TW202140483A - 經取代吡唑并嘧啶及其用途 - Google Patents

經取代吡唑并嘧啶及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TW202140483A
TW202140483A TW110101124A TW110101124A TW202140483A TW 202140483 A TW202140483 A TW 202140483A TW 110101124 A TW110101124 A TW 110101124A TW 110101124 A TW110101124 A TW 110101124A TW 202140483 A TW202140483 A TW 202140483A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pyrazolo
pyrazol
pyrimidin
compound
tolyl
Prior art date
Application number
TW110101124A
Other languages
English (en)
Inventor
馬克 Ｄ 羅森
羅伯特 Ａ 二世 葛來莫
偉鈴 梁
Original Assignee
美商邊際分析公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商邊際分析公司 filed Critical 美商邊際分析公司
Publication of TW202140483A publication Critical patent/TW202140483A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明提供作為PIKfyve激酶之抑制劑之化合物，其適用於治療可藉由抑制PIKfyve治療之神經疾病。本發明亦提供含有此類化合物之醫藥組合物及使用此類化合物之治療方法。

Description

經取代吡唑并嘧啶及其用途
本發明提供作為磷酸肌醇激酶抑制劑，特定言之含有FYVE型指之磷酸肌醇激酶(「PIKfyve」)抑制劑且因此適用於治療中樞神經系統疾病的化合物。亦提供含有此類化合物之醫藥組合物及製備此類化合物之方法。
磷酸肌醇激酶(PIK)催化作為真核細胞膜之組分的磷脂醯肌醇及稱為磷酸肌醇之相關磷脂的磷酸化。磷酸肌醇參與不同細胞過程(包括細胞增殖、存活、細胞骨架組織、囊泡運輸、葡萄糖轉運及血小板功能)之調節。Fruman等人, 「Phosphoinositide Kinases」,Ann. Review. Biochem. 1998, 67, 481-507。磷脂醯肌醇之磷酸化衍生物藉由將蛋白質複合物募集至細胞及胞內體膜來調節細胞骨架功能、膜運輸及受體信號傳導。
含有FYVE型指之磷酸肌醇激酶(PIKfyve；亦稱為III型磷脂醯肌醇-3-磷酸5-激酶或PIPKIII)為廣泛表現之具有脂質及蛋白激酶活性兩者的PIK。在其作為脂質激酶之能力中，酶使胞內體磷脂醯肌醇及磷脂醯肌醇-3-磷酸(PI3P)中之D-5位置磷酸化以產生對應的5-磷酸磷脂類似物。Shisheva等人,Cell Biol. Int. 2008, 32(6), 591。在細胞膜中發現在蛋白質運輸、蛋白質降解及自體吞噬中起作用之PI3P。Nascimbeni等人,FEBS J. 2017, 284, 1267-1278。PIKfyve調節內膜內穩定且在早期胞內體之胞內體載體囊泡的生物合成中起作用。在表現PIKfyve顯性陰性或siRNA之細胞中觀測到擴大之胞內體/溶酶體結構。Ikonomov等人, J. Biol. Chem. 2001, 276(28), 26141-26147；Rutherford等人, J. Cell Sci. 2006, 119, 3944-3957。抑制PIKfyve活性增加PI3P之水準，從而刺激自體吞噬且改善運動神經元健康。由PIKfyve產生之磷酸化肌醇定位於與內溶酶體轉運、內膜內穩定及自早期胞內體生物合成胞內體載體囊泡(ECV)體/多囊泡體(MVB)之各種PIKfyve功能一致的各種細胞膜及細胞器中。此外，PIKfyve為內吞-液泡路徑及核遷移所必需的。因此，PIKfyve有助於維持胞內體及溶酶體之適當形態。
在哺乳動物細胞中，PI3P水準係藉由PIKfyve及磷酸酶FIG4磷酸肌醇5-磷酸酶(FIG4)之互逆活性來調節。Zolov等人, 「In vivo, Pikfyve generates PI(3,5)P2, which serves as both a signaling lipid and the major precursor for PI5P」,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2012, 109(43), 17472-17477。通常，FIG4定位於複合物中之內溶酶體囊泡之細胞質表面上。抑制PIKfyve將模擬FIG4之過度表現，藉此增加PI3P水準，刺激自體吞噬且改善運動神經元健康。多種疾病與FIG4缺乏(諸如有害的FIG4突變或FIG4功能減弱)相關，且因此適用作用PIKfyve抑制劑治療之目標疾病，包括肌肉萎縮性側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis；ALS)、原發性側索硬化(primary lateral sclerosis；PLS)、夏-馬-圖(Charcot-Marie-Tooth) (包括4J型(CMT4J))及尤里斯-瓦倫症候群(Yunis-Varon syndrome)。
與FIG4缺乏相關之例示性疾病為肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、原發性側索硬化(PLS)、夏-馬-圖(包括4J型(CMT4J))、尤里斯-瓦倫症候群、多小腦迴畸形(包括伴有癲癇發作之多小腦迴畸形)、顳枕多小腦迴畸形(temporo-occipital polymicrogyria)、皮克氏病(Pick's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、路易體帕金森氏病(Parkinson's disease with Lewy bodies)、路易體癡呆、路易體疾病、額顳葉型癡呆、聚麩醯胺酸及核內包涵體之神經元核內涵體疾病、馬里內斯體(Marinesco body)及平野體(Hirano body)之疾病、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、神經退化、海綿狀神經退化、自體吞噬、周邊神經病變、腦白質病、運動神經病變、感官神經病變。Bharadwaj等人,Hum. Mol. Genet. 2016, 25(4), 682-692。
PIKfyve抑制劑適用於一系列神經病症，諸如滔蛋白病(tauopathy) (包括(但不限於)阿茲海默氏症、進行性核上麻痹、皮質基底核症候群、額顳葉型癡呆及慢性創傷性腦病)、創傷性腦損傷(TBI)、大腦缺血、ALS、額顳葉型癡呆(FTD)、格-巴二氏症候群(Guillain-Barré Syndrome)、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病變、多發性硬化症、CMT、溶酶體貯積病(lysosomal storage disease) (包括(但不限於)法布里氏病症(Fabry's disorder)、高歇氏病症(Gaucher's disorder)、尼曼匹克C型(Niemann Pick C)、泰-薩二氏(Tay-Sachs)及IV型黏脂貯積症)以及若干類型之神經病變。用PIKfyve抑制劑干預之其他治療目標包括杭丁頓氏症(Huntington's disease)及精神病症(諸如ADHD；精神分裂症；情緒障礙，包括(但不限於)重度抑鬱症、躁鬱症I及躁鬱症II)。Gardiner等人, 「Prevalence of carriers of intermediate and pathological polyglutamine disease-associated alleles among large population-based cohorts」,JAMA Neurol. 2019, 76(6), 650-656；PCT公開案第WO2016/210372號；US公開案第US2018/0161335號。
實施例1.  一種式(I)化合物：
Figure 02_image003
其中： 當X為N時，則Y為CRa ，當Y為N時，則X為CH； Ra 及R1 中之一者為H，且另一者為苯基或雜芳基，其各自視情況經一個、兩個或三個Rd 取代基取代； 其中各Rd 取代基獨立地為C1-4 烷基、C1-4 烯基、C1-4 炔基、-O-C1-4 烷基、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、鹵基-C1-4 烷基、-O-C1-4 -鹵烷基、-NRg Rh 、-NRg C(=O)Rh 、-NRg C(=O)NRg Rh 、-NRg C(=O)ORh 、=NORg 、-NRg S(=O)1-2 Rh 、-NRg S(=O)1-2 NRg Rh 、=NSO2 Rg 、-C(=O)Rg 、-C(=O)ORg 、-OC(=O)ORg 、-OC(=O)Rg 、-C(=O)NRg Rh 、-OC(=O)NRg Rh 、-ORg 、-SRg 、-S(=O)Rg 、-S(=O)2 Rg 、-OS(=O)1-2 Rg 、-S(=O)1-2 ORg 、-S(=O)1-2 NRg Rh 、苯基、-C1-4 烷基-苯基、單環環烷基、-C1-4 烷基-環烷基、單環雜環烷基或單環雜芳基； 其中Rd 之各苯基、單環環烷基、單環雜環烷基或單環雜芳基視情況經一個、兩個或三個取代基Re 取代； 其中各Re 取代基獨立地為C1-4 烷基、C1-4 烯基、C1-4 炔基、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、-OH、鹵基-C1-4 烷基、-O-C1-4 烷基或-O-C1-4 -鹵烷基； Rg 及Rh 各自獨立地為H或C1-4 烷基； 或Rg 及Rh 與其所連接之原子一起形成視情況經C1-4 烷基取代之單環環烷基或雜環烷基； 其中R2 及R3 中之每一者為H或為C1-4 烷基、環烷基、C1-4 烷基環烷基、雜環基、雜環烷基，或R2 及R3 與其所連接之氮一起形成視情況經一個、兩個或三個Rj 取代基取代之雜環基； 其中各Rj 取代基獨立地為C1-4 烷基、側氧基、-OH、-NRk Rl 、鹵基、鹵基-C1-4 烷基、-O-C1-4 烷基或-O-C1-4 -鹵烷基； 其中Rk 及Rl 各自獨立地為H或C1-4 烷基； R4 為-C(O)NRx Ry ，或為各自視情況經一個、兩個或三個Rz 取代基取代之苯基或雜芳基； 其中Rx 為H或C1-4 烷基，且Ry 為H、C1-4 烷基、-O-C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 烷基、C1-4 烷基-SO2 -Rr 、單環環烷基、-C1-4 烷基(單環環烷基)、單環雜環基、-O-單環雜環基或單環雜環烷基，其各自視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代； 或Rx 及Ry 與其所連接之氮一起形成視情況經C1-4 烷基取代之雜環基或單環雜環烷基； 其中各Rr 為C1-4 烷基或-NRp Rq ；及 各Rz 取代基獨立地為C1-4 烷基、鹵基、-OH或-OC1-4 烷基、C1-4 烷基NRm Rn 、C(O)NHC1-4 烷基-NRm Rn 或-NRm Rn ； 其中Rm 及Rn 各自獨立地為H、C1-4 烷基或C1-4 烷基NRp Rq ，或Rm 及Rn 與其所連接之氮一起形成視情況經一個或兩個Ro 取代基取代之雜環基或單環雜環烷基； 其中各Ro 取代基獨立地為C1-4 烷基、-OH、-OC1-4 烷基、鹵基、氰基或-NRp Rq ； 其中Rp 及Rq 各自獨立地為H或C1-4 烷基，或Rp 及Rq 與其所連接之氮一起形成雜環基；及 R5 為H、C1-4 烷基、鹵基、-OH或-OC1-4 烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 實施例2.  如實施例1之化合物，其中X為CH且Y為N。 實施例3.  如實施例1之化合物，其中X為N且Y為CRa 。 實施例4.  如實施例1之化合物，其中Ra 為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基。 實施例5.  如實施例1之化合物，其中Ra 為H或甲基。 實施例6.  如實施例1之化合物，其中Ra 為H。 實施例7.  如實施例1之化合物，其中Ra 或R1 為視情況經取代之苯基。 實施例8.  如實施例1之化合物，其中Ra 或R1 為視情況經取代之單環雜芳基。 實施例9.  如實施例1之化合物，其中Ra 或R1 為視情況經取代之吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、呋喃、㗁唑、異㗁唑、噻唑、異噻唑、吡啶、嘧啶、吡𠯤或嗒𠯤。 實施例10.       如實施例1之化合物，其中Ra 或R1 為視情況經取代之吡啶或嘧啶。 實施例11.       如實施例1之化合物，其中Ra 或R1 為視情況經取代之吡啶。 實施例12.       如實施例1之化合物，其中Ra 或R1 經一個Rd 取代且該Rd 為C1-4 烷基或鹵基。 實施例13.       如實施例1之化合物，其中Ra 或R1 經一個Rd 取代且該Rd 為甲基、NH2 、氟基、氯基或溴基。 實施例14.       如實施例1之化合物，其中Ra 或R1 為苯基或吡啶基，其各自視情況經一個或兩個選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、-CF3 、氟基、氯基、溴基、-OCH3 及-OCF3 。 實施例15.       如實施例1之化合物，其中Ra 或R1 為未經取代之苯基或甲苯基。 實施例16.       如實施例1之化合物，其中Ra 或R1 為未經取代之苯基或間甲苯基。 實施例17.       如實施例1之化合物，其中Ra 或R1 為未經取代之吡啶基。 實施例18.       如實施例1之化合物，其中Ra 或R1 為4-吡啶基。 實施例19.       如實施例1之化合物，其中R2 及R3 與其所連接之氮一起形成吡咯啶、哌啶、哌𠯤、𠰌啉、硫代𠰌啉、硫代𠰌啉-1,1-二氧化物或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷，其各自視情況經一個、兩個或三個Rj 取代基取代。 實施例20.       如實施例1之化合物，其中R2 及R3 與其所連接之氮一起形成視情況經一個或兩個Rj 取代基取代之𠰌啉。 實施例21.       如實施例1之化合物，其中各Rj 取代基獨立地為甲基、羥基、-OCH3 、側氧基、鹵基、-CF3 或-OCF3 。 實施例22.       如實施例1之化合物，其中Rk 及Rl 各自獨立地為H或甲基。 實施例23.       如實施例1之化合物，其中R4 為視情況經取代之苯基。 實施例24.       如實施例1之化合物，其中R4 為視情況經取代之雜芳基。 實施例25.       如實施例1之化合物，其中R4 為視情況經取代之吡唑、噻唑、㗁唑、吡啶或嘧啶。 實施例26.       如實施例1之化合物，其中R4 為視情況經取代之吡啶。 實施例27.       如實施例1之化合物，其中R4 為吡啶。 實施例28.       如實施例1之化合物，其中R4 為4-吡啶基。 實施例29.       如實施例1之化合物，其中R4 視情況經一個或兩個Rz 取代基取代。 實施例30.       如實施例1之化合物，其中R4 為苯基或吡啶基，其各自視情況經一個或兩個選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、-CF3 、氟基、氯基、-OCH3 及-OCF3 。 實施例31.       如實施例1之化合物，其中R4 為-C(O)NRx Ry 。 實施例32.       如實施例1之化合物，其中Rx 為H。 實施例33.       如實施例1之化合物，其中Rx 為視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代之甲基或乙基。 實施例34.       如實施例1之化合物，其中Rx 為甲基。 實施例35.       如實施例1之化合物，其中Ry 為H。 實施例36.       如實施例1之化合物，其中Ry 為視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代之C1-4 烷基、-C1-4 烷基(單環環烷基)、單環環烷基、單環雜環烷基、單環雜環基、-O-單環雜環基、-O-C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 烷基。 實施例37.       如實施例1之化合物，其中Ry 為視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代之C1-4 烷基。 實施例38.       如實施例1之化合物，其中Ry 為甲基、乙基、丙基或異丙基，其各自視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代。 實施例39.       如實施例1之化合物，其中Ry 為甲基、乙基、異丙基、甲氧基乙基、二甲氧基丙基、(二甲胺基)乙基或(二甲胺基)丁基。 實施例40.       如實施例1之化合物，其中Ry 為甲氧基。 實施例41.       如實施例1之化合物，其中Ry 為-SO2 -甲基。 實施例42.       如實施例1之化合物，其中Ry 為單環環烷基或-C1-2 烷基(單環環烷基)，其各自視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代。 實施例43.       如實施例1之化合物，其中Ry 為視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代之單環環烷基。 實施例44.       如實施例1之化合物，其中Ry 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代。 實施例45.       如實施例1之化合物，其中Ry 為環丙基。 實施例46.       如實施例1之化合物，其中Ry 為環戊基。 實施例47.       如實施例1之化合物，其中Ry 為環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、1-環丙基乙基、2-環丙基乙基、環丁基甲基或環戊基甲基。 實施例48.       如實施例1之化合物，其中Ry 為視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代之單環雜環基或-O-單環雜環基。 實施例49.       如實施例1之化合物，其中Ry 為視情況經取代之四氫呋喃基、四氫哌喃基、氧呾基(oxetanyl)、吖呾基(azetidinyl)、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基或氧呾基氧基。 實施例50.       如實施例1之化合物，其中Ry 為氧呾基或氧呾基氧基。 實施例51.       如實施例1之化合物，其中Ry 為視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代之單環雜環烷基。 實施例52.       如實施例1之化合物，其中Ry 視情況經一個或兩個Ro 取代基取代，且Ro 為甲基。 實施例53.       如實施例1之化合物，其中Rx 為甲基且Ry 為甲基、乙基、環丙基、甲氧基或環戊基。 實施例54.       如實施例1之化合物，其中Rx 及Ry 與其所連接之氮一起形成視情況經C1-4 烷基取代之單環雜環烷基。 實施例55.       如實施例1之化合物，其中Rx 及Ry 與其所連接之氮一起形成視情況經C1-4 烷基取代之單環雜環基。 實施例56.       如實施例1之化合物，其中Rx 及Ry 與其所連接之氮一起形成吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基，其各自視情況經甲基取代。 實施例57.       如實施例1之化合物，其中各Rz 獨立地為C1-4 烷基、鹵基、-OH、-OC1-4 烷基、C1-4 烷基NRm Rn 或-NRm Rn 。 實施例58.       如實施例1之化合物，其中各Rz 獨立地為甲基、-OH、鹵基或-OCH3 。 實施例59.       如實施例1之化合物，其中Rz 為經-NRm Rn 取代之C2-3 烷基。 實施例60.       如實施例1之化合物，其中Rm 及Rn 各自獨立地為H或C1-4 烷基。 實施例61.       如實施例1之化合物，其中Rm 及Rn 各自為甲基。 實施例62.       如實施例1之化合物，其中Rm 及Rn 與其所連接之氮一起形成視情況經一個或兩個Ro 取代基取代之單環雜環基。 實施例63.       如實施例1之化合物，其中Rm 及Rn 與其所連接之氮一起形成吡咯啶、哌啶、哌𠯤、𠰌啉、硫代𠰌啉或硫代𠰌啉-1,1-二氧化物，其各自視情況經一個或兩個Ro 取代基取代。 實施例64.       如實施例1之化合物，其中Rm 及Rn 與其所連接之氮一起形成吡咯啶、哌啶、哌𠯤或𠰌啉，其各自視情況經一個或兩個Ro 取代基取代。 實施例65.       如實施例1之化合物，其中各Ro 取代基為C1-4 烷基。 實施例66.       如實施例1之化合物，其中各Ro 取代基為-OH。 實施例67.       如實施例1之化合物，其中各Ro 取代基為-NRp Rq 。 實施例68.       如實施例1之化合物，其中Rp 及Rq 各自獨立地為H或甲基。 實施例69.       如實施例1之化合物，其中Rp 及Rq 與其所連接之氮一起形成雜環基。 實施例70.       如實施例1之化合物，其中Rp 及Rq 與其所連接之氮一起形成吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基。 實施例71.       如實施例1之化合物，其中R5 為H、甲基、乙基、氯基、溴基、氟基、-OH或-OCH3 。 實施例72.       如實施例1之化合物，其中R5 為H。 實施例73.       一種式(II)化合物：
Figure 02_image005
其中 R1a 為苯基或吡啶基，其各自視情況經一個或兩個選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、CO2 Rp 、-C(O)NRp Rq 、氟基、氯基、溴基、NH2 及-OCH3 ；及 R4a 為-C(O)NRx Ry ，或為苯基或吡啶基，其各自視情況經一個或兩個選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、-CF3 、氟基、氯基、-OCH3 及-OCF3 ； 其中Rx 為H或C1-4 烷基，且Ry 為H、C1-4 烷基、-O-C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 烷基、C1-4 烷基-SO2 -Rr 、單環環烷基、-C1-4 烷基(單環環烷基)、單環雜環基、-O-單環雜環基或單環雜環烷基，其各自視情況經一個或兩個選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、-OH、-OC1-4 烷基、鹵基或氰基或-NRp Rq ； 其中各Rr 為C1-4 烷基或-NRp Rq ； 其中Rp 及Rq 各自獨立地為H或C1-4 烷基； 或Rx 及Ry 與其所連接之氮一起形成視情況經C1-4 烷基取代之雜環基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 實施例74.       一種化合物，其係選自： 7-(N-𠰌啉基)-2-(吡啶-4-基)-N -(3-(對甲苯基)-1H -吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5-胺； 7-(N-𠰌啉基)-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺； 7-(N-𠰌啉基)-N-[5-(鄰甲苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺； 7-(N-𠰌啉基)-N-[3-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺； N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(N-𠰌啉基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺； 7-(N-𠰌啉基)-2-(4-吡啶基)-N-[5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺； 1-(7-(N-𠰌啉基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺； 1-(7-(N-𠰌啉基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-(鄰甲苯基)-1H-吡唑-5-胺； 4-[5-(4-苯基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[2-(4-吡啶基)-5-[4-(4-吡啶基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-(4-甲基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[2-(4-吡啶基)-5-[3-(4-吡啶基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-(3-甲基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-(2-(吡啶-3-基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉； 4-(2-(吡啶-2-基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉； N-乙基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺； N-環丙基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺； (R )-N -(1-環丙基乙基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺； (S )-N -(1-環丙基乙基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N -(2-甲氧基乙基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N ,N -二甲基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N -乙基-N -甲基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N -環丙基-N -甲基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N -(環丙基甲基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺； 吖呾-1-基(7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-基)甲酮； (7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-基)(吡咯啶-1-基)甲酮； (7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮； N-𠰌啉基(7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-基)甲酮； (4-甲基哌𠯤-1-基)(7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-基)甲酮；N -甲氧基-N -甲基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N -甲氧基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N -環戊基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N -環戊基-N -甲基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N -異丙基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N -(1,3-二甲氧基丙-2-基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N -(2-(二甲胺基)乙基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N -(4-(二甲胺基)丁基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺； 7-(N-𠰌啉基)-N -(氧呾-3-基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺； 7-(N-𠰌啉基)-N -(氧呾-3-基甲基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N -((3-(羥甲基)氧呾-3-基)甲基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺； (7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮； (7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-基)(6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚-1-基)甲酮； 7-(N-𠰌啉基)-N -(氧呾-3-基氧基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N- [(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]-7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N- [(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺； 7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-N- [(3S)-四氫呋喃-3-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺； 7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-N- [(3R)-四氫呋喃-3-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N- [(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N- [(3S)-1-甲基-3-哌啶基]-7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N- (1-甲基-4-哌啶基)-7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N- (1-甲基-4-哌啶基)-7-(N-𠰌啉基)-5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺； 7-(N-𠰌啉基)-5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]-N- 四氫哌喃-4-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺； 4-[5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-嘧啶-4-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-嘧啶-5-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 3-[7-(N-𠰌啉基)-5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺； 5-[7-(N-𠰌啉基)-5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺； 4-[2-(1-甲基吡唑-3-基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-(1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-嘧啶-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[2-(1-甲基吡唑-3-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-嘧啶-4-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-嘧啶-5-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 3-[7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺； 5-[7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺； 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(2-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉；N- 異丙基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N- [(1R)-1-環丙基乙基]-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N- [(1S)-1-環丙基乙基]-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺； 7-(N-𠰌啉基)-N- (氧呾-3-基甲基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N- 環戊基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺； 4-[5-(4-苯基吡唑-1-基)-2-(2-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-(4-苯基吡唑-1-基)-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉；N- 異丙基-7-(N-𠰌啉基)-5-(4-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺； 4-[2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-吡𠯤-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉；N, N- 二甲基-2-[3-甲基-5-[7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺； 4-[2-(2,5-二甲基吡唑-3-基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[2-(2,5-二甲基吡唑-3-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[2-(1,5-二甲基吡唑-3-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[2-(1,5-二甲基吡唑-3-基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-嗒𠯤-3-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉；N- [[7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]甲基]胺基甲酸甲酯；N- [[7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]甲基]丙醯胺；N,N- 二甲基-2-[5-甲基-3-[7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺；N,N- 二甲基-2-[5-甲基-3-[7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(2-吡啶基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺；N,N- 二甲基-2-[5-甲基-3-[7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(4-吡啶基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺；N,N- 二甲基-2-[5-甲基-3-[5-[3-(6-甲基-2-吡啶基)吡唑-1-基]-7-(N-𠰌啉基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺；N,N- 二甲基-2-[5-甲基-3-[5-[3-(4-甲基-2-吡啶基)吡唑-1-基]-7-(N-𠰌啉基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺；N,N- 二甲基-2-[5-甲基-3-[5-[3-(2-甲基-4-吡啶基)吡唑-1-基]-7-(N-𠰌啉基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺； 2-[3-[5-[3-(3-氯苯基)吡唑-1-基]-7-(N-𠰌啉基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]-5-甲基-吡唑-1-基]-N,N- 二甲基-乙胺； 5-[7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺；N,N- 二甲基-2-[5-甲基-3-[7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺； 2-[3-[5-[3-(3-甲氧苯基)吡唑-1-基]-7-(N-𠰌啉基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]-5-甲基-吡唑-1-基]-N,N- 二甲基-乙胺； 4-[5-[3-(3-氯苯基)吡唑-1-基]-2-(1-甲基吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-[3-(5-甲基-3-吡啶基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-[3-(2-甲基-4-吡啶基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺； 4-[5-[3-(3-氯苯基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-[3-(3-溴苯基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-[3-(3-甲氧苯基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-[3-(6-甲基-2-吡啶基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 6-[7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺； 4-[2-(3-甲基異㗁唑-5-基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-噻唑-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[2-(1-甲基吡唑-4-基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-噻唑-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[2-(1-甲基吡唑-4-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 3-[1-[7-(N-𠰌啉基)-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡唑-3-基]苯甲酸甲酯； 3-[1-[7-(N-𠰌啉基)-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡唑-3-基]苯甲醯胺； 3-[1-[7-(N-𠰌啉基)-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡唑-3-基]苯甲腈； 4-[5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-㗁唑-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[2-(3-甲基異㗁唑-5-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 3-[1-[7-(N-𠰌啉基)-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡唑-3-基]苯甲酸；及 4-[2-(1-甲基吡唑-3-基)-5-[3-[3-(三氘化甲基)苯基]吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 及其醫藥學上可接受之鹽。 實施例75.       一種醫藥組合物，其包含如實施例1至74或87中任一項之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。 實施例76.       一種抑制有需要之個體之PIKfyve激酶的方法，其包含向該個體投與有效量的如實施例1至74或87中任一項之化合物，或如實施例75之醫藥組合物。 實施例77.       一種治療有需要之個體之與PIKfyve活性相關的神經疾病之方法，其包含向該個體投與有效量的如實施例1至74或87中任一項之化合物，或如實施例75之醫藥組合物。 實施例78.       如實施例77之方法，其中該神經疾病為肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、原發性側索硬化(PLS)、夏-馬-圖(CMT；包括4J型(CMT4J))及尤里斯-瓦倫症候群、自體吞噬、多小腦迴畸形(包括伴有癲癇發作之多小腦迴畸形)、顳枕多小腦迴畸形、皮克氏病、帕金森氏病、路易體帕金森氏病、路易體癡呆、路易體疾病、額顳葉型癡呆、聚麩醯胺酸及核內包涵體之神經元核內涵體疾病、馬里內斯體及平野體之疾病、滔蛋白病、阿茲海默氏症、神經退化、海綿狀神經退化、周邊神經病變、腦白質病、包涵體疾病、進行性核上麻痹、皮質基底核症候群、慢性創傷性腦病、創傷性腦損傷(TBI)、大腦缺血、格-巴二氏症候群、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病變、多發性硬化症、溶酶體貯積病、法布里氏病症、高歇氏病症、尼曼匹克C型病(Niemann Pick C disease)、泰-薩二氏症(Tay-Sachs disease)及IV型黏脂貯積症、神經病變、杭丁頓氏症、精神病症、ADHD、精神分裂症、情緒障礙、重度抑鬱症、抑鬱、躁鬱症I或躁鬱症II。 實施例79.       如實施例78之方法，其中該疾病為ALS、FTD、阿茲海默氏症、帕金森氏病、杭丁頓氏症或CMT。 實施例80.       如實施例79之方法，其中該疾病為ALS。 實施例81.       如實施例78之方法，其中該疾病為滔蛋白病，諸如阿茲海默氏症、進行性核上麻痹、皮質基底核症候群、額顳葉型癡呆或慢性創傷性腦病。 實施例82.       如實施例78之方法，其中該疾病為溶酶體貯積病，諸如法布里氏病症、高歇氏病症、尼曼匹克C型病、泰-薩二氏症或IV型黏脂貯積症。 實施例83.       如實施例78之方法，其中該疾病為諸如ADHD、精神分裂症之精神病症，或諸如重度抑鬱症、抑鬱、躁鬱症I或躁鬱症II之情緒障礙。 實施例84.       一種如實施例1至74或87中任一項之化合物，其用作藥劑。 實施例85.       如實施例84之化合物，其中該化合物用於治療可藉由抑制PIKfyve激酶治療之神經疾病。 實施例86.       一種如實施例1至74或87中任一項之化合物的用途，其用於製造用於治療個體之神經疾病之藥劑，在該個體中PIKfyve促進該疾病之病變及/或症狀。 實施例87.       一種如實施例1至74中任一項之化合物及/或醫藥學上可接受之鹽，其中一或多個連接至該化合物之碳原子的氫原子經氘原子置換。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2020年1月13日申請之美國臨時申請案第62/960,412號及2020年9月3日申請之美國臨時申請案第63/074,388號之優先權，該等申請案中之每一者的揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
除非另外陳述，否則以下在說明書及申請專利範圍中使用之術語係出於本發明之目的而定義且具有以下含義。
「烷基」意謂具有一至六個碳原子之直鏈飽和單價烴基或具有三至六個碳原子之分支鏈飽和單價烴基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有異構形式)、戊基(包括所有異構形式)及其類似者。
除非另外陳述，否則「伸烷基」意謂具有一至六個碳原子之直鏈飽和二價烴基或具有三至六個碳原子之分支鏈飽和二價烴基，例如亞甲基、伸乙基、伸丙基、1-甲基伸丙基、2-甲基伸丙基、伸丁基、伸戊基及其類似者。
「烷基磺醯基」意謂其中R為如上文所定義之烷基的-SO2 R基團，例如甲磺醯基、乙磺醯基及其類似者。
「胺基」意謂-NH2 。
「烷氧基」意謂其中R為如上文所定義之烷基的-OR基團，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或三級丁氧基及其類似者。
「烷氧基烷基」意謂經如上文所定義之烷氧基(在一個實施例中，一個或兩個烷氧基)取代的具有一至六個碳原子之直鏈單價烴基或具有三至六個碳原子之分支鏈單價烴基，例如2-甲氧基乙基、1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基或3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基及其類似者。
「烷氧羰基」意謂其中R為如上文所定義之烷基的-C(O)OR基團，例如甲氧羰基、乙氧羰基及其類似者。
「醯基」意謂其中R為烷基、鹵烷基或環烷基之-COR基團，例如乙醯基、丙醯基、環丙基羰基及其類似者。當R為烷基時，該基團在本文中亦稱為烷基羰基。
「環烷基」意謂具有三至十個碳原子之環狀飽和單價烴基，其中一個或兩個碳原子可經側氧基置換，該環烷基例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基及其類似者。
「羧基」意謂-COOH。
「鹵基」意謂氟基、氯基、溴基或碘基；在一個實施例中為氟基或氯基。
「鹵烷基」意謂如上文所定義之烷基，其經一個或一至五個鹵素原子(在一個實施例中為氟或氯)取代，包括經不同鹵素取代之彼等烷基，例如-CH2 Cl、-CF3 、-CHF2 、-CH2 CF3 、-CF2 CF3 、-CF(CH3 )2 及其類似者。當烷基僅經氟基取代時，其在本發明中可稱為氟烷基。
「鹵烷氧基」意謂其中R為如上文所定義之鹵烷基的-OR基團，例如-OCF3 、-OCHF2 及其類似者。當R為其中烷基僅經氟基取代之鹵烷基時，其在本發明中可稱為氟烷氧基。
