CN115209952A - 经取代的吡唑并嘧啶及其用途 - Google Patents

经取代的吡唑并嘧啶及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN115209952A
CN115209952A CN202180018763.7A CN202180018763A CN115209952A CN 115209952 A CN115209952 A CN 115209952A CN 202180018763 A CN202180018763 A CN 202180018763A CN 115209952 A CN115209952 A CN 115209952A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyrazolo
pyrazol
pyrimidin
compound
morpholino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180018763.7A
Other languages
English (en)
Inventor
M·D·罗森
Jr·R·A·迦勒莫
W·梁
B·科佩克
I·Y·崔
J·罗德岛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wikianalytics Ltd
Original Assignee
Wikianalytics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wikianalytics Ltd filed Critical Wikianalytics Ltd
Publication of CN115209952A publication Critical patent/CN115209952A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本公开文本提供了可用于治疗通过抑制PIKfyve可治疗的神经系统疾病的作为PIKfyve激酶抑制剂的化合物。还提供了含有此类化合物的药物组合物和使用此类化合物的治疗方法。

Description

经取代的吡唑并嘧啶及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年1月13日提交的美国临时申请号62/960,412和2020年9月3日提交的美国临时申请号63/074,388的优先权，将其每一个的公开内容通过引用以其整体特此并入。
技术领域
本公开文本提供了这样的化合物，其是磷酸肌醇激酶抑制剂，特别是含FYVE型指磷酸肌醇激酶(“PIKfyve”)抑制剂，并且因此可用于治疗中枢神经系统疾病。还提供了含有此类化合物的药物组合物和用于制备此类化合物的方法。
背景技术
磷酸肌醇激酶(PIK)催化作为真核细胞膜组分的磷脂酰肌醇和称为磷酸肌醇的相关磷脂的磷酸化。磷酸肌醇参与多种细胞过程(包括细胞增殖、存活、细胞骨架组织、囊泡运输、葡萄糖转运和血小板功能)的调节。Fruman等人,“Phosphoinositide Kinases,”Ann.Review.Biochem.1998,67,481-507。磷脂酰肌醇的磷酸化衍生物通过将蛋白质复合物募集到细胞和内体膜来调节细胞骨架功能、膜运输和受体信号传导。
含FYVE型指磷酸肌醇激酶(PIKfyve；也称为III型磷脂酰肌醇-3-磷酸5-激酶或PIPKIII)是一种普遍表达的具有脂质激酶活性和蛋白激酶活性二者的PIK。在其作为脂质激酶的能力中，所述酶将内体磷脂酰肌醇和磷脂酰肌醇-3-磷酸(PI3P)中的D-5位置磷酸化以产生相应的5-磷酸磷脂类似物。Shisheva等人,Cell Biol.Int.2008,32(6),591。PI3P是在细胞膜中发现的，其在蛋白质运输、蛋白质降解和自体吞噬中发挥作用。Nascimbeni等人,FEBS J.2017,284,1267-1278。PIKfyve调节内膜稳态并且在来自早期内体的内体载体囊泡的生物发生中发挥作用。在表达PIKfyve显性阴性形式或siRNA的细胞中观察到扩大的内体/溶酶体结构。Ikonomov等人,J.Biol.Chem.2001,276(28),26141-26147；Rutherford等人,J.Cell Sci.2006,119,3944-3957。PIKfyve活性的抑制提高了PI3P水平，从而刺激自体吞噬并且改善运动神经元健康。由PIKfyve产生的磷酸化肌醇定位于各种细胞膜和细胞器中，这与PIKfyve的内溶酶体转运、内膜稳态和来自早期内体的内体载体囊泡(ECV)/多泡体(MVB)的生物发生的各种功能一致。此外，PIKfyve是内吞空泡途径和核迁移所必需的。因此，PIKfyve有助于维持内体和溶酶体的适当形态。
在哺乳动物细胞中，PI3P水平由PIKfyve和磷酸酶FIG4磷酸肌醇5-磷酸酶(FIG4)的相互作用调节。Zolov等人,“In vivo,Pikfyve generates PI(3,5)P2,which serves asboth a signaling lipid and the major precursor for PI5P,”Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2012,109(43),17472-17477。通常，FIG4位于复合物中内溶酶体囊泡的细胞质表面上。PIKfyve的抑制将模拟FIG4的过表达，从而增加PI3P水平、刺激自体吞噬并且改善运动神经元健康。许多疾病与FIG4缺陷(如有害的FIG4突变或FIG4功能减弱)相关，并且因此适合作为用于用PIKfyve抑制剂治疗的目标疾病，包括肌萎缩侧索硬化(ALS)、原发性侧索硬化(PLS)、腓骨肌萎缩(包括4J型(CMT4J))和尤尼斯-瓦龙综合征(Yunis-Varon syndrome)。
与FIG4缺陷相关的示例性疾病是肌萎缩侧索硬化(ALS)、原发性侧索硬化(PLS)、腓骨肌萎缩(包括4J型(CMT4J))、尤尼斯-瓦龙综合征、多小脑回畸形(包括伴有癫痫发作的多小脑回畸形)、颞枕多小脑回畸形、皮克病(Pick’s disease)、帕金森病、路易体帕金森病、路易体痴呆、路易体病、额颞叶痴呆、聚谷氨酰胺的神经元核包涵体和核内包涵体疾病、马里内斯科和平野小体病、阿尔茨海默病、神经变性、海绵状神经变性、自体吞噬、周围神经病变、脑白质病、运动神经病变、感觉神经病变。Bharadwaj等人,Hum.Mol.Genet.2016,25(4),682-692。
PIKfyve抑制剂可用于一定范围的神经系统障碍，如τ蛋白病(包括但不限于阿尔茨海默病、进行性核上性麻痹、皮层基底节综合征、额颞叶痴呆和慢性创伤性脑病)、创伤性脑损伤(TBI)、脑缺血、ALS、额颞叶痴呆(FTD)、格林-巴利综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变、多发性硬化、CMT、溶酶体贮积病(包括但不限于法布里障碍、戈谢障碍、C型尼曼匹克病、泰-萨克斯病和IV型粘脂质贮积症)、以及几种类型的神经病变。使用PIKfyve抑制剂干预的其他治疗目标包括亨廷顿病和精神障碍(如ADHD、精神分裂症、心境障碍(包括但不限于重度抑郁障碍、双相障碍I型和双相障碍II型))。Gardiner等人,“Prevalence ofcarriers of intermediate and pathological polyglutamine disease-associatedalleles among large population-based cohorts,”JAMA Neurol.2019,76(6),650-656；PCT公开号WO2016/210372；美国公开号US2018/0161335。
发明内容
实施方案1.一种式(I)的化合物：
Figure BDA0003829811300000021
其中：
当X是N时，则Y是CRa，当Y是N时，则X是CH；
Ra和R1中的一个是H，并且另一个是苯基或杂芳基，各自任选地被一个、两个或三个Rd取代基取代；
其中每个Rd取代基独立地是C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、-O-C1-4烷基、卤基、氰基、硝基、叠氮基、卤代-C1-4烷基、-O-C1-4-卤代烷基、-NRgRh、-NRgC(＝O)Rh、-NRgC(＝O)NRgRh、-NRgC(＝O)ORh、＝NORg、-NRgS(＝O)1-2Rh、-NRgS(＝O)1-2NRgRh、＝NSO2Rg、-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORg、-OC(＝O)ORg、-OC(＝O)Rg、-C(＝O)NRgRh、-OC(＝O)NRgRh、-ORg、-SRg、-S(＝O)Rg、-S(＝O)2Rg、-OS(＝O)1-2Rg、-S(＝O)1-2ORg、-S(＝O)1-2NRgRh、苯基、-C1-4烷基-苯基、单环环烷基、-C1-4烷基-环烷基、单环杂环烷基、或单环杂芳基；
其中Rd的每个苯基、单环环烷基、单环杂环烷基、或单环杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基Re取代；
其中每个Re取代基独立地是C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、卤基、氰基、硝基、叠氮基、-OH、卤代-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、或-O-C1-4-卤代烷基；
Rg和Rh各自独立地是H或C1-4烷基；
或者Rg和Rh与它们所附接的原子一起形成单环环烷基或杂环烷基，任选地被C1-4烷基取代；
其中R2和R3中的每一个是H或是C1-4烷基、环烷基、C1-4烷基环烷基、杂环基、杂环烷基，或R2和R3与它们所附接的氮一起形成杂环基，任选地被一个、两个或三个Rj取代基取代；
其中每个Rj取代基独立地是C1-4烷基、氧代基、-OH、-NRkRl、卤基、卤代-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、或-O-C1-4-卤代烷基；
其中Rk和Rl各自独立地是H或C1-4烷基；
R4是-C(O)NRxRy，或是苯基或杂芳基，各自任选地被一个、两个或三个Rz取代基取代；
其中Rx是H或C1-4烷基并且Ry是H、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、C1-4烷基-SO2-Rr、单环环烷基、-C1-4烷基(单环环烷基)、单环杂环基、-O-单环杂环基、或单环杂环烷基，各自任选地被一个、两个或三个Ro取代基取代；
或者Rx和Ry与它们所附接的氮一起形成杂环基或单环杂环烷基，任选地被C1-4烷基取代；
其中每个Rr是C1-4烷基或-NRpRq；并且
每个Rz取代基独立地是C1-4烷基、卤基、-OH、或-OC1-4烷基、C1-4烷基NRmRn、C(O)NHC1-4烷基-NRmRn、或-NRmRn；
其中Rm和Rn各自独立地是H、C1-4烷基、或C1-4烷基NRpRq，或Rm和Rn与它们所附接的氮一起形成杂环基或单环杂环烷基，任选地被一个或两个Ro取代基取代；
其中每个Ro取代基独立地是C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、卤基、氰基、或-NRpRq；
其中Rp和Rq各自独立地是H或C1-4烷基，或Rp和Rq与它们所附接的氮一起形成杂环基；并且
R5是H、C1-4烷基、卤基、-OH、或-OC1-4烷基；
或其药学上可接受的盐。
实施方案2.根据实施方案1所述的化合物，其中X是CH并且Y是N。
实施方案3.根据实施方案1所述的化合物，其中X是N并且Y是CRa。
实施方案4.根据实施方案1所述的化合物，其中Ra是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、或叔丁基。
实施方案5.根据实施方案1所述的化合物，其中Ra是H或甲基。
实施方案6.根据实施方案1所述的化合物，其中Ra是H。
实施方案7.根据实施方案1所述的化合物，其中Ra或R1是任选经取代的苯基。
实施方案8.根据实施方案1所述的化合物，其中Ra或R1是任选经取代的单环杂芳基。
实施方案9.根据实施方案1所述的化合物，其中Ra或R1是任选经取代的吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、呋喃、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、或哒嗪。
实施方案10.根据实施方案1所述的化合物，其中Ra或R1是任选经取代的吡啶或嘧啶。
实施方案11.根据实施方案1所述的化合物，其中Ra或R1是任选经取代的吡啶。
实施方案12.根据实施方案1所述的化合物，其中Ra或R1被一个Rd取代，并且所述Rd是C1-4烷基或卤基。
实施方案13.根据实施方案1所述的化合物，其中Ra或R1被一个Rd取代，并且所述Rd是甲基、NH2、氟、氯、或溴。
实施方案14.根据实施方案1所述的化合物，其中Ra或R1是苯基或吡啶基，各自任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、-CF3、氟、氯、溴、-OCH3和-OCF3。
实施方案15.根据实施方案1所述的化合物，其中Ra或R1是未经取代的苯基或甲苯基。
实施方案16.根据实施方案1所述的化合物，其中Ra或R1是未经取代的苯基或间甲苯基。
实施方案17.根据实施方案1所述的化合物，其中Ra或R1是未经取代的吡啶基。
实施方案18.根据实施方案1所述的化合物，其中Ra或R1是4-吡啶基。
实施方案19.根据实施方案1所述的化合物，其中R2和R3与它们所附接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物或-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷，各自任选地被一个、两个或三个Rj取代基取代。
实施方案20.根据实施方案1所述的化合物，其中R2和R3与它们所附接的氮一起形成吗啉，任选地被一个或两个Rj取代基取代。
实施方案21.根据实施方案1所述的化合物，其中每个Rj取代基独立地是甲基、羟基、-OCH3、氧代基、卤基、-CF3、或-OCF3。
实施方案22.根据实施方案1所述的化合物，其中Rk和Rl各自独立地是H或甲基。
实施方案23.根据实施方案1所述的化合物，其中R4是任选经取代的苯基。
实施方案24.根据实施方案1所述的化合物，其中R4是任选经取代的杂芳基。
实施方案25.根据实施方案1所述的化合物，其中R4是任选经取代的吡唑、噻唑、噁唑、吡啶或嘧啶。
实施方案26.根据实施方案1所述的化合物，其中R4是任选经取代的吡啶。
实施方案27.根据实施方案1所述的化合物，其中R4是吡啶。
实施方案28.根据实施方案1所述的化合物，其中R4是4-吡啶基。
实施方案29.根据实施方案1所述的化合物，其中R4任选地被一个或两个Rz取代基取代。
实施方案30.根据实施方案1所述的化合物，其中R4是苯基或吡啶基，各自任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、-CF3、氟、氯、-OCH3和-OCF3。
实施方案31.根据实施方案1所述的化合物，其中R4是-C(O)NRxRy。
实施方案32.根据实施方案1所述的化合物，其中Rx是H。
实施方案33.根据实施方案1所述的化合物，其中Rx是甲基或乙基，任选地被一个、两个或三个Ro取代基取代。
实施方案34.根据实施方案1所述的化合物，其中Rx是甲基。
实施方案35.根据实施方案1所述的化合物，其中Ry是H。
实施方案36.根据实施方案1所述的化合物，其中Ry是C1-4烷基、-C1-4烷基(单环环烷基)、单环环烷基、单环杂环烷基、单环杂环基、-O-单环杂环基、-O-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基，任选地被一个、两个或三个Ro取代基取代。
实施方案37.根据实施方案1所述的化合物，其中Ry是C1-4烷基，任选地被一个、两个或三个Ro取代基取代。
实施方案38.根据实施方案1所述的化合物，其中Ry是甲基、乙基、丙基、或异丙基，各自任选地被一个、两个或三个Ro取代基取代。
实施方案39.根据实施方案1所述的化合物，其中Ry是甲基、乙基、异丙基、甲氧基乙基、二甲氧基丙烷基、(二甲基氨基)乙基、或(二甲基氨基)丁基。
实施方案40.根据实施方案1所述的化合物，其中Ry是甲氧基。
实施方案41.根据实施方案1所述的化合物，其中Ry是-SO2-甲基。
实施方案42.根据实施方案1所述的化合物，其中Ry是单环环烷基或-C1-2烷基(单环环烷基)，各自任选地被一个、两个或三个Ro取代基取代。
实施方案43.根据实施方案1所述的化合物，其中Ry是单环环烷基，任选地被一个、两个或三个Ro取代基取代。
实施方案44.根据实施方案1所述的化合物，其中Ry是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基，各自任选地被一个、两个或三个Ro取代基取代。
实施方案45.根据实施方案1所述的化合物，其中Ry是环丙基。
实施方案46.根据实施方案1所述的化合物，其中Ry是环戊基。
实施方案47.根据实施方案1所述的化合物，其中Ry是环丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、环丁基甲基、或环戊基甲基。
实施方案48.根据实施方案1所述的化合物，其中Ry是单环杂环基或-O-单环杂环基，任选地被一个、两个或三个Ro取代基取代。
实施方案49.根据实施方案1所述的化合物，其中Ry是任选经取代的四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、或氧杂环丁烷基氧基。
实施方案50.根据实施方案1所述的化合物，其中Ry是氧杂环丁烷基、或氧杂环丁烷基氧基。
实施方案51.根据实施方案1所述的化合物，其中Ry是单环杂环烷基，任选地被一个、两个或三个Ro取代基取代。
实施方案52.根据实施方案1所述的化合物，其中Ry任选地被一个或两个Ro取代基取代，并且Ro是甲基。
实施方案53.根据实施方案1所述的化合物，其中Rx是甲基并且Ry是甲基、乙基、环丙基、甲氧基、或环戊基。
实施方案54.根据实施方案1所述的化合物，其中Rx和Ry与它们所附接的氮一起形成单环杂环烷基，任选地被C1-4烷基取代。
实施方案55.根据实施方案1所述的化合物，其中Rx和Ry与它们所附接的氮一起形成单环杂环基，任选地被C1-4烷基取代。
实施方案56.根据实施方案1所述的化合物，其中Rx和Ry与它们所附接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷基、或2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基，各自任选地被甲基取代。
实施方案57.根据实施方案1所述的化合物，其中每个Rz独立地是C1-4烷基、卤基、-OH、-OC1-4烷基、C1-4烷基NRmRn或-NRmRn。
实施方案58.根据实施方案1所述的化合物，其中每个Rz独立地是甲基、-OH、卤基、或-OCH3。
实施方案59.根据实施方案1所述的化合物，其中Rz是被-NRmRn取代的C2-3烷基。
实施方案60.根据实施方案1所述的化合物，其中Rm和Rn各自独立地是H或C1-4烷基。
实施方案61.根据实施方案1所述的化合物，其中Rm和Rn各自是甲基。
实施方案62.根据实施方案1所述的化合物，其中Rm和Rn与它们所附接的氮一起形成单环杂环基，任选地被一个或两个Ro取代基取代。
实施方案63.根据实施方案1所述的化合物，其中Rm和Rn与它们所附接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、或硫代吗啉-1,1-二氧化物，各自任选地被一个或两个Ro取代基取代。
实施方案64.根据实施方案1所述的化合物，其中Rm和Rn与它们所附接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、哌嗪、或吗啉，各自任选地被一个或两个Ro取代基取代。
实施方案65.根据实施方案1所述的化合物，其中每个Ro取代基是C1-4烷基。
实施方案66.根据实施方案1所述的化合物，其中每个Ro取代基是-OH。
实施方案67.根据实施方案1所述的化合物，其中每个Ro取代基是-NRpRq。
实施方案68.根据实施方案1所述的化合物，其中Rp和Rq各自独立地是H或甲基。
实施方案69.根据实施方案1所述的化合物，其中Rp和Rq与它们所附接的氮一起形成杂环基。
实施方案70.根据实施方案1所述的化合物，其中Rp和Rq与它们所附接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷基、或2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基。
实施方案71.根据实施方案1所述的化合物，其中R5是H、甲基、乙基、氯、溴、氟、-OH、或-OCH3。
实施方案72.根据实施方案1所述的化合物，其中R5是H。
实施方案73.一种式(II)的化合物：
Figure BDA0003829811300000051
其中
R1a是苯基或吡啶基，各自任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、CO2Rp、-C(O)NRpRq、氟、氯、溴、NH2和-OCH3；并且
R4a是-C(O)NRxRy，或是苯基或吡啶基，各自任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、-CF3、氟、氯、-OCH3和-OCF3；
其中Rx是H或C1-4烷基，并且Ry是H、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、C1-4烷基-SO2-Rr、单环环烷基、-C1-4烷基(单环环烷基)、单环杂环基、-O-单环杂环基、或单环杂环烷基，各自任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、卤基、或氰基或-NRpRq；
其中每个Rr是C1-4烷基或-NRpRq；
其中Rp和Rq各自独立地是H或C1-4烷基；
或者Rx和Ry与它们所附接的氮一起形成杂环基，任选地被C1-4烷基取代；
或其药学上可接受的盐。
实施方案74.一种化合物，所述化合物选自：
7-吗啉代-2-(吡啶-4-基)-N-(3-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺；
7-吗啉代-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺；
7-吗啉代-N-[5-(邻甲苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺；
7-吗啉代-N-[3-(间甲苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺；
N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-吗啉代-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺；
7-吗啉代-2-(4-吡啶基)-N-[5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺；
1-(7-吗啉代-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺；
1-(7-吗啉代-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-胺；
4-[5-(4-苯基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-[4-(间甲苯基)吡唑-1-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[2-(4-吡啶基)-5-[4-(4-吡啶基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-(4-甲基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[2-(4-吡啶基)-5-[3-(4-吡啶基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-(3-甲基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-(2-(吡啶-3-基)-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉；
4-(2-(吡啶-2-基)-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉；
N-乙基-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
(R)-N-(1-环丙基乙基)-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
(S)-N-(1-环丙基乙基)-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N,N-二甲基-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-乙基-N-甲基-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-N-甲基-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
氮杂环丁烷-1-基(7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮；
(7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮；
(7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮；
吗啉代(7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮；
(4-甲基哌嗪-1-基)(7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮；
N-甲氧基-N-甲基-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-甲氧基-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(甲基磺酰基)-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-环戊基-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-环戊基-N-甲基-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-异丙基-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(1,3-二甲氧基丙烷-2-基)-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-(二甲基氨基)丁基)-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
7-吗啉代-N-(氧杂环丁烷-3-基)-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
7-吗啉代-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
(7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮；
(7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷-1-基)甲酮；
7-吗啉代-N-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-7-吗啉代-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-7-吗啉代-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
7-吗啉代-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
7-吗啉代-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；N-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-7-吗啉代-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-[(3S)-1-甲基-3-哌啶基]-7-吗啉代-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(1-甲基-4-哌啶基)-7-吗啉代-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(1-甲基-4-哌啶基)-7-吗啉代-5-[4-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
7-吗啉代-5-[4-(间甲苯基)吡唑-1-基]-N-四氢吡喃-4-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
4-[5-[4-(间甲苯基)吡唑-1-基]-2-嘧啶-4-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-[4-(间甲苯基)吡唑-1-基]-2-嘧啶-5-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
3-[7-吗啉代-5-[4-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺；
5-[7-吗啉代-5-[4-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺；
4-[2-(1-甲基吡唑-3-基)-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]-2-(1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-嘧啶-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[2-(1-甲基吡唑-3-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-嘧啶-4-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-嘧啶-5-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
3-[7-吗啉代-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺；
5-[7-吗啉代-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺；
4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(2-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
N-异丙基-7-吗啉代-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-[(1R)-1-环丙基乙基]-7-吗啉代-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-[(1S)-1-环丙基乙基]-7-吗啉代-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
7-吗啉代-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-环戊基-7-吗啉代-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
4-[5-(4-苯基吡唑-1-基)-2-(2-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-(4-苯基吡唑-1-基)-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
N-异丙基-7-吗啉代-5-(4-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
4-[2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-吡嗪-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
N,N-二甲基-2-[3-甲基-5-[7-吗啉代-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺；
4-[2-(2,5-二甲基吡唑-3-基)-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[2-(2,5-二甲基吡唑-3-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[2-(1,5-二甲基吡唑-3-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[2-(1,5-二甲基吡唑-3-基)-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-哒嗪-3-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
N-[[7-吗啉代-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]甲基]氨基甲酸甲酯；
N-[[7-吗啉代-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]甲基]丙酰胺；
N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[7-吗啉代-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺；
N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[7-吗啉代-5-[3-(2-吡啶基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺；
N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[7-吗啉代-5-[3-(4-吡啶基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺；
N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[5-[3-(6-甲基-2-吡啶基)吡唑-1-基]-7-吗啉代-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺；
N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[5-[3-(4-甲基-2-吡啶基)吡唑-1-基]-7-吗啉代-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺；
N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[5-[3-(2-甲基-4-吡啶基)吡唑-1-基]-7-吗啉代-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺；
2-[3-[5-[3-(3-氯苯基)吡唑-1-基]-7-吗啉代-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]-5-甲基-吡唑-1-基]-N,N-二甲基-乙胺；
5-[7-吗啉代-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺；
N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[7-吗啉代-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺；
2-[3-[5-[3-(3-甲氧基苯基)吡唑-1-基]-7-吗啉代-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]-5-甲基-吡唑-1-基]-N,N-二甲基-乙胺；
4-[5-[3-(3-氯苯基)吡唑-1-基]-2-(1-甲基吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-[3-(5-甲基-3-吡啶基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-[3-(2-甲基-4-吡啶基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[7-吗啉代-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺；
4-[5-[3-(3-氯苯基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-[3-(3-溴苯基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-[3-(3-甲氧基苯基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-[3-(6-甲基-2-吡啶基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
6-[7-吗啉代-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺；
4-[2-(3-甲基异噁唑-5-基)-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]-2-噻唑-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[2-(1-甲基吡唑-4-基)-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]-2-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-噻唑-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[2-(1-甲基吡唑-4-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
3-[1-[7-吗啉代-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡唑-3-基]苯甲酸甲酯；
3-[1-[7-吗啉代-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡唑-3-基]苯甲酰胺；
3-[1-[7-吗啉代-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡唑-3-基]苄腈；
4-[5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]-2-噁唑-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[2-(3-甲基异噁唑-5-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
3-[1-[7-吗啉代-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡唑-3-基]苯甲酸；和
