TWI354669B - Pyrimidone compound - Google Patents

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TWI354669B
TWI354669B TW094134059A TW94134059A TWI354669B TW I354669 B TWI354669 B TW I354669B TW 094134059 A TW094134059 A TW 094134059A TW 94134059 A TW94134059 A TW 94134059A TW I354669 B TWI354669 B TW I354669B
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Kenji Fukunaga
Toshiyuki Kohara
Fumiaki Uehara
Shinsuke Hiki
Satoshi Yokoshima
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Sanofi Aventis
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Description

1354669 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明有關一種可作爲用以預防及/或治療主要因τ蛋 白激酶1之異常活性所致的疾病之藥劑的活性成份之化合 物，該疾病係諸如神經變性疾病（例如阿茲海默氏症 (Alzheimer disease )) 。
【先前技術】 阿茲海默氏症係爲進行性老年癡呆症，其中觀察到因 爲神經細胞變性及神經細胞數目減少所致之顯著大腦皮質 萎縮。病理上，於腦部發現許多老年斑及神經原纖維纏 結。患者數量隨著老齡人口之增加而增加，而患者之增加 則導致社會問題。雖然已提出各種理論，但病因尙未明 瞭。期望早日釐清病因。 已知阿茲海默氏症之兩特徵病理變化的出現程度與理 解功能障礙的程度有密切關係’。因此，1980年代早期已進 行硏究，經由兩病理變化之要素進行分子尺度硏究，以找 出疾病成因。老年斑係於胞外累積，已證明澱粉樣蛋白 係爲主要組份（以下說明書中簡稱爲“A冷”：Biochem. Biophys. Res. Commun., 120，8 5 5 ( 1 9 8 4 ) ; EMB 0 J., 4,2757 ( 1 985 ) ; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 4245 (1 985 ))。另一種病理變化中，即神經原纖維纏結，稱 爲成對螺旋絲狀物（以下說明書簡稱爲“PHF”）之雙螺旋 絲狀物質係於胞內累積，而顯示τ蛋白質（一種針對於腦 -5- (2) 1354669 部而與微管有關之蛋白質）係爲其主組份（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 4506 ( 1988 ) ； Neuron, 1，827 (1 988 ) ) ° 此外，基於遺傳學硏究，發現早老素（presenilin) 1 及2係爲家族性阿茲海默氏症之致病基因（Nature, 375,
754 ( 1 995); Science, 269, 973 (1995); Nature. 376, 775 (1995))，且已顯示早老素1及2之突變物的存在促進A 2*m(Neutron，17，1005 (1996);Proc.Natl.Acad· Sci· USA，94, 2025 (1997))。根據此等結果，認爲在阿茲 海默氏症中，A0因爲特定因素而異常累積及附聚，加上 PHF之形成，導致神經細胞死亡。亦預測穀胺酸之胞外流 出及對應於該流出之穀胺酸鹽受體活化可能是因爲缺血性 腦血管意外所致之神經細胞死亡早期過程中的重要因素。 已記載刺激AMP A受體（一種榖胺酸鹽受體）之卡因 酸（kainic acid)治療增加作爲A/3之前驅物的澱粉樣前 驅物蛋白（以下說明書簡稱爲“APP”）之mRNA ( Society for N euro science Abstracts, 17， 1445(1991))，亦促進 APP 之新陳代謝（The Journal of Neuroscience, 10, 2400(1990)) »因此，極力指出之累積係與因爲缺血 性腦血管障礙所致之細胞死亡有關。其他觀察到AyS之異 常累積及附聚的疾病包括例如道恩（Down )徵候群、因 爲孤立大腦玀粉樣血管病所致之腦出血 '路易（Lewy )體 疾病及諸如此類者。此外，就顯示因爲PHF累積所致之神 經原纖維纏結的疾病而言，實例係包括進行性核上麻痺、 -6 · (3) 1354669 亞急性硬化性腦白質型帕金森氏症（parkinsonism)、腦 炎後帕金森氏症、拳擊性腦炎、古安（Guam)帕金森氏 症-癡呆徵候群、路易（Lewy )體疾病及諸如此類者。
τ蛋白質通常包含一組相關蛋白質，在SDS-聚丙烯醯 胺凝膠電泳中形成數個分子量爲48至65 kDa之譜帶，促 進微管之形成。已證明在患有阿茲海默氏症之腦中摻入 PHF中的τ蛋白質與一般τ蛋白質比較之下，係異常地磷酸 化（J. Biochem., 99, 1 807 (1986); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 4913 (1986))。已單離催化該異常磷酸化之酶。 該蛋白質係稱爲τ蛋白激酶1 (以下說明書中簡稱爲 “ΤΡΚ1”），且已說明其物理化學性質（j. Biol. Chem.， 267, 10897 (1 992))。而且，大白鼠 TPK1 之 cDNA 係基 於TPK1之部分胺基酸序列自大白鼠腦皮質cDNA庫選 殖，且其核苷酸序列係經測定，且推論出胺基酸序列（日 本未審查專利公開案[Kokai]編號 6-239893/1994 )。結 果’顯示大白鼠TPK1之一級結構係對應於稱爲大白鼠 GSK-3冷之酶（糖原合成酶激酶 3冷，FEBS Lett., 325, 1 67 (1 993) ) > 已記載A0 (老年斑之主要組份）係爲神經毒性 (Science，250，279 ( 1990))。然而，雖已針對A冷爲何 導致細胞死亡之原因提出了各種理論，但尙未確認任何確 實理論。Takashima等人發現後大白鼠胎兒海馬體初級培 養系統進行ΑΘ處理可導致細胞死亡，之後發現藉A万處 理可增加TPK1活性，而A/3所致之細胞死亡係藉TPK1 (4) 1354669 之反義來抑制（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 7789(1993); EP 616032°
根據前文，抑制TPK1活性之化合物可藉著抑制A泠 之胞毒性，而抑制A)5之神經毒性及PHF之形成，並抑制 阿茲海默氏症中之神經細胞死亡，以中止或延緩疾病之進 展。該等化合物亦可作爲用以治療缺血性腦血管疾病、道 恩（Down )徵候群、腦部澱粉樣血管病、因路易 (Lewy )體疾病所致之腦出血及諸如此類者的藥劑。此 外，該等化合物可作爲用以治療下列神經變性疾病之藥 劑：諸如進行性核上麻痺、亞急性硬化性腦白質型帕金森 氏症（parkinsonism)、腦炎後帕金森氏症、拳擊性腦 炎、古安（Guam)帕金森氏症-癡呆徵候群、路易 (Lewy)體疾病、皮克（Pick)氏症、皮質基底變性、額 與顳骨性癡呆、血管性癡呆、急性中風及創傷、腦及脊髓 創傷、末稍神經病變、視網膜病變及青光眼；非胰島素依 賴型糖尿病（諸如第Π型糖尿病）、及肥胖、躁鬱症、精 神分裂症、禿髮、癌症諸如乳癌、非小細胞肺癌、甲狀腺 癌、T-或C-細胞型白血病及數種由病毒誘發之腫瘤。 至於與下文所述之式（I)本發明化合物結構類似的 化合物，已知有國際公告編號 W001/70729 、 WO03/037888及W003/027080所揭示之化合物。然而， 此等化合物之藥物動力學等性質不足以作爲藥劑。 【發明內容】 (S) -8 - (5) 1354669 本發明之目的係提供—種可作爲用以預防及/或治療 諸如阿茲海默氏症之疾病的藥劑之活性成份的化合物。詳 言之，本發明之目的係提供可作爲藥劑之活性成份的新穎 化合物，該藥劑可藉著抑制TPK1活性以壓抑A/S之神經 毒性及PHF之形成並藉著抑制神經細胞之死亡，而根本地 預防及/或治療神經變性疾病，諸如阿茲海默氏症。
爲了達到前述目的，本發明者篩選各種具有對抗 TPK1磷酸化之活性的化合物。結果，發現下式（I)所示 之化合物具有所需活性，可作爲用以預防及/或治療前述 疾病之藥劑的活性成份。本發明係基於此等發現而達成。 本發明因此提出： 1. 一種式（I)所示之化合物、其旋光性異構物或其醫 藥上可接受之鹽：
其中各符號係如下文所定義。 R1係表示可經取代之CrCu烷基； R2係表示氫原子、鹵素或可經取代之C^Ce烷基； R3可相同或相異且係表示 -9- (6)1354669 羥基， 鹵素， 硝基， 羥基， 可經取代之Ci-Ce烷基， 可經取代之C2-C6烯基， 可經取代之C2-C6炔基，
可經取代之C3-C7環烷基， 可經取代之C3-C7環烯基， 可經取代之C6-C1()芳基， 可經取代之雜環，
可經取代之C^-Ce烷氧基， 可經取代之C3-C6烯氧基， 可經取代之C3-C6快氧基， 可經取代之C3-C7環烷氧基， 可經取代之C3-C7環烯氧基， 可經取代之C6-C1Q芳氧基， 可經取代之雜環-氧基， 可經取代之烷硫基， 可經取代之C3-C6烯硫基， 可經取代之C3-C6炔硫基， 可經取代之C3-C7環烷硫基， 可經取代之C3-C7環烯硫基， 可經取代之C6-C1Q芳硫基， -10 (7)1354669 可經取代之雜環-硫基， 胺基， 可經取代之烷基胺基， 可經取代之C3-C6烯基胺基， 可經取代之C3-C6炔基胺基， 可經取代之C3-C7環烷基胺基， 可經取代之c3-c7環烯基胺基，
可經取代之C6-Clc芳基胺基， 可經取代之雜環-胺基， 可經取代之N，N-二-CrCe烷基胺基，
可經取代之N-C^-Ce烷基-N-C3-C6烯基胺基， 可經取代之Ν-Κ6烷基-N-C3-C6炔基胺基， 可經取代之N-CrC^烷基-N-C3-C7環烷基胺基， 可經取代之N-C^Ce烷基-N-C3-C7環烯基胺基， 可經取代之N-Ci-Ce烷基-N-C6-C1Q芳基胺基， 可經取代之N-C^-Ce烷基-N-雜環-胺基， 可經取代之N，N-二-C3-C6烯基胺基， 可經取代之n-c3-c6烯基-N-C3-C6炔基胺基， 可經取代之n-c3-c6烯基-N-C3-C7環烷基胺基， 可經取代之N-c3-c6烯基-N-C3-C7環烯基胺基， 可經取代之N-C3-C6烯基-N-C6-C1Q芳基胺基， 可經取代之N-C3-C6烯基·Ν-雜環-胺基， 可經取代之Ν,Ν-二-C3-C6炔基胺基， 可經取代之N-C3-C6炔基-N-C3-C7環烷基胺基， -11 - (8)1354669 可經取代之N-c3-c6炔基-N-C3-C7環烯基胺基， 可經取代之N-C3-C6炔基-N-C6-C!。芳基胺基， 可經取代之N-C3-C6炔基-N-雜環-胺基， 可經取代之N，N-二-C3-C7環烷基胺基， 可經取代之N-C3-C7環烷基-N-C3-C7環烯基胺基 可經取代之N-C3-C7環烷基-N-C6-C1()芳基胺基， 可經取代之N-C3-C7環烷基-N-雜環-胺基，
可經取代之Ν,Ν-二-C3-C7環烯基胺基， 可經取代之N-c3-c7環烯基-N-C6-C1Q芳基胺基， 可經取代之N-C3-C7環烯基-N-雜環-胺基， 可經取代之N，N-二-C6-C1Q芳基胺基， 可經取代之N-C6-C,。芳基-N·雜環·胺基， 可經取代之N，N-二雜環-胺基， 或任何兩R3可彼此結合形成環； q係表示1至4之整數；
R4可相同或相異且係表示 羥基， 鹵素， 硝基， 氰基， 可經取代之Ci-Q烷基， 可經取代之C2-C6烯基， 可經取代之C2-C6炔基， 可經取代之C3-C7環烷基， -12- (9)1354669 可經取·代之C3-C7環烯基， 可經取代之c6-c1()芳基， 可經取代之雜環， 可經取代之CKC6烷氧基， 可經取代之c3-c6烯氧基， 可經取代之c3-c6炔氧基， 可經取代之c3-c7環烷氧基，
可經取代之c3-c7環烯氧基， 可經取代之C6-C1G芳氧基， 可經取代之雜環-氧基， 可經取代之Ci-C^烷基羰基， 可經取代之c2-c6烯基羰基， 可經取代之c2-c6炔基羰基，
可經取代之c3-c7環烷基羰基， 可經取代之c3-c7環烯基羰基， 可經取代之C6-Clc芳基羰基， 可經取代之雜環-羰基， 羧基， 可經取代之Crq烷氧基羰基， 可經取代之c3-c6烯氧基羰基， 可經取代之c3-c6炔氧基羰基， 可經取代之c3-c7環烷氧基羰基， 可經取代之c3-c7環烯氧基羰基， 可經取代之c6-c1G芳氧基羰基，
-13- (10)1354669 可經取代之雜環-氧基羰基， 胺基羰基， 可經取代之C丨-c6烷基胺基羰基， 可經取代之c3-c6烯基胺基羰基， 可經取代之〇3-(：6炔基胺基羰基， 可經取代之c3-c7環烷基胺基羰基， 可經取代之c3-c7環烯基胺基羰基，
可經取代之（:6-(:1()芳基胺基羰基， 可經取代之雜環-胺基羰基， 可經取代之Ν,Ν-二-Ci-Ci烷基胺基羰基，
可經取代之N-CrC^烷基-1^-(：3-<：7烯基胺基羰基， 可經取代之N-C^Ce烷基-N-C3-C7炔基胺基羰基’ 可經取代之N-C,-C6烷基-N-C3-C7環烷基胺基羰基， 可經取代之N-C^-Ce烷基-N-C3-C7環烯基胺基羰基， 可經取代之N-CrQ烷基-N-C6-C1Q芳基胺基羰基， 可經取代之N-C^-Ce烷基-N-雜環-胺基羰基’ 可經取代之N，N-二-C3-C6烯基胺基羰基， 可經取代之N-C3-C6烯基-N-C3-C6炔基胺基羰基， 可經取代之N-C3-C6烯基-N-C3-C7環烷基胺基羰基’ 可經取代之N-C3-C6烯基-N-C3-C7環烯基胺基羰基’ 可經取代之N-c3-c6烯基-N-C6-C1Q芳基胺基羰基， 可經取代之N-C3-C6烯基-N-雜環-胺基羰基， 可經取代之N，N-二-C3-C6炔基胺基羰基， 可經取代之N-C3-C6炔基-N-C3-C7環烷基胺基羰基’
(D -14- (11) 1354669 可經取代之N-c3-c6炔基-N-C3-C7環烯基胺基羰基， 可經取代之N-c3-c6炔基-N-C6-C1Q芳基胺基羰基， 可經取代之N-C3-C6炔基-N-雜環-胺基羰基， 可經取代之N，N-二-C3-C7環烷基胺基羰基， 可經取代之N-C3-C7環烷基-N-C3-C7環烯基胺基羰 基，
可經取代之N-c3-c7環烷基-N-C6-C1()芳基胺基羰基， 可經取代之N-C3-C7環烷基-N-雜環，胺基羰基， 可經取代之Ν,Ν-二-C3-C7環烯基胺基羰基， 可經取代之N-C3-C7環烯基_N-C6-C1Q芳基胺基羰基， 可經取代之N-C3-C7環烯基-N-雜環-胺基羰基， 可經取代之Ν,Ν-二-C6-C1G芳基胺基羰基， 可經取代之N-C6-C1G芳基-N-雜環-胺基羰基， 可經取代之Ν,Ν-二-雜環-胺基羰基，或 任何兩個R4可彼此結合以形成合氧基； Ρ係表示〇或1至7之整數； R5表示 氫原子或 下式（Π)所示之基團：
其中Α係表 C6-C1()芳基或雜環； -15- (12)1354669 R6可相同或相異且係表示 氫原子， 羥基， 鹵素， 硝基， 氰基， 可經取代之CrG烷基，
可經取代之C2-C6烯基， 可經取代之C2-C6炔基， 可經取代之C3-C7環烷基， 可經取代之C3-C7環烯基， 可經取代之C6-C1Q芳基， 可經取代之雜環，
可經取代之C^-Ce烷氧基， 可經取代之C3-C6烯氧基， 可經取代之C3-C6炔氧基， 可經取代之C3-C7環烷氧基， 可經取代之C3-C7環烯氧基， 可經取代之C6-C1Q芳氧基， 可經取代之雜環-氧基， 氫硫基， 可經取代之烷硫基， 可經取代之c3-c6烯硫基， 可經取代之c3-c6炔硫基， -16 (13)1354669 可經取代之c3-c7環烷硫基， 可經取代之c3-c7環烯硫基， 可經取代之C6-Cic芳硫基， 可經取代之雜環-硫基， 胺基， 可經取代之烷基胺基， 可經取代之c3_c6烯基胺基，
可經取代之c3-c6炔基胺基， 可經取代之C 3 · C 7環烷基胺基， 可經取代之c3-c7環烯基胺基， 可經取代之C6-Cic芳基胺基， 可經取代之雜環-胺基， 可經取代之N，N-二烷基胺基’
可經取代之N-C^-Ce烷基-N-C3-C6烯基胺基， 可經取代之N-CVCU烷基-N-Cs-C：6炔基胺基’ 可經取代之N-CVC6烷基- N- C3_C7環烷基胺基’ 可經取代之N-C^-Ce烷基-N-Cs-C：7環烯基胺基’ 可經取代之N-C^Ce烷基-N-C6-ClQ芳基胺基’ 可經取代之N-C^-Ce烷基-N-雜環-胺基’ 可經取代之N，N-二-C3-C6烯基胺基’ 可經取代之N-C3-C6烯基-N_C3_C6炔基胺基’ 可經取代之n-c3-c6烯基-N-C3-C7環院基胺基’ 可經取代之n-c3-c6烯基-N-C3-C7環稀基胺基’ 可經取代之N-c3-c6烯基-N-C6_ClG芳基胺基’ -17- (14)1354669 可經取代之N-C3-C6烯基-N-雜環·胺基， 可經取代之N，N-二-C3-C6炔基胺基， 可經取代之N-C3-C6炔基-N-C3-C7環烷基胺基， 可經取代之N-C3-C6炔基-N-C3-C7環烯基胺基， 可經取代之N-C3-C6炔基-N-C6-C1Q芳基胺基， 可經取代之N-C3-C6炔基-N-雜環-胺基， 可經取代之N，N-二-C3-C7環烷基胺基，
可經取代之N-C3-C7環烷基-N-C3-C7環烯基胺基， 可經取代之N-C3-C7環烷基-N-C6-C1Q芳基胺基， 可經取代之N-C3-C7環烷基-N-雜環-胺基， 可經取代之N，N-二-C3-C7環烯基胺基， 可經取代之N-c3-c7環烯基-N-C6-C1Q芳基胺基， 可經取代之N-C3-C7環烯基-N-雜環-胺基， 可經取代之N，N-二-C6-C1G芳基胺基， 可經取代之N-C6-C1G芳基-N-雜環-胺基，
可經取代之N，N-二雜環·胺基， 可經取代之CrG烷基羰基， 可經取代之C2-C6烯基羰基， 可經取代之C2-C6炔基羰基， 可經取代之C3-C7環烷基羰基， 可經取代之C3-C7環烯基羰基， 可經取代之C6-C1Q芳基羰基， 可經取代之雜環-羰基， 可經取代之烷基磺醯基， -18-
(U (15)1354669 可經取代之c3-c6烯基磺醯基， 可經取代之c3-c6炔基磺醯基， 可經取代之c3-c7環烷基磺醯基， 可經取代之c3-c7環烯基磺醯基， 可經取代之c6-c1Q芳基磺醯基， 可經取代之雜環-磺醯基， 羧基，
可經取代之C丨-c6烷氧基羰基， 可經取代之c3-c6烯氧基羰基， 可經取代之c3-c6炔氧基羰基， 可經取代之c3-c7環烷氧基羰基， 可經取代之c3-c7環烯氧基羰基， 可經取代之c6-c1()芳氧基羰基， 可經取代之雜環-氧基羰基， 胺基羰基，
可經取代之C^-Ce烷基胺基羰基， 可經取代之c3-c6烯基胺基羰基， 可經取代之c3-c6炔基胺基羰基， 可經取代之c3-c7環烷基胺基羰基， 可經取代之c3-c7環烯基胺基羰基， 可經取代之c6-c1Q芳基胺基羰基， 可經取代之雜環-胺基羰基， 可經取代之N，N-二-Ci-Ce烷基胺基羰基， 可經取代之N-C^-Q烷基-N-C3-C7烯基胺基羰基， ⑧ -19- (16)1354669 可經取代之N-CrQ烷基-N-C3-C7炔基胺基羰基， 可經取代之N-C^Ce烷基-N-C3-C7環烷基胺基羰基， 可經取代之N-C^-Ce烷基-N-C3-C7環烯基胺基羰基， 可經取代之N-CrC^烷基-N-C6-C,。芳基胺基羰基， 可經取代之N-Ci-Q烷基-N-雜環-胺基羰基， 可經取代之N，N-二-C3-C6烯基胺基羰基， 可經取代之N-C3-C6烯基-N-C3-C6炔基胺基羰基，
可經取代之N-C3-C6烯基-N-C3-C7環烷基胺基羰基， 可經取代之N-C3-C6烯基-N-C3-C7環烯基胺基羰基， 可經取代之N-C3-C6烯基-N-C6-C1G芳基胺基羰基， 可經取代之N-C3-C6烯基-N-雜環-胺基羰基， 可經取代之N，N-二-(：3-(：6炔基胺基羰基，
可經取代之N-C3-C6炔基-N-C3-C7環烷基胺基羰基， 可經取代之N-C3-C6炔基-N-C3-C7環烯基胺基羰基， 可經取代之N-c3-c6決基-N-C6-C1Q芳基胺基羰基， 可經取代之N-C3-C6炔基-N-雜環-胺基羰基， 可經取代之ν,ν-二-c3-c7環烷基胺基羰基， 可經取代之N-c3-c7環烷基-N-C3-C7環烯基胺基羰 基， 可經取代之N-c3-c7環烷基-N-C6-C1Q芳基胺基羰基， 可經取代之N-C3-C7環烷基-N-雜環-胺基羰基， 可經取代之N，N-二-C3-C7環烯基胺基羰基， 可經取代之N-c3-c7環烯基-N-C6-C1Q芳基胺基羰基， 可經取代之N-C3-C7環烯基-N-雜環-胺基羰基， ⑧ -20- (17) 1354669
可經取代之N，N-二-可經取代之N-C6-G 可經取代之N，N-二- 胺基硫代羰基，
可經取代之Ci-Cs烷 可經取代之C3-C6烯 可經取代之C3-C6炔 可經取代之c3-c7環 可經取代之c3-c7環 可經取代之c6-c10 3. 可經取代之雜環-胺3 可經取代之N，N -二-可經取代之N - C , - C
可經取代之N - C i - C • 基， 可經取代之N-Ci-Ce 基， 可經取代之N-C^-Ci 基，
可經取代之N - C: - C 基， 可經取代之N - C i - C 6 可經取代之N , N -二- C6-CiQ芳基胺基羅基’ 〇芳基-N-雜環-胺基羰基， 雜環-胺基羰基， 基胺基硫代羰基， 基胺基硫代羰基， 基胺基硫代羰基， 烷基胺基硫代羰基， 烯基胺基硫代羰基， 〒基胺基硫代羰基， S硫代羰基， C, - C 6烷基胺基硫代羰基， :6烷基-N-c3-c7烯基胺基硫代羰 :6烷基-n_c3-c7块基胺基硫代羰 ，烷基-N-C3-C7環烷基胺基硫代羰 ，烷基-N-C3-C7環烯基胺基硫代羰 6烷基-N-c6-c1()芳基胺基硫代羰 烷基-N-雜環-胺基硫代羰基， c3-c6烯基胺基硫代羰基， ⑧ -21 - (18) (18)1354669 可經取代之N-C3-C6烯基·N-C3-C6炔基胺基硫代羰 基， 可經取代之N-C3-C6烯基-N-C3-C7環烷基胺基硫代羰 基， 可經取代之N-C3-C6烯基-N-C3-C7環烯基胺基硫代羰 基， 可經取代之N-C3-C6烯基·N-C6-C1()芳基胺基硫代羰
可經取代之N-C3-C6烯基-N-雜環-胺基硫代羰基， 可經取代之N，N -二-C 3 - C 6炔基胺基硫代羰基， 可經取代之N-C3-C6炔基-N-C3-C7環烷基胺基硫代羰 基， 可經取代之N-c3-c6炔基-N-C3-C7環烯基胺基硫代羰 基， 可經取代之N-c3-c6炔基-N-C6-C1()芳基胺基硫代羰
可經取代之N-C3-C6炔基-N-雜環-胺基硫代羰基， 可經取代之Ν,Ν-二-C3-C7環烷基胺基硫代羰基， 可經取代之N-c3-c7環烷基-N-C3-C7環烯基胺基硫代 羰基， 可經取代之N-c3-c7環烷基-N-C6-C1G芳基胺基硫代羰 基， 可經取代之N-C3-C7環烷基-N-雜環胺基硫代羰基， 可經取代之N，N-二-C3-C7環烯基胺基硫代羰基， ⑧ -22- (19) 1354669 可經取代之N-C3-C7環烯基-N-C6-C1G芳基胺基硫代羰 基， 可經取代之N-C3-C7環烯基-N·雜環-胺基硫代羰基， 可經取代之ν,ν-二-C6-C1Q芳基胺基硫代羰基， 可經取代之N-C6-C1G芳基·Ν-雜環-胺基硫代羰基，或 可經取代之Ν，Ν-二-雜環-胺基硫代羰基，
R7係表示氫原子或 下式（III )之基團： -Ζ-Ν： ,R8 R9 (III) 其中Z係表示鍵結、羰基或磺醯基， R8及R9個別表示 氫原子，
可經取代之烷基， 可經取代之C2-C6烯基， 可經取代之C2-C6炔基， 可經取代之C3-C7環烷基， 可經取代之C3-C7環烯基， 可經取代之C6-Clc芳基， 可經取代之雜環， 可經取代之CrCe烷基羰基， 可經取代之C2-C6烯基羰基，
-23 (20)1354669 可經取代之c2-c6炔基羰基， 可經取代之c3-c7環烷基羰基， 可經取代之C3-C7環烯基羰基， 可經取代之c6-c1Q芳基羰基， 可經取代之雜環-羰基，
可經取代之C^-Ce烷基磺醯基， 可經取代之c3-c6烯基磺醯基， 可經取代之c3-c6炔基磺醯基， 可經取代之c3-c7環烷基磺醯基， 可經取代之c3-c7環烯基磺醯基， 可經取代之c6-c1()芳基磺醯基， 可經取代之雜環-磺醯基， 羧基，
可經取代之Crq烷氧基羰基， 可經取代之c3-c6烯氧基羰基， 可經取代之c3-c6炔氧基羰基， 可經取代之c3-c7環烷氧基羰基， 可經取代之c3-c7環烯氧基羰基， 可經取代之c6-c1Q芳氧基羰基， 可經取代之雜環-氧基羰基， 胺基羰基， 可經取代之烷基胺基羰基， 可經取代之c3-c6烯基胺基羰基， 可經取代之c3-c6炔基胺基羰基， ⑧ -24- (21)1354669 可經取代之C3-C7環烷基胺基羰基， 可經取代之c3-c7環烯基胺基羰基， 可經取代之c6-c1Q芳基胺基羰基， 可經取代之雜環-胺基羰基， 可經取代之N，N-二-(:,-(:6烷基胺基羰基， 可經取代之N-CrCe烷基-^(：3-(：7烯基胺基羰基， 可經取代之N-C^-Ce烷基·Ν_(：3-(：7炔基胺基羰基，
可經取代之N-C^Ce烷基-N-C3-C7環烷基胺基羰基， 可經取代之N-C^-Ce烷基-N-C3-C7環烯基胺基羰基， 可經取代之N-C^-Ce烷基-N-C6-Cic)芳基胺基羰基， 可經取代之N-C^-Ce烷基-N-雜環-胺基羰基， 可經取代之Ν,Ν-二-C3-C6烯基胺基羰基， 可經取代之N-C3-C6烯基-N-C3-C6炔基胺基羰基，
可經取代之N-C3-C6烯基-N-C3-C7環烷基胺基羰基， 可經取代之N-C3-C6烯基-N-C3-C7環烯基胺基羰基， 可經取代之N-c3-c6烯基-N-C6-C1Q芳基胺基羰基， 可經取代之N-C3-C6烯基-N_雜環-胺基羰基， 可經取代之N，N-二-(：3_(：6炔基胺基羰基， 可經取代之N-C3-C6炔基-N_c3_c7環烷基胺基羰基， 可經取代之N-C3-C6炔基-N_C3_C7環烯基胺基羰基， 可經取代之N-C3-C6炔基-N_c6_c1Q芳基胺基羰基， 可經取代之N-Cs-C6炔基-N_雜環-胺基羰基， 可經取代之Ν，Ν·二-C3-C7環烷基胺基羰基， 可經取代之N-Ca-C7環烷基_N_C3_C7環烯基胺基羰 -25- (22)1354669
可經取代之N-c3-c7環烷基-N-C6-C1Q#基胺基羰基， 可經取代之N-C3-C7環院基-N-雜環-胺基鑛基’ 可經取代之N，N-二-c3-c7環烯基胺基羰基， 可經取代之N-c3-c7環烯基-N-C6-Clc芳基胺基羰基， 可經取代之N-C3-C7環烯基-N-雜環-胺基羰基， 可經取代之Ν,Ν-二-C6-Cic芳基胺基羰基，
可經取代之N-C6-Cic芳基-N-雜環-胺基羰基， 可經取代之N，N-二-雜環-胺基羰基， 胺基硫代羰基， 可經取代之烷基胺基硫代羰基， 可經取代之C3-C6烯基胺基硫代羰基， 可經取代之c3-c6炔基胺基硫代羰基， 可經取代之C3-C7環烷基胺基硫代羰基， 可經取代之C3-C7環烯基胺基硫代羰基，
可經取代之c6-c1Q芳基胺基硫代羰基， 可經取代之雜環-胺基硫代羰基， 可經取代之Ν，Ν·二烷基胺基硫代羰基， 可經取代之N-C^-Ce烷基-N-C3-C7烯基胺基硫代羰 基， 可經取代之N-C^Ce烷基-N-C3-C7炔基胺基硫代羰 基， 可經取代之N-C^-Ce烷基-N-C3-C7環烷基胺基硫代羰 基， ⑧ -26- (23) 1354669 可經取代之N-Ci-Ce烷基- N_C3-C7環烯基胺基硫代羰 基， 可經取代之N-C^-Ce烷基-N-C6-C1()芳基胺基硫代羰 基， 可經取代之N-CrC6烷基-N-雜環-胺基硫代羰基， 可經取代之N，N-二-C3-C6烯基胺基硫代羰基， 可經取代之N-C3-C6烯基-N-C3-C6炔基胺基硫代羰
可經取代之N-c3-c6烯基-N-C3-C7環烷基胺基硫代羰 基， 可經取代之N-c3-c6烯基-N-C3-C7環烯基胺基硫代羰 基 基
基 基 基 可經取代之N-c3-c6烯基-N-C6-C1Q芳基胺基硫代羰 可經取代之N-C3-C6烯基-N-雜環-胺基硫代羰基， 可經取代之N，N-二-c3-c6炔基胺基硫代羰基’ 可經取代之N-c3-c6炔基-N-C3-C7環烷基胺基硫代羰 可經取代之N-c3-c6炔基-n-c3-c7環烯基胺基硫代羰 可經取代之n-c3-c6炔基-N-C6-C1()芳基胺基硫代羰 可經取代之N-C3-C6炔基-N-雜環-胺基硫代羰基’ 可經取代之N，N-二-C3-C7環烷基胺基硫代羰基’ -27- (24) 1354669 可經取代之N-C3-C7環烷基- N- C3-C7環烯基胺基硫代 羰基， 可經取代之N-C3-C7環烷基- N- C6-Cic芳基胺基硫代锻 基， 可經取代之N-C3-C7環烷基-N -雜環-胺基硫代羰基’ 可經取代之N，N -二-C3-C7環烯基胺基硫代Μ基’ 可經取代之N-C3-C7環烧基-N-Ce-Cio芳基胺基硫代羯
基， 可經取代之N-C3-C7環烧基-N-雜環-胺基硫代羰基’ 可經取代之N，N-二- C6-CiG芳基胺基硫代鑛基’ 可經取代之N-C6-Ciq芳基-N-雜環-胺基硫代鑛基，或 可經取代之Ν,Ν-二-雜環-胺基硫代羰基，或 R8及R9可彼此結合以形成3至7員含氮雜環性環， 其可進一步含有氧及/或硫原子且可經取代，或 R8及R6可彼此結合以形成5至7員含氮雜環性環， 其可進一步含有氧及/或硫原子且可經取代， 各個r及s係表示〇或1至5之整數，其限制條件爲 r及s之和係爲5或較小； X係表示氧原子、s ( =〇 ) m ( »1係表示0、1或 2)， 下式（IV)所示之基團： N-R1 ⑧ -28- (IV) (25)1354669 其中R1C)係表示 氫原子， 可經取代之烷基， 可經取代之C2-C6烯基， 可經取代之c2-c6炔基， 可經取代之c3-c7環烷基， 可經取代之c3-c7環烯基，
可經取代之c6-c1Q芳基， 可經取代之雜環， 可經取代之C^-Ce烷基羰基， 可經取代之C2-C6烯基羰基， 可經取代之C2-C6炔基羰基， 可經取代之C3-C7環烷基羰基， 可經取代之C3-C7環烯基羰基， 可經取代之c6-c1Q芳基羰基，
可經取代之雜環-羰基， 可經取代之C^-Ce烷基硫代羰基， 可經取代之C2-C6烯基硫代羰基， 可經取代之C2-C6炔基硫代羰基， 可經取代之C3-C7環烷基硫代羰基， 可經取代之C3-C7環烯基硫代羰基， 可經取代之（：6-<：1()芳基硫代羰基， 可經取代之雜環-硫代羰基， 可經取代之C^-Ce烷基磺醯基， ⑧ -29- (26)1354669 可經取代之C3-C6烯基磺醯基， 可經取代之c3-c6炔基磺醯基， 可經取代之c3-c7環烷基磺醯基， 可經取代之c3-c7環烯基磺醯基， 可經取代之c6-c1Q芳基磺醯基， 可經取代之雜環-磺醯基， 羧基，
可經取代之c^c6烷氧基羰基， 可經取代之c3-c6烯氧基羰基， 可經取代之c3-c6炔氧基羰基， 可經取代之c3-c7環烷氧基羰基， 可經取代之c3-c7環烯氧基羰基， 可經取代之c6-c1G芳氧基羰基， 可經取代之雜環-氧基羰基， 胺基羰基，
可經取代之C/C6烷基胺基羰基， 可經取代之c3-c6烯基胺基羰基， 可經取代之c3-c6炔基胺基羰基， 可經取代之c3-c7環烷基胺基羰基， 可經取代之c3-c7環烯基胺基羰基， 可經取代之c6-c1()芳基胺基羰基， 可經取代之雜環-胺基羰基， 可經取代之N，N-二-Ci-Ce烷基胺基羰基， 可經取代之N-CrQ烷基-N-C3-C7烯基胺基羰基， ⑧ -30- (27)1354669 可經取代之N-C^-Ce烷基-N-C3-C7炔基胺基羰基， 可經取代之N-Ci-Ce烷基-N-C3-C7環烷基胺基羰基， 可經取代之N-C^-Ce烷基-N-C3-C7環烯基胺基羰基， 可經取代之N-C^-Ce烷基-N-C6-C1Q#基胺基羰基， 可經取代之Ν-ϋ6烷基-N-雜環-胺碁羰基， 可經取代之N，N-二-C3-C6烯基胺基羰基， 可經取代之N-C3-C6烯基-N-C3-C6炔基胺基羰基，
可經取代之N-C3-C6烯基-N-C3-C7環烷基胺基羰基， 可經取代之N-C3-C6烯基-N-C3-C7環烯基胺基羰基， 可經取代之N-c3-c6烯基·N-C6-C1Q芳基胺基羰基， 可經取代之N-C3-C6烯基-N-雜環-胺基羰基， 可經取代之ν,ν-二-c3-c6炔基胺基羰基，
可經取代之N-c3-c6炔基-N-C3-C7環烷基胺基羰基， 可經取代之N-c3-c6炔基-N-C3-C7環烯基胺基羰基， 可經取代之N-c3-c6炔基-N-C6-C1Q芳基胺基羰基， 可經取代之N-C3-C6炔基-N-雜環-胺基羰基， 可經取代之N，N-二-C3-C7環烷基胺基羰基， 可經取代之N-c3-c7環烷基-N-C3-C7環烯基胺基羰 基， 可經取代之N-c3-c7環烷基-N-C6-C1Q芳基胺基羰基， 可經取代之N-C3-C7環烷基-N-雜環-胺基羰基， 可經取代之N，N-二-C3-C7環烯基胺基羰基， 可經取代之N-C3-C7環烯基-N-C6-C1Q芳基胺基羰基， 可經取代之N-C3-C7環烯基-N-雜環-胺基羰基， (S)i -31 - (28) (28)1354669 可經取代之N，N-二-C6-C1()芳基胺基羰基， 可經取代之N-C6-CIG芳基-N-雜環-胺基羰基， 可經取代之N，N-二-雜環-胺基羰基， 胺基硫代羰基， 可經取代之烷基胺基硫代羰基， 可經取代之C3-C6烯基胺基硫代羰基， 可經取代之C3-C6炔基胺基硫代羰基， 可經取代之C3-C7環烷基胺基硫代羰基， 可經取代之C3-C7環烯基胺基硫代羰基， 可經取代之C 6- C ! 〇芳基胺基硫代羰基， 可經取代之雜環-胺基硫代羰基， 可經取代之Ν,Ν-二-Ci-Ce烷基胺基硫代羰基， 可經取代之N-C^-C^烷基-N-C3-C7烯基胺基硫代羰 基， 可經取代之N-C^-Ce烷基-N-C3-C7炔基胺基硫代羰
可經取代之N-C^-Ce烷基-N-C3-C7環烷基胺基硫代羰 基， 可經取代之N-C^-Ce烷基-N-C3-C7環烯基胺基硫代羰 基， 可經取代之N-C^Ce烷基-N-C6-C1Q芳基胺基硫代羰 基， 可經取代之N-Ci-Ce烷基-N-雜環-胺基硫代羰基， 可經取代之Ν，Ν·二-C3-C6烯基胺基硫代羰基， ⑧ -32- (29) (29)1354669 可經取代之N-C3-C6烯基·N-C3-C6炔基胺基硫代羰 基， 可經取代之N-C3-C6烯基-N-C3-C7環烷基胺基硫代羰 基， 可經取代之N-c3-c6烯基-N-C3-C7環烯基胺基硫代羰 基， 可經取代之N-C3-C6烯基-N-C6-Clc芳基胺基硫代羰
可經取代之N-C3-C6烯基-N-雜環-胺基硫代羰基， 可經取代之N，N-二-C3-C6炔基胺基硫代羰基， 可經取代之N-C3-C6炔基-N-C3-C7環烷基胺基硫代羰 基， 可經取代之N-C3-C6炔基-N-C3-C7環烯基胺基硫代羰 基， 可經取代之N-c3-c6炔基-N-C6-C1()芳基胺基硫代羰
可經取代之N-C3-C6炔基-N-雜環-胺基硫代羰基， 可經取代之n，n-二- c3-c7環烷基胺基硫代羰基， 可經取代之N-c3-c7環烷基-N-C3-C7環烯基胺基硫代 羰基， 可經取代之N-c3-c7環烷基-N_C6-C1()芳基胺基硫代羰 基， 可經取代之N-C3-C7環烷基-N-雜環·胺基硫代羰基， 可經取代之Ν，Ν·二-C3-C7環烯基胺基硫代羰基， -33- (30) 1354669 可經取代之N-C3-C7環烯基- N-C6-C1G芳基胺基硫代羰 基， 可經取代之N-C3-C7環烯基-N-雜環-胺基硫代羰基， 可經取代之N，N -二- C6-C丨。芳基胺基硫代羰基， 可經取代之N-C6-Cic)芳基-N-雜環-胺基硫代羰基，或 可經取代之Ν,Ν-二-雜環-胺基硫代羰基，或 R 〇可與R6結合以形成5至7員環，其環中可具有氮 原子、氧原子及/或硫原子且可經取代，或下式（ν)所示 之基團： 12 (V)
'Rl1 、R 其中Rl1及Rl2各分別表示 氫原子，
鹵素， 硝基， 氰基， 可經取代之烷基， 可經取代之C 2 - c 6烁基， 可經取代之C 2 - C 6炔基， 可經取代之C 3 - C 7環垸基， 可經取代之（:3-(:7環烯基， ⑧ • 34 - (31)1354669 可經取代之c6-c1Q芳基， 可經取代之雜環， 可經取代之烷氧基， 可經取代之c3-c6烯氧基， 可經取代之c3-c6炔氧基，
可經取代之c3-c7環烷氧基， 可經取代之c3-c7環烯氧基， 可經取代之c6-c1Q芳氧基， 可經取代之雜環·氧基， 可經取代之烷硫基， 可經取代之c3-c6烯硫基， 可經取代之c3-c6炔硫基，
可經取代之c3-c7環烷硫基， 可經取代之c3-c7環烯硫基， 可經取代之c6-c1G芳硫基， 可經取代之雜環-硫基， 胺基， 可經取代之C^-Ce烷基胺基， 可經取代之c3-c6烯基胺基， 可經取代之c3-c6炔基胺基， 可經取代之c3-c7環烷基胺基， 可經取代之c3-c7環烯基胺基， 可經取代之c6-c1Q芳基胺基， 可經取代之雜環-胺基， ⑧ -35- (32)1354669 可經取代之N，N-二-CrC^烷基胺基， 可經取代之N-C^-C^烷基-N-C3-C6烯基胺基， 可經取代之N-C^-Ce烷基-N-C3-C6炔基胺基， 可經取代之N-C^-Ce烷基-N-C3-C7環烷基胺基， 可經取代之N-C^-Ce烷基-N-C3-C7環烯基胺基， 可經取代之N-CrCe烷基-N-C6-C,〇芳基胺基， 可經取代之N-CrQ烷基-N-雜環-胺基，
可經取代之N，N-二-C3-C6烯基胺基， 可經取代之N-C3-C6烯基-N-C3-C6炔基胺基， 可經取代之N-C3-C6烯基-N-C3-C7環烷基胺基， 可經取代之N-C3-C6烯基-N-C3-C7環烯基胺基， 可經取代之N-C3-C6烯基-N-C6-C1Q芳基胺基， 可經取代之N-C3-C6烯基-N-雜環-胺基， 可經取代之Ν,Ν-二-C3-C6炔基胺基，
可經取代之N-C3-C6炔基-N-C3-C7環烷基胺基， 可經取代之N-C3-C6炔基-N-C3-C7環烯基胺基， 可經取代之N-c3-c6炔基-N-C6-C1Q芳基胺基， 可經取代之N-C3-C6炔基-N-雜環-胺基， 可經取代之N，N-二-c3-c7環烷基胺基， 可經取代之N-c3-c7環烷基-N-C3-C7環烯基胺基， 可經取代之N-c3-c7環烷基-N-C6-C1G芳基胺基， 可經取代之N-C3-C7環烷基-N-雜環-胺基， 可經取代之Ν,Ν-二-C3-C7環烯基胺基， 可經取代之N-C3-C7環烯基-N-C6-C1()芳基胺基， -36- (33)1354669 可經取代之N-C3-C7環烯基-N-雜環-胺基， 可經取代之N，N-二-C6-C1G芳基胺基， 可經取代之N-C6-C1Q芳基-N-雜環-胺基， 可經取代之Ν,Ν-二雜環-胺基， 可經取代之C丨-C6烷基羰基， 可經取代之C2-C6烯基羰基， 可經取代之C2-C6炔基羰基，
可經取代之C3-C7環烷基羰基， 可經取代之C3-C7環烯基羰基， 可經取代之C6-C1Q芳基羰基， 可經取代之雜環-羰基， 可經取代之CpCe烷基磺醯基， 可經取代之C3-C6烯基磺醯基， 可經取代之C3-C6炔基磺醯基， 可經取代之C3-C7環烷基磺醯基，
可經取代之C3-C7環烯基磺醯基， 可經取代之C6-C1Q芳基磺醯基， 可經取代之雜環-磺醯基， 羧基， 可經取代之C/C6烷氧基羰基， 可經取代之C3-C6烯氧基羰基， 可經取代之c3-c6炔氧基羰基， 可經取代之（：3-<：7環烷氧基羰基， 可經取代之c3-c7環烯氧基羰基， © -37- (34)1354669 可經取代之C6-C1()芳氧基羰基， 可經取代之雜環-氧基羰基， 胺基羰基， 可經取代之CrC6烷基胺基羰基， 可經取代之C3-C6烯基胺基羰基， 可經取代之c3-c6炔基胺基羰基， 可經取代之c3-c7環烷基胺基羰基，
可經取代之c3-c7環烯基胺基羰基’ 可經取代之C6-Cic芳基胺基羰基’ 可經取代之雜環-胺基羰基’ 可經取代之N，N-二- C^-C6烷基胺基羰基’
可經取代之N-Ci-C6垸基·N-C3-C7稀基胺基碳基’ 可經取代之N-C^-Ce院基- N- C3-C7炔基胺基羯基， 可經取代之N-Ci-C6院基-N-C3-C7環院基胺基幾基， 可經取代之院基-N-C3-C7環嫌基胺基類基， 可經取代之N-Cj-Ce院基-N-C6-Ci〇芳基胺基羯基， 可經取代之N-Ci-C6烷基-N -雜環-胺基羰基， 可經取代之Ν,Ν -二- C3-C6烯基胺基羰基， 可經取代之N-C3-C6燃基-N-C3-C6炔基胺基鑛基， 可經取代之N-C3-C6烯基-N-C3-C7環烷基胺基羯基’ 可經取代之N-C3-C6稀基-N-C3-C：7環稀基胺基羰基， 可經取代之N-C3-C6稀基-N-C6-C1()芳基胺基幾基， 可經取代之N-C3-C6烯基-N -雜環-胺基羰基， 可經取代之Ν,Ν -二- C3-C6炔基胺基羰基， ⑧ -38 - (35) 1354669 可經取代之N-C3-C6炔基-N-C3-C7環烷基胺基羰基， 可經取代之N-c3-c6炔基-N-C3-C7環烯基胺基羰基， 可經取代之N-c3-c6炔基-N-C6-C1()芳基胺基羰基， 可經取代之N-C3-C6炔基-N-雜環-胺基羰基， 可經取代之N,N_:-c3-c7環烷基胺基羰基， 可經取代之N-c3-c7環烷基-N-C3-C7環烯基胺基羰 基，
可經取代之N-c3-c7環烷基-N-C6-C】〇芳基胺基羰基’ 可經取代之N-C3-C7環烷基-N-雜環-胺基羰基’ 可經取代之n，n-二-c3-c7環烯基胺基羰基， 可經取代之N-c3-c7環烯基-N-C6-C1G芳基胺基羰基’ 可經取代之N-C3-C7環烯基-N-雜環-胺基羰基’ 可經取代之Ν,Ν-二-C6-C1()芳基胺基羰基’ 可經取代之N-C6_C1Q芳基·Ν-雜環-胺基羰基’或 可經取代之Ν，Ν-二-雜環-胺基羰基，或 R11及R12可彼此結合以形成合氧基或螺環’環中可 具有氮原子、氧原子及/或硫原子且可經取代。 2. 如前述第1項之化合物、其旋光性異構物或其醫藥 上可接受之鹽，其中R2係爲氫原子或鹵素。 3. 如前述第1項之化合物、其旋光性異構物或其醫藥 上可接受之鹽，其中R2#爲氫原子。 4. 如前述第1項之化合物、其旋光性異構物或其醫藥 上可接受之鹽，其中R1係爲可經取代之烷基8 5. 如前述第1項之化合物、其旋光性異構物或其醫藥 (36) 1354669 上可接受之鹽，其中R1係爲甲基。 6.如前述第1項之化合物、其旋光性異構物或其醫藥 上可接受之鹽，其中R3係爲 羥基，鹵素，硝基，氰基，> 可經取代之烷基， 可經取代之C2-C6烯基， 可經取代之C2-C6炔基，
可經取代之C3-C7環烷基， 可經取代之C3-C7環烯基， 可經取代之c6-c1Q芳基， 可經取代之雜環， 可經取代之Ci-Ce烷氧基， 可經取代之C3-C6烯氧基， 可經取代之C3-C6炔氧基， 可經取代之C3-C7環烷氧基， 可經取代之C3-C7環烯氧基， 可經取代之C6-C1G芳氧基， 可經取代之雜環-氧基， 胺基， 可經取代之烷基胺基， 可經取代之C3-C6烯基胺基， 可經取代之C3-C6炔基胺基， 可經取代之C3-C7環烷基胺基， 可經取代之C3-C7環烯基胺基， ⑧ -40- (37)1354669 可經取代之C6-C1Q芳基胺基， 可經取代之雜環-胺基， 可經取代之N，N-二烷基胺基， 可經取代之N-Ci-Ce烷基-N-C3-C6烯基胺基， 可經取代之N-C^Ce烷基-N-C3-C6炔基胺基，
可經取代之Ν-Κ6烷基-N-C3-C7環烷基胺基， 可經取代之N-K6烷基-N-C3-C7環烯基胺基， 可經取代之N-C^Ce烷基-N-C6-C1()芳基胺基， 可經取代之N-C^-Ca烷基-N-雜環-胺基， 可經取代之N，N-二-C3-C6烯基胺基， 可經取代之N-C3-C6烯基-N-C3-C6炔基胺基， 可經取代之N-C3-C6烯基-N-C3-C7環烷基胺基， 可經取代之N-C3-C6烯基-N-C3-C7環烯基胺基， 可經取代之n-c3-c6烯基-N-C6-Clc芳基胺基， 可經取代之N-C3-C6烯基-N-雜環-胺基，
可經取代之N，N-二-C3-C6炔基胺基， 可經取代之N-C3-C6炔基-N-C3-C7環烷基胺基， 可經取代之n-c3-c6炔基-N-C3-C7環烯基胺基， 可經取代之N-c3-c6炔基-N-C6-C1G芳基胺基， 可經取代之N-C3-C6炔基-N-雜環-胺基， 可經取代之N，N-二-C3-C7環烷基胺基， 可經取代之N-C3-C7環烷基-N-C3-C7環烯基胺基， 可經取代之N-c3-c7環烷基-N-C6-C1G芳基胺基， 可經取代之N-C3-C7環烷基-N-雜環-胺基，
-41 - (38) 1354669 可經取代之N，N-二-C3-C7環烯基胺基， 可經取代之N-C3-C7環烯基-N-C6-Clfl芳基胺基， 可經取代之N-C3-C7環烯基-N-雜環-胺基， 可經取代之Ν,Ν-二-C6_C1Q芳基胺基， 可經取代之N-C6-C1()芳基-N-雜環-胺基，或 可經取代之N，N-二雜環-胺基。
7·如前述第1項之化合物、其旋光性異構物或其醫藥 上可接受之鹽’其中R3係爲鹵素，可經取代之Cbq院 基’可經取代之C6-C1Q芳基’可經取代之d-Ce烷氧基， 胺基或可經取代之C^-C6烷基胺基。 8·如前述第1項之化合物、其旋光性異構物或其醫藥 上可接受之鹽，其中R3係爲鹵素，可經取代之垸 基，可經取代之C6-Cic芳基或可經取代之Ci-Ce烷氧基。 9.如前述第1項之化合物 '其旋光性異構物或其醫藥 上可接受之鹽，其中R3係爲鹵素》 1〇·如前述第1項之化合物、其旋光性異構物或其醫 藥上可接受之鹽，其中A係爲苯基。 11. 如前述第1項之化合物、其旋光性異構物或其醫 藥上可接受之鹽，其中q係爲1且R3係爲取代於吡啶環 之3-位置的氟原子。 12. 如前述第i項之化合物、其旋光性異構物或其醫 藥上可接受之鹽，其中X係爲氧原子。 13. 如前述第1項之化合物、其旋光性異構物或其醫 藥上可接受之鹽，其中X係爲式（IV)所示之基團。
-42- (39) 1354669 14. 如前述第1項之化合物、其旋光性異構物或其醫 藥上可接受之鹽，其中X係爲式（V)所示之基團。 15. 如前述第1項之化合物，其選自： 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-3 -甲基-2· ( ( 3S) -3- (4-嗎 啉-4-基-苯基）-六氫吡畊-1-基）-3H -嘧啶-4-酮； 2-( (2S) -2-(4-( (3R) -3-二甲基胺基-吡咯啶-1-
基）-苯基）-嗎啉-4-基）-6-(3-氟-吼啶-4-基）-3-甲基· 3H-嘧啶-4-酮； 6- ( 3-氟-吼啶-4-基）-3 -甲基-2- ( ( 3S) -3- ( 4-六氫 吡啶-1 -基-苯基）-六氫吡哄-1 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 6- ( 3 -氟-□比啶-4-基）-3 -甲基-2- ( ( 2S ) -2-(4-(4- 吡咯啶-1-基六氫吡啶-1-基）-苯基（-嗎啉-4-基）-3H-嘧 啶-4 -酮； 2-( (2S) -2-(4-(4-二甲基胺基-六氫吡啶-1-基）- 苯基）-嗎琳-心基）-6-(3-氟-吡啶-4-基）-3-甲基-3H-嘧 啶-4 -酮； 6-(3-氟-口比啶-4-基）-3-甲基-2-((35)-3-(4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯基）-六氫吡畊-1-基）-3H -嘧啶-4-酮； 6-(3-氟-口比啶-4-基）-2-( (3S) -3-(4-(4-羥基-六 氫吡啶-1-基）-苯基）-六氫吡畊-1-基）-3 -甲基- 3H-嘧啶-4-酮； 6-(3-氟-口比啶-4-基）-2-((33)-3-(4-((31〇-3-羥基-批咯啶-1-基）-苯基）-六氫吡哄-1-基）-3 -甲基- 3H- -43- (40) 1354669 嘧啶·心酮； 2-( (2S) -2-(4-( (3S，5R) -3,5-二甲基-六氫吡 畊-1-基）-苯基）-嗎啉-4-基）-6-(3-氟-吡啶-4-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 6- ( 3-氟-吡啶·4-基）-3-甲基-2- ( ( 2S ) -2- ( 4- ( 4.- 甲基-六氫吡哄-1-基）·苯基）-嗎啉-4-基）-3Η-嘧啶-4-酮；
2-( (2S) -2-(4-( (3S) -3-二甲基胺基-D比咯啶-1- 基）-本基）-嗎琳-4-基）-6- ( 3-氣-D比卩定-4-基）-3 -甲基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 6-(3 -氣-卩比陡-4 -基）-2-( (2S) -2- ( 4- ( 4 -異丙某- 六氫吡哄-卜基）-苯基）-嗎啉-4-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 6- ( 3-氟-D比啶-4-基）-2- ( (2S) -2- (4- (4- (2-羥 基乙基）-六氫毗哄-1-基）-苯基）-嗎啉-4-基）-3-甲基-3 Η ·嘧啶-4 -酮； 6- ( 3 -氣-D比 D定-4 -基）-3 -甲基-2-((3S)-3-(4_ ((3 S ) - 3 -(吡咯啶-1 -基）-吡咯啶-1 -基）-苯基）-六氫 吡畊-1-基）-3 H-嘧啶-4-酮； 6- ( 3-氟-吼啶-4 -基）-3 -甲基-2- ( ( 3S) -3- ( 4- ( 5- 甲基-(1,2,4)哼二唑-3-基）-苯基）-六氫吡畊-1-基）-3H-嘧啶-4-酮； 6- ( 3-氟-D比啶-4-基）-3 -甲基- 2-[3- ( 4-嗎啉-4-基-苯 基）-六氫吡啶-1 -基】-3 Η -嘧啶-4 -酮； -44- (41) 1354669 2-((25)-2-(4-環戊基胺基-苯基）-嗎啉-4-基）- 6-(3-氟-〇比啶-4-基）-3-甲基-311-嘧啶-4-酮； 6- ( 3 -氟-〇比啶-4-基）-2- ( ( 2S) -2- ( 4- ( 3 -羥基·吖 丁啶-1-基）-苯基）-嗎啉-4-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； N- ( 4- ( (25)-4-((4-(3-氟吡啶-4-基）-1-甲基- 6 -合氧基-1，6 - 一氣-喃陡-2-基）-嗎琳-2-基）-本基）-乙釀 胺；
2-((25)-2-(4-環戊基氧基-苯基）-嗎啉-4-基）- 6-(3-氟-卩比啶-4-基）-3-甲基-311-嘧啶-4-酮； 2-((25)-2-(4-環丙基甲氧基-苯基）-嗎啉-4- 基）-6-(3-氟-〇比啶-4-基）-3-甲基-311-嘧啶-4-酮； 2- ( ( 2S) -2- (4-(2-—甲基胺基-乙氣）-本基）-嗎 啉-4-基）-6-(3-氟-吼啶-4-基）-3-甲基-311-嘧啶-4-酮； 2-( (2S) -2-(4 -胺基-本基）-嗎琳-4 -基）-6-(3- 氟-D比啶-4-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 環丙烷甲酸（4-( (2S) -4-(4-(3-氟-卩比啶-4-基）- 1-甲基-6-合氧基-1,6 -—氣-喃卩定-2-基）-嗎琳-2-基）-本 基）-醯胺； N- ( 4- ( ( 2S) -4- ( 4- ( 3 -氟-D比啶-4-基）-1-甲基- 6-合氧基-1,6·二氫-嘧啶-2-基）-嗎啉-2-基）-苯基）-2,2-二 甲基-丙醯胺； 6- (3-氟-□比啶-4-基）-3-甲基- 2-( (2S) -2-(4-(甲 基-((3R)-四氫-呋喃-3-基）-胺基）-苯基）-嗎啉-4-基）-3H-嘧啶-4-酮； ⑧ -45- (42) 1354669 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-3 -甲基-2- ( ( 2S) -2-[4- ( 2- 吡咯啶-1-基-乙氧基）-苯基]-嗎啉-4-基）-3H -嘧啶-4-酮； 6- ( 3 -氣-卩比卩定-4 -基）-2- ( ( 2S) -2- ( 4 -經基-苯 基）-嗎啉-4-基）-3-甲基- 3H-嘧啶-4-酮； 2-( (2S) -2-(4-(2-二乙胺基-乙氧）-苯基）-嗎 啉-4-基）-6-(3-氟-卩比啶-4-基）-3-甲基-311-嘧啶-4-酮；
6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-3-甲基-2- ( ( 2S) -2- ( 4- ( ΙΑ 氫吡啶 -1-基-乙氧基 ） -苯基 ） ·嗎啉 -4-基 ） -3H-嘧啶 -4-酮； 6- ( 3-氟-D比啶-4-基）-3-甲基-2- ( ( 2S) -2- ( 4- ( 2-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-乙氧基）-苯基]-嗎啉-4-基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； Ν2，Ν2-二甲基-1^-(4-( (2S) -4-(3-甲基-4-合氧 基- 3,4-二氫-6- ( 3-氟吡啶-4-基）嘧啶-2-基）嗎啉-2-基） 苯基）甘胺醯胺； (4- ( (2S) -4- ( 6- ( 3 -氣卩比症-4-基）-3 -甲基-4 -合 氧基-3 H-嘧啶-2-基）嗎琳-2-基）苯基）胺基甲酸甲酯； Ν’- ( 4- ( ( 2S) -4- ( 6- ( 3-氟吡啶-4-基）-3•甲基- 4-合氧基- 3Η -嘧啶-2-基）嗎啉-2 -基）苯基）-Ν，Ν -二甲基 -r±=t · 忍 ， 6-{4-[4- ( 3 -氣 D疋-4 -基）-1-甲基-6·合氧基-1，6 - 一 氫嘧啶-2-基]嗎啉-2-基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-3 -甲基-2-{ ( 2S) -2-[4-嗎啉-4-羰基]-苯基卜嗎啉-4-基）-3H-嘧啶-4-酮； (43) 1354669 N- ( 3-{ ( 2S) -4-[4- ( 3-氟吡啶-4-基）-1-甲基-6-合 氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-嗎啉-2-基卜4·甲氧苯基）乙醯 胺； N- ( 3-{ ( 2S) -4-[4- ( 3-氟吡啶-4-基）-1-甲基-6-合 氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-嗎啉-2-基}苯基）乙醯胺；及 6- ( 3-氟吡啶-4 -基）-3 -甲基-2- ( ( 3S) -3- ( 4-
([l，2,4] 噚二唑 -3-基） 苯基） 六 氫吡哄 ·1· 基 ） -3H-嘧啶-4-酮， 其旋光性異構物或其醫藥上可接受之鹽。 16.—種藥劑，其包含選自如前述第1項之式（I)所 示化合物及其旋光性異構物或其醫藥上可接受之鹽的物質 以作爲活性成份。 I7·—種τ蛋白激酶1抑制劑，其選自如前述第1項之 式（I)所示化合物及其旋光性異構物或其醫藥上可接受 之鹽。 18.如前述第16項之藥劑，其係用於預防及/或治療因 τ蛋白激酶1活性過高所致之疾病。 1 9 ·如前述第1 6項之藥劑，其係用於預防及/或治療神 經變性疾病。 20.如前述第19項之藥劑，其中該疾病係選自阿茲海 默氏症 '缺血性腦血管疾病 '道恩（Down )徵候群、因 大腦澱粉樣血管病所致之腦出血、進行性核上麻痺、亞急 性硬化性腦白質型帕金森氏症（parkinsonism )、腦炎後 帕金森氏症、拳擊性腦炎、古安（Guam )帕金森氏症-癡
47- (44) 1354669 呆徵候群、路易（Lewy)體疾病、皮克（Pick)氏症、皮 質基底變性、額與顳骨性癡呆、血管性癡呆、創傷、腦及 脊髓創傷、末稍神經病變、視網膜病變及青光眼。 21_如前述第16項之藥劑，其係用於預防及/或治療選 自非胰島素依賴型糖尿病、肥胖、躁鬱症、精神分裂症、 禿髮、乳癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、T-或C-細胞型白 血病及由病毒誘發之腫瘤的疾病》
【實施方式】 除非另有陳述，否則以下定義係用於說明且定義用於 描述本發明之各種術語的意義及範圍。 術語「Ci-Cu-烷基」意指可爲直鏈或分支鏈而具有1 至12個碳原子之烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異 戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、異己基、庚 基、辛基、壬基 '癸基、十一烷基或十二烷基。 術語「CrCp烷基」係表示可爲直鏈或分支鏈而具有 1至6個碳原子之烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、異丁基 '第二丁基、第三丁基、正戊基、異 戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、異己基（本發 明所提及之含烷基部分取代基的烷基部分具 有相同意義）。 術語「C2-C6烯基」意指具有2至6個碳原子之烯 基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基（本 ⑧ -48 - (45) 1354669 發明所提及之含c2-c6烯基部分的取代基之c2-c6烯基部 分具有相同意義）。 術語「C3-C6烯基」意指具有3至6個碳原子之烯 基，例如丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基（本發明所提 及之含c3-c6烯基部分的取代基之c3-c6m基部分具有相 同意義）。
術語「C2-C6炔基」意指具有2至6個碳原子之炔 基，例如乙炔基、丙決基、丁炔基、戊炔基、己炔基（本 發明所提及之含C2-C6炔基部分之取代基的C2-C6炔基係 具有相同意義）。 術語「c3-c6炔基」意指具有3至6個碳原子之炔 基，例如丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基（本發明所提 及之含C3-C6炔基部分之取代基的C3-C6炔基係具有相同 意義）。 術語「C3-C7環烷基」意指具有3至7個碳原子之環 烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基 (本發明所提及之含C3-C7環烷基部分的C3-C7環烷基部 分係具有相同意義）。 術語「C3-C7環烯基」意指具有3至7個碳原子之環 烯基，例如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基 '環己烯基、 環庚烯基（本發明所提及之含C3-C7環烯基部分的取代基 之C3-C7環烯基部分係具有相同意義）。 術語「C^-Ciq方基」意指具有6至10個碳原子之基 團，其衍生自例如苯、萘、氫茚、茚、四氫萘（本發明所 ⑧ -49- (46) 1354669 提及之含C6-Clc芳基部分的取代基之C6-C1((芳基部分係 具有相同意義）。環中之鍵結位置不加限制。
術語「雜環」意指環狀基團，其衍生自例如下列者： 呋喃 '二氫呋喃、四氫呋喃、吡喃、二氫哌喃' 四氫哌 喃、苯並呋喃、二氫苯並呋喃、異苯並呋喃、色烯、色 滿、異色滿、噻吩、苯並噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯啶、 咪唑、咪唑啉、咪唑啶、吡唑、吡唑啉、吡唑啶、三唑、 四唑、吡啶、吡啶氧化物、六氫吡啶、吡畊、六氫吡畊、 嘧啶、嗒畊、吲哚、吲哚啉、異吲哚、異吲哚啉、吲唑、 苯並咪唑、苯並三唑、四氫異卩|啉、苯並噻唑啉酮、苯並 D琴哩琳酮、嘌玲、喹D井、咱啉、駄畊、萘π定 '嗤吗啉、ο奎 哗啉、嗜啉、喋D定、鸣哩、Uf哩陡、異吗哗、異吗哩陡、 吗二唑、噻唑、苯並噻唑、噻唑烷、異噻唑、異噻唑烷、 苯並二哼茂、二哼烷、苯並二吗烷、二噻己環 '嗎啉、硫 代嗎啉、献醯亞胺商六氫卩比D定基 '高六氫批哄基（本發明 所提及之含雜環部分取代基的雜環部分係具有相同意 義）。環中之鍵結位置不受限制。 術語「鹵素」表示氯、溴、氟或碘。 本發明中’當官能基定義爲「可經取代」時，取代基 之數目及其類型與取代位置不特別限制，當存有二或多個 取代基時’其可相同或相異。取代基之實例包括例如Cl-c6院基、c2-c6稀基、C2-C6块基、c3_c7環院基' c3_c7 環烯基、C6-C!。方基、雜環、（^-(：6烷氧基、c3-C6烯氧 基、C3-C6炔氧基、C3-C7環垸氧基、c3-c7環烯氧基、c6- (S) • 50 - (48) 1354669 基、六氫吡啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、六氫吡畊基或高 六氫吡畊基。該環可經前述取代基所取代。 當R8及R6彼此結合以與和R8相鄰之氮原子、Z、Z 所鍵結之碳原子及R6所鍵結之碳原子一起形成含氮之5-員至7 -員雜環性環時，該環可爲例如吡咯啶基、六氫吡啶 基、嗎啉基 '硫代嗎啉基、六氫吡畊基或高六氫吡哄基。 該環可經前述取代基所取代。
當及R6彼此結合以形成環時，該環可爲5至7員 環’環中可具有氮原子、氧原子及/或硫原子且可經取 代。 當R11及R12彼此結合以形成環時，該環可爲螺環 環中可具有氮原子、氧原子及/或硫原子且可經取代。 R1較佳可爲烷基，更佳爲甲基。 R2較佳可爲氫原子。 q較佳可爲1。 R3較佳可爲羥基，鹵素，硝基，氰基 可經取代之Ci-C6垸基， 可經取代之c2-c6烯基， 可經取代之c2-c6炔基， 可經取代之c3-c7環烷基， 可經取代之c3-c7環烯基， 可經取代之c6-c1Q芳基， 可經取代之雜環， 可經取代之CrCe烷氧基， -52- (49)1354669 可經取代之（：3-(：6烯氧基， 可經取代之C2-C6炔氧基， 可經取代之c3-c7環烷氧基， 可經取代之c3-c7環烯氧基， 可經取代之c6-c1Q芳氧基， 可經取代之雜環-氧基， 胺基，
可經取代之烷基胺基， 可經取代之C2-C6烯基胺基， 可經取代之C2-C6炔基胺基， 可經取代之C3-C7環烷基胺基， 可經取代之C3-C7環烯基胺基， 可經取代之C6-C1Q芳基胺基， 可經取代之雜環-胺基， 可經取代之N，N-二-C^Ce烷基胺基，
可經取代之N-Ci-Ce烷基-N-C2-C6烯基胺基， 可經取代之N-C^-Q烷基-N-C2-C6炔基胺基， 可經取代之N-C^-Ce烷基-N-C3-C7環烷基胺基， 可經取代之Ν-Κ6烷基-N-C3-C7環烯基胺基， 可經取代之N-H6烷基-N-C6-C1Q芳基胺基， 可經取代之N-C^-Q烷基-N-雜環-胺基， 可經取代之Ν,Ν-二-C2-C6烯基胺基， 可經取代之N-C2-C6烯基-N-C2-C6炔基胺基， 可經取代之N-C2-C6烯基-N-C3-C7環烷基胺基， -53- (50) 1354669 可經取代之N-C2-C6烯基-N-C3-C7環烯基胺基， 可經取代之N-c2-c6烯基-N-C6-C1()芳基胺基， 可經取代之N-C2-C6烯基·Ν-雜環-胺基， 可經取代之Ν,Ν-二-C2-C6炔基胺基， 可經取代之N-C2-C6炔基-N-C3-C7環烷基胺基， 可經取代之N-C2-C6炔基-N-C3-C7環烯基胺基， 可經取代之N-C2-C6炔基·N-CrCM芳基胺基，
可經取代之N-C2-C6炔基-N-雜環-胺基， 可經取代之N，N-二-C3-C7環烷基胺基， 可經取代之N-C3-C7環烷基-N-C3-C7環烯基胺基， 可經取代之N-C3-C7環烷基-N-C6-C,。芳基胺基， 可經取代之N-C3-C7環烷基-N-雜環-胺基， 可經取代之N，N-二-C3-C7環烯基胺基， 可經取代之N-C3-C7環烯基-N-C6-CM芳基胺基， 可經取代之N-C3-C7環烯基-N-雜環-胺基， 可經取代之N，N-二-C6-Cia芳基胺基， 可經取代之N-C6-C1Q芳基-N-雜環-胺基，或 可經取代之N，N-二雜環·胺基》 R3更佳可爲鹵素 '可經取代之c^c：6烷基、可經取代 之C6-Clc芳基、可經取代之CrC6烷氧基、胺基或可經取 代之烷基胺基。 R3再更佳可爲鹵素、可經取代之C^-C：6烷基、可經$ 代之C6-C1G芳基、可經取代之（^-(：6烷氧基。 R3再更佳可爲鹵素。 -54- (51)1354669 R3最佳可爲取代於吡啶基之3-位置上的氟原子。 P較佳可爲0。 R5較佳可爲式（II)所示之基團。式（II)中，A較 佳可爲苯基，！*及S之和較佳係爲i，而R6或R7較佳可爲 位於苯基之4-位置上的取代基。
X較佳可爲氧原子、式（IV)所示之基團或式（V) 所示之基團。X更佳可爲氧原子或式（IV)所示之基團， 其中R1G係爲氫原子。 前述式（I)所示之化合物的醫藥上可接受之鹽可包 括其與無機酸諸如鹽酸、氫溴酸及諸如此類者之鹽及其與 有機酸諸如乙酸、丙酸、酒石酸、反丁烯二酸、順丁烯二 酸' 蘋果酸 '草酸、琥珀酸、檸檬酸、苄酸及諸如此類者 之鹽。
除了前述式（I)所示之化合物外，其旋光性異構物 或其醫藥上可接受之鹽、其溶劑合物及水合物亦涵蓋於本 發明範圍內。式（I)所示之化合物可具有一或多個不對 稱碳原子。就該等不對稱碳原子之立體化學而言，其可個 別爲（R)或（S)構型，且嘧啶酮衍生物可存在爲立體異 構物諸如光學異構物或非鏡像異構物形式。任何純粹形式 之立體異構物、立體異構物之任何混合物、消旋物及諸如 此類者，皆涵蓋於本發明範圍內。 本發明較佳化合物實例係出示於下表中。但本發明範 圍不限於下列化合物。 -55- (52)1354669
表1
-56- (53)1354669 化合物編號 結構
-57- (54)1354669
⑧ -58- (55)1354669 化合物編號 結構 16 Μ
-59- (56)1354669
⑧ -60- (57)1354669 化飾編號 26
HO
F ο 27
28
29 30
⑧ (58)1354669 化合物編號 31 32 33 34 35
-62- ⑧ (59)1354669 化雜編號 結構
-63- ⑧ (60)1354669 41 42 43 44 45 化雜編號
⑧ -64- (61)1354669
化合物編號 結構 46 H〇—U-P N 〜J CH3 47 0 48 a |^Y^〇、CH3 人 V 人0 N ch3 49 a ί^γ0' N^^γ^F F 0〜J CH3 50 c,H 〇.F HO-< I CIH F v^N'T^1i N^S Nv^J C^ -65- (62)1354669
-66- (63)1354669 化合物編號 結構
(64)1354669 化雜編號 結構
-68- (65)1354669 化合物編號 結構
F
-69- (66)1354669
-70- (67)1354669 化合物編號 結構
-71 - (68) 1354669
⑧ (69)1354669
⑧ -73- (70) 1354669
(71)1354669 96 97 98 99 100 化合物編號
⑧ -75- (72)1354669 化挪編號 結構 101 Μ
(73)1354669 化雜編號 106 107 108 109 110
-77- (74)1354669 111 112 113 114 115 化挪編號
⑧ -78- (75)1354669 化合物編號 結構
-79- (76)1354669 化合物編號 121 122 123 124 125
-80- (77)1354669
-81 - (78)1354669
-82- (79)1354669
-83- (80)1354669
-84 - (81)1354669 化合物編號 結構
(82)1354669
-86- (83)1354669 化雜編號 結構
58
59
ο 60 CIN h3c
ο ⑧ -87- (84)1354669 化雜編號 161 162 163 164 165
-88- (85)1354669 化合物編號 結構
66
ο
HCI 67
68
69
.⑧ -89- (86)1354669 化合物編號 結構
/N<^CI
-90- (87)1354669 化合物編號 結構 76 'N、
77
-91 - (88)1354669 化合物編號 結構
181
85
-92- (89)1354669 結構
-93- (90)1354669
-94- (91)1354669 化雜編號 結構 196
、CH3 0 w
-95- (92)1354669
-96- (93)1354669 化雜編號 206 207 208 209 210
(S -97- (94)1354669 化雜編號結構
-98- (95)1354669
21
8 21
-99- (96)1354669
化合物編號 結構 221 C3 〇L 入 f oj ch3 、F 》0 222 〇^°xvA ch3 223 ch3 彳xv乂 X。 % 224 O 〜XvS: CH3 3HCI 225 a ch3 -100- (97)1354669
化雜編號 結構 226 nXs ch33HC, 227 O 〜Xv5: CH3 3 HCI 228 o 〜。tV& ^η3 4HCI 229 《ο〜。xvX ch3 4 HCI 230 〜xvX: 〇 O ^3HC， -101 - (98)1354669
-102- (99)1354669
-103- (100)1354669
化雜編號 結構 241 名。 242 .N ,X^NXV在 CH, 243 a 244 o ^ 义 rj^。 〇^J CH3 245 0 f 0\^J CH3 -104- (101)1354669
-105- (102)1354669 251 252 253 254
255
⑧ -106- (103)1354669 256 257 258 259 260 化飾編號
-107- (104)1354669
-108- (105)1354669
8 6 2
c 9 6 2
N、 α ο 27
-109- (106)1354669 化飾編號 271 272 273 274
275
(107) 1354669
⑧ (108)1354669 281 282 283 284 285
⑧ -112 - (109)1354669
化挪編號 結構 286 cnrcvJi ch3 287 o^xvA CH3 288 ,N °V^J CH3 289 C广。XVr$: 290 。 > ί^ΐ "l^ll N"S °\^ ch3
-113- (110)1354669 化雜編號 291 292 293 294 295
⑧ -114- (111)1354669
115- (112)1354669
化合物編號 結構 301 ch3 302 σ 丫 xv 衣 〇v^J ch3 303 a N η U、广n人人 304 丫 xv 名: ch3 305 a xo^A 灘物% -116- (113)1354669 化雜編號 結構 306
307 308 309
310
(114)1354669 化雜編號 結構
-118- (115)1354669
化合物編號 結構 316 ^ 0-F CH3 317 °<C^NJ$0 消旋物心3 318 N ^ c,^Tjl lx O^J ch3 319 c ρχχ CH； i 320 h3c.m jQi H a N"^j 文 rjAo ch3 -119- (116)1354669 化雜編號 結構 321
322 323 324 325
120- ⑧ (117)1354669
化合物編號 消旋物 326 ότ 丫 XVnX Ij in3 327 h1nXVnX: U in3 328 h^xvA ch3 329 °ϊΝΧν^ U iH3 330 h3c、n。 ch3 -121 - ⑧ (118)1354669
-122- (119)1354669
-123- (120)1354669
⑧ 124- (121)1354669 化挪編號結構
-125- (122)1354669
化合物編號 結構 351 X^V-λΛ ch3 352 ch3 353 XF X。 354 /N< ch3 XF X。 355 r 9 〇 H CH. lF l〇 i -126- (123)1354669
-127- (124)1354669 結構
36
ο 2 6 3
3 6 3 C -3
ο Η
⑧ -128- (125)1354669
-129- (126) 1354669 本發明以式（I)表示之特佳化合物包括： 6-(3-氟-吡啶-4-基）-3 -甲基- 2-( (3S) -3-(4-嗎 啉-4-基-苯基）-六氫吡畊-1-基）-3H -嘧啶-4-酮； 2-( (2S) -2-(4-( (3R) -3-二甲基胺基-吡咯啶-1- 基）-苯基）-嗎啉-4-基）-6-(3-氟-〇比啶-4-基）-3-甲基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 6- (3 -氣-口比陡-4 -基）-3 -甲基- 2-( (35)-3-(4-六氨
吡啶-1-基-苯基）-六氫吡畊-1-基）-3H -嘧啶-4-酮； 6- ( 3 -氟-D比啶-4 -基）-3 -甲基-2- ( ( 2S ) -2- (4-(4-吡咯啶-1-基六氫吡啶-1-基）-苯基（-嗎琳-4-基）-3H -嘧 症-4 -嗣； 2- ( (2S) -2-(4-(4-二甲基胺基-六氫吡啶-1-基）· 苯基）-嗎啉-4-基）-6-(3-氟-〇比啶-4-基）-3-甲基-311-嘧 U定-4 -嗣； 6·(3 -氟-D比啶-4 -基）-3 -甲基- 2-( (3S) -3-(4-(4- 甲基-六氫毗哄-1-基）-苯基）-六氫吡哄-1-基）-3H-嘧啶-4-酮； 6-(3-氟-吼啶-4-基）-2-(3S) -3-(4-(4-羥基-六氫 吡啶-1-基）-苯基）·六氫吡畊-1-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 6-(3-氟-口比啶-4-基）-2-((35)-3-(4-((3尺）-3-羥基-¾咯啶-1-基）-苯基）-六氫吡哄-1-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 2-( (2S) -2-(4-( (3S，5R) -3,5-二甲基-六氫吡 -130- (127) 1354669 哄-1-基）-苯基）-嗎琳-4 -基）-6- ( 3-氣-〇比陡-4 -基）-3-甲基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-3 -甲基-2- ( ( 2S) -2- ( 4- ( 4- 甲基-六氫吡哄-1-基）-苯基）-嗎啉-4-基）-3Η-嘧啶-4-酮； 2- ( ( 2S ) -2- ( 4- ( ( 3S ) -3-二甲基胺基-吡咯啶-1-
基）-苯基）-嗎琳-4-基）-6-(3-氣-卩比陡-4-基）-3-甲基_ 3Η-嘧啶-4-酮； 6- ( 3 -氣-D比 D定-4-基）-2- ( ( 2S) -2- ( 4- ( 4 -異丙基- 六氫吡畊-1-基）-苯基）-嗎啉-4-基）-3-甲基- 3Η-嘧啶-4-酮； 6- ( 3·氟-吡啶-4-基）-2- ( ( 2S) -2- ( 4- ( 4- ( 2-羥 基乙基）-六氫吡哄-1-基）-苯基）-嗎啉-4-基）-3-甲基-3Η-嘧啶-4-酮； 6- ( 3-氟-吡啶-4 -基）-3 -甲基-2- ( ( 3S) -3- ( 4- ((3S) -3-(吡咯啶-1-基）·吡咯啶-1-基）-苯基）-六氫 吡畊-1-基）-3H-嘧啶-4-酮； 6- ( 3-氟-¾ 啶-4-基）-3 -甲基-2- ( ( 3S) -3- ( 4- ( 5-甲基-(1,2,4)噚二唑-3-基）-苯基）-六氫吡哄-1-基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-3 -甲基- 2- [3· ( 4 -嗎啉-4-基-苯 基）-六氫吡啶-卜基]-3Η-嘧啶-4-酮； 2- ( ( 2S ) -2- ( 4-環戊基胺基-苯基）·嗎啉-4-基）- 6-(3-氟-〇比啶-4-基）-3-甲基-311-嘧啶-4-酮； -131 - (128) 1354669 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-2- ( ( 2S) -2- ( 4- ( 3-羥基-吖 丁 D定-1-基）-本基）-嗎琳-4-基）-3 -甲基- 3H -嚼陡-4 -嗣， N- ( 4- ( ( 2S) -4- ( ( 4- ( 3 -氟-吡啶-4 -基）-1-甲 基-6 -嗣基-1,6 -—氮-嚼陡-2-基）-嗎琳-2-基）-本基）-乙 醯胺； 2-((25)-2-(4-環戊基氧基-苯基）-嗎啉-4-基）- 6-(3-氟-〇比啶-4-基）-3-甲基-31^嘧啶-4-酮；
2- ( ( 2S ) -2- ( 4-環丙基甲氧基-苯基）-嗎啉-4- 基）-6-(3-氟-〇比啶-4-基）-3-甲基-311-嘧啶-4-酮； 2-( (2S) -2-(4-(2 - _甲基胺基-乙氧）-本基）-嗎 啉-4-基）-6- ( 3 -氟-D比啶-4-基）-3 -甲基- 3H -嘧啶-4 -酮； 2- ( (2S) -2- (4-胺基-苯基）-嗎琳-4 -基）-6-(3- 氟-〇比啶-4-基）-3 -甲基- 3H -嘧啶-4-酮； 環丙烷甲酸（4- ( ( 2S ) -4- ( 4- ( 3-氟-〇比啶-4-基）- 1 -甲基-6 -嗣基-1，6 - 一氣-喃卩定-2 -基）-嗎琳-2 -基）-本 基）-醯胺； N- ( 4- ( ( 2S ) -4- ( 4- ( 3-氟-吡啶-4-基）-1-甲基- 6· 銅基-1，6 - —氣-嚼B定-2-基）-嗎琳-2·基）-苯基）-2,2 - 一甲 基-丙醯胺； 6- ( 3 -氟-D(± 啶-4-基）-3 -甲基-2- ( ( 2S) -2- ( 4-(甲 基-((3R)-四氮-咲喃-3-基）-胺基）-本基）-嗎琳-4-基）-3H-嘧啶-4-酮； 6-(3-氯-吼11定-4-基）-3 -甲基- 2-( (2S) -2-[4-(2- 吡咯啶-1-基-乙氧基）-苯基]-嗎啉-4-基）-3H-嘧啶-4-酮； -132- (129) 1354669 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-2- ( ( 2S) -2- ( 4-羥基-苯 基）-嗎啉-4-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 2-( (2S) -2-(4-(2-二乙胺基-乙氧）-苯基）-嗎 啉-4-基）-6-(3-氟-〇比啶-4-基）-3-甲基-311-嘧啶-4-酮； 6- ( 3-氟-吼啶-4 -基）-3 -甲基-2- ( ( 2S) -2- ( 4- ( 2- 六氫吡啶-1-基·乙氧基）-苯基）-嗎啉-4-基）-3H-嘧啶-4-酮；
6 _ ( 3 -每-卩比 口疋-4 -基）-3 -甲基- 2-( (2S) -2-(4-(2- (4-甲基-六氫吡畊-1-基）-乙氧基）-苯基]-嗎啉-4-基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； Ν2，Ν2-二甲基-Ν1- (4- ( ( 2S) -4- ( 3 -甲基-4-酮基- 3,4-二氫-6- ( 3-氟吡啶-4-基）嘧啶-2-基）嗎啉-2-基）苯 基）甘胺醢胺； (4- ( (2S) -4- ( 6- ( 3-氟吡啶-4-基）-3 -甲基-4-酮 基-3Η-嘧啶-2-基）嗎啉-2-基）苯基）胺基甲酸甲酯； Ν’- ( 4- ( ( 2S) -4- ( 6- ( 3-氟吡啶-4-基）-3-甲基- 4- 酮基- 3Η -嘧啶_2_基）嗎啉-2_基）苯基）-Ν,Ν -二甲基脲； 6_{4-[4- ( 3-氟□比啶-4-基）-1-甲基-6-酮基-1,6-二氫 嘧啶-2-基]嗎啉-2·基卜3，4 -二氫卩奎啉-2 (1Η)-酮； 6_(3-氣-11比11定-4-基）-3 -甲基- 2- { (2S) -2-[4-嗎琳· 4-羰基]-苯基}-嗎啉-4-基）-3Η-嘧啶-4-酮； Ν- ( 3-{ ( 2S) -4-[4- ( 3-氟吡啶-4-基）-1-甲基-6-酮 基-1，6-二氫嘧啶-2-基]-嗎啉-2-基}-4-甲氧苯基）乙醯胺； Ν- ( 3-{ ( 2S) -4-[4- ( 3-氟吡啶-4-基）-1-甲基-6-酮 -133- 1354669 (13〇) 基·1>6·二氫嘧啶-2-基]-嗎啉-2-基}苯基）乙醯胺；及 6' ( 3·氟吡啶·4-基）-3 -甲基-2- ( ( 3S) -3- ( 4- ([1，2,4]噚二唑·3-基）苯基）六氫吡哄-1·基）-3Η-嘧啶-4-酮， 其旋光性異構物或其醫藥上可接受之鹽。 BIJ述較佳化合物之鹽類及前述化合物之溶劑合物或水 合物及其鹽類亦佳。
則述式（I )所示之化合物可例如依下文說明之方法 製備。
(前述流程圖中，各符號之定義係如同前述者。） 前式（II)所示之2-氯嘧啶酮係藉W02003/027080及 WO2003/037888說明書所述之方法輕易製備。 氯化物衍生物（II )隨後與胺（in )或其鹽於鹼（諸 如氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、碳酸鈉、碳酸 氫鈉、碳酸鉀、三乙胺、二異丙基乙胺及1,8-二氮雜雙環 [5,4,0]~1--碳-7-烯）存在下，於介於〇ec至200 °C之適當 溫度下，於氮或氬氛圍下或於一般空氣下進行反應，以產 -134- (131) (131)
1354669 生所需之化合物（I)。 用於該反應之溶劑的實例係包括例如醇溶劑 醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇、第三丁醇、乙二 醇：醚類溶劑，諸如二乙醚、第三丁基甲基醚 喃、異丙醚；烴類溶劑，諸如苯、甲苯、二甲苯 類溶劑，諸如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；非質 劑，諸如甲醯胺、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二 胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碾、肆氫噻吩1 (sulfolane )、六甲基磷三醯胺、水及諸如此 常，可使用單一溶劑或一或多種溶劑之混合物， 用之驗。 本發明化合物對於TPK1具有抑制活性，其 性疾病（如阿茲海默氏症）中抑制TPK1活性， /3之神經毒性及PHF之形成，並抑制神經細胞 故，本發明化合物可作爲根本地預防及/或治療 φ 氏症之藥劑的活性成份。此外，本發明化合物亦 以預防及/或治療以下疾病之藥劑的活性成份： 血管疾病、道恩（Down )徵候群、因腦部澱粉 所致之腦出血、進行性核上麻痺、亞急性硬化性 帕金森氏症（parkinsonism)、腦炎後帕金森氏 性腦炎、古安（Guam)帕金森氏症-癡呆徵候 (Lewy)體疾病、皮克（Pick)氏症、皮質基底 與顳骨性癡呆、血管性癡呆、創傷、腦及脊髓創 神經病變、視網膜病變及青光眼、非胰島素依 ，諸如甲 醇、丙二 、四氫呋 ;鹵代烴 子極性溶 甲基乙醯 ，1 -氧化物 類者。通 以適合所 於神經變 以抑制A 死亡。是 阿茲海默 可作爲用 缺血性腦 樣血管病 腦白質型 症、拳擊 群、路易 變性及額 傷、末稍 賴型糖尿 •135- (132) 1354669 病、肥胖、躁鬱症、精神分裂症、禿髮、乳癌、非小細胞 肺癌、甲狀腺癌、T-或C-細胞白血病及數種由病毒誘發之 腫瘤。因爲本發明化合物具有良好之醫藥活性、良好之安 全性及良好之藥物動力學，故該化合物具有作爲藥劑之較 佳性質。
作爲本發明藥劑之活性成份，可使用選自前式（1) 所示之化合物及其醫藥上可接受之鹽、及其溶劑合物及水 合物的物質。該物質本身可投藥作爲本發明藥劑，然而， 期望於包含前述物質活性成份及一或多種醫藥添加劑的醫 藥組成物之形式下投予該藥劑。就本發明藥劑之活性成份 而言，可結合使用兩種或更多種前述物質。 醫藥組成物之類型不特別限制，該組成物可配製成用 以經口或非經腸投藥之任何調配物形式。例如，該醫藥組 成物可調配成例如用於經口投藥之醫藥組成物形式，諸如 顆粒、細顆粒、粉末、硬質膠囊、軟質膠囊、糖漿、乳 液、懸浮液、溶液及諸如此類者，或爲用於非經腸投藥之 醫藥組成物，諸如靜脈內、肌內或皮下投藥用之注射、點 滴輸注、經皮製劑、經黏膜製劑、鼻滴劑、吸入劑、栓劑 及諸如此類者。 本發明藥劑之劑量及投藥頻率不特別限制，其可視諸 如預防及/或治療之目的、疾病類型、患者體重或年齡、 疾病嚴重性及其類條件而適當地選擇。通常，經口投藥於 成人之日劑量可爲0.01至1，000毫克（活性成份之重 量），該劑量可每日投藥一次或使用分次劑量每日投藥數 -136- (133) 1354669 次，或數次投藥一次。當該藥劑以注射劑形式使用時，較 好是以0.001至3000毫克（活性成份重量）之日劑量連 續或間歇地投藥於成人。 實施例 參照實施例更詳細地說明本發明。然而，本發明範圍 不受限於下列實施例。實施例中之化合物編號係對應於前
參考例1 : 2- 氯-6- ( 3-氟吡啶-4-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮之合成 3- 氟異菸鹼酸. 3-氟吡啶（25克，257毫莫耳）於-78°C添加於丁基鋰 ( 27 0毫莫耳）及二異丙基胺（27.4克，271毫莫耳）於 四氫呋喃（ 600毫升）中之溶液中。攪拌一小時後，將碎 φ 乾冰添加於該溶液中，溶液於一小時期間溫至室溫。將鹽 酸水溶液添加於該溶液中，以將溶液酸化至pH5。過濾並 乾燥形成之沉澱物。得到無色結晶之標題化合物（25.2 克，179毫莫耳，70% )。 3- ( 3-氟-吡啶-4-基）-3-酮基·丙酸乙酯 羰基二咪唑（30.5克，188毫莫耳）添加於3-氟異菸 鹼酸（25.2克，179毫莫耳）於四氫呋喃中之溶液中，混 合物回流1小時。冷卻至室溫後，溶液中添加丙二酸單乙 -137- (134) 1354669 酯鉀（33.6克，197毫莫耳）及氯化鎂（20.5克，215毫 莫耳），混合物於60°C下加熱。冷卻至室溫後，溶液中添 加鹽酸水溶液以酸化至PH5，之後以乙酸乙酯萃取。萃取 液以硫酸鎂乾燥，於減壓下移除溶劑。殘留物以矽膠管柱 層析純化（溶離劑：乙酸乙酯/己烷=1/2)產生所需之酮_ 酯（25.0克，118毫莫耳，66%)的無色結晶。
6- (3-氟吡啶-4-基）-2-氫硫基-3-甲基- 3H-嘧啶-4-酮 3-(3-氟-吡啶-4-基）-3-酮基-丙酸乙酯（60.3克， 286毫莫耳）、N-甲基硫脲（88克，976毫莫耳）及H 二氮雜雙環[5，4,0]十一碳-7-烯（48克，315毫莫耳）於甲 苯（ 600毫升）中之懸浮液於1〇〇 °c加熱5小時。於室溫 下添加水（ 200 0毫升）及甲磺酸（30.3克，315毫莫耳） 且攪拌一小時後，過濾收集形成之沉澱物，乾燥產生6_ (3-氟吡啶-4-基）-2-氫硫基-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮（46.3 克，195毫莫耳，68%)之白色結晶。 ⑧ -138- (135) 1354669 縮。殘留物以己烷洗滌，產生2_氯_6- ( 3_氟吡啶·4-基）_ 3·甲基-3H-嘧啶-4-酮（34.2克，143毫莫耳，73%)之白 色結晶。 參考例2 : 2-氯-6- ( 2,3-二氯吡啶-4-基）-3-甲基- 3H-嘧啶-4-酮 2,3-二氯異菸鹼酸
二異丙基胺（21.6克，213毫莫耳）及正丁基鋰於己 烷（137毫升’ 214毫莫耳）於四氫呋喃（600毫升）中之 溶液於-78°C添加在四氫呋喃中之2,3-二氯吡啶（30.0 克’ 203毫莫耳）。攪拌2小時後，添加乾冰（1〇〇 克）’溶液再攪拌一小時。過濾收集以 6N鹽酸酸化至 pHl所形成之白色沉澱物，乾燥產生2,3-二氯異菸鹼酸 (32.5克，169毫莫耳，83%)之白色結晶。 ^ 3- ( (2,3 -二氯吡啶）-4 -基）-3-酮基-丙酸乙酯 2,3-二氯異菸鹼酸（25.3克，132毫莫耳）及1，1’-羰 基二咪唑（22 _5克，139毫莫耳）於四氫呋喃（5 00毫 升）中之溶液於90°C加熱2小時。添加丙二酸單乙酯鉀鹽 (24_7克’ 145毫莫耳）及氯化鎂（15」克，159毫莫 耳），於60°C下加熱3小時。將形成之懸浮液加以酸化並 以乙酸乙酯萃取。結合之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾 燥，並於真空中濃縮。殘留物以矽膠層析純化，以己烷中 20至50 %乙酸乙酯溶離，產生3·( (2,3-二氯吡啶）-4- •139- (136) (136)
1354669 基）-3-酮基-丙酸乙酯（22.0克，83.9毫莫耳，64%)。 6- ( 2,3-二氯吡啶-4-基）-2-氫硫基-3-甲基- 3H-嘧啶-4-酸 3- ( ( 2,3-二氯吡啶）-4-基）-3-酮基-丙酸乙 (22.0克，83.9毫莫耳）、N-甲基硫脲（25.8克，286 莫耳）及1，8-二氮雜雙環[5,4,0]十一碳-7-烯（14.1克 92.6毫莫耳）於甲苯（450毫升）中之懸浮液於100°C 加熱5小時。懸浮液於室溫下添加水（1000毫升）及甲 酸（8.9克，92.0毫莫耳）並攪拌一小時後，過瀘收集 澱物，乾燥產生6- ( 2,3-二氯吡啶-4-基）-2-氫硫基-3-基- 3H-嘧啶-4-酮（3.58克，12.4毫莫耳，15%)之白色 晶 2-氯-6- ( 2,3-二氯吡啶·4·基）-3-甲基·3Η·嘧啶-4-酮 磷醯氯（2.9克，18.9毫莫耳）於二甲基甲醯胺（ 胃升）中之溶液在室溫下攪拌一小時後，添加6- ( 2,3-氣吡啶-4-基）-2-氫硫基-3-甲基-3Η-嘧啶-心酮（3.58克 12 4毫莫耳）且於60°C加熱2小時。形成之懸浮液分 於·乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間，水層以乙酸乙 $取。結合之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥並於真 中濃縮。殘留物以己烷洗滌’產生2_氯-6_(2,3-二氯 D定-4·基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮（2·6克’ 8·95毫莫耳 72%)之白色結晶。 酯 毫 下 磺 沉 甲 結 30 溶 酯 空 吡 -140- (137) I354669 參考例3 : (2S) -2- (4 -六氫吡啶-1-基-苯基）-六氫吡哄三鹽酸鹽之 合成 (2S) -2- (4 -溴苯基）-六氫吡哄-1,4 -二甲酸二-第三丁酯 (2S) -2- (4 -溴苯基）·六氫吡畊-1，4 -二甲酸二-第三 丁酯係藉如同W02004/085408中（2S ) -2- ( 4-氯苯基）· 六氫吡畊-1，心二甲酸二-第三丁酯之路徑，自4 -溴苯醯甲 φ 基溴製備。 (2S)-2-(4-六氮D比陡-l-基-苯基）·六氯D比哄-l，4-二甲 酸二-第三丁酯 (2S) -2- (4·溴苯基）-六氫吡畊-1，4 -二甲酸二-第三 丁酯（1.06克，2.40毫莫耳）、六氫吡啶（0.29毫升， 2.88毫莫耳）、乙酸鈀（22·0克，0.096毫莫耳）、第三
丁醇鈉（3 23毫克，3.36毫莫耳）及2-(二-第三丁基滕 基）聯苯（57.0毫克，0.192毫莫耳）於甲苯（16毫升） 中之溶液在80 °C攪拌6小時。添加水及乙酸乙酯於該溶 液，溶液通經鈣礦石管柱。整體以乙酸乙酯萃取，有機層 以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。形成之 殘留物以矽膠管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯）產生 (25)-2-(4-六氫吡啶-1-基-苯基）-六氫吡畊-1，4-二甲 酸二-第三丁酯（455毫克，43%)之白色結晶。 (2S) -2- (4-六氫吡啶-1-基-苯基）-六氫吡哄三鹽酸鹽 -141 - (138) 1354669 將在乙酸乙酯中之氯化氫（4N，1.5毫升）添加於 (2S) -2-(4·六氫吡啶-1-基-苯基）-六氫吡畊-I，4·二甲 酸二-第三丁酯（455克，1.02毫莫耳）於二氯甲烷（10 毫升）中之溶液中，溶液攪拌2小時。過濾並以乙酸乙酯 洗滌沉澱物’產生（2S) -2- (4-六氫吡啶-1-基-苯基）·六 氫吡畊三鹽酸鹽（353毫克，98% )之白色結晶。 ^-NMR ( DMS0d6 ) <5 : 1.65 ( 2H， m ) ’ 1.81-1.91
(4H，m ) ，3.39-3.53 ( 10H，m ) ，4.68 ( 1H，m) ’ 7.71 (4H，m) ，10.0(3H，m) ，10.68 (lH，m) » 參考例4 : N- ( 4- ( (2S) ·嗎啉-2-基）苯基）乙醯胺之合成 2·溴-(IS ) -1- ( 4-溴苯基）乙醇 甲硼烷-四氫呋喃錯合物（在四氫呋喃中1.0 Μ溶 液，270毫升，270毫莫耳）於-30 °C下以15分鐘添加於 (S ) -CBS ( ( S ) -2-甲基-CBS 氧氮硼雜環戊烷 (oxazaborolidine ) ，50 毫升，於甲苯中之 1 _ 0 Μ 溶 液），溶液攪拌15分鐘。將溫度保持-32至-28°C之同時 以70分鐘滴加於二氯甲烷（350毫升）中之4-溴苯醯甲 基溴（75.0克，270毫莫耳）。攪拌一小時後，溶液溫至 室溫，緩緩添加甲醇（1〇毫升），之後以1〇分鐘滴加 〇·5 Μ鹽酸（300毫升）。溶液於攪拌40分鐘後過濾，濾 液以二氯甲烷萃取。結合之有機層以0.5 Μ鹽酸、0.1Μ氫 氧化鈉水溶液及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。有機層濃 -142- (139) 1354669 縮產生2-溴-(IS) - ( 4-溴苯基）乙醇（77克）之淡棕色 油》 (2S ) -2- ( 4-溴苯基）環氧乙烷 氫氧化鈉水溶液（1M，400毫升）添加於在二乙醚 (400毫升）中之 2-溴-(1S) -1-(4·溴苯基）乙醇 (77.0克）中並於室溫下攪拌5小時。分離有機層，水層 φ 以乙醚萃取。結合之有機層以鹽水洗滌並以無水硫酸鈉乾 燥。移除溶劑，產生（2S ) -2- ( 4-溴苯基）環氧乙烷 (55.0克）之淡棕色油》 (IS) -ΐ_(4-溴苯基）-2-( (1R) -1-苯基乙基胺基）乙 醇
(25)-2-(4-溴苯基）環氧乙烷（55_0克）及（1〇_ ^苯基乙基胺（98.2克，810毫莫耳）於8(TC下加熱6小 時°蒸餾過量苯乙基胺後添加異丙醚（2〇〇毫升）於殘留 物’連續過濾產生（IS) -1- ( 4-溴苯基）-2- ( ( iR)-卜 苯乙基胺基）乙醇（57.0)之白色結晶。進一步結晶係藉 $於'真空中濃縮濾液且於冰箱中冷卻殘留物而進行。以異 两駿（30毫升）過濾結晶，產生另外之標題化合物（5 6〇 的結晶（72.4 %產率，3步驟）。 -6- (4 -溴苯基）-4-( (1R) -1-苯乙基）嗎啉-3 -嗣 氣乙醯氯（24.3克’ 215毫莫耳）於二氯甲烷（1〇〇
-143- (140) 1354669
毫升）中之溶液以30分鐘滴加於（IS) -1-(4-溴苯基）-2- ( (1R) -1-苯乙基胺基）乙醇（62.6克，215毫莫耳） 及三乙胺（21.8克，215毫莫耳）於二氯甲烷（6 00毫 升）中之冰冷溶液中，於相同溫度下攪拌一小時。形成之 溶液以0.5 Μ鹽酸、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌並以無水硫 酸鎂乾燥。於減壓下移除溶劑，且將氫氧化鉀（85%， 16.1克，244毫莫耳）添加於形成之淡棕色油於異丙醇 ( 600毫升）中之溶液中並攪拌16小時。於真空中移除溶 劑，殘留物分溶於水及乙酸乙酯間。有機層以0.5 Μ鹽 酸、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥。於減 壓下移除溶劑產生（65)-6-(4-溴苯基）-4-((1尺）-1-苯乙基）嗎啉-3-酮（70.2克）之棕色油。 (25)-2-(4-溴苯基）-4-((1尺）-1-苯乙基）嗎啉 甲硼烷-四氫呋喃錯合物（於四氫呋喃中1.0 Μ，510 φ 毫升，510毫莫耳）以45分鐘添加於（6S) -6- (4-溴苯 基）-4-( (1R)-卜苯乙基）嗎啉-3-酮（70.2克）於四氫 呋喃（ 500毫升）中之冰冷溶液，溶液於相同溫度下攪拌 一小時並於室溫下攪拌30分鐘。謹慎地添加甲醇（60毫 升）於該冰冷溶液後，於減壓下移除溶劑，殘留物於甲醇 (750毫升）及1 Μ氫氧化鈉水溶液（ 28 0毫升）中在80 °C下攪拌一小時，每15分鐘添加1 Μ氫氧化鈉水溶液 (70毫升）。於減壓下移除溶劑，殘留物分溶於水與乙酸 乙酯之間。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。 -144- (141) 1354669 移除溶劑產生（25)-2-(4-溴苯基）-4-((11〇-1-苯乙 基）嗎啉（65.0克，96.3 %產率，2步驟）之白色結晶。 熔點：8 5 - 8 7 °C » IR : 1487 ， 1449 ， 1117 ， 1098 ， 809 ， 758 ， 699 ， 550cm·1 1H-NMR ( CDC13 ) δ ： 1.35 (3H> d)，2.10 ( 2H，m)， 2.60 ( 1H ’ m) ，3.05 ( 1H，m) ，3.35 ( 1H，q) ，3.75 (1H ’ m ) ，3.89 ( ih，m) ，4.55 ( 1H，m) > 7.25
(7H，m) ，7.46( 2H，d)。 (25)-2-(4-胺基苯基）_4-((1尺）-1-苯乙基）嗎啉 (2S ) -2· ( 4-溴苯基）-4- ( ( 1R ) -1·苯乙基）嗎啉 (15.6克，45毫莫耳）、二苯基甲酮亞胺（9克，50毫 莫耳）、三（二亞苄基丙酮）二鈀（0)-氯仿加合物 (0_93克，0.9毫莫耳）、第三丁醇鈉（6.0克，63毫莫 耳）及2-(二-第三丁基膦基）聯苯（0.53克，κ8毫莫 φ 耳）於甲苯（135莫耳）中之溶液在951：攪拌4小時。於 真空中移除溶劑’殘留物分溶於水與乙酸乙酯之間。有機 層以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下移除溶劑。形成之殘留物 於四氫呋喃（180毫升）中之溶液中添加6N鹽酸（180毫 升），混合物於室溫攪拌一小時。於真空中移除溶劑，殘 留物分溶於水與乙酸乙酯之間。有機層以無水硫酸鈉乾燥 且蒸發溶劑。形成之殘留物於矽膠上以管柱層析純化（己 烷-AcOEt，2:1 )產生（2S ) -2- ( 4-胺基苯基）-4- ((1R) -1-苯乙基）嗎啉（12.2克，96%)之油。 -145- (142) 1354669 N- ( 4- ( (2S) -4-( (1R) -1-苯乙基）嗎啉-2-基）苯 基）乙醯胺
(2S ) -2- ( 4·胺基苯基）-4- ( ( 1R ) -1-苯乙基）嗎 啉（7.9克，28毫莫耳）及三乙胺（8.5克，84毫莫耳） 於四氫呋喃（180毫升）中之溶液中添加乙醯氯（4.4 克，56毫莫耳）。混合物於室溫下攪拌2小時並分溶於水 與氯仿之間。有機萃取液以鹽水洗滌並以無水硫酸鈉乾 燥。於減壓下移除溶劑，過濾收集沉澱之結晶，以異丙醚 洗滌，產生N-(4-( (2S) -4-( (1R) -1-苯乙基）嗎啉-2-基）苯基）乙醯胺（6.47克，7 1 % )之黃色結晶》 N-(4-( (2S)-嗎啉·2·基）苯基）乙醯胺 Ν- ( 4- ( (2S) -4-( (1R) -1-苯乙基）嗎啉-2-基） 苯基）乙醯胺（6.47克，20毫莫耳）及甲酸銨（6.3克， 1〇〇毫莫耳）於四氫呋喃（136毫升）' 甲醇（270毫升） 及水（70毫升）之混合物中的溶液中添加10%碳上鈀（潤 濕’ 270毫克），溶液於95°C攪拌3小時。過濾後，於真 空中移除溶劑，殘留物分溶於水與二氯甲烷之間。有機層 以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑，產生N- ( 4_ ((2S )-嗎啉·2-基）苯基）乙醯胺（5.78克，全量）之 黃色油。 參考例5 : -146- (143) 1354669 (2S) -2- (5-氰基-2-甲氧苯基）-嗎啉鹽酸鹽之合成 (2S) -2-溴-1·(5·溴-2-甲氧苯基）·乙醇 (S ) -2-甲基-CBS氧氮硼雜環戊烷
(oxazaborolidine) ( 39.5 毫升，於甲苯中之 1.〇 μ 溶 液，39.5毫莫耳）之溶液於-4〇°C添加甲硼烷-四氫呋喃錯 合物（237毫升’於四氫呋喃中1.0M溶液，237毫莫 耳）。形成之溶液經由滴液漏斗以一小時添加5 ’ -溴-2 ’ -甲 氧苯醯甲基溴（60.8克，197.4毫莫耳）於四氫呋喃（400 毫升）中之溶液。在低於〇°C下攪拌3小時後，逐滴添加 甲醇（約50毫升）。形成之溶液於室溫下另外攪拌30分 鐘後，於真空中移除溶劑。殘留物分溶於乙酸乙酯與1N 鹽酸之間。有機層以鹽酸及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾 燥，於減壓下濃縮。殘留物不進一步純化而使用於後續反 應。 φ 2S-2- ( 5-溴-2-甲氧苯基）-環氧乙烷 於二乙醚（250毫升）中之（2S ) -2-溴-1- ( 5-溴-2-甲氧苯基）-乙醇及於水（250毫升）中之氫氧化鉀（26.3 克，395毫莫耳）之混合物劇烈攪拌至消耗起始物質。有 機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃 縮。殘留物不進一步純化而使用於後續反應。 (2S) -2-苄基胺基-1-(5-溴-2-甲氧苯基）-乙醇 2S-2-(5-溴-2 -甲氧苯基）·環氧乙烷及苄基胺（147 -147- (144) 1354669 毫升，1.34莫耳）之混合物於80°C加熱4.5小時。於減壓 下餾除過量之苄基胺。以二乙醚/己烷洗滌殘留物產生 (2S) -2-苄基胺基-1-( 5-溴-2-甲氧苯基）-乙醇（104.5 克，70%，3步驟）之白色結晶。 (6S) -4-苄基-6-(5-溴-2-甲氧苯基）-嗎啉-3-酮
氯乙醯氯（24 ·3克，215毫莫耳）於二氯甲烷（100 毫升）中之溶液於〇°C滴加於在二氯甲烷（600毫升）中 之（2S) -2-苄基胺基-1-( 5 -溴-2-甲氧苯基）-乙醇 (101.8克，302.7毫莫耳）及1N氫氧化鈉水溶液之混合 物中並攪拌一小時。形成之溶液分溶於水與二氯甲烷之 間。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將 氫氧化鉀（34.0克，605毫莫耳）添加於殘留物在2-丙醇 (60 0毫升）中之溶液中，溶液攪拌16小時。於真空中移 除溶劑，殘留物分溶於水與乙酸乙酯之間。有機層以鹽水 洗滌並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下移除溶劑產生 (6S) -4-苄基-6- (5-溴-2-甲氧苯基）-嗎琳-3-酮（108.7 克，95%，2步驟）之淡黃色油。 (2S) -4-苄基-2- (5-溴-2-甲氧苯基）-嗎啉 (6S) -4 -苄基-6- (5 -溴-2 -甲氧苯基）-嗎啉-3·酮 (67.2克，179毫莫耳）於四氫呋喃（200毫升）中之溶 液以45分鐘添加於硼氫化鋰（8.55克，393毫莫耳）及 氯三甲基矽烷（99.7毫升，785毫莫耳）於四氫呋喃 -148- (145) 1354669 ( 5 00毫升）中之冰冷混合物中，溶液於相同溫度下攪拌 —小時，之後於室溫下攪拌5小時。謹慎地添加甲醇（60 毫升）於該冰冷溶液後，於減壓下移除溶劑，殘留物於
10%氫氧化鈉水溶液（280毫升）中在90°C攪拌3小時。 於減壓下移除溶劑且殘留物分溶於水與二乙醚之間。有機 層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮。 殘留物以矽膠管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯）產生 (2S) -4-苄基-2- (5-溴-2-甲氧苯基）-嗎啉（46.1克， 71%，2步驟）之黃色油。 (2S ) -4-苄基-2- ( 5-氰基-2-甲氧苯基）-嗎啉 (2S) -4-苄基-2-(5-溴-2-甲氧苯基）-嗎啉（17.1 克，47.2毫莫耳）及氰化銅（6.35克，70.9毫莫耳）於 1-甲基-2-吡咯啶酮（140毫升）中之溶液於160 °C下攪拌 9小時。添加二乙醚及1N氫氧化鈉水溶液於反應混合 φ 物，溶液通經鈣礦石管柱。整體以二乙醚萃取。有機層以 鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。形成之殘 留物以矽膠管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯）產生（2S) -4-节基-2- (5 -氯基-2-甲氧苯基）-嗎琳（10.1毫克， 69%)之黃色油。 (2S) -2-(5-氰基-2-甲氧苯基）·嗎啉鹽酸鹽 (2S) -4-苄基-2- (5-氰基-2-甲氧苯基）-嗎琳（10.8 克’ 35.0毫莫耳）於1，2_二氯乙烷（8〇毫升）中之溶液 -149- (146) 1354669 於室溫下添加氯甲酸1-氯乙酯（5.73毫升，52.5毫莫 耳）。起始物質消失時，反應混合物於減壓下濃縮。殘留 物隨之溶解於甲醇（1〇〇毫升）中並回流30分鐘。於真空 中移除溶劑，過濾殘留物，以乙酸乙酯洗滌，產生 (25)-2-(5-氰基-2-甲氧苯基）-嗎啉鹽酸鹽（8.08克， 9 1 % )之白色固體。 'H-NMR ( DMSO-d6 ) 5 ： 2.91-3.36 ( 4H > m ) > 3.9 1
(3H，s ) ，3.95 ( 1H，m) ，4.13 ( 1H，dd，J=12.3， 3.3Hz ) ，5.06 ( 1H，dd，J= 1 1 . 1，2.1Hz) ，7.25 ( 1H， d，J = 5.7Hz) ，7.77 ( 1H，d，J = 2.1Hz ) ，7.86 ( 1H， dd，J = 5.7，2.1Hz) > 9.57 ( 2H > m )。 參考例6 : (2S) -2-(4-(N-甲基-N-( (3R)-四氫呋喃-3-基）胺 基）苯基）-嗎啉鹽酸鹽之合成 4- ( (1R) -1-苯基乙基）- (2S) -2-(4-(N-( ( 3R )- 四氫呋喃-3-基）胺基）苯基）-嗎啉 (R) - (+ ) -3-胺基四氫呋喃甲苯 4-磺酸鹽（2.0 克，7.7毫莫耳）於室溫下添加於（2S) -2-(4-溴苯基）-4-( (1R) -1-苯基乙基）嗎啉（2.4克，6.9毫莫耳）、 乙酸鈀（65毫克，0.29毫莫耳）、2-(二-第三丁基膦 基）聯苯（170毫克，0.57毫莫耳）及第三丁醇鈉（3.4 克，35.4毫莫耳）於第三丁醇（50毫升）中之懸浮液 中。在90°C加熱6小時後，形成之懸浮液通經鈣礦石管 -150- (147) 1354669 柱。濾液於減壓下濃縮，殘留物以矽膠層析純化，以在氯 仿中之5至10%甲醇溶離，產生4-((11〇-1-苯基乙 基）- (2S) -2-(4-(N-( (3R)-四氫呋喃-3·基）胺 基）苯基）·嗎啉（1_3克，53%)之白色結晶》 'H-NMR ( CDC13 ) δ : 1 · 3 5 ( 3 Η，d，J = 6 · 8 Η ζ ) ，2.04-2.16 ( 4Η ， m ) > 2.55-2.62 ( 1Η > m ) ， 3.08-3.12 (1H，m ) « 3.33-3.38 ( 1 H > m ) ，3.6 7 - 3 · 9 3 ( 5 H，
m) > 3.98-4.02 ( 1H > m ) >4.46-4.58 ( 2H，m) > 6.57 (2H，d，J = 7.2Hz) ，6.83 ( 1H，d，J = 9.0Hz ) ，7.2 1- 7.33 ( 7H，m) (2S) -2-(4-(N-甲基- N-( (3R)-四氫呋喃-3-基）胺 基）苯基）-4- ( ( 1R ) -1-苯基乙基）嗎啉 三乙醯氧硼氫化鈉（2.4克，11.3毫莫耳）於室溫下 添加於 4-( (1R) -1-苯基乙基）_(2S) -2-(4- (N- ((3R)-四氫呋喃-3-基）胺基）苯基）_嗎啉（1.3克， 3.69毫莫耳）及甲醛水溶液（35%，1>6克，18.6毫莫 耳）於二氯乙烷（50毫升）中之溶液中。攪拌2小時後， 形成之懸浮液分溶於乙酸乙酯與1N氫氧化鈉之間。水層 以乙酸乙酯萃取。結合之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾 燥’於真空中濃縮。殘留物以矽膠層析純化，以於氯仿中 之5至1〇%甲醇溶離，產生（23)-2-(4-(心甲基-心 ((3R)-四氫呋喃-3-基）胺基）苯基）-4-( (1R) -1-苯基乙基）嗎啉（1.35克，100% )之淡黃色油。 ⑧ -151 - (148) 1354669 ^-NMR ( CDC13 ) δ : 1.33 ( 3H，d > J = 6.8Hz ) ，2.02- 2_13 ( 4H，m) - 2.53-2.60 ( 1 H > m ) ，3.00 ( 3H，s)， 3.08-3.12 ( 1H > m) > 3.30-3.34 ( 1 H > m ) > 3.70-3.98 (5H > m ) - 4.00-4.06 ( 1H > m ) ，4.4 6 - 4.5 8 ( 2 H， m ) ，6.60 ( 2H > d，J = 7.2Hz ) ，7.28-7.37 ( 7H > m ) (2S) -2-(4-(N-甲基-N-( (3R)-四氫呋喃-3-基）胺
基）苯基）嗎啉鹽酸鹽 (2S) -2- ( 4- ( N -甲基-N- ( ( 3R)-四氫呋喃-3- 基）胺基）苯基）-4- ( ( 1R ) -；l -苯基乙基）嗎啉（3.69 毫莫耳）於甲醇（10毫升）中之溶液於氫氛圍下在50 °C 劇烈攪拌1 〇小時。以鈣礦石墊濾出觸媒，濾液於減壓下 濃縮。殘留物以4N氫化氫乙酸乙酯溶液處理，於減壓下 濃縮，產生淡黃色固體，其自乙醇再結晶，產生（2S) -2-(4-(N -甲基- N-( (3R)-四氫呋喃-3-基）胺基）苯 基）嗎啉鹽酸鹽（〇_9克，73%)之白色結晶。 1 H-NMR ( CDC 13 ) δ : 2.99 ( 3Η > s ) ，3.0 0 - 3 1 2 ( 2 Η， m) > 3.23-3.28 ( 1 Η > m) ，3·61 -4.02 ( 9Η，m) > 4.51-4.53 ( 1Η，m) ，4.7 9 ( 1 H，d，J = 1 0 · 1 H z ) > 7.42-7.48 (4H，m ) ，9.63 ( 2H，br ) 參考例7 : (2S) -2-(4-(N-( (3R)-四氫呋喃-3-基）胺基）苯 基）嗎啉之合成 ⑧ -152 - (149) 1354669 4-( (1R) -1-苯基乙基）- (2S) -2-(4-[Ν·{ (3R) -四氫呋喃-3-基}胺基]苯基）嗎啉（0.40克，1.09毫莫 耳）及甲酸銨（0.69克’ 10·9毫莫耳）於四氫呋喃（50 毫升）、甲醇（100毫升）及水（16毫升）之混合物中的 溶液中添加10 %碳上鈀（潮濕，150毫克）且於951攪拌 ~小時。過濾之後，於真空中移除溶劑，殘留物分溶於水 與二氯甲烷之間。有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸 φ 發溶劑，產生（2S) -2-[4-{N-( (3R)-四氫呋喃-3-基） 胺基}苯基]嗎啉（0.28克，全量）之無色油。 ^-NMR ( CDC13 ) <5 : 1.90 ( 1H，m ) ，2.21 ( 1H， m ) ，2.80-2.98 ( 4H，m ) ，3.67 - 4 · 2 0 ( 9 Η，m ) » 4.36 (1Η > d，J = 10.2Hz ) ’ 6·56 ( 2H，d，J = 3.4Hz ) ，7.18 (2H，d，J = 3.4Hz ) 參考例8 :
(2S) -2- ( 4-(卜乙醯基六氫吡啶·4·基氧基）嗎啉鹽酸 鹽之合成 2-溴-1-( 4-羥基苯基）-乙-1-酮 三溴苯基三甲基銨（276克，734毫莫耳）於室溫下 添加於4 -羥基乙醯苯（100克，734毫莫耳）於四氫咲喃 (1000毫升）中之懸浮液中。攪拌3小時後，過濾形成之 懸浮液，濾液於減壓下濃縮。殘留物以異丙醚洗條，產生 2 -溴-1-(4 -經基苯基）-乙-1-酮（85克，54%)之白色結 晶0 逻 •153- (150) 1354669 JH-NMR ( CDC13 ) δ : 3.84 ( 1H « br ) ，4.40 ( 2H， s) ’ 6.98 ( 2H ’ d，j = 7.2Hz ) ，7 _ 9 1 ( 2 H，d，J = 7.2Hz ) 甲磺酸4_ (2-溴乙醯基）苯酯
甲磺醯氯（50克，436毫莫耳）於（TC添加於2_溴·^ (4-羥基苯基）-乙-〖―酮（85克，395毫莫耳）及三乙胺 (48克’ 474毫莫耳）於四氫呋喃（ 1000毫升）中之溶液 中’混合物於室溫下攪拌30分鐘》混合物分溶於水與乙 酸乙酯之間’有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥。於減壓 下蒸發溶劑，殘留物以二異丙醚洗滌，產生甲磺酸4-(2-溴乙醯基）苯酯（96克，83% )之白色結晶。 1H-NMR ( CDC13 ) δ ： 3.22 ( 3Η，s) ，4.41 ( 2H，s)， 7·41 ( 2H ’ d ’ J = 7.2Hz ) ，8.06 ( 2H，d，J = 7.2Hz ) 甲磺酸4-( (2S) -2 -溴-1-羥基乙基）苯酯 甲硼烷-四氫呋喃錯合物（在四氫呋喃中1.0 Μ溶 液，3 30毫升）於-30°C下以15分鐘添加於（S ) -CBS ((S ) -2-甲基-CBS 氧氮硼雜環戊烷 (oxazaborolidine) ，50毫升，於甲苯中之1.0 Μ溶液） 並攪拌15分鐘。將溫度保持-32至-28 °C之同時以70分鐘 滴加於四氫呋喃（ 500毫升）中之甲磺酸4- ( 2-溴乙醯 基）苯酯（96克，328毫莫耳）。攪拌一小時後，溶液溫 至室溫，緩緩添加甲醇（10毫升），之後以10分鐘滴加 0.5 Μ鹽酸（300毫升）。溶液於攪拌40分鐘後過濾，濾 ⑧ -154- (151) 1354669 液以二氯甲烷萃取。結合之有機層以0.5 Μ鹽酸、0.1M氫 氧化鈉水溶液及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。有機層濃 縮產生甲磺酸4- (( 2S ) -2-溴-1·羥基乙基）苯酯之淡棕 色油。 'H-NMR ( CDC13 ) δ : 2 · 7 2 ( 1 Η，d，J = 1 · 2 Hz ) > 3.10 (3H，s ) ，3.44-3.58 ( 2H，m ) * 4.93-4.97 ( 1H > m ) ，7.30 ( 2H，d，J = 7.2Hz ) ，7.46 ( 2H，d，
J = 7.2Hz )。 甲磺酸4-( (S)-環氧乙烷基）苯酯 氫氧化鈉水溶液（1Μ，600毫升）添加於在二乙醚 (400毫升）中之甲磺酸4- ( (2S) -2-溴-1-羥基乙基） 苯酯（3 28毫莫耳）中，溶液於室溫下攪拌5小時。分離 有機層，水層以乙酸乙酯萃取。結合之有機層以鹽水洗 滌，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以二 φ 異丙醚洗滌，產生甲磺酸4-( (S)-環氧乙烷基）苯酯 (69克，98%)之白色結晶。 JH-NMR ( CDC13 ) δ : 2.75 ( 1Η，dd，J = 1.2Hz， 6.8Hz ) > 3.14-3.16 ( 4H > m ) ，3.88 ( 1H，dd， J = 1.2Hz，7.2Hz ) ，7.28 ( 2H，d，J = 7.2Hz ) ，7.42 (2H，d，J = 7.2Hz )。 甲磺酸4- ( ( IS ) -2-苄基胺基-1-羥基乙基）苯酯 甲磺酸4-( (S)-環氧乙烷基）苯酯（69克’ 322毫 ⑧ -155- (152) 1354669 莫耳）及苄基胺（104克，971毫莫耳）之混合物於80°C 加熱3小時。於減壓下蒸發過量之苄基胺’殘留物以二異 丙醚洗滌，產生甲磺酸4- ( (1S) -2-苄基胺基-1-羥基乙 基）苯酯（71.0克，69%)之白色結晶。 JH-NMR ( CDC13 ) δ 2.68-2.72 ( 1H > m ) ，2.96 ( 1H， dd，J = 4.8Hz，10.2Hz) ，3.12 ( 3H，s) > 3.84 ( 2H，d， J = 1.2Hz ) ，4.72 ( 1H，dd，J=1.2Hz，10.2Hz) ，7.23-
7.43 ( 9H，m)。 甲磺酸4-( (2S) -4 -苄基-5-酮基-嗎啉-2-基）苯酯 氯乙醯氯（27.5克，243毫莫耳）滴加於甲磺酸4· ((1S) -2-苄基胺基-1-羥基乙基）苯酯（71克，221毫 莫耳）於1N氫氧化鈉水溶液（3 30毫升）中之溶液中， 於室溫下攪拌一小時。形成之溶液以氯仿萃取，以無水硫 酸鈉乾燥。於減壓下移除溶劑。氫氧化鉀（85%，17.5 φ 克，265毫莫耳）添加於形成之淡棕色油於2-丙醇（600 毫升）中之溶液中，混合物攪拌1〇小時。於真空中移除 溶劑，殘留物分溶於水與氯仿之間。有機層以〇.5 Μ鹽 酸、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。於減 壓下移除溶劑產生甲磺酸4-( (2S) -4-苄基-5-酮基-嗎 啉-2-基）苯酯（79.8克，100%)之棕色油》 JH-NMR ( CDCI3) 5 ： 3.13 ( 3H > s) ，3.29-3.36 ( 2H > m ) ，4.36-4.46 ( 4H > m) ，4.81 ( 1H，dd，J = 1.2Hz > 10Hz ) ，7.24-7.42 ( 9H，m )。 -156- ⑧ (153) 1354669 (2S) -4-苄基-2- ( 4·羥基苯基）嗎啉
氯三甲基矽烷（96克’ 884毫莫耳）添加於硼氫化鋰 (9.6克，441毫莫耳）於四氫咲喃（5〇〇毫升）中之溶液 中，於室溫下攪拌一小時。將甲磺酸4-( (2S) -4-亨基-5-酮基-嗎啉-2 -基）苯酯（79.8克，221毫莫耳）於四氫 呋喃（200毫升）中之溶液添加於該溶液中，於室溫下攪 拌一小時》於冰冷卻下謹慎地添加甲醇（6 0毫升）後，於 減壓下移除溶劑。將氫氧化鉀（Η5克，2.2莫耳）添加 於殘留物於乙醇（ 3 00毫升）及水（ 300毫升）中之溶液 中，混合物於80°C下攪拌2小時。於減壓下移除溶劑，殘 留物以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鎂乾燥。移除溶劑產生 (2S) -4-苄基-2- (4-羥基苯基）嗎啉（39.8克，67%)之 白色結晶。 ^-NMR ( CDC13 ) δ ： 2.05-2.31 ( 2Η > m ) 2.72-2.89 (2H，m ) ，3.54 ( 2H，s ) » 3.8 1-3.86 ( 1H > m )， 3.96-4.00 ( 1H > m ) ，4 · 5 0 ( 1H，d d，J = 1.2 Hz， 10.2Hz) ，5.12 ( 1H > br ) ，6.75 ( 2H，d > J = 7.2Hz )， 7.19-1.32 ( 7H，m )。 (25)-2-(4-(1-乙醯基六氫吡啶-4_基氧基）苯基）-4_ 苄基嗎啉 偶氮基二甲酸二異丙酯（於甲苯中4〇%，5.7克， 11.3毫莫耳）於室溫下添加於（2S) -2_(4_羥基苯基）- -157- (154) 1354669
4-苄基嗎琳（2.0克，7.43毫莫耳）、三苯膦（3.0克， 11.4毫莫耳）及1-乙醯基-4-羥基六氫吡啶（1.6克，11.2 毫莫耳）於四氫呋喃（4〇毫升）中之溶液中，混合物攪拌 1 〇小時。混合物分溶於乙酸乙酯與水之間。有機層以鹽水 洗滌，以硫酸鎂乾燥並於真空中濃縮。於減壓下蒸發溶 劑，殘留物以矽膠管柱層析純化，以在己烷中之10至 50 %乙酸乙酯溶離，產生（2S) -2-(4-(1-乙醯基六氫吡 啶-4-基氧基）苯基）-4-苄基嗎啉（1.68克，57%)之無 色油。 1H-NMR ( CDC 13 ) δ 1.68- 1.89 ( 4Η « m ) - 2.11 ( 9H > s ) > 2.1 1-2.15 ( 1H > m ) > 2.24-2.31 ( 1H > m ) « 2.73-2.89 ( 2H，m) ，3.3 - 3 · 4 0 ( 1H，m ) ，3.54 ( 2H，s)， 3.65-3.8 5 ( 4H > m ) > 3.97-4.01 ( 1H > m ) ，4.89-4.53 (2H > rn ) ，6.85 ( 2H，d，J = 6.8Hz) ，7.24 - 7 · 3 3 ( 7 H， m) ( CDC13 ) (2S ) -2- ( 4- ( 1-乙醯基六氫吡啶-4-基氧基）苯基）嗎 啉鹽酸鹽 氯甲酸1-氯乙酯（〇_92克，6.43毫莫耳）添加於 (2S) -2-(4-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基氧基）苯基）-4-苄基嗎啉（1.68克，4.26毫莫耳）於二氯乙烷（30毫 升）中之溶液中。反應混合物於室溫下劇烈攪拌10小 時。於減壓下蒸發溶劑，添加甲醇（40毫升）於該殘留 物。混合物於80°C加熱一小時，之後於減壓下蒸發溶劑產
-158- (155) 1354669 生白色固體，其自乙醇再結晶產生（2S) -2-(心（1-乙醯 基六氫吡啶-4-基氧基）苯基）嗎啉鹽酸鹽（1·3克， 100% )之白色結晶。 1H-NMR ( CDC13 ) δ : 1.45-1.61 ( 2Η，m ) ，11.80-1.95 (2H，m ) - 2.01 ( 3H > s ) ，2.8 4 - 3 · 4 2 ( 6 Η，m ) > 3.67-3.92 ( 4H > m ) > 4.6 1-4.63 ( 1H - m ) ，4.72 ( 1H， dd，J= 1,2Hz 10.2Hz) > 7.00 ( 2H，d，J = 6.8Hz ) ，7.23
(2H，d > J = 6.8Hz ) ，9.78 ( 2H，br ) ( DMS 0-d6 ) 參考例9 : 4- ( ( 2S )-嗎啉-2-基）苯基胺之合成 (25)-2-(4-胺基苯基）-4-((11〇-1-苯基乙基） 嗎啉（17.45克，61.8毫莫耳）及甲酸銨（11.7克，185.4 毫莫耳）於四氫呋喃（180毫升）、甲醇（180毫升）及 水（45毫升）之混合物中的溶液中添加10%碳上鈀（潮 φ 濕，1.8克），混合物於95°C攪拌3小時。過濾後，於真 空中移除溶劑，殘留物分溶於水與二氯甲烷之間。有機層 以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑，產生 4-((2S)-嗎啉-2-基）苯基胺（10.45克，95%)之淡黃色 結晶。 !H-NMR ( CDC13 ) δ 2.46-2.50 ( 2Η > m ) ，2.68 ( 2H， d，J = 5.8Hz ) ，2.76 ( 1H，d，J = 12.2Hz ) ，3.52 ( 1H， m ) ，3.79 ( 1H，d，J=10_9Hz ) ，4.13 ( 1H，d， J = 9.7Hz ) ， 4.95 ( 2H ， br.s ) ， 6.49 ( 2H > d ， -159 - (156) 1354669 J = 8.1Hz ) > 6.94 ( 2H > d，J = 8. 1Hz )。 參考例1 〇 = (2S) -2- (4-( [1，2，4]-噚二唑-3-基）苯基）六氫吡哄二 鹽酸鹽之合成 (2S) -1,4-二苄基-2·(4·溴苯基）六氫吡畊
氯化氫於乙酸乙酯中之溶液（4Ν )添加於（2S ) -2-(4_溴苯基）六氫吡哄- I，4-二甲酸二-第三丁酯（10克， 22.7毫莫耳）於甲醇（50毫升）中之溶液中。混合物於 室溫攪拌1小時，於減壓下蒸發溶劑產生白色固體。混合 物分溶於飽和碳酸氫鈉水溶液與氯仿之間。有機層以鹽水 洗滌，以硫酸鎂乾燥，於真空中濃縮，產生（2S ) -2- ( 4-溴苯基）六氫毗哄之白色結晶。苄基溴（9.7克，56.7毫 莫耳）於室溫下添加於氫化鈉（於油中60%，2.0克，50 毫莫耳）及（2S ) -2- ( 4-溴苯基）六氫吡畊於四氫呋喃 (50毫升）中之溶液中，混合物攬拌一小時。混合物分溶 於水與氯仿之間。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥並於 真空中濃縮。殘留物以矽膠管柱層析純化，以在氯仿中5 至10 %之甲醇溶離，產生（2S) -1,4-二苄基-2- (4-溴苯 基）六氫吡畊（6.1克，64%)之無色油。 ^-NMR ( CDC13 ) δ 2.48-2.70 ( 6Η > m ) · 3.48 ( 2H > s) ，3.60 ( 2H，s ) ，4.24 ( 1H，d，J = 10.0Hz ) ，7.05- 7.20 ( 10H，ra ) > 7.28 ( 2H > d > J = 7.2Hz ) ，7.43 ( 2H > d，J = 7.2Hz )
-160- (157) 1354669 4-( (2S) -1，4-二苄基六氫吡畊-2-基）苯醛
正丁基鋰（於己烷中1.56M，14毫升，21.8毫莫耳） 於-78°C添加於（2S) -1,4·二苄基-2-(4-溴苯基）六氫吡 哄（6.1克，14.5毫莫耳）於四氫呋喃（60毫升）中之溶 液中。一小時攪拌後，添加二甲基甲醯胺（1.6克，21.9 毫莫耳）且溶液攪拌一小時。混合物分溶於水與氯仿之 間。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥並於真空中濃縮。 殘留物以矽膠管柱層析純化，以氯仿中5至10%甲醇溶 離，產生 4-( (2S) -1,4-二苄基六氫吡畊-2-基）苯醛 (1.6克，41%)之無色油。 !H-NMR ( CDC 1 3 ) δ : 2 · 4 8 - 2 · 7 2 ( 6 Η，m ) ，3.58 ( 2H， s ) ，3.68 ( 2H，s ) ，4.32 ( 1H，d，J = 10.0Hz ) ，7.10-7.24 ( 10H，m ) ，7.28 ( 2H，d，J = 7.2Hz ) ，7.46 ( 2H， d，J = 7.2Hz ) ，9.98 ( 1H，s )
4-( (2S) -1,4-二苄基六氫吡畊-2-基）苄羟 羥基胺鹽酸鹽（0.5克，7.75毫莫耳）於室溫下添加 於4-( (2S) -1,4-二苄基六氫吡畊-2-基）苯醛（2.2克， 5.94毫莫耳）於1N氫氧化鈉水溶液中之溶液中並攪拌2 小時。混合物分溶於水與氯仿之間。有機層以鹽水洗滌， 以硫酸鎂乾燥並於真空中濃縮。殘留物溶解於乙酸（10毫 升）中且於80 °C攪拌6小時。於減壓下移除溶劑，殘留物 分溶於飽和碳酸氫鈉水溶液與氯仿之間。有機層以鹽水洗
-161 - (158.) 1354669 滌，以硫酸鎂乾燥，並於真空中濃縮。殘留物以矽膠管柱 層析純化，以在氯仿中5至10%甲醇溶離，產生4-((2S) -1，4-二苄基六氫吡哄-2-基）苄羟（1.4克， 64% )之無色油。 •H-NMR ( CDC13 ) δ 2.45-2.68 ( 6Η * m ) ，3.54 ( 2H， s) ，3.62 ( 2H，s) ，4_26 ( 1H，d，J = 10.0Hz ) ，7.07- 7.14 ( 10H，m ) > 7.30 ( 2H，d，J = 7.2Hz ) ，7.46 ( 2H，
d，J = 7,2Hz ) (2S) -2-(4-氰基苯基）六氫吡畊_i，4_二甲酸二-第三丁 .酯 氯甲酸1-氯乙酯（2.7克，18.9毫莫耳）添加於4-((2S) -1，4 -二苄基六氫卩比畊-2-基）苄羟（1.4克，3.81 毫莫耳）於二氯乙烷（30毫升）中之溶液中。反應混合物 於室溫下劇烈攪拌1 0小時。於減壓下蒸發溶劑且添加甲 φ 醇（40毫升）於該殘留物。混合物於8〇°C加熱一小時， 於減壓下蒸發溶劑，產生（2S) -2- (4 -氰基苯基）六氫吡 哄之白色結晶。二-碳酸二-第三丁酯（1.9克，8.71毫莫 耳）於室溫下添加於三乙胺（1.2克，11.9毫莫耳）及 (2S ) -2- ( 4-氰基苯基）六氫吡畊於四氫呋喃（50毫 升）中之溶液中，混合物於5 0 °C攪拌一小時。混合物分溶 於水與乙酸乙酯之間。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥 且於真空中濃縮。殘留物以矽膠管柱層析純化，以在己烷 中之10至2〇%乙酸乙酯溶離，產生（2S) -2-(4-氰基苯
-162- (159) 1354669 基）六氫吡畊-1，4-二甲酸二-第三丁酯（1.2克，81%)之 白色結晶。 'H-NMR ( CDC13 ) δ :l_41(9H，s) > 1.45 ( 9H > s )， 2.9 1-2.98 ( 2H > m ) > 3.34-3.40 ( 1 H > m ) ，3.86-3.98 (2H，m ) > 4.39-4.44 ( 1H > m ) ，5.52 ( 1H，br)， 7.42 ( 2H，d，J = 7.2Hz ) ，7 · 6 6 ( 2 H，d，J = 7 · 2 H z )
(23)-2-(4-[1，2,4]噚二唑-3-基）苯基）六氫吡畊二鹽 酸鹽 羥基胺鹽酸鹽（1.3克，20.2毫莫耳）及碳酸鈉（3.4 • 克，32.1毫莫耳）於室溫下添加於（2S) -2- (4 -氰基苯 基）六氫吡畊-1,4-二甲酸二-第三丁酯（2.5克，6.45毫莫 耳）於乙醇（15毫升）及水（15毫升）中之溶液中，溶 液於80°C攪拌2小時。混合物分溶於水與氯仿之間。有機 層以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥並於真空中濃縮。將原甲酸 φ 三乙酯（9.6克，64.8毫莫耳）及對-甲苯磺酸單水合物 (0.12克，0.63毫莫耳）添加於該殘留物於甲苯（25毫 升）中之溶液並於9(TC攪拌2小時。混合物分溶於水與乙 酸乙酯之間。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於真 空中濃縮。殘留物以矽膠管柱層析純化，以在己烷中之10 至20%乙酸乙酯溶離，產生（25)-2-(4-[1，2,4]鸣二唑-3-基）苯基）六氫吡畊-1，4-二甲酸二-第三丁酯（1.94 克，70% )之無色油。將氯化氫之乙酸乙酯溶液（4N)添 加於（2S) -2-(4-[1，2,4]腭二唑-3-基）苯基）六氫吡哄- ⑧ -163- (160) 1354669 I，4·二甲酸二-第三丁酯（1.94克，4.51毫莫耳）於甲醇中 之溶液中，混合物於室溫下攪拌一小時》於減壓下蒸發溶 劑產生白色固體，其以乙酸乙酯洗滌，產生（2S )-2-(4-[1，2，4]唔二唑-3-基）苯基）六氫吡畊二鹽酸鹽（1_3克， 95% )之白色結晶。 'H-NMR ( DMSO ) δ 3.43-3.72 ( 6Η > m ) ，4.82 ( 1H， d= 10.2Hz ) ，7.89 ( 2H，d，J = 7.0Hz ) ，8.15 ( 2H，d，
J = 7.0Hz) ，9.79( 1H，s) ，10.21 ( 4H > br ) 參考例1 1 : (2S) -2- (4- (5 -甲基-[1，2,4]哼二唑-3-基）苯基）六氫 吡畊二鹽酸鹽 羥基胺鹽酸鹽（1.3克，20.2毫莫耳）及碳酸鈉（3.4 克，32.1毫莫耳）於室溫下添加於（2S) -2- (4-氰基苯 基）六氫吡畊-1,4-二甲酸二-第三丁酯（2.5克，6.45毫莫 φ 耳）於乙醇（15毫升）及水（15毫升）中之溶液中，溶 液於8(TC攪拌2小時。混合物分溶於水與氯仿之間。有機 層以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥並於真空中濃縮。將原乙酸 三乙酯（10.5克，64·7毫莫耳）及對-甲苯磺酸單水合物 (0.12克，0.63毫莫耳）添加於該殘留物於甲苯（25毫 升）中之溶液且該溶液於90°C攪拌2小時。混合物分溶於 水與乙酸乙酯之間。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥， 並於真空中濃縮。殘留物以矽膠管柱層析純化，以在己烷 中之10至20 %乙酸乙酯溶離，產生（2S) -2- (4- (5-甲 -164- (161) (161)
1354669 基-[1,2,4]鸣二唑-3-基）苯基）六氫吡畊-1，4-二甲 (1.0克，35%)之無色油。將氯化氫之乙酸乙酯 (4N)添加於（2S) -2-(4-(5-甲基-[1，2,4]哼二 基）苯基）六氫毗畊-1,4 -二甲酸酯（1.0克，2_25 耳）於甲醇中之溶液中，混合物於室溫下攪拌一小時 減壓下蒸發溶劑產生白色固體，其以乙酸乙酯洗滌， (25)-2-(4-(5-甲基-[1，2,4]啤二唑-3-基）苯基） 吡畊二鹽酸鹽（〇· 64克，100% )之白色結晶。 1H-NMR ( DMSO) δ : 2.69 ( 3Η，s) , 3.45-3.73 ( m ) ，4.80 ( 1H，d，J = l〇.2Hz ) ，7.86 ( 2H， J = 7.2Hz ) ，8.10 ( 2H，d，J = 7.2Hz) ，10.12 ( 4H， 參考’例1 2 : 嗎琳-4-基（（2S) -4 -嗎琳-2-基-苯基）-甲嗣之合成 4-[ ( 2S ) -4-( (1R) -1-苯基乙基）-嗎啉-2-基]-苄酉 (25)-2-(4-溴苯基）-4-((11〇-1-苯基乙基 啉（3.46克’ 10.0毫莫耳）於四氫呋喃（80毫升） 懸浮液於-78 °C下添加正丁基鋰（7·7毫升，12.0毫奏 1.56Μ己烷溶液）。攪拌1〇分鐘後，添加過量乾讨 混合物，反應混合物保持於-7 8 °C歷經1 · 5小時，之核 於二乙醚與0.2N氫氧化鈉水溶液之間。水層以二Z 滌且以IN鹽酸中和。形成之水層以乙酸乙酯萃取。 層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，並於真空中濃縮。連 澱物產生4-[(2S) -4-( (1R) -1-苯基乙基）-嗎 酸酯 溶液 唑-3-毫莫 f。於 產生 六氫 6H， d ， br ) ;)嗎 中之 ;耳， :於該 :分溶 1醚洗 有機 !濾沉 啉-2- -165- (162) 1354669 基]-苄酸（3.05克，98% )之白色結晶。 'H-NMR ( CDC13 ) 6 : 1.39 ( 3Η，d，J = 6.9Hz) . 2.10- 2.18 ( 2H * m) ，2.63(lH，m) ，3.l5(lH’m) · 3.41 (1H，q，J = 6.9Hz ) ，3.78 ( 1H * m ) ’ 3.93 ( 1H， m) ，4.55 ( 1H，dd，J=10.2，2.1 Hz ) > 7.25-7.39 ( 5H > m ) ，7.47 ( 2H « d，J = 8.4Hz ) ’ 8.07 ( 2H ’ d， J = 8.4Hz )
嗎琳-4-基-{4-[ ( 2S ) -4- ( ( 1R ) -1-苯基-乙基）·嗎啉- 2- 基]-苯基卜甲酮 1,1’-羰基二咪唑（357毫克，2.20毫莫耳）於〇°C下 添加於4-[(2S) -4-( (1R) -1-苯基乙基）·嗎啉-2-基]- 苄酸（623毫克，2.00毫莫耳）於二氯甲烷中之溶液中。 攪拌2小時後，添加嗎啉（0.35毫升，4.〇毫莫耳）於反 應混合物。攪拌隔夜後，形成之懸浮液於真空中濃縮。殘 φ 留物以矽膠管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯）產生嗎啉-4-基-{4-[(2S) -4-( (1R) -1-苯基·乙基）-嗎啉-2-基]-苯 基}-甲酮（4 65毫克，60%)之無色油。 1 H-NMR ( CDC 13 ) δ : 1.3 6 ( 3 Η，d，J = 6·9Hz ) ,2.01- 2.14 ( 2Η，m) > 2.59-2.63 ( 1Η > m ) ，3 · 0 7 · 3 · 1 2 ( 1 H， m ) ，3.36 ( 1H，q，J = 6.9Hz ) ，3.37-3.7 8 ( 9H > m )' 3.90-3.91 ( 1H，m) ，4_62 ( 1H，dd，J = 10.2，2.4Hz)， 7.24-7.44 ( 9H > m ) -166- (163) 1354669 嗎啉-4-基-((2S) -4-嗎啉·2-基）-苯基）-甲酮 嗎啉-4-基-{4-[ ( 2S ) -4- ( ( 1R ) -1-苯基-乙基）-嗎 啉-2-基]-苯基}·甲酮（ 465毫克，1.20毫莫耳）及20%碳 上氫氧化鈀（0.50克）於乙醇（6.0毫升）中之溶液於氫 氛圍下在室溫攪拌1〇小時。混合物通經鈣礦石管柱，有 機層於減壓下濃縮，產生嗎啉-4-基-((2S) -4 -嗎啉-2-基）-苯基）-甲嗣（331毫克，1〇〇%)之澄清油。
MS ( M+ 1 ) : 277。 參考例1 3 : . N2，N2-二甲基-以-(4-( (2S)-嗎啉-2-基）苯基）甘胺醯 胺之合成 2 -氯-N-[(2S) -4-{( (1R) _丨·苯基乙基）嗎啉_2-基}苯 基]乙醯胺 (25)-2-(4-胺基苯基）-4-((11〇-1-苯基乙基） φ 嗎啉（2·93克’ 10毫莫耳）及三乙胺（3.0克，30毫莫 耳）於四氫呋喃（50毫升）中之溶液中添加氯乙醯氯 (2_26克，20毫莫耳）。混合物於室溫攪拌2小時且分 溶於水與二氯甲垸之間。有機萃取液以鹽水洗滌並以無水 硫酸鈉乾燥。於減壓下移除溶劑，過濾收集沉澱之結晶， 以異丙醚洗漉，產生2 -氯- N- [(2S) -4·{ ( (1R) -1·苯基 乙基）嗎啉-2-基}苯基]乙醯胺（3 5克，97% )之黃色結 晶0 -167- (164) 1354669 1H-NMR ( CDC 13 ) δ : 1.35 ( 3H，d，J = 6.6Hz ) ，2.02- 2.17(2H，m) ，2.60(lH，d，J=ll_lHz) ，3.08(1H， d，J = 1 1. 1Hz ) ，3.36 ( 1H，q，J = 6 · 9 H z ) ，3.75 ( 1H， td > J = 1 1.4 Hz and 2.4Hz ) ，3.91 ( 1H，dd，J = 9.9Hz and 1.5Hz) ，4.19 ( 2H > s ) ，4.57 ( 1H，dd，J = 10.2Hz and 2.1Hz ) ， 7.23-7.32 ( 5H ^ m ) ， 7.36 ( 2H ，d ， J = 8.4Hz ) ，7.5 1 ( 2H，d，J = 8. 1Hz ) ，8.2 1 ( 1H，br.s )
N2，N2-二甲基-1^-(4-( (2S) -4-( (1R)-卜苯基乙基） 嗎啉-2-基）苯基）甘胺醯胺 • 2 -氯- N- [(2S) -4-{( (1R) -1-苯基乙基）嗎琳-2 -基} 苯基]乙醯胺（0.9克，2.5毫莫耳）、碳酸鉀（1.72克， 12.5毫莫耳）及二甲基胺鹽酸鹽（1.00克，12.5毫莫耳） 於四氫呋喃（4〇毫升）及乙羟（80毫升）中之溶液於95 t攪拌1 〇小時。過濾後，於真空中移除溶劑，殘留物分 φ 溶於水與二氯甲烷之間。有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減 壓下蒸發溶劑，產生N2,N2-二甲基-1^-(4-((25)-4-((1R ) -1-苯基乙基）嗎啉-2-基）苯基）甘胺醯胺 (1.15克，全量）之黃色油。 ^-NMR ( CDC13 ) δ ·· 1.35 ( 3Η，d，J = 6.6Hz ) ，2.05- 2.13 ( 2H，m) ，2.38 ( 6H，s) ，2.57 ( 1H，m) > 3.07 (2H，s) ，3.10( lH，m) > 3.35 ( 1H > q > J = 6.6Hz )， 3.72 ( 1H，m ) ，3.90 ( 1H，m ) ，4.56 ( 1H，dd， J= 10.2Hz and 2.1Hz ) ， 7.20-7.39 ( 7H · m ) ， 7.56 -168- (165) 1354669 (2H，d，J = 8.4Hz) ，9.90 ( 1H，br.s ) N2，N2-二甲基-:^-(4-( (2S) -4-嗎啉-2-基）苯基）甘胺 醯胺 N2，N2 -二甲基-N 1 - ( 4 - ( ( 2 S ) - 4 - ( ( 1 R ) - ；1 _ 苯基乙
基）嗎啉-2-基）苯基）甘胺醯胺（0.91克，2.5毫莫耳） 及甲酸銨（0.79克，12.5毫莫耳）於四氫呋喃（20毫 升）、甲醇（4〇毫升）及水（7毫升）之混合物中的溶液 中添加10%碳上鈀（潮濕，300毫克）且於95 °C攪拌3小 時。過濾後，於真空中移除溶劑，殘留物分溶於水與二氯 甲烷之間。有機層以無水硫酸鈉乾燥且於減壓下蒸發溶 劑，產生 N2，N2-二甲基-N1- ( 4- ( ( 2S ) -4-嗎啉-2-基） 苯基）甘胺醯胺（0.63克，96%)之無色油。 1 H-NMR ( CDC 13 ) 5 : 2.05-2. 1 3 ( 2H，m ) ，2.38 ( 6H， s ) ，2.57(lH，m) > 3.07 ( 2H > s ) ，3.10(lH，m)， 3.72 ( 1H，m ) ，3.90 ( 1H > m ) ，4.56 ( 1H，dd， J=10.2Hz and 2.1Hz) ，7.35 ( 2H，d，J = 8.4Hz ) ，7.56 (2H，d，J = 8.4Hz ) ，9.90 ( 1H br.s) 參考例1 4 : 2-三甲基-N- (4-( (2S)-嗎啉-2-基）苯基）乙醯胺 2 -三甲基-Ν-(4·( (2S) -4-( (1R) -1-苯基乙基）嗎啉- 2-基）苯基）乙醯胺 (25)-2-(4-胺基苯基）-4-((11〇-1-苯基乙基） ⑧ -169- (166) 1354669 嗎啉（〇·68克’ 2.4毫莫耳）及三乙胺（〇 73克，7.3毫 莫耳）於四氫呋喃（50毫升）中之溶液中添加三甲基乙醯 氯（0_44克，3.6毫莫耳）。混合物於室溫攪拌2小時且 分溶於水與乙酸乙醋之間。有機萃取液以鹽水洗滌並以無 水硫酸鈉乾燥。於減壓下移除溶劑，過濾收集沉澱之結 晶，以異丙酸洗條，產生2-三甲基-N- ( 4- ( ( 2S ) -4-
((1R) -1-苯基乙基）嗎啉-2—基）苯基）乙醯胺（088 克，全量）之黃色結晶。 'H-NMR ( CDC13 ) δ : 1.30 ( 9Η，s) ，1.34 ( 3H，d， J = 6.3Hz ) ’ 2.01-2.12 ( 2H，m ) ，2.58 ( 1H，dd， J = 11.4Hz ’ 1 -2Hz ) ’ 3.06 ( i h，d，J= 1 1.4Hz ) > 3.34 (1H > q > .J = 6.9Hz ) ’ 3.72 ( 1H，m ) ，3.88 ( 1H， m) > 4.57 ( 1H - dd - J=10.2Hz and 2.1Hz) ，6.98-7.56 (10H，m ) ^ 2-三甲基-N- (4-( (2S)-嗎啉-2-基）苯基）乙醯胺 N2，N2-二甲基- N1- (4-( (2S) -4-( (1R) -1-苯基乙 基）嗎啉-2 -基）苯基）甘胺醯胺（0.88克，3.2毫莫耳） 及甲酸銨（1.00克，16毫莫耳）於四氫呋喃（500毫 升）、甲醇（100毫升）及水（50毫升）之混合物中的溶 液中添加10%碳上鈀（潮濕，300毫克）且於95°C攪拌3 小時。過濾後，於真空中移除溶劑，殘留物分溶於水與二 氯甲烷之間。有機層以無水硫酸鈉乾燥且於減壓下蒸發溶 劑，產生2-三甲基-N- ( 4- ( ( 2S )-嗎啉-2-基）苯基）乙 -170- (167) 1354669 醯胺（0.63克，96%)之無色油。 參考例1 5 : (3尺）-3-(4-溴苯基）六氫吼陡之合成 N-乙醯基-(3R) -3- (4-溴苯基）六氫吡啶
N-乙醯基-3- ( 4-溴苯基）六氫吡啶之消旋物以HPLC 進行對掌性離析（管柱：CHIRALPAK AS-H，溶離劑：正 己烷/乙醇=80/20 (體積/體積））產生N-乙醯基-(3R) -3- (4 -溴苯基）六氫吡啶之無色結晶。 1H-NMR(CDC13) δ 1.58-1.71 (3H> m) > 1.34 ( 1H > d，J = 11.4Hz) ，2.11 ( 3H，s) ，2.49 ( 2H » m ) ，3.06 (1H，td，J= 1 1 _7Hz，4.8Hz ) ，3.86 ( 1H，m) ，4.69 (1H，m) ，7.11 ( 2H，d，J = 8.4Hz ) ，7.45 ( 2H，d， J = 8.4Hz，10.5Hz ) (3R) -3- (4-溴苯基）六氫吡啶 N -乙醯基-(3R) -3- (4 -溴苯基）六氫吡啶（2.88 克，13.2毫莫耳）於四氫呋喃（24毫升）、甲醇（24毫 升）及水（12毫升）之混合物中的溶液中添加氫氧化鋰單 水合物（3.8克，92.4毫莫耳）且於95 °C攪拌2小時。過 濾後，於真空中移除溶劑，殘留物分溶於水與二氯甲烷之 間。有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑，產生 (3R ) -3- ( 4-溴苯基）六氫吡啶（2.3克，87% )之無色 結晶，其不進一步純化而使用於後續步驟》 -171 - (168) 1354669 實施例1 :6- (3-氟-吡啶-4-基）-3 -甲基-2-( (3S) -3-(4-嗎啉-4-基-苯基）-六氫吡畊-1-基）-3H-嘧啶-4·酮 (化合物編號7 ) (3R ) -3- ( 4-(嗎啉-4-基）苯基）六氫吡畊三鹽酸 鹽係藉如同參考例10之路徑自（2R) -2- (4·溴苯基）-六 氫吡畊- I,4-二甲酸二-第三丁酯製備。
於如前製備之（3R ) -3- ( 4-(嗎啉-4·基）苯基）六 氫吡卩井三鹽酸鹽（0.5克，1.40毫莫耳）及三乙胺（0.8 克，7.91毫莫耳）於四氫呋喃（10毫升）中之溶液中分 批添加實施例2所製備之2·氯-6- ( 3-氟吡啶-4-基）-3-甲 基- (3H)-嘧啶-4-酮（0.3克，1.25毫莫耳）。攪拌12 小時後，形成之懸浮液分溶於氯仿與1 N氫氧化鈉之間， 水層以氯仿萃取。結合之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾 燥，於真空中濃縮》殘留物以矽膠管柱層析純化，以在氯 仿中之5至10 %甲醇溶離，產生6- (3-氟-吡啶-4-基）-3-甲基- 2-( (3S) -3- (4 -嗎啉-4 -基-苯基）-六氫吡哄-1- 基）-3H -嘧啶-4 -酮（0.41克，0.91毫莫耳，73%)之白色 結晶。 實施例2: 6-(3-氟-吡啶-4-基）-3 -甲基- 2-( (3S) -3- (4-六氫吡啶·1-基-苯基）-六氫吡畊-1-基）-3H-嘧啶_4_ 酮（化合物編號1 4 ) 參考例3所製得之（2S ) -2- ( 4-六氫吡啶-1-基-苯 ⑧ -172- (169) 1354669
基）-六氫吡哄三鹽酸鹽（199毫克，0.561毫莫耳）及三 乙胺（ 427微升，3 06毫莫耳）於四氫呋喃中之溶液回流 15分鐘。冷卻至室溫後，分批添加2-氯-6- ( 3-氟吡啶-4-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮（122毫克，0.510毫莫耳）， 混合物攪拌隔夜。反應混合物於真空中濃縮，殘留物溶解 於二氯甲烷及碳酸氫鈉水溶液中，溶液通經CHEM ELUT CE1010 (VARIAN製造）。濃縮濾液，形成之殘留物以 二乙醚洗滌。將氯化氫之乙酸乙酯溶液（4N)添加於形成 之固體於乙酸乙酯中之溶液中，過濾收集沉澱物，乾燥產 生 6- (3 -氣-D比陡-4 -基）-3 -甲基- 2-( (35)-3-(4-六氨 吡啶-1-基-苯基）-六氫吡哄-1-基）-3H-嘧啶-4-酮三鹽酸 鹽（267毫克，0.4 79毫莫耳，94%)之淡黃色粉末。 實施例 3 : 2- ( ( 2S ) -2- ( 4-(二甲基胺基）苯基）-嗎 啉-4-基）-6- (3 -氟-吡啶-4 -基）-3 -甲基-3H -嘧啶-4 -酮 (化合物編號36) (2S ) -2- ( 4-二甲基胺基）苯基）嗎啉鹽酸鹽（0.20 克，0.64毫莫耳）、2-氯-1_甲氧-6-酮基-4-(3-氟吡啶-4-基）-1,6-二氫嘧啶（0.12克，0.53毫莫耳）及三乙胺 (0.19克，1.92毫莫耳）於四氫呋喃（1〇毫升）中之溶 液於95 °C攪拌3小時。於真空中蒸發溶劑，殘留物以水及 二氯甲烷處理。有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發 溶劑。所得之殘留物於矽膠上管柱層析純化（氯仿-甲 醇，10:1)產生 2-( (2S) -2-(4-(二甲基胺基）苯 -173- (170) ^54669 基）-嗎琳-4-基）-6- ( 3-氟- Dtt啶-4-基）-3 -甲基-3H·嘧 Π定~4-_ (0_10克，50%)之黃色結晶。 實施例 4:N-(4-( (2S) -4-( (4-(3-氟-吡啶-4-基）-K甲基-6-酮基-1,6-二氫-嘧啶-2-基）-嗎啉-2-基）-苯 基）-乙醯胺（化合物編號143 ) 參考例4所製得之Ν- ( 4- ( ( 2S )-嗎啉-2-基）苯 % 基）乙醯胺（0.20克，0.91毫莫耳）、2-氯-1-甲基-6-酮 基_4·(3-氟吡啶-4-基）-1,6 -二氫嘧啶（0.19克，〇·82毫 莫耳）及三乙胺（0.41克，4.05毫莫耳）於四氫呋喃（1〇 • 毫升）中之溶液於95 °C攪拌3小時。於真空中蒸發溶劑， 殘留物以水及二氯甲烷處理。有機層以無水硫酸鈉乾燥， 於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物於矽膠上以管柱層析純化 (氯仿-甲醇 ’ 10:1)產生 N-(4-( (2S) ·4-( (4-(3· 氟-吡啶-4-基）-1-甲基-6-酮基_丨，6_二氫_嘧啶_2_基）_嗎 ^ 啉基）_苯基）_乙醯胺（0.05克，14%)之黃色油。 實施例 5 : 6- ( 2,3-二氯吡啶基）_2· ( ( 2s) ·2· ( I 氟 苯基）嗎琳-4 -基）-3 -甲基-3Η -瞭瞭4 t «嗯呢-4·酮（化合物編號 254 ) (2S) -2- ( 4-氟苯基）嗎琳鹽酸鹽（〇 8克，3 μ毫 莫耳）及三乙胺（2.1克’ 20.8毫墓育）认阳 笔莫耳）於四氫呋喃（20 毫升）中之溶液中分批添加2-® β r Λ Λ 2 氯-6· ( 2,3-二氯吡啶 _4· 基）-3-甲基-3Η-嘧啶-4-酮（2.0克，6 88毫莫耳）且混合 -174- (171) 1354669 物攪拌1 2小時》形成之懸浮液分溶於氯仿與1 N氫氧化鈉 之間’水層以氯仿萃取。結合之有機層以鹽水洗滌，以硫 酸鎂乾燥，並於真空中濃縮。殘留物以矽膠層析純化，以 氯仿中之5至1〇%甲醇溶離，產生6-(2,3-二氯吡啶-4-基）-2-((25)-2-(4-氟苯基）嗎啉-4-基）-3-甲基-311-嘧陡-4 -酮（1.1克’ 2.53毫莫耳，69%)之白色結晶。
實施例 6-1 : 6- ( 3-氟吡啶-4 -基）-3 -甲基-2-(嗎啉-4-基）-3 H-嘧啶-4-酮（化合物編號2) 嗎啉（3 _2克，36.7毫莫耳）及三乙胺（10.2克，101 毫莫耳）於四氫呋喃（80毫升）中之溶液中分批添加2-氯- 6-( 3-氟毗啶-4-基）-3-甲基- 3H-嘧啶4-酮（8.0克， 32.4毫莫耳）且攪拌12小時。形成之懸浮液分溶於氯仿 與1 N氫氧化鈉之間，水層以氯仿萃取。結合之有機層以 鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥並於真空中濃縮。殘留物以矽膠 層析純化，以在氯仿中之5至10%甲醇溶離，產生6- ( 3-氟吡啶-4 -基）-3 -甲基-2-(嗎啉-4 -基）-3H -嘧啶-4 -酮 (8.9克，30.7毫莫耳，92%)之白色結晶。 實施例6-2 : 6- ( 3 -甲氧吡啶-4-基）-3·甲基-2-(嗎啉-4-基）-3H-嘧啶-4-酮（化合物編號172) 實施例6-1所製得之6- ( 3-氟吡啶-4-基）·3-甲基-2-(嗎啉-4-基）-3Η-嘧啶-4-酮（0_60克，2.07毫莫耳）及 甲醇鈉（1.37克，25.4毫莫耳）於四氫呋喃（15毫升） -175- (172) 1354669 仿 洗 析 氧 40 -2- 物 苯 毫 10 溶 鹽 層 3- -4- -2- -嘧 中之懸浮液於60°C加熱3小時。形成之懸浮液分溶於氯 與鹽水之間，水層以氯仿萃取。結合之有機層以鹽水 滌，以硫酸錶乾燥，並於真空中濃縮。殘留物以矽膠層 純化，以在氯仿中之5至10 %甲醇溶離，產生6-(3-甲 吡啶-4-基）·3-甲基- 2-(嗎啉-4-基）-3H-嘧啶-4-酮（0 克，1.32毫莫耳，64%)白色結晶。
實施例 7 :6- (3 -氯-2 -甲氧D比H定-4 -基）-2-( (2S) (4-氟苯基）嗎啉-4 -基）-3 -甲基-3H-喃D定-4-酮（化合 編號174 ) 6-(2,3 - 一 氯 DthD定-4 -基）-2- ( ( 2S) -2- ( 4 -氣 基）嗎啉-4-基）-3-甲基·3Η-嘧啶·4-酮（0.50克，1.15 莫耳）及甲醇鈉（1.1克，20.4毫莫耳）於四氫呋喃（ 毫升）中之懸浮液於6 0 °C加熱5小時。形成之懸浮液分 於氯仿與鹽水之間，水層以氯仿萃取。結合之有機層以 水洗滌，以硫酸鎂乾燥，於真空中濃縮。殘留物以矽膠 析純化，以在氯仿中之5至10 %甲醇溶離，產生6-( 氯-2 -甲氧D比陡-4 -基）-2-( (2S) -2- (4 -氣苯基）嗎琳 基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮（0.27克，0.58毫莫耳 5 0 % )之白色結晶。 實施例8: 6- (3-(4 -氟苄氧基）吡啶-4 -基）-3 -甲基 (嗎啉-4-基）-3H-嘧啶-4-酮（化合物編號176)
2-(嗎啉-4-基）-3 -甲基-6- ( 3-氟吡啶-4 -基）-3H -176- (173) 1354669 啶-4-酮（0.60克，2.07毫莫耳）及4-氟苄醇（3.3克， 26.2毫莫耳）於四氫呋喃（15毫升）中之溶液於〇。(：添加 氫化鈉（1.03克，2_58毫莫耳）。於601攪拌5小時 後，形成之懸浮液分溶於氯仿與鹽水之間，水層以氯仿萃 取。結合之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於真空 中濃縮。殘留物以矽膠層析純化，以在氯仿中之5至10% 甲醇溶離，產生無色油。形成之油的甲醇（10毫升）溶液 φ 以4N鹽酸（5毫升）處理。蒸發所得之殘留物以乙酸乙 酯洗滌，產生6- (3- (4-氟苄氧基）吡啶-4-基）-3-甲基-2-(嗎啉-4-基）-3H-嘧啶-4-酮鹽酸鹽（0.23克，0.53毫 • 莫耳，3 1 % )之白色結晶。 實施例9: 6-(3-(2-(4-氟苯基）乙基胺基）吡啶-4-基）-3-甲基-2-(嗎啉-4-基）-3H-嘧啶-4-酮（化合物編號 192)
6- (3-氟吡啶-4-基）-3-甲基-2-(嗎啉-4-基）-3H-嘧 啶-4-酮（0.60克，2.07毫莫耳）及2- (4-氟苯基）乙基 胺（2.9克，20.8毫莫耳）之懸浮液於12CTC加熱8小 時。形成之懸浮液分溶於氯仿與鹽水之間，水層以氯仿萃 取。結合之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於真空 中濃縮。殘留物以矽膠層析純化，以於氯仿中之5至1 0% 甲醇溶離，產生無色油。形成之油的甲醇（10毫升）溶液 以4N鹽酸（5毫升）處理。蒸發所得之殘留物以乙酸乙 酯洗滌，產生6- ( 3- ( 2- ( 4-氟苯基）乙基胺基）吡啶-4- -177- (174) 1354669 基）-3_甲基-2-(嗎啉·4·基）-3H-嘧啶-4-酮鹽酸鹽（0.45 克，1.01毫莫耳，49%)之白色結晶。 實施例 1〇-1 : 6- ( 2-氯吡啶-4-基）-2- ( ( 2S ) -2- ( 5-氰 基-2_甲氧苯基）嗎啉-4·基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮（化合 物編號270 ) 參考例5所製得之（2S) -2-(5-氰基-2-甲氧苯基）-^ 嗎啉鹽酸鹽及2-氯-6- ( 2-氯吡啶-4·基）-3-甲基-3H-嘧啶-4_酮依如同實施例1之方式反應，產生6-(2-氯吡啶_4-基）-2-( (2S) -2- (5-氰基-2-甲氧苯基）嗎啉-4-基）-3-.甲基-3H -唆陡-4-酮。 實施例10-2:2-( (2S) -2- (5-氰基-2 -甲氧苯基）嗎琳-4-基）-3-甲基_6-(2·甲基胺基吡啶4基）_3H_嘧啶-4_酮 (化合物編號279) • 實施例1〇-1所製得之6- ( 2-氯吡啶-4-基）-2- ((2S) -2-(5-氰基_2·甲氧苯基）嗎啉_4·基）_3-甲基_ 3H -嘧卩定-4 -酮（〇·8〇克，183毫莫耳）及二乙醇胺（1.〇 克，9.51毫莫耳）於Ν_甲基甲醯胺（8毫升）中之懸浮液 於150 °C加熱48小時。形成之懸浮液分溶於氯仿與鹽水之 間’水層以氯仿萃取。結合之有機層以鹽水洗滌，以硫酸 鎂乾燥’於真空中濃縮。殘留物以矽膠層析純化，以在氯 仿中之5至10%甲醇溶離，產生2·((2S) -2_(5_氰基-2-甲氧苯基）嗎啉·4·基）-3_甲基_6-(2_甲基胺基吡啶-4- -178- (175) 1354669 基）-3H -嘧啶-4-酮（ 0.036克，0.084毫莫耳，5.0%)之 白色結晶。 實施例 11:6-(3-氟吡啶-4-基）-2-((25)-2-(4-(1 甲基-N-( (3R)-四氫呋喃-3-基）胺基）苯基）嗎啉-4- 基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮（化合物編號221)
2 -氯-3 -甲基-6- ( 3 -氟嘧啶-4 -基）-3H -嘧啶-4-酮 (0.26克，1.09毫莫耳）於室溫下添加於參考例6所製得 之（2S) -2-(4-(N -甲基-N-( (3R)-四氫呋喃-3-基） 胺基）苯基）-嗎啉鹽酸鹽（0.4克，1.19毫莫耳）及三乙 胺（0.6克，5.93毫莫耳）於四氫呋喃（20毫升）中之溶 液中歷經1 5小時。混合物分溶於水與氯仿間。有機層以 鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥並於真空中濃縮。殘留物以矽膠 管柱層析純化，以在氯仿中之5至10%甲醇溶離，產生6-(3-氟吡啶-4-基）-2- ( ( 2S ) -2- ( 4- ( N-甲基-N- ((3R)-四氫呋喃-3-基）胺基）苯基）嗎啉-4-基）-3- 甲基- 3H-嘧啶-4-酮（0.20克，39% )之白色結晶。 實施例12:2-( (2S) -2-(4-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基 氧基）苯基）嗎琳-4 -基）-6·(3 -氣Dttn定-4 -基）-3 -甲基· 嘧啶-4-酮（化合物編號238) 2 -氯-3 -甲基-6- ( 3 -氟嘧啶-4 -基）-3H -嘧啶-4 -酮 (0.21克，0.88毫莫耳）添加於參考例 8所製得之 (2S ) -2- ( 4- ( 1-乙醯基六氫吡啶-4-基氧基）苯基）嗎 (S) -179 - (176) 1354669 啉鹽酸鹽（0.30克，0.88毫莫耳）及三乙基胺（0.45克， 4.15毫莫耳）於四氫呋喃（20毫升）中之溶液中，溶液 於室溫下攪拌15小時。混合物分溶於水與氯仿之間。有 機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，於真空中濃縮。殘留物 以矽膠管柱層析純化，以在氯仿中之5至10%甲醇溶離， 產生2-( (2S) -2-(4-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基氧基）
本基）嗎琳-4 -基）-6- ( 3 -氣D比陡-4 -基）-3 -甲基-嚼陡-4· 酮（0.26克，58%)之白色結晶* 實施例 13 : 2- ( ( 2S ) -2- ( 4-胺基苯基）嗎啉-4-基）-6- . (3-氟吡啶-4-基）-3-甲基-嘧啶-4-酮（化合物編號158) 2 -氯·3 -甲基-6- ( 3 -氟嘧啶-4-基）-3H -嘧啶-4-酮（1.1 克，4.59毫莫耳）於室溫下添加於（2S) -2- (4-胺基苯 基）嗎啉鹽酸鹽（1.0克，4·66毫莫耳）及三乙胺（1.4 克，13.8毫莫耳）於四氫呋喃（20毫升）中之溶液中， φ 溶液攪拌15小時。於真空中移除溶劑，殘留物分溶於水 與氯仿之間。有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下移除溶 劑。形成之殘留物以矽膠管柱層析純化，以在氯仿中之5 至 10 %甲醇溶離，產生2-( (2S)-2- (4-胺基苯基）嗎 啉-4-基）-6-(3-氟吡啶-4-基）-3-甲基-嘧啶-4-酮（0.80 克，4 6 % )之白色結晶。 實施例 14: (4-((2S)-4-(6-(3-氟吡啶-4-基）·3-甲 基-4-酮基-3Η-嘧啶-2-基）嗎啉-2-基）苯基）胺基甲酸甲 (s) -180- (177) 1354669 酯（化合物編號295 ) 氯甲酸甲酯（0.13克，1.38毫莫耳）添加於實施例 13所製得之2- (( 2S) -2- ( 4-胺基苯基）嗎啉-4-基）-6-(3-氟吡啶-4-基）-3 -甲基-嘧啶-4-酮（0.35克，0.92毫莫 耳）及三乙胺（0.25克，2.47毫莫耳）於四氫呋喃（20 毫升）中之溶液中，溶液於室溫下攪拌一小時。混合物分 溶於水與氯仿之間。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥， ^ 於真空中濃縮。殘留物以矽膠管柱層析純化，以在氯仿中 之5至10 %甲醇溶離，產生（4-( (2S) -4-(6-(3-氟吡 啶-4-基）-3-甲基-4-酮基-3H-嘧啶-2-基）嗎啉-2-基）苯 -基）胺基甲酸甲酯（0.17克，42%)之白色結晶。 實施例 15: Ν’-(4-( (2S) -4-(6- (3-氟吡啶-4-基）-3-甲基-4-酮基-3H-嘧啶-2-基）嗎啉-2-基）苯基）-N，N-二甲 基脲（化合物編號298 )
N，N-二甲基胺基甲醯氯（0·26克，2.41毫莫耳）添加 於 2· ( ( 2S ) -2- ( 4-胺基苯基）嗎啉-4-基）-3-甲基-6- (3-氟吡啶-4-基）-3Η-嘧啶-4-酮（0.45克，1.18毫莫 耳）及三乙胺（1.2克，11.9毫莫耳）於四氫呋喃（20毫 升）中之溶液中並於5 0°C下攪拌48小時。混合物分溶於 水與氯仿之間。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥並於真 空中濃縮。殘留物以矽膠管柱層析純化’以在氯仿中之5 至 10%甲醇溶離，產生Ν’- ( 4- ( ( 2S ) -4- ( 6- ( 3-氟吡 啶-4-基）·3-甲基-4-酮基·3Η-嘧啶-2-基）嗎啉-2-基）苯 C9) -181 - (178) 1354669 基）-N，N-二甲基脲（0.35克，67%)之白色結晶。 實施例 16: 6-(3-氟吡啶-4-基）-3-甲基-2-( (3S) -3· (4-[1，2,4]二哼烷-3-基）苯基）六氫吡畊-1-基）-3H-嘧 啶-4-酮（化合物編號322)
2 -氯-3-甲基-6- ( 3-氟嘧啶-4-基）-3H -嘧啶-4-酮 (0.31克，1.29毫莫耳）於室溫下添加於參考例10所製 得之（2S) -2-(4-([1，2,4]二噚烷-3-基）苯基）六氫吡 哄二鹽酸鹽（0.40克，1.32毫莫耳）及三乙胺（〇.70克， 6.92毫莫耳）於四氫呋喃（20毫升）中之溶液中，溶液 攪拌1 5小時。混合物分溶於水與氯仿之間。有機層以鹽 水洗滌，以硫酸鎂乾燥，於真空中濃縮。殘留物以矽膠管 柱層析純化，以在氯仿中之5至10 %甲醇溶離，產生6-(3-氟吼陡-4-基）-3-甲基-2-((35)-3-(4-[1，2,4]二嗎 院-3 -基）苯基）六氫卩比哄-1·基）-3H -瞎陡-4 -酮（0.46 克，8 2 % )之白色結晶》 貫施例 17: 6-(3 -氟 D比 u定-4 -基）-3 -甲基-2-( (3S) -3-(4- ( 5-甲基-[1，2,4]二噚烷-3-基）苯基）六氫吡畊-卜 基）-3H -嘧啶-4-酮（化合物編號334) 2 -氯-3 -甲基-6- ( 3 -氟嘧D定-4 -基）-3H -喃D定-4 -酮 (0.17克，0.71毫莫耳）於室溫下添加於參考例Η所製 得之（25)-2-(4-(5-甲基-[1，2,4]鳄二哩-3_基）苯基） 六氫吡畊二鹽酸鹽（0.20克，0.71毫莫耳）及三乙胺 -182- (179) 1354669 (0.35克，3·4ό毫莫耳）於四氫咲喃（10毫升）中之溶 液中，溶液攪拌1 5小時。混合物分溶於水與氯仿之間。 有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，於真空中濃縮。殘留 物以矽膠管柱層析純化，以在氯仿中之5至10%甲醇溶 離，產生6-(3-氟吡啶-4-基）-3-甲基-2-( (3S) -3·(4-(5 -甲基-[1,2,4]二哼烷-3 -基）苯基）六氫吡畊-1-基）-3Η -嘧啶-4-酮（0.16克，51%)之白色結晶。
實施例 18:6-(3-氟-吡啶-4-基）-3-甲基-2-{(25)-2-[4-嗎啉-4-羰基]苯基}嗎啉-4-基）-3Η-嘧啶-4-酮（化合物 .編號310) 參考例所製得之嗎啉-4-基（（2S ) -4-嗎啉-2-基-苯 基）-甲酮（110毫克，0.40毫莫耳）、2-氯-3-甲基-6-(3-氟-4-吡啶基）-嘧啶-4-酮（71毫克，0.30毫莫耳）及 三乙胺（0.20毫升）於四氫呋喃（4.0毫升）中之溶液於 φ 室溫下攪拌6小時。反應混合物於真空中蒸發，殘留物以 水及二乙醚洗滌。過濾沉澱物產生6- (3-氟-吡啶-4-基）-3 -甲基-2-{ (2S) -2-[4-嗎啉-4-羰基]苯基}嗎啉-4·基）-3Η -喷D定-4-酮（99.6毫克，69%)之白色結晶。 實施例 19: 2-( (2S) -2-(4-(N-( (3R) ·四氫咲喃·3-基）胺基）苯基）嗎啉-4 -基）-3 -甲基-6- (3 -氟哦陡-4-基）-3Η -嘧啶-4-酮（化合物編號220) 2-氯-6- ( 3-氟吡啶·4·基）-3·甲基-3Η-嘧啶-4-酮 -183- (8) (180) (180)
1354669 (0.08克，0.35毫莫耳）、參考例7所製得之（ (4- ( N- ( (3R)-四氫呋喃-3-基）胺基）苯基 (0.11克，0.44毫莫耳）及三乙胺（0.22克，2 耳）於95 °C攪拌3小時。混合物分溶於水與二毚 間，有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，於S 縮。殘留物以矽膠管柱層析純化，以在氯仿中之5 甲醇溶離，產生 2-( (2S)-2-(4-(N-( (3R) 喃-3-基）胺基）苯基）嗎琳-4-基）-3 -甲基-6-( 啶-4-基）-3H-嘧啶-4-酮（0.07克，47%)之淡黃爸 實施例 20: N2，N2-二甲基- Ni-(4-( (2S) -4-(3-酮基-3,4-二氫-6-(3-氟吡啶-4-基）嘧啶-2-基） 基）苯基）甘胺醯胺（化合物編號28 8 ) 參考例13所製得之N2，N2-二甲基-以-(4-( 嗎啉-2-基）苯基）甘胺醯胺（0·21克，0.8毫莫ί 氯-6-(3-氟毗啶-4-基）-3-甲基-311-嘧啶-4-酮（0· 0.64毫莫耳）及三乙胺（0.40克，4毫莫耳）於Ε (10毫升）中之溶液於95 °C攪拌一小時。於真空 溶劑，殘留物分溶於水與二氯甲烷之間。有機層必 酸鈉乾燥，於減壓下移除溶劑。形成之殘留物以拓 層析純化（氯仿/甲醇=1〇/1)產生N2,N2-二甲基-((2S) -4-(3-甲基-4-酮基-3,4-二氫-6-(3·氟 基）嘧啶-2-基）嗎啉-2-基）苯基）甘胺醯胺（〇· 5 〇 % )之無色結晶。 2S ) -2-)嗎啉 .2毫莫 L甲烷之 i空中濃 至 10% -四氫咲 3 -氟吡 結晶。 •甲基-4-嗎琳-2 - ( 2S ) -Ϊ ) ' 2- 15克， 3氫呋喃 !中移除 無水硫 7膠管柱 N1- ( 4-吡啶-4-15克， 184- (181) 1354669 實施例 21:2 -二甲基-N- (4-( (2S) -4- (3 -甲基-4-酮 基_34_二氫-6- (3-氟吡啶-4-基）嘧啶-2·基）嗎啉-2-基） 苯基）Ζ»酿胺（化合物編號2丨5)
參考例14所製得之2-三甲基-N- ( 4- ( ( 2S )-嗎啉-2—基）苯基）乙醯胺（0.13克，0.5毫莫耳）、2-氯-6-(3-氟吡啶-4-基）-3 -甲基·3Η-嘧啶-4-酮（〇.〇8克，〇·4毫 莫耳）及三乙胺（〇·25克’ 2.5毫莫耳）於四氫呋喃（1〇 毫升）中之溶液於95 °C攪拌一小時。於真空中移除溶劑且 殘留物分溶於水與二氯甲烷之間。有機層以無水硫酸鈉乾 燥，於減壓下移除溶劑。形成之殘留物以矽膠管柱層析純 化（氯仿/甲醇=10/1 )產生2-三甲基-N- ( 4- ( ( 2S ) -4-(3 -甲基-4-酮基-3,4-二氫-6- ( 3-氟吡啶-4 -基）嘧啶- 2-基）嗎琳-2-基）苯基）乙醯胺（0.17克，47 % )之無色結 晶。
實施例22: 2-( (3R) -3-(4-溴苯基）六氫吡啶-1-基）-6- (3-氟吡啶-4-基）-3 -甲基- 3H-嘧啶-4-酮（化合物編號 303 ) 參考例15所製得之（3R ) -3- ( 4-溴苯基）六氫吡啶 (0.21克，0.9毫莫耳）'2-氯-6- (3-氟吡啶-4-基）-3-甲 基-3H-嘧啶-4-酮（0·21克，0.9毫莫耳）及三乙胺（〇·3〇 克，3.0毫莫耳）於四氫呋喃（1〇毫升）中之溶液於95 °C 攪拌3小時。於真空中移除溶劑，殘留物分溶於水與二氯 (S) -185- (182) (182)1354669 甲烷之間。有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下移除溶 劑。形成之殘留物以矽膠管柱層析純化（氯仿/甲醇 =1〇/1)產生2-((31〇-3-(4-溴苯基）六氫吡啶-1-基）-6- ( 3-氟吡啶-4-基）-3 -甲基-3H-嘧啶-4-酮（0.24 克，6 2 % )之無色結晶。 以如同前述方法之方式製備下表中之化合物。下表中 之化合物編號係對應於前述較佳化合物表中所示者。
-186- (183)1354669
