CN102822150A - 1,2,4-三嗪-4-胺衍生物 - Google Patents

1,2,4-三嗪-4-胺衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN102822150A
CN102822150A CN2011800178403A CN201180017840A CN102822150A CN 102822150 A CN102822150 A CN 102822150A CN 2011800178403 A CN2011800178403 A CN 2011800178403A CN 201180017840 A CN201180017840 A CN 201180017840A CN 102822150 A CN102822150 A CN 102822150A
Authority
CN
China
Prior art keywords
triazine
phenyl
amine
chloro
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2011800178403A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102822150B (zh
Inventor
米莱斯·斯图亚特·康格里夫
斯蒂芬·菲利普·安德鲁斯
乔纳森·斯蒂芬·梅森
克里斯蒂娜·玛丽·里卡德松
贾尔斯·艾伯特·布朗
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nxera Pharma UK Ltd
Original Assignee
Heptares Therapeutics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Heptares Therapeutics Ltd filed Critical Heptares Therapeutics Ltd
Publication of CN102822150A publication Critical patent/CN102822150A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102822150B publication Critical patent/CN102822150B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明提供了可用于治疗通过抑制A1-A2b，或特别是A2a受体而改善的病况或病症的式A1化合物，其中式A1化合物具有以下结构，其中，A代表Cy1或HetA；Cy1代表5-至14-元芳族的、完全饱和的或部分不饱和的碳环体系，其包含一个、两个或三个环，且Cy1基任选地被一个或多个R4a取代基取代；HetA代表5-至14-元芳族的、完全饱和的或部分不饱和的杂环基，且其包含一个或多个选自O、S和N的杂原子，并且杂环基可包含一个、两个或三个环，且HetA基任选地被一个或多个R4b取代基取代；B代表Cy2或HetB；Cy2代表3-至10-元芳族的、完全饱和的或部分不饱和的碳环体系，其包含一个或两个环，且Cy2基任选地被一个或多个R4c取代基取代；HetB代表3-至10-元芳族的、完全饱和的或部分不饱和的杂环基，且其包含一个或多个选自O、S和N的杂原子，并且杂环基可包含一个或两个环，且HetB基任选地被一个或多个R4d取代基取代。

Description

1,2,4-三嗪-4-胺衍生物
本发明尤其涉及某种化合物在治疗由A1受体或A2a受体的抑制而改善的病症中的用途。
在本说明书中对明显在先公开的文件的列出或讨论不应当被认为必然是承认该文件是现有技术状态的一部分或是公知常识。
帕金森氏病(PD)是一种常见的进行性神经退行性病症，估计其患病率占总人口的0.3%，在85岁以上人口中升至5%。该病症的特征是震颤、僵化和运动徐缓，由黑质致密部中的多巴胺能神经元的退化和由此发生的纹状体中的多巴胺的消耗引起。
由于人口老龄化，帕金森氏病的发生率增加。然而，该病症最有效的药物治疗仍然是左旋多巴(L-dopa)，其是五十年前作为抗帕金森病剂发现的(Chemical & Engineering News 2005，83(25))。
L-dopa是多巴胺的前体，通过增加多巴胺能的传递(即通过增加多巴胺在纹状体中的水平)获得其药物效果。L-dopa的生理学效果也可以通过例如溴麦角环肽或培高利特的直接起作用的多巴胺激动剂的施用而获得。尽管以上治疗对于控制帕金森氏病的一些症状最初非常有效，特别是僵化，但持续使用导致能够使患者痛苦的宽范围的副作用(例如称作运动障碍的不自主的移动)。
其他治疗包括抑制多巴胺代谢酶儿茶酚-o-甲基移转酶(COMT)或单胺氧化酶(MAOIs)，或使用抗胆碱能药。然而，这些治疗仅仅提供轻微至中度的益处，并因各种不利的副作用而受到诟病。
腺苷已知是许多生理学功能的内源性调节剂。例如，腺苷对心血管系统起作用，是强血管舒张剂和心脏减压剂，并已知具有心脏保护性能(参见例如Norton等人，Am J Physiol.1999；276(2Pt 2)，H341-9；以及Auchampach和Bolli，Am J Physiol.1999；276(3Pt 2)，H1113-6)。腺苷对中枢神经系统的作用包括镇静、抗焦虑和抗癫痫作用。此外，腺苷通过诱导支气管收缩对呼吸系统起作用。在肾脏，腺苷发挥双相作用，在低浓度诱导血管收缩并在高浓度诱导血管舒张，说明腺苷可以参与某些类型的急性肾衰竭的病理学(Costello Boerrigter等人，Med Clin North Am.2003Mar；87(2)，475-91；Gottlieb，Drugs.2001，61(10)，1387-93)。腺苷还在脂肪细胞起到脂解抑制剂作用(Feoktistov等人，Pharmacol.Rev.1997，49，381-402)以及对血小板起到抗凝集作用。
腺苷的作用由G-蛋白偶联受体家族介导。生化和药理学研究，连同分子生物学中的进展，允许识别至少四种亚型的腺苷受体，分类为腺苷A1、A2a、A2b和A3。A1和A3受体抑制酶腺苷酸环化酶的活性，而A2a和A2b受体刺激该酶的活性，由此调节细胞中环AMP水平。
在中枢神经系统，腺苷是强效的内源性神经调节物质，其控制许多神经递质的突触前释放，并由此参与运动功能、睡眠、焦虑、疼痛和精神性运动活性。大脑中的主要腺苷受体亚型是A1和A2a。A1腺苷受体亚型在整个大脑中以高密度发现，而A2a受体的分布则更有限且高密度地见于在纹状体(尾壳核(caudate-putamen)、伏隔核(nucleus accumbens)、嗅觉小结节(olfactorytubercule))中，其与多巴胺D2受体共定位在纹状体苍白球(striatopallidal)输出神经元上。考虑到A2a受体在纹状体中的不连续定位及其功能性拮抗D2受体的作用的能力，已经提出将A2a受体拮抗剂在帕金森氏病的症状治疗中的潜在应用(参见，例如，Cunha等人，Curr Pharm Des.2008，14(15)，1512-1524)。
因此，A2a拮抗剂能够改善由于帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病之类的神经退行性病症导致的运动损伤(Tuite P等人，J.Expert Opin.Investig.Drugs.2003；12，1335-52；Popoli P.等人，J Neurosci.2002；22，1967-75；以及Dall'Igna等人，Experimental Neurology，2007，241-245)。此外，A2a拮抗剂可用于治疗：注意力相关病症，例如注意缺损障碍(ADD)和注意缺陷多动障碍(ADHD)；精神病；中风、锥体外症候群(例如肌张力障碍、静坐不能、颤麻痹综合征和迟发性运动障碍(参见Jenner P.J Neurol.2000；247Suppl2:1143-50))；和异常运动障碍，例如不宁腿综合征(RLS)和睡眠中周期性肢体运动(PLMS)(参见，例如WO 02/055083、WO 05/044245、WO06/132275和Happe S等人，Neuropsychobiology.2003，48，82-6)。US2007037033公开了作为治疗肌萎缩性侧索硬化的有用药剂的腺苷A2a拮抗剂。WO 01/058241公开了通过采用腺苷A2a拮抗剂治疗肝硬化、纤维症和脂肪肝。WO 06/009698描述了腺苷A2a拮抗剂可用于缓解成瘾行为。最近已经证明腺苷A2a拮抗剂可用于治疗和预防例如硬皮病的病症中的皮肤纤维化(Chan等人，Arthritis & Rheumatism，2006，54(8)，2632-2642)。
此外，A2a拮抗剂可具有作为神经保护剂的治疗潜力(Stone TW.等人，Drag.Dev.Res.2001，52，323-330)，用于治疗睡眠障碍(Dunwiddie TV等人，Ann.Rev.Neurosci.2001，24，31-55)和偏头痛(Kurokowa等人，2009.ProgramNo.714.4/B101.2009Neuroscience Meeting Planner.Chicago，IL:Society forNeuroscience)。
靶向A1受体的化合物的治疗用途不同(参见，例如Nature Reviews DrugDiscovery 5，2006，247-264；Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics 323(2)，2007，708~719；British Journal of Pharmacology，155，2008，475~486；Journal of the American College of Cardiology 50(16)，2007，1551-1560；Pharmacology and Therapeutics 123，2009，105~116)。
腺苷A1受体在肾脏中表达并介导腺苷对近端肾小管重吸收和肾小管肾小球反馈二者的作用。因此，A1受体的阻断将导致近端肾小管重吸收钠的抑制，这有利于例如充血性心脏衰竭、慢性肾脏病症和肝硬化的病症(Gellai等人，1998，J Pharmacol Exp Ther 286，1191-1196；J Am Coll Cardiol，2007；50:1551-1560)。开发为急性肾功能衰竭的腺苷A1受体拮抗剂的化合物包括Merck的rolofylline和Astellas的derenofylline。腺苷A1受体拮抗剂可用于治疗水肿(Satoh等人，2000.Gastroenterol.119(3):829-36)、黄斑变性和肝硬化。
尽管对多种腺苷受体亚型具有显著生物学活性的化合物可具有治疗作用，它们可导致不想要的副作用。例如(如Gessi S等人，Pharmacol.Ther.117(1)，2008，123-140所述)，腺苷A3受体拮抗作用具有各种作用，例如缺血(例如在CNS、心脏、肾脏、肺和眼中)后组织损伤的倾向增大、再灌注损伤增大、响应于缺氧的神经退行性变增加，对运动功能或痛阈、免疫抑制或免疫刺激的潜在有害作用。
目前许多化合物被开发为A2a受体拮抗剂用于治疗帕金森氏病。这些化合物包括Kyowa Hakko Kogyo的KW6002(istradefylline，8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮)、Schering-Plough/Merck的SCH-420814(preladenant，2-(呋喃-2-基)-7-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]吡嗪-1-基]乙基]-7H-吡唑并[4,3-e][1,2,4]-三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺)、Biogen Idec的BIIB014、Lundbeck的LuAA47070、Sigma-Tau Farm Riunite SpA的ST-1535、Synosia的SYN 115、和Astellas的ASP 5854。
然而，上述化合物具有许多缺陷，例如低溶解性(KW6002、SCH-420814、BIIB014和Lu AA47070)、光敏性(KW6002)、低选择性(Lu AA47070和ASP5854)、由于包括已知的潜在毒性载体而导致的潜在毒性(SCH-420814和BIIB014)以及有限的体内功效(KW6002)。
国际专利申请WO 92/02513、WO 00/66568、WO 03/077921、WO2005/117883、WO 2006/051311、WO 2006/113704和WO 2009/090431、美国专利申请公开US 2004/0102436、US 2004/0229873、US 2007/0135437、欧洲专利公开No.1400518号和英国专利No.1,604,085公开了具有不同生物活性的1,2,4-三嗪化合物。上述文件没有建议或公开具有本文所需要的所需取代模式的1,2,4-三嗪化合物、或上述文件中公开的任何化合物可用作A1或者，更特别地，A2a受体拮抗剂。
美国专利No.4,008,232和法国专利No.2,869,906公开了多个1,2,4-三嗪化合物，分别用于治疗炎症和作为防晒剂。Doig等人，Journal ofChromatography 1991 554(1-2)，181-189公开了抗惊厥药Lamotrigine的代谢物。Mallikarjuna等人，J Zhejian Univ Sci B 20078(7)，526-532中公开了多个具有抗惊厥活性的1,2,4-三嗪化合物。Davidson等人，Journal ofPharmaceutical Sciences 67(5)，1978，737-739中公开了多个具有抗病毒活性的1,2,4-三嗪化合物。Eid等人，Indian Journal of Chemistry，Section B 199029B(5)435-439；Zou等人，Chinese Journal of Chemistry 199816(1)，58-64；Lu等人，Youji Huaxue 199212(6)，605-607；Lu等人，Organic Preparations andProcedures International 199224(3)，358-362和Konno等人，Heterocycles19(10)，1982，1865-8中公开了多个1,2,4-三嗪化合物。没有建议或公开任何以上化合物可用作A1或者，更特别地，A2a受体拮抗剂。
本发明人惊讶地发现某些带有某种取代基的1,2,4-三嗪化合物有效作为A1且特别是A2a受体拮抗剂。
因此，根据本发明第一个方面，提供了式I化合物，其用于通过对A1受体，特别是A2a受体的抑制而改善的病况或病症的治疗，其中式I化合物具有如下结构，
其中：
R1代表H或C1-6烷基，且后一个基团任选地被一个或多个卤素、OR2a或NR2bR2c取代；
L1和L2独立地代表CH=CH、直接键、O、NR3a、S(O)p、CH2或C(O)；
R2a，R2b，R2c和R3a独立地代表H或C1-6烷基，后一个基团任选地被一个或多个卤原子取代；
A代表Cy1或HetA；
Cy1代表5-至14-元芳族的、完全饱和的或部分不饱和的碳环体系，其包含一个、两个或三个环，且Cy1基任选地被一个或多个R4a取代基取代；
HetA代表5-至14-元芳族的、完全饱和的或部分不饱和的杂环基，且其包含一个或多个选自O、S和N的杂原子，并且杂环基可包含一个、两个或三个环，且HetA基任选地被一个或多个R4b取代基取代；
B代表Cy2或HetB；
Cy2代表3-至10-元芳族的、完全饱和的或部分不饱和的碳环体系，其包含一个或两个环，且Cy2基任选地被一个或多个R4c取代基取代；
HetB代表3-至10-元芳族的、完全饱和的或部分不饱和的杂环基，且其包含一个或多个选自O、S和N的杂原子，并且杂环基可包含一个或两个环，且HetB基任选地被一个或多个R4d取代基取代；
R4a至R4d在每次出现时独立地代表：
(a)卤素，
(b)CN，
(c)C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基，后三个基团任选地被选自卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基(后三个基团任选地被选自OH、=O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代)、OR5a、S(O)qR5b、S(O)2N(R5c)(R5d)、N(R5e)S(O)2R5f、N(R5g)(R5h)、B1-C(G1)-B2-R5i、芳基和Het1的一个或多个取代基取代，
(d)Cy3，其中Cy3基任选地被选自卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基(后三个基团任选地被选自OH，=O，卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代)、OR6a、S(O)qR6b、S(O)2N(R6c)(R6d)、N(R6e)S(O)2R6f、N(R6g)(R6h)、B3-C(G1)-B4-R6i、芳基和Het2的一个或多个取代基取代，
(e)Heta，其中Heta基任选地被选自卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基(后三个基团任选地被选自OH、=O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代)、OR7a、S(O)qR7b、S(O)2N(R7c)(R7d)、(R7e)S(O)2R7f、N(R7g)(R7h)、B5-C(G1)-B6-R7i，芳基和Het3的一个或多个取代基取代，
(f)OR8，
(g)S(O)rR9a，
(h)S(O)2N(R9b)(R9c)，
(i)N(R9d)S(O)2R9e，
(j)N(R9f)(R9g)，
(k)B7-C(G1)-B8-R9h，
(l)=O，
(m)=S，
或当两个R4a，R4b，R4c或R4d基连接到Cy1，HetA，Cy2或HetB基的非芳族部分中的同一碳原子上时，它们可与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的3至6-元环，所述环任选地含有1-3个选自O、S和N的杂原子，并且所述环任选地被一个或多个R9i取代基取代；
G1在每次出现时独立地代表O，S或NR5j；
R8在每次出现时独立地代表：
H，
Cy3、Heta、aryla、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基，后七个基团任选地被选自卤素、-CN、C3-6环烷基、芳基、Het4、-C(O)OR10、-C(O)R11、-C(O)N(RN1)(RN2)、S(O)rR9aa、S(O)2N(R9ba)(R9ca)、N(R9da)S(O)2R9ea和N(R9fa)(R9ga)的一个或多个取代基取代；
Cy3在每次出现时独立地代表3-至6-元芳族的、完全饱和的或部分不饱和的碳环；
Heta在每次出现时独立地代表3-至6-元芳族的、完全饱和的或部分不饱和的杂环，且其包含一个或多个选自O、S和N的杂原子；
R10和R11独立地代表：
(a)H，
(b)C1-6烷基任选地被选自卤素、芳基、-N(RN3)(RN4)和-ORa的一个或多个取代基取代，
(c)芳基，或
(d)C3-7环烷基(其任选地被选自OH、=O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代)；
B1至B8在每次出现时独立地代表直接键、O、S或N(RN3)；
每个aryla独立地代表C6-14碳环芳基，所述基团可包括一个、两个或三个环；
每个芳基独立地代表C6-14碳环芳基，所述基团可包括一个、两个或三个环，且其可以被选自以下基团的一个或多个取代基取代：
卤素，
C1-6烷基，后一个基团任选地被选自卤素、-N(RN4)(RN5)和-ORa的一个或多个取代基取代，和
-ORa；
Het1至Het4独立地代表4-至14-元杂环基，其包含一个或多个选自O、S和N的杂原子，该杂环基可包含一个、两个或三个环，并且可以被选自以下基团的一个或多个取代基取代：
卤素，
C1-6烷基，后一个基团任选地被选自卤素、-N(RN6)(RN7)和-ORa的一个或多个取代基取代，和
-ORa；
RN1至RN7独立地代表：
H，
C1-6烷基或C3-6环烷基，后两个基团任选地被选自卤素和-ORa的一个或多个取代基取代；
Ra在每次出现时独立地代表：
(a)H；
(b)C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C4-12环烯基，后五个基团任选地被选自卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基(后四个基团任选地被选自OH、=O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代)、OR12a、S(O)qR12b、S(O)2N(R12c)(R12d)、N(R12e)S(O)2R12f、N(R12g)(R12h)、B9-C(G2)-B10-R12i、aryl1和Hetb的一个或多个取代基取代，并且C3-12环烷基或C4-12环烯基还可额外地被=O取代，
(c)S(O)rR13a，
(d)S(O)2N(R13b)(R13c)，或
(e)C(O)-B11-R13d；
R5a至R5j、R6a至R6i、R7a至R7i、R9a至R9i、R9aa至R9ga、R12a至R12i和R13a至R13d在每次出现时独立地代表：
(a)H，
(b)C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，后三个基团任选地被选自卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基(后三个基团任选地被选自OH、=O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代)、OR5aa、S(O)qR5ab  、S(O)2N(R5ac)(R5ad)、N(R5ae)S(O)2R5af、N(R5ag)(R5ah)、B12-C(G2)-B13-R5ai、aryl1和Hetc的一个或多个取代基取代；
(c)C3-10环烷基或C4-10环烯基(后二个基团任选地被选自卤素、OH、=O、C1-6烷基和C1-6烷氧基的一个或多个取代基取代)，
(d)Hetd；
G2在每次出现时独立地代表O、S或NR5aj；
R5aa至R5aj在每次出现时独立地代表：
(a)H，
(b)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，后三个基团任选地被选自卤素、硝基、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基(后三个基团任选地被选自OH、=O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代)的一个或多个取代基取代，
(c)C3-6环烷基或C4-6环烯基(后二个基团任选地被选自卤素、OH，=O、C1-4烷基和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代)，
(d)Hete，
或R5ag和R5ah可与它们连接的氮原子一起代表3-至10-元芳族的、完全饱和的或部分不饱和的杂环，且其可额外地包含一个或多个选自O、S和N的杂原子，所述杂环任选地被选自卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基(后三个基团任选地被选自OH、=O，卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代)的一个或多个取代基取代；
B9至B13独立地代表直接键、O、S或N(RN8)；
aryl1在每次出现时独立地代表C6-10碳环芳基，所述基团可包括一个或两个环，且可以被选自以下基团的一个或多个取代基取代，
卤素，
C1-6烷基，后一个基团任选地被选自卤素、-N(RN10)(RN11)和C1-6烷氧基(后一个取代基任选地被一个或多个卤原子取代)的一个或多个取代基取代，和
C1-6烷氧基(后一个取代基任选地被一个或多个卤原子取代)；
RN8、RN10和RN11独立地代表：
H，
C1-6烷基或C3-6环烷基，后两个基团任选地被一个或多个卤原子取代；
Hetb代表5-或6-元芳族的、完全饱和的或部分不饱和的杂环基，其包含一个或多个选自O、S和N的杂原子，所述杂环基可被选自卤素、=O和C1-6烷基的一个或多个取代基取代；
Hetc至Hete独立地代表3-至6-元芳族的、完全饱和的或部分不饱和的杂环，且其包含一个或多个选自O、S和N的杂原子，所述Hetc至Hete基任选地被选自卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基(后三个基团任选地被选自OH、=O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代)的一个或多个取代基取代；
p，q和r在每个出现时独立地代表0、1或2；且
除非另外指明，烷基、烯基、炔基、环烷基和烷氧基的烷基部分可被一个或多个卤原子取代。
本文中提及的(在本发明的任何方面或实施方式中)的式I化合物包括这些化合物本身、这些化合物的互变异构体，以及这些化合物的药学可接受的盐或溶剂化物或药学可接受的功能性衍生物。
可提及的药学可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。这些盐可通过常规方法来形成，例如通过使游离酸或游离碱形式的式I化合物与一个或多个当量的合适的酸或碱，任选地在溶剂或所述盐在其中为不溶性的介质中反应，其后通过使用标准技术(例如，真空下，通过冷冻干燥或通过过滤)除去所述溶剂或介质。所述盐还可以通过使盐形式的式I化合物的抗衡离子与另一抗衡离子交换来制备，例如使用合适的离子交换树脂。
药学可接受的盐的实例包括衍生自无机酸和有机酸的酸加成盐，和衍生自金属(例如钠、镁或优选钾和钙)的盐。
酸加成盐的实例包括由以下酸形成的酸加成盐：乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、芳基磺酸(例如苯磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸和对甲苯磺酸)、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸(例如D-葡糖酸)、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙磺酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸和(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、马来酸、苹果酸(例如(-)-L-苹果酸)、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、偏磷酸、甲磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、酒石酸(例如(+)-L-酒石酸)、硫氰酸，十一烯酸和戊酸。
盐的具体实例是衍生自无机酸的盐，所述无机酸例如是盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸；衍生自有机酸的盐，所述有机酸例如是酒石酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、琥珀酸、芳基磺酸；以及衍生自金属的盐，所述金属例如是钠、镁或优选钾和钙。
如上所述，式I还涵盖化合物的任何溶剂化物及其盐。优选的溶剂化物是通过向本发明的化合物的固状结构(例如晶体结构)引入无毒的药学可接受的溶剂(以下称为溶解溶剂)分子而形成的溶剂化物。这些溶剂的实例包括水，醇(例如乙醇、异丙醇和丁醇)和二甲亚砜。溶剂化物可通过用溶剂或含有溶解溶剂的溶剂混合物将本发明的化合物重结晶来制备。在任何情况下，可通过使用已知的标准技术，如热重分析(TGE)，差示扫描量热法(DSC)和X-射线晶体学对化合物的晶体进行分析来确定是否已经形成溶剂化物。
溶剂化物可以是化学计量的或非化学计量的溶剂化物。特别优选的溶剂化物是水合物，水合物的实例包括半水化物、单水合物和二水合物。
对于溶剂化物及其一般的制备和表征方法的详细讨述请参见SSCI出版的Bryn等人，Solid-State Chemistry of Drugs,第二版，Inc of West Lafayette,IN,USA,1999,ISBN0-967-06710-3。
本文定义的式I化合物的“药学可接受的功能性衍生物”包括酯衍生物和/或具有或提供与本发明任何相关的化合物相同的生物功能和/或活性的衍生物。因此，就本发明而言，此术语还包括式I化合物的前药。
式I相关化合物的“前药”包括在预定时间(例如在6-24小时之间的给药间隔内(即每天一至四次))内，在口服或肠胃外给药后通过体内代谢形成实验可检测量的该化合物的任何化合物。
式I化合物的前药可通过修饰化合物上的官能团，从而使这些前药在给予哺乳类动物体时该修饰在其体内被切断。这些修饰一般通过合成带有前药取代基(substituent)的母体化合物来实现。前药包括式I化合物，其中式I化合物中的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基连接到可在体内被切断从而分别重新生成游离羟基、氨基、巯基、羧基或羰基的任何基团。
前药的实例包括但不限于羟基官能团的酯类和氨甲酸酯类、羧基官能团的酯类、N-酰基衍生物和N-曼尼希碱。前药的一般资料可查阅例如Bundegaard,H.“DesignofProdrugs”p.I-92,Elsevier,New York-Oxford(1985)。
为了叙述简便起见，式I化合物，以及这些化合物的药学可接受的盐、溶剂化物和药学可接受的功能性衍生物以下统称为“式I化合物”。
式I化合物可包含双键，因此每个单独的双键都存在E型(entgegen)和Z型(zusammen)几何异构体。所有这些异构体及其混合物都包括在本发明范围之内。
式I化合物可以位置异构体形式存在，也可以表现出互变异构性。所有互变异构体形式及其混合物都包括在本发明范围内。例如，下面的互变异构体包括在本发明范围内：
Figure BDA00002227685800121
式I化合物可包含一个或多个非对称碳原子，因此可以表现出光学异构性/或非对映异构性。非对映异构体(diastereoisomers)可以用常规技术，例如色谱法或分级结晶法分离。各种立体异构体可以通过使用常规技术，例如分级结晶法或HPLC分离化合物的外消旋体或其他混合物进行分离。另选地，所需的光学异构体可在本领域技术人员已知的条件下进行如下反应来制备：通过将适当的具有光学活性的起始原料在不导致外消旋化或差向异构化(即'手性池'方法)的条件下反应；通过将适当的起始原料与随后能够在合适的阶段被除去的'手性辅助剂'反应；通过例如用同手型的酸进行衍生化(即，拆分，包括动态拆分)，随后通过用常规的方法例如色谱法分离非对映异构体衍生物；或通过与适当的手性试剂或手性催化剂反应。所有立体异构体及其混合物都包括在本发明范围内。
为免存疑，式I化合物可包含任何同位素形式的指定原子。在这一方面，可提及的本发明的实施方式包括：
(a)式I化合物，其中对于所述化合物的任何原子都不是同位素富集或标记的；和
(b)式I化合物，其中对于所述化合物的一个或多个原子是同位素富集或标记的。
用于本发明上述方面中提及的用途的化合物可用于药物治疗方法中。因此，根据本发明的另一方面，还包括：
(i)式I化合物在制备用于治疗通过对A1受体或特别是A2a受体的抑制而改善的病况或病症的药物中的用途；和
(ii)通过对A1受体或特别是A2a受体的抑制而改善的病况或病症的治疗方法，所述方法包括给需要接受所述治疗的患者施用有效量的式I化合物。
本领域技术人员理解术语“通过对A1受体或特别是A2a受体的抑制而改善的病况或病症”包括：心脏衰竭(例如急性急性失代偿性心脏衰竭和充血性心脏衰竭)；肾衰竭(例如：由心脏衰竭所引起的)；水肿、癌症(如前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌，特别是乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质细胞瘤、黑色素瘤、松果体癌，和更特别是，肺癌(例如，Lewis肺癌))；糖尿病；腹泻；黄斑变性(如血管生成(例如，视网膜血管生成)引起的黄斑变性)；或，特别是(例如，对于通过对A2a受体的抑制而改善的病况或病症)，中枢神经系统性病症，例如抑郁症，认知功能病症、神经退行性病症(例如帕金森氏病的病症、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧硬化)和精神错乱；注意力相关病症(例如注意力缺陷障碍(ADD)和注意力缺陷多动障碍(ADHD))；锥体外症候群(例如肌张力障碍、静坐不能、假性帕金森氏反应和迟发性运动障碍)；异常运动障碍(如不宁腿综合征(RLS)和睡眠中周期性肢体运动(PLMS))；肝硬化；肝纤维化；脂肪肝；皮肤纤维化(例如，在诸如硬皮病的病症中)；睡眠障碍；中风；脑损伤和神经发炎(如偏头痛或由缺血、中风、颅脑损伤或CNS炎症引起的任何病况或病症)；成瘾行为。
因此，本发明的其他方面涉及以下方面。
(a)用于治疗选自如下病症或病况的如上定义的式I化合物：心脏衰竭(例如急性失代偿性心脏衰竭和充血性心脏衰竭)；肾衰竭(例如：由心脏衰竭所引起的)；水肿、癌症(例如前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌，特别是乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质细胞瘤、黑色素瘤、松果体癌，和更特别是，肺癌(例如，Lewis肺癌))；糖尿病；腹泻；黄斑变性(例如血管生成(例如，视网膜血管生成)引起的黄斑变性)；或，特别是(例如，对于通过对A2a受体的抑制而改善的病况或病症)，中枢神经系统性病症，例如抑郁症，认知功能病症、神经退行性病症(例如帕金森氏病的病症、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧硬化)和精神错乱；注意力相关病症(例如注意力缺陷障碍(ADD)和注意力缺陷多动障碍(ADHD))；锥体外症候群(例如肌张力障碍、静坐不能、假性帕金森氏反应和迟发性运动障碍)；异常运动障碍(如不宁腿综合征(RLS)和睡眠中周期性肢体运动(PLMS))；肝硬化；肝纤维化；脂肪肝；皮肤纤维化(例如，在诸如硬皮病的病症中)；睡眠障碍；中风；脑损伤和神经发炎(如偏头痛或由缺血、中风、颅脑损伤或CNS炎症引起的任何病况或病症)；成瘾行为。
(b)如上定义的式I化合物在制备用于治疗选自如下病症或病况的药物中的用途：心脏衰竭(例如急性失代偿性心脏衰竭和充血性心脏衰竭)；肾衰竭(例如，由心脏衰竭所引起的)；水肿、癌症(例如前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌，特别是乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质细胞瘤、黑色素瘤、松果体癌，和更特别是，肺癌(例如，Lewis肺癌))；糖尿病；腹泻；黄斑变性(例如血管生成(例如，视网膜血管生成)引起的黄斑变性)；或，特别是(例如，对于通过对A2a受体的抑制来改善的病况或病症)，中枢神经系统性病症，例如抑郁症，认知功能病症、神经退行性病症(例如帕金森氏病的病症、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧硬化)和精神错乱；注意力相关病症(例如注意力缺陷障碍(ADD)和注意力缺陷多动障碍(ADHD))；锥体外症候群(例如肌张力障碍、静坐不能、假性帕金森氏反应和迟发性运动障碍)；异常运动障碍(如不宁腿综合征(RLS)和睡眠中周期性肢体运动(PLMS))；肝硬化；肝纤维化；脂肪肝；皮肤纤维化(例如，在诸如硬皮病的病症中)；睡眠障碍；中风；脑损伤和神经发炎(如偏头痛或由缺血、中风、颅脑损伤或CNS炎症引起的任何病况或病症)；成瘾行为。
(c)治疗选自如下病症或病况的方法：心脏衰竭(例如急性失代偿性心脏衰竭和充血性心脏衰竭)；肾衰竭(例如：由心脏衰竭所引起的)；水肿、癌症(例如前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌，特别是乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质细胞瘤、黑色素瘤、松果体癌，和更特别是，肺癌(例如，Lewis肺癌))；糖尿病；腹泻；黄斑变性(例如血管生成(例如，视网膜血管生成)引起的黄斑变性)；或，特别是(例如，对于通过对A2a受体的抑制而改善的病况或病症)，中枢神经系统性病症，例如抑郁症，认知功能病症、神经退行性病症(例如帕金森氏病的病症、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧硬化)和精神错乱；注意力相关病症(例如注意力缺陷障碍(ADD)和注意力缺陷多动障碍(ADHD))；锥体外症候群(例如肌张力障碍、静坐不能、假性帕金森氏反应和迟发性运动障碍)；异常运动障碍(如不宁腿综合征(RLS)和睡眠中周期性肢体运动(PLMS))；肝硬化；肝纤维化；脂肪肝；皮肤纤维化(例如，在诸如硬皮病的病症中)；睡眠障碍；中风；脑损伤和神经发炎(如偏头痛或由缺血、中风、颅脑损伤或CNS炎症引起的任何病况或病症)；成瘾行为，此方法包括施用有效量的如上定义的式I化合物。
可提及的与上述本发明的那些方面相关的具体病症或病况包括成瘾行为、ADHD，和特别是神经退行性病症(例如阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病和特别是帕金森氏病)。
可提及的本发明实施方式包括其中的式I化合物选择性地抑制A1和A2a亚型受体的那些。
本文中当提及A1或A2a受体的抑制时，术语“选择性地”和“选择性”包括当提及将化合物与A1或特别是A2a受体结合时其IC50值为至少10-倍低于(例如至少20-、50-、100-、500-或1000-倍低于)相同温度(例如室温，例如298K)下同样的化合物与A3亚型受体结合时测定的IC50值。
可提及的本发明实施方式还包括其中的式I化合物为A2a受体的选择性抑制剂。
本文中当提及A2a受体的抑制时，术语“选择性地”和“选择性”包括当提及将化合物与A2a受体结合时其IC50值为至少10-倍低于(例如至少20-、50-、100-、500-或1000-倍低于)相同温度(例如室温，例如298K)下同样的化合物与另一腺苷受体亚型(例如A2b，特别是A1，或更特别是A3亚型受体)结合时测定的IC50值。对A2a受体的选择性可以大于另一腺苷受体亚型，然而，在本发明一些实施方式中，选择性大于两个或更多个(例如所有其他的)腺苷受体亚型。
拮抗A2a受体可起神经保护作用。因此，根据本发明的其他方面，还提供了：
(i)用作神经保护物质的式I化合物；
(ii)式I化合物在制备用作神经保护物质的药物中的用途；以及
(iii)缓解由神经退行性病症(例如帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病或肌萎缩性侧索硬化)、中风或其他脑创伤、神经毒素(例如汞及其化合物、铅及其化合物、有机磷酸盐和氮芥)、CNS感染(例如脑膜炎、脑炎、脊髓灰质炎、结核病、弓形体病、神经梅毒)或服用药物(例如可卡因)导致的脑神经元损伤的方法，此方法包括给存在由神经退行性病症、中风或其他脑创伤、神经毒素、CNS感染或服用药物导致的脑神经元损伤危害的风险的患者施用有效量的式I化合物。
本文中提及的，存在由神经退行性病症、中风或其他脑创伤导致的脑神经元损伤危害的风险的患者包括已通过临床评估确定为发展成神经变性病症(例如帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病或肌萎缩性侧索硬化症)或发生中风的风险高于平均风险水平的患者(例如，通过与同龄的正常个体比较而确定)。
拮抗A1受体可对肾功能产生影响。因此，根据本发明的其他方面，还提供了：
(i)式I化合物在缓解由急性肾功能衰竭、水肿、心脏衰竭、慢性肾脏病症和/或肝硬化导致的肾损害中的用途；
(ii)式I化合物在制备用于缓解由急性肾功能衰竭、水肿、心脏衰竭、慢性肾脏病症和/或肝硬化导致的肾损害的药物中的用途；以及
(iii)缓解由急性肾功能衰竭、水肿、心脏衰竭、慢性肾脏病症和/或肝硬化导致的肾损害的方法，此方法包括给存在由急性肾功能衰竭、充血性心脏衰竭、慢性肾脏病症或肝硬化导致的肾损害的风险的患者施用有效量的式I化合物。
本文中提及的肾损害包括，特别是由急性肾功能衰竭导致的肾损害。
本文中提及的存在由急性肾功能衰竭、心脏衰竭、慢性肾脏病症或肝硬化导致的肾损害的风险的患者包括已通过临床评估确定为发展成急性肾功能衰竭，心脏衰竭，慢性肾脏病症或肝硬化的风险高于平均风险水平的患者(例如，通过与同龄的正常个体比较而确定)。
为免存疑，在本发明的上下文中，术语“治疗”包括对需要治疗性治疗或姑息治疗的患者进行的这些治疗，以及对于对相关病症为易受的患者进行的预防性治疗和/或诊断。
术语“患者”和“病人”包括哺乳类(例如人类)患者。
术语“有效量”是指化合物的量，其赋予经治疗患者治疗效果(例如，足以用于治疗或预防病症)。所述效果可能是客观的(即通过一些测试或标记可测量的)或主观的(即患者对于该效果给出的表示或感觉)。
本文中使用的术语“卤代”包括氟代、氯代、溴代和碘代。
除非另外指明，本文中当与Cy1和Cy2基团使用时术语“碳环”包括碳环基团(例如C5-6碳环基团)，其为单环、双环或三环的，且特征上可以是完全饱和的、部分不饱和的或全芳族的。例如，Cy1和Cy2基团可选自环丁基、环丁烯基、环丙基、环丙烯基，特别是环戊基、环戊烯基、(1Z,2Z,4Z,6Z,8Z)-环癸五烯基(cyclodecapentaenyl)，更特别的是环己基、环己烯基、茚满基、茚基、萘基(例如1,2,3,4-四氢化萘)，以及再更特别的是苯基)组成的组。碳环基团的连接点可以经环体系上的任何原子。
除非另外指明，本文中当与HetA和HetB基团使用时术语“杂环”包括杂环基，其特征上可以是完全饱和的、部分不饱和的或全芳族的。
因此，HetA和HetB分别代表5-至14-或3-至10-元杂环基，其可以为芳族的、完全饱和的或部分不饱和的，且包含一个或多个选自O、S和N的杂原子，此杂环基可包含一个、两个或三个环，且HetA或HetB基团分别任选地被一个或多个R4b或R4d取代基取代。
杂环基(例如HetA或HetB)可包含多至5个选自O，N和S的杂原子环成员，且更特别是多至4个杂原子环成员。例如，杂环基可包含1，2或3个杂原子环成员。
在一个实施方式中，HetA和HetB可分别各自代表单环、双环或三环的5-至14-或3-至10-元杂环基，其包含1，2，3或4个选自O，N和S的杂原子环成员。在此亚组(subset)中，HetA或HetB(根据情况)可例如选自(i)具有5至7个环成员的单环杂环基，其包含1，2，3或4个选自O，N和S的杂原子环成员；(ii)具有9个环成员的6.5稠合的双环杂环基，其包含1，2，3或4个选自O，N和S的杂原子环成员；(iii)具有9个环成员的6.6稠合的双环杂环基，其包含1，2，3或4个选自O，N和S的杂原子环成员；(iv)具有13个环成员的6.5.6稠合的三环杂环基，其包含1，2，3或4个选自O，N和S的杂原子环成员；(v)具有14个环成员的6.6.6稠合的三环杂环基，其包含1，2，3或4个选自O，N和S的杂原子环成员；和(vi)具有7或8个环成员的桥连的双环杂环基，其包含1或2个选自O，N和S的杂原子环成员。
“桥连的环体系”是指其中的两个环共享两个以上原子的环体系，见例如JerryMarch所著的Advanced Organic Chemistry，第4版，WileyInterscience，131-133页，1992。
在另一实施方式中，HetA和HetB可以相同或不同，且每个代表单环或双环的5至10元杂环基，其包含1，2，3或4个选自O，N和S的杂原子环成员。在此亚组中，HetA或HetB可例如选自(i)具有5至7个环成员的单环杂环基，其包含1，2，3或4个选自O，N和S的杂原子环成员；(ii)具有9个环成员的6.5稠合的双环杂环基，其包含1，2，3或4个选自O，N和S的杂原子环成员；(iii)具有9个环成员的6.6稠合的双环杂环基，其包含1，2，3或4个选自O，N和S的杂原子环成员；和(vi)具有7或8个环成员的桥连的双环杂环基，其包含1或2个选自O，N和S的杂原子环成员。
在上述每个化合物的亚组中，当HetA是吡啶酮基时，其可以为不同于吡啶-2-酮基的基团(例如，其可以为吡啶-4-酮基)。
例如，HetA和HetB可选自氮杂环庚烯基、二氮杂环庚烯基、二氢呋喃基(例如2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢呋喃基)、4,5-二氢-1H-马来酰亚胺基、二氧戊环基(dioxolanyl)、呋喃基、呋吖基、乙内酰脲基(hydantoinyl)、咪唑基、异噻唑基、异噁唑烷基、异噁唑基、吗啉基、噁二唑基、1,2-或1,3-噁嗪基、噁唑烷基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、吡咯基、环丁砜基、3-环丁烯砜基、四氢呋喃基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、硫代吗啉基、噻吩基(thiophenetyl)、三唑基(thiazolyl)，更特别的是二氢吡喃基(例如，3,4-二氢吡喃基、3,6-二氢吡喃基)、二噁烷基、六氢嘧啶基、异苯并呋喃基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、四氢吡喃基、3,4,5,6-四氢吡啶基、1,2,3,4-四氢嘧啶基、3,4,5,6-四氢嘧啶基，四氢噻吩基(tetrahydrothiophenyl)，四亚甲基亚砜，噻唑烷基和三嗪基(triazinanyl)等组成的组。碳环基团的连接点可以经环体系的任何原子。
