KR20070057931A - 타우 단백질 키나아제 1 저해제로서의6-(피리디닐)-4-피리미돈 유도체 - Google Patents

타우 단백질 키나아제 1 저해제로서의6-(피리디닐)-4-피리미돈 유도체 Download PDF

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KR20070057931A
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가즈토시 와타나베
겐지 후쿠나가
도시유키 고하라
후미아키 우에하라
신스케 히키
사토시 요코시마
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미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤
사노피-아벤티스
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Abstract

타우 단백질 키나아제 1 활동항진에 의해 야기되는 질환, 예컨대 퇴행성 신경 질환 (예를 들어, 알츠하이머 질환) 의 예방적 및/또는 치료적 처치를 위해 사용되는 하기 화학식 (I) 로 나타내는 화합물, 이의 광학 활성 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112007027803483-PCT00126
[식 중, R1 은 C1-C12 알킬을 나타내고; R2 는 수소 원자 등을 나타내고; R3 은 할로겐 등을 나타내고; q 는 1 내지 7 의 정수를 나타내고; R4 는 할로겐 등을 나타내고; p 는 0 또는 1 내지 5 의 정수를 나타내고; R5 는 C6-C10 아릴, 헤테로사이클 등을 나타내고; X 는 산소, NH 등을 나타냄].

Description

타우 단백질 키나아제 1 저해제로서의 6-(피리디닐)-4-피리미돈 유도체 {6-(PYRIDINYL)-4-PYRIMIDONE DERIVATES AS TAU PROTEIN KINASE 1 INHIBITORS}
본 발명은 주로 타우 (tau) 단백질 키나아제 1 의 비정상 활성에 의해 야기되는 질환, 예컨대 퇴행성 신경 질환 (neurodegenerative diseases) (예를 들어, 알츠하이머 질환 (Alzheimer disease)) 의 예방적 및/또는 치료적 처치용 약제의 활성 성분으로서 유용한 화합물에 관한 것이다.
알츠하이머 질환은, 신경세포의 퇴화 및 신경 세포 수의 감소에 기인하는 대뇌피질성 위축이 현저히 관찰되는 진행성 노인성 치매이다. 병리학적으로, 많은 노인성 플라크 (plaque) 및 신경원섬유층이 뇌에서 발견되었다. 고령 인구가 증가함에 따라 환자의 수가 증가하고 있고, 상기 질환은 심각한 사회적 문제가 되고 있다. 비록 다양한 이론이 제기되고 있지만, 상기 질환의 원인은 아직까지 밝혀지고 있지 않다. 원인의 조기 해결이 요구되고 있다.
알츠하이머 질환의 두가지 특징적인 병리학적 변화의 현상의 정도가 지적 기능 장애 정도에 매우 관련되어 있는 것은 공지되어 있다. 이에 따라, 1980 년대 초부터 두 병리학적 변화의 성분에 대한 분자적 수준의 연구를 통해 질환의 원인을 밝히고자 하는 연구를 수행해 왔다. 노인성 플라크는 세포 밖에 축적되 고, ß 아밀로이드 단백질이 이들의 주요 성분으로서 밝혀졌다 (이하 명세서에서 "Aβ" 로 약칭 : Biochem. Biophys. Res. Commun., 120, 855 (1984); EMBO J., 4, 2757 (1985); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 4245 (1985)). 기타 병리학적 변화에서, 즉, 신경원섬유층, 쌍나선형 필라멘트 (paired helical filament)(이하 명세서에서 "PHF" 로 약칭) 로 불리는 이중-나선형 필라멘트성 물질은 세포 내부에 축적되고, 뇌에 특이적 미세튜브-연관 단백질의 종류인 타우 단백질은 이의 주요 성분으로 밝혀졌다 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 4506 (1988); Neuron, 1, 827 (1988)).
더욱이, 유전학 연구가 기초가 되어, 프리세닐린 (presenilins) 1 및 2 가 가족성 알츠하이머 질환의 원인성 유전자임이 밝혀졌고 (Nature, 375, 754 (1995); Science, 269, 973 (1995); Nature. 376, 775 (1995)), 프리세닐린 1 및 2 의 변종의 존재가 Aß의 분비를 촉진시킨다고 밝혀졌다 (Neuron, 17, 1005 (1996); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 2025 (1997)). 상기 결과로부터, 알츠하이머 질환에서는, 특정 원인에 기인하여 Aß가 비정상적 축척 및 응집되어, PHF 의 형성을 일으키고, 신경 세포의 사멸을 야기한다고 여겨진다. 또한 글루탐산의 세포 외부로의 유출 및 상기 유출에 반응하는 글루타메이트 수용체의 활성화는 허혈성 뇌혈관계 이상에 의한 신경 세포 사멸의 초기 과정에서 중요한 요소일 가능성이 있다고 예상된다.
글루타메이트 수용체의 하나인 AMPA 수용체를 자극하는 카인산 (Kainic acid) 처리는 Aβ 의 전구체로서 아밀로이드 전구체 단백질 (이하 명세서에서 "APP" 로 약칭) 의 mRNA 를 증가시키고 (Society for Neuroscience Abstracts, 17, 1445 (1991)), 또한 APP의 대사를 촉진한다 (The Journal of Neuroscience, 10, 2400 (1990)) 고 보고되어 있다. 그러므로, Aβ의 축적이 허혈성 뇌혈관계 이상에 기인하는 세포 사멸에 관계된다는 것이 강하게 제안되고 있다. Aß 의 비정상적 축적 및 응집이 관찰되는 기타 질환에는, 예를 들어, 다운 증후군, 고립뇌성 아밀로이드 혈관병증 (angiopathy) 에 기인하는 뇌출혈, 루이소체형 질환 (Lewy body disease) 등이 포함된다. 또한, PHF 축적에 기인하는 신경원섬유층을 보이는 질환의 예로서, 진행성 핵상 마비, 아급성 경화성 범뇌염 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 투사형 뇌염, 괌 파킨슨증-치매 복합증, 루이소체형 질환 등이 포함된다.
타우 단백질은 일반적으로 SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동에서 48 ~ 65 kDa 의 분자량에서 몇개의 밴드를 형성하는 관련 단백질 군으로 이루어져 있고, 미세소관의 형성을 촉진한다. 알츠하이머 질환을 앓는 뇌의 PHF 에 혼입된 타우 단백질이 일반적 타우 단백질과 비교하여 비정상적으로 인산화가 되는 것이 증명되었다 (J. Biochem., 99, 1807 (1986); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 4913 (1986)). 비정상적 인산화를 촉매하는 효소를 단리시켰다. 상기 단백질을 타우 단백질 키나아제 1 로서 명명하고 (이하 명세서에서 "TPK1" 라고 약칭), 이의 물리화학적 특성을 밝혔다 (J. Biol. Chem., 267, 10897 (1992)). 더욱이, 래트 (rat) TPK1 의 cDNA 는 TPK1 의 부분적 아미노산 서열에 근거한 래트 대뇌 피질 cDNA 라이브러리로부터 복제되었고, 이의 뉴클레오타이드 서열이 측정되었고, 아미 노산 서열이 추론되었다. 결과적으로, 래트 TPK1 의 일차 구조가 래트 GSK-3ß (글리코겐 합성 효소 키나아제 3ß, FEBS Lett., 325,167 (1993)) 로 공지된 상기 효소의 구조에 대응하는 것을 밝혀냈다.
노인성 플라크의 주요 성분인 Aß는 신경 독성이라고 보고되었다 (Science, 250, 279 (1990)). 하지만, 다양한 이론이 Aß 가 세포 사멸을 야기하는 이유에 대해 제안하고 있지만, 어떤 인증된 이론도 아직 확립되지 않았다. 타카시마 등은 세포 사멸이 태아 래트 해마 (hippocampus) 일차 배양 시스템의 Aß 의 처리에 의해 야기되는 것을 발견하였고, 이후 TPK1 활성이 Aß 처리에 의해 증가하고 Aß 에 의한 세포 사멸이 TPK1 의 안티센스에 의해 저해되었다는 것을 알아내었다 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 7789 (1993); EP 616032).
상기 관점에서 볼 때, TPK1 활성을 저해하는 화합물이 Aß 의 신경독성 및 PHF 형성을 억제하고 알츠하이머 질환에서 신경 세포 사멸을 저해하여, 상기 질환의 진행을 중지시키거나 지연시킬 가능성이 있다. 상기 화합물은 또한 Aß의 신경독성을 억제함으로써 허혈성 뇌혈관계 이상, 다운 증후군, 뇌성 아밀로이드 혈관병증, 루이소체형 질환에 기인한 뇌출혈 등의 치료적 처치용 약제로써 사용될 가능성이 있다. 추가로, 상기 화합물은 퇴행성 신경 질환 예컨대, 진행성 핵상 마비, 아급성경화성범뇌염성 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 투사형 뇌염, 괌 파킨슨증-치매 복합증, 루이소체형 질환, 피크 질환, 피질 기저핵 변성증 및 전측두엽성 치매, 혈관 치매, 외상 손상, 뇌 및 척수 외상, 말초신경병증, 망막병증 및 녹내장 뿐 아니라 기타 질환, 예컨대 인슐린 비의존성 당뇨병, 비만, 조울증, 정신분열증, 탈모증, 유방암, 비소세포 폐암, 티로이드 암, T 또는 B-세포 백혈병 및 다양한 바이러스-유도성 종양의 치료적 처치를 위한 약제로써 사용될 가능성이 있다.
하기 화학식 (I) 로 나타내는 본 발명의 화합물과 구조적으로 유사한 화합물로서 국제 공개 번호 WOO1/70729, WO03/037888 및 WO03/027080 에 기재되어 있는 화합물이 공지되어 있다. 그러나, 이들 화합물은 약력학 (pharmacokinetic) 등에서의 약제로서 충분하지 못하다.
본 발명의 목적은 알츠하이머 질환과 같은 질환의 예방 및/또는 치료적 처치용 약제의 활성 성분으로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다. 더욱 구체적으로, 상기 목적은 Aß 의 신경독성 및 PHF 의 형성을 억제하기 위해 TPK1 활성을 저해하고, 또한 신경세포 사멸을 저해함으로써 알츠하이머 질환과 같은 퇴행성 신경 질환의 완전한 예방 및/또는 치료를 가능하게 하는 약제의 활성 성분으로서 유용한 신규 화합물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해서, 본 발명의 발명자는 TPK1 의 인산화에 대한 저해 활성을 갖는 다양한 화합물의 스크리닝을 수행하였다. 결과로서, 이들은 하기 화학식 (I) 로 나타내는 화합물은 목적 활성을 가지며 상기 질환의 예방 및/또는 치료적 처치를 위한 약제의 활성 성분으로서 유용하다는 것을 알아냈다. 본 발명은 이 발견을 기초로 하여 달성되었다.
따라서, 본 발명은 하기를 제공한다;
1. 하기 화학식 (I) 로 나타내는 화합물, 이의 광학 활성 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112007027803483-PCT00001
[식 중, 각각의 기호는 하기와 같이 정의됨:
R1 은 치환될 수 있는 C1-C12 알킬을 나타내고;
R2 는 수소 원자, 할로겐, 또는 치환될 수 있는 C1-C6 알킬을 나타내고;
R3 은 동일하거나, 또는 상이할 수 있고,
히드록실,
할로겐,
니트로,
시아노,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
치환될 수 있는 C2-C6 알케닐,
치환될 수 있는 C2-C6 알키닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴,
치환될 수 있는 헤테로사이클,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬옥시,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐옥시,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐옥시,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬옥시,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐옥시,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴옥시,
치환될 수 있는 헤테로사이클-옥시기,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬티오,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐티오,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐티오,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬티오,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐티오,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴티오,
치환될 수 있는 헤테로사이클-티오기,
아미노,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐아미노,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐아미노,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬아미노,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐아미노,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴아미노,
치환될 수 있는 헤테로사이클-아미노,
치환될 수 있는 N,N-디-C1-C6 알킬아미노,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C6 알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C6 알키닐아미노,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알킬아미노,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C6-C10 아릴아미노,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-헤테로사이클-아미노,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C6 알키닐아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C6-C10 아릴아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-헤테로사이클-아미노,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알키닐아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C6-C10 아릴아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-헤테로사이클-아미노,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알킬아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C6-C10 아릴아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-헤테로사이클-아미노,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-C6-C10 아릴아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-헤테로사이클-아미노,
치환될 수 있는 N,N-디-C6-C10 아릴아미노,
치환될 수 있는 N-C6-C10 아릴-N-헤테로사이클-아미노 또는
치환될 수 있는 N,N-디헤테로사이클-아미노를 나타내거나, 또는
R3 중 임의의 두개가 서로 결합되어 고리를 형성할 수 있고;
q 는 1 내지 4 의 정수를 나타내고;
R4 는 동일하거나, 또는 상이할 수 있고,
히드록실,
할로겐,
니트로,
시아노,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
치환될 수 있는 C2-C6 알케닐,
치환될 수 있는 C2-C6 알키닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴,
치환될 수 있는 헤테로사이클,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬옥시,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐옥시,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐옥시,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬옥시,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐옥시,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴옥시,
치환될 수 있는 헤테로사이클-옥시기,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬카르보닐,
치환될 수 있는 C2-C6 알케닐카르보닐,
치환될 수 있는 C2-C6 알키닐카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐카르보닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴카르보닐,
치환될 수 있는 헤테로사이클-카르보닐,
카르복실,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬옥시카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐옥시카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐옥시카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬옥시카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐옥시카르보닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴옥시카르보닐,
치환될 수 있는 헤테로사이클-옥시카르보닐,
아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C1-C6 알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알키닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C6-C10 아릴-N-헤테로사이클-아미노카르보닐 또는
치환될 수 있는 N,N-디-헤테로사이클-아미노카르보닐을 나타내거나, 또는
R4 중 임의의 두 개가 서로 결합되어 옥소기를 형성할 수 있고;
p 는 0 또는 1 내지 7 의 정수를 나타내고;
R5 는 수소 원자, 또는 하기 화학식 (II) 로 나타내는 기를 나타내고:
Figure 112007027803483-PCT00002
{식 중,
A 는 C6-C10 아릴 또는 헤테로사이클을 나타내고;
R6 은 동일하거나, 또는 상이할 수 있고,
수소 원자,
히드록실,
할로겐,
니트로,
시아노,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
치환될 수 있는 C2-C6 알케닐,
치환될 수 있는 C2-C6 알키닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴,
치환될 수 있는 헤테로사이클,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬옥시,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐옥시,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐옥시,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬옥시,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐옥시,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴옥시,
치환될 수 있는 헤테로사이클-옥시기,
메르캅토,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬티오,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐티오,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐티오,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬티오,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐티오,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴티오,
치환될 수 있는 헤테로사이클-티오기,
아미노,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐아미노,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐아미노,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬아미노,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐아미노,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴아미노,
치환될 수 있는 헤테로사이클-아미노,
치환될 수 있는 N,N-디-C1-C6 알킬아미노,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C6 알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C6 알키닐아미노,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알킬아미노,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C6-C10 아릴아미노,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-헤테로사이클-아미노,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C6 알키닐아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C6-C10 아릴아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-헤테로사이클-아미노,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알키닐아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C6-C10 아릴아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-헤테로사이클-아미노,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알킬아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C6-C10 아릴아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-헤테로사이클-아미노,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-C6-C10 아릴아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-헤테로사이클-아미노,
치환될 수 있는 N,N-디-C6-C10 아릴아미노,
치환될 수 있는 N-C6-C10 아릴-N-헤테로사이클-아미노,
치환될 수 있는 N,N-디헤테로사이클-아미노,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬카르보닐,
치환될 수 있는 C2-C6 알케닐카르보닐,
치환될 수 있는 C2-C6 알키닐카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐카르보닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴카르보닐,
치환될 수 있는 헤테로사이클-카르보닐,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬술포닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐술포닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐술포닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬술포닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐술포닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴술포닐,
치환될 수 있는 헤테로사이클-술포닐,
카르복실,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬옥시카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐옥시카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐옥시카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬옥시카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐옥시카르보닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴옥시카르보닐,
치환될 수 있는 헤테로사이클-옥시카르보닐,
아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C1-C6 알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알키닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C6-C10 아릴-N-헤테로사이클-아미노카르보닐 또는
치환될 수 있는 N,N-디-헤테로사이클-아미노카르보닐,
아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 헤테로사이클-아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C1-C6 알킬아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알케닐아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알키닐아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알킬아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C6-C10 아릴아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-헤테로사이클-아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알케닐아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C6 알키닐아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C6-C10 아릴아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-헤테로사이클-아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알키닐아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C6-C10 아릴아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-헤테로사이클-아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알킬아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C6-C10 아릴아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-헤테로사이클-아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알케닐아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-C6-C10 아릴아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-헤테로사이클-아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C6-C10 아릴아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C6-C10 아릴-N-헤테로사이클-아미노티오카르보닐 또는
치환될 수 있는 N,N-디-헤테로사이클-아미노티오카르보닐을 나타내고;
R7 은 수소 원자 또는 하기 화학식 (III) 로 나타내는 기를 나타내고:
Figure 112007027803483-PCT00003
(식 중,
Z 는 결합, 카르보닐 또는 술포닐을 나타내고,
R8 및 R9 는 각각 독립적으로
수소 원자,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
치환될 수 있는 C2-C6 알케닐,
치환될 수 있는 C2-C6 알키닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴,
치환될 수 있는 헤테로사이클,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬카르보닐,
치환될 수 있는 C2-C6 알케닐카르보닐,
치환될 수 있는 C2-C6 알키닐카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐카르보닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴카르보닐,
치환될 수 있는 헤테로사이클-카르보닐,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬술포닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐술포닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐술포닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬술포닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐술포닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴술포닐,
치환될 수 있는 헤테로사이클-술포닐,
카르복실,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬옥시카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐옥시카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐옥시카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬옥시카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐옥시카르보닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴옥시카르보닐,
치환될 수 있는 헤테로사이클-옥시카르보닐,
아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C1-C6 알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알키닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C6-C10 아릴-N-헤테로사이클-아미노카르보닐 또는
치환될 수 있는 N,N-디-헤테로사이클-아미노카르보닐,
아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 헤테로사이클-아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C1-C6 알킬아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알케닐아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알키닐아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알킬아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C6-C10 아릴아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-헤테로사이클-아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알케닐아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C6 알키닐아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C6-C10 아릴아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-헤테로사이클-아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알키닐아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C6-C10 아릴아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-헤테로사이클-아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알킬아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C6-C10 아릴아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-헤테로사이클-아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알케닐아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-C6-C10 아릴아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-헤테로사이클-아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C6-C10 아릴아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C6-C10 아릴-N-헤테로사이클-아미노티오카르보닐 또는
치환될 수 있는 N,N-디-헤테로사이클-아미노티오카르보닐을 나타내거나; 또는
R8 및 R9 가 서로 결합되어, 산소 및/또는 황 원자를 추가로 함유할 수 있고, 치환될 수 있는 3- 내지 7-원 질소-함유 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있거나, 또는
R8 및 R6 이 서로 결합되어, 산소 및/또는 황 원자를 추가로 함유할 수 있고, 치환될 수 있는 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고,
각각의 r 및 s 는 0 또는 1 내지 5 의 정수를 나타내고, 단 r 및 s 의 합은 5 이하임)};
X 는 산소 원자, S(=0)m (m 은 0, 1 또는 2 를 나타냄), 하기 화학식 (IV) 로 나타내는 기:
Figure 112007027803483-PCT00004
(식 중,
R10 은
수소 원자,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
치환될 수 있는 C2-C6 알케닐,
치환될 수 있는 C2-C6 알키닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴,
치환될 수 있는 헤테로사이클,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬카르보닐,
치환될 수 있는 C2-C6 알케닐카르보닐,
치환될 수 있는 C2-C6 알키닐카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐카르보닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴카르보닐,
치환될 수 있는 헤테로사이클-카르보닐,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬티오카르보닐,
치환될 수 있는 C2-C6 알케닐티오카르보닐,
치환될 수 있는 C2-C6 알키닐티오카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬티오카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐티오카르보닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴티오카르보닐,
치환될 수 있는 헤테로사이클-티오카르보닐,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬술포닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐술포닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐술포닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬술포닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐술포닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴술포닐,
치환될 수 있는 헤테로사이클-술포닐,
카르복실,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬옥시카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐옥시카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐옥시카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬옥시카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐옥시카르보닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴옥시카르보닐,
치환될 수 있는 헤테로사이클-옥시카르보닐,
아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C1-C6 알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알키닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C6-C10 아릴-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-헤테로사이클-아미노카르보닐,
아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 헤테로사이클-아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C1-C6 알킬아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알케닐아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알키닐아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알킬아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C6-C10 아릴아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-헤테로사이클-아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알케닐아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C6 알키닐아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C6-C10 아릴아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-헤테로사이클-아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알키닐아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C6-C10 아릴아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-헤테로사이클-아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알킬아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C6-C10 아릴아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-헤테로사이클-아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알케닐아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-C6-C10 아릴아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-헤테로사이클-아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C6-C10 아릴아미노티오카르보닐,
치환될 수 있는 N-C6-C10 아릴-N-헤테로사이클-아미노티오카르보닐 또는
치환될 수 있는 N,N-디-헤테로사이클-아미노티오카르보닐을 나타내거나; 또는
R10 이 R6 과 결합되어, 치환될 수 있는 고리 내에 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자를 가질 수 있는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있음), 또는
하기 화학식 (V) 로 나타내는 기를 나타냄:
Figure 112007027803483-PCT00005
(식 중,
R11 및 R12 는 각각 독립적으로
수소 원자,
히드록실,
할로겐,
니트로,
시아노,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
치환될 수 있는 C2-C6 알케닐,
치환될 수 있는 C2-C6 알키닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴,
치환될 수 있는 헤테로사이클,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬옥시,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐옥시,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐옥시,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬옥시,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐옥시,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴옥시,
치환될 수 있는 헤테로사이클-옥시기,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬티오,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐티오,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐티오,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬티오,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐티오,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴티오,
치환될 수 있는 헤테로사이클-티오기,
아미노,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐아미노,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐아미노,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬아미노,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐아미노,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴아미노,
치환될 수 있는 헤테로사이클-아미노,
치환될 수 있는 N,N-디-C1-C6 알킬아미노,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C6 알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C6 알키닐아미노,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알킬아미노,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C6-C10 아릴아미노,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-헤테로사이클-아미노,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C6 알키닐아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C6-C10 아릴아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-헤테로사이클-아미노,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알키닐아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C6-C10 아릴아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-헤테로사이클-아미노,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알킬아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C6-C10 아릴아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-헤테로사이클-아미노,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-C6-C10 아릴아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-헤테로사이클-아미노,
치환될 수 있는 N,N-디-C6-C10 아릴아미노,
치환될 수 있는 N-C6-C10 아릴-N-헤테로사이클-아미노,
치환될 수 있는 N,N-디헤테로사이클-아미노,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬카르보닐,
치환될 수 있는 C2-C6 알케닐카르보닐,
치환될 수 있는 C2-C6 알키닐카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐카르보닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴카르보닐,
치환될 수 있는 헤테로사이클-카르보닐,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬술포닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐술포닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐술포닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬술포닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐술포닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴술포닐,
치환될 수 있는 헤테로사이클-술포닐,
카르복실,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬옥시카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐옥시카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐옥시카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬옥시카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐옥시카르보닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴옥시카르보닐,
치환될 수 있는 헤테로사이클-옥시카르보닐,
아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C1-C6 알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알키닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N,N-디-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
치환될 수 있는 N-C6-C10 아릴-N-헤테로사이클-아미노카르보닐 또는
치환될 수 있는 N,N-디-헤테로사이클-아미노카르보닐을 나타내거나, 또는
R11 및 R12 가 서로 결합되어, 치환될 수 있는 고리 내에 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자를 가질 수 있는 스피로 고리 또는 옥소기를 형성할 수 있음)].
