KR20210029790A - PIKfyve 저해제 - Google Patents

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KR20210029790A
KR20210029790A KR1020217003535A KR20217003535A KR20210029790A KR 20210029790 A KR20210029790 A KR 20210029790A KR 1020217003535 A KR1020217003535 A KR 1020217003535A KR 20217003535 A KR20217003535 A KR 20217003535A KR 20210029790 A KR20210029790 A KR 20210029790A
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KR
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alkyl
compound
haloalkyl
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KR1020217003535A
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Inventor
리차드 제이 브람
앤서니 비 핑커턴
에두아드 세르귀엔코
Original Assignee
메이오 파운데이션 포 메디칼 에쥬케이션 앤드 리써치
샌포드 번햄 프레비즈 메디컬 디스커버리 인스티튜트
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Publication date
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Abstract

본 출원은 특히 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00150

식 중, Y, Ar, X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 이러한 화합물의 제조 방법 및 암과 같은 질환을 치료하기 위하여 이러한 화합물을 사용하는 방법이 또한 제공된다.

Description

PIKfyve 저해제
관련된 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 7월 5일자로 출원된 미국 출원 일련번호 62/694,296에 대한 우선권을 주장한다. 이 선행 출원의 개시내용은 본 출원의 개시내용의 일부로서 간주되고, 이의 전문이 본 출원에 원용된다.
연방 지원 연구에 대한 진술
본 발명은 미국 국립보건원에서 수여된 NS083937 하의 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에서 소정의 권리를 갖는다.
기술 분야
본 발명은 화학적 화합물, 특히 PIKfyve 키나제를 저해할 수 있고 림프모구 백혈병, 림프종, 결장직장암, 소모세포종, 골육종, 췌장암, 또는 다형성 교모세포종(GBM)과 가은 암을 치료하는데 유용한 화합물에 관한 것이다.
포스파티딜이노시톨(PI)의 인산화 유도체는 세포- 및 엔도솜-막에 단백질 복합체를 동원시킴으로써 세포골격 기능, 막 수송(membrane trafficking) 및 수용체 신호전달을 조절한다. 인간은 이노시톨 고리의 인산화 정도 및 위치에 따라 달라지는 다수의 포스파티딜이노시톨 단백질을 갖는다. PIKfyve(포스파티딜이노시톨-3-포스페이트 5-키나제 타입 III 또는 PIPKIII으로도 알려짐)는 포스파티딜이노시톨 3-포스페이트(PI3P)를 인산화하여 포스파티딜이노시톨 3,5-비스포스페이트(PI(3,5)P2)를 생성시키는 효소이다. PIKfyve 활성도는 PI(3,5)P2 및 포스파티딜이노시톨 5-포스페이트(PI5P) 둘 다의 생성을 담당하고(도 1 참조), 이는 수송 경로의 적절한 성능 및 세포내막 항상성을 유지하는 세포 엔도솜 작용(분열 및 융합)을 조절한다. PIKfyve는 많은 기능적 도메인을 함유하고 몇 가지 스플라이싱된 형태로 표현되는 커다란 단백질이다. 보고된 전장 마우스 및 인간 cDNA 클론은 2052 및 2098 아미노산 잔기의 단백질을 각각 암호화한다. 막을 PI3P에 직접 결합시킴으로써, PIKfyve의 FYVE 핑거 도메인은 단백질을 엔도솜의 사이토솔 소엽에 국소화시킴에 있어서 중요하다. 손상된 PIKfyve 효소 활성도는 손상된 PI(3,5)P2 합성으로 인해 엔도솜 확장 및 세포질 액포화(vacuolation)를 일으킨다.
제1의 일반적인 양상에 있어서, 본 출원은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
식 중, Y, Ar, X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본 명세서에 기재된 바와 같다.
제2의 일반적인 양상에 있어서, 본 출원은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
제3의 일반적인 양상에 있어서, 본 개시내용은 암세포에서 포스파티딜이노시톨-3-포스페이트 5-키나제 타입 III(PIKfyve)을 저해하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 세포를 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함한다.
제4의 일반적인 양상에 있어서, 본 출원은 암세포에서 세포질 액포화를 유도하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 세포를 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함한다.
제5의 일반적인 양상에 있어서, 본 출원은 대상체에서 포스파티딜이노시톨-3-포스페이트 5-키나제 타입 III(PIKfyve)을 저해하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 해당 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
제6의 일반적인 양상에 있어서, 본 출원은 대상체의 암세포에 세포질 액포화를 유도하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 해당 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
제7의 일반적인 양상에 있어서, 본 출원은 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 해당 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
제8의 일반적인 양상에 있어서, 본 출원은 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을, BRAF-V600E 저해제(예컨대, 베무라페닙(vemurafenib)), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 투여하는 단계를 포함한다.
제9의 일반적인 양상에 있어서, 본 출원은 세포에서의 IL12/23의 분비 차단 방법을 제공하되, 해당 방법은 세포를 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함한다.
제10의 일반적인 양상에 있어서 본 출원은 대상체에서 IL12/23의 분비를 차단하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 해당 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
제11의 일반적인 양상에 있어서, 본 출원은 대상체에서의 염증성 질환 또는 병태의 치료 방법을 제공하되, 해당 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 약제학적 조성물 해당 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
이들 일반적인 양상의 소정의 구현예가 본 명세서에 기재된다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서의 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 출원이 속하는 분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 방법 및 재료가 본 출원에서 사용하기 위하여 본 명세서에 기재되고; 당업계에 공지된 기타 적합한 방법 및 재료가 또한 사용될 수 있다. 재료, 방법 및 예는 단지 예시일 뿐 제한으로서 의도된 것은 아니다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터 베이스 전체, 및 기타 문헌은 이들의 전문이 참조에 의해 편입된다. 상충하는 경우, 정의를 비롯한 본 명세서가 통제할 것이다.
본 출원의 기타 특징 및 이점은 이하의 상세한 설명 및 도면으로부터 그리고 청구범위로부터 명백해질 것이다.
도 1은 PIKfyve 효소 과정을 도시한 개략도이다.
도 2는 비히클 단독(좌측) 또는 실시예 1(우측)로 처리된 뮤린 림프종 세포의 전자 현미경사진을 도시한다.
도 3은 실시예 1의 화합물을 이용한 cell titer-Glo 발광(ATP 수준) 검정에 의해 평가된 다형성 교모세포종 및 소모세포종 세포 생존도(cell viability)를 도시한 라인 플롯을 포함한다.
도 4는 결장직장 암종 세포주의 실시예 1에 의한 사멸을 도시하는 라인 플롯을 포함한다. (ATP 활성도는 Cell-titer glow 발광 검정의 사용에 의해 정의된다).
도 5는 골육종 및 췌장 세포주의 실시예 1에 의한 사멸을 도시하는 라인 플롯을 포함한다.
도 6은 실시예 1에 의한 뮤린 림프종 세포(E2409, EC+F)의 사멸을 도시하는 라인 플롯을 포함한다.
도 7은 실시예 1에 의한 인간 림프종 세포주사멸을 도시하는 라인 플롯을 포함한다.
도 8은 IP, IV 또는 경구 투여 후 마우스에서의 실시예 1의 화합물의 PK/PD 시험을 도시한 라인 플롯을 포함한다.
도 9는 실시예 2(실시예의 화합물의 바이오티닐화 유도체)의 활성도를 도시한 라인 플롯이다.
도 10은 실시예 3의 활성도를 도시한 라인 플롯이다.
도 11은 교모세포종(T98G, U251) 또는 결장직장암 세포주(HT29, RKO, HCT116)가 실시예 3의 화합물에 의한 사멸에 민감한 것을 도시하는 라인 플롯을 포함한다.
도 12는 실시예 1, 실시예 3에 의한 PIKfyve의 선택적 저해 및 아필리모드(apilimod)에 의한 PIKfyve의 저해를 도시한 계통도.
도 13은 실시예 1 단독에 의한 또는 10μM 베무라페닙의 존재하에 U251 교모세포종 세포 사멸을 도시한 라인 플롯이다.
도 14는 베무라페닙과 각종 농도의 실시예 1의 조합에 의한 상승작용적 세포 사멸을 도시한 라인 플롯을 포함한다.
도 15는 베무라페닙과 각종 농도의 실시예 1의 조합에 의한 상승작용적 세포 사멸을 도시한 라인 플롯을 포함한다.
도 16은 실시예 3이 U25를 사멸시킴에 있어서 베무라페닙과 상승작용적인 것을 도시한 라인 플롯이다.
도 17은 마우스에서 IV, IP 및 PO 투여 후 실시예 1의 평균 혈장 농도를 도시한 라인 플롯이다.
도 18은 5 ㎎/㎏ IV 투여 후 실시예 1의 혈장 농도를 도시한 라인 플롯이다.
도 19는 마우스에서 30 ㎎/㎏ IP 투여 후 실시예 1의 혈장 농도를 도시한 라인 플롯이다.
도 20은 마우스에서 30 ㎎/㎏에서 PO 투여 후 실시예 1의 혈장 농도를 도시한 라인 플롯이다.
도 21은 5 ㎎/㎏ IV 투여 후 수컷 C57 마우스에서 실시예 3의 혈장 농도(ng/㎖)를 도시한 라인 플롯이다.
도 22는 30 ㎎/㎏ IP 투여 후 수컷 C57 마우스에서 실시예 3의 혈장 농도(ng/㎖)를 도시한 라인 플롯이다.
도 23은 시간 경과에 따른 LC3의 축적에 의해 입증되는 바와 같이 실시예 1의 자가포식 유도를 도시한 이미지를 포함한다.
도 24는 1μM의 실시예 1로 처리된 U251(교모세포종) 및 RKO(결장암) 세포에서의 LC3 축적을 도시한 웨스턴 블롯 이미지를 포함한다.
도 25는 실시예 1이 미절단 전구체 카텝신 D("CTSD")의 축적 및 성숙 절단 카텝신의 상대적 손실을 초래하는 것을 도시하는 이미지를 포함한다.
도 26은 MPNST 세포주(S462, S462TY, 26T, T265, SNF96.2), 결장직장 암종 세포주(HCT116), 및 GBM 라인(U251)에 대한 실시예 3의 세포독성을 도시한 라인 플롯을 포함한다.
PIKfyve는 포스파티딜 이노시톨(PI)의 5번 위치에 또는 포스파티딜-3-포스페이트(PI3P)에 포스페이트의 첨가를 촉매하여 각각 PI5P 및 PI(3,5)P2를 생성시키는 지질 키나제이다. 이들 주된 지질은, 거대세포흡수작용(macropinocytosis)에 의해 영양소 및 기타 분자의 수입 동안 세포 내 소포 수송을 위하여 그리고 또한 리소좀 및 자가포식의 적절한 기능화에 중요하다. PIKfyve의 넉다운 또는 돌연변이는 이전에 대규모 사이토졸 액포화를 초래하는 것으로 제시되었다. 본 출원은 PIKfyve를 저해하고 세포 액포화를 유도할 수 있고 암 치료에 유용한 치료용 화합물을 제공한다. 약제학적 조성물 및 화합물의 제조 방법이 또한 제공된다.
치료용 화합물
하나의 일반적인 양상에 있어서, 본 출원은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00002
식 중,
Figure pct00003
로 표시된 각 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이되, 단
Figure pct00004
로 표시된 두개의 결합은 둘 다 동시에 이중 결합이 아니고;
X1은 N 및 CRA로부터 선택되고;
X2는 N 및 CRA로부터 선택되고;
X3은 N 및 CRA로부터 선택되고;
각각의 RA는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로부터 선택되고;
Ar은 C6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 각각은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 선택되되; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 각각 할로, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R1은 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬은 할로, CN, NO2, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R2는 할로, CN, NO2, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이거나; 또는
R1과 R2는 이들이 부착되는 N과 함께 R8로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
각각의 R8은 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 선택되고;
R3은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
R4는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
Y는 N, C 및 CRA로부터 선택되고;
R5와 Y 사이의 결합이 단일 결합인 경우, R5는 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴이고; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 각각 할로, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R5와 Y 사이의 결합이 이중 결합인 경우, R5는 CRBRC이고;
RB는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
RC는 C6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 각각은 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 각각 할로, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는
R4와 R5는 R4가 부착되는 Y 및 N과 함께 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-14원 헤테로아릴을 형성하고;
각각의 R9는 독립적으로 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 선택되되; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 각각 할로, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R6은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되거나; 또는 R6은 존재하지 않고;
각각의 Ra1, Rb1, Ra2, Rb2, Ra3 및 Rb3은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일로부터 선택되되, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rc1, Rd1, Rc2, Rd2, Rc3 및 Rd3은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, NRc7Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 선택되되; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra7, Rb7, Rc7 및 Rd7은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 Rg로부터 선택되되, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는 임의의 Rc1과 Rd1은 이들이 부착되는 N원자와 함께 Rg으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
또는 임의의 Rc2와 Rd2는 이들이 부착되는 N원자와 함께 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
또는 임의의 Rc3과 Rd3은 이들이 부착되는 N원자와 함께 Rg으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 Rg는 독립적으로 OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-4 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 사이아노-C1-3 알킬렌, HO-C1-3 알킬렌, 아미노, C1-6 알킬아미노, 다이(C1-6 알킬)아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 다이(C1-6 알킬)카바밀, 카복시, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 다이(C1-6 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C1-6 알킬아미노설포닐아미노, 다이(C1-6 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C1-6 알킬아미노카보닐아미노 및 다가이(C1-6 알킬)아미노카보닐아미노로부터 선택되고;
몇몇 실시형태에 있어서,
Figure pct00005
로 표시된 두 결합은 단일 결합이다.
몇몇 실시형태에 있어서,
Figure pct00006
로 표시된 하나의 결합은 단일 결합이고,
Figure pct00007
로 표시된 또 다른 결합은 이중 결합이다.
몇몇 실시형태에 있어서, X1은 N이다. 몇몇 실시형태에 있어서, X1은 CRA이다. 몇몇 실시형태에 있어서, X2는 N이다. 몇몇 실시형태에 있어서, X2는 CRA이다. 몇몇 실시형태에 있어서, X3은 N이다. 몇몇 실시형태에 있어서, X3은 CRA이다.
몇몇 실시형태에 있어서, RA는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, RA는 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, RA는 H이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Ar은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Ar은 페닐 또는 나프틸이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Ar은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Ar은 피리딘일(예컨대, 피리딘-2-일)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R7은 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R7은 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1 및 NRc1S(O)2Rb1로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R7은 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, CN, NO2, 아미노, 다이메틸아미노, NHC(O)CH3 및 NHS(O)2CH3로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, Y는 N이다. 이들 실시형태의 몇몇 양상에 있어서,
Figure pct00008
로 표시된 결합 중 하나는 이중 결합이고, R6은 존재하지 않는다. 이들 실시형태의 다른 양상에 있어서,
Figure pct00009
로 표시된 두 결합은 단일 결합이고, R6이 존재하고, 위에서 기재된 바와 같다.
몇몇 실시형태에 있어서,
Figure pct00010
로 표시된 결합 중 하나는 이중 결합이고, Y는 C이다. 다른 실시형태에 있어서,
Figure pct00011
로 표시된 두 결합은 단일 결합이고, Y는 CRA이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1은 할로, CN, NO2, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2 및 NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1은 ORa2로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R2는 할로, CN, NO2, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2 및 NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R2는 ORa2로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 H이고 R2는 ORa2로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 ORa2로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1과 R2는 함께 R8로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1과 R2는 이들이 부착되는 N과 함께 몰폴린일, 티오몰폴린일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 피페라진일, 아제티딘일 및 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틴일로부터 선택된 고리를 형성하되, 이들 각각은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 N과 함께 화학식:
Figure pct00012
의 고리를 형성한다.
몇몇 실시형태에 있어서, R8은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R8은 C1-6 알킬 및 ORa2로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R8은 C1-6 알킬로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R8은 OH이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R8은 C1-6 알콕시이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R3은 H 및 C1-6 알킬로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 H 및 C1-6 알킬로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R3 및 R4는 각각 H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R3 및 R4 중 하나는 H이고 다른 하나는 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R5와 Y 사이의 결합은 이중 결합이고, R5는 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R5와 Y 사이의 결합은 단일 결합이고, R5는 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3 및 NRc3S(O)2Rb3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R5와 Y 사이의 결합은 이중 결합이고, R5는 CRBRC이다.
몇몇 실시형태에 있어서, RB는 H 및 C1-6 알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, RB는 H이다.
몇몇 실시형태에 있어서, RC는 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3 및 NRc3S(O)2Rb3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴이다.
몇몇 실시형태에 있어서, RC는 인돌릴, 피리딘일, 피롤릴 및 티오페닐로부터 선택되되, 이들 각각은 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3 및 NRc3S(O)2Rb3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 몇몇 실시형태에 있어서, RC는 인돌릴, 피리딘일, 피롤릴 및 티오페닐로부터 선택되되, 이들 각각은 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, CN, NO2, 아미노, 다이메틸아미노, NHC(O)CH3 및 NHS(O)2CH3로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에 있어서, RC는 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3 및 NRc3S(O)2Rb3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 인돌릴이다.
몇몇 실시형태에 있어서, RC는 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, CN, NO2, 아미노, 다이메틸아미노, NHC(O)CH3 및 NHS(O)2CH3로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 인돌릴이다.