「羥烷基」意謂經一個或兩個羥基取代的具有一至六個碳原子之直鏈單價烴基或具有三至六個碳原子之分支鏈單價烴基，其限制條件為若存在兩個羥基，則其不皆在同一碳原子上。代表性實例包括(但不限於)羥甲基、2-羥乙基、2-羥丙基、3-羥丙基、1-(羥甲基)-2-甲基丙基、2-羥丁基、3-羥丁基、4-羥丁基、2,3-二羥丙基、1-(羥甲基)-2-羥乙基、2,3-二羥丁基、3,4-二羥丁基及2-(羥甲基)-3-羥丙基。其他實例包括(但不限於) 2-羥乙基、2,3-二羥丙基及1-(羥甲基)-2-羥乙基。
「雜環基」意謂具有4至10個環原子之飽和或不飽和單價單環或雙環基團(稠合雙環或橋接雙環或螺化合物)，其中一個或兩個環原子為選自N、O及S(O)n 之雜原子，其中n為0至2之整數，其餘的環原子為C。另外，雜環基環中之一個或兩個環碳原子可視情況經-CO-基團置換。更特定言之，術語雜環基包括(但不限於)氧呾基、N-吡咯啶基(pyrrolidino)、N-哌啶基(piperidino)、N-高哌啶基(homopiperidino)、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基哌啶基、N-𠰌啉基、N-哌𠯤基(piperazino)、四氫哌喃基、N-硫代𠰌啉基、六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-6(2H)-酮-基、四氫-1H-㗁唑并[3,4-a]吡𠯤-3(5H)-酮-基、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基及其類似者。當雜環基環為不飽和時，其可含有一個或兩個環雙鍵，其限制條件為環不為芳族。
「雜環基烷基」意謂其中R為如上文所定義之雜環基環的-(伸烷基)-R基團，例如四氫呋喃基甲基、哌𠯤基甲基、𠰌啉基乙基及其類似者。
「雜環胺基」意謂具有4至8個環原子之飽和或不飽和單價單環基團，其中一個或兩個環原子為選自N、O或S(O)n 之雜原子，其中n為0至2之整數，其餘的環原子為C，其限制條件為環原子中之至少一者為N。另外，雜環胺基環中之一個或兩個環碳原子可視情況經-CO-基團置換。當雜環胺基環為不飽和時，其可含有一個或兩個環雙鍵，其限制條件為環不為芳族。
「雜環胺基烷基」意謂-(伸烷基)-R基團，其中R為如上文所描述之雜環胺基。
「雜芳基」意謂具有5至10個環原子之單價單環或雙環芳族基，其中一或多個(在一個實施例中，一個、兩個或三個)環原子為選自N、O及S之雜原子，其餘的環原子為碳。代表性實例包括(但不限於)吡咯基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、異吲哚基、㗁唑基、異㗁唑基、苯并噻唑基、苯并㗁唑基、喹啉基、異喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、三唑基、四唑基及其類似者。
如本文所使用之「哺乳動物」意謂馴養動物(諸如狗、貓及馬)及人類。在一個實施例中，哺乳動物為人類。
術語「鹽」或「醫藥學上可接受之鹽」係指衍生自此項技術中熟知的多種有機及無機相對離子之鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成。可自其衍生鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似者。可自其衍生鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似者。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。可自其衍生鹽之無機鹼包括例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁及其類似者。可自其衍生鹽之有機鹼包括例如一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環胺、鹼性離子交換樹脂及其類似者，特定言之諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹼加成鹽係選自銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。應理解，醫藥學上可接受之鹽為無毒的。關於適合之醫藥學上可接受之鹽的額外資訊可見於Remington's Pharmaceutical Sciences , 第17版, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985中，其以引用之方式併入本文中。
「側氧基」意謂=(O)基團且「羰基」意謂＞C(O)基團。
「視情況選用之(optional)」或「視情況(optionally)」意謂隨後描述之事件或情形可能發生但不必發生，且該描述包括事件或情形發生之情況及不發生之情況。舉例而言，「視情況經烷基取代之雜環基」意謂烷基可能存在但不必存在，且該描述包括雜環基經烷基取代之情況及雜環基不經烷基取代之情況。
如本文所使用之片語「非經腸投藥(parenteral administration)」及「非經腸投與(administered parenterally)」意謂除經腸及局部投藥之外的投藥模式，通常藉由注射，且包括(但不限於)靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內及胸骨內注射及輸注。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷之範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相匹配的彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
如本文所使用之片語「醫藥學上可接受之賦形劑」或「醫藥學上可接受之載劑」意謂醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。各載劑在與調配物之其他成分相容且對患者無害的意義上必須為「可接受的」。可充當醫藥學上可接受之載劑之材料的一些實例包括：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；(9)油類，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；(12)酯類，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)褐藻酸；(16)無熱原質水；(17)等張鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；及(21)醫藥調配物中所採用之其他無毒相容性物質。
疾病之「治療(treating/treatment)」包括： (1)預防疾病，例如使疾病之臨床症狀不會在可能暴露於疾病或易患疾病但尚未經歷或顯示疾病症狀之哺乳動物中發展； (2)抑制疾病，例如遏制或減少疾病或其臨床症狀之發展；或 (3)緩解疾病，例如使疾病或其臨床症狀消退。
「治療有效量」意謂當向哺乳動物投與以用於治療疾病時，足以治療該疾病之式(I)化合物(或本文所描述之其實施例中之任一者)的量。「治療有效量」將視化合物、疾病及其嚴重程度及待治療之哺乳動物之年齡、體重等而變化。
本文所描述之化合物可在一些情況下以非對映異構體、對映異構體或其他立體異構形式存在。除非具體指示特定立體化學或異構形式，否則呈個別形式及其混合物之所有對掌性、非對映異構性、外消旋形式在本發明之範疇內。含有經不對稱取代之原子的本發明之化合物可以光學活性、光學增濃、光學純或外消旋形式分離。在此項技術中熟知如何製備光學活性形式，諸如藉由材料之解析來製備。立體異構體之分離可藉由層析或藉由形成非對映異構體及藉由再結晶或層析分離或其任何組合來執行。(Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, 「Enantiomers, Racemates and Resolutions」, John Wiley and Sons, Inc., 1981，關於該揭示內容，以引用之方式併入本文中)。立體異構體亦可藉由立體選擇性合成來獲得。
某些式(I)化合物(或本文所描述之其實施例中之任一者)及/或其醫藥學上可接受之鹽可以互變異構體及/或幾何異構體形式存在。呈個別形式及其混合物之所有可能的互變異構體及順式及反式異構體在本發明之範疇內。舉例而言，如下文所示之吡唑互變異構體為等效結構。一種此類結構之描述意欲涵蓋兩種結構。
Figure 02_image007
另外，如本文所使用，術語烷基包括該烷基之所有可能的異構形式，儘管僅闡述幾個實例。此外，當諸如雜芳基、雜環基之環狀基團經取代時，其包括所有位置異構體。
式(I)化合物(或本文所描述之其實施例中之任一者)的醫藥學上可接受之鹽在本發明之範疇內。另外，本文所描述之化合物包括化合物或其醫藥學上可接受之鹽的水合物及溶劑合物。
本發明亦包括式(I)化合物(或本文所描述之其實施例中之任一者)及/或其醫藥學上可接受之鹽的前藥。術語前藥意欲代表共價鍵結載劑，當向哺乳動物個體投與前藥時，其能夠釋放式(I) (或本文所描述之其實施例中之任一者)之活性成分。活性成分之釋放在活體內發生。可藉由熟習此項技術者已知之技術製備前藥。此等技術通常修飾給定化合物中之適當官能基。然而，此等經修飾之官能基活體內或藉由常規操作再生原始官能基。式(I)化合物(或本文所描述之其實施例中之任一者)的前藥包括其中羥基、胺基、羧酸或類似基團經修飾之化合物。前藥之實例包括(但不限於)酯(例如，乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物)、式(I)化合物中之羥基或胺基官能基之胺基甲酸酯(例如N,N -二甲胺基羰基))、醯胺(例如，三氟乙醯胺基、乙醯胺基及其類似者)，及其類似者。式(I)化合物(或本文所描述之其實施例中之任一者)及/或其醫藥學上可接受之鹽的前藥亦在本發明之範疇內。
本發明亦包括式(I)化合物(或本文所描述之其實施例中之任一者)及/或其醫藥學上可接受之鹽的多晶形式(非晶形以及結晶)及氘化形式。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物係以不同的富集同位素形式使用，該等同位素形式例如以2 H、3 H、11 C、13 C及/或14 C之含量富集。在一個特定實施例中，化合物在至少一個位置中經氘化。可藉由美國專利第5,846,514號及第6,334,997號中所描述之程序來製得此類氘化形式。如美國專利第5,846,514號及第6,334,997號中所描述，氘化可改良代謝穩定性及/或功效，因此增加藥物作用之持續時間。
除非另外陳述，否則本文所描繪之結構意欲包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集之原子的化合物。舉例而言，除氫經氘或氚置換或碳經富集13 C或14 C之碳置換以外，具有本發明結構之化合物在本發明之範疇內。
本發明之化合物視情況在構成此類化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，化合物可經同位素標記，該等同位素諸如氘(2 H)、氚(3 H)、碘-125 (125 I)或碳-14 (14 C)。經2 H、11 C、13 C、14 C、15 C、12 N、13 N、15 N、16 N、16 O、17 O、14 F、15 F、16 F、17 F、18 F、33 S、34 S、35 S、36 S、35 Cl、37 Cl、79 Br、81 Br及125 I同位素取代均涵蓋在內。本發明之化合物之所有同位素變體無論是否具放射性均涵蓋在本發明之範疇內。
在某些實施例中，本文所揭示之化合物的一些或所有1 H原子經2 H原子置換。用於含氘化合物之合成方法為此項技術中已知的，且僅藉助於非限制性實例包括以下合成方法。
使用諸如描述於以下中之各種方法來合成經氘取代之化合物：Dean, Dennis C.編. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 第110頁；George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21；及Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32。
經氘化起始材料可容易地獲得，且經受本文所描述之合成方法以提供含氘化合物之合成。大量含氘試劑及建構嵌段可購自化學供應商，諸如Aldrich Chemical Co。
在一個態樣中為式(I)化合物：
Figure 02_image009
其中： X為N或CH，Y為N或CRa ，其限制條件為當X為N時，則Y為CRa ，當Y為N時，則X為CH； Ra 及R1 中之一者為H，且另一者為苯基或雜芳基，其各自視情況經一個、兩個或三個Rd 取代基取代； 其中各Rd 取代基獨立地為C1-4 烷基、C1-4 烯基、C1-4 炔基、-O-C1-4 烷基、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、鹵基-C1-4 烷基、-O-C1-4 -鹵烷基、-NRg Rh 、-NRg C(=O)Rh 、-NRg C(=O)NRg Rh 、-NRg C(=O)ORh 、=NORg 、-NRg S(=O)1-2 Rh 、-NRg S(=O)1-2 NRg Rh 、=NSO2 Rg 、-C(=O)Rg 、-C(=O)ORg 、-OC(=O)ORg 、-OC(=O)Rg 、-C(=O)NRg Rh 、-OC(=O)NRg Rh 、-ORg 、-SRg 、-S(=O)Rg 、-S(=O)2 Rg 、-OS(=O)1-2 Rg 、-S(=O)1-2 ORg 、-S(=O)1-2 NRg Rh 、苯基、-C1-4 烷基-苯基、單環環烷基、-C1-4 烷基-環烷基、單環雜環烷基或單環雜芳基； 其中Rd 之各苯基、單環環烷基、單環雜環烷基或單環雜芳基視情況經一個、兩個或三個取代基Re 取代； 其中各Re 取代基獨立地為C1-4 烷基、C1-4 烯基、C1-4 炔基、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、-OH、鹵基-C1-4 烷基、-O-C1-4 烷基或-O-C1-4 -鹵烷基； Rg 及Rh 各自獨立地為H或C1-4 烷基； 或Rg 及Rh 與其所連接之原子一起形成視情況經C1-4 烷基取代之單環環烷基或雜環烷基； 其中R2 及R3 中之每一者為H或為C1-4 烷基、環烷基、C1-4 烷基環烷基、雜環基、雜環烷基，或R2 及R3 與其所連接之氮一起形成視情況經一個、兩個或三個Rj 取代基取代之單環雜環基； 其中各Rj 取代基獨立地為C1-4 烷基、側氧基、-OH、-NRk Rl 、鹵基、鹵基-C1-4 烷基、-O-C1-4 烷基或-O-C1-4 -鹵烷基； 其中Rk 及Rl 各自獨立地為H或C1-4 烷基； R4 為-C(O)NRx Ry ，或為各自視情況經一個、兩個或三個Rz 取代基取代之苯基或雜芳基； 其中Rx 為H或C1-4 烷基，且Ry 為H、C1-4 烷基、-O-C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 烷基、C1-4 烷基-SO2 -Rr 、單環環烷基、-C1-4 烷基(單環環烷基)、單環雜環基、-O-單環雜環基或單環雜環烷基，其各自視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代； 或Rx 及Ry 與其所連接之氮一起形成視情況經C1-4 烷基取代之雜環基或單環雜環烷基； 其中各Rr 為C1-4 烷基或-NRp Rq ；及 各Rz 取代基獨立地為C1-4 烷基、鹵基、-OH或-OC1-4 烷基、C1-4 烷基NRm Rn 、C(O)NHC1-4 烷基-NRm Rn 或-NRm Rn ； 其中Rm 及Rn 各自獨立地為H、C1-4 烷基或C1-4 烷基NRp Rq ，或Rm 及Rn 與其所連接之氮一起形成視情況經一個或兩個Ro 取代基取代之雜環基或單環雜環烷基； 其中各Ro 取代基獨立地為C1-4 烷基、-OH、-OC1-4 烷基、鹵基、氰基或-NRp Rq ； 其中Rp 及Rq 各自獨立地為H或C1-4 烷基，或Rp 及Rq 與其所連接之氮一起形成雜環基；及 R5 為H、C1-4 烷基、鹵基、-OH或-OC1-4 烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，X為CH且Y為N。在一些實施例中，X為N且Y為CRa 。在一些實施例中，Ra 為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基。在一些實施例中，Ra 為H或甲基。在一些實施例中，Ra 為H。
在一些實施例中，Ra 或R1 為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，Ra 或R1 為甲苯基。在一些實施例中，Ra 或R1 為間甲苯基。在一些實施例中，Ra 或R1 為視情況經取代之單環雜芳基。在一些實施例中，Ra 或R1 為視情況經取代之吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、呋喃、㗁唑、異㗁唑、噻唑、異噻唑、吡啶、嘧啶、吡𠯤或嗒𠯤。在一些實施例中，Ra 或R1 為視情況經取代之吡啶或嘧啶。在一些實施例中，Ra 或R1 為視情況經取代之吡啶。在一些實施例中，Ra 或R1 為甲基吡啶。在一些實施例中，Ra 或R1 視情況經一個或兩個Rd 取代基取代。
在一些實施例中，各Rd 取代基獨立地為C1-4 烷基、C1-4 烯基、C1-4 炔基、-O-C1-4 烷基、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、鹵基-C1-4 烷基、-O-C1-4 -鹵烷基、-NRg Rh 、-NRg C(=O)Rh 、-NRg C(=O)NRg Rh 、-NRg C(=O)ORh 、=NORg 、-NRg S(=O)1-2 Rh 、-NRg S(=O)1-2 NRg Rh 、=NSO2 Rg 、-C(=O)Rg 、-C(=O)ORg 、-OC(=O)ORg 、-OC(=O)Rg 、-C(=O)NRg Rh 、-OC(=O)NRg Rh 、-ORg 、-SRg 、-S(=O)Rg 、-S(=O)2 Rg 、-OS(=O)1-2 Rg 、-S(=O)1-2 ORg 、-S(=O)1-2 NRg Rh 、苯基、-C1-4 烷基-苯基、單環環烷基、-C1-4 烷基-環烷基、單環雜環烷基或單環雜芳基，其中Rd 之苯基、單環環烷基、單環雜環烷基及單環雜芳基各自視情況經一個或兩個取代基Re 取代。在一些實施例中，各Rd 取代基獨立地為C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、苯基、-C1-4 烷基-苯基、吡啶基、噻吩基、環烷基或-C1-4 烷基-環烷基，其中苯基、吡啶基及噻吩基各自視情況經一個或兩個取代基Re 取代。在一些實施例中，各Rd 取代基獨立地為甲基、乙基、異丙基、-CF3 、-OCH3 、-OCF3 、苯基、吡啶基、噻吩基、苯甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、環丁基甲基或環戊基甲基，其中Rd 之苯基、環烷基及雜芳基各自視情況經一個或兩個取代基Re 取代。在一些實施例中，各Rd 係獨立地選自C1-4 烷基、-CF3 、氟基、氯基、-OCH3 及-OCF3 。在一些實施例中，Ra 或R1 經一個Rd 取代且Rd 為C1-4 烷基。在一些實施例中，Ra 或R1 經一個Rd 取代且Rd 為甲基。在一些實施例中，Ra 或R1 為苯基或吡啶基，其各自視情況經一個或兩個選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、-CF3 、氟基、氯基、-OCH3 及-OCF3 。在一些實施例中，Ra 或R1 為未經取代之苯基或甲苯基。在一些實施例中，Ra 或R1 為未經取代之苯基或間甲苯基。在一些實施例中，Ra 或R1 為未經取代之吡啶基。在一些實施例中，Ra 或R1 為4-吡啶基。
在一些實施例中，各Re 取代基獨立地為C1-4 烷基、鹵基、鹵基-C1-4 烷基、-O-C1-4 烷基或-O-C1-4 -鹵烷基。在一些實施例中，各Re 取代基獨立地為甲基、-CF3 、氟基、氯基、-OCH3 或-OCF3 。在一些實施例中，各Rd 取代基獨立地為甲基、乙基、異丙基、-CF3 、苯基、吡啶基、噻吩基、苯甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、環丁基甲基或環戊基甲基，其中各Re 獨立地為甲基、-CF3 、氟基、氯基、-OCH3 或-OCF3 。
在一些實施例中，Rg 及Rh 各自獨立地為H或甲基。
在一些實施例中，R2 及R3 與其所連接之氮一起形成吡咯啶、哌啶、哌𠯤、𠰌啉、硫代𠰌啉或硫代𠰌啉-1,1-二氧化物，其各自視情況經一個、兩個或三個Rj 取代基取代。在一些實施例中，R2 及R3 與其所連接之氮一起形成視情況經一個或兩個Rj 取代基取代之𠰌啉。
在一些實施例中，各Rj 取代基獨立地為甲基、羥基、-OCH3 、鹵基、-CF3 或-OCF3 。
在一些實施例中，Rk 及Rl 各自獨立地為H或甲基。
在一些實施例中，R4 為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R4 為視情況經取代之雜芳基。在一些實施例中，R4 為視情況經取代之單環雜芳基。在一些實施例中，R4 為視情況經取代之吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、呋喃、㗁唑、異㗁唑、噻唑、異噻唑、吡啶、嘧啶、吡𠯤或嗒𠯤。在一些實施例中，R4 為視情況經取代之吡唑、吡啶或嘧啶。在一些實施例中，R4 為視情況經取代之吡啶。在一些實施例中，R4 為吡啶。在一些實施例中，R4 為4-吡啶基。在一些實施例中，R4 視情況經一個或兩個Rz 取代基取代。在一些實施例中，R4 為苯基或吡啶基，其各自視情況經一個或兩個選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、-CF3 、氟基、氯基、-OCH3 及-OCF3 。
在一些實施例中，R4 為-C(O)NRx Ry 。在一些實施例中，Rx 為H。在一些實施例中，Rx 為視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代之甲基或乙基。在一些實施例中，Rx 為甲基。在一些實施例中，Ry 為H。在一些實施例中，Ry 為視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代之C1-4 烷基、-C1-4 烷基(單環環烷基)、單環環烷基、單環雜環烷基、單環雜環基、-O-單環雜環基、-O-C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 烷基。在一些實施例中，Ry 為視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，Ry 為甲基、乙基、丙基或異丙基，其各自視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代。在一些實施例中，Ry 為甲基、乙基、異丙基、甲氧基乙基、二甲氧基丙基、(二甲胺基)乙基或(二甲胺基)丁基。在一些實施例中，Ry 為甲氧基。在一些實施例中，Ry 為-SO2 -甲基。
在一些實施例中，Ry 為單環環烷基或-C1-2 烷基(單環環烷基)，其各自視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代。在一些實施例中，Ry 為視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代之單環環烷基。在一些實施例中，Ry 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代。在一些實施例中，Ry 為環丙基。在一些實施例中，Ry 為環戊基。在一些實施例中，Ry 為環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、1-環丙基乙基、2-環丙基乙基、環丁基甲基或環戊基甲基。在一些實施例中，Ry 為視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代之單環雜環基或-O-單環雜環基。在一些實施例中，Ry 為視情況經取代之四氫呋喃基、四氫哌喃基、氧呾基、吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基或氧呾基氧基。
在一些實施例中，Ry 為氧呾基或氧呾基氧基。在一些實施例中，Ry 為視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代之單環雜環烷基。在一些實施例中，Ry 為視情況經取代之氧呾基甲基或(3-(羥甲基)氧呾-3-基)甲基。在一些實施例中，Rx 為甲基且Ry 為甲基、乙基、環丙基、甲氧基或環戊基。
在一些實施例中，Rx 及Ry 與其所連接之氮一起形成視情況經C1-4 烷基取代之單環雜環烷基。在一些實施例中，Rx 及Ry 與其所連接之氮一起形成視情況經C1-4 烷基取代之單環雜環基。在一些實施例中，Rx 及Ry 與其所連接之氮一起形成吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基，其各自視情況經甲基取代。
在一些實施例中，各Rz 獨立地為C1-4 烷基、鹵基、-OH、-OC1-4 烷基、C1-4 烷基NRm Rn 或-NRm Rn ，其中各烷基視情況經-NRm Rn 取代。在一些實施例中，各Rz 獨立地為甲基、-OH、鹵基或-OCH3 。在一些實施例中，Rz 為經-NRm Rn 取代之C2-3 烷基。
在一些實施例中，Rm 及Rn 各自獨立地為H或C1-4 烷基。在一些實施例中，Rm 及Rn 各自為甲基。在一些實施例中，Rm 及Rn 與其所連接之氮一起形成視情況經一個或兩個Ro 取代基取代之單環雜環烷基。在一些實施例中，Rm 及Rn 與其所連接之氮一起形成吡咯啶、哌啶、哌𠯤、𠰌啉、硫代𠰌啉或硫代𠰌啉-1,1-二氧化物，其各自視情況經一個或兩個Ro 取代基取代。在一些實施例中，Rm 及Rn 與其所連接之氮一起形成吡咯啶、哌啶、哌𠯤或𠰌啉，其各自視情況經一個或兩個Ro 取代基取代。
在一些實施例中，各Ro 取代基為C1-4 烷基。在一些實施例中，各Ro 取代基為甲基。在一些實施例中，各Ro 取代基為-OH。在一些實施例中，各Ro 取代基為-NRp Rq 。在一些實施例中，Rp 及Rq 各自獨立地為H或甲基。
在一些實施例中，Rp 及Rq 與其所連接之氮一起形成雜環基。在一些實施例中，Rp 及Rq 與其所連接之氮一起形成吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基。
在一些實施例中，R5 為H、甲基、乙基、氯基、溴基、氟基、-OH或-OCH3 。在一些實施例中，R5 為H。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(II)化合物：
Figure 02_image011
其中 R1a 為苯基或吡啶基，其各自視情況經一個或兩個選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、CO2 Rp 、-C(O)NRp Rq 、氟基、氯基、溴基、NH2 及-OCH3 ；及 R4a 為-C(O)NRx Ry ，或為苯基或吡啶基，其各自視情況經一個或兩個選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、-CF3 、氟基、氯基、-OCH3 及-OCF3 ； 其中Rx 為H或C1-4 烷基，且Ry 為H、C1-4 烷基、-O-C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 烷基、C1-4 烷基-SO2 -Rr 、單環環烷基、-C1-4 烷基(單環環烷基)、單環雜環基、-O-單環雜環基或單環雜環烷基，其各自視情況經一個或兩個選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、-OH、-OC1-4 烷基、鹵基或氰基或-NRp Rq ； 其中各Rr 為C1-4 烷基或-NRp Rq ； 其中Rp 及Rq 各自獨立地為H或C1-4 烷基 或Rx 及Ry 與其所連接之氮一起形成視情況經C1-4 烷基取代之單環雜環基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，R1a 為各自視情況經甲基或-CF3 取代之苯基或吡啶基。在一些實施例中，R1a 為苯基或間甲苯基。在一些實施例中，R1a 為吡啶基。在一些實施例中，R1a 為4-吡啶基。在一些實施例中，R4a 為各自視情況經甲基或-CF3 取代之苯基或吡啶基。在一些實施例中，R4a 為苯基或間甲苯基。在一些實施例中，R4a 為吡啶基。在一些實施例中，R4a 為4-吡啶基。
在一些實施例中，在式(I)化合物中：
Figure 02_image013
， 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、X及Y如本文中所描述，或 在式(II)化合物中：
Figure 02_image015
其中R1a 及R4a 如本文中所描述；及 其中一或多個連接至化合物之碳原子的氫原子經氘原子置換。
在一些實施例中，一或多個連接至R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R1a 或R4a 之碳原子的氫原子經氘原子置換。
在一些實施例中，一或多個連接至Rd 、Re 、Rg 、Rh 、Rj 、Rk 、Rl 、Rm 、Rn 、Ro 、Rp 、Rq 、Rr 、Rx 、Ry 或Rz 之碳原子的氫原子經氘原子置換。在一些實施例中，一或多個Rd 、Re 、Rg 、Rh 、Rj 、Rk 、Rl 、Rm 、Rn 、Ro 、Rp 、Rq 、Rr 、Rx 、Ry 或Rz 基團為C1-4 烷基，其中一或多個連接至碳原子之氫原子經氘原子置換。在一些實施例中，一或多個Rd 、Re 、Rg 、Rh 、Rj 、Rk 、Rl 、Rm 、Rn 、Ro 、Rp 、Rq 、Rr 、Rx 、Ry 或Rz 基團為甲基，其中一或多個連接至碳原子之氫原子經氘原子置換。在一些實施例中，一或多個Rd 、Re 、Rg 、Rh 、Rj 、Rk 、Rl 、Rm 、Rn 、Ro 、Rp 、Rq 、Rr 、Rx 、Ry 或Rz 基團為-CD3 。
在一些實施例中，式(I)或式(II)之化合物包含-D而非至少一個-H，或-CD3 取代基而非至少一個CH3 。
舉例而言，在4-[2-(1-甲基吡唑-3-基)-5-[3-[3-(三氘化甲基)苯基]吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉(化合物123)中，4-[2-(1-甲基吡唑-3-基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉(化合物61)中之「(間甲苯基)吡唑-1-基」之苯環上的甲基經-CD3 基團置換。
在一些實施例中為選自以下之化合物：
化合物編號 化學名稱 結構
1 7-(N-𠰌啉基)-2-(吡啶-4-基)-N -(3-(對甲苯基)-1H -吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5-胺，鹽酸鹽
Figure 02_image017
2 7-(N-𠰌啉基)-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
Figure 02_image019
3 7-(N-𠰌啉基)-N-[5-(鄰甲苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
Figure 02_image021
4 7-(N-𠰌啉基)-N-[3-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺，鹽酸鹽
Figure 02_image023
5 N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(N-𠰌啉基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
Figure 02_image025
6 7-(N-𠰌啉基)-2-(4-吡啶基)-N-[5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
Figure 02_image027
7 1-(7-(N-𠰌啉基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺
Figure 02_image029
8 1-(7-(N-𠰌啉基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-(鄰甲苯基)-1H-吡唑-5-胺
Figure 02_image031
9 4-[5-(4-苯基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image033
10 4-[5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image035
11 4-[2-(4-吡啶基)-5-[4-(4-吡啶基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image037
12 4-[5-(4-甲基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image039
13 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image041
14 4-[5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image043
15 4-[2-(4-吡啶基)-5-[3-(4-吡啶基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image045
16 4-[5-(3-甲基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image047
17 4-(2-(吡啶-3-基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉
Figure 02_image049
18 4-(2-(吡啶-2-基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉
Figure 02_image051
19 N-乙基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 02_image053
20 N-環丙基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 02_image055
21 (R )-N -(1-環丙基乙基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 02_image057
22 (S )-N -(1-環丙基乙基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 02_image059
23 N -(2-甲氧基乙基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 02_image061
24 N ,N -二甲基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 02_image063
25 N -乙基-N -甲基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 02_image065
26 N -環丙基-N -甲基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 02_image067
27 N -(環丙基甲基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 02_image069
28 吖呾-1-基(7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-基)甲酮
Figure 02_image071
29 (7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-基)(吡咯啶-1-基)甲酮
Figure 02_image073
30 (7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮
Figure 02_image075
31 N-𠰌啉基(7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-基)甲酮
Figure 02_image077
32 (4-甲基哌𠯤-1-基)(7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-基)甲酮
Figure 02_image079
33 N -甲氧基-N -甲基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 02_image081
34 N -甲氧基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 02_image083
35 N -(甲磺醯基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 02_image085
36 N -環戊基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 02_image087
37 N -環戊基-N -甲基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 02_image089
38 N -異丙基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 02_image091
39 N -(1,3-二甲氧基丙-2-基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 02_image093
40 N -(2-(二甲胺基)乙基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 02_image095
41 N -(4-(二甲胺基)丁基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 02_image097
42 7-(N-𠰌啉基)-N -(氧呾-3-基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 02_image099
43 7-(N-𠰌啉基)-N -(氧呾-3-基甲基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 02_image101
44 N -((3-(羥甲基)氧呾-3-基)甲基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 02_image103
45 (7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮
Figure 02_image105
46 (7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-基)(6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚-1-基)甲酮
Figure 02_image107
47 7-(N-𠰌啉基)-N -(氧呾-3-基氧基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 02_image109
48 N-[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]-7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 02_image111
49 N-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 02_image113
50 7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-N-[(3S)-四氫呋喃-3-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 02_image115
51 7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-N-[(3R)-四氫呋喃-3-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 02_image117
52 N-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 02_image119
53 N-[(3S)-1-甲基-3-哌啶基]-7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 02_image121
54 N-(1-甲基-4-哌啶基)-7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 02_image123
55 N-(1-甲基-4-哌啶基)-7-(N-𠰌啉基)-5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 02_image125
56 7-(N-𠰌啉基)-5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]-N-四氫哌喃-4-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 02_image127
57 4-[5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-嘧啶-4-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image129
58 4-[5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-嘧啶-5-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image131
59 3-[7-(N-𠰌啉基)-5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺
Figure 02_image133
60 5-[7-(N-𠰌啉基)-5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺
Figure 02_image135
61 4-[2-(1-甲基吡唑-3-基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image137
62 4-[5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-(1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image139
63 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-嘧啶-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image141
64 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image143
65 4-[2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image145
66 4-[2-(1-甲基吡唑-3-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image147
67 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image149
68 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-嘧啶-4-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image151
69 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-嘧啶-5-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image153
70 3-[7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺
Figure 02_image155
71 5-[7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺
Figure 02_image157
72 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(2-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image159
73 N-異丙基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 02_image161
74 N-[(1R)-1-環丙基乙基]-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 02_image163
75 N-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 02_image165
76 7-(N-𠰌啉基)-N-(氧呾-3-基甲基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 02_image167
77 N-環戊基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 02_image169
78 4-[5-(4-苯基吡唑-1-基)-2-(2-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image171
79 4-[5-(4-苯基吡唑-1-基)-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image173
80 N-異丙基-7-(N-𠰌啉基)-5-(4-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 02_image175
81 4-[2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image177
82 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-吡𠯤-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image179
83 N,N-二甲基-2-[3-甲基-5-[7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺
Figure 02_image181
84 4-[2-(2,5-二甲基吡唑-3-基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image183
85 4-[2-(2,5-二甲基吡唑-3-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image185
86 4-[2-(1,5-二甲基吡唑-3-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image187
87 4-[2-(1,5-二甲基吡唑-3-基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image189
88 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-嗒𠯤-3-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image191