2. 상기 1 에 있어서, R2 가 수소 원자 또는 할로겐인, 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
3. 상기 1 에 있어서, R2 가 수소 원자인, 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
4. 상기 1 에 있어서, R1 이 치환될 수 있는 C1-C6 알킬인, 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
5. 상기 1 에 있어서, R1 이 메틸기인, 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
6. 상기 1 에 있어서, R3 이 하기를 나타내는 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
히드록실,
할로겐,
니트로,
시아노,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
치환될 수 있는 C2-C6 알케닐,
치환될 수 있는 C2-C6 알키닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴,
치환될 수 있는 헤테로사이클,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬옥시,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐옥시,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐옥시,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬옥시,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐옥시,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴옥시,
치환될 수 있는 헤테로사이클-옥시기,
아미노,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노,
치환될 수 있는 C3-C6 알케닐아미노,
치환될 수 있는 C3-C6 알키닐아미노,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬아미노,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐아미노,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴아미노,
치환될 수 있는 헤테로사이클-아미노,
치환될 수 있는 N,N-디-C1-C6 알킬아미노,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C6 알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C6 알키닐아미노,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알킬아미노,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C6-C10 아릴아미노,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-헤테로사이클-아미노,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C6 알키닐아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C6-C10 아릴아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-헤테로사이클-아미노,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알키닐아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C6-C10 아릴아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-헤테로사이클-아미노,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알킬아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C6-C10 아릴아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-헤테로사이클-아미노,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-C6-C10 아릴아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-헤테로사이클-아미노,
치환될 수 있는 N,N-디-C6-C10 아릴아미노,
치환될 수 있는 N-C6-C10 아릴-N-헤테로사이클-아미노, 또는
치환될 수 있는 N,N-디헤테로사이클-아미노.
7. 상기 1 에 있어서, R3 이 할로겐, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 치환될 수 있는 C6-C10 아릴, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬옥시, 아미노, 또는 치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노인, 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
8. 상기 1 에 있어서, R3 이 할로겐, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 치환될 수 있는 C6-C10 아릴, 또는 치환될 수 있는 C1-C6 알킬옥시인, 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
9. 상기 1 에 있어서, R3 이 할로겐인, 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
10. 상기 1 에 있어서, A 가 페닐기인, 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
11. 상기 1 에 있어서, q 가 1 이고, R3 이 피리딘기의 3-위치에 치환되는 불소 원자인, 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
12. 상기 1 에 있어서, X 가 산소 원자인, 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
13. 상기 1 에 있어서, X 가 화학식 (IV) 로 나타내는 기인, 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
14. 상기 1 에 있어서, X 가 화학식 (V) 로 나타내는 기인, 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
15. 상기 1 에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-((3S)-3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-피페라진-1-일)-3H-피리미딘-4-온;
2-((2S)-2-(4-((3R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐)-모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-((3S)-3-(4-피페리딘-1-일-페닐)-피페라진-1-일)-3H-피리미딘-4-온;
6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-((2S)-2-(4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐(-모르폴린-4-일)-3H-피리미딘-4-온;
2-((2S)-2-(4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐)-모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-((3S)-3-(4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐)-피페라진-1-일)-3H-피리미딘-4-온;
6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-2-(3S)-3-(4-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-페닐)-피페라진-1-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-2-((3S)-3-(4-((3R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-페닐)-피페라진-1-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
2-((2S)-2-(4-((3S,5R)-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐)-모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-((2S)-2-(4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐)-모르폴린-4-일)-3H-피리미딘-4-온;
2-((2S)-2-(4-((3S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐)-모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-2-((2S)-2-(4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐)-모르폴린-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-2-((2S)-2-(4-(4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-일)-페닐)-모르폴린-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-((3S)-3-(4-((3S)-3-(피롤리딘-1-일)-피롤리딘-1-일)-페닐)-피페라진-1-일)-3H-피리미딘-4-온;
6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-((3S)-3-(4-(5-메틸-(1,2,4)옥사디아졸-3-일)-페닐)-피페라진-1-일)-3H-피리미딘-4-온;
6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-[3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-피페리딘-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
2-((2S)-2-(4-시클로펜틸아미노-페닐)-모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-2-((2S)-2-(4-(3-히드록시-아제티딘-1-일)-페닐)-모르폴린-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
N-(4-((2S)-4-((4-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-2-일)-모르폴린-2-일)-페닐)-아세트아미드
2-((2S)-2-(4-시클로펜틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
2-((2S)-2-(4-시클로프로필메톡시-페닐)-모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
2-((2S)-2-(4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐)-모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
2-((2S)-2-(4-아미노-페닐)-모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
시클로프로판카르복실산 (4-((2S)-4-(4-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-2-일)-모르폴린-2-일)-페닐)-아미드;
N-(4-((2S)-4-(4-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-2-일)-모르폴린-2-일)-페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드;
6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-((2S)-2-(4-(메틸-((3R)-테트라히드로푸란-3-일)-아미노)-페닐)-모르폴린-4-일)-3H-피리미딘-4-온;
6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-((2S)-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-모르폴린-4-일)-3H-피리미딘-4-온;
6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-2-((2S)-2-(4-히드록시-페닐)-모르폴린-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
2-((2S)-2-(4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐)-모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-((2S)-2-(4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐)-모르폴린-4-일)-3H-피리미딘-4-온;
6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-((2S)-2-(4-(2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시)-페닐)-모르폴린-4-일)-3H-피리미딘-4-온;
N2,N2-디메틸-N1-(4-((2S)-4-(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-6-(3-플루오로피리딘-4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)페닐)글리신아미드,-
메틸 (4-((2S)-4-(6-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸-4-옥소-3H-피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)페닐)카르바메이트;
N'-(4-((2S)-4-(6-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸-4-옥소-3H-피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)페닐)-N,N-디메틸우레아;
6-{4-[4-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]모르폴린-2-일}-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-{(2S)-2-[4-모르폴린-4-카르보닐]-페닐}-모르폴린-4-일}-3H-피리미딘-4-온;
N-(3-{(2S)-4-[4-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-모르폴린-2-일}-4-메톡시페닐)아세트아미드;
N-(3-{(2S)-4-[4-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-모르폴린-2-일}페닐)아세트아미드; 및
6-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸-2-((3S)-3-(4-([1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐)피페라진-1-일)-3H-피리미딘-4-온.
16. 상기 1 에 따른 화학식 (I) 로 나타내는 화합물 및 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 활성 성분으로서 함유하는 약제.
17. 상기 1 에 따른 화학식 (I) 로 나타내는 화합물 및 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 타우 (tau) 단백질 키나아제 1 저해제.
18. 상기 16 에 있어서, 타우 단백질 키나아제 1 활동항진에 의해 야기되는 질환의 예방적 및/또는 치료적 처치를 위해 사용되는 약제.
19. 상기 16 에 있어서, 퇴행성 신경 질환의 예방적 및/또는 치료적 처치를 위해 사용되는 약제.
20. 상기 19 에 있어서, 상기 질환이 알츠하이머 질환, 허혈성 뇌혈관계 이상, 다운 증후군, 뇌성 아밀로이드 혈관병증에 기인한 뇌출혈, 진행성 핵상 마비, 아급성경화성범뇌염성 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 투사형 뇌염, 괌 파킨슨증-치매 복합증, 루이소체형 질환, 피크 질환, 피질 기저핵 변성증, 전측두엽성 치매, 혈관 치매, 외상 손상, 뇌 및 척수 외상, 말초신경병증, 망막병증 및 녹내장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제.
21. 상기 16 에 있어서, 인슐린 비의존성 당뇨, 비만, 조울증, 정신분열증, 탈모증, 유방암, 비소세포 폐암, 티로이드 암, T 또는 B-세포 백혈병 및 바이러스-유도성 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방적 및/또는 치료적 처치를 위해 사용되는 약제.
본 발명의 수행을 위한 양태
달리 지시되지 않는 한, 여기서는 본 발명을 기술하는데 사용되는 다양한 용어의 의미 및 범주를 정의하고 설명하기 위해 하기의 정의를 개시한다.
용어 "C1-C12 알킬" 은 선형 또는 분지형일 수 있는 탄소수 1 내지 12 의 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 또는 도데실을 의미한다.
용어 "C1-C6 알킬" 은 선형 또는 분지형일 수 있는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1,1-디메틸프로필, n-헥실, 이소헥실을 의미한다 (명세서에서 언급되는 C1-C6 알킬 부분을 포함하는 치환기의 C1-C6 알킬 부분은 동일한 의미를 가짐).
용어 "C2-C6 알케닐" 은 탄소수 2 내지 6 의 알케닐기, 예를 들어, 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐을 의미한다 (명세서에서 언급되는 C2-C6 알케닐 부분을 포함하는 치환기의 C2-C6 알케닐 부분은 동일한 의미를 가짐).
용어 "C3-C6 알케닐" 은 탄소수 3 내지 6 의 알케닐기, 예를 들어, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐을 의미한다 (명세서에서 언급되는 C3-C6 알케닐 부분을 포함하는 치환기의 C3-C6 알케닐 부분은 동일한 의미를 가짐).
용어 "C2-C6 알키닐" 은 탄소수 2 내지 6 의 알키닐기, 예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐을 의미한다 (명세서에서 언급되는 C2-C6 알키닐부분을 포함하는 치환기의 C2-C6 알키닐 부분은 동일한 의미를 가짐).
용어 "C3-C6 알키닐" 은 탄소수 3 내지 6 의 알키닐기, 예를 들어, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐을 의미한다 (명세서에서 언급되는 C3-C6 알키닐 부분을 포함하는 치환기의 C3-C6 알키닐 부분은 동일한 의미를 가짐).
용어 "C3-C7 시클로알킬" 은 탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸을 의미한다 (명세서에서 언급되는 C3-C7 시클로알킬 부분을 포함하는 치환기의 C3-C7 시클로알킬 부분은 동일한 의미를 가짐).
용어 "C3-C7 시클로알케닐" 은 탄소수 3 내지 7 의 시클로알케닐기, 예를 들어, 시클로프로페닐 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐을 의미한다 (명세서에서 언급되는 C3-C7 시클로알케닐 부분을 포함하는 치환기의 C3-C7 시클로알케닐 부분은 동일한 의미를 가짐).
용어 "C6-C10 아릴" 은, 예를 들어, 벤젠, 나프탈렌, 인단, 인덴, 테트라히드로나프탈렌으로부터 유래된 탄소수 6 내지 10 의 기를 의미한다 (명세서에서 언급되는 C6-C10 아릴 부분을 포함하는 치환기의 C6-C10 아릴 부분은 동일한 의미를 가짐). 사이클 내 결합 위치는 한정되지 않는다.
용어 "헤테로사이클" 은, 예를 들어, 푸란, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 피란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 벤조푸란, 디히드로벤조푸란, 이소벤조푸란, 크로멘, 크로만, 이소크로만, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리딘 옥사이드, 피페리딘, 피라진, 피페라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌, 인돌린, 이소인돌, 이소인돌린, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤조트리아졸, 테트라히드로이소퀴놀린, 벤조티아졸리논, 벤족사졸리논, 푸린, 퀴놀리진, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 옥사졸, 옥사졸리딘, 이속사졸, 이속사졸리딘, 옥사디아졸, 티아졸, 벤조티아졸, 티아질리딘, 이소티아졸, 이소티아졸리딘, 벤조디옥솔, 디옥산, 벤조디옥산, 디티안, 모르폴린, 티오모르폴린, 프탈이미드 호모피페리디닐, 호모피페라지닐로부터 유래된 시클릭기를 의미한다 (명세서에서 언급되는 헤테로사이클 부분을 포함하는 치환기의 헤테로사이클 부분은 동일한 의미를 가짐). 사이클 내 결합 위치는 한정되지 않는다.
용어 "할로겐" 은 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 의미한다.
명세서에서, 관능기가 "치환될 수 있는" 으로서 특징지어지는 경우, 치환기의 수 뿐 아니라 이들의 유형 및 치환 위치가 특별히 한정되지 않으며, 둘 이상의 치환기가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나, 또는 상이할 수 있다. 치환기의 예에는, 예를 들어, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알케닐, C6-C10 아릴, 헤테로사이클, C1-C6 알킬옥시, C3-C6 알케닐옥시, C3-C6 알키닐옥시, C3-C7 시클로알킬옥시, C3-C7 시클로알케닐옥시, C6-C10 아릴옥시, 헤테로사이클옥시, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 옥소기, C1-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알케닐카르보닐, C2-C6 알키닐카르보닐, C3-C7 시클로알킬카르보닐, C3-C7 시클로알케닐카르보닐, C6-C10 아릴카르보닐, 헤테로사이클카르보닐, C1-C6 알킬술포닐, C2-C6 알케닐술포닐, C2-C6 알키닐술포닐, C3-C7 시클로알킬술포닐, C3-C7 시클로알케닐술포닐, C6-C10 아릴술포닐, 헤테로사이클술포닐, C1-C6 알킬옥시카르보닐, C3-C6 알케닐옥시카르보닐, C3-C6 알키닐옥시카르보닐, C3-C7 시클로알킬옥시카르보닐, C3-C7 시클로알케닐옥시카르보닐, C6-C10 아릴옥시카르보닐, 헤테로사이클옥시카르보닐,아미노, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 알케닐아미노, C2-C6 알키닐아미노, C3-C7 시클로알킬아미노, C3-C7 시클로알케닐아미노, C6-C10 아릴아미노, 헤테로사이클-아미노, N,N-디-C1-C6 알킬아미노, 아미노카르보닐, C1-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C6 알케닐아미노카르보닐, C3-C6 알키닐아미노카르보닐, C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐, C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐, C6-C10 아릴아미노카르보닐, 헤테로사이클-아미노카르보닐, N,N-디-C1-C6 알킬아미노카르보닐이 포함된다. 상기 치환기 중, "C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알케닐, C6-C10 아릴, 헤테로사이클" 로 표시되는 각 용어는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 나타낸다. 이들 치환기가 또한 상기된 치환기에 의해 치환될 수 있다.
두개의 R3 이 서로 결합되어 고리를 형성하는 경우, R3 이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 고리는, 예를 들어, 시클로부테닐 고리, 시클로펜테닐 고리, 시클로헥세닐 고리, 시클로헵테닐 고리, 벤젠 고리일 수 있다.
R8 및 R9 가 서로 결합되어, 인접한 질소 원자와 함께 질소 함유 3- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 경우, 고리는, 예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐 또는 호모피페라지닐일 수 있다. 고리는 상기된 치환기에 의해 치환될 수 있다.
R8 및 R6 이 서로 결합되어, R8 에 인접한 질소 원자, Z, Z 에 결합되는 탄소 원자 및 R6 에 결합되는 탄소 원자와 함께, 질소 함유 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 경우, 고리는, 예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐 또는 호모피페라지닐일 수 있다. 고리는 상기된 치환기에 의해 치환될 수 있다.
R10 및 R6 이 서로 결합되어 고리를 형성하는 경우, 고리는, 치환될 수 있는 고리 내에 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자를 가질 수 있는 5- 내지 7-원 고리일 수 있다.