4-[2-(1-甲基吡唑-3-基)-5-[3-[3-(三氘代甲基)苯基]吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
及其药学上可接受的盐。
实施方案75.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据实施方案1至74或87中任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
实施方案76.一种抑制有需要的受试者的PIKfyve激酶的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据实施方案1至74或87中任一项所述的化合物或根据实施方案75所述的药物组合物。
实施方案77.一种治疗有需要的受试者的与PIKfyve活性相关的神经系统疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据实施方案1至74或87中任一项所述的化合物或根据实施方案75所述的药物组合物。
实施方案78.根据实施方案77所述的方法，其中所述神经系统疾病是肌萎缩侧索硬化(ALS)、原发性侧索硬化(PLS)、腓骨肌萎缩(CMT；包括4J型(CMT4J))和尤尼斯-瓦龙综合征、自体吞噬、多小脑回畸形(包括伴有癫痫发作的多小脑回畸形)、颞枕多小脑回畸形、皮克病、帕金森病、路易体帕金森病、路易体痴呆、路易体病、额颞叶痴呆、聚谷氨酰胺的神经元核包涵体和核内包涵体疾病、马里内斯科和平野小体病、τ蛋白病、阿尔茨海默病、神经变性、海绵状神经变性、周围神经病变、脑白质病、包涵体病、进行性核上性麻痹、皮层基底节综合征、慢性创伤性脑病、创伤性脑损伤(TBI)、脑缺血、格林-巴利综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变、多发性硬化、溶酶体贮积病、法布里障碍、戈谢障碍、C型尼曼匹克病、泰-萨克斯病和IV型粘脂质贮积症、神经病变、亨廷顿病、精神障碍、ADHD、精神分裂症、心境障碍、重度抑郁障碍、抑郁症、双相障碍I型、或双相障碍II型。
实施方案79.根据实施方案78所述的方法，其中所述疾病是ALS、FTD、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病或CMT。
实施方案80.根据实施方案79所述的方法，其中所述疾病是ALS。
实施方案81.根据实施方案78所述的方法，其中所述疾病是τ蛋白病，如阿尔茨海默病、进行性核上性麻痹、皮层基底节综合征、额颞叶痴呆或慢性创伤性脑病。
实施方案82.根据实施方案78所述的方法，其中所述疾病是溶酶体贮积病，如法布里障碍、戈谢障碍、C型尼曼匹克病、泰-萨克斯病或IV型粘脂质贮积症。
实施方案83.根据实施方案78所述的方法，其中所述疾病是精神障碍，如ADHD、精神分裂症；或心境障碍，如重度抑郁障碍、抑郁症、双相障碍I型、或双相障碍II型。
实施方案84.根据实施方案1至74或87中任一项所述的化合物，其用作药剂。
实施方案85.根据实施方案84所述的方法，其中所述化合物用于治疗通过抑制PIKfyve激酶可治疗的神经系统疾病。
实施方案86.根据实施方案1至74或87中任一项所述的化合物在制造用于治疗受试者的神经系统疾病的药剂中的用途，在所述受试者中PIKfyve促成了所述疾病的病理学和/或症状。
实施方案87.根据实施方案1至74中任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中与所述化合物的碳原子附接的一个或多个氢原子被氘原子替代。
具体实施方式
除非另外说明，否则在说明书和权利要求书中使用的以下术语是出于本公开文本的目的而定义并且具有以下含义：
“烷基”意指一至六个碳原子的直链饱和单价烃基或三至六个碳原子的支链饱和单价烃基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有异构体形式)、戊基(包括所有异构体形式)等。
除非另有说明，否则“亚烷基”意指一至六个碳原子的直链饱和二价烃基或三至六个碳原子的支链饱和二价烃基，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烷基磺酰基”意指-SO2R基团，其中R是如上所定义的烷基，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基等。
“氨基”意指-NH2。
“烷氧基”意指-OR基团，其中R是如上所定义的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基等。
“烷氧基烷基”意指被如上定义的烷氧基(在一个实施方案中，一个或两个烷氧基)取代的一至六个碳原子的直链单价烃基或三至六个碳原子的支链单价烃基，例如，2-甲氧基乙基、1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基或3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基等。
“烷氧基羰基”意指-C(O)OR基团，其中R是如上所定义的烷基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
“酰基”意指-COR基团，其中R是烷基、卤代烷基或环烷基，例如乙酰基、丙酰基、环丙基羰基等。当R是烷基时，则所述基团在本文中也称为烷基羰基。
“环烷基”意指具有三至十个碳原子(其中一个或两个碳原子可以被氧代基团替代)的环状饱和单价烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。
“羧基”意指-COOH。
“卤基”意指氟、氯、溴或碘；在一个实施方案中，指氟或氯。
“卤代烷基”意指如上所定义的烷基，所述烷基被一个或一至五个卤素原子(在一个实施方案中，氟或氯)取代，包括被不同卤素取代的那些，例如-CH2Cl、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF(CH3)2等。当烷基仅被氟取代时，在本公开文本中可以将其称为氟烷基。
“卤代烷氧基”意指-OR基团，其中R是如上所定义的卤代烷基，例如-OCF3、-OCHF2等。当R是其中烷基仅被氟取代的卤代烷基时，在本公开文本中可以将其称为氟烷氧基。
“羟基烷基”意指被一个或两个羟基取代的一至六个碳原子的直链单价烃基或三至六个碳的支链单价烃基，条件是如果存在两个羟基，则它们不在相同的碳原子上。代表性例子包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2,3-二羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-羟基乙基、2,3-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。另外的例子包括但不限于2-羟基乙基、2,3-二羟基丙基和1-(羟基甲基)-2-羟基乙基。
“杂环基”意指4至10个环原子的饱和或不饱和单价单环或双环基团(稠合双环或桥接双环或螺化合物)，其中一个或两个环原子是选自N、O和S(O)n(其中n是从0至2的整数)的杂原子，剩余环原子是C。另外地，杂环基环中的一个或两个环碳原子可以任选地被-CO-基团替代。更具体地，术语杂环基包括但不限于氧杂环丁烷基、吡咯烷并、哌啶并、同哌啶并、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、吗啉代、哌嗪并、四氢吡喃基、硫代吗啉代、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮-基、四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮-基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基等。当杂环基环不饱和时，它可以含有一个或两个环双键，条件是所述环不是芳族的。
“杂环基烷基”或“杂环烷基”意指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上所定义的杂环基环，例如四氢呋喃基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基乙基等。
“杂环氨基”意指4至8个环原子的饱和或不饱和单价单环基团，其中一个或两个环原子是选自N、O、或S(O)n(其中n是从0至2的整数)的杂原子，剩余环原子是C，条件是所述环原子中的至少一个是N。另外地，杂环氨基环中的一个或两个环碳原子可以任选地被-CO-基团替代。当杂环氨基环不饱和时，它可以含有一个或两个环双键，条件是所述环不是芳族的。
“杂环氨基烷基”意指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上所述的杂环氨基。
“杂芳基”意指5至10个环原子的单价单环或双环芳族基团，其中一个或多个(在一个实施方案中，一个、两个或三个)环原子是选自N、O和S的杂原子，剩余环原子是碳。代表性例子包括但不限于吡咯基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、噁唑基、异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基等。
如本文所用的“哺乳动物”意指驯养动物(如狗、猫和马)和人。在一个实施方案中，哺乳动物是人。
术语“盐”或“药学上可接受的盐”是指源自本领域熟知的多种有机和无机抗衡离子的盐。药学上可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成。可以从其衍生盐的无机酸包括例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以从其衍生盐的有机酸包括例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可以用无机碱和有机碱形成。可以从其衍生盐的无机碱包括例如，钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。可以从其衍生盐的有机碱包括例如，伯胺、仲胺、和叔胺、经取代的胺(包括天然存在的经取代的胺)、环状胺、碱性离子交换树脂等，具体地如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方案中，所述药学上可接受的碱加成盐选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。应理解，药学上可接受的盐是无毒的。关于合适的药学上可接受的盐的另外的信息可以在Remington’s Pharmaceutical Sciences,第17版,Mack PublishingCompany,伊斯顿,宾夕法尼亚州,1985中找到，将其通过引用并入本文。
“氧代”意指＝(O)基团，并且“羰基”意指>C(O)基团。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可以发生但不一定发生，并且所述描述包括事件或情形发生的情况和它没有发生的情况。例如，“任选地被烷基取代的杂环基”意指所述烷基可以存在但不是必须存在，并且所述描述包括杂环基被烷基取代的情况和杂环基未被烷基取代的情况。
如本文所用的短语“肠胃外施用”(“parenteral administration”和“administered parenterally”)意指除肠内和局部施用以外的施用方式，通常是通过注射施用，并且包括而不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心脏内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、和胸骨内注射和输注。
本文中采用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断的范围，适用于与人类和动物的组织接触而不产生过度毒性、刺激、过敏反应、或其他问题或并发症，同时具有相称的合理益处/风险比率的那些化合物、材料、组合物、和/或剂型。
如本文所用的短语“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。各载体必须在与配制品的其他成分相容并且对患者无害的意义上是“可接受的”。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些例子包括：(1)糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉末状黄芪胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(9)油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇，(11)多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)其他在药物配制品中使用的非毒性相容物质。
疾病的“治疗(treating或treatment)”包括：
(1)预防疾病，例如使可能已暴露于疾病或易患疾病但尚未经历或显示出疾病症状的哺乳动物不发生疾病的临床症状；
(2)抑制疾病，例如阻止或减少疾病或其临床症状的发展；或者
(3)缓解疾病，例如引起疾病或其临床症状的消退。
“治疗有效量”意指式(I)的化合物(或其任何本文所述的实施方案)，当施用于哺乳动物用于治疗疾病时，足以治疗疾病的量。“治疗有效量”将取决于化合物、疾病及其严重程度和待治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。
本文所述的化合物在一些情况下可以以非对映异构体、对映异构体或其他立体异构形式存在。所有手性、非对映异构体、外消旋形式(以其单独形式及其混合物)，都在本公开文本的范围内，除非具体指出具体的立体化学或异构形式。含有不对称取代原子的本公开文本的化合物可以以光学活性、光学富集、光学纯或外消旋形式分离。本领域熟知如何制备光学活性形式，如通过拆分材料来制备。可以通过色谱法或通过形成非对映异构体并且通过重结晶或色谱法或它们的任何组合进行分离来进行立体异构体的分离。(JeanJacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,“Enantiomers,Racemates and Resolutions”,John Wiley and Sons,Inc.,1981，关于此披露内容通过引用并入本文)。也可以通过立体选择性合成来获得立体异构体。
某些式(I)的化合物(或其任何本文所述的实施方案)和/或其药学上可接受的盐可以以互变异构体和/或几何异构体存在。所有可能的互变异构体和顺式和反式异构体，作为其单独的形式和混合物，都在本公开文本的范围内。例如，如下所示的吡唑互变异构体是等效结构。一种这样的结构的描绘旨在涵盖两种结构。
Figure BDA0003829811300000121
此外，如本文所用的术语烷基包括所述烷基的所有可能的异构体形式，尽管仅列出了几个例子。此外，当诸如杂芳基、杂环基等环状基团被取代时，它们包括所有位置异构体。
式(I)的化合物的药学上可接受的盐(或其任何本文所述的实施方案)均在本公开文本的范围内。此外，本文所述的化合物包括化合物或其药学上可接受的盐的水合物和溶剂化物。
本公开文本还包括式(I)的化合物(或其任何本文所述的实施方案)和/或其药学上可接受的盐的前药。术语前药旨在代表共价结合的载体，当将前药施用于哺乳动物受试者时，其能够释放式(I)的活性成分(或其任何本文所述的实施方案)。活性成分的释放在体内发生。前药可以通过本领域技术人员已知的技术制备。这些技术通常修饰给定化合物中的适当官能团。然而，这些经修饰的官能团在体内或通过常规操作使原始官能团再生。式(I)的化合物(或其任何本文所述的实施方案)的前药包括其中羟基、氨基、羧基或类似基团被修饰的化合物。前药的例子包括但不限于式(I)的化合物中羟基或氨基官能团的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N,N-二甲基氨基羰基)、酰胺(例如，三氟乙酰氨基、乙酰氨基等)等。式(I)的化合物(或其任何本文所述的实施方案)和/或其药学上可接受的盐的前药也在本公开文本的范围内。
本公开文本还包括式(I)的化合物(或其任何本文所述的实施方案)和/或其药学上可接受的盐的多晶型形式(无定形的以及结晶的)和氘代形式。
在一些实施方案中，本文公开的化合物以不同的富集同位素形式使用，例如，富含2H、3H、11C、13C和/或14C的含量。在一个特定体实施方案中，所述化合物在至少一个位置处被氘代。此类氘代形式可以通过美国专利号5,846,514和6,334,997中所述的程序来制备。如美国专利号5,846,514和6,334,997中所述，氘代可以改善代谢稳定性和或功效，从而增加药物作用的持续时间。
除非另外陈述，否则本文描绘的结构还旨在包括不同之处仅在于一个或多个同位素富集的原子的存在的化合物。例如，除了用氘或氚替代氢或者用13C或14C富集的碳替代碳以外具有本发明结构的化合物在本公开文本的范围内。
本公开文本的化合物在构成这样的化合物的一个或多个原子处任选地含有非天然比例的原子同位素。例如，所述化合物可以用同位素(例如像氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C))标记。用2H、11C、13C、14C、15C、12N、13N、15N、16N、16O、17O、14F、15F、16F、17F、18F、33S、34S、35S、36S、35Cl、37Cl、79Br、81Br和125I的同位素取代均在考虑范围内。无论是否具有放射性，本发明的化合物的所有同位素变体都涵盖于本发明的范围内。
在某些实施方案中，本文公开的化合物具有部分或全部被2H原子取代的1H原子。含氘化合物的合成方法是本领域已知的，并且仅作为非限制性例子包括以下合成方法。
使用如描述于以下文献的各种方法合成氘取代的化合物：Dean,Dennis C.；Editor.Recent Advances in the Synthesis and Applications of RadiolabeledCompounds for Drug Discovery and Development.[In:Curr.,Pharm.Des.,2000；6(10)]2000,第110页；George W.；Varma,Rajender S.The Synthesis of RadiolabeledCompounds via Organometallic Intermediates,Tetrahedron,1989,45(21),6601-21；和Evans,E.Anthony.Synthesis of radiolabeled compounds,J.Radioanal.Chem.,1981,64(1-2),9-32。
氘代起始材料是容易获得的并且经受本文所述的合成方法以提供含氘化合物的合成。大量的含氘试剂和构建块是可从化学供应商处(如Aldrich Chemical Co)商购的。
在一方面是式(I)的化合物：
Figure BDA0003829811300000131
其中：
X是N或CH、Y是N或CRa，条件是当X是N时，则Y是CRa，当Y是N时，则X是CH；
Ra和R1中的一个是H，并且另一个是苯基或杂芳基，各自任选地被一个、两个或三个Rd取代基取代；
其中每个Rd取代基独立地是C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、-O-C1-4烷基、卤基、氰基、硝基、叠氮基、卤代-C1-4烷基、-O-C1-4-卤代烷基、-NRgRh、-NRgC(＝O)Rh、-NRgC(＝O)NRgRh、-NRgC(＝O)ORh、＝NORg、-NRgS(＝O)1-2Rh、-NRgS(＝O)1-2NRgRh、＝NSO2Rg、-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORg、-OC(＝O)ORg、-OC(＝O)Rg、-C(＝O)NRgRh、-OC(＝O)NRgRh、-ORg、-SRg、-S(＝O)Rg、-S(＝O)2Rg、-OS(＝O)1-2Rg、-S(＝O)1-2ORg、-S(＝O)1-2NRgRh、苯基、-C1-4烷基-苯基、单环环烷基、-C1-4烷基-环烷基、单环杂环烷基、或单环杂芳基；
其中Rd的每个苯基、单环环烷基、单环杂环烷基、或单环杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基Re取代；
其中每个Re取代基独立地是C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、卤基、氰基、硝基、叠氮基、-OH、卤代-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、或-O-C1-4-卤代烷基；
Rg和Rh各自独立地是H或C1-4烷基；
或者Rg和Rh与它们所附接的原子一起形成单环环烷基或杂环烷基，任选地被C1-4烷基取代；
其中R2和R3中的每一个是H或是C1-4烷基、环烷基、C1-4烷基环烷基、杂环基、杂环烷基，或R2和R3与它们所附接的氮一起形成单环杂环基，任选地被一个、两个或三个Rj取代基取代；
其中每个Rj取代基独立地是C1-4烷基、氧代基、-OH、-NRkRl、卤基、卤代-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、或-O-C1-4-卤代烷基；
其中Rk和Rl各自独立地是H或C1-4烷基；
R4是-C(O)NRxRy，或是苯基或杂芳基，各自任选地被一个、两个或三个Rz取代基取代；
其中Rx是H或C1-4烷基并且Ry是H、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、C1-4烷基-SO2-Rr、单环环烷基、-C1-4烷基(单环环烷基)、单环杂环基、-O-单环杂环基、或单环杂环烷基，各自任选地被一个、两个或三个Ro取代基取代；
或者Rx和Ry与它们所附接的氮一起形成杂环基或单环杂环烷基，任选地被C1-4烷基取代；
其中每个Rr是C1-4烷基或-NRpRq；并且
每个Rz取代基独立地是C1-4烷基、卤基、-OH、或-OC1-4烷基、C1-4烷基NRmRn、C(O)NHC1-4烷基-NRmRn、或-NRmRn；
其中Rm和Rn各自独立地是H、C1-4烷基、或C1-4烷基NRpRq，或Rm和Rn与它们所附接的氮一起形成杂环基或单环杂环烷基，任选地被一个或两个Ro取代基取代；
其中每个Ro取代基独立地是C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、卤基、氰基、或-NRpRq；
其中Rp和Rq各自独立地是H或C1-4烷基，或Rp和Rq与它们所附接的氮一起形成杂环基；并且
R5是H、C1-4烷基、卤基、-OH、或-OC1-4烷基；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，X是CH并且Y是N。在一些实施方案中，X是N并且Y是CRa。在一些实施方案中，Ra是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、或叔丁基。在一些实施方案中，Ra是H或甲基。在一些实施方案中，Ra是H。
在一些实施方案中，Ra或R1是任选经取代的苯基。在一些实施方案中，Ra或R1是甲苯基。在一些实施方案中，Ra或R1是间甲苯基。在一些实施方案中，Ra或R1是任选经取代的单环杂芳基。在一些实施方案中，Ra或R1是任选经取代的吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、呋喃、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、或哒嗪。在一些实施方案中，Ra或R1是任选经取代的吡啶或嘧啶。在一些实施方案中，Ra或R1是任选经取代的吡啶。在一些实施方案中，Ra或R1是甲基吡啶。在一些实施方案中，Ra或R1任选地被一个或两个Rd取代基取代。
在一些实施方案中，每个Rd取代基独立地是C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、-O-C1-4烷基、卤基、氰基、硝基、叠氮基、卤代-C1-4烷基、-O-C1-4-卤代烷基、-NRgRh、-NRgC(＝O)Rh、-NRgC(＝O)NRgRh、-NRgC(＝O)ORh、＝NORg、-NRgS(＝O)1-2Rh、-NRgS(＝O)1-2NRgRh、＝NSO2Rg、-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORg、-OC(＝O)ORg、-OC(＝O)Rg、-C(＝O)NRgRh、-OC(＝O)NRgRh、-ORg、-SRg、-S(＝O)Rg、-S(＝O)2Rg、-OS(＝O)1-2Rg、-S(＝O)1-2ORg、-S(＝O)1-2NRgRh、苯基、-C1-4烷基-苯基、单环环烷基、-C1-4烷基-环烷基、单环杂环烷基、或单环杂芳基，其中Rd的苯基、单环环烷基、单环杂环烷基和单环杂芳基各自任选地被一个或两个取代基Re取代。在一些实施方案中，每个Rd取代基独立地是C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、苯基、-C1-4烷基-苯基、吡啶基、苯硫基、环烷基、或-C1-4烷基-环烷基，其中苯基、吡啶基和硫代苯基各自任选地被一个或两个取代基Re取代。在一些实施方案中，每个Rd取代基独立地是甲基、乙基异丙基、-CF3、-OCH3、-OCF3、苯基、吡啶基、苯硫基、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基、环丁基甲基、或环戊基甲基，其中Rd的苯基、环烷基和杂芳基各自任选地被一个或两个取代基Re取代。在一些实施方案中，每个Rd独立地选自C1-4烷基、-CF3、氟、氯、-OCH3和-OCF3。在一些实施方案中，Ra或R1被一个Rd取代并且Rd是C1-4烷基。在一些实施方案中，Ra或R1被一个Rd取代，并且Rd是甲基。在一些实施方案中，Ra或R1是苯基或吡啶基，各自任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、-CF3、氟、氯、-OCH3和-OCF3。在一些实施方案中，Ra或R1是未经取代的苯基或甲苯基。在一些实施方案中，Ra或R1是未经取代的苯基或间甲苯基。在一些实施方案中，Ra或R1是未经取代的吡啶基。在一些实施方案中，Ra或R1是4-吡啶基。
在一些实施方案中，每个Re取代基独立地是C1-4烷基、卤基、卤代-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、或-O-C1-4-卤代烷基。在一些实施方案中，每个Re取代基独立地是甲基、-CF3、氟、氯、-OCH3、或-OCF3。在一些实施方案中，每个Rd取代基独立地是甲基、乙基异丙基、-CF3、苯基、吡啶基、苯硫基、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基、环丁基甲基、或环戊基甲基、其中每个Re独立地是甲基、-CF3、氟、氯、-OCH3或-OCF3。
在一些实施方案中，Rg和Rh各自独立地是H或甲基。
在一些实施方案中，R2和R3与它们所附接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、或硫代吗啉-1,1-二氧化物，各自任选地被一个、两个或三个Rj取代基取代。在一些实施方案中，R2和R3与它们所附接的氮一起形成吗啉，任选地被一个或两个Rj取代基取代。
在一些实施方案中，每个Rj取代基独立地是甲基、羟基、-OCH3、卤基、-CF3、或-OCF3。
在一些实施方案中，Rk和Rl各自独立地是H或甲基。
在一些实施方案中，R4是任选经取代的苯基。在一些实施方案中，R4是任选经取代的杂芳基。在一些实施方案中，R4是任选经取代的单环杂芳基。在一些实施方案中，R4是任选经取代的吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、呋喃、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、或哒嗪。在一些实施方案中，R4是任选经取代的吡唑、吡啶或嘧啶。在一些实施方案中，R4是任选经取代的吡啶。在一些实施方案中，R4是吡啶。在一些实施方案中，R4是4-吡啶基。在一些实施方案中，R4任选地被一个或两个Rz取代基取代。在一些实施方案中，R4是苯基或吡啶基，各自任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、-CF3、氟、氯、-OCH3和-OCF3。
在一些实施方案中，R4是-C(O)NRxRy。在一些实施方案中，Rx是H。在一些实施方案中，Rx是甲基或乙基，任选地被一个、两个或三个Ro取代基取代。在一些实施方案中，Rx是甲基。在一些实施方案中，Ry是H。在一些实施方案中，Ry是C1-4烷基、-C1-4烷基(单环环烷基)、单环环烷基、单环杂环烷基、单环杂环基、-O-单环杂环基、-O-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基，任选地被一个、两个或三个Ro取代基取代。在一些实施方案中，Ry是C1-4烷基，任选地被一个、两个或三个Ro取代基取代。在一些实施方案中，Ry是甲基、乙基、丙基、或异丙基，各自任选地被一个、两个或三个Ro取代基取代。在一些实施方案中，Ry是甲基、乙基、异丙基、甲氧基乙基、二甲氧基丙烷基、(二甲基氨基)乙基、或(二甲基氨基)丁基。在一些实施方案中，Ry是甲氧基。在一些实施方案中，Ry是-SO2-甲基。
在一些实施方案中，Ry是单环环烷基或-C1-2烷基(单环环烷基)，各自任选地被一个、两个或三个Ro取代基取代。在一些实施方案中，Ry是单环环烷基，任选地被一个、两个或三个Ro取代基取代。在一些实施方案中，Ry是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基，各自任选地被一个、两个或三个Ro取代基取代。在一些实施方案中，Ry是环丙基。在一些实施方案中，Ry是环戊基。在一些实施方案中，Ry是环丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、环丁基甲基、或环戊基甲基。在一些实施方案中，Ry是单环杂环基或-O-单环杂环基，任选地被一个、两个或三个Ro取代基取代。在一些实施方案中，Ry是任选经取代的四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、或氧杂环丁烷基氧基。
在一些实施方案中，Ry是氧杂环丁烷基、或氧杂环丁烷基氧基。在一些实施方案中，Ry是单环杂环烷基，任选地被一个、两个或三个Ro取代基取代。在一些实施方案中，其中Ry是任选经取代的氧杂环丁烷基甲基、或(3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基。在一些实施方案中，Rx是甲基，并且Ry是甲基、乙基、环丙基、甲氧基、或环戊基。
在一些实施方案中，Rx和Ry与它们所附接的氮一起形成单环杂环烷基，任选地被C1-4烷基取代。在一些实施方案中，Rx和Ry与它们所附接的氮一起形成单环杂环基，任选地被C1-4烷基取代。在一些实施方案中，Rx和Ry与它们所附接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷基、或2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基，各自任选地被甲基取代。
在一些实施方案中，每个Rz独立地是C1-4烷基、卤基、-OH、-OC1-4烷基、C1-4烷基NRmRn 或-NRmRn，其中每个烷基任选地被-NRmRn取代。在一些实施方案中，每个Rz独立地是甲基、-OH、卤基、或-OCH3。在一些实施方案中，Rz是被-NRmRn取代的C2-3烷基。
在一些实施方案中，Rm和Rn各自独立地是H或C1-4烷基。在一些实施方案中，Rm和Rn各自是甲基。在一些实施方案中，Rm和Rn与它们所附接的氮一起形成单环杂环烷基，任选地被一个或两个Ro取代基取代。在一些实施方案中，Rm和Rn与它们所附接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、或硫代吗啉-1,1-二氧化物，各自任选地被一个或两个Ro取代基取代。在一些实施方案中，Rm和Rn与它们所附接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、哌嗪、或吗啉，各自任选地被一个或两个Ro取代基取代。
在一些实施方案中，每个Ro取代基是C1-4烷基。在一些实施方案中，每个Ro取代基是甲基。在一些实施方案中，每个Ro取代基是-OH。在一些实施方案中，每个Ro取代基是-NRpRq。在一些实施方案中，Rp和Rq各自独立地是H或甲基。
在一些实施方案中，Rp和Rq与它们所附接的氮一起形成杂环基。在一些实施方案中，Rp和Rq与它们所附接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷基、或2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基。
在一些实施方案中，R5是H、甲基、乙基、氯、溴、氟、-OH、或-OCH3。在一些实施方案中，R5是H。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐是式(II)的化合物：
Figure BDA0003829811300000171
其中
R1a是苯基或吡啶基，各自任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、CO2Rp、-C(O)NRpRq、氟、氯、溴、NH2和-OCH3；并且
R4a是-C(O)NRxRy，或是苯基或吡啶基，各自任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、-CF3、氟、氯、-OCH3和-OCF3；
其中Rx是H或C1-4烷基，并且Ry是H、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、C1-4烷基-SO2-Rr、单环环烷基、-C1-4烷基(单环环烷基)、单环杂环基、-O-单环杂环基、或单环杂环烷基，各自任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、卤基、或氰基或-NRpRq；
其中每个Rr是C1-4烷基或-NRpRq；
其中Rp和Rq各自独立地是H或C1-4烷基
或者Rx和Ry与它们所附接的氮一起形成单环杂环基，任选地被C1-4烷基取代；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，R1a是苯基或吡啶基，各自任选地被甲基或-CF3取代。在一些实施方案中，R1a是苯基或间甲苯基。在一些实施方案中，R1a是吡啶基。在一些实施方案中，R1a是4-吡啶基。在一些实施方案中，R4a是苯基或吡啶基，各自任选地被甲基或-CF3取代。在一些实施方案中，R4a是苯基或间甲苯基。在一些实施方案中，R4a是吡啶基。在一些实施方案中，R4a是4-吡啶基。
在一些实施方案中，在式(I)的化合物中：
Figure BDA0003829811300000172
其中R1、R2、R3、R4、R5、X和Y是如本文所定义的，或者
在式(II)的化合物中：
Figure BDA0003829811300000173
其中R1a和R4a是如本文所定义的；并且
其中与所述化合物的碳原子附接的一个或多个氢原子被氘原子替代。
在一些实施方案中，与R1、R2、R3、R4、R5、R1a或R4a的碳原子附接的一个或多个氢原子被氘原子替代。
在一些实施方案中，与Rd、Re Rg、Rh、Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rx、Ry、或Rz的碳原子附接的一个或多个氢原子被氘原子替代。在一些实施方案中，一个或多个Rd、Re Rg、Rh、Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rx、Ry、或Rz基团是其中与碳原子附接的一个或多个氢原子被氘原子替代的C1-4烷基。在一些实施方案中，一个或多个Rd、Re Rg、Rh、Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rx、Ry、或Rz基团是其中与碳原子附接的一个或多个氢原子被氘原子替代的甲基。在一些实施方案中，一个或多个Rd、Re Rg、Rh、Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rx、Ry、或Rz基团是-CD3。
在一些实施方案中，式(I)或式(II)的化合物包含替代至少一个-H的-D，或替代至少一个CH3的-D3取代基。
例如，在4-[2-(1-甲基吡唑-3-基)-5-[3-[3-(三氘代甲基)苯基]吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉(化合物123)中，4-[2-(1-甲基吡唑-3-基)-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉(化合物61)中的“(间甲苯基)吡唑-1-基”基团的苯环上的甲基被-CD3基团替代。
在一些实施方案中是选自以下的化合物：
Figure BDA0003829811300000181
Figure BDA0003829811300000191
Figure BDA0003829811300000201
Figure BDA0003829811300000211
Figure BDA0003829811300000221
Figure BDA0003829811300000231
Figure BDA0003829811300000241
Figure BDA0003829811300000251
Figure BDA0003829811300000261
Figure BDA0003829811300000271
Figure BDA0003829811300000281
Figure BDA0003829811300000291
Figure BDA0003829811300000301
Figure BDA0003829811300000311
Figure BDA0003829811300000321
Figure BDA0003829811300000331
Figure BDA0003829811300000341
及其药学上可接受的盐。
治疗方法、施用和药物组合物
通常，将通过用于具有类似效用的药剂的任何接受的施用模式以治疗有效量施用本公开文本的化合物。式(I)的化合物的治疗有效量可以在每天约0.01至约500mg/kg患者体重的范围内，可以将所述治疗有效量以单剂量或多剂量施用。在一个实施方案中，剂量水平将是每天约0.1至约250mg/kg。在另一个实施方案中，剂量水平将是每天约0.5至约100mg/kg。合适的剂量水平可以是每天约0.01至约250mg/kg、每天约0.05至约100mg/kg、或每天约0.1至约50mg/kg。在此范围内，剂量可以是每天约0.05至约0.5、约0.5至约5或约5至约50mg/kg。对于口服施用，可以将所述组合物以含有约1.0至约1000毫克活性成分(特别地约1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克的活性成分)的片剂形式提供。本公开文本的化合物(即活性成分)的实际量将取决于多种因素，如待治疗的疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康、正在使用的化合物的效力、施用途径和形式、和其他因素。
通常，将通过以下途径中的任一种以药物组合物施用本公开文本的化合物：口服施用、全身性(例如，透皮、鼻内或通过栓剂)施用、或肠胃外(例如，肌内、静脉内或皮下)施用。优选的施用方式是使用便利的每日剂量方案(可以根据痛苦程度进行调整)进行口服。组合物可以采用片剂、丸剂、胶囊剂、半固体、散剂、缓释配制品、溶液剂、混悬剂、酏剂、气雾剂、或任何其他合适的组合物的形式。
可以使用一种或多种药学上可接受的载体(包含赋形剂和辅助剂)来配制药物组合物。可以根据选择的施用途径修改配制品。药物组合物还可以包括游离碱形式或药学上可接受的盐形式的本文所述的化合物。
