KR102218333B1 - Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체 - Google Patents

Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 I로 표시되는, SHP2 억제제로서의 특정 피라진 유도체(I), 이의 합성, 및 SHP2 매개된 장애를 치료하기 위한 이의 용도가 제공된다:
[화학식 I]
Figure 112019001442487-pct00064
.
더욱 특히, SHP2 억제제로서 유용한 융합된 헤테로환형 유도체, 상기 화합물의 제조 방법 및 SHP2-매개된 장애의 치료 방법이 제공된다.

Description

SHP2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체
본 발명은, 하기 화학식 I로 표시되는, SHP2 억제제로서의 특정 신규한 피라진 유도체(화학식 I), 이의 합성, 및 SHP2-매개된 장애의 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은, SHP2 억제제로서 유용한 융합된 헤테로환형 유도체, 상기 화합물의 제조 방법, 및 SHP2-매개된 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
SHP2(Src 상동성-2-포스파타아제)는, 고전적 티로신 포스파타아제 도메인과 2개의 N-말단 Src 상동성 2(SH2) 도메인 및 C-말단 테일을 갖는 PTPN11 유전자에 의해 코딩된 비-수용체 단백질 티로신 포스파타아제이다. 2개의 SH2 도메인은 SHP2의 세포내 분포 및 기능 조절을 제어한다. N 말단 SH2 도메인은 이의 불활성 상태에서 PTP 도메인을 차단하고, 이의 자가-억제는, 수용체 또는 수용체-관련된 어댑터 단백질 상의 특정 포스포티로신 부위에 SH2 도메인이 결합함으로써 완화된다. 예를 들어, 사이토카인 또는 성장 인자에 의한 자극은 촉매 부위의 노출을 야기하여, SHP2의 효소 활성화를 제공한다.
SHP2는 폭넓게 발현되고, 다수의 세포 신호전달 과정(예컨대, Ras-Erk, PI3K-Akt, Jak-Stat, Met, FGFR, EGFR 및 인슐린 수용체 및 NF-kB 경로)에 참여하여, 증식, 분화, 세포 주기 유지 및 이동에 중요한 역할을 한다.
PTPN11에서의 생식세포 또는 체세포 돌연변이에 의해 유발되는 SHP2 촉매 활성의 과활성화가, 누난 증후군, 레오파드 증후군, 소아 골수단핵구 백혈병, 골수형성이상 증후군, B 세포 급성 림프모구 백혈병/림프종 및 급성 골수성 백혈병 환자에서 동정되었다. 또한, PTPN11의 활성화 돌연변이가 고형 종양(예컨대, 폐암, 결장암, 흑색종, 신경모세포종 및 간세포 암종)에서도 발견되었다. 따라서, 인간 암 및 기타 질환에서 활성화되거나 상향-조절된 SHP2 단백질의 존재는, SHP2가 신규 치료법의 개발을 위한 탁월한 표적이 되도록 한다. 본 발명의 화합물은, SHP2의 활성을 억제하기 위한 소분자의 필요성을 충족시킨다.
본 발명은, SHP2 억제제로서 유용하고 SHP2-매개된 증상의 치료에 유용한 헤테로환형 피라진 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일반 구조를 가진다:
[화학식 I]
Figure 112019001442487-pct00001
상기 식에서,
X는 부재하거나, O, S, SO, S(O)2, C(O), C(O)R11, CR11R12, 또는 -NR11이고; R11 및 R12는, 각각 독립적으로, -H, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카보닐, =O, 옥소, 카복실, 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시, 또는 치환되거나 비치환된 C1-6알킬이고;
Y1은 N 또는 CR1이고;
Y2는 N 또는 CR2이고;
R1 및 R2는, 각각 독립적으로, -H, 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -N3, -NO2, 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시, 또는 치환되거나 비치환된 C1-6알킬이거나;
R1이 R3과 조합되거나 R2가 R3과 조합되어, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 10원 탄소환형 고리 또는 5원 내지 10원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은 독립적으로, 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NR8R9, -N3, -NO2, 카보닐, =O, 옥소, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시, 또는 C(O)R8로 치환되거나;
R3은 -H, 할로겐, -CN, -OH, -N3, -NO2, -NR8R9, -N(R8)(CH2)pNR8R9, -N(R8)(CH2)pR8, -N(R8)GpR8, -N(R8)GpNR8R9, -N(R8)(C=O)qR8, -N(R8)(C=O)qNR8R9, -N(R8)(C=O)qGpR8, -N(R8)(C=O)qGpNR8R9, -N(R8)(C=O)qGp(C=O)qR8, -N(R8)(C=O)qGp(C=O)qNR8R9, -N(R8)(C=O)qN(R8)(C=O)qR8, -N(R8)(C=O)qN(R8)(C=O)qNR8R9, -N(R8)(C=O)qN(R8)Gq(C=O)pR8, -N(R8)(C=O)qN(R8)Gp(C=O)qNR8R9, C(O)qR8, C(O)OR8, C(O)NH2, C(O)NHR8, C(O)NR8R9, C1-6알킬, C6-10아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로환형 고리, 또는 탄소환형 고리이고, 이들은 각각 임의적으로 치환될 수 있고, 이때 p 및 q는, 각각 독립적으로, 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 G는 독립적으로, C6-10아릴, C3-8탄소환형 고리 또는 C5-10헤테로아릴이고, 이들은 각각 임의적으로 치환될 수 있고;
R4는 -H, 할로겐, -CN, -OH, -NR8R9, -N3, -NO2, 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, C5-18헤테로환형 고리 또는 C5-18탄소환형 고리이고, 이때 각각의 고리 시스템은 독립적으로, 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NO2, 카보닐, =O, 옥소, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시, -NR8R9 또는 -CH2NR8R9로 치환되고;
R5는 -H, 할로겐, -CN, -OH, -NR8R9, -N3, -NO2, C1-6알킬, C1-6알콕시, C6-10아릴, C6-10아릴알킬, C6-10헤테로아릴, C5-18헤테로환형 고리 또는 C5-18탄소환형 고리이고, 이들은 각각 독립적으로, 임의적으로 치환되고;
R8 및 R9는, 각각 독립적으로, -H, 할로겐, -CN, -OH, -N3, -NO2, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알켄일, NH(C1-6알킬), N(C1-6알킬)2, C5-10헤테로환형 고리 또는 C5-10탄소환형 고리이고, 이들은 각각 독립적으로, 임의적으로 치환될 수 있다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물에 대한 몇몇 바람직한 기술적 해법을 제공한다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R1은 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3알킬이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R1은 -H, -F, -Cl, -NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시이고, 여기서 각각의 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시는 독립적으로, 임의적으로 할로겐, OH 또는 NH2로 치환된다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R2는 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3알킬이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R2는 -H, -F, -Cl, -NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시이고, 여기서 각각의 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시는 독립적으로, 임의적으로 할로겐, OH 또는 NH2로 치환된다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R3은 -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -NO2, -NR8R9, -N(R8)(CH2)pNR8R9, -N(R8)(CH2)pR8, -N(R8)GpR8, -N(R8)GpNR8R9, -N(R8)(C=O)qR8, -N(R8)(C=O)qNR8R9, -N(R8)(C=O)qGpR8, -N(R8)(C=O)qGpNR8R9, -N(R8)(C=O)qGp(C=O)qR8, -N(R8)(C=O)qGp(C=O)qNR8R9, -N(R8)(C=O)qN(R8)(C=O)qR8, -N(R8)(C=O)qN(R8)(C=O)qNR8R9, -N(R8)(C=O)qN(R8)Gq(C=O)pR8, -N(R8)(C=O)qN(R8)Gp(C=O)qNR8R9, C(O)qR8, C(O)OR8, C(O)NH2, C(O)NHR8, C(O)NR8R9, C1-6알킬 또는 C6-10아릴이고, 이들은 각각, 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -N3, -NO2, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시로 치환될 수 있다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R3은 -H, -F, -Cl, -Br, -NR8R9, -N(R8)(CH2)pNR8R9, -N(R8)(CH2)pR8, -N(R8)GpR8, -N(R8)GpNR8R9, -N(R8)(C=O)qR8, -N(R8)(C=O)qNR8R9, -N(R8)(C=O)qGpR8, -N(R8)(C=O)qGpNR8R9, -N(R8)(C=O)qGp(C=O)qR8, -N(R8)(C=O)qGp(C=O)qNR8R9, -N(R8)(C=O)qN(R8)(C=O)qR8, -N(R8)(C=O)qN(R8) (C=O)qNR8R9, -N(R8)(C=O)qN(R8)Gq(C=O)pR8, -N(R8)(C=O)qN(R8)Gp(C=O)qNR8R9 또는 C(O)qR8이고, 이들은 각각, 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -N3, -NO2, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시로 치환될 수 있다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R3은 -H, -F, -Cl, -Br, -NR8R9, -N(R8)(CH2)pNR8R9, -N(R8)(CH2)pR8, -N(R8)GpR8, -N(R8)GpNR8R9, -N(R8)(C=O)qR8, -N(R8)(C=O)qNR8R9, -N(R8)(C=O)qGpR8, -N(R8)(C=O)qGpNR8R9, -N(R8)(C=O)qGp(C=O)qR8, -N(R8)(C=O)qGp(C=O)qNR8R9, -N(R8)(C=O)qN(R8)(C=O)qR8, -N(R8)(C=O)qN(R8)(C=O)qNR8R9, -N(R8)(C=O)qN(R8)Gq(C=O)pR8, -N(R8)(C=O)qN(R8)Gp(C=O)qNR8R9 또는 C(O)qR8이고, 이들은 각각, 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -NH메틸, -NH에틸, -NH프로필, -NH이소프로필, -NHOCH3, -NHOCH2CH3, -NHCH2OCH3, -NHOCH2CH2CH3, -NHCH2OCH2CH3, -NHCH2CH2OCH3, -NHOCH(CH3)2, -NHCH(OCH3)2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시는 독립적으로, 임의적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I로 치환된다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, 각각의 G는 독립적으로, 6원 아릴, 7원 아릴, 8원 아릴, 3원 탄소환형 고리, 4원 탄소환형 고리, 5원 탄소환형 고리, 6원 탄소환형 고리 또는 7원 탄소환형 고리이고, 이들은 각각, 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -N3, -NO2, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시로 치환될 수 있다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, 각각의 G는 독립적으로, 6원 아릴, 7원 아릴, 8원 아릴, 3원 탄소환형 고리, 4원 탄소환형 고리, 5원 탄소환형 고리 또는 6원 탄소환형 고리이고, 이들은 각각, 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -NH2, -NO2, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시로 치환될 수 있다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, 각각의 G는 독립적으로 페닐이고, 이는 임의적으로 -F, -Cl, -OH, -NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시는 독립적으로, 임의적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I로 치환된다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, 각각의 G는 독립적으로, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴 또는 8원 헤테로아릴이고, 이들은 각각, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2, 3 또는 4개 함유하고, 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -N3, -NO2, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시로 치환될 수 있다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, p는 0 또는 1이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, q는 1 또는 2이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R3은 -NH2,
Figure 112019001442487-pct00002
Figure 112019001442487-pct00003