因此，对于A可提及的定义包括吲哚酮基(indolinonyl)、哒嗪酮基(pyridazinonyl)、八氢异喹啉-(1H)-基、2,2,6,6,-四甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、吲哚酮基、6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸基、八氢异喹啉-(1H)-基、六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-(1H)-基、哒嗪酮基，或特别是环戊基、环戊烯基、二氢呋喃基(如2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢呋喃基)、4,5-二氢-1H-马来酰亚胺基、二氧戊环基、呋喃基、呋吖基、乙内酰脲基、咪唑基、异噁唑基、异噁唑烷基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡唑基、吡咯啉基(例如3-吡咯啉基)、吡咯基、环丁砜基、3-环丁烯砜基、四氢呋喃基、四亚甲基亚砜、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻吩基、三唑基，或更特别是吖啶基、2-氮杂双环[4.1.0]庚基、1-氮杂双环-[2.2.2]辛基、氮杂环庚烯基(azepinyl)、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二噁烷基、苯并二氧杂环庚烷基、苯并二氧杂环庚烯基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并[c]异噁唑烷基、苯并吗啉基、2,1,3-苯并噁二唑基、苯并噁嗪基(包括3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪基)、苯并噁唑烷基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、苯并[e]嘧啶基、2,1,3-苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咔唑基、色满基、色烯基、噌嗪基、(1Z,2Z,4Z,6Z,8Z)-环癸五烯基、环己基、环己烯基、十氢异喹啉基(decahydroisoquinolenyl)、二氮杂环庚烯基、2,3-二氢苯并咪唑基、2,3-二氢苯并[b]呋喃基、1,3-二氢苯并-[c]呋喃基、1,3-二氢-2,1-苯并异噁唑基、二氢吡喃基(例如3,4-二氢吡喃基、3,6-二氢吡喃基)、2,3-二氢吡咯并[2,3-b]吡啶基、二氧戊环基、二噁烷基、六氢嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[2,3-b]噻唑基、茚满基、吲唑基、茚基、二氢吲哚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异硫代色满基、酮酸哌啶基(ketopiperidinyl)(例如2-酮酸哌啶基、3-酮酸哌啶基或4-酮酸哌啶基)、吗啉基、萘基(例如1,2,3,4-四氢化萘)、萘并[1,2-b]呋喃基、萘啶基(包括1,6-萘啶基或特别是1,5-萘啶基和1,8-萘啶基)、1,2-或1,3-噁嗪基、噁唑烷基、吩嗪基、吩噻嗪基、苯基、酞嗪基、哌啶基、哌嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡啶酮基(pyridinonyl，例如5-1H-吡啶-2-酮基，特别是1-1H-吡啶-2-酮基、3-1H-吡啶-2-酮基、4-1H-吡啶-2-酮基、6-1H-吡啶-2-酮基(其中1-，3-，4-和6-是指1H-吡啶-2-酮基与分子中其余部分连接的点)，或者特别是1H-吡啶-4-酮基)、嘧啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[5,1-b]吡啶基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、4,5,6,7-四氢苯并咪唑基、4,5,6,7-四氢苯并吡唑基、5,6,7,8-四氢苯并-[e]嘧啶、四氢异喹啉基(包括1,2,3,4-四氢异喹啉基和5,6,7,8-四氢异喹啉基)、四氢喹啉基(包括1,2,3,4-四氢喹啉基和5,6,7,8-四氢喹啉基)、四氢吡喃基、四氢吡啶基(如3,4,5,6-四氢吡啶基)、1,2,3,4-四氢嘧啶基、3,4,5,6-四氢嘧啶基、四氢噻吩基、噻吩并[5,1-c]吡啶基、硫代色满基、thiophenetyl、硫代吗啉基、三嗪基、1,3,4-三唑并[2,3-b]嘧啶基或呫吨基等等。
另外，对于B可提及的定义包括2-氮杂双环[4.1.0]庚基、1-氮杂双环-[2.2.2]辛基、氮杂环庚烯基、吖丁啶基(azetidinyl)、吖丙啶基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二噁烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋吖基、苯并[c]异噁唑烷基、苯并吗啉基、2,1,3-苯并噁二唑基、苯并噁嗪基(包括3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪基)、苯并噁唑烷基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、苯并[e]嘧啶、2,1,3-苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、色满基、色烯基、噌嗪基、环己基、环己烯基、环戊基、环戊烯基、环丙基、环丙烯基、十氢异喹啉基、2,3-二氢苯并咪唑基、二氮杂环庚烯基、二氢呋喃基(例如2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢呋喃基)、2,3-二氢苯并[b]呋喃基、1,3-二氢苯并-[c]呋喃基、二氢吡喃基(例如3,4-二氢吡喃基、3,6-二氢吡喃基)、4,5-二氢-1H-马来酰亚胺基、1,3-二氢-2,1-苯并异噁唑基2,3-二氢吡咯并[2,3-b]吡啶基、二噁烷基、二氧戊环基、呋吖基、六氢嘧啶基、乙内酰脲基、咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,3-b]噻唑基、茚满基、茚基、二氢吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异硫代色满基、异噁唑基、异噁唑烷基、酮酸哌啶基(例如2-酮酸哌啶基、3-酮酸哌啶基或4-酮酸哌啶基)、吗啉基、萘基(例如1,2,3,4-四氢化萘)、萘啶基(包括1,6-萘啶基，或特别是1,5-萘啶基和1,8-萘啶基)、噁二唑基、1,2-或1,3-噁嗪基、噁唑烷基、噁唑基、哌啶基、哌嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、哒嗪基、吡咯烷酮基、吡咯啉基(例如3-吡咯啉基)、吡咯基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[5,1-b]吡啶基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、环丁砜基、3-环丁烯砜基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、3,4,5,6-四氢吡啶基、1,2,3,4-四氢嘧啶基、3,4,5,6-四氢嘧啶基、四氢噻吩基、4,5,6,7-四氢苯并咪唑基、4,5,6,7-四氢苯并吡唑基、5,6,7,8-四氢苯并-[e]嘧啶、四氢异喹啉基(包括1,2,3,4-四氢异喹啉基和5,6,7,8-四氢异喹啉基)、四氢喹啉基(包括1,2,3,4-四氢喹啉基和5,6,7,8-四氢喹啉基)、四亚甲基亚砜、四唑基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、噻吩并[5,1-c]吡啶基、硫代色满基、噻吩基、硫代吗啉基、三嗪基、三唑基、1,3,4-三唑并[2,3-b]嘧啶基，或更特别是苯并呋喃基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡啶酮基、嘧啶基、吡咯并[1,5-a]吡啶基或苯基等等。
除非另外指明，本文中使用的术语“芳基”包括C6-14(例如C6-10)芳基基团。这些基团可以是单环、双环或三环的，且具有6至14个环碳原子，其中至少一个环是芳族的。芳基的连接点可以经环体系的任何原子。然而，当芳基为双环或三环时，芳基经由芳香环与分子中的其余部分连接。C6-14芳基包括苯基和萘基等，例如1,2,3,4-四氢化萘、茚满基、茚基和芴基。可提及的本发明实施方式包括其中芳基是苯基的那些。
Het1至Het4基可以为完全饱和、部分不饱和、全芳族或部分芳族特征。可以提到的Het1至Het4基的值包括吖啶基、1-氮杂双环-[2.2.2]辛基、吖丁啶基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二噁烷基、苯并二氧杂环庚基、苯并二氧杂环庚烯基(benzodioxepinyl)、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并[c]异噁唑烷基、苯并吗啉基、2,1,3-苯并噁二唑基、苯并噁嗪基(包括3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪基)、苯并噁唑烷基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、苯并[e]嘧啶、2,1,3-苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咔唑基、色满基、色烯基、噌嗪基、2,3-二氢苯并咪唑基、2,3-二氢苯并[b]呋喃基、1,3-二氢苯并-[c]呋喃基、1,3-二氢-2,1-苯并异噁唑基2,3-二氢吡咯并[2,3-b]吡啶基、二噁烷基、呋喃基、呋吖基、六氢嘧啶基、乙内酰脲基、咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,3-b]噻唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异硫代色满基、异噁唑烷基、异噁唑基、马来酰亚胺基、吗啉基、萘并[1,2-b]呋喃基、萘啶基(包括1,6-萘啶基，或特别是1,5-萘啶基和1,8-萘啶基)、噁二唑基、1,2-或1,3-噁嗪基、噁唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[5,1-b]吡啶基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、环丁砜基、3-环丁烯砜基、4,5,6,7-四氢苯并咪唑基、4,5,6,7-四氢苯并吡唑基、5,6,7,8-四氢苯并-[e]嘧啶、四氢呋喃基、四氢异喹啉基(包括1,2,3,4-四氢异喹啉基和5,6,7,8-四氢异喹啉基)、四氢吡喃基、3,4,5,6-四氢吡啶基、1,2,3,4-四氢嘧啶基、3,4,5,6-四氢嘧啶基、四氢喹啉基(包括1,2,3,4-四氢喹啉基和5,6,7,8-四氢喹啉基)、噻二唑基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、噻吩并[5,1-c]吡啶基、硫代色满基、噻吩基、三唑基、1,3,4-三唑并[2,3-b]嘧啶基、呫吨基等。
Heta和Hetc至Hete基可以为完全饱和、部分不饱和、全芳族或部分芳族特征。可以提到的Heta基包括吖丁啶基、吖丙啶基、二噁烷基、呋喃基、呋吖基、六氢嘧啶基、乙内酰脲基、咪唑基、马来酰亚胺基、吗啉基、噁二唑基、1,2-或1,3-噁嗪基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、环丁砜基、3-环丁烯砜基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、3,4,5,6-四氢吡啶基、1,2,3,4-四氢嘧啶基、3,4,5,6-四氢嘧啶基、噻二唑基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、thiophenetyl、三唑基等。
Hetb基可以为完全饱和、部分不饱和、全芳族或部分芳族特征。可以提到的Hetb包括二噁烷基、呋喃基、呋吖基、六氢嘧啶基、乙内酰脲基、咪唑基、马来酰亚胺基、吗啉基、噁二唑基、1,2-或1,3-噁嗪基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、环丁砜基、3-环丁烯砜基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、3,4,5,6-四氢吡啶基、1,2,3,4-四氢嘧啶基、3,4,5,6-四氢嘧啶基、噻二唑基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、thiophenetyl、三唑基等。
根据情况，杂环(HetA、HetB、Het1至Het4、Heta至Hete)基上的取代基可以位于包括杂原子的环体系中的任何原子上。杂环(HetA、HetB、Het1至Het4、Heta至Hete)基的连接点可通过环体系的任何原子，包括(根据情况)杂原子(例如氮原子)、或通过可作为环体系的部分存在的稠合碳环上的原子。杂环(HetA、HetB、Het1至Het4、Heta至Hete)基也可以为N-或S-氧化形式。
可提到的本发明的实施方式包括其中L1和L2独立地代表直接键、O、NR3a、S(O)p、CH2或C(O)的那些。
在本发明的某些实施方式中，L1和L2代表单键，R1代表H，且式I化合物可以以式A1化合物为代表，
Figure BDA00002227685800231
其中A代表CyAA或HetAA；
CyAA代表6-元芳族的、完全饱和的或部分不饱和的碳环体系，该CyAA基在相对于连接三嗪环的点的3-位被R4a取代基取代，并任选地被一个或多个额外的R4a取代基取代；
HetAA代表6-元杂环基，其可以为芳族的、完全饱和的或部分不饱和的，并且含有一个或多个选自O、S和N的杂原子，且该HetAA基在相对于连接三嗪环的点的3-位被R4b取代基取代，并且任选地被一个或多个额外的R4b取代基取代；
B代表CyBB或HetBB；
CyBB代表任选地被一个或多个R4c取代基取代的苯基；
HetBB代表6-元芳族杂环基，其含有一个或多个N原子，且该HetBB基任选地被一个或多个R4d取代基取代；
R4a、R4b、R4c和R4d如上相对于式I化合物所定义。
可提到的本发明的实施方式包括其中A代表CyAA’、HetAA’、HetAA”或HetAA”’的式I化合物(或特别是式A1)，其中：
CyAA’代表6-元芳族的、完全饱和的或部分不饱和的碳环体系，该CyAA’基在相对于连接三嗪环的点的3-位被R4a取代基取代，并在相对于连接三嗪环的点的4-位被OR8取代基取代，并任选进一步被一个或多个额外的R4a取代基取代；
HetAA’代表6-元杂环基，其可以为芳族的、完全饱和的或部分不饱和的，并且含有一个或多个选自O、S和N的杂原子，且该HetAA’基在相对于连接三嗪环的点的3-位被R4b取代基取代，且在相对于连接三嗪环的点的4-位被OR8取代基取代，并且任选地进一步由一个或多个额外的R4b取代基取代；
HetAA”代表6-元杂环基，其可以为芳族的、完全饱和的或部分不饱和的，并且在相对于连接三嗪环的点的4-位含有N-原子，且该基团任选含有一个或多个进一步选自O、S和N的杂原子，该HetAA”基在相对于连接三嗪环的点的3-位被R4b取代基取代，且任选地被一个或多个额外的R4b取代基取代；且
HetAA”’代表6-元杂环基，其可以为芳族的、完全饱和的或部分不饱和的，且其含有一个或多个选自O、S和N的杂原子，该HetAA”’基在相对于连接三嗪环的点的3-位被R4b取代基取代，并在相对于连接三嗪环的点的4-位被氧代(=O)基取代，并且任选地进一步被一个或多个额外的R4b取代基取代(例如HetAA”’代表任选地被一个或多个R4b取代基取代的4-吡啶酮-1-基)。
可以提到的本发明的进一步实施方式包括涉及式I化合物(或特别是式A1)的那些，其中：
当A代表CyAA或CyAA’时，在相对于连接三嗪环的点的5-位被R4a取代基进一步取代6-元碳环；或
当A代表HetAA、HetAA’、HetAA”或HetAA”’时，在相对于连接三嗪环的点的5-位被R4b取代基进一步取代6-元杂环。
可以提到的本发明的其他实施方式包括涉及式I化合物(或特别是式A1)的那些，其中：
(1)HetBB代表含有3、2或特别是1个N原子的6-元芳族杂环基，且该HetBB基任选地被一个或多个R4d取代基取代；
(2)B代表CyBB；
(3)CyBB代表任选地被一个或两个R4c取代基取代的苯基；
(4)CyAA代表在相对于连接三嗪环的点的3-位被R4a取代基取代的苯基，且任选地被一个或多个额外的R4a取代基取代；
(5)HetAA代表含有一个或多个(例如3、2或特别是1个)N原子的6-元芳族杂环基，且该HetAA基在相对于连接三嗪环的点的3-位被R4b取代基取代，且任选地被一个或多个额外的R4b取代基取代；
(6)B代表嘧啶环，或特别是苯基或吡啶基(例如吡啶-4-基)环，该环任选地被一个或多个R4c或R4d取代基取代；
(7)R4c和R4d在每次出现时独立地代表：
(a)卤素(例如氯或特别是氟)，
(b)CN，
(c)任选地被一个或多个选自卤素和OR5a的取代基取代的C1-6烷基，或
(d)OR8；
(8)A代表在相对于连接三嗪环的点的邻位的未取代的CyAA或HetAA基；
(9)R4a和R4b在每次出现时独立地代表：
(a)卤素，
(b)CN，
(c)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，后三个基团任选地被选自卤素、硝基、CN、C1-4烷基(后一个基团任选地被选自OH、=O、卤素的一个或多个取代基取代)、OR5a、N(R5g)(R5h)、B1-C(G1)-B2-R5i、芳基和Het1的一个或多个取代基取代，
(d)Cy3，该Cy3基任选地选自卤素、硝基、CN、C1-4烷基(后一个基团任选地被选自OH、=O、卤素的一个或多个取代基取代)、OR6a、N(R6g)(R6h)、B3-C(G1)-B4-R6i、芳基和Het2的被一个或多个取代基取代，
(e)Heta，该Heta基任选地被选自卤素、硝基、CN、C1-4烷基(后一个基团任选地被选自OH、=O、卤素的一个或多个取代基取代)、OR7a、N(R7g)(R7h)、B5-C(G1)-B6-R7i、芳基和Het3的一个或多个取代基取代，
(f)OR8，
(g)S(O)rR9a，
(j)N(R9f)(R9g)，
(k)B7-C(G1)-B8-R9h，
(l)=O，
或当两个R4a或R4b基连接到Cy1、CyAA、HetA或HetAA基的非芳族部分中的同一个碳原子时，它们可与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的3至6-元环，所述环任选地含有一个至三个选自O、S和N的杂原子，并且所述环任选地被一个或多个R9i取代基取代；
可以提到的本发明的其他实施方式包括涉及式I化合物(或特别是式A1)的那些，其中R4a至R4b在每次出现时独立地代表：
(a)卤素，
(b)CN，
(c)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，后三个基团任选地被选自卤素、C1-4烷基和OR5a的一个或多个取代基取代，
(d)Cy3，
(e)Heta，
(f)OR8，其中R8代表H或任选地被一个或多个卤原子取代的C1-4烷基；
(g)S(O)rR9a，其中R9a代表任选地被一个或多个卤原子取代的C1-3烷基；
(h)N(R9f)(R9g)，其中R9f和R9g独立地代表任选地被一个或多个卤原子取代的C1-3烷基；
(i)B7-C(G1)-B8-R9h，其中R9h代表任选地被一个或多个卤原子取代的C1-3烷基；
(j)=O，
或当两个R4a或R4b基连接到Cy1、CyAA、HetA或HetAA基的非芳族部分中的同一个碳原子时，它们可与它们所连接的碳原子一起形成饱和3至6-元环。
可以提到的本发明的其他实施方式包括涉及式I化合物(或特别是式A1)的那些，其中B代表CyBB或HetBB基(例如苯基)，该基团为未取代的或被一个或多个选自以下基团的取代基取代：氟、CN、OR8或任选地被一个或多个选自卤素和OR5a的取代基取代的C1-6烷基，其中R5a和R8如上定义的。
在具体实施方式中，B代表CyBB或HetBB基(例如苯基)，该基团为未取代的或仅被一个或多个氟原子(例如在相对于连接三嗪环的点的4-位)取代。
在本发明的其他实施方式中，R4a(或R4a和R4b)如上定义，只是其不代表其中R8代表CH3的OR8。在这种情况下，R4a(或R4a和R4b)可以，例如，在每次出现时(独立地)代表卤素、OH、N(H)-C(O)-C1-3烷基或任选地被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基。
在本发明的某些实施方式中，式I化合物可以分别表示为式Ix、Iy或Iz的化合物，
其中：
A’代表Cy1’或HetA’；
Cy1’代表包含一个、两个或三个环的6-元芳族的、完全饱和的或部分不饱和的碳环体系，该Cy1’基在相对于连接L1的点的4-位被OR8取代基取代，并且任选进一步被一个或多个R4a取代基取代；
HetA’代表6-元杂环基，其可以为芳族的、完全饱和的或部分不饱和的，且含有一个或多个选自O、S和N的杂原子，该杂环基可包含一个、两个或三个环，且该HetA’基在相对于连接L1的点的4-位被OR8取代基取代，并且任选进一步被一个或多个R4b取代基取代；
(例如A’代表在相对于连接L1的点的4-位被OR8取代基取代，并且任选进一步被一个或多个R4b取代基取代的苯基)；
A”代表HetA”；
HetA”代表6-元杂环基，其可以为芳族的、完全饱和的或部分不饱和的，且在相对于连接L1的点的4-位含有N-原子，且该基团任选进一步含有一个或多个选自O、S和N的杂原子，该HetA”基任选地被一个或多个R4b取代基取代；
(例如A”代表在相对于连接L1的点的4-位含有N原子的6-元芳族杂环基(例如吡啶基)，该杂环基任选地被一个或多个R4b取代基取代)；
A”’代表HetA”’；
HetA”’代表6-元杂环基，其可以为芳族的、完全饱和的或部分不饱和的，且含有一个或多个选自O、S和N的杂原子，该HetA”’在相对于连接L1的点的4-位被氧代(=O)基取代，且任选进一步被一个或多个R4b取代基取代；
(例如A”’代表任选地被一个或多个R4b取代基取代的4-吡啶酮-1-基)；且
B、L1、L2、R1、R4a、R4b和R8如对式I (或A1)化合物所定义。
可以提到的本发明的实施方式包括式I的化合物，其中L1和L2中的至少一个代表直接键，而另一个可代表CH=CH，或特别是直接键、O、NR3a、S(O)p、CH2或C(O)(例如L1和L2中的至少一个代表直接键，且另一个代表CH=CH或特别是C(O)或，更特别地，直接键、O、NR3a或S(O)p)。
因此，在本发明的一个实施方式中，L1和L2均为直接键。
可以提到的本发明的实施方式包括式I化合物，其中L1代表直接键且L2选自CH=CH，或特别是O、NR3a、S(O)p、CH2和C(O)(例如L1代表直接键且L2选自O、CH2或C(O))。
可以提到的本发明进一步的实施方式包括式I化合物，其中L2代表直接键且L1选自CH=CH，或特别是O、NR3a、S(O)p、CH2和C(O)(例如L2代表直接键且L1选自O、CH2或C(O))。
可以提到的本发明的实施方式包括式I化合物，其中：
(1)R1代表H或C1-3烷基，后一个基团任选地被一个或多个卤素、OR2a或NR2bR2c取代
(例如R1代表H或C1-3烷基，后一个基团任选地被一个或多个卤素或NR2bR2c取代，或特别是R1代表H或C1-2烷基，后一个基团任选地被一个或多个卤素或NR2bR2c取代)；
(2)L1和L2独立地代表CH=CH，或特别是NR3a、S(O)p，或更特别地，CH2、或进一步更特别地，直接键、O或C(O)；
(3)R2a、R2b和R2c和R3a代表H或C1-3烷基，后一个基团任选地被一个或多个卤原子取代
(例如R2a代表C1-3烷基，该基团任选地被一个或多个卤原子取代；R2b和R2c独立地代表H或甲基，后一个基团任选地被一个或多个卤原子取代；且R3a代表H或C1-3烷基，后一个基团任选地被一个或多个卤原子取代)；
(4)Cy1代表含有一个至三个(例如一个或两个)环的5-至13-元(例如5-至10-或更特别是6-至10-元)芳族的、完全饱和的或部分不饱和的碳环体系，该Cy1基任选地被一个或多个R4a取代基取代；
(5)HetA代表5-至13-元(例如5-至10-，或更特别是6-至10-元)杂环基，其可以为芳族的、完全饱和的或部分不饱和的，且含有一个或多个选自O、S和N的杂原子，该杂环基可含有一个至三个(例如一个或两个)环，且该HetA基任选地被一个或多个R4b取代基取代；
(6)Cy2代表含有一个或两个环的5-至10-元(例如5-至9-元，或特别是6-至9-元)芳族的、完全饱和的或部分不饱和的碳环体系，该Cy2基任选地被一个或多个R4c取代基取代；
(7)HetB代表5-至10-元(例如5-至9-元，或特别是6-至9-元)杂环基，其可以为芳族的、完全饱和的或部分不饱和的，且含有一个或多个选自O、S和N的杂原子，该杂环基可含有一个至三个(例如一个或两个)环，且该HetB基任选地被一个或多个R4d取代基取代；
(8)R4a至R4d在每次出现时独立地代表：
卤素，
CN，
C1-6烷基(例如C2-6烷基)、C2-6烯基、C2-6炔基(后三个基团任选地被选自卤素、硝基、CN、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基(后三个基团任选地被选自OH、=O、卤素、C1-3烷基和C1-3烷氧基的一个或多个取代基取代)、OR5a、S(O)qR5b、S(O)2N(R5c)(R5d)、N(R5e)S(O)2R5f、N(R5g)(R5h)、B1-C(G1)-B2-R5i、芳基和Het1的一个或多个取代基取代，
Cy3，该Cy3基任选地被选自卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基(后三个基团任选地被选自OH、=O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代)、OR6a、S(O)qR6b、S(O)2N(R6c)(R6d)、N(R6e)S(O)2R6f、N(R6g)(R6h)、B3-C(G1)-B4-R6i、芳基和Het2的一个或多个取代基取代，
Heta，该Heta基任选地被选自卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基(后三个基团任选地被选自OH、=O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代)、OR7a、S(O)qR7b、S(O)2N(R7c)(R7d)、N(R7e)S(O)2R7f、N(R7g)(R7h)、B5-C(G1)-B6-R7i、芳基和Het3的一个或多个取代基取代，
OR8，
S(O)rR9a，
S(O)2N(R9b)(R9c)，
N(R9d)S(O)2R9e，
N(R9f)(R9g)，
B7-C(G1)-B8-R9h，
=O，
=S，
或当两个R4a、R4b、R4c或R4d基团连接到Cy1、HetA、Cy2或HetB基的非芳族部分中的同一个碳原子时，它们可与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的3至6-元环，所述环任选地含有一个至三个选自O、S和N的杂原子，并且所述环任选地被一个或多个R9i取代基取代；
(9)G1在每次出现时独立地代表O或S；
(10)R8在每次出现时独立地代表：
H，
Cy3、Heta、aryla、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基，后七个基团任选地被选自卤素、-CN、C3-6环烷基、芳基、Het4、-C(O)OR10、-C(O)R11和-C(O)N(RN1)(RN2)、S(O)rR9aa、S(O)2N(R9ba)(R9ca)、N(R9da)S(O)2R9ea和N(R9fa)(R9ga)的一个或多个取代基取代；
(11)Cy3在每次出现时独立地代表C3-6环烷基、C3-6环烯基或苯基；
(12)Heta在每次出现时独立地代表4-至6-元杂环，其可以为芳族的、完全饱和的或部分不饱和的，且含有一个或多个选自O、S和N的杂原子；
(13)R10和R11独立地代表：
H，
任选地被选自卤素、芳基、-N(RN3)(RN4)和-ORa的一个或多个取代基取代的C1-3烷基，
苯基(后一个基团任选地被选自OH、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代)，或
C3-6环烷基(后一个基团任选地被选自OH、=O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代)；
(14)B1至B8在每次出现时独立地代表O或特别是直接键或N(RN3)；
(15)每个aryla独立地代表C6-10碳环芳基(例如苯基)，所述基团可包括一个或两个环；
(16)每个芳基独立地代表C6-10碳环芳基(例如苯基)，所述基团可包括一个或两个环且可被一个或多个选自以下的取代基取代：
卤素，
C1-6烷基，后一个基团任选地被选自卤素、-N(RN4)(RN5)和-ORa的一个或多个取代基取代，和
-ORa；
(17)Het1至Het4独立地代表包含一个或多个选自O、S和N的杂原子的5-至13-元杂环基，该杂环基可包含一个、两个或三个环，且可被一个或多个选自以下取代基取代：
卤素，
C1-6烷基，后一个基团任选地被选自卤素、-N(RN6)(RN7)和-ORa的一个或多个取代基取代，和
-ORa；
(18)RN1至RN7独立地代表：
H，
C1-3烷基或C3-5环烷基，后两个基团任选地被一个或多个选自卤素和-ORa的取代基取代；
(19)Ra在每次出现时独立地代表：
H，
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C4-6环烯基(后五个基团任选地被选自卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基(后三个基团任选地被选自OH、=O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代)、OR12a、S(O)qR12b、S(O)2N(R12c)(R12d)、N(R12e)S(O)2R12f、N(R12g)(R12h)、B9-C(G2)-B10-R12i、aryl1和Hetb的一个或多个取代基取代，且该C3-6环烷基或C4-6环烯基可额外地被=O取代)，
S(O)rR13a，
S(O)2N(R13b)(R13c)，或
C(O)-B13-R13d；
(20)R5a至R5l、R6a至R6i、R7a至R7i、R9a至R9i、R9aa至R9ga、R12a至R12i和R13a至R13d在每次出现时独立地代表：
H，
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基(后三个基团任选地被一个或多个选自卤素、OH和C1-4烷氧基的取代基取代)，
C3-6环烷基或C4-6环烯基(后二个基团任选地被一个或多个选自卤素、OH、=O、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代)，
Hetd；
(21)G2在每次出现时独立地代表O或S；
(22)R5aa至R5aj在每次出现时独立地代表：
H，
C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基，后三个基团任选地被选自卤素、硝基、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基(后三个基团任选地被选自OH、=O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代)的一个或多个取代基取代，
C3-5环烷基或C4-5环烯基(后二个基团任选地被一个或多个选自卤素、OH、=O、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代)，
Hete；
(23)B9至B13独立地代表直接键或N(RN8)；
(24)aryl1在每次出现时独立地代表苯基或萘基，其可被选自以下的一个或多个取代基取代：
卤素，
C1-3烷基，后一个基团任选地被选自卤素、-N(RN10)(RN11)和C1-4烷氧基(后一个取代基任选地被一个或多个卤原子取代)的一个或多个取代基取代，和
C1-4烷氧基(后一个取代基任选地被一个或多个卤原子取代)；
(25)RN8、RN10和RN11独立地代表：
H，
C1-3烷基或C3-3环烷基，后两个基团任选地被一个或多个卤原子取代；
(26)Hetb代表杂环基，其选自二噁烷基、呋喃基、呋吖基、六氢嘧啶基、乙内酰脲基、咪唑基、马来酰亚胺基、吗啉基、噁二唑基、1,2-或1,3-噁嗪基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、环丁砜基、3-环丁烯砜基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、3,4,5,6-四氢吡啶基、1,2,3,4-四氢嘧啶基、3,4,5,6-四氢嘧啶基、噻二唑基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、thiophenetyl、三唑基，该杂环基可被选自卤素、=O和C1-6烷基的一个或多个取代基取代；
(27)Hetc至Hete独立地代表4-至6-元杂环，其可以为芳族的、完全饱和的或部分不饱和的，且含有一个或多个选自O、S和N的杂原子，该Hetc至Hete基任选地被自卤素、硝基、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基(后三个基团任选地被选自OH、=O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代)的一个或多个选取代基取代。
可以提到的本发明的实施方式包括涉及式I化合物的那些，其中：
(1)Cy1代表含有一个或两个环的5-至10-元(例如6-至10-元)芳族的、完全饱和的或部分不饱和的碳环体系，该Cy1基任选地被一个或多个R4a取代基取代；
(2)HetA代表5-至10-元(例如6-至10-元)杂环基，其可以为芳族的、完全饱和的或部分不饱和的，且含有一个或多个选自O、S和N的杂原子，该杂环基可包含一个或两个环且，该HetA基任选地被一个或多个R4b取代基取代；
(3)B代表选自2-氮杂双环[4.1.0]庚基、1-氮杂双环-[2.2.2]辛基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二噁烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋吖基、苯并[c]异噁唑烷基、2,1,3-苯并噁二唑基、苯并噁唑烷基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、2,1,3-苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、2,3-二氢苯并咪唑基、二氢呋喃基(例如2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢呋喃基)、2,3-二氢苯并[b]呋喃基、1,3-二氢苯并-[c]呋喃基、二氢吡喃基(例如3,4-二氢吡喃基、3,6-二氢吡喃基)、4,5-二氢-1H-马来酰亚胺基、1,3-二氢-2,1-苯并异噁唑基2,3-二氢吡咯并[2,3-b]吡啶基、二噁烷基、二氧戊环基、呋吖基、六氢嘧啶基、乙内酰脲基、咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,3-b]噻唑基、茚满基、茚基、二氢吲哚基、异苯并呋喃基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、异噁唑烷基、酮酸哌啶基(例如2-酮酸哌啶基、3-酮酸哌啶基或4-酮酸哌啶基)、吗啉基、噁二唑基、1,2-或1,3-噁嗪基、噁唑烷基、噁唑基、哌啶基(例如哌啶-1-基，或特别是哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-5-基或哌啶-6-基)、哌嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、哒嗪基、吡咯烷酮基、吡咯啉基(例如3-吡咯啉基)、吡咯基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[5,1-b]吡啶基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、环丁砜基、3-环丁烯砜基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、3,4,5,6-四氢吡啶基、1,2,3,4-四氢嘧啶基、3,4,5,6-四氢嘧啶基、四氢噻吩基、4,5,6,7-四氢苯并咪唑基、4,5,6,7-四氢苯并吡唑基、四亚甲基亚砜、四唑基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、噻吩并[5,1-c]吡啶基、噻吩基、三嗪基、三唑基、1,3,4-三唑并[2,3-b]嘧啶基，更特别地，苯并呋喃基、吲唑基、吲哚基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡啶酮基、嘧啶基、吡咯并[1，5-a]吡啶基，以及仍更特别地，苯基的基团，其中B在需要时任选地被一个或多个R4c或R4d取代基取代(例如B代表选自苯并呋喃基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡啶酮基、嘧啶基、吡咯并[1,5-a]吡啶基和苯基的基团，其中B在需要时任选地被一个或多个R4c或R4d取代基取代)。
在本发明的某些实施方式中，B代表苯基，且式I化合物可表示为式Ia化合物，
Figure BDA00002227685800341
其中s代表0至5(例如0至3，或特别是0至2)，且R4c、A、L1、L2和R1如上对于式I化合物中的定义。
在本发明的某些实施方式中，式I化合物可分别表示为式Ixa、Iya或Iza的化合物，
其中s1、s2和s3独立地代表0至5(例如0至3，或特别是0至2)，且A’、A”、A”’、L1、L2、R4c和R1如上对于式I(或A1、或特别地，Ix、Iy或Iz)化合物中的定义。
可以提到的本发明的实施方式包括式I (或A1，或特别是Ix、Iy、Iz、Ixa、Iya和Iza、或更特别地，Ia)化合物，其中：
(1)R1代表H、CH3、CF3、CH2F、CHF2、CH2CH3、CH2CF3、(CH2)2OCH3、(CH2)2OCF3、(CH2)3OCH3、(CH2)3OCF3、(CH2)2NH2、(CH2)2NH(CH3)、(CH2)2N(CH3)2、(CH2)3NH2、(CH2)3NH(CH3)或(CH2)3N(CH3)2；
(2)L1代表S、NH、CH=CH或特别是CH2、直接键、O或C(O)(例如L1代表S、NH、CH=CH、直接键、O或C(O)，或特别是直接键、O或C(O)，或特别是L1代表直接键)；
(3)L2代表CH2、直接键、O或C(O)(例如L2代表直接键或O，或特别是L2代表直接键)；
(4)R2a、R2b、R2c和R3a独立地代表H、CH3、CF3、CH2F、CHF2、CH2CH3或CH2CF3(例如R2a代表CH3、CF3、CH2F、CHF2、CH2CH3或CH2CF3，且R2b、R2c和R3a独立地代表H、CH3、CF3、CH2F、CHF2、CH2CH3或CH2CF3)；
(5)A代表选自2,2,6,6-四甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸基、八氢异喹啉-(1H)-基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、哒嗪酮基，或特别是环戊基、二氢呋喃基(例如2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢呋喃基)、4,5-二氢-1H-马来酰亚胺基、二噁烷基、呋吖基、乙内酰脲基、咪唑基、异噁唑基、异噁唑烷基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯啉基(例如3-吡咯啉基)、吡咯基、吡咯烷酮基、环丁砜基、3-环丁烯砜基、四氢呋喃基、四亚甲基亚砜、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻吩基、三唑基，特别是2-氮杂双环[4.1.0]庚基、1-氮杂双环-[2.2.2]辛基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并[c]异噁唑烷基、苯并吗啉基、2,1,3-苯并噁二唑基、苯并噁嗪基(包括3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪基)、苯并噁唑烷基、苯并吡唑基、苯并[e]嘧啶、2,1,3-苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咔唑基、色满基、色烯基、噌嗪基、(1Z,2Z,4Z,6Z,8Z)-环癸五烯基、环己基、环戊烯基、十氢异喹啉基、2,3-二氢苯并咪唑基、1,3-二氢苯并-[c]呋喃基、1,3-二氢-2,1-苯并异噁唑基、二氢吡喃基(例如3,4-二氢吡喃基、3,6-二氢吡喃基)、2,3-二氢吡咯并[2,3-b]吡啶基、二氧戊环基、六氢嘧啶基、咪唑并[2,3-b]噻唑基、茚满基、吲唑基、茚基、二氢吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异硫代色满基、酮酸哌啶基(例如2-酮酸哌啶基、3-酮酸哌啶基或4-酮酸哌啶基)、萘并[1,2-b]呋喃基、萘啶基(包括1,6-萘啶基，或特别是1,5-萘啶基和1,8-萘啶基)、1,2-或1,3-噁嗪基、噁唑烷基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、哌嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、哒嗪基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[5,1-b]吡啶基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、喹唑啉基、喹嗪基、喹喔啉基、4,5,6,7-四氢苯并咪唑基、4,5,6,7-四氢苯并吡唑基、5,6,7,8-四氢苯并-[e]嘧啶、四氢异喹啉基(包括1,2,3,4-四氢异喹啉基和5,6,7,8-四氢异喹啉基)、四氢喹啉基(包括1,2,3,4-四氢喹啉基和5,6,7,8-四氢喹啉基)、四氢吡喃基、四氢吡啶基(例如3,4,5,6-四氢吡啶基)、1,2,3,4-四氢嘧啶基、3,4,5,6-四氢嘧啶基、四氢噻吩基、噻吩并[5,1-c]吡啶基、硫代色满基、噻吩基、三嗪基、1,3,4-三唑并[2,3-b]嘧啶基，特别是苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并[b]呋喃基、环己基、呋喃基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吲哚基、异喹啉基、吗啉基、萘基(例如1-萘基、2-萘基、1,2,3,4-四氢化萘)、哌啶基、嘧啶基、吡咯烷基吡咯并[1,5-a]吡啶基、吡嗪基、吡啶酮基(例如1-1H-吡啶-2-酮基、3-1H-吡啶-2-酮基、4-1H-吡啶-2-酮基、6-1H-吡啶-2-酮基，或特别是4-吡啶酮基)、喹啉基，更特别是苯基和吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)的基团，该环体系在需要时任选地被一个或多个R4a或R4b取代基取代；
(6)R4a至R4d在每次出现时独立地代表：
卤素，
CN，
C1-6烷基(后一个基团任选地被选自卤素、硝基、CN、C1-3烷基(后一个基团任选地被选自OH、=O、卤素、C1-3烷基和C1-3烷氧基的一个或多个取代基取代)、OR5a、S(O)qR5b、S(O)2N(R5c)(R5d)、N(R5e)S(O)2R5f、N(R5g)(R5h)和B1-C(G1)-B2-R5i的一个或多个取代基取代),