89 N-[[7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]甲基]胺基甲酸甲酯
Figure 02_image193
90 N-[[7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]甲基]丙醯胺
Figure 02_image195
91 N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺
Figure 02_image197
92 N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(2-吡啶基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺
Figure 02_image199
93 N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(4-吡啶基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺
Figure 02_image201
94 N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[5-[3-(6-甲基-2-吡啶基)吡唑-1-基]-7-(N-𠰌啉基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺
Figure 02_image203
95 N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[5-[3-(4-甲基-2-吡啶基)吡唑-1-基]-7-(N-𠰌啉基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺
Figure 02_image205
96 N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[5-[3-(2-甲基-4-吡啶基)吡唑-1-基]-7-(N-𠰌啉基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺
Figure 02_image207
97 2-[3-[5-[3-(3-氯苯基)吡唑-1-基]-7-(N-𠰌啉基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]-5-甲基-吡唑-1-基]-N,N-二甲基-乙胺
Figure 02_image209
98 5-[7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺
Figure 02_image211
99 N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺
Figure 02_image213
100 2-[3-[5-[3-(3-甲氧苯基)吡唑-1-基]-7-(N-𠰌啉基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]-5-甲基-吡唑-1-基]-N,N-二甲基-乙胺
Figure 02_image215
101 4-[5-[3-(3-氯苯基)吡唑-1-基]-2-(1-甲基吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image217
102 4-[5-[3-(5-甲基-3-吡啶基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image219
103 4-[5-[3-(2-甲基-4-吡啶基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image221
104 4-[7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺
Figure 02_image223
105 4-[5-[3-(3-氯苯基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image225
106 4-[5-[3-(3-溴苯基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image227
107 4-[5-[3-(3-甲氧苯基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image229
108 4-[5-[3-(6-甲基-2-吡啶基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image231
109 6-[7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺
Figure 02_image233
110 4-[2-(3-甲基異㗁唑-5-基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image235
111 4-[5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-噻唑-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image237
112 4-[2-(1-甲基吡唑-4-基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image239
113 4-[5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image241
114 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-噻唑-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image243
115 4-[2-(1-甲基吡唑-4-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image245
116 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image247
117 3-[1-[7-(N-𠰌啉基)-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡唑-3-基]苯甲酸甲酯
Figure 02_image249
118 3-[1-[7-(N-𠰌啉基)-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡唑-3-基]苯甲醯胺
Figure 02_image251
119 3-[1-[7-(N-𠰌啉基)-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡唑-3-基]苯甲腈
Figure 02_image253
120 4-[5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-㗁唑-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image255
121 4-[2-(3-甲基異㗁唑-5-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image257
122 3-[1-[7-(N-𠰌啉基)-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡唑-3-基]苯甲酸
Figure 02_image259
123 4-[2-(1-甲基吡唑-3-基)-5-[3-[3-(三氘化甲基)苯基]吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
Figure 02_image261
及其醫藥學上可接受之鹽。治療方法、投藥及醫藥組合物
一般而言，本發明之化合物將以治療有效量藉由提供類似效用之藥劑的任一可接受投藥模式投與。式(I)化合物之治療有效量可在每天約0.01至約500 mg/kg患者體重之範圍內，其可以單次或多次劑量投與。在一個實施例中，劑量濃度將為每天約0.1至約250 mg/kg。在另一實施例中，劑量濃度將為每天約0.5至約100 mg/kg。適合之劑量濃度可為每天約0.01至約250 mg/kg、每天約0.05至約100 mg/kg或每天約0.1至約50 mg/kg。在此範圍內，劑量可為每天約0.05至約0.5、約0.5至約5或約5至約50 mg/kg。對於經口投藥，組合物可以含有約1.0至約1000毫克活性成分，特定言之約1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900及1000毫克活性成分之錠劑形式提供。本發明之化合物(亦即，活性成分)之實際量將視許多因素而定，該等因素諸如待治療之疾病的嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、所利用之化合物之效能、投藥之途徑及形式及其他因素。
一般而言，本發明之化合物將作為醫藥組合物藉由以下途徑中之任一者投與：經口、全身性(例如，經皮、鼻內或藉由栓劑)或非經腸(例如，肌肉內、靜脈內或皮下)投與。較佳投藥方式為使用可根據病痛程度而調整之適宜日劑量方案經口投藥。組合物可採取錠劑、丸劑、膠囊、半固體、散劑、持續釋放調配物、溶液、懸浮液、酏劑、氣溶膠或任何其他適當組合物之形式。
可使用一或多種包含賦形劑及助劑之醫藥學上可接受之載劑來調配醫藥組合物。調配物可視所選投藥途徑而進行修改。醫藥組合物亦可包括呈游離鹼形式或醫藥學上可接受之鹽形式的本文所描述之化合物。
用於醫藥組合物之調配方法可包括將本文所描述之化合物中的任一者與一或多種惰性、醫藥學上可接受之賦形劑或載劑調配以形成固體、半固體或液體組合物。固體組合物可包括例如散劑、錠劑、分散性顆粒及膠囊，且在一些態樣中，固體組合物進一步含有無毒輔助物質，例如潤濕劑或乳化劑、pH緩衝劑及其他醫藥學上可接受之添加劑。替代地，可將本文所描述之組合物凍乾或使其呈粉末形式以供在使用前用適合之媒劑(例如無菌無熱原質水)復原。活性成分可包覆於例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合製備之微膠囊(例如，分別為羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)、膠態藥物遞送系統(例如，脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)或粗乳液中。
醫藥組合物及調配物可進行滅菌。可藉由經由無菌過濾進行過濾來完成滅菌。
本文所描述之醫藥組合物可經調配以作為注射液投與。注射用調配物之非限制性實例可包括油性或水性媒劑中之無菌懸浮液、溶液或乳液。適合之油性媒劑可包括(但不限於)親脂性溶劑或媒劑，諸如脂肪油、合成的脂肪酸酯或脂質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液之黏度的物質。懸浮液亦可含有適合之穩定劑。注射液可經調配以供推注注射或連續輸注。
對於非經腸投藥而言，可以單位劑量可注射形式(例如溶液、懸浮液、乳液)與醫藥學上可接受之非經腸媒劑結合來調配化合物。此類媒劑本質上無毒性的且非治療性的。媒劑可為水、鹽水、林格氏溶液、右旋糖溶液及5%人類血清白蛋白。亦可使用非水性媒劑，諸如不揮發性油及油酸乙酯。可使用脂質體作為載劑。媒劑可含有少量添加劑，諸如增強等張性及化學穩定性之物質(例如緩衝劑及防腐劑)。
亦可製備持續釋放製劑。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸交酯、L-麩胺酸與γ乙基-L-麩胺酸酯之共聚物、不可降解乙烯-乙酸乙烯酯、諸如LUPRON DEPOTM (亦即，由乳酸-乙醇酸共聚物及乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)構成之可注射微球體)的可降解乳酸-乙醇酸共聚物及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。
本文所描述之組合物之醫藥調配物可藉由將化合物與醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及/或穩定劑混合來製備以供儲存。此調配物可為凍乾調配物或水溶液。可接受之載劑、賦形劑及/或穩定劑可在所用劑量及濃度下對接受者無毒。可接受之載劑、賦形劑及/或穩定劑可包括緩衝劑，諸如磷酸、檸檬酸及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑，多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白或明膠；親水性聚合物；胺基酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬複合物；及/或非離子界面活性劑或聚乙二醇。
本發明之化合物可用於與一或多種其他組合藥劑(例如，一種、兩種或三種其他藥物)組合治療之方法中，該等其他組合藥劑用於預防、治療、控制、改善或降低本發明之化合物所適用之疾病或病狀的風險。在一些實施例中，相比於任一單獨藥物，將藥物組合在一起更安全或更有效。在一些實施例中，本文所揭示之化合物及一或多種組合藥劑具有不互相不利影響之互補活性。此類分子可以對預期目的有效之量存在於組合中。此類其他藥物可藉由因此常用之途徑且以因此常用之量與本發明之化合物同時或依序投與。當本發明之化合物與一或多種其他藥物同時使用時，在一些實施例中，藥劑在單一醫藥組合物中以單位劑型一起投與。因此，除本發明之化合物以外，本發明之醫藥組合物亦包括含有一或多種其他活性成分之彼等醫藥組合物。本發明之化合物與第二活性劑之重量比可改變且將視各成分之有效劑量而定。一般而言，將使用各者之有效劑量。在一些實施例中，組合療法包括其中分別投與本發明之化合物及一或多種其他藥物且在一些情況下，針對不同、重疊方案投與兩種或更多種藥劑之療法。亦經考慮當與一或多種其他活性成分組合使用時，本發明之化合物及其他活性成分可以比各自單獨使用時之劑量低的劑量使用。在一些實施例中，組合藥劑為用於減輕ALS之症狀的藥物。在一些實施例中，組合藥劑係選自NAD補充劑(諸如菸鹼醯胺核糖苷，以商標名Basis®或 Tru Niagen®提供)、維生素B12 (口服或注射)、格隆溴銨(glycopyrrolate)、阿托品(atropine)、莨菪鹼(scopolamine)、巴氯芬(baclofen)、替紮尼定(tizanidine)、美西律(mexiletine)、SSRI、苯并二氮呯、新德斯他(Neudexta)、利魯唑(riluzole)及依達拉奉(edaravone)，及其組合。
本發明之化合物、醫藥組合物及方法可適用於治療個體，諸如(但不限於)哺乳動物、人類、非人類哺乳動物、馴養動物(例如，實驗室動物、家養寵物或家畜)、非馴養動物(例如，野生動物)、狗、貓、嚙齒動物、小鼠、倉鼠、牛、鳥、雞、魚、豬、馬、山羊、綿羊或家兔。在較佳實施例中，本發明之化合物、醫藥組合物及方法用於治療人類。
本文所描述之化合物、醫藥組合物及方法可用作治療劑，例如可向有需要之個體投與之治療。可藉由減輕、抑制、緩解或根除疾病病況，包括(但不限於)其症狀來在個體中獲得治療效果。患有疾病或病狀或易患有或開始患有疾病或病狀之個體中之治療效果可藉由減輕、抑制、預防、緩解或根除病狀或疾病，或病狀前或疾病前病況來獲得。
在實踐本文所描述之方法中，可向有需要之個體投與治療有效量的本文所描述之化合物或醫藥組合物，通常用於治療及/或預防其病狀或進展。醫藥組合物可影響個體之生理，諸如免疫系統、發炎反應或其他生理影響。治療有效量可視疾病之嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、所用化合物之效力及其他因素而廣泛地變化。
治療(Treat)及/或治療(treating)可指在治療或改善疾病或病狀中成功之任何標誌。治療可包括例如減輕、延緩或緩解疾病或病狀之一或多種症狀的嚴重程度，或其可包括降低患者所經歷之疾病、缺陷、病症或不利病狀及其類似者之症狀發生的頻率。治療可在本文中用於指導致疾病或病狀之某種程度的治療或改善之方法且可預期針對該目的之一系列結果，包括(但不限於)完全預防病狀。
預防(Prevent/preventing)及其類似者可指預防患者之疾病或病狀。舉例而言，若處於感染疾病風險下之個體用本發明之方法治療且之後不感染該疾病，則在該個體中至少在一段時間內已預防該疾病。
治療有效量可為足以向投與組合物之個體提供有益作用或以其他方式減少有害的非有益事件之化合物或醫藥組合物或其活性組分之量。治療有效劑量可為產生一或多種其中劑量所投與之所需或合乎需要(例如有益)效果的劑量，此類投藥在給定時間段內發生一或多次。準確劑量可視治療目的而定，且可藉由熟習此項技術者使用已知技術可確定。
考慮到待治療之病症、個別患者之病狀、化合物或醫藥組合物之遞送部位、投藥方法及醫師已知之其他因素，可以與良好醫學實踐一致之方式調配可用於療法中之本文所描述的化合物或醫藥組合物且確立劑量。可根據本文所描述之製劑的描述來製備化合物或醫藥組合物。
一般熟習此項技術者應理解，向有需要之個體投與本文所描述之醫藥組合物或化合物的量、持續時間及頻率視若干因素而定，包括例如(但不限於)個體之健康狀況、患者之特定疾病或病狀、患者之特定疾病或病狀之級別或程度、個體正投與或已投與之額外治療劑及其類似者。
本文所描述之方法、化合物及醫藥組合物可用於向有需要之個體投與。通常，化合物或醫藥組合物之投與可包括投藥途徑，投藥途徑之非限制性實例包括靜脈內、動脈內、皮下、硬膜下、肌肉內、顱內、胸骨內、瘤內或腹膜內。另外，醫藥組合物或化合物可藉由額外投藥途徑，例如藉由吸入、經口、經皮、鼻內或鞘內投藥來向個體投與。
本發明之醫藥組合物或化合物可在第一次投藥及一或多次額外投藥中向有需要之個體投與。一或多次額外投藥可在第一次投藥後數分鐘、數小時、數天、數週或數月向有需要之個體投與。額外投藥中之任一者可在第一次投藥之後少於21天、或少於14天、少於10天、少於7天、少於4天或少於1天向有需要之個體投與。一或多次投藥可出現超過每天一次、超過每週一次或超過每月一次。化合物或醫藥組合物可以21天、14天、10天、7天、4天之循環或在一至七天之時段內每天向有需要之個體投與。
本文所提供之化合物、醫藥組合物及方法可適用於治療複數種疾病或病狀或預防個體之疾病或病狀，或用於有需要之個體的其他治療性應用。在一個態樣中，本發明係關於一種用於治療有需要之個體之由PIKfyve活性介導的神經疾病之方法，其包含向個體投與有效量的如本文所描述之化合物或醫藥組合物。在一些實施例中，疾病與FIG4缺乏相關。
在一些實施例中，神經疾病為肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、原發性側索硬化(PLS)、夏-馬-圖(CMT；包括4J型(CMT4J))及尤里斯-瓦倫症候群、自體吞噬、多小腦迴畸形(包括伴有癲癇發作之多小腦迴畸形)、顳枕多小腦迴畸形、皮克氏病、帕金森氏病、路易體帕金森氏病、路易體癡呆、路易體疾病、額顳葉型癡呆、聚麩醯胺酸及核內包涵體之神經元核內涵體疾病、馬里內斯體及平野體之疾病、滔蛋白病、阿茲海默氏症、神經退化、海綿狀神經退化、周邊神經病變、腦白質病、運動神經病變、感官神經病變、包涵體疾病、進行性核上麻痹、皮質基底核症候群、慢性創傷性腦病、創傷性腦損傷(TBI)、大腦缺血、格-巴二氏症候群、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病變、多發性硬化症、溶酶體貯積病、法布里氏病症、高歇氏病症、尼曼匹克C型病、泰-薩二氏症及IV型黏脂貯積症、神經病變、杭丁頓氏症、精神病症、ADHD、精神分裂症、情緒障礙、重度抑鬱症、抑鬱、躁鬱症I或躁鬱症II。
在一些實施例中，神經疾病為ALS、FTD、阿茲海默氏症、帕金森氏病、杭丁頓氏症或CMT。在一些實施例中，神經疾病為ALS。
在一些實施例中，神經疾病為滔蛋白病，諸如阿茲海默氏症、進行性核上麻痹、皮質基底核症候群、額顳葉型癡呆或慢性創傷性腦病。
在一些實施例中，神經疾病為溶酶體貯積病，諸如法布里氏病症、高歇氏病症、尼曼匹克C型病、泰-薩二氏症或IV型黏脂貯積症。
在一些實施例中，神經疾病為諸如ADHD、精神分裂症之精神病症，或諸如重度抑鬱症、抑鬱、躁鬱症I或躁鬱症II之情緒障礙。
本發明進一步提供本文所揭示之任何化合物，其用於藉由療法治療人體或動物體之方法中。可為藉由本文所揭示之任何機制進行治療，該機制諸如抑制、或減少本文所揭示之疾病的進展。本發明進一步提供本文所揭示之任何化合物，其用於預防或治療本文所揭示之任何病狀。本發明亦提供本文所揭示之任何化合物或其醫藥組合物，其用於獲得針對本文所揭示之任何病狀的本文所揭示之任何臨床結果。本發明亦提供一種本文所揭示之任何化合物的用途，其用於製造用於預防或治療本文所揭示之任何疾病或病狀的藥劑。實例
提供以下式(I)化合物及中間物之製備以使得熟習此項技術者能夠更清楚地理解且實踐本發明。其不應視為限制本發明之範疇，而僅為本發明之說明及代表。
在製備此等化合物中所使用之起始材料及試劑可購自商業供應商，諸如Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.)、Bachem (Torrance, Calif.)或Sigma (St. Louis, Mo.)；或係藉由熟習此項技術者已知之方法遵循在參考文獻中所闡述之程序來製備，該等參考文獻諸如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, 第1-17卷(John Wiley and Sons, 1991)；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, 第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers, 1989)；Organic Reactions, 第1-40卷(John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 第4版)及Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)。此等流程僅說明可藉由其合成本發明之化合物的一些方法，且可作出對此等流程之各種修改且熟習此項技術者將參考本發明提出各種修改。可視需要使用習知技術，包括(但不限於)過濾、蒸餾、結晶、層析及其類似技術來分離且純化反應之起始材料及中間物以及最終產物。可使用習知方式(包括物理常數及光譜資料)來表徵此類材料。
除非相反地說規定，否則本文所描述之反應在大氣壓下在約-78℃至約150℃或約0℃至約125℃之溫度範圍內或在約室內(或環境)溫度，例如約20℃下發生。
可如下文所說明及所描述來製備式(I)及子式之化合物及本文所描述之物種，包括其中取代基如本文中所定義之彼等。
除非另外指出，否則所有試劑不經進一步純化即使用。1 H NMR光譜係在室溫下在Bruker 300 MHz儀器上在CDCl3 、DMSO-d6 或CD3 OD中獲得。當偵測到超過一個構像異構體時，報導最豐富構像異構體之化學位移。在來自殘餘溶劑之內標的δ 標度上記錄以百萬分之一(ppm)計的1 H NMR光譜之化學位移。分裂圖案經設計為s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰。在下文描述LC-MS條件：
LCMS管柱： Agilent Zorbax XDB C18 4.6×50 mm，3.5µm a. 行動相，溶劑A：水(含有0.1%甲酸)；溶劑B：MeOH b. 流速：           1.0毫升/分鐘 c. 運行時間：    2分鐘梯度(20%-90% B)，接著在90% B下3分鐘， d. 溫度： 30℃
HPLC管柱： Agilent SB-C18 4.6×150 mm，3.5µm a. 行動相，溶劑A：水(含有0.02% TFA)；溶劑B：MeOH b. 流速：           1.0毫升/分鐘 c. 運行時間：    在10% B下0.5分鐘，9.5分鐘梯度(10%-90% B)，接著在90% B下10分鐘， d. 溫度： 30℃
製備型LC管柱：Phenomenex Luna 5u 100A，21.2×250 mm，5 µm a. 行動相，溶劑A：水；溶劑B：MeOH b. 流速：           10毫升/分鐘 c. 運行時間：    在20% B下1分鐘，30分鐘梯度(20%-80% B)，接著在90% B下10分鐘 d. 溫度：           環境
在本文中使用以下縮寫：PE =石油醚，EA或EtOAc =乙酸乙酯，DMSO =二甲亞碸，DMF = N,N-二甲基乙醯胺，MeOH =甲醇，EtOH =乙醇，Et2 O =乙醚，EDCl =N -(3-二甲胺基丙基)-N′ -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，MTBE =甲基三級丁基醚，DCM =二氯甲烷，TEA =三乙胺，DIPEA =二異丙基乙胺，TFA =三氟乙酸，TLC =薄層層析，(BPin)2 =雙(頻哪醇根基)二硼，HFIP = 1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇，DIBAL-H =二異丁基氫化鋁，MeI =碘甲烷，hex =己烷，n-Hex =正己烷，DCE = 1,2-二氯乙烷，TBSCl =三級丁基二甲基矽基氯(tert-butyldimethylsilyl chloride)，Tf2 O =三氟甲磺酸酐，n-BuLi =正丁基鋰，DMAP = 4-二甲胺基吡啶，KOAc =乙酸鉀，NaOAc =乙酸鈉，TFAA =三氟乙酸酐，m-CPBA =間氯過氧苯甲酸，DME = 1,2-二甲氧乙烷，PS-TPP =聚合物支載三苯膦，MSA =甲磺酸，SEMCl = 2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯化物，dba =二亞苄基丙酮，dppf = 1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵，Pd/C =鈀/碳，rt =室溫，h =小時，hrs =小時。
中間物 A ： 4-(5- 氯 -2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image263
製備 A.2 ：在25℃下，向A.1 (200.0 g，1.46 mol，172.4 mL，1.0當量)於甲苯(1800 mL)中之溶液中添加NaH (116.6 g，2.92 mol，60%純度，2.0當量)。將混合物加熱至90℃，且接著逐滴添加MeCN (280.1 g，6.83 mol，359.2 mL，4.68當量)。將此混合物在90℃下攪拌8小時，隨後藉由TLC (石油醚/乙酸乙酯= 5/1)進行之分析指示大部分起始材料耗盡。將反應混合物過濾以得到黃色固體，接著將黃色固體濾餅分配於水(1000 mL)與DCM (800 mL)之間。將混合物之pH用1 M HCl溶液調節至pH = 5-6，接著分離有機層，且水相用DCM (3 × 600 mL)萃取。將合併之有機層濃縮以得到呈黃色固體狀之A.2 (160.0 g，粗物質)。
製備 A.3 ： 向A.2 (150.0 g，1.03 mol，1.0當量)於EtOH (800 mL)中之溶液中添加NH2 NH2 -H2 O (78.6 g，1.54 mol，76.3 mL，98%純度，1.5當量)。將混合物在90℃下攪拌。TLC (二氯甲烷/甲醇= 10/1，Rf = 0.3)顯示在2小時之後大部分起始材料耗盡。將反應混合物濃縮以得到粗產物，接著此產物由乙醇(200 mL)結晶以得到黃色固體。在分離黃色固體之後，將其保持在減壓下以移除最後痕量之溶劑。獲得呈黃色固體之純化的A.3 (85.0 g，530.6 mmol，51.7%產率)。
製備 A.4 ： 在25℃下，向A.3 (80.0 g，499.4 mmol，1.0當量)及丙二酸二乙酯(80.0 g，499.4 mmol，75.4 mL，1.0當量)於EtOH (480 mL)中之溶液中添加乙醇鈉(84.9 g，1.25 mol，2.5當量)。將混合物在90℃下攪拌8小時，隨即藉由TLC (二氯甲烷/甲醇= 10/1，Rf = 0.3)進行之分析顯示起始材料耗盡。將此混合物過濾以得到呈黃色固體狀之A.4 (80.0 g，粗物質)；LC-MS (ESI+): m/z 229 (MH+ )。
製備 A.5 ： 在25℃下，向A.4 (20.0 g，87.6 mmol，1.0當量)於POCl3 (322.5 g，2.10 mol，195.4 mL，24.0當量)中之溶液中添加N,N-二甲基苯胺(13.8 g，113.9 mmol，14.4 mL，1.3當量)。將此混合物在攪拌下於110℃下加熱。TLC (二氯甲烷/甲醇= 10/1，Rf = 0.8)顯示在12小時之後耗盡起始材料。將混合物在真空中濃縮以得到黃色固體。將此固體倒入至冰水(200 mL)中且過濾以得到呈黃色固體狀之A.5 (14.0 g)；LC-MS (ESI+): m/z 265/267 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.74 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H)及7.62 (s, 1H) ppm。
中間物 A ： 在25℃下，向A.5 (2.0 g，7.54 mmol，1.0當量)於Et3 N (1.53 g，15.0 mmol，2.10 mL，2.0當量)及1,4-二㗁烷(12 mL)中之溶液中添加𠰌啉(1.31 g，15.0 mmol，1.33 mL，2.0當量)。將此混合物在25℃下攪拌；在3小時之後，TLC (石油醚/乙酸乙酯= 1/1，Rf = 0.5)顯示起始材料耗盡。將反應混合物過濾以分離固體產物，接著藉由自MeOH (30 mL)再結晶來將其純化，得到呈黃色固體狀之中間物A，4-(5-氯-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(1.80 g，5.70 mmol，75.5%產率)；LC-MS (ESI+): m/z 316/318 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ: 8.70 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.53 (s, 1H)及3.92-3.85 (m, 8H) ppm。
中間物 B ： 5- 胺基 -N,N- 二甲基 -3-(4- 甲基苯基 )-1H- 吡唑 -1- 磺醯胺
Figure 02_image265
中間物 B
在0℃下，向3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并-5-胺(250 mg，1.57 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加NaH (94 mg，2.35 mmol)。在0℃下攪拌1 h之後，將二甲基胺磺醯氯(270 mg，1.88 mmol)添加至溶液中。藉由TLC監測反應。當其完成時，將反應混合物用飽和NH4 Cl溶液淬滅。用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取水溶液。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得殘餘物係藉由矽膠管柱層析，藉由用20% EtOAc/PE至33% EtOAc/PE之梯度溶離來純化，得到5-胺基-N,N-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(中間物B，212 mg，0.79 mmol)；LC-MS: m/z 281 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ: 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.7 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.02 (s, 6H)及2.37 (s, 3H) ppm。
實例 1 ： 7-(N- 𠰌 啉基 )-2-( 吡啶 -4- 基 )-N -(3-( 對甲苯基 )-1H - 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -5- 胺 ， 鹽酸鹽
步驟 1 ： 製備 3-(4- 氟苯基 )-N,N- 二甲基 -5-((7-(N- 𠰌 啉基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -1- 磺醯胺
Figure 02_image267
將4-(5-氯-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(中間物A，60 mg，0.19 mmol)、5-胺基-3-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺醯胺(中間物B，76 mg，0.28 mmol)、Cs2 CO3 (142 mg，0.44 mmol)、Pd(OAc)2 (4.2 mg，0.019 mmol)及Xantphos (10.2 mg，0.019 mmol)於DMF/1,4-二㗁烷(7:1，5 mL)中之溶液在微波條件下加熱至90℃持續30 min。直接濃縮反應混合物且所得殘餘物係藉由矽膠管柱層析用2% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到(50 mg，0.09 mmol)之呈黃色固體狀的不純3-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-5-((7-(N-𠰌啉基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)-1H-吡唑-1-磺醯胺；LC-MS (ESI+ )：m/z 560 (MH+ )。
步驟 2 ： 製備 7-(N- 𠰌 啉基 )-2-( 吡啶 -4- 基 )-N -(3-( 對甲苯基 )-1H - 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -5- 胺 ， 鹽酸鹽
Figure 02_image269
向N,N-二甲基-5-((7-(N-𠰌啉基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(50 mg，0.09 mmol)於DCM中之溶液中添加HCl/Et2 O (1 mL)。將反應物在環境溫度下攪拌2 h。大量固體沈澱。在濃縮之後，將殘餘物在MeOH/Et2 O (1/20，2 mL)中研磨；獲得呈白色固體狀之7-(N-𠰌啉基)-2-(吡啶-4-基)-N -(3-(對甲苯基)-1H -吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5-胺，鹽酸鹽(實例1，18.6 mg，0.04 mmol)；LC-MS (ESI+): m/z 453 (MH+)。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ: 10.06 (s, 1H), 8.95 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 8.50 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.94-3.86 (m, 4H), 3.69-3.63 (m, 4H)及2.39 (s, 3H) ppm。
實例 2 ： 7-(N- 𠰌 啉基 )-N-(5- 苯基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-2-(4- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 胺
Figure 02_image271
根據用於實例1之相同兩步程序，由中間物A及受保護的吡唑製備化合物2。根據用於製備中間物B之程序，由3-苯基-1H-吡唑-5-胺製備受保護的吡唑。化合物2，7-(N-𠰌啉基)-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺，得到以下資料：LC-MS (ESI+ ): m/z 439 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ: 12.84 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.89-3.78 (m, 4H)及3.63-3.57 (m, 4H) ppm。
實例 3 ： 7-(N- 𠰌 啉基 )-N-[5-( 鄰甲苯基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ]-2-(4- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 胺
Figure 02_image273
根據用於實例1之相同兩步程序，由中間物A及受保護的吡唑製備化合物3。根據用於製備中間物B之程序，由3-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-5-胺製備受保護的吡唑。獲得化合物3，7-(N-𠰌啉基)-N-[5-(鄰甲苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺；LC-MS (ESI+): m/z 453 (MH+ )。1HNMR (300 MHz, CD3 OD) δ: 8.62 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.04-3.97 (m, 4H), 3.75-3.65 (m, 4H)及2.45 (s, 3H) ppm。
實例 4 ： 7-(N- 𠰌 啉基 )-N-[3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ]-2-(4- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 胺 ， 鹽酸鹽
Figure 02_image275
根據用於實例1之相同兩步程序，由中間物A及受保護的吡唑製備化合物4。根據用於製備中間物B之程序，由3-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-胺製備受保護的吡唑。獲得化合物4，7-(N-𠰌啉基)-N-[3-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺，鹽酸鹽；LC-MS (ESI+): m/z 453 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ: 10.03 (s, 1H), 8.94 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.47-7.32 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.95-3.86 (m, 4H), 3.71-3.63 (m, 4H)及2.38 (s, 3H) ppm。
實例 5 ： N-(5- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-7-(N- 𠰌 啉基 )-2-(4- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 胺
Figure 02_image277
根據用於實例1之相同兩步程序，由中間物A及受保護的吡唑製備化合物5。根據用於製備中間物B之程序，由3-(3-甲基)-1H-吡唑-5-胺製備受保護的吡唑。獲得化合物5，N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(N-𠰌啉基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺；LC-MS (ESI+): m/z 377 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CD3 OD) δ: 8.60 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 2H), 7.99 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.97-3.95 (m, 4H), 3.49-3.47 (m, 4H)及2.29 (s, 3H) ppm。
實例 6 ： 7-(N- 𠰌 啉基 )-2-(4- 吡啶基 )-N-[5-(4- 吡啶基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 胺
Figure 02_image279
根據用於實例1之相同兩步程序，由中間物A及受保護的吡唑製備化合物6。根據用於製備中間物B之程序，由3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺製備受保護的吡唑。獲得化合物6，7-(N-𠰌啉基)-2-(4-吡啶基)-N-[5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺：LC-MS (ESI+): m/z 440 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CD3 OD) δ: 8.89 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.34 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.63 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.05-3.95 (m, 4H)及3.82-3.80 (m, 4H) ppm。
實例 7 ： 1-(7-(N- 𠰌 啉基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -5- 基 )-3- 苯基 -1H - 吡唑 -5- 胺
Figure 02_image281
將4-(5-氯-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(中間物A，30 mg，0.095 mmol)、3-苯基-1H-吡唑-5-胺(22.5 mg，0.143 mmol)、三級丁醇鈉(18.3 mg，0.191 mmol)、Pd2 (dba)3 (4.2 mg，0.005 mmol)及Xantphos (2.1 mg，0.005 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液在微波條件下加熱至110℃持續30分鐘。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，藉由用2% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之1-(7-(N-𠰌啉基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5-基)-3-苯基-1H -吡唑-5-胺(化合物7，14.2 mg，0.03 mmol)；LC-MS (ESI+): m/z 439 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.72 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.92 (s, 1H)及3.94-3.83 (m, 8H) ppm。
實例 8 ： 1-(7-(N- 𠰌 啉基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -5- 基 )-3-( 鄰甲苯基 )-1H - 吡唑 -5- 胺
Figure 02_image283
根據用於實例7之程序，由中間物A及3-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-5-胺製備化合物8；LC-MS (ESI+): m/z 453 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ: 8.73 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.08 (s, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.03-3.98 (m, 4H), 3.87-3.82 (m, 4H)及2.56 (s, 3H) ppm。
實例 9 ： 4-[5-(4- 苯基吡唑 -1- 基 )-2-(4- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image285
在0℃下，向4-苯基-1H-吡唑(29.4 mg，0.20 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NaH (14 mg，0.34 mmol)。將混合物攪拌30分鐘。接著向混合物中添加4-(5-氯-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(中間物A，62 mg，0.19 mmol)。將反應混合物加熱至80℃且攪拌隔夜。藉由TLC監測反應進程。用水(10 mL)淬滅反應混合物。用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取水溶液。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得殘餘物係藉由矽膠管柱層析，藉由用2% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之4-[5-(4-苯基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉(化合物9，17.5 mg，0.04 mmol)；LC-MS (ESI+): m/z 424 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.87 (s, 1H), 8.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.06-4.03 (m, 4H)及3.95-3.92 (m, 4H) ppm。
中間物 C
步驟 1 ： 合成 4-(3- 甲基苯基 )-1H- 吡唑 -1- 甲酸 三級丁 酯
Figure 02_image287
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(1 g，3.4 mmol)、1-溴-3-甲苯(581 mg，3.4 mmol)、CsF (775 mg，5.1 mmol)、Pd2 (PPh3 )2 Cl2 (392 mg，0.34 mmol)於1,4-二㗁烷/H2 O (30 mL，2/1)中之溶液加熱至80℃隔夜。藉由TLC確認反應完成。用水(50 mL)淬滅反應混合物。用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取水溶液。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得殘餘物係藉由矽膠管柱層析用15% EtOAc/ PE至33% EtOAc/ PE之梯度溶離來純化。獲得4-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(117 mg，0.45 mmol)；LC-MS (ESI+): m/z 259 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ: 8.29 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 3H), 7.13-7.10 (m, 1H), 2.39 (s, 3H)及1.68 (s, 9H) ppm。
步驟 2 ： 合成 4-(3- 甲基苯基 )-1H- 吡唑鹽酸鹽 ， 中間物 C
Figure 02_image289
向4-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(117 mg，0.45 mmol)於DCM中之溶液中添加HCl/Et2 O (1 mL)。將反應物在環境溫度下攪拌隔夜。沈澱大量固體。在濃縮之後，將殘餘物在MeOH/Et2 O (1/20，2 mL)中研磨；獲得呈白色固體狀之4-(3-甲基苯基)-1H-吡唑鹽酸鹽(中間物C，90 mg，0.46 mmol)；LC-MS (ESI+): m/z 159 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ: 8.13 (s, 2H), 7.38-7.20 (m, 4H)及2.42 (s, 3H) ppm。