이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R1이 R3과 조합되거나 R2가 R3과 조합되어, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시, 또는 C(O)R8로 치환된다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R1이 R3과 조합되거나 R2가 R3과 조합되어, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 8원 헤테로아릴, 5원 헤테로환형 고리, 6원 헤테로환형 고리, 7원 헤테로환형 고리 또는 8원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2, 3 또는 4개 함유하고, 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시, 또는 C(O)R8.로 치환된다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R1이 R3과 조합되어, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시, 또는 C(O)R8로 치환된다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R1이 R3과 조합되어, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 8원 헤테로아릴, 5원 헤테로환형 고리, 6원 헤테로환형 고리, 7원 헤테로환형 고리 또는 8원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2, 3 또는 4개 함유하고, 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시, 또는 C(O)R8로 치환된다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R1이 R3과 조합되어, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 5원 헤테로환형 고리 또는 6원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하고, 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -NH메틸, -NH에틸, -NH프로필, -NH이소프로필, -NHOCH3, 카보닐, =O, 옥소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, CHF2, CH2F, CF3 또는 C(O)R8로 치환되고, 여기서 각각의 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, CHF2, CH2F 또는 C(O)R8은 독립적으로, 임의적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I로 치환된다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R2가 R3과 조합되어, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시 또는 C(O)R8로 치환된다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R2가 R3과 조합되어, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 8원 헤테로아릴, 5원 헤테로환형 고리, 6원 헤테로환형 고리, 7원 헤테로환형 고리 또는 8원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2, 3 또는 4개 함유하고, 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시, 또는 C(O)R8로 치환된다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R4는 -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -NR8R9, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시, C5-18헤테로환형 고리 또는 C5-10탄소환형 고리이고, 이때 각각의 고리 시스템은 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -NO2, 카보닐, =O, 옥소, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, -NH-C1-6알킬, -NH-C1-6알콕시, -C1-6알킬렌-NH2, 또는 -C1-6알킬렌-NH-C1-6알킬로 치환된다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R4는 H, -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시, N 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하는 5원 헤테로환형 고리, N 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하는 6원 헤테로환형 고리, 5원 탄소환형 고리 또는 6원 탄소환형 고리이고, 이때 각각의 고리 시스템은 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, 카보닐, =O, 옥소, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시, -NH2, -NH-C1-3알킬, -NH-C1-3알콕시, -C1-3알킬렌-NH2 또는 -C1-3알킬렌-NH-C1-3알킬로 치환된다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R4는 -Cl, -NH2, 메틸 또는 피페리딘일이고, 이때 상기 피페리딘일은 임의적으로 메틸, -NH2 또는 -CH2NH2로 치환된다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R5는 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NR8R9, C1-3알킬, C1-3알콕시, C6-9아릴, C6-9아릴알킬, C6-9헤테로아릴, C6-17헤테로환형 고리 또는 C6-17탄소환형 고리이고, 이들은 각각 독립적으로, 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -N3, -NO2, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시, 치환되거나 비치환된 (CH2)kNR8R9, 치환되거나 비치환된 (CH2)kNHC(O)OR8 또는 C(O)R8로 치환되고, 이때 k는 0, 1 또는 2이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, 상기 C6-9헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2, 3 또는 4개 함유하고; 상기 C6-9헤테로아릴은 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 8원 헤테로아릴 또는 9원 헤테로아릴이고; 상기 C6-17헤테로환형 고리는, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 함유하고; 상기 C6-17헤테로환형 고리는 6원 헤테로환형 고리, 7원 헤테로환형 고리, 8원 헤테로환형 고리, 9원 헤테로환형 고리, 10원 헤테로환형 고리, 11원 헤테로환형 고리, 12원 헤테로환형 고리, 13원 헤테로환형 고리, 14원 헤테로환형 고리, 15원 헤테로환형 고리, 16원 헤테로환형 고리 또는 17원 헤테로환형 고리이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R5는 -F, -Cl, -Br, -NR8R9, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 6원 아릴, 7원 아릴, 8원 아릴, 9원 아릴, 6원 아릴알킬, 7원 아릴알킬, 8원 아릴알킬, 9원 아릴알킬, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 8원 헤테로아릴, 9원 헤테로아릴, 6원 헤테로환형 고리, 7원 헤테로환형 고리, 8원 헤테로환형 고리, 9원 헤테로환형 10원 헤테로환형 고리, 11원 헤테로환형 고리, 12원 헤테로환형 고리, 13원 헤테로환형 고리, 14원 헤테로환형 고리, 15원 헤테로환형 고리, 16원 헤테로환형 고리, 6원 탄소환형 고리, 7원 탄소환형 고리, 8원 탄소환형 고리, 9원 탄소환형 고리, 10원 탄소환형 고리, 11원 탄소환형 고리, 12원 탄소환형 고리, 13원 탄소환형 고리, 14원 탄소환형 고리, 15원 탄소환형 고리 또는 16원 탄소환형 고리이고, 각각의 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하고, 각각의 헤테로환형 고리는, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2, 3 또는 4개 함유하고, 이들은 각각 독립적으로, 임의적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NO2, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시, 치환되거나 비치환된 (CH2)kNR8R9, 치환되거나 비치환된 (CH2)kNHC(O)OR8, 또는 치환되거나 비치환된 C(O)R8로 치환되고, 이때 k는 0, 1 또는 2이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서,
R5는
Figure 112019001442487-pct00004
이고;
R21 및 R22는, 각각 독립적으로, 할로겐, C1-3알킬, -NH2, -C1-3알킬렌-NH2, -C1-3알킬렌-NH-C1-3알킬, -C1-3알킬렌-N(C1-3알킬)2, -NHBoc 또는 -CH2NHBoc이거나;
R21 및 R22은, 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 10원 탄소환형 고리 또는 5원 내지 10원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, 카보닐, =O, 옥소, -C1-3알킬렌-NH2, -C1-3알킬렌-NH-C1-3알킬, -C1-3알킬렌-N(C1-3알킬)2, -NHBoc, -CH2NHBoc, -NH2, C1-3알콕시 또는 C1-3알킬로 치환된다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R21 및 R22는, 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 8원 헤테로아릴, 9원 헤테로아릴, 10원 헤테로아릴, 5원 헤테로환형 고리, 6원 헤테로환형 고리, 7원 헤테로환형 고리, 8원 헤테로환형 고리, 9원 헤테로환형 고리 또는 10원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하고, 독립적으로, 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, 카보닐, =O, 옥소, -NH2, C1-3알콕시 또는 C1-3알킬로 치환된다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, X는 O 또는 S이거나 부재한다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, Y1은 N이고, Y2는 CR2이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, Y2는 N이고, Y1은 CR1이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R4는 -NH2이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R5는 -NH2,
Figure 112019001442487-pct00005
Figure 112019001442487-pct00006
이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R8 및 R9는, 각각 독립적으로, -H, 할로겐, -CN, -OH, -NO2, -NH2, -C1-6알킬렌-NH2, -C1-6알킬렌-NH-C1-6알킬, -C1-6알킬렌-N(C1-6알킬)2, -NHBoc, -CH2NHBoc, -NH-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)2, -NH-C1-6알콕시, -N(C1-6알콕시)2, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알켄일, C2-6알킬닐(alkylnyl), C5-10헤테로환형 고리 또는 C5-10탄소환형 고리이고, 이들은 각각 임의적으로 치환될 수 있다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R8 및 R9는, 각각 독립적으로, -H, -F, -Cl, -CN, -OH, -NO2, -NH2, -C1-3알킬렌-NH2, -C1-3알킬렌-NH-C1-3알킬, -C1-3알킬렌-N(C1-3알킬)2, -NHBoc, -CH2NHBoc, -NH-C1-3알킬, -N(C1-3알킬)2, -NH-C1-3알콕시, -N(C1-3알콕시)2, C1-4알킬, C1-3알콕시, C2-3알켄일, C2-3알킬닐, 5원 헤테로환형 고리, 6원 헤테로환형 고리, 7원 헤테로환형 고리, 8원 헤테로환형 고리, 9원 헤테로환형 고리, 10원 헤테로환형 고리, 5원 탄소환형 고리, 6원 탄소환형 고리, 7원 탄소환형 고리, 8원 탄소환형 고리, 9원 탄소환형 고리 또는 10원 탄소환형 고리이고, 이들은 각각 독립적으로, 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -N3, -NO2, -C1-6알킬렌-NH2, -C1-6알킬렌-NH-C1-6알킬, -C1-6알킬렌-N(C1-6알킬)2, -NHBoc, -CH2NHBoc, -NH-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)2, -NH-C1-6알콕시, -N(C1-6알콕시)2, 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시로 치환되고, 각각의 헤테로환형 고리는, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2, 3 또는 4개 함유한다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, R8 및 R9는, 각각 독립적으로, -H, 메틸, 3급-부틸, -CH=CH2, N(CH3)2,
Figure 112019001442487-pct00007
이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 II의 화합물이다:
[화학식 II]
Figure 112019001442487-pct00008
상기 식에서,
X는 부재하거나 S이고;
Y1은 N 또는 CR25이고;
Y2는 N 또는 C이고;
R25는 H, 할로겐, C1-3알킬, C1-3알콕시, C2-3알켄일 또는 C2-3알킬닐이고;
상기 고리
Figure 112019001442487-pct00009
는, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2, 3 또는 4개 포함하는 5원 내지 8원 헤테로아릴, 5원 내지 8원 탄소환형 고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2, 3 또는 4개 함유하는 5원 내지 8원 헤테로환형 고리이고;
R31은 -H, 할로겐, -OH, -NH2, -(C=O)C1-3알킬, -CN, -NO2, 카보닐, =O, 옥소, 카복실, -C1-3알킬렌-NH2, -C1-3알킬렌-NH-C1-3알킬, -C1-3알킬렌-N(C1-3알킬)2, -NHBoc, -CH2NHBoc, -NH-C1-3알킬, -N(C1-3알킬)2, -NH-C1-3알콕시, -N(C1-3알콕시)2, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R4는 -H, 할로겐, -NH2, 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3알킬이고;
R32 및 R33은, 각각 독립적으로, -H, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C1-3알킬렌-NH2, -C1-3알킬렌-NH-C1-3알킬, -C1-3알킬렌-N(C1-3알킬)2, -NHBoc, -CH2NHBoc, -NH-C1-3알킬, -N(C1-3알킬)2, -NH-C1-3알콕시, -N(C1-3알콕시)2, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시이거나;
R32 및 R33은, 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하는 5원 내지 8원 헤테로아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하는 5원 내지 8원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, -CH2NH2, -C1-3알킬렌-NH2, -C1-3알킬렌-NH-C1-3알킬, -C1-3알킬렌-N(C1-3알킬)2, -NHBoc, -CH2NHBoc, -NH-C1-3알킬, -N(C1-3알킬)2, -NH-C1-3알콕시, -N(C1-3알콕시)2, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시로 치환된다.
본 발명은 또한, 화학식 II의 화합물에 대한 몇몇 바람직한 기술적 해법을 제공한다.
화학식 II의 몇몇 실시양태에서, 상기 고리
Figure 112019001442487-pct00010
는 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 5원 헤테로환형 고리, 6원 헤테로환형 고리, 7원 헤테로환형 고리, 5원 탄소환형 고리, 6원 탄소환형 고리, 7원 탄소환형 고리 또는 8원 탄소환형 고리이고, 이때 각각의 고리 시스템은, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유한다.
화학식 II의 몇몇 실시양태에서, 상기 고리
Figure 112019001944451-pct00011
는, N 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하는 5원 헤테로환형 고리, N 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2개 함유하는 6원 헤테로환형 고리, 또는 5원 탄소환형 고리이다.
화학식 II의 몇몇 실시양태에서, R31은 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, -(CO)C1-3알킬, -C1-3알킬렌-NH2, -NHBoc, -CH2NHBoc, -NH-C1-3알킬, -N(C1-3알킬)2, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시이다.
화학식 II의 몇몇 실시양태에서, R31은 -F, -COCH3, 카보닐, =O, 옥소, -CH3 또는 -CF3이다.
화학식 II의 몇몇 실시양태에서, R32 및 R33은, 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 5원 헤테로환형 고리, 6원 헤테로환형 고리, 또는 7원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하고, 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, -CH2NH2, -C1-3알킬렌-NH2, -C1-3알킬렌-NH-C1-3알킬, -C1-3알킬렌-N(C1-3알킬)2, -NHBoc, -CH2NHBoc, -NH-C1-3알킬, -N(C1-3알킬)2, -NH-C1-3알콕시, -N(C1-3알콕시)2, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시로 치환된다.
화학식 II의 몇몇 실시양태에서, R32 및 R33은, 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께, 5원 헤테로환형 고리; 6원 헤테로환형 고리 또는 7원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은, O 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2개 함유하고, 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, 카복실, -N3, -NO2, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시로 치환된다.