R11 및 R12 가 서로 결합되어 고리를 형성하는 경우, 고리는, 치환될 수 있는 고리 내에 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자를 가질 수 있는 스피로 고리일 수 있다.
R1 은 바람직하게는 C1-C6 알킬기일 수 있고, 더욱 바람직하게는 메틸기일 수 있다.
R2 는 바람직하게는 수소 원자일 수 있다.
q 는 바람직하게는 1 일 수 있다.
R3 은 바람직하게는 히드록실, 할로겐, 니트로, 시아노,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
치환될 수 있는 C2-C6 알케닐,
치환될 수 있는 C2-C6 알키닐,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴,
치환될 수 있는 헤테로사이클,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬옥시,
치환될 수 있는 C2-C6 알케닐옥시,
치환될 수 있는 C2-C6 알키닐옥시,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬옥시,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐옥시,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴옥시,
치환될 수 있는 헤테로사이클-옥시기,
아미노,
치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노,
치환될 수 있는 C2-C6 알케닐아미노,
치환될 수 있는 C2-C6 알키닐아미노,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬아미노,
치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐아미노,
치환될 수 있는 C6-C10 아릴아미노,
치환될 수 있는 헤테로사이클-아미노,
치환될 수 있는 N,N-디-C1-C6 알킬아미노,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C2-C6 알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C2-C6 알키닐아미노,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알킬아미노,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C6-C10 아릴아미노,
치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-헤테로사이클-아미노,
치환될 수 있는 N,N-디-C2-C6 알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C2-C6 알케닐-N-C2-C6 알키닐아미노,
치환될 수 있는 N-C2-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노,
치환될 수 있는 N-C2-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C2-C6 알케닐-N-C6-C10 아릴아미노,
치환될 수 있는 N-C2-C6 알케닐-N-헤테로사이클-아미노,
치환될 수 있는 N,N-디-C2-C6 알키닐아미노,
치환될 수 있는 N-C2-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노,
치환될 수 있는 N-C2-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C2-C6 알키닐-N-C6-C10 아릴아미노,
치환될 수 있는 N-C2-C6 알키닐-N-헤테로사이클-아미노,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알킬아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C6-C10 아릴아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-헤테로사이클-아미노,
치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알케닐아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-C6-C10 아릴아미노,
치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-헤테로사이클-아미노,
치환될 수 있는 N,N-디-C6-C10 아릴아미노,
치환될 수 있는 N-C6-C10 아릴-N-헤테로사이클-아미노 또는
치환될 수 있는 N,N-디헤테로사이클-아미노일 수 있다.
R3 은 더욱 바람직하게는 할로겐, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 치환될 수 있는 C6-C10 아릴, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬옥시, 아미노, 또는 치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노일 수 있다.
R3 은 더더욱 바람직하게는 할로겐, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 치환될 수 있는 C6-C10 아릴, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬옥시일 수 있다.
R3 은 더더욱 바람직하게는 할로겐일 수 있다.
R3 은 가장 바람직하게는 피리딘기의 3-위치에 치환되는 불소 원자일 수 있다.
p 는 바람직하게는 0 일 수 있다.
R5 는 바람직하게는 화학식 (II) 로 나타내는 기일 수 있다. 화학식 (II) 에서, A 는 바람직하게는 페닐기일 수 있고, r 및 s 의 합은 바람직하게는 1 일 수 있고, R6 또는 R7 은 바람직하게는 페닐기의 4-위치에서 치환될 수 있다.
X 는 바람직하게는 산소 원자, 화학식 (IV) 로 나타내는 기, 또는 화학식 (V) 로 나타내는 기일 수 있다. X 는 더욱 바람직하게는 산소 원자 또는 화학식 (IV) 로 나타내는 기 (식 중, R10 은 수소 원자임) 일 수 있다.
상기 화학식 (I) 로 나타내는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염에는, 염산, 브롬화수소산과 같은 무기산과의 염, 및 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 벤조산 등과 같은 유기산과의 염이 포함될 수 있다.
상기 화학식 (I) 로 나타내는 화합물에 덧붙여, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 용매 화합물 및 수화물이 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 화학식 (I) 로 나타내는 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 그러한 비대칭 탄소원자의 입체화학에 있어서, 이들은 독립적으로 (R) 및 (S) 배위 중 하나일 수 있고, 피리미돈 유도체가 광학 이성질체와 같은 입체 이성질체, 또는 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 순수한 형태의 입체 이성질체, 입체 이성질체의 임의의 혼합물, 라세미체 등이 본 발명의 범주 내에 해당된다.
본 발명의 바람직한 화합물의 예를 하기에 개시되는 표에 나타냈다. 그러나, 본 발명의 범주가 하기 화합물에 한정되는 것은 아니다.
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화학식 (I) 로 나타내는, 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 하기의 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-((3S)-3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-피페라진-1-일)-3H-피리미딘-4-온;
2-((2S)-2-(4-((3R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐)-모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-((3S)-3-(4-피페리딘-1-일-페닐)-피페라진-1-일)-3H-피리미딘-4-온;
6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-((2S)-2-(4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐(-모르폴린-4-일)-3H-피리미딘-4-온;
2-((2S)-2-(4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐)-모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-((3S)-3-(4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐)-피페라진-1-일)-3H-피리미딘-4-온;
6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-2-(3S)-3-(4-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-페닐)-피페라진-1-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-2-((3S)-3-(4-((3R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-페닐)-피페라진-1-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
2-((2S)-2-(4-((3S,5R)-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐)-모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-((2S)-2-(4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐)-모르폴린-4-일)-3H-피리미딘-4-온;
2-((2S)-2-(4-((3S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐)-모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-2-((2S)-2-(4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐)-모르폴린-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-2-((2S)-2-(4-(4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-일)-페닐)-모르폴린-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-((3S)-3-(4-((3S)-3-(피롤리딘-1-일)-피롤리딘-1-일)-페닐)-피페라진-1-일)-3H-피리미딘-4-온;
6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-((3S)-3-(4-(5-메틸-(1,2,4)옥사디아졸-3-일)-페닐)-피페라진-1-일)-3H-피리미딘-4-온;
6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-[3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-피페리딘-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
2-((2S)-2-(4-시클로펜틸아미노-페닐)-모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-2-((2S)-2-(4-(3-히드록시-아제티딘-1-일)-페닐)-모르폴린-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
N-(4-((2S)-4-((4-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-2-일)-모르폴린-2-일)-페닐)-아세트아미드;
2-((2S)-2-(4-시클로펜틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
2-((2S)-2-(4-시클로프로필메톡시-페닐)-모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
2-((2S)-2-(4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐)-모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
2-((2S)-2-(4-아미노-페닐)-모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
시클로프로판카르복실산(4-((2S)-4-(4-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-2-일)-모르폴린-2-일)-페닐)-아미드;
N-(4-((2S)-4-(4-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-2-일)-모르폴린-2-일)-페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드;
6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-((2S)-2-(4-(메틸-((3R)-테트라히드로푸란-3-일)-아미노)-페닐)-모르폴린-4-일)-3H-피리미딘-4-온;
6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-((2S)-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-모르폴린-4-일)-3H-피리미딘-4-온;
6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-2-((2S)-2-(4-히드록시-페닐)-모르폴린-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
2-((2S)-2-(4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐)-모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-((2S)-2-(4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐)-모르폴린-4-일)-3H-피리미딘-4-온;
6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-((2S)-2-(4-(2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시)-페닐)-모르폴린-4-일)-3H-피리미딘-4-온;
N2,N2-디메틸-N1-(4-((2S)-4-(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-6-(3-플루오로피리딘-4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)페닐)글리신아미드;
메틸 (4-((2S)-4-(6-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸-4-옥소-3H-피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)페닐)카르바메이트;
N'-(4-((2S)-4-(6-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸-4-옥소-3H-피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)페닐)-N,N-디메틸우레아;
6-{4-[4-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]모르폴린-2-일}-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-{(2S)-2-[4-모르폴린-4-카르보닐]-페닐}-모르폴린-4-일}-3H-피리미딘-4-온;
N-(3-{(2S)-4-[4-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-모르폴린-2-일}-4-메톡시페닐)아세트아미드;
N-(3-{(2S)-4-[4-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-모르폴린-2-일}페닐)아세트아미드; 및
6-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸-2-((3S)-3-(4-([1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐)피페라진-1-일)-3H-피리미딘-4-온.
상기 바람직한 화합물의 염, 및 상기 화합물의 용매 화합물 또는 수화물 및 이의 염이 또한 바람직하다.
상기 화학식 (I) 로 나타내는 화합물이, 예를 들어, 하기 설명되는 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007027803483-PCT00080
(상기 반응식에서, 각각의 기호의 정의는 이미 기술된 것들과 동일함)
상기 화학식 (II) 로 나타내는 2-클로로피리미돈은 WO2003/027080 및 WO2003/037888 의 명세서에 기술된 방법에 의해 용이하게 제조된다.
이후, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 카르보네이트, 나트륨 히드로겐카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 1,8-디아자바이시클로[5,4,0]운데크-7-엔과 같은 염기의 존재 하에서, 질소 또는 아르곤 분위기 하에서, 또는 일반적 공기 하에서, 0 ℃ 내지 200 ℃ 범위의 적절한 온도에서 1 내지 100 시간 동안 클로라이드 유도체 (II) 를 아민 (III) 또는 이의 염과 반응시켜, 원하는 화합물 (I) 를 수득한다.
반응용 용매의 예에는, 예를 들어, 알코올성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜; 에테르성 용매, 예컨대 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 이소프로필 에테르; 탄화수소성 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌; 할로겐화 탄화수소성 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄; 비양자성 극성 용매, 예컨대 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 술폭사이드, 술폴란, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 물 등이 포함된다. 일반적으로, 단일 용매 또는 둘 이상의 용매의 혼합물이, 사용된 염기에 적합하도록 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 TPK1 에 대한 저해 활성을 가지며, 이들은 퇴행성 신경 질환, 예컨대 알츠하이머 질환에서 TPK1 활성을 저해하여, Aβ 의 신경 독성 및 PHF 의 형성을 억제하고, 신경 세포의 사멸을 저해한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 알츠하이머 질환의 예방 및/또는 치료적 처치를 근본적으로 가능하게 하는 약제의 활성 성분으로 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은, 허혈성 뇌혈관계 이상, 다운 증후군, 뇌성 아밀로이드 혈관병증에 기인한 뇌출혈, 진행성 핵상 마비, 아급성경화성범뇌염성 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 투사형 뇌염, 괌 파킨슨증-치매 복합증, 루이소체형 질환, 피크 질환, 피질 기저핵 변성증, 전측두엽성 치매, 혈관 치매, 외상 손상, 뇌 및 척수 외상, 말초신경병증, 망막병증 및 녹내장, 인슐린 비의존성 당뇨병, 비만, 조울증, 정신분열증, 탈모증, 유방암, 비소세포 폐암, 티로이드 암, T 또는 B-세포 백혈병 및 다양한 바이러스-유도성 종양의 예방 및/또는 치료적 처치용 약제의 활성 성분으로서도 유용하다. 본 발명의 화합물은 양호한 약리학적 활성, 양호한 안전성 및 양호한 약동학을 가지므로, 상기 화합물은 약제로서 바람직한 특성을 갖는다.
상기 화학식 (I) 로 나타내는 화합물 및 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 이의 용매화물 및 이의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질이 본 발명의 약제의 활성 성분으로서 사용될 수 있다. 상기 물질은, 그 자체로, 본 발명의 약제로서 투여될 수 있으나, 상기 물질을 활성 성분 및 하나 이상의 약학적 첨가제로서 함유하는 약학적 조성물의 형태의 약제을 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 약제의 활성 성분으로서, 상기 물질의 둘 이상이 조합되어 사용될 수 있다.
약학적 조성물의 유형은 특별히 한정되지 않고, 상기 조성물은 경구 또는 비경구 투여용 임의의 제형으로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 약학적 조성물이, 예를 들어, 과립, 미세 과립, 분말, 경질 캡슐, 연질 캡슐, 시럽, 유화액, 현탁액, 용액 등의 경구 투여용 약학적 조성물의 형태로, 또는 복강내, 근육내 또는 피하 주사, 점적주입, 경피성 제제, 경점막 제제, 비액, 흡입기, 좌제 등의 비경구용 약학적 조성물의 형태로 제형될 수 있다.
본 발명의 약제의 투여량 및 횟수는 특별히 한정되지 않고, 이들은 예방적 및/또는 치료적 처치의 목적, 질환의 유형, 환자의 연령과 체중, 질환의 심각성 등과 같은 조건에 따라 적절히 선택될 수 있다. 일반적으로 성인에 있어서 경구 투여를 위한 일일 투여량은 0.01 내지 1,000 mg (활성 성분의 중량) 일 수 있고, 1 일 1 회 또는 1 일 수회에 나누어서 투여하거나, 수일에 1 회로 투여할 수 있다. 상기 약제가 주사제로 사용되는 경우, 투여는 바람직하게 성인에게 0.001 내지 3,000 mg (활성 성분의 중량) 의 일일 투여량으로 연속적 또는 간헐적으로 수행될 수 있다.
실시예를 참고로 하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명할 것이다. 그러나 본 발명의 범주가 하기의 실시예에 한정되는 것은 아니다. 실시예 내의 화합물 번호는 상기 표에서의 번호에 대응된다.
참조예 1:
2-클로로-6-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온의 합성
3- 플루오로이소니코틴산
3-플루오로피리딘 (25 g, 257 mmol) 을 -78 ℃ 에서 부틸리튬 (270 mmol) 및 디이소프로필아민 (27.4 g, 271 mmol) 의 테트라히드로푸란 (600 mL) 중 용액에 첨가했다. 1 시간 동안의 교반 후, 분쇄한 드라이아이스를 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 1 시간 동안 가온했다. 염산 수용액을 상기 용액에 첨가하여 용액을 pH 5 로 산성화했다. 생성된 침전을 여과하고, 건조시켰다. 표제 화합물 (25.2 g, 179 mmol, 70 %) 을 무색 결정으로서 수득했다.
3-(3- 플루오로 -피리딘-4-일)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르
카르보닐 디이미다졸 (30.5 g, 188 mmol) 을, 3-플루오로이소니코틴산 (25.2 g, 179 mmol) 의 테트라히드로푸란 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액에 칼륨 모노에틸말로네이트 (33.6 g, 197 mmol) 및 마그네슘 클로라이드 (20.5 g, 215 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 염산 수용액을 첨가하여, 용액을 pH 5 로 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리액; 에틸 아세테이트/헥산 = 1/2), 원하는 케토-에스테르 (25.0 g, 118 mmol, 66 %) 를 무색 결정으로서 수득했다.
6-(3- 플루오로피리딘 -4-일)-2- 메르캅토 -3- 메틸 -3H-피리미딘-4-온
3-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르 (60.3 g, 286 mmol), N-메틸티오우레아 (88 g, 976 mmol) 및 1,8-디아자바이시클로[5,4,0]운데크-7-엔 (48 g, 315 mmol) 의 톨루엔 (600 ml) 중 현탁액을 100 ℃ 에서 5 시간 동안가열하였다. 실온에서 물 (2,000 ml) 및 메탄 술폰산 (30.3 g, 315 mmol) 을 첨가하고, 1 시간 동안 교반한 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, 건조하여, 6-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-메르캅토-3-메틸-3H-피리미딘-4-온 (46.3 g, 195 mmol, 68 %) 을 백색 결정으로서 수득했다.
2- 클로로 -6-(3- 플루오로피리딘 -4-일)-3- 메틸 -3H-피리미딘-4-온
포스포러스 옥시클로라이드 (45 g, 293 mmol) 의 디메틸포름아미드 (450 ml) 중 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 6-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-메르캅토-3-메틸-3H-피리미딘-4-온 (46.3 g, 195 mmol) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 2 시간 동안 가열했다. 생성된 현탁액이 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 포화수용액 사이에서 분할되었다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 배합된 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 세정하여, 2-클로로-6-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온 (34.2 g, 143 mmol, 73 %) 을 백색 결정으로서 수득했다.
참조예 2:
2-클로로-6-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온의 합성
2,3- 디클로로이소니코틴산
테트라히드로푸란 (600 ml) 중의, 디이소프로필아민 (21.6 g, 213 mmol) 및 헥산 중 n-부틸리튬 (137 ml, 214 mmol) 의 용액에 -78 ℃ 에서 테트라히드로푸란 중 2,3-디클로로피리딘 (30.0 g, 203 mmol) 을 첨가했다. 2 시간의 교반 후, 드라이아이스 (100 g) 를 첨가하고, 용액을 추가로 1 시간 동안 교반했다. 6 N 염산을 이용해 pH 1 로 산성화함으로써 형성된 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수거하고, 건조시켜, 2,3-디클로로이소니코틴산 (32.5 g, 169 mmol, 83 %) 을 백색 결정으로서 수득했다.
3-((2,3- 디클로로피리딘 )-4-일)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르
2,3-디클로로이소니코틴산 (25.3 g, 132 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (22.5 g, 139 mmol) 의 테트라히드로푸란 (500 ml) 중 용액을 90 ℃ 에서 2 시간 동안 가열했다. 말론산 모노에틸 에스테르 칼륨염 (24.7 g, 145 mmol) 및 염화 마그네슘 (15.1 g, 159 mmol) 를 첨가하고, 60 ℃ 에서 3 시간 동안 가열했다. 생성된 현탁액을 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 배합된 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 헥산 중 20 ~ 50 % 의 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 3-((2,3-디클로로피리딘)-4-일)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르 (22.0 g, 83.9 mmol, 64 %) 를 백색 결정으로서 수득했다.
6-(2,3- 디클로로피리딘 -4-일)-2- 메르캅토 -3- 메틸 -3H-피리미딘-4-온
3-((2,3-디클로로피리딘)-4-일)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르 (22.0 g, 83.9 mmol), N-메틸티오우레아 (25.8 g, 286 mmol) 및 1,8-디아자바이시클로[5,4,0] 운데크-7-엔 (14.1 g, 92.6 mmol) 의 톨루엔 (450 ml) 중 현탁액을 100 ℃ 에서 5 시간 동안 가열했다. 실온에서 현탁액에 물 (1,000 ml) 및 메탄술폰산 (8.9 g, 92.0 mmol) 을 첨가하고, 1 시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 건조시켜, 6-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2-메르캅토-3-메틸-3H-피리미딘-4-온 (3.58 g, 12.4 mmol, 15 %) 을 백색 결정으로서 수득했다.
2- 클로로 -6-(2.3- 디클로로피리딘 -4-일)-3- 메틸 -3H-피리미딘-4-온
포스포러스 옥시클로라이드 (2.9 g, 18.9 mmol) 의 디메틸포름아미드 (30 ml) 중 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 6-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2-메르캅토-3-메틸-3H-피리미딘-4-온 (3.58 g, 12.4 mmol) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 2 시간 동안 가열했다. 생성된 현탁액이 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 포화수용액 사이에서 분할되었고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 배합된 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 세정하여, 2-클로로-6-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온 (2.6 g, 8.95 mmol, 72 %) 을 백색 결정으로서 수득했다.
참조예 3:
(2S)-2-(4-피페리딘-1-일-페닐)-피페라진 트리히드로클로라이드의 합성
(2S)-2-(4- 브로모페닐 )-피페라진-1,4-디카르복실산 디- tert -부틸 에스테르
WO2004/085408 에서의 (2S)-2-(4-클로로페닐)-피페라진-1,4-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르에서와 동일한 경로에 의해 4-브로모페나실 브로마이드로부터 (2S)-2-(4-브로모페닐)-피페라진-1,4-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르를 제조했다.