實例 10 ： 4-[5-[4-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2-(4- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image291
在0℃下，向4-(3-甲基苯基)-1H-吡唑鹽酸鹽(中間物C，40 mg，0.21 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NaH (16.8 mg，0.42 mmol)。將混合物攪拌30 min。向此混合物中添加4-(5-氯-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(中間物A，65 mg，0.20 mmol)。將所得反應混合物加熱至80℃隔夜。藉由TLC確認反應完成。用水(10 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取水溶液。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得殘餘物係藉由矽膠管柱層析用30% EtOAc/PE至EtOAc之梯度溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之4-[5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉(化合物10，15.5 mg，0.035 mmol)；LC-MS (ESI+): m/z 438 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ: 8.86 (s, 1H), 8.72 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.85 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.06-4.03 (m, 4H), 3.95-3.92 (m, 4H)及2.42 (s, 3H) ppm。
實例 11 ： 4-[2-(4- 吡啶基 )-5-[4-(4- 吡啶基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image293
根據用於實例9及10之條件，藉由使中間物A與4-(4-吡啶基)-1H-吡唑反應來製備化合物11。獲得化合物11，4-[2-(4-吡啶基)-5-[4-(4-吡啶基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉；LC-MS (ESI+): m/z 425 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ: 9.01 (s, 1H), 8.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.64 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.85 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.06-4.03 (m, 4H)及3.98-3.96 (m, 4H) ppm。
實例 12 ： 4-[5-(4- 甲基吡唑 -1- 基 )-2-(4- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image295
根據用於實例9及10之條件，藉由使中間物A與4-甲基吡唑反應來製備化合物12。獲得化合物12，4-[5-(4-甲基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉；LC-MS (ESI+): m/z 362 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.70 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.98 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.89 (s, 8H)及2.13 (s, 3H) ppm。
實例 13 ： 4-[5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 )-2-(4- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image297
在0℃下，向3-苯基吡唑(29.4 mg，0.20 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NaH (14 mg，0.34 mmol)。將混合物攪拌30分鐘。向混合物中添加4-(5-氯-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(中間物A，62 mg，0.19 mmol)。將反應混合物加熱至80℃且攪拌隔夜。藉由TLC監測反應進程。用水(10 mL)淬滅反應混合物。用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取水溶液。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得殘餘物係藉由矽膠管柱層析，藉由用2% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉(化合物13，17.5 mg，0.04 mmol)；LC-MS (ESI+): m/z 424 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ: 8.72 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.65 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 2H), 7.50-7.39 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 6.87-6.84 (m, 2H), 4.08-4.05 (m, 4H)及3.96-3.93 (m, 4H) ppm。
實例 14 ： 4-[5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2-(4- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image299
根據用於實例13之條件，藉由使中間物A與3-(3-甲基苯基)吡唑反應來製備化合物14。獲得化合物14，4-[5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉；LC-MS (ESI+)：m/z 438 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ: 8.72 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.86-6.83 (m, 2H), 4.08-4.05 (m, 4H), 3.96-3.93 (m, 4H)及2.45 (s, 3H) ppm。
實例 15 ： 4-[2-(4- 吡啶基 )-5-[3-(4- 吡啶基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image301
根據用於實例13之條件，藉由使中間物A與3-(4-吡啶基)吡唑反應來製備化合物15。獲得化合物15，4-[2-(4-吡啶基)-5-[3-(4-吡啶基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉；LC-MS (ESI+): m/z 425 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ: 8.74-8.70 (m, 5H), 7.86-7.81 (m, 4H), 7.09 (s, 1H), 6.93-6.89 (m, 2H), 4.09-4.06 (m, 4H)及3.98-3.96 (m, 4H) ppm。
實例 16 ： 4-[5-(3- 甲基吡唑 -1- 基 )-2-(4- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image303
根據用於實例13之條件，藉由使中間物A與3-(4-吡啶基)吡唑反應來製備化合物16。獲得化合物16，4-[5-(3-甲基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉；LC-MS (ESI+): m/z 362 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ: 8.70 (dd,J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), 8.49 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (dd,J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.31 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.05-4.02 (m, 4H), 3.92-3.89 (m, 4H)及2.39 (s, 3H) ppm。
中間物 D ： 4-(5- 氯 -2-( 吡啶 -2- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image305
D.2 ：合成 3-( 吡啶 -2- 基 )- 1H- 吡唑 -5- 胺
Figure 02_image307
向3-側氧基-3-(吡啶-2-基)丙腈(2.5 g，17.1 mmol)於EtOH (75 mL)中之溶液中添加NH2 NH2 .H2 O (1.71 g，34.2 mmol)。將反應混合物加熱至回流隔夜。在如藉由TLC分析所指示反應完成後，將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析用1% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈棕色固體狀之3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(1.34 g，8.37 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 161 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ: 8.58 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.52 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.09 (s, 1H)。
D.3 ： 合成 2-( 吡啶 -2- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5,7(4H,6H)- 二酮
Figure 02_image309
在環境溫度下，向無水EtOH (10 mL)之溶液中小心地添加小塊鈉(580 mg，25.2 mmol)。在溶解所有鈉之後，濃縮溶液，得到呈白色固體狀之新鮮NaOEt。將新製備之NaOEt添加至丙二酸二乙酯(40 mL)及3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(1.34 g，8.37 mmol)之混合物中。將混合物加熱至110℃且在該溫度下攪拌隔夜。在將反應混合物冷卻至環境溫度之後，沈澱大量固體。在過濾之後，將濾餅用乙醚洗滌兩次，得到呈黃色固體狀之粗2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(3.89 g，17.1 mg)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS (ESI+): 229 (MH+ )。
D.4 ： 合成 5,7- 二氯 -2-( 吡啶 -2- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image311
將粗2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(3.89 g，17.1 mmol)於苯基二氯化膦(20 mL)中之溶液加熱至110℃隔夜。將反應混合物用飽和NaHCO3 溶液淬滅且鹼化至pH 8。用DCM/MeOH (15:1，6 × 50 mL)萃取水溶液。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS (ESI+): m/z 265/267 (MH+ )。
中間物 D ： 合成 4-(5- 氯 -2-( 吡啶 -2- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image313
向粗5,7-二氯-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.78 g，2.83 mmol)於1,4-二㗁烷(50 mL)中之溶液中添加𠰌啉(0.49 g，5.65 mmol)。將反應物在環境溫度下攪拌1 h。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析用2% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之4-(5-氯-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(400 mg，1.27 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 316/318 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  8.71 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.03-3.99 (m, 4H), 3.88-3.85 (m, 4H)。
中間物 E ： 4-(5- 氯 -2-( 吡啶 -3- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image315
中間物 E
藉由用於製備中間物D之相同方法來製備中間物E，除了第一步驟中所使用之起始材料為3-側氧基-3-(吡啶-3-基)丙腈而非3-側氧基-3-(吡啶-2-基)丙腈以外。
實例 17 ： 4-(2-( 吡啶 -3- 基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ) 𠰌 啉。
Figure 02_image317
根據用於實例18之條件，藉由使中間物E與3-(間甲苯基)-1H-吡唑反應來製備化合物17。LC-MS (ESI+ ): m/z 438 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  9.23 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.84-6.82 (m, 2H), 4.06-4.04 (m, 4H), 3.96-3.94 (m, 4H), 2.45 (s, 3H)。
實例 18 ： 4-(2-( 吡啶 -2- 基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ) 𠰌 啉。
Figure 02_image319
將4-(5-氯-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(中間物 D ，150 mg，0.48 mmol)、3-(間甲苯基)-1H-吡唑(82.7 mg，0.52 mmol)、Cs2 CO3 (312 mg，0.96 mmol)及CuI (18 mg，0.014 mmol)於DMF (10 mL)中之懸浮液加熱至120℃隔夜。在如藉由TLC分析所指示反應完成後，將反應混合物用水(20 mL)淬滅且用DCM/MeOH (15:1，3 × 20 mL)萃取。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之4-(2-(吡啶-2-基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(化合物 18 ，40.6 mg，0.093 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 438 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  8.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80-7.72 (m, 3H), 7.38-7.26 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.83 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.07-4.06 (m, 4H), 3.96-3.94 (m, 4H), 2.45 (s, 3H)。
中間物 F ： 7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲酸
Figure 02_image321
F. 2 ： 5,7- 二側氧基 -4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲酸 乙 酯
Figure 02_image323
在環境溫度下，向無水EtOH (10 mL)之溶液中小心地添加小塊鈉(890 mg，38.7 mmol)。在溶解所有鈉之後，濃縮溶液，得到呈白色固體狀之新鮮NaOEt。將新製備之NaOEt添加至丙二酸二乙酯(40 mL)及5-胺基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2 g，12.9 mmol)之混合物中。將混合物加熱至120℃且在該溫度下攪拌隔夜。在將反應混合物冷卻至室溫之後，沈澱大量固體。在過濾之後，將濾餅用醚洗滌兩次，得到呈黃色固體狀之5,7-二側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(5.92 g，26.5 mmol)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS (ESI+): m/z 224 (MH+ )。
F.3 合成 5,7- 二氯吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲酸 乙 酯
Figure 02_image325
將粗5,7-二側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(5.92 g，26.5 mmol)於苯基二氯化膦(15 mL)中之溶液加熱至120℃隔夜。將反應混合物用飽和NaHCO3 溶液淬滅直至其為鹼性(pH 8)。用DCM/MeOH (15:1，6 × 40 mL)萃取水溶液。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS (ESI+): m/z 260/262 (MH+)。
F.4) 合成 5- 氯 -7-(N- 𠰌 啉基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲酸 乙 酯
Figure 02_image327
向粗5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(4.83 g，18.6 mmol)於1,4-二㗁烷(60 mL)中之溶液中添加𠰌啉(3.2 g，37.3 mmol)。將反應物在環境溫度下攪拌1 h。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析用2% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之5-氯-7-(N-𠰌啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(3.3 g，10.6 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 311/313 (MH+)。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  6.98 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.49-4.41 (m, 2H), 3.98-3.96 (m, 4H), 3.92-3.82 (m, 4H), 1.33 (t, J = 8.4 Hz, 3H)。
F.5 ： 7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲酸 乙 酯
Figure 02_image329
將5-氯-7-(N-𠰌啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(3.2 g，10.6 mmol)、3-(間甲苯基)-1H-吡唑(2.0 g，12.8 mmol)、Cs2 CO3 (6.9 g，21.3 mmol)及CuI (400 mg，2.1 mmol)於DMF (120 mL)中之懸浮液加熱至110℃隔夜。在如藉由TLC分析所指示反應完成後，將反應混合物用水(20 mL)淬滅且用DCM/MeOH (15:1，3 × 30 mL)萃取。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(3.8 g，8.8 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 433 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  8.63 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.82 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.50-4.43 (m, 2H), 4.03-4.01 (m, 4H), 3.93-3.91 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
中間物 F ： 7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲酸
Figure 02_image331
向7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(3.8 g，8.8 mmol)於THF (160 mL)中之溶液中添加2 N NaOH水溶液(30 mL)。將反應物加熱至40℃持續3 h。在如藉由TLC分析所指示反應完成後，向反應混合物中添加1 M HCl水溶液直至pH 4。用EtOAc (3 × 10 mL)萃取所得溶液。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(中間物 F ，3.5 g，8.7 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 405 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.73 (s, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.38 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.89 (s, 8H), 2.40 (s, 3H)。
實例 19 ： N- 乙基 -7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲醯胺 。
Figure 02_image333
將7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(中間物F，100 mg，0.25 mmol)、乙胺鹽酸鹽(22.3 mg，0.27 mmol)、EDCl (118.8 mg，0.62 mmol)及DMAP (76 mg，0.62 mmol)於DCM中之溶液在環境溫度下攪拌隔夜。在如藉由TLC分析所指示反應完成後，將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析用2% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之N-乙基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺(化合物19 ，58 mg，0.13 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 432 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  8.64 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.94-6.83 (m, 1H), 6.82 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.05-4.02 (m, 4H), 3.92-3.83 (m, 4H), 3.60-3.49 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
實例 20 ： N- 環丙基 -7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲醯胺。
Figure 02_image335
根據用於實例19之方法，由中間物F及胺基環丙烷製備化合物20。LC-MS (ESI+): m/z 444 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.64 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.35 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.83 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.03-4.01 (m, 4H), 3.84-3.82 (m, 4H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 0.94-0.88 (m, 2H), 0.72-0.69 (m, 2H)。
實例 21 ： (R )-N -(1- 環丙基乙基 )-7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image337
根據用於實例19之程序，由中間物F及(R)-1-環丙基乙胺製備化合物21。LC-MS (ESI+): m/z 472 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.64 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.36 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.92 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.05-4.03 (m, 4H), 3.87-3.85 (m, 4H), 3.65-3.63 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.35 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 0.98-0.96 (m, 1H), 0.59-0.49 (m, 3H), 0.49-0.46 (m, 1H)。
實例 22 ： (S )-N -(1- 環丙基乙基 )-7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image339
根據用於實例19之程序，由中間物F及(S)-1-環丙基乙胺製備化合物22。LC-MS (ESI+): m/z 472 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.64 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.36 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.92 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.05-4.03 (m, 4H), 3.87-3.85 (m, 4H), 3.65-3.63 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.35 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 0.98-0.96 (m, 1H), 0.59-0.49 (m, 3H), 0.49-0.46 (m, 1H)。
實例 23 ： N -(2- 甲氧基乙基 )-7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image341
根據用於實例19之程序，由中間物F及3-(甲氧基)乙胺製備化合物23。LC-MS (ESI+): m/z 462 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  8.64 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.35 (t,J = 7.5 HZ, 2H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.83 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.05-4.02 (m, 4H), 3.87-3.84 (m, 4H), 3.72-3.67 (m, 2H), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。
實例 24 ： N ,N - 二甲基 -7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image343
根據用於實例19之程序，由中間物F及二甲胺製備化合物24。LC-MS (ESI+): m/z 432 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.63 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.35 (t,J = 7.5 HZ, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.82 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.00-3.98 (m, 4H), 3.89-3.88 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。
實例 25 ： N - 乙基 -N - 甲基 -7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image345
根據用於實例37之程序，藉由化合物19之N-甲基化製備化合物25。LC-MS (ESI+): m/z 446 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  8.63 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.35 (t,J = 7.5 HZ, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.82 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.02-3.98 (m, 4H), 3.92-3.88 (m, 4H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.28 (s, 1H), 3.14 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.32-1.28 (m, 3H)。
實例 26 ： N - 環丙基 -N - 甲基 -7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image347
根據用於實例19之方法，由中間物F及N-甲基(環丙基)胺製備化合物26。LC-MS (ESI+): m/z 458 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.63 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.35 (t,J = 7.5 HZ, 1H), 7.21 (d,J = 7.2 HZ, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.82 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.99-3.98 (m, 4H), 3.89-3.88 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 0.88-0.82 (m, 1H), 0.80-0.59 (m, 3H)。
實例 27 ： N -( 環丙基甲基 )-7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image349
根據用於實例19之偶合程序，藉由使中間物F與N-(環丙基甲基)胺反應來製備化合物27。LC-MS (ESI+): m/z 458 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.64 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.36 (t,J = 7.5 HZ, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.83 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.05-4.03 (m, 4H), 3.88-3.85 (m, 4H), 3.37 (t,J = 6.6 HZ, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.11-1.09 (m, 1H), 0.59-0.57 (m, 2H), 0.33-0.31 (m, 2H)。
實例 28 ：吖呾 -1- 基 (7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 基 ) 甲酮
Figure 02_image351
根據用於實例19之偶合程序，由氮雜環丁烷及中間物F製備化合物28。LC-MS (ESI+): m/z 444 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  8.64 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.83-7.66 (m, 2H), 7.35 (t,J = 7.5 HZ, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.82 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.65 (t,J = 7.5 HZ, 2H), 4.28 (t,J = 7.5 HZ, 1H), 4.01-3.98 (m, 4H), 3.88-3.85 (m, 4H), 2.45-2.37 (m, 5H)。
實例 29 ： (7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 基 )( 吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image353
藉由使中間物F與吡咯啶反應，藉由用於實例19之相同程序來製備化合物29。LC-MS (ESI+): m/z 458 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  8.64 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.35 (t,J = 7.5 HZ, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.82 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.00-3.88 (m, 10H), 3.76-3.71 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.98-1.94 (m, 4H)。
實例 30 ： (7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 基 )( 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image355
藉由使中間物F與哌啶反應，藉由用於實例19之相同程序來製備化合物30。LC-MS (ESI+): m/z 472 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  8.63 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.35 (t,J = 7.5 HZ, 1H), 7.21 (t,J = 7.5 HZ, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.82 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.00-3.98 (m, 4H), 3.90-3.88 (m, 4H), 3.80-3.76 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.80-1.60 (m, 6H)。
實例 31 ： N- 𠰌 啉基 (7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 基 ) 甲酮
Figure 02_image357
藉由使中間物F與𠰌啉反應，藉由用於實例19之相同程序來製備化合物31。LC-MS (ESI+): m/z 474 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  8.63 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.36 (t,J = 7.5 HZ, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.83 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.00-3.97 (m, 6H), 3.90-3.86 (m, 8H), 3.80-3.76 (m, 2H), 2.45 (s, 3H)。
實例 32 ： (4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )(7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 基 ) 甲酮
Figure 02_image359
藉由使中間物F與N-(甲基)哌啶反應，藉由用於實例19之相同程序來製備化合物32。LC-MS (ESI+): m/z 487 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  8.63 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.35 (t,J = 7.5 HZ, 1H),  7.21 (t,J = 7.5 HZ, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.83 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.99-3.96 (m, 4H), 3.92-3.87 (m, 8H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.50-2.45 (m, 5H), 2.35 (s, 3H)。
實例 33 ： N - 甲氧基 -N - 甲基 -7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image361
藉由使中間物F與N-甲氧基-N-甲胺反應，藉由用於實例19之相同程序來製備化合物33。LC-MS (ESI+): m/z 448 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  8.63 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.36 (t,J = 7.5 HZ, 1H),  7.21 (t,J = 7.2 HZ, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.82 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.13-4.11 (m, 4H), 4.00-3.99 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。
實例 34 ： N - 甲氧基 -7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image363
藉由使中間物F與N-甲氧胺反應，藉由用於實例19之相同程序來製備化合物34。LC-MS (ESI+): m/z 434 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  9.39 (s, 1H), 8.64 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.36 (t,J = 7.5 HZ, 1H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.83 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.05-4.02 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 3.84-3.83 (m, 4H), 2.45 (s, 3H)。
實例 35 ： N -( 甲磺醯基 )-7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image365
藉由使中間物F與甲基磺醯胺反應，藉由用於實例19之相同程序來製備化合物35。LC-MS (ESI+): m/z 482 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  9.09 (s, 1H), 8.62 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.36 (t,J = 7.5 HZ, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.84 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.05-4.02 (m, 4H), 3.83-3.82 (m, 4H), 3.47 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。
實例 36 ： N - 環戊基 -7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image367
藉由使中間物F與環戊胺反應，藉由用於實例19之相同程序來製備化合物36。LC-MS (ESI+): m/z 472 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  8.64 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.35 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.89 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.83 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.45-4.43 (m, 1H), 4.03-4.02 (m, 4H), 3.85-3.84 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.14-2.09 (m, 2H), 1.76-1.71 (m, 4H), 1.60-1.56 (m, 2H)。
實例 37 ： N - 環戊基 -N - 甲基 -7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image369
在0℃下，向N-環戊基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺(化合物36，55 mg，0.11 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NaH (10 mg，0.24 mmol)。在該溫度下攪拌0.5 h之後，將碘甲烷(25 mg，0.17 mmol)添加至上述溶液中。在如藉由TLC分析所指示反應完成後，將反應混合物用水(20 mL)淬滅且用DCM/MeOH (15:1，3 × 10 mL)萃取。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之N-環戊基-N-甲基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺(化合物37，30 mg，0.062 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 486 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  8.63 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.35 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.82 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.76-7.71 (m, 1H), 4.03-4.02 (m, 4H), 3.89-3.87 (m, 4H), 3.11 (s,1H), 3.03 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.02-1.52 (m, 8H)。
實例 38 ： N - 異丙基 -7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image371
藉由使中間物F與異丙胺反應，藉由用於實例19之相同程序來製備化合物38。LC-MS (ESI+): m/z 446 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  8.64 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.35 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.83 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.75 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.36-4.27 (m, 1H), 4.04-4.03 (m, 4H), 3.86-3.84 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