화학식 II의 몇몇 실시양태에서, R32 및 R33은, 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께, 5원 헤테로환형 고리를 형성하고, 상기 헤테로환형 고리는 O 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자를 1개 함유하고, 임의적으로 -F, -Cl, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, 메틸 또는 메톡시로 치환된다.
화학식 II의 몇몇 실시양태에서, R32 및 R33은, 각각 독립적으로, -CH2NH2, -CH2NHBoc 또는 메틸이다.
화학식 II의 몇몇 실시양태에서, Y1은 N이다.
화학식 II의 몇몇 실시양태에서, Y2는 C이다.
화학식 II의 몇몇 실시양태에서, R25는 -H 또는 -Cl이다.
화학식 II의 몇몇 실시양태에서, R4는 -NH2이다.
화학식 I의 몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 III의 화합물이다:
[화학식 III]
Figure 112019001442487-pct00012
상기 식에서,
X는 부재하거나 S이고;
R26은 -H, 할로겐, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시이고;
상기 고리
Figure 112019001442487-pct00013
는 5원 내지 8원 헤테로아릴 또는 5원 내지 8원 헤테로환형 고리이고, 이때 각각의 고리 시스템은 독립적으로, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2, 3 또는 4개 함유하고;
R34는 -H, 할로겐, -OH, -NR35R36, -CN, -NO2, 카보닐, =O, 옥소, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R4는 -H, 할로겐, -NH2, 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시, 또는 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬이고;
R35 및 R36은, 각각 독립적으로, -H, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -CH2NH2, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시이거나;
R35 및 R36은, 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께, 5원 내지 8원 헤테로아릴 또는 5원 내지 8원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은 독립적으로, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하고, 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, -CH2NH2, -C1-3알킬렌-NH2, -C1-3알킬렌-NH-C1-3알킬, -C1-3알킬렌-N(C1-3알킬)2, -NHBoc, -CH2NHBoc, -NH-C1-3알킬, -N(C1-3알킬)2, -NHC1-3알콕시, -N(C1-3알콕시)2, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시로 치환된다.
본 발명은, 화학식 III의 화합물에 대한 몇몇 바람직한 기술적 해법을 제공한다.
화학식 III의 몇몇 실시양태에서, 상기 고리
Figure 112019001442487-pct00014
는 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 5원 헤테로환형 고리, 6원 헤테로환형 고리 또는 7원 헤테로환형 고리이고, 이때 각각의 고리 시스템은 독립적으로, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유한다.
화학식 III의 몇몇 실시양태에서, 상기 고리
Figure 112019001442487-pct00015
는 5원 헤테로환형 고리 또는 6원 헤테로환형 고리이고, 이때 각각의 고리 시스템은 독립적으로, N 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2개 함유한다.
화학식 III의 몇몇 실시양태에서, R35 및 R36은, 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 5원 헤테로환형 고리, 6원 헤테로환형 고리 또는 7원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은 독립적으로, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 함유하고, 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, -CH2NH2, -C1-3알킬렌-NH2, -C1-3알킬렌-NH-C1-3알킬, -C1-3알킬렌-N(C1-3알킬)2, -NHBoc, -CH2NHBoc, -NH-C1-3알킬, -N(C1-3알킬)2, -NHC1-3알콕시, -N(C1-3알콕시)2, 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시로 치환된다.
화학식 III의 몇몇 실시양태에서, R35 및 R36은, 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께, 5원 헤테로환형 고리, 6원 헤테로환형 고리 또는 7원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 각각의 고리 시스템은 독립적으로, O 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2개 함유하고, 임의적으로 할로겐, -CN, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, 카복실, -N3, -NO2, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시로 치환된다.
화학식 III의 몇몇 실시양태에서, R35 및 R36은, 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께, 5원 헤테로환형 고리를 형성하고, 이때 고리 시스템은 독립적으로, O 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자를 1개 함유하고, 임의적으로 -F, -Cl, -OH, -NH2, 카보닐, =O, 옥소, 메틸 또는 메톡시로 치환된다.
화학식 III의 몇몇 실시양태에서, R26은 -H 또는 -Cl이다.
화학식 III의 몇몇 실시양태에서, R4는 -NH2이다.
화학식 III의 몇몇 실시양태에서, R34는 -F, -COCH3, 카보닐, =O, 옥소, -CH3 또는 -CF3이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 몇몇 실시양태에서, 각각의 치환되거나 비치환된 C1-6알킬은 독립적으로 C1-6알킬; 또는 할로겐, -OH, -CN, NH2, -NO2, 카보닐, =O, 옥소, -C1-6알킬렌-NH2, -C1-6알킬렌-NH-C1-6알킬, 또는 -C1-6알킬렌-N(C1-6알킬)2로 치환된 C1-6알킬이고, 각각의 치환되거나 비치환된 C1-6알콕시는 독립적으로 C1-6알콕시; 또는 할로겐, -OH, -CN, NH2, -NO2, 카보닐, =O, 옥소, -C1-6알킬렌-NH2, -C1-6알킬렌-NH-C1-3알킬, 또는 -C1-6알킬렌-N(C1-6알킬)2로 치환된 C1-6알콕시이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 몇몇 실시양태에서, 각각의 치환되거나 비치환된 C1-3알킬은 독립적으로 C1-3알킬; 또는 할로겐, -OH, -CN, NH2, -NO2, 카보닐, =O, 옥소, -C1-3알킬렌-NH2, -C1-3알킬렌-NH-C1-3알킬, 또는 -C1-3알킬렌-N(C1-3알킬)2로 치환된 C1-3알킬이고, 각각의 치환되거나 비치환된 C1-3알콕시는 독립적으로 C1-3알콕시; 또는 할로겐, -OH, -CN, NH2, -NO2, 카보닐, =O, 옥소, -C1-3알킬렌-NH2, -C1-3알킬렌-NH-C1-3알킬, 또는 -C1-3알킬렌-N(C1-3알킬)2로 치환된 C1-3알콕시이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 몇몇 실시양태에서, 각각의 C1-6알킬은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, 사이클로펜틸, n-헥실 또는 사이클로헥실이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 몇몇 실시양태에서, 각각의 C1-3알킬은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 사이클로프로필이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 몇몇 실시양태에서, 각각의 C1-3알콕시는 독립적으로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 사이클로프로필옥시이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 몇몇 실시양태에서, 각각의 C2-3알켄일은 독립적으로 -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, 또는 -CH=CH-CH3이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 몇몇 실시양태에서, 각각의 C2-3알킬닐은 독립적으로 -C≡CH, -CH2-C≡CH, 또는 -C≡C-CH3이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 몇몇 실시양태에서, 각각의 할로겐은 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 몇몇 실시양태에서, 각각의 헤테로환형 기 및 각각의 탄소환형 기는 단일 고리, 스파이럴 고리, 가교 고리, 융합된 고리, 또는 스파이럴 고리, 가교 고리, 및/또는 융합된 고리의 모든 다양한 조합을 포함한다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 몇몇 실시양태에서, 상기 스파이럴 고리는
Figure 112019001944451-pct00016
를 포함하고; 상기 스파이럴 고리, 가교 고리, 및/또는 융합된 고리의 모든 다양한 조합은
Figure 112019001944451-pct00017
또는
Figure 112019001944451-pct00018
를 포함한다.
본 발명은 또한, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에 대한 몇몇 바람직한 기술적 해법을 제공하며, 상기 화합물은 하기와 같다:
1) (S)-N1-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-N2,N2-다이메틸옥살아마이드 하이드로클로라이드;
2) N1-(4-((3-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)-N2,N2-다이메틸옥살아마이드;
3) N-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-4-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소아세틸)벤즈아마이드;
4) 6-((3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
5) 6-(3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6) 5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-N2-(2-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2,6-다이아민;
7) (S)-1-(4-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-3,3-다이플루오로인돌린-1-일)에탄온;
8) (S)-4-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-3,3-다이플루오로인돌린-2-온;
9) 4-((3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)인돌린-2-온;
10) (S)-4-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-3,3-다이플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온;
11) (S)-4-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-3,3-다이플루오로-1-메틸인돌린-2-온;
12) (S)-4-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)인돌린-2,3-다이온 하이드로클로라이드;
13) 1-(4-((3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-3,3-다이플루오로인돌린-1-일)에탄-1-온;
14) 4-((3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)인돌린-2,3-다이온;
15) 5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-아민;
16) N1-(4-((3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)-N2,N2-다이메틸옥살아마이드;
17) 3급-부틸 ((1-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트;
18) (S)-N1-(4-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)-N2,N2-다이메틸옥살아마이드;
19) (S)-N1-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-N2,N2-다이메틸옥살아마이드;
20) N1-(3-((3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-N2,N2-다이메틸옥살아마이드;
21) N-(3-((3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-3-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소아세틸)벤즈아마이드;
22) 2-(3-(3-(3-((3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)유레이도)페닐)-N,N-다이메틸-2-옥소아세트아마이드;
23) 2-(4-(3-(3-((3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)유레이도)페닐)-N,N-다이메틸-2-옥소아세트아마이드;
24) 6-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-((3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)티오)피라진-2-아민;
25) 3급-부틸 (1-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트;
26) 3급-부틸 (1-(5-((2-아크릴아마이도-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-아미노피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트;
27) 3급-부틸 (1-(6-아미노-5-((3-클로로-2-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소아세트아마이도)피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트;
28) 3급-부틸 (1-(6-아미노-5-((2-클로로-3-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소아세트아마이도)페닐)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트;
29) N1-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-N2,N2-다이메틸옥살아마이드;
30) 3급-부틸 (1-(6-아미노-5-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트;
31) N-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-옥소-2-(p-톨릴)아세트아마이드;
32) 3급-부틸 (1-(5-((3-아크릴아마이도-2-클로로페닐)티오)-6-아미노피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트;
33) 6-(3-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
34) N-(4-((3-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)-4-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소아세틸)벤즈아마이드;
35) N-(4-((3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)-4-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소아세틸)벤즈아마이드;
36) N-(3-((3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-4-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소아세틸)벤즈아마이드;
37) 5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-N2-사이클로헥실피라진-2,6-다이아민;
38) (S)-8-(5-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오)-6-아미노피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
39) (S)-8-(6-아미노-5-((3,3-다이메틸인돌린-4-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
40) (S)-8-(6-아미노-5-((3-플루오로-1H-인돌-4-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
41) 5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-N2-(4-(아미노메틸)-4-메틸사이클로헥실)피라진-2,6-다이아민;
42) (S)-8-(5-((1H-인돌-4-일)티오)-6-아미노피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
43) (S)-1-(4-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-1H-인돌-1-일)에탄온;
44) 5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-N2-(4-아미노-4-메틸사이클로헥실)피라진-2,6-다이아민;
45) (S)-6-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
46) (S)-4-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온;
47) (4S)-8-(6-아미노-5-((3-플루오로인돌린-4-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
48) 1-(4-((3-아미노-5-((S)-4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-3-플루오로-3-메틸인돌린-1-일)에탄온;
49) (S)-8-(6-아미노-5-((3,3-다이플루오로인돌린-4-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
50) 1-(4-((3-아미노-5-((S)-4-아미노-2-옥사스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-3-메틸인돌린-1-일)에탄온;
51) (S)-8-(6-아미노-5-((8-클로로-4,4-다이플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
52) (4S)-8-(6-아미노-5-((8-클로로-4-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
53) (S)-8-(6-아미노-5-((3,3-다이플루오로-1-메틸인돌린-4-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
54) (S)-6-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-3,3-다이플루오로인돌린-2-온;
55) 4-((3-아미노-5-((S)-4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-3-플루오로인돌린-2-온;
56) (S)-8-(6-아미노-5-((3,3-다이플루오로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
57) (S)-8-(6-아미노-5-((4,4-다이플루오로크로만-5-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
58) 4-((3-아미노-5-((S)-4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-3-플루오로-1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)인돌린-2-온;
59) (S)-6-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-7-클로로인돌린-2-온;
60) (S)-8-(6-아미노-5-((5-클로로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
61) (S)-7-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-8-클로로-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
62) (S)-6-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-5-클로로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
63) (S)-2-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-N,N-다이메틸-2-옥소아세트아마이드;
64) 4-((3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-3,3-다이플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온;
65) (S)-4-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
66) (S)-4-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-1,3-다이메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
67) (S)-8-(6-아미노-5-((2,2-다이플루오로-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
68) (S)-8-(6-아미노-5-((2,2-다이플루오로-1,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
69) (4S)-8-(6-아미노-5-((1-아미노-3,3-다이플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
70) (S)-5-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-2-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;
71) (S)-8-(6-아미노-5-((3,3-다이플루오로-2-메틸-2,3-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-5-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민;
72) (S)-1-(4-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)인돌린-1-일)에탄온;
73) 1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)헥사하이드로스파이로[사이클로펜타 [b]퓨란-5,4'-피페리딘]-4-아민;
74) 1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)스파이로[바이사이클로[3.1.0]헥산-3,4'-피페리딘]-2-아민;
75) 1'-아미노-1-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)테트라하이드로스파이로[피페리딘-4,2'-피롤리진]-3'(1'H)-온; 또는
76) 1'-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)스파이로[바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4'-피페리딘]-3-아민.