用于配制药物组合物的方法可以包括将本文所述的任何化合物与一种或多种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体一起配制以形成固体、半固体或液体组合物。固体组合物可以包括例如散剂、片剂、可分散颗粒剂和胶囊剂，并且在一些方面，固体组合物进一步含有无毒的辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂和其他药学上可接受的添加剂。可替代地，本文所述的组合物可以是冻干的或呈粉末形式，用于在使用前用合适的媒介物(例如，无菌的无热原水)重构。活性成分可以包埋在例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊(例如，分别为羟甲基纤维素或明胶微胶囊以及聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)中，包埋在胶体药物-递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒和纳米胶囊)中，或包埋在粗乳液中。
可以对药物组合物和配制品进行灭菌。灭菌可以由通过无菌过滤的过滤来完成。
本文所述的药物组合物可以被配制用于作为注射剂施用。注射用配制品的非限制性例子可以包括在油性或水性媒介物中的无菌混悬剂、溶液剂或乳剂。合适的油性媒介物可以包括但不限于亲脂性溶剂或媒介物，如脂肪油、合成脂肪酸酯或脂质体。水性注射混悬剂可以含有增加混悬剂粘度的物质。混悬剂也可以含有合适的稳定剂。注射剂可以被配制用于推注注射或连续输注。
对于肠胃外施用，可以将化合物与药学上可接受的肠胃外媒介物一起配制成单位剂量的可注射形式(例如溶液剂、混悬剂、乳剂)。此类媒介物可以是固有无毒的和非治疗性的。媒介物可以是水、盐水、林格氏溶液、右旋糖溶液和5％人血清白蛋白。也可以使用非水性媒介物，如不挥发油和油酸乙酯。脂质体可以用作载体。媒介物可以含有少量添加剂，如增强等渗性和化学稳定性的物质(例如缓冲剂和防腐剂)。
也可以制备缓释制剂。缓释基质的例子可以包括聚酯、水凝胶(例如，聚(2-羟基乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯、L-谷氨酸和γ乙基-L-谷氨酸酯的共聚物、不可降解的乙烯-乙烯基乙酸酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物(如LUPRON DEPOTM(即由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林构成的可注射微球))和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
本文所述的组合物的药物配制品可以通过将化合物与药学上可接受的载体、赋形剂和/或稳定剂混合来制备以用于储存。此配制品可以是冻干配制品或水溶液。可接受的载体、赋形剂和/或稳定剂在使用的剂量和浓度下对接受者可以是无毒的。可接受的载体、赋形剂和/或稳定剂可以包括缓冲液，如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂，多肽；蛋白质，如血清白蛋白或明胶；亲水性聚合物；氨基酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，如EDTA；糖类，如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐抗衡离子，如钠；金属络合物；和/或非离子表面活性剂或聚乙二醇。
本公开文本的化合物可用于与用于预防、治疗、控制、改善本公开文本的化合物对其有用的疾病或病症或降低所述疾病或病症的风险的一种或多种其他组合药剂(例如，一种、两种或三种其他药物)组合的治疗方法中。在一些实施方案中，将药物组合在一起比单独的任一药物更安全或更有效。在一些实施方案中，本文公开的化合物和一种或多种组合药剂具有不会对彼此产生不利影响的互补的活性。此类分子可以以对预期目的有效的量组合存在。因此可以将一种或多种此类其他药物通过通常使用的途径和量与本公开文本的化合物同时施用或依序施用。当将本公开文本的化合物与一种或多种其他药物同时使用时，在一些实施方案中，药剂以单位剂型的单一药物组合物被一起施用。因此，本公开文本的药物组合物还包括除了本公开文本的化合物之外还含有一种或多种其他活性成分的那些药物组合物。本公开文本的化合物与第二活性药剂的重量比率可以变化并且将取决于每种成分的有效剂量。通常，将使用每种的有效剂量。在一些实施方案中，组合疗法包括其中将本公开文本的化合物和一种或多种其他药物分开施用的疗法，并且在一些情况下，将两种或更多种药剂以不同的重叠时间表施用。还设想到，当与一种或多种其他活性成分组合使用时，本公开文本的化合物和其他活性成分可以以比各自单独使用时更低的剂量使用。在一些实施方案中，组合药剂是用于减轻ALS症状的药物。在一些实施方案中，组合药剂选自NAD补充剂(如烟酰胺核苷，以商品名
Figure BDA0003829811300000351
或Tru
Figure BDA0003829811300000352
供应)、维生素B12(口服或注射)、格隆溴铵、阿托品、东莨菪碱、巴氯芬、替扎尼定、美西律、SSRI、苯并二氮杂卓、Neudexta、利鲁唑和依达拉奉及其组合。
本公开文本的化合物、药物组合物和方法可用于治疗受试者，如但不限于哺乳动物、人、非人哺乳动物、驯养动物(例如，实验室动物、家庭宠物或家畜)、非驯养动物(例如野生动物)、狗、猫、啮齿动物、小鼠、仓鼠、牛、鸟、鸡、鱼、猪、马、山羊、绵羊或兔。在优选的实施方案中，本公开文本的化合物、药物组合物和方法用于治疗人。
本文所述的化合物、药物组合物和方法可用作治疗剂，例如可施用于有需要的受试者的治疗。通过减轻、抑制、缓解或根除疾病状态，包括但不限于其症状，可以在受试者中获得治疗效果。可以通过减轻、抑制、预防、缓解或根除所述病症或疾病、或病症前状态或疾病前状态来获得在患有疾病或病症或预先倾向于患有或正在开始患有所述疾病或病症的受试者中的治疗效果。
在实践本文所述的方法时，可以将治疗有效量的本文所述的化合物或药物组合物施用于有需要的受试者，通常用于治疗和/或预防病症或其进展。药物组合物可以影响受试者的生理机能，如免疫系统、炎症反应或其他生理作用。治疗有效量可以根据疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力和其他因素而广泛变化。
治疗(treat和/或treating)可以指疾病或病症的治疗或改善成功的任何标志。治疗可以包括例如降低、延迟或减轻疾病或病症的一种或多种症状的严重程度，或者它可以包括降低患者经历的疾病、缺陷、障碍或不利病症等的症状的频率。治疗在本文中可以用来指导致疾病或病症的一定水平的治疗或改善的方法，并且可以考虑针对该目的的一系列结果，包括但不限于完全预防病症。
预防(prevent、preventing等)可以指预防患者的疾病或病症。例如，如果对有风险患疾病的个体用本公开文本的方法治疗并且之后未患所述疾病，则该个体至少在一段时间内已经预防了所述疾病。
治疗有效量可以是化合物或药物组合物或其活性组分足以提供有益效果或以其他方式减少对被施用所述组合物的个体有害的非有益事件的量。治疗有效剂量可以是由于施用所述剂量而产生一种或多种所需或所希望的(例如，有益的)效果的剂量，这种施用在给定的时间段内发生一次或多次。准确的剂量可以取决于治疗目的并且可以由本领域技术人员使用已知技术确定。
考虑到待治疗的障碍、个体患者的病症、化合物或药物组合物的递送部位、施用方法和从业人员已知的其他因素，可以按照与良好医疗实践一致的方式配制可用于疗法的本文所述的化合物或药物组合物并且确立剂量。化合物或药物组合物可以根据本文所述的制备描述来制备。
本领域普通技术人员将理解，向有需要的受试者施用本文所述的药物组合物或化合物的量、持续时间和频率取决于若干因素，包括例如但不限于受试者的健康状况、患者的特定疾病或病症、患者的特定疾病或病症的分级或水平、受试者正在施用或已经施用的另外的治疗剂等。
本文所述的方法、化合物和药物组合物可用于向有需要的受试者施用。通常，化合物或药物组合物的施用可以包括施用途径，施用途径的非限制性例子包括静脉内、动脉内、皮下、硬膜下、肌内、颅内、胸骨内、肿瘤内或腹膜内。此外，可以将药物组合物或化合物通过另外的施用途径施用于受试者，例如通过吸入、口服、皮肤、鼻内或鞘内施用。
可以将本公开文本的药物组合物或化合物在第一次施用和一次或多次另外的施用中施用于有需要的受试者。可以在第一次施用后数分钟、数小时、数天、数周或数月，向有需要的受试者给予一次或多次另外的施用。可以在第一次施用后少于21天、或少于14天、少于10天、少于7天、少于4天或少于1天，向有需要的受试者给予任何一次另外的施用。一次或多次施用可以以多于一次/天、多于一次/周或多于一次/月发生。可以将化合物或药物组合物以21天、14天、10天、7天、4天的周期或经一至七天的时间段每天施用于有需要的受试者。
本文提供的化合物、药物组合物和方法可用于治疗多种疾病或病症或预防受试者的疾病或病症，或有需要的受试者的其他治疗应用。在一方面，本公开文本涉及一种用于治疗有需要的受试者的由PIKfyve活性介导的神经系统疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如本文所述的化合物或药物组合物。在一些实施方案中，所述疾病与FIG4缺陷相关。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病是肌萎缩侧索硬化(ALS)、原发性侧索硬化(PLS)、腓骨肌萎缩(CMT；包括4J型(CMT4J))和尤尼斯-瓦龙综合征、自体吞噬、多小脑回畸形(包括伴有癫痫发作的多小脑回畸形)、颞枕多小脑回畸形、皮克病、帕金森病、路易体帕金森病、路易体痴呆、路易体病、额颞叶痴呆、聚谷氨酰胺的神经元核包涵体和核内包涵体疾病、马里内斯科和平野小体病、τ蛋白病、阿尔茨海默病、神经变性、海绵状神经变性、周围神经病变、脑白质病、运动神经病变、感觉神经病变、包涵体病、进行性核上性麻痹、皮层基底节综合征、慢性创伤性脑病、创伤性脑损伤(TBI)、脑缺血、格林-巴利综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变、多发性硬化、溶酶体贮积病、法布里障碍、戈谢障碍、C型尼曼匹克病、泰-萨克斯病和IV型粘脂质贮积症、神经病变、亨廷顿病、精神障碍、ADHD、精神分裂症、心境障碍、重度抑郁障碍、抑郁症、双相障碍I型、或双相障碍II型。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病是ALS、FTD、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、或CMT。在一些实施方案中，所述神经系统疾病是ALS。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病是τ蛋白病，如阿尔茨海默病、进行性核上性麻痹、皮层基底节综合征、额颞叶痴呆、或慢性创伤性脑病。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病是溶酶体贮积病，如法布里障碍、戈谢障碍、C型尼曼匹克病、泰-萨克斯病、或IV型粘脂质贮积症。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病是精神障碍，如ADHD、精神分裂症；或心境障碍，如重度抑郁障碍、抑郁症、双相障碍I型、或双相障碍II型。
本公开文本进一步提供了本文公开的任何化合物，用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中。疗法可以通过本文公开的任何机制(如抑制本文公开的疾病、减少所述疾病或减少所述疾病的进展)进行。本公开文本进一步提供了本文公开的任何化合物，用于预防或治疗本文公开的任何病症。本公开文本还提供了本文公开的任何化合物或其药物组合物，用于针对本文公开的任何病症获得本文公开的任何临床结局。本公开文本还提供了本文公开的任何化合物在制造用于预防或治疗本文公开的任何疾病或病症的药剂中的用途。
实施例
给出以下式(I)的化合物和中间体的制备以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实践本公开。它们不应被视为限制本公开文本的范围，而仅仅是说明性的和代表性的。
在制备这些化合物中使用的起始材料和试剂可从商业供应商(如AldrichChemical Co.(密尔沃基，威斯康辛州)、Bachem(托伦斯，加利福尼亚州)、或Sigma(圣路易斯，密苏里州))获得，或通过本领域技术人员已知的方法根据诸如以下的文献中所示的程序制备：Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,第1-17卷(John Wileyand Sons,1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,第1-5卷和增补本(ElsevierScience Publishers,1989)；Organic Reactions,第1-40卷(John Wiley and Sons,1991),March’s Advanced Organic Chemistry,(John Wiley and Sons,第4版)和Larock’sComprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)。这些方案仅说明可以合成本公开文本的化合物的一些方法，并且可以对这些方案进行各种修改并且将向参考本公开文本的本领域技术人员提出建议。如果需要，可以使用包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等的常规技术分离和纯化反应的起始材料和中间体以及最终产物。此类材料可以使用常规方式(包括物理常数和光谱数据)来表征。
除非另有说明，否则本文所述的反应在大气压下在从约-78℃至约150℃、或从约0℃至约125℃范围内的温度下或在约室温(或环境)温度(例如约20℃)下发生。
本文所述的式(I)和子式的化合物和种类，包括其中取代基如本文定义的那些，可以如下所示和描述的那样制备。
除非另有说明，否则所有试剂均未经进一步纯化而使用。在Bruker 300MHz仪器上在室温下在CDCl3、DMSO-d6、或CD3OD中获得1H NMR谱。当检测到多于一种的构象异构体时，报告最丰富的构象异构体的化学位移。1H NMR谱的化学位移在来自残余溶剂的内标的δ标度上以百万分率(ppm)记录。分裂模式设计为s，单重态；d，双重态；t，三重态；q，四重态；m，多重态；br，宽峰。LC-MS条件描述如下：
LCMS柱：Agilent Zorbax XDB C18 4.6×50mm，3.5μm
a.流动相，溶剂A：水(含0.1％甲酸)；溶剂B：MeOH
b.流速：1.0mL/分钟
c.运行时间：2分钟梯度(20％-90％B)，然后在90％B下3分钟，
d.温度：30℃
HPLC柱：Agilent SB-C18 4.6×150mm，3.5μm
a.流动相，溶剂A：水(含0.02％TFA)；溶剂B：MeOH
b.流速：1.0mL/分钟
c.运行时间：在10％B下0.5分钟，9.5分钟梯度(10％-90％B)，然后在90％B下10分钟，
d.温度：30℃
制备型LC柱：Phenomenex Luna 5u 100A，21.2×250mm，5μm
a.流动相，溶剂A：水；溶剂B：MeOH
b.流速：10mL/分钟
c.运行时间：在20％B下1分钟，30分钟梯度(20％-80％B)，然后在90％B下10分钟
d.温度：环境温度
文中使用了以下缩写：PE＝石油醚，EA或EtOAc＝乙酸乙酯，DMSO＝二甲基亚砜，DMF＝N,N-二甲基乙酰胺，MeOH＝甲醇，EtOH＝乙醇，Et2O＝乙醚，EDCl＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐，MTBE＝甲基叔丁基醚，DCM＝二氯甲烷，TEA＝三乙胺，DIPEA＝二异丙基乙基胺，TFA＝三氟乙酸，TLC＝薄层色谱法，(BPin)2＝双(频哪醇合)二硼，HFIP＝1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇，DIBAL-H＝二异丁基氢化铝，MeI＝碘甲烷，hex＝己烷，n-Hex＝正己烷，DCE＝1,2-二氯乙烷，TBSCl＝叔丁基二甲基甲硅烷基氯，Tf2O＝三氟甲烷磺酸酐，n-BuLi＝正丁基锂，DMAP＝4-二甲基氨基吡啶，KOAc＝乙酸钾，NaOAc＝乙酸钠，TFAA＝三氟乙酸酐，m-CPBA＝间氯过氧苯甲酸，DME＝1,2-二甲氧基乙烷，PS-TPP＝聚合物支持的三苯基膦，MSA＝甲烷磺酸，SEMCl＝2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯，dba＝二亚苄基丙酮，dppf＝1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁，Pd/C＝钯碳，rt＝室温，h＝小时，hrs＝小时。
中间体A：4-(5-氯-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉
Figure BDA0003829811300000381
A.2的制备：在25℃下向A.1(200.0g，1.46mol，172.4mL，1.0当量)在甲苯(1800mL)中的溶液中添加NaH(116.6g，2.92mol，60％纯度，2.0当量)。将混合物加热至90℃，然后逐滴添加MeCN(280.1g，6.83mol，359.2mL，4.68当量)。将此混合物在90℃下搅拌8h，然后通过TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)的测定指示大部分起始材料被消耗。将反应混合物过滤以得到黄色固体，然后将黄色固体滤饼在水(1000mL)与DCM(800mL)之间分配。将混合物的pH用1M HCl溶液调节至pH＝5-6，然后将有机层分离并且将水相用DCM(3x600mL)萃取。将合并的有机层浓缩以得到呈黄色固体的A.2(160.0g，粗品)。
A.3的制备：向A.2(150.0g，1.03mol，1.0当量)在EtOH(800mL)中的溶液中添加NH2NH2-H2O(78.6g，1.54mol，76.3mL，98％纯度，1.5当量)。将混合物在90℃下搅拌。2h后TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf＝0.3)显示大部分起始材料被消耗。将反应混合物浓缩以得到粗产物，然后将此产物从乙醇(200mL)中结晶以得到黄色固体。在分离出黄色固体后，将其维持在减压下以去除最后痕量的溶剂。获得呈黄色固体的纯化的A.3(85.0g，530.6mmol，51.7％产率)。
A.4的制备：在25℃下向A.3(80.0g，499.4mmol，1.0当量)和丙二酸二乙酯(80.0g，499.4mmol，75.4mL，1.0当量)在EtOH(480mL)中的溶液中添加乙醇钠(84.9g，1.25mol，2.5当量)到混合物中。将混合物在90℃下搅拌8h，然后通过TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf＝0.3)的测定显示起始材料被消耗。将此混合物过滤以得到呈黄色固体的A.4(80.0g，粗品)；LC-MS(ESI+)：m/z 229(MH+)。
A.5的制备：在25℃下向A.4(20.0g，87.6mmol，1.0当量)在POCl3(322.5g，2.10mol，195.4mL，24.0当量)中的溶液中添加N,N-二甲基苯胺(13.8g，113.9mmol，14.4mL，1.3当量)。将此混合物在搅拌的情况下在110℃下加热。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf＝0.8)显示12小时后起始材料被消耗。将混合物在真空中浓缩以得到黄色固体。将此固体倒入冰水(200mL)中并且过滤以得到呈黄色固体的A.5(14.0g)；LC-MS(ESI+)：m/z 265/267(MH+)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.74(d,J＝5.4Hz,2H),8.03(d,J＝5.7Hz,2H),7.77(s,1H)和7.62(s,1H)ppm。
中间体A：在25℃下向A.5(2.0g，7.54mmol，1.0当量)在中Et3N(1.53g，15.0mmol，2.10mL，2.0当量)和1,4-二噁烷(12mL)中的溶液中添加吗啉(1.31g，15.0mmol，1.33mL，2.0当量)。将此混合物在25℃下搅拌；3小时后TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，Rf＝0.5)显示起始材料被消耗。将反应混合物过滤以分离固体产物，然后将其通过从MeOH(30mL)中重结晶纯化以得到呈黄色固体的中间体A，4-(5-氯-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(1.80g，5.70mmol，75.5％产率)；LC-MS(ESI+):m/z 316/318(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:8.70(d,J＝3.9Hz,2H),7.99(d,J＝4.8Hz,2H),7.25(s,1H),6.53(s,1H)和3.92-3.85(m,8H)ppm。
中间体B：5-氨基-N,N-二甲基-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-磺酰胺
Figure BDA0003829811300000391
在0℃下向3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并-5-胺(250mg，1.57mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加NaH(94mg，2.35mmol)。在0℃下搅拌1h后，将二甲基胺磺酰氯(270mg，1.88mmol)添加到溶液中。通过TLC监测反应。当完成时，将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭。将水溶液用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法通过用20％EtOAc/PE至33％EtOAc/PE梯度洗脱纯化以提供5-氨基-N,N-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-磺酰胺(中间体B，212mg，0.79mmol)；LC-MS:m/z281(MH+)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.20(d,J＝8.1Hz,2H),5.7(s,1H),4.82(s,2H),3.02(s,6H)和2.37(s,3H)ppm。
实施例1：7-吗啉代-2-(吡啶-4-基)-N-(3-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺氯化氢盐
步骤1：3-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-5-((7-吗啉代-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)-1H-吡唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0003829811300000401
将4-(5-氯-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(中间体A，60mg，0.19mmol)、5-氨基-3-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺(中间体B，76mg，0.28mmol)、Cs2CO3(142mg，0.44mmol)、Pd(OAc)2(4.2mg，0.019mmol)和Xantphos(10.2mg，0.019mmol)在DMF/1,4-二噁烷(7:1，5mL)中的溶液在微波条件下加热至90℃保持30min。将反应混合物直接浓缩，并且将所得残余物通过硅胶柱色谱法用2％MeOH/DCM至3％MeOH/DCM的梯度洗脱纯化，以提供(50mg，0.09mmol)的呈黄色固体的不纯的3-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-5-((7-吗啉代-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)-1H-吡唑-1-磺酰胺；LC-MS(ESI+)：m/z 560(MH+)。
步骤2：7-吗啉代-2-(吡啶-4-基)-N-(3-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺氯化氢盐的制备
Figure BDA0003829811300000402
向N,N-二甲基-5-((7-吗啉代-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)-3-苯基-1H-吡唑-1-磺酰胺(50mg，0.09mmol)在DCM中的溶液中添加HCl/Et2O(1mL)。将反应在环境温度下搅拌2h。大量固体沉淀。浓缩后，将残余物在MeOH/Et2O(1/20，2mL)中研磨；获得呈白色固体的7-吗啉代-2-(吡啶-4-基)-N-(3-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺氯化氢盐(实施例1，18.6mg，0.04mmol)；LC-MS(ESI+):m/z 453(MH+)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.06(s,1H),8.95(d,J＝6.6Hz,2H),8.50(d,J＝6.3Hz,2H),7.66(d,J＝7.8Hz,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),7.16(s,1H),6.97(s,1H),6.32(s,1H),3.94-3.86(m,4H),3.69-3.63(m,4H)和2.39(s,3H)ppm。
实施例2：7-吗啉代-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
Figure BDA0003829811300000403
根据用于实施例1的相同的两步程序，从中间体A和保护的吡唑制备化合物2。根据用于制备中间体B的程序，从3-苯基-1H-吡唑-5-胺制备受保护的吡唑。化合物2，7-吗啉代-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺给出以下数据：LC-MS(ESI+):m/z 439(MH+)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.84(s,1H),9.89(s,1H),8.70(d,J＝5.7Hz,2H),7.99(d,J＝5.7Hz,2H),7.77(d,J＝7.5Hz,2H),7.50(t,J＝7.2Hz,2H),7.38-7.33(m,1H),7.09(s,1H),6.92(s,1H),6.27(s,1H),3.89-3.78(m,4H)和3.63-3.57(m,4H)ppm。
实施例3：7-吗啉代-N-[5-(邻甲苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
Figure BDA0003829811300000411
根据用于实施例1的相同的两步程序，从中间体A和保护的吡唑制备化合物3。根据用于制备中间体B的程序，从3-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-5-胺制备受保护的吡唑。获得化合物3，7-吗啉代-N-[5-(邻甲苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺；LC-MS(ESI+):m/z 453(MH+)。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ:8.62(d,J＝6.3Hz,2H),8.03(d,J＝6.3Hz,2H),7.46(d,J＝6.6Hz,1H),7.32-7.24(m,3H),6.81(s,1H),6.54(s,1H),6.06(s,1H),4.04-3.97(m,4H),3.75-3.65(m,4H)和2.45(s,3H)ppm。
实施例4：7-吗啉代-N-[3-(间甲苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺氯化氢盐
Figure BDA0003829811300000412
根据用于实施例1的相同的两步程序，从中间体A和保护的吡唑制备化合物4。根据用于制备中间体B的程序，从3-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-胺制备受保护的吡唑。获得化合物4，7-吗啉代-N-[3-(间甲苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺氯化氢盐；LC-MS(ESI+):m/z 453(MH+)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.03(s,1H),8.94(d,J＝6.0Hz,2H),8.47(d,J＝5.1Hz,2H),7.59-7.54(m,2H),7.47-7.32(m,1H),7.19-7.15(m,2H),6.98(s,1H),6.30(s,1H),3.95-3.86(m,4H),3.71-3.63(m,4H)和2.38(s,3H)ppm。
实施例5：N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-吗啉代-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
Figure BDA0003829811300000413
根据用于实施例1的相同的两步程序，从中间体A和保护的吡唑制备化合物5。根据用于制备中间体B的程序，从3-(3-甲基)-1H-吡唑-5-胺制备受保护的吡唑。获得化合物5，N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-吗啉代-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺；LC-MS(ESI+):m/z 377(MH+)。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ:8.60(dd,J＝3.6,1.2Hz,2H),7.99(dd,J＝3.6,1.2Hz,2H),6.69(s,1H),6.21(s,1H),6.02(s,1H),3.97-3.95(m,4H),3.49-3.47(m,4H)和2.29(s,3H)ppm。
实施例6：7-吗啉代-2-(4-吡啶基)-N-[5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
Figure BDA0003829811300000421
根据用于实施例1的相同的两步程序，从中间体A和保护的吡唑制备化合物6。根据用于制备中间体B的程序，从3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺制备受保护的吡唑。获得化合物6，7-吗啉代-2-(4-吡啶基)-N-[5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺：LC-MS(ESI+):m/z 440(MH+)。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ:8.89(d,J＝5.1Hz,2H),8.34(d,J＝5.4Hz,2H),8.63(d,J＝5.1Hz,2H),8.48(d,J＝5.1Hz,2H),7.22(s,1H),6.91(s,1H),6.02(s,1H),4.05-3.95(m,4H)和3.82-3.80(m,4H)ppm。
实施例7：1-(7-吗啉代-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺
Figure BDA0003829811300000422
将4-(5-氯-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(中间体A，30mg，0.095mmol)、3-苯基-1H-吡唑-5-胺(22.5mg，0.143mmol)、叔丁醇钠(18.3mg，0.191mmol)、Pd2(dba)3(4.2mg，0.005mmol)和Xantphos(2.1mg，0.005mmol)在DMF(3mL)中的溶液在微波条件下加热至110℃保持30分钟。将反应混合物直接浓缩，并且通过硅胶柱色谱法用2％MeOH/DCM至3％MeOH/DCM的梯度洗脱纯化，以提供呈白色固体的1-(7-吗啉代-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(化合物7，14.2mg，0.03mmol)；LC-MS(ESI+):m/z 439(MH+)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.72(d,J＝5.7Hz,2H),7.98(d,J＝5.7Hz,2H),7.89(d,J＝7.2Hz,2H),7.45-7.40(m,3H),7.19(s,1H),7.12(s,2H),7.03(s,1H),5.92(s,1H)和3.94-3.83(m,8H)ppm。
实施例8：1-(7-吗啉代-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-胺
Figure BDA0003829811300000423
根据用于实施例7的程序，从中间体A和3-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-5-胺制备化合物8；LC-MS(ESI+):m/z 453(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:8.73(d,J＝3.9Hz,2H),7.85(d,J＝4.8Hz,2H),7.60(d,J＝4.5Hz,1H),7.31-7.26(m,3H),7.09(s,1H),6.82(s,1H),6.08(s,2H),5.74(s,1H),4.03-3.98(m,4H),3.87-3.82(m,4H)和2.56(s,3H)ppm。
实施例9：4-[5-(4-苯基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000431
在0℃下向4-苯基-1H-吡唑(29.4mg，0.20mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(14mg，0.34mmol)。将混合物搅拌30分钟。然后向混合物中添加4-(5-氯-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(中间体A，62mg，0.19mmol)。将反应混合物加热至80℃并且搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用水(10mL)淬灭。将水溶液用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法通过用2％MeOH/DCM至3％MeOH/DCM的梯度洗脱纯化，以提供呈灰白色固体的4-[5-(4-苯基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉(化合物9，17.5mg，0.04mmol)；LC-MS(ESI+):m/z 424(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.87(s,1H),8.73(d,J＝6.0Hz,2H),8.05(s,1H),7.85(d,J＝5.4Hz,2H),7.62(d,J＝7.8Hz,2H),7.43(t,J＝7.5Hz,2H),7.33-7.28(m,1H),7.03(s,1H),6.88(s,1H),4.06-4.03(m,4H)和3.95-3.92(m,4H)ppm。
中间体C
步骤1：4-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003829811300000432
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1g，3.4mmol)、1-溴-3-甲苯(581mg，3.4mmol)、CsF(775mg，5.1mmol)、Pd2(PPh3)2Cl2(392mg，0.34mmol)在1,4-二噁烷/H2O(30mL，2/1)中的溶液加热至80℃过夜。通过TLC确认反应完成。将反应混合物用水(50mL)淬灭。将水溶液用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法用15％EtOAc/PE至33％EtOAc/PE的梯度洗脱纯化。获得4-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(117mg，0.45mmol)；LC-MS(ESI+):m/z 259(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:8.29(s,1H),7.99(s,1H),7.34-7.28(m,3H),7.13-7.10(m,1H),2.39(s,3H)和1.68(s,9H)ppm。
步骤2：4-(3-甲基苯基)-1H-吡唑盐酸盐，中间体C的合成
Figure BDA0003829811300000433
向4-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(117mg，0.45mmol)在DCM中的溶液中添加HCl/Et2O(1mL)。将反应在环境温度下搅拌过夜。大量固体沉淀。浓缩后，将残余物在MeOH/Et2O(1/20，2mL)中研磨；获得呈白色固体的4-(3-甲基苯基)-1H-吡唑盐酸盐(中间体C，90mg，0.46mmol)；LC-MS(ESI+):m/z 159(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:8.13(s,2H),7.38-7.20(m,4H)和2.42(s,3H)ppm。
实施例10：4-[5-[4-(间甲苯基)吡唑-1-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000441
在0℃下向4-(3-甲基苯基)-1H-吡唑盐酸盐(中间体C，40mg，0.21mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(16.8mg，0.42mmol)。将混合物搅拌30min。向此混合物中添加4-(5-氯-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(中间体A，65mg，0.20mmol)。将所得反应混合物加热至80℃过夜。通过TLC确认反应完成。将反应混合物用水(10mL)淬灭并且将水溶液用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法用30％EtOAc/PE至EtOAc的梯度洗脱纯化以提供呈灰白色固体的4-[5-[4-(间甲苯基)吡唑-1-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉(化合物10，15.5mg，0.035mmol)；LC-MS(ESI+):m/z438(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:8.86(s,1H),8.72(d,J＝6.0Hz,2H),8.04(s,1H),7.85(d,J＝6.0Hz,2H),7.44-7.41(m,2H),7.35-7.32(m,1H),7.15-7.09(m,1H),7.02(s,1H),6.88(s,1H),4.06-4.03(m,4H),3.95-3.92(m,4H)和2.42(s,3H)ppm。
实施例11：4-[2-(4-吡啶基)-5-[4-(4-吡啶基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000442