實例 39 ： N -(1,3- 二甲氧基丙 -2- 基 )-7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image373
藉由使中間物F與N-(1,3-二甲氧基丙-2-基)胺反應，藉由用於實例19之相同程序來製備化合物39。LC-MS (ESI+): m/z 506 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  8.64 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.44 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (t,J = 7.5 Hz, 1H),  7.22-7.20 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.83 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.42-4.40 (m, 1H), 4.04-4.02 (m, 4H), 3.87-3.85 (m, 4H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.57-3.52 (m, 2H), 3.43 (s, 6H), 2.45 (s, 3H)。
實例 40 ： N -(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image375
藉由使中間物F與N -(2-(二甲胺基)乙基)胺反應，藉由用於實例19之相同程序來製備化合物40。LC-MS (ESI+): m/z 475 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CD3 OD) δ  8.66 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.40 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (t,J = 7.5 Hz, 1H),  7.23-7.20 (m, 2H), 6.97 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.98-3.95 (m, 8H), 3.83-3.79 (m, 2H), 3.37-3.35 (m, 2H), 2.95 (s, 6H), 2.43 (s, 3H)。
實例 41 ： N -(4-( 二甲胺基 ) 丁基 )-7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image377
藉由使中間物F與N -(4-(二甲胺基)丁基)胺反應，藉由用於實例19之相同程序來製備化合物41。LC-MS (ESI+): m/z 503 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  8.63 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.83 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.05-4.03 (m, 4H), 3.88-3.86 (m, 4H), 3.58-3.52 (m, 2H), 2.82-2.80 (m, 2H), 2.60 (s, 6H), 2.43 (s, 3H), 1.81-1.79 (m, 4H)。
實例 42 ： 7-(N- 𠰌 啉基 )-N -( 氧呾 -3- 基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image379
藉由使中間物F與N -(氧呾-3-基)胺反應，藉由用於實例19之相同程序來製備化合物42。LC-MS (ESI+): m/z 460 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.63 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.83 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 5.36-5.26 (m, 1H), 5.06 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 4.68 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 4.07-4.04 (m, 4H), 3.86-3.85 (m, 4H), 2.45 (s, 3H)。
實例 43 ： 7-(N- 𠰌 啉基 )-N -( 氧呾 -3- 基甲基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image381
藉由使中間物F與N -(氧呾-3-基甲基)胺反應，藉由用於實例19之相同程序來製備化合物43。LC-MS (ESI+): m/z 474 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.64 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.35 (t,J = 7.5 Hz, 1H),  7.22-7.20 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.83 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.87 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 4.52 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 4.03-4.01 (m, 4H), 3.85-3.78 (m, 6H), 3.40-3.30 (m, 1H), 2.45 (s, 3H)。
實例 44 ： N -((3-( 羥甲基 ) 氧呾 -3- 基 ) 甲基 )-7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image383
藉由使中間物F與N -((3-(羥甲基)氧呾-3-基)甲基)胺反應，藉由用於實例19之相同程序來製備化合物44。LC-MS (ESI+): m/z 504 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ  8.73 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.67-8.64 (m, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.38 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.12 (t,J = 7.8 HZ, 1H), 4.42 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 4.30 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 8H), 3.68 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H)。
實例 45 ： (7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 基 )(2- 氧雜 -6- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ) 甲酮
Figure 02_image385
藉由使中間物F與2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷反應，藉由用於實例19之相同程序來製備化合物45。LC-MS (ESI+): m/z 486 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  8.64 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.35 (t,J = 7.5 Hz, 1H),  7.22-7.20 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.83 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.91-4.83 (m, 4H), 4.78 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.04-4.02 (m, 4H), 3.88-3.87 (m, 4H), 2.45 (s, 3H)。
實例 46 ： (7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 基 )(6- 氧雜 -1- 氮雜螺 [3.3] 庚 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image387
藉由使中間物F與6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷反應，藉由用於實例19之相同程序來製備化合物46。LC-MS (ESI+): m/z 486 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.64 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.35 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.83 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 5.69 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 4.69 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 4.50 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 3.99-3.97 (m, 4H), 3.88-3.84 (m, 4H), 2.69 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H)。
實例 47 ： 7-(N- 𠰌 啉基 )-N -( 氧呾 -3- 基氧基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image389
合成 2-( 氧呾 -3- 基氧基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮
Figure 02_image391
在0℃下，向2-羥基異吲哚啉-1,3-二酮(4.84 g，27 mmol)於THF (120 mL)中之溶液中添加PPh3 (8.5 g，32.4 mmol)、DEAD (6.56 g，32.4 mmol)及氧呾-3-醇(2 g，29.7 mmol)。將反應物加熱至30℃隔夜。在如藉由TLC分析所指示反應完成後，將反應混合物用NH4 Cl水溶液淬滅且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析用25% EtOAc/PE至33% EtOAc/PE之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之不純2-(氧呾-3-基氧基)異吲哚啉-1,3-二酮(2.3 g，10.5 mmol)。純度為約10%。LC-MS (ESI+): m/z 220 (MH+ )。
合成 O-( 氧呾 -3- 基 ) 羥胺
Figure 02_image393
向不純2-(氧呾-3-基氧基)異吲哚啉-1,3-二酮(1 g，0.5 mmol)於MeOH (75 mL)中之溶液中添加NH2 NH2 .H2 O (229 mg，4.58 mmol)。將反應混合物加熱至65℃且在該溫度下攪拌1.5 h。直接濃縮反應混合物。向殘餘物中添加EtOAc (10 mL)且沈澱大量固體。在過濾之後，濃縮濾液，得到粗O-(氧呾-3-基)羥胺(400 mg，4.49 mmol)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。
合成 7-(N- 𠰌 啉基 )-N-( 氧呾 -3- 基氧基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image395
將7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(100 mg，0.25 mmol)、粗O-(氧呾-3-基)羥胺(400 mg，4.49 mmol)、EDCl (154 mg，0.80 mmol)及DMAP (98 mg，0.80 mmol)於DCM中之溶液在室溫下攪拌隔夜。在如藉由TLC分析所指示反應完成後，將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析用2% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到7-(N-𠰌啉基)-N-(氧呾-3-基氧基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺(化合物47，19 mg，0.04 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 476 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.08 (s, 1H), 8.72 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.38 (t,J = 6.9 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.11-5.08 (m, 1H),  4.78-4.74 (m, 2H), 4.69-4.65 (m, 2H), 3.89 (s, 8H), 2.40 (s, 3H)。
通用程序 1
化合物 48 ： N-[(3S)-1- 甲基吡咯啶 -3- 基 ]-7-(N- 𠰌 啉基 )-5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image397
合成 5,7- 二側氧基 -4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲酸 乙 酯
Figure 02_image399
在室溫下，向無水EtOH (10 mL)之溶液中小心地添加小塊鈉(890 mg，38.7 mmol)。在溶解所有鈉之後，濃縮溶液，得到呈白色固體狀之新鮮NaOEt。將新製備之NaOEt添加至丙二酸二乙酯(40 mL)及5-胺基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2 g，12.9 mmol)之混合物中。將混合物加熱至120℃且在該溫度下攪拌隔夜。在將反應混合物冷卻至室溫之後，沈澱大量固體。在過濾之後，將濾餅用醚洗滌兩次，得到呈黃色固體狀之5,7-二側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(5.92 g，26.5 mmol)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS (ESI+): m/z 224 (MH+ )。
合成 5,7- 二氯吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲酸 乙 酯
Figure 02_image401
將粗5,7-二側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(5.92 g，26.5 mmol)於苯基二氯化膦(15 mL)中之溶液加熱至120℃隔夜。將反應混合物用飽和NaHCO3 溶液淬滅直至pH = 8。用DCM/MeOH (15:1，6 × 40 mL)萃取水溶液。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS (ESI+): m/z 260/262 (MH+ )。
合成 5- 氯 -7-(N- 𠰌 啉基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲酸 乙 酯
Figure 02_image403
向粗5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(4.83 g，18.6 mmol)於1,4-二㗁烷(60 mL)中之溶液中添加𠰌啉(3.2 g，37.3 mmol)。將反應物在室溫下攪拌1 h。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析用2% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之5-氯-7-(N-𠰌啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(3.3 g，10.6 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 311/313 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 6.98 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.49-4.41 (m, 2H), 3.98-3.96 (m, 4H), 3.92-3.82 (m, 4H), 1.33 (t,J = 8.4 Hz, 3H)。
合成 7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲酸 乙 酯
Figure 02_image405
將5-氯-7-(N-𠰌啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(3.2 g，10.6 mmol)、3-(間甲苯基)-1H-吡唑(2.0 g，12.8 mmol)、Cs2 CO3 (6.9 g，21.3 mmol)及CuI (400 mg，2.1 mmol)於DMF (120 mL)中之懸浮液加熱至110℃隔夜。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物用水(20 mL)淬滅且用DCM/MeOH (15:1，3 × 30 mL)萃取。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(3.8 g，8.8 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 433 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.63 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.82 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.50-4.43 (m, 2H), 4.03-4.01 (m, 4H), 3.93-3.91 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.44 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。
合成 7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲酸
Figure 02_image407
向7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(3.8 g，8.8 mmol)於THF (160 mL)之溶液中添加2 M NaOH水溶液(30 mL)。將反應物加熱至40℃持續3 h。藉由TLC監測反應完成。向反應混合物中添加1 M HCl水溶液直至pH = 4。用EtOAc (3 × 10 mL)萃取所得溶液。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(3.5 g，8.7 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 405 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.73 (s, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.38 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.89 (s, 8H), 2.40 (s, 3H)。
合成 (S)-N-(1- 甲基吡咯啶 -3- 基 )-7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image409
將7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(60 mg，0.15 mmol)、(S)-1-甲基吡咯啶-3-胺(16 mg，0.16 mmol)、EDCl (70.8 mg，0.37 mmol)及DMAP (46 mg，0.37 mmol)於DCM中之溶液在室溫下攪拌隔夜。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析用1% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺(化合物 48 ，32 mg，0.07 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 487 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.72 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.35 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.38 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 3.90 (s, 8H), 2.82-2.72 (m, 2H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.27-2.19 (m, 1H), 1.87-1.82 (m, 2H)。
通用程序 2
化合物 91 ： N,N- 二甲基 -2-[5- 甲基 -3-[7-(N- 𠰌 啉基 )-5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 乙胺
Figure 02_image411
合成 2- 溴吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5,7(4H ， 6H)- 二酮
Figure 02_image413
向丙二酸二乙酯(50 mL)及3-溴-1H-吡唑-5-胺(5 g，30.86 mmol)之溶液中添加NaOEt (20%於無水EtOH中，26 g)。將混合物加熱至120℃以藉由迪安-斯塔克分水器(Dean-Stark trap)移除EtOH。接著將反應混合物在該溫度下攪拌隔夜。在將反應混合物冷卻至室溫之後，沈澱大量固體。在過濾之後，將濾餅用醚洗滌兩次，得到呈黃色固體狀之粗2-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(13.5 g，59.2 mmol)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS (ESI+): m/z 230/232 (MH+ )。
合成 2- 溴 -5,7- 二氯吡唑并 [1,5-a] 嘧啶
Figure 02_image415
將粗2-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(13.8 g，56.7 mmol)於苯基二氯化膦(100 mL)中之溶液加熱至120℃隔夜。將反應混合物在冰浴中用飽和NaHCO3 溶液淬滅直至pH = 8。用DCM/MeOH (15:1，6 × 40 mL)萃取水溶液。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗2-溴-5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(10 g，37.8 mmol)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS (ESI+): m/z 266/268 (MH+ )。
合成 4-(2- 溴 -5- 二氯吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image417
向粗2-溴-5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(10 g，37.8 mmol)於1,4-二㗁烷(120 mL)中之溶液中添加𠰌啉(6.58 g，75.6 mmol)。將反應物在室溫下攪拌1 h。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析用2% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之4-(2-溴-5-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(8.6 g，27.2 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 317/319 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 6.52 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.98-3.93 (m, 4H), 3.82-3.76 (m, 4H)。
合成 4-(5-( 苯甲氧基 )-2- 溴吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image419
向苯甲醇(1.71 g，15.8 mmol)於DMF (60 mL)中之溶液中添加NaH (1.27 g，31.6 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30 min。向反應物中添加4-(2-溴-5-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(5 g，15.8 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌2 h。藉由TLC監測反應完成。將水(200 mL)添加至上述溶液中且沈澱大量固體。在過濾之後，將濾餅用醚洗滌兩次，得到呈白色固體狀之4-(5-(苯甲氧基)-2-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(7.5 g，19.3 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 389/391 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.61-7.32 (m, 5H), 6.34 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.98-3.92 (m, 4H), 3.66-3.59 (m, 4H)。
合成 3-(5-( 苯甲氧基 )-7-(N- 𠰌 啉基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 )-5- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 甲酸 三級丁 酯
Figure 02_image421
將4-(5-(苯甲氧基)-2-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(7.5 g，19.3 mmol)、(1-(三級丁氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)
Figure 110101124-A0304-12-01
酸(boronic acid) (4.78 g，21.2 mmol)、Pd(PPh)2 Cl2 (1.35 g，1.92 mmol)及CsF (8.77 g，57.7 mmol)於1,4-二㗁烷/H2 O (330 mL，10:1)中之懸浮液加熱至95℃隔夜。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析用25% EtOAc/Hex至33% EtOAc/Hex之梯度溶離來純化，得到呈淺黃色油狀物之3-(5-(苯甲氧基)-7-(N-𠰌啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(4.2 g，8.57 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 491 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.48-7.42 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 3 H), 6.50 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.94-3.88 (m, 4H), 3.68-3.63 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。
合成 4-(5-( 苯甲氧基 )-2-(5- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image423
向3-(5-(苯甲氧基)-7-(N-𠰌啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(4.2 g，8.57 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加TFA (5 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物用飽和NaHCO3 溶液淬滅直至pH = 8。沈澱大量固體。在過濾之後，將濾餅用醚洗滌兩次，得到呈白色固體狀之粗4-(5-(苯甲氧基)-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(4.5 g，11.5 mmol)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS (ESI+): m/z 391 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.48-7.42 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 3 H), 6.58 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.98-3.92 (m, 4H), 3.68-3.61 (m, 4H), 2.38 (s, 3H)。
合成 2-(3-(5-( 苯甲氧基 )-7-(N- 𠰌 啉基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 )-5- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-N,N- 二甲基乙胺及 2-(5-(5-( 苯甲氧基 )-7-(N- 𠰌 啉基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-N,N- 二甲基乙胺
Figure 02_image425
向粗4-(5-(苯甲氧基)-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(4.5 g，11.5 mmol)於DMF中之溶液中添加Cs2 CO3 (11.28 g，34.62 mmol)及2-氯-N,N-二甲基乙胺鹽酸鹽(2 g，13.85 mmol)。將混合物在80℃下攪拌隔夜。TLC顯示兩個新部分。LC-MS顯示所需產物。在冷卻至室溫之後，將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用DCM (3 × 70 mL)萃取。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析用5% MeOH/DCM至10% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之2-(5-(5-(苯甲氧基)-7-(N-𠰌啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺(上部位，2.1 g，4.5 mmol)及2-(3-(5-(苯甲氧基)-7-(N-𠰌啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺(下部位，0.6 g，1.3 mmol)。
2-(5-(5-(苯甲氧基)-7-(N-𠰌啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺(上部位)。LC-MS (ESI+): m/z 462 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.48-7.42 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 3 H), 6.48 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.66 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 3.98-3.92 (m, 4H), 3.70-3.64 (m, 4H), 2.76 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.26 (s, 6H)。2-(3-(5-(苯甲氧基)-7-(N-𠰌啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺(下部位)。LC-MS (ESI+): m/z 462 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.48-7.42 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 3 H), 6.64 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.33 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 3.98-3.93 (m, 4H), 3.68-3.63 (m, 4H), 3.08 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 2.46 (s, 6H), 2.36 (s, 3H)。
合成 2-(1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-5- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-7-(N- 𠰌 啉基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 醇
Figure 02_image427
在H2 氣囊下在室溫下，向2-(3-(5-(苯甲氧基)-7-(N-𠰌啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺(0.6 g，1.3 mmol)於MeOH中之溶液中添加Pd/C，持續4 h。藉由TLC監測反應完成。在過濾之後，直接濃縮濾液，得到呈白色固體狀之粗2-(1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(N-𠰌啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-醇(0.4 g，1.01 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 372 (H+ )。
合成 2-(3-(5- 氯 -7-(N- 𠰌 啉基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 )-5- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-N,N- 二甲基乙胺
Figure 02_image429
將2-(1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(N-𠰌啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-醇(0.4 g，1.01 mmol)於苯基二氯化膦(15 mL)中之溶液加熱至110℃持續4 h。將反應混合物用飽和NaHCO3 溶液淬滅直至pH = 8。用DCM/MeOH (15:1，2 × 30 mL)萃取水溶液。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物係藉由製備型TLC純化，得到呈白色固體狀之2-(3-(5-氯-7-(N-𠰌啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺(250 mg，0.64 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 390/392 (MH+ )。
合成 N,N- 二甲基 -2-(5- 甲基 -3-(7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙胺
Figure 02_image431
將2-(3-(5-氯-7-(N-𠰌啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺(39 mg，0.10 mmol)、4-(間甲苯基)-1H-吡唑(17 mg，0.11 mmol)、Cs2 CO3 (65 mg，0.20 mmol)及Cu2 O (2.8 mg，0.02 mmol)於DMF (5 mL)中之懸浮液加熱至110℃隔夜。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析用5% MeOH/DCM至10% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之N,N-二甲基-2-(5-甲基-3-(7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙胺(化合物 91 ，9 mg，0.018 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 512 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.65 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.76-7.61 (m, 2H), 7.35 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.81-6.75 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 4H), 3.95-3.85 (m, 4H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.39 (s, 9H)。
通用程序 3
化合物 97 ： 2-[3-[5-[3-(3- 氯苯基 ) 吡唑 -1- 基 ]-7-(N- 𠰌 啉基 )- 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ]-N,N- 二甲基 - 乙胺
Figure 02_image433
合成 5-(3- 氯苯基 )-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑
Figure 02_image435
將1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(500 mg，1.18 mmol)、1-氯-3-碘苯(280 mg，1.18 mmol)、CsF (488 mg，3.21 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (225 mg，0.30 mmol)於1,4-二㗁烷/H2 O (44 mL，10:1)中之懸浮液加熱至60℃隔夜。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析用10% EtOAc/Hex至20% EtOAc/Hex之梯度溶離來純化，得到呈黃色油狀物之不純5-(3-氯苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(377 mg，1.44 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 263/265 (MH+ )。
合成 3-(3- 氯苯基 )-1H- 吡唑
Figure 02_image437
向不純的5-(3-氯苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(377 mg，1.44 mmol)於DCM中之溶液中添加TFA (3 mL)。將反應物在室溫下攪拌2 h。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物用飽和NaHCO3 溶液淬滅直至pH = 8。用DCM/MeOH (15:1，3 × 20 mL)萃取水溶液。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS (ESI+): m/z 179/181 (MH+ )。
合成 2-(3-(5-(3-(3- 氯苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-7-(N- 𠰌 啉基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 )-5- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-N,N- 二甲基乙胺
Figure 02_image439
將3-(3-氯苯基)-1H-吡唑(22 mg，0.12 mmol)、2-(3-(5-氯-7-(N-𠰌啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺(40 mg，0.10 mmol)、Cs2 CO3 (68 mg，0.20 mmol)及Cu2 O (3 mg，0.02 mmol)於DMF (10 mL)中之懸浮液加熱至110℃隔夜。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析用2% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之2-(3-(5-(3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-1-基)-7-(N-𠰌啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺(化合物 97 ，15.2 mg，0.03 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 532/534 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.67 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.78 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.46-7.33 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.81-6.78 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.26-4.22 (m, 2H), 4.06-4.00 (m, 4H), 3.95-3.89 (m, 4H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 6H)。
通用程序 4
化合物 96 ： N,N- 二甲基 -2-[5- 甲基 -3-[5-[3-(2- 甲基 -4- 吡啶基 ) 吡唑 -1- 基 ]-7-(N- 𠰌 啉基 )- 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 乙胺
Figure 02_image441
合成 (E)-3-( 二甲胺基 )-1-(2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮
Figure 02_image443
將1-(2-甲基吡啶-4-基)乙酮(100 mg，0.75 mmol)於1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺中之溶液加熱至回流持續3 h。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析用2% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈黃色油狀物之(E)-3-(二甲胺基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(135 mg，0.71 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 191 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.68 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.47 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 5.63 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。
合成 2- 甲基 -4-(1H- 吡唑 -3- 基 ) 吡啶
Figure 02_image445
向(E)-3-(二甲胺基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(135 mg，0.71 mmol)於乙醇(2 mL)中之溶液中添加肼(0.3 mL)。將反應混合物加熱至60℃持續30 min。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物用水(10 mL)淬滅且用DCM (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之2-甲基-4-(1H-吡唑-3-基)吡啶(109 mg，0.68 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 160 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.53 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 6.73 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H)。