몇몇 실시형태에 있어서, RC는 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3 및 NRc3S(O)2Rb3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴이다. 몇몇 실시형태에 있어서, RC는 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3 및 NRc3S(O)2Rb3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, RC는 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, CN, NO2, 아미노, 다이메틸아미노, NHC(O)CH3 및 NHS(O)2CH3로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4와 R5는 R4가 부착되는 Y 및 N과 함께 R9으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-14원 헤테로아릴을 형성한다. 몇몇 실시형태에 있어서 R5는 R4가 부착되는 Y 및 N과 함께 피리다진일 또는 피라졸릴 고리를 형성하되, 이들 각각은 선택적으로 다른 고리에 접합될 수 있고, R9으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, R9는 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R9는 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3S(O)2Rb3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R9는 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3 및 NRc3S(O)2Rb3으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, Ra1, Rc1 및 Rd1은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 Rb1은 독립적으로 C1-6 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, Ra2, Rc2 및 Rd2는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 Rb2는 독립적으로 C1-6 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 Ra2는 H 및 C1-6 알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, Ra3, Rc3 및 Rd3은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 Rb3은 독립적으로 C1-6 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서:
R1, R3 및 R4는 각각 H이고;
R2는 ORa2로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
Ra2는 H 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R5와 Y 사이의 결합은 이중 결합이고;
Y는 N이고;
R6은 존재하지 않고;
R5는 CRBRC이고;
R7은 C1-6 알킬이고;
RB는 H이고; 그리고
RC는 인돌릴이다.
몇몇 실시형태에 있어서:
R1 및 R2는 각각 독립적으로 ORa2로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R3 및 R4는 각각 H이고;
Ra2는 H 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R5와 Y 사이의 결합은 이중 결합이고;
Y는 N이고;
R6은 존재하지 않고;
R5는 CRBRC이고;
R7은 C1-6 알킬이고;
RB는 H이고; 그리고
RC는 인돌릴이다.
몇몇 실시형태에 있어서:
R1과 R2는 함께 R8로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
각각의 R8은 C1-6 알킬 및 ORa2로부터 선택되고;
Ra2는 H 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R3 및 R4는 각각 H이고;
R5와 Y 사이의 결합은 이중 결합이고;
Y는 N이고;
R6은 존재하지 않고;
R5는 CRBRC이고;
각각의 R7은 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 선택되고;
Ra1, Rc1 및 Rd1은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
각각의 Rb1은 독립적으로 C1-6 알킬 및 C1-4 할로알로부터 선택되고;
RA는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
RB는 H이다.
RC는 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3 및 NRc3S(O)2Rb3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴이고;
Ra3, Rc3 및 Rd3은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고; 그리고
각각의 Rb3은 독립적으로 C1-6 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서:
R1과 R2는 이들이 부착되는 N과 함께 몰폴린일, 티오몰폴린일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 피페라진일, 아제티딘일 및 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틴일로부터 선택된 고리를 형성하되, 이들 각각은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8로 선택적으로 치환되고;
각각의 R8은 C1-6 알킬 및 ORa2로부터 선택되고;
Ra2는 H 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R3 및 R4는 각각 H이고;
R7은 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1 및 NRc1S(O)2Rb1로부터 선택되고;
Ra1, Rc1 및 Rd1은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
각각의 Rb1은 독립적으로 C1-6 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
R5와 Y 사이의 결합은 이중 결합이고;
Y는 N이고;
R6은 존재하지 않고;
R5는 CRBRC이고;
RA는 H이고;
RB는 H이고; 그리고
RC는 인돌릴, 피리딘일, 피롤릴 및 티오페닐로부터 선택되되, 이들 각각은 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, CN, NO2, 아미노, 다이메틸아미노, NHC(O)CH3 및 NHS(O)2CH3로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00013
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00014
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00015
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00016
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00017
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00018
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00019
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00020
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00021
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00022
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00023
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00024
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00025
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00026
이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00027
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00028
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 표 8에 제공된 화합물 중 어느 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물의 염이 화합물의 산과 염기성 기, 예컨대, 아미노 작용기, 또는 화합물의 염기와 산성기, 예컨대, 카복실 작용기 간에 형성된다. 또 다른 실에 따르면, 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는데 통상 이용되는 산은 무기산, 예컨대, 이황화수소, 염산, 브로민화수소산, 요오드화수소산, 황산 및 인산뿐만 아니라, 유기산, 예컨대, 파라-톨루엔설폰산, 살리실산, 타르타르산, 바이타르타르산, 아스코르브산, 말레산, 베실산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 폼산, 글루탐산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 락트산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 탄산, 석신산, 시트르산, 벤조산 및 아세트산뿐만 아니라, 관련된 무기산 및 유기산을 포함한다. 따라서, 이러한 약제학적으로 허용 가능한 염은 설페이트, 파이로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 다이하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 폼에이트, 아이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-l,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이나이트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 설포네이트, xylene 설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 및 기타 염을 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염은 무기산, 예컨대, 염산 및 브로민화수소산과 형성된 것, 특히 유기산, 예컨대, 말레산과 형성된 것을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는데 통상 이용되는 염기는 알칼리 금속, 예컨대, 나트륨, 칼륨 및 리튬의 수산화물; 알칼리 토금속, 예컨대, 칼슘 및 마그네슘의 수산화물; 기타 금속, 예컨대, 알루미늄 및 아연의 수산화물; 암몬미아, 유기 아민, 예컨대, 비치환된 또는 하이드록실-치환된 모노-, 다이- 또는 트라이-알킬아민, 다이사이클로헥실아민; 트라이부틸 아민; 피리딘; N-메틸, N-에틸아민; 다이에틸아민; 트라이에틸아민; 모노-, 비스- 또는 트리스-(2-OH-(C1-C6)-알킬아민), 예컨대, N,N-다이메틸-N-(2-하이드록시에틸)아민 또는 트라이-(2-하이드록시에틸)아민; N-메틸-D-글루카민; 몰폴린; 티오몰폴린; 피페리딘; 피롤리딘; 및 아미노산, 예컨대, 아르기닌, 라이신 등을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 실질적으로 단리된다.
제조 방법
화학식 (I)의 화합물(이의 염 포함)은 공지된 유기 합성 기술을 이용해서 제조될 수 있고, 수많은 가능한 합성 경로 중 어느 것인가에 따라서 합성될 수 있다. 당업자는 적절한 합성 프로토콜을 선택하고 실행하는 방법을 알고 있으며, 합성 유기 반응의 광범위한 레퍼토리가 본 명세서에서 제공된 화합물을 합성하는데 잠재적으로 이용될 수 있음을 인식한다.
출발 물질, 중간체 및 생성물의 적합한 합성 방법은 다음과 같은 참고 자료를 비롯한 문헌을 참조하여 확인될 수 있다[Advances in Heterocyclic Chemistry, Vols. 1-107 (Elsevier, 1963-2012); Journal of Heterocyclic Chemistry Vols. 1-49 (Journal of Heterocyclic Chemistry, 1964-2012); Carreira, et al. (Ed.) Science of Synthesis, Vols. 1-48 (2001-2010) and Knowledge Updates KU2010/1-4; 2011/1-4; 2012/1-2 (Thieme, 2001-2012); Katritzky, et al. (Ed.) Comprehensive Organic Functional Group Transformations, (Pergamon Press, 1996); Katritzky et al. (Ed.); Comprehensive Organic Functional Group Transformations II (Elsevier, 2nd Edition, 2004); Katritzky et al. (Ed.), Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Pergamon Press, 1984); Katritzky et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, (Pergamon Press, 1996); Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th Ed. (Wiley, 2007); Trost et al. (Ed.), Comprehensive Organic Synthesis (Pergamon Press, 1991)].
본 명세서에서 제공되는 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성 분야의 숙련자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는, 반응이 수행되는 온도, 예컨대, 용매의 동결 온도에서부터 용매의 비등 온도까지의 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질(반응물), 중간체, 또는 생성물과 실질적으로 비-반응성일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 하나 초과의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라서 특정 반응 단계를 위한 적합한 용매가 당업자에 의해 선택될 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 화합물의 제조는 각종 화학기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 적절한 보호기의 보호 및 탈보호, 그리고 선택에 대한 필요성은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은, 예를 들어, 문헌[P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (2006)]에서 찾을 수 있다.
사용 방법
암
몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 화합물은 효소 포스파티딜이노시톨-3-포스페이트 5-키나제 타입 III(PIKfyve)을 시험관내, 생체내, 또는 생체외에서 저해한다. 세포 내 PIKfyve의 저해는 세포질 액포화, 이어서 세포사를 유도한다. 세포사 및 생존율에서의 세포질 액포화의 역할은, 예를 들어, 문헌[Oncotarget, 2016, 7(34), 55863-55889]에 기재되어 있다. 즉, 화합물은 암세포의 사멸을 유도하는데 사용될 수 있다. 그와 같이, 몇몇 실시형태에 있어서, 본 출원은 대상체에서 암의 치료 방법을 제공하되, 해당 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은 암 치료를 필요로 하는 대상체를 식별하는 단계를 포함한다. 이 단계는 치료 중인 의사에 의해 대상체가 암을 가진 것으로 진단하는 단계를 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 암은 육종, 혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종, 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종, 기형종, 폐암, 유방암, 기관지 암종 편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종, 폐포 기관지 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종, 위장암, 식도암, 편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종, 위암, 암종, 림프종, 평활근육종, 췌장암, 관 선암종(ductal adenocarcinoma), 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 유암종, 비포마(vipoma), 소장암, 선암종, 림프종, 유암종, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경 섬유종, 섬유종, 대장 또는 결장 암, 관상 선종(tubular adenoma), 융모상 선종, 과오종, 평활근종, 비뇨생식기암, 신장암, 선암종, 빌름스 종양 (nephroblastoma), 림프종, 백혈병, 방광암, 요도암, 편평세포암종, 이행세포암종, 전립선암, 고환암, 정상피종, 기형종, 태생성 암종, 기형암종(teratocarcinoma), 융모암종, 육종, 간질세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 유선종성 종양, 지방종, 간암, 간암(hepatoma), 간세포 암종, 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종, 골암, 골원성 육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구증, 연골육종, 유잉육종, 악성 림프종(망상세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대세포 종양, 적삭종, 골연골성 외골증(osteocartilaginous exostoses), 양성 연골증, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골골종 거대세포 종양, 신경계암, 두개골암, 골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염, 수막암, 수막종, 수막육종, 신경교종증, 뇌암, 별아교세포종, 소모세포종, 신경교종, 뇌실막세포종, 배아세포종(germinoma)(송과체종), 다형성 교모세포종, 희소돌기아교세포종, 신경초종, 망막모세포종, 선천성 종양, 척수암, 신경섬유종, 뇌수막종, 신경교종, 육종, 부인과 암, 자궁암, 자궁내막암종, 자궁경관암, 자궁경부 암종, 종양전 자궁경부 이형성증(pre tumor cervical dysplasia), 난소암, 난소 암종, 장액낭선암종(serous cystadenocarcinoma), 점액낭성선암종, 미분류 암종(unclassified carcinoma), 과립난포막세포종양(granulosa-theca cell tumor), 세르톨리 라이디히 세포종양(Sertoli Leydig cell tumor), 미분화배세포종(dysgerminoma), 악성 기형종, 음문암, 편평세포암종, 상피내암, 선암종, 섬유육종, 흑색종, 질암, 투명세포암종, 편평세포암종, 포도상 육종, 배아형 횡문근육종, 나팔관암, 혈액학적 암(hematologic cancer), 혈액암(cancer of the blood), 림프모구 백혈병, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프모구 백혈병(ALL), 만성 림프모구 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 림프종, 호지킨 림프종, 비회지킨 림프종(악성 림프종), 발덴스트롬 거대글로불린혈증을, 피부암, 악성 흑색종, 기저세포 암종, 결장직장암, 편평세포암종, 카포시 육종, 이형성 모반(moles dysplastic nevi), 지방종, 결장직장 암종, 골육종, 췌장암, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 내분비선암 및 신경모세포종으로부터 선택된 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 암은 림프모구 백혈병, 림프종, 결장직장암, 다형성 교모세포종(GBM), 소모세포종, 결장직장 암종, 골육종, 또는 췌장암이다.
염증
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 IL12 및/또는 IL23 생산을 시험관내, 생체내, 또는 생체외에서 억제한다. 세포 내 IL12/23의 저해는 염증성 질환 또는 병태의 병상을 저감시킨다. 따라서, 본 출원의 화합물은 염증성 장애를 치료 또는 예방하거나 이러한 장애와 연관된 증상을 개선시키는데 유용하다. 이러한 장애는 패혈증(예컨대, 급성 패혈증), 탈모, 모발 손실 증후군, 통풍, 관절염, 류마티스 관절염, 경화증, 염증성 장 질환, 강직성 척추염(AS), 항인지질 항체 증후군(APS), 근염, 피부경화증, 쇼그렌 증후군, 전신 홍반성 낭창, 혈관염, 가족성 지중해열, 신생아 시작 다발계 염증성 질환, 베체트병, 피부병, 제1형 당뇨병, 자가면역 질환, 건선, 건선성 관절염, 다발성 경화증, 애디슨병, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 중증 근무력증, 악성빈혈, 셀리악병, 만성 염증, 류머티즘, 뇌척수염, 감염후 소뇌염, 시신경척수염(예컨대, 데빅병), 뇌염, 대사성 뇌병증, 천식, 치주염, 궤양성 대장염, 크론병, 부비강염 및 위궤양을 포함한다. 염증성 장애와 연관된 증상은 전형적으로 만성 통증, 홍조, 관절 및 기타 조직의 팽윤, 강직, 열, 장기 내 혈액 단백질의 축적, 탈모, 피로 및 정상 조직에 대한 손상을 포함한다. 본 출원의 화합물은 이드 증상을 완화시키는데 유용한다.
일례에서, 건선성 염증의 매개체로서 IL12/23-T 헬퍼 17 경로. 아필리모드는 IL-12의 저해제용의 대량 고속 스크린에서 원래 발견되는 지질 키나제 PIKfyve의 소분자 저해제이다:
Figure pct00029
아필리모드는 골수성 세포에 의해 IL12 및 IL23 생성을 억제하고 경구 투여는 마우스에서 TH2 반응이 아니라 TH1 반응을 억제한다. 마우스에 대한 경구 투여는 염증성 조직병리학적 피부 변화를 현저하게 저감시키고 생체외 세포에 의한 IFN-감마 생산을 감소시켰다. 안정적인 건선 통상의 피부 플라크를 가진 인간에서의 임상 시험(문헌[Wada, Y., et al., Apilimod inhibits the production of IL-12 and IL-23 and reduces dendritic cell infiltration in psoriasis. PLoS One, 2012. 7(4): p. e35069] 참조)은 아필리모드의 경구 투여가 질환 활성도의 조직학 및 임상 측정에서의 실질적인 개선을 초래한 것을 발견하였다. 피부 병변에서의 IL12 및 IL23 발현은 상당히 저감되었다. 최고 투여 수준(70 ㎎ qd)에서, 환자의 47%는 조직학적 개선을 지녔고, PASI(Psoriasis Area and Severity Index) 점수의 46% 평균 개선이 있었다. 그러나, 새로운 제II상 시험으로 이동하기 위한 컷오프는 충족되지 않았고, 저자는 적절한 약물 수준에 도달하는 불능에 불충분한 반응(정맥내 약물인 우스테키누맙(ustekinumab)에 비해 열등함)의 결과로 보았다. 아필리모드는 (두통, 안면홍조(flushing), 감각저하, 현기증, 손발저림으로 인해) 105㎎ bid에서 용량 제한 독성을 갖는다. 본 출원에 나타낸 바와 같이, 실시예 3은 아필리모드보다 훨씬 더 특이적으로 PIKfyve를 표적화하고, 아필리모드보다 IL12/23의 분비 차단에 더 많은 효능 및 더 적은 독성을 갖는다. 그러므로, 본 개시내용의 화합물은 건선 및 기타 염증성 병태(예컨대, IL12/23이 포함됨)를 가진 인간에 대해 효과적인 경구 치료제일 수 있다.
병용 치료
몇몇 실시형태에 있어서, 대상체에서 암 또는 염증성 질환 또는 병태를 치료하는 방법은 대상체에게 추가의 치료제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 더 포함한다. 이 방법에서, 화학식 (I)의 화합물 및 추가의 치료제는 동시에 (예컨대, 동일한 투여 형태(dosage form)로 또는 별개의 투여 형태로), 또는 연속해서 (예컨대, 추가의 치료제가 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 전 또는 후에 투여될 수 있음) 대상체에게 투여될 수 있다.
추가의 치료제의 적합한 예는 항-HER2 제제(예컨대, 트라스투주맙, 퍼투주맙, 라파티닙), 통증 완화제(예컨대, 비스테로이드성 항염증성 약물, 예컨대, 셀레콕십 또는 로페콕십), 항구토제, 또는 추가의 항암제(예컨대, 파클리탁셀, 도세탁셀, 다우노루비신, 에피루비신, 플루오로우라실, 멜팔란, 시스-플라틴, 카보플라틴, 사이클로포스파마이드, 미토마이신, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 이포스파마이드, 테니포사이드, 에토포사이드, 블레오마이신, 류코보린, 탁솔, 허셉틴, 아바스틴, 시타라빈, 닥티노마이신, 인테페론 알파, 스트렙토조신, 프레드니솔론, 이리노테칸, 설린닥, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 옥살리플라틴/5 FU, 아비라테론, 레트로졸, 5-아자/로미뎁신 또는 프로카바진)를 포함한다. 추가의 치료제의 다른 예는 넥사바(nexavar), 수텐트(sutent), 토리셀(torisel), 아피니토르(afinitor)(에베롤리무스), 악시티닙, 파조파닙, 레바티닙, 인터류킨-2 및 이들의 조합물을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 대상체에서 암을 치료하는 방법은 대상체에게 프로테아좀 저해제를 투여하는 단계를 더 포함한다. 예시적인 프로테아좀 저해제는 락타사이스틴(lactacystin), 보르테조밉, 디설피람, 살리노스포라마이드 A, 카필조밉(carfilzomib), ONX0912, CEP-18770, MLN9708, 에폭소마이신(epoxomicin) 및 MG132를 포함한다. 프로테아좀 저해제의 비제한적인 예는 마리조밉(NPI-0052), 보르테조밉(Velcade®) 및 카필조밉(Kyprolis®)을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 추가의 치료제는 BRAF-V600E 저해제(예컨대, 베무라페닙)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 추가의 치료제는 항염증제를 포함한다. 적합한 예는 비스테로이드성 항염성 약물(NSAID), 예컨대, 셀레콕십, 로페콕십, 이부프로펜, 나프록센, 아스피린, 디클로페낙, 설린닥, 옥사프로진, 피록시캄, 인도메타신, 메클록시캄, 페노프로펜, 디플루니살, 메토트렉세이트, BAY 11-7082, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 항염증제의 적합한 예는 코르티솔, 코르티코스테론, 하이드로코르티손, 알도스테론, 데옥시코르티코스테론, 트라이암시놀론(triamcinolone), 바독솔론(bardoxolone), 바독솔론 메틸, 트라이암시놀론, 코르티손, 프레드니손 및 메틸프레드니솔론 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항염증제는 익세키주맙(ixekizumab), 세쿠키누맙(secukinumab)(항-IL17A), 구셀쿠맙(guselkumab)(항-IL23), TNF 저해제(아달리무맙, 에타네르셉트, 인플릭시맙), 및 우스테키누맙(ustekinumab)(항-IL12/23)으로부터 선택된다. 본 출원의 화합물은 또한 비-특이적 면역억제제, 예컨대, 광요법, 레이저 노출, 사이클로스포린 및 메토트렉세이트와 조합하여 사용될 수 있다.
약제학적 조성물
본 출원은 또한 유효량의 본 명세서에 개시된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 또한 본 명세서에 기재된 추가의 치료제(예컨대, 베무라페닙) 중 어느 하나를 포함할 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 본 출원은 또한 본 명세서에 기재된 추가의 치료제 중 어느 하나를 포함하는 약제학적 조성물 및 투여 형태를 제공한다. 담체(들)는 제형의 다른 성분과 상용 가능하고 그리고 약제학적으로 허용 가능한 담체의 경우에, 약제에 사용되는 양으로 이의 수령자에게 유해하지 않은 의미에서 "허용 가능"하다.
본 출원의 약제학적 조성물에서 사용될 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 담체, 애주번트 및 비히클은 이온교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대, 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예컨대, 인산염, 글리신, 솔브산(sorbic acid), 솔브산칼륨, 포화 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분 글리세라이드 혼합물, 예컨대, 프로타민 황산염, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로드이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 기물, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
조성물 또는 투여 형태는 본 명세서에 기재된 화합물 및 치료제 중 어느 하나를 0.005% 내지 100%의 범위로 함유할 수 있고, 잔부는 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 구성될 수 있다. 상정된 조성물은 본 명세서에서 제공되는 화합물 및 치료제 중 어느 하나를 0.001% 내지 100%, 일 실시형태에 있어서 0.1 내지 95%, 다른 실시형태에 있어서 75 내지 85%, 추가의 실시형태에 있어서 20 내지 80%를 함유할 수 있고, 그 잔부는 본 명세서에 기재된 임의의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 이들 부형제의 임의의 조합으로 구성될 수 있다.
투여 경로 및 투여 형태
본 출원의 약제학적 조성물은 임의의 허용 가능한 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 허용 가능한 투여 경로는 협측, 피부, 자궁경내, 굴내(endosinusial), 기관내, 경장, 경막외, 간질세포, 복내(intra-abdominal), 동맥내, 기관지내(intrabronchial), 활액낭내(intrabursal), 대뇌내(intracerebral), 수조내(intracisternal), 관상동맥내(intracoronary), 피부내, 관강내(intraductal), 십이지장내(intraduodenal), 경막내, 표피내, 식도내, 위내, 치은내, 회장내, 림프내, 척수내, 뇌막내, 근육내, 비강내, 난소내, 복강내, 전립선내, 폐내, 창자내(intrasinal), 척수내, 활액내(intrasynovial), 고환내, 척수강내, 소관내(intratubular), 종양내, 자궁내, 혈관내, 정맥내, 코, 경비위(nasogastric), 경구, 비경구, 경피(percutaneous), 경막외, 직장, 호흡기(흡입), 피하, 설하, 점막하, 국소, 경피(transdermal), 경점막, 경기관(transtracheal), 뇨관, 요도 및 질을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 기재된 조성물 및 제형은 편리하게 단위 투여 형태, 예컨대, 정제, 서방성 캡슐로 그리고 리포솜으로 제공될 수 있고, 약학 분야에서 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (20th ed. 2000)] 참조. 이러한 제조 방법은 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 같은 성분을 투여될 분자와 회합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 담체, 리포솜 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 회합하고, 이어서 필요에 따라서 생성물을 정형화함으로써 제조된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 화합물 및 치료제 중 어느 하나는 경구 투여된다. 경구 투여에 적합한 본 출원의 조성물은 분리된 단위, 예컨대, 캡슐, 샤쉐, 과립 또는 정제(각각은 미리 결정된 양(예컨대 유효량)의 활성 성분을 함유함); 분말 또는 과립; 수성 액체 또는 비수성 액체 중 현탁액 또는 용액; 수중유 액체 에멀션; 유중수 액체 에멀션; 리포솜 내 패키징; 또는 볼루스 등으로서 제공될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 이러한 현탁액을 함유하는데 유용하며, 이는 유익하게는 화합물의 흡수 속도를 증가시킬 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우에, 통상 사용되는 담체는 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산 및 전분을 포함한다. 기타 허용 가능한 부형제는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리딘온, 수크로스 및 아카시아, c) 보습제, 예컨대, 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대, 우뭇가사리, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 소정의 규산염 및 탄산나트륨, e) 용액 지연제, 예컨대, 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예컨대, 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대, 카올린 및 벤토나이트 점토 및 i) 윤활제, 예컨대, 탤크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴황산나트륨 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위하여, 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 투여될 경우, 활성 성분이 유화제 및 현탁제와 배합된다. 필요한 경우, 소정의 감미제 및/또는 착향제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다. 경구 투여에 적합한 조성물은 통상 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스와 같은 착향 기제 내 성분을 포함하는 로젠지; 및 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 비활성 기제 내 활성 성분을 포함하는 패스틸(pastille)을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 조성물은, 항산화제, 완충제, 세균 발육 저지제 및 제형에 의도된 수용자의 혈액과 등장성을 부여하는 용매를 함유하는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액 또는 주입 용액; 및 현탁제 및 점증제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제형은 단일-용량 또는 다회-용량 용기, 예를 들어, 밀봉된 앰플 및 바이알에 제공될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어, 주사용수, 식염수(예컨대, 0.9% 식염수 용액) 또는 5% 덱스트로스 용액의 첨가만을 요구하는 냉동 건조(동결건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다. 주사 용액은, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용해서 당업계에 공지된 기술에 따라서 제형화될 수 있다. 멸균 주사 제제는 또한 비독성의 비경구적으로-허용 가능한 희석제 또는 용매에, 또는 1,3-부탄다이올 중 용액으로서의 멸균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 만니톨, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유는 통상 용매 또는 현탁 매질로서 이용된다. 이 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 다이 글리세라이드를 포함하는 임의의 완하성 고정유(bland fixed oil)가 사용될 수 있다. 지방산, 예컨대, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체가 주사용 제제에 유용하며, 이는 특히 폴리옥시에틸화된 버전으로 천연의 약제학적으로-허용 가능한 오일, 예컨대, 올리브유 또는 피마자유이다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제를 함유할 수 있다.
본 출원의 약제학적 조성물은 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 본 출원의 화합물을 고체 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이고 따라서 직장에서 용융되어 활성 성분을 방출하게 되는 적합한 비자극 부형제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 출원의 약제학적 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형의 분야에서 잘 알려진 기술에 따라서 제조되고, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 향상시키는 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 가용화제 또는 분산제를 이용해서 식염수 내 용액으로서 제조될 수 있다, 예를 들어, 미국 특허 제6,803,031호 참조. 비강내 투여를 위한 추가의 제형 및 방법은 문헌[Ilium, L., J Pharm Pharmacol, 56:3-17, 2004 and Ilium, L., Eur J Pharm Sci 11:1-18, 2000]에서 발견된다.
본 개시내용의 국소 조성물은 에어로졸 스프레이, 크림, 에멀션, 고체, 액체, 분산액, 폼(foam), 오일, 겔, 하이드로겔, 로션, 연고, 분말, 첩부제, 포마드, 용액, 펌프 스프레이, 스틱, 냅킨, 비누의 형태 또는 국소 투여 및/또는 미용 및 피부 케어 제형의 분야에서 통상 이용되는 기타 형태로 제조되고 사용될 수 있다. 국소 조성물은 에멀션 형태일 수 있다. 본 출원의 약제학적 조성물의 국소 투여는, 목적하는 치료가 국소 적용에 의해 용이하게 접근 가능한 부위 또는 기관을 포함할 경우 특히 유용하다. 몇몇 실시형태에 있어서, 국소 조성물은, 본 명세서에 개시된 화합물 및 치료제 중 어느 하나와, 1종 이상의 추가의 성분, 담체, 부형제, 또는 희석제, 예를 들어, 제한 없이, 흡수제, 항자극제, 항-여드름제, 보존제, 항산화제, 착색제/안료, 에몰리언트(emollient)(모이스처라이저(moisturizer)), 유화제, 필름-형성/유지제, 향수, 각질제거제(leave-on exfoliant), 처방 약물, 보존제, 스크럽제(scrub agent), 실리콘, 피부 유사(identical)/복구제, 슬립제, 썬크림 활성제, 계면활성제/세제 클링싱 제제, 침투 향상제 및 증점제와의 조합물을 포함한다.
본 출원의 화합물 및 치료제는 이식 가능한 의료 디바이스, 예컨대, 보형물, 인공 판막, 혈관이식물, 스텐트 또는 카테터를 코팅하기 위한 조성물에 혼입될 수 있다. 적합한 코팅제 및 코팅된 이식 가능한 디바이스의 일반적 제조는 미국 특허 제6,099,562호; 제5,886,026호; 및 제5,304,121호에 예시되어 있다. 코팅제는 전형적으로 생체적합성 중합체 물질, 예컨대, 하이드로겔 중합체, 폴리메틸다이실록산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 아세트산비닐 및 이들의 혼합물이다. 코팅제는 선택적으로 조성물에 제어된 방출 특성을 부여하기 위하여 플루오로실리콘, 다당류, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이들의 조합물의 적합한 탑코트에 의해 더욱 피복될 수 있다. 침습성 디바이스용의 코팅제는 약제학적으로 허용 가능한 담체, 애주번트 또는 비히클의 정의 내에 포함되어야 하며, 이들 용어는 본 명세서에서 사용된다.
또 다른 실시형태에 따르면, 본 출원은 화합물 또는 치료제, 또는 본 출원의 화합물 또는 치료제를 포함하는 조성물이 함침된 이식 가능한 약물 방출 디바이스를 제공하며, 따라서 상기 화합물 또는 치료제는 상기 디바이스로부터 방출되어, 치료적으로 활성이 된다.
투약량 및 요법
본 출원의 약제학적 조성물에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 유효량(예컨대, 치료적 유효량)으로 존재한다.
유효 용량은 치료되는 질환, 질환의 중증도, 투여 경로, 대상체의 성별, 연령 및 일반적 건강 상태, 부형제 용도, 다른 치료제와 공동 사용 가능성, 예컨대, 다른 제제의 사용 및 치료중인 의사의 판단에 따라서 달라질 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어, 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 약 500 ㎎/㎏(예컨대, 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 약 200 ㎎/㎏; 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 200 ㎎/㎏; 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 150 ㎎/㎏; 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏; 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏; 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏; 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏; 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 1 ㎎/㎏; 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 0.5 ㎎/㎏; 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 0.1 ㎎/㎏; 약 0. 1 ㎎/㎏ 내지 약 200 ㎎/㎏; 약 0. 1 ㎎/㎏ 내지 약 150 ㎎/㎏; 약 0. 1 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏; 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏; 약 0. 1 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏; 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏; 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 2 ㎎/㎏; 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 1 ㎎/㎏; 또는 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 0.5 ㎎/㎏)의 범위일 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물은 약 0.1 ㎎/㎏, 약 0.5 ㎎/㎏, 약 1 ㎎/㎏, 약 2 ㎎/㎏ 또는 약 5 ㎎/㎏이다.
상기 투여량은 하루 기반(예컨대, 단일 용량으로서 또는 2회 이상의 분할된 용량으로서, 예컨대, 1일 1회, 1일 회, 1일 3회) 또는 비-하루 기반(예컨대, 하루 걸로, 2일마다, 3일마다, 주 1회, 주 2회, 2주 1회, 1개월 1회)으로 투여될 수 있다.
키트
본 발명은 또한 예를 들어 본 명세서에서 언급된 장애 질환 및 병태의 치료에 유용한 약제학적 키트를 포함하며, 해당 키트는 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 1개 이상의 용기를 포함한다. 이러한 키트는, 필요에 따라서, 하나 이상의 각종 통상의 약제학적 키트 부품, 예컨대, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 가진 용기, 추가의 용기 등을 더 포함할 수 있다. 투여될 성분의 양, 투여를 위한 지침 및/또는 성분 혼합에 대한 지침을 나타내는, 인서트(insert)로서 또는 라벨로서의 설명서가 또한 키트에 포함될 수 있다. 키트는 선택적으로 본 명세서에 기재된 추가의 치료제(예컨대, 베무라페닙) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 중 어느 1종을 본 명세서에 기재된 양 및 투여 형태 중 어느 하나로 포함할 수 있다.
정의
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "EC50(μM)"은 액포화 검정에서 50% 활성도에 요구되는 화합물의 μM 농도를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "약"은 "대략"(예컨대, 표시된 값의 플러스 또는 마이너스 대략 10%)을 의미한다.
본 명세서에서의 각종 개소에서, 본 발명의 화합물의 치환체는 기로 또는 범위로 개시된다. 본 발명은 각 기 및 범위의 구성원의 모든 개별적인 하위조합을 포함하는 것이 구체적으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하도록 구체적으로 의도된다.
본 명세서에서의 각종 개소에서, 각종 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 고리가 기재되어 있다. 달리 특정되지 않는 한, 이들 고리는 가전자에 의해 허용되는 바와 같이 임의의 고리 구성원에서 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 예를 들어, 용어 "피리딘 고리" 또는 "피리딘일"은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일 고리를 지칭할 수 있다.
별도의 실시형태의 맥락에서 명확을 기하기 위하여 기재된 본 발명의 소정의 특징은, 또한 단일 실시형태에서 조합하여 제공될 수 있는 것이 더욱 이해된다. 역으로, 단일 실시형태의 맥락에서 간단을 기하기 위하여 기재된 본 발명의 각종 특징은 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다.
용어 "방향족"은 방향족 특성을 가진(즉, (4n + 2)개의 비편재화된 π(파이) 전자(여기서 n은 정수임)를 가진) 하나 이상의 다중불포화 고리를 갖는 탄소환 또는 헤테로환을 지칭한다.
용어 "n-원"(여기서 n은 정수임)은 전형적으로 모이어티 내에 고리-형성 원자의 수를 기술하며, 여기서 고리-형성 원자의 수는 n이다. 예를 들어, 피페리딘일은 6-원 헤테로사이클로알킬 고리의 예이고, 피라졸릴은 5-원 헤테로아릴 고리, 피리딜은 6-원 헤테로아릴 고리의 예이고, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌은 10-원 사이클로알킬기의 예이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 어구 "선택적으로 치환된"은 비치환된 또는 치환된을 의미한다. 치환체는 독립적으로 선택될 수 있고 치환은 임의의 화학적으로 접근 가능한 위치에 있을 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "치환된"은 수소 원자가 제거되어 치환체로 대체되는 것을 의미한다. 단일의 2가 치환체, 예컨대, 옥소는, 2개의 수소 원자를 대체할 수 있다. 주어진 원자에서의 치환은 원자가에 의해 제한되는 것이 이해되어야 한다.
정의 전체를 통해서, 용어 "Cn-m"은 두 종점을 포함하는 범위를 나타내며, 여기서 n 및 m은 정수이고 탄소수를 나타낸다. 그 예는 C1-4, C1-6 등을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "Cn-m 알킬"은, n 내지 m개의 탄소를 갖는, 직쇄 또는 분지형일 수 있는 포화 탄화수소기를 지칭한다. 알킬 모이어티의 예는 화학기, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 아이소부틸, sec-부틸; 고급 동족체, 예컨대, 2-메틸-1-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, 1,2,2-트라이메틸프로필 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자, 1 내지 3개의 탄소 원자, 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 함유한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "Cn-m 할로알킬"은, 1개의 할로겐 원자 내지 동일 또는 상이할 수 있는 2s+1개의 할로겐 원자(여기서 "s"는 알킬기 내의 탄소 원자의 수임)를 갖는 알킬기를 지칭하며, 여기서 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 할로알킬기는 오로지 플루오린화된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "Cn-m 알켄일"은, 1개 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 갖고 n 내지 m개의 탄소를 갖는 알킬기를 지칭한다. 알켄일기의 예는 에텐일, n-프로펜일, 아이소프로펜일, n-부텐일, sec-부텐일 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알켄일 모이어티는 2 내지 6, 2 내지 4 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "Cn-m 알킨일"은 n 내지 m개의 탄소를 갖는 1개 이상의 3중 탄소-탄소 결합을 갖는 알킬기를 지칭한다. 알킨일기의 예는, 에틴일, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킨일 모이어티는 2 내지 6, 2 내지 4 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "Cn-m 알킬렌"은, n 내지 m개의 탄소를 갖는 2가 알킬 연결기를 지칭한다. 알킬렌기의 예는 에탄-1,1-다이일, 에탄-1,2-다이일, 프로판-1,1-다이일, 프로판-1,3-다이일, 프로판-1,2-다이일, 부탄-1,4-다이일, 부탄-1,3-다이일, 부탄-1,2-다이일, 2-메틸-프로판-1,3-다이일 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬렌 모이어티는 2 내지 6, 2 내지 4, 2 내지 3, 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 함유한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 이용되는 용어 "Cn-m 알콕시"는 알킬기가 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 화학식 -O-알킬의 기를 지칭한다. 알콕시기의 예는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예컨대, n-프로폭시 및 아이소프로폭시), 부톡시(예컨대, n-부톡시 및 tert-부톡시) 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "Cn-m 할로알콕시"는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 화학식 -O-할로알킬의 기를 지칭한다. 할로알콕시기의 예는 OCF3이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 할로알콕시기는 오로지 플루오린화된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "아미노"는 화학식 -NH2의 기를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬아미노"는 알킬기가 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 화학식 -NH(알킬)의 기를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬아미노기의 예는, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N-프로필아미노(예컨대, N-(n-프로필)아미노 및 N-아이소프로필아미노), N-부틸아미노(예컨대, N-(n-부틸)아미노 및 N-(tert-부틸)아미노) 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "다이(Cn-m-알킬)아미노"는 2개의 알킬기가 각각 독립적으로 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 화학식 -N(알킬)2를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 알킬기는 독립적으로 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "Cn-m 알콕시카보닐"은 알킬기가 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 화학식 -C(O)O-알킬의 기를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 알콕시카보닐기의 예는, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐(예컨대, n-프로폭시카보닐 및 아이소프로폭시카보닐), 부톡시카보닐(예컨대, n-부톡시카보닐 및 tert-부톡시카보닐) 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬카보닐"은 알킬기가 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 화학식 -C(O)-알킬의 기를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬카보닐기의 예는, 메틸카보닐, 에틸카보닐, 프로필카보닐(예컨대, n-프로필카보닐 및 아이소프로필카보닐), 부틸카보닐(예컨대, n-부틸카보닐 및 tert-부틸카보닐) 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬카보닐아미노"는 알킬기가 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 화학식 -NHC(O)-알킬의 기를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬설포닐아미노"는 알킬기가 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 화학식 -NHS(O)2-알킬의 기를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "아미노설포닐"은 화학식 -S(O)2NH2의 기를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬아미노설포닐"은 알킬기가 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 화학식 -S(O)2NH(알킬)의 기를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "다이(Cn-m 알킬)아미노설포닐"은 각각의 알킬기가 독립적으로 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 화학식 -S(O)2N(알킬)2의 기를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 알킬기는, 독립적으로, 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "아미노설포닐아미노"는 화학식 -NHS(O)2NH2의 기를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬아미노설포닐아미노"는 알킬기가 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 화학식 -NHS(O)2NH(알킬)의 기를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "다이(Cn-m 알킬)아미노설포닐아미노"는 알킬기가 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 화학식 -NHS(O)2N(알킬)2의 기를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 알킬기는, 독립적으로, 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 이용되는 용어 "아미노카보닐아미노"는, 화학식 -NHC(O)NH2의 기를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬아미노카보닐아미노"는 알킬기가 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 화학식 -NHC(O)NH(알킬)의 기를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "다이(Cn-m 알킬)아미노카보닐아미노"는 각각의 알킬기가 독립적으로 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 화학식 -NHC(O)N(알킬)2의 기를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 알킬기는, 독립적으로, 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "카바밀"은 화학식 -C(O)NH2의 기를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬카바밀"은 알킬기가 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 화학식 -C(O)-NH(알킬)의 기를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "다이(Cn-m-알킬)카바밀"은, 2개의 알킬기가 각각 독립적으로 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 화학식 -C(O)N(알킬)2의 기를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 알킬기는 독립적으로 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "티오"는 화학식 -SH의 기를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬티오"는 알킬기가 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 화학식 -S-알킬의 기를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬설피닐"은 알킬기가 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 화학식 -S(O)-알킬의 기를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬설포닐"은 알킬기가 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 화학식 -S(O)2-알킬의 기를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "카보닐"은 -C(=O)-기를 지칭하고, 이는 C(O)로도 기재될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "카복시" refers to a -C(O)OH group.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "사이아노-C1-3 알킬"은 화학식 -(C1-3 알킬렌)-CN의 기를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "HO-C1-3 알킬"은 화학식 -(C1-3 알킬렌)-OH의 기를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "할로"는 F, Cl, Br 또는 I을 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 할로는 F, Cl, 또는 Br이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "아릴"은, 단환식 또는 다환식(예컨대, 2, 3 또는 4개의 접합된 고리를 가짐)일 수 있는 방향족 탄화수소기를 지칭한다. 용어 "Cn-m 아릴"은 n 내지 m개의 고리 탄소 원자를 갖는 아릴기를 지칭한다. 아릴기는, 예컨대, 페닐, 나프틸, 안트라센일, 페난트렌일, 인단일, 인덴일 등을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아릴기는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아릴기는 페닐 또는 나프틸이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "헤테로아릴"은 황, 산소 및 질소로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 단환식 또는 다환식 방향족 헤테로환을 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴 고리는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴 모이어티 내 임의의 고리-형성 N은 N-옥사이드일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴은 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 5-10원 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이단. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴은 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 5-6 단환식 헤테로아릴이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴은 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 고리이다. 5-원 헤테로아릴 고리는, 1개 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 고리 원자가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 5개의 고리 원자를 가진 고리를 갖는 헤테로아릴이다. 예시적인 5-원 고리 헤테로아릴은 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 1,2,3-트라이아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴, 1,2,4-티아다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,3,4-트라이아졸릴, 1,3,4-티아다이아졸릴 및 1,3,4-옥사다이아졸릴이다. 6-원 헤테로아릴 고리는, 1개 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 고리 원자가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 6개의 고리 원자를 가진 고리를 갖는 헤테로아릴이다. 예시적인 6-원 고리 헤테로아릴은 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 트라이아진일 및 피리다진일이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "헤테로사이클로알킬"은 O, N 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 고리-형성 헤테로원자를 갖는 비-방향족 단환식 또는 다환식 헤테로환을 지칭한다. 헤테로사이클로알킬에는 단환식 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 헤테로사이클로알킬기가 포함된다. 헤테로사이클로알킬기는 또한 스피로환을 포함할 수 있다. 예시적인 헤테로사이클로알킬기는 피롤리딘-2-온, 1,3-아이소옥사졸리딘-2-온, 피란일, 테트라하이드로퓨란, 옥세탄일, 아제티딘일, 몰폴리노, 티오몰폴리노, 피페라진일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로-티에닐, 피페리딘일, 피롤리딘일, 아이소옥사졸리딘일, 아이소티아졸리딘일, 피라졸리딘일, 옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 이미다졸리딘일, 아제판일, 벤즈아제펜 등을 포함한다. 헤테로사이클로알킬기의 고리-형성 탄소 원자 및 헤테로원자는 선택적으로 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 옥소 또는 설피도기(예컨대, C(O), S(O), C(S), 또는 S(O)2 등)로 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알킬기는 고리-형성 탄소 원자 또는 고리-형성 헤테로원자를 통해 부착될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클로알킬기는 0 내지 3개의 이중 결합을 함유한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클로알킬기는 0 내지 2개의 이중 결합을 함유한다. 또한 헤테로사이클로알킬의 정의에는 사이클로알킬 고리에 접합된(와 공통으로 결합을 가진) 1개 이상의 방향족 고리를 가진 모이어티, 예를 들어, 피페리딘, 몰폴린, 아제핀 등의 벤조 또는 티에닐 유도체가 포함된다. 접합된 방향족 고리를 함유하는 헤테로사이클로알킬기는 접합된 방향족 고리의 고리-형성 원자를 포함하는 임의의 고리-형성 원자를 통해서 부착될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클로알킬은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 1개 이상의 산화된 고리 구성원을 갖는 단환식 4-6원 헤테로사이클로알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클로알킬은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖고 그리고 1개 이상의 산화된 고리 구성원을 갖는 단환식 또는 이환식 4-10원 헤테로사이클로알킬이다.
소정의 개소에서, 정의 또는 실시형태는 특이적 고리(예컨대, 아제티딘 고리, 피리딘 고리 등)를 지칭한다. 달리 표시되지 않는 한, 이들 고리는 임의의 고리 구성원에 부착되되, 단 원자의 가전자는 초과되지 않는다. 예를 들어, 아제티딘 고리는 고리의 임의의 위치에 부착될 수 있는 한편, 피리딘-3-일 고리는 3-위치에 부착된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "옥소"는 탄소에 부착된 경우 카보닐기를 형성(예컨대, C=O)하거나, 또는 헤테로원자에 부착되어 설폭사이드 또는 설폰기를 형성하는 2가 치환체로서의 산소 원자를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "화합물"은 묘사된 구조의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 및 동위원소를 포함하는 것을 의미한다. 하나의 특정 호변이성질체 형태로서의 명칭 또는 구조로 식별되는 본 명세서에서의 화합물은 달리 특정되지 않는 한 다른 호변이성질체 형태를 포함하도록 의도된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 비대칭(예컨대, 1개 이상의 입체 중심을 가짐)일 수 있다. 모든 입체이성질체, 예컨대, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체가 달리 표시되지 않는 한 의도된다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학적으로 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학적으로 비활성인 출발 물질로부터 광학적으로 활성인 형태를 제조하는 방법은, 예컨대 라세미 혼합물의 분해에 의해 또는 입체선택적 합성에 의해 당업계에 공지되어 있다. 올레핀, C=N 이중 결합, N=N 이중 결합 등의 많은 기하 이성질체는, 또한 본 명세서에 기재된 화합물에 존재할 수 있고, 이러한 모든 안정적인 이성질체가 본 발명에서 상정된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되고 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 (R)-입체배치를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 (S)-입체배치를 갖는다.
본 명세서에서 제공되는 화합물은 또한 호변이성질체 형태를 포함한다. 호변이성질체 형태는 인접한 이중 결합을 가진 단일 결합과 양성자의 동시 이동의 스와핑에 기인한다. 호변이성질체 형태는 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성질체성 양성자화 상태인 양성자성 호변이성질체를 포함한다. 예시적인 양성자성 호변이성질체는 케톤-엔올쌍, 아마이드 - 이미드산 쌍, 락탐 - 락팀 쌍, 엔아민 - 이민 쌍, 및 양성자가 헤테로환식 계의 2개 이상의 위치를 점유할 수 있는 환형 형태, 예를 들어, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H- 1,2,4-트라이아졸, 1H- 및 2H- 아이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸을 포함한다. 호변이성질체 형태는 적절한 치환에 의해 하나의 형태에 입체적으로 고정되거나 또는 평형일 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "세포"는 시험관내, 생체외 또는 생체내인 세포를 지칭하는 것을 의미한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 생체외 세포는 포유류와 같은 유기체로부터 절제된 조직 샘플의 일부일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 시험관내 세포는 세포 배양액 중의 세포일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 생체내 세포는 포유류와 같은 유기체 내 살아있는 세포이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "접촉시키는"은 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서 표시된 모이어티가 함께 접촉하는 것을 지칭한다. 예를 들어, PIKfyve를 본 발명의 화합물과 "접촉시키는" 것은 PIKfyve를 갖는, 개체 또는 환자, 예컨대, 인간에게 본 발명의 화합물의 투여뿐만 아니라, 예를 들어, PIKfyve를 함유하는 세포 또는 정제된 제제를 함유하는 샘플에 본 발명의 화합물을 도입하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 호환 가능하게 사용되는 용어 "개체", "환자" 또는 "대상체"는 포유류, 바람직하게는, 마우스, 래트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류를 포함하는 임의의 동물, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 어구 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 연구자, 수의학자, 의학박사 또는 기타 임상의가 추구하고 있는 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서의 생물학적 또는 의약적 반응을 유발하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 1) 질환을 저해하는 것; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병상 또는 증상을 경험하고 있거나 또는 나타내고 있는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 저해하는 것(즉, 병상 및/또는 증상의 추가의 발달을 저지하는 것), 또는 2) 질환을 개선시키는 것; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병상 또는 증상을 경험하고 있거나 또는 나타내고 있는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 개선시키는 것(즉, 병상 및/또는 증상을 역전시키는 것)을 지칭한다.
실시예
실시예 1 - (E)-4-(2-((1H-인돌-3-일)메틸렌)하이드라진일)-6-몰폴리노-N-(p-톨릴)-1,3,5-트라이아진-2-아민
Figure pct00030
물리적 특성
상기 화합물은 428.5의 분자량을 갖는다. 이것은 DMSO에 가용성이다. 또한, DMSO(10%), 크레모퍼(20%) 및 물(70%)의 혼합물을 이용해서 적어도 10 ㎎/㎖의 용액을 제조할 수 있다.
화학적 특성
Figure pct00031
단계 1
건조 THF(30㎖) 중 2,4,6-트라이클로로-[1,3,5]트라이아진(1.84g, 10 m㏖) 및 K2CO3(1.38g, 10 m㏖)의 차가운(0 내지 5℃) 교반된 현탁액에 건조 THF(20㎖) 중 p-톨루이딘(1.07g, 10 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이어서, 이 혼합물을 주위 온도로 서서히 가온시키면서 3시간 동안 교반하였다. 14시간 동안 주위 온도에서 교반 후, 반응은 LCMS에 의해 모니터링하였다. 이 혼합물을 EA(200㎖)로 희석시키고, 이어서, 1N 수성 염산으로 pH = 6 내지 7로 산성화시켰다. 유기상을 분리시키고, 물, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수(각각 대략 20㎖)로 순차 헹구고, 무수 Mg2SO4 위에서 건조시켰다. 이 용액을 여과시키고, 회전 증발기 상에서 진공 중 농축시켜 (4,6-다이클로로-[1,3,5]트라이아진-2-일)-p-톨릴-아민(2.33g, 수율: 91%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.05 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H).
단계 2
다이옥산(50㎖) 중 (4,6-다이클로로-[1,3,5]트라이아진-2-일)-p-톨릴-아민(2.33g, 9.13 m㏖)의 교반된 용액에, DIEA(1.17g, 9.13 m㏖) 및 몰폴린(795㎎, 9.13 m㏖)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(100㎖)로 희석시키고, 1시간 동안 교반하였다. 백색 석출물을 여과시키고, 진공 중 건조시켜 (4클로로-6-몰폴린-4-일-[1,3,5]트라이아진-2-일)-p-톨릴-아민(1.94g, 수율: 69%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.03 (s, 1H), 7.50 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.85-3.60 (m, 8H). 2.26 (s, 3H).
단계 3
다이옥산(20㎖) 중 (4-클로로-6-몰폴린-4-일-[1,3,5]트라이아진-2-일)-p-톨릴-아민(300㎎, 0.98 m㏖)의 용액에 하이드라진 수화물(2㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응은 LCMS에 의해 모니터링하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켜 (4-하이드라지노-6-몰폴린-4-일-[1,3,5]트라이아진-2-일)-p-톨릴-아민(252㎎, 수율: 85%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.97 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.77-3.58 (m, 8H), 2.22 (s, 3H).
단계 4
EtOH(20㎖) 중 (4-하이드라지노-6-몰폴린-4-일-[1,3,5]트라이아진-2-일)-p-톨릴-아민(100㎎, 0.33 m㏖)의 용액에 1H-인돌-3-카브알데하이드(95.8㎎, 0.66 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 칼럼 크로마토그래피에 의한 사전 정제에 이어서 분취-HPLC 정제에 의해 정제시켜 {4-[N'-(1H-인돌-3-일메틸렌)-하이드라지노]-6-몰폴린-4-일-[1,3,5]트라이아진-2-일}-p-톨릴-아민(40㎎, 수율: 28%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 8.45-8.34 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.71-7.52 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.08 (m, 4H). 3.92-3.70 (m, 8H), 2.32 (s, 3H). MS: m/z 429.0 (M+H+).
생물학적 활성도
50nM의 실시예 1은 PIKfyve의 99% 초과의 저해를 초래하였다. 다른 키나제는 50nM의 실시예 1에 의해 그 정도까지 차단하지 못했는데, 이는 이의 높은 정도의 선택성을 나타낸다.
교모세포종 및 소모세포종
인간 다형성 교모세포종 세포(T98G, G22VF, U251) 및 인간 소모세포종 세포(p16, p9)를 각종 농도의 실시예 1과 함께 72시간 동안 인큐베이션하고, 이어서 세포 생존도는 cell titer-Glo 발광(ATP 수준) 검정에 의해 평가하였다. 세포는 도 3에서 입증되는 바와 같이, 세포주에 따라서 일정 범위의 농도로 효율적으로 사멸되었다.
방법: 실시예 1을 40mM의 농도로 DMSO(ATCC)에 용해시키고, 이 스톡을 DMEM(Life Technologies), 페니실린/스트렙토마이신 항생제 용액(Life Technologies) 및 10% FBS(Seradigm)로 이루어진 완전 배지에 최고의 최종 작업 농도의 2배로 더욱 희석시켰다. 이 스톡을 흰색 벽의, 평탄한 바닥을 가진 96-웰 플레이트(Corning)의 최종 칼럼에 분배시켰다. 이어서, 완전 배지를 이용해서 실시예 1의 최저 검정 농도까지 연속 희석(검정에 따라서 1.5배 또는 2배)을 행하였다. 96-웰 플레이트의 최종 칼럼은 비히클-단독 대조군으로서 저장하고 완전 배지 중에 1:250으로 희석시킨 DMSO를 포함시켰다.
표준 조직 배양 방법을 이용해서 5% CO2, 37℃ 인큐베이터에서 성장된 세포를, 이들의 컨플루언스(confluence)가 50 내지 85%인 경우 대수상에서 수확하였다. 이를 행하기 위하여, 이들 세포를 1× PBS pH 7.4(Life Technologies)로 세척하고, 이어서 세포가 플레이트로부터 가시적으로 분리될 때까지 0.05% 트립신-EDTA 용액(Life Technologies)으로 실온에서 인큐베이션하였다. 이어서, 이 세포 현탁액을 위 아래로 여러 번 피펫팅하여 세포 클러스터를 분산시키고 나서, 즉시 완전 배지로 1:5로 희석시켰다. 작은 분취량의 이 세포 현탁액은 살아 있는 세포 집단을 게이팅하기 위하여 전방 및 측방 산란을 이용하는 Accuri C6 Cytometer(BD Biosciences) 상에서 계수하는데 사용하였다. 현탁액의 나머지는 180×g에서 원심분리시키고, 상청액을 제거하고, 펠릿을 100 세포/㎕의 최종 농도로 완전 배지에 재현탁시켰다. 이어서, 50㎕의 이 현탁액을, 실시예를 함유하는 96-웰 플레이트(위에서 기재된 바와 같이 제조됨)의 각 웰에 플레이팅하여, 100㎕의 완전 배지, 5000개 세포, <2 ㎕ DMSO, 및 표시된 농도의 실시예 1을 함유하는 각 웰을 얻었다.
이들 플레이트를 5% CO2, 37℃ 인큐베이터에 배치하였다. 72시간의 인큐베이션 후에, 상대적 ATP 함유량이 웰당 생세포의 수의 간접적 지표로서 측정되었다. 제조사의 지시에 따라서 제조된 100㎕의 CellTiterGlo 시약(Promega)을 각 웰에 첨가하였다. 이 반응은 광으로부터 보호되었고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하고, 이어서 총 발광은 Synergy H1 마이크로플레이트 리더(Biotek)를 이용해서 판독하였다.
원시 발광 수 또는 상대 ATP 농도(비히클-처리 대조군의 백분율로서 보고됨)가 도시되어 있다. 모든 데이터 점은 2 내지 3개의 독립적인 실험 반복의 평균을 나타내고, 오류막대는 표준 편차를 나타낸다.
결장직장 암종
인간 결장직장 암종 세포주는 마찬가지로 화합물에 의한 사멸에 대해서 시험되었다. (ATP 활성도는 Cell-titer glow 발광 검정의 사용에 의해 규정된다). 도 4에 도시된 바와 같이, 결장직장암 세포(HCT116, HT29)의 일부는 뇌종양 세포주보다 화합물-유도사에 대해서 더 민감하였다. 모든 실험은 "완전" 배지를 위한 베이스 제형으로서 RPMI 배지(Life Technologies)를 사용해서 수행되었다. HT29 세포는 조직 배양 플라스틱으로부터 분리시키기 위하여 트립신에 부가해서 물리적 스크레이핑을 필요로 한다.
골육종
인간 골육종 세포(U2OS, 143B, MG63 및 SAOS2) 및 인간 췌장암 세포(Panc-1, CFPAC)는 마찬가지로 도 5에 도시된 바와 같이 화합물에 의한 사멸에 대해서 시험되었다. 도 5에서의 모든 실험은 143B 및 MG63 세포에 의한 실험을 위하여 "완전" 배지를 위한 베이스 제형으로서 DMEM:F12 배지(Life Technologies)를 사용해서 수행되었다. 또한, Alamar Blue를 72시간 성장 후에 웰당 생세포의 상대적 수를 검정하는데 사용하였다. 이러한 검정을 위하여, 성장 배지를 세포로부터 제거하고 1:10으로 희석된 Alamar Blue 시약(Life Technologies)를 함유하는 새로운("완전") 배지로 교체하였다. 플레이트를 5% CO2, 37℃에서 40분 동안 인큐베이션하고, 이어서 인큐베이터로부터 제거하고, 형광을 Synergy H1 마이크로플레이트 리더(여기: 560㎚ 방출: 590㎚)를 이용해서 측정하였다. 값은 원시 사진 계수치 - 세포 없이 Alamar Blue 시약(배지 중 1:10)에 의한 웰의 값을 나타낸다.
림프종
뮤린 림프종 세포(E2409, EC+F)는 48시간 검정에서 비교적 낮은 농도의 화합물에 의해 사멸되었고, 생존율은 도 6에 도시된 바와 같이 세포 계수에 의해 결정하였다. 뮤린 림프종 세포(E2409, EC+F)는 48시간 검정에서 실시예 1의 비교적 낮은 농도에 의해 사멸되었다. 도 6에서의 모든 실험은 RPMI 배지(Life Technologies)를 베이스 제형으로서 사용해서 수행되었고, 배양 배지는 또한 1mM 피루브산 나트륨, 100mM HEPES, 2mM 추가의 L-글루타민, 55uM 2-머캅토에탄올, 및 1× MEM NEAA 용액(모두 Life Technologies사 제품)을 함유하였다. 트립신은 이러한 비-유착 세포에 대해서 필요로 되지 않았다. Presto Blue 시약(Life Technologies)은, Alamar Blue에 대해서 앞서 기재된 동일한 절차를 이용해서, 30분 인큐베이션 시간으로 종점 검정으로서 사용하였다.
인간 림프종 세포주를 각종 농도의 화합물로 72시간 동안 인큐베이션하고, 생존율은 도 7에 도시된 바와 같이 세포 계수에 의해 또는 ATP 검정에 의해 결정하였다. 림프종 실험에서, RPMI 배지(Life Technologies)를 "완전" 배지를 위한 베이스 제형으로서 사용되었다. 트립신은 이러한 비-유착 세포주에 대해서 필요로 되지 않았다. "세포-계수" 데이터에 대해서, 세포를 균일하게 분배시키기 위하여 위 아래로 피펫팅하고, 이어서, 살아 있는 집단 상에 게이팅하기 위하여 전방 및 측방 산란을 이용해서 Accuri C6 세포측정기를 이용해서 10㎕의 현탁액을 계수하였다.
실시예 1 화합물에 의한 처리로 인한 액포화는 극히 신속하였고, 30분 이하 내에 광 현미경에 의해 가시화되었다. 비히클 단독(좌측) 또는 실시예 1(우측)로 처리된 뮤린 림프종 세포의 전자 현미경사진이 도 2에 도시되어 있다.
자가포식저해
거대자가포식(이하 "자가포식")은 엔도솜, 자가포식소체(autophagosome) 및 리소좀의 정밀한 융합을 필요로 하는 과정이다. 실시예 1로 처리된 세포로부터의 용해물을 제조하고, LC3-I 및 LC3-II에 대해서 웨스턴 블로팅에 의해 프로빙하였다. 증가된 수준의 LC3-II 및 증가된 p62(세큐스토솜(sequestesome))는, 이 과정(즉, 무효 자가포식)을 완료시키는 능력이 없는 면에서, 자가포식을 받도록 증가된 추진력을 나타내는 것으로 발견된다. 리소좀은 자가포식에 의한 분해를 예정으로 한 단백질의 최종 목적지이고 이 세포소기관 내 단백질 분해는 다른 효소 중에서 카텝신에 의존한다. 카텝신 수준은 웨스턴 블로팅에 의해 측정되었고, 이것은 성숙 형태가 실시예 1 처리된 교모세포종 세포에서 덜 풍부하게 되는 한편, 전구체 형태(전구카텝신)이 축적되었음을 발견하였고, 이들 분해 효소를 적절한 낮은 pH 구획으로 전달하는데 실패한 것을 나타낸다.
도 23은 시간 경과에 따른 LC3의 축적에 의해 입증되는 바와 같이 실시예 1의 자가포식 유도를 나타내는 이미지를 포함한다. U251 교모세포종 세포는 25, 500 또는 20,000nM MC042로 표시된 시간 기간 동안 처리되고, 이어서 용해물을 제조하고 LC3 및 튜불린(부하 대조군)에 대해서 블로팅하였다. 6시간에 시작해서, 24시간에 더욱 명백해졌고, LC3-II(하부 밴드는 LC3을 마킹함)가 축적되었는데, 이는 자가포식의 활성화를 나타낸다. 그러나, p62가 분해되지 않았고, 따라서 자가포식은 세포로부터 단백질의 제거 시 효과적이지 않았음을 나타낸다.
도 24는, 유사한 방식으로, U251(교모세포종) 및 RKO(결장암) 세포를 1μM의 실시예 1로 표시된 시간 기간 동안 처리하고, 이어서 웨스텀 블로팅에 의해 LC3 축적에 대해서 분석한 것을 도시한다. RKO 세포는 LC3의 극적인 신속한 유도를 나타낸 반면, U251의 것은 덜 강고하였다.
도 25는 실시예 1이 미절단 전구체 카텝신 D("CTSD")의 축적 및 성숙 절단 카텝신의 상대적 손실을 초래하는 것을 도시한다. U251 또는 RKO 세포를 실시예 1로 표시된 농도에서 18시간 동안 처리하고, 이어서 카텝신 D 및 액틴(부하 대조군)에 대해서 웨스턴 블로팅에 의해 분석하였다.
U251 또는 RKO 세포를 10㎝ 조직 배양 접시에 플레이팅하고, 앞서 기재된 조건에서 성장시켰다. 세포가 대수상으로 성장하여 대략 60% 컨플루언시에 도달한 경우, 실시예 1은 표시된 농도로 성장 배지에 희석시켰다. 세포를 5% CO2, 37℃에서 18시간 동안 인큐베이션하고, 이어서 앞서 기재된 바와 같이 세척하고 수확하였다. 세포를 180×g에서의 원심분리에 의해 펠릿화하고, 20㎖의 1×PBS pH 7.4에 재현탁시키고, 재차 원심분리시켰다. 상청액을 제거하고, 펠릿을 1× 프로테아제 및 인산염 저해제 칵테일을 함유하는 100㎕ RIPA 완충액(EMD Millipore)에 재현탁시키고, 얼음 위에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이 인큐베이션 후에, 나머지 세포 찌꺼기를 17,000×g에서 원심분리함으로써 펠릿화하고, 이 용해물을 얼음 위의 깨끗한 튜브로 옮기고 제조사의 지시에 따라서 제조한 100㎕의 Laemlli 완충액(BioRad)을 첨가하였다. 이 튜브를 100℃에서 5분 동안 인큐베이션하고, 이어서 얼음 위로 도로 옮겼다. 50㎕의 각 샘플로부터의 단백질을 15% Tris-HCl 아실아마이드 겔(Bio Rad) 상에서의 전기 영동에 의해 분리하고, 이어서 PVDF-FL 막(EMD-Millipore) 위로 옮겼다. 이 막을 SeaBlock 시약(EMD-Millipore)에서 실온에서 30분 동안 인큐베이션하고, 이어서 염소-항-hCathepsinD(1:1000, R&D systems) 및 SeaBlock으로 희석된 마우스-항-액틴(1:5000, Chemicon) 항체를 함유하는 용액에서 4℃에서 하룻밤 인큐베이션하였다. 이 막을 과잉의 1XTBS + 1% Tween-20을 이용해서 4회 세척하였다. 이어서 IR-Dye-접합된 2차 항체(Li-Cor) 인식 염소 및 마우스(1:35,000 희석)를 함유하는 SeaBlock에서 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. TBS+Tween으로 4회 이상 세척 후, 상기 막을 Odyssey 스캐너(Li-Cor)를 사용해서 영상화하였다.
실시예 2 - (E)-N-(4-((4-(2-((1H-인돌-3-일)메틸렌)하이드라진일)-6-몰폴리노-1,3,5-트라이아진-2-일)아미노)페닐)-5-(2-옥소헥사하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아마이드
Figure pct00032
표제의 화합물은 실시예 34에 대해서 기재된 것과 유사한 방법 및 절차를 이용해서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 11.44 (brs, 1H), 10.64 (brs, 1H), 9.80 (brs, 1H), 9.19-9.16 (m, 1H), 8.45-8.44 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.07-8.00 (m, 1H), 7.70-7.37 (m, 5H), 7.23-7.15 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H), 4.15-4.14 (m, 1H), 3.84-3.83 (m, 8H), 3.16-3.10 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.59-2.57 (m, 2H), 2.39-2.32 (m, 2H), 1.64-1.45 (m, 4H), 1.40-1.33 (m, 2H). MS: m/z 656.1 (M+H+)
생체활성도
실시예 2는 실시예 1의 화합물의 바이오티닐화 유도체이다. 이 화합물은 0.008μM의 EC50으로 배양액 중 세포에서의 액포화 활성도를 입증하였다. 도 9 참조.
실시예 3 - (E)-4-(2-((1H-인돌-3-일)메틸렌)하이드라진일)-6-몰폴리노-N-(p-톨릴)피리미딘-2-아민
Figure pct00033
화학적 합성
단계 1
EtOH(20㎖) 중 2,4,6-트라이클로로피리미딘(1.0g, 5.5 m㏖) 및 몰폴린(479㎎, 5.5 m㏖)의 용액에 DIPEA(710㎎, 5.5 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼(PE/EA = 50/1)에 의해 정제시켜 4-(2,6-다이클로로피리미딘-4-일)몰폴린(923㎎, 수율: 72%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 233.9 (M +H+).
단계 2
1,4-다이옥산(10㎖) 중 4-(2,6-다이클로로피리미딘-4-일)몰폴린(500㎎, 2.2 m㏖) 및 p-톨루이딘(275㎎, 2.6 m㏖)의 용액에 진한 HCl(6 점적)을 첨가하고, 이 반응물을 마이크로파 속에서 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 DCM(20㎖)으로 희석시키고, 이 혼합물을 포화 Na2CO3(20㎖)로 세척하였다. 유기상을 진공 중 건조상태로 농축시켜, 조질의 4-클로로-6-몰폴리노-N-(p-톨릴)피리미딘-2-아민(760㎎, 조질물)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 305.0 (M +H+).
단계 3
하이드라진 수화물(10㎖) 중 4-클로로-6-몰폴리노-N-(p-톨릴)피리미딘-2-아민(260㎎, 0.85 m㏖)의 혼합물 용액을 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(10㎖)에 부었다. 이 혼합물을 EA(10㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조질의 4-하이드라진일-6-몰폴리노-N-(p-톨릴)피리미딘-2-아민(230㎎, 조질물)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 4
MeOH(20㎖) 중 4-하이드라진일-6-몰폴리노-N-(p-톨릴)피리미딘-2-아민(230㎎, 0.85 m㏖)의 용액에 1H-인돌-3-카브알데하이드(123㎎, 0.85 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제시켜 (E)-4-(2-((1H-인돌-3-일)메틸렌)하이드라진일)-6-몰폴리노-N-(p-톨릴)피리미딘-2-아민(17㎎, 수율: 5%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.35-8.24 (m, 3H), 7.94 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.81 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.65 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.30 (s, 3H). MS: m/z 428.0 (M +H+).
생물학적 활성도
도 10 참조. EC50은 0.004μM이다.
교모세포종 및 결장직장 암종
교모세포종(T98G, U251) 또는 결장직장암 세포주(HT29, RKO, HCT116)는 또한 화합물에 의한 사멸에 민감하였다. 도 11 참조. 실험은 교모세포종 세포주에 대해서 DMEM-기반 배지 및 결장직장 세포주에 대해서 RMPI-기반 배지를 사용해서 수행되었다.
악성 말초신경초 종양(Malignant Peripheral Nerve Sheath tumor)
실시예 3은 악성 말초신경초 종양이라 불리는 종양 유형에 대한 증가된 효능을 도시하였다. 이 화합물에 의해 초래된 세포사의 형태는, 발암성 RAS의 과활성화에 의해 초래되는 것으로 제시된 비세포자멸적 세포 예정사 과정인 "메투오시스(methuosis)"로 알려진 기전과 일치한다. 이 때문에, 이것은 활성화된 RAS를 가진 종양 세포가 이 화합물에 대해 증가된 감도를 가질 것으로 가정되었다. 악성 말초신경초 종양(MPNST)은 NF1 돌연변이 환자에서 매우 높은 빈도로 그리고 산발적으로 집단으로 발생한다. NF1은 RAS 억제인자이고, 따라서 NF1-돌연변이체 배경에서 생기는 종양은, RAS 신호전달 경로의 선험적 활성화를 갖는다. MPNST 세포주(S462, S462TY, 26T, T265, SNF96.2)는 DMEM-기반 배지에서 시험되었고, 화합물-유도사에 대해서 고도로 민감하였다. 도 26 참조.
PK/PD 특성
상기 화합물은 PK/PD 특성에 대해서 더욱 특성규명되었다. IP 주사 후 반감기는 대략 5.5시간이었고, 피크 농도는 단일의 30 ㎎/㎏ 투여 후 3268 ng/㎖였다.
실시예 4 - 아필리모드에 대한 비교연구
실시예 1 및 실시예 3은 미리 특성 규명된 PIKfyve 저해제 아필리모드(3-메틸벤즈알데하이드 2-[6-(4-몰폴린일)-2-[2-(2-피리딘일)에톡시]-4- 피리미딘일]하이드라진, CAS 등록 번호 541550-19-0)인 것보다 PIKfyve에 대해서 더 선택적이다:
Figure pct00034
50nM 농도에서, 실시예 1은 오로지 468개 키나제 중 1개를 1% 미만의 대조군으로 차단하였다. 이것은 또한 다른 키나제를 10% 또는 35%의 대조 활성도로 차단하지 않았다. 이와 대조적으로, 50nM 아필리모드는 2개 키나제를 1% 또는 10%의 대조군으로, 그리고 3개 키나제를 35%의 대조군으로 저해하였다. 더 높은 농도에서 비특이적 결합을 조사하기 위하여, 실시예 1, 실시예 3 및 아필리모드는 5000nM에서 시험하였다. 이들 조건에서, 실시예 1은 2, 4 또는 11개 키나제를 1%, 10% 또는 35% 활성도 수준으로 차단하는 한편, 아필리모드는 재차 4, 9 및 15개 키나제를 이들 3개 수준으로 차단하였다. 인상적으로, 5000nM의 실시예 3이 오로지 1, 1 및 4개 키나제를 1%, 10% 및 35% 컷오프 수준으로 차단하였는데, 이는 이들 3가지 화합물 모두의 PIKfyve에 대해서 최고 선택성을 갖는 것을 입증한다. 5000nM 농도에서 실시예 3의 높은 선택성은 Treespot 키나제 계통도에 의해 그래프로 입증되고, 더 큰 반점이 더 높은 저해도를 나타낸다. PIKfyve는 각 계통도의 하단 좌측에 표시된다. 도 12 참조.
실시예 5 - 베무라페닙에 의한 상승작용
일반적인 방법
DMSO 중 25mM 스톡의 베무라페닙(Selleckchem사로부터 획득)을, 사전 희석된 σ 1 또는 실시예 3에 세포 현탁액을 플레이팅하기 직전에 세포 현탁액에 표시된 농도의 2배로 희석시켜, 최종 1배 농도의 두 화합물을 얻었다.
B-RAF 저해제 베무라페닙 (N-(3-(5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-다이플루오로페닐)프로판-1-설폰아마이드; CAS 등록 번호 918504-65-1):
Figure pct00035
ras 원발암-유전자를 반사적으로 활성화시킨다. 베무라페닙을 실시예 1 또는 실시예 3 처리와 조합하였다. 세포사의 극적인 증가는 매우 초과량의 어느 한쪽 단독의 화합물의 조합으로 인해 관찰되었다.
결과
72시간의 시간 과정에 걸쳐서 실시예 1 단독에 의한 또는 10μM 베무라페닙의 존재하에 U251 교모세포종 세포 사멸을 도시하는 도 13을 참조한다. 단, 0μM 실시예 1(최좌측점)에서, 베무라페닙의 효과가 거의 없지만, 낮은 농도의 실시예 1(예컨대, 0.5μM)에서, 베무라페닙의 첨가가 세포 사멸을 유의하게 개선시킨다.
베무라페닙과 각종 농도의 실시예 1의 조합에 의한 상승작용적 세포 사멸의 더 많은 예가 표시된 세포 종에 대해서 도 14 및 도 15에 도시되어 있다.
도 16에 도시된 바와 같이, 실시예 3은 또한 U251의 사멸 시 베무라페닙으로 상승작용적이다.
실시예 6 - 실시예 1의 화합물의 약동학 및 약력학 연구
종: 절식된 수컷 C57BL/6 마우스.
화합물의 PK/PD 시험은 IP, IV 또는 경구 투여 후 마우스에서 수행되었다. 도 8 참조. IP 투여는 단일의 30 ㎎/㎏ 투여 후 이하의 동역학, 즉, 10.1시간의 반감기, 및 534 ng/㎖의 피크 농도를 제공하였다.
누드 마우스에게 1백만개의 E2409 뮤린 림프종 세포로 옆구리에 주사하고, 4일 동안 성장시키고, 이 시점에서 각 마우스에서 작은 검출 가능한 혹이 관찰되었다. 마우스에게 1㎎의 시험 화합물과 함께 또는 이것 없이 100㎕의 비히클(10% dmso, 20% 크레모퍼, 70% 물)을 IP 주사에 의해 1일 주사하였다. 종양 크기가 1500 ㎣를 초과하였을 때 마우스를 안락사시켰다. 처리된 마우스는 비히클 단독으로 처리된 마우스에 비해서 연장된 생존율을 지녔다(p < 0.02).
Figure pct00036
Figure pct00037
도 17은 IV, IP 및 PO 투여 후 실시예 1의 평균 혈장 농도를 도시한다. 도 18, 도 19 및 도 20은 각각 5 ㎎/㎏의 IV 투여, 30 ㎎/㎏의 IP 투여 및 30 ㎎/㎏의 PO 투여 후 실시예 1의 혈장 농도를 도시한다.
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
ND = 결정되지 않음(적절하게 정의된 말기 제거상으로 인해 결정되지 않은 파라미터). BQL = 정량 하한(LLOQ) 미만. 조절된 rsq(말기상에서의 농도값의 선형 회귀 계수)가 0.9 미만이면, T1/2는 정확하게 제거될 수도 있다. AUCExtra % > 20%이면, AUC0-inf, Cl, MRT0-inf 및 Vdss는 정확하게 추정되지 않을 수도 있다. AUMCExtra % > 20%이면, MRT0-inf 및 Vdss는 정확하게 추정되지 않을 수도 있다. 말기상에서의 농도값의 조절된 선형 회귀 계수가 0.9이면, T1/2는 정확하게 추정되지 않을 수도 있다. a: 생체이용률(%)은 공칭 용량을 가진 AUC0-inf(AUCExtra % < 20%) 또는 AUC0-last(AUCExtra % > 20%)를 이용해서 계산되었다.
실시예 7 - 실시예 3의 화합물의 약동학 및 약력학 연구
종: C57 마우스. 투여 경로: IV&IP. 제형 비히클: IV&IP:10%DMSO/30%PEG400/60%식염수. 투여 수준: IV(5 ㎎/㎏) 및 IP(30 ㎎/㎏). 투여 용적: IV(5 ㎖/㎏) 및 IP(10 ㎖/㎏). 제형 농도: IV(1 ㎎/㎖) 및 IP(3 ㎎/㎖). LLOQ: IV(2 ng/㎖) 및 IP(10 ng/㎖).
도 21 및 도 22는 5 ㎎/㎏ IV 투여 후, 그리고 30 ㎎/㎏ IP 투여 후 각각 수컷 C57 마우스에서의 실시예 3의 혈장 농도 (ng/㎖)를 도시한다.
Figure pct00041
Figure pct00042
실시예 8 - N-(1H-인돌-3-일메틸)-6-몰폴린-4-일-N'-p-톨릴-[1,3,5]트라이아진-2,4-다이아민
Figure pct00043
다이옥산(20㎖) 중 (4-클로로-6-몰폴린-4-일-[1,3,5]트라이아진-2-일)-p-톨릴-아민(100㎎, 0.32 m㏖)의 용액에 (1H-인돌-3-일)메탄아민(187㎎, 1.28m㏖) 및 DIEA(82.56㎎, 0.64 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켜 잔기를 제공하였으며, 이것을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시키고 나서 분취-HPLC 정제에 의해 정제시켜 N-(1H-인돌-3-일메틸)-6-몰폴린-4-일-N'-p-톨릴-[1,3,5]트라이아진-2,4-다이아민(37㎎, 수율: 27%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.83 (s, 1H), 8.99-8.74 (m, 1H), 7.68-7.55 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.14 (m, 2H), 7.09-6.93 (m, 4H), 4.62 (s, 2H), 3.81-3.55 (m, 8H), 2.21 (s, 3H). MS: m/z 416.0 (M+H+).
실시예 9 - {4-[N'-(1H-인돌-3-일메틸렌)-하이드라지노]-6-몰폴린-4-일-[1,3,5]트라이아진-2-일}-m-톨릴-아민
Figure pct00044
단계 1
0℃에서 THF(15㎖) 중 2,4,6-트라이클로로-[1,3,5]트라이아진(700㎎, 3.8 m㏖) 및 K2CO3(528㎎, 3.8 m㏖)의 혼합물에 THF(5㎖) 중 m-톨릴아민(407㎎, 3.8 m㏖)의 용액을 서서히 적가하였다. 첨가 후, 얻어진 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 온도를 서서히 실온까지 가온시켰다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EA = 20/1 내지 10/1)에 의해 정제시켜 (4,6-다이클로로-[1,3,5]트라이아진-2-일)-m-톨릴-아민(200㎎, 수율: 21%)을 황색 고체로서 제공하였다. 이 반응은 TLC에 의해 모니터링하고 생성물의 분자 이온 강도는 LCMS 분광법 상에서 약했다. 주석: 반응이 -20℃에서 행해진 경우 이량체＼삼량체 부산물을 상당히 저감시킬 수 있고 수율을 증가시킬 수 있었다.
단계 2
THF(10㎖) 중 (4,6-다이클로로-[1,3,5]트라이아진-2-일)-m-톨릴-아민(200㎎, 0.787 m㏖) 및 DIEA(103㎎, 0.787 m㏖)의 혼합물에 0℃에서 몰폴린(69㎎, 0.787 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 추가로 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 상기 혼합물에 하이드라진 일수화물(0.5㎖, 10 m㏖)을 첨가하였다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 진공 중 제거하여 조질물(4-하이드라지노-6-몰폴린-4-일-[1,3,5]트라이아진-2-일)-m-톨릴-아민(250㎎, 조질물)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 301.9 (M+H+).
단계 3
MeOH(5㎖, 1점적의 HOAc가 촉매로서 첨가됨) 중 (4-하이드라지노-6-몰폴린-4-일-[1,3,5]트라이아진-2-일)-m-톨릴-아민(95㎎, 조질물, 0.31 m㏖) 및 1H-인돌-3-카브알데하이드(46㎎, 0.31 m㏖)의 혼합물에 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 분취-HPLC(NH4CO3 시스템)에 의해 정제시켜 {4-[N'-(1H-인돌-3-일메틸렌)-하이드라지노]-6-몰폴린-4-일-[1,3,5]트라이아진-2-일}-m-톨릴-아민(60㎎, 수율: 2개 단계에 걸쳐서 45%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.42 (brs, 1H), 10.57 (brs, 1H), 9.08 (brs, 1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.54-7.39 (m, 2H), 7.25-7.07 (m, 3H), 6.82-6.77 (m, 1H), 3.89-3.59 (m, 8H), 2.27 (s, 3H). MS: m/z 429.0 (M+H+).
실시예 10 - (4-플루오로-페닐)-{4-[N'-(1H-인돌-3-일메틸렌)-하이드라지노]-6-몰폴린-4-일-[1,3,5]트라이아진-2-일}-아민
Figure pct00045
단계 1
THF(25㎖) 중 2,4,6-트라이클로로-[1,3,5]트라이아진(500㎎, 2.71 m㏖) 및 DIEA(350㎎, 2.71 m㏖)의 용액에 THF(5㎖) 중 4-플루오로-페닐아민(301㎎, 2.711 m㏖)의 용액을 -50℃에서 N2 분위기하에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -50℃에서 2시간 동안 교반하였다. THF를 제거하고, H2O(50㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 EA(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(150㎖×3)로 세척하였다. 이어서 분리된 유기층을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(PE/EA = 50/1)에 의해 정제시켜 (4,6-다이클로로-[1,3,5]트라이아진-2-일)-(4-플루오로-페닐)-아민(524㎎, 수율: 75%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2
THF(20㎖) 중 (4,6-다이클로로-[1,3,5]트라이아진-2-일)-(4-플루오로-페닐)-아민(300mg, 1.16 m㏖) 및 DIEA(150㎎, 1.16 m㏖)의 용액에 THF(5㎖) 중 몰폴린(101㎎, 1.16 m㏖)의 용액을 0℃에서 N2 분위기하에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 하이드라진 일수화물(0.6㎖)을 첨가하였다. 이 반응물을 50℃에서 추가의 30분 동안 계속해서 교반하였다. THF를 제거하고, H2O(30㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 EA(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(90㎖×3)로 세척하였다. 이어서 분리된 유기층을 농축시켜 조질물(4-플루오로-페닐)-(4-하이드라지노-6-몰폴린-4-일-[1,3,5]트라이아진-2-일)-아민(353㎎)을 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 3
(4-플루오로-페닐)-(4-하이드라지노-6-몰폴린-4-일-[1,3,5]트라이아진-2-일)- 아민(353㎎, 1.16 m㏖), 1H-인돌-3-카브알데하이드(169㎎, 1.16 m㏖) 및 MeOH 중 AcOH(4 점적)(20㎖)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. MeOH를 제거하고, H2O(10㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 EA(10㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖×3)로 세척하였다. 분리된 유기층을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제시켜 (4-플루오로-페닐)-{4-[N'-(1H-인돌-3-일메틸렌)-하이드라지노]-6-몰폴린-4-일-[1,3,5]트라이아진-2-일}-아민(354㎎, 수율: 3개 단계에 대해서71%)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 11.44 (brs, 1H), 10.62 (brs, 1H), 9.29 (brs, 1H), 8.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07 (brs, 1H), 7.87-7.69 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26-7.16 (m, 1H), 7.25-7.06 (m, 3 H), 3.76-3.67 (m, 8H). MS: m/z 433.0 (M+H+).
실시예 11 - (E)-4-(2-((1h-인돌-3-일)메틸렌)하이드라진일)-n-(4-클로로페닐)-6-몰폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민
Figure pct00046
표제의 화합물은 p-클로로아닐린을 출발 물질로서 사용해서 실시예 10에 기재된 것과 유사한 방법 및 절차를 이용해서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 11.45 (s, 1H), 10.70-10.63 (m, 1H), 9.39-9.37 (m, 1H), 8.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15-8.05 (m, 1H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.71 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 3.87-3.61 (m, 8H).
MS: m/z 448.9 (M+H+)
실시예 12 - {4-[N'-(1H-인돌-3-일메틸렌)-하이드라지노]-6-몰폴린-4-일-[1,3,5]트라이아진-2-일}-(4-메톡시-페닐)-아민
Figure pct00047
표제의 화합물은 실시예 10에 대해서 기재된 것과 유사한 방법 및 절차를 이용해서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 11.42 (brs, 1H), 10.56 (brs, 1H), 9.06 (brs, 1H), 8.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80-7.54 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.17 (m, 1H), 7.12 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.07-3.49 (m, 11H). MS: m/z 445.0 (M+H+)
실시예 13 - 2-{4-[N'-(1H-인돌-3-일메틸렌)-하이드라지노]-6-p-톨릴아미노-[1,3,5]트라이아진-2-일아미노}-에탄올
Figure pct00048
단계 1
THF(30㎖) 중 2,4,6-트라이클로로-[1,3,5]트라이아진(3g, 16.3 m㏖) 및 K2CO3(1.12g, 8.15 m㏖)의 용액에 THF(20㎖) 중 p-톨릴아민(0.87g, 8.15 m㏖)의 용액을 -40℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 -40℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 실리카 플래시 칼럼(PE 중 10% EA)에 의해 정제시켜 (4,6-다이클로로-[1,3,5]트라이아진-2-일)-p-톨릴-아민(1.1g, 수율: 55%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.05 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H).
단계 2
다이옥산(7㎖) 중 (4,6-다이클로로-[1,3,5]트라이아진-2-일)-p-톨릴-아민(800㎎, 3.1 m㏖), DIEA(0.7㎖, 3.9 m㏖) 및 2-아미노-에탄올(230㎎, 3.8 m㏖)의 용액을 35℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(10㎖)로 희석시키고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 여과시키고, 수집된 필터 케이크를 공기 건조시켜 2-(4-클로로-6-p-톨릴아미노-[1,3,5]트라이아진-2-일아미노)-에탄올(860㎎, 수율: 98%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 280.0 (M+H+).
단계 3
다이옥산(6㎖) 중 2-(4-클로로-6-p-톨릴아미노-[1,3,5]트라이아진-2-일아미노)-에탄올(400㎎, 1.43 m㏖) 및 N2H4.H2O(1㎖)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 MeOH(5㎖×4)와 공증발시켜 2-(4-하이드라지노-6-p-톨릴아미노-[1,3,5]트라이아진-2-일아미노)-에탄올(조질물)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 276.0 (M+H+).
단계 4
2-(4-하이드라지노-6-p-톨릴아미노-[1,3,5]트라이아진-2-일아미노)-에탄올(380㎎, 1.38 m㏖), 1H-인돌-3-카브알데하이드(391㎎, 2.69 m㏖) 및 MeOH 중 2 점적 HOAc(16㎖)의 용액을 75℃에서 19시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 분취-HPLC(NH3.H2O)에 의해 정제시켜 2-{4-[N'-(1H-인돌-3-일메틸렌)-하이드라지노]-6-p-톨릴아미노-[1,3,5]트라이아진-2-일아미노}-에탄올(18㎎, 수율: 7%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.42 (brs, 1H), 10.52-10.37 (m, 1H), 8.97-8.95 (m, 1H), 8.45-8.43 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.14-8.68 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.09 (m, 4H), 6.62-6.60 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.40-3.36 (m, 2H), 2.28 (s, 3H).
MS: m/z 403.0 (M+H+).
실시예 14 - 2-((2-하이드록시-에틸)-{4-[N'-(1H-인돌-3-일메틸렌)-하이드라지노]-6-p-톨릴아미노-[1,3,5]트라이아진-2-일}-아미노)-에탄올
Figure pct00049
표제의 화합물은 실시예 13에서 사용된 것과 유사한 방법 및 절차를 이용해서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.40 (brs, 1H), 10.48 (brs, 1H), 8.98 (brs, 1H), 8.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.90-7.68 (m, 3H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24-6.70 (m, 4H), 5.01-4.74 (m, 2H), 3.69-3.66 (m, 8H), 2.28 (s, 3H).
MS: m/z 447.0 (M+H+).
실시예 15 - {4-[N'-(1H-인돌-3-일메틸렌)-하이드라지노]-6-피페리딘-1-일-[1,3,5]트라이아진-2-일}-p-톨릴-아민
Figure pct00050
표제의 화합물은 실시예 13에서 사용된 것과 유사한 방법 및 절차를 이용해서 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 11.42 (brs, 1H), 10.51 (brs, 1H), 9.01 (brs, 1H), 8.48-8.45 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.05-7.66 (m, 3H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.26-7.09 (m, 4H), 3.76-3.75 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.68-1.52 (m, 6H).
MS: m/z 427.0 (M+H+).
실시예 16 - {4-[N'-(1H-인돌-3-일메틸렌)-하이드라지노]-6-피롤리딘-1-일-[1,3,5]트라이아진-2-일}-p-톨릴-아민
Figure pct00051
표제의 화합물은 실시예 13에서 사용된 것과 유사한 방법 및 절차를 이용해서 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 11.41 (brs, 1H), 10.54 (brs, 1H), 9.02 (brs, 1H), 8.49-8.46 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.93-7.66 (m, 2H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 4H), 3.56-3.53 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.92-1.90 (m, 4H).
MS: m/z 413.0 (M+H+).
실시예 17 - [4-[N'-(1H-인돌-3-일메틸렌)-하이드라지노]-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-[1,3,5]트라이아진-2-일]-p-톨릴-아민
Figure pct00052
표제의 화합물은 실시예 13에서 사용된 것과 유사한 방법 및 절차를 이용해서 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 11.42 (brs, 1H), 10.55 (brs, 1H), 9.06 (brs, 1H), 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.97-7.68 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27-7.09 (m, 4H), 3.77-3.76 (m, 4H), 2.36-2.35 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
MS: m/z 442.0 (M+H+).
실시예 18 - {4-[N'-(1H-인돌-3-일메틸렌)-하이드라지노]-6-피페라진-1-일-[1,3,5]트라이아진-2-일}-p-톨릴-아민
Figure pct00053
표제의 화합물은 실시예 13에서 사용된 것과 유사한 방법 및 절차를 이용해서 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 11.41 (brs, 1H), 10.51 (brs, 1H), 9.03 (brs, 1H), 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.0-7.91 (m, 3H), 7.68-7.41 (m, 1H), 7.21-7.08 (m, 4H), 3.73-3.67 (m, 4H), 2.74-2.72 (m, 4H), 2.28 (s, 3H).
MS: m/z 428.3 (M+H+).
실시예 19 - {4-[N'-(1H-인돌-3-일메틸렌)-하이드라지노]-6-몰폴린-4-일-[1,3,5]트라이아진-2-일}-o-톨릴-아민
Figure pct00054
표제의 화합물은 실시예 10에 대해서 기재된 것과 유사한 방법 및 절차를 이용해서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 11.36 (brs, 1H), 10.50 (brs, 1H), 8.57-8.00 (m, 3H), 7.85-7.44 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.13 (m, 3H), 7.13-6.96 (m, 2H), 4.05-3.50 (m, 8H), 2.27 (s, 3H).
MS: m/z 429.2 (M+H+).
실시예 20 - (E)-4-(2-((1h-인돌-3-일)메틸렌)하이드라진일)-6-몰폴리노-n-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,3,5-트라이아진-2-아민
Figure pct00055
표제의 화합물은 실시예 10에 대해서 기재된 것과 유사한 방법 및 절차를 이용해서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 11.45 (brs, 1H), 10.76 (brs, 1H), 9.67 (m, 1H), 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.35-8.27 (m, 3H), 7.89 (s, 1H), 7.73-7.60 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.24-7.21(m, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 3.85-3.62 (m, 8H).
MS: m/z 483.2 (M+H+)
실시예 21 - (E)-4-(2-((1h-인돌-3-일)메틸렌)하이드라진일)-n-(4-브로모페닐)-6-몰폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민
Figure pct00056
표제의 화합물은 실시예 10에 대해서 기재된 것과 유사한 방법 및 절차를 이용해서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 11.45 (brs, 1H), 10.68 (brs, 1H), 9.25 (brs, 1H), 8.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.06-8.05 (m, 1H), 7.71-7.63 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.23-7.20(m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 8H).
MS: m/z 495.1 (M+H+).
실시예 22 - (E)-4-((4-(2-((1H-인돌-3-일)메틸렌)하이드라진일)-6-몰폴리노-1,3,5-트라이아진-2-일)아미노)벤조나이트릴
Figure pct00057
표제의 화합물은 실시예 10에 대해서 기재된 것과 유사한 방법 및 절차를 이용해서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 11.48 (brs, 1H), 10.75 (brs, 1H), 9.72 (brs, 1H), 8.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.35-8.30 (m, 1H), 8.18-7.90 (m, 1H), 7.74-7.63 (m, 3H), 7.73-7.65 (m, 1H), 7.25-7.07 (m, 2H), 4.02-3.83 (m, 8H).
MS: m/z 440.2 (M+H+)
실시예 23 - [4-몰폴린-4-일-6-(N'-피리딘-3-일메틸렌-하이드라지노)-[1,3,5]트라이아진-2-일]-p-톨릴-아민
Figure pct00058
표제의 화합물은 실시예 10에 대해서 기재된 것과 유사한 방법 및 절차를 이용해서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.06 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58-8.53 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H). 8.08-8.03 (m, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.81-3.62 (m, 8H), 2.25 (s, 3H).
MS: m/z 391.0 (M+H+).
실시예 24 - {4-몰폴린-4-일-6-[N'-(1H-피롤-3-일메틸렌)-하이드라지노]-[1,3,5]트라이아진-2-일}-p-톨릴-아민
Figure pct00059
표제의 화합물은 실시예 10에 대해서 기재된 것과 유사한 방법 및 절차를 이용해서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.02 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.78-3.59 (m, 8H), 2.24 (s, 3H).
MS: m/z 379.0 (M+H+).
실시예 25 - (3-클로로-페닐)-{4-[N'-(1H-인돌-3-일메틸렌)-하이드라지노]-6-몰폴린-4-일-[1,3,5]트라이아진-2-일}-아민
Figure pct00060
표제의 화합물은 실시예 10에 대해서 기재된 것과 유사한 방법 및 절차를 이용해서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 11.44 (brs, 1H), 10.67 (brs, 1H), 9.60-9.11 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.16-7.57 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.24 (m, 1H), 7.20 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07-6.94 (m, 1H), 3.96-3.55 (m, 8H).
MS: m/z 448.9 (M+H+).
실시예 26 - (E)-4-(2-((1H-인돌-3-일)메틸렌)하이드라진일)-6-몰폴리노-N-(4-나이트로페닐)-1,3,5-트라이아진-2-아민
Figure pct00061
표제의 화합물은 실시예 10에 대해서 기재된 것과 유사한 방법 및 절차를 이용해서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 11.49 (brs, 1H), 10.85 (brs, 1H), 10.04 (brs, 1H), 8.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.37-8.16 (m, 2H), 8.08-8.07 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 3.91-3.62 (m, 8H).
MS: m/z 460.0 (M+H+).
실시예 27 - N1-(4-(2-((1h-인돌-3-일)메틸렌)하이드라진일)-6-몰폴리노-1,3,5-트라이아진-2-일)벤젠-1,4-다이아민
Figure pct00062
표제의 화합물은 실시예 10에 대해서 기재된 것과 유사한 방법 및 절차를 이용해서 제조하였다.
1H NMR (800 MHz, DMSO-d 6): δ = 11.38 (brs, 1H), 10.46 (brs, 1H), 8.86-8.75 (m, 1H), 8.43-8.41 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.34-7.14 (m, 3H), 6.59-6.48 (m, 2H), 4.84-4.74 (m, 2H), 3.82-3.59 (m, 8H).
MS: m/z 430.2 (M+H+)
실시예 28 - (E)-N-(4-((4-(2-((1H-인돌-3-일)메틸렌)하이드라진일)-6-몰폴리노-1,3,5-트라이아진-2-일)아미노)페닐)아세트아마이드
Figure pct00063
DMF(15㎖) 중 (E)-4-(2-((1H-인돌-3-일)메틸렌)하이드라진일)-N-(4-아미노페닐)-6-몰폴리노-1,3,5-트라이아진-2-아민(100㎎, 0.2 m㏖) 및 AcOH(14㎎, 0.2 m㏖)의 용액에 DIEA(90.3㎎, 0.6 m㏖) 및 HATU(132.8㎎, 0.3 m㏖)를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 2시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 이 용액을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC(NH4HCO3)에 의해 정제시켜 (E)-N-(4-((4-(2-((1H-인돌-3-일)메틸렌)하이드라진일)-6-몰폴리노-1,3,5-트라이아진-2-일)아미노)페닐)아세트아마이드(15㎎, 수율: 13.6%)를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 11.40 (brs, 1H), 10.60 (brs, 1H), 9.85 (brs, 1H), 9.12 (brs, 1H), 8.45-8.32 (m, 2H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.69-7.41 (m, 5H), 7.22-7.19 (m, 2H), 3.81-3.63 (m, 8H), 2.07-2.04 (m, 3H).
MS: m/z 472.0 (M+H+)
실시예 29 - (E)-6-(2-((1H-인돌-3-일)메틸렌)하이드라진일)-N2,N2-비스(2-메톡시에틸)-N4-(p-톨릴)-1,3,5-트라이아진-2,4-다이아민
Figure pct00064
표제의 화합물은 실시예 13에 대해서 기재된 것과 유사한 방법 및 절차를 이용해서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.40 (brs, 1H), 10.49 (brs, 1H), 9.13-8.81 (m, 1H), 8.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 3H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21-7.10 (m, 4H), 3.76-3.72 (m, 4H), 3.61-3.50 (m, 4H), 3.29 (s, 6H), 2.28 (s, 3H).
MS: m/z 475.0 (M+H+).
실시예 30 - (E)-6-(2-((1H-인돌-3-일)메틸렌)하이드라진일)-N2,N2-다이메틸-N4-(p-톨릴)-1,3,5-트라이아진-2,4-다이아민
Figure pct00065
표제의 화합물은 실시예 13에 대해서 기재된 것과 유사한 방법 및 절차를 이용해서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.41 (brs, 1H), 10.50 (brs, 1H), 9.01 (brs, 1H), 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.10-7.65 (m, 3H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.03 (m, 4H), 3.13 (s, 6H), 2.28 (s, 3H).
MS: m/z 387.0 (M+H+).
실시예 31 - [4-(N'-벤조[b]티오펜-3-일메틸렌-하이드라지노)-6-몰폴린-4-일-[1,3,5]트라이아진-2-일]-p-톨릴-아민
Figure pct00066
표제의 화합물은 실시예 10에 대해서 기재된 것과 유사한 방법 및 절차를 이용해서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.91 (brs, 1H), 9.29-8.88 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.13-7.96 (m, 2H), 7.88-7.55 (m, 2H), 7.52-7.34 (m, 2H), 7.09 (d, J =8.0Hz, 2H), 4.05-3.47 (m, 8H), 2.28 (s, 3H).
MS: m/z 446.0 (M+H+).
실시예 32 - [4-몰폴린-4-일-6-(N'-피리딘-4-일메틸렌-하이드라지노)-[1,3,5]트라이아진-2-일]-p-톨릴-아민
Figure pct00067
표제의 화합물은 실시예 10에 대해서 기재된 것과 유사한 방법 및 절차를 이용해서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.19 (brs, 1H), 9.27 (brs, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.62 (d, J = 6.0 Hz 2H), 8.10 (s, 1H), 7.79-7.63 (m, 2H), 7.60 (d, J = 5.6 Hz, 2H),7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.84-3.61 (m, 8H), 2.26 (s, 3H).
MS: m/z 391.0 (M+H+).
실시예 33 - [4-(N'-벤질리덴-하이드라지노)-6-몰폴린-4-일-[1,3,5]트라이아진-2-일]-p-톨릴-아민
Figure pct00068
표제의 화합물은 실시예 10에 대해서 기재된 것과 유사한 방법 및 절차를 이용해서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.87 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.78-7.56 (m, 4H), 7.48-7.32 (m, 3H), 7.08 (d, J =8.4 Hz, 2H), 3.87-3.57 (m, 8H), 2.25 (s, 3H).
MS: m/z 390.0 (M+H+).
실시예 34 - (E)-N1-(4-(2-((1H-인돌-3-일)메틸렌)하이드라진일)-6-몰폴리노-1,3,5-트라이아진-2-일)-N4,N4-다이메틸벤젠-1,4-다이아민
Figure pct00069
단계 1
THF(160㎖) 중 2,4,6-트라이클로로-[1,3,5] 트라이아진(6.7g, 36.2 m㏖) 및 K2CO3(2.6g, 18.8 m㏖)의 용액에 THF(40㎖) 중 tert-부틸 (4-아미노페닐)카바메이트(5.2㎎, 25.0 m㏖)의 용액을 -50℃에서 N2 분위기하에 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -50℃에서 2시간 동안 교반하였다. THF를 제거하고, H2O(150㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 EA(150㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(150㎖)로 세척하고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(PE/EA = 10/1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 (4-((4,6-다이클로로-1,3,5-트라이아진-2-일)아미노)페닐)카바메이트(4.4g, 수율: 50%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.57 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 1.53 (s, 9H).
단계 2
THF(50㎖) 중 (4-((4,6-다이클로로-1,3,5-트라이아진-2-일)아미노)페닐)카바메이트(2g, 5.6 m㏖) 및 DIEA(726㎎, 5.6m㏖)의 용액에 THF(15㎖) 중 몰폴린(489㎎, 5.6m㏖)의 용액을 0℃에서 N2 분위기하에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액을 농축시키고, 실리카겔 칼럼(PE/EA = 8/1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 (4-((4-클로로-6-몰폴리노-1,3,5-트라이아진-2-일)아미노)페닐)카바메이트(1.8g, 수율: 80%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3
DCM/TFA(5/1)(20㎖) 중 tert-부틸 (4-((4-클로로-6-몰폴리노-1,3,5-트라이아진-2-일)아미노)페닐)카바메이트(1g, 2.5 m㏖)의 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔사를 NaHCO3(수성)와 EA(각각 50㎖) 간에 분배시켰다. 이어서, 유기상을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 N1-(4-클로로-6-몰폴리노-1,3,5-트라이아진-2-일)벤젠-1,4-다이아민을 회색 고체(조질물)로서 제공하였다.
단계 4
MeCN(40㎖) 중 N1-(4-클로로-6-몰폴리노-1,3,5-트라이아진-2-일)벤젠-1,4-다이아민(900㎎, 2.9 m㏖)의 용액에 HCHO(37%)(2.38g, 29.3 m㏖), NaBH3CN(553.5㎎, 8.9 m㏖) 및 HOAc(616.5㎎, 10.3 m㏖)를 첨가하고, 이 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼(PE/EA = 5/1)에 의해 정제시켜 N1-(4-클로로-6-몰폴리노-1,3,5-트라이아진-2-일)-N4,N4-다이메틸벤젠-1,4-다이아민(216.7g, 수율: 31%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5
N1-(4-클로로-6-몰폴리노-1,3,5-트라이아진-2-일)-N4,N4-다이메틸벤젠-1,4-다이아민(200㎎, 0.6 m㏖) 및 THF(10㎖)의 용액에 N2H4.H2O(0.5㎖)를 첨가하였다. 이 반응물을 50℃에서 추가로 4시간 동안 계속해서 교반하였다. THF를 제거하고, H2O(30㎖)를 첨가하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하여 N1-(4-하이드라진일-6-몰폴리노-1,3,5-트라이아진-2-일)-N4,N4-다이메틸벤젠-1,4-다이아민(190㎎, 수율 85%)을 제공하였다.
단계 6
단계 6에 대한 절차는 실시예 10의 단계 4에서 사용된 것과 유사하다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 11.40 (brs, 1H), 10.50 (brs, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.45-8.45 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.91-7.90 (m, 1H), 7.68(s, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.22-7.11 (m, 2H), 6.73-6.71 (m, 2H), 3.80-3.62 (m, 8H), 2.86-2.82 (m, 6H).
MS: m/z 458.0 (M+H+)
실시예 35 - (E)-6-(2-((1H-인돌-3-일)메틸렌)하이드라진일)-N2-에틸-N2-메틸-N4-(p-톨릴)-1,3,5-트라이아진-2,4-다이아민
Figure pct00070
표제의 화합물은 실시예 13에 대해서 기재된 것과 유사한 방법 및 절차를 이용해서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.40 (brs, 1H), 10.49 (brs, 1H), 8.98 (brs, 1H), 8.48-8.40 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.08-7.67 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.09 (m, 4H), 3.64-3.65 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.17-1.14 (m, 3H).
MS: m/z 401.0 (M+H+).
실시예 36 - (E)-4-(2-((1H-인돌-3-일)메틸렌)하이드라진일)-6-(아제티딘-1-일)-N-(p-톨릴)-1,3,5-트라이아진-2-아민
Figure pct00071
표제의 화합물은 실시예 13에 대해서 기재된 것과 유사한 방법 및 절차를 이용해서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.43 (brs, 1H), 10.75 (brs, 1H), 9.18 (brs, 1H), 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.99-7.96 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.43 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.25-7.12 (m, 4H), 4.06-4.00 (m, 4H), 2.30-2.29 (m, 5H).
MS: m/z 399.0 (M+H+).
실시예 37 - (E)-1-(4-(2-((1H-인돌-3-일)메틸렌)하이드라진일)-6-(p-톨릴아미노)-1,3,5-트라이아진-2-일)피페리딘-4-ol
Figure pct00072
표제의 화합물은 실시예 13에 대해서 기재된 것과 유사한 방법 및 절차를 이용해서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.42 (brs, 1H), 10.53 (brs, 1H), 9.05 (brs, 1H), 8.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.07-7.68 (m, 3H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22-7.10 (m, 4H), 4.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.33-4.29 (m, 2H), 3.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.28-3.27 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.80-1.78 (m, 2H), 1.35-1.33 (m, 2H).
MS: m/z 443.0 (M+H+).
실시예 38 - (E)-4-(2-((1H-인돌-3-일)메틸렌)하이드라진일)-6-티오몰폴리노-N-(p-톨릴)-1,3,5-트라이아진-2-아민
Figure pct00073
표제의 화합물은 실시예 13에 대해서 기재된 것과 유사한 방법 및 절차를 이용해서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.42 (brs, 1H), 10.60 (brs, 1H), 9.13 (brs, 1H), 8.46 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08-7.60 (m, 3H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.12 (m, 4H), 4.12-4.08 (m, 4H), 2.64-2.59 (m, 4H), 2.29 (s, 3H).
MS: m/z 445.0 (M+H+).
실시예 39 - {3-[N'-(1H-인돌-3-일메틸렌)-하이드라지노]-5-몰폴린-4-일-페닐}-p-톨릴-아민
Figure pct00074
단계 1
EtOH(15㎖) 중 2,4,6-트라이클로로-피리미딘(1g, 5.5 m㏖) 및 p-톨릴아민(588.5㎎, 5.5 m㏖)의 용액에 TEA(555.5㎎, 5.5 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 용액을 EA(60㎖)와 물(60㎖) 간에 분배시켰다. 유기층을 물(60㎖) 및 염수(60㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 진공 중 농축시켜 (2,6-다이클로로-피리미딘-4-일)-p-톨릴-아민(1.4g, 조질물)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 253.8 (M+H)+.
단계 2
EtOH(15㎖) 중 (2,6-다이클로로-피리미딘-4-일)-p-톨릴-아민(1.4g, 5.5 m㏖) 및 몰폴린(478.5㎎, 5.5 m㏖)의 용액에 TEA(555.5㎎, 5.5 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 EA(100㎖)와 물(100㎖) 간에 분배시켰다. 유기층을 물(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(PE/EA = 15/1)에 의해 정제시켜 (6-클로로-2-몰폴린-4-일-피리미딘-4-일)-p-톨릴-아민(900㎎, 수율: 54%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.17 (s, 4H), 6.50 (brs, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.77-3.72 (m, 8H), 2.35 (s, 3H). MS: m/z 304.8 (M+H)+.
단계 3
다이옥산(8㎖) 중 (6-클로로-2-몰폴린-4-일-피리미딘-4-일)-p-톨릴-아민(250㎎, 0.82 m㏖) 및 하이드라진 일수화물(82㎎, 1.64 m㏖)의 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물(100㎖)에 장입시키고, 여과시켰다. 필터 케이크를 건조시켜 (6-하이드라지노-2-몰폴린-4-일-피리미딘-4-일)-p-톨릴-아민(240㎎, 수율: 97.6%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 300.9 (M+H)+.
단계 4
다이옥산(10㎖) 중 {3-[N'-(1H-인돌-3-일메틸렌)-하이드라지노]-5-몰폴린-4-일-페닐}-p-톨릴-아민(240㎎, 0.8 m㏖) 및 1H-인돌-3-카브알데하이드(116㎎, 0.8 m㏖)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물(100㎖)에 장입하고, 여과시켰다. 필터 케이크를 건조시켜 {3-[N'-(1H-인돌-3-일메틸렌)-하이드라지노]-5-몰폴린-4-일-페닐}-p-톨릴-아민(198㎎, 수율: 58%)을 적색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.22-8.19 (m, 2H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19-7.10 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 3.65 (s, 8H), 2.28 (s, 3H). MS: m/z 428.0 (M+H)+.
실시예 40 - [2-몰폴린-4-일-6-(8H-피라졸로[3,4-b]인돌-1-일)-피리미딘-4-일]-p-톨릴-아민
Figure pct00075
단계 1
하이드라진 일수화물(5㎖) 중 (6-클로로-2-몰폴린-4-일-피리미딘-4-일)-p-톨릴-아민(156㎎, 조질물)의 용액을 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 용액을 EA(60㎖)와 물(60㎖) 간에 분배시켰다. 유기층을 물(60㎖) 및 염수(60㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켜 (6-하이드라지노-2-몰폴린-4-일-피리미딘-4-일)-p-톨릴-아민(74㎎, 조질물)을 제공하였다. MS: m/z 300.9 (M+H)+.
단계 2
MeOH(5㎖) 중 {3-[N'-(1H-인돌-3-일메틸렌)-하이드라지노]-5-몰폴린-4-일-페닐}-p-톨릴-아민(74㎎, 0.25 m㏖) 및 1H-인돌-3-카브알데하이드(36㎎, 0.25 m㏖) 의 용액을 78℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 용액을 EA(60㎖)와 물(60㎖) 간에 분배시켰다. 유기층을 물(60㎖) 및 염수(60㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(첨가제로서 NH3.H2O)에 의해 정제시켜 [2-몰폴린-4-일-6-(8H-피라졸로[3,4-b]인돌-1-일)-피리미딘-4-일]-p-톨릴-아민(9.6㎎, 수율: 4.3%)을 황색 아민으로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.86 (s, 1H), 11.54 (s, 1H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 3H), 7.13-7.11 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 2H), 3.72-3.67 (m, 8H), 2.33 (s, 3H).
MS: m/z 426.0 (M+H)+.
실시예 41 - {2-[N'-(1H-인돌-3-일메틸렌)-하이드라지노]-6-몰폴린-4-일-피리미딘-4-일}-p-톨릴-아민
Figure pct00076
단계 1
다이옥산(5㎖) 중 (2,6-다이클로로-피리미딘-4-일)-p-톨릴-아민(200㎎, 0.79 m㏖) 및 하이드라진 수화물(39 mL, 0.79 m㏖)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물(100㎖)과 배산처리하고(triturated) 여과시켰다. 필터 케이크를 건조시켜 (6-클로로-2-하이드라지노-피리미딘-4-일)-p-톨릴-아민(140㎎, 조질물)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.31 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 2.25 (s, 3H). MS: m/z 249.9 (M+H)+.
단계 2
다이옥산(10㎖) 중 (6-클로로-2-하이드라지노-피리미딘-4-일)-p-톨릴-아민(140㎎, 0.56 m㏖) 및 1H-인돌-3-카브알데하이드(81.2㎎, 0.56 m㏖)의 용액을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물(100㎖)로 처리하고, 여과시켰다. 필터 케이크를 건조시켜 {6-클로로-2-[N'-(1H-인돌-3-일메틸렌)-하이드라지노]-피리미딘-4-일}-p-톨릴-아민(164㎎, 조질물)을 제공하였다. MS: m/z 376.8 (M+H)+.
단계 3
다이옥산(5㎖) 중 {6-클로로-2-[N'-(1H-인돌-3-일메틸렌)-하이드라지노]-피리미딘-4-일}-p-톨릴-아민(164㎎, 0.436 m㏖) 및 몰폴린(42㎎, 0.48 m㏖)의 용액을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물(100㎖)로 처리하고 여과시켜 고체를 제공하였다. 이어서, 이 고체를 분취-HPLC(첨가제로서 NH3.H2O)에 의해 정제시켜 {2-[N'-(1H-인돌-3-일메틸렌)-하이드라지노]-6-몰폴린-4-일-피리미딘-4-일}-p-톨릴-아민(8.8㎎, 수율: 4.7%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.34 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.82-7.81 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 3H), 5.45 (s, 1H), 3.71-3.69 (m, 4H), 3.47 (s, 4H), 2.29 (s, 3H).
MS: m/z 427.8 (M+H)+.
실시예 42 - (2-클로로-페닐)-{4-[N'-(1H-인돌-3-일메틸렌)-하이드라지노]-6-몰폴린-4-일-[1,3,5]트라이아진-2-일}-아민
Figure pct00077
표제의 화합물은 실시예 10에 대해서 기재된 것과 유사한 방법 및 절차를 이용해서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 11.40 (brs, 1H), 10.68 (brs, 1H), 8.62-8.21 (m, 3H), 8.15 (s, 1H), 7.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.05-3.56 (m, 8H). MS: m/z 448.9 (M+H+)
실시예 43 - [4-몰폴린-4-일-6-(N'-피리딘-2-일메틸렌-하이드라지노)-[1,3,5]트라이아진-2-일]-p-톨릴-아민
Figure pct00078
표제의 화합물은 실시예 10에 대해서 기재된 것과 유사한 방법 및 절차를 이용해서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.12 (brs, 1H), 9.26 (brs, 1H), 8.56 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H). 8.02-7.83 (m, 2H), 7.78-7.54 (m, 2H), 7.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.86-3.58 (m, 8H), 2.25 (s, 3H).
MS: m/z 391.0 (M+H+).
실시예 44 - {4-[N'-(1H-인돌-2-일메틸렌)-하이드라지노]-6-몰폴린-4-일-[1,3,5]트라이아진-2-일}-p-톨릴-아민
Figure pct00079
표제의 화합물은 실시예 10에 대해서 기재된 것과 유사한 방법 및 절차를 이용해서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.22 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.05 (m, 3H), 6.99 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.86-3.62 (m, 8H), 2.25 (s, 3H).
MS: m/z 429.0 (M+H+).
실시예 45 - {4-[N'-(1H-인돌-3-일메틸렌)-하이드라지노]-6-몰폴린-4-일-[1,3,5]트라이아진-2-일}-(5-메틸-피리딘-2-일)-아민
Figure pct00080
표제의 화합물은 실시예 10에 기재된 것과 유사한 방법 및 절차를 이용해서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 11.45 (brs, 1H), 10.73 (brs, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.30-7.04 (s, 2H), 3.85-3.61 (m, 8H), 3.29 (s, 1H), 2.28 (s, 3H).
MS: m/z 430.0 (M+H+).
실시예 46 - (E)-N-(4-((4-(2-((1H-인돌-3-일)메틸렌)하이드라진일)-6-몰폴리노-1,3,5-트라이아진-2-일)아미노)페닐)메탄설폰아마이드
Figure pct00081
표제의 화합물은 실시예 34에 기재된 것과 유사한 방법 및 절차를 이용해서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 11.43 (brs, 1H), 10.62 (brs, 1H), 9.49-9.47 (m, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.45-8.42 (m, 1H), 8.33-8.32 (m, 1H), 8.12-8.10 (m, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.44-7.42(m, 1H), 7.25-7.14 (m, 4H), 3.84-3.62 (m, 8H), 2.91 (s, 3H).
MS: m/z 508.0 (M+H+)
실시예 47 - (E)-4-(2-((1H-인돌-3-일)메틸렌)하이드라진일)-6-(3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(p-톨릴)-1,3,5-트라이아진-2-아민
Figure pct00082
표제의 화합물은 실시예 13에 기재된 것과 유사한 방법 및 절차를 이용해서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.44 (brs, 1H), 10.71 (brs, 1H), 9.33-9.16 (m, 1H), 8.57-8.45 (m, 1H), 8.34 (s, 1H)，8.00-7.70 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23-7.10 (m, 8H), 4.92-4.89 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 2.90 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H).
MS: m/z 475.0 (M+H+).
실시예 48 - (E)-4-(2-((1H-인돌-3-일)메틸렌)하이드라진일)-6-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-N-(p-톨릴)-1,3,5-트라이아진-2-아민
Figure pct00083
표제의 화합물은 실시예 13에 기재된 것과 유사한 방법 및 절차를 이용해서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.80-10.71 (m, 1H), 9.33-9.16 (m, 1H), 8.57-8.38 (m, 2H), 8.19-8.02 (m, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.43 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.24-6.90 (m, 8H), 4.31-4.21 (m, 4H), 2.28 (s, 3H).
MS: m/z 477.0 (M+H+).
실시예 49 - (E)-4-(2-((1H-인돌-3-일)메틸렌)하이드라진일)-6-(4-메톡시피페리딘-1-일)-N-(p-톨릴)-1,3,5-트라이아진-2-아민
Figure pct00084
표제의 화합물은 실시예 13에 기재된 것과 유사한 방법 및 절차를 이용해서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.42 (brs, 1H), 10.47 (brs, 1H), 9.06 (brs, 1H), 8.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.95-7.68 (m, 3H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21-7.10 (m, 4H), 4.22-4.19 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.90-1.88 (m, 2H), 1.42-1.40 (m, 2H).
MS: m/z 457.3 (M+H+).
실시예 50 - (E)-4-(2-((1H-인돌-3-일)메틸렌)하이드라진일)-6-(3-메틸몰폴리노)-N-(p-톨릴)-1,3,5-트라이아진-2-아민
Figure pct00085
표제의 화합물은 실시예 13에 기재된 것과 유사한 방법 및 절차를 이용해서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.41 (brs, 1H), 10.56 (brs, 1H), 9.08 (m, 1H), 8.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H)，8.07-7.68 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.12 (m, 4H), 4.69 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.93-3.91 (m, 1H), 3.73-3.71 (m, 1H), 3.60-3.57 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.18-3.17 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.26-1.25 (m, 3H).
MS: m/z 443.0 (M+H+).
실시예 51 - (E)-6-(2-((1H-인돌-3-일)메틸렌)하이드라진일)-N2-아이소프로필-N2-(2-메톡시에틸)-N4-(p-톨릴)-1,3,5-트라이아진-2,4-다이아민
Figure pct00086
표제의 화합물은 실시예 13에 기재된 것과 유사한 방법 및 절차를 이용해서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.40 (brs, 1H), 10.47 (brs, 1H), 8.99-8.98 (m, 1H), 8.46 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.97-7.67 (m, 3H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21-7.09 (m, 4H), 4.99-4.98 (m, 1H), 3.71-3.48 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.23-1.17 (m, 6H).
MS: m/z 459.1 (M+H+).
실시예 52 - (E)-4-(2-((1H-인돌-3-일)메틸렌)하이드라진일)-6-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-N-(p-톨릴)-1,3,5-트라이아진-2-아민
Figure pct00087
표제의 화합물은 실시예 13에 기재된 것과 유사한 방법 및 절차를 이용해서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.64 (brs, 1H), 9.15 (brs, 1H), 8.45 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.10-7.60 (m, 3H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23-7.13 (m, 4H), 4.60-4.59 (m, 2H), 3.67-3.59 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.99-1.92 (m, 4H).
MS: m/z 455.0 (M+H+).
실시예 53 - 4-(2-(벤조퓨란-3-일메틸렌)하이드라진일)-6-몰폴리노-N-(p-톨릴)-1,3,5-트라이아진-2-아민
Figure pct00088
표제의 화합물은 실시예 10에 대해서 본 명세서에서 기재된 것과 유사한 방법 및 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.07 (s, 1H), 9.44 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.70-7.57 (m, 4H), 7.37 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.80-3.60 (m, 8H), 2.25 (s, 3H).
MS: m/z 430.2 (M+H+).
실시예 54 - N2-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-6-몰폴리노-N4-(p-톨릴)-1,3,5-트라이아진-2,4-다이아민
Figure pct00089
표제의 화합물은 실시예 1에 대해서 본 명세서에서 기재된 것과 유사한 방법 및 절차에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.65-7.57(m, 2H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.10-6.91 (m, 5H), 3.75-3.46 (m, 10H), 2.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H).
MS: m/z 430.0 (M+H+).
실시예 55 - (E)-4-(2-((1H-인돌-3-일)메틸렌)하이드라진일)-6-몰폴리노-N-(나프탈렌-1-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민
Figure pct00090
표제의 화합물은 실시예 1 내지 52에 대해서 본 명세서에서 기재된 것과 유사한 방법 및 절차에 따라서 제조하였다.
실시예 56 - (E)-4-(아제판-1-일)-6-(2-((2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸렌)하이드라진일)-N-(4-나이트로페닐)-1,3,5-트라이아진-2-아민
Figure pct00091
표제의 화합물은 실시예 1 내지 52에 대해서 본 명세서에서 기재된 것과 유사한 방법 및 절차에 따라서 제조하였다.
실시예 A - 실시예 8 내지 56의 화합물에 대한 U251 액포화 검정 데이터(24h).
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
+ EC50은 1μM 이하이다.
++ EC50은 1<10μM이다
+++ EC50은 10≤50μM이다
++++ EC50은 50μM 초과이다
기타 실시형태
본 출원이 이의 상세한 설명과 함께 기재되었지만, 상기 설명은 본 출원의 범위를 제한하지 않고 예시하기 위한 것이며, 본 출원의 범위는 첨부된 청구범위의 범주로 정의된다. 기타 양상, 이점 및 변형은 이하의 청구범위의 범주 내이다.

Claims (54)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00102

    식 중,
    Figure pct00103
    로 표시된 각 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이되, 단,
    Figure pct00104
    로 표시된 상기 결합은 둘 다 동시에 이중 결합이 아니고;
    X1은 N 및 CRA로부터 선택되고;
    X2는 N 및 CRA로부터 선택되고;
    X3은 N 및 CRA로부터 선택되고;
    각각의 RA는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로부터 선택되고;
    Ar은 C6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 각각은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R7은 독립적으로 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 각각 할로, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R1은 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C1-6 알킬은 할로, CN, NO2, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R2는 할로, CN, NO2, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이거나; 또는
    R1과 R2는 이들이 부착되는 N과 함께 R8로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    각각의 R8은 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 선택되고;
    R3은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
    R4는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
    Y는 N, C 및 CRA로부터 선택되고;
    R5와 Y 사이의 결합이 단일 결합인 경우, R5는 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 각각 할로, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R5와 Y 사이의 결합이 이중 결합인 경우, R5는 CRBRC이고;
    RB는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
    RC는 C6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 각각은 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 각각 할로, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는
    R4와 R5는 R4가 부착되는 Y 및 N과 함께 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-14원 헤테로아릴을 형성하고;
    각각의 R9는 독립적으로 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 각각 할로, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R6은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되거나; 또는 R6은 존재하지 않고;
    각각의 Ra1, Rb1, Ra2, Rb2, Ra3 및 Rb3은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일로부터 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Rc1, Rd1, Rc2, Rd2, Rc3 및 Rd3은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, NRc7Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Ra7, Rb7, Rc7 및 Rd7은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 Rg로부터 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
    또는 임의의 Rc1과 Rd1은 이들이 부착되는 N원자와 함께 Rg으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
    또는 임의의 Rc2와 Rd2는 이들이 부착되는 N원자와 함께 Rg으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
    또는 임의의 Rc3과 Rd3은 이들이 부착되는 N원자와 함께 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
    각각의 Rg는 독립적으로 OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-4 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 사이아노-C1-3 알킬렌, HO-C1-3 알킬렌, 아미노, C1-6 알킬아미노, 다이(C1-6 알킬)아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 다이(C1-6 알킬)카바밀, 카복시, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 다이(C1-6 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C1-6 알킬아미노설포닐아미노, 다이(C1-6 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C1-6 알킬아미노카보닐아미노 및 다가이(C1-6 알킬)아미노카보닐아미노로부터 선택되되;
    단, 상기 화학식 (I)의 화합물은
    Figure pct00105
    가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은
    Figure pct00106
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은
    Figure pct00107
    및
    Figure pct00108

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는, 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은
    Figure pct00109
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
  5. 제3항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은
    Figure pct00110
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은
    Figure pct00111
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은
    Figure pct00112
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은
    Figure pct00113
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은
    Figure pct00114
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은
    Figure pct00115
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은
    Figure pct00116
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
  12. 제10항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은
    Figure pct00117
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은
    Figure pct00118
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은
    Figure pct00119
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H이고 R2는 ORa2로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 ORa2로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R1과 R2는 함께 R8로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클로알킬을 형성하는, 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R1과 R2는 이들이 부착되는 N과 함께 몰폴린일, 티오몰폴린일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 피페라진일, 아제티딘일 및 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틴일로부터 선택된 고리를 형성하되, 이들 각각은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R1과 R2는 이들이 부착되는 N과 함께 화학식:
    Figure pct00120
    의 고리를 형성하는, 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 선택되는, 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 C1-6 알킬 및 ORa2로부터 선택되는, 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, Ra2는 H 및 C1-6 알킬로부터 선택되는, 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4는 각각 H인, 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 선택되는, 화합물.
  25. 제24항에 있어서, R7은 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1 및 NRc1S(O)2Rb1로부터 선택되는, 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, Ra1, Rc1 및 Rd1은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고; 그리고 각각의 Rb1은 독립적으로 C1-6 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되는, 화합물.
  27. 제25항에 있어서, R7은 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, CN, NO2, 아미노, 다이메틸아미노, NHC(O)CH3 및 NHS(O)2CH3.로부터 선택되는, 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되는, 화합물.
  29. 제28항에 있어서, RA는 H인, 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, RB는 H인, 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, RC는 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3 및 NRc3S(O)2Rb3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴인, 화합물.
  32. 제31에 있어서, 상기 5-10원 헤테로아릴은 인돌릴, 피리딘일, 피롤릴 및 티오페닐로부터 선택되는, 화합물.
  33. 제32항에 있어서, 상기 5-10원 헤테로아릴은 인돌릴인, 화합물.
  34. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, RC는 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3 및 NRc3S(O)2Rb3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴인, 화합물.
  35. 제34항에 있어서, 상기 C6-10 아릴은 페닐인, 화합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, Ra3, Rc3 및 Rd3은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고; 그리고 각각의 Rb3은 독립적으로 C1-6 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되는, 화합물.
  37. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R3 및 R4는 각각 H이고;
    R2는 ORa2로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
    Ra2는 H 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R5와 Y 사이의 결합은 이중 결합이고;
    Y는 N이고;
    R6은 존재하지 않고;
    R5는 CRBRC이고;
    R7은 C1-6 알킬이고;
    RB는 H이고; 그리고
    RC는 인돌릴인, 화합물.
  38. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 ORa2로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 각각 H이고;
    Ra2는 H 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R5와 Y 사이의 결합은 이중 결합이고;
    Y는 N이고;
    R6은 존재하지 않고;
    R5는 CRBRC이고;
    R7은 C1-6 알킬이고;
    RB는 H이고; 그리고
    RC는 인돌릴인, 화합물.
  39. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1과 R2는 함께 R8로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    각각의 R8은 C1-6 알킬 및 ORa2로부터 선택되고;
    Ra2는 H 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 각각 H이고;
    R5와 Y 사이의 결합은 이중 결합이고;
    Y는 N이고;
    R6은 존재하지 않고;
    R5는 CRBRC이고;
    각각의 R7은 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 선택되고;
    Ra1, Rc1 및 Rd1은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
    각각의 Rb1은 독립적으로 C1-6 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
    RA는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
    RB는 H이고;
    RC는 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3 및 NRc3S(O)2Rb3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴이고;
    Ra3, Rc3 및 Rd3은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고; 그리고
    각각의 Rb3은 독립적으로 C1-6 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되는, 화합물.
  40. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1과 R2는 이들이 부착되는 N과 함께 몰폴린일, 티오몰폴린일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 피페라진일, 아제티딘일 및 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틴일로부터 선택된 고리를 형성하되, 이들 각각은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R8은 C1-6 알킬 및 ORa2로부터 선택되고;
    Ra2는 H 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 각각 H이고;
    R7은 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1 및 NRc1S(O)2Rb1로부터 선택되고;
    Ra1, Rc1 및 Rd1은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
    각각의 Rb1은 독립적으로 C1-6 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
    R5와 Y 사이의 결합은 이중 결합이고;
    Y는 N이고;
    R6은 존재하지 않고;
    R5는 CRBRC이고;
    RA는 H이고;
    RB는 H이고; 그리고
    RC는 인돌릴, 피리딘일, 피롤릴 및 티오페닐로부터 선택되되, 이들 각각은 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, CN, NO2, 아미노, 다이메틸아미노, NHC(O)CH3 및 NHS(O)2CH3로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  41. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00121

    Figure pct00122

    Figure pct00123

    Figure pct00124

    Figure pct00125

    Figure pct00126

    Figure pct00127

    Figure pct00128

    Figure pct00129

    Figure pct00130
    .
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  43. Figure pct00131
    암세포에서의 포스파티딜이노시톨-3-포스페이트 5-키나제 타입 III(PIKfyve)의 저해; 및/또는
    Figure pct00132
    암세포에서의 세포질 액포화 유도; 및/또는
    Figure pct00133
    세포에서의 IL12/23의 분비 차단
    방법으로서;
    상기 세포를 유효량의 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  44. Figure pct00134
    대상체에서의 포스파티딜이노시톨-3-포스페이트 5-키나제 타입 III(PIKfyve)의 저해; 및/또는
    Figure pct00135
    대상체의 암세포에서의 세포질 액포화 유도; 및/또는
    Figure pct00136
    대상체에서의 암의 치료; 및/또는
    Figure pct00137
    대상체에서의 IL12/23의 분비 차단; 및/또는
    Figure pct00138
    대상체에서의 염증성 질환 또는 병태의 치료
    방법에 있어서;
    치료적 유효량의 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제42항의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  45. 제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 암은 림프모구 백혈병, 림프종, 결장직장암, 다형성 교모세포종(GBM), 소모세포종, 결장직장 암종, 골육종 및 췌장암으로부터 선택되는, 방법.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제42항의 약제학적 조성물은 BRAF-V600E 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 조합되어 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 BRAF-V600E 저해제는 베무라페닙(vemurafenib), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  48. 하기 화합물:
    Figure pct00139
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  49. Figure pct00140
    암세포에서의 포스파티딜이노시톨-3-포스페이트 5-키나제 타입 III(PIKfyve)의 저해; 및/또는
    Figure pct00141
    암세포에서의 세포질 액포화 유도; 및/또는
    Figure pct00142
    세포에서의 IL12/23의 분비 차단
    방법으로서;
    상기 세포를 유효량의 화합물:
    Figure pct00143
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  50. Figure pct00144
    대상체의 암세포에서의 포스파티딜이노시톨-3-포스페이트 5-키나제 타입 III(PIKfyve)의 저해; 및/또는
    Figure pct00145
    대상체의 암세포에서의 세포질 액포화 유도; 및/또는
    Figure pct00146
    대상체에서의 암의 치료; 및/또는
    Figure pct00147
    대상체에서의 IL12/23의 분비 차단; 및/또는
    Figure pct00148
    대상체에서의 염증성 질환 또는 병태의 치료
    방법으로서;
    치료적 유효량의 화합물:
    Figure pct00149
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제48항의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  51. 제49항 또는 제50항에 있어서, 상기 암은 림프모구 백혈병, 림프종, 결장직장암, 다형성 교모세포종(GBM), 소모세포종, 결장직장 암종, 골육종 및 췌장암으로부터 선택되는, 방법.
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제48항의 약제학적 조성물은, BRAF-V600E 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 조합되어 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 BRAF-V600E 저해제는 베무라페닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  54. 제44항 또는 제50항에 있어서, 상기 염증성 질환 또는 병태는 건선, 크론병 및 류마티스 관절염으로부터 선택되는, 방법.
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