根据用于实施例9和实施例10的条件，通过中间体A与4-(4-吡啶基)-1H-吡唑的反应制备化合物11。获得化合物11，4-[2-(4-吡啶基)-5-[4-(4-吡啶基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；LC-MS(ESI+):m/z 425(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:9.01(s,1H),8.73(d,J＝6.0Hz,2H),8.64(d,J＝6.0Hz,2H),8.11(s,1H),7.85(d,J＝6.0Hz,2H),7.50(d,J＝6.0Hz,2H),7.02(s,1H),6.90(s,1H),4.06-4.03(m,4H)和3.98-3.96(m,4H)ppm。
实施例12：4-[5-(4-甲基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000443
根据用于实施例9和实施例10的条件，通过中间体A与4-甲基吡唑的反应制备化合物12。获得化合物12，4-[5-(4-甲基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；LC-MS(ESI+):m/z 362(MH+)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.70(d,J＝5.7Hz,2H),8.45(s,1H),7.98(d,J＝6.0Hz,2H),7.72(s,1H),7.17(s,1H),6.91(s,1H),3.89(s,8H),和2.13(s,3H)ppm。
实施例13：4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000451
在0℃下向3-苯基吡唑(29.4mg，0.20mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(14mg，0.34mmol)。将混合物搅拌30分钟。向混合物中添加4-(5-氯-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(中间体A，62mg，0.19mmol)。将反应混合物加热至80℃并且搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用水(10mL)淬灭。将水溶液用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法通过用2％MeOH/DCM至3％MeOH/DCM的梯度洗脱纯化，以提供呈灰白色固体的4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉(化合物13，17.5mg，0.04mmol)；LC-MS(ESI+):m/z 424(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:8.72(d,J＝6.0Hz,2H),8.65(d,J＝2.7Hz,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.85(dd,J＝4.8,1.5Hz,2H),7.50-7.39(m,3H),7.12(s,1H),6.87-6.84(m,2H),4.08-4.05(m,4H)和3.96-3.93(m,4H)ppm。
实施例14：4-[5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉4-[5-[3-(3-甲基苯基)吡唑-1-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000452
根据用于实施例13的条件，通过中间体A与3-(3-甲基苯基)吡唑的反应制备化合物14。获得化合物14，4-[5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；LC-MS(ESI+):m/z 438(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:8.72(d,J＝6.0Hz,2H),7.64(d,J＝2.4Hz,1H),7.84(d,J＝5.7Hz,2H),7.77-7.71(m,2H),7.36(t,J＝7.8Hz,1H),7.26-7.23(m,1H),7.12(s,1H),6.86-6.83(m,2H),4.08-4.05(m,4H),3.96-3.93(m,4H),和2.45(s,3H)ppm。
实施例15：4-[2-(4-吡啶基)-5-[3-(4-吡啶基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000453
根据用于实施例13的条件，通过中间体A与3-(4-吡啶基)吡唑的反应制备化合物15。获得化合物15，4-[2-(4-吡啶基)-5-[3-(4-吡啶基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；LC-MS(ESI+):m/z 425(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:8.74-8.70(m,5H),7.86-7.81(m,4H),7.09(s,1H),6.93-6.89(m,2H),4.09-4.06(m,4H)和3.98-3.96(m,4H)ppm。
实施例16：4-[5-(3-甲基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000461
根据用于实施例13的条件，通过中间体A与3-(4-吡啶基)吡唑的反应制备化合物16。获得化合物16，4-[5-(3-甲基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；LC-MS(ESI+):m/z 362(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:8.70(dd,J＝4.5,1.5Hz,2H),8.49(d,J＝2.4Hz,1H),7.83(dd,J＝4.5,1.5Hz,2H),6.97(s,1H),6.83(s,1H),6.31(d,J＝2.7Hz,1H),4.05-4.02(m,4H),3.92-3.89(m,4H)和2.39(s,3H)ppm。
中间体D：4-(5-氯-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉
Figure BDA0003829811300000462
D.2：3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺的合成
Figure BDA0003829811300000463
向3-氧代-3-(吡啶-2-基)丙腈(2.5g，17.1mmol)在EtOH(75mL)中的溶液中添加NH2NH2.H2O(1.71g，34.2mmol)。将反应混合物加热至回流过夜。通过TLC分析指示反应完成后，将反应混合物直接浓缩，并且通过硅胶柱色谱法用1％MeOH/DCM至3％MeOH/DCM的梯度洗脱纯化，以提供呈棕色固体的3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(1.34g，8.37mmol)。LC-MS(ESI+):m/z 161(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:8.58(d,J＝4.2Hz,1H),7.75-7.69(m,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.24-7.20(m,1H),6.09(s,1H)。
D.3：2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮
Figure BDA0003829811300000464
在环境温度下向无水EtOH(10mL)的溶液中小心添加小块钠(580mg，25.2mmol)。在所有的钠溶解后，将溶液浓缩以提供呈白色固体的新鲜NaOEt。将新制备的NaOEt添加到丙二酸二乙酯(40mL)和3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(1.34g，8.37mmol)的混合物中。将混合物加热至110℃并且在该温度下搅拌过夜。将反应混合物冷却至环境温度后，大量固体沉淀。过滤后，将滤饼用乙醚洗涤两次以提供呈黄色固体的粗2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(3.89g，17.1mg)。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS(ESI+)：229(MH+)。
D.4：5,7-二氯-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶的合成
Figure BDA0003829811300000471
将粗2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(3.89g，17.1mmol)在苯基膦酰二氯(20mL)中的溶液加热至110℃过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭并且使其呈pH 8的碱性。将水溶液用DCM/MeOH(15:1，6x50mL)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS(ESI+)：m/z 265/267(MH+)。
中间体D：4-(5-氯-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉的合成
Figure BDA0003829811300000472
向粗5,7-二氯-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.78g，2.83mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中添加吗啉(0.49g，5.65mmol)。将反应在环境温度下搅拌1h。将反应混合物直接浓缩并且通过硅胶柱色谱法用2％MeOH/DCM至3％MeOH/DCM的梯度洗脱纯化，以提供呈黄色固体的4-(5-氯-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(400mg，1.27mmol)。LC-MS(ESI+):m/z 316/318(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.71(d,J＝4.5Hz,1H),8.12(d,J＝7.8Hz,1H),7.82-7.77(m,1H),7.33-7.26(m,1H),7.17(s,1H),6.12(s,1H),4.03-3.99(m,4H),3.88-3.85(m,4H)。
中间体E：4-(5-氯-2-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉
Figure BDA0003829811300000473
通过用于制备中间体D的相同的方法制备中间体E，除了第一步骤中所用的起始材料是3-氧代-3-(吡啶-3-基)丙腈，而不是3-氧代-3-(吡啶-2-基)丙腈。
实施例17：4-(2-(吡啶-3-基)-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉。
Figure BDA0003829811300000474
根据用于实施例18的条件，通过中间体E与3-(间甲苯基)-1H-吡唑的反应制备化合物17。LC-MS(ESI+):m/z 438(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.23(s,1H),8.65(d,J＝2.7Hz,2H),8.24(d,J＝8.1Hz,1H),7.77-7.72(m,2H),7.43-7.33(m,2H),7.26-7.20(m,1H),7.10(s,1H),6.84-6.82(m,2H),4.06-4.04(m,4H),3.96-3.94(m,4H),2.45(s,3H)。
实施例18：4-(2-(吡啶-2-基)-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉。
Figure BDA0003829811300000481
将4-(5-氯-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(中间体D，150mg，0.48mmol)、3-(间甲苯基)-1H-吡唑(82.7mg，0.52mmol)、Cs2CO3(312mg，0.96mmol)和CuI(18mg，0.014mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液加热至120℃过夜。通过TLC分析指示反应完成后，将反应混合物用水(20mL)淬灭并且用DCM/MeOH(15:1，3x20mL)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用1％MeOH/DCM至5％MeOH/DCM的梯度洗脱纯化，以提供呈白色固体的4-(2-(吡啶-2-基)-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(化合物18，40.6mg，0.093mmol)。LC-MS(ESI+):m/z 438(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.72(d,J＝4.8Hz,1H),8.68(d,J＝2.4Hz,1H),8.16(d,J＝8.1Hz,1H),7.80-7.72(m,3H),7.38-7.26(m,2H),7.22-7.20(m,1H),7.14(s,1H),7.11(s,1H),6.83(d,J＝2.7Hz,1H),4.07-4.06(m,4H),3.96-3.94(m,4H),2.45(s,3H)。
中间体F：7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸
Figure BDA0003829811300000482
F.2：5,7-二氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯
Figure BDA0003829811300000483
在环境温度下向无水EtOH(10mL)的溶液中小心添加小块钠(890mg，38.7mmol)。在所有的钠溶解后，将溶液浓缩以提供呈白色固体的新鲜NaOEt。将新制备的NaOEt添加到丙二酸二乙酯(40mL)和5-氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2g，12.9mmol)的混合物中。将混合物加热至120℃并且在该温度下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温后，大量固体沉淀。过滤后，将滤饼用醚洗涤两次以提供呈黄色固体的5,7-二氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(5.92g，26.5mmol)。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS(ESI+)：m/z 224(MH+)。
F.3 5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003829811300000491
将粗5,7-二氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(5.92g，26.5mmol)在苯基膦酰二氯(15mL)中的溶液加热至120℃过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭直到其呈碱性(pH 8)。将水溶液用DCM/MeOH(15:1，6x40mL)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS(ESI+)：m/z 260/262(MH+)。
F.4)5-氯-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003829811300000492
向粗5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(4.83g，18.6mmol)在1,4-二噁烷(60mL)中的溶液中添加吗啉(3.2g，37.3mmol)。将反应在环境温度下搅拌1h。将反应混合物直接浓缩，并且通过硅胶柱色谱法用2％MeOH/DCM至3％MeOH/DCM的梯度洗脱纯化，以提供呈黄色固体的5-氯-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(3.3g，10.6mmol)。LC-MS(ESI+):m/z 311/313(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.98(s,1H),6.18(s,1H),4.49-4.41(m,2H),3.98-3.96(m,4H),3.92-3.82(m,4H),1.33(t,J＝8.4Hz,3H)。
F.5：7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯
Figure BDA0003829811300000493
将5-氯-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(3.2g，10.6mmol)、3-(间甲苯基)-1H-吡唑(2.0g，12.8mmol)、Cs2CO3(6.9g，21.3mmol)和CuI(400mg，2.1mmol)在DMF(120mL)中的悬浮液加热至110℃过夜。通过TLC分析指示反应完成后，将反应混合物用水(20mL)淬灭并且用DCM/MeOH(15:1，3x30mL)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用1％MeOH/DCM至5％MeOH/DCM的梯度洗脱纯化，以提供呈白色固体的7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(3.8g，8.8mmol)。LC-MS(ESI+):m/z433(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝2.7Hz,1H),7.75-7.71(m,2H),7.38-7.33(m,1H),7.22-7.20(m,1H),7.16(s,1H),6.97(s,1H),6.82(d,J＝2.7Hz,1H),4.50-4.43(m,2H),4.03-4.01(m,4H),3.93-3.91(m,4H),2.45(s,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体F：7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸
Figure BDA0003829811300000501
向7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(3.8g，8.8mmol)在THF(160mL)中的溶液中添加2N NaOH水溶液(30mL)。将反应加热至40℃保持3h。通过TLC分析指示反应完成后，向反应混合物中添加1M HCl水溶液直到pH 4。将所得溶液用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供呈白色固体的乙基7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(中间体F，3.5g，8.7mmol)。LC-MS(ESI+):m/z 405(MH+)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),7.83-7.80(m,2H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),7.24(d,J＝7.2Hz,1H),7.15(s,1H),7.10(s,1H),6.90(s,1H),3.89(s,8H),2.40(s,3H)。
实施例19：N-乙基-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺。
Figure BDA0003829811300000502
将7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(中间体F，100mg，0.25mmol)、乙胺盐酸盐(22.3mg，0.27mmol)、EDCl(118.8mg，0.62mmol)和DMAP(76mg，0.62mmol)在DCM中的溶液在环境温度下搅拌过夜。通过TLC分析指示反应完成后，将反应混合物直接浓缩，并且通过硅胶柱色谱法用2％MeOH/DCM至3％MeOH/DCM的梯度洗脱纯化，以提供呈黄色固体的乙基N-乙基-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(化合物19，58mg，0.13mmol)。LC-MS(ESI+):m/z 432(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝2.7Hz,1H),7.75-7.71(m,2H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.22-7.20(m,1H),7.18(s,1H),7.02(s,1H),6.94-6.83(m,1H),6.82(d,J＝2.7Hz,1H),4.05-4.02(m,4H),3.92-3.83(m,4H),3.60-3.49(m,2H),2.45(s,3H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例20：N-环丙基-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺。
Figure BDA0003829811300000503
根据用于实施例19的方法，从中间体F和氨基环丙烷制备化合物20。LC-MS(ESI+):m/z 444(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝2.4Hz,1H),7.75-7.71(m,2H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.22-7.20(m,1H),7.18(s,1H),7.02(s,2H),6.83(d,J＝2.7Hz,1H),4.03-4.01(m,4H),3.84-3.82(m,4H),2.94-2.90(m,1H),2.45(s,3H),0.94-0.88(m,2H),0.72-0.69(m,2H)。
实施例21：(R)-N-(1-环丙基乙基)-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003829811300000511
根据用于实施例19的程序，从中间体F和(R)-1-环丙基乙胺制备化合物21。LC-MS(ESI+):m/z 472(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝2.4Hz,1H),7.76-7.71(m,2H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),7.22-7.20(m,1H),7.18(s,1H),7.01(s,1H),6.92(d,J＝7.8Hz,1H),6.83(d,J＝2.7Hz,1H),4.05-4.03(m,4H),3.87-3.85(m,4H),3.65-3.63(m,1H),2.45(s,3H),1.35(d,J＝6.6Hz,3H),0.98-0.96(m,1H),0.59-0.49(m,3H),0.49-0.46(m,1H)。
实施例22：(S)-N-(1-环丙基乙基)-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003829811300000512
根据用于实施例19的程序，从中间体F和(S)-1-环丙基乙胺制备化合物22。LC-MS(ESI+):m/z 472(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝2.4Hz,1H),7.76-7.71(m,2H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),7.22-7.20(m,1H),7.18(s,1H),7.01(s,1H),6.92(d,J＝7.8Hz,1H),6.83(d,J＝2.7Hz,1H),4.05-4.03(m,4H),3.87-3.85(m,4H),3.65-3.63(m,1H),2.45(s,3H),1.35(d,J＝6.6Hz,3H),0.98-0.96(m,1H),0.59-0.49(m,3H),0.49-0.46(m,1H)。
实施例23：N-(2-甲氧基乙基)-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003829811300000513
根据用于实施例19的程序，从中间体F和3-(甲氧基)乙胺制备化合物23。LC-MS(ESI+):m/z 462(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝2.7Hz,1H),7.76-7.71(m,2H),7.35(t,J＝7.5HZ,2H),7.22-7.20(m,1H),7.17(s,1H),7.01(s,1H),6.83(d,J＝2.7Hz,1H),4.05-4.02(m,4H),3.87-3.84(m,4H),3.72-3.67(m,2H),3.62-3.58(m,2H),3.42(s,3H),2.45(s,3H)。
实施例24：N,N-二甲基-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003829811300000521
根据用于实施例19的程序，从中间体F和二甲胺制备化合物24。LC-MS(ESI+):m/z432(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝2.4Hz,1H),7.76-7.71(m,2H),7.35(t,J＝7.5HZ,1H),7.22-7.20(m,1H),7.11(s,1H),6.82(d,J＝2.7Hz,1H),6.77(s,1H),4.00-3.98(m,4H),3.89-3.88(m,4H),3.31(s,3H),3.18(s,3H),2.45(s,3H)。
实施例25：N-乙基-N-甲基-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003829811300000522
根据用于实施例37的程序，通过化合物19的N-甲基化制备化合物25。LC-MS(ESI+):m/z 446(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝2.7Hz,1H),7.76-7.71(m,2H),7.35(t,J＝7.5HZ,1H),7.22-7.20(m,1H),7.11(s,1H),6.82(d,J＝2.7Hz,1H),6.78(s,1H),4.02-3.98(m,4H),3.92-3.88(m,4H),3.69-3.64(m,2H),3.28(s,1H),3.14(s,2H),2.45(s,3H),1.32-1.28(m,3H)。
实施例26：N-环丙基-N-甲基-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003829811300000523
根据用于实施例19的方法，从中间体F和N-甲基(环丙基)胺制备化合物26。LC-MS(ESI+):m/z 458(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝2.7Hz,1H),7.76-7.71(m,2H),7.35(t,J＝7.5HZ,1H),7.21(d,J＝7.2HZ,1H),7.10(s,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),6.74(s,1H),3.99-3.98(m,4H),3.89-3.88(m,4H),3.17(s,3H),3.03-2.96(m,1H),2.45(s,3H),0.88-0.82(m,1H),0.80-0.59(m,3H)。
实施例27：N-(环丙基甲基)-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003829811300000524
根据用于实施例19的偶联程序，通过中间体F与N-(环丙基甲基)胺的反应制备化合物27。LC-MS(ESI+):m/z 458(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝2.7Hz,1H),7.76-7.71(m,2H),7.36(t,J＝7.5HZ,1H),7.22-7.20(m,1H),7.18(s,1H),7.08-7.06(m,1H),7.02(s,1H),6.83(d,J＝2.7Hz,1H),4.05-4.03(m,4H),3.88-3.85(m,4H),3.37(t,J＝6.6HZ,1H),2.45(s,3H),1.11-1.09(m,1H),0.59-0.57(m,2H),0.33-0.31(m,2H)。
实施例28：氮杂环丁烷-1-基(7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮
Figure BDA0003829811300000531
根据用于实施例19的程序，从氮杂环丁烷和中间体F制备化合物28。LC-MS(ESI+):m/z 444(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝2.7Hz,1H),7.83-7.66(m,2H),7.35(t,J＝7.5HZ,1H),7.22-7.20(m,1H),7.13(s,1H),6.98(s,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),4.65(t,J＝7.5HZ,2H),4.28(t,J＝7.5HZ,1H),4.01-3.98(m,4H),3.88-3.85(m,4H),2.45-2.37(m,5H)。
实施例29：(7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
Figure BDA0003829811300000532
通过中间体F与吡咯烷的反应通过用于实施例19的相同程序制备化合物29。LC-MS(ESI+):m/z 458(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝2.7Hz,1H),7.76-7.71(m,2H),7.35(t,J＝7.5HZ,1H),7.22-7.20(m,1H),7.12(s,1H),6.94(s,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),4.00-3.88(m,10H),3.76-3.71(m,2H),2.45(s,3H),1.98-1.94(m,4H)。
实施例30：(7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮
Figure BDA0003829811300000533
通过中间体F与哌啶的反应通过用于实施例19的相同程序制备化合物30。LC-MS(ESI+):m/z 472(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝2.7Hz,1H),7.76-7.71(m,2H),7.35(t,J＝7.5HZ,1H),7.21(t,J＝7.5HZ,1H),7.10(s,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),6.71(s,1H),4.00-3.98(m,4H),3.90-3.88(m,4H),3.80-3.76(m,4H),2.45(s,3H),1.80-1.60(m,6H)。
实施例31：吗啉代(7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮
Figure BDA0003829811300000541
通过中间体F与吗啉的反应通过用于实施例19的相同程序制备化合物31。LC-MS(ESI+):m/z 474(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝2.4Hz,1H),7.76-7.71(m,2H),7.36(t,J＝7.5HZ,1H),7.23-7.20(m,1H),7.13(s,1H),6.83(d,J＝2.4Hz,1H),6.77(s,1H),4.00-3.97(m,6H),3.90-3.86(m,8H),3.80-3.76(m,2H),2.45(s,3H)。
实施例32：(4-甲基哌嗪-1-基)(7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮
Figure BDA0003829811300000542
通过中间体F与N-(甲基)哌啶的反应通过用于实施例19的相同程序制备化合物32。LC-MS(ESI+):m/z 487(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝2.7Hz,1H),7.76-7.71(m,2H),7.35(t,J＝7.5HZ,1H),7.21(t,J＝7.5HZ,1H),7.11(s,1H),6.83(d,J＝2.4Hz,1H),6.75(s,1H),3.99-3.96(m,4H),3.92-3.87(m,8H),2.60-2.54(m,2H),2.50-2.45(m,5H),2.35(s,3H)。
实施例33：N-甲氧基-N-甲基-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003829811300000543
通过中间体F与N-甲氧基-N-甲胺的反应通过用于实施例19的相同程序制备化合物33。LC-MS(ESI+):m/z 448(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝2.7Hz,1H),7.76-7.71(m,2H),7.36(t,J＝7.5HZ,1H),7.21(t,J＝7.2HZ,1H),7.14(s,1H),6.92(s,1H),6.82(d,J＝2.7Hz,1H),4.13-4.11(m,4H),4.00-3.99(m,4H),3.82(s,3H),3.48(s,3H),2.45(s,3H)。
实施例34：N-甲氧基-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003829811300000551
通过中间体F与N-甲氧基胺的反应通过用于实施例19的相同程序制备化合物34。LC-MS(ESI+):m/z 434(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.39(s,1H),8.64(d,J＝2.7Hz,1H),7.76-7.71(m,2H),7.36(t,J＝7.5HZ,1H),7.23-7.19(m,2H),7.04(s,1H),6.83(d,J＝2.4Hz,1H),4.05-4.02(m,4H),3.96(s,3H),3.84-3.83(m,4H),2.45(s,3H)。
实施例35：N-(甲基磺酰基)-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003829811300000552
通过中间体F与甲基磺酰胺的反应通过用于实施例19的相同程序制备化合物35。LC-MS(ESI+):m/z 482(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),8.62(d,J＝2.7Hz,1H),7.75-7.71(m,2H),7.36(t,J＝7.5HZ,1H),7.25-7.21(m,2H),7.09(s,1H),6.84(d,J＝2.7Hz,1H),4.05-4.02(m,4H),3.83-3.82(m,4H),3.47(s,3H),2.45(s,3H)。
实施例36：N-环戊基-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003829811300000553
通过中间体F与环戊胺的反应通过用于实施例19的相同程序制备化合物36。LC-MS(ESI+):m/z 472(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝2.7Hz,1H),7.76-7.71(m,2H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.22-7.20(m,1H),7.17(s,1H),7.00(s,1H),6.89(d,J＝7.5Hz,1H),6.83(d,J＝2.4Hz,1H),4.45-4.43(m,1H),4.03-4.02(m,4H),3.85-3.84(m,4H),2.45(s,3H),2.14-2.09(m,2H),1.76-1.71(m,4H),1.60-1.56(m,2H)。
实施例37：N-环戊基-N-甲基-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003829811300000554
在0℃下向N-环戊基-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(化合物36，55mg，0.11mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(10mg，0.24mmol)。在该温度下搅拌0.5h后，将碘甲烷(25mg，0.17mmol)添加到上述溶液中。通过TLC分析指示反应完成后，将反应混合物用水(20mL)淬灭并且用DCM/MeOH(15:1，3x10mL)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用1％MeOH/DCM至5％MeOH/DCM的梯度洗脱纯化，以提供呈白色固体的N-环戊基-N-甲基-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(化合物37，30mg，0.062mmol)。LC-MS(ESI+):m/z 486(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝2.7Hz,1H),7.76-7.71(m,2H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),7.10(s,1H),6.82(d,J＝2.7Hz,1H),6.71(s,1H),4.76-7.71(m,1H),4.03-4.02(m,4H),3.89-3.87(m,4H),3.11(s,1H),3.03(s,2H),2.45(s,3H),2.02-1.52(m,8H)。
实施例38：N-异丙基-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003829811300000561
通过中间体F与异丙胺的反应通过用于实施例19的相同程序制备化合物38。LC-MS(ESI+):m/z 446(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝2.7Hz,1H),7.76-7.71(m,2H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.22-7.20(m,1H),7.17(s,1H),7.01(s,1H),6.83(d,J＝2.7Hz,1H),6.75(d,J＝8.1Hz,1H),4.36-4.27(m,1H),4.04-4.03(m,4H),3.86-3.84(m,4H),2.45(s,3H),1.31(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例39：N-(1,3-二甲氧基丙烷-2-基)-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003829811300000562