合成 N,N- 二甲基 -2-(5- 甲基 -3-(5-(3-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-7-(N- 𠰌 啉基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙胺
Figure 02_image447
將2-甲基-4-(1H-吡唑-3-基)吡啶(20 mg，0.12 mmol)、2-(3-(5-氯-7-(N-𠰌啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺(40 mg，0.10 mmol)、Cs2 CO3 (68 mg，0.20 mmol)及Cu2 O (2 mg，0.01 mmol)於DMF (4 mL)中之懸浮液加熱至110℃隔夜。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析用2% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之N,N-二甲基-2-(5-甲基-3-(5-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-7-(N-𠰌啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙胺(化合物 96 ，15.6 mg，0.03 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 513 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.70 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.57 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.87 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.27-4.22 (m, 2H), 4.05-4.00 (m, 4H), 3.95-3.91 (m, 4H), 2.85-2.81 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.34 (s, 6H)。
通用程序 5
化合物 84 ： 4-[2-(2,5- 二甲基吡唑 -3- 基 )-5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉及
化合物 87 ： 4-[2-(1,5- 二甲基吡唑 -3- 基 )-5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image449
合成 4-(2- 溴 -5-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image451
將4-(2-溴-5-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(5 g，15.8 mmol)、3-苯基-1H-吡唑(2.75 g，17.4 mmol)、Cs2 CO3 (10.3 g，31.6 mmol)及Cu2 O (453 mg，3.2 mmol)於DMF (80 mL)中之懸浮液加熱至110℃隔夜。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析用20% EtOAc/HeX至33% EtOAc/HeX之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之4-(2-溴-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(5.0 g，11.4 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 439/441 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.59 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.80-7.62 (m, 2H), 7.35 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.19-7.10 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.82 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.05-3.95 (m, 4H), 3.85-3.80 (m, 4H), 2.44 (s, 3H)。
合成 5- 甲基 -3-(7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 甲酸 三級丁 酯
Figure 02_image453
將4-(2-溴-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(200 mg，0.46 mmol)、(1-(三級丁氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)
Figure 110101124-A0304-12-01
酸(114 mg，0.50 mmol)、CsF (208 mg，1.37 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (32 mg，0.05 mmol)於1,4-二㗁烷/H2 O (22 mL，10:1)中之懸浮液加熱至100℃持續1 h。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析用20% EtOAc/Hex至33% EtOAc/Hex之梯度溶離來純化，得到呈無色油狀物之5-甲基-3-(7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(220 mg，0.41 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 541 (MH+ )。
合成 4-(2-(5- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image455
向4-(2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(220 mg，0.41 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HCl/Et2 O溶液(2 mL)。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物用飽和NaHCO3 溶液淬滅直至pH = 8。用DCM/MeOH (15:1，2 × 20 mL)萃取水溶液。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之4-(2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(138 mg，0.31 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 441 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.63 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.76-7.61 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.81 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.56 (brs, 1H), 4.05-4.00 (m, 4H), 3.95-3.85 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。
合成 4-(2-(1,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ) 𠰌 啉及 4-(2-(1,3- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image457
在室溫下，向4-(2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(100 mg，0.23 mmol)及Cs2 CO3 (222 mg，0.68 mmol)於DMF (5 mL)中之懸浮液中添加CH3 I (48 mg，0.34 mmol)。藉由TLC監測反應完成。用水(50 ml)淬滅反應物，且用DCM (3 × 20 mL)萃取溶液。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析用5% MeOH/DCM至8% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到4-(2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(化合物 87 ，下部位，21 mg，0.046 mmol)及4-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(化合物 84 ，上部位，42 mg，0.092 mmol)。
4-(2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(化合物 87 ，下部位)。LC-MS (ESI+): m/z 455 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.67 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.36 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.83-6.82 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.07-4.02 (m, 4H), 3.95-3.90 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
4-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(化合物 84 ，上部位)。LC-MS (ESI+): m/z 455 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.60 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.33 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.79 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.02-3.90 (m, 4H), 3.88-3.85 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
通用程序 6
化合物 57 ： 4-[5-[4-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2- 嘧啶 -4- 基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image459
合成 4-(2- 溴 -5-(4-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image461
將4-(2-溴-5-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(3 g，9.45 mmol)、4-(間甲苯基)-1H-吡唑(1.5 g，9.45 mmol)、Cs2 CO3 (6.16 g，18.9 mmol)及Cu2 O (135 mg，0.945 mmol)於DMF (150 mL)中之懸浮液加熱至110℃隔夜。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析用2% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈淺黃色固體狀之4-(2-溴-5-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(4.5 g，10.27 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 439/441 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.81 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.47-7.33 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.98-3.92 (m, 4H), 3.85-3.78 (m, 4H), 2.41 (s, 3H)。
合成 4-(2-( 嘧啶 -4- 基 )-5-(4-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image463
將4-(2-溴-5-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(100 mg，0.23 mmol)、4-(三丁基錫烷基)嘧啶(168 mg，0.45 mmol)、CuI (13 mg，0.068 mmol)及Pd(PPh)2 Cl2 於DMF (3 mL)中之懸浮液在N2 下加熱至100℃持續3 h。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析用2% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈淺黃色固體狀之4-(2-(嘧啶-4-基)-5-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(化合物 57 ，24 mg，0.055 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 439 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 9.33 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.53-7.42 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.10-4.00 (m, 4H), 3.92-3.81 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。
通用程序 7
化合物 58 ： 4-[5-[4-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2- 嘧啶 -5- 基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image465
合成 4-(2-( 嘧啶 -5- 基 )-5-(4-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ) 𠰌 啉
Figure 02_image467
將4-(2-溴-5-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(100 mg，0.23 mmol)、嘧啶-5-基
Figure 110101124-A0304-12-01
酸(34 mg，0.28 mmol)、CsF (52 mg，0.34 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (16 mg，0.023 mmol)於1,4-二㗁烷/H2 O (7.5 mL，2:1)中之懸浮液加熱至80℃隔夜。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析用1% MeOH/DCM至2% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之4-(2-(嘧啶-5-基)-5-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(化合物 58 ，21 mg，0.048 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 439 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 9.38-9.25 (m, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.55-7.41 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.13 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.10-4.00 (m, 4H), 3.95-3.86 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。
通用程序 8
化合物 89 ： N-[[7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ] 甲基 ] 胺基甲酸甲酯
Figure 02_image469
合成 7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3- 苯基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image471
向7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(370 mg，0.94 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加氯甲酸甲酯(107 mg，1.12 mmol)。將混合物在室溫下攪拌10 min且接著向混合物中添加氫氧化銨(143 mg，1.44 mmol)。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析用2% MeOH/DCM至10% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺(326 mg，0.84 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 390 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.73 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.10-8.00 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.53-7.30 (m, 3H), 7.16 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.95-3.85 (m, 8H)。
合成 (7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3- 苯基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ) 甲胺
Figure 02_image473
向7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺(200 mg，0.26 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加硼烷-四氫呋喃複合物(2 mL，1.02 mmol)。將混合物在60℃下攪拌隔夜。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物用1 M HCl水溶液淬滅且接著使用NaHCO3 溶液將PH調節至8。用DCM/MeOH (10:1，3 × 20 mL)萃取水溶液。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析用2% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之(7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲胺(110 mg，0.29 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 376 (MH+ )。
合成 ((7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3- 苯基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸甲酯
Figure 02_image475
向(7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲胺(55 mg，0.013 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加氯甲酸甲酯(13.8 mg，0.016 mmol)。將混合物在室溫下攪拌10 min且接著向混合物中添加Et3 N (22 mg，0.026 mmol)。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析用2% MeOH/DCM至10% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之((7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲基)胺基甲酸甲酯(化合物 89 ，16 mg，0.037 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 434 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.64 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.49-7.36 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.82 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.24 (brs, 1H), 4.59 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.13-4.02 (m, 4H), 3.86-3.80 (m, 4H), 3.74 (s, 3H)。
實例 4 8 ： N-[(3S)-1- 甲基吡咯啶 -3- 基 ]-7-(N- 𠰌 啉基 )-5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image477
藉由通用程序1製備化合物48。LC-MS (ESI+): m/z 487 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.72 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.35 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.38 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 3.90 (s, 8H), 2.82-2.72 (m, 2H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.27-2.19 (m, 1H), 1.87-1.82 (m, 2H)。
實例 49 ： N-[(3R)-1- 甲基吡咯啶 -3- 基 ]-7-(N- 𠰌 啉基 )-5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image479
藉由通用程序1製備化合物49。LC-MS (ESI+): m/z 487 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.72 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.40 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.38 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 3.90 (s, 8H), 2.83-2.73 (m, 2H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.28-2.23 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 2H)。
實例 50 ： 7-(N- 𠰌 啉基 )-5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ]-N-[(3S)- 四氫呋喃 -3- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image481
藉由通用程序1製備化合物50。LC-MS (ESI+): m/z 474 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.72 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.35 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.07 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.82 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.78-4.70 (m, 1H), 4.07-3.94 (m, 6H), 3.90-3.78 (m, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.41-2.39 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 1H)。
實例 51 ： 7-(N- 𠰌 啉基 )-5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ]-N-[(3R)- 四氫呋喃 -3- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image483
藉由通用程序1製備化合物51。LC-MS (ESI+): m/z 474 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.63 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.35 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.07 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.82 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.78-4.70 (m, 1H), 4.04-3.94 (m, 6H), 3.90-3.78 (m, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.41-2.34 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 1H)。
實例 52 ： N-[(3R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ]-7-(N- 𠰌 啉基 )-5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image485
藉由通用程序1製備化合物52。LC-MS (ESI+): m/z 501 (MH+)。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 8.72 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.38 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.90 (s, 8H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.58-1.40 (m, 2H)。
實例 53 ： N-[(3S)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ]-7-(N- 𠰌 啉基 )-5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image487
藉由通用程序1製備化合物53。LC-MS (ESI+): m/z 501 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.72 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.38 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.09-3.99 (m, 1H), 3.90 (s, 8H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.58-1.40 (m, 2H)。
實例 54 ： N-(1- 甲基 -4- 哌啶基 )-7-(N- 𠰌 啉基 )-5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image489
藉由通用程序1製備化合物54。LC-MS (ESI+): m/z 501 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.72 (s, 1H), 8.16-8.06 (m, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.38 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.90-3.80 (m, 9H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.32-2.21 (m, 5H), 1.91-1.73 (m, 4H)。
實例 55 ： N-(1- 甲基 -4- 哌啶基 )-7-(N- 𠰌 啉基 )-5-[4-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image491
藉由通用程序1製備化合物55。LC-MS (ESI+): m/z 501 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.87 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 2H), 4.32-4.21 (m, 1H), 4.10-4.05 (m, 4H), 3.86-3.79 (m, 4H), 3.65-3.60 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.55-2.47 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 2H)。
實例 56 ： 7-(N- 𠰌 啉基 )-5-[4-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ]-N- 四氫哌喃 -4- 基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image493
藉由通用程序1製備化合物56。LC-MS (ESI+): m/z 488 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.86 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H), 4.30-4.21 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 6H), 3.85-3.75 (m, 4H), 3.61-3.54 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.71-1.58 (m, 2H)。
實例 57 ： 4-[5-[4-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2- 嘧啶 -4- 基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image495
藉由通用程序2及6製備化合物57。LC-MS (ESI+): m/z 439 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 9.33 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.53-7.42 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.10-4.00 (m, 4H), 3.92-3.81 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。
實例 58 ： 4-[5-[4-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2- 嘧啶 -5- 基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image497
藉由通用程序2及7製備化合物58。LC-MS (ESI+): m/z 439 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 9.38-9.25 (m, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.55-7.41 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.13 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.10-4.00 (m, 4H), 3.95-3.86 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。
實例 59 ： 3-[7-(N- 𠰌 啉基 )-5-[4-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ] 吡啶 -2- 胺
Figure 02_image499
藉由通用程序2及7製備化合物59。LC-MS (ESI+): m/z 453 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 9.09 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.16 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 4H), 6.96 (s, 1H), 6.74-6.70 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 4H), 3.85-3.80 (m, 4H), 2.36 (s, 3H)。
實例 60 ： 5-[7-(N- 𠰌 啉基 )-5-[4-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ] 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image501
藉由通用程序2及7製備化合物60。LC-MS (ESI+): m/z 454 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 9.07 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.92 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 8H), 2.36 (s, 3H)。
實例 61 ： 4-[2-(1- 甲基吡唑 -3- 基 )-5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image503
藉由通用程序2及7製備化合物61。LC-MS (ESI+): m/z 441 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.66 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.77-7.61 (m, 2H), 7.42 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.35 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.83-6.81 (m, 2H), 6.76 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 4.13-4.08 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.95-3.90 (m, 4H), 2.45 (s, 3H)。
實例 62 ： 4-[5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2-(1H- 吡唑 -3- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image505
藉由通用程序2及7製備化合物62。LC-MS (ESI+): m/z 427 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 +D2 O)δ 8.71 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.82-7.79 (m, 3H), 7.39 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.85-6.80 (m, 2H), 4.05 (s, 8H), 2.41 (s, 3H)。
實例 63 ： 4-[5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 )-2- 嘧啶 -2- 基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image507
藉由通用程序2及6製備化合物63。LC-MS (ESI+): m/z 425 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.90 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 8.69 (d,J = 2.7 Hz 1H), 7.95 (d,J = 2.7 Hz, 2H), 7.50-7.31 (m, 5H), 7.15 (s, 1H), 6.85 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.13-4.08 (m, 4H), 4.07-3.95 (m, 4H)。
實例 64 ： 4-[5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 )-2-(3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image509
藉由通用程序2及7製備化合物64。LC-MS (ESI+): m/z 424 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 9.23 (s, 1H), 8.65 (d,J = 2.7 Hz, 2H), 8.25 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.50-7.30 (m, 4H), 7.11 (s, 1H), 6.85 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.10-4.04 (m, 4H), 3.96-3.90 (m, 4H)。
實例 65 ： 4-[2-(5- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image511
藉由通用程序2及7製備化合物65。LC-MS (ESI+): m/z 441 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.63 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.76-7.61 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.81 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.56 (brs, 1H), 4.05-4.00 (m, 4H), 3.95-3.85 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。
實例 66 ： 4-[2-(1- 甲基吡唑 -3- 基 )-5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image513
藉由通用程序2及7製備化合物66。LC-MS (ESI+): m/z 427 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.66 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.48-7.32 (m, 4H), 7.05 (s, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.73 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 4.15-4.05 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.95-3.88 (m, 4H)。
實例 67 ： 4-[5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 )-2-(1H- 吡唑 -3- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image515
藉由通用程序2及7製備化合物67。LC-MS (ESI+): m/z 413 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 +D2 O)δ 8.73 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.78 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.53-7.40 (m, 3H), 7.15 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.80-6.78 (m, 2H), 3.92 (s, 8H)。
實例 68 ： 4-[5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 )-2- 嘧啶 -4- 基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image517
藉由通用程序2及6製備化合物68。LC-MS (ESI+): m/z 425 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.90 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.84 (d,J = 4.8 Hz 1H), 8.68 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.50-7.37 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.85 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.13-4.06 (m, 4H), 3.95-3.90 (m, 4H)。
實例 69 ： 4-[5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 )-2- 嘧啶 -5- 基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image519
藉由通用程序2及7製備化合物69。LC-MS (ESI+): m/z 425 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 9.32 (s, 2H), 9.25 (s, 1H), 8.65 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.63-7.37 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 6.86-6.85 (m, 2H), 4.06-4.01 (m, 4H), 3.95-3.90 (m, 4H)。
實例 70 ： 3-[7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ] 吡啶 -2- 胺
Figure 02_image521
藉由通用程序2及7製備化合物70。LC-MS (ESI+): m/z 439 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.65 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 7.80-7.94 (m, 3H), 7.50-7.33 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 6.86-6.77 (m, 3H), 6.63 (s, 2H), 4.04-4.00 (m, 4H), 3.86-3.83 (m, 4H)。
實例 71 ： 5-[7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ] 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image523
藉由通用程序2及7製備化合物71。LC-MS (ESI+): m/z 440 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.67 (s, 2H), 8.64 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.50-7.33 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 6.83 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.04-4.00 (m, 4H), 3.96-3.87 (m, 4H)。