본 발명은 또한, 본원에 기술된 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 조성물 중에서, 상기 부형제에 대한 상기 화합물의 중량 비는 약 0.0001 내지 약 10 범위 이내이다.
본 발명은 추가적으로, 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 약학 조성물의 용도를 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 이렇게 제조된 약제는 암, 암 전이, 심혈관 질환, 면역 장애 또는 안구 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명은 추가적으로, 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 하나 이상의 화합물의 용도를 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 이렇게 제조된 약제는 암, 암 전이, 심혈관 질환, 면역 장애 또는 안구 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본원에 기술된 하나 이상의 화합물의 용도는, 암 치료, 암 전이 예방, 또는 심혈관 질환, 면역 장애 또는 안구 장애의 치료에서의 용도이다.
SHP2 억제제로서 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 본원에 기술된 하나 이상의 화합물의 용도가 제공된다.
SHP2의 활성에 의해 매개되는 증상을 갖는 환자의 치료 방법이 제공되며, 상기 방법은, 치료 효과량의 본원에 기술된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, SHP2의 활성에 의해 매개되는 증상은 암이다.
몇몇 실시양태에서, SHP2의 활성에 의해 매개되는 증상은 누난 증후군, 레오파드 증후군, 소아 골수단핵구 백혈병, 간암, 신경모세포종, 흑색종, 두부 및 경부의 편평 세포 암종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 식도암, 폐암, 결장암, 두부암, 위 암종, 신경모세포종, 역형성 큰세포 림프종 및 교모세포종이다.
약제로서 하용하기 위한, 본원에 기술된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
암 치료에 사용하기 위한, 본원에 기술된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
포유둥물에서 누난 증후군, 레오파드 증후군, 소아 골수단핵구 백혈병, 간암, 신경모세포종, 흑색종, 두부 및 경부의 편평 세포 암종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 식도암, 폐암, 결장암, 두부암, 위 암종, 신경모세포종, 역형성 큰세포 림프종 및 교모세포종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은, 효과량의 본원에 기술된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 용어 "할로겐"은, 달리 제시되지 않는 한, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 바람직한 할로겐 기는 F, Cl 및 Br을 포함한다. 용어 "할로C1-6알킬", "할로C2-6알켄일", "할로C2-6알킨일" 및 "할로C1-6알콕시"는, 하나 이상(특히, 1 내지 3개)의 수소 원자가 할로겐 원자(특히, 불소 또는 염소 원자)로 대체된, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일 또는 C1-6알콕시를 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 플루오로C1-6알킬, 플루오로C2-6알켄일, 플루오로C2-6알킨일 및 플루오로C1-6알콕시 기, 특히 플루오로C1-3알킬 기(예를 들어, CF3, CHF2, CH2F, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3) 및 플루오로C1-3알콕시 기(예를 들어, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH2CH2F, OCH2CHF2 또는 OCH2CF3), 가장 특히 CF3, OCF3 및 OCHF2가 바람직하다.
본원에서, 달리 제시되지 않는 한, "알킬"은, 직쇄, 분지쇄 또는 환형 잔기를 갖는 포화된 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 예를 들어, 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, t-부틸, 사이클로부틸, n-펜틸, 3-(2-메틸) 부틸, 2-펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 사이클로펜틸, n-헥실, 2-헥실, 2-메틸펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다. 유사하게, C1-8알킬에서 C1-8은, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 선형 또는 분지형 배열로 갖는 기를 확인하기 위해 정의된다.
"알킬렌"은, 상기 정의된 알킬 기로부터 수소 원자를 제거함으로써 수득된 2가 기를 의미한다. 이는, 예를 들어, 메틸렌(즉, -CH2-), 에틸렌(즉, -CH2-CH2- 또는 -CH(CH3)-) 및 프로필렌(즉, -CH2-CH2-CH2-, -CH(-CH2-CH3)- 또는 -CH2-CH(CH3)-)이다.
알켄일 및 알킨일 기는, 직쇄, 분지쇄 또는 환형 알켄 및 알킨을 포함한다. 마찬가지로, "C2-8알켄일" 및 "C2-8알킨일"은, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 선형 또는 분지형 배열로 갖는 알켄일 또는 알킨일 라디칼을 의미한다.
알콕시 라디칼은, 전술된 직쇄, 분지쇄 또는 환형 알킬 기로부터 형성된 산소 에터이다.
본원에서 용어 "아릴"은, 달리 제시되지 않는 한, 탄소 고리 원자를 함유하고 비치환되거나 치환된 일환형 또는 다환형 고리 시스템을 지칭한다. 바람직한 아릴은 일환형 또는 이환형 6원 내지 10원 방향족 고리 시스템이다. 페닐 및 나프틸이 바람직한 아릴이다. 가장 바람직한 아릴은 페닐이다.
본원에서 용어 "헤테로환형"은, 달리 제시되지 않는 한, 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고 비치환되거나 치환된 일환형 또는 다환형 비-방향족 고리 시스템을 지칭한다. 바람직한 헤테로원자는 N, O, 및 S를 포함한다(예컨대, N-옥사이드, 황 옥사이드, 및 다이옥사이드). 바람직하게는, 상기 고리는 3원 내지 8원이고, 완전히 포화되거나 하나 이상의 비치환도를 가진다. 다수의 치환도, 바람직하게는 1, 2 또는 3의 치환도가 본 발명의 정의 내에 포함된다.
상기 헤테로환형 기의 예는, 비제한적으로, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 옥소피페라진일, 옥소피페리딘일, 옥소아제핀일, 아제핀일, 테트라하이드로퓨란일, 다이옥솔란일, 테트라하이드로이미다졸릴, 테트라하이드로티아졸릴, 테트라하이드로옥사졸릴, 테트라하이드로피란일, 모폴린일, 티오모폴린일, 티아모폴린일 설폭사이드, 티아모폴린일 설폰 및 옥사다이아졸릴을 포함한다.
본원에서 용어 "헤테로아릴"은, 달리 제시되지 않는 한, 탄소(들) 및 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로아릴은 일환형 또는 다환형일 수 있고, 치환되거나 비치환될 수 있다. 일환형 헤테로아릴 기는 고리 내에 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있고, 다환형 헤테로아릴은 1 내지 10개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 다환형 헤테로아릴 고리는, 융합된, 스파이로 또는 가교된 고리 접합부를 함유할 수 있고, 예를 들어, 이환형 헤테로아릴은 다환형 헤테로아릴이다. 이환형 헤테로아릴 고리는 8원 내지 12원 원자를 함유할 수 있다. 일환형 헤테로아릴 고리는 5원 내지 8원 원자(탄소 및 헤테로원자)를 함유할 수 있다. 헤테로아릴 기의 예는, 비제한적으로, 티엔일, 퓨란일, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨란일, 벤조티엔일, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 아데닌일, 퀴놀린일 또는 이소퀴놀린일을 포함한다.
본원에서 용어 "사이클로알킬"은, 치환되거나 비치환된 일환형, 이환형 또는 다환형 비-방향족 포화된 고리를 지칭하며, 이는 임의적으로 알킬렌 연결체(이를 통해 사이클로알킬이 부착될 수 있음)를 포함한다. 예시적인 "사이클로알킬" 기는, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함한다.
용어 "카보닐, =O 또는 옥소"는 C(O) 기를 지칭한다.
본원에서 용어 "알킬" 또는 "아릴" 또는 이들의 접두사 어근이 치환기의 명칭으로 나타날 때마다(예컨대, 아르알킬 또는 다이알킬아미노), 이는 "알킬" 및 "아릴"에 대해 상기 제시된 이의 제한사항을 포함하는 것으로 해석될 것이다. 탄소 원자의 지정된 개수(예컨대, Cl-6)는 독립적으로, 알킬 잔기 내 탄소 원자의 개수, 또는 알킬이 이의 접두사 어근으로서 나타나는 더 큰 치환기의 알킬 부분을 지칭할 것이다.
본원에서 용어 "조성물"은, 명시된 성분을 명시된 양으로 포함하는 생성물뿐만 아니라, 명시된 성분들의 조합물의 명시된 양으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 유래하는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약학 조성물뿐만 아니라, 본 발명의 화합물을 제조하는 방법 역시 본 발명의 일부이다. 또한, 상기 화합물의 몇몇 결정질 형태는 다형체로서 존재할 수 있고, 그 자체로 본 발명 내에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 몇몇 화합물은 물(즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있고, 상기 용매화물 역시 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 또한 약학적으로 허용가능한 염 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 염은, 약물에 사용되는 경우, 비독성 "약학적으로 허용가능한 염"을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염 형태는, 약학적으로 허용가능한 산성/음이온성 염 또는 염기성/양이온성 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 산성/음이온성 염은 일반적으로, 염기성 질소가 무기산 또는 유기산으로 양성자화된 형태를 취한다. 대표적인 유기산 또는 무기산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 과염소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 석신산, 말레산, 퓨마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 옥살산, 팜산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥산설팜산, 살리실산, 사카린산 또는 트라이플루오로아세트산을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염기성/양이온성 염은, 비제한적으로, 알루미늄, 칼슘, 클로로프로카인, 콜린, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연을 포함한다.
본 발명은, 본 발명의 화합물의 전구약물을 이의 범주 내에 포함한다. 일반적으로, 상기 전구약물은, 생체 내에서 요구 화합물로 용이하게 전환되는 화합물의 기능적 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여"는, 구체적으로 개시된 화합물, 또는 구체적으로 개시되지 않았지만 개체에 투여 후 생체 내에서 명시된 화합물로 전환되는 화합물을 사용하여, 기술된 다양한 장애를 치료하는 것을 포함한다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는, 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기술되어 있다.
분자 내 특정 위치에서의 임의의 치환기 또는 변수의 정의는, 상기 분자 내 어디에서든지 이의 정의와 독립적인 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물의 치환기 및 치환 패턴은, 당분야에 공지된 기술뿐만 아니라 본원에 개시된 방법으로 용이하게 합성될 수 있고 화학적으로 안정한 화합물을 제공하도록 당업자가 선택할 수 있음이 이해된다.
본 발명은, 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고 이에 따라 부분입체 이성질체 및 광학 이성질체를 야기하는 기술된 화합물을 포함한다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 부분입체 이성질체뿐만 아니라 이의 라세미 혼합물, 이의 실질적으로 순수한 분리된(resolved) 거울상 이성질체, 모든 가능한 기하 이성질체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
상기 화학식 I은 특정 위치에서의 확정적인 입체화학 없이 도시된다. 본 발명은 화학식 I 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 모든 입체 이성질체를 포함한다. 또한, 입체 이성질체들의 혼합물뿐만 아니라 단리된 특정 입체 이성질체 역시 포함된다. 상기 화합물을 제조하는데 사용되는 합성 절차 동안, 또는 당업자에게 공지된 라세미화 또는 에피머화의 사용시, 상기 절차의 생성물은 입체 이성질체들의 혼합물일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 호변 이성질체가 존재하는 경우, 본 발명은, 구체적으로 달리 언급되는 경우를 제외하고, 임의의 가능한 호변 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 용매화물 또는 다형체 형태로 존재하는 경우, 본 발명은 임의의 가능한 용매화물 및 다형체 형태를 포함한다. 용매화물을 형성하는 용매의 유형은, 용매가 생리학적으로 허용가능한 한, 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 물, 에탄올, 프로판올, 아세톤 등이 사용될 수 있다.