通过中间体F与N-(1,3-二甲氧基丙烷-2-基)胺的反应通过用于实施例19的相同程序制备化合物39。LC-MS(ESI+):m/z 506(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝2.7Hz,1H),7.76-7.71(m,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.22-7.20(m,1H),7.17(s,1H),7.00(s,1H),6.83(d,J＝2.4Hz,1H),4.42-4.40(m,1H),4.04-4.02(m,4H),3.87-3.85(m,4H),3.69-3.64(m,2H),3.57-3.52(m,2H),3.43(s,6H),2.45(s,3H)。
实施例40：N-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003829811300000571
通过中间体F与N-(2-(二甲基氨基)乙基)胺的反应通过用于实施例19的相同程序制备化合物40。LC-MS(ESI+):m/z 475(MH+)。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.66(d,J＝2.7Hz,1H),7.79(s,1H),7.40(d,J＝7.5Hz,1H),7.34(t,J＝7.5Hz,1H),7.23-7.20(m,2H),6.97(d,J＝2.7Hz,1H),6.92(s,1H),3.98-3.95(m,8H),3.83-3.79(m,2H),3.37-3.35(m,2H),2.95(s,6H),2.43(s,3H)。
实施例41：N-(4-(二甲基氨基)丁基)-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003829811300000572
通过中间体F与N-(4-(二甲基氨基)丁基)胺的反应通过用于实施例19的相同程序制备化合物41。LC-MS(ESI+):m/z 503(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝2.7Hz,1H),7.76-7.71(m,2H),7.41-7.33(m,2H),7.22-7.20(m,1H),7.17(s,1H),7.00(s,1H),6.83(d,J＝2.7Hz,1H),4.05-4.03(m,4H),3.88-3.86(m,4H),3.58-3.52(m,2H),2.82-2.80(m,2H),2.60(s,6H),2.43(s,3H),1.81-1.79(m,4H)。
实施例42：7-吗啉代-N-(氧杂环丁烷-3-基)-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003829811300000573
通过中间体F与N-(氧杂环丁烷-3-基)胺的反应通过用于实施例19的相同程序制备化合物42。LC-MS(ESI+):m/z 460(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝2.7Hz,1H),7.76-7.71(m,2H),7.42-7.33(m,2H),7.22-7.20(m,2H),7.01(s,1H),6.83(d,J＝2.4Hz,1H),5.36-5.26(m,1H),5.06(t,J＝7.2Hz,2H),4.68(t,J＝6.6Hz,2H),4.07-4.04(m,4H),3.86-3.85(m,4H),2.45(s,3H)。
实施例43：7-吗啉代-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003829811300000581
通过中间体F与N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)胺的反应通过用于实施例19的相同程序制备化合物43。LC-MS(ESI+):m/z 474(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝2.7Hz,1H),7.76-7.71(m,2H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.22-7.20(m,3H),7.01(s,1H),6.83(d,J＝2.4Hz,1H),4.87(t,J＝7.5Hz,2H),4.52(t,J＝6.0Hz,2H),4.03-4.01(m,4H),3.85-3.78(m,6H),3.40-3.30(m,1H),2.45(s,3H)。
实施例44：N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003829811300000582
通过中间体F与N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)胺的反应通过用于实施例19的相同程序制备化合物44。LC-MS(ESI+):m/z 504(MH+)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J＝2.7Hz,1H),8.67-8.64(m,1H),7.83-7.80(m,2H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),7.15(d,J＝2.7Hz,1H),7.08(s,1H),6.84(s,1H),5.12(t,J＝7.8HZ,1H),4.42(d,J＝5.7Hz,2H),4.30(d,J＝6.0Hz,2H),3.89(s,8H),3.68(d,J＝5.1Hz,2H),3.60(d,J＝5.4Hz,2H),2.40(s,3H)。
实施例45：(7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮
Figure BDA0003829811300000583
通过中间体F与2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷的反应通过用于实施例19的相同程序制备化合物45。LC-MS(ESI+):m/z 486(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝2.7Hz,1H),7.76-7.71(m,2H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.22-7.20(m,1H),7.15(s,1H),6.97(s,1H),6.83(d,J＝2.4Hz,1H),4.91-4.83(m,4H),4.78(s,2H),4.39(s,2H),4.04-4.02(m,4H),3.88-3.87(m,4H),2.45(s,3H)。
实施例46：(7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷-1-基)甲酮
Figure BDA0003829811300000591
通过中间体F与6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷的反应通过用于实施例19的相同程序制备化合物46。LC-MS(ESI+):m/z 486(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝2.7Hz,1H),7.76-7.71(m,2H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.22-7.20(m,1H),7.15(s,1H),7.02(s,1H),6.83(d,J＝2.7Hz,1H),5.69(d,J＝6.6Hz,2H),4.69(d,J＝6.6Hz,2H),4.50(t,J＝7.5Hz,2H),3.99-3.97(m,4H),3.88-3.84(m,4H),2.69(t,J＝7.2Hz,2H),2.45(s,3H)。
实施例47：7-吗啉代-N-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003829811300000592
2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
Figure BDA0003829811300000593
在0℃下向2-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(4.84g，27mmol)在THF(120mL)中的溶液中添加PPh3(8.5g，32.4mmol)、DEAD(6.56g，32.4mmol)和氧杂环丁烷-3-醇(2g，29.7mmol)。将反应加热至30℃过夜。通过TLC分析指示反应完成后，将反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭并且用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用25％EtOAc/PE至33％EtOAc/PE的梯度洗脱纯化，以提供呈白色固体的不纯的2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(2.3g，10.5mmol)。纯度为约10％。LC-MS(ESI+)：m/z 220(MH+)。
O-(氧杂环丁烷-3-基)羟基胺的合成
Figure BDA0003829811300000594
向不纯的2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(1g，0.5mmol)在MeOH(75mL)中的溶液中添加NH2NH2.H2O(229mg，4.58mmol)。将反应混合物加热至65℃并且在该温度下搅拌1.5h。将反应混合物直接浓缩。向残余物中添加EtOAc(10mL)并且大量固体沉淀。过滤后，将滤液浓缩以提供粗O-(氧杂环丁烷-3-基)羟基胺(400mg，4.49mmol)。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
7-吗啉代-N-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺的合成
Figure BDA0003829811300000601
将乙基7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(100mg，0.25mmol)、粗O-(氧杂环丁烷-3-基)羟基胺(400mg，4.49mmol)、EDCl(154mg，0.80mmol)和DMAP(98mg，0.80mmol)在DCM中的溶液在室温下搅拌过夜。通过TLC分析指示反应完成后，将反应混合物直接浓缩，并且通过硅胶柱色谱法用2％MeOH/DCM至3％MeOH/DCM的梯度洗脱纯化，以提供7-吗啉代-N-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(化合物47，19mg，0.04mmol)。LC-MS(ESI+):m/z476(MH+)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),8.72(d,J＝2.7Hz,1H),7.82-7.80(m,2H),7.38(t,J＝6.9Hz,1H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),7.15(d,J＝2.7Hz,1H),7.08(s,1H),6.85(s,1H),5.11-5.08(m,1H),4.78-4.74(m,2H),4.69-4.65(m,2H),3.89(s,8H),2.40(s,3H)。
通用程序1
化合物48：N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-7-吗啉代-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003829811300000602
5,7-二氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003829811300000603
在室温下向无水EtOH(10mL)的溶液中小心添加小块钠(890mg，38.7mmol)。在所有的钠溶解后，将溶液浓缩以提供呈白色固体的新鲜NaOEt。将新制备的NaOEt添加到丙二酸二乙酯(40mL)和5-氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2g，12.9mmol)的混合物中。将混合物加热至120℃并且在该温度下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温后，大量固体沉淀。过滤后，将滤饼用醚洗涤两次以提供呈黄色固体的5,7-二氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(5.92g，26.5mmol)。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS(ESI+)：m/z224(MH+)。
5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003829811300000611
将粗5,7-二氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(5.92g，26.5mmol)在苯基膦酰二氯(15mL)中的溶液加热至120℃过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭直到pH＝8。将水溶液用DCM/MeOH(15:1，6x40mL)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS(ESI+)：m/z 260/262(MH+)。
5-氯-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003829811300000612
向粗5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(4.83g，18.6mmol)在1,4-二噁烷(60mL)中的溶液中添加吗啉(3.2g，37.3mmol)。将反应在室温下搅拌1h。将反应混合物直接浓缩，并且通过硅胶柱色谱法用2％MeOH/DCM至3％MeOH/DCM的梯度洗脱纯化，以提供呈黄色固体的5-氯-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(3.3g，10.6mmol)。LC-MS(ESI+):m/z 311/313(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.98(s,1H),6.18(s,1H),4.49-4.41(m,2H),3.98-3.96(m,4H),3.92-3.82(m,4H),1.33(t,J＝8.4Hz,3H)。
7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003829811300000613
将5-氯-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(3.2g，10.6mmol)、3-(间甲苯基)-1H-吡唑(2.0g，12.8mmol)、Cs2CO3(6.9g，21.3mmol)和CuI(400mg，2.1mmol)在DMF(120mL)中的悬浮液加热至110℃过夜。通过TLC监测反应完成。将反应混合物用水(20mL)淬灭并且用DCM/MeOH(15:1，3x30mL)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用1％MeOH/DCM至5％MeOH/DCM的梯度洗脱纯化，以提供呈白色固体的7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(3.8g，8.8mmol)。LC-MS(ESI+):m/z 433(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝2.7Hz,1H),7.75-7.71(m,2H),7.38-7.33(m,1H),7.22-7.20(m,1H),7.16(s,1H),6.97(s,1H),6.82(d,J＝2.7Hz,1H),4.50-4.43(m,2H),4.03-4.01(m,4H),3.93-3.91(m,4H),2.45(s,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。
7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸的合成
Figure BDA0003829811300000621
向7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(3.8g，8.8mmol)在THF(160mL)中的溶液中添加2M NaOH水溶液(30mL)。将反应加热至40保持3h。通过TLC监测反应完成。向反应混合物中添加1M HCl水溶液直到pH＝4。将所得溶液用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以提供呈白色固体的7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(3.5g，8.7mmol)。LC-MS(ESI+):m/z 405(MH+)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),7.83-7.80(m,2H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),7.24(d,J＝7.2Hz,1H),7.15(s,1H),7.10(s,1H),6.90(s,1H),3.89(s,8H),2.40(s,3H)。
(S)-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺的合成
Figure BDA0003829811300000622
将7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(60mg，0.15mmol)、(S)-1-甲基吡咯烷-3-胺(16mg，0.16mmol)、EDCl(70.8mg，0.37mmol)和DMAP(46mg，0.37mmol)在DCM中的溶液在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应完成。将反应混合物直接浓缩，并且通过硅胶柱色谱法用1％MeOH/DCM至3％MeOH/DCM的梯度洗脱纯化，以提供呈白色固体的(S)-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(化合物48 32mg，0.07mmol)。LC-MS(ESI+):m/z 487(MH+)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝2.4Hz,1H),8.35(d,J＝7.5Hz,1H),7.82-7.79(m,2H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),7.13(J＝2.4Hz,1H),7.07(s,1H),6.85(s,1H),4.50-4.40(m,1H),3.90(s,8H),2.82-2.72(m,2H),2.50-2.45(m,1H),2.40(s,3H),2.31(s,3H),2.27-2.19(m,1H),1.87-1.82(m,2H)。
通用程序2
化合物91：N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[7-吗啉代-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺
Figure BDA0003829811300000631
2-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮的合成
Figure BDA0003829811300000632
向丙二酸二乙酯(50mL)和3-溴-1H-吡唑-5-胺(5g，30.86mmol)的溶液中添加NaOEt(在无水EtOH中20％，26g)。将混合物加热至120℃以通过迪安-斯达克(Dean-Stark)分离器去除EtOH。然后将反应混合物在该温度下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温后，大量固体沉淀。过滤后，将滤饼用醚洗涤两次以提供呈黄色固体的粗2-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(13.5g，59.2mmol)。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS(ESI+)：m/z 230/232(MH+)。
2-溴-5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶的合成
Figure BDA0003829811300000633
将粗2-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(13.8g，56.7mmol)在苯基膦酰二氯(100mL)中的溶液加热至120℃过夜。在冰浴中，将反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭直到pH＝8。将水溶液用DCM/MeOH(15:1，6x40mL)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以提供粗2-溴-5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(10g，37.8mmol)。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS(ESI+)：m/z 266/268(MH+)。
4-(2-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉的合成
Figure BDA0003829811300000641
向粗2-溴-5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(10g，37.8mmol)在1,4-二噁烷(120mL)中的溶液中添加吗啉(6.58g，75.6mmol)。将反应在室温下搅拌1h。将反应混合物直接浓缩，并且通过硅胶柱色谱法用2％MeOH/DCM至3％MeOH/DCM的梯度洗脱纯化，以提供呈黄色固体的4-(2-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(8.6g，27.2mmol)。LC-MS(ESI+):m/z 317/319(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.52(s,1H),6.08(s,1H),3.98-3.93(m,4H),3.82-3.76(m,4H)。
4-(5-(苄基氧基)-2-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉的合成
Figure BDA0003829811300000642
向苯基甲醇(1.71g，15.8mmol)在DMF(60mL)中的溶液中添加NaH(1.27g，31.6mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min。向反应中添加4-(2-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(5g，15.8mmol)在DMF(20mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌2h。通过TLC监测反应完成。将水(200mL)添加到上述溶液中并且大量固体沉淀。过滤后，将滤饼用醚洗涤两次以提供呈白色固体的4-(5-(苄基氧基)-2-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(7.5g，19.3mmol)。LC-MS(ESI+):m/z 389/391(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.61-7.32(m,5H),6.34(s,1H),5.66(s,1H),5.34(s,2H),3.98-3.92(m,4H),3.66-3.59(m,4H)。
3-(5-(苄基氧基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003829811300000643
将4-(5-(苄基氧基)-2-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(7.5g，19.3mmol)、(1-(叔丁氧羰基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)硼酸(4.78g，21.2mmol)、Pd(PPh)2Cl2(1.35g，1.92mmol)和CsF(8.77g，57.7mmol)在1,4-二噁烷/H2O(330mL，10:1)中的悬浮液加热至95℃过夜。通过TLC监测反应完成。将反应混合物直接浓缩，并且通过硅胶柱色谱法用25％EtOAc/Hex至33％EtOAc/Hex的梯度洗脱纯化，以提供呈浅黄色油状物的3-(5-(苄基氧基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(4.2g，8.57mmol)。LC-MS(ESI+):m/z 491(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.48-7.42(m,2H),7.39-7.32(m,3H),6.50(s,1H),6.44(s,1H),5.70(s,1H),5.42(s,2H),3.94-3.88(m,4H),3.68-3.63(m,4H),2.36(s,3H),1.49(s,9H)。
4-(5-(苄基氧基)-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉的合成
Figure BDA0003829811300000651
向3-(5-(苄基氧基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(4.2g，8.57mmol)在DCM(40mL)中的溶液中添加TFA(5mL)。将混合物在室温下搅拌2h。通过TLC监测反应完成。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭直到pH＝8。大量固体沉淀。过滤后，将滤饼用醚洗涤两次以提供呈白色固体的粗4-(5-(苄基氧基)-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(4.5g，11.5mmol)。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS(ESI+):m/z 391(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.48-7.42(m,2H),7.39-7.32(m,3H),6.58(s,1H),6.51(s,1H),5.70(s,1H),5.42(s,2H),3.98-3.92(m,4H),3.68-3.61(m,4H),2.38(s,3H)。
2-(3-(5-(苄基氧基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺和2-(5-(5-(苄基氧基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺的合成
Figure BDA0003829811300000652
向粗4-(5-(苄基氧基)-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(4.5g，11.5mmol)在DMF中的溶液中添加Cs2CO3(11.28g，34.62mmol)和2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐(2g，13.85mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。TLC示出了两个新斑点。LC-MS示出了所需产物。冷却至室温后，将反应混合物用水(50mL)稀释并且用DCM(3x70mL)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用5％MeOH/DCM至10％MeOH/DCM的梯度洗脱纯化，以提供呈白色固体的2-(5-(5-(苄基氧基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺(上部的斑点，2.1g，4.5mmol)和2-(3-(5-(苄基氧基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺(下部的斑点，0.6g，1.3mmol)。
2-(5-(5-(苄基氧基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺(上部的斑点)。LC-MS(ESI+):m/z 462(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.48-7.42(m,2H),7.39-7.32(m,3H),6.48(s,1H),6.38(s,1H),5.70(s,1H),5.42(s,2H),4.66(t,J＝7.5Hz,2H),3.98-3.92(m,4H),3.70-3.64(m,4H),2.76(t,J＝7.5Hz,2H),2.35(s,3H),2.26(s,6H).2-(3-(5-(苄基氧基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺(下部的斑点)。LC-MS(ESI+):m/z 462(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.48-7.42(m,2H),7.39-7.32(m,3H),6.64(s,1H),6.50(s,1H),5.65(s,1H),5.42(s,2H),4.33(t,J＝6.9Hz,2H),3.98-3.93(m,4H),3.68-3.63(m,4H),3.08(t,J＝6.9Hz,2H),2.46(s,6H),2.36(s,3H)。
2-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-醇的合成
Figure BDA0003829811300000661
在室温下在H2气球下向2-(3-(5-(苄基氧基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺(0.6g，1.3mmol)在MeOH中的溶液中添加Pd/C保持4h。通过TLC监测反应完成。过滤后，将滤液直接浓缩以提供呈白色固体的粗2-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-醇(0.4g，1.01mmol)。LC-MS(ESI+)：m/z 372(H+)。
2-(3-(5-氯-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺的合成
Figure BDA0003829811300000662
将2-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-醇(0.4g，1.01mmol)在苯基膦酰二氯(15mL)中的溶液加热至110℃保持4h。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭直到pH＝8。将水溶液用DCM/MeOH(15:1，2x30mL)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化以提供呈白色固体的2-(3-(5-氯-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺(250mg，0.64mmol)。LC-MS(ESI+)：m/z 390/392(MH+)。
N,N-二甲基-2-(5-甲基-3-(7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙胺的合成
Figure BDA0003829811300000663
将2-(3-(5-氯-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺(39mg，0.10mmol)、4-(间甲苯基)-1H-吡唑(17mg，0.11mmol)、Cs2CO3(65mg，0.20mmol)和Cu2O(2.8mg，0.02mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液加热至110℃过夜。通过TLC监测反应完成。将反应混合物直接浓缩，并且通过硅胶柱色谱法用5％MeOH/DCM至10％MeOH/DCM的梯度洗脱纯化，以提供呈白色固体的N,N-二甲基-2-(5-甲基-3-(7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙胺(化合物91 9mg，0.018mmol)。LC-MS(ESI+):m/z 512(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.65(d,J＝2.4Hz,1H),7.76-7.61(m,2H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.19(d,J＝7.5Hz,1H),7.03(s,1H),6.81-6.75(m,2H),6.53(s,1H),4.35-4.25(m,2H),4.10-4.00(m,4H),3.95-3.85(m,4H),3.00-2.85(m,2H),2.45(s,3H),2.39(s,9H)。
通用程序3
化合物97：2-[3-[5-[3-(3-氯苯基)吡唑-1-基]-7-吗啉代-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]-5-甲基-吡唑-1-基]-N,N-二甲基-乙胺
Figure BDA0003829811300000671
5-(3-氯苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑的合成
Figure BDA0003829811300000672
将1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(500mg，1.18mmol)、1-氯-3-碘苯(280mg，1.18mmol)、CsF(488mg，3.21mmol)和Pd(dppf)Cl2(225mg，0.30mmol)在1,4-二噁烷/H2O(44mL，10:1)中的悬浮液加热至60℃过夜。将反应混合物直接浓缩，并且通过硅胶柱色谱法用10％EtOAc/Hex至20％EtOAc/Hex的梯度洗脱纯化，以提供呈黄色油状物的不纯的5-(3-氯苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(377mg，1.44mmol)。LC-MS(ESI+)：m/z 263/265(MH+)。
3-(3-氯苯基)-1H-吡唑的合成
Figure BDA0003829811300000673
向不纯的5-(3-氯苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(377mg，1.44mmol)在DCM中的溶液中添加TFA(3mL)。将反应在室温下搅拌2h。通过TLC监测反应完成。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭直到pH＝8。将水溶液用DCM/MeOH(15:1，3x20mL)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS(ESI+)：m/z 179/181(MH+)。
2-(3-(5-(3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-1-基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺的合成
Figure BDA0003829811300000674
将3-(3-氯苯基)-1H-吡唑(22mg，0.12mmol)、2-(3-(5-氯-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺(40mg，0.10mmol)、Cs2CO3(68mg，0.20mmol)和Cu2O(3mg，0.02mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液加热至110℃过夜。通过TLC监测反应完成。将反应混合物直接浓缩，并且通过硅胶柱色谱法用2％MeOH/DCM至3％MeOH/DCM的梯度洗脱纯化，以提供呈白色固体的2-(3-(5-(3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-1-基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺(化合物97 15.2mg，0.03mmol)。LC-MS(ESI+):m/z 532/534(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.67(d,J＝2.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.78(d,J＝7.2Hz,1H),7.46-7.33(m,2H),7.00(s,1H),6.81-6.78(m,2H),6.53(s,1H),4.26-4.22(m,2H),4.06-4.00(m,4H),3.95-3.89(m,4H),2.84-2.80(m,2H),2.38(s,3H),2.33(s,6H)。
通用程序4
化合物96：N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[5-[3-(2-甲基-4-吡啶基)吡唑-1-基]-7-吗啉代-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺
Figure BDA0003829811300000681
(E)-3-(二甲基氨基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮的合成
Figure BDA0003829811300000682
将1-(2-甲基吡啶-4-基)乙酮(100mg，0.75mmol)在1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺中的溶液加热至回流持续3h。通过TLC监测反应完成。将反应混合物直接浓缩，并且通过硅胶柱色谱法用2％MeOH/DCM至3％MeOH/DCM的梯度洗脱纯化，以提供呈黄色油状物的(E)-3-(二甲基氨基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(135mg，0.71mmol)。LC-MS(ESI+):m/z 191(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.68(d,J＝5.1Hz,1H),7.83(d,J＝12.3Hz,1H),7.59(s,1H),7.47(d,J＝5.1Hz,1H),5.63(d,J＝12.3Hz,1H),3.18(s,3H),2.96(s,3H),2.41(s,3H)。
2-甲基-4-(1H-吡唑-3-基)吡啶的合成
Figure BDA0003829811300000683