實例 72 ： 4-[5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 )-2-(2- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image525
藉由通用程序2及6製備化合物72。LC-MS (ESI+): m/z 424 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.73 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 8.69 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.49-7.30 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.84 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.11-4.03 (m, 4H), 3.96-3.87 (m, 4H)。
實例 73 ： N- 異丙基 -7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image527
藉由通用程序1製備化合物73。LC-MS (ESI+): m/z 432 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.65 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.49-7.37 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.84 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.77-6.74 (m, 1H), 4.36-4.27 (m, 1H), 4.09-4.00 (m, 4H), 3.90-3.80 (m, 4H), 1.31 (d,J = 6.6 Hz, 6H)。
實例 74 ： N-[(1R)-1- 環丙基乙基 ]-7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image529
藉由通用程序1製備化合物74。LC-MS (ESI+): m/z 458 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.65 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.49-7.37 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.93-6.85 (m, 1H), 6.84 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.09-4.00 (m, 4H), 3.90-3.80 (m, 4H), 3.71-3.60 (m, 1H), 1.35 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.00-0.90 (m, 1H), 0.57-0.40 (m, 3H), 0.34-0.31 (m, 1H)。
實例 75 ： N-[(1S)-1- 環丙基乙基 ]-7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image531
藉由通用程序1製備化合物75。LC-MS (ESI+): m/z 458 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.65 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.49-7.37 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.93-6.85 (m, 1H), 6.84 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.06-4.00 (m, 4H), 3.88-3.80 (m, 4H), 3.70-3.60 (m, 1H), 1.35 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.00-0.90 (m, 1H), 0.57-0.40 (m, 3H), 0.34-0.31 (m, 1H)。
實例 76 ： 7-(N- 𠰌 啉基 )-N-( 氧呾 -3- 基甲基 )-5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image533
藉由通用程序1製備化合物76。LC-MS (ESI+): m/z 460 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.65 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.49-7.37 (m, 3H), 7.25-7.15 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.84 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.89-4.80 (m, 2H), 4.54-4.45 (m, 2H), 4.06-4.00 (m, 4H), 3.88-3.70 (m, 6H), 3.39-3.30 (m, 1H)。
實例 77 ： N- 環戊基 -7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image535
藉由通用程序1製備化合物77。LC-MS (ESI+): m/z 458 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.65 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.49-7.37 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 6.84 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.06-4.00 (m, 4H), 3.88-3.75 (m, 4H), 2.16-2.08 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 4H), 1.60-1.50 (m, 2H)。
實例 78 ： 4-[5-(4- 苯基吡唑 -1- 基 )-2-(2- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image537
藉由通用程序2及6製備化合物78。LC-MS (ESI+): m/z 424 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.90 (s, 1H), 8.73 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.80 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 7.33-7.20 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.11-4.03 (m, 4H), 3.96-3.88 (m, 4H)。
實例 79 ： 4-[5-(4- 苯基吡唑 -1- 基 )-2-(3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image539
藉由通用程序2及7製備化合物79。LC-MS (ESI+): m/z 424 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 9.28 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.68-8.60 (m, 1H), 8.43-8.41 (m, 2H), 7.83 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.45 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.92 (s, 8H)。
實例 80 ： N- 異丙基 -7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(4- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image541
藉由通用程序1製備化合物80。LC-MS (ESI+): m/z 432 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.87 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.61 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.33 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.76-6.70 (m, 1H), 4.39-4.27 (m, 1H), 4.08-4.00 (m, 4H), 3.85-3.80 (m, 4H), 1.31 (d,J = 6.6 Hz, 6H)。
實例 81 ： 4-[2-(5- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image543
藉由通用程序2及7製備化合物81。LC-MS (ESI+): m/z 427 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 +D2 O)δ 8.73 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.60-7.40 (m, 3H), 7.15 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.91 (s, 8H), 2.39 (s, 3H)。
實例 82 ： 4-[5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 )-2- 吡 𠯤 -2- 基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image545
藉由通用程序2及6製備化合物82。LC-MS (ESI+): m/z 440 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 9.41 (s, 1H), 8.68 (d,J = 2.7 Hz, 2H), 8.58 (s, 1H), 7.95 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.50-7.33 (m, 4H), 7.15 (s, 2H), 6.85 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.11-4.00 (m, 4H), 3.96-3.83 (m, 4H)。
實例 83 ： N,N- 二甲基 -2-[3- 甲基 -5-[7-(N- 𠰌 啉基 )-5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 乙胺
Figure 02_image547
藉由通用程序2製備化合物83。LC-MS (ESI+): m/z 512 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.71 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.38 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.65-4.60 (m, 2H), 3.88 (s, 8H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (s, 6H)。
實例 84 ： 4-[2-(2,5- 二甲基吡唑 -3- 基 )-5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image549
藉由通用程序2及5製備化合物84。LC-MS (ESI+): m/z 455 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.60 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.33 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.79 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.02-3.90 (m, 4H), 3.88-3.85 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
實例 85 ： 4-[2-(2,5- 二甲基吡唑 -3- 基 )-5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image551
藉由通用程序2及5製備化合物85。LC-MS (ESI+): m/z 441 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.63 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.49-7.35 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 6.84 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.12-3.99 (m, 4H), 3.90-3.85 (m, 4H), 2.32 (s, 3H)。
實例 86 ： 4-[2-(1,5- 二甲基吡唑 -3- 基 )-5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image553
藉由通用程序2及5製備化合物86。LC-MS (ESI+): m/z 441 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.63 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.49-7.35 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.79 (d,J = 3.9 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.12-3.99 (m, 4H), 3.90-3.85 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
實例 87 ： 4-[2-(1,5- 二甲基吡唑 -3- 基 )-5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image555
藉由通用程序2及5製備化合物87。LC-MS (ESI+): m/z 455 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.67 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.36 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.83-6.82 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.07-4.02 (m, 4H), 3.95-3.90 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
實例 88 ： 4-[5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 )-2- 嗒 𠯤 -3- 基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image557
藉由通用程序2及6製備化合物88。LC-MS (ESI+): m/z 425 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 9.21 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 8.70 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.30 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (t,J = 4.5 Hz, 1H), 7.50-7.37 (m, 4H), 7.15 (s, 1H), 6.85 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.11-4.02 (m, 4H), 3.96-3.85 (m, 4H)。
實例 89 ： N-[[7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ] 甲基 ] 胺基甲酸甲酯
Figure 02_image559
藉由通用程序8製備化合物89。LC-MS (ESI+): m/z 434 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.64 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.49-7.36 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.82 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.24 (brs, 1H), 4.59 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.13-4.02 (m, 4H), 3.86-3.80 (m, 4H), 3.74 (s, 3H)。
實例 90 ： N-[[7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ] 甲基 ] 丙醯胺
Figure 02_image561
藉由通用程序8製備化合物90。LC-MS (ESI+): m/z 432 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.61 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.49-7.36 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.82 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.01 (brs, 1H), 4.66 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 4.10-3.99 (m, 4H), 3.87-3.80 (m, 4H), 2.31 (q,J = 7.5 Hz, 2 H), 1.16 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。
實例 91 ： N,N- 二甲基 -2-[5- 甲基 -3-[7-(N- 𠰌 啉基 )-5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 乙胺
Figure 02_image563
藉由通用程序2製備化合物91。LC-MS (ESI+): m/z 512 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.65 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.76-7.61 (m, 2H), 7.35 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.81-6.75 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 4H), 3.95-3.85 (m, 4H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.39 (s, 9H)。
實例 92 ： N,N- 二甲基 -2-[5- 甲基 -3-[7-(N- 𠰌 啉基 )-5-[3-(2- 吡啶基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 乙胺
Figure 02_image565
藉由通用程序2製備化合物92。LC-MS (ESI+): m/z 499 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.71-8.68 (m, 2H), 8.13 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.14 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.35-4.20 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 4H), 3.95-3.85 (m, 4H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.36 (s, 6H)。
實例 93 ： N,N- 二甲基 -2-[5- 甲基 -3-[7-(N- 𠰌 啉基 )-5-[3-(4- 吡啶基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 乙胺
Figure 02_image567
藉由通用程序2製備化合物93。LC-MS (ESI+): m/z 499 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.72-8.69 (m, 3H), 7.81 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.90 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.30-4.20 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 4H), 3.95-3.85 (m, 4H), 2.91-2.80 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 6H)。
實例 94 ： N,N- 二甲基 -2-[5- 甲基 -3-[5-[3-(6- 甲基 -2- 吡啶基 ) 吡唑 -1- 基 ]-7-(N- 𠰌 啉基 )- 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 乙胺
Figure 02_image569
藉由通用程序2製備化合物94。LC-MS (ESI+): m/z 513 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.69 (s, 1H), 7.99 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.67 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.40-4.20 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 4H), 3.95-3.85 (m, 4H), 3.07-2.89 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.40 (s, 9H)。
實例 95 ： N,N- 二甲基 -2-[5- 甲基 -3-[5-[3-(4- 甲基 -2- 吡啶基 ) 吡唑 -1- 基 ]-7-(N- 𠰌 啉基 )- 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 乙胺
Figure 02_image571
藉由通用程序2及4製備化合物95。LC-MS (ESI+): m/z 513 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.69 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.54 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.35-4.20 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 4H), 3.95-3.85 (m, 4H), 3.01-2.85 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.40 (s, 9H)。
實例 96 ： N,N- 二甲基 -2-[5- 甲基 -3-[5-[3-(2- 甲基 -4- 吡啶基 ) 吡唑 -1- 基 ]-7-(N- 𠰌 啉基 )- 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 乙胺
Figure 02_image573
藉由通用程序2及4製備化合物96。LC-MS (ESI+): m/z 513 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.70 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.57 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.87 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.27-4.22 (m, 2H), 4.05-4.00 (m, 4H), 3.95-3.91 (m, 4H), 2.85-2.81 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.34 (s, 6H)。
實例 97 ： 2-[3-[5-[3-(3- 氯苯基 ) 吡唑 -1- 基 ]-7-(N- 𠰌 啉基 )- 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ]-N,N- 二甲基 - 乙胺
Figure 02_image575
藉由通用程序2及3製備化合物97。LC-MS (ESI+): m/z 532/534 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.67 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.78 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.46-7.33 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.81-6.78 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.26-4.22 (m, 2H), 4.06-4.00 (m, 4H), 3.95-3.89 (m, 4H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 6H)。
實例 98 ： 5-[7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ] 吡啶 -2- 胺
Figure 02_image577
藉由通用程序2及7製備化合物98。LC-MS (ESI+): m/z 432 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.64 (d,J = 2.7 Hz, 2H), 8.05 (dd,J = 8.1 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.49-7.36 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.82 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.62 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 4.96 (brs, 2H), 4.10-4.01 (m, 4H), 3.90-3.80 (m, 4H)。
實例 99 ： N,N- 二甲基 -2-[5- 甲基 -3-[7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 乙胺
Figure 02_image579
藉由通用程序2製備化合物99。LC-MS (ESI+): m/z 498 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.66 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.49-7.38 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.81 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.30-4.25 (m, 2H), 4.04-4.00 (m, 4H), 3.95-3.90 (m, 4H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 6H)。
實例 100 ： 2-[3-[5-[3-(3- 甲氧苯基 ) 吡唑 -1- 基 ]-7-(N- 𠰌 啉基 )- 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ]-N,N- 二甲基 - 乙胺
Figure 02_image581
藉由通用程序2製備化合物100。LC-MS (ESI+): m/z 528 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.65 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.37 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.81-6.78 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.28-4.23 (m, 2H), 4.04-4.00 (m, 4H), 3.95-3.85 (m, 7H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 6H)。
實例 101 ： 4-[5-[3-(3- 氯苯基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2-(1- 甲基吡唑 -3- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image583
藉由通用程序2及3製備化合物101。LC-MS (ESI+): m/z 461/463 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.67 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.47-7.33 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.84-6.77 (m, 3H), 4.10-4.00 (m, 7H), 3.95-3.91 (m, 4H)。
實例 102 ： 4-[5-[3-(5- 甲基 -3- 吡啶基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2-(3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image585
藉由通用程序2製備化合物102。LC-MS (ESI+): m/z 439 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 9.23 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.69 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.66-8.64 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.25 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.87 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.13-4.03 (m, 4H), 3.98-3.91 (m, 4H), 2.46 (s, 3H)。
實例 103 ： 4-[5-[3-(2- 甲基 -4- 吡啶基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2-(3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image587
藉由通用程序2及4製備化合物103。LC-MS (ESI+): m/z 439 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 9.23 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.72 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.66-8.64 (m, 1H), 8.25 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.43-7.26 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.10-4.03 (m, 4H), 3.98-3.93 (m, 4H), 2.72 (s, 3H)。
實例 104 ： 4-[7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ] 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image589
藉由通用程序2及7製備化合物104。LC-MS (ESI+): m/z 440 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.67 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.40 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.49-7.36 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.84 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 5.32 (brs, 2H), 4.10-4.01 (m, 4H), 3.95-3.85 (m, 4H)。
實例 105 ： 4-[5-[3-(3- 氯苯基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2-(3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image591
藉由通用程序2及3製備化合物105。LC-MS (ESI+): m/z 458/460 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 9.23 (s, 1H), 8.76 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.65 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 8.41 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.57-7.40 (m, 3H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.98-3.87 (m, 8H)。
實例 106 ： 4-[5-[3-(3- 溴苯基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2-(3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image593
藉由通用程序2及7製備化合物106。LC-MS (ESI+): m/z 502/504 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 9.24 (s, 1H), 8.67-8.65 (m, 2H), 8.27 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 (t,J = 1.5 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.34 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.82 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 4.08-4.02 (m, 4H), 3.98-3.91 (m, 4H)。
實例 107 ： 4-[5-[3-(3- 甲氧苯基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2-(3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image595
藉由通用程序2及3製備化合物107。LC-MS (ESI+): m/z 454 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 9.23 (s, 1H), 8.65 (d,J = 2.7 Hz, 2H), 8.26 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.84-6.80 (m, 2H), 4.10-4.03 (m, 4H), 3.98-3.90 (m, 4H), 3.89 (s, 3H)。
實例 108 ： 4-[5-[3-(6- 甲基 -2- 吡啶基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2-(3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image597
藉由通用程序2製備化合物108。LC-MS (ESI+): m/z 439 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 9.25 (s, 1H), 8.71-8.62 (m, 2H), 8.26 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.68 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 4.10-4.03 (m, 4H), 3.98-3.90 (m, 4H), 2.66 (s, 3H)。
實例 109 ： 6-[7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ] 吡啶 -2- 胺
Figure 02_image599
藉由上文所描述之方法製備化合物109。LC-MS (ESI+): m/z 438 (MH+ )。
實例 110 ： 4-[2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 )-5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image601
藉由上文所描述之方法製備化合物110。LC-MS (ESI+): m/z 441 (MH+ )。
實例 111 ： 4-[5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2- 噻唑 -2- 基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image603
藉由上文所描述之方法製備化合物111。LC-MS (ESI+): m/z 443 (MH+ )。
實例 112 ： 4-[2-(1- 甲基吡唑 -4- 基 )-5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image605
藉由上文所描述之方法製備化合物112。LC-MS (ESI+): m/z 440 (MH+ )。
實例 113 ： 4-[5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image607
藉由上文所描述之方法製備化合物113。LC-MS (ESI+): m/z 426 (MH+ )。
實例 114 ： 4-[5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 )-2- 噻唑 -2- 基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image609
藉由上文所描述之方法製備化合物114。LC-MS (ESI+): m/z 429 (MH+ )。
實例 115 ： 4-[2-(1- 甲基吡唑 -4- 基 )-5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image611
藉由上文所描述之方法製備化合物115。LC-MS (ESI+): m/z 426 (MH+ )。
實例 116 ： 4-[5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 )-2-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image613
藉由上文所描述之方法製備化合物116。LC-MS (ESI+): m/z 412 (MH+ )。
實例 117 ： 3-[1-[7-(N- 𠰌 啉基 )-2-(3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ] 吡唑 -3- 基 ] 苯甲酸甲酯
Figure 02_image615
藉由上文所描述之方法製備化合物117。LC-MS (ESI+): m/z 481 (MH+ )。
實例 118 ： 3-[1-[7-(N- 𠰌 啉基 )-2-(3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ] 吡唑 -3- 基 ] 苯甲醯胺
Figure 02_image617
藉由上文所描述之方法製備化合物118。LC-MS (ESI+): m/z 482 (MH+ )。
實例 119 ： 3-[1-[7-(N- 𠰌 啉基 )-2-(3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ] 吡唑 -3- 基 ] 苯甲腈
Figure 02_image619
藉由上文所描述之方法製備化合物119。LC-MS (ESI+): m/z 448 (MH+ )。
實例 120 ： 4-[5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2- 㗁唑 -2- 基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image621
藉由上文所描述之方法製備化合物120。LC-MS (ESI+): m/z 427 (MH+ )。
實例 121 ： 4-[2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 )-5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image623
藉由上文所描述之方法製備化合物121。LC-MS (ESI+): m/z 427 (MH+ )。
實例 122 ： 3-[1-[7-(N- 𠰌 啉基 )-2-(3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ] 吡唑 -3- 基 ] 苯甲酸
Figure 02_image625
藉由上文所描述之方法製備化合物122。LC-MS (ESI+): m/z 467 (MH+ )。
實例 123 ： 4-[2-(1- 甲基吡唑 -3- 基 )-5-[3-[3-( 三氘化甲基 ) 苯基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
Figure 02_image627
藉由上文所描述之方法製備化合物123。LC-MS (ESI+): m/z 443。
生物實例 1 ： PIKfyve 之抑制
在桿狀病毒表現系統中作為N端GST-融合蛋白(265 kDa)表現之全長人類重組PIKFYVE係獲自Carna Biosciences (Kobe, Japan)。藉由將螢光標記之磷脂醯肌醇3-磷酸(PI3P)與磷酸-L-絲胺酸(PS)以1:10比率在50 mM HEPES緩衝液pH 7.5中混合且音波處理來製備激酶受質
如下將激酶反應物以20 mL之總體積組裝於384孔盤(Greiner)中。將激酶蛋白質預稀釋於包含25 mM HEPES (pH 7.5)、1 mM DTT、2.5 mM MgCl2 及2.5 mM MnCl2 以及0.005% Triton X-100之分析緩衝液中，且分配至384孔盤(10微升/孔)中。將測試化合物依序預稀釋於DMSO中且藉由聲學分配(Labcyte Echo)添加至蛋白質樣品中。DMSO之濃度在所有樣品中均等於1%。以12種濃度測試所有測試化合物。阿匹莫德(Apilimod)用作參考化合物且在各分析盤中以相同方式進行測試。將對照樣品(0%抑制，在不存在抑制劑之情況下，僅DMSO)及100%抑制(在不存在酶之情況下)一式四份地組裝且用於計算在化合物存在下之抑制%。反應係藉由添加10 µL補充有ATP之2× PI3P/PS受質來起始。酶之最終濃度為2 nM，ATP之最終濃度為10 mM，且PI3P/PS受質之最終濃度為1 µM (PI3P)。使激酶反應在室溫下進行3 h。在培育之後，藉由添加50 mL終止緩衝液(100 mM HEPES，pH 7.5，0.01% Triton X-100，20 mM EDTA)來淬滅反應物。在微流體電泳儀器(Caliper LabChip® 3000，Caliper Life Sciences/Perkin Elmer)上分析終止的盤。量測PI(3)P受質及PI(3,5)P產物峰之相對螢光強度的變化。各測試樣品中之活性以乘積與和比(PSR)測定：P/(S+P)，其中P為乘積之峰高且S為受質之峰高。使用以下等式確定抑制% (Pinh )： Pinh = (PSR0%inh - PSRcompound )/(PSR0%inh - PSR100%inh )*100  其中PSRcompound 為在化合物之存在下的乘積/和比，PSR0%inh 為在不存在化合物之情況下的乘積/和比，且PSR100%inh 為在不存在酶之情況下的乘積/和比。為了測定測試化合物之IC50 (50%抑制)，使用XLfit軟體(IDBS)藉由四參數S型劑量-反應模型來擬合抑制%資料(Pinh 相比於化合物濃度)。
本發明之某些化合物的IC50 值提供於下表1中。 表1.