본원에서 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 약학적으로 허용가능한 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 산성인 경우, 이의 대응 염은 약학적으로 허용가능한 비독성 염기, 예컨대 무기 염기 및 유기 염기로부터 편리하게 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 이의 대응 염은 약학적으로 허용가능한 비독성 산, 예컨대 무기산 및 유기산으로부터 편리하게 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 약학적 용도로 의도되기 때문에, 이는 바람직하게는 실질적으로 순수한(예를 들어, 60% 이상 순수한, 더욱 적합하게는 75% 이상 순수한, 특히 98% 이상 순수한, 이때 %는 중량 기준에 대한 중량에 대한 것임) 형태로 제공된다.
본 발명의 약학 조성물은, 활성 성분으로서의 화학식 I로 나타내어지는 화합물(또는 이의 약학적으로 허용가능한 염), 약학적으로 허용가능한 담체, 및 임의적으로, 다른 치료 성분 또는 부형제를 포함한다. 상기 조성물은, 경구, 직장, 국소 및 비경구(예컨대, 피하, 근육내, 및 정맥내) 투여에 적합한 조성물을 포함하지만, 임의의 제시된 경우에 가장 적합한 경로는 특정 호스트, 및 활성 성분이 투여될 증상의 성질 및 중증도에 의존할 것이다. 상기 약학 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있으며, 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다.
실제로, 화학식 I로 나타내어지는 본 발명의 화합물, 또는 전구약물, 또는 대사산물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 활성 성분으로서, 통상적인 제약 컴파운딩 기술에 따라 약학적 담체와 친밀 혼합으로 조합될 수 있다. 담체는, 투여(예를 들어, 경구 또는 비경구(예컨대, 정맥내))에 바람직한 제제의 형태에 따라 각종 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은, 경구 투여에 적합한 개별 단위(예를 들면, 사전결정된 양의 활성 성분을 각각 함유하는 캡슐, 샤쉐 또는 정제)로서 제공될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 분말로서, 과립으로서, 용액으로서, 수성 액체 중의 현탁액으로서, 비-수성 액체로서, 수중유 유화액으로서, 또는 유중수 액체 유화액으로서 제공될 수 있다. 상기 개시된 통상적인 투여 형태에 더하여, 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 또한, 제어 방출 수단 및/또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 상기 조성물은 임의의 약학 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 상기 방법은, 하나 이상의 필요 성분을 구성하는 담체와 활성 성분을 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 조성물은, 활성 성분을 액체 담체, 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하게 또는 친밀하게 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이어서, 생성물은 목적하는 외형으로 편리하게 성형될 수 있다.
따라서, 본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 및 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 또한, 하나 이상의 다른 치료 활성 화합물과 조합으로 약학 조성물 중에 포함될 수 있다.
사용되는 약학적 담체는, 예를 들어, 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 고체 담체의 예는 락토오스, 테라 알바(terra alba), 수크로스, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산을 포함한다. 액체 담체의 예는 당 시헙, 땅콩유, 올리브유 및 물을 포함한다. 기체 담체의 예는 이산화탄소 및 질소를 포함한다. 경구 투여 형태를 위한 조성물의 제조시, 임의의 편리한 약학 매질이 사용될 수 있다. 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 보존제, 착색제 등이 경구 액체 제제(예컨대, 현탁액, 엘릭시르 및 용액)를 형성하는데 사용될 수 있고, 담체, 예컨대 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 경구 고체 제제(예컨대, 분말, 캡슐 및 정제)를 형성하는데 사용될 수 있다. 투여 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐이 바람직한 경구 투여 단위이며, 이로써 고체 약학 담체가 사용된다. 임의적으로, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술로 코팅될 수 있다.
본 발명의 조성물을 함유하는 정제는, 임의적으로 하나 이상의 부수적인 성분 또는 부형제와 함께, 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는, 적합한 기계 내에서, 임의적으로 결합제, 윤활제, 비활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된, 자유-유동 형태(예컨대, 분말 또는 과립)의 활성 성분을 압축함으로써 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는, 적합한 기계 내에서, 비활성 액체 희석제로 습윤된 분말성 화합물들의 혼합물을 몰딩함으로써 제조될 수 있다. 각각의 정제는 바람직하게는 약 0.05 mg 내지 약 5 g의 활성 성분을 함유하며, 각각의 샤쉐 또는 캡슐은 바람직하게는 약 0.05mg 내지 약 5 g의 활성 성분을 함유한다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하기로 의도된 조성물은, 적절하고 편리한 양의 담체 물질(이는, 총 조성물의 약 5% 내지 약 95%로 다를 수 있음)과 컴파운딩된 약 0.5 mg 내지 약 5 g의 활성 성분을 함유할 수 있다. 단위 투여 형태는 일반적으로 약 l mg 내지 약 2 g, 전형적으로 25 mg, 50 mg, l00 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, 또는 l000 mg의 활성 성분을 함유할 것이다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약학 조성물은, 물 중의 활성 화합물의 용액 또는 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 계면활성제, 예를 들면 하이드록시프로필셀룰로스가 포함될 수 있다. 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 오일 중 이들의 혼합물 중에서 분산액이 또한 제조될 수 있다. 또한, 미생물의 해로운 성장을 방지하기 위해 보존제가 포함될 수 있다.
주사가능 용도에 적합한 본 발명의 약학 조성물은, 멸균 수용액 또는 분산액을 포함한다. 또한, 상기 조성물은, 상기 멸균 주사가능 용액 또는 분산액의 임시(extemporaneous) 제제를 위한 멸균 분말 형태일 수 있다. 모든 경우, 최종 주사가능한 형태는 멸균성이어야 하며, 용이한 시린지-이용가능성을 위해 효과적인 유체여야 한다. 상기 약학 조성물은 제조 및 저장 조건 하에 안정해야 하며, 따라서, 바람직하게는, 미생물(예컨대, 세균 및 진균)의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 식물유, 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 국소 용도에 적합한 형태, 예를 들어 에어로졸, 크림, 연고, 로션, 살포 분말(dusting powder) 등일 수 있다. 또한, 상기 조성물은 경피 장치에 사용하기에 적합한 형태일 수 있다. 이러한 조성물은, 화학식 I로 나타내어지는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용하여, 통상적인 처리 방법을 통해 제조될 수 있다. 하나의 예로서, 크림 또는 연고는, 목적하는 점조도(consistency)를 갖는 크림 또는 연고를 제조하기 위해, 약 5 중량% 내지 약 10 중량%의 본 발명의 화합물과 함께 친수성 물질 및 물을 혼합함으로써 제조된다.
본 발명의 약학 조성물은 직장 투여에 적합한 형태일 수 있으며, 이때 담체는 고체이다. 상기 혼합물이 단위 투여 좌약을 형성하는 것이 바람직하다. 적합한 담체는 코코아 버터 및 당분야에 통상적으로 사용되는 다른 물질을 포함한다. 좌약은, 먼저 상기 조성물을 연화되거나 용융된 담체(들)와 혼합하고 이어서 냉각시키고, 몰드 내에서 성형함으로써 편리하게 형성될 수 있다.
전술된 담체 성분에 더하여, 전술된 약학 조성물은, 적절한 경우, 하나 이상의 추가적인 담체 성분, 예컨대 희석제, 완충제, 향미제, 결합제, 표면-활성제, 증점제, 윤활제, 보존제(예컨대, 산화방지제) 등을 포함할 수 있다. 또한, 목적하는 수용체의 혈액과 등장성인 제형을 제공하기 위해, 다른 부형제가 포함될 수 있다. 화학식 I로 기술되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 조성물은 또한, 분말 또는 액체 농축물 형태로 제조될 수 있다.
일반적으로, 전술된 증상의 치료에는 약 0.01 mg/체중kg/일 내지 약 150 mg/체중kg/일, 또는 다르게는, 0.5 mg/환자/일 내지 약 7 g/환자/일의 투여 수준이 유용하다. 예를 들어, 염증, 암, 건선, 알레르기/천식, 면역 시스템의 질환 및 증상, 및 중추 신경계(CNS)의 질환 및 증상은, 약 0.01 내지 50 mg/체중kg/일, 또는 다르게는, 약 0.5 mg/환자/일 내지 약 3.5 g/환자/일의 화합물을 투여함으로써 효과적으로 치료될 수 있다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여 수준은 다양한 인자(예컨대, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식습관, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 약물 조합 및 치료 받는 특정 질환의 중증도에 의존할 것이다.
상기 및 다른 양태는 하기 기술되는 발명의 설명으로부터 자명해질 것이다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 더 잘 설명하기 위해 제공된다. 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 모든 부 및 %는 중량에 대한 것이고, 모든 온도는 섭씨이다. 하기 약어가 실시예에서 사용되었다:
DAST: 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드;
DCM: 다이클로로메탄;
DIEA: N,N-다이이소프로필에틸아민；
DMF: N,N-다이메틸폼아마이드;
DMSO: 다이메틸 설폭사이드;
EA: 에틸 아세테이트;
EtOH: 에탄올;
NMP: N-메틸-2-피롤리돈;
TEA: 트라이에틸아민;
THF: 테트라하이드로퓨란
TFA: 트라이플루오로아세트산;
잔트포스(Xantphos): 다이메틸비스다이페닐포스피노잔텐;
min: 분;
rt 또는 RT: 실온;
TLC: 박막 크로마토그래피;
Pre-TLC: 분취용 박막 크로마토그래피.
실시예 1: 화합물 1의 합성
Figure 112019001442487-pct00019
1-브로모-2-클로로-3-나이트로벤젠(36.61 g, 154.83 mmol), 철 분말(43.35 g, 774.16 mmol), NH4Cl(8.28 g, 154.83 mmol), EtOH(100 mL) 및 H2O(50 mL)의 혼합물을 60℃로 4시간 동안 가열하고, 이어서 10℃로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축하여, EtOH를 제거하였다. 잔류 용액을 EA(100 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여, 화합물 1a(30.01 g, 93.88%)를 수득하였다. MS: 206 (M+H)+.
다이옥산(200 mL) 중의 화합물 1a(30.00 g, 0.15mol), 메틸 3-머캅토프로파노에이트(27.60 g, 0.23mol), Pd2(dba)3(1.37 g, 1.5 mmol), 잔트포스(1.73 g, 3.00 mmol), 및 DIEA(38.75 g, 0.30mol)의 혼합물을 95℃에서 N2 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 1b(10.00 g, 27.13%)를 수득하였다. MS: 246 (M+H)+.
Na(1.22 g, 52.90 mmol) 및 EtOH(25 mL)의 혼합물을, Na가 완전히 용해될 때까지 20℃에서 교반하였다. 여기에, THF(30 mL) 중의 화합물 1b(10.00 g, 40.70 mmol)를 -30℃ 내지 -20℃에서 적가하고, 이어서 이 혼합물을 20℃에서 3.5 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사에 물(50 mL)을 가하고, EA(50 mL×2)로 추출하였다. 수 상을 HCl 용액(1mol/L)으로 pH 2 내지 3으로 조절하고, EA(50 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여, 화합물 1c(6.02 g, 92.66%)를 수득하였다. MS: 160 (M+H)+.
다이옥산(70 mL) 중의 화합물 1c(6.02 g, 37.71mol), 3-브로모-6-클로로피라진-2-아민(7.86 g, 37.71mol), Pd2(dba)3(0.35 g, 0.38 mmol), 잔트포스(0.43 g, 0.75 mmol), 및 DIEA(9.74 g, 75.42mol)의 혼합물을 95℃에서 N2 하에 17시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사에 EA(50 mL)를 가하고, 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 여과하여, 화합물 1d(8.45, 78.03%)를 수득하였다. MS: 287 (M+H)+.