向(E)-3-(二甲基氨基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(135mg，0.71mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中添加肼(0.3mL)。将反应混合物加热至60℃保持30min。通过TLC监测反应完成。将反应混合物用水(10mL)淬灭并且用DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以提供呈黄色固体的2-甲基-4-(1H-吡唑-3-基)吡啶(109mg，0.68mmol)。LC-MS(ESI+):m/z 160(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝3.9Hz,1H),7.67(d,J＝2.4Hz,1H),7.60(d,J＝3.6Hz,1H),7.51-7.49(m,1H),6.73(d,J＝2.4Hz,1H),2.64(s,3H)。
N,N-二甲基-2-(5-甲基-3-(5-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙胺的合成
Figure BDA0003829811300000691
将2-甲基-4-(1H-吡唑-3-基)吡啶(20mg，0.12mmol)、2-(3-(5-氯-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺(40mg，0.10mmol)、Cs2CO3(68mg，0.20mmol)和Cu2O(2mg，0.01mmol)在DMF(4mL)中的悬浮液加热至110℃过夜。通过TLC监测反应完成。将反应混合物直接浓缩，并且通过硅胶柱色谱法用2％MeOH/DCM至3％MeOH/DCM的梯度洗脱纯化，以提供呈白色固体的N,N-二甲基-2-(5-甲基-3-(5-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙胺(化合物96 15.6mg，0.03mmol)。LC-MS(ESI+):m/z 513(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.70(d,J＝2.7Hz,1H),8.57(d,J＝5.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.62-7.60(m,1H),7.00(s,1H),6.87(d,J＝2.7Hz,1H),6.82(s,1H),6.53(s,1H),4.27-4.22(m,2H),4.05-4.00(m,4H),3.95-3.91(m,4H),2.85-2.81(m,2H),2.65(s,3H),2.38(s,3H),2.34(s,6H)。
通用程序5
化合物84：4-[2-(2,5-二甲基吡唑-3-基)-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉和
化合物87：4-[2-(1,5-二甲基吡唑-3-基)-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000701
4-(2-溴-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉的合成
Figure BDA0003829811300000702
将4-(2-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(5g，15.8mmol)、3-苯基-1H-吡唑(2.75g，17.4mmol)、Cs2CO3(10.3g，31.6mmol)和Cu2O(453mg，3.2mmol)在DMF(80mL)中的悬浮液加热至110℃过夜。通过TLC监测反应完成。将反应混合物直接浓缩，并且通过硅胶柱色谱法用20％EtOAc/HeX至33％EtOAc/HeX的梯度洗脱纯化，以提供呈黄色固体的4-(2-溴-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(5.0g，11.4mmol)。LC-MS(ESI+):m/z 439/441(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝2.7Hz,1H),7.80-7.62(m,2H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.19-7.10(m,1H),6.91(s,1H),6.82(d,J＝2.7Hz,1H),6.48(s,1H),4.05-3.95(m,4H),3.85-3.80(m,4H),2.44(s,3H)。
5-甲基-3-(7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003829811300000711
将4-(2-溴-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(200mg，0.46mmol)、(1-(叔丁氧羰基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸(114mg，0.50mmol)、CsF(208mg，1.37mmol)和Pd(dppf)Cl2(32mg，0.05mmol)在1,4-二噁烷/H2O(22mL，10:1)中的悬浮液加热至100℃保持1h。将反应混合物直接浓缩，并且通过硅胶柱色谱法用20％EtOAc/Hex至33％EtOAc/Hex的梯度洗脱纯化，以提供呈无色油状物的5-甲基-3-(7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸酯(220mg，0.41mmol)。LC-MS(ESI+)：m/z 541(MH+)。
4-(2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉的合成
Figure BDA0003829811300000712
向4-(2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(220mg，0.41mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/Et2O溶液(2mL)。通过TLC监测反应完成。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭直到pH＝8。将水溶液用DCM/MeOH(15:1，2x20mL)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以提供呈浅黄色固体的4-(2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(138mg，0.31mmol)。LC-MS(ESI+):m/z 441(MH+).1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝2.7Hz,1H),7.76-7.61(m,2H),7.38-7.32(m,2H),7.22-7.15(m,1H),7.06(s,1H),6.81(d,J＝2.7Hz,1H),6.73(s,1H),6.56(brs,1H),4.05-4.00(m,4H),3.95-3.85(m,4H),2.45(s,3H),2.40(s,3H)。
4-(2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉和4-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉的合成
Figure BDA0003829811300000713
向4-(2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(100mg，0.23mmol)和Cs2CO3(222mg，0.68mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液中在室温下添加CH3I(48mg，0.34mmol)。通过TLC监测反应完成。将反应用水(50ml)淬灭并且将溶液用DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用5％MeOH/DCM至8％MeOH/DCM的梯度洗脱纯化，以提供4-(2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(化合物87，下部的斑点，21mg，0.046mmol)和4-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(化合物84，上部的斑点，42mg，0.092mmol)。
4-(2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(化合物87，下部的斑点)。LC-MS(ESI+):m/z 455(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.67(d,J＝2.7Hz,1H),7.79-7.73(m,2H),7.36(t,J＝7.8Hz,1H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),7.05(s,1H),6.83-6.82(m,2H),6.56(s,1H),4.07-4.02(m,4H),3.95-3.90(m,4H),3.89(s,3H),2.47(s,3H),2.36(s,3H)。
4-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(化合物84，上部的斑点)。LC-MS(ESI+)：m/z 455(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝2.7Hz,1H),7.75-7.70(m,2H),7.33(t,J＝7.5Hz,1H),7.20(d,J＝7.5Hz,1H),7.04(s,1H),6.79(d,J＝2.7Hz,1H),6.59(s,1H),6.44(s,1H),4.17(s,3H),4.02-3.90(m,4H),3.88-3.85(m,4H),2.43(s,3H),2.32(s,3H)。
通用程序6
化合物57：4-[5-[4-(间甲苯基)吡唑-1-基]-2-嘧啶-4-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000721
4-(2-溴-5-(4-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉的合成
Figure BDA0003829811300000722
将4-(2-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(3g，9.45mmol)、4-(间甲苯基)-1H-吡唑(1.5g，9.45mmol)、Cs2CO3(6.16g，18.9mmol)和Cu2O(135mg，0.945mmol)在DMF(150mL)中的悬浮液加热至110℃过夜。通过TLC监测反应完成。将反应混合物直接浓缩，并且通过硅胶柱色谱法用2％MeOH/DCM至3％MeOH/DCM的梯度洗脱纯化，以提供呈浅黄色固体的4-(2-溴-5-(4-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(4.5g，10.27mmol)。LC-MS(ESI+):m/z 439/441(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),8.02(s,1H),7.47-7.33(m,2H),7.30-7.26(m,1H),7.13-7.11(m,1H),6.94(s,1H),6.50(s,1H),3.98-3.92(m,4H),3.85-3.78(m,4H),2.41(s,3H)。
4-(2-(嘧啶-4-基)-5-(4-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉的合成
Figure BDA0003829811300000731
在N2下，将4-(2-溴-5-(4-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(100mg，0.23mmol)、4-(三丁基锡)嘧啶(168mg，0.45mmol)、CuI(13mg，0.068mmol)和Pd(PPh)2Cl2在DMF(3mL)中的悬浮液加热至100℃保持3h。通过TLC监测反应完成。将反应混合物直接浓缩，并且通过硅胶柱色谱法用2％MeOH/DCM至3％MeOH/DCM的梯度洗脱纯化，以提供呈浅黄色固体的4-(2-(嘧啶-4-基)-5-(4-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(化合物57，24mg，0.055mmol)。LC-MS(ESI+):m/z 439(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.33(s,1H),8.89(s,1H),8.86(s,1H),8.09(s,1H),8.05(s,1H),7.53-7.42(m,2H),7.34-7.29(m,2H),7.14-7.12(m,1H),7.06(s,1H),4.10-4.00(m,4H),3.92-3.81(m,4H),2.42(s,3H)。
通用程序7
化合物58：4-[5-[4-(间甲苯基)吡唑-1-基]-2-嘧啶-5-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000732
4-(2-(嘧啶-5-基)-5-(4-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉的合成
Figure BDA0003829811300000733
将4-(2-溴-5-(4-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(100mg，0.23mmol)、嘧啶-5-基硼酸(34mg，0.28mmol)、CsF(52mg，0.34mmol)和Pd(dppf)Cl2(16mg，0.023mmol)在1,4-二噁烷/H2O(7.5mL，2:1)中的悬浮液加热至80℃过夜。将反应混合物直接浓缩，并且通过硅胶柱色谱法用1％MeOH/DCM至2％MeOH/DCM的梯度洗脱纯化，以提供呈黄色固体的4-(2-(嘧啶-5-基)-5-(4-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(化合物58，21mg，0.048mmol)。LC-MS(ESI+):m/z 439(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.38-9.25(m,2H),8.85(s,1H),8.04(s,1H),7.55-7.41(m,2H),7.34-7.29(m,2H),7.13(d,J＝6.9Hz,1H),7.06(s,1H),6.85(s,1H),4.10-4.00(m,4H),3.95-3.86(m,4H),2.42(s,3H)。
通用程序8
化合物89：N-[[7-吗啉代-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]甲基]氨基甲酸甲酯
Figure BDA0003829811300000741
7-吗啉代-5-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺的合成
Figure BDA0003829811300000742
向7-吗啉代-5-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(370mg，0.94mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加氯甲酸甲酯(107mg，1.12mmol)。将混合物在室温下搅拌10min并且然后向混合物中添加氢氧化铵(143mg，1.44mmol)。通过TLC监测反应完成。将反应混合物直接浓缩，并且通过硅胶柱色谱法用2％MeOH/DCM至10％MeOH/DCM的梯度洗脱纯化，以提供呈白色固体的7-吗啉代-5-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(326mg，0.84mmol)。LC-MS(ESI+):m/z 390(MH+)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J＝2.7Hz,1H),8.10-8.00(m,3H),7.63(s,1H),7.53-7.30(m,3H),7.16(d,J＝2.7Hz,1H),7.04(s,1H),6.83(s,1H),3.95-3.85(m,8H)。
(7-吗啉代-5-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲胺的合成
Figure BDA0003829811300000743
向7-吗啉代-5-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(200mg，0.26mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加硼烷-四氢呋喃复合物(2mL，1.02mmol)。将混合物在60℃下搅拌过夜。通过TLC监测反应完成。将反应混合物用1M HCl水溶液淬灭并且然后使用NaHCO3溶液将PH调节至8。将水溶液用DCM/MeOH(10:1，3x20mL)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法用2％MeOH/DCM至5％MeOH/DCM的梯度洗脱纯化，以提供呈白色固体的(7-吗啉代-5-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲胺(110mg，0.29mmol)。LC-MS(ESI+)：m/z 376(MH+)。
((7-吗啉代-5-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲基)氨基甲酸甲酯的合成
Figure BDA0003829811300000751
向(7-吗啉代-5-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲胺(55mg，0.013mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加氯甲酸甲酯(13.8mg，0.016mmol)。将混合物在室温下搅拌10min并且然后向混合物中添加Et3N(22mg，0.026mmol)。通过TLC监测反应完成。将反应混合物直接浓缩，并且通过硅胶柱色谱法用2％MeOH/DCM至10％MeOH/DCM的梯度洗脱纯化，以提供呈白色固体的((7-吗啉代-5-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲基)氨基甲酸甲酯(化合物89，16mg，0.037mmol)。LC-MS(ESI+):m/z 434(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝2.7Hz,1H),7.93(d,J＝6.9Hz,2H),7.49-7.36(m,3H),7.05(s,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),6.42(s,1H),5.24(brs,1H),4.59(d,J＝6.0Hz,2H),4.13-4.02(m,4H),3.86-3.80(m,4H),3.74(s,3H)。
实施例48：N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-7-吗啉代-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003829811300000752
通过通用程序1制备化合物48。LC-MS(ESI+):m/z 487(MH+)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝2.4Hz,1H),8.35(d,J＝7.5Hz,1H),7.82-7.79(m,2H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),7.13(J＝2.4Hz,1H),7.07(s,1H),6.85(s,1H),4.50-4.40(m,1H),3.90(s,8H),2.82-2.72(m,2H),2.50-2.45(m,1H),2.40(s,3H),2.31(s,3H),2.27-2.19(m,1H),1.87-1.82(m,2H)。
实施例49：N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-7-吗啉代-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003829811300000753
通过通用程序1制备化合物49。LC-MS(ESI+):m/z 487(MH+)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝2.7Hz,1H),8.40(d,J＝7.5Hz,1H),7.83-7.80(m,2H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.07(s,1H),6.85(s,1H),4.46-4.42(m,1H),3.90(s,8H),2.83-2.73(m,2H),2.69-2.63(m,1H),2.50(s,3H),2.40(s,3H),2.28-2.23(m,1H),1.98-1.85(m,2H)。
实施例50：7-吗啉代-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003829811300000761
通过通用程序1制备化合物50。LC-MS(ESI+):m/z 474(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.72(d,J＝2.4Hz,1H),7.75-7.71(m,2H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.22-7.19(m,2H),7.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.00(s,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),4.78-4.70(m,1H),4.07-3.94(m,6H),3.90-3.78(m,6H),2.45(s,3H),2.41-2.39(m,1H),1.98-1.85(m,1H)。
实施例51：7-吗啉代-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003829811300000762
通过通用程序1制备化合物51。LC-MS(ESI+):m/z 474(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝2.4Hz,1H),7.75-7.71(m,2H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.22-7.18(m,2H),7.07(d,J＝7.5Hz,1H),7.00(s,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),4.78-4.70(m,1H),4.04-3.94(m,6H),3.90-3.78(m,6H),2.45(s,3H),2.41-2.34(m,1H),1.98-1.85(m,1H)。
实施例52：N-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-7-吗啉代-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003829811300000763
通过通用程序1制备化合物52。LC-MS(ESI+):m/z 501(MH+)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝2.7Hz,1H),8.05(d,J＝8.1Hz,1H),7.82-7.79(m,2H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),7.23(d,J＝7.2Hz,1H),7.13(d,J＝2.7Hz,1H),7.07(s,1H),6.83(s,1H),4.02-3.95(m,1H),3.90(s,8H),2.70-2.61(m,1H),2.50-2.40(m,4H),2.21(s,3H),2.11-2.07(m,2H),1.80-1.60(m,2H),1.58-1.40(m,2H)。
实施例53：N-[(3S)-1-甲基-3-哌啶基]-7-吗啉代-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003829811300000764
通过通用程序1制备化合物53。LC-MS(ESI+):m/z 501(MH+)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝2.4Hz,1H),8.06(d,J＝8.7Hz,1H),7.83-7.80(m,2H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),7.24(d,J＝7.5Hz,1H),7.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.08(s,1H),6.84(s,1H),4.09-3.99(m,1H),3.90(s,8H),2.70-2.61(m,1H),2.50-2.40(m,4H),2.21(s,3H),2.11-2.07(m,2H),1.80-1.60(m,2H),1.58-1.40(m,2H)。
实施例54：N-(1-甲基-4-哌啶基)-7-吗啉代-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003829811300000771
通过通用程序1制备化合物54。LC-MS(ESI+):m/z 501(MH+)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.16-8.06(m,1H),7.83-7.80(m,2H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),7.23(d,J＝6.9Hz,1H),7.14(s,1H),7.08(s,1H),6.84(s,1H),3.90-3.80(m,9H),2.95-2.86(m,2H),2.40(s,3H),2.32-2.21(m,5H),1.91-1.73(m,4H)。
实施例55：N-(1-甲基-4-哌啶基)-7-吗啉代-5-[4-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003829811300000772
通过通用程序1制备化合物55。LC-MS(ESI+):m/z 501(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.87(s,1H),8.06(s,1H),7.49-7.43(m,2H),7.33-7.28(m,1H),7.16-7.12(m,2H),6.99-6.94(m,2H),4.32-4.21(m,1H),4.10-4.05(m,4H),3.86-3.79(m,4H),3.65-3.60(m,2H),2.98-2.90(m,2H),2.85(s,3H),2.55-2.47(m,2H),2.43(s,3H),2.30-2.25(m,2H)。
实施例56：7-吗啉代-5-[4-(间甲苯基)吡唑-1-基]-N-四氢吡喃-4-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003829811300000773
通过通用程序1制备化合物56。LC-MS(ESI+):m/z 488(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H),8.04(s,1H),7.44-7.41(m,2H),7.37-7.31(m,1H),7.14-7.09(m,2H),7.03(s,1H),6.86-6.83(m,1H),4.30-4.21(m,1H),4.10-4.00(m,6H),3.85-3.75(m,4H),3.61-3.54(m,2H),2.41(s,3H),2.08-2.03(m,2H),1.71-1.58(m,2H)。
实施例57：4-[5-[4-(间甲苯基)吡唑-1-基]-2-嘧啶-4-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000774
通过通用程序2和6制备化合物57。LC-MS(ESI+):m/z 439(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.33(s,1H),8.89(s,1H),8.86(s,1H),8.09(s,1H),8.05(s,1H),7.53-7.42(m,2H),7.34-7.29(m,2H),7.14-7.12(m,1H),7.06(s,1H),4.10-4.00(m,4H),3.92-3.81(m,4H),2.42(s,3H)。
实施例58：4-[5-[4-(间甲苯基)吡唑-1-基]-2-嘧啶-5-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000781
通过通用程序2和7制备化合物58。LC-MS(ESI+):m/z 439(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.38-9.25(m,2H),8.85(s,1H),8.04(s,1H),7.55-7.41(m,2H),7.34-7.29(m,2H),7.13(d,J＝6.9Hz,1H),7.06(s,1H),6.85(s,1H),4.10-4.00(m,4H),3.95-3.86(m,4H),2.42(s,3H)。
实施例59：3-[7-吗啉代-5-[4-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺
Figure BDA0003829811300000782
通过通用程序2和7制备化合物59。LC-MS(ESI+):m/z 453(MH+)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),8.40(s,1H),8.16(d,J＝6.3Hz,1H),8.06(d,J＝4.2Hz,1H),7.68(s,1H),7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),7.12-7.07(m,4H),6.96(s,1H),6.74-6.70(m,1H),3.95-3.85(m,4H),3.85-3.80(m,4H),2.36(s,3H)。
实施例60：5-[7-吗啉代-5-[4-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺
Figure BDA0003829811300000783
通过通用程序2和7制备化合物60。LC-MS(ESI+):m/z 454(MH+)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),8.88(s,2H),8.37(s,1H),7.67(s,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),7.30(t,J＝7.5Hz,1H),7.10(d,J＝7.2Hz,1H),6.99(s,2H),6.92(d,J＝9.0Hz,2H),3.89(s,8H),2.36(s,3H)。
实施例61：4-[2-(1-甲基吡唑-3-基)-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000784
通过通用程序2和7制备化合物61。LC-MS(ESI+):m/z 441(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.66(d,J＝2.7Hz,1H),7.77-7.61(m,2H),7.42(d,J＝2.1Hz,1H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.22-7.15(m,1H),7.05(s,1H),6.83-6.81(m,2H),6.76(d,J＝2.1Hz,1H),4.13-4.08(m,4H),4.02(s,3H),3.95-3.90(m,4H),2.45(s,3H)。
实施例62：4-[5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]-2-(1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000791
通过通用程序2和7制备化合物62。LC-MS(ESI+):m/z 427(MH+)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.71(d,J＝2.4Hz,1H),7.82-7.79(m,3H),7.39(t,J＝7.5Hz,1H),7.24(d,J＝7.2Hz,1H),7.12(d,J＝2.4Hz,1H),6.99(s,1H),6.85-6.80(m,2H),4.05(s,8H),2.41(s,3H)。
实施例63：4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-嘧啶-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000792
通过通用程序2和6制备化合物63。LC-MS(ESI+):m/z 425(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.90(d,J＝4.8Hz,2H),8.69(d,J＝2.7Hz 1H),7.95(d,J＝2.7Hz,2H),7.50-7.31(m,5H),7.15(s,1H),6.85(d,J＝2.7Hz,1H),4.13-4.08(m,4H),4.07-3.95(m,4H)。
实施例64：4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000793
通过通用程序2和7制备化合物64。LC-MS(ESI+):m/z 424(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.23(s,1H),8.65(d,J＝2.7Hz,2H),8.25(d,J＝7.8Hz,1H),7.95(d,J＝7.2Hz,2H),7.50-7.30(m,4H),7.11(s,1H),6.85(d,J＝2.7Hz,1H),6.82(s,1H),4.10-4.04(m,4H),3.96-3.90(m,4H)。
实施例65：4-[2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000794
通过通用程序2和7制备化合物65。LC-MS(ESI+):m/z 441(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝2.7Hz,1H),7.76-7.61(m,2H),7.38-7.32(m,2H),7.22-7.15(m,1H),7.06(s,1H),6.81(d,J＝2.7Hz,1H),6.73(s,1H),6.56(brs,1H),4.05-4.00(m,4H),3.95-3.85(m,4H),2.45(s,3H),2.40(s,3H)。
实施例66：4-[2-(1-甲基吡唑-3-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000801
通过通用程序2和7制备化合物66。LC-MS(ESI+):m/z 427(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.66(d,J＝2.7Hz,1H),7.94(d,J＝6.9Hz,2H),7.48-7.32(m,4H),7.05(s,1H),6.82(s,2H),6.73(d,J＝2.1Hz,1H),4.15-4.05(m,4H),4.02(s,3H),3.95-3.88(m,4H)。
实施例67：4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000802
通过通用程序2和7制备化合物67。LC-MS(ESI+):m/z 413(MH+)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.73(d,J＝2.7Hz,1H),8.02(d,J＝7.2Hz,2H),7.78(d,J＝2.1Hz,1H),7.53-7.40(m,3H),7.15(d,J＝2.7Hz,1H),6.99(s,1H),6.80-6.78(m,2H),3.92(s,8H)。
实施例68：4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-嘧啶-4-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000803
通过通用程序2和6制备化合物68。LC-MS(ESI+):m/z 425(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.90(d,J＝2.7Hz,1H),8.84(d,J＝4.8Hz 1H),8.68(d,J＝2.7Hz,1H),8.10(d,J＝4.8Hz,1H),7.94(d,J＝7.2Hz,2H),7.50-7.37(m,3H),7.23(s,1H),7.17(s,1H),6.85(d,J＝2.7Hz,1H),4.13-4.06(m,4H),3.95-3.90(m,4H)。
实施例69：4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-嘧啶-5-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000804
通过通用程序2和7制备化合物69。LC-MS(ESI+):m/z 425(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.32(s,2H),9.25(s,1H),8.65(d,J＝2.7Hz,1H),7.95(d,J＝6.9Hz,2H),7.63-7.37(m,3H),7.17(s,1H),6.86-6.85(m,2H),4.06-4.01(m,4H),3.95-3.90(m,4H)。
实施例70：3-[7-吗啉代-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺
Figure BDA0003829811300000811
通过通用程序2和7制备化合物70。LC-MS(ESI+):m/z 439(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.65(d,J＝2.7Hz,1H),8.11-8.09(m,1H),7.80-7.94(m,3H),7.50-7.33(m,3H),7.11(s,1H),6.86-6.77(m,3H),6.63(s,2H),4.04-4.00(m,4H),3.86-3.83(m,4H)。
实施例71：5-[7-吗啉代-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺
Figure BDA0003829811300000812
通过通用程序2和7制备化合物71。LC-MS(ESI+):m/z 440(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.67(s,2H),8.64(d,J＝2.7Hz,1H),7.94(d,J＝7.2Hz,2H),7.50-7.33(m,3H),7.09(s,1H),6.83(d,J＝2.7Hz,1H),6.67(s,1H),5.20(s,2H),4.04-4.00(m,4H),3.96-3.87(m,4H)。