化合物編號 PIKfyve IC50 (nM)
1 2590
2 967
3 3150
4 550
5 ＞10000
6 6100
7 38.4
8 6690
9 ＞10000
10 ＞10000
11 2600
12 ＞10000
13 207
14 4.3
15 1100
16 ＞10000
17 6.8
18 29.6
19 76.2
20 30.2
21 21.6
22 12.6
23 81.5
24 276
25 437
26 162
27 73.7
28 137
29 94.6
30 247
31 242
32 254
33 113
34 65.6
35 422
36 21.6
37 213
38 25.7
39 99.6
40 258
41 32.4
42 63.3
43 46.4
44 79
45 105
46 113
47 122
48 41.3
49 112
50 18.4
51 64.7
52 28.4
53 26.8
54 126
55 6420
56 3420
57 3750
58 ＞20,000
59 ＞20,000
60 6120
61 2.4
62 15.8
63 693
64 68.1
65 1.7
66 104
67 261
68 1660
69 752
70 378
71 143
72 281
73 335
74 353
75 334
76 1590
77 184
78 441
79 333
80 4390
81 34.3
82 169
83 22.6
84 2.6
85 215
86 32.2
87 0.9
88 208
89 1400
90 2160
91 9.4
92 5240
93 ＞10,000
94 4390
95 350
96 ＞10,000
97 126
98 29.9
99 127
100 8.4
101 41
102 ＞10,000
103 ＞10,000
104 106
105 ＞10,000
106 19.9
107 7.1
108 1350
109 278
110 2.2
111 2.7
112 0.7
113 2.5
114 100
115 62.4
116 80.9
生物實例 2 ：細胞資料
HEK/TDP 存活分析 ： 將永生化人類胚腎293T (HEK 293T)用含有TDP-43 Q331K突變之質體轉染，從而導致與ALS患者生物學上相關之細胞死亡增加。細胞死亡量測為ATP (代謝活性細胞之指示物)之量的減少，其藉由發光Cell-Titer-Glo® (CTG)試劑進行定量。與沒有處理組相比，在此模型中評估化合物之CTG變化。信號增加指示存活(拯救)改善且信號降低指示存活降低。
用八種不同濃度之測試化合物以96孔格式量測細胞拯救，歷經48小時，重複6次。Promega Cell-Titer-Glo®發光細胞活力分析用於定量ATP (代謝活性細胞之指示物) (參見協定：https://www.promega.com/-/media/files/resources/protocols/technical-manuals/101/celltiterglo-2-0-assay-protocol.pdf?la=en)。使用PerkinElmer EnVision或Molecular Devices SpectraMax偵測發光信號。
使用三步程序測定給定劑量之化合物對細胞生存力之影響。首先，計算在每一盤上使用六個未經處理之孔作為對照的Cell Titer-Glo發光值之赫奇氏g ( Hedge'sg )。其次，當進行各化合物-劑量對之多個實驗試驗時，對此等結果進行meta分析以產生效應大小之單一估算。最後，來自所有化合物-劑量對之值係針對多個假設檢定使用Stephens, M.之經驗貝氏框架(Empirical Bayes framework) (False discovery rates: a new deal, Biostatistics, 18 [2], 2017, 275-294)校正，從而得到所量測效果及相關s 值之可靠區間。
簡言之，此方法計算各實驗之局部錯誤符號率。類似於Efron, B.之局部錯誤發現率(Size, power and false discovery rates, Ann. Statist. 35 [4], 2007, 1351-1377)，此值量測各效果之符號的信賴度(而非各效果之信賴度為非零)。報導於前述圖中之s 值為估算具有更大絕對局部錯誤符號率之所有效果的符號時所預期之誤差分數，類似於Storey, JD之q 值(The positive false discovery rate: a Bayesian interpretation and the q-value, Ann. Statist. 31 [6] 2003, 2013-2035)所定義。
產生大於3之帶符號之對數s 值的藥物經視為命中。此臨限值由單獨校準實驗測定，其中在由未經處理之細胞組成之空白盤中量測Cell Titer-Glo®以評定分析中固有的雜訊。資料呈現為獲自劑量-反應曲線之最大拯救效果。
iPSC MN 存活分析 ： 將來自具有已知SOD1 A4V突變之ALS患者的纖維母細胞再程式化為誘導性多能幹細胞(inducible pluripotent stem cell；iPSC)且接著分化為運動神經元。在培養中，與自健康個體衍生之運動神經元相比，ALS患者衍生之運動神經元在應激條件(缺乏營養之培養基，漢克氏緩衝鹽溶液(Hank's buffered salt solution；HBSS)中顯示死亡率增加。SOD1存活缺乏與ALS患者生物學之子類有關且充當適合之基於細胞的模型以用於計量化合物誘導之存活拯救。
在超過兩種不同濃度之各化合物作用六天之後量測細胞拯救，其中在96孔格式中重複超過四次，以確保研究效力＞0.8。將細胞用GFP報導子轉導且每天進行成像一次以追蹤存活。廣譜凋亡蛋白酶抑制劑充當陽性對照。基於顯微鏡影像之讀出 ： 將細胞用GFP報導子轉導且每天用藍色雷射成像一次以追蹤存活。所使用之影像儀包括Biotek Cytation 5及Thermo Fisher EVOS Auto FL 2。所有影像經歷由滾動帽背景相減及對比度調整組成之均勻處理。
藉由細胞形狀鑑別細胞且跨各孔之影像及時間點追蹤各細胞。根據卡本-麥爾曲線(Kaplan-Meier curve)視覺評估存活率。使用混合效應Cox迴歸來建模且測試細胞之存活率，其中各孔建模為隨機效應，且群組(對照/處理)建模為固定效應。在Cox迴歸內估算治療與對照之間的風險比，其中值1.0表示無變化，值＞1.0指示回應於治療之存活率降低，且值＜1.0指示回應於治療之存活率增加。資料呈現為在各種濃度下量測之風險比評分的最大減少。 表2
化合物編號 HEK/TDP EC50 [nM] C9 iPSC MN顯著存活拯救EC50 [uM] C9 iPSC MN存活風險比
14 144 ＞6 0.94
17 95 1 0.82
18 105 1 -
20 103 未測出 0.85
21 110 未測試 未測試
22 112 未測試 未測試
34 未測試 未測出 0.82
36 67 未測試 未測試
41 67 未測試 未測試
43 92 未測試 未測試
出於清晰性及理解之目的，已藉助於說明及實例相當詳細地描述前述揭示內容。因此，應理解以上描述意欲為說明性而非限制性的。因此，本發明之範疇不應參考以上描述確定，但應替代地參考以下隨附申請專利範圍，以及此等申請專利範圍授權之等效物的完整範疇來確定。
Figure 110101124-A0101-11-0002-1

Claims (87)

  1. 一種式(I)化合物：
    Figure 03_image001
    其中： X為N或CH，Y為N或CRa ，其限制條件為當X為N時，則Y為CRa ，當Y為N時，則X為CH； Ra 及R1 中之一者為H，且另一者為苯基或雜芳基，其各自視情況經一個、兩個或三個Rd 取代基取代； 其中各Rd 取代基獨立地為C1-4 烷基、C1-4 烯基、C1-4 炔基、-O-C1-4 烷基、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、鹵基-C1-4 烷基、-O-C1-4 -鹵烷基、-NRg Rh 、-NRg C(=O)Rh 、-NRg C(=O)NRg Rh 、-NRg C(=O)ORh 、=NORg 、-NRg S(=O)1-2 Rh 、-NRg S(=O)1-2 NRg Rh 、=NSO2 Rg 、-C(=O)Rg 、-C(=O)ORg 、-OC(=O)ORg 、-OC(=O)Rg 、-C(=O)NRg Rh 、-OC(=O)NRg Rh 、-ORg 、-SRg 、-S(=O)Rg 、-S(=O)2 Rg 、-OS(=O)1-2 Rg 、-S(=O)1-2 ORg 、-S(=O)1-2 NRg Rh 、苯基、-C1-4 烷基-苯基、單環環烷基、-C1-4 烷基-環烷基、單環雜環烷基或單環雜芳基； 其中Rd 之各苯基、單環環烷基、單環雜環烷基或單環雜芳基視情況經一個、兩個或三個取代基Re 取代； 其中各Re 取代基獨立地為C1-4 烷基、C1-4 烯基、C1-4 炔基、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、-OH、鹵基-C1-4 烷基、-O-C1-4 烷基或-O-C1-4 -鹵烷基； Rg 及Rh 各自獨立地為H或C1-4 烷基； 或Rg 及Rh 與其所連接之原子一起形成視情況經C1-4 烷基取代之單環環烷基或雜環烷基； 其中R2 及R3 中之每一者為H或為C1-4 烷基、環烷基、C1-4 烷基環烷基、雜環基、雜環烷基，或R2 及R3 與其所連接之氮一起形成視情況經一個、兩個或三個Rj 取代基取代之雜環基； 其中各Rj 取代基獨立地為C1-4 烷基、側氧基、-OH、-NRk Rl 、鹵基、鹵基-C1-4 烷基、-O-C1-4 烷基或-O-C1-4 -鹵烷基； 其中Rk 及Rl 各自獨立地為H或C1-4 烷基； R4 為-C(O)NRx Ry ，或為各自視情況經一個、兩個或三個Rz 取代基取代之苯基或雜芳基； 其中Rx 為H或C1-4 烷基，且Ry 為H、C1-4 烷基、-O-C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 烷基、C1-4 烷基-SO2 -Rr 、單環環烷基、-C1-4 烷基(單環環烷基)、單環雜環基、-O-單環雜環基或單環雜環烷基，其各自視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代； 或Rx 及Ry 與其所連接之氮一起形成視情況經C1-4 烷基取代之雜環基或單環雜環烷基； 其中各Rr 為C1-4 烷基或-NRp Rq ；及 各Rz 取代基獨立地為C1-4 烷基、鹵基、-OH或-OC1-4 烷基、C1-4 烷基NRm Rn 、C(O)NHC1-4 烷基-NRm Rn 或-NRm Rn ； 其中Rm 及Rn 各自獨立地為H、C1-4 烷基或C1-4 烷基NRp Rq ，或Rm 及Rn 與其所連接之氮一起形成視情況經一個或兩個Ro 取代基取代之雜環基或單環雜環烷基； 其中各Ro 取代基獨立地為C1-4 烷基、-OH、-OC1-4 烷基、鹵基、氰基或-NRp Rq ； 其中Rp 及Rq 各自獨立地為H或C1-4 烷基，或Rp 及Rq 與其所連接之氮一起形成雜環基；及 R5 為H、C1-4 烷基、鹵基、-OH或-OC1-4 烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中X為CH且Y為N。
  3. 如請求項1之化合物，其中X為N且Y為CRa 。
  4. 如請求項1之化合物，其中Ra 為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基。
  5. 如請求項1之化合物，其中Ra 為H或甲基。
  6. 如請求項1之化合物，其中Ra 為H。
  7. 如請求項1之化合物，其中Ra 或R1 為視情況經取代之苯基。
  8. 如請求項1之化合物，其中Ra 或R1 為視情況經取代之單環雜芳基。
  9. 如請求項1之化合物，其中Ra 或R1 為視情況經取代之吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、呋喃、㗁唑、異㗁唑、噻唑、異噻唑、吡啶、嘧啶、吡𠯤或嗒𠯤。
  10. 如請求項1之化合物，其中Ra 或R1 為視情況經取代之吡啶或嘧啶。
  11. 如請求項1之化合物，其中Ra 或R1 為視情況經取代之吡啶。
  12. 如請求項1之化合物，其中Ra 或R1 經一個Rd 取代且該Rd 為C1-4 烷基或鹵基。
  13. 如請求項1之化合物，其中Ra 或R1 經一個Rd 取代且該Rd 為甲基、NH2 、氟基、氯基或溴基。
  14. 如請求項1之化合物，其中Ra 或R1 為苯基或吡啶基，其各自視情況經一個或兩個選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、-CF3 、氟基、氯基、溴基、-OCH3 及-OCF3 。
  15. 如請求項1之化合物，其中Ra 或R1 為未經取代之苯基或甲苯基。
  16. 如請求項1之化合物，其中Ra 或R1 為未經取代之苯基或間甲苯基。
  17. 如請求項1之化合物，其中Ra 或R1 為未經取代之吡啶基。
  18. 如請求項1之化合物，其中Ra 或R1 為4-吡啶基。
  19. 如請求項1之化合物，其中R2 及R3 與其所連接之氮一起形成吡咯啶、哌啶、哌𠯤、𠰌啉、硫代𠰌啉、硫代𠰌啉-1,1-二氧化物或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷，其各自視情況經一個、兩個或三個Rj 取代基取代。
  20. 如請求項1之化合物，其中R2 及R3 與其所連接之氮一起形成視情況經一個或兩個Rj 取代基取代之𠰌啉。
  21. 如請求項1之化合物，其中各Rj 取代基獨立地為甲基、羥基、-OCH3 、側氧基、鹵基、-CF3 或-OCF3 。
  22. 如請求項1之化合物，其中Rk 及Rl 各自獨立地為H或甲基。
  23. 如請求項1之化合物，其中R4 為視情況經取代之苯基。
  24. 如請求項1之化合物，其中R4 為視情況經取代之雜芳基。
  25. 如請求項1之化合物，其中R4 為視情況經取代之吡唑、噻唑、㗁唑、吡啶或嘧啶。
  26. 如請求項1之化合物，其中R4 為視情況經取代之吡啶。
  27. 如請求項1之化合物，其中R4 為吡啶。
  28. 如請求項1之化合物，其中R4 為4-吡啶基。
  29. 如請求項1之化合物，其中R4 視情況經一個或兩個Rz 取代基取代。
  30. 如請求項1之化合物，其中R4 為苯基或吡啶基，其各自視情況經一個或兩個選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、-CF3 、氟基、氯基、-OCH3 及-OCF3 。
  31. 如請求項1之化合物，其中R4 為-C(O)NRx Ry 。
  32. 如請求項1之化合物，其中Rx 為H。
  33. 如請求項1之化合物，其中Rx 為視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代之甲基或乙基。
  34. 如請求項1之化合物，其中Rx 為甲基。
  35. 如請求項1之化合物，其中Ry 為H。
  36. 如請求項1之化合物，其中Ry 為視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代之C1-4 烷基、-C1-4 烷基(單環環烷基)、單環環烷基、單環雜環烷基、單環雜環基、-O-單環雜環基、-O-C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 烷基。
  37. 如請求項1之化合物，其中Ry 為視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代之C1-4 烷基。
  38. 如請求項1之化合物，其中Ry 為甲基、乙基、丙基或異丙基，其各自視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代。
  39. 如請求項1之化合物，其中Ry 為甲基、乙基、異丙基、甲氧基乙基、二甲氧基丙基、(二甲胺基)乙基或(二甲胺基)丁基。
  40. 如請求項1之化合物，其中Ry 為甲氧基。
  41. 如請求項1之化合物，其中Ry 為-SO2 -甲基。
  42. 如請求項1之化合物，其中Ry 為單環環烷基或-C1-2 烷基(單環環烷基)，其各自視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代。
  43. 如請求項1之化合物，其中Ry 為視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代之單環環烷基。
  44. 如請求項1之化合物，其中Ry 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代。
  45. 如請求項1之化合物，其中Ry 為環丙基。
  46. 如請求項1之化合物，其中Ry 為環戊基。
  47. 如請求項1之化合物，其中Ry 為環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、1-環丙基乙基、2-環丙基乙基、環丁基甲基或環戊基甲基。
  48. 如請求項1之化合物，其中Ry 為視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代之單環雜環基或-O-單環雜環基。
  49. 如請求項1之化合物，其中Ry 為視情況經取代之四氫呋喃基、四氫哌喃基、氧呾基(oxetanyl)、吖呾基(azetidinyl)、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基或氧呾基氧基。
  50. 如請求項1之化合物，其中Ry 為氧呾基或氧呾基氧基。
  51. 如請求項1之化合物，其中Ry 為視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代之單環雜環烷基。
  52. 如請求項1之化合物，其中Ry 視情況經一個或兩個Ro 取代基取代，且Ro 為甲基。
  53. 如請求項1之化合物，其中Rx 為甲基且Ry 為甲基、乙基、環丙基、甲氧基或環戊基。
  54. 如請求項1之化合物，其中Rx 及Ry 與其所連接之氮一起形成視情況經C1-4 烷基取代之單環雜環烷基。
  55. 如請求項1之化合物，其中Rx 及Ry 與其所連接之氮一起形成視情況經C1-4 烷基取代之單環雜環基。
  56. 如請求項1之化合物，其中Rx 及Ry 與其所連接之氮一起形成吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基，其各自視情況經甲基取代。
  57. 如請求項1之化合物，其中各Rz 獨立地為C1-4 烷基、鹵基、-OH、-OC1-4 烷基、C1-4 烷基NRm Rn 或-NRm Rn 。
  58. 如請求項1之化合物，其中各Rz 獨立地為甲基、-OH、鹵基或-OCH3 。
  59. 如請求項1之化合物，其中Rz 為經-NRm Rn 取代之C2-3 烷基。
  60. 如請求項1之化合物，其中Rm 及Rn 各自獨立地為H或C1-4 烷基。
  61. 如請求項1之化合物，其中Rm 及Rn 各自為甲基。
  62. 如請求項1之化合物，其中Rm 及Rn 與其所連接之氮一起形成視情況經一個或兩個Ro 取代基取代之單環雜環基。
  63. 如請求項1之化合物，其中Rm 及Rn 與其所連接之氮一起形成吡咯啶、哌啶、哌𠯤、𠰌啉、硫代𠰌啉或硫代𠰌啉-1,1-二氧化物，其各自視情況經一個或兩個Ro 取代基取代。
  64. 如請求項1之化合物，其中Rm 及Rn 與其所連接之氮一起形成吡咯啶、哌啶、哌𠯤或𠰌啉，其各自視情況經一個或兩個Ro 取代基取代。
  65. 如請求項1之化合物，其中各Ro 取代基為C1-4 烷基。
  66. 如請求項1之化合物，其中各Ro 取代基為-OH。
  67. 如請求項1之化合物，其中各Ro 取代基為-NRp Rq 。
  68. 如請求項1之化合物，其中Rp 及Rq 各自獨立地為H或甲基。
  69. 如請求項1之化合物，其中Rp 及Rq 與其所連接之氮一起形成雜環基。
  70. 如請求項1之化合物，其中Rp 及Rq 與其所連接之氮一起形成吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基。
  71. 如請求項1之化合物，其中R5 為H、甲基、乙基、氯基、溴基、氟基、-OH或-OCH3 。
  72. 如請求項1之化合物，其中R5 為H。
  73. 一種式(II)化合物：
    Figure 03_image630
    其中 R1a 為苯基或吡啶基，其各自視情況經一個或兩個選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、CO2 Rp 、-C(O)NRp Rq 、氟基、氯基、溴基、NH2 及-OCH3 ；及 R4a 為-C(O)NRx Ry ，或為苯基或吡啶基，其各自視情況經一個或兩個選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、-CF3 、氟基、氯基、-OCH3 及-OCF3 ； 其中Rx 為H或C1-4 烷基，且Ry 為H、C1-4 烷基、-O-C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 烷基、C1-4 烷基-SO2 -Rr 、單環環烷基、-C1-4 烷基(單環環烷基)、單環雜環基、-O-單環雜環基或單環雜環烷基，其各自視情況經一個或兩個選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、-OH、-OC1-4 烷基、鹵基或氰基或-NRp Rq ； 其中各Rr 為C1-4 烷基或-NRp Rq ； 其中Rp 及Rq 各自獨立地為H或C1-4 烷基； 或Rx 及Ry 與其所連接之氮一起形成視情況經C1-4 烷基取代之雜環基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  74. 一種化合物，其係選自： 7-(N-𠰌啉基)-2-(吡啶-4-基)-N -(3-(對甲苯基)-1H -吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5-胺； 7-(N-𠰌啉基)-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺； 7-(N-𠰌啉基)-N-[5-(鄰甲苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺； 7-(N-𠰌啉基)-N-[3-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺； N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(N-𠰌啉基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺； 7-(N-𠰌啉基)-2-(4-吡啶基)-N-[5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺； 1-(7-(N-𠰌啉基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺； 1-(7-(N-𠰌啉基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-(鄰甲苯基)-1H-吡唑-5-胺； 4-[5-(4-苯基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[2-(4-吡啶基)-5-[4-(4-吡啶基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-(4-甲基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[2-(4-吡啶基)-5-[3-(4-吡啶基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-(3-甲基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-(2-(吡啶-3-基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉； 4-(2-(吡啶-2-基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉； N-乙基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺； N-環丙基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺； (R )-N -(1-環丙基乙基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺； (S )-N -(1-環丙基乙基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N -(2-甲氧基乙基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N ,N -二甲基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N -乙基-N -甲基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N -環丙基-N -甲基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N -(環丙基甲基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺； 吖呾-1-基(7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-基)甲酮； (7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-基)(吡咯啶-1-基)甲酮； (7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮； N-𠰌啉基(7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-基)甲酮； (4-甲基哌𠯤-1-基)(7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-基)甲酮；N -甲氧基-N -甲基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N -甲氧基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N -環戊基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N -環戊基-N -甲基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N -異丙基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N -(1,3-二甲氧基丙-2-基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N -(2-(二甲胺基)乙基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N -(4-(二甲胺基)丁基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺； 7-(N-𠰌啉基)-N -(氧呾-3-基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺； 7-(N-𠰌啉基)-N -(氧呾-3-基甲基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N -((3-(羥甲基)氧呾-3-基)甲基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺； (7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮； (7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-基)(6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚-1-基)甲酮； 7-(N-𠰌啉基)-N -(氧呾-3-基氧基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N- [(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]-7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N- [(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺； 7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-N- [(3S)-四氫呋喃-3-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺； 7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-N- [(3R)-四氫呋喃-3-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N- [(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N- [(3S)-1-甲基-3-哌啶基]-7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N- (1-甲基-4-哌啶基)-7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N- (1-甲基-4-哌啶基)-7-(N-𠰌啉基)-5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺； 7-(N-𠰌啉基)-5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]-N- 四氫哌喃-4-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺； 4-[5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-嘧啶-4-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-嘧啶-5-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 3-[7-(N-𠰌啉基)-5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺； 5-[7-(N-𠰌啉基)-5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺； 4-[2-(1-甲基吡唑-3-基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-(1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-嘧啶-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[2-(1-甲基吡唑-3-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-嘧啶-4-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-嘧啶-5-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 3-[7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺； 5-[7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺； 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(2-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉；N- 異丙基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N- [(1R)-1-環丙基乙基]-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N- [(1S)-1-環丙基乙基]-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺； 7-(N-𠰌啉基)-N- (氧呾-3-基甲基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N- 環戊基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺； 4-[5-(4-苯基吡唑-1-基)-2-(2-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-(4-苯基吡唑-1-基)-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉；N- 異丙基-7-(N-𠰌啉基)-5-(4-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺； 4-[2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-吡𠯤-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉；N, N- 二甲基-2-[3-甲基-5-[7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺； 4-[2-(2,5-二甲基吡唑-3-基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[2-(2,5-二甲基吡唑-3-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[2-(1,5-二甲基吡唑-3-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[2-(1,5-二甲基吡唑-3-基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-嗒𠯤-3-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉；N- [[7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]甲基]胺基甲酸甲酯；N- [[7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]甲基]丙醯胺；N,N- 二甲基-2-[5-甲基-3-[7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺；N,N- 二甲基-2-[5-甲基-3-[7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(2-吡啶基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺；N,N- 二甲基-2-[5-甲基-3-[7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(4-吡啶基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺；N,N- 二甲基-2-[5-甲基-3-[5-[3-(6-甲基-2-吡啶基)吡唑-1-基]-7-(N-𠰌啉基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺；N,N- 二甲基-2-[5-甲基-3-[5-[3-(4-甲基-2-吡啶基)吡唑-1-基]-7-(N-𠰌啉基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺；N,N- 二甲基-2-[5-甲基-3-[5-[3-(2-甲基-4-吡啶基)吡唑-1-基]-7-(N-𠰌啉基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺； 2-[3-[5-[3-(3-氯苯基)吡唑-1-基]-7-(N-𠰌啉基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]-5-甲基-吡唑-1-基]-N,N- 二甲基-乙胺； 5-[7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺；N,N- 二甲基-2-[5-甲基-3-[7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺； 2-[3-[5-[3-(3-甲氧苯基)吡唑-1-基]-7-(N-𠰌啉基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]-5-甲基-吡唑-1-基]-N,N- 二甲基-乙胺； 4-[5-[3-(3-氯苯基)吡唑-1-基]-2-(1-甲基吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-[3-(5-甲基-3-吡啶基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-[3-(2-甲基-4-吡啶基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺； 4-[5-[3-(3-氯苯基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-[3-(3-溴苯基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-[3-(3-甲氧苯基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-[3-(6-甲基-2-吡啶基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 6-[7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺； 4-[2-(3-甲基異㗁唑-5-基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-噻唑-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[2-(1-甲基吡唑-4-基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-噻唑-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[2-(1-甲基吡唑-4-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 3-[1-[7-(N-𠰌啉基)-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡唑-3-基]苯甲酸甲酯； 3-[1-[7-(N-𠰌啉基)-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡唑-3-基]苯甲醯胺； 3-[1-[7-(N-𠰌啉基)-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡唑-3-基]苯甲腈； 4-[5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-㗁唑-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[2-(3-甲基異㗁唑-5-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 3-[1-[7-(N-𠰌啉基)-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡唑-3-基]苯甲酸；及 4-[2-(1-甲基吡唑-3-基)-5-[3-[3-(三氘化甲基)苯基]吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 及其醫藥學上可接受之鹽。
  75. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至74或87中任一項之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
  76. 一種抑制有需要之個體中PIKfyve激酶的方法，其包含向該個體投與有效量的如請求項1至74或87中任一項之化合物，或如請求項75之醫藥組合物。
  77. 一種治療有需要之個體中與PIKfyve活性相關的神經疾病之方法，其包含向該個體投與有效量的如請求項1至74或87中任一項之化合物，或如請求項75之醫藥組合物。
  78. 如請求項77之方法，其中該神經疾病為肌肉萎縮性側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis；ALS)、原發性側索硬化(primary lateral sclerosis；PLS)、夏-馬-圖(Charcot-Marie-Tooth；CMT；包括4J型(CMT4J))及尤里斯-瓦倫症候群(Yunis-Varon syndrome)、自體吞噬、多小腦迴畸形(包括伴有癲癇發作之多小腦迴畸形)、顳枕多小腦迴畸形(temporo-occipital polymicrogyria)、皮克氏病(Pick's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、路易體帕金森氏病(Parkinson's disease with Lewy bodies)、路易體癡呆、路易體疾病、額顳葉型癡呆、聚麩醯胺酸及核內包涵體之神經元核內涵體疾病、馬里內斯體(Marinesco body)及平野體(Hirano body)之疾病、滔蛋白病(tauopathy)、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、神經退化、海綿狀神經退化、周邊神經病變、腦白質病、包涵體疾病、進行性核上麻痹、皮質基底核症候群、慢性創傷性腦病、創傷性腦損傷(TBI)、大腦缺血、格-巴二氏症候群(Guillain-Barré Syndrome)、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病變、多發性硬化症、溶酶體貯積病(lysosomal storage disease)、法布里氏病症(Fabry's disorder)、高歇氏病症(Gaucher's disorder)、尼曼匹克C型病(Niemann Pick C disease)、泰-薩二氏症(Tay-Sachs disease)及IV型黏脂貯積症、神經病變、杭丁頓氏症(Huntington's disease)、精神病症、ADHD、精神分裂症、情緒障礙、重度抑鬱症、抑鬱、躁鬱症I或躁鬱症II。
  79. 如請求項78之方法，其中該疾病為ALS、FTD、阿茲海默氏症、帕金森氏病、杭丁頓氏症或CMT。
  80. 如請求項79之方法，其中該疾病為ALS。
  81. 如請求項78之方法，其中該疾病為滔蛋白病，諸如阿茲海默氏症、進行性核上麻痹、皮質基底核症候群、額顳葉型癡呆或慢性創傷性腦病。
  82. 如請求項78之方法，其中該疾病為溶酶體貯積病，諸如法布里氏病症、高歇氏病症、尼曼匹克C型病、泰-薩二氏症或IV型黏脂貯積症。
  83. 如請求項78之方法，其中該疾病為諸如ADHD、精神分裂症之精神病症，或諸如重度抑鬱症、抑鬱、躁鬱症I或躁鬱症II之情緒障礙。
  84. 一種如請求項1至74或87中任一項之化合物，其用作藥劑。
  85. 如請求項84之化合物，其中該化合物用於治療可藉由抑制PIKfyve激酶治療之神經疾病。
  86. 一種如請求項1至74或87中任一項之化合物的用途，其用於製造用於治療個體之神經疾病之藥劑，在該個體中PIKfyve促進該疾病之病變及/或症狀。
  87. 一種如請求項1至74中任一項之化合物及/或醫藥學上可接受之鹽，其中與該化合物之碳原子連接的一或多個氫原子係經氘原子置換。
TW110101124A 2020-01-13 2021-01-12 經取代吡唑并嘧啶及其用途 TW202140483A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202062960412P 2020-01-13 2020-01-13
US62/960,412 2020-01-13
US202063074388P 2020-09-03 2020-09-03
US63/074,388 2020-09-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202140483A true TW202140483A (zh) 2021-11-01

Family

ID=74626126

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110101124A TW202140483A (zh) 2020-01-13 2021-01-12 經取代吡唑并嘧啶及其用途

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20230133203A1 (zh)
EP (1) EP4090426A1 (zh)
JP (1) JP2023510874A (zh)
KR (1) KR20220140515A (zh)
CN (1) CN115209952A (zh)
AU (1) AU2021207804A1 (zh)
BR (1) BR112022013488A2 (zh)
CA (1) CA3167339A1 (zh)
CL (1) CL2022001887A1 (zh)
CO (1) CO2022011258A2 (zh)
IL (1) IL294504A (zh)
MX (1) MX2022008627A (zh)
TW (1) TW202140483A (zh)
WO (1) WO2021146192A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202313619A (zh) * 2021-06-01 2023-04-01 美商邊際分析公司 稠合雙環雜環化合物及其用途
WO2024014885A1 (ko) * 2022-07-13 2024-01-18 일동제약(주) 신규 바이사이클릭 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6334997B1 (en) 1994-03-25 2002-01-01 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
EP0751926B1 (en) 1994-03-25 2007-09-12 Isotechnika,Inc. Enhancement of the efficacy of drugs by deuteration
WO2016210372A2 (en) 2015-06-25 2016-12-29 University Of Southern California Methods to treat neurological diseases
JP7108680B2 (ja) * 2017-03-24 2022-07-28 ピクサイ インコーポレイテッド 有用な医薬用途を有する縮合トリアゾロ－ピリミジン化合物
WO2019046316A1 (en) * 2017-08-28 2019-03-07 Acurastem Inc. PIKFYVE KINASE INHIBITORS
KR20210029790A (ko) * 2018-07-05 2021-03-16 메이오 파운데이션 포 메디칼 에쥬케이션 앤드 리써치 PIKfyve 저해제

Also Published As

Publication number Publication date
KR20220140515A (ko) 2022-10-18
MX2022008627A (es) 2022-11-08
IL294504A (en) 2022-09-01
EP4090426A1 (en) 2022-11-23
CN115209952A (zh) 2022-10-18
BR112022013488A2 (pt) 2022-09-13
CL2022001887A1 (es) 2023-04-10
WO2021146192A1 (en) 2021-07-22
CA3167339A1 (en) 2021-07-22
CO2022011258A2 (es) 2022-09-30
AU2021207804A1 (en) 2022-09-01
US20230133203A1 (en) 2023-05-04
JP2023510874A (ja) 2023-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5917545B2 (ja) Ｊａｋ阻害剤としてのシクロブチル置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン誘導体
TWI504601B (zh) 咪唑并［１，２－ａ］吡衍生物及其做為ＰＤＥ１０抑制劑之用途
AU2013331496B2 (en) Methylene linked quinolinyl modulators of ROR-gamma-t
KR102283091B1 (ko) Ｊａｋ１ 저해제로서의 피페리딘­４­일 아제티딘 유도체
AU2010311511B2 (en) Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives and their use as PDE10 inhibitors
TWI485151B (zh) 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之雜芳香族苯基咪唑衍生物
KR20180132629A (ko) 글리코시다제 저해제
JP5932828B2 (ja) トリアゾロピリジン化合物
JP2017516778A (ja) 新規なピラゾロピリミジン誘導体およびｍａｌｔ１阻害剤としてのその使用
KR20180132626A (ko) 글리코시다제 저해제
TW201247673A (en) Imidazo[5,1-f][1,2,4]triazines for the treatment of neurological disorders
JP6283688B2 (ja) カゼインキナーゼ１ｄ／ｅ阻害剤としての新規なピラゾール置換のイミダゾピラジン
US20230025807A1 (en) Cd38 inhibitors
TW202140483A (zh) 經取代吡唑并嘧啶及其用途
JP7233130B2 (ja) Ｉｒａｋ４阻害剤としての新規な三環式化合物
TW202140496A (zh) 經取代嘧啶及其用途
JP2018507236A (ja) トリアゾロピリジン化合物及びその使用法
TW202134245A (zh) 稠合三環雜環化合物及其用途
TW202313619A (zh) 稠合雙環雜環化合物及其用途
TW202332427A (zh) 新穎雜環化合物
TW201305155A (zh) 三唑并吡啶化合物