NMP(10 mL) 중의 화합물 1d(0.81 g, 2.82 mmol), (R)-2-메틸-N-((S)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설핀아마이드(TFA 염, 1.26 g, 3.38 mmol) 및 K2CO3(1.17 g, 8.46 mmol)의 용액을 130℃에서 14시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 생성 잔사를 EA(100 mL)에 용해시키고, H2O(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 1e(0.55 g, 38%)를 수득하였다. MS: 511(M+H)+.
옥살릴 클로라이드를 DCM(10 mL) 중의 2-(다이메틸아미노)-2-옥소아세트산(0.26 g, 2.15 mmol)의 용액에 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 DCM(10 mL)에 용해시키고, DCM(10 mL) 중의 화합물 1e(0.55 g, 1.08 mmol)의 용액에 적가하고, 반응이 완료된 후, 이 반응 혼합물을 빙수(20 mL)를 가하여 켄칭하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 1f(0.42 g, 64%)를 수득하였다. MS: 610(M+H)+.
DCM(10 mL) 중의 화합물 1f(0.41 g, 0.67 mmol) 및 HCl(다이옥산 중 4M, 5 mL)을 40℃에서 20분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, HCl(H2O 중 1M)을 가하고, 생성된 수성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 수성 상을, pH 12가 될 때까지 NH4OH(H2O 중 28%)로 염기성화시키고, DCM(3×20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 1(100 mg, 32%)을 수득하였다. MS: 506(M+H)+.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 7.63 (s, 1H), 7.43-7.45 (d, 1H), 7.21-7.23 (d, 1H), 6.50-6.52 (d, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.00-4.05 (m, 4H), 3.93-3.96 (dd, 2H), 2.93-3.29 (m, 4H), 1.54-1.98 (m, 4H).
실시예 2: 화합물 2의 합성
Figure 112019001442487-pct00020
다이옥산(200 mL) 중의 3-브로모-6-클로로피라진-2-아민(20.02 g, 96.05 mmol), 메틸 3-머캅토프로파노에이트(11.53 g, 96.05 mmol), DIEA(24.83 g, 192.10 mmol), Pd(OAc)2(0.30g, 1.34 mmol), 및 잔트포스(2.78 g, 4.8 mmol)의 혼합물을 N2 하에 18시간 동안 95℃로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 2a(18.83 g, 79%)를 수득하였다. MS: 248(M+H)+.
THF(150 mL) 중의 화합물 2a(18.33 g, 76.02 mmol)의 용액을 -30℃로 냉각시켰다. 여기에, 에탄올(100 mL) 중의 나트륨 에톡사이드(6.72 g, 98.82 mmol)를 적가하였다. 생성 혼합물을 -30℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 25℃로 가온하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, DCM(100 mL)에 용해시키고, 침전물을 여과하여, 화합물 2b(13.82 g, 99%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 162(M+H)+.
다이옥산(200 mL) 중의 화합물 2b(9.98 g, 54.36 mmol), 3-클로로-4-요오도피리딘-2-아민(13.83 g, 54.36 mmol), DIEA(14.04 g, 108.72 mmol), Pd2(dba)3(1.00 g, 1.09 mmol), 및 잔트포스(1.00 g, 1.73 mmol)의 혼합물을 N2 하에 18시간 동안 95℃로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하고, 잔사를 DCM(100 mL)에 용해시키고, 침전물을 여과하여, 화합물 2c(14.62 g, 93.72%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 288(M+H)+.
DMSO(50 mL) 중의 화합물 2c(2.31 g, 8.05 mmol), 3급-부틸 (4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(3.45 g, 16.10 mmol), 및 DIEA(3.12 g, 24.15 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물(100 mL)을 가하고, 침전물을 여과하여, 화합물 2d(2.19 g, 58%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 466(M+H)+.
DCM(10 mL) 중의 2-(다이메틸아미노)-2-옥소아세트산(350 mg, 3 mmol)의 용액에 옥살릴 다이클로라이드(760 mg, 6 mmol) 및 DMF(2방울)를 가했다. 생성 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 DCM(10 mL)에 용해시키고, 이어서 이 혼합물에 DCM(10 mL) 중의 화합물 2d(460 mg, 1 mmol) 및 TEA(1 mL)의 용액을 가했다. 반응이 완료된 후, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 분취용-TLC로 정제하여, 화합물 2e(142 mg, 25%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS: 565(M+H)+.
HCl/다이옥산(10 mL, 4M) 중의 화합물 2e(142 mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여, 화합물 2(70 mg, 60%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 465(M+H)+.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 8.45-8.35 (m,2H), 8.06 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.06 (s, 6H), 3.38 (t, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.86 (s, 2H), 1.84-1.71 (m, 4H), 1.39 (s, 3H).
실시예 3: 화합물 3의 합성
Figure 112019001442487-pct00021
메틸 4-아세틸벤조에이트(7.01 g, 40.00 mmol), 셀레늄 다이옥사이드(8.95 g, 80.00 mmol) 및 피리딘(50 mL)의 혼합물을 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물에 염산(70 mL, 1M)을 가하여 pH 3으로 조절하고, 이 수용액을 EA(70 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 화합물 3a(6.12 g, 74%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 207(M-H)-.
DCM(30 mL) 중의 화합물 3a(2.51 g, 12.07 mmol)의 용액에 옥살릴 다이클로라이드(15 mL) 및 DMF(2방울)를 가했다. 생성 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 DCM(10 mL)에 용해시키고, 이어서 이 혼합물에 다이메틸아민/THF의 용액(10 mL, 2M)을 가했다. 반응이 완료된 후, 이 반응 혼합물을 농축하여, 화합물 3b(2.35 g, 83%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 236(M+H)+.
메탄올(50 mL) 중의 화합물 3b(0.91 g, 4.11 mmol), 리튬 하이드록사이드 일수화물(0.85 g, 20.55 mmol), 및 H2O(10 mL)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 염산(25 mL, 1M)에 용해시키고, 이 수용액을 EA(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여, 화합물 3c(0.85 g, 93%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 222(M+H)+.
DCM(10 mL) 중의 화합물 3c(0.85 g, 3.85 mmol)의 용액에, 옥살릴 다이클로라이드(8 mL) 및 DMF(2방울)를 가했다. 생성 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 DCM(10 mL)에 용해시키고, 이어서 이 혼합물에 DCM(10 mL) 중의 3급-부틸 (1-(6-아미노-5-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(200 mg, 0.43 mmol) 및 DIEA(5 mL)의 용액을 가했다. 반응이 완료된 후, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 분취용-TLC로 정제하여, 화합물 3d(170 mg, 57%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS: 696(M+H)+.
HCl/다이옥산 용액(1 mL, 4M)에 화합물 3d(170 mg, 0.24 mmol)를 가하고, 생성 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과하여, 조 생성물(107mg)을 수득하였다. 상기 조 생성물을 분취용-TLC로 정제하여, 화합물 3을 갈색 고체로서 수득하였다(35 mg, 24%). MS: 596(M+H)+.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.44 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.03 (d, 2H), 3.37 (d, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 1.83-1.71 (m, 4H), 1.39 (s, 3H).
실시예 4: 화합물 4의 합성
Figure 112019001442487-pct00022
2-아미노-4-브로모페놀(10.15g, 354.29 mmol), 2-클로로아세틸 클로라이드(7.35 g, 65.15 mmol) 및 DCM(150 mL)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 DIEA(35.06 g, 271.45 mmol)를 적가하고, 생성 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, H2O(70 mL)를 가하고, 침전물을 여과하여, 화합물 4a(7.61 g, 62%)를 적색 고체로서 수득하였다. MS: 228(M+H)+.
다이옥산(100 mL) 중의 화합물 4a(7.51 g,33.09 mmol), 메틸 3-머캅토프로파노에이트(5.16 g,43.02 mmol), DIEA(8.55 g,62.18 mmol), Pd2(dba)3(0.40 g, 0.44 mmol), 및 잔트포스(0.40 g, 0.69 mmol)의 용액을 N2 하에 8시간 동안 100℃로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 4b(5.12 g, 58%)를 수득하였다. MS: 268(M+H)+.
THF(50 mL) 중의 화합물 4b(3.75 g, 14.04 mmol)의 용액을 -70℃로 냉각시키고, 칼륨 3급-부톡사이드/THF(28 mL, 28.08 mmol)를 적가하고, 생성 혼합물을 -70℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 염산(15 mL, 1mol/L)을 가하고, 이 수용액을 EA(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여, 화합물 4c(1.57 g, 62%)를 적색 고체로서 수득하였다. MS: 182(M+H)+.
다이옥산(30 mL) 중의 화합물 4c(3.22 g, 17.79 mmol), 3-브로모-6-클로로피라진-2-아민(3.68 g, 17.79 mmol), DIEA(4.60 g, 35.58 mmol), Pd2(dba)3(0.15 g, 0.16 mmol), 및 잔트포스(0.15g, 0.26 mmol)의 혼합물을 N2 하에 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하고, 잔사를 헥산(10 mL) 및 EA(10 mL)의 용액에 용해시키고, 침전물을 여과하여, 화합물 4d(2.88 g, 52%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 309(M+H)+.
DMSO(10 mL) 중의 화합물 4d (0.35 g, 1.13 mmol), 3급-부틸 ((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트(0.39 g, 1.70 mmol), 및 DIEA(0.36 g, 2.83 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 H2O(10 mL)를 가하고, 이 수용액을 EA(10 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 4e(0.15 g, 27%)를 수득하였다. MS: 501(M+H)+.
HCl/다이옥산 용액(1 mL, 4mol/L)에 화합물 4e(150 mg, 0.30 mmol)를 가했다. 생성 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과하여, 화합물 4(60 mg, 50%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS: 401 (M+H)+.
1HNMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 7.5 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.30-3.27 (m, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.43-1.39 (m, 2H), 1.27-1.25 (m, 2H), 0.91 (s, 3H).
실시예 5: 화합물 5의 합성
Figure 112019001442487-pct00023
다이옥산(40 mL) 중의 화합물 4a(3.33 g, 14.67 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(4.48 g, 17.61 mmol), 칼륨 아세테이트(2.88 g, 29.34 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(0.15 g, 0.20 mmol)의 용액을 N2 하에 24시간 동안 100℃로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 5a(2.25 g,56%)를 수득하였다. MS: 276(M+H)+.
다이옥산(40 mL) 중의 화합물 5a(2.20 g, 8.00 mmol), 3-브로모-5-클로로피라진-2-아민(1.54 g,7.27 mmol), 칼륨 아세테이트(2.00 g, 14.54 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.15g, 0.20 mmol), 및 H2O(2 mL)의 용액을 N2 하에 4시간 동안 75℃로 가열하였다. 여기에 헥산(50 mL)을 가하고, 침전물을 여과하여, 화합물 5b(0.79 g, 36%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 277(M+H)+.
DMSO(10 mL) 중의 화합물 5b(230 mg, 0.83 mmol), 3급-부틸 ((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트(0.29 g, 1.25 mmol), 및 DIEA(0.43 g, 3.33 mmol)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 H2O(20 mL)를 가하고, 이 수용액을 EA(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 5c(157 mg, 40%)를 수득하였다. MS: 469(M+H)+.
HCl/다이옥산 용액(1 mL, 4M)에 화합물 5c(150 mg, 0.34 mmol)를 가했다. 생성 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과하여, 화합물 5(72 mg, 56%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 369 (M+H)+.
1HNMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 7.55 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.30 (t, 2H), 2.73 (s, 2H), 1.53-1.38 (m, 4H), 1.07 (s, 3H).
실시예 6: 화합물 6의 합성
Figure 112019001442487-pct00024
오일 욕을 160℃로 가열하고, NMP(5 mL) 중의 화합물 2c(80 mg, 0.28 mmol)의 혼합물을 160℃에서 교반하고, 이어서 3급-부틸 8-아미노-2-아자스파이로[4.5]데칸-2-카복실레이트(190 mg, 0.75 mmol)를 가했다. 1.5시간 후, 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(40 mL)을 가하고, 생성 혼합물을 EA(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 분취용-TLC로 정제하여, 화합물 6a(15 mg, 10.59%)를 수득하였다. MS: 506 (M+H)+.