实施例72：4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(2-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000813
通过通用程序2和6制备化合物72。LC-MS(ESI+):m/z 424(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.73(d,J＝4.2Hz,1H),8.69(d,J＝2.7Hz,1H),8.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.95(d,J＝8.1Hz,2H),7.84-7.80(m,1H),7.49-7.30(m,4H),7.16(s,1H),7.11(s,1H),6.84(d,J＝2.7Hz,1H),4.11-4.03(m,4H),3.96-3.87(m,4H)。
实施例73：N-异丙基-7-吗啉代-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003829811300000814
通过通用程序1制备化合物73。LC-MS(ESI+):m/z 432(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.65(d,J＝2.7Hz,1H),7.94(d,J＝6.9Hz,2H),7.49-7.37(m,3H),7.18(s,1H),7.01(s,1H),6.84(d,J＝2.7Hz,1H),6.77-6.74(m,1H),4.36-4.27(m,1H),4.09-4.00(m,4H),3.90-3.80(m,4H),1.31(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例74：N-[(1R)-1-环丙基乙基]-7-吗啉代-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003829811300000821
通过通用程序1制备化合物74。LC-MS(ESI+):m/z 458(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.65(d,J＝2.7Hz,1H),7.94(d,J＝6.9Hz,2H),7.49-7.37(m,3H),7.18(s,1H),7.01(s,1H),6.93-6.85(m,1H),6.84(d,J＝2.7Hz,1H),4.09-4.00(m,4H),3.90-3.80(m,4H),3.71-3.60(m,1H),1.35(d,J＝6.6Hz,3H),1.00-0.90(m,1H),0.57-0.40(m,3H),0.34-0.31(m,1H)。
实施例75：N-[(1S)-1-环丙基乙基]-7-吗啉代-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003829811300000822
通过通用程序1制备化合物75。LC-MS(ESI+):m/z 458(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.65(d,J＝2.7Hz,1H),7.94(d,J＝6.9Hz,2H),7.49-7.37(m,3H),7.18(s,1H),7.01(s,1H),6.93-6.85(m,1H),6.84(d,J＝2.7Hz,1H),4.06-4.00(m,4H),3.88-3.80(m,4H),3.70-3.60(m,1H),1.35(d,J＝6.6Hz,3H),1.00-0.90(m,1H),0.57-0.40(m,3H),0.34-0.31(m,1H)。
实施例76：7-吗啉代-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003829811300000823
通过通用程序1制备化合物76。LC-MS(ESI+):m/z 460(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.65(d,J＝2.7Hz,1H),7.94(d,J＝6.9Hz,2H),7.49-7.37(m,3H),7.25-7.15(m,1H),7.18(s,1H),7.01(s,1H),6.84(d,J＝2.7Hz,1H),4.89-4.80(m,2H),4.54-4.45(m,2H),4.06-4.00(m,4H),3.88-3.70(m,6H),3.39-3.30(m,1H)。
实施例77：N-环戊基-7-吗啉代-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003829811300000831
通过通用程序1制备化合物77。LC-MS(ESI+):m/z 458(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.65(d,J＝2.7Hz,1H),7.94(d,J＝7.2Hz,2H),7.49-7.37(m,3H),7.18(s,1H),7.01(s,1H),6.91-6.88(m,1H),6.84(d,J＝2.7Hz,1H),4.50-4.40(m,1H),4.06-4.00(m,4H),3.88-3.75(m,4H),2.16-2.08(m,2H),1.80-1.60(m,4H),1.60-1.50(m,2H)。
实施例78：4-[5-(4-苯基吡唑-1-基)-2-(2-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000832
通过通用程序2和6制备化合物78。LC-MS(ESI+):m/z 424(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.90(s,1H),8.73(d,J＝3.6Hz,1H),8.17(d,J＝7.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.80(t,J＝7.5Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(t,J＝7.5Hz,2H),7.33-7.20(m,2H),7.16(s,1H),7.01(s,1H),4.11-4.03(m,4H),3.96-3.88(m,4H)。
实施例79：4-[5-(4-苯基吡唑-1-基)-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000833
通过通用程序2和7制备化合物79。LC-MS(ESI+):m/z 424(MH+)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.28(d,J＝1.5Hz,1H),9.12(s,1H),8.68-8.60(m,1H),8.43-8.41(m,2H),7.83(d,J＝7.5Hz,2H),7.57-7.53(m,1H),7.45(t,J＝7.5Hz,2H),7.32-7.29(m,1H),7.16(s,1H),6.97(s,1H),3.92(s,8H)。
实施例80：N-异丙基-7-吗啉代-5-(4-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003829811300000834
通过通用程序1制备化合物80。LC-MS(ESI+):m/z 432(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.87(s,1H),8.04(s,1H),7.61(d,J＝7.2Hz,2H),7.33(t,J＝7.5Hz,2H),7.32-7.29(m,1H),7.06(s,1H),7.03(s,1H),6.76-6.70(m,1H),4.39-4.27(m,1H),4.08-4.00(m,4H),3.85-3.80(m,4H),1.31(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例81：4-[2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000841
通过通用程序2和7制备化合物81。LC-MS(ESI+):m/z 427(MH+)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.73(d,J＝2.7Hz,1H),8.02(d,J＝7.2Hz,2H),7.60-7.40(m,3H),7.15(d,J＝2.7Hz,1H),6.98(s,1H),6.74(s,1H),6.54(s,1H),3.91(s,8H),2.39(s,3H)。
实施例82：4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-吡嗪-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000842
通过通用程序2和6制备化合物82。LC-MS(ESI+):m/z 440(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.41(s,1H),8.68(d,J＝2.7Hz,2H),8.58(s,1H),7.95(d,J＝7.2Hz,2H),7.50-7.33(m,4H),7.15(s,2H),6.85(d,J＝2.7Hz,1H),4.11-4.00(m,4H),3.96-3.83(m,4H)。
实施例83：N,N-二甲基-2-[3-甲基-5-[7-吗啉代-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺
Figure BDA0003829811300000843
通过通用程序2制备化合物83。LC-MS(ESI+):m/z 512(MH+)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝2.7Hz,1H),7.83-7.80(m,2H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),7.15(d,J＝2.7Hz,1H),7.02(s,1H),6.88(s,1H),6.65(s,1H),4.65-4.60(m,2H),3.88(s,8H),2.70-2.60(m,2H),2.35(s,3H),2.21(s,3H),2.18(s,6H)。
实施例84：4-[2-(2,5-二甲基吡唑-3-基)-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000844
通过通用程序2和5制备化合物84。LC-MS(ESI+):m/z 455(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝2.7Hz,1H),7.75-7.70(m,2H),7.33(t,J＝7.5Hz,1H),7.20(d,J＝7.5Hz,1H),7.04(s,1H),6.79(d,J＝2.7Hz,1H),6.59(s,1H),6.44(s,1H),4.17(s,3H),4.02-3.90(m,4H),3.88-3.85(m,4H),2.43(s,3H),2.32(s,3H)。
实施例85：4-[2-(2,5-二甲基吡唑-3-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000851
通过通用程序2和5制备化合物85。LC-MS(ESI+):m/z 441(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝2.7Hz,1H),7.94(d,J＝7.2Hz,2H),7.49-7.35(m,3H),7.09(s,1H),6.84(d,J＝2.7Hz,1H),6.63(s,1H),6.46(s,1H),4.19(s,3H),4.12-3.99(m,4H),3.90-3.85(m,4H),2.32(s,3H)。
实施例86：4-[2-(1,5-二甲基吡唑-3-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000852
通过通用程序2和5制备化合物86。LC-MS(ESI+):m/z 441(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝2.7Hz,1H),7.93(d,J＝7.2Hz,2H),7.49-7.35(m,3H),7.04(s,1H),6.79(d,J＝3.9Hz,2H),6.53(s,1H),4.12-3.99(m,4H),3.90-3.85(m,4H),3.78(s,3H),2.32(s,3H)。
实施例87：4-[2-(1,5-二甲基吡唑-3-基)-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000853
通过通用程序2和5制备化合物87。LC-MS(ESI+):m/z 455(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.67(d,J＝2.7Hz,1H),7.79-7.73(m,2H),7.36(t,J＝7.8Hz,1H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),7.05(s,1H),6.83-6.82(m,2H),6.56(s,1H),4.07-4.02(m,4H),3.95-3.90(m,4H),3.89(s,3H),2.47(s,3H),2.36(s,3H)。
实施例88：4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-哒嗪-3-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000854
通过通用程序2和6制备化合物88。LC-MS(ESI+):m/z 425(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.21(d,J＝3.3Hz,1H),8.70(d,J＝2.7Hz,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(t,J＝4.5Hz,1H),7.50-7.37(m,4H),7.15(s,1H),6.85(d,J＝2.7Hz,1H),4.11-4.02(m,4H),3.96-3.85(m,4H)。
实施例89：N-[[7-吗啉代-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]甲基]氨基甲酸甲酯
Figure BDA0003829811300000861
通过通用程序8制备化合物89。LC-MS(ESI+):m/z 434(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝2.7Hz,1H),7.93(d,J＝6.9Hz,2H),7.49-7.36(m,3H),7.05(s,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),6.42(s,1H),5.24(brs,1H),4.59(d,J＝6.0Hz,2H),4.13-4.02(m,4H),3.86-3.80(m,4H),3.74(s,3H)。
实施例90：N-[[7-吗啉代-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]甲基]丙烯酰胺
Figure BDA0003829811300000862
通过通用程序8制备化合物90。LC-MS(ESI+):m/z 432(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝2.7Hz,1H),7.93(d,J＝6.9Hz,2H),7.49-7.36(m,3H),7.05(s,1H),6.82(d,J＝2.7Hz,1H),6.39(s,1H),6.01(brs,1H),4.66(d,J＝5.4Hz,2H),4.10-3.99(m,4H),3.87-3.80(m,4H),2.31(q,J＝7.5Hz,2H),1.16(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例91：N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[7-吗啉代-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺
Figure BDA0003829811300000863
通过通用程序2制备化合物91。LC-MS(ESI+):m/z 512(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.65(d,J＝2.4Hz,1H),7.76-7.61(m,2H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.19(d,J＝7.5Hz,1H),7.03(s,1H),6.81-6.75(m,2H),6.53(s,1H),4.35-4.25(m,2H),4.10-4.00(m,4H),3.95-3.85(m,4H),3.00-2.85(m,2H),2.45(s,3H),2.39(s,9H)。
实施例92：N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[7-吗啉代-5-[3-(2-吡啶基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺
Figure BDA0003829811300000871
通过通用程序2制备化合物92。LC-MS(ESI+):m/z 499(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.71-8.68(m,2H),8.13(d,J＝8.1Hz,1H),7.82-7.79(m,1H),7.30-7.27(m,1H),7.14(d,J＝2.7Hz,1H),7.04(s,1H),6.82(s,1H),6.53(s,1H),4.35-4.20(m,2H),4.10-4.00(m,4H),3.95-3.85(m,4H),2.92-2.80(m,2H),2.39(s,3H),2.36(s,6H)。
实施例93：N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[7-吗啉代-5-[3-(4-吡啶基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺
Figure BDA0003829811300000872
通过通用程序2制备化合物93。LC-MS(ESI+):m/z 499(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.72-8.69(m,3H),7.81(d,J＝6.0Hz,2H),7.00(s,1H),6.90(d,J＝6.6Hz,1H),6.82(s,1H),6.53(s,1H),4.30-4.20(m,2H),4.10-4.00(m,4H),3.95-3.85(m,4H),2.91-2.80(m,2H),2.38(s,3H),2.35(s,6H)。
实施例94：N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[5-[3-(6-甲基-2-吡啶基)吡唑-1-基]-7-吗啉代-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺
Figure BDA0003829811300000873
通过通用程序2制备化合物94。LC-MS(ESI+):m/z 513(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),7.99(d,J＝7.2Hz,1H),7.67(t,J＝7.5Hz,1H),7.20-7.10(m,2H),7.05(s,1H),6.80(s,1H),6.53(s,1H),4.40-4.20(m,2H),4.10-4.00(m,4H),3.95-3.85(m,4H),3.07-2.89(m,2H),2.58(s,3H),2.40(s,9H)。
实施例95：N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[5-[3-(4-甲基-2-吡啶基)吡唑-1-基]-7-吗啉代-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺
Figure BDA0003829811300000874
通过通用程序2和4制备化合物95。LC-MS(ESI+):m/z 513(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.69(d,J＝2.7Hz,1H),8.54(d,J＝5.1Hz,1H),7.95(s,1H),7.14-7.10(m,2H),7.04(s,1H),6.81(s,1H),6.46(s,1H),4.35-4.20(m,2H),4.10-4.00(m,4H),3.95-3.85(m,4H),3.01-2.85(m,2H),2.46(s,3H),2.40(s,9H)。
实施例96：N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[5-[3-(2-甲基-4-吡啶基)吡唑-1-基]-7-吗啉代-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺
Figure BDA0003829811300000881
通过通用程序2和4制备化合物96。LC-MS(ESI+):m/z 513(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.70(d,J＝2.7Hz,1H),8.57(d,J＝5.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.62-7.60(m,1H),7.00(s,1H),6.87(d,J＝2.7Hz,1H),6.82(s,1H),6.53(s,1H),4.27-4.22(m,2H),4.05-4.00(m,4H),3.95-3.91(m,4H),2.85-2.81(m,2H),2.65(s,3H),2.38(s,3H),2.34(s,6H)。
实施例97：2-[3-[5-[3-(3-氯苯基)吡唑-1-基]-7-吗啉代-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]-5-甲基-吡唑-1-基]-N,N-二甲基-乙胺
Figure BDA0003829811300000882
通过通用程序2和3制备化合物97。LC-MS(ESI+):m/z 532/534(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.67(d,J＝2.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.78(d,J＝7.2Hz,1H),7.46-7.33(m,2H),7.00(s,1H),6.81-6.78(m,2H),6.53(s,1H),4.26-4.22(m,2H),4.06-4.00(m,4H),3.95-3.89(m,4H),2.84-2.80(m,2H),2.38(s,3H),2.33(s,6H)。
实施例98：5-[7-吗啉代-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺
Figure BDA0003829811300000883
通过通用程序2和7制备化合物98。LC-MS(ESI+):m/z 432(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝2.7Hz,2H),8.05(dd,J＝8.1Hz,2.1Hz,1H),7.94(d,J＝7.2Hz,2H),7.49-7.36(m,3H),7.05(s,1H),6.82(d,J＝2.7Hz,1H),6.67(s,1H),6.62(d,J＝8.7Hz,1H),4.96(brs,2H),4.10-4.01(m,4H),3.90-3.80(m,4H)。
实施例99：N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[7-吗啉代-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺
Figure BDA0003829811300000884
通过通用程序2制备化合物99。LC-MS(ESI+):m/z 498(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.66(d,J＝2.7Hz,1H),7.94(d,J＝6.9Hz,2H),7.49-7.38(m,3H),7.04(s,1H),6.81(d,J＝2.7Hz,1H),6.80(s,1H),6.53(s,1H),4.30-4.25(m,2H),4.04-4.00(m,4H),3.95-3.90(m,4H),2.92-2.80(m,2H),2.38(s,3H),2.35(s,6H)。
实施例100：2-[3-[5-[3-(3-甲氧基苯基)吡唑-1-基]-7-吗啉代-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]-5-甲基-吡唑-1-基]-N,N-二甲基-乙胺
Figure BDA0003829811300000891
通过通用程序2制备化合物100。LC-MS(ESI+):m/z 528(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.65(d,J＝2.7Hz,1H),7.61-7.52(m,2H),7.37(t,J＝8.1Hz,1H),7.02(s,1H),6.95-6.90(m,1H),6.81-6.78(m,2H),6.53(s,1H),4.28-4.23(m,2H),4.04-4.00(m,4H),3.95-3.85(m,7H),2.90-2.82(m,2H),2.38(s,3H),2.35(s,6H)。
实施例101：4-[5-[3-(3-氯苯基)吡唑-1-基]-2-(1-甲基吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000892
通过通用程序2和3制备化合物101。LC-MS(ESI+):m/z 461/463(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.67(d,J＝2.7Hz,1H),7.97(s,1H),7.79(d,J＝4.8Hz,1H),7.47-7.33(m,3H),7.02(s,1H),6.84-6.77(m,3H),4.10-4.00(m,7H),3.95-3.91(m,4H)。
实施例102：4-[5-[3-(5-甲基-3-吡啶基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000893
通过通用程序2制备化合物102。LC-MS(ESI+):m/z 439(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.23(s,1H),8.98(s,1H),8.69(d,J＝2.7Hz,1H),8.66-8.64(m,1H),8.46(s,1H),8.25(d,J＝7.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.50-7.40(m,1H),7.07(s,1H),6.87(d,J＝2.7Hz,1H),6.84(s,1H),4.13-4.03(m,4H),3.98-3.91(m,4H),2.46(s,3H)。
实施例103：4-[5-[3-(2-甲基-4-吡啶基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000901
通过通用程序2和4制备化合物103。LC-MS(ESI+):m/z 439(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.23(s,1H),8.98(s,1H),8.72(d,J＝2.7Hz,1H),8.66-8.64(m,1H),8.25(d,J＝7.8Hz,1H),7.75-7.71(m,2H),7.43-7.26(m,1H),7.07(s,1H),6.92-6.87(m,1H),6.84(s,1H),4.10-4.03(m,4H),3.98-3.93(m,4H),2.72(s,3H)。
实施例104：4-[7-吗啉代-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺
Figure BDA0003829811300000902
通过通用程序2和7制备化合物104。LC-MS(ESI+):m/z 440(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.67(d,J＝2.7Hz,1H),8.40(d,J＝5.4Hz,1H),7.95(d,J＝6.9Hz,2H),7.49-7.36(m,4H),7.14(s,1H),7.11(s,1H),6.84(d,J＝2.7Hz,1H),5.32(brs,2H),4.10-4.01(m,4H),3.95-3.85(m,4H)。
实施例105：4-[5-[3-(3-氯苯基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000903
通过通用程序2和3制备化合物105。LC-MS(ESI+):m/z 458/460(MH+)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),8.76(d,J＝2.7Hz,1H),8.65(d,J＝4.2Hz,1H),8.41(d,J＝7.8Hz,1H),8.08(s,1H),8.00(d,J＝7.2Hz,1H),7.57-7.40(m,3H),7.26-7.25(m,1H),7.18(s,1H),7.05(s,1H),3.98-3.87(m,8H)。
实施例106：4-[5-[3-(3-溴苯基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000911
通过通用程序2和7制备化合物106。LC-MS(ESI+):m/z 502/504(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.24(s,1H),8.67-8.65(m,2H),8.27(d,J＝7.8Hz,1H),8.13(t,J＝1.5Hz,1H),7.83(d,J＝8.1Hz,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),7.34(t,J＝8.1Hz,1H),7.08(s,1H),6.83(s,1H),6.82(d,J＝6.6Hz,1H),4.08-4.02(m,4H),3.98-3.91(m,4H)。
实施例107：4-[5-[3-(3-甲氧基苯基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000912
通过通用程序2和3制备化合物107。LC-MS(ESI+):m/z 454(MH+).。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.23(s,1H),8.65(d,J＝2.7Hz,2H),8.26(d,J＝7.8Hz,1H),7.61-7.50(m,2H),7.46-7.36(m,2H),7.10(s,1H),6.96-6.91(m,1H),6.84-6.80(m,2H),4.10-4.03(m,4H),3.98-3.90(m,4H),3.89(s,3H)。
实施例108：4-[5-[3-(6-甲基-2-吡啶基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000913
通过通用程序2制备化合物108。LC-MS(ESI+):m/z 439(MH+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.25(s,1H),8.71-8.62(m,2H),8.26(d,J＝7.8Hz,1H),7.91(d,J＝7.5Hz,1H),7.68(t,J＝7.5Hz,1H),7.43-7.36(m,1H),7.17-7.13(m,3H),6.83(s,1H),4.10-4.03(m,4H),3.98-3.90(m,4H),2.66(s,3H)。
实施例109：6-[7-吗啉代-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺
Figure BDA0003829811300000921
通过上述方法制备化合物109。LC-MS(ESI+)：m/z 438(MH+)。
实施例110：4-[2-(3-甲基异噁唑-5-基)-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000922
通过上述方法制备化合物110。LC-MS(ESI+)：m/z 441(MH+)。
实施例111：4-[5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]-2-噻唑-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000923
通过上述方法制备化合物111。LC-MS(ESI+)：m/z 443(MH+)。
实施例112：4-[2-(1-甲基吡唑-4-基)-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000924
通过上述方法制备化合物112。LC-MS(ESI+)：m/z 440(MH+)。
实施例113：4-[5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]-2-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000925
通过上述方法制备化合物113。LC-MS(ESI+)：m/z 426(MH+)。
实施例114：4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-噻唑-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000931
通过上述方法制备化合物114。LC-MS(ESI+)：m/z 429(MH+)。
实施例115：4-[2-(1-甲基吡唑-4-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000932
通过上述方法制备化合物115。LC-MS(ESI+)：m/z 426(MH+)。
实施例116：4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000933
通过上述方法制备化合物116。LC-MS(ESI+)：m/z 412(MH+)。
实施例117：3-[1-[7-吗啉代-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡唑-3-基]苯甲酸甲酯
Figure BDA0003829811300000934
通过上述方法制备化合物117。LC-MS(ESI+)：m/z 481(MH+)。
实施例118：3-[1-[7-吗啉代-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡唑-3-基]苯甲酰胺
Figure BDA0003829811300000935
通过上述方法制备化合物118。LC-MS(ESI+)：m/z 482(MH+)。
实施例119：3-[1-[7-吗啉代-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡唑-3-基]苄腈
Figure BDA0003829811300000941
通过上述方法制备化合物119。LC-MS(ESI+)：m/z 448(MH+)。
实施例120：4-[5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]-2-噁唑-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000942
通过上述方法制备化合物120。LC-MS(ESI+)：m/z 427(MH+)。
实施例121：4-[2-(3-甲基异噁唑-5-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000943
通过上述方法制备化合物121。LC-MS(ESI+)：m/z 427(MH+)。
实施例122：3-[1-[7-吗啉代-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡唑-3-基]苯甲酸
Figure BDA0003829811300000944
通过上述方法制备化合物122。LC-MS(ESI+)：m/z 467(MH+)。
实施例123：4-[2-(1-甲基吡唑-3-基)-5-[3-[3-(三氘代甲基)苯基]吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉
Figure BDA0003829811300000951
通过上述方法制备化合物123。LC-MS(ESI+)：m/z 443。
生物学实施例1：PIKfyve的抑制
在杆状病毒表达系统中表达为N末端GST融合蛋白的全长人类重组PIKFYVE(265kDa)获自Carna Biosciences(神户，日本)。通过将荧光标记的磷脂酰肌醇3-磷酸(PI3P)与磷酸-L-丝氨酸(PS)以1:10的比率在50mM HEPES缓冲液pH 7.5中混合并且超声来制备激酶底物。
如下，将激酶反应组装在384孔板(Greiner)中，总体积为20mL。将激酶蛋白预先稀释在包含25mM HEPES(pH 7.5)、1mM DTT、2.5mM MgCl2和2.5mM MnCl2和0.005％Triton X-100的测定缓冲液中并且分配到384孔板(10μL/孔)中。将测试化合物连续预先稀释在DMSO中并且通过声分配(acoustic dispensing)(Labcyte Echo)添加到蛋白质样品中。在所有样品中，将DMSO的浓度平衡至1％。将所有测试化合物以12种浓度进行测试。阿匹莫德用作参考化合物并且在每个测定板中以相同的方式进行测试。将对照样品(0％抑制，在不存在抑制剂，仅DMSO的情况下)和100％抑制(在不存在酶的情况下)以四个重复试样组装，并且用于计算在存在化合物的情况下的抑制％。通过添加10μL的补充有ATP的2x PI3P/PS底物启动反应。酶的最终浓度为2nM，ATP的最终浓度为10mM，并且PI3P/PS底物的最终浓度为1μM(PI3P)。在室温下，允许激酶反应进行3h。孵育后，通过添加50mL的终止缓冲液(100mMHEPES，pH 7.5，0.01％Triton X-100，20mM EDTA)将反应淬灭。在微流控电泳仪器(Caliper
Figure BDA0003829811300000952
3000，Caliper Life Sciences/Perkin Elmer)上分析终止的板。测量了PI(3)P底物和PI(3,5)P产物峰的相对荧光强度的变化。将每个测试样品中的活性确定为产物与总和的比率(PSR)：P/(S+P)，其中P是产物的峰高，并且S是底物的峰高。使用以下等式确定抑制百分比(Pinh)：
Pinh＝(PSR0％inh-PSR化合物)/(PSR0％inh-PSR100％inh)*100
其中PSR化合物是在存在化合物的情况下的产物/总和比率，PSR0％inh是在不存在化合物的情况下的产物/总和比率，并且PSR100％inh是在不存在酶的情况下的产物/总和比率。为了确定测试化合物的IC50(50％抑制)，将％-inh数据(Pinh相对于化合物浓度)使用XLfit软件(IDBS)通过四参数S型剂量反应模型拟合。
下表1中提供了本公开文本的某些化合物的IC50值。
表1.