化飾編號 1H-NMR6: [M+1] 1 2.97-3.00(1 H, m), 3.14-3.17(1 H, m), 3.47(3Η, s), 3.66-3.74(2Η, m), 3.85-3.89(1Η, m), 4.03-4.07(1Η, m), 4.74(1Η, dd, J=1.2,10.2Hz), 6.60(1 H, s), 7.20(2H, dd, J=6.8, 7.3Hz), 7.48(2H, dd, J=6.8, 7.3Hz), 7.98(1 H, dd, J=1.2, 4.2Hz), 8.56(1 H, d, J=4.2Hz), 8.68(1 H, d, J=1.2Hz)(DMSO-d6) 385 2 3.29-3.32(4H, m), 3.41 (3H, s), 3.73-3.77(4H, m), 6.59(1 H, s), 8.00(1 H, dd, J=1.2, 4.2Hz), 8.56(1 H, d, J=4.2Hz), 8.71 (1H, d, J=1.2Hz)(DMSO-d6) 291 3 2.71-2.78(1 H, m), 3.14-3.18(1 H, m), 3.47(3H, s), 3.62-3.66(1 H, m), 3.78-3.91(5H, m), 4.06-4.10(1 H, m), 4.95(1H, dd, J=1.2, 10.2Hz), 6.60(1 H, s), 7.05(1H, d, =7.3Hz), 7.12(1H, s), 7.42(1H, d, J=7.3Hz), 8.00(1 H, dd, J=1.2, 4.2Hz), 8.56(1 H, d, J=4.2Hz), 8.69(1 H, d, J=1.2Hz)(DMSO-d6) 431 4 3.23- 3.27(1 H, m), 3.32-3.35(1 H, m), 3.47(3H, s), 3.62-3.66(1 H, m), 3.88-4.05(3H, m), 5.00(1H, dd, J=1.2, 10.2Hz), 6.62(1H, s), 6.98(1H, s), 7.23- 7.35(2H, m), 7.58-7.66(2H, m), 8.01 (1H, dd, J=1.2, 4.2Hz), 8.57(1 H, d, J=4.2Hz), 8.71 (1H, d, J=1.2Hz)(DMSO-d6) 407 5 3.22-3.27(1 H, m), 3.48(3H, s), 3.49-3.51 (1H, m), 3.64-3.88(3H, m), 4.00-4.04(1 H, m), 5.27(1 H, dd, J=1.2,10.2Hz), 6.61 (1H, s), 7.25-7.50(3H, m), 8.55(1 H, d, J=4.2Hz), 8.70(1 H, d, J=1.2Hz)(DMSO-d6) 419 6 2.76-2.84(1 H, m), 3.18-3.23(1 H, m), 3.48(3H, s), 3.63-3.67(1 H, m), 3.83-3.93(5H, m), 4.09-4.14(1H, m), 5.00(1H, dd, J=1.2, 10.2Hz), 6.61(1H, s), 7.24(1H, d, J=7.3Hz), 7.76(1H, s), 7.85(1H, d, J=7.3Hz), 7.99-8.03(1 H, m). 8.57(1 H, d, J=4.2Hz), 8.70(1 H. d, J=1.2Hz)(DMSO-d6) 422 7 2.81-2·86(1Η, m)· 2·98*3·10(7Η· m), 3·43(3Η, s), 3·55-3.75(6Η· m), 3.87-3.90(1 H, m), 6.56(1 H, s>, 6·93(2Η, d, J=7_3Hz), 7_32(2Ht d, J=7.3Hz), 7_94-7·98(1 H, m), 8.32(1 H, s), 8.56(1 H, d, J=4.2Hz)· 8·69(1 H, d, J=1.2Hz)(DMSO-d6) 451 8 3.07-3.19(5H, m), 3.28(1 H, m), 3.50-3.63(2H, m), 3.56(3H, s), 3.86(4H, m), 3.97(1H, m), 4.13(1H, m), 4.65(1H, dd, J=1.9,10.4Hz), 6.88(1H, s), 6.93(2H, d, J=8.7Hz), 7.31 (2H, d, J=8.7Hz), 7.95(1 H, dd, J=5.4, 6.9Hz), 8.51 (1H, d, J=5.4Hz), 8.55(1 H, d, J=3.3Hz)(CDCI3) 452 9 2.05(6H, m), 2.22(1 H, m), 2.84(1 H, m), 3.98(1 H, m), 3.00-3.60(8H, m), 3.56(3H, s), 3.97(1H, m), 4.12(1H, m), 4.60(1H, d, J=10.4Hz), 6.56(2H, d, J=8.7Hz), 6.88(1 H, s), 7.29(2H, d, J=8.7Hz), 7.96(1 H, dd, J=5.4, 6.9Hz), 8.50(1 H, d, J=5.4Hz), 8.55(1H, d, J=3.3Hz)(CDCI3) 480 10 3.05(1H, dd, J=10.5,12.9Hz), 3.27(1H, m), 3.50-3.63(2H, m), 3.58(3H, s), 4.00(1 H, m), 4.15(1 H, m), 4.70(1 H, dd, J=1.9, 10.4Hz), 6.89(1 H, s), 7.29(2H, d, J=9.0Hz), 7.54(2H, d, J=9.0Hz), 7.92(1 H, dd, J=5.4t 6.9Hz), 8.51 (1H, d, J=5.4Hz), 8.56(1 H, d, J=3.3Hz)(CDCI3) 446 11 2.29(3H, s), 3.02-3.04(5H, m), 3.21-3.23(5H, m), 3.58(3H, s), 3.52-3.61(2H, m), 3.98(1H, m), 4.14(1H, m), 4.63(1H, dd, J=1.2, 9.6Hz), 5.73(1 H, s), 6.88(1 H, s), 6.93(2H, d, J=8.7Hz), 7.23(3H, m), 7.41 (2H, dd, J=7.5, 8.1Hz), 7.79(2H, d, J=9.3Hz), 7.94(1 H, dd, J=5.4, 6.9Hz), 8.51 (1H, d, J=5.4Hz), 8.56(1 H, d, J=3.3Hz)(CDCI3) 607 -187- ⑧ (184)1354669
12 2.86-2.89(1 H, m), 3.08-3.12(1 H, m), 3.52-3.62(5H, m), 3.86-4.06(2H, m), 4.73(1 H, dd, J=1.2,10.2Hz), 7.22(2H, dd, J=6.8Hz, 7.3Hz), 7.46(2H, dd, J=6.8Hz, 7.3Hz), 7.71-7.75(1H, m), 8.60(1H, d, J=4.2Hz), 8.75(1H, s)(DMSO-d6) 403 13 1.96 (4H, m), 3.24 (4H, m), 3.38 (2H, m), 3.43 (3H, s), 3.50 (2H, m), 3.77 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.88 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.48 (1H, t, J = 10.4 Hz), 6.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.65 (1H, s), 7.44 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 4.8, 2.8 Hz), 8.60 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.73 (1H, d, J = 2.8 Hz), 9.55 (1H, d, J = 7.6 Hz), 9.78 (1H, br s) (DMSO-d6) 435 14 1.63 (2H, m), 1.86 (4H, m), 3.42 (5H, m), 3.44 (3H, s), 3.56 (3H, m), 3.88 (2H, m), 4.64 (1H, br s), 6.66 (1H, s), 7.72 (4H, br s), 8.00 (1H, dd, J = 5.2, 3.2 Hz), 8.60 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.73 (1H, d, J = 3.2 Hz), 9.83 (1H,brs), 10.10(1H, brs) (DMSO-d6) 449 15 2.30 (1H, m), 2.41 (1H, m), 2.80 (3H, d, J = 5.2 Hz), 2.81 (3H, d, J = 5.2 Hz), 3.27 (1H, m), 3.42 (2H, m), 3.43 (3H, s), 3.52 (4H, m), 3.65 (1H, m), 3.76 (1Ht d, J = 13.3 Hz), 3.89 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.00 (1H, m), 4.51 ( 1H, t, J = 11.6 Hz), 6.65 (1H, s), 6.68 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 4.8, 2.8 Hz), 8.59 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.73 (1H, d, J = 2.8 Hz), 9.64 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.94 (1H, s), 11.24 (1H, s) (DMSO-d6) 478 16 2.28 (1H, m), 2.41 (1H, m), 2.81 (3H, d, J = 5.0 Hz), 2.82 (d, J = 5.0 Hz), 3.27 (1H, m), 3.39 (2H, m), 3.43 (3H, s), 3.63 (4H, m), 3.80 (4H, m), 4.51 (1H, t, J = 11.2 Hz), 6.65 (1H, s), 6.69 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.49 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 4.8, 2.8 Hz), 8.59 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.73 (1H, d, J = 2.8 Hz), 9.60 (1H ,br s), 9.82 (1H, br s), 11.09 (1Ht brs) (DMSO-d6) 478 17 1.67-2.14(9H, m), 2.60-2.83(6H, m), 3.06-3.14(1H, m), 3.26-3.33(1 H, m), 3.50-3.73(7H, m), 3.93-4.00(1H, m), 4.13-4.17(1H, m), 4.62(1H, dd, J=1.2,10.2Hz), 6.87(1 H, s), 6.93(2H, d, J=7.3Hz), 7.26(2H, d, J=7.3Hz), 7.94(1 H. dd, J=1.2, 4.2Hz), 8.50-8.55(2H, m)(CDCI3) 519 18 1.44-1.92(1 OH, m), 2.32-2.55(5H, m), 2.72-2.76(2Hf m), 3.07-3.14(1H, m), 3.26-3.32(1 H, m), m), 3.75-3.79(2H, m), 3.92-4.00(1H· m), 4.12-4.16(1H, m)· 4·63(1Η· dd，J=1.2,10·2Ηζ), 6.87(1H, s)· 6.93(2H, d, ϋ=7.3Ηζ), 7.28(2H, d, J=7.3Hz), 7.95(1 H, dd, J=1.2,4.2Hz), 8.49-8.55(2H, m)(CDCI3) 533 19 1.62-1.69(3H, m), 1.98-2.06(2H, m), 2.92-2.98(2H, m), 3.07-3.15(1 H, m), 3.25-3.32(1 H, m), 3.51-3.60(7H, m), 3.87-3.92(2H, m), 4.12-4.16(1H, m), 4.63(1H, dd, J=1.2,10.2Hz), 6.87(1H, s), 6.95(2H, d, J=7.3Hz), 7.28(2H, d, J=7.3Hz), 7.94(1 H, dd, J=1.2, 4.2Hz), 8.50-8.55(2H, m)(CDCI3) 466 20 1.61-1.66(2H, m), 1.91-1.96(2H, m), 2.30-2.31(1H, m), 2.32(6H, s), 2.69-2.74(2H, m), 3.08-3.15(1 H, m), 3.20-3.28(1 H, m), 3.50-3.61 (5H, m), 3.74-3.77(2H, m), 3.94-4.00(1H, m), 4.12-4.16(1H, m), 4.62(1H, dd, J=1.2, 10.2Hz), 6.88(1 H, s), 6.96(2H, d, J=7.3Hz), 7.28(2H, d, J=7.3Hz), 7.94(1 H, dd, J=1.2, 4.2Hz), 8.50-8.56(2H, m)(CDCI3) 493 21 2.81 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.11 (4H, m), 3.39 (3H, s), 3.95-3.35 (10H, m), 4.55 (1H, t, J = 10.8 Hz), 6.65 (1H, s), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 4.8,2.8 Hz), 8.59 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.73 (1H, d, J = 2.8 Hz), 9.70(1H, brs), 10.03 (1H, brs), 10.81 (1H, br s) (DMS0-d6) 464 -188- S) (185)1354669
22 3.44 (3H, s), 3.57 (12H, m), 3.82 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.90 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.56 (1H, t, J = 1〇-8 Hz), 6.66 (1H, s), 7.07 (1H, brs), 7.18 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (4H, br s), 7.60 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 5.2, 2.8 Hz), 8.60 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.74 (1H, d, J = 2.8 Hz), 9.74 (1H, brs), 10.12 (1H, brs) (DMSO-d6) 526 23 1.86 (4H, m)f 1.99 (2H, m), 2.14 (2H, m), 2.79 (2H, t, J = 11.6 Hz), 3.02 (2H, m), 3.28 (1Ht m), 3.39 (2H( m), 3.43 (3Hf s)f 3.52 (3H, m), 3.61 (1H( m), 3.81 (1H, d, J = 12.6 Hz)f 3.91 (3H, m), 4.54 (1H, t, J = 9.6 Hz), 6.56 (1H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.0 Hz)t 8.00 (qHf dd, J = 5.2, 2.8 Hz)t 8.60 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.74 (1H, d, J = 2.8 Hz), 9.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.15 (1H, brs), 11.10 (1H, brs) (DMSO~d6) 518 24 1.40 (1H, m), 1.86 (8H, m), 2.20 (2Hf d, J = 12.0 Hz), 2.80 (2H, m)t 2.90 (2H, m), 3.43 (3H, s), 3.70-3.30 (6Ht m), 3.80 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.90 (3H, m), 4.65 (1H, t, J = 8.8 Hz), 6.65 (1H, s)t 7.15 (2Hf d, J = 8.4 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 5.2, 2.8 Hz), 8.60 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.74 (1H, d, J = 2.8 Hz), 9.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.19 (1H, br s), 10.54(1H, brs) (DMSOd6) 532 25 1.71(2H, m)t 2.12(2H, m), 2.73(6Hf d, J=5.1 Hz), 2.74-2.81(3H, m), 3.30-3.95(8H, m)f 3.39(3H, s), 4.54(1 H, m), 6.65(1 H, s), 7.10(2Hf d, J=8.7 Hz), 7.53(2Ht d, J=8.7 Hz), 7.99(1 Hf ddt J=6.6, 5.1 Hz)t 8.59(1 H, d, J=4.5 Hz), 8.74(1H, d, J=3.3 Hz), 9.71(1H, m), 10.02(1H, m), 10.66(1 H, m), (DMSO-d6) 492 26 1.64(2H, m), 1.91(2H, m), 3.13-3.90(11H, m)t 3.48(3H, s), 4.59(1Hf m), 6.65(1 H, s), 7.36(2H, d, J=8.4 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.99(1 H, ddf J=6.9f 5.1 Hz), 8.59(1H, d, J= 5.1 Hz), 8.72(1H, d, J= 3.0 Hz), 9.67(1Ht m), 9.91(1H,m) (DMSO-d6) 465 27 1.91-2.05(2H, m), 3.09(1 H, m), 3.28-3.57(7H, m), 3.41 (3H, s), 3.74-3.86(2H, m), 4.4*M.73(2H, m), 6.58(2H, d, J=8.4 Hz), 6.65(1 H, s), 7.44(2H, d, J=8.4 Hz), 7.99(1 H, dd, J= 6.6, 5.1 Hz), 8.60(1 H, d, J= 5.1 Hz), 8.74(1 H, d, J= 3.0 Hz), 9.59(1 H, m), 9.86(1 H, m) 451 28 1.89-2.01(2H, m), 2.93-3.29(6H, m), 3.44(3H, s), 3.58-3.66(2H, m), 3.80-3.86(1 H, m), 3.90-4.00(1 H, m), 4.37-4.40(1 H, m), 4.55-4.58(1 H, m), 4.94(1 H, d, =10.2Hz), 6.48(2H, d, J=7.2Hz), 6.59(1 H, s), 7.20(2H, d, J=7.2Hz), 7.96(1 H, dd, J=1.2, 4.2Hz), 8.56(1 H, d, J=4.2Hz), 8.70(1 H, d, J=1.2Hz)(CDCI3) 452 29 1.76-2.02(2H, m), 2.97-3.29(6H, m), 3.46(3H, s), 3.60-3.69(2H, m), 3.82-3.89(1 H, m), 4.01-4.05(1 H, m), 4.37^.40(1 H, m), 4.55-4.58(1 H, m), 4.95(1H, d, =10.2Hz), 6.50(2H, d, J=7.2Hz), 6.99(1H, s), 7.23(2H, d, J=7.2Hz), 8.18(1 H, dd, J=1.2, 4.2Hz), 8.99(1 H, d, J=4.2Hz), 9.29(1 H, d, J=1.2Hz)(CDCI3) 452 30 1.17(1H, m), 1.33-1.43(4H, m), 1.61-1.64(3H, m), 1.75(2Ht d, J=12.0Hz), 2.70(3H, s), 2.98(2H, dd, J=10.6,12.8Hz), 3.44(3H, s), 3.58(3H, m), 3.84(1 H, m), 4.00(1 H, m), 4.56(1 H, dd, J=1.4, 10.4Hz), 7.20(2H, d, J=8.6Hz), 7.97(1 H, dd, J=5.2, 6.7Hz), 8.56(1 H, d, J=5.2Hz), 8.69(1 H, d, J=3.1Hz)(DMSO-d6) 477 -189- (186)1354669
31 1.31(6H, d, J=6.5Hz), 2.74(2H, dd. J=11.7,12.4Hz), 2.94(1 H, dd, J=10.7,12.5Hz), 3.15(1H, m), 3.30-3.39(2H, m), 3.46(3H, s), 3.65(2H, d, J=12.8Hz), 3.81-3.89(3H, m), 4.03(1H, d, J=7.9Hz), 4.63(1H, d, J=9.4Hz), 6.60(1 H, s), 7.02(2H, d, J=8.6Hz), 7.30(1 H, d, J=8.6Hz), 7.97(1 H, dd, J=5.2, 6.7Hz), 8.58(1 H, d, J=5.2Hz), 8.74(1 H, d, J=3.1Hz), 9.11(1 H, br), 9.71(1 H, br.d, J=8_3Hz)(DMSO*d6) 478 32 1.58-1.70(6H, m), 3.08-3.20(6H, m), 3.50-3.61 (2H, m), 3.57(3H, s), 4.10(1H, m), 4.13(1H, m), 4.64(1H, dd, J=2.4,10.8Hz), 6.88(1H, s), 6.95(2H, d, J=8.7Hz), 7.30(2H, d, J=8.7Hz), 7.98(1 H, dd, J=5.1, 5.1Hz), 8.51(1 H, d, J=5.4Hz), 8.57(1 H, d, J=3.3Hz)(CDCI3) 450 33 34 1.58-1.70(4H, m), 3.08-3.20(6H, m), 3.50-3.61 (2H, m), 3.57(3H, s), 4.10(1H, m), 4.13(1H, m), 4.64(1H, dd, J=2.4, 10.8Hz), 6.88(1H, s), 6.95(2H, d, J=8.7Hz), 7.30(2H, d, J=8.7Hz), 7.98(1H, dd, J=5.1, 5.1Hz), 8.51 (1H, d, J=5.4Hz), 8.57(1 H, d, J=3.3Hz)(CDCI3) 436 35 2.05(6H, m), 2.22(1 H, m), 2.84(1 H, m), 3.98(1 H, m), 3.00-3.60(8H. m), 3.56(3H, s), 3.97(1 H, m), 4.12(1 H. m), 4.60(1 H, d, J=10.4Hz)，6.56(2H, d, J=8.7Hz), 6.88(1 H, s), 7.29(2H, d, J=8.7Hz), 7.96(1 H, dd, J=5.4, 6.9Hz), 8.50(1H, d, J=5.4Hz), 8.55(1 H, d, J=3.3Hz)(CDCI3) 479 36 2.97(6H, S), 3.13(1H, dd, J=10.5, 12.9Hz), 3.29(1H, m), 3.50-3.60(2H, m), 3.56(3H, s), 3.98(1H, m), 4.15(1H, dd, J=2.1, 9.9Hz), 4.61(1H, dd, J=2.1, 10.5Hz), 6.74(2H, d, J=8.7Hz), 6.88(1H, s), 7.29(2H, d, J=8.7Hz), 7.96(1H, dd, J=5.1, 5.1Hz), 8.51(1H, d, J=5.4Hz), 8.55(1H, d, J=3.3Hz)(CDCI3) 410 37 1.10(6H, d. J=6.3Hz), 2.69(5H, m), 3.11(1H, dd, J=10.5,12.9Hz), 3.24-3.31(5H, m), 3.50-3.57(2H, m), 3.56(3H, m), 3.96(1H, m), 4.14(1H. dd, J=2.1, 9.9Hz), 4.63(1H, dd, J=2.1f 10.5Hz), 6.87-6.95(4H, m), 7.30(2H, m)· 8.50(1H, d, J=5.1Hz)· 8·55(1Η, d, J=3.0Hz)(CDCI3) 493 38 1.66(1 H, br.s), 2.62(2H, t, J=5.4Hz), 2.68(4H. t, J=4.9Hz), 3.10(1H, dd, J=10.8,12.9Hz), 3.23(4H, t, J=4.8Hz), 3.30(1 H, m), 3.61-3.68(2H, m), 3.67(3H, s), 3.67(2H, dd, J=5.1, 5.4Hz), 3.97(1H, m). 4.13(1H, m), 4.63(1 H, dd, J=2.4, 10.8Hz), 6.88(1 H. s). 6.93(2H. d, J=8.7Hz), 7.30(2H, d, J=8.7Hz), 7.95(1H, dd, J=5.1, 5.1Hz), 8.50(1H, d, J=5.4Hz), 8.55(1H, d, J=3.3Hz)(CDCI3) 495 39 1.98-2.13(4H, m), 355-3.66(3H, s), 3.84-3.94(4H, m), 6.68(1 H, s), 6.94(1 H, d, J=7.5Hz), 7.06(1 H, dd, J=7.5, 7.5Hz), 7.26(1 H, dd, J=7.5, 7.8Hz), 7.38(1H, m), 8.08(1H, dd, J=5.1, 5.1Hz), 8.49(1H, d, J=5.1Hz), 8.54(1 H, d, J=3.0Hz)(CD3OD-CDCI3) 406 40 1.09 (1H, m), 1.33 (2H, m), 1.45 (2H, m), 1.61 (2H, m), 1.79 (3H, m), 2.80 (3H, m), 3.44 (3H, s), 3.50 (2Ht m), 3.52 (3H, s), 3.85 (2H, m), 4.57 (1H, m), 6.65 (1H, s), 7.50 (2H, m), 7.99 (1H, dd, J = 4.8, 2.8 Hz), 8.60 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.73 (1H, d, J = 2.8 Hz), 9.53 (1H, br s) (DMSO-d6) 477 41 3.46 (3H, s), 3.52 (4H, m), 3.81 (3H, s), 3.92 (2H, d, J = 13.3 Hz), 4.69 (1H, t, J = 11 ·〇 Hz), 6.66 (1H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.71 (6H, m), 8.01 (1H, dd, J = 4.9, 2.7 Hz), 8.60 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.73 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.71 (1H, brs), 9.89 (1H, brs) (DMSO-d6) 472 (187) 1354669
42 2.98 (6H, s), 3.43 (1H, m), 3.44 (3H, s), 3.55 (2H, m), 4.40-3.80 (3H, m), 4.55 (1H, t, J = 10.0 Hz), 6.65 (1H, s), 7.04 (2H, br s), 7.57 (2H, br s), 8.00 (1H, dd, J = 5.2, 2.8 Hz), 8.60 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.73 (1H, d, J = 2.8 Hz), 9.69 (1H, br s), 10.00 (1H, br s) (DMZO-d6) 409 43 3.18-3.22(4H, m), 3.44-3.92(15H, m), 4.52-4.55(1H, m), 5.11(2H, s), 6.64(1 H, s), 7.04(2H, d, J=7.2Hz), 7.36-7.39(5H, m), 7.48(2H, d, J=7.2Hz), 7.96-8.00(1 H, m), 8.58(1 H, d, J=4.2Hz), 8.72(1 H, d, J=4.2Hz), 9.42-9.65(2H, br)(DMSO-d6) 584 44 3.16-3.20(4H, m), 3.39-3.91 (13H, m), 4.51-4.58(1H, m), 6.65(1H, s), 7.06-7.10(2H, m), 7.43-7.66(4H, m), 7.97-8.01(1H, m), 8.60(1H, d, J=4.2Hz), 8.73(1H, s), 9.20(1H, brs), 9.70-9.72(1H, br), 10.02-10.05(1 H, br)(DMSO-d6) 450 45 1.32(6H, d, J=6.8Hz), 3.26-3.88(18H, m), 4.60-4.65(2H, m), 6.65(1 H, s), 7.10(2H, d, J=7.2Hz), 7.60(2H, d, J=7.2Hz), 7.99-8.03(1 H, m), 8.61 (1H, d, J=4.2Hz), 8.75(1 H, d, J=1.2Hz), 9.75-9.85(1 H, br), 10.30-10.33(1 H, br), 11.05-11.10(1H, br)(DMSO-d6) 492 46 3.18- 3.24(8H, m), 3.43-3.60(13H, m), 4.51-4.55(1H, m), 6.65(1H, s), 7.09(2H, d, J=7.2Hz), 7.60(2H, d, J=7.2Hz). 7.99(1 H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.59(1 H, d, J=4.2Hz), 8.72(1 H, d, J=1.2Hz), 9.81-9.84(1 H, br), 10.18- 10.32(3H, br), 10.62-10.66(1 H, br)(DMSO-d6) 494 47 2.09(3H, s), 3.18-3.24(5H, m), 3.40-3.91 (15H, m), 4.42-4.50(3H, m), 6.65(1 H, s), 7.10(2H, d, J=7.2Hz), 7.56(2H, d, J=7.2Hz), 7.98(1 H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.60(1 H, d, J=4.2Hz), 8.72(1 H, d, J=1.2Hz), 9.70-9.74(1H, br), 9.89-9.97(1H, br), 11.13-11.16(1H, br)(DMSO-d6) 536 48 2,69·2.76(1Η，m), 3_10·3.14(1Η, m), 3.51-3.52(1H, m). 3·53(3Η, s〉， 3·68-3·73(1Η, m), 3.80-3.93(4H, m), 4·06-4.10(1Η, m), 4·99(1Η, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 7.21(1Ht d, J=7.3Hz)t 7.70-7.74(2H, m), 7.82(1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.60(1 H, d, J=4.2Hz), 8.75(1 H, d, J=1.2Hz)(DMSO-d6) 440 49 3.28-3.61(7H, m), 3.81-3.88(1H, m), 3.98-4.02(1H, m), 5.27(1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 7.23-7.47(3H, m), 7.72-7.76(1 H, m), 8.58(1 H, d, J=4.2Hz), 8.75(1 H, s)(DMSO-d6) 437 50 1.91-2.03(2H, m), 3.09(1 H, m), 3.30-3.52(6Η, m), 3.41 (3H, s), 3.75-3.87(2H, m), 4.40-4.52(3H, m), 6.58(2H, d, J=8.7 Hz), 6.65(1 H, s), 7.40(2H, d, J=8.7 Hz), 7.97(1H, dd, J= 6.6, 5.1 Hz)t 8.59(1H, d, J= 5.1 Hz), 8.72(1 H, d, J= 3.0 Hz), 9.48-9.58(2H, m) (DMS〇Hd6) 451 51 1.15(6H, dt J=6.0 Hz), 2.31(2H, dd, J= 11.1 Hz), 2.97-3.21(6H, m), 3.52-3.62(4H, m)t 3.55(3H, s), 3.95(1H, dd, J= 10.5, 2.4 Hz)t 6.85(1H, s), 6·93(2Η· d, J= 9.0 Hz)，7·32(2Η· d. J= 9_0 Hz), 7.97(1 H, dd, J= 6.9, 5.4 Hz), 8.50(1 H, d, J= 4.5 Hz), 8.54(1 H, d, J= 3.3 Hz) (CDCI3) 478 52 1.27(6H, d, J= 6.3 Hz), 2.42(2H, dd. J= 11.1,11.1 Hz), 3.00(1 H, dd, J= 12.3, 10.8 Hz), 3.16-3.22(3H, m), 3.45-3.60(4H, m), 3.55(3H, s), 3.81 (1H, m), 3.95(1 H, m), 6_85(1H, s), 6.92(2H, d, J= 8.4 Hz), 7.33(2H, d, J= 8.4 Hz). 7.97(1 H, m), 8.50(1 H, d, J= 5.1 Hz), 8.54(1 H, d, J= 3.0 Hz) (CDCI3) 479 53 175-1.86(4H, m), 2.80(1 H, m), 2.97-3.04(2H, m), 3.45(3H, s), 3.79-3.83(2H, m), 6.57(1H, s), 7.28(2H, d, J=8.1 Hz), 7.51(2H, d, J=8.1 Hz), 8.01 (1H, dd, J=6.0, 6.0 Hz), 8.58(1 H, d, J=4.5Hz), 8.71 (1H, d, J=3.0Hz) (DMSO-d6) 443 、® -191 - (188)1354669
54 1.78-1.99(4H, m), 2.82(1 H, m), 2.95-3.04(2H, m), 3.46(3H, s), 3.78-3.83(2H, m), 6.57(1 H, s), 7.26-7.44(3H, m), 7.53(1 H, s), 8.01 (1H, dd, J=6.6, 5.1 Hz), 8.58(1 H, d, J=4.8Hz), 8.71 (1H, d, J=3.0Hz) (DMSO-d6) 443 55 2.98(1 H, m), 3.15(1 H, m), 3.23-3.30(6H, m), 3.45(3H, s), 3.63-3.68(2H, m), 3.86(1 H. m), 4.03(1 H, m), 4.64(1 H, m), 6.59(1 H, s), 6.81 (1H, dd, J=7.2, 7.2 Hz), 6.98-7.01 (4H, m), 7.21-7.32(4H, m), 7.98(1 H, dd, J=6.9, 5.1 Hz), 8.57(1 H, d, J=4.8Hz), 8.69(1 H, d, J=3.0Hz) (DMSO-d6) 527 56 1.74-1.99(8H, m), 2.65(1H, m), 2.95-3.03(2H, m), 3.16-3.20(4H, m). 3.44(3H, s), 3.76-3.80(2H, m), 6.49(2H, d, J=8.7 Hz), 6.56(1 H, s), 7.08(2H, d, J=8.7 Hz), 8.00(1 H, dd, J=6.9,4.8 Hz), 8.57(1 H, dd, J=4.8, 0.9Hz), 8.70(1 H, d, J=3.3Hz) (DMSO-d6) 433 57 2.83-3.09(5H, m), 3.26(3Hf s), 3.46(3H, s), 3.67-3.76(2H, m)( 4.01-4.04(1 H, m)( 6.57(1 H, s), 7.62(2H, d, J=7.2Hz), 7.76(2H, d, J=7.2Hz), 7.95-8·05(5Η, m)，8.56(1 H, d, J=4.2Hz)，8.69(1 H, d, J=1.2Hz)(DMSO-d6) 520 58 2.82-3.10(5H, m), 3.46(3H, s), 3.66-3.69(2H, m), 4.00-4.03(1 H, m), 6.56(1 H, s), 7.60(2H, d, J=7.2Hz), 7.75(2H, d, J=7.2Hz), 7.90-7.98(5H, m), 8.56(1 H, d, J=4.2Hz), 8.69(1 H, d, J=1.2Hz)(DMSO-d6) 467 59 1.82-1,99(8H, m), 2.69(1 H, m), 2.96-3.00(2H, m), 3.19-3.23(4H, m), 3.45(3H, s), 3.77-3.82(2H, m), 6.39(1 H, d, J=7.8 Hz) 6.44(1 H, s), 6.52(1 H, d, J=7.8 Hz), 7.09(1 H, dd, J=7.8, 7.8 Hz), 8.01 (1H, dd, J=6.6, 5.1 Hz), 8.57(1 H, d, J=4.8Hz), 8.70(1 H, d, J=3.0Hz) (DMSO-d6) 434 60 61 1.61(1H, br.s), 1.95(2H, d, J=14.0Hz), 2.21(2H, ddd, J=4.0, 13.5, 13.8Hz), 2.74(2H, s), 3.19(2H, td, J=2.1, 13.0Hz), 3.52(4H, m), 3.59(3H, s), 6.88(1H, s), 7.05(1H, d, J=7.2Hz), 7.16(1H, dd, J=0.9, 6.6Hz), 7.22(1H, s), 7.41(1H, d, J=6.0Hz), 8.01(1H, dd, J=5.1, 5.1Hz), 8.52(1H, d, J=5.4Hz), 8.56(1 H, d, J=3.3Hz)(CDCI3) 406 62 1.95(2H, d, J=14.0Hz), 2.21(2H, ddd, J=4.0, 13.5,13.8Hz), 2.46(3H, s), 2.74@H, s), 3.19(2H· td, J=2.1, 13.0Hz), 3.52(4H, m), 3.59(3H, s), 6.88(1H, s), 7.05(1H, d, J=7.2Hz), 7.16(1H, dd, J=0.9, 6.6Hz), 7.22(1H, s), 7.41(1H, d, J=6.0Hz), 8.01(1H, dd, J=5.1,5.1Hz), 8.52(1H, d, J=5.4Hz), 8.56(1 H, d, J=3.3Hz)(CDCI3) 420 63 1.61(1 H, br.s), 1.85-1.94@H, m), 2.07(2H, td, J=4.2,13.5Hz), 3.10(2H, td, J=2.5,13.5Hz), 3.51-3.65(2H, m), 3.55(2H, s), 3.59(3H, s), 6.68(1 H, d, J=7.8Hz), 6.78(1 H, dd, J=6.6, 7.5Hz), 6.88(1 H, s), 7.07-7.12(2H, m), 8.00(1H, dd, J=5.1, 5.1Hz), 8.52(1H, d, J=3.0Hz), 8.58(1H, d, J=3.0Hz)(CDCI3) 392 64 1.48-1.49(2H, m), 1.61-1.67(4H, m), 1.92-2.00(1 H, m), 2.20-2.30(1 H, m), 2.48-2.95(4H, m), 3.12-3.32(9H, m), 3.66(3H, s), 3.96(1 H, m), 4.11(1H, m), 4.60(1 H, dd, J=2.4,10.8Hz), 6.48-6.56(2H, m), 6.87(1 H, s), 7.18-7.23(2H, m), 7.96(1H, dd, J=5.1,5.1Hz), 8.50(1H, d, J=5.4Hz), 8.54(1 H,d, J=3.3Hz)(CDCI3) 519 -192- (189)1354669
65 1.90(2H, d, J=13.8Hz), 2.05(2H, td, J=3.9, 13.5Hz), 2.80(3H, s), 3.12(2H, td, J=2.5,14.4Hz), 3.17(2H, s), 3.58(3H, s), 3.56-3.64(2H, m), 6.53(1 H, d, J=7.8Hz), 6.74(1 H, dd, J=7.5, 7.8Hz), 6.88(1 H, s), 7.08-7.20(2H, m), 8.00(1H, dd, J=5.1, 5.1Hz), 8.52(1H, d, J=3.0Hz), 8.58(1H, d, J=3.0Hz)(CDCI3) 406 66 3.06 (1H, dd, J = 12.0,10.4 Hz), 3.25 (3H, m), 3.58 (3H, s), 3.65 (2H, m), 4.09 (1H, dd, J = 10.4, 2.4 Hz), 6.86 (1H, s), 7.29 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 4.8, 2.8 Hz), 8.50 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.8 Hz) (CDCI3) 526 67 3.06 (1H, dd, J = 12.4,10.4 Hz), 3.25 (3Ht m), 3.58 (3H, s), 3.66 (2H, m), 4.10 (1H, ddt J = 10.4, 2.2 Hz), 6.86 (1H, s), 7.56 (2H. d, J = 8.4 Hz)( 7.62 (2H, dt J = 8.4 Hz), 7.70 (4H, s), 7.97 (1H, dd, J = 4.8, 3.1 Hz), 8.51 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.55 (1H( d, J = 3.1 Hz) (CDCI3) 510 68 1.44 (3H, t, J = 6.8 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 12.4, 10.8 Hz), 3.21 (3H, m), 3.57 (3H, s), 3.62 (2H, m), 4.05 (1H, m), 4.08 (2H, q, J = 6.8 Hz). 6.86 (1H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (6H, m), 7.98 (1H, dd, J = 4.8, 3.2 Hz), 8.51 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.55 (1H, d, J = 3.2 Hz) (CDCI3) 486 69 1.90 (3H, m), 2.01 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2.84 (1H, m), 3.16 (1H, m), 3.38 (3H, m), 3.44 (3H, s)( 3.70 (9H, m), 4.59 (1H, br s), 6.65 (1H( s), 7.39 (2H, br s), 7.66 (2H, br s), 8.00 (1H, dd, J = 5.2, 2.4 Hz), 8.59 (1H, d, J = 5.2 Hz), 873 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.79 (1H, brs), 10.24 (1H, brs), 11*15 (1H, br$) (DMSO-d6) 518 70 1.83 (4H, m), 1.99 (1H, m), 2.21 (1H, m), 2.61 (4H, m), 2.86 (1H, m), 3.01 (1H, dd, J = 12.4,10.4 Hz), 3.20 (4H, m), 3.33 (1H, q, J = 6.8 Hz), 3.47 (2H, m), 3,54 (3H, s), 3.59 (2H, m), 3.88 (1H, dd, J = 10.4, 2.4 Hz), 6.55 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.85 (1H, s), 7.29 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 5.2, 3.2 Hz), 8.49 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.54 (1H, d, J = 3.2 Hz) (CDCIg) 504 71 1.60 (6H, s), 2.82 (1H, dd, J = 12.8, 10.0 Hz), 3.34 (1H, td, J = 11.9, 2.8 Hz), 3.55 (1H, d, J = 11.9 Hz), 3.62 (3H, s), 3.81 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.85 (3H, s), 4.00 (1H, td, J = 11.9, 2.8 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 11.9, 2.2 Hz), 5.06 (1H, dd, J = 10.0, 2.2 Hz), 6.87 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.88 (1H, s), 7.43 (1H ,dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 5.2, 3.2 Hz), 8.51 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.55 (1H,d, J = 3.2 Hz) (CDCI3) 455 72 1.79-1.90(4H, m), 2.81(1 H, m), 2.96-3.06(2H, m), 3.44(3H, s), 3.78-3.83(2H, m), 6.57(1H, s), 7.14(2H, dd, J=8.7, 8.7 Hz), 7.34(2H, m), 8.01(1H, dd, J=6.9, 5.1 Hz), 8.57(1H, m), 8.71(1H, d, J=3.0Hz) (DMSO-d6) 383 73 1.94(1H, m), 2.20(1H, m), 2.54(4H,m), 3.00(1H, m), 3.16-3.62(8H, m), 3.56(3H, s), 3.75(4H, t, J=4.6Hz), 3.96(1H, m), 4.12(1H, m), 4.60(1H, dd, J=1.9, 10.4Hz), 6.55(2H, d, J=8.7Hz), 6.87(1 H, s), 7.25(2H, d, J=8.6Hz), 7.96(1H, dd, J=5.1, 5.1Hz), 8.50(1H, d, J=5.4Hz), 8.55(1H, d, J=3.3Hz)(CDCI3) 521 -193- (190) 1354669
74 1.60(9H, s), 1.85(2H, d, J=13.8Hz), 2.06(2H, td, J=3.9,13.5Hz), 3.10(2H, t, J=13.2H2), 3.59(3H, s), 3.59-3.62(2H, m), 3.94(2H, s), 6.82-6.95(4H, m), 7.98(1H, dd, J=5.1, 5.1Hz), 8.53(1H, d, J=3.0Hz), 8.57(1H, d, J=3.0Hz)(CDCI3) 510 75 1.83-2.05(5H, m), 2.20(1 H, m), 2.55(4H,m), 3.00(1 H, m), 3.15-3.63(8H, m), 3.56(3H, s), 3.97(1H, m), 4.16(1H, m), 4.61(1H, dd, J=1.9,10.4Hz), 6.56(2H, d, J=8.7Hz), 6.69(1 H, s), 8.71 (2H, d, J=6.0Hz), 7.30(2H, d, J=8.7Hz), 7.98(1 H, dd, J=5.1, 5.1Hz), 8.50(1 H, d, J=5.4Hz), 8.55(1 H, d, J=3.3Hz)(CDCI3) MS 76 2.29(3H, s), 3.06(4H, t, J=4.8Hz), 3.38(4H, t, J=4.8Hz), 3.51 (3H, s), 5.70(1H, s), 7.24-7.29(5H, m), 7.96(1H, dd, J=5.1, 5.1Hz), 8.50(1H, d, J=5.4Hz), 8.55(1 H, d, J=3.3Hz)(CDCI3) 446 77 2.31 (2H ,q, d = 5.1 Hz), 3.01 (1H, t, J = 10.0 Hz), 3.10 (1H, m), 3.20 (3H, m), 3.35 (1H, q, J = 6.9 Hz), 3.53 (3H, s), 3.54 (5H, m), 3.91 (1H, dd, J = 10.8, 2.8 Hz), 5.34 (1H, brs), 5.65 (1H, brs), 6.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.85 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 5.2, 3.2 Hz), 8.50 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.54 (1H, d, J = 3.2 Hz) (CDCI3) 478 78 2.41 (2H, m), 3.00 (1H, t, J = 10.0 Hz), 3.18 (3H, m), 3,24 (1H, m), 3.43 (1H, m), 3.55 (3H, s), 3.59 (6H, m)，3.90 (1H, dd, J = 10.8, 2.8 Hz), 6.58 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.85 (1H, s), 7.32 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.97 (1H, dd, J =5.2, 3.2 Hz), 8.50 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.54 (1H, d, J = 3.2 Hz) (CDCI3) 460 79 1.48-2.05(7H, m), 2.20(1 H, m), 2.55(4H,m), 3.00(1 H, m), 3.09-3.60(8H, m), 3.56(3H, s), 3.97(1H, m), 4.16(1H, m), 4.60(1H, dd, J=1.9, 10.4Hz), 6.57(2H, d, J=8.7Hz), 6.88(1 H, s), 7.24(2H, d, J=8.7Hz), 7.96(1 H, dd, J=5.1, 5.1Hz), 8.50(1H, d, J=5.4Hz), 8.55(1H, d, J=3.3Hz)(CDCI3) MS 80 1.94(1H, m), 2.20(1H, m), 2.54(4H,m), 3.00(1H, m)t 3.16-3.62(8H, m), 3.56(3H, s), 3.75(4H, t, J=4.6Hz), 3.96(1H, m), 4.16(1H, m), 4.60(1H, dd, J=1.9, 10.4Hz), 6.55(2H, d, J=8.7Hz), 6.87(1 H, s), 7.25(2H, d, J=8.6Hz), 7.96(1H, dd, J=5.1, 5.1Hz), 8.50(1H, d, J=5.4Hz), 8.55(1H, d, J=3_3Hz)(CDCI3) MS 81 1.11 (1H, m), 1.41 (4H, m), 1.63 (3H, m)t 1.75 (2H, m), 2.70 (3H, s), 2.85-3.98 (11H, m), 6.56 (1H, s), 6.59 (2H, s), 6.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (2H, dt J = 8.6 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 5.3, 3.1 Hz), 8.57 (1H, d, J = 5.3 Hz)t 8.69 (1H, d, J = 3.1 Hz) (DMSO-d6) 477 82 1.68-1.70(4H, m), 1.87-1.90(1H, m), 2.06-2.10(1H, m), 3.01-3.16(10H, m), 3.40(3H, s), 3.53-3.58(3H, m), 3.83-3.98(2H, m), 4.56(1 H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.51(2H, d, J=7.2Hz), 6.59(1H, s), 7.20(2H, d, J=7.2Hz), 7.96(1 H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.56(1 H, d, J=4.2Hz), 8.69(1 H, d, J=1.2Hz)(DMSO-d6) 505 83 3.02(4H, t, J=4.7Hz), 3.22(4H, t, J=4.2Hz), 3.48(3H, s), 6.83(1 H, s), 6.91-6.83(2H, m), 7.33-7.26(4H, m), 7.41 (1H, dd, J=6.9, 7.8Hz), 7.65(2H, d, J=8.3Hz), 7.94(1 H, dd, J=5.4, 6.9Hz), 8.51 (1H, d, J=5.4Hz), 8.54(1 H, d, J=3.3Hz)(CDCI3) 442 d) -194- (191)1354669
84 1.26(6H, d, J=6.0Hz), 2.42(2H, t, J=10.8Hz), 3.11(1H, dd, J=11.7, 13.8Hz), 3.16-3.61(5H, m), 3.570H, s), 3.79PH, m), 3.97(1H, m), 4.12(1H, m), 4.64(1H, dd, J=1.9, 10.4Hz), 6.87(1H, s), 6.91(2H, d, J=8.6Hz), 7.25(2H, d, J=8.6Hz), 7.94(1H, dd, J=5.1, 5.1Hz), 8.50(1H, d, J=5.4Hz), 8.55(1 H, d, J=3.3Hz)(CDCI3) MS 85 3.07 (1H, dd, J = 12.4, 11.2 Hz), 3.22 (3H, m), 3.57 (3H, s), 3.65 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.05 (1H, dd, J = 10.4, 2.4 Hz), 6.58 (2H, m), 6.87 (1H, s), 7.24 (2H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 4.8, 2.8 Hz), 8.52 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.8 Hz) (CDCI3) 502 86 3.06 (1H, dd, J = 12.4, 10.4 Hz), 3.23 (3H, m), 3.57 (3H, s), 3,65 (2H, m), 3.93 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.07 (1H, dd, J = 10.0, 2.0 Hz), 6.86 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.11 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 4.8, 3.2 Hz), 8.50 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.55 (1H, d, J = 3.2 Hz) (CDCI3) 502 87 3.05 (1H, dd, J = 12.4, 10.4 Hz)t 3.25 (3H, m), 3.57 (3Ht s), 3.64 (2H, m), 4.08 (1H, dd, J = 10.4, 2.4 Hz)f 6.86 (1H, s), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.52 (4H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 5.2, 2.8 Hz), 8.50 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.8 Hz) (CDCI3) 476 88 3.43 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3,62 (2H, m), 3.93 (2H, d, J = 13.6 Hz), 4.74 (1H, t, J = 10.6 Hz), 6.66 (1H, s), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.54 (3H, m), 7.77 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 4.8, 2.8 Hz), 8.61 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.74 (1H, d, J = 2.8 Hz), 9.90 (1H, d, J =8.8 Hz), 10.40 (1H, brs) (DMSO-d6) 510 89 3.05 (1H. dd, J = 12.4,10.8 Hz), 3.25 (3H, m), 3.57 (3H, s), 3.63 (2H, m), 4.09 (1H, dd, J = 10.4, 2.4 Hz), 6.86 (1H, s), 7.42 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.54 (5H, m), 7.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 5.2, 3.2 Hz). 8.50 (1H, d, J = 5.2 HZ), 8.55 (1H, d, J = 3.2 Hz) (CDCI3) 510 90 3.04 (1H, dd, J = 12.4· 10.8 Hz), 3·24 (3H, m)，3.58 (3H,s), 3,64 (2H, m), 4.13 (1H, dd, J = 10.0, 2.0 Hz), 6.87 (1H, s), 7.61 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.95 (1Ht dd, J = 4.8, 2.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.50 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.55 (1H, df J = 2.8 Hz), 8.77 (1H, s) (CDCI3) 434 91 0.37(2H, m), 0.66(2H, m), 1.30(1H, m), 3.05(1H, dd, J=12.6,10.8 Hz), 3.19-3.25(3H, m), 3.57(3H, s), 3.62-3.70(2H, m), 3.85(2H, d, J= 6.9 Hz), 4.06(1 H, m), 6.86(1 H, s), 6.98(2H, d, J= 8.7 Hz), 7.46-7.58(6H, m), 7.92(1 H, m), 8.50(1 H, d, J= 5.1 Hz), 8.54(1 H, d, J= 3.0 Hz) (CDCI3) 512 92 1.37(6H, d, J= 6.0 Hz), 3.05(1H, dd, J=12_3,10.8 Hz), 3.19-3.250H, m), 3.57(3H, s), 3.62-3.67(2H, m), 4.06(1 H, dd, J=10.2, 2.7 Hz), 4.59(1 H, m), 6.86(1 H, s), 6.96(2H, d, J= 9.0 Hz), 7.49-7.58(6H, m), 7.98(1 H, m), 8.51(1H, d, J= 5.1 Hz), 8.55(1H, d, J= 3.3 Hz) (CDCI3) 500 93 0.99(3H, t, J= 7.5 Hz), 1.47-1.82(4H, m), 3.06(1 H, dd, J=12.6,10.8 Hz), 3.19-3.26(3H, m), 3.57(3H, s), 3.62-3.67(2H, m), 4.01(2H, t, J= 6.3 Hz), 4.04(1 H, m), 6.86(1 H, s), 6.97(2H, d, J= 8.4 Hz), 7.50-7.58(6H, m), 7.98(1H, m), 8.51(1H, d, J= 5.1 Hz), 8.55(1H, d, J= 3.0 Hz) (CDCI3) 514 -195- (192)1354669
94 2.93(6H, s), 3.12(1H, m), 3.39(3H, s), 3.44-3.60(4H, m), 4.03-4.13(2H, m), 6.69(2H, d, J= 8.7 Hz), 6.83(1H, s), 7.14-7.45(7H, m), 7.85(1 H, m), 8.49(1 H, d, J= 5.1 Hz), 8.55(1 H, d, J= 3.0 Hz) (CDCI3) 513 95 2.90(3H, s), 2.94(3H, s), 3.25-3.72(8H, m), 3.99-4.24(2H, m), 4.73-4.84(2H, m), 6.16(0.5H, s), 6.62(1 H, d, J= 8.7 Hz), 6.71 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.78-7.42(8.5H, m), 7.90(1 H, m), 8.51-8.56(2H, m) (CDCI3) 547 96 2.94(6H,s), 3.12(1H, m), 3.40(3H, s), 3.53-3.61(4H, m), 4.03-4.15(2H, m), 6.69(2H, d, J= 9.0 Hz), 6.83(1H, s), 7.13-7.42(6H, m), 7.86(1H, m), 8.50(1 H, d. J= 4.8 Hz), 8.55(1 H, d, J= 3.0 Hz) (CDCI3) 547 97 2.93(6H, s), 3.13(1H, m), 3.39(3H, s), 3.53-3.60(4H, m), 4.03-4.15(2H, m), 6.69(2H, d, J= 8.7 Hz). 6.82(1 H, s), 7.15-7.39(6H, m), 7.84(1 H, m), 8.49(1 H, d, J= 4.8 Hz), 8.55(1 H, d, J= 3.0 Hz) (CDCI3) 547 98 3.02(4H. t, J=4.7H2), 3.22(4H, t, J=4.2Hz), 3.48(3H( s), 6.83(1H, s)( 6.91-6.83(2H, m), 7.33-7.26(4H, m), 7.41(1H, dd, J=6.9, 7.8Hz)( 7.65(2H, d, J=8.3Hz), 7.94(1Hf dd( J=5.4,6.9Hz), 8.51(1H, d, J=5.4Hz), 8.54(^,(1, J=3.3Hz)(CDCI3) 424 99 3.02(4H, t( J=4.7Hz), 3.22(4H, t, J=4.2Hz), 3.48(3H, s)t 6.83(1 H, s), 6.91-6.83(2H, m), 7.33-7.26(4H, m), 7.41(1H, dd, J=6.9, 7.8Hz), 7.65(2H, d, J=8.3Hz)( 7.94(1H, dd, J=5.4, 6.9Hz), 8.51(1H, d, J=5.4Hz), 8.54(1 H, d, J=3.3Hz)(CDCI3) 488 100 3.02(4H, t, J=4.7Hz), 3.22(4H, t, J=4.2Hz)t 3.48(3H, s), 6.83(1 H, s), 6.91-6.83(2H, m), 7.33-7.26(4H, m), 7.41(1H, dd, J=6.9, 7.8Hz), 7.65(2H, d, J=8.3Hz), 7.94(1 H, dd, J=5.4, 6.9Hz), 8.51 (1H, d, J=5.4Hz), 8.54(1 H,d, J=3.3Hz)(CDCI3) 438 101 3.02(4Ht t( J=4.7Hz)f 3.22(4Hf t, J=4.2Hz), 3.48(3H, s), 6.83(1 H, s), 6.91·6.83(2Η, m), 7.33-7.26(4H, m), 7.41(1H, dd，J=6.9, 7·8Ηζ), 7.65(2H, df J=8.3Hz), 7.94(1 H, dd, J=5.4( 6.9Hz), 8.51 (1H, d, J=5.4Hz), 8.54(1 H，d,J=3.3Hz)(CDCI3) 456 102 3.02(4H, t, J=4.7Hz), 3.22(4H, t, J=4.2Hz), 3.48(3H, s), 6.83(1 H, s), 6.91-6.83(2H, m), 7.33-7.26(4H, m), 7.41(1H, dd, J=6.9, 7.8Hz), 7.65(2H, d, J=8.3Hz), 7.94(1 H, dd, J=5.4t 6.9Hz), 8.51 (1H, d, J=5.4Hz), 8.54(1H,d, J=3.3Hz)(CDCI3) 498 103 3.02(4H, t, J=4.7Hz), 3.22(4H, t, J=4.2Hz), 3.48(3H, s), 6.83(1 H, s), 6.91-6.83(2H, m), 7.33-7.26(4H, m), 7.41(1H, dd, J=6.9, 7.8Hz), 7.65(2H, d, J=8.3Hz), 7.94(1 H, dd, J=5.4, 6.9Hz), 8.51 (1H, d, J=5.4Hz), 8.54(1 H,d, J=3.3Hz)(CDCI3) 484 104 1.80-1.87(2H, m), 2.06-2.12(2H, m), 3.01-3.10(3H, m), 3.51(3H, s), 3.78-3.82(2H, m), 6.57(1 H, s), 6.80-6.87(1 H, m), 7.09-7.16(2H, m), 7.58-7.62(1 H, m), 8.00-8.04(1 H, m), 8.57(1 H, d, J=4.2Hz), 8.70(1 H, d, J=1.2Hz), 10.90(1 H, brs)(DMSO-d6) 422 105 1.52-1.59(2H, m), 2.01-2.09(2H, m), 3.09-3.17(2H, m), 3.42(3H, s), 3.59-3.71(3H, m), 6.11(1H, d, J=8.2Hz), 6.57(1H, s), 6.79(1H, d, J=7.2Hz), 6.87-6.90(2H, m), 7.25-7.30(1 H, m), 8.00-8.03(1 H, m), 8.57(1 H, d, J=4.2Hz), 8.69(1 H, d, J=1.2Hz)(DMSO-d6) 448 -196- (193)1354669
106 1.56-1.67(2H, m), 2.02-2.06(2Hf m), 3.04-3.11(2H, m)t 3.41(3Ht s), 3.50-3.67(3H, m), 3.77(3Ht s), 4.57(1 H, d, J=8.2Hz), 6.49-6.58(2H, m), 6.67(1 H, d, 6.76~6.82(2H，m)，8.004.04(1 H, m), 8.57(1 H, d, J=4.2Hz), 8.70(1 H, d, J=1.2Hz)(DMSO-d6) 410 107 1.46-1·56(2Η, m), 1·99-2·03(2Η, m), 2_71(6H, s), 3·03·3·11(2Η, m), 3.38-3.40(1H, m), 3.41(3H, s), 3.65-3.70(2H, m), 4.85-4.88(1H, m), 6.56-6.65(5H, m), 8.00(1 H, ddf ϋ=1.2Ηζ, 4.2Hz), 8.57(1 Ht d, J=4.2Hz), 8.70(1H, d, J=1.2Hz)(DMSO-d6) 423 108 1.49-1.59(2H, m), 2.00-2.07(2Ht m)t 3.06-3.14(2H, m), 3.41(3H, s), 3.46-3.48(1 H, m), 3·67(3Η, sX 3,69-3·72(2Η, m), 5.55(1 H, d，J=8.2Hz), 6.09-6.24(3H, m), 6.56(1 H, s), 6.96(1 H, dd, J=7.2, 7.3Hz), 8.01 (1H, ddt J=1.2, 4.2Hz), 8.57(1H, df J=4.2Hz)f 8.70(1H, d, J=1.2Hz)(DMSO-d6) 410 109 1.47-1.57(2Ht m), 1.99-2.07(2Η, m), 3.03-3.14(2H, m), 3.40(3H, s), 3.41-3.44(1Ht m)t 3.63-3.65(5H, m), 5.08(1H, dt J=8.2Hz), 6.56-6.60(3H, m), 6*72(2Η, d, J=7.2Hz)( 8.00(1 H, dd, J=1.2, 4.2Hz), 8.57(1 H, d, J=4.2Hz), 8.70(1 Ht d, J=1.2Hz)(DMSO-d6) 410 110 1.59 (6H,s), 3.12 (1H, dd, J = 12.8, 10.4 Hz), 3.31 (1H, td, J = 11.8, 2.0 Hz), 3.54 (1H, d, J = 11.8 Hz), 3.58 (3Hf s), 3.64 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.99 (1H, td, J = 11.6, 2.0 Hz), 4.18 (1H, ddt J = 11.8, 2.0 Hz), 4.73 (1Ht ddt J = 10.4, 2.0 Hz), 6.89 (1H, s), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 4.8, 3.2 Hz), 8.51 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8.55 (1H, d, J = 3.2Hz)(CDCI3) 424 111 1.77 (2H, m), 2.20 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.45 (2Ht t, J =11.2 Hz), 2.78 (3Ht m), 3.30 (1H, td, J = 11.4, 2.0 Hz), 3.55 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.62 (3H, s)t 3.80 (1H ,dt J = 12.8 Hz)t 3.85 (3H, s)f 3.99 (1H, td, J = 11.4, 2Ό Hz), 4.20(1H, dd, J = 11.4, 2.0 Hz), 5.05 (1H, dd, J = 10.0, 2.0 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.89 (1 Hf s), 7.44 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 4.8, 3.2 Hz), 8.51 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.55 (1H, d, J = 3.2 Hz) (CDCI3) 510 112 3.11(1H, dd, J=10.8, 12.9Hz), 3.32(1H, td, J=3.2, 12.0Hz)? 3,52-3.66(2H, m), 3.58(3H, s), 3.99(1H, m), 4.16(1H, m), 4.74(1H, dd, J=3.3, 11.1Hz), 6.89(1 H, m), 7.33-7.42(5H, m), 7.94(1 H, dd,J=5,4, 6.9Hz)，8.51(1 H, d， J=5.4Hz), 8.55(1 H, d, J=3.3Hz)(CDCI3) 367 113 2.84(3H, s), 3.12(1H, dd, J=10.5, 12.6Hz), 3.33(1H, tdf J=3.2,12.0Hz), 3.50-3.60(2H, m), 3.56(3Ht s), 3.96(1H, m), 4.15(1Ht m), 4.59(1H, df J=9.0Hz), 6.61(2H, d, J=8.4Hz)f 6.88(1H, s)f 7.22(2H, d( ϋ=8,4Ηζ), 7.32(1 H, m)t 7.96(1 H, dd, J=5.0, 6.7Hz), 8.50(1 H, d. J=5.0Hz), 8.55(1 H, d, J=3.0Hz)(CDCI3) 395 114 1.48(6H, s), 2.98(1H, dd, J=10.5, 12.6Hz), 3.17(1H, td, J=3.2,12.0Hz), 3.41(3H, s), 3.69(2H, m), 3.88(1H, m), 4.04(1H, dd, J=3.3, 11.1Hz), 4.71(1H, d, J=9.0Hz), 5.40(1H, s), 6.60(1H, s), 7.35(2H, d, J=8.4Hz), 7.46(2H, d, J=8.4Hz), 7.98(1 H, dd, J=5.4, 6.9Hz), 8.58(1 H, d, J=5.4Hz), 8.70(1 H, d, J=3.3Hz)(DMSO-d6) 424 115 2.98(1H, dd, J=10.5, 12.6Hz), 3.17(1H, td, J=3.2, 12.0Hz), 3.41(3H, s), 3.69(2H, m), 3.88(1H, m), 4.04(1H, dd, J=3.3,11.1Hz), 4.71(1H, d, J=9.0Hz), 5.40(1 H, s), 6.21 (2H, br.s), 6.57(1 H, s), 6.63(2H, d, J=8.4Hz), 7.33-7.55(6H, m), 7.97(1 H, dd, J=5.0, 6.7Hz), 8.56(1 H, d, J=5.0Hz), 8.69(1 H, d, J=3.0Hz)(DMSO-d6) 456 -197 (194)1354669
116 2.67 (3H, s), 3.03 (1H, dd, J = 12.4,10.4 Hz), 3.23 (3H, m), 3.57 (3H, s), 3.63 (2H, m), 4.11 (1H, dd, J = 10.0, 2.0 Hz), 6.87 (1H, s), 8.58 (2H, d, J =8.4 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 5.2, 3.2 Hz), 8.08 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.50 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.55 (1H, d, J = 3.2 Hz) (CDCI3) 448 117 1.66-1.84(3H, m), 1.89-1.97(1 H, m), 2.91-3.04(3H, m), 3.42(3H, s), 3.62-3.77(2H, m), 6.55(1 H, s), 7.31(2H, d, J = 5.1 Hz), 7.53(2H, d, J = 5.4 Hz), 7.96(1 H, dd, J=6.6,4.8 Hz), 8.56(1 H, d, J=4.8 Hz), 8.69(1 H, d, J=3.0 Hz)(DMSO) 443 118 119 3.13(1H, dd, J=10.5, 12.9Hz), 3.29(1H, m), 3.50-3.60(2H, m), 3.57(3H, s), 3.82(3H, s), 3.98(1H, m), 4.14(1H, dd, J=2.1, 9.9Hz), 4.67(1H, dd, J=2.1, 10.5Hz), 6.88(1 H, s), 6.94(2H, d, J=8.7Hz), 7.33(2H, d, J=8.7Hz), 7.94(1H, dd, J=5.1, 5.1Hz), 8.51(1H, d, J=5.4Hz), 8.55(1H, d, J=3.3Hz)(CDCI3) 396 120 3.05(1H, dd, J=10.5, 12.9Hz), 3.23(1H, m), 3.50(2H, t, J=11.1, 12.6Hz), 3.62(3H, s), 3.80(3H, s), 3.98(1H, m), 4.14(1H, dd. J=2.1, 9.9Hz), 4.67(1 H, dd, J=2.1,10.5Hz), 6.89(2H, d, J=8.7Hz), 7.21 (2H, d, J=8.7Hz), 7.37(1 H, dd, J=5.1, 5.1Hz), 8.51 (1H, d, J=5.4Hz), 8.55(1 H, d, J=3.3Hz)(CDCI3) 474 121 1.97(1Η, m), 1.98(3H, s), 2.30(1H, m). 3.11-3.61(9H, m)t 3.56(3H, s), 3.97(1 H, m), 4.59-4.63(2H, m), 5.62(1 H, m), 6.58(2H, d, J= 8.7 Hz), 6.87(1 H, s), 7.28(2H, d, J= 9.0 Hz), 7.94(1 H, m), 8.49(1 H, df J= 4.5 Hz), 8.55(1 H, d, J= 3.0 Hz) (CDCI3) 493 122 2.51-2.59(4H, m), 3.48(3H, s), 3.63-3.70(4H, m), 6.60(1H, s), 7.98(1H, dd, J=1.2, 4.2Hz), 8.57(1 H, d, J=4.2Hz), 8.69(1 H, d, J=1.2Hz)(DMSO-d6) 303 123 1.70-1.93(4H, m), 2.40-2.45(2H, m), 2.50-2.54(4H, m), 2.56-2.96(3H, m), 3.06-3.10(4H, m), 3.41 (3H, s), 3.50-3.74(4H, m), 4.43-4.47(1 H, m), 6.54(1 H, s), 6.89(2H, d, J=7.2Hz), 7.16(2H, d, J=7.2Hz), 7.95(1 H, dd, J=1.2, 4.2Hz), 8.56(1 H, s), 8.69(1 H, d, J=1.2Hz)(DMSO-d6) 493 124 1.71-1.82(4H, m), 2.86(6H, s), 2.91-2.96(3H, m), 3.42(3H, s), 3.63-3.70(2H, m), 6.54(1 H, s), 6.70(2H, d, J=7.2Hz), 7.13(2H, d, J=7.2Hz), 7.95(1 H, dd, J=1.2, 4.2Hz), 8.56(1 H, d, J=4.2Hz), 8.69(1 H, d, J=1.2Hz)(DMSO-d6) 408 125 1,70-1.94(4H，m), 2·90-2.97(3Η, m), 3.05-3.08(4H, m)t 3·42(3Η, s), 3.65-3.74(6H, m), 6.54(1H, s), 6.90(2H, d, J=7.2Hz), 7.19(2H, d, J=7.2Hz), 7.95(1 Hf ddt J=1.2, 4.2Hz), 8.56(1 H, d, J=4.2Hz), 8.69(1 Ht dt J=1.2Hz)(DMSO-d6) 450 126 1.52-1.90(1 OH, m), 2.89-2.96(2H, m), 3.07-3.10(4H, m), 3.41 (3H, s), 3.64-3.74(3H, m), 6.54(1 H, s), 6.88(2H, d, J=7.2Hz), 7.15(2H, d, J=7.2Hz), 7.95(1H, dd, J=1.2, 4.2Hz), 8.56(1H, d, J=4.2Hz), 8.69(1H, d, J=1.2Hz)(DMSO-d6) 448 127 1.70-1.81(4H, m), 2.21 (3H, s), 2.42-2.45(4H, m), 2.88-2.94(3H, m), 3.07-3.11(4H, m), 3.43(3H, s), 3.63-3.70(2H, m), 6.54(1 H, s), 6.89(2H, d, J=7.2Hz), 7.16(2H, d, J=7.2Hz), 7.95(1 H, dd, J=1.2,4.2Hz), 8.56(1 H, d, J=4.2Hz), 8.69(1 H, d, J=1,2Hz)(DMSO-d6) 463 -198- (195)1354669
128 1.66-1.82(6H, m), 2.05-2.10(2H, m), 2.61-2.64(2H, m), 2.73(6H, s), 2.90-2.94(3H, m), 3.26-3.30(1 H, m), 3.41(3H, s), 3.64-3.82(4H, m), 6.54(1 H, s), 6.93(2H, d, J=7.2Hz), 7.18(2H, d, J=7.2Hz), 7.95(1 H, dd, J=1.2, 4.2Hz), 8.56(1 H, d. J=4.2Hz), 8.69(1 H, d, J=1.2Hz)(DMSO-d6) 491 129 1.71-1.82(4H, m), 2.90-2.97(3H, m), 3.07-3.11(4H, m), 3.42(3H, s), 3.51-3.55(4H, m), 3.64-3.74(2H, m), 5.11(2H, s), 6.54(1H, s), 6.92(2H, d, J=7.2HZ), 7.19(2H, d, J=7.2Hz), 7.30-7.45(5H, m), 7.95(1 H, dd, J=1.2, 4.2Hz), 8.56(1 H, d, J=4.2Hz), 8.69(1 H, d, J=1.2Hz)(DMSO-d6) 583 130 1.98-2.10(4H, m), 3.08-3.16(2H, m), 3.28(3H, s), 3.67-3.72(2H, m), 3.79(2H, s), 6.53(1 H, s), 7.24(2H, d, J=7.2Hz), 7.41-7.56(3H, m). 7.77(1 H, dd, J=1.2, 4.2Hz), 8.56(1 H, d, J=4.2Hz), 8.69(1 H, d, J=1.2Hz)(DMSO-d6) 452 131 1.55-1.62(2H, m), 1.84-1,88(2H, m), 2.36-2.44(11H, m), 2.85-2.92(2H, m), 3.39(3H, s), 3.47-3.51 (2H, m), 3.69-3.73(2H, m), 4.40-4.43(1 H, m), 6.55(1 H, s), 7.98(1 H, dd, J=1.2, 4.2Hz), 8.57(1 H, d, J=4.2Hz), 8.70(1 H, d, J=1.2Hz)(DMSO-d6) 417 132 1.71-t.94(4H( m), 2.90-3.00(7H, m), 3.11-3.12(4H, m), 3.28-3.30(1H, m), 3.42(3H, s), 3.64·3.75(2Η, m)，6.55(1 H, s), 6.90(2H, d, J=7.2Hz), 7.19(2H, d, J=7.2Hz), 7.95(1H, dd, J=1.2, 4.2Hz)，8·56(1Η, d, J=4.2Hz), 8.68(1 H, d, J=1.2Hz)(DMSO-d6) 449 133 1.60 (4H, m), 1.73 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.80 (3H, s), 3.14 (1H, dd, J = 12.8, 10.4 Hz), 3.28 (1H, td, J = 11.4, 2.0 Hz), 3.55 (2H, m), 3.56 (3H, s), 3.96 (1H, td, J = 11.4, 2.4 Hz), 4.16 (2H, m), 4.60 (1H, dd, J = 10.4, 2.4 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.87 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 5.2, 3.2 Hz), 8.51 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.55 (1H, d, J = 3.2 Hz) (CDCI3) 464 134 1.50 (4H, m), 1.64 (4H, m), 1.72 (2H, m), 1.83 (2H, m), 2.76 (3H, s), 3..14 (1H, dd, J = 12.8, 10.4 Hz), 3.28 (1H, td, J = 11.4, 2.0 Hz), 3.56 (2H, m), 3.57 (3H, s), 3.77 (1H, m), 3.96 (1H, td, J =11.4, 1.6 Hz), 4.14 (1H, dd, J = 11.4, 1-6 Hz), 4.59 (1H, dd, J = 10.4, 2.0 Hz), 6.74 (2H, d, J =8.8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 4.8, 3.2 Hz), 8.51 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.55 (1H, d, J = 3.2 Hz) (CDCI3) 492 135 1.18 (3H, m), 1.37 (2H, m), 1.62 (1H, m), 1.77 (2H, m), 2.05 (2H, m), 3.12 (1H, dd, J = 12.9, 11.4 Hz), 3.27 (2H, m), 3.55 (3H, m), 3.56 (3H, s), 3.95 (1H, td, J = 11.4,1.8 Hz), 4.13 (1H, dd, J = 11.4, 1.8 Hz), 4.57 (1H, dd, J = 10.5, 2.1 Hz), 6.58 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.88 (1H, s), 7.18 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 4.5, 3.3 Hz), 8.51 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.55 (1H, d, J = 3,3 Hz) (CDCI3) 464 136 1.44 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.71 (2H, m), 2.02 (2H, m), 3.12 (1H, dd, J = 12.8, 10.8 Hz), 3.28 (1H, td, J = 11.4, 2.0 Hz), 3.54 (2H, m), 3.56 (3H, s), 3.69 (1H, br s), 3.77 (1H, m), 3.96 (1H, td, J = 11.4, 2.0 Hz), 4.13 (1H, dd, J = 11.4, 2.0 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 10.8, 2.4 Hz), 6.60 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.87 (1H, s), 7.19 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 4.8, 2.1 Hz), 8.51 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.1 Hz) (CDCI3) 450 137 1.26(6H, d, J=7.2Hz), 2.92(1H, m), 3.12(1H, dd, J=10.8, 12.9Hz), 3.31(1H, td, J=3.2, 12.0Hz), 3·51-3·66(2Η, m), 3.57(3H, s), 3.97(1H, m), 4.14(1H, m), 4.71(1H, dd, J=2.5, 10.1Hz), 6.88(1H, s), 7.26(2H, d, J=8.4Hz), 7.33(2H, d, J=8.4Hz), 7.95(1 H, dd, J=5.1, 6.6Hz), 8.51(1 H, d, J=4.5Hz), 8.55(1 H, d, J=3.0Hz)(CDCI3) 409 -199- (196)1354669
138 2.28(1 H, br.s), 3.13(1 Η, dd, J=10.8,12.9Hz), 3.30(1 H, m), 3.56(3H, s), 3.50-3.72(4H, m), 3.97-4.22(4H, m), 4.59(1 H, dd, J=1.9,10.4Hz), 4.76(1 H, m), 6.49(2H, d, J=8.6Hz), 6.88(1 H, s), 7.24(2H, d, J=8.6Hz), 7.96(1 H, dd, J=5.1, 6.6Hz), 8.50(1 H, d, J=4.5Hz), 8.55(1 H, d, J=3.0Hz)(CDCI3) 438 139 3.10(1H, dd, J=10.8, 12.9Hz), 3.31(1H, td, J=3.2,12.0Hz), 3.51-3.62(2H, m), 3.57(3H, s), 3.96-4.17(6H, m), 4.65(1H, dd, J=2.5,10.1Hz), 6.88(1H, s), 6.93(2H, d, J=8.4Hz), 7.33(2H, d, J=8.4Hz), 7.95(1 H, dd, J=5.1, 6.6Hz), 8.51 (1H, d, J=4.8Hz), 8.55(1 H, d, J=3.0Hz)(CDCI3) 546 140 2.28(3H, s), 3.07(4H, m). 3.59(4H, m), 3.73(3H, s), 5.78(1 H, s), 6.88(1 H, s), 6.98(1H, m), 7.27(1H, s), 7.61(1H, dd, J=8.7,15.0Hz), 7.94-7.98(2H, m), 8.52(1 H, d, J=4.8Hz), 8.56(1 H, d, J=3.0Hz)(CDCI3) 464 141 2.04(2H, d, J=13.1Hz), 2.34(3H, s), 2.53(2H, m), 2.91(2H, m), 3.55(3H, s), 3.70(2H, d, J=13.1Hz), 4.27(1H, m), 6.07(1H, s), 6.86(1H, s), 7.36-7.48(5H, m), 7.96(1H, dd, J=8.7,15.0Hz), 8.48(1H, d, J=4.8Hz), 8.54(1 H, d, J=3.0Hz)(CDCI3) 445 142 2.06(2H, d, J=13.1Hz), 2.22(2H, m)( 2.99(2H, m), 3.13(1H, m)( 3.54(3H, s), 3.70(2H, d, J=13.1Hz), 6.86(1H, s), 7.43-7.66(6H, m), 7.96(1H, dd, J=8.7( 15.0Hz), 8.48(1H, d( J=4.8Hz), 8.54(1H, d, J=3.0Hz)(CDCI3) 432 143 2,19(3H, s), 3·07(1Η, dd. J=10.8,12.9Hz), 3·29(1Η· m), 3·52-3.65(2Η, m)t 3.57(3H, s), 3.98(1Hf m), 4.16(1H, m)( 4.70(1H, ddt J=1.9,10.4Hz), 6.89(1H, s), 6.91(1H, s), 7.36(2H, d, J=8.5Hz), 7.54(2H, df J=8.5Hz)( 7.94(1H· dd, J=5.1, 6.6Hz), 8.51(1H, d· J=4.8Hz), 8_55(1H, d· J=3.0Hz)(CDCI3) 424 144 1.58-1.65(2H, m), 1.81-1.92(6H, m), 3.11(1H, dd, J= 13.2,10.8 Hz), 3.30(1H, m), 3.51-3.63(2H, m), 3.58(3H, s), 3.98(1H, m), 4.15(1Ht m), 4.66(1 H, dd. J= 10.5, 2.1 Hz), 4.77(1 H, m), 6.90(2H, d, J= 8.1 Hz), 6.91(1H, s), 7.31(2H, d, J= 8.1 Hz), 7.96(1H, dd, J= 6.6, 5.1Hz), 8.52(1 H, d, J= 4.8 Hz), 8.57(1 H, d, J= 3.0 Hz) (CDCI3) 451 145 1.33(6H, d, J= 6.0 Hz), 1.81-1.92(6H, m), 3.11(1H, m), 3.29(1H, m), 3.50-3.62(2H, m), 3.57(3H, s), 3.98(1H, m), 4.15(1H, m), 4.63(1H, m), 4.65(1 H, m), 6.87(1 H, s), 6.91 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.31 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.95(1H, dd, J= 6.3, 5.1Hz), 8.51(1H, d, J= 5.1 Hz), 8.55(1H, d, J= 3.0 Hz) (CIDCI3) 425 146 0.36(2H, m), 0.66(2H, m), 1.27(1H, m), 3.11(1H, dd, J= 13.2,10.5 Hz), 3.29(1 H, m), 3.57-3.61(2H, m), 3.58(3H, s), 3.82(2H, d, J= 6.9 Hz), 3.98(1H, m), 4.15(1H, m), 4.67(1H, dd, J= 10.5, 2.1 Hz), 6.89(1H, s), 6.93(2H, d, J= 8.7 Hz), 7.32(2H, d, J= 8.7 Hz), 7.95(1 H, dd, J= 6.6, 5.1Hz), 8.52(1H, d, J= 5.1 Hz), 8.56(1H, d, J= 3.0 Hz) (CDCI3) 437 147 3.11(1 H, m), 3.29(1 H, m), 3.57-3.66(2H, m), 3.58(3H, s), 3.99(1 H, m), 4.16(1H, m), 4.75(1H, dd, J= 10.5, 2.1 Hz), 6.89(1H, s), 7.25(2H, d, J= 8.7 Hz), 7.45(2H, d, J= 8.7 Hz), 7.92(1 H, dd, J= 6.6, 5.1Hz), 8.52(1 H, d, J= 5.1 Hz), 8.56(1 H, d, J= 3.0 Hz) (CDCI3) 451 -200- (197)1354669
148 1.25-1.65(4H, m), 1.80-1.97(6H, m), 3.11(1H, dd, J= 13.2, 10.5 Hz), 3.29(1 H, m), 3.51-3.63(2H, m), 3.57(3H, s), 3.98(1 H, m), 4.14(1 H, m), 4.25(1H, m), 4.65(1H, dd, J= 10.5,2.1 Hz), 6.88(1H, s), 6.92(2H, d, J= 9.0 Hz), 7.31 (2H, d, J= 9.0 Hz), 7.95(1 H, dd, J= 6.6, 5.1Hz), 8.51 (1H, d, J= 5.1 Hz), 8.56(1 H, d, J= 3.0 Hz) (CDCI3) 465 149 1.69 (2H, dd, J = 11.2,4.4 Hz), 1.88 (2H, qd, J = 11.4, 4.4 Hz), 2.81 (3H, s), 3.13 (1H, dd, J = 12.8, 10.8 Hz), 3.28 (1H, td, J = 11.4, 2.8 Hz), 3.49 (3H, m), 3.56 (3H, s), 3.57 (2H, m), 3.82 (1H, m), 3.96 (1H, td, J = 11.4, 2.4 Hz), 4.07 (2H, dd, J = 11.2, 4.0 Hz), 4.15 (1H, dd, J = 11.4, 2.4 Hz), 4.61 (1H, dd, J = 10.4,2.0 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.87 (1H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 5.2, 3.2 Hz), 8.50 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.55 (1H, d, J = 3.2 Hz) (CDCI3) 480 150 2.38(2H, t, J=7.3Hz), 3.13(1H, dd, J=10.8, 12.9Hz), 3.28(1H, m), 3.56(3H, s), 3.50-3.59(2H, m), 3.88(4H, t, J=7.3Hz), 3.96(1 H, td, J=2.2, 11.6Hz), 4.14(1H, d, J=11.8Hz), 4.60(1H, dd, J=2.1, 10.4Hz), 6.45(2H, d, J=8.6Hz), 6.88(1H, s), 7.24(2H, d, J=8.6Hz), 7.96(1 H, dd, J=5.1,6.6Hz), 8.51(1H, d, J=4.5Hz), 8.55(1 H, d, J=3.0Hz)(CDCI3) 422 151 1·18(6ΗΛ J=6.9Hz), 2_89(1H, dd, J=10.8· 12.9Hz), 3.28(1H, m), 3·36(4Η· q，J=6.9Hz), 3.57(3H, s), 3.50-3.60(2H, m), 3.73(3H· s), 3.98(1H, td, J=2.2, 11.6Hz), 4.14(1H, d, J=11.8Hz)f 4.96(1H, dd, J=2.1, 10.4Hz), 6.19(1H, d, J=2.1Hz), 6.31(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 6.88(1H( s), 7.26(1H,d, J=1.8Hz), 8.02(1H( dd, J=5.1( 6.6Hz), 8.51(1H, d, J=4.5Hz), 8.55(1H,d, J=3.0Hz)(CDCI3) 468 152 1·09-1_34(5Η，m), 1·57-1.91(9Η· m), 2.77-2.91(3H, m)，3.03-3.12(1H, m), 3.41(3H, s), 3.61-3.73(2H, m), 5.24-5.27(1H, m), 6.50-6.54(3H, m), 7.00(2H, d, J=7.2Hz)，7.95(1 H, dd, 4.2Hz), 8.56(1 H, d, J=4.2Hz), 8.69(1H, d, J=1.2Hz)(DMSO-d6) 462 153 1.73-1.90(4H, m), 2.95-3.10(5H, m). 3.45(3H, s), 3.70-3.76(2H, m), 3.87-3.93(2H, m), 6.55(1 H, s), 6.70(1 H, dd, J=7.2Hzt 7.3Hz), 7.00-7.32(7H, m)t 7.97(1 H, dd, J=1.2, 4.2Hz), 8.57(1 H, d, J=4.2Hz), 8.69(1 Ht d, J=1.2Hz)(DMSO-d6) 482 154 1.10-1.15(1H, m), 1.32-1.46(4H，m), 1.64-1.89(9H, m), 2.67(3H, s), 2.86-2.94(3Hf m), 3.46(3H, s), 3.63-3.69(3H, m), 6.54(1Η, s), 6.72(2H, d, J=7.2Hz)t 7.10(2Hf d, J=7.2Hz), 7.95(1H, dd, J=1.2( 4.2Hz)t 8.56(1H( d, J=4.2Hz), 8.68(1 H, d, J=1.2Hz)(DMSO-d6) 476 155 0.88 (1H, m), 1.02 (4H, m), 1.40 (2H, m), 1.59 (1H, m), 1.71 (2H, m), 1.73 (3Ht s), 1.81 (2H, m), 3.12 (1H, dd, J = 12.8, 10.6 Hz), 3.33 (1H, tdt j = 12.4, 4.4 Hz), 3.55 (1H, d( J = 12.4 Hz), 3.60 (3H, s), 3.68 (1H, d, J = 12.8,1H), 4.01 (1H, td, J = 12.4, 2.4 Hz), 4.20 (1H, d, J = 12.4, 2.0 Hz), 4.60 (1H, m), 4.78 (1H, dd, J = 10.6, 2.0 Hz), 6.87 (1H, s)t 7.13 (2H( d, J =8.4 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.4 Hz)t 7.93 (1H, dd, J = 4.8, 3.2 Hz), 8.52 (1H, dt J = 4.8 Hz)t 8.56 (1H, d, J = 3.2 Hz) (CDCI3) 506 156 1.13(01,1^, 1.16 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.37 (m, 4H), 170 (m, 1H)t 1.84 (mt 4H), 3.16 (1H, dd, J = 12.9, 10.5 Hz), 3.28 (3H, m), 3.55 (3H, m), 3.56 (s, 3H), 3.96 (1H, t, J =11.4 Hz), 4.13 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.58 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.72 (2H, dt J = 9.0 Hz), 6.88 (1H, s), 7.23 (2H, d, J =9.0 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 5.1, 3.3 Hz), 8.51 (1H, d. J = 5.1 Hz), 8.55 (1H, d, J = 3.3 Hz) (CDCI3) 492 -201 - ⑧ (198) 1354669
157 2.34(6H,s), 2.72-2.76(2H, m), 3.11(1H, dd, J= 12.6, 10.8 Hz), 3.29(1H, m), 3.51-3.61(2H, m), 3.57(3H, s), 3.94-4.18(4H, m), 4.66(1H, dd, J= 11.4, 2.1 Hz), 6.84(1 H, s), 6.95(2H, d, J= 8.7 Hz), 7.32(2H, d, J= 8.7 Hz), 7.95(1 H, m), 8.51 (1H, d, J= 5.1 Hz), 8.55(1 H, d, J= 3.0 Hz) (CDCI3) 454 158 3.15(1H,dd, J=10.8, 12.9Hz), 3.29(1H, m), 3.52-3.65(2H, m). 3.61(3H, s), 3.76(2H, br.s), 3.98(1 H, m), 4.16(1 H, m), 4.62(1 H, dd, J=1.9, 10.4Hz), 6.68(2H, d, J=8.7Hz), 6.88(1 H, s), 7.24(2H, d, J=8.7Hz), 7.96(1 H,dd, J=5.4, 6.9Hz), 8.51 (1H, d, J=5.4Hz), 8.55(1 H, d, J=3.3Hz)(CDCI3) 382 159 3.15(1H,dd, J=10.8, 12.9Hz), 3.29(1H, m), 3.52-3.65(2H, m), 3.61(3Η, s), 3.99(1H, m), 4.16(1H, m), 4.71(1H, d, J=10.1Hz)f 6.90-7.01(5H, m), 7.17-7.59(8Ht m), 7.94(1H, dd, J=5.4, 6.9Hz), 8.33(2H, d, J=4.6Hz), 8.56(2H, m)(CDCI3) 536 160 3.15(1H,dd, J=10.8, 12.9Hz), 2.97(6H, s), 3.30(1H, m), 3.54(1H, m), 3.60(3H,s), 3.72(1H, m), 3.85(3H, s), 3.98(1H, m), 4.16(1H, m), 4.98(1 H,dd, J=1.9, 10.4Hz), 6.24(1 H, d, J=2.4Hz), 6.36(1 H, dd, J=2.4, 8.3Hz), 6.68(1 H, s), 7.34(1 H, d, J=4.2Hz), 7.81 (2H, d, J=6.0Hz), 8.70(2H, d, J=6.0Hz)(CDCI3) 440 161 3.15(1 H,dd, J=10.8f 12.9Hz), 3.29(1H, m), 3.52-3.65(2H, m), 3.61(3Η, s), 3.99(1H, m), 4.16(1H, m), 4.69(1H, dd. J=1.9t 10.4Hz), 6.58(1H, br.s), 6.74-6.77(1 H, m), 6.85(1 H, d, J=8.4Hz)1 6.89(1 H, s)t 7.38(4Ht m)f 7.49-7.51(1H, m), 7.96(1H, dd, J=5.4, 6.9Hz), 8.21(1H, d, J=6.0Hz), 8.52(1 H, d, J=5.4Hz), 8.56(1 H, d, J=3.3Hz)(CDCI3) 459 162 3.14(1H, dd, J=10.8, 12.9Hz), 3.30(1H, m), 3.58-3.67(2H, m), 3.59(3Ht s), 4.00(1H, m), 4.16(1H, m), 4.70(1H, dd, J=1.9( 10.4Hz), ( 6.78(1H, s), 6.88(1 H, s), 7.23(1 H, s), 7.38(2H, d, J=8.3Hz), 7.55(2H, d, J=8.3Hz), 8.72(2H, m), 8.40(1 H, d, J=2.7Hz)( 8.52(2H, m), 8.56(1 H, d, J=3.3Hz)(CDCI3) 459 163 3.12(1H,dd, J=10.8, 12.9Hz), 3.29(1Ht m), 3.52-3.64(2H, m), 3.59(3H, s), 3.99(1H, m), 4.16(1H, m), 4.68(1H, dd, J=1.9, 10.4Hz), 5.81(1H, br.s), 6.88(1H, s), 7.10(2H, d, J=8.4Hz), 7.19(1H, dd, J=4.8, 8.4Hz), 7.33(2H, dt J=8.4Hz), 7.40(1H, m), 7.96(1H, dd, J=5.4. 6.9Hz), 8.21(1H, dt J=6.0Hz)f 8.40(1 H, dt J=2.7Hz), 8.52(1 H, d, J=5.4Hz), 8.56(1 Ht d, J=3.3Hz)(CDCI3) 459 164 2.65-2.69(1H, m), 3.08-3.12(1H, m), 3.48(3H, s), 3.60-3.64(1H, m), 3.79(3H, s), 3.80-3.90(2H, m), 4.05-4.08(1 H, m), 4.93(1 H, dd, J=1.2, 10.2Hz), 5.12-5.16(1Ht br), 6.45(1H, s), 7.03(1H, d, J=7.3Hz), 7.10(1H, s), 7.40(1 H, d, J=7.3Hz), 7.69(1 H, d, J=4.2Hz), 8.64(1 H, d, J=4.2Hz), 8.76(1 H,s)(DMSO-d6) 448 165 2.88-2.96(1H, m), 3.13-3.19(1H, m), 3.63-3.70(2H, m), 3.82-3.90(1H, m), 4.01-4.06(1H, m), 4.74(1H, dd, J=1.2, 10.2Hz), 6.06-6.10(1H, br), 6.46(1 H, s), 7.21 (2H, dd, J=6.8, 7.3Hz), 7.45(2H, dd, J=6.8t 7.3Hz), 7.70(1 H, d, J=4.2Hz), 8.63(1 H, d, J=4.2Hz), 8.76(1 H, s)(DMSO-d6) 401 166 2.93-2.97(1H( m), 3.14-3.17(1H, m), 3.45(3H, s), 3.64-3.72(2H, m), 3.92(3H, s)t 3.92-3.94(1 H, m), 4.04-4.08(1 H, m), 4.75(1 H, dd, J=1.2, 10.2Hz), 5.96-5.99(1H, br), 6.83(1H, s), 7.23(2Ht dd, J=6.8, 7,3Hz), 7.41(1H, s), 7.43-58(3H, m), 8.26(1H, d, J=4.2Hz)(DMSO-d6) 397
Cs) -202- (199)1354669
167 2 51(3H~s), 2.88-2.93(1 H, m), 3.09-3.16(1 Η, m), 3.49(3Η, s), 3.61- 3 68(2η'm), 3.84-3.90(1 Η, m), 3.99-4.06(1 Η, m), 4.73(1 Η, dd, J=1.2, 10 2Hz)' 5 94-5.96(1 H, br), 6.49(1 H, s), 7.20(2H, dd, J=6.8, 7.3Hz), 7.45(2^, dd, J=6-8, 7.3Hz), 8.09(1 H, d, J=4.2Hz), 8.84(1 H, d, J=4.2Hz), 8.91(1H,s) 381 168 3 00-3 08(1 H, m), 3.37-3.40(1Ht m). 3.48(3H, s), 3.70-3.74(1H, m), 3 84-3 92(2H, m). 4.05-4.09(1H, m), 4.86(1H, dd, J=1.2,10.2Hz), 7.16-7.22(3H, m), 7.49-7.58(8H, m), 8.28-8.31 (4H, m), 8.47-8.50(2H, m)(DMSO-d6) 519 169 2 90-2 97(1 H, m), 3.12-3.20(1H, m), 3.53(3H, s), 3.64-3.72(2H, m), 3 85-3 92(1 H, m), 4.01-4.05(1 H, m), 4.75(1H, dd, J=1.2,10.2Hz), 4.85- 4 90(1 H, br), 6.51 (1H, s), 7.17(2H, dd, J=6.8, 7.3Hz), 7.42(2H, dd, J=6 8 7.3Hz), 7.81-7.86(1 H, m), 7.97-8.06(2H, m), 8.30(1 H, d, =7.3Hz), 8.50(1 H, d, J=7.3Hz), 9.22(1 H, d, J=4.2Hz)(DMSO-d6) 417 170 2 94-3.02(1 H, m), 3.17-3.20(1 H, m), 3.46(3H, s), 3.66-4.05(4H, m), 4 46-4.50(1 H, br), 4.76(1 H, dd, J=1.2, 10.2Hz), 6.93(1 H, s), 7.22(2H, dd, J=6.8, 7.3Hz), 7.50(2H, dd, J=6.8, 7.3Hz), 8.00-8.03(1 H, m), 8.09(1 H, s), 8.52(1 H, d, J=4.2Hz)(DMSO-d6) 401 171 2.88-2.96(1 H, m), 3.06-3.10(1 H, m), 3.47(3H, s), 3.62-3.68(2H, m), 3.84-3.86(1 H, m), 4.00-4.05(1H, m), 4.72(1H, dd, J=1.2, 10.2Hz), 6.41(1H, S), 7.18(2H, dd, J=6.8, 7.3Hz), 7.46(2H, dd, J=6.8, 7.3Hz), 7.65(1 H, d, J=4.2Hz), 8.46(1 H, d, J=4.2Hz)(DMSO-d6) 436 172 3.20-3.27(4H, m), 3.41 (3H, s), 3.73-76(4H, m), 4.00(3H, s), 6.80(1 H, s), 7.90(1 H, d, J=4.2Hz), 8.33(1 H, d, J=4.2Hz), 8.54(1 H, s)(DMSO-d6) 303 173 2.54(3H, s), 2.69-2.73(1 H, m), 3.09-3.16(1 H, m), 3.50(3H, s), 3.58-3.62(1 H, m), 3.74-3.90(5H, m), 4.06-4.09(1 H. m), 4.92(1 H. dd, J=1.2, 10.2Hz), 6.48(1 H, S). 7.05(1 H, d, J=7_3Hz), 7.11(1 H, s), 7.40(1 H, d, =7.3Hz), 8.07(1 H, d, J=4.2Hz), 8.84(1 H, d, J=4.2Hz), 8.92(1 H. s)(DMSO-d6) 427 174 2.87-2.91(1 H, m), 3.08-3.12(1 H, m), 3.46(3H, s), 3.61-3.68(2H, m), 3.86-4.06(6H, m), 4.72(1H, dd, J=1.2,10.2Hz), 6.33(1H, s), 7.16-7.22(3H, m), 7.42-7.47(2H, m), 8.18(1H, d, J=1.2Hz)(DMSO-d6) 431 175 2.89- 2.99(1 H, m), 3.15-3.19(1H, m), 3.47(3H, s), 3.65-3.73(2H, m), 3.89- 3.92(1 H, m), 4.05-4.07(1 H, m), 4.11(3H, s), 4.75(1 H, dd, J=1.2, 10.2Hz), 6.21-6.27(1H, br), 6.91(1H, s), 7.23(2H, dd, J=6.8, 7.3Hz), 7.49(2H, dd, J=6.8, 7.3Hz), 8.39(1 H, d, J=4.2Hz), 8.59(1 H, d, J=4.2Hz), 8.80(1 H, s)(DMSO-d6) 397 176 3.24-3.27(4H, m), 3.39(3H, s), 3.71-3.74(4H, m), 3.92-3.96(1 H, br), 5.40(2H, s), 6.80(1H, s), 7.30(2H, dd, J=6.8, 7.3Hz), 7.55(2H, dd, J=6.8, 7.3Hz), 8.16(1 H, d, J=4.2Hz), 8.48(1 H, d, J=4.2Hz), 8.76(1 H, s)(DMSO-d6) 397 177 2.72-2.77(1 H, m), 3.25-3.29(1 H, m), 3.46(3H, s), 3.62-3.67(1 H, m), 3.81-3.85(5H, m), 4.07-4.10(1 H, m), 4.96(1 H, dd, J=1.2, 10.2Hz), 6.92(1H, s), 7.07(1H, d, J=7.3Hz), 7.18(1H, s), 7.54(1H, d, J=7.3Hz), 8.03(1 H, d, J=4.2Hz), 8.08(1 H, s), 8.52(1 H, d, J=4.2Hz)(DMSO-d6) 448 ⑧ -203- (200)1354669
178 2.65-2.70(1H, m), 3.04-3.10(1H, m), 3.55(3H, s), 3.68-3.72(4H, m), 3.77-4.00(3H, m), 4.57-4.61 (1H, br), 4.92(1 H, dd, J=1.2, 10.2Hz), 6.51(1H, s), 7.01-7.04(1H, m), 7.38(1H, d, J=7.3Hz), 7.83-7.88(1H, m), 8.01-8.1〇(2H, m), 8.38(1H, d, J=7.3Hz), 8.50(1H, d, J=7.3Hz), 9.27(1H, d, J=4.2Hz)(DMSO-d6) 463 179 2.64-2.68(1H, m), 3.10-3.12(1H, m), 3.48(3H, s), 3.56-3.63(1H, m), 3.74-3.89(5H, m), 3.89-4.07(1 H, m), 4.91 (1H, dd, J=1.2, 10.2Hz), 6.40(1H, s), 7.03(1H, d, J=7.3Hz), 7.10(1H, s), 7.39(1H, d, J=7.3Hz), 7.64(1 H, d, J=4.2Hz), 8.48(1 H, d, J=4.2Hz)(DMSO-d6) 482 180 2.74-2.82(1 H, m), 3.30-3.33(1 H, m), 3.50(3H, s), 3.69-3.72(4H, m), 3.87-3.91(2H, m), 4.12-4.15(1H, m), 5.00(1H, dd, J=1.2, 10.2Hz), 7.05-7.09(2H, m), 7.17(1H, s), 7.43-7.57(7H, m), 8.27-8.30(4H, m), 8.46-8.47(2H, m)(DMSO-d6) 566 181 3.26-3.32(2H, m), 3.46(3H, s), 3.62-3.67(1 H, m), 3.91-4.06(3H, m), 5.03(1 H, dd, J=1.2,10.2Hz), 6.44-6.46(1 H, br), 6.96(1 H, s), 6.98(1 H, s), 7.23-7.36(2H, m), 7.58-7.67(2H, m), 8.05(1Ht d, J=4.2Hz), 8.11(1H, s), 8.53(1 H, d, J=4.2Hz)(DMSO-d6) 423 182 2.71-2.77(1H, m), 3.10-3.18(1H, m), 3.48(3H, s), 3.61-4.10(11H, m), 4.93(1H,dd, J=1.2,10.2Hz), 6.88(1H, s), 7.05(1H, d, J=7.3Hz), 7.12(1H, s), 7.42(1 H, d, J=7.3Hz), 8.22(1 H, d, J=4.2Hz), 8.49(1 H, d, J=4.2Hz), 8.71(1H,s)(DMSO-d6) 443 183 3.18-3.26(1H, m), 3.35-3.42(1H, m), 3.48(3H, s), 3.62-3.66(1H, m), 3.88-4.01(3H, m), 4.13(3H, s), 5.01(1H, dd, J=1.2, 10.2Hz), 6.94(1H, s), 6.98(1 H, s), 7.23-7.35(2H, m), 7.57-7.66(2H, m), 8.46(1 H, d, J=4.2Hz), 8.61(1 H,d, J=4.2Hz), 8.83(1 H, s)(DMSO-d6) 419 184 3.16-3.20(1H, m), 3.51(3H, s), 3.62-3.84(3H, m), 3.88-4.08(5H, m), 4.48-4.52(1H, br), 5.27(1 H, dd, J=1.2, 10.2Hz), 6.89(1H, s), 7.25-7.48(3H, m), 8.30(1 H, d, J=4.2Hz), 8.51 (1H, d. J=4.2Hz), 8.74(1 H, s)(DMSO-d6) 431 185 2.72-2.77(1H, m), 3.16-3.20(1H, m), 3.47(3H, s), 3.59-3.63(1H, m), 3.78-3.85(5H, m), 4.00(3H, s), 4.04-4.08(1 H, m), 5.00(1 H, dd, J=1.2, 10.2Hz), 6.81(1H, s), 7.24(1H, d, J=7.3Hz), 7.75(1H, s), 7.83(1H, d, J=7.3Hz), 7.92(1 H, d, J=4.2Hz), 8.33(1 H, d, J=4.2Hz), 8.53(1 H, s)(DMSO-d6) 434 186 3.27-3.30(1 H, m), 3.43(3H, s), 3.62-3.84(4H, m), 3.99-4.03(1 H, m), 5.30(1 H, dd, J=1.2,10.2Hz), 6.92(1 H, s), 7.26-7.50(3H, m), 8.02(1 H, d, J=4.2Hz), 8.10(1 H, s), 8.51 (1H, d, J=4.2Hz)(DMSO-d6) 436 187 2.73-2.82(1 H, m), 3.20-3.24(1 H, m), 3.47(3H, s), 3.63-3.68(1 H, m), 3.85-3.89(2H, m), 3.92(3H, s), 4.09-4.12(1H, m), 5.02(1H, dd, J=1.2, 10.2Hz), 6.80(1H, s), 7.23(1H, d, J=7.3Hz), 7.77(1H, s), 7.85(1H, d, J=7.3Hz), 8.03(1 H, d, J=4.2Hz), 8.32(1 H, s), 8.53(1 H, d, J=4.2Hz)(DMSO-d6) 438 188 2.71-2.75(1H, m), 3.16-3.20(1H, m), 3.45(3H, s), 3.60-3.64(1H, m), 3.85-3.88(8H, m), 4.05-4.09(1 H, m), 4.96(1 H, dd, J=1.2,10.2Hz), 6.68(1H,s), 7.06(1H, d, J=7.3Hz), 7.13(1H, s), 7.42(1H, s), 7.44(1H, s), 7.58(1 H, d, J=4.2Hz), 8.52(1 H, d, J=4.2Hz)(DMSO-d6) 443 -204- (201)1354669
189 3.24-3.27(4H, m), 3.43(3H, s), 3.71-3.76(4H, m). 3.85(3H, s), 4.01-4.04(1H, br), 5.41(2H, s), 6.92-7.01(2H, m), 7.11(1H, d, J=7.3Hz), 7.38-7.47(2H, m), 8.33(1 H, d, J=4.2Hz), 8.56(1 H, d, J=4.2Hz), 8.91 (1H, s)(DMSO-d6) 409 190 3.10-3.14(2H, m), 3.25-3.28(4H, m), 3.43(3H, s), 3.73-3.76(4H, m), 4.51-4.55(2H, m), 6.75(1H, s), 7.12(2H, dd, J=6.8Hz, 7.3Hz), 7.36(2H, dd, J=6.8Hz, 7.3Hz), 8.21 (1H, d, J=4.2Hz), 8.49(1 H, d, J=4.2Hz), 8.73(1 H,s)(DMSO-d6) 411 191 3.10-3.14(2H, m), 3.27-3.30(4H, m), 3.44(3H, s), 3.74-3.76(4H, m), 3.82(3H, s), 4·52·4.56(2Η, m), 6·86-7·00(4Η. m), 7.21-7.27(2H, m), 8.42(1 H, d, J=4.2Hz), 8.58(1 H, d, J=4.2Hz), 8.84(1 H, s)(DMSO-d6) 423 192 2.88-2.92(2H, m), 3.07-3.10(4H, m), 3.42(3H, s), 3.56-3.58(2H, m), 3.66-3.68(4H, m). 4.88-4.92(1H, br), 6.61(1 H, s), 7.04-7.32(4H, m), 7.85-7.87(1 H, br), 8.00(1 H, d, J=4.2Hz), 8.07(1 H. d. J=4.2Hz), 8.31 (1H, s)(DMSO-d6) 410 193 1.99-2.10(2H, m), 2.72-2.77(2H, m), 3.28-3.30(4H, m), 3.43(3H, s), 3.74-3.76(8H, m), 4.31-4.38(2H, m). 6.82-6.94(2H, m), 7.00(1 H, s), 7.14-7.20(2H, m), 8.41(1H, d, J=4.2Hz), 8.57(1H, d, J=4.2Hz), 8.77(1H, s)(DMSO-d6) 437 194 2.07-2.12(2H, m), 2.49-2.53(1 Η, (1Ht dd, br), 2.74-2.79(2H, m), 3.28-3.31(4H, m), 3.43(3H, s), 3.74-3.76(4H, m), 4.30-4.33(2H, m), 6.97(1 H, s). 7.09(2H, dd, J=6.8Hz, 7.3Hz), 7.27(2H, dd, J=6.8Hz, 7.3Hz), 8.29(1 H, d, J=4.2Hz), 8.50(1 H, d, J=4.2Hz), 8.71 (1H, s)(DMSO-d6) 425 195 2.84-2.89(2H, m), 3.08-3.12(4H, m), 3.35-3.42(5H, m), 3.68-3.78(7H, m), 4.32-4.37(1 H, br), 6.64(1 H, s), 6.81-7.21(5H, m), 7.98-8.09(2H, m), 8.21(1H,s)(DMSO-d6) 422 196 2.74-2.81(4H, m), 3.14-3.21(1H, m), 3.46(3H, s), 3.60-3.64(1H, m), 3.78-3.82(1H, m), 3.91-3.96(4H, m), 4.10-4.13(1H, m), 4.99(1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.60-6.62(2H, m), 7.01-7.03(2H, m), 7.25(1 H, d, J=7.3Hz), 7.77(1 H, d, J=1.2Hz), 7.83(1 H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.52(1 H, d, J=4.2Hz)(DMSO-d6) 433 197 1.16 (3H,t,J = 6.9 Hz), 1.13 (1H, m), 1.37 (4H, m), 1.70 (1H, m), 1.84 (4H, m), 3.16 (1H, dd, J = 12.9,10.5 Hz), 3.28 (3H, m), 3.55 (m, 3H), 3.56 (3H, s), 3.96 (1H, t, J = 11.4 Hz), 4.13 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.58 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.72 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.88 (1H, s), 7.23 (2H, d, J =9.0 Hz), 7.97 (1H. dd. J = 5.1, 3.3 Hz), 8.51 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.55 (1H, d, J = 3.3 Hz) (CDCI3) 492 198 0.88 (1H, m), 1.14 (2H, m), 1.38 (2H, m), 1.57 (1H, m), 1.76 (2H, m), 1.93 (2H, m), 2.97 (3H, s), 3.11 (1H, dd, J = 12.8, 10.8 Hz), 3.28 (1H, td, J = 11.2, 2.2 Hz), 3.53 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.58 (3H, s), 3.68 (1H, d, J =12.8 Hz), 3.99 (1H, td, J = 11.2, 2.2 Hz), 4.06 (1H, m), 4.19 (1H, dd, J = 11.2, 2.2 Hz), 4.77 (1H, dd, J = 10.8, 2.0 Hz), 6.88 (1H, s), 7.29 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.95 (1H, dd. J = 5.2, 3.2 Hz), 8.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.56 (1H, d, J = 3.2 Hz) (CDCI3) 542 -205- ⑧ (202)1354669
199 0.97 (1H, m), 1.21 (2H, m), 1.41 (2H, m), 1.61 (1H, m), 1.89 (2H, m), I. 97 (2H, m), 2.99 (1H, dd, J = 12.4,10.4 Hz), 3.26 (1Ht td, J = 11.2, 2.4 Hz), 3.50 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.56 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.97 (1H, td, J = II. 2, 2.4 Hz), 4.15 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.65 (1H, m), 4.66 (1H, dd, J = 10.4, 2.0 Hz), 6.86 (1H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.14 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.24 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 5.2, 3.2 Hz), 8.52 (1H, d, J =5.2 Hz), 8.56 (1H, d, J = 3.2 Hz) (CDCI3) 568 200 0.50 (2H, m), 0.90 (1H, m), 0.98 (2H, m), 1.04 (2H, m), 1.39 (2H, m), 1.58 (1H, m), 1.73 (2H, m), 1.82 (2H, m), 3.13 (1H, dd, J =12.8, 10.4 Hz), 3.33 (1H, td, J = 13.2 Hz), 3.55 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.60 (3H, s), 3.68 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.00 (1H, td, J = 13.2, 2.4 Hz), 4.20 (1H, dd, J =13.2, 2.4 Hz), 4.60 (1H, m), 4.78 (1H, dd, J = 10.4, 2.0 Hz), 6.87 (1H, s), 7.22 (2H ,d, J = 8.0 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 4.8, 2.8 Hz), 8.53 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.8 Hz) (CDCI3) 532 201 0.80 (1H, m), 1.02 (2H, m), 1.32 (2H, m), 1.49 (1Hf m)( 1.70 (2H, m), 1.80 (2H, m), 3.11 (1H, dd, J = 12.5, 11.0 Hz), 3.30 (1H, t, J =12.6 Hz), 3.53 (1H, df J = 12.6 Hz), 3.59 (3H, s), 3.67 (1Ht d, J = 12.5 Hz), 3.99 (1H( t, J = 12.6 Hz), 4.16 (2H, m), 4.74 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6*88 (1H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.2 Hz)( 7.37 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.6 Hz). 7.56 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.76 (2H, dt J = 7.6 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 4.9, 2.8 Hz)t 8.54 (1H, d, J =4.9 Hz)t 8.56 (1H, dt J = 2.8 Hz) (CDCI3) 604 202 1.13 (1H, m), 1.39 (4H, m), 1.70 (1H, m), 1.82 (4H, m), 3.13 (1H, dd, J = 12.8, 10.4 Hz), 3.28 (1H, m), 3.89 (1H, t, J = 4.8 Hz), 3.52 (2H, m), 3.56 (3H, s), 3.59 (1H, m), 3.69 (1H, q, J = 4.8 Hz), 3.96 (1H, td, J = 11.4, 2.0 Hz), 4.15 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.61 (1H, dd, J = 10.4, 2.0 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.87 (1H, s), 7.24 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 4.8, 2.4 Hz), 8.51 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.4 Hz) (CDCI3) 508 203 204 3.03- 3.33(4H, m), 3.59(3H, s), 3.67-3.73(2H, m), 3.88-3.95(3H, m), 4.03- 4.08(1H, m), 4.44(2H, br), 4.70(1H( dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.61-6.70(2H, m), 7·16-7.25(2Η· m), 7.41(2H, d, J=7.2Hz), 7·89-8.00(2Η, m)· 8.58-8.61 (2Ht m), 8.72-8.77(2HI m)(DMSO-d6). 484(M+1) 205 0.86-1.24(6H； m), 1.52-1.63(7H, m), 2.32-2.36(1H, m), 2.64-2.70(1 H, m), 2.95-3.16(3H, m). 3.46(3H, s), 3.64-3.73(2H, m), 3.84-3.88(1H, m), 4.00-4.03(1 H, m), 4.68(1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.59(1H, s), 7.10(2H, d, J=7.2Hz), 7.34(2H, d, J=7.2Hz), 7.98(1 H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.57(1 H, d, J=4.2Hz), 8.70(1 H, d, J=1.2Hz)(DMSO-d6). 504(M+1) 206 207 2.46-2.62(3H, m), 2.75-2.79(1H, m), 2.91-2.98(3H, m), 3.14-3.18(1H, m), 3.42-3.45(1 H. m), 3.50(3H, s), 3.70-3.72(1 H, m), 3.72(3H, s), 3.74(3H, S), 4.26(1 H, dd, J=1.2Hz, 12.6Hz), 6.60(1 H, s), 6.70(1 H, s), 6.82(1 H, s), 8.02(1 H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.56(1 H, d, J=4.2Hz), 8.70(1 H, d, J=1.2Hz)(DMSO-d6). 452(M+1) 208 2.56-2.83(4H, m), 2.97-3.16(4H, m), 3.51(3H, s), 3.52-3.54(1 H, m), 3.67-3.70(1 H, m), 4.24(1H, dd, J=1.2Hz, 12.6Hz), 6.60(1H, s), 7.12-7.19(3H, m), 7.35(1H, dd, J=7.2Hz, 7.3Hz), 8.01(1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.57(1 H, d, J=4.2Hz), 8.71 (1H, d, J=1,2Hz)(DMSO-d6). 392(M+1) -206- ⑧ (203)1354669
209 1.25-2.04 (10H, m), 2.23 (1H, m), 3.07 (1H, dd, J = 10.8, 13.2 Hz), 3.27 (1H, td, J = 3.0, 12.0 Hz), 3.50-3.61 (2H, m), 3.57 (3H, s), 3.98 (1H, td, J = 2.1,11.4 Hz), 4.14 (1H,dd,J = 1.2, 11.1 Hz), 4.70 (1H,dd,J = 2‘1, 10.5 Hz), 6.88 (1H, s), 7.20 (1H, br.s), 7.37 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 5.1, 6.6 Hz), 8.51 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.55 (1H,d, J = 3.3 Hz) (CDCI3) 492 210 2.42 (3H, s), 3.05 (1H, dd, J = 10.5, 12.9 Hz), 3.29 (1H, td, J = 3.3,12.3 Hz), 3.51-3.63 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.98 (1H, td, J = 2.3, 11.6 Hz), 4.15 (1H, dd, J = 2.1,13.2 Hz), 4.66 (1H, dd, J = 2.1,10.5 Hz), 6.88 (1H, s), 7.07 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.29 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.55 (1H, d, J =8.1 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 5.1, 6.6 Hz), 8.51 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.56 (1H,d, J = 3.3 Hz) (CDCI3) 460 211 3.10 (1H, dd, J = 10.8, 13.2 Hz), 3.29 (1H, td, J = 3.0, 12.0 Hz), 3.52-3.65 (2H, m), 3.58 (3H, s), 4.00 (1H, td, J = 2.1, 11.4 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 1.2, 11.1 Hz), 4.73 (1H, dd, J = 2.1, 10.5 Hz), 6.89 (1H, s), 7.43 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.50-7.57 (2H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.85-7.96 (5H, m), 8.52 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.56 (1H, d, J = 3.3 Hz) (CDCI3) 486 212 3.14 (1H, dd. J = 10.8, 13.2 Hz), 3.35 (1H, td, J = 3.0, 12.0 Hz), 3.48 (3H, s), 3.52-3.69 (2H, m), 3.59 (3H, s), 4.00 (1H, td, J = 2.1,11.4 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 1.2, 11.1 Hz), 4.72 (1H, dd, J = 2.1, 10.5 Hz), 6.58 (2H, m), 6.87 (1H, s), 7.26-7.29 (1H, m), 7.31 (2H. d, J = 8.3 Hz), 7.43 (2H, d, J =8.3 Hz), 7.06 (1H, m), 8.24 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.52 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.55 (1H, d, J = 3.0 Hz) (CDCI3) 473 213 0.77-0.88 (2H, m), 1.03-1.11 (2H, m), 1.49 (1H, m), 3.07 (1H, dd, J = 10.6, 13.0 Hz), 3.27 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.50-3.62 (2H, m), 3.57 (3H, s), 3.97 (1H, t, J = 11.7 Hz), 4.16 (1H, d. J = 11.1 Hz), 4.69 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.88 (1H, s), 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (1H, br.s), 7.55 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.93 (1H, m), 8.50 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.7 Hz) (CDCI3) 450 214 1.05 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.74 (3H, s), 3.12 (1H, dd, J = 10.5,12.9 Hz), 3.34 (1H, td, J = 2.9, 13.0 Hz), 3.53-3.70 (2H, m), 3.60 (3H, s), 4.02 (1H, dd, J = 9.3, 11.7 Hz), 4.20 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.07 (1H, q, J = 6.9 Hz), 6.72 (1H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 5.1, 6.6 Hz). 8.53 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.57 (1H,d, J = 3.0 Hz) (CDCI3) 466 215 1.32 (9H, s), 3.07 (1H, dd, J = 9.3,11.7 Hz), 3.27 (1H, td, J = 2.9,13.0 Hz), 3.50-3.62 (2H, m), 3.57 (3H, s), 4.00 (1H, td, J = 2.4,12.4 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 2.4, 12.0 Hz), 4.69 (1H, dd, J = 2.4, 10.8 Hz), 6.88 (1H. s), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.93 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.50 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.55 (1H, d, J = 3.3 Hz) (CDCI3) 466 216 1.62-1.68 (5H, m), 1.89 (6H, m), 2.04-2.11 (3H, m), 3.12 (1H, dd, J = 10.8, 12.9 Hz), 3.28 (1H, m), 3.30 (1H, m), 3.54 (3H, s), 3.50-3.73 (2H, m), 3.96 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J = 9.9, 11.7 Hz), 4.59 (1H, dd, J = 8.7, 10.5 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.87 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 5.1, 6.3 Hz), 8.51 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.55 (1H, d, J = 3.3 Hz) (CDCI3) 516 ⑧ -207- (204)1354669
217 1.35-1.67 (11H, m), 2.07 (3H, m), 2.79 (3H, s), 3.14 (1H, dd, J = 10.5, 12.9 Hz), 3.29 (1H, td, J = 3.0,12.0 Hz), 3.54-3.69 (1H, td, J = 3.0,12.0 Hz), 3.54-3.69 (2H, m), 3.58 (3H, s), 3.99 (1H, td, J = 2.4, 11.8 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 2.4, 11.7 Hz), 4.70 (1H, dd, J = 2.1, 10.5 Hz), 6.87 (1H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 5.1, 6.3 Hz), 8.52 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.56 (1H, d, J = 3.0 Hz) (CDCI3) 530 218 1.57-2.01 (13H, m), 3.12 (1H, dd, J = 10.6,12.7 Hz), 3.30 (1H. td, J = 3.3,12.0 Hz), 3.51-3.64 (4H, m), 3.57 (3H, s), 3.96 (1H, td, J = 2.1, 11.8 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 2.1, 4.4 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 8.4,10.8 Hz), 6.60 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.87 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.96 (1H, dd, J =4.8, 6.6 Hz), 8.51 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.55 (1H, d, J = 3.0 Hz) (CDCI3) 516 219 1.43 (2H, d, J = 11.4 Hz), 1.71-1.65 (8H( m), 2.04-2.10 (4H, m), 2.77 (3H, s), 3.14-3.20 (2H, m), 3.30 (1H, td, J = 3.3,12.0 Hz), 3.51-3.64 (2H, m), 3.57 (3H, s), 3.96 (1H, td, J = 2.1, 11.8 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 2.1, 4.4 Hz), 4.65 (1H· dd, J = 8.4, 10·8 Hz), 6_87 (1H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8·4 Hz), 7·96 (1H, dd, J 二 4.8· 6.6 Hz), 8.52 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.55 (1H, d, J = 3.0 Hz) (CDCI3) 530 220 1.90 (1H, m), 2.27 (1H, m), 3.14 (1H, dd, J = 10.5, 12.9 Hz), 3.30 (1H, td, J = 3.0, 12.0 Hz), 3.55-3.58 (2H. m), 3.55 (3H, s), 3.70-4.12 (7H, m), 4.59 (1H, dd, J = 2.1, 10.5 Hz), 6.21 (2H, J = 8.7 Hz). 6.87 (1H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 5.1, 6.6 Hz), 8.56 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.54 (1H, d, J = 3.3 Hz) (CDCI3) 452 221 1.92-1.97 (1H, m), 2.22-2.24 (1H, m), 2.87 (3H, s), 3.13 (1H, dd, J = 10.8, 12.9 Hz), 3.29 (1H, td, J = 3.0, 12.0 Hz), 3.50-3.61 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.75-4.49 (6H, m), 4.50 (1H, m), 4.62 (1H, dd, J = 10.5 Hz), 6.83 (2H, J = 8.7 Hz), 6.87 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 6.3 Hz), 8.50 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.55 (1H, d, J = 3.3 Hz) (CDCI3) 466 222 1.79-1.83(4H, m), 2.60·2·63(4Η· 2.90(2H, dd, J=6.0, 6_0 Hz), 3.10(1H, dd, J=12.9, 10.8 Hz), 3.29(1H, m), 3.50-3.62(2Ht m), 3.57(3H, s), 3.98(1H, m)t 4.10-4.14(3H, m), 4.66(1H, ddf J=10.5? 2.1 Hz), 6.88(1 H, s), 6.94(1 Ht d( J=8.7 Hz), 7.32(1 H, d, J=8.7 Hz), 7.94(1 H, dd, J=6.6, 5.4 Hz), 8.51(1H, d, J=5.1 Hz), 8.55(1H, d, J=3.0 Hz) (CDCI3) 480(M+1) 223 I. 88 (3H, s), 3.11 (1H, dd, J = 10.6, 12.9 Hz), 3.26 (3H, s), 3.32 (1H, td, J = 10.5,12.9 Hz), 3.48-3.60 (2H, m), 3.59 (3H, s), 4.01 (1H, td, J = 2.7, II. 4 Hz), 4.20 (1H, dd, J = 9.6, 11.5 Hz), 4.77 (1H, dd, J = 8.7, 10.1 Hz), 6.87 (1H, s), 7.20 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 5.1, 6.4 Hz), 8.51 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.55 (1H, d, J = 3.0 Hz) (CDCI3) 438 224 2.86-3.20(4H, m), 3.20-4.06(16H, m), 4.42-4.46(2H, m), 4.70(1 H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.60(1 H, s), 7.02(2H, d, J=7.2Hz), 7.39(2H, d, J=7.2Hz), 7.98(1 H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.57(1 H, d, J=4.2Hz), 8.71 (1H, d, J=1.2Hz), 11.31(1 H, br)(DMSO-d6). 496(M+1) 225 2.92-3.00(1 H, m), 3.06-3.13(1 H, m), 3.45(3H, s), 3.62-3.67(2H, m), 5.84-5.88(1H, m), 3.99-4.03(1H, m), 4.60(1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.59(1 H, s), 6.72(2H, d, J=7.2Hz), 7.22(2H, d, J=7.2Hz), 7.97(1 H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.56(1 H, d, J=4.2Hz), 8.69(1 H, d, J=1.2Hz), 9.40(1 H, brs)(DMSO-d6). 383(M+1) -208- ⑧ (205)1354669
226 1.27(6H, t, J=7.2Hz), 2.88-3.22(6H, m), 3.46-3.49(5H, m), 3.66-3.70(2H, m), 3.88-3.96(1 H, m), 4.02-4.07(1 H, m), 4.40-4.71 (4H, m), 6.61 (1H, s), 6.70(2H, d, J=7.2Hz), 7.40(2H, d, J=7.2Hz), 8.03(1 H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.60(1 H, d, J=4.2Hz), 8.78(1 H, d, J=1.2Hz), 10.91(1 H, br)(DMSO-d6). 482(M+1) 227 1.36-1.41(1H, m), 1.68-1.91(5H, m), 2.95-3.18(4H, m), 3.47-3.50(7H, m), 3.67-3.71 (2H, m), 3.88-4.07(2H, m), 4.46-4.50(2H, m), 4.70(1 H, dd, J=1.2Hzt 10.2Hz), 6.63(1 H, s), 6.88(1 H, br), 7.01 (2H, d, J=7.2Hz), 7.43(2H, d, J=7.2Hz), 8.12(1 H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.65(1 H, d, J=4.2Hz), 8.86(1 H, d, J=1.2Hz), 11.25(1 H, br)(DMSO-d6). 494(M+1) 228 2.94-3.20(2H, m), 3.41-4.06(17H, m), 4.44-4.47(2H( m), 4.70(1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz)( 6.01(2H, br), 8.61(1H, s), 7.03(2H, d, J=7.2Hz), 7.41(2H, d, J=7.2Hz), 8.06(1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.62(1H, d( J=4.2Hz), 8.80(1H, d, J=4.2Hz). 10.14(1H, br)(DMSO-d6). 495(M+1) 229 2.85-3.17(5H, m), 3.48(3H, s), 3.60-4.03(14H, m), 4.46-4.48(2H, m), 4.70(1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 5.54(2H, br), 6.63(1H, s), 7.00(2H, d, J=7.2Hz), 7.40(2H, d, J=7.2Hz), 8.10(1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.64(1H, d, J=4.2Hz), 8.85(1 H, d, J=1.2Hz), 12.28(1 H, br)(DMSO-d6). 509 230 2.06(3H, s), 2.98-3.20(4H, m), 3.45(3H, s), 3.50-4.03(12H, m), 4.46-4.50(2H, m), 4.70(1 H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 5.43(1 H, br), 6.30(1 H, s), 7.01(2H, d, J=7.2Hz), 7.40(2H, d, J=7.2Hz), 8.10(1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.64(1 H, d, J=4.2Hz), 8.84(1 H, d, J=1.2Hz), 11.92(1 H, br)(DMSO-d6). 537(M+1) 231 2.94-2.98(1H, m), 3.16-4.07(18H, m)( 4.41-4.50(2H, m), 4.70(1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.21(1H, br), 6.63(1H, s), 7.02(2H, d, J=7.2Hz), 7.38(2H, dt J=7.2Hz)t 7.46-7.50(5Hf m), 8.10(1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.64(1H, d, J=4.2Hz), 8.85(1H, d, J=1.2Hz), 12.07(1H, br)(DMSO-d6). 599(M+1) 232 2.16-2.21(2H, m), 2.78(6H, m), 2.96-3.02(1H, m), 3.18-3.23(3H, m), 3.47(3H, s), 3.66-3.70(2H, m), 3.81-3.85(1 H, m), 4.03-4.11(3H, m), 4.69(1 H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.63(1 H, s), 6.97(2H, d, J=7.2Hz), 7.36-7.45(3H, m), 8.14(1 H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.66(1 H, d, J=4.2Hz), 8.89(1 H, d, J=1.2Hz)(DMSO-d6). 468(M+1) 233 1.25(6H, t, J=7.3Hz), 2.16-2.18(2H, m), 2.86-3.20(8H, m), 3.47(3H, s), 3.66-3.70(2H, m), 3.80^. 11(4H, m), 4.68(1 H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.40(1 H, br), 6.23(1 H, s), 6.96(2H, d, J=7.2Hz), 7.38(2H, d, J=7.2Hz), 8.08(1 H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.63(1 H, d, J=4.2Hz), 8.82(1 H, d, J=1.2Hz), 10.98(1 H, br)(DMSO-d6). 496(M+1) 234 2.24-2.30(2H, m), 3.12-3.27(6H, m), 3.43-3.47(5H, m), 3.66-3.70(2H, m), 3.87-4.10(8H, m), 4.69(1 H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.21(1 H, br), 6.63(1 H, s), 6.96(2H, d, J=7.2Hz), 7.37(2H, d, J=7.2Hz), 8.13(1 H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.65(1 H,d, J=4.2Hz), 8.87(1 H, d, J=1.2Hz), 11.77(1 H, br)(DMSO-d6). 510(M+1)
-209 (206)1354669
235 1.90 (1H, m), 2.60 (1H, m), 2.90-3.01 (2H, m), 3.14 (1H, dd, J = 10.8, 12.9 Hz), 3.29 (1H, td, J = 3.2,12.3 Hz), 3.51-3.62 (2H, m). 3.57 (3H, s), 4.00 (2H, td, J = 2.1, 11.8 Hz). 4.14 (1H, dd, J = 2.1,10.5 Hz), 4.62 (1H, dd, J = 2.1, 10.5 Hz), 5.00 (1H, m), 6.70 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.88 (1H, s), 7.18-7.37 (6H, m), 7.96 (1H, dd, J = 5.1, 6.4 Hz), 8.51 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.55 (1H, d, J = 3.0 Hz) (CDCI3) 498 236 1.66-1.70(2H, m). 1.93-1.97(2H, m), 2.28-2.38(5H, m), 2.72-2.76(2H, m), 2.93-3.00(1H, m), 3.15-3.20(1H, m), 3.46(3H, s), 3.64-3.68(2H, m), 3.86-4.05(2H, m), 4.38-4.42(1 H, m), 4.66(1 H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.58(1 H, s). 6.95(2H, d. J=7.2Hz), 7.33(2H, d, J=7.2Hz), 7.97(1 H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.56(1 H, d, J=4.2Hz), 8.69(1 H, d, J=1.2Hz)(DMSO-d6). 480(M+1) 237 1.60-1.64(2H, m), 1.97-2.00(2H, m), 2.94-3.00(1H, m), 3.14-3.17(1H, m), 3.25-3.50(6H, m), 3.64-3.68(2H, m), 3.85-4.10(3H, m), 4.65-4.68(2H, m), 6.59(1 H, s), 6.98(2H, d, J=7.2Hz), 7.33-7.46(7H, m), 7.98(1 H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.56(1 H, d, J=4.2Hz), 8.70(1 H, d, J=1.2HzVDMSO-d61. 570(M+1) 238 1.46-1.62(2H, m), 1.92-2.02(2H, m), 2.02(3H, s), 2.94-3.00(1 H, m), 3.15-3.23(3H, m), 3.46(3H, s), 3.65-3.69(3H, m), 3.83-3.87(2H, m), 4.02-4.06(1 H, m)4.60-4.68(2H, m), 6.59(1 H, s), 6.99(2H, d, J=7.2Hz), 7.35(2H, d, J=7.2Hz), 7.97(1 H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.56(1 H, d, J=4.2Hz), 8.69(1 H, d, J=1.2Hz)(DMSO-d6). 508(M+1) 239 2.04·2.26(2Η, m), 2·13(3Η, s), 2·94(3Η· s), 3.13-3·60(7Η, m), 3.56(3H, s), 3.97-4.16(2H, m), 4.61-4.64(1H, m), 5.43(1H, m), 6.59(2H, m)f 6.87(1H，s>, 7.28(2H，m), 7.95(1H· m), 8·51(1Η, d, J=4.5 Hz), 8.55(1H, d, J=3.3 Hz) (CDCI3) 507(M+1) 240 2.66 (4H, t, J = 4.5 Hz), 3.08 (1H, dd, J = 10.6, 13.0 Hz), 3.12 (2H, s), 3.30 (1H, t, J = 12.3 Hz), 3.51-3.66 (2H, m), 3.57 (3H, s)t 3.78 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.99 (1H, td, J = 2.1, 11.7 Hz), 4.15 (1H, dd, J = 9.0 Hz), 4.71 (1H, d, J= 10.2 Hz), 6.89 (1H, s), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.61 (2H, d, J =8.4 Hz), 7.94 (1Hf dd, J = 5.1, 6.6 Hz), 8.51 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.55 (1Ht d, J= 5.1 Hz), 9.11 (1H, s) (CDCI3) 509 241 3.06 (1H, dd, J = 10.8, 13.2 Hz), 3.29 (1H, td, J = 3.0, 12.0 Hz), 3.53 (1H, d, J = 12.6 Hz), 3.57 (3H, s), 3.64 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.99 (1H, m), 4.17 (1H, dd, J = 2.1, 12.1 Hz), 4.66 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.79 (1H, dd, J = 2.1, 10.5 Hz), 6.41 (1H. br.t), 7.69 (1H, s), 7.31-7.38 (5H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 5.1, 6.6 Hz), 8.50 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.55 (1H, d, J = 3.3 Hz) (CDCI3) 500 242 2.33 (3H, s), 2.51-2.67 (8H, s), 3.08 (1H, dd, J = 10.2, 12.9 Hz), 3.15 (2H, s), 3.28 (1H, m). 3.47-3.63 (2H, m), 3.57 (3H, s), 3.98 (1H, td, J = 2.1,11.8 H2), 4.15 (1H, dd, J = 2.1,10.5 Hz), 4.71 (1H, dd, J = 8.4, 10.5 Hz), 6.88 (1H, s), 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 4.8, 6.3 Hz), 8.50 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.55 (1H, d, J = 3.0 Hz), 9.17 (1H, s) (CDCI3) 522 -210- (207)1354669
243 2.80 (4H, t, J = 4.5 Hz), 3.08 (1H, dd, J = 10.2, 12.9 Hz), 3.22 (2H, s), 3.27 (4H, t, J = 4.5 Hz), 3.30 (1H, m), 3.50-3.63 (2H, m), 3.57 (3H, s), 3.62(1H,td, J = 2.1, 11.8 Hz), 4_15(1H,dd,J = 8_4, 10.5 Hz), 4.71 (1H, dd, J = 8.4, 10.5 Hz), 6.88 (1H, s), 6.89-6.97 (3H, m), 7.26*7.29 (2H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 4.8, 6.3 Hz), 8.50 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.55 (1H, d, J = 3.0 Hz), 9.19 (1H, br.s) (CDCI3) 584 244 1.86- 2.04(6H, m), 2.93-3.19(8H, m), 3.46(3H, s), 3.64-3.68(2H, m), 3.87- 3.90(1 H, m), 4.03*4.07(3H, m)· 4.67(1 H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.60(1 H, s), 6.94(2H, d, J=7.2Hz), 7.36(2H, d, J=7.2Hz), 7.97(1 H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.56(1 H, d, J=4.2Hz), 8.70(1 H, d, J=1.2Hz)(DMSO-d6). 494(M+1) 245 1.72-1.86(6H, m), 2.14-2.20(2H, m), 2.88-3.00(3H, m), 3.10-3.17(3H, m), 3.30-3.34(2H, m), 3.46(3H, s), 3.64-3.69(2H, m), 3.83-3.90(1 H, m), 4.03-4.08(3H, m), 4.68(1 H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.60(1 H, s), 6.95(2H, d, J=7.2Hz), 7.36(2H, d, J=7.2Hz), 7.97(1 H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.56(1 H, d, J=4.2Hz), 8.70(1 H, d, J=1.2Hz)(DMSO-d6). 508(M+1) 246 1.83-1.89(2H, m), 2.16(3H, s), 2.35-2.43(9Hm), 2.93-3.00(1 H, m), 3.11-3.17(1 H, m), 3.31-3.33(1 H, m), 3.46(3H, s), 3.64-3.68(2H, m), 3.83-4.05(4H, m), 4.66(1 H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.59(1 H, s), 6.92(2H, d, J=7.2Hz), 7.33(2H, d, J=7.2Hz), 7.98(1 H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.56(1 H. d, J=4.2Hz), 8.69(1 H, d, J=1.2Hz)(DMSO-d6). 523(M+1) 247 2.65-2.69(1 H, m), 3.08-3.12(1 H, m), 3.48(3H, s), 3.60-3.64(1 H, m), 3.79(3H, s), 3.80-3.90(2H, m), 4.05-4.08(1 H, m), 4.93(1 H, dd, J=1.2, 10.2Hz), 5.12-5.16(1H, br), 6.45(1H, s), 7.03(1H, d, J=7.3Hz), 7.10(1H, s), 7.40(1 H, d, J=7.3Hz), 7.69(1 H, d, J=4.2Hz), 8.64(1 H, d, J=4.2Hz), 8.76(1 H, s)(DMSO-d6) 448 248 2.88-2.96(1 H, m), 3.13-3.19(1 H, m), 3.63-3.70(2H, m), 3.82-3.90(1H, m), 4.01-4.06(1H, m), 4.74(1H, dd, J=1.2, 10.2Hz), 6.06-6.10(1H, br), 6.46(1 H, s), 7.21 (2H, dd, J=6.8, 7.3Hz), 7.45(2H, dd, J=6.8, 7.3Hz), 7.70(1 H, d, J=4.2Hz), 8.63(1 H, d, J=4.2Hz), 8.76(1H, s)(DMSO-d6) 401 24Θ 2.93-2.97(1H, m), 3.14-3.17(1H, m), 3.45(3H, s), 3.64-3.72(2H, m), 3.92(3H, s), 3.92-3.94(1 H, m), 4.04-4.08(1 H, m), 4.75(1 H, dd, J=1.2, 10.2Hz), 5.96-5.99(1 H, br), 6.83(1 H, s), 7.23(2H, dd, J=6.8, 7.3Hz), 7.41(1 H, s), 7.43-58(3H, m), 8.26(1 H, d, J=4.2Hz)(DMSO-d6) 397 250 2.51(3H, s), 2.88-2.93(1H, m), 3.09-3.16(1H, m), 3.49(3H, s), 3.61-3.68(2H, m), 3.84-3.90(1 H, m), 3.99-4.06(1 H, m), 4.73(1 H. dd, J=1.2, 10.2Hz), 5.94-5.96(1 H, br), 6.49(1 H, s), 7.20(2H, dd, J=6.8, 7.3Hz), 7.45(2H, dd, J=6.8, 7.3Hz), 8.09(1 H, d, J=4.2Hz), 8.84(1 H, d, J=4.2Hz), 8.91(1 H, s)(DMSO-d6) 381 251 3.00-3.08(1 H, m), 3.37-3.40(1 H, m), 3.48(3H, s), 3.70-3.74(1 H, m), 3.84-3.92(2H, m), 4.05-4.09(1H, m), 4.86(1H, dd, J=1.2, 10.2Hz), 7.16-7.22(3H, m), 7.49-7.58(8H, m), 8.28-8.31 (4H, m), 8.47-8.50(2H, m)(DMSO-d6) 519 ⑧ (208)1354669
252 2.90-2.97(1 H, m), 3.12-3.20(1Η, m), 3.53(3Ht s), 3.64-3.72(2H, m), 3.85-3.92(1 H, m), 4.01-4.05(1H, m), 4.75(1H, dd, J=1.2, 10.2Hz), 4.85-4.90(1H, br), 6.51(1H, s), 7.17(2H, dd, J=6.8, 7.3Hz), 7.42(2H, dd, J=6.8, 7.3Hz), 7.81-7.86(1 H, m), 7.97-8.06(2H, m), 8.30(1 H, d, =7.3Hz), 8.50(1 H, d, J=7.3Hz), 9.22(1 H, d, J=4.2Hz)(DMSO-d6) 417 253 2.94-3.02(1 H, m), 3.17-3.20(1 H, m), 3.46(3H, s), 3.66-4.05(4H, m), 4.46-4.50(1 H, br), 4.76(1 H, dd, J=1.2, 10.2Hz), 6.93(1 H, s), 7.22(2H, dd, J=6.8, 7.3Hz), 7.50(2H, dd, J=6.8, 7.3Hz), 8.00-8.03(1 H, m), 8.09(1 H, s), 8.52(1H, d, J=4.2Hz)(DMSO-d6) 401 254 2.88-2.96(1 H, m), 3.06-3.10(1H, m), 3.47(3H, s), 3.62-3.68(2H, m), 3.84-3.86(1 H, m), 4.00-4.05(1 H, m), 4.72(1 H, dd, J=1.2, 10.2Hz), 6.41(1H, s), 7.18(2H, dd, J=6.8, 7.3Hz), 7.46(2H, dd, J=6.8, 7.3Hz), 7.65(1H, d, J=4.2Hz), 8.46(1 H, d, J=4.2Hz)(DMSO-d6) 436 255 3.20-3.27(4H, m), 3.41 (3H, s), 3_73-76(4H, m), 4.00(3H, s), 6.80(1 H, s), 7.90(1 H, d, J=4.2Hz), 8.33(1 H, d, J=4.2Hz), 8.54(1 H. s)(DMSO-d6) 303 256 2.54(3H, s), 2.69-2.73(1 H, m), 3.09-3.16(1 H, m), 3.50(3H, s), 3.58-3.62(1 H, m), 3.74-3.90(5H, m), 4.06-4.09(1 H, m), 4.92(1 H, dd, J=1.2, 10.2Hz), 6.48(1 H, s), 7.05(1 H, d, J=7.3Hz), 7.11(1 H, s), 7.40(1 H, d, =7.3Hz), 8.07(1 H, d. J=4.2Hz), 8.84(1 H, d, J=4.2Hz), 8.92(1 H, s)(DMSO-d6) 427 257 2.87-2.91(1 H, m), 3.08-3.12(1 H, m), 3.46(3H, s), 3.61-3.68(2H, m), 3.86-4.06(6H, m), 4.72(1H, dd, J=1.2, 10.2Hz), 6.33(1H, s), 7.16-7.22(3H, m), 7.42-7.47(2H, m), 8.18(1 H, d, J=1.2Hz)(DMSO-d6) 431 258 2.89- 2.99(1 H, m), 3.15-3.19(1 H, m), 3.47(3H, s), 3.65-3.73PH, m}, 3.89- 3.92(1 H, m), 4.05-4.07(1 H, m), 4.11(3H, s), 4.75(1H, dd, J=1.2, 10.2Hz), 6.21-6.27(1 H, br), 6.91 (1H, s), 7.23(2H, dd, J=6.8, 7.3Hz), 7.49(2H, dd, J=6.8, 7.3Hz), 8.39(1 H, d, J=4.2Hz), 8.59(1 H, d, J=4.2Hz), 8.80(1 H,s)(DMSO-d6) 397 259 3.24-3.27(4H, m), 3.39(3H, s), 3.71-3.74(4H, m), 3.92-3.96(1 H, br), 5.40(2H, s), 6.80(1 H, s), 7.30(2H, dd, J=6.8, 7.3Hz), 7.55(2H, dd, J=6.8, 7.3Hz), 8.16(1 H, d, J=4.2Hz), 8.48(1 H, d, J=4.2Hz), 8.76(1 H, s)(DMSO-d6) 397 260 *2.72-2.77(1 H, m), 3.25-3.29(1 H, m), 3.46(3H, s), 3.62-3.67(1 H, m), 3.81-3.85(5H, m), 4.07-4.10(1H, m), 4.96(1H, dd, J=1.2, 10.2Hz), 6.92(1H, s), 7.07(1H, d, J=7.3Hz), 7.18(1H, s)t 7.54(1H, d, J=7.3Hz), 8.03(1 H, d, J=4.2Hz), 8.08(1 H, s), 8.52(1 H, d, J=4.2Hz)(DMSO-d6) 448 261 2.65-2.70(1 H, m), 3.04-3.10(1 H, m), 3.55(3H, s), 3.68-3.72(4H, m), 3.77-4.O0(3H, m), 4.57-4.61(1H, br), 4.92(1H, dd, J=1.2, 10.2Hz), 6.51 (1H, s), 7.01-7.04(1 H, m), 7.38(1 H, d, J=7.3Hz), 7.83-7.88(1 H, m), 8.01-8.10(2H, m), 8.38(1 H, d, J=7.3Hz), 8.50(1 H, d, J=7.3Hz), 9.27(1 H, d, J=4.2Hz)(DMSO-d6) 463 262 '2.64-2.68(1 H, m), 3.10-3.12(1H, m), 3.48(3H, s), 3.56-3.63(1H, m), 3.74-3.89(5H, m), 3.89-4.07(1 H, m), 4.91 (1H, dd, J=1.2,10.2Hz), 6.40(1 H, s), 7.03(1 H, d, J=7.3Hz), 7.10(1H, s), 7.39(1 H, d, J=7.3Hz), 7.64(1H, d, J=4.2Hz), 8.48(1 H, d, J=4.2Hz)(DMSO-d6) 482 -212- (209)1354669
263 2.74-2.82(1 H, m), 3.30-3.33(1 Η, m). 3.50(3Η, s), 3.69-3.72(4Η, m), 3.87-3.91(2Η, m), 4.12-4.15(1Η, m), 5.00(1Η, dd, J=1.2,10.2Hz), 7.05-7.09(2H, m), 7.17(1 H, s), 7.43-7.57(7Ht m), 8.27-8.30(4H, m), 8.46-8.47(2H, m)(DMSO-d6) 566 264 3.26-3.32(2H, m), 3.46(3H, s), 3.62-3.67(1 H, m), 3.91-4.06(3H, m), 5.03(1 H, dd, J=1.2,10.2Hz), 6.44-6.46(1 H, br), 6.96(1 H, s), 6.98(1 H, s), 7.23-7.36(2H, m), 7.58-7.67(2H, m), 8.05(1 H, d, J=4.2Hz), 8.11(1H, s), 8.53(1 H, d, J=4.2Hz)(DMSO-d6) 423 265 2.71-2.77(1H, m), 3.10-3.18(1H, m), 3.48(3H, s), 3.61-4.10(11H, m), 4.93(1H, dd, J=1.2, 10.2Hz), 6.88(1H, s), 7.05(1H, d, J=7.3Hz), 7.12(1H, s), 7.42(1H, d, J=7.3Hz), 8.22(1 H, d, J=4.2Hz), 8.49(1 H, d, J=4.2Hz), 8.71 (1H, s)(DMSO-d6) 443 266 3.18-3.26(1 H. m), 3.35-3.42(1 H, m), 3.48(3H, s), 3.62-3.66(1 H, m), 3.88-4.01(3H, m), 4.13(3H, s), 5.01(1H, dd, J=1.2, 10.2Hz), 6.94(1H, s), 6.98(1 H, s), 7.23-7.35(2H, m), 7.57-7.66(2H, m). 8.46(1 H, d, J=4.2Hz), 8.61 (1H, d, J=4.2Hz), 8.83(1 H, s)(DMSO-d6) 419 267 3.16-3.20(1H, m), 3.51(3H, s), 3.62-3.84(3H, m), 3.88-4.08(5H, m), 4.48^.52(1 H, br), 5.27(1 H, dd, J=1.2, 10.2Hz), 6.89(1 H, s), 7.25-7.48(3H, m), 8.30(1 H, d, J=4.2Hz), 8.51 (1H, d, J=4.2Hz), 8.74(1 H, s)(DMSO-d6) 431 268 2.72-2.77(1 H, m), 3.16-3.20(1 H, m), 3.47(3H, s), 3.59-3.63(1 H, m), 3.78-3.85(5H, m), 4.00(3H, s), 4.04-4.08(1 H, m), 5.00(1 H, dd, J=1.2, 10.2Hz), 6.81(1H, s), 7.24(1H, d, J=7.3Hz), 7.75(1H, s), 7.83(1H, d, J=7.3Hz), 7.92(1 H, d, J=4.2Hz), 8.33(1 H, d, J=4.2Hz), 8.53(1 H, s)(DMSO-d6) 434 269 3.27-3.30(1 H, m), 3.43(3H, s), 3.62-3.84(4H, m), 3.99-4.03(1 H, m), 5.30(1 H, dd, J=1.2, 10.2Hz), 6.92(1 H, s), 7.26-7.50(3H, m), 8.02(1 H, d, J=4.2Hz), 8.10(1H, s), 8.51(1 H, d. J=4.2Hz)(DMSO-d6) 436 270 2.73-2.82(1 H, m), 3.20-3.24(1 H, m), 3.47(3H, s), 3.63-3.68(1 H, m), 3.85-3.89(2H, m), 3.92(3H, s), 4.09-4.12(1H, m), 5.02(1H, dd, J=1.2, 10.2Hz), 6.80(1H, s), 7.23(1H, d, J=7.3Hz), 7.77(1H, s), 7.85(1H, d, J=7.3Hz), 8.03(1 H, d, J=4.2Hz), 8.32(1 H, s), 8.53(1 H, d, J=4.2Hz)(DMSO-d6) 438 271 2.71-2.75(1H, m), 3.16-3.20(1H, m), 3.45(3H, s). 3.60-3.64(1 H, m), 3.85-3.88(8H, m), 4.05-4.09(1 H, m), 4.96(1H, dd, J=1.2,10.2Hz), 6.68(1H, s), 7.06(1H, d, J=7.3Hz), 7.13(1H, s), 7.42(1H, s), 7.44(1H, s), 7.58(1 H, d, J=4.2Hz), 8.52(1 H, d, J=4.2Hz)(DMSO-d6) 443 272 3.24-3.27(4H, m), 3.43(3H, s), 3.71-3.76(4H, m), 3.85(3H, s), 4.01-4.04(1H, br), 5.41(2H, s), 6.92-7.01(2H, m), 7.11(1H, d, J=7.3Hz), 7.38-7.47(2H, m), 8.33(1 H, d, J=4.2Hz), 8.56(1 H, d, J=4.2Hz)t 8.91(1 H, s)(DMSO-d6) 409 273 3.10-3.14(2H, m), 3.25-3.28(4H, m), 3.43(3H, s), 3.73-3.76(4H, m), 4.51-4.55(2H, m), 6.75(1H, s), 7.12(2H, dd, J=6.8Hz, 7.3Hz), 7.36(2H, dd, J=6.8Hz, 7.3Hz), 8.21 (1H, d, J=4.2Hz), 8.49(1 H, d, J=4.2Hz), 8.73(1 H,s)(DMSO*d6) 411 -213- (210)1354669
274 3.10-3.14(2H, m), 3.27-3.30(4H, m), 3.44(3H, s), 3.74-3.76(4H, m), 3.82(3H, s), 4.52-4.56(2H, m), 6.86-7.00(4H, m), 7.21-7.27(2H, m), 8.42(1 H, d, J=4.2Hz), 8.58(1 H, d, J=4.2Hz), 8.84(1 H, s)(DMSO-d6) 423 275 2.88-2.92(2H, m), 3.07-3.10(4H, m), 3.42(3H, s), 3.56-3.58(2H, m), 3.66-3.68(4H, m), 4.88-4.92(1 H, br), 6.61 (1H, s), 7.04-7.32(4H, m), 7.85-7.87(1 H, br), 8.00(1 H, d, J=4.2Hz), 8.07(1 H, d, J=4.2Hz), 8.31 (1H, s)(DMSO-d6) 410 276 1.99-2.10(2H, m), 2.72-2.77(2H, m), 3.28-3.30(4H, m), 3.43(3H, s), 3.74-3.76(8H, m), 4.31-4.38(2H, m), 6.82-6.94(2H, m), 7.00(1 H, s), 7.14-7.20(2Ht m), 8.41 (1H, d, J=4.2Hz), 8.57(1 H, d, J=4.2Hz), 8.77(1 H, s)(DMSO-d6) 437 277 2.07-2.12(2H, m), 2.49-2.53(1H, (1H, dd, br), 2.74-2.79(2H, m), 3.28-3.31 (4H, m), 3.43(3H, s), 3.74-3.76(4H, m), 4.30-4.33(2H, m), 6.97(1 H, s), 7.09(2H, dd, J=6.8Hz, 7.3Hz), 7.27(2H, dd, J=6.8Hz, 7.3Hz), 8.29(1 H, d, J=4.2Hz), 8.50(1 H, d, J=4.2Hz), 8.71(1 H, s)(DMSO-d6) 425 278 2.84-2.89(2H, m), 3.08-3.12(4H, m), 3.35-3.42(5H, m), 3.68-3.78(7H, m), 4.32-4.37(1 H, br), 6.64(1 H, s), 6.81-7.21 (5H, m), 7.98-8.09(2H, m), 8.21 (1H, s)(DMSO-d6) 422 279 2.74-2.81(4H, m), 3.14-3.21(1H, m), 3.46(3H, s), 3.60-3.64(1Ht m), 3.78-3.82(1H, m), 3.91-3.96(4H, m), 4.10-4.13(1H, m), 4.99(1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.60-6.62(2H, m), 7.01-7.03(2H, m), 7.25(1 H, d, J=7.3Hz), 7.77(1 H, d, J=1.2Hz), 7.83(1 H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.52(1 H, d, J=4.2Hz)(DMSO-d6) 433 280 119-1.47 (5H, m), 1.56-1.79 (3H, m), 2.03-2.06 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=12.9Hz, 10.5Hz), 3.29 (1H, m), 3.51-3.56 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3.62-3.67 (1H, m), 3.96-4.01 (2H, m), 4.18-4.21 (1H, m), 4.79 (1H, d, J=8.7Hz), 5.94 (1H, d, J=7.8Hz), 6.78 (1H, s), 7.47 (2Ht d, J=8.1Hz), 7.79 (2H, d, J=8.4Hz), 7.92 (1H, del, J=6.6Hz, 6.6Hz), 8.51 (1H, d. J=4.8Hz), 8.57 (1H, d, J=3.0Hz). (CDCI3) 492 281 1.60-1.81 (3H, m), 1.88-1.96 (5H, m), 2.76-2.97 (3H, m), 3.19 (4H, t, J=6.3 Hz), 3.42 (3H, s), 3.62-3.75 (2H, m), 6.50 (2H, d, J=8.7Hz), 6.54 (1H, s), 7.11 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.95 (1H, dd, J=5.1,6.6Hz), 8.56 (1H, d, J=5.1Hz), 8.69 (1H, d, J=3.3Hz) (DMSO-d6) 434 282 1.74-1.88 (3H, m), 1.92-2.01 (1H, m), 2.94-3.07 (3H, m), 3.44 (3H, s), 3.70-3.76 (2H, m), 3.79 (3H,s), 6.56 (1H, d, J=0.9Hz), 7.02 (2H, dd, J=1.8Hz, 6.9Hz), 7.39 (2H, d, J=8.1Hz), 7.56-7.61 (4H, m), 7.97 (1H, dd, J=4.8Hz, 6.6 Hz), 8.57 (1H, d, J=5.1Hz), 8.69 (1H, d, J=3.0Hz) (DMSO-d6) 471 283 3.06 (1H, dd, J=12.9Hz, 10.5Hz), 3.29 (1H, m), 3.51-3.56 (1H, m), 3.58 (3Ht s), 3.63-3.68 (3H, m), 3.83-3.88 (2H, m), 4.01 (1H, m), 4.17-4.22 (1H, m), 4.80 (1H, dd, J=10.8Hz, 2.4Hz), 6.59 (1H, m), 6.89 (1H, s), 7.48 (2H, d, J=8.4Hz), 7.83(2H, d, J=8.4Hz), 7.92 (1H, dd, J=6.6Hz, 5.4Hz), 8.51 (1H, d, J=5.1Hz), 8.56 (1H, d, J=3.0Hz) (CDCI3) 454 214- ⑧ (211)1354669
284 2.99-3.11 (7H, m), 3.28 (1H, m), 3.51-3.56 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3.60-3.66 (1H, m), 4.00 (1H, m), 4.17-4.10 (1H, m), 4.77 (1H, d, J=10.5Hz, 2.4Hz), 6.89 (1H, s), 7.45 (4H, s), 7.93 (1H, dd, J=6.6Hz, 5.1Hz), 8.52 (1H, d, J=5.1Hz), 8.56 (1H, d, J=3.0Hz). (CDCI3) 438 285 2.03 (3H, s), 3.08 (1H, t, J=11.9Hz), 3.28 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3.51-3.64 (2H, m), 3.99 (1H. t, J=11.7Hz), 4.16 (1H, d, J=11.7Hz), 4.74 (1H, dd, J=10.8Hz, 2.1Hz), 6.68 (1H, br.s), 6.88 (1H, s), 7.26 (2H, d, J=8.4Hz), 7.41 (2H, d, J=8.4Hz), 7.93 (1H, dd, J=4.8Hz, 6.6Hz), 8.51 (1H, d, J=5.1Hz), 8.56 (1H, d, J=3.0Hz) (CDCI3) 460 286 I. 51 (2H, m), 1.60 (4H, m), 2.55 (4H, m), 3.08 (2H, s), 3.11 (1H, dd, J=2.4Hz, 13.2Hz), 3.29 (1H, td, J=3.0Hz, 11.9Hz), 3.51-3.63 (2Ht m), 358 (3H, s), 3.99 (1H, td, J=2.4Hz, 11.6Hz), 4.17 (1H, dd, J=1.5Hz, II. 7Hz), 4.71 (1H, dd, J=1.8Hz, 10.2Hz), 6.89 (1H, s), 7.38 (2H, d, J=8.7Hz), 7.61 (2H, d, J=8.7Hz), 7.95 (1H, d, J=5.1Hz), 8.51 (1H, d, J=4.8Hz), 8.55 (1H, d, J=3.0Hz), 9.34 (1H, br.s) (CDCI3) 507 287 1.85 (4H, m)，2.70 (4H, m), 3.10 (1H, dd, J=10.8Hz, 12.9Hz)，3.29 (2H, s), 3.31-3.32 (1H, m), 3.51-3.64 (2H, m), 3.58 (3H, s), 3.99 (1H, td, J=2.1Hz, 11.7Hz), 4.18 (1H, dd, J=2.4Hz, 12.0Hz)t 4.68 (1H, dd, J=2.1Hz, 10.5Hz), 6.89 (1H, s), 7.37 (2H, d, J=8.7Hz), 7.61 (2H, d, J=8.7H2), 7.94 (1H, d, J=5.1Hz), 8.51 (1Ht dt ϋ=4.8Ηζ), 8.55 (1H, d, J=3.0Hz), 9.15 (1H, br.s) (CDCI3) 493 288 2.39 (6H, s), 3.05-3.12 (1H, m), 3.08 (2H, s), 3.28 (1Ht td, J=3.0H2, 12.0Hz), 3.50-3.63 (2H, m), 3.58 (3H, s), 3.98 (1H, td, J=2.0Hz, 11.3Hz)( 4.17 (1H, ddt J=12.0Hz, 2.4Hz), 4.71 (1Hf dd, J=2.6Hzl 10.5Hz), 6.89 (1H, s), 7.38 (2H, d, J=8.7Hz), 7.63 (2H, d, J=8.7Hz), 7·94 (1H，d· J=5.1Hz), 8.51 (1H, d, J=4.8Hz), 8.55 (1H, d, J=3.0Hz), 9.16 (1H, br.s) (CDCI3) 467 289 1.25 (6H, t, J=7.3Hz), 3.07-3.14 (5H, m), 3.26-3.30 (3H, m)( 3.50-3.56 (5H, m)t 3.9M.02 (1H, m), 4.12-4.15 (1H, m), 4.33-4.37 (2H, m), 4.65 (1H, dd( J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.88 (1H, s)( 6.98 (2H, d, J=7.2Hz)( 7.32 (2H, d, J=7.2Hz), 7.93 (1H, dd( J=1.2Hz, 4.2Hz)( 8.51 (1H, d, J=4.2Hz), 8.56 (1H. d, J=1.2Hz) (DMSO-d6) 482 290 1.60-1.69 (6H, m), 3.10 (1H, m), 3.28-3.38 (3H, m), 3.51-3.58 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3.61-3.71 (3H, m), 4.00 (1H, m), 4.17-4.20 (1H, m), 4.76 (1H, d, J=9.9Hz), 6.89 (1H, s), 7.45 (4H, m), 7.93 (1H, dd, J=5.7Hz, 5.7Hz), 8.52 (1H, d, J=4.8Hz), 8.56 (1H. d, J=2.4Hz) (CDCI3) 478 291 2.27 (3H, s), 3.07 (1H, dd, J=10.8Hz, 12.9Hz), 3.32 (1H, td, J=3.0Hz, 12.0Hz), 3.52-3.69 (2H, m), 3.58 (3H, s), 4.01 (1H, td, J=2.0Hz, 11.3Hz), 4.20 (1H, dd, J=12.0Hz, 2.4Hz), 4.82 (1H, dd, J=2.1Hz, 10.5Hz), 6.89 (1H, s), 7.40 (2H, d, J=8.7Hz), 7.91 (1H, dd, J=6.3Hz, 1.2Hz), 8.00 (2H, d, J=8.7Hz), 8.50 (1H, d, J=3.08Hz), 8.55 (1H, d, J=3.0Hz) (CDCI3) 409
-215- (212)1354669
292 1.50 (3H, d, J=6.6Hz)l 1.96 (1H, m), 3.10 (1Hf dd, J=10.8Hz, 12.9Hz), 3.30 (1H, td, J=3.0Hz, 12.0Hz), 3.52-3.66 (2H, m), 3.58 (3H, s), 3.99 (1Hf td( J=2.0Hz, 11.3Hz), 4.18 (1H, dd, J=12.0Hz, 2.4Hz), 4.73 (1H, dd, J=2.1Hz, 10.5Hz), 4.93 (1H, m), 6.88 (1H, s), 7.40 (2H, d, J=8.7Hz)1 7.91 (1H, dd, J=6.3Hz, 1.2Hz)，8.00 (2H，d, J=8.7Hz), 8.50 (1H, d, J=3.1Hz), 8.55 (1Ht d, J=3.0Hz) (CDCl3) 411 293 1.69-1.73 (1H, m)( 1.84-1.98 (2H, m), 2.10 (1H, d, J=14.3Hz), 2.92-3.01 (3H，m), 3.54 (3H, s)，3.65-3.72 (2H, m), 6.85 (1H, s)，7.15 (2H, d, J=8.4Hz), 7.48 (2H, dt J=8.4Hz)( 7.94 (1H, ddf J=6.6Hz, 1.3Hz), 8.50 (1H, dt J=5.0Hz)( 8.54 (1H, d, J=3.1Hz) (CDCI3) 444 294 3.11 (1H, dd, J=12.9Hz, 10.5Hz), 3.14 (3H, d, J=4.5Hz)1 3.30 (1H, td, J=12..0Hz, 3.0Hz), 3.48-3.67 (2H, m), 3.59 (3H, s), 4.01 (1H, td, J=2.4Hz, 12.0Hz), 4.18 (1H, dd, J=2.1Hzt 11.7Hz), 4.75 (1Hf dd, J=2.1Hz, 10.5Hz)t 6.07 (1H, m), 6.88 (1H, s), 7.26 (2H, d, J=8.4Hz), 7.47 (2H, d, J=8.4Hz), 7.91 (1H, dd, J=6.6Hz, 1.7Hz)t 8.51 (1H, d, J=5.0Hz), 8.56 (1H, d, J=3.1Hz) (CDCI3) 454 295 3.04-3.09 (1H, m), 3.26-3.31 (1H, m)( 3.50-3.62 (5H, m), 3.79 (3H, s), 3.95-4.01 (1H, m), 4.14^.17 (1H, m). 4.69 (1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.71 (1H, br), 6.88 (1Hf s), 7.30-7.43 (4H, m)( 7.94 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.51 (1H, d, J=4.2Hz), 8.56 (1H, d, J=1.2Hz) (DMSO-d6) 440 296 1.78-1.82 (4H, m)，2.49-2.55 (3H, m), 2.69-2.85 (3H，m), 3.09-3.13 (1H, m), 3.21-3.26 (1H, m), 3.55-3.61 (5H, m), 3.97-4.16 (5H, m), 4.66 (1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.89 (1Hf s), 6.95 (2H, d, J=7.2Hz), 7.32 (2H, d, J=7.2Hz), 7.94 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.51 (1H, d, J=4.2Hz), 8.55 (1H, d, J=1.2Hz)(CDCI3) 510 297 3.04-3.11 (1H, m), 3.21-3.28 (1H, m), 3.48-3.61 (9H, m), 3.74-3.77 (4H, m), 3.91-4.00 (1H, m), 4.08-4.11 (1H, m), 4.68 (1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.41 (1H, br.s), 7.35-7.42 (4H, m), 7.94 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.51 (1H, dt J=1.2Hz), 8.54 (1H, d, J=4.2Hz) (CDCI3) 495 298 3.04 (6H, s), 3.08-3.12 (1H, m), 3.26-3.30 (1H, m), 3.50-3.61 (5H, m), 3.94-4.01 (1H, m), 4.14^.18 (1H, m), 4.66 (1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.39 (1H, br.s), 6.88 (1H, s), 7.28 (2H, d, J=7.2Hz), 7.42 (2H, d, J=7.2Hz), 7.95 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.50-8.55 (2H, m) (CDCI3) 453 299 3.02 (1H, dd, J=10.6Hz, 12.8Hz), 3.26 (1H, td, J=12.1Hz, 3.0Hz), 3.49-3.59 (2H, m), 3.56 (3H, s), 3.95 (1H, td, J=11.7Hz, 2.2Hz), 4.12 (1H, m), 4.66 (1H, dd, J=8.4Hz, 10.4Hz), 6.88 (1H, s), 7.00 (1H, br.s), 7.12 (2H, d, J=8.5Hz), 7.26-7.31 (2H, m), 7.42-7.47 (2H, m), 7.53 (1H, t, J=7.4Hz), 7.79 (2H, d, J=7.2Hz), 7.92 (1H, dd, J=5.0Hz, 6.5Hz), 8.51 (1H, d, J=5.0Hz), 8.56 (1H, d, J=3.0Hz) (CDCI3) 522 300 3.10 (1H, dd, J=10.8Hz, 13.2Hz), 3.30 (1H, td, J=12.1Hz, 3.0Hz), 3.56 (3H, s), 3.58-3.66 (2H, m), 3.95 (1H, td, J=11.7Hz, 2.2Hz), 4.16 (1H, m), 4.33 (2H, s), 4.75 (1H, dd, J=2.1Hz, 10.5Hz), 6.87 (1H, s), 7.15 (1H, br.s), 7.19-7.411 (9H, m), 7.94 (1H, dd, J=5.1, 6.6Hz), 8.49 (1H, d, J=5.4Hz), 8.51 (1H, d, J=3.3Hz) (CDCI3) 536 -216- (213)1354669
301 2.87 (6H, s), 2.97 (1H, dd, J=10.6Hz, 13.3Hz), 3.14 (1H, td, J=12.1Hz, 13.3Hz), 3.46-3.60 (2H, m), 3.53 (3H, s), 3.90 (1H, m), 4.08-4.16 (1H, m), 4.57 (1Ht dd, J=10.4Hz, 1.9Hz), 6.87 (1H, s), 7.00 (2H, d, J=8.5Hz), 7.19 (2H, d, J=8.5Hz), 7.40-7.60 (4H, m), 7.90 (1H, d, J=6.6Hz), 8.19 (1H, d, J=7.8Hz), 8.34 (1H, d, J=8.6Hz), 849 (1H, s), 8.51 (1H, d, J=2.4Hz), 8.56 (1H, d, J=3.0Hz) (CDCI3) 615 302 3.09 (1H, dd, J=10.8Hz, 12.8Hz), 3.28 (1H, td, J=12.0Hz, 3.0Hz), 3.01-3.67 (2H, m), 3.58 (3H, s), 3.99 (1H, td, J=2.4Hz, 11Hz), 4.10-4.19 (1H, m), 4.76 (1H, dd, J=2.4Hz, 10.8Hz), 6.88 (1H, s), 7.27 (1Ht m), 7.43 (2H, d, J=8.7Hz), 7.50 (2H, d, J=8.7Hz), 7.93 (2H, td, J=6.6Hz, 1.5Hz), 8.04 (2H, m), 8.30 (1H, br.s), 8.46 (1H, dd, J=1.3Hz, 4.8Hz), 8.50 (1H, d, J=5.0Hz), 8.55 (1H, d, J=3.0Hz) (CDCI3) 518 303 1.69-1.73 (1H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 2.10 (1H, d, J=14.3Hz), 2.92-3.00 (3H, m), 3.54 (3H, s), 3.65-3.72 (2H, m), 6.84 (1H, s), 7.15 (2H. d, J=8.4Hz), 7.48 (2H, d, J=8.4Hz), 7.94 (1H, dd, J=6.6Hz, 1.3Hz), 8.50 (1H, d, J=5.0Hz), 8.54 (1H, d, J=3.1Hz) (CDCI3) 444 304 3.04-3.08 (1H, m), 3.26-3.31 (1H, m), 3.50-3.61 (5Hf m)( 3.95-4.91 (1H, m), 4.14-4.18 (1H, m)f 4.68 (1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 5.21 (2Ht s), 6.78 (1H, br.s), 6.89 (1H, s), 7.33-7.45 (9H, m), 7.95 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.50-8.56 (2H, m) (CDCI3) 516 305 2.62-2.67 (2H, m), 2.97-3.10 (3H, m), 3.24-3.34 (1H, m), 3.52-3.62 (5H, m), 3.96-4.00 (1H, m), 4.12-4.16 (1H, m), 4.68 (1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.78 (1H, d, J=7.2Hz), 6.88 (1Ht dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 7.19-7.26 (2Ht m), 7.93 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz)t 8.09 (1H, br.s), 8.51 (1H, d, J=4.2Hz)t 8.57 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3) 436 306 1.36 (6H, s), 2.50 (2H( s), 3.07-3*14 (1H, m), 3.32-3.38 (1H, m)t 3.53-3.64 (5Ht m), 3.96-4.02 (1H, m)t 4.15-4.20 (1H, m), 4.71 (1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.81 (1H, d, J=7.2Hz), 6.88 (1H, s), 7.21 (1H, dd, J=1.2Hz, 7.2Hz), 7.33 (1H, d, J=1.2Hz), 7.93 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.09 (1H, br), 8.51 (1Hf d, J=4.2Hz), 8.56 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3) 464 307 1.30 (3H, t, J=7.2Hz), 3.04-3.12 (1H, m), 3.24-3.32 (1H. m), 3.50-3.62 (5H, m), 3.94-4.01 (1H, m), 4.15-4.24 (3H, m), 4.68 (1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.66 (1H, br.s), 6.89 (1H, s), 7.35 (2H, d, J=7.2Hz), 7.42 (2H, d, J=7.2Hz), 7.94 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.51 (1H, d, J=4.2Hz), 8.55 (1H,d, J=1.2Hz) (CDCI3) 454 308 1.51-1.47 (9H, m), 1.91 (1H, m), 2.89-2.98 (3H, m), 3.14 (4H, t, J=5.1Hz), 3.53 (3H, s), 3.69 (2H, d, J=8.4Hz), 6.84 (1Ht s), 6.92 (2H, d, J=11.1Hz)( 7.12 (2H, d, J=11.1Hz), 7.94 (1H, dd, J=6.6Hz, 5.4Hz), 8.49 (1H, d, J=4t8Hz), 8.54 (1H, d, J=7.7Hz) (CDCI3) 448 309 1.51-1.47 (9H, m), 1.91 (1Ht m), 2.89-2.98 (3H, m), 3.14 (4H, t. J=5.1Hz)t 3.53 (3H, s), 3.69 (2H, d, J=8.4Hz), 6.84 (1H, s), 6.92 (2H, d, J=11.1Hz), 7.12 (2H, d, J=11.1Hz), 7.94 (1H, dd, J=6.6Hz, 5_4Hz), 8.49 (1H, d, J=4.8Hz), 8.54 (1H, d, J=7.7Hz) (CDCI3) 448
-217- (214)1354669
310 3.07 (1H, dd, J=12.9Hz, 10.8Hz), 3.28 (1H, m), 3.56-3.58 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3.62-3.75 (9H, m), 4.00 (1H, m), 4.17 (1H, m), 4.78 (1H, dd, J=10.5Hz, 2.1Hz), 6.89 (1H, s), 7.43-7.50 (4H, m), 7.93 (1H, dd, J=6.6Hz, 4.8Hz), 8.52 (1H, d, J=5.1Hz), 8.56 (1H, d, J=3.3Hz). (CDCI3) 480 311 3.09 (1H, dd, J=12.9Hz, 10.8Hz), 3.28 (1H, ddd, J=12.3Hz, 12.3Hz, 3.0Hz), 3.51-3.57 (1H, m), 3.57 (3H, s), 3.60-3.64 (1H, m), 3.94 (2H, m), 3.97 (1H, m), 4.14-4.17 (1H, m), 4.63 (1H, d, J=10.2Hz), 6.65-6.68 (1H, m), 6.75 (1H, s), 6.75-6.77 (1H, m), 6.89 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=7.8Hz, 7.8Hz), 7.96 (1H, dd, J=6.0Hz, 5.4Hz), 8.51 (1H, d, ϋ=5.4Ηζ), 8.55 (1H, d, J=3.3Hz). (CDCI3) 382 312 2.77 (1H, dd, J=12.6Hz, 9.9Hz), 3.29 (1H, ddd, J=12.3Hz, 12.3Hz, 3.6Hz), 3.52-3.61 (3H, m), 3.62 (3H, s)f 3.77 (3H, s), 3.77-3.82 (1H, m), 3.99 (1H, ddd, J=11.7Hz, 11.7Hz, 2.4Hz), 4.18-4.21 (1Ht m), 5.00 (1H, dd, J=10.2Hz, 2.1Hz), 6.63 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.71 (1H, s), 6.88 (1H, s), 6.91 (1H, d, J=2.7Hz), 8.00 (1H, dd, J=6.6Hz, 5.1Hz), 8.51 (1H, d, J=4.5Hz), 8.55 (1H, d, J=3.3Hz). (CDCI3) 412 313 2.16 (3H, s), 2.78 (1H, dd, J=12.9Hz, 10.2Hz), 3.29 (1H, ddd, J=12.0H2, 12.0Hz, 3.0Hz), 3.51-3.56 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.78-3.83 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.99 (1H, ddd, J=11.7Hz, 11.7Hz, 2.4Hz)t 4.17-4.21 (1H, m), 5.02 (1H, dd, J=10.2Hz, 2.1Hz), 6.86 (1H, d, J=8.7Hz), 6.89 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.46 (1H, d, J=2.4Hz), 7.59 (1H, dd, J=8.7Hz, 2.7Hz), 8.00 (1H, dd, J=6.6Hz, 5.1Hz), 8.51 (1Ht d, J=5.1Hz), 8.55 (1Ht d, J=3.3Hz). (CDCI3) 454 314 2.19 (3H, s), 3.09 (1H. dd, J=12.9Hz, 10.6Hz), 3.29 (1H, ddd, J=12.7Hzt 12.7Hz, 3.0Hz), 3.50-3.54 (1Ht m), 3.58 (3H, s). 3.64-3.68 (1H, m), 4.00 (1H, ddd, J=11.8Hz, 11.8Hzt 2.2Hz), 4.14-4.19 (1H, m), 4.74 (1H, dd( J=10.5Hz, 1.9Hz), 6.89 (1H, s), 7.14-7.20 (2H, m), 7.32-7.41 (2H, m), 7.70 (1H, s), 7.96 (1H, dd, J=5.4Hz, 5.4Hz), 8.53 (1Ht d, J=5.1Hz), 8.55 (1H, d, J=3.3Hz) (CDCI3) 424 315 1.88-1.97 (2H, m), 2.83-2.91 (3H, m), 3.26-3.38 (1H, m), 3.54-3.65 (1Ht m), 3.61 (3H,s)f 3.69-3.74 (1H, m)f 4.00-4.25 (4H, m), 5.02 (1H, dd, J=18Hz, 9.9 Hz), 6.88 (1Ht s)t 6.90 (1Ht d, J=8.4Hz), 6.99-7.04 (1H, m), 7.24-7.31 (1H, m), 7.51-7.54 (1H, m), 7.98 (1Ht dd, J=5.1Hz, 6.6 Hz), 8.53 (2H, m) (CDCI3) 440 316 1.24 (6H, t, J=7.2Hz), 3.04-3.11 (1H, m), 3.27-3.42 (5H, m), 3.50-3.61 (5Hf m), 3.94-4.00 (1H, m), 4.14-4.18 (1H, m), 4.67 (1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.34 (1H, br), 6.90 (1H, s), 7.31 (2H, d, J=7.2Hz), 7.41 (2H, d, J=7.2Hz), 7.94 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.51-8.55 (2H, m) (CDCI3) 481 317 3.08-3.13 (1H, m), 3.24-3.32 (1H, m), 3.51-3.62 (7H, m), 3.96-4.02 (1H, m), 4.15-4.20 (1H, m), 4.68 (1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.86-6.88 (2H, m), 7.24-7.32 (2H, m), 7.68 (1H, br.s), 7.92 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.50 (1H, d, J=4.2Hz), 8.56 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3) 422 318 3.13 (1H, dd, J=10.5Hz, 12.9Hz), 3_37 (1H，m), 3.55-3.66 (2H，m)，3.59 (3H, s), 4.02 (1H, tdt J=11.7Hz, 2.4Hz), 4.18 (1H, dd, J=11.7Hz, 2.1Hz), 4.50 (2H, s)( 4.73 (1H, dd, J=10.5Hz, 1.8Hz), 6.87 (1H, s), 7.33 (2H, d, J=8.4Hz), 7.41 (2H( d, J=8.4Hz), 7.99 (1H, dd, J=6.6Hz, 1.2Hz), 8.49 (1Ht d, J=5.1Hz)t 8.53 (1H, d, J=3.0Hz) (CDCI3) 494 -218- (215)1354669
319 3.06 (1H, dd, J=12.9Hz, 10.5Hz), 3.26 (1H, ddd, J=12.0Hz, 12.0Hz, 3.0Hz), 3.50-3.56 (1H, m), 3.57 PH, s), 3.58-3.60 (1H. m), 3.78 pH, m), 3.97 (1H, m), 4.14-4.17 (1H, m), 4.61 (1H, dd, J=10.5Hz, 2.1Hz), 6.71 (1H, m), 6.85 (1H, dd, J=8.7Hz, 2.1Hz), 6.88 (1H, s), 6.99 (1H, dd, J=10.5Hz, 8.7Hz), 7.94(1 H, dd, J=6.3Hz, 5.1Hz), 8.51 (1H, d, J=5.4Hz), 8.55 (1H,d, J=3.3Hz).(CDCI3) 400 320 3.03 (3H,s), 3.10 (1H, dd( J=12.9Hz, 10.8Hz), 3.31 (1H, ddd, J=12.0Hz, 12.0Hz, 3.0Hz), 3.52-3.56 (1H, m)t 3.58 (3H, s), 3.65-3.69 (1Ht m)t 3.99 (1H, ddd, J=11.7Hzf 11.7Hz, 2.1Hz), 4.18 (1Ht m), 4.76 (1H, d, J=10.2Hz)t 6.89 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.21-7.42 (4Hf m), 7.94 (1H, ddt J=6.0Hz，5·4Ηζ), 8.53 (1H, d，J=4.8Hz), 8.56 (1H, d, J=3_0Hz). (CDCI3) 460 321 3.11-3.14 (1H, m), 3.32-3.37 (1H. m), 3.54-3.60 (4H, m), 3.69-3.73 (1H, m), 3.99-4.07 (1H( m), 4.20^.24 (1H, m)f 4.84 (1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.89 (1H, s), 7.48-7.58 (3H, m), 7.68 (1Hf s), 7.92 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.50 (1H, d, J=4.2Hz), 8.55 (1H, d( J=1.2Hz), 8.98 (2H, s), 9.23 (1H, s) (CDCI3) 445 322 1.85 (1H, br.s), 3.00-3.08 (1H, m), 3.19-3.27 (3H, m)i 3.56-3.67 (5H, m), 4.13(1Η,ά^ J=1.2Hz, 10.2Hz). 6.87 (1H, s), 7.61 (2H, d, J=7.2Hz)1 7.96 (1H, dd( J=1.2Hzf 4.2Hz), 8.14 (2H, d, J=7.2Hz), 8.50 (1H? d, J=4.2Hz)t 8.55 (1H, d, J=1.2Hz), 8.78 (1H, s) (CDCI3) 434 323 1.69-1.73 (1H, m)f 1.84-1.98 (2H, m), 2.10 (1H, d, J=14.3Hz), 2.86 (3H, m), 3.53 (3H, s)，3.64-3.69 (2H, m)，6·85 (2H, br.s), 6.67 (2H, d, J=8.4H2), 6.83 (1H, s), 7.05 (2H, d, J=8.4Hz), 7.98 (1H, t, J=6.6Hz), 8.49 (1H, d, J=5.1Hz)t 8.54 (1H, d, J=3.0Hz) (CDCI3) 380 324 1.70-2.12(4H, m), 2.19 (3H, s), 2.92-3.00 (3H, m), 3.54 (3H, s), 3.63-3.72 (2H, m), 6.84 (1H, s), 7.27 (2H, dt J=8.4Hz), 7.46 (2H, d, J=8.4Hz)f 7.96 (1H, ddt J=6.6Hzf 1.2Hz), 8.50 (1H, d, J=4.2Hz)t 8.54 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3) 422 325 1.65-2.14 (4H, m), 2.92-3.00 (3H, m), 3.15 (3H, d, J=4.8Hz), 3.50 (3H, s), 3.66-3.70 (2H, m), 6.03 (1H, br.s), 6.84 (1H, s), 7.21 (2H, d, J=8.3Hz), 7.34 (2H, d, J=8.3Hz), 7.68 (1H, br.s), 7.95 (1H, dd, J=6.6Hz, 1.2Hz), 7.95 (1H, dd, J=6.6Hz, 1.2Hz), 8.50 (1H, dt J=4.2Hz), 8.54 (1H, dt J=1.2Hz) (CDCI3) 453 326 1.73-2.12 (4H, m), 2.92-3.00 (3H, m), 3.56 (3H, s), 3.65-3.70 (2H, m), 6.88 (1H, s)t 6.99-7.17 (2H, m)f 7.26 (2H, d, J=8.4Hz), 7.40 (2H, df J=8.4Hz), 7.71 (1H, d. J=2.7Hz), 7.97-8.04 (3H, m), 8.22 (1Hf dd, J=6.6Hz, 1.6Hz), 8.50 (1H, d, J=4.2Hz), 8.54 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3) 517 327 1.73-2.13(4H, m), 2.94-3.01 (3H,m), 3.55 (3H,s), 3.64-3.70 (2H,m), 3_78 (3K s), 6.60 (1H, brs), 6.85 (1H, s), 7.21 (2H, d, J=8.4Hz), 7.38 (2H, d, J=8.4Hz), 7.96 (1H, dd, J=6.6Hz, 1.5Hz), 8.50 (1H, d, J=4.2Hz), 8.54 (1H,d, J=1.2Hz) (CDCI3) 438 328 1.68-2.14 (4H, m), 2.93-2.99 (3H, m), 3.03 (3H, s), 3.55 (3H, s), 3.66-3.73 (2H, m), 6.66 (1H, br.s), 6.84 (1H, s), 7.20-7.30 (4H, m), 7.96 (1H, dd, J=6.6Hz, 1.5Hz), 8.51 (1H, d, J=4.2Hz), 8.55 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3) 458 -219- (216)1354669
329 1.26-2.23 (15H, m), 2.94-3.00 (3H, m), 3.54 (3H, s)( 3.65 (2H, m), 6.85 (1H, s), 7.16 (1Hf br.s), 7.22 (2H, d, J=8.4Hz), 7.51 (2H, d, J=8.4Hz), 7.96 (1H, dd, J=6.6Hz, 1.5Hz), 8.50 (1H, df J=4.2Hz), 8.55 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3) 490 330 1.69-2.09 (4H, m), 2.38 (3H, m), 2.62 (4H, t, J=4.8Hz), 2.92 (3H, m), 3.23 (4H, t, J=4.8Hz), 3.54 (3H, s), 3.65-3.72 (2H, m), 6.84 (1H. s), 6.92 (2H, d, J=8.7Hz), 7.17 (2H, d, J=8.7Hz), 7.96 (1H, dd, J=6.6Hz, 1.5Hz), 8.50 (1Ht d, J=4.2Hz), 8.55 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3) 463 331 3.10 (1H, dd, J=10.6Hz, 12.8Hz), 3.33 (1H, td, J=12.1Hz, 3.0Hz), 3.52-3.73 (2H, m), 3.59 (3H, s), 4.01 (1H, t, J=10.7Hz), 4.21 (1H, d, J=11.3Hz), 4.83 (1H, d, J=9.8Hz), 6.90 (1H, s), 7.27 (3H, m), 7.88-7.99 (3H, m), 8.07 (1H, s), 8.51 (1H, d, J=6.5Hz), 8.56 (1H, d, J=3.0Hz) (CDCIa). 450 332 2.73 (6H, s), 3.08 (1H, dd, J=10.6Hz( 12.9Hz)f 3.31 (1H, td, J=12.6Hz, 3.3Hz), 3.52-3.71 (2H, m), 3.59 (3H, s), 4.03 (1H, td, ϋ=11.7Ηζ, 2.1Hz), 4.20 (1H, ddf J=11.4Hzf 2.1Hz), 4.86 (1H, dd, ϋ=10.5Ηζ, 1.8Hz), 6.89 (1H( s)t 7.60 (2H, d, J=8.4Hz)( 7.81 (2H, d, J=8.4Hz)1 7.94 (1H, s)( 8.58 (2H, m) (CDCI3) 474 333 1.57-2.16 (4H, m), 2.94-3.05 (3H, m), 3.55 (3H, s), 3.72-3.76 (2H, m), 6.85 (1H, s), 7.26-7.39 (5H, m), 7.98 (1H, t, J=6.6Hz), 8.50 (1H, d, J=5.1Hz), 8.54 (1H, d, J=3.0Hz) (CDCI3) 365 334 2.00-2.04 (1H, m), 2.67 (3H, s), 3.00-3.11 (1H, m), 3.18-3.30 (3H, m), 3.57-3.66 (5H, m), 4.11 (1H, ddt J=1.2H2, 10.2Hz)f 6.86 (1H, s), 7.57 (2H, d, J=7.2Hz), 7.97 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.08 (2H, dt J=7.2Hz), 8.50 (1H, d, J=4.2Hz), 8.55 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3) 448 335 1.46 (3H, t, J=7.3Hz), 2.95-3.02 (3H, m), 3.19-3.25 (3H, m), 3.57-3.66 (5H, m), 4.11 (1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.86 (1H, s), 7.57 (2H, d, J=7.2Hz), 7.95 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.10 (2H, d, J=7.2Hz), 8.50 (1H, d, J=4.2Hz), 8.54 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3) 462 336 3.07-3.11 (1H, m), 3.31-3.36 (1H, m), 3.53-3.71 (5H, m), 4.00-4.05 (1H, m), 4.19-4.23 (1H, m), 4.82 (1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.89 (1H, s), 7.56 (2H, d, J=7.2Hz), 7.93 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.16 (2H, d, J=7.2Hz), 8.51 (1H, d, J=4.2Hz), 8.55 (1H, d, J=1.2Hz), 8.78 (1H, s) (CDCI3) 435 337 2.67 (3H, s), 3.07-3.14 (1H, m), 3.28-3.33 (1H, m), 3.53-3.70 (5H, m), 3.96^.05 (1H, m), 4.18-4.22 (1H, m), 4.81 (1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.89 (1H, s), 7.53 (2H, d, J=7.2Hz), 7.93 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.10 (2H, d, J=7.2Hz), 8.51 (1H, d, J=4.2Hz), 8.56 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3) 449 338 2.67 (3H, s), 3.10-3.14 (1H, m), 3.31-3.36 (1H, m), 3.53-3.71 (5H, m), 3.98-4.04 (1H, m), 4.19-4.23 (1H, m), 4.83 (1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.89 (1H, s), 7.60 (2H, d, J=7.2Hz)t 7.93 (1H, dd, J=1.2Hzt 4.2Hz), 8.06 (2H, d, J=7.2Hz), 8.51 (1H, d, J=4.2Hz), 8.55 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3). 449 ⑤ -220- (217)1354669
339 3.08 (1H, dd, J=10.6Hz, 12.9Hz), 3.31 (1H, td, J=12.6Hz, 3.3Hz), 3.52-3.71 (2H, m), 3.59 (3H, s), 4.01 (1H, td, J=11.7Hz, 2.1Hz), 4.20 (1H, dd, J=11.4Hz, 2.1Hz), 4.87 (1H, dd, J=10.5Hz, 1.8Hz), 6.89 (1H, s), 7.60 (2H, d, J=8.8Hz), 7.90 (1H, dd, J=6.2Hz, 1.2Hz), 8.27 (2H, d, J=8.8Hz), 8.51 (1H, d, J=4.2Hz), 8.57 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3) 412 340 3.10-3.14 (1H, m), 3.31-3.36 (1H, m), 3.51-3.70 (5H, m), 3.96-4.02 (1H, m), 4.164.20 (1H, m), 4.87 (1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.62 (1H, s), 7.44 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 7.68 (2H, d, J=7.2Hz), 7.90-8.04 (3H, m), 8.57 (1H,d, J=4.2Hz), 8.71 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3). 435 341 1.25 (6H, t, J=7.3Hz), 3.00-3.18 (6H, m), 3.48 (3H, s), 3.66-3.73 (3H, m), 3.76-3.80 (1H, m), 4.02-4.06 (1H, m), 4.28 (2H, d, J=5.4Hz), 4.80 (1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.61 (1H, s), 7.52 (2H, d, J=7.2Hz), 7.63 (2H, d, J=7.2Hz), 7.98 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.57 (1H, d, J=4.2Hz), 8.72 (1H, d, J=1.2Hz), 10.46 (1H, br.s) (DMSO-d6). 452 342 1.82 (1H, br.s), 3.05-3.10 (1H, m), 3.30-3.38 (1H, m), 3.52-3.63 (5H, m), 3.96-4.02 (1H, m), 4.15-4.19 (1H, m), 4.72 (2H, s), 4.76 (1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.88 (1H, s), 7.41-7.44 (4H, m), 7.93 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.50 (1H, d, J=4.2Hz), 8.54 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3). 397 343 2.43-2.46 (4H, m), 3.07-3.14 (1H, m). 3.30-3.34 (1H, m), 3.51 (2H, s), 3.58 (3Hf s), 3.65-3.68 (2H, m), 3.68-3.72 (4H, m), 3.96-4.02 (1H, m), 4.15-4.18 (1H, m), 4.72 (1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.88 (1H, s), 7.34-7.37 (4H, m), 7.95 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.51 (1H, d, J=4.2Hz), 8.55 (1H, d, J=1.2Hz)(CDCI3). 466 344 0.70 (1H, m), 1.14 (3H, d, J=6.0Hz), 1.21-1.28 (2H, m), 1.50 (1H, m), 3.07 (1H, dd, J=10.6Hz, 12.9Hz), 3.26 (1H, td, J=12.6Hz, 3.3Hz), 3.50-3.62 (2H, m), 3.57 (3H, s)( 4.01 (1H, td, J=11.7Hz, 2.1Hz), 4.16 (1H, dd? J=11.4Hz, 2.1Hz)t 4.68 (1H, dd, J=10.5H2, 1.8Hz), 6.87 (1H, s), 7.35 (2H. d, J=8.7Hz), 7.46 (1H, br.s), 7.53 (2H, d, J=8.8Hz)t 7.94 (1H, dd, J=6.2Hz, 1.2Hz), 8.51 (1H, d, J=4.2Hz), 8.55 (1H( d, J=3.3Hz) (CDCI3) 464 345 1.61-1.94 (8H, m), 2.69 (1H, t, J=8.1Hz), 3.09 (1H, dd, J=10.8Hz, 12.8Hz), 3.25 (1H, td, J=3.0Hz, 12.0Hz), 3.52-3.64 (2H, m), 3.57 (3H, s), 3.98 (1H, td, J=12.0Hz, 2.1Hz), 4.15 (1H, dd, J=12.0Hz, 1.5Hz), 4.70 (1H, dd, J=10.8Hz, 2.1Hz), 6.88 (1H, s), 7.21 (1H, br.s), 7.35 (2H, d, J=8.7Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8Hz), 7.94 (1H, dd, J=6.2Hz, 1.2Hz), 8.51 (1H, d, J=4.2Hz), 8.55 (1H, d, J=3.3Hz) (CDCI3) 478 346 0.69 (2H, m), 1.32 (2H, m), 1.47 (3H, s), 3.07 (1H, dd, J=10.8Hz, 13·4Ηζ), 3·27 (1H，td, J=7.0Hz, 12.0Hz), 3.52-3.64 (2H, m), 3.57 (3H, s), 4.01 (1H, td, J=11.4Hz, 2.1Hz), 4.17 (1H, d, J=12.0Hz)t 4.69 (1H, d, J=9.4Hz), 6.88 (1H, s), 7.35 (2H, d, J=8.4Hz), 7.48 (1H, br.s)t 7.54 (2H, d, J=8.4Hz), 7.94 (1H, dd, J=6.2Hz( 1.2Hz), 8.51 (1H, dt J=4.2Hz), 8.55 (1H,d, J=3.3Hz) (CDCI3) 464 ⑧ -221 - (218) 1354669
347 1.56 (6H, s), 2.50 (1H, br.s), 3.10 (1H, dd, J=10.7Hz, 13.0Hz), 3.30 (1H, td, J=2.9Hz, 12.2Hz), 3.52-3.64 (2H, m), 3.57 (3H, s), 4.00 (1H, td, J=11.4Hz, 1.9Hz), 4.16 (1H, dd, J=11.5Hz, 1.8Hz), 4.70 (1H, dd, J=10.4Hz, 2.0Hz), 6.88 (1H, s), 7.37 (2H, d, J=8.4Hz), 7.61 (2H, d, J=8.4Hz), 7.94 (1H, dd, J=6.2Hz, 1.2Hz), 8.51 (1H, d, J=4.2Hz), 8.55 (1H, d, J=3.3Hz), 8.74 (1H, br.s) (CDCI3) 468 348 2.93-2.98 (1H, m), 3.14-3.28 (2H, m), 3.48 (3H, s), 3.67-3.75 (2H, m), 3.89-3.94 (1H, m), 4.06-4.10 (1H, m), 4.84 (1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.61 (1H, s), 7.57 (2H, d, J=7.2Hz), 7.95-8.00 (3H, m), 8.56 (1H, d, J=4.2Hz), 8.70 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3) 411 349 1.98 (1H, br)· 2.93-2.97 (1H, m)· 3.19-3.25 (3H, m), 3_56 (3H, s), 3.58* 3.62 (2Ht m), 4.13 (1H, dd, J=1.2Hz( 10.2Hz), 6.86 (1H, s), 7.60 (2H, d, J=7.2Hz), 7.69 (2H, d, J=7.2Hz), 7·92 (1H, dd· J=1.2Hz，4.2Hz), 8·50 (1H, d, J=4.2Hz), 8.55 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3) 391 350 1.98 (1H, br), 2.93-2.97 (1H, m)( 3.19-3.25 (3H( m), 3.56 (3H, s), 3.58-3.62 (2Ht m), 4.13 (1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.86 (1H, s), 7.60 (2H, d, J=7.2Hz), 7.69 (2H, d, J=7-2Hz), 7.92 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.50 (1H，d· J=4.2Hz), 8.55 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3) 391 351 1.68-2.14 (4H, m)( 2.48 (6H, s), 2.93-2.99 (3H, m), 3.55 (3H, s), 3.66-3.73 (2H, m), 3.88 (2H, s), 6.85 (1H, s), 7.37 (2Hf d, J=8.1Hz)( 7.96 (2H, d, J=8.1Hz)( 8.03 (1H, dd, J=6.6Hz, 1.5Hz), 8.51 (1H, d, J=4.2Hz), 8.55 (1H, d, J=1.2Hz)(CDCI3). 450 352 1.45 (3H, s), 1.47 (3H, s), 3.08-3.37 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.58-3.67 (2H, ra), 3.58 (3H, s), 4.00 (1H, td, J=11.5Hz, 1.8Hz), 4.16 (1H, dd, J=11.5Hz, 1.8Hz), 4.73 (1H, dd, J=10.5Hz, 2.1Hz), 6.89 (1H, s), 7.25 (2H, d, J=8.4Hz), 7.61 (2H, d, J=8.4Hz), 7.94 (1H, dd, J=6.2Hz, 1.2Hz), 8.51 (1H, d, J=4.2Hz), 8.55 (1H, d, J=3.3Hz), 8.74 (1H, br.s) (CDCI3) 496 353 0.86-0.88 (2H, m), 1.10-1.11 (2H, m), 1.55 (1H, m), 3.09 (1H, m), 3.29 (1H, m), 3.49-3.57 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3.65 (1H, m), 3.97 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.76 (1H, d, J=8.7Hz), 6.89 (1H, s), 7.13 (1H, m), 7.35-7.36 (4H, m), 7.79 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=5.4Hz), 8.53 (1H, d, J=6.0Hz) (CDCI3) 450 354 0.84-0.85 (2H, m), 1.07-1.10 (2H, m), 1.47 (1H, m), 2.79 (1H, dd, J=13.2Hz, 9.6Hz), 3.29 (1H, m), 3.51-3.56 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.83-3.95 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.02 (1H, m), 4.20 (1H, m), 5.03 (1H, d, J=9.3Hz), 6.86 (1H, m), 6.89 (1H, s), 7.32 (1H, m), 7.45-7.58 (2H, m), 8.00 (1H, d, J=6.0Hz), 8.51 (1H, d, J=4.8Hz), 8.55 (1H, d, J=3.0Hz) (CDCI3) 480 355 2.76 (1H, dd, J=12.9,10.5Hz), 2.98 (3H, s), 3.32 (1H, ddd, J=12.3Hz, 12.3Hz, 3.0Hz), 3.53-3.57 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.81-3.86 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.00 (1H, ddd, J=11.7H2, 11.7Hz, 2.4Hz), 4.22 (1H. dd, J=12.0Hz, 2.4Hz), 5.04 (1H, dd, J=10.2Hz, 1.8Hz), 6.55 (1H, s), 6.88-6.91 (2H, m), 7.26-7.30 (1H, m), 7.40 (1H, d, J=2.7Hz), 8.00 (1H, dd, J=6.6Hz, 5.1Hz). 8.53 (1H, d, J=5.1Hz). 8.56 (1H, d, J=3.3Hz) (CDCI3) 490
Cs) -222- (219)1354669
356 2.88-2.96 (1H, m), 3.15-3.20 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.64-3.70 (2H, m), 3.84-3.91 (1H, m), 4.01-4.05 (1H, m), 4.57 (2H, s), 4.68 (1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.60 (1H, s), 6.95-7.00 (3H, m), 7.96 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.57 (1H, d, J=4.2Hz), 8.75 (1H, d, J=1.2Hz), 10.74 (1H, br.s) (CDCIs) 438 357 3.06 (1H, dd, J=12.9Hz, 10.5Hz), 3.26 (1H, ddd, J=12.3Hz, 12.3Hz, 3.0Hz), 3.48-3.53 (1H, m), 3.56 (3H, s), 3.58-3.60 (1H, m), 3.77 (2H, m), 3.97 (1H, m), 4.14-4.17 (1H, m), 4.60 (1H, dd, J=10.5Hz, 2.1Hz), 6.78 (1H, m), 6.88 (1H, s), 6.95 (1H, m), 7.07 (1H, m), 7.94 (1H, dd, J=6.6Hz, 5.1Hz), 8.51 (1H, d, J=6.0Hz), 8.55 (1H, d, J=3.0Hz) (CDCI3) 400 358 1.84-1.89 (1H, m), 2.02-2.10 (2H, m), 2.32-2.37 (1H, m), 3.13-3.20 (1H, m), 3.45-3.51 (3H, m), 3.54 (3H, s), 3.96 (1H, d, J=10.2Hz), 6.87 (1H, s), 7.15 (2H, del, J=6.8Hz, 7.0Hz), 7.95 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.06 (2H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.51-8.55 (2H, m) (CDCI3) 451 359 1.86-1.91 (1H, m) , 2.00-2.12 (2H, m), 2.31-2.35 (1H, m), 3.14-3.21 (1H, m), 3.48-3.60 (3H, m), 3.53 (3H, m), 2.98 (1H, d, J=11.0Hz), 6.88 (1H, s), 7.36-7.44 (2H, m), 7.74 (1H, d, J=7.0Hz), 7.82 (1H, d, J=7.0Hz), 7.98 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.52 (1H, d, J=4.2Hz), 8.54 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3) 512 360 1.84-1.90 (1H, m), 2.01-2.10 (2H, m), 2.33-2.37 (1H, m), 3.13-3.21 (1Ht m), 3.46-3.56 (3H, m), 3.54 (3H, m), 3.97 (1H, d, J=10.2Hz) ( 6.88 (1H, s), 7.37 (1H, dd, J=7.0Hz, 7.2Hz), 7.64 (!Ht d, J=7.2Hz), 7.96-8.01 (2H, m)，8.23 (1H, d, J=1.2Hz)，8.52-8.57 (2H· m> (CDCI3) 512 361 1.84-1.92 (1H, m) , 2.00-2.09 (2H, m), 2.32-2.37 (1H, m), 3.13-3.20 (1H, m), 3.45-3.52 (3H, m), 3.54 (3H, s), 3.97 (1H, d, J=10.2Hz), 6.87 (1H, s), 7.63 (2H, d, J=7.2Hz), 7.93-7.99 (3H, m), 8.51-8.56 (2H, m) (CDCI3) 512 362 1.86-1.92 (1H, m), 2.01-2.10 (2H, m), 2.33-2.37 (1H, m). 3.12-3.20 (1H, m), 3.46-3.57 (3H, m), 3.54 (3H, s), 3.96-3.98 (4H, m), 6.88 (1H, s), 7.05-7.11 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J=6.8Hz, 7.2Hz), 7.97-8.02 (2H, m), 8.51-8.56 (2H, m) (CDCI3) 463 363 1.85-1.89 (1H, m), 2.04-2.10 (2H, m), 2.33-2.37 (1H, m), 3.46-3.54 (3H, m), 3.55 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.97 (1H, d, J=10.2Hz), 6.88 (1H, s), 7.06 (1H, dd, J=1.2Hz, 7.0Hz), 7.40 (1H, dd, J=7.0Hz, 7.2Hz), 7.60 (1H, d, J=1.2Hz), 7.67 (1H, d, J=7.0Hz), 7.98 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz) ,8.52-8.56 (2H, m) (CDCI3) 463 364 1.82-1.88 (1H, m), 2.03-2.01 (2H, m), 2.32-2.36 (1H, m), 3.13-3.20 (1H, m), 3.45-3.51 (3H, m), 3.55 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.96 (1H, d, J=10.2Hz) , 6.87 (1H, s), 6.99 (2H, d, J=7.2Hz), 7.96-8.02 (3H, m), 8.51-8.55 (2H, m) (CDCI3) 463 365 3.04-3.12 (1H, m), 3.21-3.28 (1H, m), 3.51-3.64 (2H, m), 3.58 (3H, s), 3.99-4.16 (4H, m), 4.51 (2H, t, J=7.0Hz), 4.72 (1H, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.89 (1H, s), 7.43 (2H, d, J=7.2Hz), 7.58 (2H, d, J=7.2Hz), 7.94 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.51 (1H, d, J=4.2Hz), 8.55 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3) 452 -223- (220) 1354669 (220)
366 2.07-2.15 (2H, m), 3.06-3.14 "(1H, m), 3.20-3.26 (1Η, m), 3.38-3.72 (6Η, m), 3.57 (3Η, s), 3.95-4.00 (1Η, m), 4.12-4.16 (1Η, m), 4.70 (1Η, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 5.05 (1H, br), 6.90 (1H, s), 7.32-7.49 (4H, m), 7.97 (1H, dd, J=1 _2Hz, 4.2Hz), 8.52-8.56 (2H, m) (CDCI3) 465 367 3.05-3.13 (1H, m), 3.25-3.29 (1H, m), 3.51-3.63 (4H, m), 3.57 (3H, s), 3.93-3.98 (3H, m), 4.15-4.19 (1H, m), 4.69 (1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 5.01 (1H, br), 6.89 (1H, s), 7.37 (2H, d, J=7.2Hz), 7.56 (2H, d, J=7.2Hz), 7.95 (1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 8.51 (1H, d, J=4.2Hz), 8.55 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3) 451 368 1.94-1.98 (4H, m), 2.56-2.60 (2H, m), 3.02-3.11 (1H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.50-3.67 (4H, m), 3.57 (3H, s), 3.95-4.01 (1H, m) , 4.14-4.18 (1H, m), 4.72 (1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.90 (1H, s), 7.29 (2H, d, J=7.2Hz), 7.44 (2H, d, J=7.2Hz), 7.96 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.52-8.57 (2H, m) (CDCI3) 464 369 2.86 (1H, t, J=7.0Hz), 3.05-3.10 (1H, m), 3.23-3.29 (1H, m), 3.45-3.65 (6H, m), 3.57 (3H, s), 3.82-3.97 (5H, m), 4.12-4.18 (1H, m) , 4.67 (1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.88 (1H, s), 7.36 (2H, d, J=7.2Hz), 7.94 (2H, d, J=7.2Hz), 7.94 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.49-8.56 (2H, m) (CDCI3) 495 370 2.50 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J=12.9Hz, 10.5Hz), 3.29 (1H, m), 3.53-3.66 (2H, m), 3.57 (3H, s), 3.98 (1H, td, J=11.7Hz, 2.4Hz), 4.17 (1H, d, J=10.8Hz), 4.70 (1H, dd, J=10.5Hz, 2.1Hz), 6.70 (1H, s), 7.27-7.34 (3H, m), 7.78-7.80 (2H, m), 8.71 (1H, d, J=4.8Hz)l 8.72 (1H, df J=4.5Hz). (CDCI3) 413
⑧ -224- (221) 1354669 實驗1:本發明藥劑對抗因牛腦TPK1所致之P-GS1磷酸 化的抑制活性
使用含有100 mM MES-氫氧化鈉（pH 6.5) 、1 mM 乙酸鎂、〇·5 mM EGTA、5 mM^S-氫硫基乙醇、0.02% \
Tween 20、10% 甘油、12pg/ml P-GS1、41·7μΜ [ γ -
32Ρ]ΑΤΡ ( 68 kBq/ml )、牛腦ΤΡΚ1及表中所示化合物 之混合物（最終混合物含有1.7 %自在10% DMSO存在下 製備之試驗化合物的溶液衍生之DMSO)作爲反應系統。 該磷酸化係藉著添加ATP來起始，反應係於25 °C下進行2 小時，之後藉著於冰冷卻下添加2 1 %高氯酸而終止。反應 混合物於 12,000 rpm下離心 5分鐘，吸附於 P81紙 (Whatmann )上，之後該紙以75 mM磷酸洗滌四次，以 水洗滌三次，並以丙酮洗滌一次。將該紙乾燥，使用液體 閃爍計數器測量殘留之放射性。結果列於下表。試驗化合 物大幅抑制該TPK1所致之P-GS1磷酸化》結果明確顯示 本發明藥劑抑制TPK 1活性，因而抑制A /3神經毒性及 PHF形成，且本發明藥劑可預防及/或治療阿茲海默氏症 及前述疾病。 -225 (222)1354669
表3 化合物編號 IC5〇(nM) 4 7.9 5 1.4 14 3.7 17 1.7 22 0.53 4 1 0.73 56 6.4 92 1.2 105 8.2 196 13 209 2.2 2 10 0.5 1 2 12 5.4 224 1.1 247 13 221 3.9 238 6.4 158 2.9 295 1.2 298 11 322 4.8 334 2.9 3 10 7.4 220 2.7 288 0.27 215 4.2 303 6.2 305 1.2 3 13 0.48 3 14 4.1 ⑧ -226- (223) 1354669 實驗2:於體內對於τ蛋白磷酸化之抑制活性 試驗化合物以1、3、10、30毫克/公斤ρ·ο· (0.5% Tween/H2〇懸浮液）投藥於重25至35克之5至6週大 CD-1 雄鼠(Charles River Japan, inc. ) ，1 小時後，將老
鼠斬首，迅速取出皮質，之後於液態N2中冷凍。皮質直 接以 2.3% SDS 均質化緩衝劑（62.5 mM Tris-HCl，2.3% SDS,各 1 mM 之 EDTA、EGTA 及 DTT，含有 0.2// Μ 4-(2-胺基乙基）苯磺醯氟（AEBSF) 、13/ζΜ抑胺肽酶Β 素（bestatin) ' 1.4ym E-64、0.1 mM 亮抑酶月太 (leupeptin) 、30 nM 抑胰肽酶（aprotinin) pH 6.8 之 蛋白酶抑制劑混合物（Sigma P2714 ))均質化，於4°C在 15 000 X g下離心15分鐘。使用DC蛋白質檢測組套 (BIO-RAD )測定蛋白質濃度。上清液以試樣緩衝劑 (62.5 mM Tris-HCl，25% 甘油，2% SDS, 0.01% 溴酚藍， pH 6.8)稀釋以將蛋白質濃度調至〇.5至2毫克/毫克附 近，之後沸煮5分鐘。將10微克試樣施加於1〇% SDS-P AGE小型厚片凝膠上，轉移至PVDF膜上。該膜於室溫 下以含有5%脫脂奶之PBS培育1小時，之後於4°C以 PS396抗體（BIOSOURCE )探查隔夜。使用抗兔lgG HRP-共軛抗體（pr〇mega)作爲二次抗體。該膜以ECL組 套（Amerasham Bioscience )顯影且以 LAS 1000 ( Fuji
Photo Film)偵測。 調配物實施例 -227- (224) (224)1354669 (1 )錠劑 以下成份藉一般方法混合’使用習用裝置壓錠。 實施例1化合物 30毫克 結晶纖維素 60毫克 玉米粉 1〇〇毫克 乳糖 200毫克 硬脂酸鎂 4毫克 (2)軟質膠囊 以下成份藉 一般方法混合，且塡入軟質膠囊中。 實施例1化合物 3〇毫克 橄欖油 300毫克 卵磷脂 工業應用 20毫克 本發明化合物具有TPK 1抑制活性，且可作爲預防及/ 或治療因爲TPK1之異常升高所致的疾病之藥劑的活性成 份，該等疾病係諸如神經變性疾病（例如阿茲海默氏症） 及前述疾病。 -228-

Claims (1)

1354669 第094134059號專利申請案中文申請專利範圍修正本 民國100年9月19日修正 十、申請專利範圍 1.—種式（I)所示之化合物，其旋光性異構物或其醫 藥上可接受之鹽：
其中各符號係如下文所定義： R1係表示C丨-C 6烷基； R5表示下式（π )所示之基團：
其中A係表C6-C1()芳基或雜環； R6可相同或相異且係表示 氫原子， 羥基， 鹵素， 硝基， 氰基， 可經取代之C^-Ce烷基， 可經取代之C6-C1()芳基’ 1354669 可經取代之雜環， 可經取代之Ci-Ce烷 可經取代之c3-c7環 可經取代之雜環-氧3 可經取代之Ci-Ce烷 胺基， 可經取代之烷 可經取代之C3-C7環 可經取代之雜環-胺3 可經取代之N，N-二-可經取代之N-Ci-Ce 可經取代之N-CrCe 可經取代之N，N-二亲 可經取代之烷 可經取代之雜環-羰3 氧基， 院氧基， £ > 硫基' 基胺基， 烷基胺基， S , c! - c 6烷基胺基， 烷基-N-C3-C7環烷基胺基， 烷基-N-雜環-胺基， I環-胺基， 基羰基， 羧基， 可經取代之CfQ烷 可經取代之C3-C7環 可經取代之N，N-二-R7係表示氫原子或 基胺基羰基， 烷基胺基羰基，或 Ci-Ce烷基胺基羰基， 下式（III )之基團： —Z-N ^R9 (III) 羰基或磺醯基， 其中Z係表示鍵結、 -2- 1354669 R8及R9個別表示 氫原子， 可經取代之C^-Cs烷基， 可經取代之C3-C7環烷基， 可經取代之雜環， 可經取代之C^-Ce烷基羰基， 可經取代之C3-C7環烷基羰基， 可經取代之C6-C1Q芳基羰基， 可經取代之C丨-C6烷基磺醯基， 可經取代之C6-C1Q芳基磺醯基， 可經取代之烷氧基羰基， 可經取代之C丨-c6烷基胺基羰基， 可經取代之N，N-二烷基胺基羰基， 可經取代之C^-Ce烷基胺基硫代羰基，或 可經取代之雜環-胺基硫代羰基， 或 R8及R9可彼此結合以形成3至7員含氮雜環性環， 其可進一步含有氧及/或硫原子且可經取代，或 R8及R6可彼此結合以形成5至7員含氮雜環性環， 其可進一步含有氧及/或硫原子且可經取代， 各個r及s係表示〇或1至5之整數，其限制條件爲 r及s之和係爲5或較小； X係表示氧原子、或NH; 其中R6、R8及R9所不官能基可具有〜或多個取代基，該 -3- 1354669 取代基各自獨立地選自 (^-(：6 烷基， (^-(：6羥烷基， c3-c7環烷基， c6-c1()芳基， 雜環基， Ci-Cfi烷氧基， 鹵素， 氰基， 羥基， 酮基， Ci-Cs烷基羰基， C3-C7環院基簾基' c6-c1Q芳基羰基， 雜環基羰基， Ci-Ce烷基磺醯基， C6-C1Q芳基磺醯基， CJ-C6烷基氧基羰基， 胺基， CJ-C6烷基胺基， c3-c7環烷基胺基， 胺基羰基， Ci-Ce烷基胺基羰基，以及 N，N-二-Ci-Ce烷基胺基； -4- 1354669 上述定義中，A、R6、R8及R9所示雜環與R6、R8及R9中 的取代基所示雜環各自獨立地選自四氫呋喃、四氫哌喃、 苯並呋喃、吡咯啶、咪唑啶、吡唑、吡啶、六氫吡啶、六 氫吡哄、嘧啶、吲哚、吲哚咐、四氫喹啉、噚唑啶、哼二 唑、噻唑、嗎啉、與吖丁啶。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其旋光性異構物 或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係爲甲基。 3·如申請專利範圍第1項之化合物，其旋光性異構物 或其醫藥上可接受之鹽，其中A係爲苯基。 4.如申請專利範圍第1項之化合物，其旋光性異構物 或其醫藥上可接受之鹽，其中X係爲氧原子。 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其旋光性異構物 或其醫藥上可接受之鹽，其中X係爲NH。 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其選自： 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-3 -甲基-2- ( ( 3S) -3- ( 4 -嗎 啉-4-基-苯基）-六氫吡哄-1-基）-3H -嘧啶-4-酮； 2-( (2S) -2-(4-( (3R) -3-二甲基胺基-吡咯啶-1-基）-苯基）-嗎啉-4-基）-6-(3-氟-口比啶-4-基）-3-甲基-3H -嘧陡-4-醒： 6-(3-氟-D 比啶-4-基）-3-甲基-2-( (3S) -3-(4-六氫 吡啶-1-基-苯基）-六氫吡哄-1-基）-3H -嘧啶-4-酮； 6- (3 -氟-哦啶-4-基）-3 -甲基- 2-( (2S) -2- (4-(4-吡咯啶-1-基六氫吡啶-1·基）-苯基）·嗎啉-4-基）-3H-嘧 陡-4-酮； -5- 1354669 2-( (2S) -2-(4-(4-二甲基胺基-六氫吡啶-1-基）-苯基）-嗎琳-4 -基）· 6 - ( 3 -氣-卩比陡-4 -基） 3 -甲基-3 Η -喃 啶-4-酮； 6_ ( 3 -氣比陡-4 -基）-3 -甲基-2- ( (3S) -3-(4-(4- 甲基-六氫吡哄-1-基）-苯基）-六氫吡畊-1-基）-3H-嘧啶-4-酮； 6 - ( 3 -氣-D比淀-4 -基）-2- ( ( 3S) -3- ( 4- ( 4 -經基-六 氫吡啶-1-基）-苯基）-六氫吡哄-1-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 6-(3-氟-〇比啶-4-基）-2-((33)-3-(4-((31〇-3-經基·卩比略卩定_1·基）_本基）_六氣吼哄基）-3 -甲基- 3H_ 嚼U定-4-酮； 2-( (2S) -2-(4-( (3S，5R) -3,5-二甲基-六氫吡 啡-1-基）-苯基）-嗎啉-4-基）-6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-3-甲基- 3H -嘧啶-4·酮； 6- ( 3-氟-D比啶-4-基）-3-甲基-2- ( ( 2S) -2- ( 4- ( 4- 甲基-六氫吡哄-1-基）-苯基）-嗎啉-4-基）-3H-嘧啶-4-酮； 2-( (2S) -2-(4-( (3S) -3-二甲基胺基-卩比咯啶-1-基）-苯基）-嗎啉-4-基）-6- (3-氟-毗啶-4-基）-3·甲基· 3H-嘧啶-4-酮； 6- ( 3 -氣-D比陡-4·基）-2- ( ( 2S) -2- ( 4- ( 4 -異丙基· 六氫吡哄-1-基）-苯基）-嗎啉-4-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4- 酮： -6 - 1354669 6- ( 3-氟-咄啶-4-基）-2- ( ( 2S ) -2- ( 4· ( 4- ( 2-羥 基乙基）-六氣D(t啡-1-基）-本基）-嗎琳-4 -基）-3 -甲某-3H-嘧啶·4-酮； 6_ ( 3 -氣卩比陡-4 -基）-3 -甲基-2- ( ( 3S) -3- ( 4_ ((3S) -3-(吡咯啶-1-基）-吡咯啶-1-基）-苯基）-六氫 吡哄-1-基）-3H-嘧啶-4-酮； 6_ ( 3 -氣(-D比陡-4 -基）-3 -甲基- 2-( (3S) -3-(4-(5-甲基-(1,2,4)鸣二唑-3-基）-苯基）-六氫吡哄-1-基）-3H-嘧啶-4-酮； 2-( (2S) -2-(4-環戊基胺基-苯基）·嗎啉-4-基）- 6-(3-氟-〇比啶-4-基）-3-甲基-311-嘧啶-4-酮； 6- ( 3 -氣-口比11 定-4-基）-2- ( ( 2S) -2- ( 4- ( 3 -經基- π丫 丁 D定-1-基）-本基）-嗎琳-4-基）-3 -甲基- 3H -喃陡-4-嗣； N- ( 4- ( (2S) -4-( (4-(3-氟吡啶-4-基）-1-甲基- 6 -嗣基-1,6 -—氣·喷陡-2-基）-嗎琳-2 -基）-苯基）-乙驢 胺； 2-((28)-2-(4-環戊基氧基-苯基）-嗎琳-4-基）_ 6 _ ( 3 -氯(-口比D定-4 -基）-3 -甲基-3 Η -喷陡-4 -嗣； 2- ( ( 2S ) -2- ( 4-環丙基甲氧基-苯基）-嗎啉-4- 基）-6-(3-氣-批11疋-4-基）-3 -甲基- 3Η -喃陡-4-嗣； 2-( (2S) -2-(4-(2-二甲基胺基-乙氧）-苯基）-嗎 琳-4 -基）-6 - ( 3 -氣-批Π定-4-基）-3 -甲基-3 Η -嚼U疋-4 -嗣； 2-( (2S) -2-(4-胺基-苯基）-嗎琳-4-基）-6-(3-氟-D比啶-4-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 1354669 環丙烷甲酸（4-( (2S) -4- (4-( 3-氟-D比啶-4-基）-1-甲基-6 -嗣基-1,6 -—氨-嚼陡-2-基）-嗎琳-2-基）-本 基）-醯胺； N - ( 4 - ( (2S) -4-(4-(3 -氣-Π比陡-4 -基）-1 -甲基-6 -醒基-1,6 - _氣-喃淀-2-基）-嗎琳-2-基）-苯基）-2,2 - 一甲 基-丙醯胺； 6 - ( 3 -氣-D比 D定-4-基）-3 -甲基-2- ( ( 2S) -2- ( 4-(甲 基-((3R)-四氨-咲喃-3 -基）-胺基）-本基）-嗎琳-4_ 基）-3H-嘧啶-4-酮； 6_ ( 3 -氣-Π比淀-4 -基）-3 -甲基-2- ( ( 2S) -2-[4- ( 2· 口比略淀-1-基-乙氧基）-苯基]-嗎琳-4-基）-3H-嚼ϋ定-4-嗣，+ 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-2- ( ( 2S ) -2- ( 4-羥基-苯 基）_嗎琳· 4 -基）-3 -甲基-3 Η -喃D定-4 -醒， 2- ( ( 2S ) -2- ( 4- ( 2-二乙胺基-乙氧）-苯基）-嗎 啉-4-基）-6- (3-氟-吼啶-4-基）-3 -甲基- 3Η-嘧啶-4-酮； 6 - ( 3 -氣-D比陡-4-基）-3 -甲基-2- ( ( 2 S ) -2- ( 4- ( 2- 六氫吡啶-1-基-乙氧基）-苯基）-嗎啉-4-基）-3Η-嘧啶-4-酮； 6- ( 3 -氣比陡-4 -基）-3 -甲基- 2-( ( 2S) -2- ( 4- ( 2- (4 -甲基-六氣卩比哄-1-基）-乙氧基）-苯基]-嗎琳-4-基）· 3H-嘧啶-4-酮； N2,N2-二甲基-N1- ( 4- ( ( 2S) -4- ( 3 -甲基-4-酮基- 3,4-二氫-6- (3-氟吡啶-4·基）嘧啶-2-基）嗎啉-2-基）苯 基）甘胺醯胺； -8 - 1354669 (4· ( ( 2S) -4- ( 6- ( 3 -氟吡啶·4·基）-3 -甲基·4 -酮 基-3Η-嘧啶-2-基）嗎啉-2·基）苯基）胺基甲酸甲酯； N’-(4-( (2S) -4-(6-(3-氟吡啶-4·基）-3-甲基-4_ 酮基-3H-嘧啶-2-基）嗎啉-2-基）苯基）-N，N_二甲基脲； 6-{4-[4- ( 3-氟吡啶-4-基）-i_甲基-6_酮基-1,6·二氫 嘧啶-2-基]嗎啉-2-基}-3,4 -二氫D奎啉-2 ( 1H)-酮； 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-3 -甲基 _2-{ ( 2S) -2-[4-嗎琳 _ 4 -羰基]-苯基}-嗎啉-4-基）-3H -嘧啶-4-酮； N- ( 3-{ ( 2S) -4-[4· ( 3-氟吡啶-4-基）-1•甲基-6_酮 基_1，6_ —氮嚼淀·2 -基]-嗎琳-2-基}-4 -甲氧苯基）乙釀胺； Ν- ( 3-{ ( 2S ) -4-[4- ( 3-氟吡啶-4·基）-^ 甲基-6_酮 基-1，6-二氫嘧啶-2-基]-嗎啉-2-基}苯基）乙醯胺；及 6- ( 3-氟吡啶-4-基）-3-甲基-2- ( ( 3S ) -3- ( 4. ([1，2,4]噚二唑-3-基）苯基）六氫吡哄-1-基）-3Η-嘧唆_ 4-酮， 其旋光性異構物或其醫藥上可接受之鹽。 7.—種藥劑’其包含選自如申請專利範圍第1項之式 (Π所示化合物及其旋光性異構物或其醫藥上可接受之 鹽的物質以作爲活性成份。 8 · —種τ蛋白激酶1抑制劑，其選自如申請專利範圍 第1項之式（I)所示化合物及其旋光性異構物或其醫藥 上可接受之鹽。 9 ·如申請專利範圍第7項之藥劑，其係用於預防及/或 治療因τ蛋白激酶1活性過高所致之疾病。 I354669 10. 如申請專利範圍第7項之藥劑，其係用於預防及/ 或治療神經變性疾病。 11. 如申請專利範圍第1〇項之藥劑，其中該疾病係選 自阿茲海默氏症、缺血性腦血管疾病、道恩（Do wn)徵 候群、因大腦澱粉樣血管病所致之腦出血、進行性核上麻 痺、亞急性硬化性腦白質型帕金森氏症 (parkinsonism)、腦炎後帕金森氏症、拳擊性腦炎、古 安（Guam )帕金森氏症-癡呆徵候群、路易（Lewy)體疾 病、皮克（Pick )氏症、皮質基底變性、額與顳骨性癡 呆 '血管性癡呆、創幕、'If ϋ髓創傷、末稍神經病變、 視網膜病變及青光眼。 12. 如申請，專利範圍潷7項之藥劑，其係用於預防及/或 - · * 浯療選自非胰島素依賴·型^ , ¾了葩為、躁鬱症、精神分 裂症、禿髮、乳癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、T_或c_細 胞型白血病及由病毒誘發之腫瘤的疾病。 10 -
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