화합물 6a(39 mg, 0.08 mmol), HCl/다이옥산(4mol/L, 1 mL), 및 다이옥산(2 mL)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사에 EA(5 mL)를 가하고, 5분 동안 교반하였다. 고체를 여과하여, 화합물 6(30 mg, 84.76%)을 HCl 염으로서 수득하였다. MS: 203.7 (M+2H)2+.
실시예 7: 화합물 7의 합성
Figure 112019001442487-pct00025
DCM(300 mL) 중의 4-요오도인돌린-2,3-다이온(35.00 g, 128.19 mmol)의 용액에 다이에틸아미노황트라이플루오라이드(62.00 g, 387.12 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이 혼합물을 물 중 탄산수소나트륨 용액(85g/400 mL)에 적가하고, 두 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(150 mL×2)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 7a(24.01 g, 63.4%)를 황백색 고체로서 수득하였다. MS: 296(M+H)+.
THF(100 mL) 중의 화합물 7a(24.00 g, 81.34 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하고, BH3/THF(290 mL, 1M)를 적가하고, 첨가가 완료된 후 빙수욕을 제거하고, 이 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였으며, TLC는 반응의 완료를 나타냈다. 이 혼합물을 0℃에서 10% 시트르산 용액(50 mL)으로 켄칭하고, 물(200 mL)을 가하고, EA(200 mL×2)로 추출하고, 유기 상을 염수(200 mL×2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 약 300 mL가 남을 때까지 감압 하에 용매를 제거하고, 화합물 7b를 추가의 정제 없이 다음 단계에 즉시 사용하였다. MS: 282(M+H)+.
이전 단계에서 수득한 EA 중 화합물 7b 및 DIEA(19 mL, 161.71 mmol)의 혼합물에 0℃에서 아세틸 클로라이드(12 mL, 169.68 mmol)에 적가하였다. 반응이 완료된 후, 물(100 mL)을 가하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EA(50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(200 mL×2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 생성 잔사를 EA-헥산(1:10, 80 mL)으로 세척하여, 화합물 7c(21.30 g, 81.0%)를 수득하였다. MS: 324(M+H)+.
다이옥산(120 mL) 중의 화합물 7c(10.00 g, 30.95mol), 나트륨 3-아미노-5-클로로피라진-2-티올레이트(6.28 g, 34.21 mmol), Pd2(dba)3(1.40 g, 1.55 mmol), 잔트포스(1.80 g, 3.11 mmol) 및 DIEA(8.00 g, 62.13 mmol)의 혼합물을 70℃에서 N2 하에 약 5시간 동안 교반하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 제거하고, 생성 잔사를 EA(50 mL)로 세척하고, 여과하여, 화합물 7d(9.92 g, 89.8%)를 수득하였다. MS: 357 (M+H)+.
DCM(5 mL) 중의 (S)-3급-부틸 4-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아마이도)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-카복실레이트(508 mg, 1.41 mmol) 및 TFA(1 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 생성 잔사에 K2CO3(0.81 g, 5.86 mmol) 및 NMP(5 mL)를 가하고, 5분 동안 교반하고, 이어서 화합물 7d(250 mg, 0.70 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 75℃로 가열하고, 냉각시키고, 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 7e(84 mg, 20.7%)를 수득하였다. MS: 581(M+H)+.
3 mL의 다이옥산 중의 화합물 7e(185 mg, 0.32 mmol)의 용액에 HCl/다이옥산(1.2 mL, 4M)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이 용액을 감압 하에 제거하고, 잔사를 EA(5 mL)로 세척하여, 화합물 7(136 mg, 82.8%)을 HCl 염으로서 수득하였다. MS: 477 (M+H)+.
실시예 8: 화합물 8의 합성
Figure 112019001442487-pct00026
클로랄 수화물(50.02g) 및 Na2SO4(350.21g)를 3 L 비이커 내에서 물(700 mL)에 용해시키고, 35℃로 가온하였다. 여기에, 물(200 mL) 중의 적절한 상업적 아닐린 유도체(60.45 g, 0.276mol)의 따뜻한 용액, 및 진한 HCl 수용액(30 mL)을 가하고(아민 설페이트의 백색 침전물이 형성됨), 이어서 물(275 mL) 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(61.18 g, 0.88mol)의 따뜻한 용액을 가했다. 이 혼합물을 손으로 교반하고, 핫플레이트 상에서(75 내지 70℃에서 걸쭉한 페이스트가 형성됨) 80 내지 90℃로 2시간 동안 가열하고, 1시간 동안 냉각시키고(이때, 온도가 50℃로 떨어짐), 여과하였다. 연한 크림색 생성물을 교반 하에 물(1L)로 세척하고, 여과하였다. 이를 40℃에서 밤새도록 건조하여, 화합물 8a(69.74 g,87%)를 수득하였다. MS: 291(M+H)+.
3 L 비이커 내의 황산(1L)을 핫플레이트 상에서 60℃로 가열하고, 이어서 제거하였다. 온도가 65℃를 초과하지 않도록, 화합물 8a를 교반 하에 30분에 걸쳐 분획들로 나누어 가했다. 이어서, 이 혼합물을 80℃로 15분 동안 가열하고, 70℃로 냉각시키고, 얼음 상에서 냉각시켰다. 이 용액을 분쇄된 얼음(5L)에 붓고, 1시간 동안 정치시킨 후, 오렌지색-적색 침전물을 여과하였다. 생성물을 교반 하에 물(400 mL)로 세척하고, 여과하여, 화합물 8b와 6-요오도인돌린-2,3-다이온의 혼합물을 수득하였다. 조 생성물을 60℃에서 물(200 mL) 중의 NaOH(20g)의 용액에 용해시키고, 아세트산으로 pH 4.9로 산성화시켰다. 0.5시간 동안 정치시킨 후, 35℃로 냉각시키고, 화합물 8b의 침전물을 여과하고, 물(50 mL)로 세척하였다(38.37 g, 59%). MS: 274(M+H)+.
화합물 8b(2.31 g, 8.46 mmol), DAST(4.10 g, 25.43 mmol) 및 DCM(100 mL)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을, NaHCO3 용액을 가하여 켄칭하고, 이어서 여과하여, 조 생성물을 수득하고, 상기 조 생성물을 헥산으로 세척하여, 화합물 8c(2.14 g,86%)를 수득하였다. MS: 294(M-H)-.
화합물 8c(1.01 g, 3.42 mmol), Pd2(dba)3(100 mg, 0.34 mmol), 잔트포스(100 mg, 0.34 mmol), DIEA(883 mg, 6.84 mmol) 및 다이옥산(30 mL)의 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 나트륨 3-아미노-5-클로로피라진-2-티올레이트(628 mg, 3.42 mmol)를 가하고, 이어서 80℃에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 8d(545 mg, 48%)를 수득하였다. MS: 329(M+H)+.
(S)-3급-부틸 4-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아마이도)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-카복실레이트(1.18 g,3.27 mmol), TFA(5 mL) 및 DCM(20 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사에 화합물 8d(542 mg, 1.65 mmol), K2CO3 (1.82 g, 13.20 mmol) 및 NMP(12 mL)를 가하고, 80℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이를, 물(40 mL)을 가하여 켄칭하고, 이어서 EA(30 mL×5)로 추출하고, 합친 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 8e(138 mg, 15%)를 수득하였다. MS: 553(M+H)+.
화합물 8e(138 mg, 0.25 mmol)를 다이옥산(3 mL)에 용해시키고, 교반하였다. 여기에 HCl/다이옥산 용액(0.5 mL, 4M)을 가하고, 이어서 이 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 EA(10 mL)로 세척하고, 여과하여, 화합물 8을 황색 고체인 HCl 염으로서 수득하였다. MS: 449(M+H)+.
실시예 9: 화합물 9의 합성
Figure 112019001442487-pct00027
THF(100 mL) 중의 Zn 분말(8.64 g, 132.13 mmol) 및 TiCl4(12.60 g, 66.42 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 이를 실온으로 냉각시키고, N2 하에 THF(100 mL) 중의 4-브로모인돌린-2,3-다이온(5.01 g, 22.16 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응이 완료된 후, 염산 용액(100 mL, 3M)을 가하고, 이 혼합물을 DCM(50 mL×3)으로 추출하고, 유기 상을 염수(50 mL×2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 9a(2.63 g, 56.0%)를 수득하였다. MS: 212(M+H)+.
다이옥산(25 mL) 중의 화합물 9a(1.00 g, 4.72 mmol), 메틸 3-머캅토프로파노에이트(1.13 g, 9.40 mmol), Pd2(dba)3(0.15 g, 0.16 mmol), 잔트포스(0.20 g, 0.35 mmol) 및 DIEA(1.23 g, 9.52 mmol)의 혼합물을 N2 하에 100℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 9b(0.73 g, 61.5%)를 수득하였다. MS: 252(M+H)+.
THF(50 mL) 중의 화합물 9b(1.65 g, 6.56 mmol)의 혼합물을 -70℃에서t-BuOK/THF(15 mL, 1M)에 적가하고, 반응이 완료된 후, 이를 염산 용액(20 mL, 1M)으로 켄칭하고, EA(50 mL×3)로 추출하고, 유기 상을 염수(100 mL×2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 화합물 9c의 잔사를 추가의 정제 없이 다음 단계에 즉시 사용하였다(1.08 g,100%). MS: 166 (M+H)+.
다이옥산(80 mL) 중의 화합물 9c(1.0 g, 6.54 mmol), 3-브로모-6-클로로피라진-2-아민(1.37 g, 6.57 mmol), Pd2(dba)3 (0.31 g, 0.34 mmol), 잔트포스(0.40 g, 0.69 mmol) 및 DIEA(1.70 g, 13.16 mmol)의 혼합물을 100℃에서 N2 하에 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 9d(0.53 g, 27.7%)를 수득하였다. MS: 293 (M+H)+.
DMSO(5 mL) 중의 화합물 9d(146 mg, 0.50 mmol), 3급-부틸 ((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트(240 mg, 1.05 mmol) 및 DIEA(203 mg, 1.57 mmol)의 혼합물을 80℃에서 교반하고, 반응이 완료된 후, 실온으로 냉각시키고, 물(20 mL)을 가하고, 이 혼합물을 EA(20 mL×2)로 추출하고, 유기 상을 염수(50 mL×2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 9e(99 mg, 40.8%)를 수득하였다. MS: 485(M+H)+.
5 mL의 DCM 중의 화합물 9e(24 mg, 0.049 mmol)의 용액을 실온에서 HCl 기체 내로 버블링하였다. 반응이 완료된 후, 물(20 mL)을 가하고, 이 혼합물을 EA(20 mL×2)로 세척하고, 이어서 수성 층을 pH 11로 조절하고, DCM(20 mL×2)으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 제거하여, 화합물 9(16 mg, 84.9%)를 수득하였다. MS: 385(M+H)+.
실시예 10: 화합물 10의 합성
Figure 112019001442487-pct00028
DMSO(20 mL) 중의 2-플루오로-4-요오도피리딘(10.00g, 43.50 mmol), 및 암모늄 하이드록사이드(10 mL)의 혼합물을 100℃에서 40시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 H2O(100 mL)를 가하고, 침전물을 여과하여, 화합물 10a(8.62 g, 90%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 221 (M+H)+.
DMSO(70 mL) 중의 화합물 10a(8.00 g, 36.36 mmol), 에틸 2-브로모-2,2-다이플루오로아세테이트(18.46 g, 90.91 mmol) 및 페로센(0.68 g, 3.64 mmol)의 용액에 H2O2(8 mL)를 -5℃에서 가했다. 생성 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 H2O(100 mL)를 가하고, 이 수용액을 EA(100 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 휘발성 물질을 진공 중에서 감압 하에 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 10b(3.41 g, 32%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS: 297(M+H)+.
다이옥산(20 mL) 중의 화합물 10b(1.48 g, 5.00 mmol), 나트륨 3-아미노-5-클로로피라진-2-티올레이트(0.92 g, 5.00 mmol), DIEA(1.29 g, 10.00 mmol), Pd2(dba)3(0.15 g, 0.16 mmol), 및 잔트포스(0.15 g, 0.26 mmol)의 혼합물을 N2 하에 18시간 동안 95℃로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 10c(0.59 g, 36%)를 수득하였다. MS: 330(M+H)+.
DCM(5 mL) 중의 (S)-3급-부틸 4-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아마이도)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-카복실레이트(361 mg, 1.00 mmol), TFA(1 mL)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 NMP(8 mL)에 용해시키고, 이어서 이 혼합물에 화합물 10c(330 g, 1.00 mmol), 및 K2CO3(1.10 g, 8.00 mmol)를 가하고, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하고, 잔사를 분취용-TLC로 정제하여, 화합물 10d(80 mg, 14%)를 수득하였다. MS: 554(M+H)+.
DCM(10 mL) 중의 화합물 10d(80 mg, 0.14 mmol)의 용액에 HCl/다이옥산(1 mL, 4M)을 가했다. 생성 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과하여, 화합물 10(10 mg, 16%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 450 (M+H)+.
실시예 11: 화합물 11의 합성
Figure 112019001442487-pct00029
DMF(30 mL) 중의 화합물 7a(2.30 g, 7.80 mmol), 및 NaH(0.94 g, 23.39mmol, 60%)의 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 메틸 요오다이드(3.32 g, 23.39 mmol)를 가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물(100 mL)로 켄칭하고, 이 수용액을 EA(100 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 휘발성 물질을 진공 중에서 감압 하에 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 11a(1.10 g, 46%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS: 310(M+H)+.
다이옥산(30 mL) 중의 화합물 11a(1.10 g, 3.56 mmol), 나트륨 3-아미노-5-클로로피라진-2-티올레이트(0.65 g, 3.56 mmol), DIEA(0.92 g, 7.12 mmol), Pd2(dba)3(0.10 g, 0.11 mmol), 및 잔트포스(0.10g, 0.18 mmol)의 혼합물을 N2 하에 18시간 동안 95℃로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 11b(1.06 g, 87%)를 수득하였다. MS: 343(M+H)+.
DCM(10 mL) 중의 (S)-3급-부틸 4-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아마이도)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-카복실레이트(200 mg, 0.55 mmol), 및 TFA(2 mL)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 NMP(8 mL)에 용해시키고, 이어서 이 혼합물에 화합물 11b(190 mg, 0.55 mmol), 및 K2CO3(613 mg, 4.44 mmol)를 가하고, 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 H2O(50 mL)를 가했다. 이 수용액을 EA(50 mL×3)로 추출하고, 합친 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하고, 잔사를 분취용-TLC로 정제하여, 화합물 11c(50 mg, 16%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS: 567(M+H)+.
DCM(5 mL) 중의 화합물 11c(50 mg, 0.14 mmol)의 용액에 HCl/다이옥산(1 mL, 4M)을 가했다. 생성 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 분취용-TLC로 정제하여, 화합물 11(3 mg, 7%)을 수득하였다. MS: 463 (M+H)+.
실시예 12: 화합물 12의 합성
Figure 112019001442487-pct00030
다이옥산(10 mL) 중의 4-요오도인돌린-2,3-다이온(200 mg, 0.73 mmol), 나트륨 3-아미노-5-클로로피라진-2-티올레이트(0.13 g, 0.73mol), Pd2(dba)3(20 mg, 0.02 mmol), 잔트포스(20 mg, 0.035 mmol), 및 DIEA(0.19 g, 1.46 mmol)의 혼합물을 95℃에서 N2 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 12a(0.19 g, 84.86%)를 수득하였다. MS: 307 (M+H)+.
(S)-3급-부틸 4-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아마이도)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5] 데칸-8-카복실레이트(0.28 g, 0.74 mmol), TFA(1 mL), 및 DCM(5 mL)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사에 DCM(10 mL)을 가하고, 감압 하에 다시 농축하였다. 상기 잔사, K2CO3(0.68 g, 4.96 mmol), 화합물 12a(0.19 g, 0.62 mmol) 및 NMP(5 mL)의 혼합물을 18시간 동안 80℃로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(40 mL)을 가하고, 생성 혼합물을 EA(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조시켰다. 잔사를 분취용-TLC로 정제하여, 화합물 12b(18 mg, 5.47%)를 수득하였다. MS: 531 (M+H)+.
화합물 12b(39 mg, 0.08 mmol), HCl/다이옥산(4mol/L, 1 mL), 및 다이옥산(2 mL)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사에 EA(10 mL)를 가하고, 5분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여, 화합물 12(4 mg, 25.47%)를 HCl 염으로서 수득하였다. MS: 427 (M+H)+.
실시예 13: 화합물 13의 합성
Figure 112019001442487-pct00031
DMSO(5 mL) 중의 화합물 7d(80 mg, 0.22mol), DIEA(101 mg, 0.78 mmol) 및 3급-부틸 ((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트(200 mg, 0.88 mmol)의 혼합물을 80℃에서 교반하고, 반응이 완료된 후, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(20 mL)을 가하고, 이 혼합물을 EA(20 mL×2)로 추출하고, 유기 상을 염수(50 mL×2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 13a(120 mg, 100%)를 수득하였다. MS: 549(M+H)+.
다이옥산(4 mL) 중의 화합물 13a(120 mg, 0.22 mmol)의 용액에 HCl/다이옥산(5 mL, 4M)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 초음파 하에 약 5분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이 용액을 감압 하에 제거하고, 잔사를 EA(5 mL)로 세척하여, 화합물 13(85 mg, 79.7%)을 HCl 염으로서 수득하였다. MS: 449(M+H)+.
실시예 14: 화합물 14의 합성
Figure 112019001442487-pct00032
화합물 12a(0.11 g, 0.36 mmol), 3급-부틸 ((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트(0.25 g, 1.08 mmol), DIEA(93 mg, 0.72 mmol) 및 DMSO(10 mL)의 혼합물을 17시간 동안 80℃로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(50 mL)을 가하고, 생성 혼합물을 EA(30 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 분취용-TLC로 정제하여, 화합물 14b(0.13 g, 72.43%)를 수득하였다. MS: 499 (M+H)+.
화합물 14b(0.13 g,0.26 mmol), TFA(1 mL) 및 DCM(5 mL)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사에 EA(10 mL)를 가하고, 5분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여, 화합물 14(25 mg, 18.76%)를 TFA 염으로서 수득하였다. MS: 399 (M+H)+.
Figure 112019001442487-pct00033
Figure 112019001442487-pct00034
Figure 112019001442487-pct00035
Figure 112019001442487-pct00036
Figure 112019001442487-pct00037
Figure 112019001442487-pct00038
Figure 112019001442487-pct00039
Figure 112019001442487-pct00040
Figure 112019001442487-pct00041
Figure 112019001442487-pct00042
약리학적 시험
실시예 A. 포스포타아제 분석(단일 투여 억제)
분석 프로토콜:
기질로서 6,8-다이플루오로-4-메틸엄벨리페릴 포스페이트(DiFMUP)를 사용하는 단일 투여 억제 분석의 경우, SHP2 샘플(반응 완충액 중에 0.5 nM로 희석됨)을 반응 완충액[60 mM 3,3-다이메틸 글루타레이트(pH7.2), 75 mM NaCl, 75 mM KCl, 및 1 mM EDTA, 0.05% 트윈(Tween) 20, 2mM 다이티오트레이톨(DTT)] 중에서 dPEG8 펩타이드와 함께 30분 동안 항온처리하여, PTP를 활성화시켰다. 이 혼합물에 DMSO[0.5%(v/v)] 또는 본 발명의 화합물(100 nM)을 가하고, 30분 동안 실온에서 항온처리하였다. 먼저, DiFMUP(12 μM; 100 μL의 총 반응물 부피)를 가하여 반응을 개시하고, 30분 후, 생성 용액의 형광(340 nm에서 여기, 450 nm에서 발광)을 2104-0020 엔비전 엑사이트 다중표지 판독기(EnVision Xcite Multilabel Reader)(퍼킨엘머(PerkinElmer)) 상에서 측정하였다. 상기 시험을 3회 수행하였다. 대조군 샘플(DMSO)에 대한 값을 100%로 설정하고, 본 발명의 화합물-처리된 샘플을 대조군 샘플에 대한 활성으로서 표현하였다. 본 발명의 화합물에 의한 SHP2 억제를 하기 표 1에 제시한다.
[표 1]
Figure 112019001442487-pct00043
실시예 B. 포스파타아제 분석(IC 50 )
기질로서 6,8-다이플루오로-4-메틸엄벨리페릴 포스페이트(DiFMUP)를 사용하여, IC50 값을 산정하고, SHP2 샘플(반응 완충액 중에 0.5 nM로 희석됨)을 반응 완충액[60 mM 3,3-다이메틸 글루타레이트(pH7.2), 75 mM NaCl, 75 mM KCl, 및 1 mM EDTA, 0.05% 트윈 20, 2mM 다이티오트레이톨(DTT)] 중에서 dPEG8 펩타이드와 함께 30분 동안 항온처리하여, PTP를 활성화시켰다. 이 혼합물에 DMSO[0.5%(v/v)] 또는 본 발명의 화합물(0.3 nM 내지 1 μM 범위의 농도)을 가하고, 30분 동안 실온에서 항온처리하였다. 먼저, DiFMUP(12 μM; 100 μL의 총 반응물 부피)를 가하여 반응을 개시하고, 30분 후, 생성 용액의 형광(340 nm에서 여기, 450 nm에서 발광)을 2104-0020 엔비전 엑사이트 다중표지 판독기(퍼킨엘머) 상에서 측정하였다. 본 발명의 화합물의 IC50 결과를 하기 표 2에 제시한다.
[표 2]
Figure 112019001442487-pct00044
실시예 C. 세포 증식 분석
KYSE-520(1500 세포/웰)을, 100 μL의 매질(KYSE-520 세포의 경우, 3% FBS-함유 RPMI-1640, 깁코(Gibco)) 내에서 96-웰 플레이트 상에 플레이팅하였다. 약물 처리를 위해, 세포 플레이팅 24시간 후, 다양한 농도의 본 발명의 화합물을 가했다. 8일째에, 50 μL MTS/PMS 시약(프로메가/시그마(Promega/Sigma))을 가하고, 공급처(프로메가)의 지시에 따라 흡광도 값을 결정하였다. 본 발명의 화합물의 IC50 결과를 하기 표 3에 제시한다.
[표 3]
Figure 112019001442487-pct00045
본 발명의 화합물은 바람직하게는, 다양한 경로에 의해 투여되는 약학 조성물로서 제형화된다. 가장 바람직하게는, 상기 화합물은 경구 투여용이다. 상기 약학 조성물 및 이의 제조 방법은 당분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et al, eds., 19th ed., Mack Publishing Co., 1995)]을 참고한다. 화학식 I의 화합물은 일반적으로, 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다.
예를 들어, 일일 투여량은 일반적으로 약 1 mg 내지 약 200 mg의 총 일일 투여량, 바람직하게는 1 mg 내지 150 mg의 총 일일 투여량, 더욱 바람직하게는 1 mg 내지 50 mg의 총 일일 투여량 범위 내에 든다. 몇몇 경우, 전술된 범위의 하한 미만의 투여량 수준은 적정량 초과일 수 있으며, 다른 경우, 더 큰 투여량이 사용될 수 있다. 상기 투여량 범위는 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 실제로 투여되는 화합물의 양은, 적절한 상황(예컨대, 치료할 증상, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물(들), 연령, 체중, 개별 환자의 반응 및 환자의 증상의 중증도)에 비추어 의사에 의해 결정될 것이다.

Claims (85)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112020107912534-pct00077
    .
  2. 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112020107912534-pct00078
    .
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