Cy3，其中Cy3是选自环丁基、环戊基、环己基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、苯基和，特别是环丙基的基团，该Cy3基任选地被选自卤素、硝基、CN、C1-3烷基(该基团任选地被选自OH、=O、卤素、C1-3烷基和C1-3烷氧基的一个或多个取代基取代)、OR6a、S(O)qR6b、S(O)2N(R6c)(R6d)、N(R6e)S(O)2R6f、N(R6g)(R6h)、B3-C(G1)-B4-R6i和芳基的一个或多个取代基取代，
Heta，其中Heta是选自吖丁啶基、二氢呋喃基(例如2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢呋喃基)、二氢吡喃基(例如3,4-二氢吡喃基、3,6-二氢吡喃基)、4,5-二氢-1H-马来酰亚胺基、二噁烷基、二氧戊环基、呋喃基、呋吖基、六氢嘧啶基、乙内酰脲基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑烷基、异噁唑基、吗啉基、1,2-或1,3-噁嗪基、噁唑烷基、噁唑基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啉基(例如3-吡咯啉基)、吡咯基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、3-环丁烯砜基、环丁砜基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基(例如3,4,5,6-四氢吡啶基)、1,2,3,4-四氢嘧啶基、3,4,5,6-四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四亚甲基亚砜、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻吩基、thiophenethyl、三唑基和三嗪基的基团，该Heta基任选地被选自卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基(后三个基团任选地被选自OH、=O、卤素、C1-3烷基和C1-3烷氧基的一个或多个取代基取代)、OR7a、S(O)qR7b、S(O)2N(R7c)(R7d)、N(R7e)S(O)2R7f、N(R7g)(R7h)、B5-C(G1)-B6-R7i和芳基的一个或多个取代基取代，
OR8，
S(O)rR9a，
S(O)2N(R9b)(R9c)，
N(R9d)S(O)2R9e，
N(R9f)(R9g)，
B7-C(O)-B8-R9h，
B7-C(G1)-B8-R9h，
=O，
或当两个R4a、R4b、R4c或R4d基团连接到Cy1、HetA、Cy2或HetB基团的非芳族部分中的同一个碳原子时，它们可与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的3至6-元环(例如二氧戊环基或1,4-二噁烷基)，所述环任选地含有一个至三个选自O、S和N的杂原子，并且所述环任选地被一个或多个R9i取代基取代；
(7)G1在每次出现时独立地代表O；
(8)R8在每次出现时独立地代表：
H，
C1-6烷基，后一个基团任选地被一个或多个选自卤素、-CN、C3-6环烷基、芳基、Het4、-C(O)OR10、-C(O)R11和-C(O)N(RN1)(RN2)的取代基取代，
(例如R8在每次出现时独立地代表H或任选地被氟取代的C1-3烷基(例如CH2F、CHF2、CH2CH3、CH2CF3，或特别是CH3或CF3)；
(9)每个芳基独立地代表苯基且任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：
卤素，
C1-3烷基，后一个基团任选地被选自卤素、-N(RN4)(RN5)和-ORa的一个或多个取代基取代，和
-ORa；
(10)Ra在每次出现时独立地代表：
H，
C1-3烷基(后一个基团任选地被选自卤素、OH和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代)或
C3-6环烷基(后一个基团任选地被选自卤素、OH、=O、C1-6烷基和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代)。
在本发明的某些其他实施方式中，B代表苯基且L2代表直接键且式I化合物可表示为式Ib的化合物，
其中R4c、A和L1如上对于式I(和A1，或特别是Ia)化合物所定义，且t代表0至5(例如从0至3，或特别是从0至2)。
在本发明的某些实施方式中，式I化合物可分别表示为式Ixb、Iyb或Izb化合物，
Figure BDA00002227685800391
其中t1、t2和t3独立地代表0至5(例如0至3，或特别是0至2)，且A’、A”、A”’、R4c和L1如上对于式I(或A1，或特别是Ix、Iy、Iz、Ia、Ixa、Iya或Iza)化合物所定义。
在本发明的某些实施方式中，式I (或A1，或特别是Ix、IyIz、Ixa、Iya、Iza、Ixb、Iyb、Izb，或特别是Ia或Ib)化合物是其中：
(1)L1代表S、NH、CH=CH，或特别是直接键或O(例如L1代表直接键)；
(2)A代表选自呋喃基、吡咯烷基、吡唑基、噁唑基，特别是苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并[b]呋喃基、环己烯基、十氢异喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吲哚基、异喹啉基、吗啉基、萘基(例如1-萘基、2-萘基、1,2,3,4-四氢化萘)、哌啶基、嘧啶基、吡咯并[1,5-a]吡啶基、吡嗪基、吡啶酮基(例如1-1H-吡啶-2-酮基、3-1H-吡啶-2-酮基、4-1H-吡啶-2-酮基、6-1H-吡啶-2-酮基，或特别是4-吡啶酮基)、喹啉基，特别是苯基和吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)的基团，该A基团在需要时任选地被一个或多个R4a或R4b取代基取代；
(3)R4a和R4b在每次出现时独立地代表：
卤素(例如碘，或特别是氯、溴或氟)，
CN，
C1-6烷基(后一个基团任选地被选自芳基或特别是卤素和OR5a的一个或多个取代基取代)，
Cy3，其中Cy3是选自环丁基、环戊基、环己基苯基、和特别是环丙基的基团，该Cy3基团任选地被选自卤素、硝基、CN、C1-3烷基(该基团任选地被一个或多个选自OH、=O、卤素、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代)、OR6a、S(O)qR6b、S(O)2N(R6c)(R6d)、N(R6e)S(O)2R6f、N(R6g)(R6h)、B3-C(G1)-B4-R6i和芳基的一个或多个取代基取代，
Heta，其中Heta是选自吖丁啶基(azetidinyl)，和特别是二噁烷基和二氧戊环基的基团，该Heta基团任选地被选自卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基(后三个基团任选地被选自OH、=O、卤素、C1-3烷基和C1-3烷氧基的一个或多个取代基取代)、OR7a、S(O)qR7b、S(O)2N(R7c)(R7d)、N(R7e)S(O)2R7f、N(R7g)(R7h)、B5-C(G1)-B6-R7i和芳基的一个或多个取代基取代，
OR8，
S(O)rR9a，
N(R9f)(R9g)，
B7-C(G1)-B8-R9h，
=O，
或当两个R4a或R4b基团连接到Cy1或HetA基团的非芳族部分中的同一个碳原子时，它们可与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的5-元环(例如二氧戊环基)，所述环任选地含有一个至两个选自O和N的杂原子，并且所述环任选地被一个或多个R9i取代基取代，
(例如R4a或R4b在每次出现时独立地代表CH2F，或特别是碘、丁基、CH(CH3)OH、OCH2CH2CH3、NH(CH3)、NHC(O)O-叔丁基、吗啉代、苯基，或特别是溴、吡唑基、咪唑基、苄基，或特别是氯、氟、CN、乙基、甲基、异丙基、CF3、CHF2、CH2CF3、CF2CF3、OH、OCH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH2F、OCHF2、OCH2CH3、OCH2CF3、OCH3、OCF3、(CH2)3OH、CH2OH、CH2OCH3、N(CH3)2、环丙基、二氧戊环基、SCH3、SCH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NHCH2CH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、S(O)2CH2CH3、NHC(O)CH3、NHS(O)2CH3、=O，或当两个R4a或R4b基团连接到Cy1或HetA基团的非芳族部分中的同一个碳原子时，它们可以形成二氧戊环基，所述环任选地含有一个至两个选自O和N的杂原子，并且所述环任选地被一个或多个R9i取代基取代；
(4)R4c或R4d在每次出现时独立地代表：
卤素，
CN，
C1-3烷基(后一个基团任选地被选自卤素和OR5a的一个或多个取代基取代)，
OR8，
N(R9f)(R9g)，或
B7-C(G1)-B8-R9h
(例如R4c或R4d在每次出现时独立地代表CH2OCH3，或特别是溴代咪唑基、S(O)2CH3、=O，或更特别是、氯、氟、CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、CF3、CHF2、CH2CF3、OH、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCH2CH3、OCH2CF3、OCH3、OCF3、N(CH3)2、CH2OH、CH2OCH3、CH2CN、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、NHC(O)CH3)。
在本发明的某些实施方式中，式Ixb、Iyb或Izb化合物可分别表示为式Ixb1、Iyb1或Izb1化合物，
Figure BDA00002227685800411
其中u1、u2和u3独立地代表0至4(例如0至3或特别是1或2)，且L1、R4a、R4b、R4c、R8t1、t2和t3如上相对于式I(或A1或特别是Ix、Iy、Iz、Ia、Ixa、Iya、Iza、Ib、Ixb、Iyb或Izb)化合物所定义(例如L1代表键且R4a、R4b、R4c和R8如上对于式I(或A1或特别是Ix、Iy、Iz、Ia、Ixa、Iya、Iza、Ib、Ixb、Iyb或Izb)化合物所定义)。
在本发明的某些实施方式中，式Ib、Ixb、Iyb、Izb、Ixb1、Iyb1或Izb1化合物(例如Iyb1化合物)是如下化合物，其中：
(1)t、t1、t2或t3代表3，或特别是2、1或0；且
(2)被(R4c)t、(R4c)t1、(R4c)t2或(R4c)t3取代的苯基在相对于连接1,2,4-三嗪基的点的邻位是未取代的。
在本发明的某些其他实施方式中，B代表未取代的苯基且L2代表直接键，且式I化合物可表示为式Ic化合物，
Figure BDA00002227685800421
其中A和L1如上对于式I (或A1，或特别是Ia或Ib)化合物所定义。
可以提到的本发明的实施方式包括式I (或A1，或特别是Ix、IyIz、Ixa、Iya、Iza、Ixb、Iyb、Izb、Ixb1、Iyb1、Izb1，或特别是，Ia、Ib或Ic)化合物，其中：
(1)L1代表键或O(例如L1代表直接键)；
(2)A代表呋喃基、咪唑基、酮酸哌啶基(例如2-酮酸哌啶基、3-酮酸哌啶基或4-酮酸哌啶基)、吡嗪基、吡咯烷基、吡咯烷酮基，特别是环己烯基、吡啶酮基(例如1-1H-吡啶-2-酮基、3-1H-吡啶-2-酮基、4-1H-吡啶-2-酮基、6-1H-吡啶-2-酮基，或特别是4-吡啶酮基)、或更特别是吗啉基、哌啶基、苯基或吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)，该A基团在需要时任选地被一个或多个R4a或R4b取代基取代；
(3)R4a或R4b在每次出现时独立地代表CH2F、环丙基、N(Me)2、Br、=O、吖丁啶，或特别是氯、氟、乙基、甲基、CF3、CHF2、CH2CF3、CF2CF3、OH、OCH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH2F、OCHF2、OCH2CH3、OCH2CF3、OCH3、OCF3、(CH2)3OH、CH2OH或CH2OCH3(例如R4a或R4b在每次出现时独立地代表氯、氟、乙基、甲基、CF3、CHF2、CH2CF3、CF2CF3)。
可以提到的本发明的进一步实施方式涉及式I (或A1，或特别是Ia、Ib、或更特别是Ic)化合物，其中：
(1)L1代表直接键；
(2)A代表包含至少一个N原子的非芳族、6-元HetA环，该HetA基任选地被一个或多个R4b取代基取代，其中HetA环连接到基本N原子以外的分子剩余部分。
此实施方式包括其中L1代表直接键，A代表任选地被一个或多个R4b取代基取代的哌啶基或吗啉基，R1代表H，L2代表直接键且B代表任选地被一个或多个R4c取代基取代的苯基的那些。
可以提到的本发明仍进一步的实施方式涉及式I (或A1，或特别是Ia、Ib、或更特别是Ic)化合物，其中：
(1)L1代表O；
(2)A代表任选地被一个或多个R4a取代基取代的6-元Cy1基团。
此实施方式包括其中L1代表O，A代表吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基或特别是任选地被一个或多个R4a取代基取代的苯基，R1代表H，L2代表直接键且B代表任选地被一个或多个R4c取代基取代的苯基的那些。
在本发明的某些其他实施方式中，B代表苯基且L1和L2代表直接键，且式I化合物可以表示为式Iyc化合物，
Figure BDA00002227685800431
其中v1代表0至4(例如0至3，或特别是1或2)，w1独立地代表0至5(例如0至3，或特别是0至2)，且R4b和R4c如上对于式I(或A1或特别是Iy、Ia、Iya、Ib、Iyb、Iyb1或Ic)化合物所定义。
可以提到的本发明的实施方式涉及式Iyc化合物，其中：
(1)R4b在每次出现时独立地代表NMe2、Br、吖丁啶-1-基、CH2F或特别是氯、氟、乙基、甲基、环丙基、CF3、CHF2、CH2CF3、CF2CF3或OCH3；
(2)R4c在每次出现时独立地代表CN、氯、氟、乙基、甲基、CH2OCH3、CF3、CHF2、CH2CF3、CF2CF3、OH、OCH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH2F、OCHF2、OCH2CH3、OCH2CF3、OCH3、OCF3、(CH2)3OH、CH2OH或CH2OCH3；
(3)v1代表0至4；
(4)w1代表0至3。
可以提到的本发明的进一步的实施方式涉及式Iyc化合物，其中：
(1)R4b在每次出现时独立地代表NMe2、Br、吖丁啶-1-基、CH2F、CHF2或特别是环丙基、OCH3、或更特别是氯、甲基或CF3；
(2)R4c在每次出现时独立地代表CN、氯、氟、CH2OCH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2F或OCHF2；
(3)v1代表1或2；
(4)w1代表0至3(例如3，或特别是2、1或0)；
(5)相对于连接1,2,4-三嗪基的点，R4b取代基连接到吡啶基的3-和/或5-位；
(6)苯环是未取代的或在相对于连接1,2,4-三嗪基的点的间位和/或对位被一至三个R4c取代基取代。
可以提到的本发明的仍进一步的实施方式涉及式Iyc化合物，其中：
(1)R4b在每次出现时独立地代表NMe2、Br、吖丁啶-1-基、CH2F、CHF2或特别是环丙基、OCH3、或更特别是氯、甲基或CF3；
(2)R4c在每次出现时独立地代表CN、氯、氟、CH2OCH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2F或OCHF2；
(3)v1代表1或2；
(4)w1代表0至3(例如3，或特别是2、1或0)；
(5)相对于连接1,2,4-三嗪基的点，R4b取代基连接到吡啶基的3-和/或5-位；且
(6)苯环是未取代的，或在相对于连接1,2,4-三嗪基的点的间位和/或对位被一至三个R4c取代基取代。
可以提到的本发明的仍进一步的实施方式涉及式Iyc化合物，其中：
(1)v1代表1，且相对于连接1,2,4-三嗪基的点，R4b取代基连接到吡啶基的3-位；
(2)v1代表2，且相对于连接1,2,4-三嗪基的点，R4b取代基连接到吡啶基的3-和5-位。
可以提到的式I(或Ix、Iy、Iz、Ixa、Iya、Iza、Ixb、Iyb、Izb、Ixb1、Iyb1、Izb1和Iyc、或更特别是Ia、Ib或Ic)化合物包括其中，当A’、A”、A”’或特别是A是取代的6-元Cy1或HetA基(或Cy1’、HeA’、HetA”或HetA”’基)时，相对于连接分子其他部分的点，取代基位于邻位或特别是间位或对位(例如当A代表取代的6-元Cy1或HetA基时，则相对于连接分子其他部分的点，在A的间位或对位至少有一个取代基，任选在邻位有取代基，或更特别地，在A的间位或对位至少有一个取代基且在邻位没有取代基)。在特别的实施方式中，6-元Cy1、Cy1’、HetA、HetA’、HetA”或HetA”’基具有：
-在邻位无取代基；
-在一个或两个间位有取代基；并且任选地，对于Cy1、Cy1’或HetA；
-在对位有取代基。
例如，在本发明的具体实施方式中，式I(或A1或特别是Ix、Iy、Iz、Ia、Ixa、Iya、Iza、Ib、Ixb、Iyb、Izb、Ixb1、Iyb1、Izb1、Ic或Iyc)化合物可分别表示为式Ixd、Iyd或Izd化合物，
Figure BDA00002227685800461
其中：
rr1代表0至3(例如1或特别是0)；
rr2和rr3独立地代表0至2(例如1或特别是0)；
ss和tt在每次出现时独立地代表0或1，只要ss和tt不都代表0；
R4a’与R4a的定义相同；
R4b’与R4b的定义相同；且
B、L1、L2、R4a和R4b如上对于式I (或A1或特别是Ix、Iy、Iz、Ia、Ixa、Iya、Iza、Ib、Ixb、Iyb、Izb、Ixb1、Iyb1、Izb1、Ic或Iyc)化合物所定义。
可以提到的本发明的实施方式涉及式Ixd、Iyd和Izd的化合物，其中R4a、R4a’、R4b和R4b’独立地代表环丙基、碘、溴、氯、氟、乙基、甲基、d3-甲基、异丙基、-C≡CH、苯基、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CF2CF3、CN、=O、OH、OCH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH2F、OCHF2、OCH2CF3、OCF3、(CH2)3OH、CH2OH或CH2OCH3、CH(CH3)OH、C(CH3)3OH、CH2CH2OH、NH2、N(CH3)2、N(H)CH2CH3、N(H)C(O)CH3、C(O)CH3、C(O)N(CH3)2、S(O)2CH3、S(O)CH3、SCH3、S(O)2CF3、吖丁啶、吗啉或二氧戊环(dioxolane)(例如OH、氯、氟、溴、乙基、甲基、d3-甲基、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CF2CF3或N(H)C(O)CH3)。
可以提到的本发明的实施方式涉及式Ixd、Iyd和Izd的化合物，其中R4a、R4a’、R4b和R4b’在每次出现时独立地代表：
(a)卤素，
(b)CN，
(c)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，后三个基团任选地被选自卤素、硝基、CN、OR5a、S(O)qR5b、S(O)2N(R5c)(R5d)、N(R5e)S(O)2R5f、N(R5g)(R5h)、B1-C(G1)-B2-R5i和Het1的一个或多个取代基取代(例如选自硝基、CN、OR5a、S(O)qR5b、S(O)2N(R5c)(R5d)、N(R5e)S(O)2R5f、N(R5g)(R5h)、B1-C(G1)-B2-R5i和Het1的一个或多个取代基)，
(d)Cy3，该Cy3基任选地被选自硝基、CN、OR6a、S(O)qR6b、S(O)2N(R6c)(R6d)、N(R6e)S(O)2R6f、N(R6g)(R6h)、B3-C(G1)-B4-R6i和Het2的一个或多个取代基取代，
(e)Heta，该Heta基任选地被选自卤素、硝基、CN、OR7a、S(O)qR7b、S(O)2N(R7c)(R7d)、N(R7e)S(O)2R7f、N(R7g)(R7h)、B5-C(G1)-B6-R7i和Het3的一个或多个取代基取代，
(f)OR8，
(g)S(O)rR9a，
(h)S(O)2N(R9b)(R9c)，
(i)N(R9d)S(O)2R9e，
(j)N(R9f)(R9g)，或
(k)B7-C(G1)-B8-R9h，
其中R5a至R5i、R6a至R6i、R7a至R7i、R8、R9a至R9h、Cy3、Het1至Het3、Heta、B1至B8、G1、q和r如上所定义。
可以提到的本发明的实施方式涉及式Ixd、Iyd和Izd的化合物，其中：
(1)R4a和R4b在每次出现时独立地代表OH、OCH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH2F、OCHF2、OCH2CH3、OCH2CF3、OCH3、OCF3、(CH2)3OH、CH2OH或CH2OCH3、NH2、NHCH(CH3)2、NHCH3、NHCH2CH3、NHCH2CH3、NH(CH(CH3)2)2、NH(CH3)2、NH(CH2CH3)2或NH(CH2CH3)2)；
(2)ss和tt之和为1；
(3)rr1、rr2和rr3为0；
(4)L1和L2均代表直接键。
可以提到的本发明的进一步的实施方式涉及式Ixd、Iyd和Izd的化合物，其中：
(1)R4a和R4b在每次出现时独立地代表CH2F，或特别是环丙基、氯、氟、乙基、甲基、CF3、CHF2、CH2CF3、CF2CF3、OH、OCH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH2F、OCHF2、OCH2CH3、OCH2CF3、OCH3、OCF3、(CH2)3OH、CH2OH或CH2OCH3；
(2)ss和tt均为1；
(3)rr1是1，或特别是0；
(4)rr2和rr3是0；
(5)如果存在，R4a’连接到相对于L1的4-位，且代表环丙基、氯、氟、乙基、甲基、CF3、CHF2、CH2CF3、CF2CF3、OH、OCH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH2F、OCHF2、OCH2CH3、OCH2CF3、OCH3、OCF3、(CH2)3OH、CH2OH或CH2OCH3；
(6)L1和L2均代表直接键。
可以提到的本发明的仍进一步的实施方式涉及式Ixd、Iyd和Izd的化合物，其中：
(1)R4a和R4b在每次出现时独立地代表CH2F，或特别是环丙基、氯、氟、乙基、甲基、CF3、CHF2、CH2CF3、CF2CF3、OH、OCH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH2F、OCHF2、OCH2CH3、OCH2CF3、OCH3、OCF3、(CH2)3OH、CH2OH或CH2OCH3(例如氯、氟、乙基、甲基、CF3、CHF2、CH2CF3、CF2CF3)；
(2)ss和tt均为1；
(3)rr1、rr2和rr3为0；且
(4)L1和L2均代表直接键。
可以提到的本发明的实施方式涉及式Ixd、Iyd和Izd的化合物，其中R4a、R4a’、R4b和R4b’如上定义，且化合物为式A1化合物(即其中L1和L2均代表直接键；且B代表如上定义的CyBB或HetBB。在本发明此实施方式中，R4a、R4a’、R4b和R4b’独立地代表环丙基、碘、溴、氯、氟、乙基、甲基、d3-甲基、异丙基、-C≡CH、苯基、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CF2CF3、CN、=O、OH、OCH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH2F、OCHF2、OCH2CF3、OCF3、(CH2)3OH、CH2OH或CH2OCH3、CH(CH3)OH、C(CH3)3OH、CH2CH2OH、NH2、N(CH3)2、N(H)CH2CH3、N(H)C(O)CH3、C(O)CH3、C(O)N(CH3)2、S(O)2CH3、S(O)CH3、SCH3、S(O)2CF3、吖丁啶、吗啉或二氧戊环(例如OH、氯、氟、溴、乙基、甲基、d3-甲基、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CF2CF3或N(H)C(O)CH3)。
可以提到的其他式I化合物包括下文所述的实施例的化合物。因此，可以提到的本发明的实施方式包括其中式I化合物是选自下列化合物的那些：
(i)5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；或，特别是，
(ii)6-(2-甲氧基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(iii)6-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(iv)6-(4-氟苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(v)6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(vi)6-(3-氯苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(vii)6-(4-氯苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(viii)5-苯基-6-(哌啶-1-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ix)6-(2-氯苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(x)6-(呋喃-2-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xi)6-苯氧基-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xii)6-(吗啉-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xiii)6-(3-甲基哌啶-1-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xiv)6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xv)6-(3-氟苯氧基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xvi)6-(4-氟苯氧基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xvii)6-(2-氟苯氧基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xviii)6-(4-甲氧基苯氧基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xix)6-(3-氯苯基)-5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xx)5-苯基-6-(3,4,5-三氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xxi)6-(2,6-二甲基吗啉-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xxii)5-苯基-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xxiii)6-(3-氯苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xxiv)5-苯基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xxv)6-(3,5-二氟苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xxvi)5-苯基-6-[2-(丙-2-基)苯氧基]-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xxvii)6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xxviii)6-(3,5-二氯苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xxix)6-(5-氯吡啶-3-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xxx)6-(3-氯-4-氟苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xxxi)6-(3-氟-5-甲氧基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xxxii)6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xxxiii)5-苯基-6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xxxiv)6-(3-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xxxv)6-(3-氯-5-甲氧基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xxxvi)6-(3-氨基苯氧基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xxxvii)6-(3-氯苯氧基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xxxviii)6-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xxxix)6-(3-溴苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xl)6-(3,5-二氯苯氧基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xli)5-苯基-6-[3-(三氟甲基)哌啶-1-基]-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xlii)6-(1H-吲哚-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xliii)6-(3,5-二氟苯氧基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xliv)6-(八氢喹啉-1(2H)-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xlv)6-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xlvi)6-(3-氟苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xlvii)6-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xlviii)3-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)苄腈；
(xlix)6-(3,5-二甲氧基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(l)6-(3,5-二甲基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(li)6-(3,4-二甲基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lii)6-[3-(二甲氨基)苯基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(liii)N-[3-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)苯基]乙酰胺；
(liv)N-[3-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)苯基]甲磺酰胺；
(lv)6-(3-三氟甲氧基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lvi)6-(1-苯并呋喃-5-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lvii)5-苯基-6-[3-(丙-2-基)苯基]-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lviii)6-(3,5-二氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lix)6-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lx)4-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-甲氧基苯酚；
(lxi)4-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-2,6-二甲基苯酚；
(lxii)4-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-氯苯酚；
(lxiii)6-(2-氯吡啶-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lxiv)6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lxv)6-(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lxvi)6-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lxvii)6-(3-氯-5-(二甲氨基)苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lxviii)3-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苄腈；(lxix)4-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-2,6-二甲基苄腈；
(lxx)6-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lxxi)6-(3-氯-5-甲基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lxxii)6-(3-(甲硫基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lxxiii)6-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lxxiv)6-(3-乙氧基-5-(三氟甲基)苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lxxv)6-(3-叔丁基-5-甲基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lxxvi)6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lxxvii)4-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-氯苄腈；
(lxxviii)6-(3-乙基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lxxix)6-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lxxx)6-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lxxxi)6-(3-(1,3-二氧戊环-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lxxxii)5-苯基-6-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lxxxiii)6-(3-(甲氧基甲基)苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lxxxiv)5-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
(lxxxv)6-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lxxxvi)6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lxxxvii)1-(3-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)苯基)乙酮；
(lxxxviii)4-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)苯甲酰胺；
(lxxxix)6-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xc)6-(4-氟-3-甲基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xci)6-(3-溴-5-氯苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xcii)6-(萘-2-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xciii)5-苯基-6-m-甲苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xciv)5-苯基-6-(吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xcv)4-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)苯酚；
(xcvi)6-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xcvii)6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xcviii)5-苯基-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xcix)6-(2-环丙基吡啶-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(c)5-苯基-6-(2,2,6,6-四甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ci)6-(5-氯-2-氟-3-甲基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cii)6-(2,6-二氯吡啶-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ciii)6-(3-溴-5-(三氟甲氧基)苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(civ)4-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-氯-6-甲氧基苯酚；
(cv)6-(3,5-二氯-4-乙氧基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cvi)6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cvii)4-(3-氨基-5-(3-氟苯基)-1,2,4-三嗪-6-基)-2,6-二甲基苄腈；
(cviii)6-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(3-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cix)6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(3-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cx)4-(3-氨基-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-6-基)-2,6-二甲基苄腈；
(cxi)6-(3-氯-5-丙氧基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxii)6-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxiii)6-(2-氯吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxiv)6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxv)4-(3-氨基-5-(4-氯苯基)-1,2,4-三嗪-6-基)-2,6-二甲基苄腈；
(cxvi)6-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(4-氯苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxvii)5-(4-氯苯基)-6-(2-氯吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxviii)6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氯苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxix)4-(3-氨基-5-(3-氯苯基)-1,2,4-三嗪-6-基)-2,6-二甲基苄腈；
(cxx)6-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(3-氯苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxxi)5-(3-氯苯基)-6-(2-氯吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxxii)6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(3-氯苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxxiii)4-(3-氨基-6-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-5-基)苄腈；
(cxxiv)4-(3-氨基-6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-5-基)苄腈；
(cxxv)4-(3-氨基-5-(3-氯-5-氟苯基)-1,2,4-三嗪-6-基)-2,6-二甲基苄腈；
(cxxvi)5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxxvii)6-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxxviii)6-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxxix)6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxxx)4-(3-氨基-5-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三嗪-6-基)-2,6-二甲基苄腈；
(cxxxi)4-(3-氨基-5-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-6-基)-2,6-二甲基苄腈；
(cxxxii)5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxxxiii)5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(2-氯吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxxxiv)5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxxxv)4-(3-氨基-5-(3,4-二氟苯基)-1,2,4-三嗪-6-基)-2,6-二甲基苄腈；
(cxxxvi)6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(3,4-二氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxxxvii)6-(2-氯吡啶-4-基)-5-(3,4-二氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxxxviii)6-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(3,4-二氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxxxix)6-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(4-(甲氧基甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxl)6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-(甲氧基甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxli)6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxlii)6-(3-氯-5-甲基苯基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxliii)6-(6-氟吡啶-3-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxliv)6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxlv)6-(3,5-二异丙基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxlvi)6-(3-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxlvii)N-(4-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
(cxlviii)5-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-氟苄腈；
(cxlix)3-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
(cl)6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cli)4-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
(clii)6-(3-(吗啉-4-基)苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cliii)6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cliv)6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(clv)6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(clvi)6-(3-(甲基亚硫酰基)苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(clvii)4-(3-氨基-6-(2-氯吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-5-基)苄腈；
(clviii)4-(3-氨基-5-(4-(甲氧基甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-6-基)-2,6-二甲基苄腈；
(clix)6-(2-氯吡啶-4-基)-5-(4-(甲氧基甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(clx)6(E)-5-苯基-6-苯乙烯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(clxi)6-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)二氢吲哚-2-酮；
(clxii)5-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)吡啶-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(clxiii)6-(3-甲氧基哌啶-1-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(clxiv)6-(3-乙炔基哌啶-1-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(clxv)6-(2,6-二甲基吗啉-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(clxvi)6-(2-乙基吗啉代)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(clxvii)5-苯基-6-(6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(clxviii)6-(2,2-二乙基吗啉代)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(clxix)6-(2,2-二甲基吗啉代)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(clxx)(1-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-3-甲基哌啶-3-基)甲醇；
(clxxi)6-(3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(clxxii)1-(1-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)哌啶-3-基)乙醇；
(clxxiii)(1-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)哌啶-3-基)甲醇；
(clxxiv)1-(1-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)哌啶-3-基)乙酮；
(clxxv)6-(八氢异喹啉-2(1H)-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(clxxvi)N6-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3,6-二胺；
(clxxvii)5-苯基-6-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]-1,2,4-三嗪-3-胺；
(clxxviii)5-苯基-6-(3-苯基哌啶-1-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(clxxix)(4-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)吗啉-2-基)甲醇；
(clxxx)5-苯基-6-(3-(丙氧基甲基)吡咯烷-1-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(clxxxi)2-(1-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)哌啶-3-基)丙-2-醇；
(clxxxii)6-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(clxxxiii)1-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-3-乙基哌啶-3-醇；
(clxxxiv)2-(4-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)吗啉-2-基)乙醇；
(clxxxv)6-(3,5-二甲基苯氧基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(clxxxvi)6-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(clxxxvii)1-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)吡啶-4(1H)-酮；
(clxxxviii)6-(4-甲基苯氧基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(clxxxix)6-(4-氯苯氧基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxc)6-(3,4-二氟苯氧基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxci)6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧代]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxcii)6-[(2-甲基吡啶-3-基)氧代]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxciii)6-[(6-氯吡啶-3-基)氧代]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxciv)4-[(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)氧代]苄腈；
(cxcv)6-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]氧代}-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxcvi)6-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氧代]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxcvii)1-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)哒嗪-4(1H)-酮；
(cxcviii)1-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-3,5-二氯吡啶-4(1H)-酮；
(cxcix)6-(2,4-二氟苯氧基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cc)5-苯基-6-(吡啶-3-基氧基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cci)6-[(4-甲基吡啶-3-基)氧代]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccii)5-苯基-6-(p-甲苯基硫代)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cciii)3-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-氯苯酚；
(cciv)6-(3-氯-5-乙烯基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccv)6-(3-氯-5-环丙基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccvi)6-(3,5-二氯苯基)-5-(3-甲基哌啶-1-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccvii)6-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccviii)5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(2-氯吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccix)6-(2-氯吡啶-4-基)-5-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccx)4-(3-氨基-5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-6-基)-2,6-二甲基苄腈；
(ccxi)6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxii)6-(2-氯吡啶-4-基)-5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxiii)6-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxiv)5-(3-氨基-5-(3-氟苯基)-1,2,4-三嗪-6-基)-2-氯苯酚；
(ccxv)4-[3-氨基-6-(3-氯-4-羟基苯基)-1,2,4-三嗪-5-基]苄腈；
(ccxvi)3-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚；
(ccxvii)5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxviii)5-(3,5-二氟苯基)-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxix)5-(3,4-二氟苯基)-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxx)5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxxi)5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxxii)6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(3-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxxiii)5-(4-氯苯基)-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxxiv)4-(3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-5-基)苄腈；
(ccxxv)5-(3-氯苯基)-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxxvi)6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(4-(甲氧基甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxxvii)4-(3-氨基-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪-5-基)苄腈；
(ccxxviii)5-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-氯苯酚；
(ccxxix)6-(6-氯吡啶-2-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxxx)6-(4-环丙基吡啶-2-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxxxi)5-苯基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxxxii)5-苯基-6-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxxxiii)6-(6-环丙基吡啶-2-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxxxiv)5-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)吡嗪-2-醇；
(ccxxxv)4-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-2,6-二碘苯酚；
(ccxxxvi)4-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-碘苯酚；
(ccxxxvii)6-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxxxviii)4-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-(丙-2-基氧基)苯酚；
(ccxxxix)5-(3-氟苯基)-6-(2-氯吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxl)6-(2,4-二氯苯氧基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxli)6-[2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-(3,4-二氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxlii)6-[2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxliii)6-[2-(乙基氨基)-6-甲基吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxliv)6-[2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-(3-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxlv)6-[2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxlvi)6-{2-[乙基(甲基)氨基]-6-甲基吡啶-4-基}-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxlvii)6-[2-(二甲氨基)-6-甲基吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxlviii)1-[6-(2,6-d6-二甲基吡啶-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxlix)6-[2-d3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccl)5-(4-氟苯基)-6-[2-d3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccli)6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(2-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclii)6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(2-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccliii)6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccliv)6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclv)6-[2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclvi)6-[2-氯-6-(二氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclvii)6-[2-氯-6-(氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclviii)6-[2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基]-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclix)6-[2,6-双(氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclx)6-[2-(氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxi)6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(2,5-二氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxii)6-[2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-(2-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxiii)6-[2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-(2,5-二氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxiv)6-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxv)6-[2-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxvi)6-(2-环丙基-6-甲基吡啶-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxvii)5-(2-氟苯基)-6-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxviii)5-(3-氟苯基)-6-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxix)5-(4-氟苯基)-6-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxx)5-(2,5-二氟苯基)-6-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxxi)5-(3,4-二氟苯基)-6-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxxii)5-(3,5-二氟苯基)-6-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxxiii)6-[2-(吖丁啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxxiv)6-[2-甲基-6-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxxv)6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-乙基苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxxvi)5-(2,5-二氟苯基)-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxxvii)6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(4-甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxxviii)6-[2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基]-5-(3-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxxix)6-[2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基]-5-(2-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxxx)6-(3,5-二氯苯基)-5-(吡啶-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxxxi)6-(3-氯-5-甲基苯基)-5-(吡啶-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxxxii)6-[2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxxxiii)6-[2,6-双(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxxxiv)6-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(吡啶-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxxxv)6-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxxxvi)6-(3,5-二甲基苯基)-5-(吡啶-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxxxvii)6-[2-(二甲氨基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxxxviii)6-(2-溴-6-甲基吡啶-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxxxix)6-(2,6-二甲基-1-环氧吡啶-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxc)4-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-6-甲基吡啶-2-腈；
(ccxci)6-(3,5-二氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxcii)6-(3-氯-5-甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxciii)6-(3,5-二氯苯基)-5-(嘧啶-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxciv)6-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(嘧啶-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxcv)6-[2-溴-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxcvi)6-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxcvii)6-(3-氯-5-甲基苯基)-5-(嘧啶-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxcviii)N-[5-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-甲氧基苯基]乙酰胺；
(ccxcix)N-[5-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-羟基苯基]乙酰胺；
(ccc)6-(2-甲基-6-d3-甲基吡啶-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccci)1-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-3,5-二甲基吡啶-4(1H)-酮；
(cccii)6-[2-(吖丁啶-1-基)-6-甲基吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccciii)6-[2-(吖丁啶-1-基)-6-甲基吡啶-4-基]-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；和
(ccciv)6-[2-(吖丁啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺。
特别可以提及的化合物包括上述化合物(iii)，(v)，(vi)，(xiii)，(xix)至(xxi)，(xxiii)至(xxv)，(xxvii)至(xxxi)，(xxxiv)，(xxxv)，(xxxviii)，(xxxix)，(xli)，(xlv)，(xlvi)，(xlviii)至(lv)，(lvii)至(lxxxvii)，(lxxxix)至(xci)，(xciii)，(xcvi)至(cxlii)，(cxlv)至(cxlix)，(cli)，(clii)，(clvi)至(clix)至(clxxiv)，(clxxviii)，(clxxix)，(clxxxi)，(clxxxiii)，(clxxxiv)，(clxxxvii)，(cxcvii)，(cxcviii)，(cciii)至(ccv)，(ccviii)至(ccxxxiii)，(ccxxxv)至(ccxxxix)和(ccxli)至(ccciv)。
特别可以提及的化合物包括上述化合物(iii)，(v)，(vi)，(xiii)，(xix)至(xxi)，(xxiii)至(xxv)，(xxvii)至(xxxi)，(xxxiv)，(xxxv)，(xxxviii)，(xxxix)，(xli)，(xlv)，(xlvi)，(xlviii)至(lv)，(lvii)至(lxxxvii)，(lxxxix)至(xci)，(xciii)，(xcvi)至(cxlii)，(cxlv)至(cxlix)，(cli)，(clii)，(clvi)至(clix)，(clxiii)至(clxxiv)，(clxxviii)，(clxxix)，(clxxxi)，(clxxxiii)，(clxxxiv)，(clxxxvii)，(cxcvii)，(cxcviii)，(cciii)至(ccv)，(ccviii)至(ccxxxiii)，(ccxxxv)至(ccxxxix)和(ccxli)至(ccciv)。
更特别地，(xxviii)，(lix)，(lxi)，(lxiii)，(lxxi)，(lxxvi)，(lxxxv)，(lxxxvi)，(xci)，(xcvii)，(xcviii)，(xcix)，(cii)，(cviii)，(cix)，(cxii)，(cxiv)，(cxvi)，(cxvii)，(cxx)，(cxxi)，(cxxviii)，(cxxxiii)，(cxli)，(cxlii)，(clxxxvii)，(ccxvi)，(ccxviii)，(ccxxii)，(ccxxiii)，(ccxxvii)，(ccxxx)，(ccxxxvi)，(ccxxxviii)，(ccxxxix)，(ccxlv)，(ccxlix)，(ccl)，(cclii)，(cclv)，(cclvi)，(cclvii)，(cclx)，(cclxii)，(cclxiii)，(cclxvi)，(cclxvii)，(cclxviii)，(cclxix)，(cclxxii)，(cclxxxii)，(cclxxxv)，(cclxxxviii)，(ccxcv)，(ccxcix)和(cccii)。
又更特别地，可以提及的化合物包括上述化合物(lxi)，(cxiv)，(ccl)，(cclv)至(cclvii)，(cclx)，(cclxxxv)，(cclxxxviii)和(ccxcix)。可以提及的其他化合物包括：
-上述化合物(ii)至(ccxl)(例如上述化合物(ii)至(lxvii))；和
-上述化合物(lxxvi)，(cix)，(xcvii)，(cxiv)，(cxli)，(ccxvii)，(ccxviii)，(ccxxii)，(ccxxiii)和(ccxxv)。
为免存疑，在文意许可的情况下，本文中的式I化合物包括涉及式I、A1，Ia，Ib或Ic，Ix，Iy Iz，Ixa，Iya，Iza，Ixb，Iyb，Izb，Ixb1，Iyb1，Izb1，Iyc，Ixd，Iyd或Izd (或者，在一些实施方式中，涉及式I，Ia，Ib或Ic的化合物)中的任何化合物。此外，提及的式I化合物，A1，Ia，Ib或Ic中的任何化合物包括这些化合物本身、这些化合物的互变异构体以及这些化合物的药学可接受的盐或溶剂化物或药学可接受的功能性衍生物。
本文描述的一些化合物可以是新颖的。因此，本发明的另一方面涉及式I(或A1，Ia，Ib，Ic，Ix，IyIz，Ixa，Iya，Iza，Ixb，Iyb，Izb，Ixb1，Iyb1，Izb1，Iyc，Ixd，Iyd或Izd(或者，在一些实施方式中，式I，A1，Ia，Ib或Ic))的化合物，或其上文描述的药学可接受的盐或溶剂化物或药学可接受的功能性衍生物，条件是所述化合物不是以下所列：
(a)5,6-二苯基-[1,2,4]三嗪-3-基胺；
(b)5-(2-氯苯基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-[1,2,4]三嗪-3-基胺；
(c)5,6-二-p-甲苯基-[1,2,4]三嗪-3-基胺；
(d)5-(4-二甲氨基苯基)-6-苯基-[1,2,4]三嗪-3-基胺；
(e)6-(4-二甲氨基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三嗪-3-基胺；
(f)5-(2-氯苯基)-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-[1,2,4]三嗪-3-基胺；
(g)N*5*-(2,4-二氯苯基)-6-苯基-[1,2,4]三嗪-3,5-二胺；
(h)N*5*-(4-氯苯基)-6-苯基-[1,2,4]三嗪-3,5-二胺；
(i)N*5*-(4-溴苯基)-6-苯基-[1,2,4]三嗪-3,5-二胺；
(j)6-苯基-N*5*-p-甲苯基-[1,2,4]三嗪-3,5-二胺；
(k)N*5*-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-[1,2,4]三嗪-3,5-二胺；
(l)2-[5,6-双-(4-甲氧基苯基1,2,4]三嗪-3-基氨基]-乙醇；
(m)1-[5-(4-二甲氨基苯基)-6-(4-甲烷亚硫酰基苯基)-[1,2,4]三嗪-3-基氨基]-丁-2-醇；
(n)2-[5-(4-二甲氨基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三嗪-3-基氨基]-乙醇；
(o)2-[6-(4-氟苯基)-5-(4-丙氧基苯基)-[1,2,4]三嗪-3-基氨基]-乙醇；
(p)1-[5-(4-二甲氨基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三嗪-3-基氨基]-丁-2-醇；
(q)2-[5-(4-二甲氨基苯基)-6-(4-甲烷亚硫酰基苯基)-[1,2,4]三嗪-3-基氨基]-乙醇；
(r)1-[6-(4-乙氧基苯基)-5-(4-甲烷亚硫酰基苯基)-[1,2,4]三嗪-3-基氨基]-丁-2-醇；
(s)1-[5,6-双-(4-甲烷亚硫酰基苯基)-[1,2,4]三嗪-3-基氨基]-丙-2-醇；
(t)1-[5,6-双-(4-甲烷亚硫酰基苯基)-[1,2,4]三嗪-3-基氨基]-丁-2-醇；
(u)2-[5-(4-二甲氨基苯基)-6-(4-氟苯基)-[1,2,4]三嗪-3-基氨基]-乙醇；
(v)6-苄基-5-哌啶-1-基-[1,2,4]三嗪-3-基胺；
(w)6-苄基-N*5*-苯基-[1,2,4]三嗪-3,5-二胺；
(x)5-苄基-6-苯基-[1,2,4]三嗪-3-基胺；
(y)N*5*-(2,4-二氯苯基)-6-苯基-[1,2,4]三嗪-3,5-二胺；
(z)6-苯基-N*5*-o-甲苯基-[1,2,4]三嗪-3,5-二胺；
(aa)N*5*-(4-溴苯基)-6-苯基-[1,2,4]三嗪-3,5-二胺；
(bb)N*5*-(3-氯-4-氟苯基)-6-苯基-[1,2,4]三嗪-3,5-二胺；
(cc)N*5*-(2-溴苯基)-6-苯基-[1,2,4]三嗪-3,5-二胺；
(dd)N*5*-(2-氯苯基)-6-苯基-[1,2,4]三嗪-3,5-二胺；
(ee)N*5*-(4-碘苯基)-6-苯基-[1,2,4]三嗪-3,5-二胺；
(ff)N*5*-(4-氯苯基)-6-苯基-[1,2,4]三嗪-3,5-二胺；
(gg)N*5*-(4-氟苯基)-6-苯基-[1,2,4]三嗪-3,5-二胺；
(hh)N*5*-(4-氯苯基)-6-苯基-[1,2,4]三嗪-3,5-二胺；
(ii)N*5*-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-[1,2,4]三嗪-3,5-二胺；
(jj)N*5*-(4-甲基苯基)-6-苯基-[1,2,4]三嗪-3,5-二胺；
(kk)6,N*5*-二苯基-[1,2,4]三嗪-3,5-二胺；
(ll)(2S，3S，4S，5R,6R)-6-[3-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-[1,2,4]三嗪-5-基氨基]-3,4,5-三羟基四氢吡喃-2-羧酸；
(mm)(5,6-二苯基-[1,2,4]三嗪-3-基)-甲基胺；
(nn)(5,6-二呋喃-2-基-[1,2,4]三嗪-3-基)-甲基胺；
(oo)5,6-双-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三嗪-3-基胺；
(pp)丁基-(5,6-二苯基-[1,2,4]三嗪-3-基胺；
(qq)N*4*-[5,6-双-(4-氯苯基)-[1,2,4]三嗪-3-基]-N*1*,N*1*-二乙基戊烷-1,4-二胺；
(rr)N'-[5,6-双-(4-氯苯基)-[1,2,4]三嗪-3-基]-N,N-二丁基丙烷-1,3-二胺；
(ss)N'-[5,6-双-(4-氯苯基)-[1,2,4]三嗪-3-基]-N,N-二乙基丙烷-1,3-二胺；
(tt)3-[5,6-双-(4-氯苯基)-[1,2,4]三嗪-3-基氨基]-丙-1-醇；
(uu)N,N-二丁基-N'-(5,6-二苯基-[1,2,4]三嗪-3-基)-丙烷-1,3-二胺；
(vv)N'-(5,6-二苯基-[1,2,4]三嗪-3-基)-N,N-二乙基丙烷-1,3-二胺；和
(ww)3-(5,6-二苯基-[1,2,4]三嗪-3-基氨基)-丙-1-醇。
在本发明的这个方面，化合物可以是式I (或A1或特别是Ia、Ib、Ic、Ix、Iy、Iz、Ixa、Iya、Iza、Ixb、Iyb、Izb、Ixb1、Iyb1、Izb1、Iyc、Ixd、Iyd或Izd(或在某些实施方式中，式I、Ia、Ib或Ic))的化合物、或如后文所述的其药学可接受的盐或溶剂化物、或药学可接受的功能性衍生物，只要该化合物不是：
(a)2-(5,6-二苯基-[1,2,4]三嗪-3-基氨基)-乙-1-醇；
(b)3-氨基-5,6-双(2-氯苯基)-1,2,4-三嗪；和
(c)3-氨基-5,6-双(呋喃-2-基)-1,2,4-三嗪。
类似地，其他式I化合物可以是新的。在这一点上，本发明的其他方法涉及如后文所述的式I(或Ia、Ib、Ic、Ix、Iy、Iz、Ixa、Iya、Iza、Ixb、Iyb、Izb、Ixb1、Iyb1、Izb1、Iyc、Ixd、Iyd或Izd (或在某些实施方式中，式I、Ia、Ib或Ic))化合物，其中，
(i)当L1代表键或CH2，L2代表键、CH2或NH，B代表未取代的苯基且A代表苯基时，A被一个或多个R4a取代基取代；
(ii)当L1代表键，L2代表键或NH，B代表被CH3、OCH3、N(CH3)2或Cl在对位、被Cl在邻位单取代的，或被Cl在邻位和对位双取代的苯基，且A代表苯基时，A被一个或多个R4a取代基取代，只要A不被CH3、OCH3、N(CH3)2或Cl在对位单取代；
(iii)当L1代表键，L2代表键，R1代表-CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH3或-CH2CH(OH)CH2CH3，A代表被OR7、N(CH3)2、F或S(O)CH3在对位取代的苯基且B代表苯基时，B在苯环的对位不被OR7、N(CH3)2、F或S(O)CH3取代；
(iv)当L1代表CH2，L2代表键，B代表通过哌啶基的氮原子连接到分子其他部分的未取代的哌啶基且A代表苯基时，A被一个或多个R4a取代基取代；
(v)当L1代表键，L2代表NH，B代表任选地被选自卤素、CH3和OCH3的一个或多个基团取代的苯基且A代表苯基时，A被一个或多个R4a取代基取代；
(vi)当L1代表键，L2NH且A代表2,3-二氯苯基时，B不代表3,4,5-三羟基四氢吡喃-2-羧酸；
(vii)当L1代表键，L2代表键，B代表未取代的呋喃基且A代表呋喃基时，A被一个或多个R4a取代基取代；
(viii)当A为在相对于A与分子其他部分的连接点的两个间位均带有取代基R4a且在对位未取代的苯基时，B可为未取代的苯基。
仍进一步的式I化合物可为新的。在这一点，本发明的仍进一步的方面涉及如上文所述的式I (或A1，或特别是Ia、Ib、Ic、Ix、Iy、Iz、Ixa、Iya、Iza、Ixb、Iyb、Izb、Ixb1、Iyb1、Izb1、Iyc、Ixd、Iyd或Izd(或在某些实施方式中，式I、Ia、Ib或Ic))的化合物，其中当L1代表键或CH2，L2代表键或NH时，A和B中的至少一个不是苯基。
仍进一步的式I化合物可为新的。因此，根据本发明的进一步的方面，提供式I化合物，其涉及式I化合物，其中：
(1)R1代表H；
(2)L1代表CH2、NR3a、S(O)p，或特别是直接键、O或C(O)；
(3)L2代表CH2、S(O)p，或特别是直接键、O或C(O)；
(4)A代表选自环戊基、二氢呋喃基(例如2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢呋喃基)、4,5-二氢-1H-马来酰亚胺基、二噁烷基、呋吖基、乙内酰脲基、咪唑基、异噁唑基、异噁唑烷基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯啉基(例如3-吡咯啉基)、吡咯基、吡咯烷酮基、环丁砜基、3-环丁烯砜基、四氢呋喃基、四亚甲基亚砜、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻吩基、三唑基，特别是2-氮杂双环[4.1.0]庚基、1-氮杂双环-[2.2.2]辛基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并[c]异噁唑烷基、苯并吗啉基、2,1,3-苯并噁二唑基、苯并噁嗪基(包括3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪基)、苯并噁唑烷基、苯并吡唑基、苯并[e]嘧啶、2,1,3-苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咔唑基、色满基、色烯基、噌嗪基、(1Z,2Z,4Z,6Z,8Z)-环癸五烯基、环己基、环戊烯基、十氢异喹啉基、2,3-二氢苯并咪唑基、1,3-二氢苯并-[c]呋喃基、1,3-二氢-2,1-苯并异噁唑基、二氢吡喃基(例如3,4-二氢吡喃基、3,6-二氢吡喃基)、2,3-二氢吡咯并[2,3-b]吡啶基、二氧戊环基、六氢嘧啶基、咪唑并[2,3-b]噻唑基、茚满基、吲唑基、茚基、二氢吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异硫代色满基、酮酸哌啶基(例如2-酮酸哌啶基、3-酮酸哌啶基或4-酮酸哌啶基)、萘并[1,2-b]呋喃基、萘啶基(包括1,6-萘啶基，或特别是1,5-萘啶基和1,8-萘啶基)、1,2-或1,3-噁嗪基、噁唑烷基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、哌嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、哒嗪基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[5,1-b]吡啶基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、喹唑啉基、喹嗪基、喹喔啉基、4,5,6,7-四氢苯并咪唑基、4,5,6,7-四氢苯并吡唑基、5,6,7,8-四氢苯并-[e]嘧啶、四氢异喹啉基(包括1,2,3,4-四氢异喹啉基和5,6,7,8-四氢异喹啉基)、四氢喹啉基(包括1,2,3,4-四氢喹啉基和5,6,7,8-四氢喹啉基)、四氢吡喃基、四氢吡啶基(例如3,4,5,6-四氢吡啶基)、1,2,3,4-四氢嘧啶基、3,4,5,6-四氢嘧啶基、四氢噻吩基、噻吩并[5,1-c]吡啶基、硫代色满基、噻吩基、三嗪基、1,3,4-三唑并[2,3-b]嘧啶基，特别是苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并[b]呋喃基、环己基、呋喃基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吲哚基、异喹啉基、吗啉基、萘基(例如1-萘基、2-萘基、1,2,3,4-四氢化萘)、哌啶基、嘧啶基、吡咯烷基吡咯并[1，5-a]吡啶基、吡嗪基、吡啶酮基(例如1-1H-吡啶-2-酮基、3-1H-吡啶-2-酮基、4-1H-吡啶-2-酮基、6-1H-吡啶-2-酮基，或特别是4-吡啶酮基)、喹啉基，更特别是吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)的基团，其在需要时任选地被一个或多个R4a或R4b取代基取代，以及被一个或多个R4a取代基取代的苯基的基团；
(5)B代表哌啶/或特别是被一个或多个R4c取代基取代的苯基；
(6)R4c在每次出现时独立地代表：
Cl，或特别是Br、F、I，
CN，
C2-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基，后三个基团任选地被选自卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基(后三个基团任选地被选自OH、=O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代)、OR5a、S(O)qR5b、S(O)2N(R5c)(R5d)、N(R5e)S(O)2R5f、N(R5g)(R5h)、B1-C(G1)-B2-R5i、芳基和Het1的一个或多个取代基取代，
Cy3，该Cy3基任选地被选自卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基(后三个基团任选地被选自OH、=O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代)、OR6a、S(O)qR6b、S(O)2N(R6c)(R6d)、N(R6e)S(O)2R6f、N(R6g)(R6h)、B3-C(G1)-B4-R6i、芳基和Het2的一个或多个取代基取代，
Heta，该Heta基任选地被选自卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基(后三个基团任选地被选自OH、=O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代)、OR7a、S(O)qR7b、S(O)2N(R7c)(R7d)、N(R7e)S(O)2R7f、N(R7g)(R7h)、B5-C(G1)-B6-R7i、芳基和Het3的一个或多个取代基取代，
OR8，
在相对于B与分子其他部分的连接点的间-或邻-甲氧基；
S(O)rR9a，
S(O)2N(R9b)(R9c)，
N(R9d)S(O)2R9e，
N(R9f)(R9g)，
B7-C(G1)-B8-R9h，
=O，
=S，
或当两个R4c基连接到Cy1、HetA、Cy2或HetB基团的非芳族部分中的同一个碳原子时，它们可与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的3至6-元环，所述环任选地含有一至三个选自O、S和N的杂原子，并且所述环任选地被一个或多个R9i取代基取代；
(7)R8在每次出现时独立地代表：
H，
Cy3、Heta、aryla、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基，后七个基团任选地被选自卤素、-CN、C3-环烷基、芳基、Het4、-C(O)OR10、-C(O)R11、-C(O)N(RN1)(RN2)、S(O)rR9aa、S(O)2N(R9ba)(R9ca)、N(R9da)S(O)2R9ea和N(R9fa)(R9ga)的一个或多个取代基取代。
本发明的进一步的实施方式包括其中L1代表直接键、O、NH、S、SO2或C(O)且L2代表直接键的那些(例如L1代表直接键或O，且L2代表直接键)。
仍进一步的式I化合物可以是新的。因此，根据本发明的进一步的方面，提供式I化合物，其涉及式I化合物，其中：
(1)L1代表直接键、O、NR3a、S(O)p或C(O)；
(2)L2代表直接键、O、S(O)p、NR3a、CH2或C(O)；
(3)B代表选自2-氮杂双环[4.1.0]庚基、1-氮杂双环-[2.2.2]辛基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二噁烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋吖基、苯并[c]异噁唑烷基、2,1,3-苯并噁二唑基、苯并噁唑烷基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、2,1,3-苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、2,3-二氢苯并咪唑基、二氢呋喃基(例如2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢呋喃基)、2,3-二氢苯并[b]呋喃基、1,3-二氢苯并-[c]呋喃基、二氢吡喃基(例如3,4-二氢吡喃基、3,6-二氢吡喃基)、4,5-二氢-1H-马来酰亚胺基、1,3-二氢-2,1-苯并异噁唑基2,3-二氢吡咯并[2,3-b]吡啶基、二噁烷基、二氧戊环基、呋吖基、六氢嘧啶基、乙内酰脲基、咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,3-b]噻唑基、茚满基、茚基、二氢吲哚基、异苯并呋喃基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、异噁唑烷基、酮酸哌啶基(例如2-酮酸哌啶基、3-酮酸哌啶基或4-酮酸哌啶基)、吗啉基、噁二唑基、1,2-或1,3-噁嗪基、噁唑烷基、噁唑基、哌啶基(例如哌啶-1-基，或特别是哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-5-基或哌啶-6-基)、哌嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、哒嗪基、吡咯烷酮基、吡咯啉基(例如3-吡咯啉基)、吡咯基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[5,1-b]吡啶基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、环丁砜基、3-环丁烯砜基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、3,4,5,6-四氢吡啶基、1,2,3,4-四氢嘧啶基、3,4,5,6-四氢嘧啶基、四氢噻吩基、4,5,6,7-四氢苯并咪唑基、4,5,6,7-四氢苯并吡唑基、四亚甲基亚砜、四唑基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、噻吩并[5,1-c]吡啶基、噻吩乙基、三嗪基、三唑基、1,3,4-三唑并[2,3-b]嘧啶基，更特别是苯并呋喃基、吲唑基、吲哚基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡啶酮基、嘧啶基和吡咯并[1，5-a]吡啶基的基团，其中B在需要时任选地被一个或多个R4c或R4d取代基取代。
本发明包括(关于本文所述的本发明)如下实施方式，其中式A1，或特别是I、Ia、Ib、Ic、Ix、Iy、Iz、Ixa、Iya、Iza、Ixb、Iyb、Izb、Ixb1、Iyb1、Izb1、Iyc、Ixd、Iyd或Izd(或在某些实施方式中，式I、Ia、Ib或Ic)的化合物具有关于A、B、L1、L2和R1的定义，其来自关于式A1，或特别是I、Ia、Ib、Ic、Ix、Iy、Iz、Ixa、Iya、Iza、Ixb、Iyb、Izb、Ixb1、Iyb1、Izb1、Iyc、Ixd、Iyd或Izd (或在某些实施方式中，式I、Ia、Ib或Ic)的化合物的上列任何取代基定义的任何相互相容组合。
根据本发明，式I(例如式A1)化合物可单独给药(即作为单一疗法，例如通过A1或特别是A2a受体的抑制而改善的病况或病症的单一疗法)。然而，在本发明另外的实施方式中，式I(例如式A1)化合物可与另一种治疗剂(例如用于通过A1或特别是A2a受体的抑制而改善的病况或病症的另一种治疗剂)组合给药。
因此，本发明的进一步方面涉及以下内容。
(a)如前文所定义的式I化合物(例如式A1)以及其他治疗剂，用于治疗通过对A1或，更特别地，A2a受体的抑制而改善的病况或病症。
在这个发明方面，如前文所定义的式I化合物可以与其他治疗剂依次、同时或相伴地给药。
(b)如前文所定义的式I化合物(例如式A1)，用于治疗通过对A1或，更特别地，A2a受体的抑制而改善的病况或病症，其中式I化合物与其他治疗剂依次、同时或相伴地给药。
(c)如前文所定义的式I化合物(例如式A1)与其他治疗剂在制备用于治疗通过对A1或，更特别地，A2a受体的抑制而改善的病况或病症的药物中的用途，其中式I化合物与其他治疗剂依次、同时或相伴地给药。
(d)如前文所定义的式I化合物(例如式A1)在制备用于治疗通过对A1受体或，更特别地，A2a受体的抑制而改善的病况或病症的药物中的用途，其中药物与其他治疗剂组合给药。
(e)一种治疗通过拮抗A1受体或，更特别地，A2a受体而改善的病况或病症的方法，该方法包括给需要此治疗的患者施用有效量的如前文所定义的式I化合物(例如式A1)以及其他治疗剂。
(f)一种组合产品，包括
(A)如前文所定义的式I化合物(例如式A1)，以及
(B)其他治疗剂，
其中每个组分(A)和(B)与药学可接受的佐剂、稀释剂或载体混合配制。
(g)如以上(f)所定义的组合产品用于治疗通过对A1受体或，更特别地，A2a受体的抑制而改善的病况或病症。
(h)如以上(f)所定义的组合产品在制备用于治疗通过对A1受体或，更特别地，A2a受体的抑制而改善的病况或病症的药物中的用途。
(i)一种治疗通过拮抗A1受体或，更特别地，A2a受体而改善的病况或病症的方法，该方法包括施用有效量的如以上(f)所定义的组合产品。
如本文所使用，术语“其他治疗剂”包括一种或多种(例如一种)已知可用于治疗以下病症(例如已知对于以下病症有效)的治疗剂(例如一种治疗剂)：心脏衰竭(例如急性失代偿心脏衰竭和充血性心脏衰竭)；肾功能衰竭(例如由心脏衰竭引起的)；水肿；癌症(例如前列腺癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、特别是乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、神经胶质癌、黑素瘤、松果腺癌以及，更特别地，Lewis肺癌；糖尿病；腹泻；黄斑变性(例如由血管生成(例如视网膜血管生成)引起的黄斑变性)；或特别是中枢神经系统病症，例如抑郁、认知功能病症、神经退行性病症(例如帕金森氏病，亨廷顿氏病，阿尔茨海默氏病，肌萎缩性侧索硬化)和精神病；专注力相关病症(例如注意缺损障碍(ADD)和注意缺陷多动障碍(ADHD))；锥体外症候群(例如肌张力障碍、静坐不能、假性帕金森氏反应和迟发性运动障碍)；异常运动障碍(例如多动腿综合征(RLS)和睡眠中周期性肢体运动(PLMS))；肝硬化；肝纤维化；脂肪肝；皮肤纤维化(例如在例如硬皮病的病症中)；睡眠障碍；中风；和成瘾行为。在可以提到的本发明的具体实施方式中，一个或多个其他治疗剂不通过结合腺苷受体(例如A2a受体)的方式发挥其作用。
可以提到的具体的其他治疗剂包括，例如，左旋多巴(L-DOPA)、多巴胺激动剂(例如普拉克索(pramipexole)、罗匹尼罗(ropinirole)或罗替戈汀(rotigotine))、单胺氧化酶B抑制剂(例如司来吉兰(selegiline)或雷沙吉兰(rasagiline))、儿茶酚O-甲基转移酶抑制剂(例如恩他卡朋(entacapone)或托卡朋(tolcapone))、金刚胺、乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐(donepezil)、酒石酸卡巴拉汀(rivastigmine)或加兰他敏(galantamine))和谷氨酸酯抑制剂(例如美金刚(memantine))。
如本文所使用，术语“依次、同时或相伴地给药”包括：
施用分离的药物制剂(一个含有式I化合物，且一个或多个其他的含有一个或多个其他治疗剂)；以及
施用含有式I化合物和其他治疗剂的单一药物制剂。
上述组合产品提供组分(A)连同组分(B)的给药，并可因此以分离的制剂存在，其中至少一种这些制剂包括组分(A)且至少一种包括组分(B)，或可以组合制剂(即作为包括组分(A)和组分(B)的单一制剂存在)存在(即配制)。
因此，进一步提供：
(I)一种药物制剂，包括如上文所定义的式I化合物(例如式A1)和其他治疗剂，其与药学可接受的佐剂、稀释剂或载体混合(该制剂在后文中称作“组合制剂”)；和
(II)包括以下组分的部分的试剂盒：
(i)一种药物制剂，包括如上文所定义的式I化合物(例如式A1)，所述化合物与药学可接受的佐剂、稀释剂或载体相混合；以及
(ii)一种药物制剂，包括如其他治疗剂，其与药学可接受的佐剂、稀释剂或载体相混合，
组分(i)和(ii)各自以适于彼此联合给药的方式提供。
因此，所述试剂盒的组分(i)是组分(A)，其与药学可接受的佐剂、稀释剂或载体相混合。类似地，组分(ii)是组分(B)，其与药学可接受的佐剂、稀释剂或载体相混合。
式I化合物(例如式A1)可以以包括化合物的药学可接受的剂型的药物制剂的形式，通过任何合适的途径给药，但特别可口服、静脉内、肌内、皮肤、皮下、透粘膜(例如舌下或口腔)、直肠、透皮、鼻腔、肺部(例如气管或支气管)、局部给药，通过任何其他肠胃外途径给药。可提到的给药的具体方式包括口服、静脉内、皮肤、皮下、鼻腔、肌内或腹膜内给药。
式I化合物(例如式A1)通常将作为与药学可接受的佐剂、稀释剂或载体的混合的药物制剂给药，所述佐剂、稀释剂或载体可适当考虑给药的既定途径和标准的药物惯例而选择。该药学可接受的载体对于活性化合物可为化学惰性的，且可在使用条件下不具有有害副作用或毒性。合适的药物制剂可在，例如Remington The Science and Practice of Pharmacy,19th ed.,Mack PrintingCompany,Easton,Pennsylvania(1995)中找到。对于肠胃外给药，可以采用肠胃外可接受的、无热原且具有所需的pH、等渗性和稳定性的水溶液。合适的溶液对于技术人员是公知的，在文献中描述了大量方法。药物传递的方法的简述也可在例如Langer,Science(1990)249,1527中找到。
另外，合适制剂的制备可由技术人员使用常规技术和/或根据标准和/或接受的药物惯例而常规地实现。
根据本发明的式I化合物(例如式A1)在任何药物制剂中的用量将依据多种因素，例如待治疗的病症的严重性、待治疗的具体患者、以及所采用的化合物。在任何情况下，式I化合物在制剂中的量可由技术人员常规地确定。
例如，如片剂或胶囊之类的固体口服组合物可含有1至99%(w/w)活性成份；0至99%(w/w)稀释剂或填料；0至20%(w/w)崩解剂；0至5%(w/w)润滑剂；0至5%(w/w)助流剂；0至50%(w/w)成粒剂或粘合剂；0至5%(w/w)抗氧化剂；和0至5%(w/w)颜料。控释片剂可额外地含有0至90%(w/w)控释聚合物。
肠胃外制剂(例如用于注射的溶液或悬浮液或用于灌输的溶液)可含有1至50%(w/w)活性成份；以及50%(w/w)至99%(w/w)液体或半固体载体或媒介物(例如溶剂，如水)；和0-20%(w/w)一个或多个其他赋形剂，例如缓冲剂、抗氧化剂、悬浮稳定剂、张度调节剂和防腐剂。
根据待治疗的病症和患者、以及给药途径，式I化合物(例如式A1)可以以不同的治疗有效剂量施用给需要的患者。
然而，施用给哺乳动物，特别是人的剂量，根据本发明的上下文，应该足以在合理的期限内在哺乳动物中引起治疗反应。本领域技术人员将认识到确切剂量和组合物以及最合适的递送方案的选择也将受到制剂的药理学特性、待治疗的病症的本质和严重度、和接受者的身体状况和心理分辨能力、以及特定化合物的效力、待治疗的患者的年龄、状况、体重、性别和反应、和病症的阶段/严重度等的影响。
给药可以为连续的或间歇的(例如通过弹丸注射法)。剂量也可通过给药时机和频率确定。在口服或肠胃外给药的情况下，剂量可以在每天约0.01mg至约1000mg式I化合物(例如式A1)之间变化。
无论如何，执业医师或其他技术人员将能够按惯例确定对于个体患者最合适的实际剂量。上述剂量是平均情况的示例；当然，有个别情况应得到更高或更低剂量范围，这在本发明的范围内。
如上所述，式A1的化合物，或具体地，Ix、Iy、Iz、Ixa、Iya、Iza、Ixb、Iyb、Izb、Ixb1、Iyb1、Izb1、Iyc、Ixd、Iyd或Izd (或具体地，式I、Ia、Ib或Ic)可以选择性地结合A1或，特别地，A2a受体，因此可具有作为诊断剂用于确定腺苷A1或，特别地，A2a受体的存在和/或位置(体内或体外)的用途。
因此，根据本发明的进一步方面，提供一种确定腺苷A2a受体在组织样品中的存在和/或位置的方法(例如体内或，特别地，离体方法)，所述方法包括将组织样品与式A1的化合物，特别是，Ix、Iy、Iz、Ixa、Iya、Iza、Ixb、Iyb、Izb、Ixb1、Iyb1、Izb1、Iyc、Ixd、Iyd或Izd (或，特别地，式I、Ia、Ib或Ic)接触，然后通过可视方法检测式I化合物在样品中的位置。
可提到的可视方法包括光谱检测法(例如荧光检测、核磁共振成像等)或者，当式I化合物为同位素标记的或富含放射性同位元素(例如3H、11C、35S、18F或125I)时，放射检测法(例如通过标准的放射自显影的α-、β-或γ-检测、本领域技术人员已知的磷或闪烁法、或正电子发射层析X射线摄影法(后一方法可在例如当式I化合物为同位素标记的或富含11C，或特别地，18F时采用))。
本文描述的本发明的方面(例如上述化合物、组合、方法和应用)可具有以下优点：在治疗本文所述的病症时，与现有技术中用于治疗那些或其他病症的已知的类似化合物、组合、方法(治疗)或应用相比，它们可以对于医师和/或患者来说更方便，更有效，毒性更小，具有更好的选择性，具有更宽的活性范围，更有效力，产生更少副作用，或可以具有其他有用的药理学特性。
在此方面中可提到的副作用包括由A3受体拮抗作用所引起的副作用(例如在局部缺血后组织损伤增加的倾向(例如在CNS、心脏、肾脏、肺和眼中)、增加的再灌注损伤、响应于缺氧的增加的神经变性、对运动功能或痛阈潜在有害的作用、免疫抑制或免疫刺激)。
式I化合物可为已知的和/或可为市售的。其他式I化合物(例如非市售的)可根据本领域技术人员公知的技术制备，例如如下文所述。
根据本发明的进一步方面，提供一种制备式I化合物的方法，该方法包括：
(ia)对于其中R1代表CH2-R1a，其中R1a代表任选地被一个或多个卤原子取代的C1-5烷基的式I化合物，将其中R1代表H的式I化合物与式IIa化合物反应，
Figure BDA00002227685800731
其中R1a代表H或可任选地被一个或多个卤原子取代的C1-5烷基，接着通过合适的还原剂(例如LiBH4、NaBH4、NaBH(OAc)3、LiAlH4)还原所得的亚胺，其在本领域技术人员公知的反应条件下进行，例如在此条件下可实施所述两个步骤而进行或不进行反应混合物的分离或纯化；
(ib)对于其中R1代表任选地被一个或多个卤素OR2a或NR2bR2c取代的C1-6烷基的式I化合物，将其中R1代表H的式I化合物与式IIb的化合物反应，
Lxaa-R1x    IIb
其中Lxaa代表合适的离去基团(例如氯、溴或优选的碘)且R1x代表任选地被一个或多个卤素OR2a或NR2bR2c取代的C1-6烷基，其在本领域技术人员公知的反应条件下进行，例如在合适的碱(例如Hunig碱、三乙胺、吡啶)的存在下，在合适的溶剂(例如吡啶、三乙胺、二氯甲烷、四氢呋喃)中且在合适的温度(例如从室温至约180°C)；
(ii)对于其中L1代表直接键的式I化合物，
(a)将式III化合物与式IV化合物反应，
Figure BDA00002227685800732
其中Lx1a代表金属卤化物(例如卤化锌(例如-ZnCl)或卤化镁(例如-MgBr))、-Sn(Rx1)3、有机硼酸(例如烷基-环三硼氧烷衍生物，或特别地，-B(OH)2或-B(ORx1)2)、或有机硅烷(例如-Si(OEt)3)，其中本文所述的每个Rx1独立地代表C1-6烷基，或在Lx1a代表-B(ORx1)2的情况下，两个Rx1基团可连接在一起形成4-至6-元环式基团(例如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)，且L2、B、和R1如前文所定义，
A-X1a    IV
其中X1a代表合适的离去基团(例如氯、溴或优选的碘)，且A如前文所定义，其在本领域技术人员公知的反应条件下进行，例如在合适的金属催化剂(或其盐或复合物，例如Cu、Cu(OAc)2、CuI(或CuI/二胺复合物)、三(三苯基-膦)溴化铜、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3或NiCl2)和任选的添加剂(例如Ph3P、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(xantphos)、NaI或合适的冠醚，例如18-冠-6-苯)的存在下，在合适的碱(例如NaH、Et3N、吡啶、N，N′-二甲基乙二胺、三乙醇胺、N-甲基二乙醇胺、N,N-二异丙基乙醇胺、三异丙醇胺、Na2CO3、K2CO3、K3PO4、Cs2CO3、t-BuONa或t-BuOK或其混合物，任选在
Figure BDA00002227685800741
分子筛的存在下)的存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷、二氧杂环己烷、甲苯、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、乙二醇、乙二醇二甲醚、水、二甲亚砜、乙腈、丙腈、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙醚或其混合物)中且在合适的温度(例如从室温至约180°C)；
(b)将式V化合物与式VI化合物反应，
Figure BDA00002227685800742
其中X1b代表合适的离去基团(例如氯、溴或优选的碘)，且L2、B和R1如前文所定义，
A-Lx1b    VI
其中Lx1b代表金属卤化物(例如卤化锌(例如-ZnCl)或卤化镁(例如-MgBr))、-Sn(Rx1)3、有机硼酸(例如烷基-环三硼氧烷衍生物，或特别地，-B(OH)2或-B(ORx1)2)、或有机硅烷(例如-Si(OEt)3)，其中上述每个Rx1和A如前文所定义，其在本领域技术人员已知的反应条件下进行，例如关于以上方法步骤(ii)(a)所述的条件；
(iii)对于其中L1代表-NR3a-的式I化合物，
(a)将式VII化合物与式VIII化合物反应，
Figure BDA00002227685800751
其中X2a代表合适的离去基团(例如氯、溴、碘或磺酸基(例如-OS(O)2CF3、-OS(O)2CH3或-OS(O)2PhMe))，且L2、B和R1如上文所定义，
A-NHR3a    VIII
其中A和R3a如前文所定义，其在本领域技术人员已知的反应条件下进行，例如在合适的碱(例如NaH、Et3N、吡啶、N，N′-二甲基乙二胺、Na2CO3、K2CO3、K3PO4、Cs2CO3、t-BuONa或t-BuOK或其混合物，任选在
Figure BDA00002227685800752
分子筛的存在下)的存在下，任选在合适的溶剂(例如二氯甲烷、二氧杂环己烷、甲苯、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、乙二醇、乙二醇二甲醚、水、二甲亚砜、乙腈、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或其混合物)的存在下并在合适的温度(例如从室温至约180°C)；
(b)将式IX化合物与式X化合物反应，
Figure BDA00002227685800753
其中R3a、L2、B和R1如前文所定义，
A-X2b    X
其中X2b代表合适的离去基团(例如氯、溴、碘或磺酸基(例如-OS(O)2CF3、-OS(O)2CH3或-OS(O)2PhMe))，且A代表如上文所定义的Cy1或HetA，只是Cy1或HetA基含有与X2b连接的完全饱和的碳原子，其在本领域技术人员已知的反应条件下进行，例如关于以上方法步骤(iii)(a)所述的条件；
(c)将如上所述的式IX化合物与式XI化合物反应，
A—Lx2a    XI
其中Lx2a代表合适的离去基团(例如氯、溴、碘或磺酸基(例如-OS(O)2CF3、-OS(O)2CH3或-OS(O)2PhMe)、-B(OH)2或-B(ORx1)2，其中每个Rx1如上定义，且A代表如上文定义的Cy1或HetA，只是Cy1或HetA含有通过碳原子连接到Lx2a的芳香环，其在本领域技术人员已知的反应条件下进行，例如在合适的金属催化剂(或其盐或复合物，例如Cu、Cu(OAc)2、CuI(或CuI/二胺复合物)、三(三苯基-膦)溴化铜)的存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷、二氧杂环己烷、甲苯、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、乙二醇、乙二醇二甲醚、水、二甲亚砜、乙腈、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或其混合物)中，并在合适的温度(例如从室温至约180°C)，例如如Quachetal.Org.Lett.,2003,5,4397-4400或Wolfeetal.2004.Org.Synth；Coll.Vol.10:423中所述；
(d)将式XII化合物与如上所定义的式VIII化合物反应，
Figure BDA00002227685800761
其中Lx2b代表合适的离去基团(例如氯、溴、碘或磺酸基(例如-OS(O)2CF3、-OS(O)2CH3或-OS(O)2PhMe)、-B(OH)2或-B(ORx1)2，其中每个Rx1如上定义，且L2、B和R1如上文所定义，其在本领域技术人员已知的反应条件下进行，例如关于以上方法步骤(iii)(c)所述的条件；
(iv)对于其中L1代表-O-或-S-的式I化合物，
(a)将如上所定义的式VII化合物与式XIII化合物反应，
A-Qa-H    XIII
其中Qa是O或S，且A如上文所定义，其在本领域技术人员已知的反应条件下进行，例如反应可在合适的温度(例如从室温至约180°C)，在合适的碱(例如碳酸铯、氢化钠、碳酸氢钠、碳酸钾、吡咯烷并吡啶、吡啶、三乙胺、三丁胺、三甲胺、二甲氨基吡啶、二异丙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双[5.4.0]十一-7-烯、氢氧化钠、N-乙基二异丙胺、N-(甲基聚苯乙烯)-4-(甲基氨基)吡啶、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、2,2,6,6-四甲基哌啶锂或其混合物)的存在下，或在合适的偶联剂(例如偶氮二甲酸二烷基酯(例如偶氮二甲酸二乙酯)连同三烷基或三芳基膦(例如PPh3))的存在下，和合适的溶剂(例如二甲亚砜、四氢呋喃、吡啶、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、三氟甲基苯、二氧杂环己烷或三乙胺)下进行；
(b)将式XIV化合物与如上所定义的式X化合物反应，
其中Qb是O或S，且L2、B和R1如上文所定义，其在本领域技术人员已知的反应条件下进行，例如关于以上方法步骤(iv)(a)所述的条件；
(v)对于其中L1代表-O-且A代表如上文所定义的Cy1或HetA，只是Cy1或HetA基通过完全饱和的碳原子直接连接到分子其他部分的式I化合物，将其中Qa是O且A如上文所定义的式XIII化合物与其中Qb是O且L2、B和R1如上文所定义的式XIV化合物反应，其在本领域技术人员已知的反应条件下进行，例如反应可在合适的温度(例如从室温至约180°C)，在合适的偶联剂(例如偶氮二甲酸二烷基酯(例如偶氮二甲酸二乙酯)连同三烷基或三芳基膦(例如PPh3))，和合适的溶剂(例如四氢呋喃、二甲亚砜、吡啶、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、三氟甲基苯、二氧杂环己烷或三乙胺)的存在下进行；
(vi)对于其中L1代表-S(O)-或-S(O)2-的式I化合物，将其中L1代表-S-的式I化合物在合适氧化剂(例如间-氯过苯甲酸、KMnO4、t-丁基铵高碘酸盐和/或过氧单硫酸钾(例如
Figure BDA00002227685800772
))的存在下氧化。为了提供选择性的氧化以提供其中L1代表-S(O)-或-S(O)2-的式I化合物，技术人员将认识到时间长度(和氧化剂的当量)或某些氧化剂的使用可提供更好的选择性。例如，对于其中L1代表-S(O)-的式I化合物的形成，氧化剂的选择优选是t-丁基铵高碘酸盐(且优选采用一当量，或稍过量)。该反应可在合适溶剂例如二氯甲烷的存在下，并任选在催化剂，例如5,10,15,20-四苯基-21H，23H-卟吩氯化铁(III)的存在下，在惰性气氛下进行。对于其中L1代表-S(O)2-的式I化合物的形成，氧化剂优选过氧单硫酸钾(例如
Figure BDA00002227685800781
)，其反应可在例如四氢呋喃的合适溶剂的存在下进行；
(vii)对于其中L2代表直接键的式I化合物，
(a)将式XV化合物与式XVI化合物反应，
其中Lx3a代表金属卤化物(例如卤化锌(例如-ZnCl)或卤化镁(例如-MgBr))、-Sn(Rx1)3、有机硼酸(例如烷基-环三硼氧烷衍生物，或特别地，-B(OH)2或-B(ORx1)2)、或有机硅烷(例如-Si(EtO)3)，其中每个Rx1如上定义，且L1、A和R1如上文所定义，
B-X3a    XVI
其中X3a代表合适的离去基团，例如氯、溴、或优选的碘，且B如前文所定义，其在本领域技术人员已知的反应条件下进行，例如关于以上方法步骤(ii)(a)所述的条件；
(b)将式XVII化合物与式XVIII化合物反应，
Figure BDA00002227685800783
其中X3b代表合适的离去基团，例如氯、溴、或优选的碘，且L1、A和R1如上文所定义，
B-Lx3b    XVIII
其中Lx3b代表金属卤化物(例如卤化锌(例如-ZnCl)或卤化镁(例如-MgBr))、-Sn(Rx1)3、有机硼酸(例如烷基-环三硼氧烷衍生物，或特别地，-B(OH)2或-B(ORx1)2)、或有机硅烷(例如-Si(EtO)3)，其中每个Rx1如上定义，且B如上文所定义，其在本领域技术人员已知的反应条件下进行，例如关于以上方法步骤(ii)(a)所述的条件；
(viii)对于其中L2代表-NR3a-的式I化合物，
(a)将式XIX化合物与式XX化合物反应，
Figure BDA00002227685800791
其中X4a代表合适的离去基团(例如氯、溴、碘或磺酸基(例如-OS(O)2CF3、-OS(O)2CH3或-OS(O)2PhMe))，且L1、A和R1如上文所定义，
B-NHR3a    XX
其中B和R3a如上文所定义，其在本领域技术人员已知的反应条件下进行，例如关于以上方法步骤(iii)(a)所述的条件；
(b)将式XXI化合物与式XXII化合物反应，
Figure BDA00002227685800792
其中R3a、L1、A和R1如上文所定义，
B-X4b     XXII
其中X4b代表合适的离去基团(例如氯、溴、碘或磺酸基(例如-OS(O)2CF3、-OS(O)2CH3或-OS(O)2PhMe))，且B代表如上文所定义的Cy2或HetB，只是Cy2或HetB基含有连接到X4b的完全饱和的碳原子，其在本领域技术人员已知的反应条件下进行，例如关于以上方法步骤(iii)(a)所述的条件；
(c)将如上所定义的式XXI化合物与式XXIII化合物反应，
B-Lx4a     XXIII
其中Lx4a代表合适的离去基团，-B(OH)2或-B(ORx1)2，其中每个Rx1如上定义，且B如上文所定义，只是Cy2或HetB含有通过碳原子连接到Lx4a的芳香环，其在本领域技术人员已知的反应条件下进行，例如关于以上方法步骤(iii)(c)所述的条件；
(d)将式XXIV化合物与如上所定义的式XX化合物反应，
Figure BDA00002227685800801
其中Lx4b代表-B(OH)2或-B(ORx1)2，其中每个Rx1如上定义，且L1、A和R1如上文所定义，其在本领域技术人员已知的反应条件下进行，例如关于以上方法步骤(iii)(c)所述的条件；
(ix)对于其中L2代表-O-或-S-的式I化合物，
(a)将如以上所限定的式XIX化合物与式XXV化合物反应，
B-Qc-H   XXV
其中Qc代表O或S，且B如上文所定义，其在本领域技术人员已知的反应条件下进行，例如关于以上方法步骤(iv)(a)所述的条件；
(b)将式XXVI化合物与如上定义的式XXII化合物反应，
Figure BDA00002227685800802
其中Qd代表O或S，且L1、A和R1如上文所定义，其在本领域技术人员已知的反应条件下进行，例如关于以上方法步骤(iv)(a)所述的条件；
(x)对于其中L2代表-O-且B代表如上文所定义的Cy2或HetB，只是Cy2或HetB基通过完全饱和的碳原子直接连接分子其他部分的式I化合物，将其中Qc为O且B如上文所定义的式XXV化合物与其中Qd为O且L1、A和R1如上文所定义的式XXVI化合物反应，其在本领域技术人员已知的反应条件下进行，例如反应可在合适的温度(例如从室温至约180°C)，在合适的偶联剂(例如偶氮二甲酸二烷基酯(例如偶氮二甲酸二乙酯)连同三烷基或三芳基膦(例如PPh3))，和合适的溶剂(例如四氢呋喃、二甲亚砜、吡啶、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、三氟甲基苯、二氧杂环己烷或三乙胺)的存在下进行；
(xi)对于其中L2代表-S(O)-或-S(O)2-的式I化合物，将其中L2代表-S-，其中A、L1、B和R1如上文所定义的式I化合物在合适氧化剂的存在下氧化，其在本领域技术人员已知的反应条件下进行，例如关于以上方法步骤(vi)所述的条件；
(xii)对于L1和/或L2代表N(R3x)，其中R3x与以上R3a的定义相同，只是R3x不代表H的式I化合物，将其中L1和/或L2是NH的相应的式I化合物与式XXVII化合物反应，
X5a-R3x   XXVII
其中X5a代表合适的离去基团，例如上文关于X2a或-Sn(Rx1)3所定义的，其中R3x和每个Rx1如上所定义，其在本领域技术人员已知的反应条件下进行，例如X5a代表离去基团(例如碘、溴、氯或磺酸基)的情况下，反应可在合适的温度(例如从室温至约180°C)，任选在合适的碱(例如氢化钠、碳酸氢钠、碳酸钾、吡咯烷并吡啶、吡啶、三乙胺、三丁胺、三甲胺、二甲氨基吡啶、二异丙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、氢氧化钠、N-乙基二异丙胺、N-(甲基聚苯乙烯)-4-(甲基氨基)吡啶、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、2,2,6,6-四甲基哌啶锂或其混合物)和合适的溶剂(例如四氢呋喃、吡啶、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、三氟甲基苯、二氧杂环己烷或三乙胺)的存在下进行。在X5a代表-B(OH)2或-Sn(烷基)3的情况下，反应可在合适的催化体系存在下进行，(例如金属(或其盐或复合物)，例如CuI(或CuI/二胺复合物)、Cu、Cu(OAc)2、三(三苯基-膦)溴化铜、Pd/C、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(Ph3P)2Cl2、Pd(Ph3P)4、Pd2(dba)3或NiCl2和配体例如t-Bu3P、(C6H11)3P、Ph3P、AsPh3、P(o-Tol)3、1,2-双(二苯基膦基)乙烷、2,2'-双(二叔丁基膦基)-1,1'-二-苯基，2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-二-萘基、1,1’-双(二苯基膦基二茂铁)、1,3-双(二苯基膦基)-丙烷、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽或其混合物)，连同合适的碱(例如Na2CO3、K3PO4、Cs2CO3、NaOH、KOH、K2CO3、CsF、Et3N、(i-Pr)2Net、t-BuONa或t-BuOK、NaH、Et3N、吡啶、N,N'-二甲基乙二胺、(或其混合物，任选在
Figure BDA00002227685800821
分子筛的存在下))，在合适的溶剂(例如二氧杂环己烷、甲苯、乙醇、异丙醇、乙二醇、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、水、二甲亚砜、乙腈、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或其混合物)中；
(xiii)式XXVIII化合物与式XXIX化合物的反应，
Figure BDA00002227685800822
其中X6代表合适的离去基团(例如氯、溴、碘或磺酸基(例如-OS(O)2CF3、-OS(O)2CH3或-OS(O)2PhMe)、砜基(例如-S(O)2CH3、-S(O)2CF3或-S(O)2-PhMe)或-OR4x，其中R4x代表芳基或杂芳基)，并且A、B、L1和L2如上文所定义，
R1NH2    XXIX
其中R1如上文所定义，其在本领域技术人员已知的反应条件下进行，例如关于以上方法步骤(iii)(a)所述的条件；
(xiv)对于式I化合物，将式XXX化合物或其保护形式的衍生物与其中R1如上文所定义的式XXIX化合物的反应，
Figure BDA00002227685800823
其中Rx2代表合适的离去基团(例如甲苯磺酰基、甲磺酸酯基或缺电子芳基或杂芳基(例如五氟苯基))且A、B、L1和L2如上文所定义，其在本领域技术人员已知的反应条件下进行，例如反应可在室温附近或以上(例如高至40-180°C)，在合适的溶剂例如二氧杂环己烷、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃或其混合物中进行；
(xv)对于其中L1和L2均代表直接键的式I化合物，将式XXXI化合物与式XXXII化合物反应，
Figure BDA00002227685800831
其中A和B如上文所定义，
Figure BDA00002227685800832
其中R1如上文所定义，
其在本领域技术人员已知的反应条件下进行，例如如WO 92/02513所述；
(xvi)对于L1代表直接键，且A代表含氮HetA基且A通过环体系中的氮相连接的式I化合物，将如上所定义的式VII化合物与式XXXIII化合物反应，
HetA1-H    XXXIII
其中HetA1与以上对HetA的定义相同，只是HetA1是通过杂环中的氮原子连接到式XXXIII化合物所示的H原子的含氮的杂环基，其在本领域技术人员已知的反应条件下进行，例如关于以上方法步骤(iii)(a)所述的条件；
(xvii)对于L2代表直接键，且B代表含氮HetB基且B通过环体系内的氮原子连接的式I化合物，将如上所述的式XIX化合物与式XXXIV化合物反应，
HetB2-H    XXXIV
其中HetB2与以上对HetB的定义相同，只是HetB2是通过杂环中的氮原子连接到式XXXIV化合物所示的H原子的含氮的杂环基，其在本领域技术人员已知的反应条件下进行，例如关于以上方法步骤(iii)(a)所述的条件；
(xviii)对于L1代表直接键且A代表任选地被一个或多个R4a基团取代的苯基的式I化合物，将式XXXV化合物与式XXXVI化合物反应，
Figure BDA00002227685800841
其中X7代表合适的离去基团(例如氯、溴、碘或磺酸基(例如-OS(O)2CF3、-OS(O)2CH3或-OS(O)2PhMe)，且L2、B和R4a如上文所定义，
Figure BDA00002227685800842
其中R1如上文所定义，
其在本领域技术人员已知的反应条件下进行，例如如WO 00/66568所述；
(xix)对于其中L1代表-CH=CH-的式I化合物，将如上所定义的式V化合物与式XXXVII化合物反应，
A-CH=CH-Lx5a    XXXVII
其中Lx5a代表金属卤化物(例如卤化锌(例如-ZnCl)或卤化镁(例如-MgBr))、-Sn(Rx1)3、-B(OH)2、-B(ORx1)2或有机硅烷(例如-Si(OEt)3)，其中每个Rx1如上定义，且A如上文所定义，其在本领域技术人员已知的反应条件下进行，例如关于以上方法步骤(ii)(a)所述的条件；以及
(xx)对于其中R4a至R4d中的一个代表-OH的式I化合物，将式I的化合物(其中R4a至R4d中的一个代表-OR4y，其中R4y代表C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基，所述基团任选地被选自卤素、C1-4烷基和芳基的一个或多个取代基取代)与合适的脱烷基剂(例如三溴化硼、2-(二乙基氨基)乙硫醇或卤化氢(例如HBr))反应，其在本领域技术人员已知的反应条件下进行，例如在合适的溶剂(例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二氧杂环己烷、甲苯、乙醇、异丙醇、二甲亚砜、乙腈、二甲基乙酰胺、四氢呋喃或其混合物，或离子性液体(例如[bmim][BF4]))中，且在合适的温度(例如从室温至约180°C)，例如如I.Ryu et al.,J.Am.Chem.Soc.,2002,124,12946-12947；J.Magano et al.,J.Org.Chem.,2006,71,7103-7105；或S.K.Boovanahalli et al.,J.Org.Chem.,2004,69,3340-3344所述。
其中X6代表OR4x的式XXVIII化合物，可通过式XXXVIII化合物与式XXXIXa化合物的反应制备，
Figure BDA00002227685800851
其中A、B、L1和L2如上文所定义，
R4x-OH   XXXIXa
其中R4x如上文所定义，其在本领域技术人员已知的反应条件下进行，例如如法国专利第2,485,531号所述。
其中L1代表直接键且X6代表砜基(例如-S(O)2CH3、-S(O)2CF3或-S(O)2-PhMe)的式XXVIII化合物，可通过式XXXIXb化合物与如上文所定义的式VI化合物的反应制备，
其中L1aa代表卤原子(例如氯、溴，或优选碘)，X6代表砜基，且A、B和L2如上文所定义，其在本领域技术人员已知的反应条件下进行，例如关于以上方法步骤(ii)(a)所述的条件。
其中L2代表直接键且X6代表砜基(例如-S(O)2CH3、-S(O)2CF3或-S(O)2-PhMe)的式XXVIII化合物，可通过式XXXIXc化合物与如上文所定义的式XVIII化合物的反应制备，
其中L2aa代表卤原子(例如氯、溴，或优选的碘)，X6代表砜基，且A、B和L1如上文所定义，其在本领域技术人员已知的反应条件下进行，例如关于以上方法步骤(ii)(a)所述的条件。
其他含有式I化合物共有的1,2,4-三嗪核的中间体化合物(例如中间体XXVIII)，可通过如上所定义的式XXXI化合物与式XL化合物的反应制备，
其中R7x代表相应地C1-6烷基或芳基，其在本领域技术人员已知的反应条件(例如如WO 92/02513中所述)下进行，任选接着将硫原子氧化为所需的氧化态。
其中Lx1b代表B(OH)2的式VI化合物，可通过式XLI化合物与硼酸衍生物(例如双戊酰二硼、硼酸三甲酯)的反应制备，
A-H   XLI
其中A如上文所定义，其在本领域技术人员已知的反应条件下进行，例如在合适的金属催化剂(或其盐或复合物，例如[Ir(COD)(OMe)]2、[Rh(COD)(OMe)]2、[Rh(COD)Cl]2、Cu、Cu(OAc)2、CuI(或CuI/二胺复合物)、三(三苯基-膦)溴化铜、Pd(OAc)2或Pd2(dba)3)和任选的添加剂(例如4,4'-二-叔丁基-2,2'-二吡啶(DTBPY)、Ph3P、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、NaI，或合适的冠醚，例如18-冠-6-苯)的存在下，在合适的碱(例如NaH、Et3N、吡啶、N，N′-二甲基乙二胺、三乙醇胺、N-甲基二乙醇胺、N,N-二异丙基乙醇胺、三异丙醇胺、Na2CO3、K2CO3、K3PO4、Cs2CO3、t-BuONa或t-BuOK或其混合物，任选在
Figure BDA00002227685800871
分子筛的存在下)的存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二氧杂环己烷、甲苯、乙醇、异丙醇、二甲亚砜、乙腈、二甲基乙酰胺、四氢呋喃或其混合物或离子性液体(例如[bmim][BF4]))中，并在合适的温度(例如从室温至约180°C)，例如如J.M.Murphy,C.C.Tzschucke,J.F.Hartwig,Org.Lett.,2007,9,757-760中所述。
式IIa、IIb、III、IV、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXIX、XXX、XXXI、XXXII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIXa、XXXIXb、XXXIXc、XL和XLI的化合物或者是市售的，文献中已知的，或者可以通过与本文所述的方法(或本文含有的参考文献中所述的方法)类似的方法获得，或根据标准技术从可获得的起始原料使用合适的试剂和反应条件通过常规的合适步骤获得。
可通过本领域技术人员公知的方法，在上述方法之后或期间对取代基，例如在最终式I化合物(或其前体和其他相关中间体)中的R3a、R4a、R4b、R4c和R4d进行一次或多次修饰。此方法的实例包括钯-介导的交联，或特别地，取代、还原(例如在合适的，如果必要时，化学选择性的还原剂，如LiBH4或NaBH4的存在下的羰基键还原)、氧化、烷基化、酰化、水解、酯化和醚化。前体基团可以在反应序列中的任何时间改变为不同的此类基团，或改变为式I所定义的基团。
本发明的化合物可使用常规技术(例如重结晶、柱色谱、制备性HPLC等)从它们的反应混合物分离。
在以上和下文所述的方法中，中间体化合物的官能团可能需要由保护基团保护。
官能团的保护和脱保护可在上述反应线路中的反应之前或之后进行。
可以根据本领域技术人员公知的和如下文所述去除保护基团。例如，本文所述的保护的化合物/中间体可使用标准脱保护技术化学转化为无保护的化合物。
由所涉及的化学类型来确定保护基团的需求和类型、以及完成合成的顺序。
保护基团的使用充分描述在“Protective Groups in Organic Chemistry”，JW F McOmie编辑，Plenum Press(1973)，和“Protective Groups in OrganicSynthesis”，第3版，T.W.Greene&P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)。
如本文所使用的术语“官能团”，在无保护的官能团的情况下是指羟基-、巯基-(thiolo-)、氨基官能团、羧酸，并且在保护的官能团的情况下是指低级烷氧基、N-、O-、S-乙酰基、羧基酸酯。
前文所指的一些中间体是新的。因此，根据本发明进一步的方面，提供了(a)式XXVIII化合物，或其保护形式的衍生物，其中X6代表SO2Rx6，其中Rx6代表任选地被一个或多个卤(例如氟)原子取代的C1-12烷基，或Rx6代表任选地被选自C1-6烷基(例如甲基)、硝基和卤素(例如溴)的一个或多个取代基取代的苯基；(b)式XXXIXb的化合物，或其保护形式的衍生物；和(c)式XXXIXc化合物，或其保护形式的衍生物。
生物学测试
下述细胞系均购自欧洲细胞培养物保藏中心(European Collection of CellCultures ECACC:http://www.hpacultures.org.uk/collections/ecacc.jsp)。
测试A
HEK293-hA2a[3H]-ZM241385/CHO-hA1[3H]DPCPX结合测试
测试化合物
所有测试化合物均制备成100%DMSO中的10mM储备液。
使用2.5μg由用人腺苷A2a受体瞬时转染的HEK293细胞制成的膜或10μg由用人腺苷A1受体稳定转染的CHO细胞制成的膜进行抑制结合测试。将膜在50mM Tris-HCl(HEK293-hA2a；pH7.4)或20mM HEPES、100mM NaCl、10mM MgCl2(CHO-hA1；pH7.4)中，在不同浓度的测试化合物和1nM[3H]ZM241385(HEK293-hA2a)或[3H]DPCPX(CHO-hA1)的存在下，在25℃培育1h。然后，通过使用TomTec细胞采集器快速过滤到GF/B级Unifilter板上终止测试，接着用二次蒸馏水5x0.5ml洗涤。在1μM CGS15943(HEK293-hA2a)或1μM DPCPX(CHO-hA1)的存在下定义非特异性结合。通过液体闪烁计数(Trilux
Figure BDA00002227685800891
Counter)确定结合放射性，并使用四参数逻辑斯谛方程分析抑制曲线。使用推演自饱和结合研究的KD值用Cheng-Prusoff方程将IC50值转化为Ki值。
测试B
全身僵硬症逆转测试
多巴胺D2受体拮抗剂，氟哌丁苯，引起人帕金森氏综合征并引起大鼠运动效应(motor effects)，例如全身僵硬症。临床前研究中有相当可观的证据证实，腺苷A2A受体拮抗剂逆转氟哌丁苯诱导的运动效应。认为，介导这些效应的机理包括A2A受体拮抗作用调节D2受体敏感性，以使得D2受体表现出在A2A受体拮抗剂的存在下对纹状体多巴胺的敏感性增加的假说。本研究测定了通过新型的A2A受体拮抗剂逆转大鼠中氟哌丁苯诱导的全身僵硬症的能力。
通过依次将每个爪子轻放在大橡皮塞上，单独地监测Sprague-Dawley大鼠中的全身僵硬症(Charles River，UK；200-250g；n=8/组)。对于在原地保持15秒的每个爪子给予1分，每只大鼠给予的最高分为4分。氟哌丁苯(0.82mg/kg，i.p.；测试前时间150min)在大鼠中诱导显著的全身僵硬症性状(平均分3.1)。通过向如上所述的用氟哌丁苯预处理的大鼠施用所述化合物(2–10mg/kg或0.3-3mg/kg，p.o.；测试前时间120min)而确定本发明选择的化合物对全身僵硬症的效果。
类似测试的细节可在例如Hodgson et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.330,2009,294-303中找到。
实施例
当未包括制备途径时，相关中间体是市售的(例如，来自Sigma Aldrich或Manchester Organics Ltd)。
通用过程
使用市售试剂而不需进一步纯化。室温是指20-27°C。熔点，无论如何报道，都是未校正的。1H-NMR谱在Bruker仪器上于400MHz记录。化学位移值以百万分率表示，即δ值。以下简写用于NMR信号的多重性：s=单峰、b=宽峰、d=二重峰、t=三重峰、q=四重峰、qui=五重峰、h=七重峰、dd=双二重峰、dt双三重峰、m=多重峰。耦合常数以J值列出，以Hz测量。NMR和质谱结果根据背景峰校正。色谱是指使用60-120筛目硅胶进行并在氮气压力(快速色谱)条件下完成的柱色谱。用于监测反应的TLC指使用特定流动相和来自Merck的硅胶F254作为固定相进行的TLC。微波介导的反应在Biotage激发器中进行。
HPLC纯度在以下条件下测量：
仪器：Waters Alliance 2695。柱：Sunfire C-18，250x4.6mm，5μm，或相当。梯度[时间(min)/%溶剂B在A中]：0.00/10、9.00/90、11.00/100、20.00/100、20.01/10、25.00/10(溶剂A=0.1%甲酸在水中；溶剂B=0.1%甲酸在乙腈中)。1mL/min；在详细实验部分中规定了对每种化合物的检测波长。
质谱在Shimadzu LCMS-2010EV上进行，使用在详细实验部分中对于每种化合物规定的电喷雾条件。
LCMS实验使用方法A-C进行，如在详细实验部分中对于每种化合物所规定的，使用以下条件：
LCMS方法A：仪器：Waters Alliance 2795，Waters 2996PDA检测器，Micromass ZQ。柱：Waters X-Bridge C-18，2.5微米，2.1x20mm，或Phenomenex Gemini-NX C-18，3微米，2.0x30mm。梯度[时间(min)/溶剂D在C中(%)]：0.00/2、0.10/2、2.50/95、3.50/95、3.55/2、4.00/(溶剂C=1.58g甲酸铵在2.5L水中+2.7mL氨溶液；溶剂D=2.5L乙腈+132mL (5%)溶剂C+2.7mL氨溶液)。注射体积5μL；UV检测230-400nM；柱温45°C。
LCMS方法B：仪器：Waters Semi-Prep LCMS与ZQ MS。柱：AgilentPrep-C18Scalar，5μm，4.6x50mm，检测波长：254nm和215nm。梯度[时间(min)/溶剂B在A中(%)，流速]：0.00/5(2.5mL/min)、0.10/5(2.5mL/min)、5.0/95(2.5mL/min)、5.50/95(2.5mL/min)、5.60/95(3.5mL/min)、6.60/95(3.5mL/min)、6.75/5(3.5mL/min)6.90/5(3.5mL/min)、7.00/5(2.5mL/min)，(溶剂A：具有0.1%NH4OH的水；溶剂B：具有0.1%NH4OH的MeOH)。
LCMS方法C：仪器：Waters Alliance 2795，Waters 2996PDA检测器，Micromass ZQ。柱：Waters X-Bridge C-18，2.5微米，2.1x20mm，或Phenomenex Gemini-NX C-18，3微米，2.0x30mm。梯度[时间(min)/溶剂D在C中(%)]：0.00/2、0.10/2、8.40/95、9.40/95、9.50/2、10.00/2(溶剂C=1.58g甲酸铵在2.5L水中+2.7mL氨溶液；溶剂D=2.5L乙腈+132mL(5%)溶剂C+2.7mL氨溶液)。注射体积5μL；UV检测230-400nM；柱温45°C；1.5mL/min。
制备性HPLC通常使用酸性方法(乙腈和水的梯度，各含有0.1%甲酸)或碱性方法(甲醇和水的梯度，各含有0.1%NH4OH)用仪器A或B进行。
仪器A条件：Waters delta 600HPLC。柱：X-bridge C-18，250X19mm，5μm，或相当。流速：19mL/min。
仪器B：Gilson HPLC。柱：Agilent Zorbax Extend Cartridge，5μm，21.2x100mm。保护柱(Guard Column)：Agilent Prep-C 18Guard Cartridge，10μm。流速：28mL/min。
制备例1
甲基异硫氨基脲(methyl hydrazinecarbimidothioate)的制备过程
通过向氨基硫脲(1.80g，19.75mmol)的乙醇(50mL)溶液滴加碘代甲烷(2.80g，19.8mmol)来制备甲基异硫氨基脲。在以TLC监控(甲醇/DCM，1:9)下，将所得混合物回流2.5hrs。随后将反应混合物在真空中浓缩，并将粗化合物(1.80g，90%)用于下一步而不经任何进一步纯化。
质谱:(ESI+ve)106[M-H]+。
制备芳基乙二醛衍生物的典型过程，以(i)4-氟苯基乙二醛为例
将二氧化硒(6.70g，61.0mmol)加入4-氟苯乙酮(8.43g，61.0mmol)在二氧杂环己烷(100mL)和水(3mL)中的溶液，将所得混合物于55°C加热直至二氧化硒发生完全溶解。然后，将反应物回流5-6hrs。在反应完成后(TLC)，将混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩以得到粘性油。加入水(50mL)并将所得混合物搅拌12hrs，之后在过滤器上收集固体，用水(25mL)洗涤，并在真空中干燥，获得4-氟苯基乙二醛(6.60g，85%)。
1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ:7.18(m，2H)，8.11(d，2H)，未观察到醛CHO信号。
(ii)(3-氯-5-氟苯基)(氧代)乙醛
根据制备例1所使用的典型过程，由3-氯-5-氟苯乙酮(30.0g，174.4mmol)和二氧化硒(21.28g，191.8mmol)制备(3-氯-5-氟苯基)(氧代)乙醛(27g，84%)。
(iii)(3,5-二氟苯基)(氧代)乙醛
根据制备例1所使用的典型过程，由3,5-二氟苯乙酮(30.0g，192.3mmol)和二氧化硒(23.55g，214.0mmol)制备(3,5-二氟苯基)(氧代)乙醛(28g，84%)。
(iv)4-(甲氧基甲基)苯基乙二醛
步骤1:4-(甲氧基甲基)苄腈的制备
将4-(羟基甲基)苄腈(6.0g，45.09mmol)溶解于THF(60mL)中，冷却至-5°C至-10°C，并用氢化钠(2.16g，90.19mmol)处理。所得混合物搅拌30分钟，然后用碘代甲烷(9.6g，67.65mmol)于室温处理2小时。在反应完成后(TLC；乙酸乙酯/己烷，5:5)，将混合物倒入水(50mL)中并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将分离的有机相合并，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。粗化合物通过梯度快速色谱纯化，用5%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4-(甲氧基甲基)苄腈(6.7g，90%)。
HPLC纯度:99.20%(232nm)
质谱:(ESI+ve)148.0[M+H]+。
步骤2:1-[4-(甲氧基甲基)苯基]乙酮的制备
将4-(甲氧基甲基)苄腈(6.0g，40.82mmol)溶解于THF/乙醚(1:1，60mL)中并将所得溶液冷却至-10°C。加入3M甲基碘化镁(13.57g，81.63mmol)溶液并将所得混合物于此温度搅拌5小时。在反应完成后(TLC；甲苯/甲醇，97:3)，将混合物倒入酸化水(50mL；pH3-4)中，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将分离的有机层合并，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。粗化合物通过梯度快速色谱纯化，用8%乙酸乙酯/己烷洗脱，获得目标化合物(3.7g，55%)。
质谱:(ESI+ve)165.0[M+H]+。
步骤3:4-(甲氧基甲基)苯基乙二醛的制备
将二氧化硒(3.53g，31.84mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(50mL)和水(0.5mL)中。将溶液升温至40°C并用1-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙酮(3.9g，26.53mmol)处理；所得混合物回流6小时并由TLC(氯仿/甲醇，95:5)监测。在反应完成后，通过硅藻土过滤混合物，并在真空中浓缩。粗化合物通过柱层析，以高达15%乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化，获得目标乙二醛(4.0g，85%)。
质谱:(ESI+ve)179.0[M-H]+。
(v)2-嘧啶乙二醛
步骤1:1-(嘧啶-2-基)乙酮的制备
将2-氰基-嘧啶(10.0g，95.2mmol)于THF(100mL)中的溶液冷却至-5°C，并用3M甲基溴化镁于THF (38.0mL，98.4mmol)中的溶液处理。将反应于0°C搅拌2小时直到通过TLC(氯仿/甲醇，9:1)观察反应完成。将反应混合物倒入水中；将pH调节至5-6，并用乙酸乙酯(3x150mL)萃取水层。将合并的有机层在减压下浓缩，并将粗化合物通过柱色谱以氯仿洗脱而纯化，得到目标化合物(6.5g，48%)。
HPLC纯度：97.2%(223nm)。
质谱:(ESI+ve)123.1[M+H]+。
步骤2:2-嘧啶乙二醛的制备
将二氧化硒(15g，135mmol)于乙醇(150mL)中的溶液在50°C搅拌直到获得澄清溶液。将1-(嘧啶-2-基)乙酮(10g，82.0mmol)加入到所得混合物中，并在TLC监测下于78°C搅拌6hrs。此粗混合物用于下一步骤而不需进一步纯化。
质谱:(ESI+ve)137.1[M+H]+。
TLC Rf:0.3(氯仿/甲醇，9:1)。
(vi)2-吡啶基乙二醛
根据制备例1所使用的典型过程，从二氧化硒(15g，135mmol)和2-乙酰基吡啶(10g，82mmol)制备2-吡啶基乙二醛(8.0g，粗品)。
TLC Rf:0.1(乙酸乙酯)。
质谱:(ESI+ve)136.1[M+H]+。
(vii)3-吡啶基乙二醛
根据制备例1所使用的典型过程，从二氧化硒(6.82g，61.4mmol)和3-乙酰基吡啶(5.0g，41.0mmol)制备3-吡啶基乙二醛(5.0g，粗品)。
质谱:(ESI+ve)136.1[M+H]+。
TLC Rf:0.1(乙酸乙酯)。
苯基乙二醛单水合物可购自Sigma Aldrich。2,4-二氟苯基乙二醛和3-甲氧基苯基乙二醛可购自Manchester Organics Ltd。
制备例2
Figure BDA00002227685800941
从芳基乙二醛衍生物制备5-芳基-1,2,4-三嗪-3-胺衍生物的通用过程
过程1:将芳基乙二醛衍生物(19.7mmol)于乙醇(50mL)中的溶液依次用碳酸氢钠(3.32g，39.5mol)和甲基异硫氨基脲(19.7mmol)处理，并将所得混合物回流3hrs。在反应完成后(TLC)，将混合物于真空中浓缩，倒入水(50mL)中，并用DCM或乙酸乙酯(2x25mL)萃取。随后，将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，并通过梯度快速色谱纯化，获得中间体A，3-(甲基硫烷基)-5-芳基-1,2,4-三嗪衍生物。
步骤2:在-20至-15°C，将m-CPBA(7.44g，43.3mmol)加入中间体A(14.4mmol)在DCM(50mL)中的溶液，并将所得混合物在此温度下搅拌直到通过TLC判断反应完成(典型地为8hrs)。随后，用饱和NaHCO3水溶液(100mL)将反应淬灭，并用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发。通过梯度快速色谱纯化粗产物，中间体B，3-(甲基磺酰基)-5-芳基-1,2,4-三嗪衍生物。
步骤3:将0.5M氨/THF(100mL，500mmol)冷却至-33°C，并用硝酸铁(5.50g，13.6mmol)处理10分钟。然后将中间体B(13.6mmol)在THF(15mL)中的溶液通过滴加引入，并在TLC(甲醇/DCM，1:9)监测下将混合物搅拌4hrs。在反应完成后，将混合物倒入水(150mL)中，并用DCM或乙酸乙酯(2x50mL)萃取。随后，将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，于真空中浓缩，并用4N HCl水溶液(40-50mL)处理10分钟。然后将水相用乙酸乙酯(150mL)萃取，用K2CO3水溶液(90-100mL)中和，并再用乙酸乙酯(100mL)萃取。然后合并所有有机萃取物，经Na2SO4干燥，并于真空中浓缩，得到中间体C，5-芳基-1,2,4-三嗪-3-胺衍生物。
(i)5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
步骤1:根据制备例2的通用过程，从甲基异硫氨基脲(2.07g，19.7mmol)和苯基乙二醛单水合物(2.89g，19.7mmol)制备3-(甲基硫烷基)-5-苯基-1,2,4-三嗪(2.93g，73%)。
质谱:(ESI+ve)204[M+H]+
1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ:2.73(s，3H)，7.53-7.60(m，3H)，8.14-8.17(m，2H)，9.38(s，1H)。
步骤2:根据制备例2的通用过程，从3-(甲基硫烷基)-5-苯基-1,2,4-三嗪(2.93g，14.4mmol)和m-CPBA(7.44g，43.3mmol)制备3-(甲基磺酰基)-5-苯基-1,2,4-三嗪(3.20g，96%)。
质谱:(ESI+ve)236.9[M+H]+
步骤3:根据制备例2的通用过程，从3-(甲基磺酰基)-5-苯基-1,2,4-三嗪(3.20g，13.6mmol)和0.5M氨/THF(100mL，500mmol)制备5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(1.70g，73%)。
质谱:(ESI+ve)172.9[M+H]+
1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ:7.30(br s，2H)，7.53-7.60(m，3H)，8.19-8.21(dd，2H)，9.20(s，1H)。
(ii)5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺
步骤1:根据制备例2的通用过程，从甲基异硫氨基脲(0.63g，6.0mmol)和2,4-二氟苯基乙二醛单水合物(1.00g，6.0mmol)制备3-(甲基硫烷基)-5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-三嗪(1.00g，78%)。
质谱:(ESI+ve)239.9[M+H]+
1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ:2.69(s，3H)，6.96-7.02(m，1H)，7.06-7.11(m，1H)，8.27-8.33(m，1H)，9.46(s，1H)。
步骤2:根据制备例2的通用过程，从3-(甲基硫烷基)-5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-三嗪(1.00g，4.17mmol)和m-CPBA(2.16g，4.17mmol)制备3-(甲基磺酰基)-5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-三嗪(1.1g，97%)。
质谱:(ESI+ve)271.9[M+H]+
步骤3:根据制备例2的通用过程，从3-(甲基磺酰基)-5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-三嗪(1.10g，4.05mmol)和0.5M氨/THF(50mL，25mmol)制备5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺(0.45g，53%)。
质谱:(ESI+ve)208.9[M+H]+
(iii)5-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺
步骤1:根据制备例2的通用过程，从甲基异硫氨基脲(0.58g，5.50mmol)和3-甲氧基苯基乙二醛单水合物(1.00g，5.50mmol)制备3-(甲基硫烷基)-5-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪(1.01g，79%)。
质谱:(ESI+ve)233.9[M+H]+
步骤2:根据制备例2的通用过程，从3-(甲基硫烷基)-5-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪(1.00g，4.20mmol)和m-CPBA(2.30g，12.8mmol)制备3-(甲基磺酰基)-5-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪(0.90g，79%)。
质谱:(ESI+ve)265.9[M+H]+
步骤3:根据制备例2的通用过程，从3-(甲基磺酰基)-5-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪(0.90g，3.39mmol)和0.5M氨/THF(50mL，25.0mmol)制备5-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺(0.31g，45%)。
质谱:(ESI+ve)202.9[M+H]+
(iv)5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺
步骤1:根据制备例2的通用过程，从甲基异硫氨基脲(4.51g，43.0mmol)和4-氟苯基乙二醛单水合物(6.60g，43.0mmol)制备3-(甲基硫烷基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪(6.00g，69%)。
质谱:(ESI+ve)221.9[M+H]+
1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ:2.73(s，3H)，7.24(d，2H)，8.18(d，2H)，9.34(s，1H)。
步骤2:根据制备例2的通用过程，从3-(甲基硫烷基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪(6.00g，27.0mmol)和m-CPBA(12.4g，81.0mmol)制备3-(甲基磺酰基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪(5.00g，72%)。
质谱:(ESI+ve)253.9[M+H]+
1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ:3.55(s，3H)，7.34(d，2H)，8.33(d，2H)，9.82(s，1H)。
步骤3:根据制备例2的通用过程，从3-(甲基磺酰基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪(5.00g，19.7mmol)和0.5M氨/THF(100mL，50.0mmol)制备5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺(2.80g，74%)。
质谱:(ESI+ve)191.0[M+H]+
1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ:6.79(s，2H)，7.40(m，2H)，8.23(m，2H)，9.21(s，1H)。
(v)5-[4-(甲氧基甲基)苯基]-1,2,4-三嗪-3-胺
步骤1:根据制备例2的通用过程，从甲基异硫氨基脲(7.33g，31.46mmol)和4-(甲氧基甲基)苯基乙二醛(4g，22.47mmol)制备5-[4-(甲氧基甲基)苯基]-3-(甲基硫烷基)-1,2,4-三嗪(4.0g，72%)。
质谱:(ESI+ve)248.0[M-H]+
步骤2:根据制备例2的通用过程，从5-[4-(甲氧基甲基)苯基]-3-(甲基硫烷基)-1,2,4-三嗪(3.75g，15.2mmol)和m-CPBA(7.92g，45.6mmol)制备5-[4-(甲氧基甲基)苯基]-3-(甲基磺酰基)-1,2,4-三嗪(3.5g，83%)。
质谱:(ESI+ve)279.9[M-H]+
步骤3:与制备例2的通用过程相似，从THF(35mL)中的5-[4-(甲氧基甲基)苯基]-3-(甲基磺酰基)-1,2,4-三嗪(3.40g，12.2mmol)制备5-[4-(甲氧基甲基)苯基]-1,2,4-三嗪-3-胺(2.2g，85%)，并通过通气30分钟用NH3气处理。
质谱:(ESI+ve)217.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:3.32(s，3H)，4.48(s，2H)，7.22(s，2H)，7.47(d，2H)，8.14(d，2H)，9.2(s，1H)。
(vi)5-(3-氯-5-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺
步骤1:根据制备例2的通用过程，从甲基异硫氨基脲(25.5g，243mmol)和2-(3-氯-5-氟苯基)-2-氧代乙醛(30g，162mmol)制备3-(甲基硫烷基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-1,2,4-三嗪(16g，38.4%)。
质谱:(ESI+ve)255.9[M-H]+
步骤2:根据制备例2的通用过程，从3-(甲基硫烷基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-1,2,4-三嗪(16g，62.7mmol)和m-CPBA(16.18g，94.11mmol)制备3-(甲基磺酰基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-1,2,4-三嗪(16g，88%)。
质谱:(ESI+ve)287.9[M-H]+
步骤3:根据制备例2的通用过程，从3-(甲基磺酰基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-1,2,4-三嗪(16.0g，55.5mmol)和氨气制备5-(3-氯-5-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺(1.70g，73%)。
质谱:(ESI+ve)224.9[M-H]+
(vii)5-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺
步骤1:根据制备例2的通用过程，从甲基异硫氨基脲(20.68g，197.4mmol)和2-(3,5-二氟苯基)-2-氧代乙醛(25g，147.0mmol)制备3-(甲基硫烷基)-5-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三嗪(28g，80.0%)。
质谱:(ESI+ve)240.0[M-H]+
1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ:2.74(s，3H)，7.02-7.07(m，1H)，7.69(d，2H)，9.32(s，1H)。
步骤2:根据制备例2的通用过程，从3-(甲基硫烷基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-1,2,4-三嗪(28.0g，117.0mmol)和m-氯过溴酸(40g，234mmol)制备3-(甲基磺酰基)-5-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三嗪(31g，97.7%)。
质谱:(ESI+ve)271.9[M-H]+
步骤3:根据制备例2的通用过程，从3-(甲基磺酰基)-5-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三嗪(31.0g，115.0mmol)和氨气制备5-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺(18g，74%)。
质谱:(ESI+ve)209.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:7.37(bs，2H)，7.4(m，3H)，9.29(s，1H)。
(viii)5-(嘧啶-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺
步骤1:根据制备例2的通用过程，从甲基异硫氨基脲(4.8g 44.1mmol)和2-嘧啶乙二醛(5.0g，37mmol)制备3-(甲基硫烷基)-5-(嘧啶-2-基)-1,2,4-三嗪(5.0g，67%)。
质谱:(ES+I+ve)206.0[M+H]+。
步骤2:根据制备例2的通用过程，从3-(甲基硫烷基)-5-(嘧啶-2-基)-1,2,4-三嗪(5.0g，24.3mmol)和m-CPBA(10.5g，58.0mmol)制备3-(甲基磺酰基)-5-(嘧啶-2-基)-1,2,4-三嗪(5.0g，粗品)，不经色谱纯化。
质谱:(ESI+ve)237.0[M+H]+。
TLC Rf:0.5(氯仿/甲醇，9:1)。
步骤3:根据制备例2的通用过程，从3-(甲基磺酰基)-5-(嘧啶-2-基)-1,2,4-三嗪(5.0g，粗品)和0.5M氨/THF(20mL)制备5-(嘧啶-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(1.0g，23%)。
质谱:(ESI+ve)175[M+H]+。
以下三嗪中间体通过与氨基胍缩合从芳基乙二醛衍生物一步制备：
(ix)5-(吡啶-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(1.5g，2步8%)从2-吡啶基乙二醛(8.0g)粗品和氨基胍碳酸氢盐(6.0g，44mmol)制备。将试剂在EtOH(100mL)中回流4小时。然后冷却反应混合物，在减压下浓缩，并通过梯度快速色谱(用0-30%乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化。该样品在此阶段含有异构体的混合物，并不经进一步纯化而使用。
HPLC纯度:35%，(265nm)
质谱:(ESI+ve)174[M+H]+。
(x)5-(吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(1.5g，经2步16%)从3-吡啶基乙二醛(10.0g)粗品和氨基胍碳酸氢盐(3.0g，22mmol)制备。将试剂在EtOH(100mL)中回流4小时。然后，冷却反应混合物，在减压下浓缩，并通过梯度快速色谱(用0-30%乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化。
质谱:(ESI+ve)174[M+H]+。
TLC Rf=0.2(乙酸乙酯)
以下3-氨基-5-芳基-1,2,4-三嗪化合物购自UkrOrgSynth：
5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1,2,4-三嗪-3-胺；
5-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
5-(3-氯苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
5-(4-氯苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
5-(3,4-二氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
5-(3-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
4-(3-氨基-1,2,4-三嗪-5-基)苄腈；
5-(4-乙基苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
5-(4-甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
5-(2-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
5-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；和
5-(2,5-二氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺。
制备例3
5-芳基-1,2,4-三嗪-3-胺衍生物的卤化的通用过程
方法1
将中间体C，5-芳基-1,2,4-三嗪-3-胺衍生物(8.70mmol)的DMF(15mL)溶液冷却至-25°C，并通过滴加用N-氯琥珀酰亚胺和N-溴琥珀酰亚胺(26.6mmol)的DMF(10mL)溶液处理。将反应搅拌过夜并通过TLC(甲醇/DCM，1:9)监测。反应完成后，将混合物倒入饱和碳酸氢盐溶液(50mL)并用乙醚(25×3mL)萃取。将有机相合并，经Na2SO4干燥并于真空中浓缩。粗化合物通过梯度快速色谱纯化，以乙酸乙酯/己烷的混合物(例如10%乙酸乙酯/己烷)洗脱，获得目标化合物，中间体D。
方法2
将中间体C，5-芳基-1,2,4-三嗪-3-胺衍生物(8.70mmol)的DMF(15mL)溶液冷却至-25°C，并通过滴加用N-氯琥珀酰亚胺或N-溴琥珀酰亚胺(26.6mmol)的DMF(10mL)溶液处理。将反应在室温下搅拌并通过TLC或LCMS监测。反应完成后，将混合物倒入饱和碳酸氢盐溶液(50mL)并用例如乙醚或乙酸乙酯的有机溶剂萃取。将有机相合并，经Na2SO4干燥并于真空中浓缩。粗化合物通过梯度快速色谱纯化，以乙酸乙酯/己烷、或甲醇/DCM的混合物洗脱，获得目标化合物，中间体D。
(i)6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据制备例3的通用过程，从5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(1.50g，8.70mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(4.50g，26.6mmol)制备6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(1.40g，64%)。
质谱:(ESI+ve)251.9[M+H]+
1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ:5.49(s，2H)，7.49-7.58(m，3H)，7.82-7.85(m，2H)。
(ii)6-氯-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据制备例3的通用过程，从5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.50g，1.99mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(0.50g，3.7mmol)制备6-氯-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.38g，65%)。
质谱:(ESI+ve)207.9[M+H]+
(iii)6-溴-5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺
根据制备例3的通用过程，从5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺(0.45g，2.1mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(0.49g，2.80mmol)制备6-溴-5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺(0.13g，21%)。
质谱:(ESI+ve)286.8[M+H]+
(iv)6-溴-5-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺
根据制备例3的通用过程，从5-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺(0.31g，1.50mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(0.35g，1.99mmol)制备6-溴-5-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺(0.18g，42%)。
质谱:(ESI+ve)280.9[M+H]+
(v)6-溴-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺
根据制备例3的通用过程，从5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺(2.8g，14.00mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(7.87g，44.00mmol)制备6-溴-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺(1.95g，49%)。
质谱:(ESI+ve)268.9[M+H]+
1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ:5.43(s，2H)，7.19(d，2H)，7.87(d，2H)。
还根据制备例3的通用过程制备以下中间体化合物：
Figure BDA00002227685801031
Figure BDA00002227685801041
制备例4
4a:2-氯吡啶衍生物与胺的SNAr置换的通用过程
将2-氯吡啶衍生物(1当量)和胺(典型地为5当量)溶解在MeCN中并密封到微波小瓶中。在LCMS监测下，将混合物在微波辐射下加热(典型地为160-180°C)达到1小时。如果需要，加入另外当量的胺，并重复过程。一旦反应完成，将混合物在减压下蒸发，并通过快速柱色谱，以乙酸乙酯/己烷混合物洗脱，或通过制备性HPLC纯化。
根据制备例4a的通用过程制备以下中间体化合物：
Figure BDA00002227685801071
4b:其他吡啶衍生物的制备
(i)2,6-d6-二甲基吡啶的制备
在N2下，经过10分钟将甲基-d3-碘化镁溶液(9.60mL，1M，乙醚中，9.60mmol)滴加到2,6-二溴吡啶(947mg，4.00mmol)和乙酰丙酮化铁(III)(141mg，0.40mmol)的THF(30mL)和NMP(3mL)溶液中。在室温下搅拌40分钟后，加入1M HCl水溶液(10mL)并将混合物搅拌5分钟。加入乙醚(20mL)并分离各相。有机相用水(2x10mL)萃取，随后通过加入1M NaOH水溶液(15mL)将合并的水相碱化。水相用DCM(3x25mL)萃取，将合并的有机相于真空中浓缩。通过梯度快速色谱(SiO2，5to 20%EtOAc/异己烷)纯化得到清油状的标题化合物(430mg，95%)。
1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ:6.95(d，J7.8，2H)，7.45(t，J=7.8，1H)。
TLC Rf:0.30(EtOAc/异己烷，1:4)。
(ii)2-d3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶的制备
将2-氯-6-(三氟甲基)吡啶(2.69g，14.8mmol)和乙酰丙酮化铁(III)(523mg，1.48mmol)在THF(100mL)和NMP(10mL)中的混合物在0°C、N2下搅拌5分钟。经过10分钟加入甲基-d3-碘化镁溶液(18.0mL，1M in乙醚，18.0mmol)，并且在N2下于0°C将混合物搅拌5分钟，然后在室温下搅拌75分钟。加入1M HCl水溶液(50mL)并将混合物搅拌5分钟，随后加入乙醚(50mL)和分离各相。将有机相用0.5M HCl水溶液(50mL)和水(50mL)洗涤，合并的水相用乙醚(2x 50mL)萃取。将合并的有机相浓缩至约25mL的体积，且极窄馏分蒸馏(bp 28-30°C，于35mbar)产生清油，向其中加入DCM(5mL)和H2O(5mL)。分离各相，且水相用DCM(2x5mL)萃取；将合并的有机相于真空中浓缩以得到清油状的标题化合物(639mg，26%)。
1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ:7.34(d，J 7.8，1H)，7.49(d，J 7.8，1H)，7.75(t，J 7.8，1H)。
Bp:28-30°C，于35mbar。
(iii)2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶的制备
将2-氯-6-三氟甲基吡啶(451mg，2.5mmol)、环丙基三氟硼酸钾盐(373mg，2.52mmol)、乙酸钯(11mg，0.05mmol)、二(1-金刚烷基)-n-丁基膦(27mg，0.075mmol)和碳酸铯(2.4g，7.5mmol)悬浮于甲苯和水(10:1，10mL)的混合物中。在经氮气流吹扫容器5分钟后，将反应管密封并随后于100°C加热18小时。在冷却时，将混合物在DCM(15mL)和水(15mL)之间分离。将分离的水相用DCM(2x 15mL)萃取，并使合并的有机相经过相分离器并于真空中浓缩，获得黄色油，其不经进一步纯化而使用(423mg，粗品)。
LCMS:在1.77min观测到主峰；离子化不足(方法A)。
TLC Rf:0.6(EtOAc/己烷，1:9)。
(iv)2-乙基-6-(三氟甲基)吡啶的制备
将2-氯-6-三氟甲基吡啶(451mg，2.5mmol)、乙基三氟硼酸钾盐(374mg，2.75mmol)、乙酸钯(11mg，0.05mmol)、二(1-金刚烷基)-n-丁基膦(27mg，0.075mmol)和碳酸铯(2.4g，7.5mmol)悬浮于甲苯和水(10:1，10mL)的混合物中。在经氮气流吹扫容器5分钟后，将反应管密封并随后于100°C加热18小时。在冷却时，将混合物在DCM(15mL)和水(15mL)之间分离。将分离的水相用DCM(2x15mL)萃取，并使合并的有机相经过相分离器并于真空中浓缩，获得黄色油，其不经进一步纯化而使用(460mg，粗品)。
LCMS:在1.53min观测到主峰；离子化不足(方法A)。
TLC Rf:0.55(EtOAc/己烷，1:9)。
(v)2-乙基氨基-6-甲基吡啶的制备
将2-氨基-6-甲基吡啶(1.00g，9.25mmol)和乙醛(0.52mL，9.34mmol)在室温、氮气氛下于无水甲醇中一起搅拌1小时。然后将混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(7.84g，37.0mmol)和5滴乙酸处理，并使所有反应物继续搅拌4小时。将反应混合物于真空中浓缩。残余物在水和DCM之间分离，并将分离的水相用DCM萃取两次。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，并于真空中浓缩，得到流动性油，其通过快速柱色谱纯化，以2%MeOH/DCM洗脱，得到2-乙基氨基-6-甲基吡啶(636mg，51%)。
LCMS:137.0[M+H]+(ES+)于1.17min，100%(方法A)。
制备例5
制备2-氟甲基吡啶衍生物的通用过程
在氮气下、于-20°C的丙酮/CO2浴中，将三氟化(二乙基氨基)硫(1.0mL，7.7mmol)滴加入2-吡啶基甲醇衍生物(7.0mmol)的DCM(30mL，无水)溶液中。使所得溶液升温至室温，然后搅拌直到通过TLC观测到完全转化。将反应用冰淬灭，然后用固体碳酸氢钠碱化至pH8-10。然后分离各层，依次用水然后用饱和盐溶液洗涤有机相，然后干燥(MgSO4)，于真空中浓缩并通过梯度快速色谱纯化，得到2-氟甲基吡啶衍生物。
根据制备例5制备以下中间体化合物：
Figure BDA00002227685801091
Figure BDA00002227685801101
制备例6
制备2-二氟甲基吡啶衍生物的通用过程
在氮气下、于-20°C的丙酮/CO2浴中，将三氟化(二乙基氨基)硫(2.4mL，18.3mmol)滴加入2-吡啶甲醛衍生物(8.3mmol)的DCM(30mL，无水)中。使所得溶液升温至室温，然后搅拌直到通过TLC观测到完全转化。将反应用冰淬灭，然后用固体碳酸氢钠碱化至pH8-10。然后分离各层，依次用水然后用饱和盐溶液洗涤有机相，然后干燥(MgSO4)，于真空中浓缩并通过梯度快速色谱纯化，得到2-氟甲基吡啶衍生物。
根据制备例6制备以下中间体化合物：
Figure BDA00002227685801102
制备例7
2,6-二取代的吡啶衍生物的4-硼烷化的通用过程
将甲氧基(环辛二烯)铑(I)二聚物(0.05摩尔当量Rh)、4,4'-二-叔丁基-2,2'-二吡啶(DTBPY)(0.05摩尔当量)和双戊酰二硼(2摩尔当量)加入已经过氮气完全吹扫的烧瓶中。在通过注射器加入己烷(pyrine的最终浓度约为0.5mM)之前再将烧瓶吹扫一次。将所得混合物在50°C加热10分钟直到观察到暗红色溶液的出现。然后通过注射器加入吡啶衍生物(1摩尔当量)并继续加热另外的6小时。在冷却到室温后，将粗反应混合物在减压下浓缩。通过柱色谱纯化所得残留物，以乙酸乙酯/己烷混合物洗脱，以得到目标化合物。
除非另外指明，根据制备例7的通用过程，通过将指明的起始原料在50°C反应6小时制备以下化合物：
Figure BDA00002227685801111
Figure BDA00002227685801121
Figure BDA00002227685801131
Figure BDA00002227685801151
实施例1
Figure BDA00002227685801152
制备5,6-联芳基-3-氨基-1,2,4-三嗪的通用过程
将中间体D，6-卤代-5-芳基-1,2,4-三嗪-3-胺衍生物(0.80mmol)的二氧杂环己烷(2mL)溶液，用芳基硼酸(0.92mmol)和K2CO3(0.23g，1.67mmol)处理。将所得混合物用水(1.0mL)稀释，除气，用四(三苯基膦)钯(0.05g，0.04mmol)处理并在150°C搅拌2.25hrs，用TLC(己烷/乙酸乙酯，5:5)监测。一旦反应完成，将混合物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取；然后合并的有机提取物经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。粗化合物，产物A，通过梯度快速色谱或制备性HPLC纯化。
(i)5,6-联苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例1的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.21g，0.8mmol)和苯基硼酸(0.11g，0.92mmol)制备5,6-联苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(86.0mg，42%)。
HPLC纯度:99.6%(261nm)
质谱:(ESI+ve)249.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ:5.49(s，2H)，7.30-7.37(m，5H)，7.40-7.43(m，3H,)7.45-7.46(m，1H)，7.47-7.51(m，1H)。
(ii)6-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例1的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.21g，0.8mmol)和3-甲氧基苯基硼酸(0.137g，0.90mmol)制备6-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(106mg，47%)。
HPLC纯度:99.58%(223nm)
质谱:(ESI+ve)278.9[M+H]+。
1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ:3.72(s，3H)，5.47(s，2H)，6.88-6.94(m，2H)，7.03(m，1H)，7.20(t，1H)，7.33(m，2H)，7.40(m，1H)，7.44(m，2H)。
(iii)6-(4-氟苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例1的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.21g，0.80mmol)和4-氟苯基硼酸(0.112g，0.80mmol)制备6-(4-氟苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(99mg，46%)。
HPLC纯度:99.93%(261nm)
质谱:(ESI+ve)267.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ:5.49(s，2H)，6.99(m，2H)，7.31-7.37(m，2H)，7.37-7.46(m，5H)。
(iv)6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例1的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.21g，0.80mmol)和5-氯-2-甲氧基苯基硼酸(0.15g，0.80mmol)制备6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(57mg，22%)。
HPLC纯度:98.73%(229nm)
质谱:(ESI+ve)312.9[M]+，
1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ:3.16(s，3H)，5.46(s，2H)，6.62(d，1H)，7.26-7.33(m，3H)，7.37(m，1H)，7.44(m，2H)，7.66(d，1H)。
(v)6-(2-氯苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例1的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.21g，0.80mmol)和2-氯苯基硼酸(0.125g，0.80mmol)制备6-(2-氯苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(103mg，45%)。
HPLC纯度:99.27%(245nm)
质谱:(ESI+ve)282.9[M]+。
1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ:5.62(s，2H)，7.26-7.32(m，2H)，7.33-7.36(m，4H)7.43-7.45(m，2H)，7.52(m，1H)。
(vi)6-(3-氯苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例1的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.21g，0.80mmol)和3-氯苯基硼酸(0.12g，0.80mmol)制备6-(3-氯苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(110mg，49%)。
HPLC纯度:93.7%(261nm)
质谱:(ESI+ve)282.9[M]+。
1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ:5.50(s，2H)，7.18-7.26(m，2H)，7.30-7.36(m，3H)7.42-7.47(m，3H)，7.53(s,1H)。
(vii)6-(4-氯苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例1的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.21g，0.80mmol)和4-氯苯基硼酸(0.12g，0.80mmol)制备6-(4-氯苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(125mg，56%)。
HPLC纯度:97.7%(264nm)
质谱:(ESI+ve)282.9[M]+
1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ:5.46(s，2H)，7.28-7.33(m，2H)，7.35-7.38(m，5H)7.42-7.46(m，2H)。
(viii)6-(呋喃-2-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例1的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.3g，1.19mmol)和2-呋喃硼酸(0.16g，1.428mmol)制备6-(呋喃-2-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(100mg，35%)。
HPLC纯度:95.03%(290nm)
质谱:(ESI+ve)239.0[M+H]+
1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ:5.58(s，2H)，6.43(m，1H)，6.55(m，1H)7.40-7.47(m，3H)，7.47-7.59(m，3H)。
(ix)5-苯基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例1的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.30g，1.19mmol)和3-三氟甲基苯基硼酸(0.25g，1.30mmol)制备5-苯基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-三嗪-3-胺(120mg，31%)。
HPLC纯度:99.4%(262nm)
质谱:(ESI+ve)316.9[M+H]+
1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:7.36(m，4H)，7.42(m，2H)，7.51(s，2H)7.56(m，1H)，7.63(m，3H)。
(x)6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例1的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.30g，1.19mmol)和3-氟-5-(三氟甲基)苯基硼酸(0.27g，1.30mmol)制备6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(149mg，37%)。
HPLC纯度:94.3%(265nm)
质谱:(ESI+ve)335.0[M+H]+
1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:7.36(m，4H)，7.45(m，3H)，7.61(s，2H)7.64(d，1H)。
(xi)5-苯基-6-(3,4,5-三氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例1的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.30g，1.19mmol)和3,4,5-三氟苯基硼酸(0.23g，1.30mmol)制备5-苯基-6-(3,4,5-三氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺(131mg，37%)。
HPLC纯度:99.6%(262nm)
质谱:(ESI+ve)303.0[M+H]+，(ESI-ve)301.2[M-H]-
1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:7.24(t，2H)，7.38(m，4H)，7.44(m，1H)，7.56(s，2H)。
(xii)6-(3,5-二氟苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例1的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.30g，1.19mmol)和3,5-二氟苯基硼酸(0.20g，1.30mmol)制备6-(3,5-二氟苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(160mg，47%)。
HPLC纯度:99.3%(262nm)
质谱:(ESI+ve)284.9[M+H]+，(ESI-ve)283.1[M-H]-
1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:6.99(d，2H)，7.12(t，1H)，7.40(m，5H)7.56(s，2H)。
(xiii)6-(3,5-二氯苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例1的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.30g，1.19mmol)和3,5-二氯苯基硼酸(0.42g，2.19mmol)制备6-(3,5-二氯苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(130mg，34%)。
HPLC纯度:90%(245nm)
质谱:(ESI+ve)316.9[M+H]+，(ESI-ve)315.1[M-H]-
1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ:5.55(s，2H)，7.33(m，3H)，7.38(m，2H)7.49(m，3H)。
(xiv)6-(5-氯吡啶-3-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例1的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.30g，1.19mmol)and 5-氯吡啶-3-基硼酸(0.20g，1.30mmol)制备6-(5-氯吡啶-3-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(35mg，10%)。
HPLC纯度:98.9%(262nm)
质谱:(ESI+ve)283.9[M+H]+。
1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:7.38(m，4H)，7.45(m，1H)，7.61(s，2H)，7.87(t，1H)，8.35(d，1H)，8.55(d，1H)。
(xv)6-(3-氯-4-氟苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例1的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.40g，1.59mmol)和3-氯-4-氟苯基硼酸(0.33g，1.91mmol)制备6-(3-氯-4-氟苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(140mg，29%)。
HPLC纯度:93.7%(261nm)
质谱:(ESI+ve)300.9[M+H]+。
1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ:5.49(s，2H)，7.04(t，1H)，7.18(m，1H)，7.37(m，2H)，7.45(m，3H)，7.60(dd，1H)。
(xvi)6-(3-氯-5-甲氧基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例1的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.30g，1.19mmol)和3-氯-5-甲氧基苯基硼酸(0.27g，1.43mmol)制备6-(3-氯-5-甲氧基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(36mg，9%)。
HPLC纯度:99%(254nm)
质谱:(ESI+ve)312.9[M+H]+。
1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:3.63(s，3H)，6.78(m，1H)，6.94(m，2H)，7.34-7.45(m，5H)，7.49(bs，2H)。
(xvii)6-(3-氟-5-甲氧基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例1的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.50g，1.99mmol)和3-氟-5-甲氧基苯基硼酸(0.37g，2.19mmol)制备6-(3-氟-5-甲氧基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(193mg，32%)。
HPLC纯度:99.6%(263nm)
质谱:(ESI+ve)296.9[M+H]+。
1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ:3.69(s，3H)，5.56(s，2H)，6.59(d，1H)6.70(d，1H)，6.78(s，1H)，7.35(m，2H)，7.45(m，3H)。
(xviii)6-(1H-吲哚-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例1的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.4g，1.59mmol)和吲哚-6-硼酸(0.256g，1.59mmol)制备6-(1H-吲哚-6-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(107mg，23%)。
HPLC纯度:97.75%(222nm)
质谱:(ESI+ve)288.0[M+H]+
1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:6.38(m，1H)，6.89(dd，1H)，7.26-7.40(m，3H)，7.42-7.62(m，5H)，11.12(s，1H)。
(xix)6-(3-溴苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例1的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.4g，1.59mmol)和3-溴苯基硼酸(0.32g，1.59mmol)制备6-(3-溴苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(218mg，52%)。
HPLC纯度:95.65%(262nm)
质谱:(ESI+ve)326.9[M+H]+
1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ:5.61(s，2H)，7.15(t，1H)，7.24(m，1H)，7.35(m，2H)，7.47(m，4H)，7.69(t，1H)。
(xx)6-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例1的通用过程从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(75mg，0.299mmol)和3,4-二氯苯基硼酸(65.5mg，0.344mmol)制备6-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(52mg，54%)。
HPLC纯度:99.2%(254nm)
质谱:(ESI+ve)317.1/319.1/321.1(M+H)+
1H NMR:(400MHz，d6-DMSO)δ:7.24(dd，1H)，7.35-7.47(m，5H)，7.53(bs，2H)，7.57(m，1H)，7.63(d，1H)。
(xxi)6-(3-氟苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例1的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(75mg，0.299mmol)和3-氟苯基硼酸(48.1mg，0.344mmol)制备6-(3-氟苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(49mg，62%)。
HPLC纯度:100%(254nm)
质谱:(ESI+ve)267.1(M+H)+
1H NMR:(400MHz，d6-DMSO)δ:7.10-7.20(m，3H)，7.31-7.44(m，6H)，7.45(bs，2H)。
(xxii)6-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例1的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(75mg，0.299mmol)和苯并[d][1,3]二氧杂环戊二烯-5-基硼酸(57.0mg，0.344mmol)制备6-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(54mg，62%)。
HPLC纯度:100%(254nm)
质谱:293.2(M+H)+
1H NMR:(400MHz，d6-DMSO)δ:6.05(s，2H)，6.52(dd，1H)，6.83(m，1H)，6.87(m，1H)，7.32(bs，2H)，7.35-7.43(m，5H)。
(xxiii)3-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)苄腈
根据实施例1的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(75mg，0.299mmol)和3-氰基苯基硼酸(50.5mg，0.344mmol)制备3-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)苄腈(20mg，25%)。
HPLC纯度:96.0%(254nm)
质谱:(ESI+ve)274.2(M+H)+
1H NMR:(400MHz，d6-DMSO)δ:7.30-7.35(m，4H)，7.52(m，1H)，7.52(m，1H)，7.54(bs，2H)，7.63(m，1H)，7.82(m，2H)。
(xxiv)6-(3,5-二甲氧基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例1的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(75mg，0.299mmol)和3,5-二甲氧基苯基硼酸(62.5mg，0.344mmol)制备6-(3,5-二甲氧基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(55mg，60%)。
HPLC纯度:100%(254nm)
质谱:(ESI+ve)309.2(M+H)+
1H NMR:(400MHz，d6-DMSO)δ:3.70(s，6H)，6.54(m，3H)，7.42-7.54(m，7H)。
(xxv)6-(3,5-二甲基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例1的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(75mg，0.299mmol)和3,5-二甲基苯基硼酸(51.5mg，0.344mmol)制备6-(3,5-二甲基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(54mg，65%)。
HPLC纯度:100%(254nm)
质谱:(ESI+ve)277.2(M+H)+
1H NMR:(400MHz，d6-DMSO)δ:2.06(s，6H)，6.82(m，3H)，7.18-7.27(m，7H)。
(xxvi)6-(3,4-二甲基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例1的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(75mg，0.299mmol)和3,4-二甲基苯基硼酸(51.5mg，0.344mmol)制备6-(3,4-二甲基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(55mg，67%)。
HPLC纯度:100%(254nm)
质谱:(ESI+ve)277.2(M+H)+
1H NMR:(400MHz，d6-DMSO)δ:2.15(s，3H)，2.17(s，3H)，6.88(m，1H)，7.02(m，1H)，7.23(m，1H)，7.32(bs，2H)，7.34(m，2H)，7.87-7.42(m，3H)。
(xxvii)6-[3-(二甲氨基)苯基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例1的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(75mg，0.299mmol)和3-(二甲氨基)苯基硼酸(56.7mg，0.344mmol)制备6-[3-(二甲氨基)苯基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(53mg，60%)。
HPLC纯度:98.3%(254nm)
质谱:(ESI+ve)292.2(M+H)+
1H NMR:(400MHz，d6-DMSO)δ:2.77(s，6H)，6.58(m，1H)，6.67(m，2H)，7.09(m，1H)，7.32(bs，2H)，7.34(m，2H)，7.40(m，3H)。
(xxviii)N-[3-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)苯基]乙酰胺
根据实施例1的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(75mg，0.299mmol)和3-乙酰胺基苯基硼酸(61.5mg，0.344mmol)制备N-[3-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)苯基]乙酰胺(59mg，62%)。
HPLC纯度:100%(254nm)
质谱:(ESI+ve)306.2(M+H)+
1H NMR:(400MHz，d6-DMSO)δ:1.95(s，3H)，6.70(m，1H)，7.07(m，1H)，7.25-7.35(m，6H)，7.52(m，2H)，7.64(m，1H)，9.89(s，1H)。
(xxix)N-[3-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)苯基]甲磺酰胺
根据实施例1的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(75mg，0.299mmol)和N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲磺酰胺(102mg，0.344mmol)制备N-[3-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)苯基]甲磺酰胺(42mg，41%)。
HPLC纯度:100%(254nm)
质谱:(ESI+ve)342.2(M+H)+
1H NMR:(400MHz，d6-DMSO)δ:2.79(s，3H)，7.02(m，1H)，7.36(m，1H)，7.26(m，2H)，7.35-7.48(m，7H)，9.78(s，1H)。
(xxx)6-(3-氯苯基)-5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例1的通用过程，从6-溴-5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺(0.13g，0.40mmol)和3-氯苯基硼酸(0.07g，0.40mmol)制备6-(3-氯苯基)-5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺(23mg，15%)。
HPLC纯度:98.7%(260nm)
质谱:(ESI+ve)318.9[M+H]+，317.1[M-H]-。
1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ:5.64(s，2H)，6.75(m，1H)，7.01(m，1H)，7.20(m，2H)，7.32(m，1H)，7.48(s，1H)，7.54(m，1H)。
(xxxi)6-(3-氯苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例1的通用过程，从6-溴-5-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺(0.18g，0.60mmol)和3-氯苯基硼酸(0.10g，0.60mmol)制备6-(3-氯苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺(18mg 9%)。
HPLC纯度:88%(258nm)
质谱:(ESI+ve)313.0[M+H]+，311.1[M-H]-。
1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ:3.72(s，3H)，6.53(s，2H)，7.04(m，3H)，7.23-7.30(m，3H)，7.37(d，1H)，7.49(s，1H)。
(xxxii)6-(3-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例1的通用过程，从6-溴-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺(0.30g，1.11mmol)和3-氯苯基硼酸(0.19g，1.23mmol)制备6-(3-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺(65.0mg，19%)。
HPLC纯度:98%(261nm)
质谱:(ESI+ve)300.9[M+H]+。
1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ:5.47(s，2H)，7.03(m，2H)，7.19-7.26(m，3H)，7.33(m，1H)，7.47(m，2H)，7.53(m，1H)。
(xxxiii)6-(2-甲氧基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例1的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.21g，0.80mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(0.137g，0.90mmol)制备6-(2-甲氧基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(108mg，48%)。
HPLC纯度:99.28%(223nm)
质谱:(ESI+ve)278.9[M+H]+。
1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ:3.20(s，3H)，5.49(s，2H)，6.70(t，1H)7.10(m，2H)，7.26(m，1H)，7.32-7.39(m，2H)，7.43(m，2H)，7.64(dd，1H)。
(xxxiv)6-(3-三氟甲氧基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例1的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.50g，1.99mmol)和3-(三氟甲氧基)苯基硼酸(0.44g，2.13mmol)制备6-(3-三氟甲氧基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(170mg，25%)。
HPLC纯度:99%(262nm)
质谱:(ESI+ve)332.9[M+H]+
1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ:5.46(s，2H)，7.19(m，1H)，7.25(m，1H)7.36(m，3H)，7.43(t，4H)。
(xxxv)6-(1-苯并呋喃-5-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例1的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.50g，1.99mmol)和苯并呋喃-5硼酸(0.32g，1.99mmol)制备6-(1-苯并呋喃-5-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(225mg，47%)。
HPLC纯度:99.61%(245nm)
质谱:(ESI+ve)288.9[M+H]+
1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:6.92(m，1H)，7.20(m，1H)，7.27(m，2H)，7.36(m，5H)，7.52(d，1H)，7.66(d，1H)，7.98(d，1H)。
(xxxvi)5-苯基-6-[3-(丙-2-基)苯基]-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例1的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.3g，1.19mmol)和3-异丙基苯基硼酸(0.215g，1.31mmol)制备5-苯基-6-[3-(丙-2-基)苯基]-1,2,4-三嗪-3-胺(110mg，33%)。
HPLC纯度:99.78%(262nm)
质谱:(ESI+ve)291.0[M+H]+
1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ:1.09(d，6H)，2.79(m，1H)，5.48(bs，2H)，7.19(m，2H)，7.31(m，4H)，7.44(m，3H)。
(xxxvii)6-(3,5-二氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例1的通用过程，从6-溴-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺(0.5g，1.18mmol)和3,5-二氯苯基硼酸(0.47mg，2.4mmol)制备6-(3,5-二氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺(0.11g，17.6%)。
HPLC纯度:97.46%(225nm)
质谱:(ESI+ve)334.9[M]+。
1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:7.24(m，2H)，7.34(m，2H)，7.45(m，2H)，7.58(m，3H)。
(xxxviii)4-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-(丙-2-基氧基)苯酚
根据实施例1的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(1.9g，7.52mmol)和3-异丙氧基-4-羟基苯基硼酸频那醇酯(2.5g，9.02mmol)制备4-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-(丙-2-基氧基)苯酚(0.450g，18%)。
HPLC纯度:94.14%(290nm)
质谱:(ESI+ve)323.1[M+H]+(ESI-ve)321.1[M+H]+。
1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:1.04(d，6H)，4.20(m，1H)，6.68(m，1H)，6.70(m，1H)，6.84(m，1H)，7.26(bs，2H)，7.32-7.44(m，5H)，9.01(s，1H)。
通过使相应的起始原料在140°C反应1小时，使用实施例1所述的通用过程制备下表的化合物。
Figure BDA00002227685801271
Figure BDA00002227685801281
Figure BDA00002227685801311
Figure BDA00002227685801321
Figure BDA00002227685801331
Figure BDA00002227685801341
Figure BDA00002227685801351
Figure BDA00002227685801371
Figure BDA00002227685801381
Figure BDA00002227685801391
Figure BDA00002227685801401
Figure BDA00002227685801411
Figure BDA00002227685801421
Figure BDA00002227685801431
Figure BDA00002227685801441
Figure BDA00002227685801451
Figure BDA00002227685801461
Figure BDA00002227685801471
Figure BDA00002227685801481
Figure BDA00002227685801491
Figure BDA00002227685801511
Figure BDA00002227685801521
Figure BDA00002227685801531
Figure BDA00002227685801541
Figure BDA00002227685801561
Figure BDA00002227685801581
Figure BDA00002227685801591
Figure BDA00002227685801601
Figure BDA00002227685801611
Figure BDA00002227685801621
Figure BDA00002227685801631
Figure BDA00002227685801651
Figure BDA00002227685801661
Figure BDA00002227685801671
Figure BDA00002227685801681
Figure BDA00002227685801691
Figure BDA00002227685801701
Figure BDA00002227685801711
Figure BDA00002227685801721
以下化合物根据实施例1所述的通用过程的修改方式制备。在这些情况下，使用乙酸钯(1.5mol%)、dppf(3.0mol%)、溴化铜(1.5eq.)、碳酸铯(2.0eq.)和DMF (0.8mL)进行反应。
Figure BDA00002227685801722
Figure BDA00002227685801731
Figure BDA00002227685801741
制备5,6-联芳基-3-氨基-1,2,4-三嗪的替代过程
形成5,6-联芳基-3-氨基-1,2,4-三嗪的Suzuki反应可以替换地用例如二氯双[二-叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦基]钯(II)或二氯[1,1'-双(二-叔丁基膦基)]二茂铁钯(II)的含钯催化剂进行。然后通过用合适的清除剂处理，例如巯基丙基-官能化硅石(Quadrasil-MP；可获自Johnson Matthey)或大孔聚苯乙烯结合的2,4,6-三巯基三嗪(MP-TMT；可获自Biotage)，从三嗪溶液除去残留钯类。
以实施例1(xcv)为例的通用过程的典型替换：
将6-溴-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺(1摩尔eq.)、2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-6-甲基吡啶(1摩尔eq.)和K2CO3(1.5摩尔eq.)悬浮在1,4-二氧杂环己烷和水(2:1；每克溴代三嗪10mL溶剂)的混合物中。将所得的混合物除气，用二氯双[二-叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦基]钯(II)(2mol%)处理，并回流直至通过LCMS观测溴代三嗪完全消耗。随后，将冷却的反应混合物用水稀释，用DCM萃取，并经过相分离器。将有机相在减压下浓缩，并通过梯度快速色谱纯化，以乙酸乙酯和己烷的混合物洗脱，得到6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺(61%)。
以实施例1(ccix)为例的通用过程的典型替换：
将6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(1摩尔eq.)、2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶(1摩尔eq.)和K2CO3(1.5摩尔eq.)悬浮在1,4-二氧杂环己烷和水(2:1；每克溴代三嗪10mL溶剂)的混合物中。将所得的混合物除气，用二氯双[二-叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦基]钯(II)(2mol%)处理，并回流直至通过LCMS观测溴代三嗪完全消耗。随后将冷却的反应混合物用水稀释，用DCM萃取，并经过相分离器。将有机相在减压下浓缩，并通过梯度快速色谱纯化，以乙酸乙酯和己烷的混合物洗脱，得到6-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(90%)。