Figure BDA0003829811300000961
生物学实施例2：细胞数据
HEK/TDP存活测定：将永生化人胚肾293T(HEK 293T)用含有TDP-43Q331K突变的质粒转染，导致与ALS患者生物学相关的细胞死亡增加。细胞死亡测量为通过发光Cell-Titer-
Figure BDA0003829811300000972
(CTG)试剂定量的ATP量(为代谢活性细胞的指示物)的减少。评价此模型中的化合物与非处理组相比的CTG的变化。信号增加指示改善的存活率(拯救)，并且信号降低指示降低的存活率。
在96孔格式中用八种不同浓度的测试化合物在48小时内以6次重复测量细胞拯救。将Promega Cell-Titer-
Figure BDA0003829811300000973
发光细胞活力测定用于量化ATP(为代谢活性细胞的指示物)(参见方案：https://www.promega.com/-/media/files/resources/protocols/technical-manuals/101/celltiterglo-2-0-assay-protocol.pdf？la＝en)。使用PerkinElmer EnVision或Molecular Devices SpectraMax检测发光信号。
使用三步程序确定给定剂量的化合物对细胞活力的影响。首先，使用每个板上的六个未处理孔作为对照，计算Cell Titer-Glo发光值的Hedge's g。其次，由于对每个化合物剂量对进行了多次实验性试验，对这些结果进行荟萃分析以产生效应大小的单一估计值。最后，使用Stephens,M.的经验贝叶斯框架(False discovery rates:a new deal,Biostatistics,18[2],2017,275-294)对所有化合物剂量对的值进行校正以用于多重假设检验，从而针对测量的效应和相关的s值产生可信的区间。
简言之，此方法计算每个实验的局部错误标志率。类似于埃夫隆(Efron,B)的局部错误发现率(Size,power and false discovery rates,Ann.Statist.35[4],2007,1351-1377)，这一值测量了每种效应标志的置信度(而不是每个效应的置信度为非零)。前面图中报告的s值是在估计具有更大绝对局部错误标志率的所有效应的标志时的预期误差分数，其定义类似于斯托里(Storey,JD)的q值(The positive false discovery rate:aBayesian interpretation and the q-value,Ann.Statist.31[6]2003,2013-2035)。
产生大于3的标记log s值的药物被认为是命中。此阈值由单独的校准实验确定，其中Cell Titer-
Figure BDA0003829811300000974
在由未经处理的细胞组成的空白板中测量以评估测定中固有的噪声。数据表示为从剂量反应曲线获得的最大拯救效应。
iPSC MN存活测定：将来自具有已知SOD1 A4V突变的ALS患者的成纤维细胞重新编程到诱导型多能干细胞(iPSC)中并且然后分化为运动神经元。在培养中，与源自处于应激条件(营养缺乏的培养基，汉克(Hank)缓冲盐溶液-HBSS)下的健康个体的运动神经元相比，ALS患者来源的运动神经元示出了增加的死亡率。SOD1存活缺陷与ALS患者生物学的子集相关，并且可作为一种合适的基于细胞的模型来衡量化合物诱导的存活拯救。
在多于两种不同浓度的每种化合物持续六天后测量细胞拯救，其中在96孔格式中使用多于四个重复试样，以确保研究效力>0.8。将细胞用GFP报告基因转导，并且每天成像一次以追踪存活情况。广谱半胱天冬酶抑制剂用作阳性对照。
基于显微镜图像的读出：将细胞用GFP报告基因转导，并且每天用蓝色激光成像一次以追踪存活情况。使用的成像仪包括Biotek Cytation 5和Thermo Fisher EVOS AutoFL 2。所有图像都经过由滚动帽背景减法和对比度调整组成的统一处理。
将细胞通过它们的形状进行鉴定，并且在每个孔的图像和时间点上跟踪每个细胞。从卡普兰-迈耶(Kaplan-Meier)曲线直观地评估存活。使用混合效应Cox回归对细胞的存活进行建模和测试，其中将每个孔建模为随机效应，并且将组(对照/处理)建模为固定效应。在Cox回归中估计处理与对照之间的危险比，其中1.0的值表示没有变化，值>1.0指示响应于处理的存活率降低，以及值<1.0指示响应于处理的存活率增加。数据表示为在各种浓度下测量的危险比得分的最大降低。
表2
Figure BDA0003829811300000971
Figure BDA0003829811300000981
为了清楚和理解的目的，已经通过说明和示例的方式对前述公开文本进行了一些详细的描述。因此，应当理解，以上描述旨在是说明性的而非限制性的。因此，本公开文本的范围不应参考以上描述来确定，而是应参考以下所附权利要求以及这些权利要求所述的等同物的全部范围来确定。

Claims (87)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0003829811290000011
其中：
X是N或CH、Y是N或CRa，条件是当X是N时，则Y是CRa，当Y是N时，则X是CH；
Ra和R1中的一个是H，并且另一个是苯基或杂芳基，各自任选地被一个、两个或三个Rd取代基取代；
其中每个Rd取代基独立地是C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、-O-C1-4烷基、卤基、氰基、硝基、叠氮基、卤代-C1-4烷基、-O-C1-4-卤代烷基、-NRgRh、-NRgC(＝O)Rh、-NRgC(＝O)NRgRh、-NRgC(＝O)ORh、＝NORg、-NRgS(＝O)1-2Rh、-NRgS(＝O)1-2NRgRh、＝NSO2Rg、-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORg、-OC(＝O)ORg、-OC(＝O)Rg、-C(＝O)NRgRh、-OC(＝O)NRgRh、-ORg、-SRg、-S(＝O)Rg、-S(＝O)2Rg、-OS(＝O)1-2Rg、-S(＝O)1-2ORg、-S(＝O)1-2NRgRh、苯基、-C1-4烷基-苯基、单环环烷基、-C1-4烷基-环烷基、单环杂环烷基、或单环杂芳基；
其中Rd的每个苯基、单环环烷基、单环杂环烷基、或单环杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基Re取代；
其中每个Re取代基独立地是C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、卤基、氰基、硝基、叠氮基、-OH、卤代-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、或-O-C1-4-卤代烷基；
Rg和Rh各自独立地是H或C1-4烷基；
或者Rg和Rh与它们所附接的原子一起形成单环环烷基或杂环烷基，任选地被C1-4烷基取代；
其中R2和R3中的每一个是H或是C1-4烷基、环烷基、C1-4烷基环烷基、杂环基、杂环烷基，或R2和R3与它们所附接的氮一起形成杂环基，任选地被一个、两个或三个Rj取代基取代；
其中每个Rj取代基独立地是C1-4烷基、氧代基、-OH、-NRkRl、卤基、卤代-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、或-O-C1-4-卤代烷基；
其中Rk和Rl各自独立地是H或C1-4烷基；
R4是-C(O)NRxRy，或是苯基或杂芳基，各自任选地被一个、两个或三个Rz取代基取代；
其中Rx是H或C1-4烷基并且Ry是H、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、C1-4烷基-SO2-Rr、单环环烷基、-C1-4烷基(单环环烷基)、单环杂环基、-O-单环杂环基、或单环杂环烷基，各自任选地被一个、两个或三个Ro取代基取代；
或者Rx和Ry与它们所附接的氮一起形成杂环基或单环杂环烷基，任选地被C1-4烷基取代；
其中每个Rr是C1-4烷基或-NRpRq；并且
每个Rz取代基独立地是C1-4烷基、卤基、-OH、或-OC1-4烷基、C1-4烷基NRmRn、C(O)NHC1-4烷基-NRmRn、或-NRmRn；
其中Rm和Rn各自独立地是H、C1-4烷基、或C1-4烷基NRpRq，或Rm和Rn与它们所附接的氮一起形成杂环基或单环杂环烷基，任选地被一个或两个Ro取代基取代；
其中每个Ro取代基独立地是C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、卤基、氰基、或-NRpRq；
其中Rp和Rq各自独立地是H或C1-4烷基，或Rp和Rq与它们所附接的氮一起形成杂环基；并且
R5是H、C1-4烷基、卤基、-OH、或-OC1-4烷基；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X是CH并且Y是N。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中X是N并且Y是CRa。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Ra是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、或叔丁基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中Ra是H或甲基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中Ra是H。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中Ra或R1是任选经取代的苯基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中Ra或R1是任选经取代的单环杂芳基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中Ra或R1是任选经取代的吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、呋喃、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、或哒嗪。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中Ra或R1是任选经取代的吡啶或嘧啶。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中Ra或R1是任选经取代的吡啶。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中Ra或R1被一个Rd取代，并且所述Rd是C1-4烷基或卤基。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中Ra或R1被一个Rd取代，并且所述Rd是甲基、NH2、氟、氯、或溴。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中Ra或R1是苯基或吡啶基，各自任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、-CF3、氟、氯、溴、-OCH3和-OCF3。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中Ra或R1是未经取代的苯基或甲苯基。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中Ra或R1是未经取代的苯基或间甲苯基。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中Ra或R1是未经取代的吡啶基。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中Ra或R1是4-吡啶基。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3与它们所附接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、或2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷，各自任选地被一个、两个或三个Rj取代基取代。
20.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3与它们所附接的氮一起形成吗啉，任选地被一个或两个Rj取代基取代。
21.根据权利要求1所述的化合物，其中每个Rj取代基独立地是甲基、羟基、-OCH3、氧代基、卤基、-CF3、或-OCF3。
22.根据权利要求1所述的化合物，其中Rk和Rl各自独立地是H或甲基。
23.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是任选经取代的苯基。
24.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是任选经取代的杂芳基。
25.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是任选经取代的吡唑、噻唑、噁唑、吡啶或嘧啶。
26.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是任选经取代的吡啶。
27.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是吡啶。
28.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是4-吡啶基。
29.根据权利要求1所述的化合物，其中R4任选地被一个或两个Rz取代基取代。
30.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是苯基或吡啶基，各自任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、-CF3、氟、氯、-OCH3和-OCF3。
31.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是-C(O)NRxRy。
32.根据权利要求1所述的化合物，其中Rx是H。
33.根据权利要求1所述的化合物，其中Rx是甲基或乙基，任选地被一个、两个或三个Ro取代基取代。
34.根据权利要求1所述的化合物，其中Rx是甲基。
35.根据权利要求1所述的化合物，其中Ry是H。
36.根据权利要求1所述的化合物，其中Ry是C1-4烷基、-C1-4烷基(单环环烷基)、单环环烷基、单环杂环烷基、单环杂环基、-O-单环杂环基、-O-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基，任选地被一个、两个或三个Ro取代基取代。
37.根据权利要求1所述的化合物，其中Ry是任选地被一个、两个或三个Ro取代基取代的C1-4烷基。
38.根据权利要求1所述的化合物，其中Ry是甲基、乙基、丙基、或异丙基，各自任选地被一个、两个或三个Ro取代基取代。
39.根据权利要求1所述的化合物，其中Ry是甲基、乙基、异丙基、甲氧基乙基、二甲氧基丙烷基、(二甲基氨基)乙基、或(二甲基氨基)丁基。
40.根据权利要求1所述的化合物，其中Ry是甲氧基。
41.根据权利要求1所述的化合物，其中Ry是-SO2-甲基。
42.根据权利要求1所述的化合物，其中Ry是单环环烷基或-C1-2烷基(单环环烷基)，各自任选地被一个、两个或三个Ro取代基取代。
43.根据权利要求1所述的化合物，其中Ry是单环环烷基，任选地被一个、两个或三个Ro取代基取代。
44.根据权利要求1所述的化合物，其中Ry是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基，各自任选地被一个、两个或三个Ro取代基取代。
45.根据权利要求1所述的化合物，其中Ry是环丙基。
46.根据权利要求1所述的化合物，其中Ry是环戊基。
47.根据权利要求1所述的化合物，其中Ry是环丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、环丁基甲基、或环戊基甲基。
48.根据权利要求1所述的化合物，其中Ry是单环杂环基或-O-单环杂环基，任选地被一个、两个或三个Ro取代基取代。
49.根据权利要求1所述的化合物，其中Ry是任选经取代的四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、或氧杂环丁烷基氧基。
50.根据权利要求1所述的化合物，其中Ry是氧杂环丁烷基、或氧杂环丁烷基氧基。
51.根据权利要求1所述的化合物，其中Ry是单环杂环烷基，任选地被一个、两个或三个Ro取代基取代。
52.根据权利要求1所述的化合物，其中Ry任选地被一个或两个Ro取代基取代，并且Ro是甲基。
53.根据权利要求1所述的化合物，其中Rx是甲基并且Ry是甲基、乙基、环丙基、甲氧基、或环戊基。
54.根据权利要求1所述的化合物，其中Rx和Ry与它们所附接的氮一起形成单环杂环烷基，任选地被C1-4烷基取代。
55.根据权利要求1所述的化合物，其中Rx和Ry与它们所附接的氮一起形成单环杂环基，任选地被C1-4烷基取代。
56.根据权利要求1所述的化合物，其中Rx和Ry与它们所附接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷基、或2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基，各自任选地被甲基取代。
57.根据权利要求1所述的化合物，其中每个Rz独立地是C1-4烷基、卤基、-OH、-OC1-4烷基、C1-4烷基NRmRn或-NRmRn。
58.根据权利要求1所述的化合物，其中每个Rz独立地是甲基、-OH、卤基、或-OCH3。
59.根据权利要求1所述的化合物，其中Rz是被-NRmRn取代的C2-3烷基。
60.根据权利要求1所述的化合物，其中Rm和Rn各自独立地是H或C1-4烷基。
61.根据权利要求1所述的化合物，其中Rm和Rn各自是甲基。
62.根据权利要求1所述的化合物，其中Rm和Rn与它们所附接的氮一起形成单环杂环基，任选地被一个或两个Ro取代基取代。
63.根据权利要求1所述的化合物，其中Rm和Rn与它们所附接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、或硫代吗啉-1,1-二氧化物，各自任选地被一个或两个Ro取代基取代。
64.根据权利要求1所述的化合物，其中Rm和Rn与它们所附接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、哌嗪、或吗啉，各自任选地被一个或两个Ro取代基取代。
65.根据权利要求1所述的化合物，其中每个Ro取代基是C1-4烷基。
66.根据权利要求1所述的化合物，其中每个Ro取代基是-OH。
67.根据权利要求1所述的化合物，其中每个Ro取代基是-NRpRq。
68.根据权利要求1所述的化合物，其中Rp和Rq各自独立地是H或甲基。
69.根据权利要求1所述的化合物，其中Rp和Rq与它们所附接的氮一起形成杂环基。
70.根据权利要求1所述的化合物，其中Rp和Rq与它们所附接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷基、或2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基。
71.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是H、甲基、乙基、氯、溴、氟、-OH、或-OCH3。
72.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是H。
73.一种式(II)的化合物：
Figure FDA0003829811290000041
其中
R1a是苯基或吡啶基，各自任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、CO2Rp、-C(O)NRpRq、氟、氯、溴、NH2和-OCH3；并且
R4a是-C(O)NRxRy，或是苯基或吡啶基，各自任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、-CF3、氟、氯、-OCH3和-OCF3；
其中Rx是H或C1-4烷基，并且Ry是H、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、C1-4烷基-SO2-Rr、单环环烷基、-C1-4烷基(单环环烷基)、单环杂环基、-O-单环杂环基、或单环杂环烷基，各自任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、卤基、或氰基或-NRpRq；
其中每个Rr是C1-4烷基或-NRpRq；
其中Rp和Rq各自独立地是H或C1-4烷基；
或者Rx和Ry与它们所附接的氮一起形成杂环基，任选地被C1-4烷基取代；
或其药学上可接受的盐。
74.一种化合物，所述化合物选自：
7-吗啉代-2-(吡啶-4-基)-N-(3-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺；
7-吗啉代-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺；
7-吗啉代-N-[5-(邻甲苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺；
7-吗啉代-N-[3-(间甲苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺；
N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-吗啉代-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺；
7-吗啉代-2-(4-吡啶基)-N-[5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺；
1-(7-吗啉代-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺；
1-(7-吗啉代-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-胺；
4-[5-(4-苯基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-[4-(间甲苯基)吡唑-1-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[2-(4-吡啶基)-5-[4-(4-吡啶基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-(4-甲基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[2-(4-吡啶基)-5-[3-(4-吡啶基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-(3-甲基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-(2-(吡啶-3-基)-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉；
4-(2-(吡啶-2-基)-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉；
N-乙基-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
(R)-N-(1-环丙基乙基)-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
(S)-N-(1-环丙基乙基)-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N,N-二甲基-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-乙基-N-甲基-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-N-甲基-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
氮杂环丁烷-1-基(7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮；
(7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮；
(7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮；
吗啉代(7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮；
(4-甲基哌嗪-1-基)(7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮；
N-甲氧基-N-甲基-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-甲氧基-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(甲基磺酰基)-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-环戊基-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-环戊基-N-甲基-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-异丙基-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(1,3-二甲氧基丙烷-2-基)-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-(二甲基氨基)丁基)-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
7-吗啉代-N-(氧杂环丁烷-3-基)-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
7-吗啉代-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
(7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮；
(7-吗啉代-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷-1-基)甲酮；
7-吗啉代-N-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-5-(3-(间甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-7-吗啉代-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-7-吗啉代-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
7-吗啉代-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
7-吗啉代-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-7-吗啉代-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-[(3S)-1-甲基-3-哌啶基]-7-吗啉代-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(1-甲基-4-哌啶基)-7-吗啉代-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(1-甲基-4-哌啶基)-7-吗啉代-5-[4-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
7-吗啉代-5-[4-(间甲苯基)吡唑-1-基]-N-四氢吡喃-4-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
4-[5-[4-(间甲苯基)吡唑-1-基]-2-嘧啶-4-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-[4-(间甲苯基)吡唑-1-基]-2-嘧啶-5-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
3-[7-吗啉代-5-[4-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺；
5-[7-吗啉代-5-[4-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺；
4-[2-(1-甲基吡唑-3-基)-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]-2-(1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-嘧啶-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[2-(1-甲基吡唑-3-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-嘧啶-4-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-嘧啶-5-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
3-[7-吗啉代-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺；
5-[7-吗啉代-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺；
4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(2-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
N-异丙基-7-吗啉代-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-[(1R)-1-环丙基乙基]-7-吗啉代-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-[(1S)-1-环丙基乙基]-7-吗啉代-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
7-吗啉代-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
N-环戊基-7-吗啉代-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
4-[5-(4-苯基吡唑-1-基)-2-(2-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-(4-苯基吡唑-1-基)-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
N-异丙基-7-吗啉代-5-(4-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺；
4-[2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-吡嗪-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
N,N-二甲基-2-[3-甲基-5-[7-吗啉代-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺；
4-[2-(2,5-二甲基吡唑-3-基)-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[2-(2,5-二甲基吡唑-3-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[2-(1,5-二甲基吡唑-3-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[2-(1,5-二甲基吡唑-3-基)-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-哒嗪-3-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
N-[[7-吗啉代-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]甲基]氨基甲酸甲酯；
N-[[7-吗啉代-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]甲基]丙酰胺；
N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[7-吗啉代-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺；
N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[7-吗啉代-5-[3-(2-吡啶基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺；
N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[7-吗啉代-5-[3-(4-吡啶基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺；
N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[5-[3-(6-甲基-2-吡啶基)吡唑-1-基]-7-吗啉代-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺；
N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[5-[3-(4-甲基-2-吡啶基)吡唑-1-基]-7-吗啉代-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺；
N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[5-[3-(2-甲基-4-吡啶基)吡唑-1-基]-7-吗啉代-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺；
2-[3-[5-[3-(3-氯苯基)吡唑-1-基]-7-吗啉代-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]-5-甲基-吡唑-1-基]-N,N-二甲基-乙胺；
5-[7-吗啉代-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺；
N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[7-吗啉代-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺；
2-[3-[5-[3-(3-甲氧基苯基)吡唑-1-基]-7-吗啉代-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]-5-甲基-吡唑-1-基]-N,N-二甲基-乙胺；
4-[5-[3-(3-氯苯基)吡唑-1-基]-2-(1-甲基吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-[3-(5-甲基-3-吡啶基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-[3-(2-甲基-4-吡啶基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[7-吗啉代-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺；
4-[5-[3-(3-氯苯基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-[3-(3-溴苯基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-[3-(3-甲氧基苯基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-[3-(6-甲基-2-吡啶基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
6-[7-吗啉代-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺；
4-[2-(3-甲基异噁唑-5-基)-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]-2-噻唑-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[2-(1-甲基吡唑-4-基)-5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]-2-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-噻唑-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[2-(1-甲基吡唑-4-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
3-[1-[7-吗啉代-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡唑-3-基]苯甲酸甲酯；
3-[1-[7-吗啉代-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡唑-3-基]苯甲酰胺；
3-[1-[7-吗啉代-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡唑-3-基]苄腈；
4-[5-[3-(间甲苯基)吡唑-1-基]-2-噁唑-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
4-[2-(3-甲基异噁唑-5-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；
3-[1-[7-吗啉代-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡唑-3-基]苯甲酸；和
4-[2-(1-甲基吡唑-3-基)-5-[3-[3-(三氘代甲基)苯基]吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]吗啉；及其药学上可接受的盐。
75.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至74或87中任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
76.一种抑制有需要的受试者的PIKfyve激酶的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至74或87中任一项所述的化合物或根据权利要求75所述的药物组合物。
77.一种治疗有需要的受试者的与PIKfyve活性相关的神经系统疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至74或87中任一项所述的化合物或根据权利要求75所述的药物组合物。
78.根据权利要求77所述的方法，其中所述神经系统疾病是肌萎缩侧索硬化(ALS)、原发性侧索硬化(PLS)、腓骨肌萎缩(CMT；包括4J型(CMT4J))和尤尼斯-瓦龙综合征、自体吞噬、多小脑回畸形(包括伴有癫痫发作的多小脑回畸形)、颞枕多小脑回畸形、皮克病、帕金森病、路易体帕金森病、路易体痴呆、路易体病、额颞叶痴呆、聚谷氨酰胺的神经元核包涵体和核内包涵体疾病、马里内斯科和平野小体病、τ蛋白病、阿尔茨海默病、神经变性、海绵状神经变性、周围神经病变、脑白质病、包涵体病、进行性核上性麻痹、皮层基底节综合征、慢性创伤性脑病、创伤性脑损伤(TBI)、脑缺血、格林-巴利综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变、多发性硬化、溶酶体贮积病、法布里障碍、戈谢障碍、C型尼曼匹克病、泰-萨克斯病和IV型粘脂质贮积症、神经病变、亨廷顿病、精神障碍、ADHD、精神分裂症、心境障碍、重度抑郁障碍、抑郁症、双相障碍I型、或双相障碍II型。
79.根据权利要求78所述的方法，其中所述疾病是ALS、FTD、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病或CMT。
80.根据权利要求79所述的方法，其中所述疾病是ALS。
81.根据权利要求78所述的方法，其中所述疾病是τ蛋白病，如阿尔茨海默病、进行性核上性麻痹、皮层基底节综合征、额颞叶痴呆或慢性创伤性脑病。
82.根据权利要求78所述的方法，其中所述疾病是溶酶体贮积病，如法布里障碍、戈谢障碍、C型尼曼匹克病、泰-萨克斯病或IV型粘脂质贮积症。
83.根据权利要求78所述的方法，其中所述疾病是精神障碍，如ADHD、精神分裂症；或心境障碍，如重度抑郁障碍、抑郁症、双相障碍I型、或双相障碍II型。
84.根据权利要求1至74或87中任一项所述的化合物，其用作药剂。
85.根据权利要求84所述的化合物，其中所述化合物用于治疗通过抑制PIKfyve激酶可治疗的神经系统疾病。
86.根据权利要求1至74或87中任一项所述的化合物在制造用于治疗受试者的神经系统疾病的药剂中的用途，在所述受试者中PIKfyve促成了所述疾病的病理学和/或症状。
87.根据权利要求1至74中任一项所述的化合物和/或药学上可接受的盐，其中与所述化合物的碳原子附接的一个或多个氢原子被氘原子替代。
CN202180018763.7A 2020-01-13 2021-01-12 经取代的吡唑并嘧啶及其用途 Pending CN115209952A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202062960412P 2020-01-13 2020-01-13
US62/960,412 2020-01-13
US202063074388P 2020-09-03 2020-09-03
US63/074,388 2020-09-03
PCT/US2021/013077 WO2021146192A1 (en) 2020-01-13 2021-01-12 Substituted pyrazolo-pyrimidines and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115209952A true CN115209952A (zh) 2022-10-18

Family

ID=74626126

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180018763.7A Pending CN115209952A (zh) 2020-01-13 2021-01-12 经取代的吡唑并嘧啶及其用途

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20230133203A1 (zh)
EP (1) EP4090426A1 (zh)
JP (1) JP2023510874A (zh)
KR (1) KR20220140515A (zh)
CN (1) CN115209952A (zh)
AU (1) AU2021207804A1 (zh)
BR (1) BR112022013488A2 (zh)
CA (1) CA3167339A1 (zh)
CL (1) CL2022001887A1 (zh)
CO (1) CO2022011258A2 (zh)
IL (1) IL294504A (zh)
MX (1) MX2022008627A (zh)
TW (1) TW202140483A (zh)
WO (1) WO2021146192A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR126013A1 (es) * 2021-06-01 2023-08-30 Verge Analytics Inc Compuestos heterocíclicos bicíclicos fusionados y usos de los mismos
WO2024014885A1 (ko) * 2022-07-13 2024-01-18 일동제약(주) 신규 바이사이클릭 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018175906A1 (en) * 2017-03-24 2018-09-27 Nanosyn, Inc. Fused triazolo-pyrimidine compounds having useful pharmaceutical application
WO2019046316A1 (en) * 2017-08-28 2019-03-07 Acurastem Inc. PIKFYVE KINASE INHIBITORS
WO2020009971A1 (en) * 2018-07-05 2020-01-09 Mayo Foundation For Medical Education And Research Pikfyve inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6334997B1 (en) 1994-03-25 2002-01-01 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
BR9507200A (pt) 1994-03-25 1997-09-16 Isotechnika Inc Melhora da eficácia de drogas por deuteração
US10758545B2 (en) 2015-06-25 2020-09-01 University Of Southern California Methods to treat neurological diseases

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018175906A1 (en) * 2017-03-24 2018-09-27 Nanosyn, Inc. Fused triazolo-pyrimidine compounds having useful pharmaceutical application
WO2019046316A1 (en) * 2017-08-28 2019-03-07 Acurastem Inc. PIKFYVE KINASE INHIBITORS
WO2020009971A1 (en) * 2018-07-05 2020-01-09 Mayo Foundation For Medical Education And Research Pikfyve inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
BR112022013488A2 (pt) 2022-09-13
CA3167339A1 (en) 2021-07-22
CL2022001887A1 (es) 2023-04-10
MX2022008627A (es) 2022-11-08
KR20220140515A (ko) 2022-10-18
CO2022011258A2 (es) 2022-09-30
EP4090426A1 (en) 2022-11-23
JP2023510874A (ja) 2023-03-15
TW202140483A (zh) 2021-11-01
AU2021207804A1 (en) 2022-09-01
WO2021146192A1 (en) 2021-07-22
US20230133203A1 (en) 2023-05-04
IL294504A (en) 2022-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109071546B (zh) 作为jak抑制剂的吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基衍生物
JP7010935B2 (ja) Ｕｓｐ３０の阻害剤としての活性を有するシアノ置換ヘテロ環
CN112707893B (zh) 作为usp30抑制剂的1-氰基吡咯烷化合物
KR102368439B1 (ko) 1,4-이치환된 피리다진 유사체 및 smn-결핍-관련 상태의 치료 방법
US20230250062A9 (en) Substituted Heterocyclyl Derivatives as CDK Inhibitors
CN107011348B (zh) 作为btk活性的抑制剂的杂芳基吡啶酮和氮杂-吡啶酮化合物
EP2655357B1 (en) Indazolyl triazole derivatives as irak inhibitors
JP2022071046A (ja) Ｗｄｒ５タンパク質－タンパク質結合の阻害剤
JP6964576B2 (ja) 置換４−アザインドール及びｇｌｕｎ２ｂ受容体調節因子としてのそれらの使用
US20180030061A1 (en) Novel pyrazolo pyrimidine derivatives and their use as malt1 inhbitors
RU2425826C2 (ru) СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ITPKb
JP2021534139A (ja) モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤としての新規の複素環化合物
JP2021533093A (ja) モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤としての新規複素環化合物
JP6283688B2 (ja) カゼインキナーゼ１ｄ／ｅ阻害剤としての新規なピラゾール置換のイミダゾピラジン
JP2022527590A (ja) モノアシルグリセロールリパーゼ（ｍａｇｌ）の阻害剤としての複素環式化合物
TW201734015A (zh) １,５-萘啶衍生物與含此之ｍｅｌｋ抑制劑
CN115209952A (zh) 经取代的吡唑并嘧啶及其用途
US20120122843A1 (en) Compounds and Their Use for Treatment of Amyloid Beta-Related Diseases
TW202342464A (zh) Rna解旋酶dhx9之抑制劑及其用途
TW202140496A (zh) 經取代嘧啶及其用途
CN116635028A (zh) c-MYC mRNA翻译调节剂及其在治疗癌症中的用途
US20230192659A1 (en) N-(heterocyclyl and heterocyclylalkyl)-3-benzylpyridin-2-amine derivatives as sstr4 agonists
CN115151256A (zh) 用于治疗与dux4表达相关的疾病的新化合物
TW202309039A (zh) 用於靶向布魯頓氏酪胺酸激酶降解之化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40075899

Country of ref document: HK

SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination