CN104341386A - 一类芳基杂环小分子化合物、其衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

一类芳基杂环小分子化合物、其衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种通式I所示的多取代芳基杂环类小分子化合物、其衍生物或者药学可接受盐、前药分子，以及其制备方法及用途。本发明的化合物具有较好理化性质，该类化合物具有抗肿瘤活性，作用机理研究表明该类化合物作用于微管蛋白，是一类新型微管蛋白抑制剂。

Description

一类芳基杂环小分子化合物、其衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种多取代芳基杂环类小分子化合物、其衍生物或者药学可接受盐、前药分子，以及其制备方法及用途。更具体而言，本发明涉及一类多取代芳基杂环化合物，通过基本母核跃迁，设计不同的取代基而合成的新型杂环化合物，该类化合物具有抗肿瘤活性，作用机理研究表明该类化合物作用于微管蛋白，是一类新型微管蛋白抑制剂。
背景技术
肿瘤是影响人类健康的重大疾病之一，近年来受生存环境、生活习惯等多种因素的影响，肿瘤的发病率呈不断上升趋势。美国国立癌症研究院（NCI）根据历年统计数据，估计2013年全美新增癌症患者160多万，全年因癌症而死亡的人数超过58万人。随着各种抗癌靶标的发现与抗癌药物的研发，癌症在药物治疗方面取得很大进展,从1991到2009年间，癌症死亡率降低了20%左右，但存在的问题和面临的挑战也是巨大的。分子靶向药物的临床使用经验表明开发不易耐药的多靶点激酶抑制剂和高效低毒的细胞毒类药物仍是抗肿瘤创新药物研发的主体。
细胞毒性药物主要缺陷是对实体瘤疗效差，不良反应大，易产生耐药性。因此提高选择性，克服耐药性并研发出针对实体瘤有效的细胞毒性药物是该类抗肿瘤药物的发展目标。该类药物关键靶点主要有拓扑异构酶、微管系统、胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶、DNA聚合酶以及DNA引物酶等等，作用于微管系统的活性抑制剂是最有效的抗肿瘤药物之一。近年来发现了诸多天然产物和合成化合物能干扰微管蛋白功能。它们主要是与微管作用，抑制微管聚合或解聚，使纺锤体无法形成，从而使细胞分裂停止。自90年代表型化合物紫杉醇应用于临床，随之肿瘤细胞突变产生的抗药耐药作用严峻，且紫杉醇等天然产物溶解度差和治疗窗口窄等问题阻碍着它们的发展，迫切要求寻找新的分子实体[Miao ze-Hong,Ding Jian,Research advances onCircumventing Tumor Multidrug Resistance;Chin J Cancer,2003,22(8):886-892.]。
基于前期对新型的抗肿瘤嘧啶类小分子化合物深入的构效关系研究，而开发出一类新的多取代芳基杂环类抗肿瘤药物。
发明内容
根据本发明的一个方面，提供了具有以下通式I所示结构的一类多取代芳基杂环类小分子化合物、其衍生物或者药学上可接受的盐、前药分子，
通式I
其中，X、Y同时为碳原子，或者X为氮原子时Y为碳原子或氮原子；
R0和R各自独立地为氢、卤素、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基；
R1为羟基、C1-C5烷氧基或C1-C5烷基取代的氨基；
或者，R1和R与环B形成含1～2个氮原子的基团，其中，W为氮原子或碳原子，V为带有C1-C5烷基的氮原子；D环为含有1～2个氮原子的杂环；R4和R5各自独立地为氢、羧基、卤素、C1-C5烷基、三氟甲基、或者R4和R5与环D和B形成基团；其中当W为氮时，R5不存在；
C环为取代或未取代的苯环、取代或未取代的五元或六元芳香杂环、或者取代或未取代的吲哚环，所述五元或六元芳香杂环含有1～4个选自N、S或O的杂原子；其中C环取代基R2表示一个或多个取代基，其选自氢、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤素、羟基、苄氧基、氰基、羧基、磷酸酯基、磷酸基、氨基和三氟甲基；
R3为氢、C1-C5烷基、羧基C1-C10烷基、氨羰基C1-C10烷基、磺酸基C1-C10烷基、(L)-α-甘氨酸酰基、(L)-α-天冬氨酸酰基、(L)-α-天冬酰胺酰基、(L)-α-谷氨酸酰基、(L)-α-赖氨酸酰基或(L)-α-精氨酸酰基。
在本发明的一个优选实施方式中，
所述X、Y同时为碳原子或者X为氮原子时Y为碳原子或氮原子；
所述R0和R各自独立地为氢、氟、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
R1为羟基、C1-C2烷氧基或C1-C2烷基取代的氨基；
或者R1和R与B环形成含1～2个氮原子的基团，其中，W为氮原子或碳原子，V为带有C1-C2烷基的氮原子；D环为含有1～2个氮原子的杂环；R4和R5各自独立地为氢、羧基、氟、溴、氯、C1-C4烷基、三氟甲基、或者R4和R5与环D和B形成基团；其中当W为氮时，R5不存在；
C环为取代或未取代的苯环、取代或未取代的五元或六元芳香杂环、或者取代或未取代的吲哚环，其中C环取代基R2表示一个或多个取代基，其选自氢、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、氟、溴、羟基、苄氧基、氰基、羧基、氨基和三氟甲基；
所述五元或六元芳香杂环为以下结构之一：
R3任选自如下结构：
在本发明的另一个优选实施方式中，
所述X、Y同时为碳原子或者X为氮原子时Y为碳原子或氮原子；
所述R0和R各自独立地为氢、氟、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
R1为羟基、甲氧基或C1-C2烷基取代的氨基，或者R1和R与B环形成含1～2个氮原子的基团，其中，W为氮原子或碳原子，V为带有C1-C2烷基的氮原子；D环为含有1～2个氮原子的杂环；R4和R5各自独立地为氢、羧基、氟、溴、氯、C1-C2烷基、三氟甲基或或者R4和R5与环D和B形成基团；其中当W为氮时，R5不存在；
C环为取代或未取代的苯环、取代或未取代的五元或六元芳香杂环、或者取代或未取代的吲哚环，其中C环取代基R2表示一个或多个取代基，其选自氢、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、氟、溴、羟基、苄氧基、氰基和三氟甲基；
所述五元或六元芳香杂环为以下结构之一：
R3任选自如下结构：
本发明所述的通式I所示的多取代芳基杂环小分子化合物、其衍生物或其药学上可接受的盐、前药分子更进一步优选选自下列所示化合物：
优选地，所述药学上可接受的盐为通式I所示的化合物与磷酸、硫酸、盐酸、醋酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、富马酸、天冬氨酸或谷氨酸形成的盐。
优选地，所述前药分子为通式I所示的化合物氨基与(L)-α-甘氨酸（Gly）、(L)-α-天冬氨酸（Asp）、(L)-α-天冬酰胺（Asn）、(L)-α-谷氨酸（Glu）、(L)-α-赖氨酸（Lys）、(L)-α-精氨酸（Arg）等氨基酸的羧基缩合形成的氨基酸前药或者二肽前药。
根据本发明的另一个方面，提供了通式I所示的多取代芳基杂环小分子化合物或其药学上可接受的盐、前药分子的制备方法，包括如下方法：
方法一：
[反应式1]
包括如下步骤：
(a)将化合物1在氮溴代丁二酰亚胺（NBS）/N,N-二甲基甲酰胺（DMF）体系中反应，获得化合物2；
(b)将化合物2在钯催化下溴选择性地与R、R0、R1取代的苯基硼酸或硼酸酯反应，得到化合物3；
(c)将化合物3在钯催化下氯选择性地与R2取代的芳基硼酸或硼酸酯反应，得到化合物4；
(d)将化合物4在钯炭加氢条件下脱苄基，得到化合物5；
(e)将化合物4溶于溶剂中，在碱的作用下，与烷基卤代物反应，得到化合物6，化合物6经历步骤（d）得到化合物7；
其中，R，R0，R1，R2，R3和C环的定义同上。
上述步骤（a）中，化合物1在NBS/DMF体系中反应，获得化合物2，该反应的实验条件为本领域技术人员的常规选择。一般而言，该反应在室温条件下进行。
上述步骤（b）和（c）中，化合物2在钯催化下溴选择性地与R、R0、R1取代的苯基硼酸或硼酸酯进行Suzuki偶联反应，得到化合物3，化合物3在钯催化下氯选择性地与R2取代的芳基硼酸或硼酸酯进行Suzuki偶联反应得到化合物4，该反应的实验条件为本领域技术人员的常规选择。一般而言，该反应可在金属钯催化剂和碱存在下加热条件下进行。所述钯催化剂为本领域技术人员所公知的，例如可为四（三苯基）膦钯、二（三苯基）二氯化钯、醋酸钯等，所述钯催化剂常单独使用或者和钯催化剂配体组合使用，常用配体为本领域技术人员所公知的，例如可为2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯（X-phos）、2-双环己基磷-2',6'-二甲氧基联苯（S-phos）、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（Xantphos）等。所述碱为本领域技术人员所公知的，例如可为碳酸钾、碳酸钠、醋酸钾、磷酸钾等。所述加热条件可采用本领域技术人员所公知的加热方法，例如可以加热至80-110℃或者用微波加热。
上述步骤（d）中，化合物4在钯炭催化下，通氢气脱去保护基苄基，该反应的实验条件为本领域技术人员的常规选择。所述钯炭含水量10wt%或者5wt%，所用溶剂通常为乙酸乙酯，甲醇，乙醇或者乙酸乙酯和乙酸的混合溶剂。
上述步骤（e）中，化合物4在适合溶剂中，在碱作用下，与烷基卤代物反应得到化合物6，该反应的实验条件为本领域技术人员的常规选择。所述合适溶剂为本领域技术人员所公知的，可以为四氢呋喃、DMF、二氯甲烷等。所述碱为本领域技术人员所公知的，例如可为碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺等。所述烷基卤代物本领域技术人员所公知的，例如为溴乙酸或其叔丁酯、2-溴代异丁酸或其苄酯、3-溴丙酸、4-溴丁酸、5-溴戊酸、溴乙酰胺、溴乙磺酸或3-溴丙磺酸等。
方法二：
[反应式2]
包括如下步骤：
(a)将化合物8在氮碘代丁二酰亚胺（NIS）/DMF体系反应得化合物9；
（b）将化合物9在钯催化下溴选择性地与R、R0、R1取代的苯基硼酸或硼酸酯反应，得到化合物10；
（c）将化合物10在钯催化下氯选择性地与苄基保护的R2取代的芳基硼酸或硼酸酯反应，得到化合物11；
（d）将化合物11在钯炭加氢脱苄基，得到化合物12；
（e）将化合物12与烷基卤代物反应，得到化合物13，经历步骤(d)得到化合物14；
其中，R，R0，R1，R2，R3和C环的定义同上。
上述步骤(a)中，化合物8在NIS/DMF体系中反应，化合物9，该反应的实验条件为本领域技术人员的常规选择。一般而言，该反应在室温条件下进行。
上述步骤（b）、（c）、（d）、（e）中，操作方法同方法一。
方法三：
[反应式3]
包括如下步骤：
(a)将化合物15经苄溴保护得化合物16；
(b)将化合物16在溴化剂作用下得化合物17；
(c)将化合物17与吗啡啉反应得化合物18；
(d)将化合物18与氨基胍反应关环得化合物19；
(e)将化合物19在NBS/DMF体系反应得化合物20；
(f)将化合物20在钯催化下溴选择性与R、R0、R1取代的苯基硼酸或硼酸酯反应，得到化合物21；
(g)将化合物21经溴化氢的醋酸溶液作用得化合物22；
其中，R，R0，R1的定义同上。
上述步骤（a）中，化合物15在碱的作用下与苄溴发生亲核取代反应得到化合物16，该反应的实验条件为本领域技术人员的常规选择。所述碱为本领域技术人员所公知的，例如可为碳酸钾、三乙胺等。
上述步骤（b）中，化合物16在溴化剂作用下，酮羰基邻位甲基双溴化得化合物17，该反应的实验条件为本领域技术人员的常规选择。所述溴化剂为本领域技术人员所公知的，例如可为NBS，溴水、苯基三甲基三溴化铵等。
上述步骤（c）中，化合物17与吗啡啉于甲醇溶剂中加热得到化合物18，该反应的实验条件为本领域技术人员的常规选择。一般而言，所述加热条件为本领域技术人员所公知的，例如可加热至60-80℃或者用微波加热。
上述步骤（d）中，化合物18与氨基胍在酸作用下于甲醇溶剂中加热得到化合物19，该反应的实验条件为本领域技术人员的常规选择。所述酸为本领域技术人员所公知的，例如可为醋酸等；所述加热条件为本领域技术人员所公知的，例如可加热至60-80℃或者用微波加热。
上述步骤（e）中，化合物19与NBS在DMF溶剂中低温反应下得到化合物20，该反应的实验条件为本领域技术人员的常规选择。所述低温条件为本领域技术人员所公知的，例如可降温至-40-0℃。
上述步骤（f）中，化合物20在钯催化下溴选择性地与R、R0、R1取代的苯基硼酸或硼酸酯进行Suzuki偶联反应，得到化合物21，该反应的实验条件为本领域技术人员的常规选择。一般而言，该反应可在金属钯催化剂和碱存在下加热条件下进行。所述钯催化剂为本领域技术人员所公知的，例如可为四（三苯基）膦钯、二（三苯基）二氯化钯、醋酸钯等。所述碱为本领域技术人员所公知的，例如可为碳酸钾、碳酸钠、醋酸钾、磷酸钾等。所述加热条件可采用本领域技术人员所公知的加热方法，例如可以加热至80-110℃或者用微波加热。
上述步骤（g）中，化合物21在氢溴酸醋酸溶液中反应脱苄基得到化合物22，该反应的实验条件为本领域技术人员的常规选择。所述氢溴酸醋酸溶液为本领域技术人员所公知的，氢溴酸浓度为33%。
方法四：
[反应式4]
(a)将化合物23与氨基保护的L-赖氨酸在三氯氧磷（POCl3）/吡啶体系中反应得化合物24；
(b)将化合物24脱保护基得化合物25；
其中，X，Y，R，R0，R1，R2以及C环的定义同上。
上述步骤（a）中，化合物23与氨基酸在POCl3/吡啶体系中发生氨基酸缩合反应得到化合物24，该反应的实验条件为本领域技术人员的常规选择。
上述步骤（b）中，化合物24通过加氢反应脱保护基得到化合物25，该反应的实验条件为本领域技术人员的常规选择。所述加氢反应条件为本领域技术人员所公知的，例如钯炭加氢，其中钯炭含水量10wt%或者5wt%。
根据本发明的再一方面，本发明还提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的通式I所示的多取代芳基杂环类小分子化合物、其衍生物或者药学上可接受的盐、前药分子和药学上可接受的载体及辅料。
上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂，如水等；填充剂，如淀粉、蔗糖等；粘合剂，如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮；润湿剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂，如季铵化合物；表面活性剂，如十六烷醇；吸附载体，如高岭土和皂粘土；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙和硬脂酸镁、聚乙二醇等。另外，还可以在组合物中加入其它辅料，如香味剂和甜味剂等。
本发明的多取代芳基杂环小分子化合物衍生物可以以组合物的形式通过口服、直肠或肠外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可以将其制成常规的固体制剂，如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊等，或制成液体制剂，如悬浮剂，或其它液体制剂，如糖浆等；用于肠外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油性悬浮剂等。
本发明的化合物具有较好理化性质，该类化合物具有高活性的抗肿瘤作用，可研发成为制备简便、活性更高的用于抗肿瘤的药物。
根据本发明的另一方面，提供了通式I所示多取代芳基杂环类小分子化合物、其衍生物或者药学上可接受的盐、前药分子在制备抗肿瘤药物中的应用。
根据本发明的另一方面，提供了通式I所示多取代芳基杂环类小分子化合物、其衍生物或者药学上可接受的盐、前药分子在制备作为微管蛋白抑制剂的药物中的应用。
根据本发明的另一方面，提供了一种治疗肿瘤病症的方法，所述方法中向患者施用包含治疗有效量的由通式I所示多取代芳基杂环类小分子化合物、其衍生物或者药学上可接受的盐、前药分子作为活性成分的药物组合物。
附图说明
图1显示了化合物HYH6、HYH11、HYH18、HYH39对纯化微管聚集的抑制。
具体实施方式
下面的实施例用于具体地说明本发明化合物的制备，以及其作为微管蛋白抑制剂的生物学活性，但本发明并不局限于这些实施例。
核磁共振氢谱用BrukerAMX-400型、Gemini-300型或AMX–600型核磁共振仪记录，化学位移δ的单位为ppm。比旋光由Perkin-Elmer241型自动旋光仪测定，所用微波为CEM-discovery微波反应器。所有反应溶剂均按照常规方法进行纯化。柱层析用硅胶(200-300目)为青岛海洋化工分厂生产。薄层层析使用GF254高效板，为烟台化工研究所生产。制备型薄层层析板由自己制备，固定相采用GF254(HG/T2354-92)硅胶和羧甲基纤维素钠(800-1200)制备，分别为青岛海洋化工有限公司和中国医药（集团）上海化学试剂公司生产。所有溶剂均为分析纯试剂，所用试剂均购自国药集团化学试剂有限公司。采用碘、紫外荧光等方法显色。减压蒸除有机溶剂在旋转蒸发仪中进行。
制备实施例：
实施例1：化合物HYH11、HYH57的制备（参照以下反应式所示方案）
步骤a：2-氨基-6-氯吡啶（20g,0.155mol,1eq）溶解在DMF(300ml)中，0℃下，N-溴代丁二酰亚胺(30.5g,0.171mol,1.1eq)缓慢加入上述混合物中，于室温反应2小时，反应完毕。加入大量水，析出固体，过滤，分别用水、乙酸乙酯/石油醚（V:V=1:4(体积比)）洗涤，干燥即得粗产物2-氨基5-溴-6-氯吡啶。
步骤b：2-氨基5-溴-6-氯吡啶(5.6g,27mmol,1eq)与N-乙基吲哚-5-硼酸(5.36g,28.3mmol,1.05eq)溶解于甲苯/乙醇（V:V=2:1）混合溶剂(75ml)中，加入碳酸钾(5.6g,40.5mmol,1.5eq)水溶液(56ml,100mg碳酸钾每毫升水)后氮气保护，加入四三苯基磷钯（1.6g,1.35mmol,0.05eq），80oC反应16小时，反应完毕。反应液置分液漏斗，水层用二氯甲烷萃取三次，合并有机层并用无水硫酸钠干燥。蒸干有机溶剂，经过柱层析获得化合物2-氨基-5-(N-乙基-5-吲哚基)-6-氯吡啶。
步骤c：2-氨基-5-(N-乙基-5-吲哚基)-6-氯吡啶(109mg,0.4mmol,1eq)与2-苄氧基-5-氟苯硼酸频哪醇酯(197mg,0.6mmol,1.5eq)溶解于正丁醇(1ml)中，加入三水合磷酸钾(213mg,0.8mmol,2eq)后在氮气保护下，加入醋酸钯(1mg,1%mmol)和X-phos(3.3mg,2%mmol)，100oC反应8小时，反应完毕。蒸干有机溶剂，经过柱层析获得化合物2-氨基-5-(N-乙基-5-吲哚基)-6-(2-苄氧基-5-氟苯基)吡啶。
步骤d：化合物2-氨基-5-(N-乙基-5-吲哚基)-6-(2-苄氧基-5-氟苯基)吡啶（100mg，0.23mmol，1eq）溶解在乙酸乙酯/乙酸（V:V=10:1）混合溶剂（10ml）中，氮气保护下加入10%钯炭（10mg，10%W），氢气置换后加氢反应过夜，反应完毕。垫硅藻土过滤，蒸干溶剂，经过柱层析获得目标化合物2-氨基-5-(N-乙基-5-吲哚基)-6-(2-羟基-5-氟苯基)吡啶（HYH11）。
步骤e：2-氨基-5-(N-乙基-5-吲哚基)-6-(2-苄氧基-5-氟苯基)吡啶（100mg，0.23mmol，1eq）溶解在四氢呋喃（3ml）中,氮气保护，冰水浴下加入氢化钠（60%，22mg,2.4eq）,搅拌10分钟后加入溴乙酸（67mg,1.5eq）,室温反应过夜。反应完毕，加入10ml水，乙酸乙酯提取，蒸干有机溶剂柱层析得化合物2-(单乙酸取代氨基)-5-(N-乙基-5-吲哚基)-6-(2-苄氧基-5-氟苯基)吡啶，该化合物经上述步骤d得化合物2-(单乙酸取代氨基)-5-(N-乙基-5-吲哚基)-6-(2-羟基-5-氟苯基)吡啶（HYH57）。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.18(s,1H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.52(s,1H),7.26(t,J=4.2Hz,2H),7.14(d,J=3.0Hz,1H),7.01-6.83(m,2H),6.78(d,J=7.8Hz,1H),6.63-6.50(m,2H),6.47(d,J=3.0Hz,1H),4.53(s,2H),4.17(q,J=7.2Hz,2H),1.48(t,J=7.2Hz,3H).
实施例2化合物HYH1的制备
除了苯硼酸代替2-苄氧基-5-氟苯硼酸频哪醇酯以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57(d,J=8.3Hz,1H),7.46(s,1H),7.36(d,J=3.0Hz,2H),7.21-7.13(m,4H),7.13-7.07(m,2H),6.86(d,J=8.6Hz,1H),6.56(d,J=8.3Hz,1H),6.43(d,J=3.1Hz,1H),4.52(s,2H),4.12(q,J=7.3Hz,2H),1.45(t,J=7.3Hz,3H).
实施例3化合物HYH2的制备
除了2-苄氧基苯硼酸代替2-苄氧基-5-氟苯硼酸频哪醇酯以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.55(d,J=1.2Hz,1H),7.25(dd,J=8.0,4.5Hz,2H),7.14(d,J=3.1Hz,1H),7.06(dd,J=7.1,1.6Hz,1H),6.99(dd,J=7.1,5.7Hz,2H),6.91(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),6.50(dd,J=9.6,5.8Hz,2H),6.42-6.30(m,1H),4.54(s,1H),4.16(dd,J=14.5,7.2Hz,2H),1.48(t,J=7.3Hz,3H).
实施例4化合物HYH3的制备
除了2-甲氧基苯硼酸代替2-苄氧基-5-氟苯硼酸频哪醇酯以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58(d,J=8.3Hz,1H),7.36(s,1H),7.28(d,J=9.1Hz,1H),7.18(dd,J=15.1,7.3Hz,1H),7.09(d,J=8.6Hz,1H),7.04(d,J=3.0Hz,1H),6.90(t,J=7.8Hz,2H),6.67(d,J=8.3Hz,1H),6.57(d,J=8.4Hz,1H),6.36(d,J=3.0Hz,1H),4.09(q,J=7.3Hz,2H),3.34(s,3H),1.41(t,J=7.2Hz,3H).
实施例5化合物HYH4的制备
除了2-氟苯硼酸代替2-苄氧基-5-氟苯硼酸频哪醇酯以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.60(d,J=8.3Hz,1H),7.40(s,1H),7.35(d,J=7.4Hz,1H),7.16(dd,J=15.8,7.8Hz,2H),7.06(dd,J=9.3,5.5Hz,2H),6.88(dd,J=21.0,8.5Hz,2H),6.63-6.56(m,1H),6.38(d,J=3.1Hz,1H),4.53(s,2H),4.11(q,2H),1.43(t,3H).
实施例6化合物HYH5的制备
除了3-甲氧基苯硼酸代替2-苄氧基-5-氟苯硼酸频哪醇酯以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57(d,J=8.3Hz,1H),7.48(s,1H),7.16(d,J=8.5Hz,1H),7.08(dd,J=11.2,5.1Hz,2H),6.98(d,J=1.5Hz,1H),6.91(dd,J=10.4,8.8Hz,2H),6.74(d,J=8.2Hz,1H),6.54(d,J=8.2Hz,1H),6.43(d,J=3.0Hz,1H),4.58(s,2H),4.12(dt,J=12.0,5.9Hz,2H),3.58(s,3H),1.44(t,J=7.3Hz,3H).
实施例7化合物HYH6的制备
除了3-氟苯硼酸代替2-苄氧基-5-氟苯硼酸频哪醇酯以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57(d,J=8.3Hz,1H),7.48-7.42(m,1H),7.16(dd,J=10.1,1.9Hz,2H),7.13-7.04(m,3H),6.92-6.82(m,2H),6.57(d,J=8.3Hz,1H),6.43(d,J=3.1Hz,1H),4.53(s,2H),4.14(q,J=7.3Hz,2H),1.46(t,J=7.3Hz,3H).
实施例8化合物HYH7的制备
除了3-三氟甲基苯硼酸代替2-苄氧基-5-氟苯硼酸频哪醇酯以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.59(d,J=8.2Hz,1H),7.42(d,J=10.3Hz,3H),7.23-7.05(m,3H),6.82(d,J=8.6Hz,1H),6.59(d,J=8.4Hz,1H),6.43(s,1H),4.53(s,2H),4.14(q,J=7.1Hz,2H),1.45(t,J=6.9Hz,3H).
实施例9化合物HYH8的制备
除了2-苄氧基-3-甲氧基苯硼酸代替2-苄氧基-5-氟苯硼酸频哪醇酯以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57(d,J=8.3Hz,1H),7.16(d,J=8.5Hz,1H),7.08(dd,J=11.2,5.1Hz,2H),6.98(d,J=1.5Hz,1H),6.91(dd,J=10.4,8.8Hz,2H),6.74(d,J=8.2Hz,1H),6.54(d,J=8.2Hz,1H),6.43(d,J=3.0Hz,1H),4.58(s,2H),4.12(dt,J=12.0,5.9Hz,2H),3.58(s,3H),1.44(t,J=7.3Hz,3H).
实施例10化合物HYH9的制备
除了2-苄氧基-3-氟基苯硼酸代替2-苄氧基-5-氟苯硼酸频哪醇酯以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.59(d,J=8.3Hz,1H),7.16(d,J=8.5Hz,1H),7.08(dd,J=11.2,5.1Hz,2H),6.98(d,J=1.5Hz,1H),6.91(dd,J=10.4,8.8Hz,2H),6.74(d,J=8.2Hz,1H),6.54(d,J=8.2Hz,1H),6.43(d,J=3.0Hz,1H),4.58(s,2H),4.13(dt,J=12.0,5.9Hz,2H),1.46(t,J=7.3Hz,3H).
实施例11化合物HYH10的制备
除了2-苄氧基-3-氰基-5-氟苯硼酸频哪醇酯代替2-苄氧基-5-氟苯硼酸频哪醇酯以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.19(d,J=8.1Hz,1H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.68(dd,J=11.2,5.1Hz,2H),7.39(d,J=1.5Hz,1H),6.91(dd,J=10.4,8.8Hz,2H),6.54(d,J=8.2Hz,1H),6.43(d,J=3.0Hz,1H),4.58(s,2H),4.15(q,J=6.9Hz,2H),1.47(t,J=6.9Hz,3H).
实施例12化合物HYH12的制备
除了2-苄氧基-5-溴苯硼酸代替2-苄氧基-5-氟苯硼酸频哪醇酯以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.65(d,J=8.4Hz,1H),7.52(s,1H),7.26(t,J=4.2Hz,2H),7.14(d,J=3.0Hz,1H),7.01-6.83(m,2H),6.78(d,J=7.8Hz,1H),6.63-6.50(m,2H),6.47(d,J=3.0Hz,1H),4.53(s,2H),4.17(q,J=7.2Hz,2H),1.48(t,J=7.2Hz,3H).
实施例13化合物HYH13的制备
除了2-苄氧基-3,5-二氟基苯硼酸代替2-苄氧基-5-氟苯硼酸频哪醇酯以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,D2O)δ7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.51(s,1H),7.27(d,J=8.1Hz,1H),7.15(d,J=3.1Hz,1H),6.95(d,J=8.6Hz,1H),6.73-6.63(m,1H),6.58(d,J=8.4Hz,1H),6.48(d,J=3.1Hz,1H),6.38(d,J=10.4Hz,1H),4.57(s,2H),4.18(q,J=7.3Hz,2H),1.48(t,J=7.3Hz,3H).
实施例14化合物HYH14的制备
除了吡啶-3-硼酸代替2-苄氧基-5-氟苯硼酸频哪醇酯以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),8.41(d,J=4.8Hz,1H),7.65(d,J=7.8Hz,1H),7.58(d,J=8.4Hz,1H),7.44(s,1H),7.16(d,J=8.5Hz,1H),7.09(dd,J=8.2,4.0Hz,2H),6.85(d,J=8.5Hz,1H),6.58(d,J=8.3Hz,1H),6.41(d,J=2.8Hz,1H),4.62(s,2H),4.15(t,J=7.3Hz,2H),1.44(t,J=7.3Hz,3H).
实施例15化合物HYH15的制备
除了2-苄氧基吡啶-3-硼酸代替2-苄氧基-5-氟苯硼酸频哪醇酯以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.41(d,J=4.8Hz,1H),7.65(d,J=7.8Hz,1H),7.58(d,J=8.4Hz,1H),7.44(s,1H),7.16(d,J=8.5Hz,1H),7.09(dd,J=8.2,4.0Hz,2h),6.85(d,J=8.5Hz,1H),6.58(d,J=8.3Hz,1H),6.41(d,J=2.8Hz,1H),4.62(s,2H),4.15-4.08(m,2H),1.45(t,J=7.3Hz,3H).
实施例16化合物HYH16的制备
除了5-苄氧基嘧啶-6-硼酸代替2-苄氧基-5-氟苯硼酸频哪醇酯以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.41(d,J=4.8Hz,1H),7.65(d,J=7.8Hz,1H),7.58(d,J=8.4Hz,1H),7.44(s,1H),7.16(d,J=8.5Hz,1H),7.09(dd,J=8.2,4.0Hz,2H),6.85(d,J=8.5Hz,1H),6.41(d,J=2.8Hz,1H),4.62(s,2H),4.15-4.08(m,2H),1.45(t,J=7.3Hz,3H).
实施例17化合物HYH17的制备
除了噻吩-3-硼酸代替2-苄氧基-5-氟苯硼酸频哪醇酯以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.49-7.46(m,2H),7.25-7.19(m,2H),7.12(d,J=3.1Hz,1H),7.06-6.92(m,3H),6.49-6.45(m,2H),4.49(s,2H),4.18-4.10(q,J=7.3Hz,2H),1.47(t,J=7.3Hz,3H).
实施例18化合物HYH18的制备
除了噻吩-2-硼酸代替2-苄氧基-5-氟苯硼酸频哪醇酯以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(s,1H),7.39(d,J=8.2Hz,1H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),7.16(d,J=3.2Hz,2H),7.08(d,J=9.9Hz,1H),6.73-6.67(m,1H),6.57(d,J=3.8Hz,1H),6.49(d,J=3.0Hz,1H),6.44(d,J=8.1Hz,1H),4.47(s,2H),4.20(q,J=7.3Hz,2H),1.51(t,J=7.3Hz,3H).
实施例19化合物HYH19的制备
除了吡咯-2-硼酸代替2-苄氧基-5-氟苯硼酸频哪醇酯以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.72(s,1H),7.55(s,1H),7.54(d,J=5.1Hz,1H),7.50(d,J=4.8Hz,1H),7.33(s,1H),6.90(s,1H),6.57(s,1H),6.49(s,1H),6.35(d,J=7.7Hz,1H),4.51(s,2H),4.27(q,J=7.7Hz,2H),1.26(t,J=7.7Hz,3H).
实施例20化合物HYH20的制备
除了吡唑-5-硼酸代替2-苄氧基-5-氟苯硼酸频哪醇酯以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.96(d,J=7.9Hz,2H),7.74(d,J=15.0Hz,1H),7.57-7.44(m,3H),7.33(d,J=15.0Hz,1H),6.47(d,J=7.3,2.9Hz,1H),6.11(s,1H),4.24(q,J=8.6Hz,2H),1.46(t,J=8.6Hz,3H).
实施例21化合物HYH21的制备
除了1-苄基-1,2,3-三唑-5-硼酸代替2-苄氧基-5-氟苯硼酸频哪醇酯以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.99(d,J=8.3Hz,1H),7.81-7.65(m,2H),7.60-7.40(m,3H),7.33(d,J=7.1Hz,1H),6.47(d,J=8.0,1H),4.25(q,J=7.6Hz,2H),1.45(t,J=7.3Hz,3H).
实施例22化合物HYH22的制备
步骤a：化合物2-氨基-6-氰基吡啶（化合物26）制备2-氨基-5-溴-6-氰基吡啶（化合物27），方法参考实施例1步骤一；
步骤b：化合物27制备化合物2-氨基-5-(N-乙基-5-吲哚基)-6-氰基吡啶（化合物28），方法参考实施例1步骤b；
步骤c：化合物28（500mg,1.91mmol,1eq）与三乙胺盐酸盐（341mg,2.48mmol,1.3eq）溶解于甲苯（10ml）中，向上述溶液中加入叠氮钠（161mg,2.48mmol,1.3eq）后反应体系于95oC搅拌24小时，反应完毕。反应物冷至室温，水萃取后，稀盐酸调PH至2-3，析出固体过滤即得化合物2-氨基-5-(N-乙基-5-吲哚基)-6-四氮唑吡啶[参考：US2003/232868Ａ1,2003]。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.25(d,J=8.5Hz,1H),7.74(d,J=8.8Hz,1H),7.56-7.44(m,3H),7.33(d,J=15.0Hz,1H),6.47(d,J=6.9Hz,1H),4.24(q,J=7.5Hz,2H),1.06(t,J=7.6Hz,3H).
实施例23化合物HYH23的制备
除了吲哚-7-硼酸代替2-苄氧基-5-氟苯硼酸频哪醇酯以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.63(s,1H),7.65(d,J=8.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.49(d,J=7.8Hz,1H),7.21(s,1H),7.16-7.04(m,2H),6.87(d,J=7.3Hz,2H),6.73(t,J=7.6Hz,1H),6.60-6.49(m,2H),6.44(d,J=2.9Hz,1H),4.54(s,2H),4.12(q,J=7.3Hz,2H),1.44(t,J=7.3Hz,3H).
实施例24化合物HYH24的制备
除了2-(N-甲基)-氨基-6-氯吡啶代替2-氨基-6-氯吡啶以外，以与实施例3相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55(d,J=8.5Hz,2H),7.20(d,J=7.4Hz,1H),7.11(d,J=3.1Hz,1H),7.08-7.01(m,1H),7.01-6.87(m,3H),6.46(d,J=3.1Hz,1H),6.39(d,J=8.5Hz,1H),6.37-6.29(m,1H),4.58(d,J=5.1Hz,1H),4.13(q,J=7.3Hz,2H),2.97(d,J=5.0Hz,3H),1.44(t,J=7.3Hz,3H).
实施例25化合物HYH25的制备
除了2-(N-甲基)-氨基-6-氯吡啶代替2-氨基-6-氯吡啶以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J=8.5Hz,1H),7.55(d,J=1.1Hz,1H),7.27(d,J=8.6Hz,1H),7.15(d,J=3.1Hz,1H),6.99(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),6.91(dd,J=8.9,5.1Hz,1H),6.79(ddd,J=8.9,7.9,3.1Hz,1H),6.62(dd,J=10.7,3.1Hz,1H),6.50-6.43(m,2H),4.62(d,J=5.0Hz,1H),4.17(q,J=7.3Hz,2H),3.01(d,J=5.1Hz,3H),1.48(t,J=7.3Hz,3H).
实施例26化合物HYH26的制备
除了3-氟-4-(N-甲基-N-乙基)-氨基苯硼酸代替N-乙基吲哚-5-硼酸以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.87(s,1H),7.52(s,1H),7.02-6.79(m,3H),6.87-6.72(m,2H),6.58(dd,J=10.6,2.8Hz,1H),6.52(d,J=8.4Hz,1H),4.59(s,2H),3.43(q,J=7.3Hz,2H),2.79(s,3H),1.45(t,J=7.3Hz,3H).
实施例27化合物HYH27的制备
除了3-甲基-4-甲氧基苯硼酸代替N-乙基吲哚-5-硼酸以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.11(s,1H),7.54-7.47(m,1H),7.02-6.86(m,3H),6.87-6.72(m,2H),6.58(dd,J=10.6,2.8Hz,1H),6.52(d,J=8.4Hz,1H),4.59(s,2H),3.83(s,3H),2.19(s,3H).
实施例28化合物HYH28的制备
除了3,4,5-三甲氧基苯硼酸代替N-乙基吲哚-5-硼酸，3-甲氧基-4-苄氧基苯硼酸代替2-苄氧基-5-氟苯硼酸频哪醇酯以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.60(d,J=8.5.0Hz,1H),7.51(d,J=8.3Hz,1H),7.45(m,1H),6.99(m,2H),6.62(s,2H),4.59(s,2H),3.83(s,9H),3.71(s,3H).
实施例29化合物HYH29的制备
除了3-甲氧基-4-苄氧基苯硼酸代替N-乙基吲哚-5-硼酸，3,4,5-三甲氧基苯硼酸代替2-苄氧基-5-氟苯硼酸频哪醇酯以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.36(s,2H),7.22(m,1H),6.99(m,2H),6.77(d,J=2.9Hz,1H),4.59(s,2H),3.85(s,9H),3.76(s,3H).
实施例30化合物HYH30的制备
除了苯并吗啉-3-硼酸代替N-乙基吲哚-5-硼酸以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.51(s,1H),7.02-6.93(m,3H),6.87-6.72(m,2H),6.58(dd,J=10.6,2.8Hz,1H),6.52(d,J=8.4Hz,1H),4.17(t,J=8.6Hz,2H),3.48(t,J=8.6Hz,3H).
实施例31化合物HYH31的制备
除了N-乙基吲唑-5-硼酸代替N-乙基吲哚-5-硼酸、2-苄氧基苯硼酸代替2-苄氧基-5-氟苯硼酸频哪醇酯以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),8.18(s,1H),7.46(dd,J=16.3,9.4Hz,2H),6.99(t,J=8.6Hz,2H),6.77(t,J=7.0Hz,2H),6.54(d,J=8.3Hz,1H),6.39(d,J=13.9Hz,2H),4.21(q,J=7.1Hz,2H),1.37(t,J=7.3Hz,3H).
实施例32化合物HYH32的制备
除了2-甲基-N-乙基吲哚-5-硼酸代替N-乙基吲哚-5-硼酸以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),7.41(s,1H),7.24(d,J=10.5Hz,2H),6.89(d,J=7.3Hz,3H),6.67(d,J=10.5Hz,1H),6.24(s,1H),5.11(s,2H),4.20-4.08(q,J=7.2Hz,2H),2.45(s,3H),1.36(t,J=7.2Hz,3H).
实施例33化合物HYH33的制备
除了2-氟基-N-乙基吲哚-5-硼酸代替N-乙基吲哚-5-硼酸以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.96(dd,J=8.0,2.9Hz,1H),7.74(dd,J=7.9,3.0Hz,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.48(dd,J=8.9,6.0Hz,2H),7.17-7.07(m,1H),6.95(dd,J=15.0,10.1Hz,1H),6.29(dd,J=15.9,2.9Hz,1H),5.11(s,2H),4.20-4.08(m,2H),1.36(t,J=7.2Hz,3H).
实施例34化合物HYH34的制备
除了2-三氟甲基吲哚-5-硼酸代替N-乙基吲哚-5-硼酸以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.96(dd,J=8.0,2.9Hz,1H),7.74(dd,J=7.9,3.0Hz,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.48(dd,J=8.9,6.0Hz,2H),7.17-7.07(m,1H),6.95(dd,J=15.0,10.1Hz,1H),6.59(dd,J=15.9,2.9Hz,1H),5.11(s,2H),4.15(q,J=7.2Hz,2H),1.31(t,J=7.2Hz,3H).
实施例35化合物HYH35的制备
除了2-吗啡啉吲哚-5-硼酸代替N-乙基吲哚-5-硼酸以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.96(dd,J=15.0,2.9Hz,1H),7.74(dd,J=16.0,3.0Hz,1H),7.66(d,J=15.0Hz,1H),7.49(dd,J=12.4,9.0Hz,2H),7.17-7.07(m,1H),7.05-6.89(m,2H),6.27(d,J=2.9Hz,1H),4.24(q,J=12.6Hz,2H),3.70(t,J=9.2Hz,4H),3.22(t,J=9.2Hz,4H),1.36(t,J=12.6Hz,3H).
实施例36化合物HYH36的制备
除了2,3-二甲基吲哚-5-硼酸代替N-乙基吲哚-5-硼酸以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.38(s,1H),8.45(s,1H),7.38(s,1H),7.28-7.17(m,2H),6.89(ddd,J=7.4,5.9,3.2Hz,3H),6.70(dd,J=10.5,2.9Hz,1H),5.18(s,2H),4.13(q,J=7.2Hz,2H),2.37(s,3H),2.23(s,3H),1.33(t,J=7.2Hz,3H).
实施例37化合物HYH37的制备
除了2,3-环戊烷骈吲哚-5-硼酸代替N-乙基吲哚-5-硼酸以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NM(300MHz,CDCl3)δ12.38(s,1H),8.42(s,1H),7.45(d,J=8.5Hz,1H),7.34(s,1H),7.22(d,J=8.5Hz,1H),6.87(dd,J=16.8,6.9Hz,3H),6.72(d,J=10.4Hz,1H),4.09(q,J=7.2Hz,2H),2.93-2.78(m,4H),2.63-2.45(m,2H),1.39(t,J=7.2Hz,3H).
实施例38化合物HYH38的制备
除了2-甲基吲唑-5-硼酸代替N-乙基吲哚-5-硼酸以外，以与实施例1相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),8.18(s,1H),7.46(dd,J=16.3,9.4Hz,2H),6.99(t,J=8.6Hz,2H),6.77(s,1H),6.39(d,J=13.9Hz,2H),4.21(q,J=7.1Hz,2H),2.62(s,3H)1.37(t,J=7.3Hz,3H).
实施例39化合物HYH39的制备（参照反应式所示）
步骤a：化合物2-氨基-6-氯吡嗪（6g，46mmol,1eq）溶解在DMF（180ml）中，加入水（4.4ml）后置冰水浴搅拌10分钟后，氮碘代丁二酰亚胺（10.4g,46mmol,1eq）缓慢加入上述混合物，室温反应72小时，反应完毕。反应液置分液漏斗，水洗涤，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层并用无水硫酸钠干燥。蒸干有机溶剂，经过柱层析获得化合物2-氨基-5-碘-6-氯吡嗪。
步骤b：2-氨基-5-碘-6-氯吡嗪(500mg,1.96mmol,1eq)与N-乙基吲哚-5-硼酸(637mg,2.35mmol,1.2eq)溶解于甲苯/乙醇（V:V=2:1）混合溶剂(30ml)中，加入碳酸钾(406g,2.94mmol,1.5eq)水溶液(4ml,100mg碳酸钾每毫升水)后氮气保护，加入四三苯基磷钯（113mg,5%mmol），80oC反应16小时，反应完毕。反应液置分液漏斗，水层用二氯甲烷萃取三次，合并有机层并用无水硫酸钠干燥。蒸干有机溶剂，经过柱层析获得2-氨基-5-(N-乙基-5-吲哚基)-6-氯吡嗪。
步骤c1：2-氨基-5-(N-乙基-5-吲哚基)-6-氯吡嗪(60mg,0.22mmol,1eq)与2-羟基苯硼酸(45mg,0.33mmol,1.5eq)溶解于正丁醇(1ml)中，加入三水合磷酸钾(117mg,0.44mmol,2eq)后氮气保护下，加入醋酸钯(1mg,1%mmol)和S-phos(3.2mg,2%mmol)，100oC反应8小时，反应完毕。蒸干有机溶剂，经过柱层析获得目标化合物2-氨基-5-(N-乙基-5-吲哚基)-6-(2-羟基苯基)-吡嗪（HYH39）。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.79(s,1H),7.22(dd,J=14.8,8.3Hz,2H),7.12(t,J=7.7Hz,2H),7.01(dd,J=13.3,8.1Hz,2H),6.48-6.39(m,2H),4.65(s,2H),4.15(q,J=7.3Hz,2H),1.46(t,J=7.3Hz,3H).
步骤c2：除以2-苄氧基-5-氟苯硼酸频哪醇酯代替2-羟基苯硼酸外，2-氨基-5-(N-乙基-5-吲哚基)-6-(2-苄氧基-5-氟苯基)-吡嗪的制备方法同c1。
步骤d：由化合物2-氨基-5-(N-乙基-5-吲哚基)-6-(2-苄氧基-5-氟苯基)-吡嗪制备化合物2-氨基-5(N-乙基-5-吲哚基)-6-(2-羟基-5-氟苯基)-吡嗪方法参考反应式1化合物HYH11的制备。
实施例40化合物HYH40的制备
除了2-苄氧基-5-氟苯硼酸频哪醇酯代替2-羟基苯硼酸以外，以与实施例39相同的方法制备，所得化合物2-氨基-5-(N-乙基-5-吲哚基)-6-(2-苄氧基-5-氟苯基)-吡嗪经历步骤d,得到目标化合物HYH40。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.18(s,1H),8.03(s,1H),7.72(s,1H),7.26(t,J=4.2Hz,2H),7.14(d,J=3.0Hz,1H),7.05-6.89(m,1H),6.73(d,J=7.8Hz,1H),6.65-6.53(m,2H),6.49(d,J=3.0Hz,1H),4.53(s,2H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),1.45(t,J=7.2Hz,3H).
实施例41化合物HYH41的制备
除了2-甲基吲哚-5-硼酸代替N-乙基吲哚-5-硼酸以外，以与实施例40相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.41(s,1H),7.24(d,J=10.5Hz,2H),6.89(d,J=7.3Hz,3H),6.67(s,1H),5.11(s,2H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),2.45(s,3H),1.36(t,J=7.2Hz,3H).
实施例42化合物HYH42的制备
除了2-氟吲哚-5-硼酸代替N-乙基吲哚-5-硼酸以外，以与实施例40相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.74(dd,J=7.9,3.0Hz,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.48(dd,J=8.9,6.0Hz,2H),7.17-7.07(m,1H),6.95(dd,J=15.0,10.1Hz,1H),6.29(dd,J=15.9,2.9Hz,1H),5.11(s,2H),4.20-4.08(q,J=7.2Hz,2H),1.36(t,J=7.2Hz,3H).
实施例43化合物HYH43的制备
除了N-乙基吲唑-5-硼酸代替N-乙基吲哚-5-硼酸以外，以与实施例40相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),8.09(s,1H),7.76(dd,J=16.3,9.4Hz,2H),6.99(t,J=8.6Hz,1H),6.77(t,J=7.0Hz,2H),6.54(s,1H),6.39(s,1H),4.21(q,J=7.1Hz,2H),1.37(t,J=7.3Hz,3H).
实施例44化合物HYH44的制备
除了2-甲基-N-乙基吲唑-5-硼酸代替N-乙基吲哚-5-硼酸以外，以与实施例40相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),7.56(dd,J=16.3,9.4Hz,2H),6.93(t,J=8.6Hz,2H),6.76(t,J=7.0Hz,2H),6.39(d,J=13.9Hz,1H),4.21(q,J=7.1Hz,2H),2.62(s,3H)1.37(t,J=7.3Hz,3H).
实施例45化合物HYH45的制备
除了3-氟-4-(N-甲基-N-乙基)-氨基苯硼酸代替N-乙基吲哚-5-硼酸以外，以与实施例40相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.87(s,1H),7.92(s,1H),7.02-6.79(m,2H),6.87-6.72(m,2H),6.58(dd,J=10.6,2.8Hz,1H),6.52(d,J=8.4Hz,1H),4.59(s,2H),3.43(q,J=7.3Hz,2H),2.79(s,3H),1.45(t,J=7.3Hz,3H).
实施例46化合物HYH46的制备
除了2-苄氧基-3-氟基苯硼酸频哪醇酯代替2-苄氧基-5-氟苯硼酸频哪醇酯以外，以与实施例40相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.16(d,J=8.5Hz,1H),7.08(t,J=7.1Hz,1H),6.98(s,1H),6.91(dd,J=10.4,8.8Hz,2H),6.74(d,J=8.2Hz,1H),6.54(d,J=8.2Hz,1H),6.43(d,J=3.0Hz,1H),4.58(s,2H),4.13(dt,J=12.0,5.9Hz,2H),1.46(t,J=7.3Hz,3H).
实施例47化合物HYH47的制备
除了吡啶-3-硼酸代替2-羟基苯硼酸以外，以与实施例39相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.39(d,J=4.8Hz,1H),7.65(d,J=7.8Hz,1H),7.58(d,J=8.4Hz,1H),7.44(s,1H),7.16(d,J=8.5Hz,1H),7.09(dd,J=8.2,4.0Hz,2H),6.85(d,J=8.5Hz,1H),6.585(d,J=8.3Hz,1H),6.46(d,J=7.8Hz,1H),4.62(s,2H),4.12(t,J=7.3Hz,2H),1.44(t,J=7.3Hz,3H).
实施例48化合物HYH48的制备
除了2-苄氧基吡啶-3-硼酸频哪醇酯代替2-苄氧基-5-氟苯硼酸频哪醇酯以外，以与实施例40相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.41(d,J=7.8Hz,1H),7.65(d,J=7.8Hz,1H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),7.41(s,1H),7.19(d,J=8.5Hz,1H),7.19(d,J=8.2,4.0Hz,1H),6.83(d,J=8.5Hz,1H),6.58(d,J=8.3Hz,1H),6.42(d,J=7.8Hz,1H),4.62(s,J=7.3Hz,2H),4.10(t,2H),1.45(t,J=7.3Hz,3H).
实施例49化合物HYH49的制备
除了5-苄氧基嘧啶-6-硼酸频哪醇酯代替2-苄氧基-5-氟苯硼酸频哪醇酯以外，以与实施例40相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.35(d,J=4.8Hz,1H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),7.47(s,1H),7.13(d,J=8.5Hz,1H),7.12(d,J=8.2Hz,1H),6.85(d,J=8.5Hz,1H),6.41(d,J=2.8Hz,1H),4.62(s,2H),4.15-4.08(m,2H),1.45(t,J=7.3Hz,3H).
实施例50化合物HYH50的制备
除了噻吩-3-硼酸代替2-羟基苯硼酸以外，以与实施例39相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.25-7.19(m,2H),7.12(d,J=8.1Hz,1H),7.06-6.92(m,3H),6.49-6.45(m,2H),4.49(s,2H),4.18-4.10(q,J=7.3Hz,2H),1.47(t,J=7.3Hz,3H).
实施例51化合物HYH51的制备
除了噻吩-2-硼酸代替2-羟基苯硼酸以外，以与实施例39相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.39(d,J=8.2Hz,1H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),7.16(d,J=7.2Hz,1H),7.08(d,J=9.9Hz,1H),6.73-6.67(m,1H),6.57(d,J=7.8Hz,1H),6.49(d,J=8.0Hz,1H),6.44(d,J=8.1Hz,1H),4.47(s,2H),4.20(q,J=7.3Hz,2H),1.51(t,J=7.3Hz,3H).
实施例52化合物HYH52的制备
除了吡咯-2-硼酸代替2-羟基苯硼酸以外，以与实施例39相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),7.55(s,1H),7.54(d,J=5.1Hz,1H),7.50(d,J=4.8Hz,1H),7.33(s,1H),6.90(s,1H),6.57(s,1H),6.49(s,1H),6.35(d,J=7.7Hz,1H),4.51(s,2H),4.27(q,J=7.7Hz,2H),1.26(t,J=7.7Hz,3H).
实施例53化合物HYH53的制备
除了吡唑-5-硼酸代替2-羟基苯硼酸以外，以与实施例39相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.52(d,J=8.3Hz,1H),8.36(s,1H),8.09-7.92(m,2H),7.52(d,J=7.9Hz,1H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),6.47(d,J=7.1Hz,1H),6.32(d,J=7.0Hz,1H),4.24(q,J=8.1Hz,2H),1.36(t,J=8.1Hz,3H).
实施例54化合物HYH54的制备
除吡嗪母核替换吡啶母核外，合成方法参考实施例22。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.52(d,J=7.9Hz,1H),8.36(s,1H),8.01(t,J=7.0Hz,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),7.33(d,J=7.9Hz,1H),6.47(d,J=7.5Hz,1H),4.24(q,J=7.3Hz,2H),1.56(t,J=7.3Hz,3H).
实施例55化合物HYH55的制备（如下反应式所示）。
步骤a：化合物5-氟-2-羟基苯乙酮（5g,32.4mmol,1eq）与碳酸钾（13.45g,97.2mmol,3eq）置100毫升圆底烧瓶，加入丙酮（50ml）最后加入溴苄（9.63ml,81mmol,2.5eq）,60℃反应2小时，反应完毕。蒸干溶剂，乙酸乙酯溶解，水洗涤，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，蒸干有机溶剂，经过柱层析获得化合物5-氟-2-苄氧基苯乙酮。
步骤b：5-氟-2-苄氧基苯乙酮（7.36g,30mmol,1eq）溶解在四氢呋喃（220ml）中，加入苯基三甲基三溴化铵（25g,66mmol,2.2eq）,室温反应2小时，反应完毕。蒸干溶剂，用乙酸乙酯溶解，水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥后蒸干有机溶剂，得5-氟-2-苄氧基苯基-2,2-二溴乙酮，直接进行下一步。
步骤c：5-氟-2-苄氧基苯基-2,2-二溴乙酮（8g,25.6mmol,1eq）溶解于四氢呋喃（30ml）中，加入吗啡啉(9.4ml,4.2eq),60℃反应24小时，反应完毕。反应液过滤，滤液蒸干得5-氟-2-苄氧基苯基-2,2-二吗啡啉基取代乙酮粗品，直接进行下一步。
步骤d：化合物5-氟-2-苄氧基苯基-2,2-二吗啡啉基取代乙酮（13g,31mmol,1eq）、碳酸氨基胍（4.27g,31mmol,1eq）和醋酸（5.39ml,3eq）溶解于甲醇（300ml）中，氮气保护，70oC反应14小时，反应完毕。蒸干溶剂至一半，冷却至0℃，搅拌1小时，析出固体过滤即得化合物2-氨基-6-(2-苄氧基-5-氟苯基)-偏三嗪。
步骤e：2-氨基-6-(2-苄氧基-5-氟苯基)-偏三嗪（1.42g,4.8mmol,1eq）溶解于DMF（7ml）中，冷却至-25oC，缓慢滴加NBS（2.56g,14.4mmol,3eq）的DMF（7ml）溶液，滴毕，反应体系缓慢升温至室温，反应过夜。反应完毕，反应液倒入饱和碳酸钠溶液，乙醚萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥后蒸干有机溶剂，经柱层析得化合物2-氨基-5-溴-6-(2-苄氧基-5-氟苯基)-偏三嗪。
步骤f：2-氨基-5-溴-6-(2-苄氧基-5-氟苯基)-偏三嗪（200mg,0.53mmol,1eq）与N-乙基吲哚-5-硼酸(173mg,0.64mmol,1.2eq)溶解于1，4-二氧六环（4ml）和水（2ml）混合溶剂中，加入碳酸钾（155mg,1.12mmol,2.1eq）后氮气保护下，加入四三苯基磷钯（21mg,5%mmol）,100℃反应3小时，反应完毕。蒸干溶剂，经柱层析得2-氨基-5-(N-乙基-5-吲哚基)-6-(2-苄氧基-5-氟苯基)-偏三嗪。
步骤g：2-氨基-5-(N-乙基-5-吲哚基)-6-(2-苄氧基-5-氟苯基)-偏三嗪（100mg,0.23mmol,1eq）溶解于氢溴酸的醋酸溶液（33%，10ml）中，室温反应2小时，反应完毕。反应液倒入冰水中，2N氢氧化钠水溶液调PH（>13），乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，蒸干，经柱层析得目标化合物2-氨基-5-(N-乙基-5-吲哚基)-6-(2-羟基-5-氟苯基)-偏三嗪（HYH55）。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.29(s,1H),7.85(s,1H),7.35(d,J=8.8Hz,1H),7.26-7.15(m,2H),6.97(d,J=4.9Hz,2H),6.78(t,J=8.2Hz,1H),6.52(d,J=2.4Hz,1H),5.46(s,2H),4.20(q,7.2Hz,2H),1.49(t,J=7.2Hz,3H).
实施例56氨基酸前药的制备（化合物HYH56的制备，如反应式所示）
步骤a：化合物2-氨基-5-(N-乙基-5-吲哚基)-6-(2-苄氧基-5-氟苯基)吡啶（5g,11.4mmol,1eq）与N,N'-双苄氧羰基-L-赖氨酸（4.74g,11.4mmol,1eq）混合物溶解于吡啶（20ml）中，氮气保护，冰水浴条件下，缓慢滴加三氯氧磷（2.66ml,2.5eq），滴毕，反应2小时，反应完毕。反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥后蒸干有机溶剂，经柱层析得化合物2-(N,N’-双苄氧羰基-L-赖氨酰基)-5-(N-乙基-5-吲哚基)-6-(2-苄氧基-5-氟苯基)吡啶。
步骤b：2-(N,N’-双苄氧羰基-L-赖氨酰基)-5-(N-乙基-5-吲哚基)-6-(2-苄氧基-5-氟苯基)吡啶（6.4g,7.67mmol）溶解在甲醇（200ml）溶剂中，氮气保护下加入10%钯炭（3.2g，50%W），氢气置换后加氢反应6小时，反应完毕。垫硅藻土过滤，蒸干溶剂，经C-18反相柱层析得目标化合物2-(L-赖氨酰基)-5-(N-乙基-5-吲哚基)-6-(2-羟基-5-氟苯基)吡啶（HYH56）。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.13(d,J=8.8Hz,1H),7.84(d,J=8.3Hz,1H),7.54(s,1H),7.26(s,1H),7.14(s,1H),6.95(d,J=8.3Hz,2H),6.78(s,1H),6.57(d,J=9.8Hz,1H),6.47(s,1H),4.17(d,J=7.1Hz,2H),3.51(d,J=28.3Hz,2H),2.77(s,2H),1.95(s,1H),1.48(m,6H).
实施例57化合物HYH57的制备（合成方法见实施例1）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.51(d,J=8.6Hz,1H),7.36(t,J=8.2Hz,3H),6.87(d,J=8.8Hz,2H),6.79-6.68(m,2H),6.56(dd,J=8.1Hz,1H),6.35(d,J=8.1Hz,1H),4.18(q,J=7.1Hz,2H),3.83(s,2H),1.34(t,J=7.2Hz,3H).
实施例58化合物HYH58的制备
除二甲基溴代乙酸代替溴代乙酸外，以与实施例57相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.53(d,J=8.6Hz,1H),7.36(t,J=4.2Hz,3H),6.86(dd,J=11.1,5.8Hz,3H),6.79-6.68(m,2H),6.35(d,J=3.1Hz,1H),4.15(q,J=7.1Hz,2H),2.53(s,6H),1.36(t,J=7.2Hz,3H).
实施例59化合物HYH59的制备
除3-溴代丙酸代替溴代乙酸外，以与实施例57相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.61(d,J=8.6Hz,1H),7.36(t,J=7.9Hz,3H),6.76(dd,J=7.8Hz,2H),6.79-6.68(m,2H),6.51(dd,J=8.3Hz,1H),6.37(d,J=8.1Hz,1H),4.17(q,J=7.1Hz,2H),3.70(t,J=7.8Hz,2H),2.55(t,J=7.8Hz,2H),1.35(t,J=7.2Hz,3H).
实施例60化合物HYH60的制备
除4-溴代丁酸代替溴代乙酸外，以与实施例57相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.69(d,J=8.6Hz,1H),7.36(t,J=48.2Hz,3H),6.86(dd,J=7.7Hz,2H),6.79-6.68(m,2H),6.51(dd,J=8.1Hz,1H),6.35(d,J=8.1Hz,1H),4.17(q,J=7.1Hz,2H),3.61(t,J=8.4Hz,2H),2.30(t,J=8.0Hz,2H),1.89(m,2H),1.35(t,J=7.2Hz,3H).
实施例61化合物HYH61的制备
除5-溴代戊酸代替溴代乙酸外，以与实施例57相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.62(d,J=8.6Hz,1H),7.36(t,J=8.2Hz,3H),6.86(dd,J=8.8Hz,2H),6.79-6.68(m,2H),6.53(d,J=8.1Hz,1H),6.39(d,J=7.8Hz,1H),4.17(q,J=7.1Hz,2H),3.54-3.36(m,2H),2.28-2.13(t,J=6.2Hz2H),1.60-1.38(m,4H).,1.35(t,J=7.2Hz,3H).
实施例62化合物HYH62的制备
除溴代乙酰胺代替溴代乙酸外，以与实施例57相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.66(d,J=8.6Hz,1H),7.36(t,J=7.2Hz,3H),6.83(d,J=7.1,2H),6.79-6.68(m,2H),6.51(dd,J=8.4,1H),6.35(d,J=8.1Hz,1H),4.17(q,J=7.1Hz,2H),4.09(s,1H),1.35(t,J=7.2Hz,3H).
实施例63化合物HYH63的制备
除2-溴代乙磺酸代替溴代乙酸外，以与实施例57相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.61(d,J=8.6Hz,1H),7.36(t,J=8.2Hz,3H),6.86(d,J=8.1,2H),6.79-6.68(m,2H),6.51(dd,J=8.4,1H),6.37(d,J=7.1Hz,1H),4.17(q,J=7.1Hz,2H),3.83(t,J=11.2,2H),3.26(t,J=11.3Hz,2H).,1.35(t,J=7.2Hz,3H).
实施例64化合物HYH64的制备
除3-溴代丙磺酸代替溴代乙酸外，以与实施例57相同的方法制备。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.71(d,J=8.6Hz,1H),7.56(t,J=8.2Hz,3H),6.87(dd,J=9.1,5.8Hz,2H),6.73-6.63(m,2H),6.53(dd,J=7.9Hz,1H),6.39(d,J=7.1Hz,1H),4.15(q,J=7.1Hz,2H),3.81(t,J=8.4Hz,2H),2.52(t,J=8.0Hz,2H),1.93(m,2H),1.36(t,J=7.2Hz,3H).
化合物的体外抗肿瘤活性筛选
对上面合成的部分化合物进行了体外抗肿瘤试验。化合物体外抗肿瘤活性用经典的磺酰罗丹明B（Sulforhodamine B,SRB）方法[参考:Xie,F.;etal.J.Med.Chem.2011,54(9),3200-3205.Zhao,H.;etal.Cancer Letters2012;314:54-62]。主要步骤如下：接种对数生长期细胞肝癌BEL-7402（购自中国科学院上海生命科学院细胞库）和肺癌NCI-H460（购自American Type CultureCollection）于96孔培养板，加入10倍稀释的不同浓度（0.1-1000nM）的药物，每个浓度设复孔，同时设相应浓度的溶媒对照（0.1%DMSO）。肿瘤细胞在37℃、5%CO2条件下培养72小时。细胞用SRB室温中染色,最后加入Tris溶液溶解，酶标仪（SPECTRA max190）510nm波长下测定OD值，以下列公式计算细胞生长抑制率：
抑制率=（OD值对照孔－OD值给药孔）/OD值对照孔×100%
根据各浓度抑制率，根据非线性回归方法计算半数抑制浓度IC50。结果见表1和表2。
表1部分化合物对体外培养的人肝癌细胞BEL-7402增殖的影响
编号 对人肝癌BEL-7402细胞的抑制活性IC50
HYH1 <0.5μM
HYH2 <0.08μM
HYH3 <1μM
HYH4 <1μM
HYH5 <0.5μM
HYH6 <0.5μM
HYH7 <1μM
HYH26 <0.1μM
HYH27 <1μM
表2部分化合物对体外培养的人非小细胞肺癌细胞NCI-H460的增殖的影响
编号 对人非小细胞肺癌NCI-H460细胞的抑制活性
HYH8 <0.02μM
HYH9 <0.02μM
HYH10 <1μM
HYH11 <0.1μM
HYH12 <1μM
HYH13 <0.05μM
HYH14 <0.5μM
HYH15 <1μM
HYH16 <1μM
HYH17 <1μM
HYH18 <0.5μM
HYH19 <1μM
HYH20 <1μM
HYH21 <1μM
HYH22 <1μM
HYH23 <0.5μM
HYH24 <0.1μM
HYH25 <1μM
HYH28 <1μM
HYH29 <1μM
HYH30 <1μM
HYH31 <0.05μM
HYH32 <0.02μM
HYH33 <1μM
HYH34 <1μM
HYH35 <1μM
HYH36 <1μM
HYH37 <1μM
HYH38 <0.2μM
HYH39 <0.1μM
HYH40 <0.1μM
HYH41 <0.5μM
HYH42 <1μM
HYH43 <1μM
HYH44 <1μM
HYH45 <1μM
HYH46 <1μM
HYH47 <1μM
HYH48 <1μM
HYH49 <1μM
HYH50 <1μM
HYH51 <1μM
HYH52 <1μM
HYH53 <1μM
HYH54 <1μM
HYH55 <1μM
HYH56 <1μM
HYH57 <1μM
HYH58 <1μM
HYH59 <1μM
HYH60 <1μM
HYH61 <1μM
HYH62 <1μM
HYH63 <1μM
HYH64 <1μM
化合物对微管聚集的抑制作用
考察了上面合成的部分化合物对微管聚集的抑制作用。利用浊度法检测药物对体外微管聚集的影响。纯化的微管蛋白来源于猪脑。[参考:Xie,F.;etal.J.Med.Chem.2011,54(9),3200-3205]10μM药物与微管蛋白混合后，在微管聚集体系(内含0.1M MES，pH6.6，10mM MgCl2，1mM EGTA)中，37℃进行聚集反应，在340nm下用连续扫描且带有恒温装置的分光光度计每隔1分钟测定吸收值，共测14分钟。从图1和表3可见，化合物HYH6、HYH11、HYH18、HYH39在10μM浓度时均明显抑制纯化微管聚集，抑制率均大于70%,说明这些化合物是微管抑制剂。
表3 部分化合物对微管的抑制率
化合物编号（浓度10μM） 抑制率（%）
HYH6 85
HYH11 73
HYH18 74
HYH39 73
以上是针对本发明的可行实施例的具体说明，但该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明技术实质所为的等效实施或变更，均应包含于本发明的专利范围中。

Claims (10)

1.一类通式I所示结构的多取代芳基杂环类小分子化合物、其衍生物或者药学上可接受的盐、前药分子，
通式I
其中，X、Y同时为碳原子，或者X为氮原子时Y为碳原子或氮原子；
R0和R各自独立地为氢、卤素、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基；
R1为羟基、C1-C5烷氧基或C1-C5烷基取代的氨基；
或者，R1和R与环B形成含1～2个氮原子的基团，其中，W为氮原子或碳原子，V为带有C1-C5烷基的氮原子；D环为含有1～2个氮原子的杂环；R4和R5各自独立地为氢、羧基、卤素、C1-C5烷基、三氟甲基、或者R4和R5与环D和B形成基团；其中当W为氮时，R5不存在；
C环为取代或未取代的苯环、取代或未取代的五元或六元芳香杂环、或者取代或未取代的吲哚环，所述五元或六元芳香杂环含有1～4个选自N、S或O的杂原子；其中C环取代基R2表示一个或多个取代基，其选自氢、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤素、羟基、苄氧基、氰基、羧基、磷酸酯基、磷酸基、氨基和三氟甲基；
R3为氢、C1-C5烷基、羧基C1-C10烷基、氨羰基C1-C10烷基、磺酸基C1-C10烷基、(L)-α-甘氨酸酰基、(L)-α-天冬氨酸酰基、(L)-α-天冬酰胺酰基、(L)-α-谷氨酸酰基、(L)-α-赖氨酸酰基或(L)-α-精氨酸酰基。
2.如权利要求1所述的多取代芳基杂环类小分子化合物、其衍生物或者药学上可接受的盐、前药分子，其中，
所述X、Y同时为碳原子或者X为氮原子时Y为碳原子或氮原子；
所述R0和R各自独立地为氢、氟、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
R1为羟基、C1-C2烷氧基或C1-C2烷基取代的氨基；
或者，R1和R与B环形成含1～2个氮原子的基团，其中，W为氮原子或碳原子，V为带有C1-C2烷基的氮原子；D环为含有1～2个氮原子的杂环；R4和R5各自独立地为氢、羧基、氟、溴、氯、C1-C4烷基、三氟甲基、或者R4和R5与环D和B形成基团；其中当W为氮时，R5不存在；
C环为取代或未取代的苯环、取代或未取代的五元或六元芳香杂环、或者取代或未取代的吲哚环，其中C环取代基R2表示一个或多个取代基，其选自氢、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、氟、溴、羟基、苄氧基、氰基、羧基、氨基和三氟甲基；
所述五元或六元芳香杂环为以下结构之一：
R3任选自如下结构：
3.如权利要求1所述的多取代芳基杂环类小分子化合物、其衍生物或者药学上可接受的盐、前药分子，其中，
所述X、Y同时为碳原子或者X为氮原子时Y为碳原子或氮原子；
所述R0和R各自独立地为氢、氟、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
R1为羟基、甲氧基或C1-C2烷基取代的氨基，或者R1和R与B环形成含1～2个氮原子的基团，其中，W为氮原子或碳原子，V为带有C1-C2烷基的氮原子；D环为含有1～2个氮原子的杂环；R4和R5各自独立地为氢、羧基、氟、溴、氯、C1-C2烷基、三氟甲基或
或者R4和R5与环D和B形成基团；其中当W为氮时，R5不存在；
C环为取代或未取代的苯环、取代或未取代的五元或六元芳香杂环、或者取代或未取代的吲哚环，其中C环取代基R2表示一个或多个取代基，其选自氢、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、氟、溴、羟基、苄氧基和三氟甲基；
所述五元或六元芳香杂环为以下结构之一：
R3任选自如下结构：
4.如权利要求1所述的多取代芳基杂环类小分子化合物、其衍生物或者药学上可接受的盐、前药分子，其中，所述多取代芳基杂环小分子化合物、其衍生物或其药学上可接受的盐、前药分子选自下列所示化合物：
5.如权利要求1至4中任一项所述的多取代芳基杂环类小分子化合物、其衍生物或者药学上可接受的盐、前药分子，其中，
所述药学上可接受的盐为通式I所示的化合物与磷酸、硫酸、盐酸、醋酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、富马酸、天冬氨酸或谷氨酸形成的盐。
6.如权利要求1至4中任一项所述的多取代芳基杂环类小分子化合物、其衍生物或者药学上可接受的盐、前药分子，其中，
所述前药分子为通式I所示的化合物氨基与(L)-α-甘氨酸、(L)-α-天冬氨酸、(L)-α-天冬酰胺、(L)-α-谷氨酸、(L)-α-赖氨酸或(L)-α-精氨酸的羧基缩合形成的氨基酸前药或者二肽前药。
7.一种制备权利要求1至6中任一项所述的通式I所示的多取代芳基杂环小分子化合物或其药学上可接受的盐、前药分子的方法，包括如下方法一、方法二、方法三或方法四：
方法一：
[反应式1]
包括如下步骤：
(a)将化合物1在氮溴代丁二酰亚胺（NBS）/N,N-二甲基甲酰胺（DMF）体系中反应，获得化合物2；
(b)将化合物2在钯催化下溴选择性地与R、R0、R1取代的苯基硼酸或硼酸酯反应，得到化合物3；
(c)将化合物3在钯催化下氯选择性地与R2取代的芳基硼酸或硼酸酯反应，得到化合物4；）
(d)将化合物4在钯炭加氢条件下脱苄基，得到化合物5；
(e)将化合物4溶于溶剂中，在碱的作用下，与烷基卤代物反应，得到化合物6，化合物6经历步骤（d）得到化合物7；
其中，R，R0，R1，R2，R3和C环的定义同权利要求1至6中的任一项所述；
方法二：
[反应式2]
包括如下步骤：
(a)将化合物8在氮碘代丁二酰亚胺（NIS）/DMF体系反应得化合物9；
（b）将化合物9在钯催化下溴选择性地与R、R0、R1取代的苯基硼酸或硼酸酯反应，得到化合物10；
（c）将化合物10在钯催化下氯选择性地与R2取代的芳基硼酸或硼酸酯反应，得到化合物11；
（d）将化合物11在钯炭加氢脱苄基，得到化合物12；
（e）将化合物12与烷基卤代物反应，得到化合物13，经历步骤(d)得到化合物14；
其中，R，R0，R1，R2，R3和C环的定义同权利要求1至6中的任一项所述；
方法三：
[反应式3]
包括如下步骤：
(a)将化合物15经苄溴保护得化合物16；
(b)将化合物16在溴化剂作用下得化合物17；
(c)将化合物17与吗啡啉反应得化合物18；
(d)将化合物18与氨基胍反应关环得化合物19；
(e)将化合物19在NIS/DMF体系反应得化合物20；
(f)将化合物20在钯催化下溴选择性与R、R0、R1取代的苯基硼酸或硼酸酯反应，得到化合物21；
(g)将化合物21经溴化氢的醋酸溶液作用得化合物22；
其中，R，R0，R1的定义同权利要求1至6中的任一项所述；
方法四：
[反应式4]
(a)将化合物23与氨基保护的L-赖氨酸在三氯氧磷/吡啶体系中反应得化合物24；
(b)将化合物24脱保护基得化合物25；
其中，X，Y，R，R0，R1，R2以及C环的定义同权利要求1至6中任一项所述。
8.一种药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1至6中任一项所述的通式I所示的多取代芳基杂环类小分子化合物、其衍生物或者药学上可接受的盐、前药分子和药学上可接受的载体及辅料。
9.权利要求1至6中任一项所述的通式I所示多取代芳基杂环类小分子化合物、其衍生物或者药学上可接受的盐、前药分子在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.权利要求1至6中任一项所述的通式I所示多取代芳基杂环类小分子化合物、其衍生物或者药学上可接受的盐、前药分子在制备作为微管蛋白抑制剂的药物中的应用。
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