JP5186213B2 - タウプロテインキナーゼ１阻害剤としての６−ピリジニル−４−ピリミドン誘導体 - Google Patents

タウプロテインキナーゼ１阻害剤としての６−ピリジニル−４−ピリミドン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）などの、タウプロテインキナーゼ１の異常亢進に主に起因する疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用な化合物に関する。
アルツハイマー病は進行性の老年期痴呆であり、神経細胞の変性及び神経細胞数の減少による脳の萎縮が顕著に認められる。病理学的には、脳内に多数の老人斑と神経原線維変化が認められる。患者数は、老齢人口の増加と共に増大し、該疾患は深刻な社会問題を起こしている。この疾患の原因については諸説あるものの未だ不明であり、早期の解明が望まれている。
アルツハイマー病に特徴的な２つの病理変化の出現程度は、知的機能障害の程度とよく相関することが知られている。そこで、この２つの病理変化の構成成分に関する分子レベルの研究を通して、該疾患の病因を明らかにしようとする研究が１９８０年代前半より行われてきた。老人斑は細胞外に蓄積するもので、その主構成成分がアミロイドβ蛋白（本明細書において以下「Ａβ」と略す）であることが解明されている（Biochem. Biophys. Res. Commun., 120, 885(1984) ； EMBO J, 4, 2757(1985) ; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 4245(1985) ）。また、もう１つの病理変化である神経原線維変化はペアード-ヘリカル-フィラメント（Paired Helical Filament：本明細書において以下「PHF」と略す）と呼ばれる二重螺旋状の線維状物質が細胞内に蓄積してくるものであり、その主構成成分は脳に特異的な微小管付随蛋白質の一種であるタウ蛋白質であることが明らかにされている（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 4506(1988); Neuron, 1, 827(1988) ）。
さらに遺伝学的研究より、家族性アルツハイマー病の原因遺伝子としてプレセニリン１及び２が見つかり(Nature, 375, 754(1995); Science, 269, 973(1995); Nature. 376, 775(1995)) 、プレセニリン１及び２の変異体が存在するとＡβの分泌が促進することが明らかとなった(Neuron, 17, 1005(1996); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 2025(1997)) 。これらの結果からアルツハイマー病は、何らかの原因でＡβが異常に蓄積、凝集し、これがPHFの形成と連動して神経細胞の死を招くものと考えられている。また、虚血性脳血管障害に伴う神経細胞死の発生過程において、細胞外へのグルタミン酸流出、及びそれに応答するグルタミン酸受容体の活性化が重要な因子になると考えられる。
グルタミン酸受容体の一種であるAMPA 受容体を刺激するカイニン酸処置によってＡβの前駆体であるアミロイド前駆体蛋白（amyloid precursor protein：本明細書において以下「APP」と略す）のmRNAが増加すること(Society for Neuroscience Abstracts, 17,1445(1991)) 、APPの代謝が亢進すること(The Journal of Neuroscience, 10,2400(1990)) が報告されており、Ａβの蓄積が虚血性脳血管障害による細胞死に関与していることが強く示唆される。Ａβが異常に蓄積、凝集する他の疾患としては、例えば、ダウン症候群、孤発性脳アミロイドアンギオパチーによる脳出血、及びレビー小体病等を挙げることができる。またPHF蓄積による神経原線維変化を示す疾患としては、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳症、グアム・パーキンソン痴呆複合症及びレビー小体病等を挙げることができる。
タウ蛋白質は、SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動で分子量48-65KDaに数本のバンドを形成する一群の近縁蛋白質であり、微小管の形成を促進する。アルツハイマー病脳のPHF中に組み込まれたタウ蛋白質は通常のタウ蛋白質に比べて異常にリン酸化されていることが証明されてきている（J. Biochem., 99, 1807(1986); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 4913(1986)）。この異常なリン酸化を触媒する酵素が単離され、タウプロテインキナーゼ１（本明細書において以下、「TPK1」と略す）と命名され、その理化学的性質が解明されている（J. Biol. Chem., 267, 10897 (1992)) 。更に、TPK1の部分アミノ酸配列に基づいてラット大脳皮質cDNAライブラリーからラットTPK1のcDNAがクローニングされ、そのヌクレオチド配列が決定されると共にアミノ酸配列が推定された。その結果、このラットTPK1の１次構造がラットGSK-3β（グリコーゲンシンターゼキナーゼ3β）として知られる酵素の１次構造と一致することが確認されている（FEBS Lett., 325, 167(1993)）。
老人斑の主構成成分であるＡβには神経毒性があることが報告されている（Science, 250, 279(1990) ）。しかしながら、なぜＡβが細胞を死に至らしめるのかについては諸説あり、統一された見解は得られていない。高島らはラット胎児の海馬初代培養系にＡβを処理すると細胞死が起こることを確認した後、Ａβ処理によりTPK1活性が増加すること、及びＡβによる細胞死をTPK1のアンチセンスが阻止することを発見した（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 7789(1993); 欧州特許616032）。
以上のことから、TPK1活性を阻害する化合物は、Ａβの神経毒性及びPHFの形成を抑え、アルツハイマー病における神経細胞死を阻止し、病気の進行を阻止あるいは遅らせることができる可能性がある。また、同様にＡβの細胞毒性を抑えることにより、虚血性脳血管障害、ダウン症候群、脳アミロイドアンギオパチー、レビー小体病による脳出血等の治療剤となる可能性がある。更に、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳症、グアム・パーキンソン痴呆複合症、レビー小体病、ピック病、皮質底部変性症、前頭側頭性痴呆、血管性痴呆、急性発作及び外傷性損傷、脳及び脊髄損傷、末梢性ニューロパシー、網膜症、及び緑内障などの神経変性疾患；インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病など）、肥満症、躁鬱病、精神分裂病、脱毛症、及び、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ又はＢ細胞白血病、ウイルス誘導性腫瘍などの癌の治療剤となる可能性がある。
後に記載する式（Ｉ）で表される本発明の化合物と構造的に類似する化合物として、国際公開WO 01/70729号公報、国際公開WO 03/037888号公報、及び国際公開WO 03/027080 号公報に開示された化合物が知られている。しかしながら、これらの化合物は薬物動態等において医薬としては十分なものではない。
本発明の課題は、アルツハイマー病などの疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用な化合物を提供することにある。より詳細には、本発明の課題は、TPK1活性を阻害することによりＡβの神経毒性及びPHFの形成を抑え、また神経細胞死を阻止することにより、アルツハイマー病などの神経変性疾患に対して根本的な予防及び／又は治療を可能にする医薬の有効成分として有用な新規化合物を提供することにある。
本発明者らは上記課題を解決すべく、TPK1のリン酸化能に対する阻害作用を有する各種化合物をスクリーニングした。その結果、下記式（Ｉ）で表される化合物が所望の作用を有しており、上記の疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることを見出した。本発明はこれらの知見を基にして完成されたものである。
すなわち本発明は、下記を提供するものである。
１．式（Ｉ）で表される化合物若しくはその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩：
Figure 0005186213
式中、各記号は下記のように定義される。
Ｒ1 は置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルを示し；
Ｒ2は水素原子、ハロゲン、又は置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルを示し；
Ｒ3は同一であっても異なっていてもよく、
水酸基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリール、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールオキシ、置換されていてもよいヘテロ環オキシ、
置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルチオ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルチオ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルチオ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルチオ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルチオ、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールチオ、置換されていてもよいヘテロ環チオ、アミノ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアミノ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルアミノ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルアミノ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノ、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールアミノ、置換されていてもよいヘテロ環アミノ、
置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ6アルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ6アルキニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノ、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ6アルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ6アルキニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノ、
置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ6アルキニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−ヘテロ環アミノ、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノ、
置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノ、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ6−Ｃ10アリール−Ｎ−ヘテロ環アミノ、もしくは置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−ヘテロ環アミノを示し、
又は任意の２つのＲ3が互いに結合して環を形成していてもよく；
ｑは１から４の整数を示し；
Ｒ4は同一でも異なっていてもよく、
水酸基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリール、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールオキシ、置換されていてもよいヘテロ環オキシ、
置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニルカルボニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニルカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルカルボニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールカルボニル、置換されていてもよいヘテロ環カルボニル、カルボキシル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールオキシカルボニル、置換されていてもよいヘテロ環オキシカルボニル、
アミノカルボニル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7アルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7アルキニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、
置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ6アルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ6アルキニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ6アルキニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、
置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、
置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ6−Ｃ10アリール−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、もしくは置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−ヘテロ環アミノカルボニルを示し、
又は任意の２つのＲ4が互いに結合してオキソ基を形成してもよく；
ｐは０又は１から７の整数を示し；
Ｒ5は水素原子又は下記式（ＩＩ）で表される基：
Figure 0005186213
［式中
ＡはＣ6−Ｃ10アリール又はヘテロ環基を示し；
Ｒ6は同一でも異なっていてもよく、
水素原子、水酸基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリール、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールオキシ、置換されていてもよいヘテロ環オキシ、
メルカプト、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルチオ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルチオ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルチオ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルチオ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルチオ、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールチオ、置換されていてもよいヘテロ環チオ、アミノ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアミノ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルアミノ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルアミノ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノ、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールアミノ、置換されていてもよいヘテロ環アミノ、
置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ6アルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ6アルキニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノ、
置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ6アルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ6アルキニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノ、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ6アルキニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−ヘテロ環アミノ、
置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノ、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノ、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ6−Ｃ10アリール−Ｎ−ヘテロ環アミノ、
置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−ヘテロ環アミノ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニルカルボニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニルカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルカルボニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールカルボニル、置換されていてもよいヘテロ環カルボニル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルスルホニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルスルホニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルスルホニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロ環スルホニル、カルボキシル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールオキシカルボニル、置換されていてもよいヘテロ環オキシカルボニル、
アミノカルボニル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7アルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7アルキニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、
置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ6アルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ6アルキニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ6アルキニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、
置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ6−Ｃ10アリール−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−ヘテロ環アミノカルボニル、
アミノチオカルボニル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールアミノチオカルボニル、置換されていてもよいヘテロ環アミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7アルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7アルキニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノチオカルボニル、
置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ6アルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ6アルキニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ6アルキニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−ヘテロ環アミノチオカルボニル、
置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ6−Ｃ10アリール−Ｎ−ヘテロ環アミノチオカルボニル、又は置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−ヘテロ環アミノチオカルボニルを示し；
Ｒ7は水素原子又は下記式（ＩＩＩ）で表される基：
Figure 0005186213
（式中、Ｚは結合、カルボニル、又はスルホニルを示し、
Ｒ8及びＲ9はそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリール、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニルカルボニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニルカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルカルボニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールカルボニル、置換されていてもよいヘテロ環カルボニル、
置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルスルホニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルスルホニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルスルホニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロ環スルホニル、カルボキシル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールオキシカルボニル、置換されていてもよいヘテロ環オキシカルボニル、アミノカルボニル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいヘテロ環アミノカルボニル、
置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7アルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7アルキニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、
置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ6アルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ6アルキニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ6アルキニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、
置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ6−Ｃ10アリール−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、
置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−ヘテロ環アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールアミノチオカルボニル、置換されていてもよいヘテロ環アミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7アルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7アルキニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノチオカルボニル、
置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ6アルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ6アルキニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ6アルキニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−ヘテロ環アミノチオカルボニル、
置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ6−Ｃ10アリール−Ｎ−ヘテロ環アミノチオカルボニル、もしくは置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−ヘテロ環アミノチオカルボニルを示し；
又はＲ8及びＲ9は互いに結合して、さらに酸素原子及び／又は硫黄原子を含んでもよく、また置換されていてもよい、３から７員環の窒素含有ヘテロ環を形成していてもよく、又はＲ8及びＲ6は互いに結合して、さらに酸素原子及び／又は硫黄原子を含んでもよく、また置換されていてもよい５から７員環の窒素含有ヘテロ環を形成していてもよい。）を示し；
ｒ及びｓはそれぞれ０又は１から５の整数を示し、ただしｒ及びｓの和は５以下である］
を示し；
Ｘは酸素原子、（Ｓ＝Ｏ）m（ｍは０、１、又は２を示す）、下記式（ＩＶ）で表される基：
Figure 0005186213
（式中、Ｒ10は水素原子、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリール、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニルカルボニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニルカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルカルボニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールカルボニル、置換されていてもよいヘテロ環カルボニル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルチオカルボニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニルチオカルボニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニルチオカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルチオカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルチオカルボニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールチオカルボニル、置換されていてもよいヘテロ環チオカルボニル、
置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルスルホニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルスルホニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルスルホニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロ環スルホニル、カルボキシル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールオキシカルボニル、置換されていてもよいヘテロ環オキシカルボニル、アミノカルボニル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいヘテロ環アミノカルボニル、
置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7アルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7アルキニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ6アルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ6アルキニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ6アルキニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、
置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ6−Ｃ10アリール−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−ヘテロ環アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールアミノチオカルボニル、置換されていてもよいヘテロ環アミノチオカルボニル、
置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7アルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7アルキニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ6アルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ6アルキニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノチオカルボニル、
置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ6アルキニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−ヘテロ環アミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノチオカルボニル、
置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ6−Ｃ10アリール−Ｎ−ヘテロ環アミノチオカルボニル、もしくは置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−ヘテロ環アミノチオカルボニルを示し、
又はＲ10はＲ6と結合して環上に窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を含んでもよく、置換されていてもよい、５から７員環を形成していてもよい。）、
又は下記式（Ｖ）で表される基：
Figure 0005186213
（Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリール、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールオキシ、置換されていてもよいヘテロ環オキシ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルチオ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルチオ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルチオ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルチオ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルチオ、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールチオ、置換されていてもよいヘテロ環チオ、
アミノ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアミノ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルアミノ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルアミノ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノ、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールアミノ、置換されていてもよいヘテロ環アミノ、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ6アルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ6アルキニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノ、
置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ6アルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ6アルキニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノ、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ6アルキニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−ヘテロ環アミノ、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノ、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノ、
置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ6−Ｃ10アリール−Ｎ−ヘテロ環アミノ、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−ヘテロ環アミノ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニルカルボニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニルカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルカルボニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールカルボニル、置換されていてもよいヘテロ環カルボニル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルスルホニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルスルホニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルスルホニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロ環スルホニル、
カルボキシル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールオキシカルボニル、置換されていてもよいヘテロ環オキシカルボニル、アミノカルボニル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいヘテロ環アミノカルボニル、
置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7アルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7アルキニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ6アルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ6アルキニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、
置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ6アルキニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、
置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ6−Ｃ10アリール−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、もしくは置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−ヘテロ環アミノカルボニルを示し、
又は、Ｒ11とＲ12は互いに結合して、オキソ基または環上に窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を含んでもよい置換基を有していてもよいスピロ環を形成していてもよい。）を示す。
２．Ｒ2が水素原子又はハロゲンである、上記第１項に記載の化合物若しくはその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩。
３．Ｒ2が水素原子である、上記第１項に記載の化合物若しくはその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩。
４．Ｒ1が置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルである、上記第１項に記載の化合物若しくはその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩。
５．Ｒ1がメチル基である、上記第１項に記載の化合物若しくはその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩。
６．Ｒ3が水酸基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリール、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールオキシ、置換されていてもよいヘテロ環オキシ、
アミノ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアミノ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルケニルアミノ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ6アルキニルアミノ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノ、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールアミノ、置換されていてもよいヘテロ環アミノ、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ6アルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ6アルキニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノ、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ6アルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ6アルキニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノ、
置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ6アルキニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ6アルキニル−Ｎ−ヘテロ環アミノ、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノ、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノ、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ6−Ｃ10アリール−Ｎ−ヘテロ環アミノ、又は置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−ヘテロ環アミノである、上記第１項に記載の化合物若しくはその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩。
７．Ｒ3がハロゲン、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオキシ、アミノ、又は置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアミノである、上記第１項に記載の化合物若しくはその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩。
８．Ｒ3がハロゲン、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリール、又は置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオキシである、上記第１項に記載の化合物若しくはその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩。
９．Ｒ3がハロゲンである、上記第１項に記載の化合物若しくはその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩。
１０．Ａがフェニル基である、上記第１項に記載の化合物若しくはその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩。
１１．ｑが１であり、Ｒ3がピリジン基の３位に置換するフッ素原子である、上記第１項に記載の化合物若しくはその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩。
１２．Ｘが酸素原子である、上記第１項に記載の化合物若しくはその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩。
１３．Ｘが式（ＩＶ）で表される基である、上記第１項に記載の化合物若しくはその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩。
１４．Ｘが式（Ｖ）で表される基である、上記第１項に記載の化合物若しくはその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩。
１５．６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（３Ｓ）−３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（（２Ｓ）−２−（４−（（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニル）−モルホリン−４−イル）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（３Ｓ）−３−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニル（−モルホリン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（（２Ｓ）−２−（４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル）−モルホリン−４−イル）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（３Ｓ）−３−（４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−（３Ｓ）−３−（４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−（（３Ｓ）−３−（４−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（（２Ｓ）−２−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル）−モルホリン−４−イル）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル）−モルホリン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（（２Ｓ）−２−（４−（（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニル）−モルホリン−４−イル）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル） −フェニル） −モルホリン−４−イル） −３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル）−フェニル）−モルホリン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（３Ｓ）−３−（４−（（３Ｓ）−３−（ピロリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル）−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（３Ｓ）−３−（４−（５−メチル−（１，２，４）オキサジアゾール−３−イル）−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（（２Ｓ）−２−（４−シクロペンチルアミノ−フェニル）−モルホリン−４−イル）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−フェニル）−モルホリン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
Ｎ−（４−（（２Ｓ）−４−（（４−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）−モルホリン−２−イル）−フェニル）−アセトアミド；
２−（（２Ｓ）−２−（４−シクロペンチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（（２Ｓ）−２−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（（２Ｓ）−２−（４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル）−モルホリン−４−イル）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（（２Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−イル）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
シクロプロパンカルボン酸（４−（（２Ｓ）−４−（４−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）−モルホリン−２−イル）−フェニル）−アミド；
Ｎ−（４−（（２Ｓ）−４−（４−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）−モルホリン−２−イル）−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（メチル−（（３Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミノ）−フェニル）−モルホリン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−モルホリン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−（（２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（（２Ｓ）−２−（４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル）−モルホリン−４−イル）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−モルホリン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ）−フェニル）−モルホリン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
Ｎ2，Ｎ2−ジメチル−Ｎ1−（４−（（２Ｓ）−４−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−６−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）フェニル）グリシンアミド;
メチル（４−（（２Ｓ）−４−（６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ−ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）フェニル）カルバメート;
Ｎ’−（４−（（２Ｓ）−４−（６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ−ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルウレア；
６−｛４−［４−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］モルホリン−２−イル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−２−｛（２Ｓ）−２−［４−モルホリン−４−カルボニル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル｝−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
Ｎ−（３−｛（２Ｓ）−４−［４−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］− モルホリン−２−イル｝−４−メトキシフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−｛（２Ｓ）−４−［４−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］− モルホリン−２−イル｝フェニル）アセトアミド；及び
６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（３Ｓ）−３−（４−（［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
からなる群から選択される上記第１項に記載の化合物若しくはその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩。
１６．上記第１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物及びその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩から成る群より選択される物質を有効成分として含有する医薬。
１７．上記第１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物及びその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩から成る群より選択されるタウプロテインキナーゼ１の阻害剤。
１８．タウプロテインキナーゼ１の機能亢進に起因する疾患の予防及び／又は治療に用いる、上記第１６項に記載の医薬。
１９． 神経変性疾患の予防及び／又は治療に用いる、上記１６項に記載の医薬。
２０．疾患が、アルツハイマー病、虚血性脳血管障害、ダウン症候群、脳アミロイドアンギオパチーによる脳出血、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳症、グアム・パーキンソン痴呆複合症、レビー小体病、ピック病、皮質底部変性症、前頭側頭性痴呆、血管性痴呆、外傷性損傷、脳及び脊髄損傷、末梢性ニューロパシー、網膜症、及び緑内障から成る群から選択される、上記第１９項に記載の医薬。
２１．インスリン非依存性糖尿病、肥満症、躁鬱病、精神分裂病、脱毛症、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ又はＢ細胞白血病、及びウイルス誘導性腫瘍から成る群から選択される疾患の予防及び／又は治療に用いる、上記第１６項に記載の医薬。
本発明の化合物はTPK1阻害活性を有しており、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）や上記他の疾患等のTPK1の異常昂進に起因する疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。
特に示さない場合、下記の定義は、本明細書において本発明を表すために用いられている様々な用語の意味と範囲を表し定義するために提示される。
「Ｃ1−Ｃ12アルキル」という用語は、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよい１から１２個の炭素原子を有するアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、又はドデシルを意味する。
「Ｃ1−Ｃ6アルキル」という用語は、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよい１から６個の炭素原子を有するアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１，１−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルを意味する（本明細書に示すＣ1−Ｃ6アルキル部位を含む置換基のＣ1−Ｃ6アルキル部位も同じ意味である）。
「Ｃ2−Ｃ6アルケニル」という用語は、２から６個の炭素原子を有するアルケニル基、例えば、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、へキセニルを意味する（本明細書に示すＣ2−Ｃ6アルケニル部位を含む置換基のＣ2−Ｃ6アルケニル部位も同じ意味である）。
「Ｃ3−Ｃ6アルケニル」という用語は、３から６個の炭素原子を有するアルケニル基、例えば、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、へキセニルを意味する（本明細書に示すＣ3−Ｃ6アルケニル部位を含む置換基のＣ3−Ｃ6アルケニル部位も同じ意味である）。
「Ｃ2−Ｃ6アルキニル」という用語は、２から６個の炭素原子を有するアルキニル基、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、へキシニルを意味する（本明細書に示すＣ2−Ｃ6アルキニル部位を含む置換基のＣ2−Ｃ6アルキニル部位も同じ意味である）。
「Ｃ3−Ｃ6アルキニル」という用語は、３から６個の炭素原子を有するアルキニル基、例えば、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、へキシニルを意味する（本明細書に示すＣ3−Ｃ6アルキニル部位を含む置換基のＣ3−Ｃ6アルキニル部位も同じ意味である）。
「Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル」という用語は、３から７個の原子を有するシクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを意味する（本明細書に示すＣ3−Ｃ7シクロアルキル部位を含む置換基のＣ3−Ｃ7シクロアルキル部位も同じ意味である）。
「Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル」という用語は、３から７個の炭素原子を有するシクロアルケニル基、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルを意味する（本明細書に示すＣ3−Ｃ7シクロアルキル部位を含む置換基のＣ3−Ｃ7シクロアルキル部位も同じ意味である）。
「Ｃ6−Ｃ10アリール」という用語は、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、インデン、テトラヒドロナフタレンから誘導される６から１０個の炭素原子を有する基を意味する（本明細書に示すＣ6−Ｃ10アリール部位を含む置換基のＣ6−Ｃ10アリール部位も同じ意味である）。環上の結合位置は制限されない。
「ヘテロ環基」という用語は、例えば、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリジンオキシド、ピペリジン、ピラジン、ピペラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、インドリン、イソインドール、イソインドリン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾチアゾリノン、ベンズオキサゾリノン、プリン、キノリジン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、オキサゾール、オキサゾリジン、イソキサゾール、イソキサゾリジン、オキサジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、チアジリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、ベンゾジオキソール、ジオキサン、ベンゾジオキサン、ジチアン、モルホリン、チオモルホリン、フタルイミド、ホモピペリジニル、又はホモピペラジニルから誘導される環状の基を意味する（本明細書に示すヘテロ環部位を含む置換基のヘテロ環部位も同じ意味である）。環上の結合位置は制限されない。
「ハロゲン」という用語は、塩素、臭素、フッ素、又はヨウ素を意味する。
本明細書において、官能基が「置換されていてもよい」と定義されている場合、置換基の数、置換基の種類、および置換位置は特に制限されず、２以上の置換基が存在するときは、それらは同じでも異なっていてもよい。置換基の例としては、例えば、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル、Ｃ6−Ｃ10アリール、ヘテロ環、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシ、Ｃ3−Ｃ6アルケニルオキシ、Ｃ3−Ｃ6アルキニルオキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルオキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルオキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールオキシ、ヘテロ環オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、水酸基、オキソ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ2−Ｃ6アルケニルカルボニル、Ｃ2-Ｃ6アルキニルカルボニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルカルボニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルカルボニル、Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニル、ヘテロ環カルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ2−Ｃ6アルケニルスルホニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニルスルホニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルスルホニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルスルホニル、Ｃ6−Ｃ10アリールスルホニル、ヘテロ環スルホニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ3−Ｃ6アルケニルオキシカルボニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニルオキシカルボニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルオキシカルボニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルオキシカルボニル、Ｃ6−Ｃ10アリールオキシカルボニル、ヘテロ環オキシカルボニル、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルアミノ、Ｃ2−Ｃ6アルキニルアミノ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノ、Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ、ヘテロ環-アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル、Ｃ3−Ｃ6アルケニルアミノカルボニル，Ｃ3−Ｃ6アルキニルアミノカルボニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノカルボニル、Ｃ6−Ｃ10アリールアミノカルボニル、ヘテロ環−アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ6 ジアルキルアミノカルボニルが挙げられる。上記の置換基において、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6アルケニル」、「Ｃ3−Ｃ6アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ6アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル」、「Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル」、「Ｃ6−Ｃ10アリール」、又は「ヘテロ環」で表現される全ての用語は上記と同じ意味を示す。これらの置換基はまた、上記の置換基で置換されていてもよい。
二つのＲ3がお互いに結合してＲ3が結合する炭素原子と共に環を形成する場合、該環は例えば、シクロブテニル環、シクロペンテニル環、シクロへキセニル環、シクロヘプテニル環、又はベンゼン環であればよい。
Ｒ8及びＲ9がお互いに結合して隣接する窒素原子と共に３から７員環の窒素含有ヘテロ環を形成する場合、該環は例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、又はホモピペラジニルであればよい。これらの環はまた、上記の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ8及びＲ6がお互いに結合してＲ8に隣接する窒素原子、Ｚ、Ｚが結合する炭素原子、及びＲ6が結合する炭素原子と共に５から７員環の窒素含有ヘテロ環を形成する場合、該環は例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、又はホモピペラジニルであればよい。これらの環はまた、上記の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ10及びＲ6がお互いに結合して環を形成する場合、該環は環上に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を有していてもよく、置換されていてもよい５から７員環であればよい。
Ｒ11及びＲ12がお互いに結合して環を形成する場合、該環は環上に窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を有していてもよく、置換されていてもよいスピロ環であればよい。
Ｒ1は好ましくはＣ1−Ｃ6アルキル基、より好ましくはメチル基である
Ｒ2は好ましくは水素原子である。
ｑは好ましくは１である。
Ｒ3は好ましくは水酸基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基
置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニル、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリール、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオキシ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルオキシ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールオキシ、置換されていてもよいヘテロ環オキシ、
アミノ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアミノ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニルアミノ、置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルキニルアミノ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノ、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールアミノ、置換されていてもよいヘテロ環アミノ、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ2−Ｃ6アルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ2−Ｃ6アルキニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノ、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ2−Ｃ6アルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ2−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ2−Ｃ6アルキニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ2−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ2−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ2−Ｃ6アルケニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ2−Ｃ6アルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノ、
置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ2−Ｃ6アルキニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ2−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ2−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ2−Ｃ6アルキニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ2−Ｃ6アルキニル−Ｎ−ヘテロ環アミノ、
置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノ、
置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル−Ｎ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノ、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ6−Ｃ10アリールアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ6−Ｃ10アリール−Ｎ−ヘテロ環アミノ、又は置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−ヘテロ環アミノであればよい。
Ｒ3はより好ましくはハロゲン、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオキシ、アミノ、又は置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアミノであればよい。
Ｒ3はさらに好ましくはハロゲン、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリール、置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルオキシであればよい。
Ｒ3はさらに好ましくはハロゲンであればよい。
Ｒ3は最も好ましくはピリジン基の３位に置換するフッ素原子であればよい
ｐは好ましくは０であればよい。
Ｒ5は好ましくは式（ＩＩ）で表される基であればよい。式（ＩＩ）において、Ａは好ましくはフェニル基であり、ｒとｓの和は好ましくは１であり、Ｒ6及びＲ7は好ましくはフェニル基の４位に置換しているのがよい。
Ｘは好ましくは酸素原子、式（ＩＶ）で表される基、又は、式（Ｖ）で表される基であればよい。Ｘはより好ましくは酸素原子、又はＲ10が水素原子である式（ＩＶ）で表される基である。
前記の式（Ｉ）で表される化合物の医薬上許容される塩としては、塩酸及び臭化水素酸等の無機酸との塩ならびに酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸及び安息香酸等の有機酸との塩が挙げられる。
本発明の範囲には、前記式（Ｉ）で表される化合物に加えて、その光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩、それらの溶媒和物及び水和物も包含される。また、前記式（Ｉ）で表される化合物は１個又は２個以上の不斉炭素を有する場合があるが、このような不斉炭素の立体化学についてはそれぞれ独立して（Ｒ）体又は（Ｓ）体のいずれかをとることができ、該ピリミドン誘導体は光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体として存在することがある。純粋な形態の任意の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などは、いずれも本発明の範囲に包含される。
本発明の好適な化合物の例を以下の表に示すが、本発明の範囲は次の化合物に限定されない。
Figure 0005186213
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式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物の特に好適な例として、
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（３Ｓ）−３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（（２Ｓ）−２−（４−（（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニル）−モルホリン−４−イル）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（３Ｓ）−３−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニル（−モルホリン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（（２Ｓ）−２−（４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル）−モルホリン−４−イル）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（３Ｓ）−３−（４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−（３Ｓ）−３−（４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−（（３Ｓ）−３−（４−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（（２Ｓ）−２−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル）−モルホリン−４−イル）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル）−モルホリン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（（２Ｓ）−２−（４−（（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニル）−モルホリン−４−イル）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル）−モルホリン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル）−フェニル）−モルホリン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（３Ｓ）−３−（４−（（３Ｓ）−３−（ピロリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル）−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（３Ｓ）−３−（４−（５−メチル−（１，２，４）オキサジアゾール−３−イル）−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（（２Ｓ）−２−（４−シクロペンチルアミノ−フェニル）−モルホリン−４−イル）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−フェニル）−モルホリン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
Ｎ−（４−（（２Ｓ）−４−（（４−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）−モルホリン−２−イル）−フェニル）−アセトアミド；
２−（（２Ｓ）−２−（４−シクロペンチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（（２Ｓ）−２−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（（２Ｓ）−２−（４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル）−モルホリン−４−イル）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（（２Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−イル）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
シクロプロパンカルボン酸（４−（（２Ｓ）−４−（４−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）−モルホリン−２−イル）−フェニル）−アミド；
Ｎ−（４−（（２Ｓ）−４−（４−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）−モルホリン−２−イル）−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（メチル−（（３Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミノ）−フェニル）−モルホリン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−モルホリン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−（（２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（（２Ｓ）−２−（４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル）−モルホリン−４−イル）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−モルホリン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ）−フェニル）−モルホリン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
Ｎ2，Ｎ2−ジメチル−Ｎ1−（４−（（２Ｓ）−４−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−６−（３−フルオロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）フェニル）グリシンアミド;
メチル（４−（（２Ｓ）−４−（６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ−ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）フェニル）カルバメート;
Ｎ’−（４−（（２Ｓ）−４−（６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ−ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルウレア；
６−｛４−［４−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］モルホリン−２−イル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−２−｛（２Ｓ）−２−［４−モルホリン−４−カルボニル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル｝−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
Ｎ−（３−｛（２Ｓ）−４−［４−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］− モルホリン−２−イル｝−４−メトキシフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−｛（２Ｓ）−４−［４−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル］− モルホリン−２−イル｝フェニル）アセトアミド；及び
６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（３Ｓ）−３−（４−（［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
上記化合物の光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩が挙げられる。
上記の好ましい化合物の塩、又は上記の化合物又はその塩の溶媒和物若しくは水和物もまた好ましい。
前記式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、下記に説明する方法に従って製造することができる。
Figure 0005186213
（上記スキームにおいて、各記号の定義は上記と同義である。）
式（ＩＩ）で表される２−クロロピリミドンはＷＯ2003/027080及びＷＯ2003/037888の明細書に記載された方法で容易に製造される。
その後、塩化物誘導体（ＩＩ）を、アミン（ＩＩＩ）またはその塩と、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エンなどの塩基の存在下、窒素又はアルゴン雰囲気下又は通常の空気中、０℃〜２００℃の範囲の好適な温度で、１〜１００時間、反応させ、目的化合物（Ｉ）を得る。
反応の溶媒の例としては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール等のアルコール性溶媒；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、イソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒、水などが挙げられる。通常は、用いる塩基に適した単独の溶媒もしくは２種類以上の溶媒の混合物を使用すればよい。
本発明の化合物はTPK1に対する阻害活性を有しており、アルツハイマー病などの神経変性疾患においてTPK1活性を阻害することにより、Ａβの神経毒性及びPHFの形成を抑え、神経細胞死を阻止する。従って、本発明の化合物は、アルツハイマー病の予防及び／又は治療を根本的に可能にする医薬の有効成分として有用である。また、本発明の化合物は、虚血性脳血管障害、ダウン症候群、孤発性脳アミロイドアンギオパチーによる脳出血、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳脳炎、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳症、グアム・パーキンソン痴呆複合症、レビー小体病、ピック病、皮質底部変性、前頭側頭性痴呆、血管性痴呆、急性発作及び外傷性損傷、脳及び脊髄損傷、末梢性ニューロパシー、網膜症、及び緑内障、インスリン非依存性糖尿病、肥満症、躁鬱病、精神分裂病、脱毛症、及び、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ又はＢ細胞白血病、ウイルス誘導性腫瘍などの癌の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。本発明の化合物は優れた安全性と優れた薬物動態を有するので、該化合物は医薬として好ましい特性を有する。
本発明の医薬の有効成分としては、前記式（Ｉ）で表される化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群より選ばれる物質を用いることができる。本発明の医薬としては、該物質自体を投与してもよいが、有効成分として前記の物質と１又は２以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態の医薬を投与することが望ましい。本発明の医薬の有効成分としては、上記の物質の２種以上を組み合わせて用いてもよい。
医薬組成物の種類は特に限定されず、経口又は非経口投与用の任意の製剤形態として提供される。例えば、医薬組成物は、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、液剤等の経口投与用医薬組成物の形態として、又は、静脈内投与用、筋肉内投与用、若しくは皮下投与用の注射剤、点滴剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点鼻剤、吸入剤、坐剤等の非経口投与用医薬組成物の形態として調製することができる。
本発明の医薬の投与量及び投与回数は特に限定されず、予防及び／又は治療の目的、疾患の種類、患者の体重や年齢、疾患の重篤度などの条件に応じて、適宜選択することが可能である。一般的には、経口投与における成人一日あたりの投与量は０．０１〜１０００ｍｇ（有効成分質量）程度であり、一日１回又は数回に分けて、あるいは数日ごとに投与することができる。該医薬を注射剤として用いる場合には、成人に対して一日量０．００１〜３０００ｍｇ（有効成分質量）を連続投与又は間欠投与することが望ましい。
本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。実施例中の化合物番号は、上記の表中の化合物番号に対応している。
参考例１：２−クロロ−６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの合成
３−フルオロイソニコチン酸
３−フルオロピリジン（２５ｇ，２５７ｍｍｏｌ）を、ブチルリチウム（２７０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（２７．４ｇ，２７１ｍｍｏｌ）の テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）溶液に−７８℃で加えた。１時間攪拌後、砕いたドライアイスをこの溶液に加え、この溶液を１時間、室温まで温めた。塩酸水溶液を加えて溶液をｐＨ５まで酸性化した。生じた析出物をろ過して乾燥させた。標記化合物（２５．２ｇ，１７９ｍｍｏｌ，７０％）を無色結晶で得た。
３−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
カルボニルジイミダゾール（３０．５ｇ，１８８ｍｍｏｌ）を、３−フルオロイソニコチン酸（２５．２ｇ，１７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に加え、混合物を１時間加熱還流した。室温まで冷却した後、この溶液にマロン酸モノエチルエステルカリウム塩（３３．６ｇ，１９７ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（２０．５ｇ，２１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に加熱した。室温まで冷却後、溶液に塩酸水溶液を加えてｐＨ５まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。 抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製し、所望のケトエステル（２５．０ｇ，１１８ｍｍｏｌ，６６％）を無色結晶で得た。
６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−メルカプト−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
３−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（６０．３ｇ，２８６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルチオウレア（８８ｇ，９７６ｍｍｏｌ）、及び１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン（４８ｇ，３１５ｍｍｏｌ）のトルエン懸濁液（６００ｍｌ）を１００℃で５時間加熱した。水（２０００ｍｌ）及びメタンスルホン酸（３０．３ｇ，３１５ｍｍｏｌ）を室温で加え１時間撹拌した後、得られた析出物をろ過で集めて乾燥させ、６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−メルカプト−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（４６．３ｇ，１９５ｍｍｏｌ，６８％）を白色結晶で得た。
２−クロロ−６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
オキシ塩化リン（４５ｇ，２９３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４５０ｍｌ）溶液を室温で１時間撹拌した後、６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−メルカプト−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（４６．３ｇ，１９５ｍｍｏｌ）を加え６０℃で２時間加熱した。得られた懸濁液を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄し、 ２−クロロ−６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（３４．２ｇ，１４３ｍｍｏｌ，７３％）を白色結晶で得た。
参考例 ２：
２−クロロ−６−（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの合成
２，３−ジクロロイソニコチン酸
ジイソプロピルアミン（２１．６ｇ，２１３ｍｍｏｌ）及びｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１３７ｍｌ，２１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６００ｍｌ）溶液に、２，３−ジクロロピリジン（３０．０ｇ，２０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を−７８℃で加えた。２時間攪拌後、ドライアイス（１００ｇ）を加え、溶液をさらに１時間撹拌した。６Ｎ塩酸でのｐＨ１への酸性化によって生成して得られた白い析出物を集め乾燥させて、２，３−ジクロロイソニコチン酸（３２．５ｇ，１６９ｍｍｏｌ，８３％）を白色結晶で得た。
３−（（２，３−ジクロロピリジン）−４−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
２，３−ジクロロイソニコチン酸（２５．３ｇ，１３２ｍｍｏｌ）及び１，１'−カルボニルジイミダゾール（２２．５ｇ，１３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）溶液を９０℃で２時間加熱した。マロン酸モノエチルエステルカリウム塩（２４．７ｇ，１４５ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（１５．１ｇ，１５９ｍｍｏｌ）を加え６０℃で３時間加熱した。得られた懸濁液を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、２０−５０％酢酸エチルを含むヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−（（２，３−ジクロロピリジン）−４−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（２２．０ｇ，８３．９ｍｍｏｌ，６４％）を白色結晶で得た。
６−（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）−２−メルカプト−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
３−（（２，３−ジクロロピリジン）−４−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（２２．０ｇ，８３．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルチオウレア （２５．８ｇ，２８６ｍｍｏｌ）、及び１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン（１４．１ｇ，９２．６ｍｍｏｌ）のトルエン（４５０ｍｌ）懸濁液を１００℃で５時間加熱した。懸濁液に水（１０００ｍｌ）及びメタンスルホン酸（８．９ｇ，９２．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間撹拌したあと、析出物をろ過で集め、乾燥させて、６−（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）−２−メルカプト−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（３．５８ｇ，１２．４ｍｍｏｌ，１５％）を白色結晶で得た。
２−クロロ−６−（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
オキシ塩化リン（２．９ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液を室温で１時間撹拌後、６−（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）−２−メルカプト−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（３．５８ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間加熱した。得られた懸濁液を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄し、 ２−クロロ−６−（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（２．６ｇ，８．９５ｍｍｏｌ，７２％）を白色結晶で得た。
参考例３：（２Ｓ）−２−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン三塩酸塩の合成
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル)-ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル)-ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを４−ブロモフェナシルブロミドからＷＯ２００４／０８５４０８の（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同じ経路で調製した。
（２Ｓ）−２−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０６ｇ，２．４０ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．２９ｍｌ，２．８８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２２．０ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３２３ｍｇ，３．３６ｍｍｏｌ）、及び ２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（５７．０ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）のトルエン（１６ ｍｌ）溶液を８０℃で６時間攪拌した。水と酢酸エチルをこの溶液に加え、セライトカラムに通した。全体を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（２Ｓ）−２−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５５ｍｇ，４３％）を白色結晶で得た。
（２Ｓ）−２−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン三塩酸塩
塩化水素酢酸エチル溶液（４Ｎ，１．５ｍｌ）を、（２Ｓ）−２−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５５ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に加え、その溶液を２時間攪拌した。沈殿物のろ過及び酢酸エチルでの洗浄を行って、（２Ｓ）−２−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン三塩酸塩（３５３ｍｇ，９８％）を白色結晶で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６５（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．９１（４Ｈ，ｍ），３．３９−３．５３（１０Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｍ），７．７１（４Ｈ，ｍ），１０．０（３Ｈ，ｍ），１０．６８（１Ｈ，ｍ）
参考例４：Ｎ−（４−（（２Ｓ）−モルホリン−２−イル）フェニル）アセトアミドの合成
２−ブロモ−（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタノール
ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，２７０ ｍｌ，２７０ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−ＣＢＳ（（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン，５０ｍｌ，１．０Ｍトルエン溶液）に−３０℃で１５分間に渡って加え、溶液を１５分間攪拌した。４−ブロモフェナシルブロミド（７５．０ｇ，２７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５０ｍｌ）溶液を、温度を−３２℃から−２８℃に保ちながら７０分間に渡って滴下した。１時間攪拌後、溶液を室温に温め、メタノール（１０ｍｌ）をゆっくりと加えたあと、０．５Ｍ 塩酸（３００ｍｌ）を１０分間に渡って滴下した。４０分間攪拌後、溶液をろ過し、ろ液をジクロロメタンで抽出した。 有機層を合わせて、０．５Ｍ塩酸、０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して、２−ブロモ−（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタノール（７７ｇ）を淡褐色油状物で得た。
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）オキシラン
水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ，４００ｍｌ）を、２−ブロモ−（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタノール（７７．０ｇ）のジエチルエーテル（４００ｍｌ）溶液に加え、室温で５時間攪拌した。有機層を分離して水層をエーテルで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）オキシラン（５５．０ｇ）を淡褐色油状物で得た。
（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）エタノール
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）オキシラン（５５．０ｇ）及び （Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（９８．２ｇ，８１０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で６時間加熱した。過剰のフェニルエチルアミンを蒸留したあとイソプロピルエーテル（２００ｍｌ）を残渣に加え、続いてろ過を行って、（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ） エタノール （５７．０ ｇ）を白色結晶で得た。ろ液の真空濃縮及び残渣の冷蔵庫での冷却によりさらに結晶化を行った。結晶をイソプロピルエーテル （３０ｍｌ）でろ過して 標記の化合物（５．６０ｇ）を結晶として追加で得た（７２．４％収率，３工程）。
（６Ｓ）−６−（４−ブロモフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−３−オン
塩化クロロアセチル（２４．３ｇ，２１５ｍｍｏｌ） のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液を、氷冷した（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）エタノール（６２．６ｇ，２１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１．８ｇ，２１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６００ｍｌ）溶液に３０分かけて滴下し、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。得られた溶液を０．５Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、水酸化カリウム （８５％，１６．１ｇ，２４４ｍｍｏｌ）を得られた淡褐色油状物のイソプロピルアルコール（６００ｍｌ）溶液に加え、１６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を、０．５Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、（６Ｓ）−６−（４−ブロモフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−３−オン（７０．２ｇ）を褐色油状物で得た。
（２Ｓ）− ２−（４−ブロモフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン
ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，５１０ ｍｌ，５１０ｍｍ）を、氷冷した（６Ｓ）−６−（４−ブロモフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−３−オン（７０．２ｇ）のテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）溶液に４５分に渡って加え、溶液を同じ温度で１時間、室温で３０分間、攪拌した。氷冷したこの溶液にメタノール（６０ｍｌ）を注意深く加えたあと、 溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノール（７５０ｍｌ）及び１Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（２８０ｍｌ）中で、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）を１５分毎に加えながら８０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を水及び食塩水で洗浄して、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去して、（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン（６５．０ｇ，９６．３％収率，２工程）を白色結晶で得た。
融点：８５−８７℃
ＩＲ：１４８７，１４４９，１１１７，１０９８，８０９，７５８，６９９，５５０ｃｍ-1
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３５（３Ｈ，ｄ），２．１０（２Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｑ），３．７５（１Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｍ），７．２５（７Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｄ）
（２Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン（１５．６ｇ，４５ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（９ｇ，５０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（０．９３ｇ，０．９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．０ｇ，６３ｍｍｏｌ）、及び２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．５３ｇ，１．８ｍｍｏｌ）のトルエン（１３５ｍｌ）溶液を９５℃で４時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）溶液に、６Ｎ塩酸（１８０ｍｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、２：１）で精製し、（２Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン（１２．２ｇ，９６％）を油状物で得た。
Ｎ−（４−（（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）フェニル）アセトアミド
（２Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン（７．９ｇ，２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８．５ｇ，８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）溶液に塩化アセチル（４．４ｇ，５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、水とクロロホルムとに分配した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、析出した結晶をろ過で集め、イソプロピルエーテルで洗浄し、Ｎ−（４−（（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）フェニル））−アセトアミド（６．４７ｇ，７１％）を黄色結晶で得た。
Ｎ−（４−（（２Ｓ）−モルホリン−２−イル）フェニル）アセトアミド
Ｎ−（４−（（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）フェニル） アセトアミド（６．４７ｇ，２０ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（６．３ｇ，１００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３６ｍｌ）、 メタノール（２７０ ｍｌ）及び水（７０ ｍｌ）の混合溶媒の溶液に、１０％パラジウムカーボン（湿、２７０ｍｇ）を加え、溶液を９５℃で３時間攪拌した。ろ過後、溶媒を真空除去し、残渣を水とジクロロメタンとに分配し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して、Ｎ−（４−（（２Ｓ）−モルホリン−２−イル）フェニル）アセトアミド（５．７８ｇ，定量的）を黄色油状物で得た。
参考例５：（２Ｓ）−２−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−モルホリン塩酸塩の合成
（２Ｓ）−２−ブロモ−１−(５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−エタノール
（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（３９．５ｍｌ，１．０Ｍトルエン溶液，３９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（２３７ｍｌ，１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，２３７ｍｍｏｌ）を−４０℃で加えた。得られた溶液に、５’−ブロモ−２’−メトキシフェナシルブロミド（６０．８ｇ，１９７．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）溶液を、１時間に渡って滴下漏斗で加えた。０℃未満で３時間攪拌後、メタノール（約５０ｍｌ）を滴下した。得られた溶液をさらに室温で３０分間攪拌し、溶媒を真空除去した。残渣を酢酸エチルと１Ｎ塩酸とに分配した。有機層を塩酸及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣はさらに精製せずに次の反応に用いた。
（２Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−オキシラン
（２Ｓ）−２−ブロモ−１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−エタノールのジエチルエーテル（２５０ｍｌ）溶液及び水酸化カリウム（２６．３ｇ， ３９５ｍｍｏｌ）の水溶液（２５０ｍｌ）の混合物を出発物質が消費されるまで激しく攪拌した。有機層を食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣はさらに精製せずに次の反応に用いた。
（２Ｓ）−２−ベンジルアミノ−１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−エタノール
（２Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−オキシラン及びベンジルアミン（１４７ｍｌ，１．３４ｍｏｌ）の混合物を４．５時間８０℃に加熱した。過剰のベンジルアミンを減圧下で蒸留除去した。残渣を、ジエチルエーテル／ヘキサンで洗浄して、（２Ｓ）−２−ベンジルアミノ−１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−エタノール（１０４．５ｇ，７０％，３工程）を白色結晶で得た。
（６Ｓ）−４−ベンジル−６−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−モルホリン−３−オン
塩化クロロアセチル（２４．３ｇ、２１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液を、（２Ｓ）−２−ベンジルアミノ−１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−エタノール（１０１．８ｇ，３０２．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６００ｍｌ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の混合物に０℃で滴下し、１時間撹拌した。得られた溶液を水とジクロロメタンとに分配し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。水酸化カリウム（３４．０ｇ，６０５ｍｍｏｌ）を残渣の２−プロパノール（６００ｍｌ）溶液に加え、溶液を１６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧除去し、 （６Ｓ）−４−ベンジル−６−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−モルホリン−３−オン（１０８．７ｇ，９５％，２工程）を淡黄色油状物で得た。
（２Ｓ）−４−ベンジル−２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−モルホリン
（６Ｓ）−４−ベンジル−６−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−モルホリン−３−オン（６７．２ ｇ，１７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ ｍｌ）溶液を、氷冷した水素化ホウ素リチウム（８．５５ｇ，３９３ｍｍｏｌ） 及びクロロトリメチルシラン（９９．７ｍｌ，７８５ｍｍｏｌ）の混合物のテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）溶液に４５分に渡って加え、溶液を同じ温度で１時間、室温で５時間攪拌した。氷冷した溶液にメタノール（６０ｍｌ）を注意深く加え、溶媒を減圧除去し残渣を１０％水酸化ナトリウム水溶液（２８０ｍｌ）中、９０℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を水とジエチルエーテルとに分配した。有機層を水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（２Ｓ）−４−ベンジル−２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−モルホリン（４６．１ｇ，７１％，２ 工程）を黄色油状物で得た。
（２Ｓ）−４−ベンジル−２−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−モルホリン
（２Ｓ）−４−ベンジル−２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−モルホリン（１７．１ｇ，４７．２ｍｍｏｌ）及びシアン化銅 （６．３５ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（１４０ ｍｌ）溶液を１６０℃で９時間攪拌した。ジエチルエーテル及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を反応混合物に加え、溶液をセライトカラムに通した。全体をジエチルエーテルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、 （２Ｓ）−４−ベンジル−２−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−モルホリン（１０．１ｍｇ，６９％）を黄色油状物で得た。
（２Ｓ）−２−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−モルホリン塩酸塩
（２Ｓ）−４−ベンジル−２−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−モルホリン （１０．８ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（８０ｍｌ）溶液を、クロロギ酸１−クロロエチル（５．７３ｍｌ，５２．５ｍｍｏｌ）に室温で加えた。出発物質が消えたとき、反応混合物を減圧濃縮した。その後、残渣をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し３０分間還流した。溶媒を真空除去し、残渣をろ過し酢酸エチルで洗浄して、（２Ｓ）−２−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−モルホリン塩酸塩（８．０８ｇ，９１％）を白色固体で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ２．９１−３．３６（４Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．９５（１Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３， ３．３Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．１Ｈｚ），７．２５（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．１Ｈｚ），９．５７（２Ｈ，ｍ）
参考例６:（２Ｓ）−２−（４−(Ｎ−メチル−Ｎ−（（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェニル）−モルホリン塩酸塩の合成
４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）−（２Ｓ）−２−（４−(Ｎ−（（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェニル）−モルホリン
（Ｒ）−（＋）−３−アミノテトラヒドロフラントルエン−４−スルホネート（２．０ｇ，７．７ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン（２．４ｇ，６．９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１７０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．４ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍｌ）懸濁液に室温で加えた。６時間９０℃に加熱後、得られた懸濁液をセライトカラムに通した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、５−１０％メタノールを含むクロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）−（２Ｓ）−２−（４−（Ｎ−（（３Ｒ）−テトラヒドロフラン３−イル）アミノ）フェニル）−モルホリン（１．３ｇ，５３％）を白色結晶で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３５（３Ｈ, ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ），２．０４−２．１６（４Ｈ，ｍ），２．５５−２．６２（１Ｈ， ｍ），３．０８−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．３８（１Ｈ， ｍ），３．６７−３．９３（５Ｈ， ｍ），３．９８−４．０２（１Ｈ ，ｍ），４．４６−４．５８（２Ｈ，ｍ），６．５７（２Ｈ ，ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２１−７．３３（７Ｈ，ｍ）
（２Ｓ）−２−（４−(Ｎ−メチル−Ｎ−（（３Ｒ）−テトラヒドロフラン-３−イル）アミノ）フェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．４ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）を、４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）−（２Ｓ）−２−（４−（Ｎ−（（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェニル）− モルホリン（１．３ｇ，３．６９ｍｍｏｌ）及びホルマリン（３５％，１．６ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５０ｍＬ）溶液に室温で加えた。２時間攪拌後、得られた懸濁液を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウムとに分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、５−１０％メタノールを含むクロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（２Ｓ）−２−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン（１．３５ｇ，１００％）を淡黄色油状物で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０２−２．１３（４Ｈ，ｍ），２．５３−２．６０（１Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．０８−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．９８（５Ｈ，ｍ），４．００−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．４６−４．５８（２Ｈ，ｍ），６．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２８−７．３７（７Ｈ，ｍ）
（２Ｓ）−２−（４−(Ｎ−メチル−Ｎ−（（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェニル）−モルホリン塩酸塩
１０％パラジウムカーボン（１．０ｇ）及び（（２Ｓ）−２−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（３Ｒ）−テトラヒドロフラン３−イル）アミノ）フェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン（３．６９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液を、水素雰囲気下、５０℃で１０時間激しく攪拌した。触媒をセライトパッドでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液で処理して減圧濃縮し、淡黄色固体を得て、エタノールから再結晶して（２Ｓ）−２−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェニル）−モルホリン塩酸塩（０．９ｇ，７３％）を白色結晶で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．９９（３Ｈ，ｓ），３．００−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．６１−４．０２（９Ｈ，ｍ），４．５１−４．５３（１Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），７．４２−７．４８（４Ｈ，ｍ），９．６３（２Ｈ，ｂｒ）
参考例７：（２Ｓ）−２−（４−（Ｎ−（（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェニル）−モルホリンの合成
４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）−（２Ｓ）−２−（４−［Ｎ−｛（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル｝アミノ］フェニル］モルホリン（０．４０ｇ， １．０９ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（０．６９ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ ｍｌ），メタノール（１００ｍｌ）及び水（１６ｍｌ）の混合溶媒の溶液に、１０％パラジウムカーボン（湿、１５０ｍｇ）を加え、９５℃で１時間撹拌した。ろ過後、溶媒を真空除去し、残渣を水とジクロロメタンとに分配し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去し、（２Ｓ）−２−［４−｛Ｎ−（（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ｝フェニル］モルホリン（０．２８ ｇ，定量的）を無色油状物で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．９０（１Ｈ，ｍ），２，２１（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．９８（４Ｈ，ｍ），３．６７−４．２０（９Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），６．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）
参考例８：（２Ｓ）−２−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）モルホリン塩酸塩の合成
２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エタン−１−オン
三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（２７６ｇ，７３４ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシアセトフェノン（１００ｇ，７３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０００ ｍｌ）懸濁液に室温で加えた。３時間攪拌後、得られた懸濁液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エタン−１−オン（８５ｇ，５４％）を白色結晶で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．８４（１Ｈ，ｂｒ），４．４０（２Ｈ, ｓ）, ６．９８（２Ｈ, ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
メタンスルホン酸４−（２−ブロモアセチル）フェニル
塩化メタンスルホニル（５０ｇ，４３６ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エタン−１−オン（８５ｇ，３９５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４８ｇ，４７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０００ｍｌ）溶液に０℃で加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機層を食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、メタンスルホン酸４−（２−ブロモアセチル）フェニル（９６ｇ，８３％）を白色結晶で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．２２（３Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｓ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
メタンスルホン酸４−（（２Ｓ）−２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）フェニル
ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，３３０ｍｌ）を、（Ｓ）−ＣＢＳ溶液（（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン，５０ ｍｌ，１．０Ｍトルエン溶液）に−３０℃で１５分に渡って加え３０分間攪拌した。メタンスルホン酸４−（２−ブロモアセチル）フェニル（９６ｇ，３２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）溶液を、温度を−３２〜−２８℃に保ちながら７０分間に渡って滴下した。１時間攪拌後、溶液を室温に温め、メタノール（１０ｍｌ）をゆっくりと加え、０．５Ｍ塩酸（３００ｍｌ）を１０分間に渡り滴下した。４０分間攪拌した後、溶液をろ過して、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、０．５Ｍ塩酸、０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して、メタンスルホン酸４−（（２Ｓ）−２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）フェニルを淡褐色油状物で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）,３．１０（３Ｈ，ｓ），３．４４−３．５８（２Ｈ，ｍ），４．９３−４．９７（１Ｈ， ｍ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
メタンスルホン酸４−（（Ｓ）−オキシラニル）フェニル
水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ，６００ｍｌ）をメタンスルホン酸４−（（２Ｓ）−２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）フェニル（３２８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４００ｍｌ）に加え、室温で５時間攪拌した。有機層を分離して水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、メタンスルホン酸４−（（Ｓ）−オキシラニル）フェニル（６９ｇ，９８％）を白色結晶で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，６．８ Ｈｚ），３．１４−３．１６（４Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ, ７．２Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
メタンスルホン酸４−（（１Ｓ）−２−ベンジルアミノ−１−ヒドロキシエチル）フェニル
メタンスルホン酸４−（（Ｓ）−オキシラニル）フェニル（６９ｇ，３２２ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（１０４ｇ，９７１ｍｍｏｌ）の混合物を３時間８０℃に加熱した。過剰のベンジルアミンを減圧留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、メタンスルホン酸４−（（１Ｓ）−２−ベンジルアミノ−１−ヒドロキシエチル）フェニル（７１．０ｇ，６９%）を白色結晶で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．６８−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１０．２ Ｈｚ）， ３．１２（３Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １０．２Ｈｚ），７．２３−７．４３（９Ｈ，ｍ）
メタンスルホン酸４−（（２Ｓ）−４−ベンジル−５−オキソ−モルホリン−２−イル）フェニル
塩化クロロアセチル（２７．５ｇ，２４３ ｍｍｏｌを、メタンスルホン酸４−（（１Ｓ）−２−ベンジルアミノ−１−ヒドロキシエチル）フェニル（７１ｇ，２２１ｍｍｏｌ）の１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液 （３３０ｍｌ）の溶液に滴下し、室温で１時間攪拌した。得られた溶液をクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、水酸化カリウム（８５％，１７．５ｇ，２６５ｍｍｏｌ）を、得られた淡褐色油状物 の２−プロパノール（６００ｍｌ）溶液に加え、１０時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水とクロロホルムとに分配した。有機層を０．５Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、メタンスルホン酸４−（（２Ｓ）−４−ベンジル−５−オキソ−モルホリン−２−イル）フェニル（７９．８ｇ，１００％）を褐色油状物で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．１３（３Ｈ，ｓ），３．２９−３．３６（２Ｈ，ｍ）,４．３６−４．４６（４Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１０Ｈｚ），７．２４−７．４２（９Ｈ，ｍ）
（２Ｓ）−４−ベンジル−２−（４−ヒドロキシフェニル）モルホリン
クロロトリメチルシラン（９６ｇ，８８４ｍｍｏｌ）水素化ホウ素リチウム（９．６ ｇ，４４１ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）溶液に加え、溶液を室温で１時間攪拌した。メタンスルホン酸４−（（２Ｓ）−４−ベンジル−５−オキソ−モルホリン−２−イル）フェニル（７９．８ｇ，２２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液を上記溶液に加え、室温で１時間攪拌した。氷冷下、メタノール（６０ｍｌ）を注意深く加え、溶媒を減圧除去した。水酸化カリウム（１４５ｇ，２．２ｍｏｌ）を残渣のエタノール（３００ｍｌ）及び水（３００ｍｌ）の溶液に加え、この溶液を８０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去して、（２Ｓ）−４−ベンジル−２−（４−ヒドロキシフェニル）モルホリン（３９．８ｇ，６７％）を白色結晶で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．０５−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．８１−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．９６−４．００（１Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１０．２Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｂｒ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１９−１．３２（７Ｈ，ｍ）
（２Ｓ）− ２−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−ベンジルモルホリン
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液，５．７ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）− ２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−ベンジルモルホリン（２．０ｇ，７．４３ｍｍｏｌ），トリフェニルホスフィン（３．０ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）及び１−アセチル−４−ヒドロキシピペリジン（１．６ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に室温で加え、混合物を１０時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。溶媒を減圧留去し、残渣を１０−５０％酢酸エチルを含むヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液）で精製し、（２Ｓ）−２−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−ベンジルモルホリン（１．６８ｇ，５７％）を無色油状物で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．６８−１．８９（４Ｈ，ｍ），２．１１（９Ｈ，ｓ），２．１１−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．６５−３．８５（４Ｈ，ｍ），３．９７−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．８９−４．５３（２Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２４−７．３３（７Ｈ，ｍ）（ＣＤＣｌ3）
（２Ｓ）−２−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）モルホリン塩酸塩
クロロギ酸１−クロロエチル（０．９２ｇ，６．４３ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−２−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−ベンジルモルホリン（１．６８ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３０ ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を室温で１０時間激しく攪拌した。溶媒を減圧留去し、メタノール（４０ ｍｌ）を残渣に加えた。混合物を１時間８０℃に加熱し、溶媒を減圧留去し、白色固体を得て、これをエタノールから再結晶し、（２Ｓ）− ２−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）モルホリン塩酸塩（１．３ｇ，１００％）を白色結晶で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４５−１．６１（２Ｈ，ｍ），１１．８０−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．８４−３．４２（６Ｈ，ｍ）， ３．６７−３．９２（４Ｈ，ｍ），４．６１−４．６３（１Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ １０．２Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），９．７８（２Ｈ，ｂｒ）（ＤＭＳＯ−ｄ6）
参考例９：４−（（２Ｓ）−モルホリン−２−イル）フェニルアミンの合成
（２Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン（１７．４５ｇ，６１．８ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（１１．７ｇ，１８５．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８０ｍｌ），メタノール（１８０ ｍｌ）及び水（４５ ｍｌ）の混合物溶媒の溶液に、１０％パラジウムカーボン（湿、１．８ｇ）を加え、この溶液を９５℃で３時間攪拌した。ろ過後、溶媒を真空除去し、残渣を水とジクロロメタンとに分配し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去し、４−（（２Ｓ）−モルホリン−２−イル）フェニルアミン（１０．４５ｇ，９５％）を淡黄色結晶で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．４６−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），４．９５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
参考例１０：（２Ｓ）−２−（４−（［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン二塩酸塩の合成
（２Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−（４−ブロモフェニル）ピペラジン
塩化水素の酢酸エチル溶液（４Ｎ）を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（１０ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧留去し、白色固体を得た。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とクロロホルムとに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）ピペラジンを白色結晶で得た。臭化ベンジル（９．７ｇ，５６．７ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（オイル中６０％，２．０ｇ，５０ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）ピペラジンのテトラヒドロフラン（５０ ｍｌ）溶液に室温で加え、混合物を１時間攪拌した。混合物を水とクロロホルムとに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を５−１０％メタノールを含むクロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液）で精製し、（２Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−（４−ブロモフェニル）ピペラジン（６．１ｇ，６４％）を無色油状物で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．４８−２．７０（６Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），４．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．０５−７．２０（１０Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
４−（（２Ｓ）−１，４−ジベンジルピペラジン−２−イル）ベンズアルデヒド
ｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍヘキサン溶液，１４ ｍｌ，２１．８ｍｍｏｌ） を、（２Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−（４−ブロモフェニル）ピペラジン（６．１ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に−７８ ℃で加えた。１時間攪拌後, ジメチルホルムアミド（１．６ｇ，２１．９ｍｍｏｌ） を加え、溶液を１時間攪拌した。混合物を、水とクロロホルムとに分配した。 有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を５−１０％メタノールを含むクロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液）で精製し、４−（（２Ｓ）−１，４−ジベンジルピペラジン−２−イル）ベンズアルデヒド（１．６ｇ，４１％）を無色油状物で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．４８−２．７２（６Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｓ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．１０−７．２４（１０Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），９．９８（１Ｈ，ｓ）
４−（（２Ｓ）−１，４−ジベンジルピペラジン−２−イル）ベンゾニトリル
塩酸ヒドロキシルアミン（０．５ｇ ７．７ｍｍｏｌ）を、４−（（２Ｓ）−１，４−ジベンジルピペラジン−２−イル）ベンズアルデヒド（２．２ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）及びエタノール（１０ｍｌ）の溶液に室温で加え、２時間攪拌した。混合物を水とクロロホルムとに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、８０℃で６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とクロロホルムとに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を５−１０％メタノールを含むクロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液）で精製し、４−（（２Ｓ）−１，４−ジベンジルピペラジン−２−イル）ベンゾニトリル（１．４ｇ，６４％）を無色油状物で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．４５−２．６８（６Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．０７−７．１４（１０Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
クロロギ酸１−クロロエチル（２．７ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）を４−（（２Ｓ）−１，４−ジベンジルピペラジン−２−イル）ベンゾニトリル（１．４ｇ，３．８１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３０ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を室温で激しく１０時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、メタノール（４０ｍｌ）を残渣に加えた。混合物を１時間８０℃に加熱し、溶媒を減圧留去して、（２Ｓ）−２−（４−シアノフェニル）ピペラジンを白色結晶で得た。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジ−カーボネート（１．９ｇ，８．７１ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１．２ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）−２−（４−シアノフェニル）ピペラジンのテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に室温で加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、１０−２０％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液）で精製し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（１．２ｇ，８１％）を白色結晶で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（９Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ），２．９１−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．３４−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．８６−３．９８（２Ｈ，ｍ），４．３９−４．４４（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｂｒ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
（２Ｓ）−２−（４−（［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン 二塩酸塩
塩酸ヒドロキシルアミン（１．３ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム （３．４ｇ，３２．１ｍｍｏｌ）を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（２．５ｇ，６．４５ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）の溶液に室温で加え、溶液を８０℃で２時間攪拌した。混合物を水とクロロホルムとに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。オルトギ酸トリエチル（９．６ｇ，６４．８ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物 （０．１２ ｇ，０．６３ ｍｍｏｌ）を残渣のトルエン（２５ｍｌ）溶液に加え、９０℃で２時間攪拌した。混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、１０−２０％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液）で精製し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（４−（［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル）− ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（１．９４ｇ，７０％）を無色油状物で得た。塩化水素の酢酸エチル溶液（４Ｎ）をジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（４−（［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート （１．９４ｇ，４．５１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、白色固体を得て、これを酢酸エチルで洗浄して、（２Ｓ）−２−（４−（［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン二塩酸塩（１．３ｇ，９５％）を白色結晶で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：３．４３−３．７２（６Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｄ＝１０．２Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），９．７９（１Ｈ，ｓ），１０．２１（４Ｈ，ｂｒ）
参考例１１：（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン二塩酸塩の合成
塩酸ヒドロキシルアミン（１．３ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３．４ｇ，３２．１ｍｍｏｌ）を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（２．５ｇ，６．４５ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）の溶液に室温で加え、溶液を８０℃で２時間攪拌した。混合物を水とクロロホルムとに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。オルト酢酸トリエチル（１０．５ｇ，６４．７ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１２ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を残渣のトルエン（２５ ｍｌ）溶液に加え、溶液を９０℃で２時間攪拌した。混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、１０−２０％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液）で精製し、（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（１．０ｇ，３５ ％）を無色油状物で得た。塩化水素の酢酸エチル溶液（４Ｎ）を、（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（１．０ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し白色固体を得て、これを酢酸エチルで洗浄し、（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン二塩酸塩（０．６４ｇ，１００％）を白色結晶で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：２．６９（３Ｈ，ｓ），３．４５−３．７３（６Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１０．１２（４Ｈ，ｂｒ）
参考例１２：モルホリン−４−イル−（（２Ｓ）−４−モルホリン−２−イル）−フェニル）−メタノンの合成
４−［（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）−モルホリン−２−イル）］−安息香酸
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン（３．４６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）懸濁液に、ｎ−ブチルリチウム（７．７ｍｌ，１２．０ｍｍｏｌ，１．５６Ｍへキサン溶液）を−７８℃で加えた。１０分間攪拌後、過剰量のドライアイスを混合物に加え、反応混合物を１．５時間−７８℃に保ってジエチルエーテルと０．２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液とに分配した。水層をジエチルエーテルで洗浄し、１Ｎ塩酸で中和した。得られた水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。析出物をろ過して、４−［（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニル−エチル）−モルホリン−２−イル）］−安息香酸（３．０５ｇ，９８％）を白色結晶で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１０−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．１Ｈｚ），７．２５−７．３９（５Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ）
モルホリン−４−イル−[４−[（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル)-モルホリン−２−イル）]−フェニル]−メタノン
１，１’−カルボニルジイミダゾール（３５７ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）を４−［（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）−モルホリン−２−イル）］−安息香酸（６２３ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に０℃で加えた。２時間攪拌後、モルホリン（０．３５ ｍｌ，４．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。一晩攪拌後、得られた懸濁液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、モルホリン−４−イル−｛４−［（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１− フェニルエチル）−モルホリン−２−イル）］−フェニル｝−メタノン（４６５ｍｇ，６０％）を無色油状物で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．０１−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６３（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．３７−３．７８（９Ｈ，ｍ），３．９０−３．９１（１Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．４Ｈｚ），７．２４−７．４４（９Ｈ，ｍ）
モルホリン−４−イル−（（２Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−メタノン
モルホリン−４−イル−｛４−［（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）−モルホリン−２−イル］−フェニル｝−メタノン（４６５ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）及び２０％水酸化パラジウムオンカーボン（０．５０ｇ）のエタノール（６．０ｍｌ）溶液を水素雰囲気下、室温で１０時間攪拌した。混合物をセライトカラムに通し、有機層を減圧濃縮し、モルホリン−４−イル−（（２Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−メタノン（３３１ｍｇ，１００％）を透明油状物で得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）：２７７
参考例１３：Ｎ2，Ｎ2−ジメチル−Ｎ1−（４−（（２Ｓ）−モルホリン−２−イル）フェニル）グリシンアミドの合成
２−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−４−｛（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル｝フェニル］アセトアミド
（２Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン（２．９３ｇ，１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．０ｇ，３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ ｍｌ） 溶液に、塩化クロロアセチル （２．２６ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、水とジクロロメタンとに分配した。有機層を食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、析出した結晶をろ過で集め、イソプロピルエーテルで洗浄して、２−クロロ−Ｎ−（（２Ｓ）−４− （（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）フェニル）アセトアミド（３．５ｇ，９７％） を黄色結晶で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．０２−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ及び２．４ Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ及び１．５Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ及び２．１Ｈｚ），７．２３−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
Ｎ 2 ，Ｎ 2 −ジメチル−Ｎ 1 −（４−（（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）フェニル）グリシンアミド
２−クロロ−Ｎ−（（２Ｓ）−４−（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）フェニル）アセトアミド（０．９ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７２ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）、及び塩酸ジメチルアミン（１．００ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）及びアセトニトリル（８０ｍｌ）の溶液を９５℃で１０時間攪拌した。ろ過後, 溶媒を真空除去し、残渣を水とジクロロメタンとに分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去し、Ｎ2，Ｎ2−ジメチル−Ｎ1−（４−（（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）フェニル）グリシンアミド （１．１５ｇ，定量的）を黄色油状物で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．０５−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．３８（６Ｈ，ｓ），２．５７（１Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｓ），３．１０（１Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ及び２．１Ｈｚ），７．２０−７．３９（７Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．９０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
Ｎ 2 ，Ｎ 2 −ジメチル−Ｎ 1 −（４−（（２Ｓ）−モルホリン−２−イル）フェニル）グリシンアミド
Ｎ2，Ｎ2−ジメチル−Ｎ1−（４−（（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）フェニル）グリシンアミド（０．９１ｇ，２．５ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（０．７９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）、メタノール（４０ｍｌ）及び水（７ｍｌ）の混合溶媒の溶液に、１０％パラジウムカーボン（湿、３００ｍｇ）を加え、９５℃で３時間攪拌した。ろ過後、溶媒を真空除去し、残渣を水とジクロロメタンとに分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去し、Ｎ2，Ｎ2−ジメチル−Ｎ1−（４−（（２Ｓ）−モルホリン−２−イル）フェニル）グリシンアミド（０．６３ｇ，９６％）を無色油状物で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．０５−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．３８（６Ｈ，ｓ），２．５７（１Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｓ），３．１０（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ及び２．１Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．９０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
参考例１４：２−トリメチル−Ｎ−（４−（（２Ｓ）−モルホリン−２−イル）フェニル）アセトアミドの合成
２−トリメチル−Ｎ−（４−（（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）フェニル）アセトアミド
（２Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン（０．６８ｇ，２．４ ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７３ｇ，７．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液にトリメチルアセチルクロライド（０．４４ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、水と酢酸エチルに分配した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、析出した結晶をろ過で集め、イソプロピルエーテルで洗浄して、２−トリメチル−Ｎ−（４−（（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）フェニル）アセトアミド（０．８８ｇ，定量的）を黄色結晶で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．０１−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４ Ｈｚ，１．２Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ及び２．１Ｈｚ），６．９８−７．５６（１０Ｈ，ｍ）
２−トリメチル−Ｎ−（４−（（２Ｓ）−モルホリン−２−イル）フェニル）アセトアミド
Ｎ2，Ｎ2−ジメチル−Ｎ1−（４−（（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）フェニル）グリシンアミド（０．８８ｇ，３．２ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（１．００ｇ、１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）、メタノール（１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）の混合溶媒の溶液に、１０％パラジウムカーボン（湿、３００ｍｇ）を加え、溶液を９５℃で３時間攪拌した。ろ過後、溶媒を真空除去し、残渣を水とジクロロメタンとに分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去し、２−トリメチル−Ｎ−（４−（（２Ｓ）−モルホリン−２−イル）フェニル）アセトアミド（０．６３ｇ，９６％）を無色油状物で得た。
参考例１５：（３Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）ピペリジンの合成
Ｎ−アセチル−（３Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）ピペリジン
Ｎ−アセチル−３−（４−ブロモフェニル）ピペリジンのＨＰＬＣ（カラム： ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ−Ｈ、溶出液：ｎ−へキサン／エタノール＝８０／２０ （ｖ／ｖ））によるキラル分割によって、Ｎ−アセチル−（３Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）ピペリジンを無色結晶で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５８−１．７１（３Ｈ，ｍ），１．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．４９（２Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，４．８Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１０．５Ｈｚ）
（３Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）ピペリジン
Ｎ−アセチル−（３Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）ピペリジン（２．８８ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２４ ｍｌ）、メタノール（２４ｍｌ）及び水（１２ｍｌ）の混合溶媒の溶液に水酸化リチウム一水和物（３．８ｇ，９２．４ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で２時間攪拌した。ろ過後、溶媒を真空除去し、残渣を水とジクロロメタンとに分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去し、（３Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）ピペリジン（２．３ｇ，８７％）を無色結晶で得て、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
実施例１：６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（３Ｓ）−３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（化合物番号 ７）
（３Ｒ）−３−（４−モルホリン−４−イル）フェニル）−ピペラジン三塩酸塩を参考例１０と同じ経路でジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレートから調製した。
上記で調製した（３Ｒ）−３−（４−モルホリン−４−イル）フェニル）−ピペラジン三塩酸塩（０．５ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に、実施例２で調製した２−クロロ−６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−（３Ｈ）−ピリミジン−４−オン（０．３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。１２時間攪拌後、得られた懸濁液をクロロホルムと１Ｎ水酸化ナトリウムとに分配し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、５−１０％メタノールを含むクロロホルム中で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（３Ｓ）−３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．４１ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、７３％）を白色結晶で得た。
実施例２：６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（３Ｓ）−３−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（化合物番号 １４）
参考例３で得られた（２Ｓ）−２−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン三塩酸塩（１９９ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４２７μＬ、３０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を１５分間還流した。室温に冷却後、２−クロロ−６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（１２２ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、一晩攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をジクロロメタン及び重炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、溶液をＣＨＥＭ ＥＬＵＴ ＣＥ１０１０（バリアン製）に通した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄した。酢酸エチル溶液中の４Ｎ塩酸を得られた固体の酢酸エチル溶液に加え、沈殿物をろ過で集め、乾燥させて、６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（３Ｓ）−３−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン三塩酸塩（２６７ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ、９４％）を淡黄色粉末で得た。
実施例３：２−（（２Ｓ）−２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）モルホリン−４−イル）−６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（化合物番号 ３６）
（２Ｓ）−２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）モルホリン塩酸塩（０．２０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−４−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン（０．１２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．１９ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を９５℃で３時間攪拌した。溶媒を真空留去し、残渣を水とジクロロメタンで処理した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、１０：１）で精製し、２−（（２Ｓ）−２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）モルホリン−４−イル）−６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．１０ｇ、５０％）を黄色結晶で得た。
実施例４：Ｎ−（４−（（２Ｓ）−４−（（４−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）−モルホリン−２−イル）−フェニル）−アセトアミド（化合物番号 １４３）
参考例４で得られたＮ−（４−（（２Ｓ）−モルホリン−２−イル）フェニル）−アセトアミド（０．２０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−４−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン（０．１９ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．４１ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を９５℃で３時間攪拌した。溶媒を真空留去し、残渣を水とジクロロメタンで処理した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、１０：１）で精製し、Ｎ−（４−（（２Ｓ）−４−（（４−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）−モルホリン−２−イル）−フェニル）−アセトアミド（０．０５ｇ、１４％）を黄色油状物で得た。
実施例５：６−（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）モルホリン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（化合物番号 ２５４）
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）モルホリン塩酸塩（０．８ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．１ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）に、２−クロロ−６−（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（２．０ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、１２時間攪拌した。得られた懸濁液をクロロホルムと１Ｎ水酸化ナトリウムとに分配し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を５−１０％のメタノールを含むクロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、６−（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）モルホリン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（１．１ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、６９％）を白色結晶で得た。
実施例６−１：６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（化合物番号 ２）
モルホリン（３．２ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０．２ｇ、１０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８０ｍｌ）に、２−クロロ−６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（８．０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え１２時間攪拌した。得られた懸濁液をクロロホルムと１Ｎ水酸化ナトリウムとに分配し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣を、５−１０％メタノールを含むクロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（８．９ｇ、３０．７ｍｍｏｌ、９２％）を白色結晶で得た。
実施例６−２：６−（３−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（化合物番号 １７２）
実施例６−１で得られた６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．６０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（１．３７ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（１５ｍｌ）を６０℃で３時間加熱した。得られた懸濁液をクロロホルムと食塩水とに分配し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を５−１０％メタノールを含むクロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、６−（３−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．４０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、６４％）を白色結晶で得た。
実施例７：６−（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）モルホリン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（化合物番号 １７４）
６−（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）モルホリン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．５０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（１．１ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を６０℃で５時間加熱した。得られた懸濁液をクロロホルムと食塩水に分配し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ真空濃縮した。残渣を、５−１０％メタノールを含むクロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、６−（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）モルホリン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．２７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、５０％）を白色結晶で得た。
実施例８：６−（３−（４−フルオロベンジルオキシ）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（化合物番号 １７６）
２−（モルホリン−４−イル）−３−メチル−６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．６０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンジルアルコール（３．３ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍｌ）に０℃で水素化ナトリウム（１．０３ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で５時間攪拌した後、得られた懸濁液をクロロホルムと食塩水に分配し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を５−１０％のメタノールを含むクロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物を得た。得られた油状物のメタノール溶液（１０ｍｌ）を４Ｎ塩酸（５ｍｌ）で処理した。留去で得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、６−（３−（４−フルオロベンジルオキシ）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン塩酸塩（０．２３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、３１％）を白色結晶で得た。
実施例９：６−（３−（２−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（化合物番号 １９２）
６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．６０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及び２−（４−フルオロフェニル）エチルアミン（２．９ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を１２０℃で８時間加熱した。得られた懸濁液をクロロホルムと食塩水に分配し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、５−１０％メタノールを含むクロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物を得た。得られた油状物のメタノール溶液（１０ｍｌ）を４Ｎ塩酸（５ｍｌ）で処理した。留去で得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、６−（３−（２−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン塩酸塩（０．４５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、４９％）を白色結晶で得た。
実施例１０−１：６−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−（（２Ｓ）−２−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）モルホリン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（化合物番号 ２７０）
参考例５で得られた（２Ｓ）−２−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−モルホリン塩酸塩及び２−クロロ−６−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを実施例１と同様に反応させ、６−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−（（２Ｓ）−２−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）モルホリン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを得た。
実施例１０−２：２−（（２Ｓ）−２−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）モルホリン−４−イル）−３−メチル−６−（２−メチルアミノピリジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（化合物番号 ２７９）
６−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−（（２Ｓ）−２−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）モルホリン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．８０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）及びジエタノールアミン（１．０ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）のＮ−メチルホルムアミド懸濁液（８ｍｌ）を１５０℃で４８時間加熱した。得られた懸濁液をクロロホルムと食塩水に分配し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を５−１０％メタノールを含むクロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（（２Ｓ）−２−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）モルホリン−４−イル）−３−メチル−６−（２−メチルアミノピリジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．０３６ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、５．０％）を白色結晶で得た。
実施例１１： ６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−(（２Ｓ）−２−（４−(Ｎ−メチル−Ｎ−（（３Ｒ）− テトラヒドロフラン−３イル）アミノ）フェニル）モルホリン−４−イル）)−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン (化合物番号 ２２１)
２−クロロ−３−メチル−６−（３−フルオロピリミジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．２６ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を、参考例６で得られた（２Ｓ）−２−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェニル）−モルホリン塩酸塩（０．４ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６ｇ，５．９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に室温で１５時間加えた。混合物を水とクロロホルムとに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を５−１０％メタノールを含むクロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液）で精製し、６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェニル）モルホリン−４−イル））−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．２０ｇ，３９％）を白色結晶で得た。
実施例１２：２−(（２Ｓ）−２−（４−(１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル)モルホリン−４−イル）)−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−ピリミジン−４−オン (化合物番号 ２３８)
２−クロロ−３−メチル−６−（３−フルオロピリミジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．２１ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を、参考例８で得られた（２Ｓ）−２−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−モルホリン塩酸塩（０．３０ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４５ｇ，４．１５ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ ｍｌ）溶液に加え、溶液を室温で１５時間攪拌した。混合物を水とクロロホルムとに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を５−１０％メタノールを含むクロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液）で精製し、２−（（２Ｓ）−２−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）モルホリン−４−イル））−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−ピリミジン−４−オン（０．２６ｇ，５８％）を白色結晶で得た。
実施例１３：２−（（２Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−イル））−６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（化合物番号 １５８）
２−クロロ−３−メチル−６−（３−フルオロピリミジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（１．１ｇ，４．５９ｍｍｏｌ） を（２Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）モルホリン塩酸塩（１．０ｇ，４．６６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．４ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に室温で加え、溶液を１５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水とクロロホルムとに分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を５−１０％メタノールを含むクロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（（２Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−イル））−６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．８０ｇ，４６％）を白色結晶で得た。
実施例１４： メチル（４−（（２Ｓ）−４−（６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ−ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）フェニル）カルバメート（化合物番号２９５）
クロロギ酸メチル（０．１３ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を実施例１３で得られた２−（（２Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−イル）−６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．３５ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２５ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に加え、溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を水とクロロホルムとに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、５−１０％メタノールを含むクロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液）で精製し、 メチル（４−（（２Ｓ）−４−（６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ−ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）フェニル）カルバメート（０．１７ｇ，４２％）を白色結晶で得た。
実施例１５：Ｎ’−（４−（（２Ｓ）−４−（６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ−ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルウレア（化合物番号 ２９８）
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライド（０．２６ｇ，２．４１ｍｍｏｌ）を２−（（２Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−イル）−３−メチル−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．４５ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に加え、溶液を５０℃で４８時間撹拌した。混合物を水とクロロホルムとに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、５−１０％メタノールを含むクロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液）で精製し、Ｎ’−（４−（（２Ｓ）−４−（６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−４−オキソ−３Ｈ−ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルウレア（０．３５ｇ，６７％）を白色結晶で得た。
実施例１６： ６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（３Ｓ）−３−（４−（［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（化合物番号３２２）
２−クロロ−３−メチル−６−（３−フルオロピリミジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．３１ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を参考例１０で得られた（２Ｓ）−２−（４−（［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−ピペラジン 二塩酸塩（０．４０ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７０ｇ，６．９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に室温で加え、溶液を１５時間撹拌した。混合物を水とクロロホルムとに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、５−１０％メタノールを含むクロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液）で精製し、６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（３Ｓ）−３−（４−（［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．４６ｇ，８２％）を白色結晶で得た。
実施例１７：６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（３Ｓ）−３−（４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（化合物番号 ３３４）
２−クロロ−３−メチル−６−（３−フルオロピリミジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．１７ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を参考例１１で得られた（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン二塩酸塩（０．２０ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３５ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に室温で加え、溶液を１５時間撹拌した。混合物を水とクロロホルムとに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、５−１０％メタノールを含むクロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液）で精製し、６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（３Ｓ）−３−（４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．１６ｇ，５１％）を白色結晶で得た。
実施例１８：６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−｛（２Ｓ）−２−［４−モルホリン−４−カルボニル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）｝−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（化合物番号 ３１０）
参考例１２で得られたモルホリン−４−イル−（（２Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−メタノン（１１０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ），２−クロロ−３−メチル−６−（３−フルオロ−４−ピリジル）−ピリミジン−４−オン（７１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２０ｍｌ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍｌ）溶液を室温で６時間撹拌した。反応混合物を真空留去し、残渣を水及びジエチルエーテルで洗浄した。析出物をろ過し、６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−｛（２Ｓ）−２−［４−モルホリン−４−カルボニル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）｝−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（９９．６ｍｇ，６９％）を白色結晶で得た。
実施例１９：２−（（２Ｓ）−２−（４−（Ｎ−（（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェニル）モルホリン−４−イル））−３−メチル−６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（化合物番号 ２２０）
２−クロロ−６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．０８ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、参考例７で得られた（２Ｓ）−２−（４−（Ｎ−（（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェニル）モルホリン（０．１１ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２２ｇ，２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を９５℃で３時間撹拌した。混合物を水とジクロロメタンとに分配し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、５−１０％メタノールを含むクロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液）で精製し、２−（（２Ｓ）−２−（４−（Ｎ−（（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）フェニル）−モルホリン−４−イル））−３−メチル−６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．０７ｇ，４７％）を淡黄色結晶で得た。
実施例２０：Ｎ2，Ｎ2−ジメチル−Ｎ1−（４−（（２Ｓ）−４−（３−メチル-４−オキソ−３，４−ジヒドロ−６-（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）フェニル）グリシンアミド（化合物番号２８８）
参考例１３で得られたＮ2，Ｎ2−ジメチル−Ｎ1−（４−（（２Ｓ）−モルホリン−２−イル）フェニル）グリシンアミド（０．２１ｇ，０．８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．１５ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．４０ｇ，４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を９５℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水とジクロロメタンとに分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、Ｎ2，Ｎ2−ジメチル−Ｎ1−（４−（（２Ｓ）−４−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）− モルホリン−２−イル）フェニル）グリシンアミド（０．１５ｇ，５０％）を無色結晶で得た。
実施例２１：２−トリメチル−Ｎ−（４−（（２Ｓ）−４−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル））ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）フェニル）アセトアミド（化合物番号 ２１５）
参考例１４で得られた２−トリメチル−Ｎ−（４−（（２Ｓ）−モルホリン−２−イル）フェニル）アセトアミド（０．１３ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）− ３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．０８ｇ，０．４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．２５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を９５℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水とジクロロメタンとに分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、２−トリメチル−Ｎ−（４−（（２Ｓ）−４−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−６−（３−フルオロピリジン−４−イル））ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）フェニル）アセトアミド（０．１７ｇ，４７％）を無色結晶で得た。
実施例２２：２−（（３Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（化合物番号 ３０３）
参考例１５で得られた（３Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）ピペリジン（０．２１ｇ，０．９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．２１ｇ，０．９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．３０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を９５℃で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水とジクロロメタンとに分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、２−（（３Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．２４ｇ，６２％）を無色結晶で得た。
下記表中の化合物を上記の方法と同様にして調製した。下記表中の化合物番号は、前記の好ましい化合物の表に示された番号に対応する。
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試験例１：ウシ脳ＴＰＫ１によるＰ−ＧＳ１リン酸化に対する本発明の医薬の阻害作用
反応系として、１００ｍＭ ＭＥＳ−水酸化ナトリウム（ｐＨ６．５）、１ｍＭ酢酸マグネシウム、０．５ｍＭ ＥＧＴＡ、５ｍＭ β−メルカプトエタノール、０．０２％ ツイン２０、１０％ グリセロール、１２μｇ／ｍｌ Ｐ−ＧＳ１、４１．７μＭ［γ-32P］ＡＴＰ（６８ｋＢｑ／ｍｌ）、ウシ脳ＴＰＫ１、及び表に記載された化合物（被検化合物の溶液を１０％ ＤＭＳＯの存在下で調製したことにより、最終の混合物は１．７％ ＤＭＳＯを含む）を含む混合物を用いた。ＡＴＰ添加によりリン酸化反応を開始し、２５℃で２時間反応させた後、氷上で２１％過塩素酸を添加して反応を停止した。反応液を１２，０００ｒｐｍで５分間遠心し、Ｐ８１ペーパー（Ｗｈａｔｍａｎｎ）に吸着させ、その後ペーパーを７５ｍＭリン酸で４回、水で３回、アセトンで１回洗浄した。ペーパーを乾燥して、残留した放射能を液体シンチレーションカウンターで測定した。結果を下記表に示す。被検化合物はＴＰＫ１によるＰ−ＧＳ１リン酸化を顕著に阻害した。この結果は、本発明の医薬がＴＰＫ１活性を阻害することによってＡβの神経毒性及びＰＨＦの形成を抑制すること、及び本発明の医薬がアルツハイマー病や上記疾患の予防及び／又は治療に有効であることを強く示唆している。
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Figure 0005186213


試験例２：生体内でのタウ蛋白リン酸化阻害作用
被検化合物を、体重２５−３５ｇの５−６週齢雄性ＣＤ−１マウス（チャールズリバー日本）に、１、３、１０、及び３０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．（０．５％ツイン／水懸濁液）で投与した。1時間後、マウスの首を切断し、大脳皮質をすぐに除去して液体窒素で凍結させた。大脳皮質は直接、２．３％ＳＤＳホモジナイゼーション緩衝液（６２．５ｍＭ トリス−ＨＣｌ、２．３％ＳＤＳ、ＥＤＴＡ，ＥＧＴＡ，ＤＴＴを各１ｍＭ、０．２μＭ ４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホニルフロリド（ＡＥＢＳＦ）、１３μＭベスタチン、１．４μＭ Ｅ−６４、０．１ｍＭロイペプチン、３０ｎＭアプロチニンを含むプロテアーゼインヒビターカクテル（シグマＰ２７１４）、ｐＨ６．８）でホモジナイズし、１５０００×ｇ、４℃で１５分間遠心分離した。蛋白質濃度はＤＣプロテインアッセイキット（ＢＩＯ−ＲＡＤ）で測定した。上清をサンプル緩衝液（６２．５ｍＭ トリス−ＨＣｌ、２５％グリセロール、２％ＳＤＳ、０．０１％ブロモフェノールブルー、ｐＨ６．８）で希釈して、蛋白質濃度を０．５−２ｍｇ／ｍｇ程度にして、５分間煮沸した。サンプル１０μｇを１０％ ＳＤＳ−ＰＡＧＥミニスラブゲルに乗せ、ＰＶＤＦ膜に転写した。膜は５％ノンファットミルクを含むＰＢＳで室温で1時間インキュベーションし、その後、ｐＳ３９６抗体（ＢＩＯＳＯＵＲＣＥ）を用いて４℃で一晩プローブした。抗ウサギＩｇＧ ＨＲＰ結合抗体（プロメガ）を２次抗体として用いた。膜はＥＣＬキット（アマシャム バイオサイエンス）で可視化し、ＬＡＳ１０００（富士写真フイルム）で検出した。
製剤例
(1) 錠剤
下記の成分を常法に従って混合し、慣用の装置により打錠した。
実施例１の化合物 ３０ｍｇ
結晶セルロース ６０ｍｇ
コーンスターチ １００ｍｇ
乳 糖 ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ
(2) 軟カプセル剤
下記の成分を常法に従って混合し、軟カプセルに充填した。
実施例１の化合物 ３０ｍｇ
オリーブ油 ３００ｍｇ
レシチン ２０ｍｇ

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物若しくはその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩。
    Figure 0005186213
    式中、各記号は下記のように定義される。
    Ｒ1 はＣ1−Ｃ１２アルキルを示し；
    Ｒ５は下記式（ＩＩ）で表される基：
    Figure 0005186213
    ［式中
    ＡはＣ６−Ｃ１０アリール又はヘテロ環基を示し；
    Ｒ６は同一でも異なっていてもよく、
    水素原子、水酸基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキルオキシ、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６アルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６アルキニルオキシ、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールオキシ、置換されていてもよいヘテロ環オキシ、メルカプト、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキルチオ、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６アルケニルチオ、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６アルキニルチオ、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルチオ、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルケニルチオ、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールチオ、置換されていてもよいヘテロ環チオ、アミノ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキルアミノ、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６アルケニルアミノ、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６アルキニルアミノ、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルケニルアミノ、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールアミノ、置換されていてもよいヘテロ環アミノ、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ６アルキルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ６アルキル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ６アルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ６アルキル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ６アルキニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ６アルキル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ６アルキル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ６アルキル−Ｎ−Ｃ６−Ｃ１０アリールアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ６アルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノ、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ３−Ｃ６アルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルケニル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ６アルキニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルケニル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルケニル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルケニル−Ｎ−Ｃ６−Ｃ１０アリールアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノ、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ３−Ｃ６アルキニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルキニル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルキニル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルキニル−Ｎ−Ｃ６−Ｃ１０アリールアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルキニル−Ｎ−ヘテロ環アミノ、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｎ−Ｃ６−Ｃ１０アリールアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノ、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル−Ｎ−Ｃ６−Ｃ１０アリールアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノ、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ６−Ｃ１０アリールアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｎ−ヘテロ環アミノ、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−ヘテロ環アミノ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルカルボニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニルカルボニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルケニルカルボニル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールカルボニル、置換されていてもよいヘテロ環カルボニル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６アルケニルスルホニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６アルキニルスルホニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルケニルスルホニル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロ環スルホニル、カルボキシル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６アルケニルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６アルキニルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルケニルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールオキシカルボニル、置換されていてもよいヘテロ環オキシカルボニル、アミノカルボニル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６アルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６アルキニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ６アルキル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ７アルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ６アルキル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ７アルキニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ６アルキル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ６アルキル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ６アルキル−Ｎ−Ｃ６−Ｃ１０アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ６アルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ３−Ｃ６アルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルケニル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ６アルキニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルケニル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルケニル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルケニル−Ｎ−Ｃ６−Ｃ１０アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ３−Ｃ６アルキニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルキニル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルキニル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルキニル−Ｎ−Ｃ６−Ｃ１０アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルキニル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｎ−Ｃ６−Ｃ１０アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ３−Ｃ７ジシクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル−Ｎ−Ｃ６−Ｃ１０アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ６−Ｃ１０アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−ヘテロ環アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６アルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６アルキニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールアミノチオカルボニル、置換されていてもよいヘテロ環アミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ６アルキルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ６アルキル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ７アルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ６アルキル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ７アルキニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ６アルキル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ６アルキル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ６アルキル−Ｎ−Ｃ６−Ｃ１０アリールアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ６アルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ３−Ｃ６アルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルケニル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ６アルキニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルケニル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルケニル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルケニル−Ｎ−Ｃ６−Ｃ１０アリールアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ３−Ｃ６アルキニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルキニル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルキニル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルキニル−Ｎ−Ｃ６−Ｃ１０アリールアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルキニル−Ｎ−ヘテロ環アミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｎ−Ｃ６−Ｃ１０アリールアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ３−Ｃ７ジシクロアルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル−Ｎ−Ｃ６−Ｃ１０アリールアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ６−Ｃ１０アリールアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｎ−ヘテロ環アミノチオカルボニル、又は置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−ヘテロ環アミノチオカルボニルを示し；
    Ｒ７は水素原子又は下記式(ＩＩＩ)で表される基：
    Figure 0005186213
    （式中、Ｚは結合、カルボニル、又はスルホニルを示し、
    Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルカルボニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニルカルボニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルケニルカルボニル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールカルボニル、置換されていてもよいヘテロ環カルボニル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６アルケニルスルホニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６アルキニルスルホニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルケニルスルホニル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロ環スルホニル、カルボキシル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６アルケニルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６アルキニルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルケニルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールオキシカルボニル、置換されていてもよいヘテロ環オキシカルボニル、アミノカルボニル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６アルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６アルキニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ６アルキル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ７アルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ６アルキル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ７アルキニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ６アルキル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ６アルキル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ６アルキル−Ｎ−Ｃ６−Ｃ１０アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ６アルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ３−Ｃ６アルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルケニル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ６アルキニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルケニル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルケニル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルケニル−Ｎ−Ｃ６−Ｃ１０アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ３−Ｃ６アルキニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルキニル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルキニル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルキニル−Ｎ−Ｃ６−Ｃ１０アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルキニル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｎ−Ｃ６−Ｃ１０アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ３−Ｃ７ジシクロアルケニルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル−Ｎ−Ｃ６−Ｃ１０アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ６−Ｃ１０アリールアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｎ−ヘテロ環アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−ヘテロ環アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、置換されていてもよいＣ1−Ｃ６アルキルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６アルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６アルキニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールアミノチオカルボニル、置換されていてもよいヘテロ環アミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1−Ｃ６アルキルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ６アルキル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ７アルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ６アルキル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ７アルキニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ６アルキル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ６アルキル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ６アルキル−Ｎ−Ｃ６−Ｃ１０アリールアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ1−Ｃ６アルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ３−Ｃ６アルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルケニル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ６アルキニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルケニル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルケニル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルケニル−Ｎ−Ｃ６−Ｃ１０アリールアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ３−Ｃ６アルキニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルキニル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルキニル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルキニル−Ｎ−Ｃ６−Ｃ１０アリールアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ６アルキニル−Ｎ−ヘテロ環アミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｎ−Ｃ６−Ｃ１０アリールアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ３−Ｃ７ジシクロアルケニルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル−Ｎ−Ｃ６−Ｃ１０アリールアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル−Ｎ−ヘテロ環アミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ６−Ｃ１０アリールアミノチオカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｎ−ヘテロ環アミノチオカルボニル、又は置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−ヘテロ環アミノチオカルボニルを示し；
    又はＲ８及びＲ９は互いに結合して、さらに酸素原子及び／又は硫黄原子を含んでもよく、また置換されていてもよい、３から７員環の窒素含有ヘテロ環を形成していてもよく、又はＲ８及びＲ６は互いに結合して、さらに酸素原子及び／又は硫黄原子を含んでもよく、また置換されていてもよい５から７員環の窒素含有ヘテロ環を形成していてもよい。）を示し；
    ｒ及びｓはそれぞれ０又は１から５の整数を示し、ただしｒ及びｓの和は５以下である］
    を示し；
    Ｘは酸素原子、または−ＮＨ−で表される基を示す。
  2. ＡがＣ ６ −Ｃ １０ アリール又はヘテロ環基であり；
    Ｒ ６ が同一でも異なっていてもよく、水素原子、水酸基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいＣ 1 −Ｃ ６ アルキル、置換されていてもよいＣ ６ −Ｃ １０ アリール、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいＣ 1 −Ｃ ６ アルキルオキシ、置換されていてもよいＣ ３ −Ｃ ７ シクロアルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロ環オキシ、置換されていてもよいＣ 1 −Ｃ ６ アルキルチオ、アミノ、置換されていてもよいＣ 1 −Ｃ ６ アルキルアミノ、置換されていてもよいＣ ３ −Ｃ ７ シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいヘテロ環アミノ、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ 1 −Ｃ ６ アルキルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ 1 −Ｃ ６ アルキル−Ｎ−Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいＮ−Ｃ 1 −Ｃ ６ アルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノ、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−ヘテロ環アミノ、置換されていてもよいＣ 1 −Ｃ ６ アルキルカルボニル、置換されていてもよいヘテロ環カルボニル、カルボキシル、置換されていてもよいＣ 1 −Ｃ ６ アルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ ３ −Ｃ ７ シクロアルキルアミノカルボニル、又は置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ 1 −Ｃ ６ アルキルアミノカルボニルであり；
    Ｒ ８ 及びＲ ９ がそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいＣ 1 −Ｃ ６ アルキル、置換されていてもよいＣ ３ −Ｃ ７ シクロアルキル、置換されていてもよいＣ ６ −Ｃ １０ アリール、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいＣ 1 −Ｃ ６ アルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ ３ −Ｃ ７ シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ ６ −Ｃ １０ アリールカルボニル、置換されていてもよいヘテロ環カルボニル、置換されていてもよいＣ 1 −Ｃ ６ アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ ６ −Ｃ １０ アリールスルホニル、置換されていてもよいＣ 1 −Ｃ ６ アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいＣ 1 −Ｃ ６ アルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＮ，Ｎ−ジ−Ｃ 1 −Ｃ ６ アルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいＣ 1 −Ｃ ６ アルキルアミノチオカルボニル、又は置換されていてもよいヘテロ環アミノチオカルボニルであるか；
    或いはＲ ８ 及びＲ ９ が互いに結合して隣接する窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、及びピペラジニルからなる群より選ばれる、置換されていてもよい、３から７員環の窒素含有ヘテロ環を形成しているか；
    或いはＲ ８ 及びＲ ６ が互いに結合してＲ ８ に隣接する窒素原子、Ｚ、Ｚが結合する炭素原子、及びＲ ６ が結合する炭素原子と共に、ピロリジニル、ピペリジニル、及びモルホリノからなる群より選ばれる、置換されていてもよい、５から７員環の窒素含有ヘテロ環を形成している
    （上記において、官能基が「置換基されていてもよい」と定義されている場合、当該置換基は、１またはそれ以上あってよく、それぞれ独立して、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ −Ｃ ６ ヒドロキシアルキル、Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキル、Ｃ ６ −Ｃ １０ アリール、ヘテロ環、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルヘテロ環、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルオキシ、ハロゲン、シアノ、水酸基、オキソ基、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルカルボニル、Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキルカルボニル、Ｃ ６ −Ｃ １０ アリールカルボニル、ヘテロ環カルボニル、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルスルホニル、Ｃ ６ −Ｃ １０ アリールスルホニル、Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルアミノ、Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジ−Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルアミノカルボニル及びＮ、Ｎ−ジ−Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルアミノカルボニルからなる群より選ばれる基を意味し；
    Ａ、Ｒ ６ 、Ｒ ８ 及びＲ ９ 、並びに、Ｒ ６ 、Ｒ ８ 及びＲ ９ の置換基として表される「ヘテロ環」は、それぞれ独立して、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ベンゾフラン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリミジン、インドリン、オキサゾリジン、オキサジアゾール、チアゾール、及びモルホリンからなる群より選ばれる基を意味する。）
    請求項１に記載の化合物若しくはその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩。
  3. Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物若しくはその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩。
  4. Ｒ１がメチル基である、請求項１又は２に記載の化合物若しくはその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩。
  5. Ａがフェニル基である、請求項１又は２に記載の化合物若しくはその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩。
  6. Ｘが酸素原子である、請求項１又は２に記載の化合物若しくはその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩。
  7. Ｘが−ＮＨ−で表される基である、請求項１又は２に記載の化合物若しくはその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩。
  8. ６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（３Ｓ）−３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
    ２−（（２Ｓ）−２−（４−（（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニル)−モルホリン−４−イル）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
    ６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（３Ｓ）−３−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
    ６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニル（−モルホリン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
    ２−（（２Ｓ）−２−（４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル）−モルホリン−４−イル）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
    ６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（３Ｓ）−３−（４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
    ６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−（３Ｓ）−３−（４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
    ６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−（（３Ｓ）−３−（４−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
    ２−（（２Ｓ）−２−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル）−モルホリン−４−イル）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
    ６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル）−モルホリン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
    ２−（（２Ｓ）−２−（４−（（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−フェニル）−モルホリン−４−イル）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
    ６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル) −フェニル) −モルホリン−４−イル) −３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
    ６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル）−フェニル）−モルホリン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
    ６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（３Ｓ）−３−（４−（（３Ｓ）−３−（ピロリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル）−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
    ６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（３Ｓ）−３−（４−（５−メチル−（１，２，４）オキサジアゾール−３−イル）−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
    ２−（（２Ｓ）−２−（４−シクロペンチルアミノ−フェニル）−モルホリン−４−イル）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
    ６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−（（２Ｓ）−２−（４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−フェニル）−モルホリン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
    Ｎ−（４−（（２Ｓ）−４−（（４−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）−モルホリン−２−イル）−フェニル）−アセタミド；
    ２−（（２Ｓ）−２−（４−シクロペンチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
    ２−（（２Ｓ）−２−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
    ２−（（２Ｓ）−２−（４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル）−モルホリン−４−イル）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
    ２−（（２Ｓ)−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−イル）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
    シクロプロパンカルボン酸（４−（（２Ｓ）−４−（４−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）−モルホリン−２−イル）−フェニル）−アミド；
    Ｎ−（４−（（２Ｓ）−４−（４−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）−モルホリン−２−イル）−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
    ６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（メチル−（（３Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミノ）−フェニル）−モルホリン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
    ６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−モルホリン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
    ６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−（（２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
    ２−（（２Ｓ）−２−（４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル）−モルホリン−４−イル）−６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
    ６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−モルホリン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；及び
    ６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−２−（（２Ｓ)−２−（４−（２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ）−フェニル）−モルホリン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物若しくはその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩。
  9. 請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物及びその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩から成る群より選択される物質を有効成分として含有する医薬。
  10. 請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物及びその光学活性異性体、又はそれらの医薬上許容される塩から成る群より選択されるタウプロテインキナーゼ１の阻害剤。
  11. タウプロテインキナーゼ１の機能亢進に起因するアミロイドβ蛋白の神経毒性、ペアード-ヘリカル-フィラメントの形成または神経細胞死の症状を有する疾患の予防及び／又は治療に用いる、請求項９に記載の医薬。
  12. 神経変性疾患の予防及び／又は治療に用いる、請求項９に記載の医薬。
  13. 疾患が、アルツハイマー病、虚血性脳血管障害、ダウン症候群、脳アミロイドアンギオパチーによる脳出血、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳症、グアム・パーキンソン痴呆複合症、レビー小体病、ピック病、皮質底部変性症、前頭側頭性痴呆、血管性痴呆、外傷性損傷、脳及び脊髄損傷、末梢性ニューロパシー、網膜症、及び緑内障から成る群から選択される、請求項１２に記載の医薬。
  14. 疾患が、インスリン非依存性糖尿病、肥満症、躁鬱病、精神分裂病、脱毛症、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ又はＢ細胞白血病、及びウイルス誘導性腫瘍から成る群から選択される、請求項９に記載の医薬。
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