(2S)-2-(4-피페리딘-1-일- 페닐 )-피페라진-1,4-디카르복실산 디- tert -부틸 에스테르
(2S)-2-(4-브로모페닐)-피페라진-1,4-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 (1.06 g, 2.40 mmol), 피페리딘 (0.29 ml, 2.88 mmol), 팔라듐 아세테이트 (22.0 mg, 0.096 mmol), 나트륨 tert-부톡사이드 (323 mg, 3.36 mmol) 및 2-(디-t-부틸포스피노)바이페닐 (57.0 mg, 0.192 mmol) 의 톨루엔 (16 ml) 중 용액을 80 ℃ 에서 6 시간 동안 교반했다. 물 및 에틸 아세테이트를 용액에 첨가하고, 용액을 셀라이트 컬럼을 통해 통과시켰다. 전체를 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산/에틸 아세테이트), (2S)-2-(4-피페리딘-1-일-페닐)-피페라진-1,4-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 (455 mg, 43 %) 를 백색 결정으로서 수득했다.
(2S)-2-(4-피페리딘-1-일- 페닐 )-피페라진 트리히드로클로라이드
에틸 아세테이트 중 염화수소 (4 N, 1.5 ml) 를 (2S)-2-(4-피페리딘-1-일-페닐)-피페라진-1,4-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 (455 g, 1.02 mmol) 의 디클로로메탄 (10 ml) 중 용액에 첨가하고, 용액을 2 시간 동안 교반했다. 여과하고, 침전물을 에틸 아세테이트로 세정하여, (2S)-2-(4-피페리딘-1-일-페닐)-피페라진 트리히드로클로라이드 (353 mg, 98 %) 를 백색 결정으로서 수득했다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.65(2H, m), 1.81-1.91(4H, m), 3.39-3.53(l0H, m), 4.68(1H, m), 7.7l(4H, m), 10.0(3H, m), 10.68(1H, m).
참조예 4:
N-(4-((2S)-모르폴린:2-일)페닐)아세트아미드의 합성
2- 브로모 -( 1S )-1-(4- 브로모페닐 )에탄올
보란-테트라히드로푸란 복합체 (테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액, 270 ml, 270 mmol) 를 -30 ℃ 에서 15 분에 걸쳐 (S)-CBS 의 용액 ((S)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘, 50 ml, 톨루엔 중 1.0 M 용액) 에 첨가하고, 용액을 15 분 동안 교반했다. -32 내지 -28 ℃ 의 온도를 유지시키면서 70 분에 걸쳐 디클로로메탄 (350 ml) 중 4-브로모페나실 브로마이드 (75.0 g, 270 mmol) 를 적하했다. 1 시간 교반 후, 용액을 실온으로 가온시키고, 메탄올 (10 ml) 을 서서히 첨가한 후, 0.5 M 염산 (300 ml) 을 10 분에 걸쳐 적하했다. 40 분 교반한 후, 용액을 여과하고, 여액을 디클로로메탄으로 추출했다. 배합된 유기층을 0.5 M 염산, 0.1 M 수산화 나트륨 수용액 및 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 유기층을 농축시켜, 2-브로모-(1S)-1-(4-브로모페닐)에탄올 (77 g) 을 담갈색 오일로서 수득했다.
(2S)-2-(4- 브로모페닐 ) 옥시란
수산화 나트륨 수용액 (l M, 400 ml) 을 디에틸 에테르 (400 ml) 중 2-브로모-(1S)-1-(4-브로모페닐)에탄올 (77.0 g) 에 첨가하고, 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 에테르로 추출했다. 배합된 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여, (2S)-2-(4-브로모페닐)옥시란 (55.0 g) 을 담갈색 오일로서 수득했다.
(1S)-1-(4- 브로모페닐 )-2-((1R)-1- 페닐에틸아미노 )에탄올
(2S)-2-(4-브로모페닐)옥시란 (55.0 g) 및 (R)-1-페닐에틸아민 (98.2 g, 810 mmol) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 6 시간 동안 가열했다. 과량의 펜에틸아민을 증류시킨 후, 잔류물에 이소프로필 에테르 (200 ml) 를 첨가하고, 연속적으로 여과하여, (1S)-1-(4-브로모페닐)-2-((1R)-1-페닐에틸아미노)에탄올 (57.0 g) 을 백색 결정으로서 수득했다. 진공에서 여액을 농축시킴으로써 추가적 결정화를 수행하고, 잔류물을 냉장고에서 냉각시켰다. 이소프로필 에테르 (30 ml) 를 이용해 결정을 여과하여, 추가적 표제 화합물 (5.60 g) 을 결정으로서 수득했다 (수율: 72.4 %, 3 단계).
(6S)-6-(4- 브로모페닐 )-4-(( 1R )-1- 페닐에틸 )모르폴린-3-온
클로로아세틸 클로라이드 (24.3 g, 215 mmol) 의 디클로로메탄 (100 ml) 중 용액을 (1S)-1-(4-브로모페닐)-2-((1R)-1-페닐에틸아미노)에탄올 (62.6 g, 215 mmol) 및 트리에틸아민 (21.8 g, 215 mmol) 의 디클로로메탄 (600 ml) 중 얼음-냉 각된 용액에 30 분에 걸쳐 적하하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 0.5 M 염산, 탄산수소나트륨 포화용액, 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 수산화 칼륨 (85 %, 16.1 g, 244 mmol) 을, 생성된 담갈색 오일의 이소프로필 알코올 (600 ml) 중 용액에 첨가하고, 16 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거했고, 잔류물은 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할되었다. 유기층을 0.5 M 염산, 탄산수소나트륨 포화용액, 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하여, (6S)-6-(4-브로모페닐)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린-3-온 (70.2 g) 을 갈색 오일로서 수득했다.
(2S)-2-(4- 브로모페닐 )-4-((1R)-1- 페닐에틸 )모르폴린
보란-테트라히드로푸란 복합체 (테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액, 510 ml, 510 mm) 를 (6S)-6-(4-브로모페닐)-4-((1R)-1-페닐에틸)-모르폴린-3-온 (70.2 g) 의 테트라히드로푸란 (500 ml) 중 얼음-냉각된 용액에 45 분에 걸쳐 첨가하고, 용액을 동일 온도에서 1 시간 동안 및 실온에서 30 분 동안 교반했다. 상기 얼음-냉각된 용액에 메탄올 (60 ml) 을 조심스럽게 첨가한 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 매 15 분 마다 1 M 수산화 나트륨 수용액 (70 ml) 을 첨가하면서, 메탄올 (750 ml) 중 잔류물 및 1 M 수산화 나트륨 수용액 (280 ml) 을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거했고, 잔류물은 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할되었다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여, (2S)-2-(4-브로모페닐)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린 (65.0 g, 96.3 % 수율, 2 단계) 을 백색 결정으로서 수득했다.
용융점; 85 ~ 87 ℃
IR: 1487, 1449, 1117, 1098, 809, 758, 699, 550 cm-1
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35(3H, d), 2.10(2H, m), 2.60(1H, m), 3.05(1H, m), 3.35(1H, q), 3.75(1H, m), 3.89(1H, m), 4.55(1H, m), 7.25(7H, m), 7.46(2H, d)
(2S)-2-(4- 아미노페닐 )-4-(( 1R )-1- 페닐에틸 )모르폴린
(2S)-2-(4-브로모페닐)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린 (15.6 g, 45 mmol), 벤조페논 이민 (9 g, 50 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)-클로로포름 부가물 (0.93 g, 0.9 mmol), 나트륨 tert-부톡사이드 (6.0 g, 63 mmol) 및 2-(디-t-부틸포스피노)바이페닐 (0.53 g, 1.8 mmol) 의 톨루엔 (135 ml) 중 용액을 95 ℃ 에서 4 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거했고, 잔류물은 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할되었다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거했다. 생성된 잔류물의 테트라히드로푸란 (180 ml) 중 용액에 6 N 염산 (180 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거했고, 잔류물은 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할되었다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산-AcOEt, 2:1), (2S)-2-(4-아미노페닐)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린 (12.2 g, 96 %) 을 오일로서 수득했다.
N-(4-((2S)-4-(( 1R )-1- 페닐에틸 )모르폴린-2-일) 페닐 ) 아세트아미드
(2S)-2-(4-아미노페닐)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린 (7.9 g, 28 mmol) 및 트리에틸아민 (8.5 g, 84 mmol) 의 테트라히드로푸란 (180 ml) 중 용액에 아세틸 클로라이드 (4.4 g, 56 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하여, 혼합물이 물 및 클로로포름 사이에서 분할되었다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수거하고, 이소프로필 에테르로 세정하여, N-(4-((2S)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린-2-일)페닐)-아세트아미드 (6.47 g, 71 %) 를 황색 결정으로서 수득했다.
N-(4-((2S)-모르폴린-2-일) 페닐 ) 아세트아미드
N-(4-((2S)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린-2-일)페닐)아세트아미드 (6.47 g, 20 mmol) 및 암모늄 포르메이트 (6.3 g, 100 mmol) 의 테트라히드로푸란 (136 ml), 메탄올 (270 ml) 및 물 (70 ml) 의 혼합물 중 용액에 10 % 탄소 상 팔라듐 (젖음, 270 mg) 을 첨가하고, 용액을 95 ℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 여과 후, 용매를 진공에서 제거했고, 잔류물은 물 및 디클로로메탄 사이에서 분할되었다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜, N-(4- ((2S)-모르폴린-2-일)페닐)아세트아미드 (5.78 g, 정량적) 를 황색 오일로서 수득했다.
참조예 5:
(2S)-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)-모르폴린 히드로클로라이드의 합성
(2S)-2-브로모-1-(5-브로모-2- 메톡시페닐 )-에탄올
(S)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘의 용액 (39.5 ml, 톨루엔 중 1.0 M 용액, 39.5 mmol) 에 보란-테트라히드로푸란 복합체 (237 ml, 테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액, 237 mmol) 를 -40 ℃ 에서 첨가했다. 생성된 용액에 5'-브로모-2'-메톡시페나실 브로마이드 (60.8 g, 197.4 mmol) 의 테트라히드로푸란 (400 ml) 중 용액을 1 시간에 걸쳐 적하 깔때기를 통해 첨가했다. 0 ℃ 미만에서 3 시간 동안 교반한 후, 메탄올 (약 50 ml) 을 적가했다. 생성된 용액을 추가의 30 분 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물이 에틸 아세테이트 및 1 N 염산 사이에서 분할되었다. 유기층을 염산 및 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
(2S)-2-(5- 브로모 -2- 메톡시페닐 )- 옥시란
디에틸 에테르 (250 ml) 중 (2S)-2-브로모-1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-에탄 올 및 물 (250 ml) 중 수산화 칼륨 (26.3 g, 395 mmol) 의 혼합물을 출발 물질이 소비될 때까지 격렬히 교반했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
(2S)-2- 벤질아미노 -1-(5- 브로모 -2- 메톡시페닐 )-에탄올
(2S)-2-(5-브로모-2-메톡시페닐)-옥시란 및 벤질아민 (147 ml, 1.34 mol) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 4.5 시간 동안 가열했다. 과량의 벤질아민을 감압 하에서 증류 제거시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르/헥산으로 세정하여, (2S)-2-벤질아미노-1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-에탄올 (104.5 g, 70 %, 3 단계) 을 백색 결정으로서 수득했다.
(6S)-4-벤질-6-(5- 브로모 -2- 메톡시페닐 )-모르폴린-3-온
클로로아세틸 클로라이드 (24.3 g, 215 mmol) 의 디클로로메탄 (100 ml) 중 용액을 디클로로메탄 (600 ml) 중 (2S)-2-벤질아미노-1-(5-브로모-2-메톡시페닐)-에탄올 (101.8 g, 302.7 mmol) 및 1 N 수산화 나트륨 수용액의 혼합물에 0 ℃ 에서 적하하고, 1 시간 동안 교반했다. 생성된 용액은 물 및 디클로로메탄 사이에서 분할되었다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수산화 칼륨 (34.0 g, 605 mmol) 을 잔류물의 2-프로판올 (600 ml) 중 용액에 첨가하고, 용액을 16 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에 서 제거했고, 잔류물은 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할되었다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하여, (6S)-4-벤질-6-(5-브로모-2-메톡시페닐)-모르폴린-3-온 (108.7 g, 95 %, 2 단계) 을 담황색 오일로서 수득했다.
(2S)-4-벤질-2-(5- 브로모 -2- 메톡시페닐 )-모르폴린
(6S)-4-벤질-6-(5-브로모-2-메톡시페닐)-모르폴린-3-온 (67.2 g, 179 mmol) 의 테트라히드로푸란 (200 ml) 중의 용액을 리튬 보로히드라이드 (8.55 g, 393 mmol) 및 클로로트리메틸실란 (99.7 ml, 785 mmol) 의 테트라히드로푸란 (500 ml) 중 얼음-냉각된 혼합물에 45 분에 걸쳐 첨가하고, 용액을 동일 온도에서 1 시간 동안, 이후 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 얼음-냉각된 용액에 메탄올 (60 ml) 을 조심스럽게 첨가한 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물의 10 % 수산화 나트륨 수용액 (280 ml) 을 90 ℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거했고, 잔류물은 물 및 디에틸 에테르 사이에서 분할되었다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 (헥산/에틸 아세테이트), (2S)-4-벤질-2-(5-브로모-2-메톡시페닐)-모르폴린 (46.1 g, 71 %, 2 단계) 을 황색 오일로서 수득했다.
(2S)-4-벤질-2-(5- 시아노 -2- 메톡시페닐 )-모르폴린
(2S)-4-벤질-2-(5-브로모-2-메톡시페닐)-모르폴린 (17.1 g, 47.2 mmol ) 및 구리 시아나이드 (6.35 g, 70.9 mmol) 의 1-메틸-2-피롤리디논 (140 ml) 중 용액을 160 ℃ 에서 9 시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르 및 1 N 수산화 나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 셀라이트 컬럼을 통해 통과시켰다. 전체를 디에틸 에테르로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산/에틸 아세테이트), (2S)-4-벤질-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)-모르폴린 (10.1 mg, 69 %) 을 황색 오일로서 수득했다.
(2S)-2-(5- 시아노 -2- 메톡시페닐 )-모르폴린 히드로클로라이드
(2S)-4-벤질-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)-모르폴린 (10.8 g, 35.0 mmol) 의 1,2-디클로로에탄 (80 ml) 중 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (5.73 ml, 52.5 mmol) 를 실온에서 첨가했다. 출발 물질이 사라지면, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이후, 잔류물을 메탄올 (100 ml) 에 용해시키고, 30 분 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하여, (2S)-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)-모르폴린 히드로클로라이드 (8.08 g, 91 %) 를 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.91-3.36(4H, m), 3.9l(3H, s), 3.95(1H, m), 4.13(1H, dd, J = 12.3, 3.3 Hz), 5.06(1H, dd, J = 11.1, 2.1 Hz), 7.25(1H, d, J = 5.7 Hz), 7.77(1H, d, J = 2.1 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 5.7, 2.1 Hz), 9.57(2H, m).
참조예 6:
(2S)-2-(4-(N-메틸-N-((3R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)페닐-모르폴린 히드로클로라이드의 합성
4-(( 1R )-1- 페닐에틸 )-(2S)-2-(4-(N-((3R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노) 페닐 )-모르폴린
(R)-(+)-3-아미노테트라히드로푸란 톨루엔-4-술포네이트 (2.0 g, 7.7 mmol) 를 (2S)-2-(4-브로모페닐)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린 (2.4 g, 6.9 mmol), 팔라듐 아세테이트 (65 mg, 0.29 mmol), 2-(디-t-부틸포스피노)바이페닐 (170 mg, 0.57 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드 (3.4 g, 35.4 mmol) 의 tert-부탄올 (50 ml) 중 현탁액에 실온에서 첨가했다. 90 ℃ 에서 6 시간 동안 가열한 후, 생성된 현탁액을 셀라이트 컬럼을 통해 통과시켰다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 클로로포름 중 5 ~ 10 % 의 메탄올로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 4-((1R)-1-페닐에틸)-(2S)-2-(4-(N-((3R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)페닐)모르폴린 (1.3 g, 53 %) 을 백색 결정으로서 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.04-2.16 (4H, m), 2.55-2.62 (1H, m), 3.08-3.12 (1H, m), 3.33-3.38 (1H, m), 3.67-3.93 (5H, m),3.98-4.02 (IH, m), 4.46-4.58 (2H, m), 6.57 (2H, d, J=7.2 Hz), 6.83 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.21-7.33 (7H, m)
(2S)-2-(4-(N- 메틸 -N-((3R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노) 페닐 )-4-(( 1R )-1-페닐에틸)모르폴린
나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (2.4 g, 11.3 mmol) 를 4-((1R)-1-페닐에틸)-(2S)-2-(4-(N-((3R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)페닐)-모르폴린 (1.3 g, 3.69 mmol) 및 포르말린 (35 %, 1.6 g, 18.6 mmol) 의 디클로로에탄 (50 mL) 중의 용액에 실온에서 첨가했다. 2 시간 동안의 교반 후, 생성된 현탁액은 에틸 아세테이트 및 1 N 수산화 나트륨 사이에서 분할되었다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 배합된 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 클로로포름 중 5 ~ 10 % 의 메탄올로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, (2S)-2-(4-(N-메틸-N-((3R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)페닐)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린 (1.35 g, 100 %) 을 담황색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.02-2.13(4H, m), 2.53-2.60 (1H, m), 3.00(3H, s), 3.08-3.12 (1H, m), 3.30-3.34 (1H, m), 3.70-3.98 (5H, m), 4.00-4.06 (1H, m), 4.46-4.58 (2H, m), 6.60 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.28-7.37 (7H, m)
(2S)-2-(4-(N- 메틸 -N-((3R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노) 페닐 )모르폴린 히드로클로라이드
10 % 탄소 상 팔라듐 (1.0 g) 및 ((2S)-2-(4-(N-메틸-N-((3R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)페닐)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린 (3.69 mmol) 의 메탄올 (10 ml) 중 용액을 수소 분위기 하에서 50 ℃ 에서 10 시간 동안 격렬히 교반했다. 셀라이트 패드를 이용해 촉매를 여과 제거시키고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중 4 N 염화수소에 의해 처리하고, 감압 하에서 농축시켜, 담황색 고체로서 수득하였고, 이를 에탄올로부터 재결정시켜, (2S)-2-(4-(N-메틸-N-((3R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)페닐)모르폴린 히드로클로라이드 (0.9 g, 73 %) 를 백색 결정으로서 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.99 (3H, s), 3.00-3.12 (2H, m), 3.23-3.28 (1H, m), 3.61-4.02 (9H, m), 4.51-4.53 (1H, m), 4.79 (1H, d, J=10.1 Hz), 7.42-7.48 (4H, m), 9.63 (2H, br)
참조예 7:
(2S)-2-(4-(N-((3R)-테트라히드로푸란-3-일) 아미노)페닐)모르폴린의 합성
4-((1R)-1-페닐에틸)-(2S)-2-(4-[N-{(3R)-테트라히드로푸란-3-일}아미노]페 닐)모르폴린 (0.40 g, 1.09 mmol) 및 암모늄 포르메이트 (0.69 g, 10.9 mmol) 의 테트라히드로푸란 (50 ml), 메탄올 (100 ml) 및 물 (16 ml) 의 혼합물 중 용액에 10 % 탄소 상 팔라듐 (젖음, 150 mg) 을 첨가하고, 95 ℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 여과 후, 용매를 진공에서 제거했고, 잔류물은 물 및 디클로로메탄 사이에서 분할되었다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜, (2S)-2-[4-{N-((3R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노}페닐]모르폴린 (0.28 g, 정량적) 을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.90 (1H, m), 2,21 (1H, m), 2.80-2.98 (4H, m), 3.67-4.20 (9H, m), 4.36 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.56 (2H, d, J = 3.4 Hz), 7.18 (2H, d, J = 3.4 Hz)
참조예 8:
(2S)-2-(4-(1-아세틸피페리딘-4-일옥시)페닐)모르폴린 히드로클로라이드의 합성
2- 브로모 -1-(4- 히드록시페닐 )-에탄-1-온
페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드 (276 g, 734 mmol) 를 4-히드록시아세토페논 (100 g, 734 mmol) 의 테트라히드로푸란 (1,000 ml) 중 현탁액에 실온에서 첨가했다. 3 시간 동안의 교반 후, 생성된 현탁액을 여과하고, 여액을 감압 하에 서 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 정제하여, 2-브로모-1-(4-히드록시페닐)-에탄-1-온 (85 g, 54 %) 을 백색 결정으로서 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.84 (1H, br), 4.40 (2H, s), 6.98 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.91 (2H, d, J=7.2 Hz)
4-(2- 브로모아세틸 ) 페닐 메탄술포네이트
메탄 술포닐 클로라이드 (50 g, 436 mmol) 를 2-브로모-1-(4-히드록시페닐)-에탄-1-온 (85 g, 395 mmol) 및 트리에틸아민 (48 g, 474 mmol) 의 테트라히드로푸란 (1,000 ml) 중 용액에 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반했다. 혼합물은 물 및 에틸아세테이트 사이에서 분할되었고, 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 정제하여, 4-(2-브로모아세틸)페닐 메탄술포네이트 (96 g, 83 %) 를 백색 결정으로서 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.22 (3H, s), 4.41 (2H, s), 7.41 (2H, d, J=7.2 Hz), 8.06 (2H, d, J=7.2 Hz)
4-((2S)-2- 브로모 -1- 히드록시에틸 ) 페닐 메탄술포네이트
보란-테트라히드로푸란 복합체 (테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액, 330 ml) 를 (S)-CBS 의 용액 ((S)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘, 50 ml, 톨루엔 중 1.0 M 용액) 에 -30 ℃ 에서 15 분에 걸쳐 첨가하고, 30 분 동안 교반했다. 테트라히드로푸란 (500 ml) 중 4-(2-브로모아세틸)페닐 메탄술포네이트 (96 g, 328 mmol) 를 -32 내지 -28 ℃ 의 온도를 유지시키면서 70 분에 걸쳐 적하했다. 1 시간 교반 후, 용액을 실온으로 가온시키고, 메탄올 (10 ml) 을 서서히 첨가한 후, 0.5 M 염산 (300 ml) 을 10 분에 걸쳐 적하했다. 40 분간의 교반 후 용액을 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출했다. 배합된 유기층을 0.5 M 염산, 0.1 M 수산화 나트륨 수용액 및 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 유기층을 농축시켜, 4-((2S)-2-브로모-1-히드록시에틸)페닐 메탄술포네이트를 담갈색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.72 (1H, d, J=1.2 Hz), 3.10 (3H, s), 3.44-3.58 (2H, m), 4.93-4.97 (1H, m), 7.30 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.46 (2H, d, J=7.2 Hz)
4-((S)-옥시라닐)페닐 메탄 술포네이트
수산화 나트륨 수용액 (1 M, 600 ml) 을 디에틸 에테르 (400 ml) 중 4-((2S)-2-브로모-1-히드록시에틸)페닐 메탄 술포네이트 (328 mmol) 에 첨가하고, 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 배합된 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 이소프로필 에테르로 정제하여, 4-((S)-옥시라닐)페닐 메탄술포네이트 (69 g, 98 %) 를 백색 결정으로서 수득했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.75 (1H, dd, J=1.2 Hz, 6.8 Hz), 3.14-3.16 (4H, m), 3.88 (1H, dd, J=1.2 Hz, 7.2 Hz), 7.28 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.42 (2H, d, J=7.2 Hz)
4-(( 1S )-2- 벤질아미노 -1- 히드록시에틸 ) 페닐 메탄술포네이트
4-((S)-옥시라닐)페닐 메탄술포네이트 (69 g, 322 mmol) 및 벤질아민 (104 g, 971 mmol) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 3 시간 동안 가열했다. 과량의 벤질아민 을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 정제하여, 4-((1S)-2-벤질아미노-1-히드록시에틸)페닐 메탄술포네이트 (71.0 g, 69 %) 를 백색 결정으로서 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.68-2.72 (1H, m), 2.96 (1H, dd, J=4.8 Hz, 10.2 Hz), 3.12 (3H, s), 3.84 (2H, d, J=1.2 Hz), 4.72 (1H, dd, J=1.2 Hz, 10.2Hz), 7.23-7.43 (9H, m)
4-((2S)-4-벤질-5-옥소-모르폴린-2-일) 페닐 메탄술포네이트
클로로아세틸 클로라이드 (27.5 g, 243 mmol) 를 4-((1S)-2-벤질아미노-1-히 드록시에틸)페닐 메탄술포네이트 (71 g, 221 mmol) 의 1 N 수산화 나트륨 수용액 (330 ml) 중 용액에 적하하고, 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 생성된 용액을 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 수산화 칼륨 (85 %, 17.5 g, 265 mmol) 을 생성된 담갈색 오일의 2-프로판올 (600 ml) 중 용액에 첨가하고, 10 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거했고, 잔류물은 물 및 클로로포름 사이에서 분할되었다. 유기층을 0.5 M 염산, 탄산수소나트륨 포화용액, 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하여, 4-((2S)-4-벤질-5-옥소-모르폴린-2-일)페닐 메탄 술포네이트 (79.8 g, 100 %) 를 갈색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.13 (3H, s), 3.29-3.36 (2H, m), 4.36-4.46 (4H, m), 4.81 (1H, dd, J=1.2 Hz, 10 Hz), 7.24-7.42 (9H, m)
(2S)-4-벤질-2-(4- 히드록시페닐 )모르폴린
클로로트리메틸실란 (96 g, 884 mmol) 을 리튬 보로히드라이드 (9.6 g, 441 mmol) 의 테트라히드로푸란 (500 ml) 중 용액에 첨가하고, 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 상기 용액에 4-((2S)-4-벤질-5-옥소-모르폴린-2-일)페닐 메탄술포네이트 (79.8 g, 221 mmol) 의 테트라히드로푸란 (200 ml) 중 용액을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 얼음-냉각 하에서 메탄올 (60 ml) 을 조심스럽게 첨가한 후, 용매를 감압 하에서 제거했다. 수산화 칼륨 (145 g, 2.2 mol) 을 잔류물의 에탄올 (300 ml) 및 물 (300 ml) 중 용액에 첨가하고, 용액을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여, (2S)-4-벤질-2-(4-히드록시페닐)모르폴린 (39.8 g, 67 %) 을 백색 결정으로서 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.05-2.31 (2H, m), 2.72-2.89 (2H, m), 3.54 (2H, s), 3.81-3.86 (1H, m), 3.96-4.00 (1H, m), 4.50 (1H, dd, J=1.2 Hz, 10.2 Hz), 5.12 (1H, br), 6.75 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.19-1.32 (7H, m)
(2S)-2-(4-(1- 아세틸피페리딘 -4- 일옥시 ) 페닐 )-4- 벤질모르폴린
디이소프로필아조디카르복실레이트 (톨루엔 중 40 % 5.7 g, 11.3 mmol) 를 (2S)-2-(4-히드록시페닐)-4-벤질모르폴린 (2.0 g, 7.43 mmol), 트리페닐포스핀 (3.0 g, 11.4 mmol) 및 1-아세틸-4-히드록시피페리딘 (1.6 g, 11.2 mmol) 의 테트라히드로푸란 (40 ml) 중 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 10 시간 동안 교반했다. 혼합물은 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분할되었다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰고, 헥산 중 10 ~ 50 % 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, (2S)-2-(4-(1-아세틸피페리딘-4-일옥시)페닐)-4-벤질모르폴린 (1.68 g, 57 %) 을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.68-1.89 (4H, m), 2.11 (9H, s), 2.11-2.15 (1H, m), 2.24-2.31 (1H, m), 2.73-2.89 (2H, m), 3.33-3.40 (1H, m), 3.54 (2H, s), 3.65-3.85 (4H, m), 3.97-4.01 (1H, m), 4.89-4.53 (2H, m), 6.85 (2H, d, J=6.8 Hz), 7.24-7.33 (7H, m). (CDCl3)
(2S)-2-(4-(1- 아세틸피페리딘 -4- 일옥시 ) 페닐 )모르폴린 히드로클로라이드
1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.92 g, 6.43 mmol) 를 (2S)-2-(4-(1-아세틸피페리딘-4-일옥시)페닐)-4-벤질모르폴린 (1.68 g, 4.26 mmol) 의 디클로로에탄 (30 ml) 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 격렬히 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 메탄올 (40 ml) 을 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 가열한 후, 용매를 감압 하에 증발시켜, 백색 고체를 수득했고, 이를 에탄올로부터 재결정하여, (2S)-2-(4-(1-아세틸피페리딘-4-일옥시)페닐)모르폴린 히드로클로라이드 (1.3 g, 100 %) 를 백색 결정으로서 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45-1.61 (2H, m), 11.80-1.95 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.84-3.42 (6H, m), 3.67-3.92 (4H, m), 4.61-4.63 (1H, m), 4.72 (1H, dd, J=1.2Hz 10.2Hz), 7.00 (2H, d, J=6.8Hz), 7.23 (2H, d, J=6.8Hz), 9.78 (2H, br) (DMSO-d6)
참조예 9:
4-((2S)-모르폴린-2-일)페닐아민의 합성
(2S)-2-(4-아미노페닐)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린 (17.45 g, 61.8 mmol) 및 암모늄 포르메이트 (11.7 g, 185.4 mmol) 의 테트라히드로푸란 (180 ml), 메탄올 (180 ml) 및 물 (45 ml) 의 혼합물 중 용액에 10 % 탄소 상 팔라듐 (젖음, 1.8 g) 을 첨가하고, 용액을 95 ℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 여과 후, 용매를 진공에서 제거했고, 잔류물은 물 및 디클로로메탄 사이에서 분할되었다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 4-((2S)-모르폴린-2-일)페닐아민 (10.45 g, 95 %) 을 담황색 결정으로서 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.46-2.50 (2H, m), 2.68 (2H, d, J=5.8 Hz), 2.76 (1H, d, J=12.2 Hz), 3.52 (1H, m), 3.79 (1H, d, J=10.9 Hz), 4.13 (1H, d, J=9.7 Hz), 4.95 (2H, br.s), 6.49 (2H, d, J=8.1 Hz), 6.94 (2H, d, J=8.1 Hz).
참조예 10:
(2S)-2-(4-([1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐)피페라진 디히드로클로라이드의 합성
(2S)-1,4- 디벤질 -2-(4- 브로모페닐 )피페라진
에틸 아세테이트 용액 중 염화수소 (4 N) 를 디-tert-부틸 (2S)-2-(4-브로모 페닐)피페라진-1,4-디카르복실레이트 (10 g, 22.7 mmol) 의 메탄올 (50 ml) 중 용액에 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 백색 고체를 수득했다. 혼합물은 중탄산나트륨 포화수용액 및 클로로포름 사이에서 분할되었다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, (2S)-2-(4-브로모페닐)피페라진을 백색 결정으로서 수득했다. 벤질브로마이드 (9.7 g, 56.7 mmol) 를 수화나트륨 (오일 중 60 %, 2.0 g, 50 mmol) 및 (2S)-2-(4-브로모페닐)피페라진의 테트라히드로푸란 (50 ml) 중 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 혼합물은물 및 클로로포름 사이에서 분할되었다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 클로로포름 중 5 ~ 10 % 메탄올로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, (2S)-1,4-디벤질-2-(4-브로모페닐)피페라진 (6.1 g, 64 %) 을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.48-2.70 (6H, m), 3.48 (2H, s), 3.60 (2H, s), 4.24 (1H, d, J = 10.0Hz), 7.05-7.20 (10H, m), 7.28 (2H, d, J = 7.2Hz), 7.43(2H, d, J = 7.2Hz).
4-((2S)-1,4- 디벤질피페라진 -2-일) 벤즈알데히드
n-부틸리튬 (헥산 중 1.56 M, 14 ml, 21.8 mmol) 을 (2S)-1,4-디벤질-2-(4-브로모페닐)피페라진 (6.1 g, 14.5 mmol) 의 테트라히드로푸란 (60 ml) 중 용액에 -78 ℃ 에서 첨가했다. 1 시간 교반 후, 디메틸포름아미드 (1.6 g, 21.9 mmol) 를 첨가하고, 용액을 1 시간 동안 교반했다. 혼합물은 물 및 클로로포름 사이에서 분할되었다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 클로로포름 중 5 ~ 10 % 메탄올로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 4-((2S)-1,4-디벤질피페라진-2-일)벤즈알데히드 (1.6 g, 41 %) 를 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.48-2.72 (6H, m), 3.58 (2H, s), 3.68 (2H, s), 4.32 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.10-7.24 (10H, m), 7.28 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.46(2H, d, J = 7.2 Hz), 9.98 (1H, s).
4-((2S)-1,4- 디벤질피페라진 -2-일) 벤조니트릴
히드록실아민 히드로클로라이드 (0.5 g, 7.75 mmol) 를 4-((2S)-1,4-디벤질피페라진-2-일)벤즈알데히드 (2.2 g, 5.94 mmol) 의 1 N 수산화 나트륨 수용액 (10 ml) 및 에탄올 (10 ml) 중 용액에 실온에서 첨가하고, 2 시간 동안 교반했다. 혼합물은 물 및 클로로포름 사이에서 분할되었다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 아세트산 (10 ml) 에 용해시키고, 80 ℃ 에서 6 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거했고, 잔류물은 중탄산나트륨 포화수용액 및 클로로포름 사이에서 분할되었다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 클로로포름 중 5 ~ 10 % 메탄올로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 4-((2S)-1,4-디벤질피페라진-2-일)벤조니트릴 (1.4 g, 64 %) 을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.45-2.68 (6H, m), 3.54 (2H, s), 3.62 (2H, s), 4.26 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.07-7.14 (10H, m), 7.30 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.46(2H, d, J = 7.2 Hz).
디- tert -부틸 (2S)-2-(4- 시아노페닐 )피페라진-1,4- 디카르복실레이트
1-클로로에틸 클로로포르메이트 (2.7 g, 18.9 mmol) 를 4-((2S)-1,4-디벤질피페라진-2-일)벤조니트릴 (1.4 g, 3.81 mmol) 의 디클로로에탄 (30 ml) 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 격렬히 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 메탄올 (40 ml) 을 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 가열하고, 용매를 감압 하에 증발시켜, (2S)-2-(4-시아노페닐)피페라진을 백색 결정으로서 수득했다. 디-tert-부틸 디-카르보네이트 (1.9 g, 8.71 mmol) 를 트리에틸아민 (1.2 g, 11.9 mmol) 및 (2S)-2-(4-시아노페닐)피페라진의 테트라히드로푸란 (50 ml) 중 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물은 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할되었다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 헥산 중 10 ~ 20 % 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 디-tert-부틸 (2S)-2-(4-시아노페닐)피페라진-1,4-디카르복실레이트 (1.2 g, 81 %) 를 백색 결정으로서 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (9H, s), 1.45 (9H, s), 2.91-2.98 (2H, m); 3.34-3.40 (1H, m), 3.86-3.98 (2H, m), 4.39-4.44 (1H, m), 5.52 (1H, br), 7.42 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.66 (2H, d, J = 7.2Hz).
(2S)-2-(4-([1,2,4] 옥사디아졸 -3-일) 페닐 )피페라진 디히드로클로라이드
히드록실아민 히드로클로라이드 (1.3 g, 20.2 mmol) 및 나트륨 카르보네이트 (3.4 g, 32.1 mmol) 를 디-tert-부틸 (2S)-2-(4-시아노페닐)피페라진-1,4-디카르복실레이트 (2.5 g, 6.45 mmol) 의 에탄올 (15 ml) 및 물 (15 ml) 중 용액에 실온에서 첨가하고, 용액을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물은 물 및 클로로포름 사이에서 분할되었다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 트리에틸 오르토포르메이트 (9.6 g, 64.8 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (0.12 g, 0.63 mmol) 를 잔류물의 톨루엔 (25 ml) 중 용액에 첨가하고, 90 ℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물은 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할되었다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 헥산 중 10 ~ 20 % 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 디-tert-부틸 (2S)-2-(4-([1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐)-피페라진-1,4-디카 르복실레이트 (1.94 g, 70 %) 를 무색 오일로서 수득했다. 에틸 아세테이트 중 염화수소 (4 N) 를 디-tert-부틸 (2S)-2-(4-([1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐)피페라진-1,4-디카르복실레이트 (1.94 g, 4.51 mmol) 의 메탄올 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 백색 고체를 수득했고, 이를 에틸 아세테이트로 세정하여, (2S)-2-(4-([1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐)피페라진 디히드로클로라이드 (1.3 g, 95 %) 를 백색 결정으로서 수득했다.
1H-NMR (DMSO) δ: 3.43-3.72 (6H, m), 4.82 (1H, d = 10.2 Hz), 7.89 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.15 (2H, d, J = 7.0 Hz), 9.79 (1H, s), 10.21 (4H, br).
참조예 11:
(2S)-2-(4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐)피페라진 디히드로클로라이드의 합성
히드록실아민 히드로클로라이드 (1.3 g, 20.2 mmol) 및 나트륨 카르보네이트 (3.4 g, 32.1 mmol) 를 디-tert-부틸 (2S)-2-(4-시아노페닐)피페라진-1,4-디카르복실레이트 (2.5 g, 6.45 mmol) 의 에탄올 (15 ml) 및 물 (15 ml) 중 용액에 실온에서 첨가하고, 용액을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물은 물 및 클로로포름 사이에서 분할되었다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 트리에틸 오르토아세테이트 (10.5 g, 64.7 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (0.12 g, 0.63 mmol) 를 잔류물의 톨루엔 (25 ml) 중 용액에 첨가하고, 용액을 90 ℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물은 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할되었다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 헥산 중 10 ~ 20 % 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, (2S)-2-(4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐)피페라진-1,4-디카르복실레이트 (1.0 g, 35 %) 를 무색 오일로서 수득했다. 에틸 아세테이트 중 염화 수소 (4 N) 를 (2S)-2-(4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐)피페라진-1,4-디카르복실레이트 (1.0 g, 2.25 mmol) 의 메탄올 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 백색 고체를 수득했고, 이를 에틸 아세테이트로 세정하여, (2S)-2-(4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐)피페라진 디히드로클로라이드 (0.64 g, 100 %) 를 백색 결정으로서 수득했다.
1H-NMR (DMSO) δ: 2.69 (3H, s), 3.45-3.73 (6H, m), 4.80 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.86 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.10 (2H, d, J = 7.2 Hz), 10.12(4H, br).
참조예 12:
모르폴린-4-일-((2S)-4-모르폴린-2-일-페닐)-메탄온의 합성
4-[(2S)-4-(( 1R )-1- 페닐에틸 )-모르폴린-2-일]-벤조산
(2S)-2-(4-브로모페닐)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린 (3.46 g, 10.0 mmol) 의 테트라히드로푸란 (80 ml) 중 현탁액에 n-부틸리튬 (7.7 ml, 12.0 mmol, 헥산 중 1.56 M) 을 -78 ℃ 에서 첨가했다. 10 분 동안의 교반 후, 과량의 드라이아이스를 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 1.5 시간 유지시켰고, 이후 혼합물은 디에틸 에테르 및 0.2 N 수산화 나트륨 수용액 사이에서 분할되었다. 수성층을 디에틸 에테르로 세정하고, 1 N 염산으로 중화시켰다. 생성된 수성층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 침전물을 여과하여, 4-[(2S)-4-((1R)-1-페닐-에틸)-모르폴린-2-일]-벤조산 (3.05 g, 98 %) 을 백색 결정으로서 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39(3H, d, J=6.9 Hz), 2.10-2.18(2H, m), 2.63(1H, m), 3.15(1H, m), 3.41(1H, q, J=6.9 Hz), 3.78(1H, m), 3.93(1H, m), 4.55(1H, dd, J=10.2, 2.1 Hz), 7.25-7.39(5H, m), 7.47(2H, d, J=8.4 Hz), 8.07(2H, d, J=8.4 Hz).
모르폴린-4-일-{4-[(2S)-4-((1R)-1- 페닐 -에틸)-모르폴린-2-일]- 페닐 }- 메탄온
1,1'-카르보닐디이미다졸 (357 mg, 2.20 mmol) 을 4-[(2S)-4-((1R)-1-페닐에틸)-모르폴린-2-일]-벤조산 (623 mg, 2.00 mmol) 의 디클로로메탄 중 용액에 0 ℃ 에서 첨가했다. 2 시간 동안의 교반 후, 모르폴린 (0.35 ml, 4.0 mmol) 을 반응 혼합물에 첨가했다. 하룻밤 동안의 교반 후, 생성된 현탁액을 진공에서 농 축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산/에틸 아세테이트), 모르폴린-4-일-{4-[(2S)-4-((1R)-1-페닐에틸)-모르폴린-2-일]-페닐}-메탄온 (465 mg, 60 %) 을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36(3H, d, J = 6.9 Hz), 2.01-2.14(2H, m), 2.59-2.63(1H, m), 3.07-3.12(1H, m), 3.36(1H, q, J = 6.9 Hz), 3.37-3.78(9H, m), 3.90-3.9l(1H, m), 4.62(1H, dd, J = 10.2, 2.4 Hz), 7.24-7.44(9H, m).
모르폴린-4-일-((2S)-4-모르폴린-2-일- 페닐 )- 메탄온
모르폴린-4-일-{4-[(2S)-4-((1R)-1-페닐에틸)-모르폴린-2-일]-페닐}-메탄온 (465 mg, 1.20 mmol) 및 20 % 탄소상 수산화팔라듐 (0.50 g) 의 에탄올 (6.0 ml) 중 용액을 수소 분위기 하에서 실온에서 10 시간 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트 컬럼을 통해 통과시키고, 유기층을 감압 하에서 농축시켜, 모르폴린-4-일-((2S)-4-모르폴린-2-일-페닐)-메탄온 (331 mg, 100 %) 을 맑은 오일로서 수득했다.
MS(M+1): 277
참조예 13:
N2,N2-디메틸-N1-(4-((2S)-모르폴린-2-일)페닐)글리신아미드의 합성
2- 클로로 -N-[(2S)-4-{(( 1R )-1- 페닐에틸 )모르폴린-2-일} 페닐 ] 아세트아미드
(2S)-2-(4-아미노페닐)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린 (2.93 g, 10 mmol) 및 트리에틸아민 (3.0 g, 30 mmol) 의 테트라히드로푸란 (50 ml) 중 용액에 클로로아세틸 클로라이드 (2.26 g, 20 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했고, 혼합물은 물 및 디클로로메탄 사이에서 분할되었다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수거하고, 이소프로필 에테르로 세정하여, 2-클로로-N-((2S)-4-(((1R)-1-페닐에틸)모르폴린-2-일)페닐)아세트아미드 (3.5 g, 97 %) 를 황색 결정으로서 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.02-2.17 (2H, m), 2.60 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.08 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.36 (1H, q, J = 6.9 Hz), 3.75 (1H, td, J = 11.4 Hz 및 2.4 Hz), 3.91 (1H, dd, J = 9.9 Hz 및 1.5 Hz), 4.19 (2H, s), 4.57 (1H, dd, J = 10.2 Hz 및 2.1 Hz), 7.23-7.32 (5H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.21 (1H, br.s).
N 2 , N 2 -디메틸- N 1 -(4-((2S)-4-(( 1R )-1- 페닐에틸 )모르폴린-2-일) 페닐 ) 글리신아미드
2-클로로-N-((2S)-4-(((1R)-1-페닐에틸)모르폴린-2-일)페닐)아세트아미드 (0.9 g, 2.5 mmol), 칼륨 카르보네이트 (1.72 g, 12.5 mmol) 및 디메틸아민 히드로클로라이드 (1.00 g, 12.5 mmol) 의 테트라히드로푸란 (40 ml) 및 아세토니트릴 (80 ml) 중 용액을 95 ℃ 에서 10 시간 동안 교반했다. 여과 후, 용매를 진공에서 제거했고, 잔류물은 물 및 디클로로메탄 사이에서 분할되었다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜, N2,N2-디메틸-N1-(4-((2S)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린-2-일)페닐)글리신아미드 (1.15 g, 정량적) 를 황색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.05-2.13 (2H, m), 2.38 (6H, s), 2.57 (1H, m), 3.07 (2H, s), 3.10 (1H, m), 3.35 (1H, q, J = 6.6 Hz), 3.72 (1H, m), 3.90 (1H, m), 4.56 (1H, dd, J = 10.2 Hz 및 2.1 Hz), 7.20-7.39 (7H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.4 Hz), 9.90 (1H, br.s).
N 2 , N 2 -디메틸- N 1 -(4-((2S)-모르폴린-2-일) 페닐 ) 글리신아미드
N2,N2-디메틸-N1-(4-((2S)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린-2-일) 페닐)글리신아미드 (0.91 g, 2.5 mmol) 및 암모늄 포르메이트 (0.79 g, 12.5 mmol) 의 테트라히드로푸란 (20 ml), 메탄올 (40 ml) 및 물 (7 ml) 의 혼합물 중 용액에 10 % 탄소 상 팔라듐 (젖음, 300 mg) 을 첨가하고, 95 ℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 여과 후, 용매를 진공에서 제거했고, 잔류물은 물 및 디클로로메탄 사이에서 분할되었다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발 시켜, N2,N2-디메틸-N1-(4-((2S)-모르폴린-2-일)페닐)글리신아미드 (0.63 g, 96 %) 를 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.05-2.13 (2H, m), 2.38 (6H, s), 2.57 (1H, m), 3.07 (2H, s), 3.10 (1H, m), 3.72 (1H, m), 3.90 (1H, m), 4.56 (1H, dd, J = 10.2 Hz 및 2.1 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.56 (ZH, d, J = 8.4 Hz), 9.90 (1H, br.s).
참조예 14:
2-트리메틸-N-(4-((2S)-모르폴린-2-일)페닐)아세트아미드의 합성
2- 트리메틸 -N-(4-((2S)-4-(( 1R )-1- 페닐에틸 )모르폴린-2-일) 페닐 ) 아세트아미드
(2S)-2-(4-아미노페닐)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린 (0.68 g, 2.4 mmol) 및 트리에틸아민 (0.73 g, 7.2 mmol) 의 테트라히드로푸란 (50 ml) 중 용액에 트리메틸아세틸 클로라이드 (0.44 g, 3.6 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했고, 혼합물이 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할되었다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수거하고, 이소프로필 에테르로 세정하여, 2-트리메틸-N-(4-((2S)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린-2-일)페닐)아세트 아미드 (0.88 g, 정량적) 를 황색 결정으로서 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (9H, s), 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.01-2.12 (2H, m), 2.58 (1H, dd, J = 11.4 Hz, 1.2 Hz), 3.06 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.34 (1H, q, J = 6.9 Hz), 3.72 (1H, m), 3.88 (1H, m), 4.57 (1H, dd, J = 10.2 Hz 및 2.1 Hz), 6.98-7.56 (10H, m).
2- 트리메틸 -N-(4-((2S)-모르폴린-2-일) 페닐 ) 아세트아미드
N2,N2-디메틸-N1-(4-((2S)-4-((1R)-1-페닐에틸)모르폴린-2-일)페닐)글리신아미드 (0.88 g, 3.2 mmol) 및 암모늄 포르메이트 (1.00 g, 16 mmol) 의 테트라히드로푸란 (500 ml), 메탄올 (100 ml) 및 물 (50 ml) 의 혼합물 중 용액에 10 % 탄소 상 팔라듐 (젖음, 300 mg) 을 첨가하고, 용액을 95 ℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 여과 후, 용매를 진공에서 제거했고, 잔류물은 물 및 디클로로메탄 사이에서 분할되었다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 2-트리메틸-N-(4-((2S)-모르폴린-2-일)페닐)아세트아미드 (0.63 g, 96 %) 를 무색 오일로서 수득했다.
참조예 15:
(3R)-3-(4-브로모페닐)피페리딘의 합성
N-아세틸-(3R)-3-(4- 브로모페닐 )피페리딘
N-아세틸-3-(4-브로모페닐)피페리딘의 라세미체를 HPLC 에 의해 키랄 분리 (chiral resolution) 시켜 (컬럼: CHIRALPAK AS-H, 용리액: n-헥산/에탄올 = 80/20 (v/v)), N-아세틸-(3R)-3-(4-브로모페닐)피페리딘을 무색 결정으로서 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58-1.71 (3H, m), 1.34 (1H, d, J = 11.4 Hz), 2.11 (3H, s), 2.49 (2H, m), 3.06 (1H, td, J = 11.7 Hz, 4.8 Hz), 3.86 (1H, m), 4.69 (1H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.4 Hz, 10.5 Hz).
(3R)-3-(4- 브로모페닐 )피페리딘
N-아세틸-(3R)-3-(4-브로모페닐)피페리딘 (2.88 g, 13.2 mmol) 의 테트라히드로푸란 (24 ml), 메탄올 (24 ml) 및 물 (12 ml) 의 혼합물 중 용액에 리튬 히드록사이드 모노히드레이트 (3.8 g, 92.4 mmol) 를 첨가하고, 95 ℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 여과 후, 용매를 진공 하에서 제거했고, 잔류물은 물 및 디클로로메탄 사이에서 분할되었다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜, (3R)-3-(4-브로모페닐)피페리딘 (2.3 g, 87 %) 을 무색 결정으로서 수득했고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
실시예 1: 6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-((3S)-3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-피페라진-1-일)-3H-피리미딘-4-온 (화합물 번호 7)
(3R)-3-(4-(모르폴린-4-일)페닐)피페라진 트리히드로클로라이드를 참조예 10 에서와 동일한 경로에 의해 디-tert-부틸 (2R)-2-(4-브로모페닐)-피페라진-1,4-디카르복실레이트로부터 제조했다.
상기 제조된 (3R)-3-(4-(모르폴린-4-일)페닐)피페라진 트리히드로클로라이드 (0.5 g, 1.40 mmol) 및 트리에틸아민 (0.8 g, 7.91 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 용액에 실시예 2 에서 제조되는 2-클로로-6-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸-(3H)-피리미딘-4-온 (0.3 g, 1.25 mmol) 을 분량으로 첨가했다. 12 시간 동안의 교반 후, 생성된 현탁액이 클로로포름 및 1 N 수산화 나트륨 사이에서 분할되었고, 수성층을 클로로포름으로 추출했다. 배합된 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 클로로포름 중 5 ~ 10 % 메탄올로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-((3S)-3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-피페라진-1-일)-3H-피리미딘-4-온 (0.41 g, 0.91 mmol, 73 %) 을 백색 결정으로서 수득했다.
실시예 2: 6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-((3S)-3-(4-피페리딘-1-일-페닐)-피페라진-1-일)-3H-피리미딘-4-온 (화합물 번호 14)
참조예 3 에서 수득한 (2S)-2-(4-피페리딘-1-일-페닐)-피페라진 트리히드로클로라이드 (199 mg, 0.561 mmol) 및 트리에틸아민 (427 μl, 306 mmol) 의 테트라히드로푸란 중 용액을 15 분 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 2-클로 로-6-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온 (122 mg, 0.510 mmol) 을 분량으로 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 중탄산나트륨 수용액에 용해시키고, 용액을 CHEM ELUT CE 1010 (VARIAN 사제) 을 통해 통과시켰다. 여액을 농축시키고, 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 세정했다. 에틸 아세테이트 중 염화수소 (4 N) 를 생성된 고체의 에틸 아세테이트 중 용액에 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 건조시켜, 6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-((3S)-3-(4-피페리딘-1-일-페닐)-피페라진-1-일)-3H-피리미딘-4-온 트리히드로클로라이드 (267 mg, 0.479 mmol, 94 %) 를 담황색 분말로서 수득했다.
실시예 3: 2-((2S)-2-(4-(디메틸아미노)페닐)모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온 (화합물 번호 36)
(2S)-2-(4-(디메틸아미노)페닐)모르폴린 히드로클로라이드 (0.20 g, 0.64 mmol), 2-클로로-1-메틸-6-옥소-4-(3-플루오로피리딘-4-일)-1,6-디히드로피리미딘 (0.12 g, 0.53 mmol) 및 트리에틸아민 (0.19 g, 1.92 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 용액을 95 ℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 증발제거시키고, 잔류물을 물 및 디클로로메탄으로 처리했다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (클로로포름-메탄올, 10:1), 2-((2S)-2-(4-(디메틸아미노)페닐)모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸 -3H-피리미딘-4-온 (0.10 g, 50 %) 을 황색 결정으로서 수득했다.
실시예 4: N-(4-((2S)-4-((4-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-2-일)-모르폴린-2-일)-페닐)-아세트아미드 (화합물 번호 143)
참조예 4 에서 수득한 N-(4-((2S)-모르폴린-2-일)페닐)아세트아미드 (0.20 g, 0.91 mmol), 2-클로로-1-메틸-6-옥소-4-(3-플루오로피리딘-4-일)-1,6-디히드로피리미딘 (0.19 g, 0.82 mmol) 및 트리에틸아민 (0.41 g, 4.05 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 용액을 95 ℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 증발 제거시키고, 잔류물을 물 및 디클로로메탄으로 처리했다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (클로로포름-메탄올, 10:1), N-(4-((2S)-4-((4-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-2-일)-모르폴린-2-일)-페닐)-아세트아미드 (0.05 g, 14 %) 를 황색 오일로서 수득했다.
실시예 5: 6-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2-((2S)-2-(4-플루오로페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온 (화합물 번호 254)
(2S)-2-(4-플루오로페닐)모르폴린 히드로클로라이드 (0.8 g, 3.68 mmol) 및 트리에틸아민 (2.1 g, 20.8 mmol) 의 테트라히드로푸란 (20 ml) 중 용액에 2-클로로-6-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온 (2.0 g, 6.88 mmol) 을 분량으로 첨가하고, 혼합물을 12 시간 동안 교반했다. 생성된 현탁액은 클로로포름 및 1 N 수산화 나트륨 사이에서 분할되었고, 수성층을 클로로포름으로 추출했다. 배합된 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 클로로포름 중 5 ~ 10 % 메탄올로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 6-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2-((2S)-2-(4-플루오로페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온 (1.1 g, 2.53 mmol, 69 %) 을 백색 결정으로서 수득했다.
실시예 6-1: 6-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸-2-(모르폴린-4-일)-3H-피리미딘-4-온 (화합물 번호 2)
모르폴린 (3.2 g, 36.7 mmol) 및 트리에틸아민 (10.2 g, 101 mmol) 의 테트라히드로푸란 (80 ml) 중 용액에 2-클로로-6-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온 (8.0 g, 32.4 mmol) 을 분량으로 첨가하고, 12 시간 동안 교반했다. 생성된 현탁액은 클로로포름 및 1 N 수산화 나트륨 사이에서 분할되었고, 수성층을 클로로포름으로 추출했다. 배합된 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 클로로포름 중 5 ~ 10 % 메탄올로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 6-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸-2-(모르폴린-4-일)-3H-피리미딘-4-온 (8.9 g, 30.7 mmol, 92 %) 을 백색 결정으로서 수득했다.
실시예 6-2: 6-(3-메톡시피리딘-4일)-3-메틸-2-(모르폴린-4-일)-3H-피리미딘-4-온 (화합물 번호 172)
실시예 6-1 에서 수득한 6-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸-2-(모르폴린-4-일)-3H-피리미딘-4-온 (0.60 g, 2.07 mmol) 및 나트륨 메톡사이드 (1.37 g, 25.4 mmol) 의 테트라히드로푸란 (15 ml) 중 현탁액을 60 ℃ 에서 3 시간 동안 가열했다. 생성된 현탁액은 클로로포름 및 염수 사이에서 분할되었고, 수성층을 클로로포름으로 추출했다. 배합된 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 클로로포름 중 5 ~ 10 % 메탄올로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 6-(3-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸-2-(모르폴린-4-일)-3H-피리미딘-4-온 (0.40 g, 1.32 mmol, 64 %) 을 백색 결정으로서 수득했다.
실시예 7: 6-(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-2-((2S)-2-(4-플루오로페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온 (화합물 번호 174)
6-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-2-((2S)-2-(4-플루오로페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온 (0.50 g, 1.15 mmol) 및 나트륨 메톡사이드 (1.1 g, 20.4 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 현탁액을 60 ℃ 에서 5 시간 동안 가열했다. 생성된 현탁액은 클로로포름 및 염수 사이에서 분할되었고, 수성층을 클로로포름으로 추출했다. 배합된 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 클로로포름 중 5 ~ 10 % 메탄올로 용리 되는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 6-(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-2-((2S)-2-(4-플루오로페닐) 모르폴린-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온 (0.27 g, 0.58 mmol, 50 %) 을 백색 결정으로서 수득했다.
실시예 8: 6-(3-(4-플루오로벤질옥시)피리딘-4-일)-3-메틸-2-(모르폴린-4-일)-3H-피리미딘-4-온 (화합물 번호 176)
2-(모르폴린-4-일)-3-메틸-6-(3-플루오로피리딘-4-일)-3H-피리미딘-4-온 (0.60 g, 2.07 mmol) 및 4-플루오로벤질 알코올 (3.3 g, 26.2 mmol) 의 테트라히드로푸란 (15 ml) 중 용액에 수화나트륨 (1.03 g, 2.58 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가했다. 60 ℃ 에서 5 시간의 교반 후, 생성된 현탁액은 클로로포름 및 염수 사이에서 분할되었고, 수성층을 클로로포름으로 추출했다. 배합된 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 클로로포름 중 5 ~ 10 % 메탄올로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 무색 오일을 수득하였다. 생성된 오일의 메탄올 (10 ml) 용액을 4 N 염산 (5 ml) 으로 처리했다. 증발에 의해 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하여, 6-(3-(4-플루오로벤질옥시)피리딘-4-일)-3-메틸-2-(모르폴린-4-일)-3H-피리미딘-4-온 히드로클로라이드 (0.23 g, 0.53 mmol, 31 %) 를 백색 결정으로서 수득했다.
실시예 9: 6-(3-(2-(4-플루오로페닐)에틸아미노)피리딘-4-일)-3-메틸-2-(모 르폴린-4-일)-3H-피리미딘-4-온 (화합물 번호 192)
6-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸-2-(모르폴린-4-일)-3H-피리미딘-4-온 (0.60 g, 2.07 mmol) 및 2-(4-플루오로페닐)에틸아민 (2.9 g, 20.8 mmol) 의 현탁액을 120 ℃ 에서 8 시간 동안 가열하였다. 생성된 현탁액은 클로로포름 및 염수 사이에서 분할되었고, 수성층을 클로로포름으로 추출했다. 배합된 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 클로로포름 중 5 ~ 10 % 메탄올로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 무색 오일을 수득했다. 생성된 오일의 메탄올 (10 ml) 용액을 4 N 염산 (5 ml) 으로 처리했다. 증발에 의해 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하여, 6-(3-(2-(4-플루오로페닐)에틸아미노)피리딘-4-일)-3-메틸-2-(모르폴린-4-일)-3H-피리미딘-4-온 히드로클로라이드 (0.45 g, 1.01 mmol, 49 %) 를 백색 결정으로서 수득했다.
실시예 10-1: 6-(2-클로로피리딘-4-일)-2-((2S)-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온 (화합물 번호 270)
참조예 5 에서 수득한 (2S)-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)-모르폴린 히드로클로라이드 및 2-클로로-6-(2-클로로피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온을 실시예 1 에서와 동일한 방법에 따라 반응시켜, 6-(2-클로로피리딘-4-일)-2-((2S)-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온을 수득했다.
실시예 10-2: 2-((2S)-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-6-(2-메틸아미노피리딘-4-일)-3H-피리미딘-4-온 (화합물 번호 279)
실시예 10-1 에서 수득한 6-(2-클로로피리딘-4-일)-2-((2S)-2-(5-시아노-2-메톡시페닐) 모르폴린-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온 (0.80 g, 1.83 mmol) 및 디에탄올아민 (1.0 g, 9.51 mmol) 의 N-메틸포름아미드 (8 ml) 중 현탁액을 150 ℃ 에서 48 시간 동안 가열했다. 생성된 현탁액은 클로로포름 및 염수 사이에서 분할되었고, 수성층을 클로로포름으로 추출했다. 배합된 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 클로로포름 중 5 ~ 10 % 메탄올로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 2-((2S)-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)-모르폴린-4-일)-3-메틸-6-(2-메틸아미노피리딘-4-일)-3H-피리미딘-4-온 (0.036 g, 0.084 mmol, 5.0 %) 을 백색 결정으로서 수득했다.
실시예 11: 6-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-((2S)-2-(4-(N-메틸-N-((3R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온 (화합물 번호 221)
2-클로로-3-메틸-6-(3-플루오로피리미딘-4-일)-3H-피리미딘-4-온 (0.26 g, 1.09 mmol) 을 참조예 6 에서 수득한 (2S)-2-(4-(N-메틸-N-((3R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)페닐)모르폴린 히드로클로라이드 (0.4 g, 1.19 mmol) 및 트리에틸아민 (0.6 g, 5.93 mmol) 의 테트라히드로푸란 (20 ml) 중 용액에 실온에서 15 시간 동안 첨가했다. 혼합물은 물 및 클로로포름 사이에서 분할되었다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 클로로포름 중 5 ~ 10 % 메탄올로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 6-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-((2S)-2-(4-(N-메틸-N-((3R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)-페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온 (0.20 g, 39 %) 을 백색 결정으로서 수득했다.
실시예 12: 2-((2S)-2-(4-(1-아세틸피페리딘-4-일옥시)페닐)모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸-피리미딘-4-온 (화합물 번호 238)
2-클로로-3-메틸-6-(3-플루오로피리미딘-4-일)-3H-피리미딘-4-온 (0.21 g, 0.88 mmol) 을 참조예 8 에서 수득한 (2S)-2-(4-(1-아세틸피페리딘-4-일옥시)페닐)-모르폴린 히드로클로라이드 (0.30 g, 0.88 mmol) 및 트리에틸아민 (0.45 g, 4.15 mmol) 의 테트라히드로푸란 (20 ml) 중 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 15 시간 동안 교반했다. 혼합물은 물 및 클로로포름 사이에서 분할되었다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 클로로포름 중 5 ~ 10 % 메탄올로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 2-((2S)-2-(4-(1-아세틸피페리딘-4-일옥시)페닐)모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸-피리미딘-4-온 (0.26 g, 58 %) 을 백색 결정으로서 수득했다.
실시예 13: 2-((2S)-2-(4-아미노페닐)모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온 (화합물 번호 158)
2-클로로-3-메틸-6-(3-플루오로피리미딘-4-일)-3H-피리미딘-4-온 (1.1 g, 4.59 mmol) 을 (2S)-2-(4-아미노페닐)모르폴린 히드로클로라이드 (1.0 g, 4.66 mmol) 및 트리에틸아민 (1.4 g, 13.8 mmol) 의 테트라히드로푸란 (20 ml) 중 용액에 실온에서 첨가하고, 용액을 15 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거했고, 잔류물은 물 및 클로로포름 사이에서 분할되었다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거했다. 클로로포름 중 5 ~ 10 % 메탄올로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해, 생성된 잔류물을 정제하여, 2-((2S)-2-(4-아미노페닐)모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온 (0.80 g, 46 %) 을 백색 결정으로서 수득했다.
실시예 14: 메틸 (4-((2S)-4-(6-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸-4-옥소-3H-피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)페닐)카르바메이트 (화합물 번호 295)
메틸 클로로포르메이트 (0.13 g, 1.38 mmol) 를 실시예 13 에서 수득한 2-((2S)-2-(4-아미노페닐)모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온 (0.35 g, 0.92 mmol) 및 트리에틸아민 (0.25 g, 2.47 mmol) 의 테트라히드로푸란 (20 ml) 중 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물은 물 및 클로로포름 사이에서 분할되었다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 클로로포름 중 5 ~ 10 % 메탄올로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 메틸 (4-((2S)-4-(6-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸-4-옥소-3H-피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)페닐)카르바메이트 (0.17 g, 42 %) 를 백색 결정으로서 수득했다.
실시예 15: N'-(4-((2S)-4-(6-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸-4-옥소-3H-피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)페닐)-N,N-디메틸우레아 (화합물 번호 298)
N,N-디메틸카르바모일 클로라이드 (0.26 g, 2.41 mmol) 를 2-((2S)-2-(4-아미노페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-6-(3-플루오로피리딘-4-일)-3H-피리미딘-4-온 (0.45 g, 1.18 mmol) 및 트리에틸아민 (1.2 g, 11.9 mmol) 의 테트라히드로푸란 (20 ml) 중 용액에 첨가하고, 용액을 50 ℃ 에서 48 시간 동안 교반했다. 혼합물은 물 및 클로로포름 사이에서 분할되었다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 클로로포름 중 5 ~ 10 % 메탄올로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, N'-(4-((2S)-4-(6-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸-4-옥소-3H-피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)페닐)-N,N-디메틸우레아 (0.35 g, 67 %) 를 백색 결정으로서 수득했다.
실시예 16: 6-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸-2-((3S)-3-(4-([1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐)피페라진-1-일)-3H-피리미딘-4-온 (화합물 번호 322)
2-클로로-3-메틸-6-(3-플루오로피리미딘-4-일)-3H-피리미딘-4-온 (0.31 g, 1.29 mmol) 을 참조예 10 에서 수득한 (2S)-2-(4-([1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐)-피페라진 디히드로클로라이드 (0.40 g, 1.32 mmol) 및 트리에틸아민 (0.70 g, 6.92 mmol) 의 테트라히드로푸란 (20 ml) 중 용액에 실온에서 첨가하고, 용액을 15 시간 동안 교반했다. 혼합물은 물 및 클로로포름 사이에서 분할되었다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 클로로포름 중 5 ~ 10 % 메탄올로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 6-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸-2-((3S)-3-(4-([1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐)피페라진-1-일)-3H-피리미딘-4-온 (0.46 g, 82 %) 을 백색 결정으로서 수득했다.
실시예 17: 6-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸-2-((3S)-3-(4-(5-메틸-[ 1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐)피페라진-1-일)-3H-피리미딘-4-온 (화합물 번호 334)
2-클로로-3-메틸-6-(3-플루오로피리미딘-4-일)-3H-피리미딘-4-온 (0.17 g, 0.71 mmol) 을 참조예 11 에서 수득한 (2S)-2-(4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐)피페라진 디히드로클로라이드 (0.20 g, 0.71 mmol) 및 트리에틸아민 (0.35 g, 3.46 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 용액에 실온에서 첨가하고, 용액을 15 시간 동안 교반했다. 혼합물은 물 및 클로로포름 사이에서 분할되었다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 클로로포름 중 5 ~ 10 % 메탄올로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 6-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸-2-((3S)-3-(4- (5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐)피페라진-1-일)-3H-피리미딘-4-온 (0.16 g, 51 %) 을 백색 결정으로서 수득했다.
실시예 18: 6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-{(2S)-2-[4-모르폴린-4-카르보닐]-페닐}-모르폴린-4-일}-3H-피리미딘-4-온 (화합물 번호 310)
참조예 12 에서 수득한 모르폴린-4-일-((2S)-4-모르폴린-2-일-페닐)-메탄온 (110 mg, 0.40 mmol), 2-클로로-3-메틸-6-(3-플루오로-4-피리딜)-피리미딘-4-온 (71 mg, 0.30 mmol) 및 트리에틸아민 (0.20 ml) 의 테트라히드로푸란 (4.0 ml) 중 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고,잔류물을 물 및 디에틸 에테르로 세정했다. 침전물을 여과하여, 6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-{(2S)-2-[4-모르폴린-4-카르보닐]-페닐}-모르폴린-4-일}-3H-피리미딘-4-온 (99.6 mg, 69 %) 을 백색 결정으로서 수득했다.
실시예 19: 2-((2S)-2-(4-(N-((3R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)페닐)모르폴린-4-일)-3-메틸-6-(3-플루오로피리딘-4-일)-3H-피리미딘-4-온 (화합물 번호 220)
2-클로로-6-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온 (0.08 g, 0.35 mmol), 참조예 7 에서 수득한 (2S)-2-(4-(N-((3R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)페닐)모르폴린 (0.11 g, 0.44 mmol) 및 트리에틸아민 (0.22 g, 2.2 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 용액을 95 ℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합 물은 물 및 디클로로메탄 사이에서 분할되었고, 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 클로로포름 중 5 ~ 10 % 메탄올로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 2-((2S)-2-(4-(N-((3R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)페닐)-모르폴린-4-일)-3-메틸-6-(3-플루오로피리딘-4-일)-3H-피리미딘-4-온 (0.07 g, 47 %) 을 담황색 결정으로서 수득했다.
실시예 20: N2,N2-디메틸-N1-(4-((2S)-4-(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-6-(3-플루오로피리딘-4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)페닐)글리신아미드 (화합물 번호 288)
참조예 13 에서 수득한 N2,N2-디메틸-N1-(4-((2S)-모르폴린-2-일)페닐)글리신아미드 (0.21 g, 0.8 mmol), 2-클로로-6-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온 (0.15 g, 0.64 mmol) 및 트리에틸아민 (0.40 g, 4 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 용액을 95 ℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거했고, 잔류물은 물 및 디클로로메탄 사이에서 분할되었다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (클로로포름/메탄올 = 10/1), N2,N2-디메틸-N1-(4-((2S)-4-(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-6-(3-플루오로피리딘-4-일)피리미딘-2-일)-모르폴린-2-일)페닐)글리신아미드 (0.15 g, 50 %) 를 무색 결정 으로서 수득했다.
실시예 21: 2-트리메틸-N-(4-((2S)-4-(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-6-(3-플루오로피리딘-4-일))피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)페닐)아세트아미드 (화합물 번호 215)
참조예 14 에서 수득한 2-트리메틸-N-(4-((2S)-모르폴린-2-일)페닐)아세트아미드 (0.13 g, 0.5 mmol), 2-클로로-6-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온 (0.08 g, 0.4 mmol) 및 트리에틸아민 (0.25 g, 2.5 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 용액을 95 ℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거했고, 잔류물은 물 및 디클로로메탄 사이에서 분할되었다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (클로로포름/메탄올 = 10/1), 2-트리메틸-N-(4-((2S)-4-(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-6-(3-플루오로피리딘-4-일))피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)페닐)아세트아미드 (0.17 g, 47 %) 를 무색 결정으로서 수득했다.
실시예 22: 2-((3R)-3-(4-브로모페닐)피페리딘-1-일)-6-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온 (화합물 번호 303)
참조예 15 에서 수득한 (3R)-3-(4-브로모페닐)피페리딘 (0.21 g, 0.9 mmol), 2-클로로-6-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온 (0.21 g, 0.9 mmol) 및 트리에틸아민 (0.30 g, 3.0 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 용액을 95 ℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거했고, 잔류물은 물 및 디클로로메탄 사이에서 분할되었다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (클로로포름/메탄올 = 10/1), 2-((3R)-3-(4-브로모페닐)피페리딘-1-일)-6-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온 (0.24 g, 62 %) 을 무색 결정으로서 수득했다.
하기 표의 화합물을 상기된 방법에서와 동일한 방식으로 제조하였다. 하기 표에서의 화합물 번호는 상기 바람직한 화합물의 표에 나타낸 것들에 대응된다.
Figure 112007027803483-PCT00081
Figure 112007027803483-PCT00082
Figure 112007027803483-PCT00083
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실험 1: 소뇌의 TPK1 에 의한 P-GS1 인산화에 대한 본 발명의 약제의 저해 활성
100 mM 의 MES-수산화 나트륨 (pH 6.5), 1 mM 의 마그네슘 아세테이트, 0.5 mM 의 EGTA, 5 mM 의 β-메르캅토에탄올, 0.02 % 트윈 (Tween) 20, 10 % 글리세롤, 12 μg/ml P-GS1, 41.7 μM 의 [γ-32P] ATP (68 kBq/ml), 소뇌의 TPK1 및 표에 나타낸 화합물을 함유하는 혼합물 (10 % DMSO 의 존재하에 제조된 시험 화합물의 용액으로부터 유래된 1.7 % DMSO 가 함유된 최종 혼합물) 이 반응 시스템으로서 사용되었다. ATP 를 첨가하여 인산화를 시작하였고, 반응을 25 ℃ 에서 2 시간 동안 수행한 후, 얼음 냉각 상에서 21 % 의 과염소산을 첨가하여 정지시켰다. 반응 혼합물을 5 분 동안 12,000 rpm 에서 원심 분리하고 P81 종이 (Whatmann) 상에 흡착시킨 후, 상기 종이를 75 mM 인산으로 4 회, 물로 3 회, 아세톤으로 1 회 세정하였다. 상기 종이를 건조시키고, 액체 섬광계수기 (liquid scintillation counter) 를 이용하여 잔류 방사능을 측정하였다. 결과를 하기 표에 나타냈다. 시험 화합물은 TPK1 에 의한 P-GS1 인산화를 현저히 저해하였다. 상기 결과는, 본 발명의 약제가 TPK1 활성을 저해함으로써 Aβ 신경독성 및 PHF 의 형성을 억제하고, 본 발명의 약제가 알츠하이머 질환 및 상기 질환의 예방 및/또는 치료적 처치에 효과적임을 확고하게 제시한다.
Figure 112007027803483-PCT00119
Figure 112007027803483-PCT00120
실험 2 : 생체 내 타우 인산화에서의 저해 활성
5 ~ 6 주된, 체중 25 ~ 35 g 의 수컷 CD-1 마우스 (Charles River Japan, inc.) 에게 시험 화합물을 1, 3, 10, 30 mg/kg p.o. (0.5 % Tween/H2O 현탁액) 로 투여하고, 1 시간 후, 마우스를 참수 (decapitation) 시키고, 외피를 신속히 제거한 후, 액체 N2 내에서 냉동시켰다. 외피를 2.3 % SDS 균질화 완충액 {62.5 mM 트리스-HCl, 2.3 % SDS, 각각 1 mM 의 EDTA, EGTA 및 DTT, 0.2 μM 의 4-(2-아미노에틸)벤젠술포닐 플루오라이드 (AEBSF), 13 μM 의 베스타틴, 1.4 μM 의 E-64, 0.1 mM 의 류펩틴, 30 nM 의 아프로티닌을 함유하는 단백질 분해효소 저해제 칵테일 (sigma P2714), pH 6.8} 을 이용해 직접 균질화시키고, 4 ℃ 에서 15 분 동안 15000 x g 에서 원심분리시켰다. DC 단백질 검정 키트 (BIO-RAD) 를 이용해 단백질 농도를 측정했다. 동일한 완충액 (62.5 mM 트리스-HCl, 25 % 글리세롤, 2 % SDS, 0.01 % 브로모페놀 블루, pH 6.8) 을 이용해 상청액을 희석시켜, 단백질 농도를 약 0.5 ~ 2 mg/mg 으로 조정한 후, 5 분 동안 끓였다. 10 μg 의 시료를 10 % SDS-PAGE 미니 슬랍 갤 (mini slab gel) 상에 적용하고, PVDF 맴브레인 상에 이동시켰다. 맴브레인을 실온에서 1 시간 동안 5 % 무지방 우유을 함유하는 PBS 로 항온배양시킨 후, pS396 항체 (BIOSOURCE) 를 이용하여 4 ℃ 에서 하룻밤 동안 탐침하였다. 항-래빗 IgG HRP-컨쥬게이션된 항체 (Promega) 를 2 차 항체로서 사용했다. ECL 키트 (Amerasham Bioscience) 를 이용해 멤브레인이 보이도록 만들고, LAS10OO (Fuji Photo Film) 에 의해 검출했다.
제형예
(1) 정제
하기 성분을 일반적 방법으로 혼합하고 통상적인 장치를 이용하여 압축하였다.
실시예 1 의 화합물 30 mg
결정화 셀룰로오스 60 mg
옥수수 전분 100 mg
락토오스 200 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
(2) 연질 캡슐
하기 성분을 일반적인 방법으로 혼합하고, 연질 캡슐에 채워넣는다.
실시예 1 의 화합물 30 mg
올리브 오일 300 mg
레시틴 20 mg
본 발명의 화합물은 TRK1 저해 활성을 가지며, 퇴행성 신경 질환 (예를 들어, 알츠하이머 질환) 및 상기 언급된 질환과 같은 TPK1 의 비정상적 진행에 의해 야기되는 질환의 예방적 및/또는 치료적 처치를 위한 약제의 활성 성분으로서 유용하다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 (I) 로 나타내는 화합물, 이의 광학 활성 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007027803483-PCT00121
    [식 중, 각각의 기호는 하기와 같이 정의됨:
    R1 은 치환될 수 있는 C1-C12 알킬을 나타내고;
    R2 는 수소 원자, 할로겐, 또는 치환될 수 있는 C1-C6 알킬을 나타내고;
    R3 은 동일하거나, 또는 상이할 수 있고,
    히드록실,
    할로겐,
    니트로,
    시아노,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
    치환될 수 있는 C2-C6 알케닐,
    치환될 수 있는 C2-C6 알키닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴,
    치환될 수 있는 헤테로사이클,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬옥시,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐옥시,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐옥시,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬옥시,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐옥시,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴옥시,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-옥시기,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬티오,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐티오,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐티오,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬티오,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐티오,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴티오,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-티오기,
    아미노,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐아미노,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐아미노,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬아미노,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐아미노,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴아미노,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-아미노,
    치환될 수 있는 N,N-디-C1-C6 알킬아미노,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C6 알케닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C6 알키닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알킬아미노,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C6-C10 아릴아미노,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-헤테로사이클-아미노,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알케닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C6 알키닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C6-C10 아릴아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-헤테로사이클-아미노,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알키닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C6-C10 아릴아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-헤테로사이클-아미노,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알킬아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C6-C10 아릴아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-헤테로사이클-아미노,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알케닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-C6-C10 아릴아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-헤테로사이클-아미노,
    치환될 수 있는 N,N-디-C6-C10 아릴아미노,
    치환될 수 있는 N-C6-C10 아릴-N-헤테로사이클-아미노 또는
    치환될 수 있는 N,N-디헤테로사이클-아미노를 나타내거나, 또는
    R3 중 임의의 두개가 서로 결합되어 고리를 형성할 수 있고;
    q 는 1 내지 4 의 정수를 나타내고;
    R4 는 동일하거나, 또는 상이할 수 있고,
    히드록실,
    할로겐,
    니트로,
    시아노,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
    치환될 수 있는 C2-C6 알케닐,
    치환될 수 있는 C2-C6 알키닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴,
    치환될 수 있는 헤테로사이클,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬옥시,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐옥시,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐옥시,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬옥시,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐옥시,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴옥시,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-옥시기,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬카르보닐,
    치환될 수 있는 C2-C6 알케닐카르보닐,
    치환될 수 있는 C2-C6 알키닐카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐카르보닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴카르보닐,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-카르보닐,
    카르복실,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-옥시카르보닐,
    아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C1-C6 알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알키닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C6-C10 아릴-N-헤테로사이클-아미노카르보닐 또는
    치환될 수 있는 N,N-디-헤테로사이클-아미노카르보닐을 나타내거나, 또는
    R4 중 임의의 두 개가 서로 결합되어 옥소기를 형성할 수 있고;
    p 는 0 또는 1 내지 7 의 정수를 나타내고;
    R5 는 수소 원자, 또는 하기 화학식 (II) 로 나타내는 기를 나타내고:
    Figure 112007027803483-PCT00122
    {식 중,
    A 는 C6-C10 아릴 또는 헤테로사이클을 나타내고;
    R6 은 동일하거나, 또는 상이할 수 있고,
    수소 원자,
    히드록실,
    할로겐,
    니트로,
    시아노,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
    치환될 수 있는 C2-C6 알케닐,
    치환될 수 있는 C2-C6 알키닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴,
    치환될 수 있는 헤테로사이클,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬옥시,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐옥시,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐옥시,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬옥시,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐옥시,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴옥시,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-옥시기,
    메르캅토,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬티오,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐티오,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐티오,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬티오,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐티오,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴티오,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-티오기,
    아미노,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐아미노,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐아미노,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬아미노,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐아미노,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴아미노,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-아미노,
    치환될 수 있는 N,N-디-C1-C6 알킬아미노,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C6 알케닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C6 알키닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알킬아미노,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C6-C10 아릴아미노,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-헤테로사이클-아미노,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알케닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C6 알키닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C6-C10 아릴아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-헤테로사이클-아미노,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알키닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C6-C10 아릴아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-헤테로사이클-아미노,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알킬아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C6-C10 아릴아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-헤테로사이클-아미노,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알케닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-C6-C10 아릴아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-헤테로사이클-아미노,
    치환될 수 있는 N,N-디-C6-C10 아릴아미노,
    치환될 수 있는 N-C6-C10 아릴-N-헤테로사이클-아미노,
    치환될 수 있는 N,N-디헤테로사이클-아미노,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬카르보닐,
    치환될 수 있는 C2-C6 알케닐카르보닐,
    치환될 수 있는 C2-C6 알키닐카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐카르보닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴카르보닐,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-카르보닐,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬술포닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐술포닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐술포닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬술포닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐술포닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴술포닐,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-술포닐,
    카르복실,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-옥시카르보닐,
    아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C1-C6 알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알키닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C6-C10 아릴-N-헤테로사이클-아미노카르보닐 또는
    치환될 수 있는 N,N-디-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C1-C6 알킬아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알케닐아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알키닐아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알킬아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C6-C10 아릴아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-헤테로사이클-아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알케닐아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C6 알키닐아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C6-C10 아릴아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-헤테로사이클-아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알키닐아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C6-C10 아릴아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-헤테로사이클-아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알킬아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C6-C10 아릴아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-헤테로사이클-아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알케닐아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-C6-C10 아릴아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-헤테로사이클-아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C6-C10 아릴아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C6-C10 아릴-N-헤테로사이클-아미노티오카르보닐 또는
    치환될 수 있는 N,N-디-헤테로사이클-아미노티오카르보닐을 나타내고;
    R7 은 수소 원자 또는 하기 화학식 (III) 로 나타내는 기를 나타내고:
    Figure 112007027803483-PCT00123
    (식 중,
    Z 는 결합, 카르보닐 또는 술포닐을 나타내고,
    R8 및 R9 는 각각 독립적으로
    수소 원자,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
    치환될 수 있는 C2-C6 알케닐,
    치환될 수 있는 C2-C6 알키닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴,
    치환될 수 있는 헤테로사이클,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬카르보닐,
    치환될 수 있는 C2-C6 알케닐카르보닐,
    치환될 수 있는 C2-C6 알키닐카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐카르보닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴카르보닐,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-카르보닐,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬술포닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐술포닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐술포닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬술포닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐술포닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴술포닐,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-술포닐,
    카르복실,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-옥시카르보닐,
    아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C1-C6 알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알키닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C6-C10 아릴-N-헤테로사이클-아미노카르보닐 또는
    치환될 수 있는 N,N-디-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C1-C6 알킬아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알케닐아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알키닐아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알킬아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C6-C10 아릴아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-헤테로사이클-아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알케닐아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C6 알키닐아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C6-C10 아릴아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-헤테로사이클-아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알키닐아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C6-C10 아릴아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-헤테로사이클-아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알킬아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C6-C10 아릴아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-헤테로사이클-아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알케닐아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-C6-C10 아릴아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-헤테로사이클-아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C6-C10 아릴아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C6-C10 아릴-N-헤테로사이클-아미노티오카르보닐 또는
    치환될 수 있는 N,N-디-헤테로사이클-아미노티오카르보닐을 나타내거나; 또는
    R8 및 R9 가 서로 결합되어, 산소 및/또는 황 원자를 추가로 함유할 수 있고, 치환될 수 있는 3- 내지 7-원 질소-함유 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있거나, 또는
    R8 및 R6 이 서로 결합되어, 산소 및/또는 황 원자를 추가로 함유할 수 있고, 치환될 수 있는 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고,
    각각의 r 및 s 는 0 또는 1 내지 5 의 정수를 나타내고, 단 r 및 s 의 합은 5 이하 임)};
    X 는 산소 원자, S(=0)m (m 은 0, 1 또는 2 를 나타냄), 하기 화학식 (IV) 로 나타내는 기:
    Figure 112007027803483-PCT00124
    (식 중,
    R10 은
    수소 원자,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
    치환될 수 있는 C2-C6 알케닐,
    치환될 수 있는 C2-C6 알키닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴,
    치환될 수 있는 헤테로사이클,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬카르보닐,
    치환될 수 있는 C2-C6 알케닐카르보닐,
    치환될 수 있는 C2-C6 알키닐카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐카르보닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴카르보닐,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-카르보닐,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬티오카르보닐,
    치환될 수 있는 C2-C6 알케닐티오카르보닐,
    치환될 수 있는 C2-C6 알키닐티오카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬티오카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐티오카르보닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴티오카르보닐,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-티오카르보닐,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬술포닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐술포닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐술포닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬술포닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐술포닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴술포닐,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-술포닐,
    카르복실,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-옥시카르보닐,
    아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C1-C6 알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알키닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C6-C10 아릴-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C1-C6 알킬아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알케닐아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알키닐아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알킬아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C6-C10 아릴아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-헤테로사이클-아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알케닐아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C6 알키닐아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C6-C10 아릴아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-헤테로사이클-아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알키닐아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C6-C10 아릴아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-헤테로사이클-아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알킬아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C6-C10 아릴아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-헤테로사이클-아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알케닐아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-C6-C10 아릴아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-헤테로사이클-아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C6-C10 아릴아미노티오카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C6-C10 아릴-N-헤테로사이클-아미노티오카르보닐 또는
    치환될 수 있는 N,N-디-헤테로사이클-아미노티오카르보닐을 나타내거나; 또는
    R10 이 R6 과 결합되어, 치환될 수 있는 고리 내에 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자를 가질 수 있는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있음), 또는
    하기 화학식 (V) 로 나타내는 기를 나타냄:
    Figure 112007027803483-PCT00125
    (식 중,
    R11 및 R12 는 각각 독립적으로
    수소 원자,
    히드록실,
    할로겐,
    니트로,
    시아노,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
    치환될 수 있는 C2-C6 알케닐,
    치환될 수 있는 C2-C6 알키닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴,
    치환될 수 있는 헤테로사이클,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬옥시,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐옥시,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐옥시,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬옥시,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐옥시,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴옥시,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-옥시기,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬티오,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐티오,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐티오,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬티오,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐티오,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴티오,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-티오기,
    아미노,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐아미노,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐아미노,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬아미노,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐아미노,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴아미노,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-아미노,
    치환될 수 있는 N,N-디-C1-C6 알킬아미노,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C6 알케닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C6 알키닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알킬아미노,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C6-C10 아릴아미노,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-헤테로사이클-아미노,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알케닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C6 알키닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C6-C10 아릴아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-헤테로사이클-아미노,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알키닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C6-C10 아릴아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-헤테로사이클-아미노,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알킬아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C6-C10 아릴아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-헤테로사이클-아미노,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알케닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-C6-C10 아릴아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-헤테로사이클-아미노,
    치환될 수 있는 N,N-디-C6-C10 아릴아미노,
    치환될 수 있는 N-C6-C10 아릴-N-헤테로사이클-아미노,
    치환될 수 있는 N,N-디헤테로사이클-아미노,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬카르보닐,
    치환될 수 있는 C2-C6 알케닐카르보닐,
    치환될 수 있는 C2-C6 알키닐카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐카르보닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴카르보닐,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-카르보닐,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬술포닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐술포닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐술포닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬술포닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐술포닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴술포닐,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-술포닐,
    카르복실,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴옥시카르보닐,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-옥시카르보닐,
    아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C1-C6 알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 알키닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알키닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알킬아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알케닐아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-헤테로사이클-아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N,N-디-C6-C10 아릴아미노카르보닐,
    치환될 수 있는 N-C6-C10 아릴-N-헤테로사이클-아미노카르보닐 또는
    치환될 수 있는 N,N-디-헤테로사이클-아미노카르보닐을 나타내거나, 또는
    R11 및 R12 가 서로 결합되어, 치환될 수 있는 고리 내에 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자를 가질 수 있는 스피로 고리 또는 옥소기를 형성할 수 있음)].
  2. 제 1 항에 있어서, R2 가 수소 원자 또는 할로겐인, 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서, R2 가 수소 원자인, 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서, R1 이 치환될 수 있는 C1-C6 알킬인, 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서, R1 이 메틸기인, 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항에 있어서, R3 이 하기를 나타내는 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    히드록실,
    할로겐,
    니트로,
    시아노,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬,
    치환될 수 있는 C2-C6 알케닐,
    치환될 수 있는 C2-C6 알키닐,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴,
    치환될 수 있는 헤테로사이클,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬옥시,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐옥시,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐옥시,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬옥시,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐옥시,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴옥시,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-옥시기,
    아미노,
    치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노,
    치환될 수 있는 C3-C6 알케닐아미노,
    치환될 수 있는 C3-C6 알키닐아미노,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬아미노,
    치환될 수 있는 C3-C7 시클로알케닐아미노,
    치환될 수 있는 C6-C10 아릴아미노,
    치환될 수 있는 헤테로사이클-아미노,
    치환될 수 있는 N,N-디-C1-C6 알킬아미노,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C6 알케닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C6 알키닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알킬아미노,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-C6-C10 아릴아미노,
    치환될 수 있는 N-C1-C6 알킬-N-헤테로사이클-아미노,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알케닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C6 알키닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-C6-C10 아릴아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알케닐-N-헤테로사이클-아미노,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C6 알키닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알킬아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-C6-C10 아릴아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C6 알키닐-N-헤테로사이클-아미노,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알킬아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C3-C7 시클로알케닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-C6-C10 아릴아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알킬-N-헤테로사이클-아미노,
    치환될 수 있는 N,N-디-C3-C7 시클로알케닐아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-C6-C10 아릴아미노,
    치환될 수 있는 N-C3-C7 시클로알케닐-N-헤테로사이클-아미노,
    치환될 수 있는 N,N-디-C6-C10 아릴아미노,
    치환될 수 있는 N-C6-C10 아릴-N-헤테로사이클-아미노, 또는
    치환될 수 있는 N,N-디헤테로사이클-아미노.
  7. 제 1 항에 있어서, R3 이 할로겐, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 치환될 수 있는 C6-C10 아릴, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬옥시, 아미노, 또는 치환될 수 있는 C1-C6 알킬아미노인, 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능 한 염.
  8. 제 1 항에 있어서, R3 이 할로겐, 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 치환될 수 있는 C6-C10 아릴, 또는 치환될 수 있는 C1-C6 알킬옥시인, 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 1 항에 있어서, R3 이 할로겐인, 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 1 항에 있어서, A 가 페닐기인, 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 1 항에 있어서, q 가 1 이고, R3 이 피리딘기의 3-위치에 치환되는 불소 원자인, 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 1 항에 있어서, X 가 산소 원자인, 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제 1 항에 있어서, X 가 화학식 (IV) 로 나타내는 기인, 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제 1 항에 있어서, X 가 화학식 (V) 로 나타내는 기인, 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-((3S)-3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-피페라진-1-일)-3H-피리미딘-4-온;
    2-((2S)-2-(4-((3R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐)-모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
    6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-((3S)-3-(4-피페리딘-1-일-페닐)-피페라진-1-일)-3H-피리미딘-4-온;
    6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-((2S)-2-(4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-페닐(-모르폴린-4-일)-3H-피리미딘-4-온;
    2-((2S)-2-(4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-페닐)-모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
    6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-((3S)-3-(4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐)-피페라진-1-일)-3H-피리미딘-4-온;
    6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-2-(3S)-3-(4-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-페닐)-피페라진-1-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
    6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-2-((3S)-3-(4-((3R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-페닐)-피페라진-1-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
    2-((2S)-2-(4-((3S,5R)-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-페닐)-모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
    6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-((2S)-2-(4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐)-모르폴린-4-일)-3H-피리미딘-4-온;
    2-((2S)-2-(4-((3S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐)-모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
    6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-2-((2S)-2-(4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐)-모르폴린-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
    6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-2-((2S)-2-(4-(4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-일)-페닐)-모르폴린-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
    6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-((3S)-3-(4-((3S)-3-(피롤리딘-1-일)-피롤리딘-1-일)-페닐)-피페라진-1-일)-3H-피리미딘-4-온;
    6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-((3S)-3-(4-(5-메틸-(1,2,4)옥사디아졸-3-일)-페닐)-피페라진-1-일)-3H-피리미딘-4-온;
    6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-[3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-피페리딘-1-일]-3H-피리미딘-4-온;
    2-((2S)-2-(4-시클로펜틸아미노-페닐)-모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
    6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-2-((2S)-2-(4-(3-히드록시-아제티딘-1-일)-페닐)-모르폴린-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
    N-(4-((2S)-4-((4-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-2-일)-모르폴린-2-일)-페닐)-아세트아미드;
    2-((2S)-2-(4-시클로펜틸옥시-페닐)-모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
    2-((2S)-2-(4-시클로프로필메톡시-페닐)-모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
    2-((2S)-2-(4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐)-모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
    2-((2S)-2-(4-아미노-페닐)-모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
    시클로프로판카르복실산 (4-((2S)-4-(4-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-2-일)-모르폴린-2-일)-페닐)-아미드;
    N-(4-((2S)-4-(4-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-2-일)-모르폴린-2-일)-페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드;
    6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-((2S)-2-(4-(메틸-((3R)-테트라히드로푸란-3-일)-아미노)-페닐)-모르폴린-4-일)-3H-피리미딘-4-온;
    6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-((2S)-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-모르폴린-4-일)-3H-피리미딘-4-온;
    6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-2-((2S)-2-(4-히드록시-페닐)-모르폴린-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
    2-((2S)-2-(4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐)-모르폴린-4-일)-6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-3H-피리미딘-4-온;
    6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-((2S)-2-(4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐)-모르폴린-4-일)-3H-피리미딘-4-온;
    6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-((2S)-2-(4-(2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시)-페닐)-모르폴린-4-일)-3H-피리미딘-4-온;
    N2,N2-디메틸-N1-(4-((2S)-4-(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-6-(3-플루오로피리딘-4-일)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)페닐)글리신아미드;
    메틸 (4-((2S)-4-(6-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸-4-옥소-3H-피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)페닐)카르바메이트;
    N'-(4-((2S)-4-(6-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸-4-옥소-3H-피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)페닐)-N,N-디메틸우레아;
    6-{4-[4-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]모르폴린-2-일}-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-3-메틸-2-{(2S)-2-[4-모르폴린-4-카르보닐]-페 닐}-모르폴린-4-일}-3H-피리미딘-4-온;
    N-(3-{(2S)-4-[4-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-모르폴린-2-일}-4-메톡시페닐)아세트아미드;
    N-(3-{(2S)-4-[4-(3-플루오로피리딘-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-모르폴린-2-일}페닐)아세트아미드; 및
    6-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸-2-((3S)-3-(4-([1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐)피페라진-1-일)-3H-피리미딘-4-온.
  16. 제 1 항에 따른 화학식 (I) 로 나타내는 화합물 및 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 활성 성분으로서 함유하는 약제.
  17. 제 1 항에 따른 화학식 (I) 로 나타내는 화합물 및 이의 광학 활성 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 타우 (tau) 단백질 키나아제 1 저해제.
  18. 제 16 항에 있어서, 타우 단백질 키나아제 1 활동항진에 의해 야기되는 질환의 예방적 및/또는 치료적 처치를 위해 사용되는 약제.
  19. 제 16 항에 있어서, 퇴행성 신경 질환의 예방적 및/또는 치료적 처치를 위해 사용되는 약제.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 질환이 알츠하이머 질환, 허혈성 뇌혈관계 이상, 다운 증후군, 뇌성 아밀로이드 혈관병증에 기인한 뇌출혈, 진행성 핵상 마비, 아급성경화성범뇌염성 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 투사형 뇌염, 괌 파킨슨증-치매 복합증, 루이소체형 질환, 피크 질환, 피질 기저핵 변성증, 전측두엽성 치매, 혈관 치매, 외상 손상, 뇌 및 척수 외상, 말초신경병증, 망막병증 및 녹내장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제.
  21. 제 16 항에 있어서, 인슐린 비의존성 당뇨, 비만, 조울증, 정신분열증, 탈모증, 유방암, 비소세포 폐암, 티로이드 암, T 또는 B-세포 백혈병 및 바이러스-유도성 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방적 및/또는 치료적 처치를 위해 사용되는 약제.
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