オキソ−2−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ)−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
3−メチル−2−(2−オキソ−2−(3−クロロフェニル)エチルアミノ)−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;及び
3−メチル−2−(2−オキソ−2−(3−メチルフェニル)エチルアミノ)−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オンからなる群から選択されるピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。 - Rが式(III)で示される基である請求項1又は2に記載の化合物。
- R6が水素原子である請求項6に記載の化合物。
- R7及びR8が各々水素原子である請求項7に記載の化合物。
- R7及びR8が各々メチル基である請求項7に記載の化合物。
- 2−[2−(4−フルオロフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(4−フルオロフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(2−フルオロフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(2−フルオロフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(4−クロロフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(3−クロロフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(2−クロロフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(2−クロロフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(4−ブロモフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(4−ブロモフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(3−ブロモフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(3−ブロモフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(2−ブロモフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(4−メチルフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(3−メチルフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(2−メチルフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(2−メチルフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(4−シアノフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(3−シアノフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(3−シアノフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(2−シアノフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(4−メトキシフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(4−メトキシフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(3−メトキシフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(3−メトキシフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(2−メトキシフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(2−メトキシフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(2−エトキシフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(2−トリフルオロメトキシフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(2,5−ジメトキシフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(2,5−ジメトキシフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(2−クロロ−4,5−ジフルオロフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(2−クロロ−4,5−ジフルオロフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(2,6−ジメトキシフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(2,6−ジメトキシフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(2,4−ジメトキシフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(2,4−ジメトキシフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(2,6−ジクロロフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(2,6−ジクロロフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(5−シアノ−2−メトキシフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(5−シアノ−2−メトキシフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(2,4−ジフルオロ−6−メトキシフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(2,4−ジフルオロ−6−メトキシフェニル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(4−ピロリジン−1−イル−メチル)フェノル)モルホリノ−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(4−ピロリドン−1−イル−メチル)フェニル)モルホリノ−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(1−ナフチル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(2−ナフチル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(2−ナフチル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−イル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−2−[2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−イル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(ベンゾフラン−2−イル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
及び
(S)−2−[2−(ベンゾフラン−2−イル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オンからなる群から選択されるピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。 - Rが式(IV)で示される基である請求項1又は2に記載の化合物。
- R9が置換されていてもよいベンゼン環である請求項11に記載の化合物。
- XがCH2である請求項11に記載の化合物。
- XがOである請求項11に記載の化合物。
- 2−[3−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジン−1−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−(3−ベンゾイルピペリジン−1−イル)−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[3−(2−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[3−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(4−フルオロベンゾイル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−(2−ベンゾイルモルホリン−4−イル)−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−[2−(2−メトキシベンゾイル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン;及び
2−[2−(4−メトキシベンゾイル)モルホリン−4−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オンからなる群から選択されるピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。 - Rが式(V)で示される基である請求項1又は2に記載の化合物。
- R10が置換されていてもよいベンゼン環である請求項16に記載の化合物。
- R10が酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から成る群から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有し、かつ全部で5〜10個の環構成原子を有する、置換されていることもあるヘテロ環である請求項16に記載の化合物。
- 2−[4−(4−クロロベンゾイル)ピペリジン−1−イル]−3−メチル−6−ピリミジン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン
からなる群から選択されるピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。 - 請求項1ないし19のいずれかに記載の化合物を有効成分として含む医薬。
- 請求項1ないし19のいずれかに記載の化合物からなるタウプロテインキナーゼ1の阻害剤。
- タウプロテインキナーゼ1の機能亢進に起因する疾患の予防及び/又は治療のための請求項20に記載の医薬。
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