从5,6-联芳基-3-氨基-1,2,4-三嗪除去钯污染物的通用过程
将5,6-联芳基-3-氨基-1,2,4-三嗪衍生物(100mg)的DCM(1.5mL)溶液用Quadrasil-MP(42mg)或MP-TMT(35mg)处理。所得混合物加热至50°C长至24小时，然后过滤。随后将滤液在减压下浓缩，如果需要重复该过程。
Quadrasil-MP可获自Johnson Matthey，MP-TMT可获自Biotage。
实施例2
制备5-芳基-3,6-二氨基-1,2,4-三嗪的通用过程
将中间体D，6-卤代-5-芳基-1,2,4-三嗪-3-胺衍生物(0.80mmol)溶解在二氧杂环己烷或N-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)中，并用胺(1.60mmol)和K2CO3水溶液(0.22g，1.60mmol在0.5mL水中)中处理。将混合物在微波中于140°C加热2小时，以TLC监测(己烷/乙酸乙酯，1:1)。在反应完全后将混合物倒入水(50mL)中，并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥并于真空中浓缩。粗化合物，产物B，通过梯度快速色谱或制备性HPLC纯化。
(i)5-苯基-6-(哌啶-1-基)-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例2的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.21g，0.80mmol)和哌啶(0.14g，1.60mmol)制备5-苯基-6-(哌啶-1-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(18mg，18%)。
HPLC纯度:96.95%(264nm)
质谱:(ESI+ve)256.0[M+H]+
1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ:1.56-1.62(m，6H)，3.03(m，4H)，4.89(s，2H)，7.44-7.55(m，3H)，8.12(m，2H)。
(ii)6-(吗啉-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例2的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.21g，0.80mmol)和吗啉(0.126g，1.44mmol)制备6-(吗啉-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(50mg，20%)。
HPLC纯度:94.87%(265nm)
质谱:(ESI+ve)257.9[M+H]+
1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ:2.88(t，4H)，3.59(t，4H)，6.75(s，2H)，7.54(m，3H)，8.06(m，2H)。
(iii)6-(3-甲基哌啶-1-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例2的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.21g，0.80mmol)和3-甲基哌啶(0.21g，1.92mmol)制备6-(3-甲基哌啶-1-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(30mg，14%)。
HPLC纯度:98.87%(215nm)
质谱:(ESI+ve)270.0[M+H]+
1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ:0.75(d，3H)，0.97(m，1H)，1.45(m，2H)，1.65(m，2H)，2.20(m，2H)，3.14(m，2H)，6.65(s，2H)，7.49(m，3H)，8.04(m，2H)。
(iv)6-(2,6-二甲基吗啉-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例2的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.30g，1.19mmol)和2,6-二甲基吗啉(0.27g，2.39mmol)制备6-(2,6-二甲基吗啉-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(35mg，10%)。
HPLC纯度:90%(271nm)
质谱:(ESI+ve)286.0[M+H]+
1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ:1.10(s，6H)，2.52(t，2H)，3.23(d，2H)，3.71(m，2H)，5.06(b，2H)，8.07(m，3H)，8.07(d，2H)。
(v)6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例2的通用过程，从6-氯-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.20g，0.96mmol)、K2CO3(0.23g，1.67mmol)和4,4-二氟哌啶盐酸盐(0.22g，1.45mmol)制备6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(39mg，14%)。
HPLC纯度:98.48%(262nm)
质谱:(ESI+ve)292.0[M+H]+
1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ:1.97(m，4H)，3.04(m，4H)，6.76(s，2H)，7.51(m，3H)，8.06(m，2H)。
(vi)6-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例2的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.50g，1.99mmol)和3,3-二甲基哌啶(0.27g，2.39mmol)制备6-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(54mg，10%)。
HPLC纯度:88%(274nm)
质谱:(ESI+ve)284.1[M+H]+
1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:0.89(s，6H)，1.24(m，2H)，1.40(m，2H)，2.65(m，2H)，2.70(m，2H)，6.67(s，2H)，7.49(m，3H)，7.94(m，2H)。
(vii)5-苯基-6-[3-(三氟甲基)哌啶-1-基]-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例2的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.50g，1.99mmol)和3-(三氟甲基)哌啶(0.40g，2.58mmol)制备5-苯基-6-[3-(三氟甲基)哌啶-1-基]-1,2,4-三嗪-3-胺(50mg，8%)。
HPLC纯度:97.6%(263nm)
质谱:(ESI+ve)324.1[M+H]+
1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:1.35(m，1H)，1.48(m，1H)，1.57(m，1H)，1.90(m，1H)，2.48(m，2H)，2.73(m，1H)，3.05(m，1H)，3.50(m，1H)，6.74(s，2H)，7.50(s，3H)，8.02(m，2H)。
(viii)6-(八氢喹啉-1(2H)-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例2的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(1.00g，3.96mmol)和十氢喹啉(0.60g，4.36mmol)制备6-(八氢喹啉-1(2H)-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(39mg，7%)。
HPLC纯度:98.75%(282nm)
质谱:(ESI+ve)310.1[M+H]+
1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:0.83(m，1H)，1.41(m，6H)，1.54(m，6H)，2.62(m，1H)，2.80(m，2H)，6.93(bs，2H)，7.47(m，3H)，8.15(m，2H)。
(ix)6-(3-甲氧基哌啶-1-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例2的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.70g，2.78mmol)、K2CO3(0.80g，5.85mmol)和3-甲氧基哌啶HCl(0.52g，3.34mmol)制备6-(3-甲氧基哌啶-1-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(33mg，4%)。
HPLC纯度:99.32%(266nm)
质谱:(ESI+ve)286.0[M+H]+
1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:1.36(m，1H)，1.45(m，1H)，1.59(m，1H)，1.84(m，1H)，2.48(m，1H)，2.60(m，1H)，3.03(m，4H)，3.25(m，2H)，7.57(m，3H)，7.26(bs，2H)，7.99(m，2H)。
(x)6-(3-乙炔基哌啶-1-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例2的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.60g，2.40mmol)和3-乙炔基哌啶HCl(0.42g，2.87mmol)制备6-(3-乙炔基哌啶-1-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(10mg，2%)。
HPLC纯度:95.99%(266nm)
质谱:(ESI+ve)280.0[M+H]+
1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:1.08-1.80(m，5H)，2.64(m，2H)，2.86(m，2H)，3.23(t，1H)，6.7(bs，2H)，7.48(m，3H)，8.06(d，2H)。
(xi)6-(2,6-二甲基吗啉-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例2的通用过程，从6-溴-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺(0.50g，1.87mmol)和2,6-二甲基吗啉(1.06g，9.36mmol)制备6-(2,6-二甲基吗啉-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺(110mg，20%)。
HPLC纯度:93.61%(264nm)
质谱:(ESI+ve)304[M+H]+
1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:1.12(d，6H)，2.54(m，2H)，3.19(d，2H)，3.30(m，2H)，5.13(bs，2H)，7.16(m，2H)，8.16(m，2H)。
以下化合物通过使指明的起始原料与碳酸钾(83mg，0.60mmol)在1,4-二氧杂环己烷(0.8mL)和水(0.2mL)中于140°C反应18小时而制备，除非指定更短的时间：
Figure BDA00002227685801801
Figure BDA00002227685801811
Figure BDA00002227685801821
Figure BDA00002227685801841
Figure BDA00002227685801851
Figure BDA00002227685801861
Figure BDA00002227685801871
实施例3
Figure BDA00002227685801872
制备3-氨基-5-芳基-6-芳基氧基-1,2,4-三嗪的通用过程
将中间体D，6-卤代-5-芳基-1,2,4-三嗪-3-胺(1.99mmol)的DMSO(5mL)溶液依次用苯酚衍生物(7.90mmol)、NaOH(0.31g，7.9mmol)和碳酸铯(0.64g，1.99mmol)处理。将所得混合物在90°C搅拌过夜，以TLC监测(己烷/乙酸乙酯，7:3)。一旦反应完成，将混合物用水(15mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，并于真空中浓缩。粗产物，产物C，通过梯度快速色谱纯化，以乙酸乙酯/己烷(例如15%)洗脱或通过制备性HPLC纯化。
(i)6-苯氧基-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例3的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.5g，1.99mmol)和苯酚(0.74g，7.90mmol)制备6-苯氧基-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(78mg，14%)。
HPLC纯度:99.67%(210nm)
质谱:(ESI+ve)265.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ:7.08(s，2H)，7.13(m，3H)，7.36(m，2H)，7.52(m，3H)，8.07(m，2H)。
(ii)6-(3-氨基苯氧基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例3的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.30g，1.19mmol)和3-氨基苯酚(0.19g，1.78mmol)制备6-(3-氨基苯氧基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(25mg，8%)。
HPLC纯度:89.7%(238nm)
质谱:(ESI+ve)338.0[M+H]+
1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:5.19(s，2H)，6.15(m，2H)，6.27(m，1H)，6.93(m，1H)，7.10(s，2H)，7.48-7.56(m，3H)，8.04(d，2H)。
(iii)6-(3-氟苯氧基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例3的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.30g，1.19mmol)和3-氟苯酚(0.27g，2.39mmol)制备6-(3-氟苯氧基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(78mg，23%)。
HPLC纯度:99.67%(244nm)
质谱:(ESI+ve)283.1[M+H]+
1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ:5.29(s，2H)，6.87-6.95(m，3H)，7.33(m，1H)，7.48-7.58(m，3H)，8.23(m，2H)。
(iv)5-苯基-6-[2-(丙-2-基)苯氧基]-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例3的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.40g，1.59mmol)和2-异丙基苯酚(0.43g，3.18mmol)制备5-苯基-6-[2-(丙-2-基)苯氧基]-1,2,4-三嗪-3-胺(20mg，7%)。
HPLC纯度:96.5%(245nm)
质谱:(ESI+ve)307.1[M+H]+
1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ:1.25(d，6H)，3.16(m，1H)，5.19(s，2H)，7.00(m，1H)，7.20(m，2H)，7.36(m，1H)，7.38-7.59(m，3H)，8.31(m，2H)。
(v)5-苯基-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例3的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.40g，1.59mmol)和3-(三氟甲基)苯酚(0.52g，3.18mmol)制备5-苯基-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1,2,4-三嗪-3-胺(21mg，4%)。
HPLC纯度:88.72%(245nm)
质谱:(ESI+ve)332.9[M+H]+
1H NMR:(400MHz，d6-DMSO)δ:7.10(s，2H)，7.49-7.63(m，5H)，7.61-7.63(m，2H)，8.07-8.09(d，2H)。
(vi)6-(4-氟苯氧基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例3的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.40g，1.59mmol)和4-氟苯酚(0.36g，3.18mmol)制备6-(4-氟苯氧基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(35mg，8%)。
HPLC纯度:96.39%(244nm)
质谱:(ESI+ve)283.1[M+H]+
1H NMR:(400MHz，d6-DMSO)δ:7.03(s，2H)，7.20-7.22(m，4H)，7.50-7.56(m，3H)，8.08(dd，2H)。
(vii)6-(2-氟苯氧基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例3的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.40g，1.59mmol)和2-氟苯酚(0.36g，3.18mmol)制备6-(2-氟苯氧基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(44mg，10%)。
HPLC纯度:90.06%(244nm)
质谱:(ESI+ve)283.1[M+H]+
1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:7.04(s，2H)，7.25(m，2H)，7.37(m，2H)，7.53-8.11(m，3H)，8.12(m，2H)。
(viii)6-(4-甲氧基苯氧基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例3的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.30g，1.19mmol)和4-甲氧基苯酚(0.30g，2.39mmol)制备6-(4-甲氧基苯氧基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(45mg，13%)。
HPLC纯度:92.08%(218nm)
质谱:(ESI+ve)295.1[M+H]+
1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ:3.81(s，3H)，5.29(s，2H)，6.92(d，2H)，7.08(d，2H)，7.50-7.59(m，3H)，8.29(m，2H)。
(ix)6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例3的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.40g，1.59mmol)和4-氟-3-(三氟甲基)苯酚(0.57g，3.18mmol)制备6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(198mg，36%)。
HPLC纯度:95%(235nm)
质谱:(ESI+ve)350.9[M+H]+，(ESI-ve)349.1[M-H]-。
1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:7.05(s，2H)，7.50-7.62(m，5H)，7.75(m，1H)，8.10(m，2H)。
(x)5-苯基-6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例3的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.50g，1.99mmol)和3-(三氟甲氧基)苯酚(0.42g，2.39mmol)制备5-苯基-6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-1,2,4-三嗪-3-胺(22mg，3%)。
HPLC纯度:95.6%(235nm)
质谱:(ESI+ve)348.9[M+H]+。
1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ:5.17(s，2H)，7.08(m，3H)，7.39(t，1H)7.54(m，3H)，8.21(d，2H)。
(xi)6-(3-氯苯氧基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例3的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.40g，1.58mmol)3-氯苯酚(0.40g，3.16mmol)和K2CO3(432mg，3.15mmol)制备6-(3-氯苯氧基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(147mg，31%)。
HPLC纯度:98%(245nm)
质谱:(ESI+ve)298.9[M+H]+
1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:7.12(s，2H)，7.14(m，1H)，7.21(m，1H)，7.35(m，1H)，7.40(m，1H)，7.55(m，3H)，8.06(m，2H)。
(xii)6-(3,5-二氯苯氧基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例3的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.40g，1.59mmol)和3-5-二氯苯酚(0.52g，3.18mmol)制备6-(3,5-二氯苯氧基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(89mg，17%)。
HPLC纯度:99.03%(246nm)
质谱:(ESI+ve)332.9[M+H]+
1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:7.15(s，2H)，7.40(m，3H)，7.54(m，3H)，8.02(d，2H)。
(xiii)6-(3,5-二氟苯氧基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例3的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.50g，1.99mmol)和3,5-二氟苯酚(0.31g，3.98mmol)制备6-(3,5-二氟苯氧基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(101mg，17%)。
HPLC纯度:90.33%(244nm)
质谱:(ESI+ve)300.9[M+H]+
1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ:5.46(bs，2H)，6.65(m，1H)，6.71(m，2H)，7.50(m，2H)，7.58(m，1H)，8.12(m，2H)。
以下化合物根据实施例3的通用过程通过使指定的起始原料反应而制备。
Figure BDA00002227685801921
以下化合物通过使苯酚衍生物和溴代三嗪衍生物(如所指出的)的净混合物与DBU(270μl，1.792mmol)在110°C加热过夜而制备：
Figure BDA00002227685801941
Figure BDA00002227685801961
实施例4
(i)3-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-氯苯酚；和(ii)3-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-氯苯基三氟-甲磺酸酯的制备
步骤1：3-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-氯苯酚
通过6-(3-氯-5-甲氧基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(1.2g，3.84mmol；见上)与BBr3(5mL)于-70°C一起2小时，然后进一步于室温16小时去甲基化而制备3-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-氯苯酚(890mg，85%)。然后将所得混合物倒入水(25mL)中，并用DCM(3x30mL)萃取。随后合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。粗化合物通过梯度快速色谱纯化，以30%乙酸乙酯/己烷洗脱，获得目标化合物。
HPLC纯度:96.94%(262nm)
质谱:(ESI+ve)298.9[M+H]+。
1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:6.68(m，1H)，6.75(m，2H)，7.35-7.45(m，7H)，9.98(s，1H)。
步骤2：3-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-氯苯基三氟甲磺酸酯
从3-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-氯苯酚(1.5g，5.03mmol)制备3-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-氯苯基三氟甲磺酸酯(2.5g，90%)。将醇溶剂于DCM(15mL)中，冷却至0°C，并用三乙胺(0.66g)处理10分钟。随后于0°C加入三氟甲烷磺酰氯并将混合物升温至室温，并保持该温度1.5小时。然后将混合物倒入水(25mL)中，并用DCM(3x30mL)萃取；随后将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并于真空中浓缩。粗化合物直接用于下一步骤。
质谱:(ESI+ve)431.0[M+H]+，(ESI-ve)429.0[M-H]+。
3-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-氯苯基三氟甲磺酸酯的Pd-介导的交联的通用过程
Figure BDA00002227685801971
将3-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-氯苯基三氟甲磺酸酯(0.65g，1.51mmol)溶解于DMF(10mL)中，并将所得溶液依次用LiCl(0.21g)和合适的有机锡烷或有机硼酸耦合配体(1.81mmol)处理。所得混合物在室温搅拌5-10分钟，然后用四(三苯基膦)钯(0)(0.087g，0.075mmol)回流(90°C)处理4-5小时。此后，将混合物倒入水(25mL)中，并用例如DCM或乙酸乙酯(3x30mL)的有机溶剂萃取。然后将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，于真空中浓缩，并将分离的目标化合物通过梯度快速色谱纯化，以乙酸乙酯/己烷混合物洗脱。
(i)6-(3-氯-5-乙烯基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例4的通用过程，从3-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-氯苯基三氟甲磺酸酯(0.65g，1.51mmol)和三正丁基(乙烯基)锡(0.57g，1.81mmol)制备6-(3-氯-5-乙烯基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(54mg，11%)。
HPLC纯度:98.35%(248nm)
质谱:(ESI+ve)309.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:5.27(d，1H)，5.72(d，1H)，6.62(dd，1H)，7.23(m，1H)，7.44(m，6H)，7.51(m，1H)，7.57(bs，2H)。
(ii)6-(3-氯-5-环丙基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例4的通用过程，从3-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-氯苯基三氟甲磺酸酯(0.40g，0.93mmol)和三正丁基(环丙基)锡(0.37g，1.11mmol)制备6-(3-氯-5-环丙基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(20mg，7%)。
HPLC纯度:95.98%(227nm)
质谱:(ESI+ve)322.9[M+H]+。
1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ:0.47(m，2H)，0.87(m，2H)，1.36(m，1H)，5.58(bs，2H)，6.84(s，1H)，7.06(s，1H)，7.26(s，1H)，7.37(m，2H)，7.45(m，3H)。
实施例5：其他合成方法
(i)6-(3,5-二氯苯基)-5-(3-甲基哌啶-1-基)-1,2,4-三嗪-3-胺
Figure BDA00002227685801991
步骤1:将二氧化硒(30.0g270mmol)溶解于二氧杂环己烷(450mL)中并升温至50°C。在此温度下加入3,5-二氯苯乙酮(30.0g，158mmol)，并将所得混合物回流4h。反应完成后，将混合物通过硅藻土过滤，并于真空中浓缩。分离(3,5-二氯苯基)(氧代)乙酸并通过柱色谱纯化，以乙酸乙酯/己烷混合物(28g，80%)洗脱。
质谱:(ESI-ve)217[M-H]-
步骤2:将(3,5-二氯苯基)(氧代)乙酸(28.0g 129.0mmol)溶解于乙醇(280mL)中，并依次用催化量的硫酸和甲基异硫氨基脲(20.5g，193.5mmol)处理。将所得混合物在78°C搅拌1hr。反应完成后(TLC)，将混合物于真空中浓缩，倒入水(150mL)中，并用DCM(3x250ml)萃取。随后将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，于真空中浓缩，并通过梯度快速色谱纯化，得到6-(3,5-二氯苯基)-3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪-5-醇(19g，46%)。
质谱:(ESI+ve)287.9[M-H]+，(ESI-ve)286.0[M-H]+
1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:2.49(s，3H)，7.73(m，1H)，8.05(d，2H)，14.32(s，1H)。
步骤3:将6-(3,5-二氯苯基)-3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪-5-醇(2.0g，6.96mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(20mL)中并冷却至15°C。将TEA(1.76g，17.4mmol)滴加到溶液中，之后在5分钟后，滴加甲烷磺酰氯(1.99g，17.42mmol)。在室温搅拌3小时后，通过LCMS检测6-(3,5-二氯苯基)-3-(甲基硫烷基)-1,2,4-三嗪-5-基甲磺酸酯，并将粗混合物直接用于下一步骤。
质谱:(ESI+ve)366.9[M-H]+
步骤4:将6-(3,5-二氯苯基)-3-(甲基硫烷基)-1,2,4-三嗪-5-基甲磺酸酯(5.43mmol)的二氧杂环己烷(3mL)粗溶液用K2CO3(1.0g，7.2mmol)和3-甲基哌啶(1.68g，16.9mmol)处理，将所得混合物在室温搅拌过夜。在反应完成后(TLC，乙酸乙酯/己烷，1:1)，将混合物倒入水(25mL)中，并用DCM或乙酸乙酯(3x25ml)萃取。然后将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，于真空中浓缩，并通过快速色谱纯化，以15%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到6-(3,5-二氯苯基)-5-(3-甲基哌啶-1-基)-3-(甲基硫烷基)-1,2,4-三嗪(0.8g，40%)。
质谱:(ESI+ve)369.0[M+H]+
1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:0.67(m，3H)，1.07(m，2H)，1.35(m，1H)，1.53(m，2H)，1.67(m，1H)，2.45(s，3H)，2.74(m，1H)，3.64(m，1H)，3.76(s，1H)，7.60(d，2H)，7.64(m,1H)。
步骤5:在-15°C将m-CPBA(0.654g，3.78mmol)加入6-(3,5-二氯苯基)-5-(3-甲基哌啶-1-基)-3-(甲基硫烷基)-1,2,4-三嗪(0.4g，1.08mmol)的DCM(5mL)溶液中，并将所得混合物于此温度搅拌直到通过TLC判断反应完成(8hrs)。随后将反应用NaHCO3水溶液(15ml)淬灭，用乙酸乙酯(3x15ml)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发，得到粗6-(3,5-二氯苯基)-5-(3-甲基哌啶-1-基)-3-(甲基磺酰基)-1,2,4-三嗪(1.0g，91%)，其不经进一步纯化而使用。
步骤6:将6-(3,5-二氯苯基)-5-(3-甲基哌啶-1-基)-3-(甲基磺酰基)-1,2,4-三嗪(0.25g，0.625mmol)溶解于THF(5mL)中，并将溶液用无水NH3气吹扫1小时。在完成完成后(TLC)，将混合物倒入水(15mL)中并用DCM或乙酸乙酯(3x15ml)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，于真空中浓缩，然后用1N HCl溶液处理10min，并用乙酸乙酯萃取。将分离的水层用K2CO3中和，并用乙酸乙酯(3x150ml)萃取；随后将有机相经Na2SO4干燥，并通过梯度快速色谱纯化，得到6-(3,5-二氯苯基)-5-(3-甲基哌啶-1-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(0.01g，1%)。
HPLC纯度:88.07%(218nm)
质谱:(ESI+ve)338.9[M+H]+
1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:0.90(m，1H)，1.16(m，2H)，1.42(m，2H)，1.58(s，1H)，1.72(m，1H)，2.52(m，3H)，2.61(m，1H)，2.79(m，1H)，7.64(s，2H)，7.76(s，1H)，7.64(bs，2H)。
(ii)6-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
通过用二氯甲烷(1.6mL)中的三氟乙酸(0.4mL)在室温进行BOC去保护1小时，从5-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)吡啶-2-基(甲基)氨基甲酸酯(见上)制备6-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(49.5mg，0.177mmol，71.4%)。
HPLC纯度:99.7%(254nm)于3.45min
质谱:(ESI+ve)279.8[M+H]+
1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:2.74(d，J 4.8，3H)，6.36(dd，J 8.7，0.7，1H)，6.62–6.75(m，1H)，7.27(s，2H)，7.30(dd，J 8.7，2.4，1H)，7.36–7.47(m，5H)，7.90(dd，J 2.4，0.6，1H)。
(iii)4-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-2,6-二碘苯酚
将4-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-苯酚(见上;140mg，0.530mmol)与AcOH(2mL)和1-碘吡咯烷-2,5-二酮(119mg，0.530mmol)反应。将混合物在室温下搅拌1小时，然后于真空中浓缩，并通过柱色谱纯化(88mg，64%)。
HPLC纯度:，99%(254nm)于3.1min
质谱:(ESI+ve)517[M+H]+;(ESI-ve)515[M-H]-
1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:7.35-7.50(m，7H)，7.64(s，2H)，9.69(s，1H)。
(iv)4-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-碘苯酚
将4-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-苯酚(见上；140mg，0.530mmol)于AcOH(2mL)和1-碘吡咯烷-2,5-二酮(119mg，0.530mmol)反应。将混合物在室温下搅拌1小时，然后于真空中浓缩，并通过柱色谱纯化(35mg，32%)。
HPLC纯度:99%(254nm)于2.7min
质谱:(ESI+ve)391[M+H]+;(ESI-ve)389[M-H]-
1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:6.77(d，J 8.4Hz，1H)，7.06(dd，J 8.4，2.2Hz，1H)，7.28–7.47(m，7H)，7.68(d，J 2.2Hz，1H)，10.51(s，1H)。
(v)6-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
从3-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚(100mg，0.287mmol)制备6-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺。将苯酚溶解于THF(2mL)中并在0°C用碘甲烷(17.87μL，0.287mmol)处理。大约15分钟后，随后使混合物缓慢升温至室温。
在真空中除去溶剂；加入水(2ml)和DCM(2ml)，并通过相分离器筒分离各层。将有机层在真空中浓缩至干，并通过柱色谱纯化(33mg，32%)。
HPLC纯度:100%(254nm)于4.82min
质谱:(ESI+ve)363[M+H]+；(ESI-ve)361[M-H]-
1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:3.71(s，3H)，6.75–6.76(m，1H)，6.89-6.90(m，1H)，7.00-7.01(m，1H)，7.32-7.48(m，5H)，7.53(s，2H)。
(vi)N-[5-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-甲氧基苯基]乙酰胺
步骤1:N-(5-溴-2-羟基苯基)乙酰胺的制备
将2-氨基-4-溴苯酚(1g，5.32mmol)溶解于DCM(10mL)中并冷却至10°C。然后滴加三乙胺(0.65g，6.38mmol)并继续搅拌5分钟，此后加入乙酰氯(0.54g，6.91mmol)。通过TLC(己烷/乙酸乙酯，7:3)监测反应混合物至完成，然后通过饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭。水层用乙酸乙酯(3x30mL)萃取，并将合并的有机相经Na2SO4干燥，并于真空中浓缩。粗残留物(0.57g，47%)不经进一步纯化在下一步骤中使用。
TLC Rf:0.6(己烷/乙酸乙酯，7:3)
质谱:(ESI+ve)230.9[M+H]+，(ESI-ve)229.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:2.07(s，3H)，6.78(d，1H)，7.04(d，1H)，8.04(d，1H)，9.26(s，1H)，10.15(s，1H)。
步骤2:N-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙酰胺的制备
将N-(5-溴-2-羟基苯基)乙酰胺(0.56g，2.43mmol)溶解于无水DMF(7.0mL)中，并用K2CO3(0.85g，6.09mmol)处理。将所得混合物于70°C加热30分钟，然后用碘代甲烷(0.69g，4.87mmol)处理。在于60°C进一步搅拌16小时后，将反应混合物用水(25mL)淬灭，并将水层用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并于真空中浓缩。所得残留物(0.54g，92%)不经进一步纯化在下一步骤中使用。
质谱:(ESI+ve)244.9[M+H]+。
TLC Rf:0.8(己烷/乙酸乙酯，7:3)
步骤3:N-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]乙酰胺的制备
将N-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙酰胺(0.52g，2.13mmol)溶解于DME(10mL)中，并用二亚苄基丙酮钯(II)(65mg，0.11mmol)、三苯基膦(40mg，0.15mmol)、双戊酰二硼(0.65g，2.56mmol)和乙酸钾(0.63g，6.4mmol)处理。将所得混合物在150°C加热过夜，然后用水(30mL)淬灭。水层用乙酸乙酯(3x30mL)萃取，将合并的有机相经Na2SO4干燥并于真空中浓缩。粗残留物(1.08g，91%)不经进一步纯化在下一步骤中使用。
质谱:(ESI+ve)292.1[M+H]+。
TLC Rf:0.5(己烷/乙酸乙酯，7:3)
步骤4:N-[5-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-甲氧基苯基]乙酰胺的制备
根据实施例1的通用过程，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.5g，1.99mmol)和N-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]乙酰胺制备N-[5-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-甲氧基苯基]乙酰胺(0.170g，25%)。
HPLC纯度:97.62%(283nm)
质谱:(ESI+ve)336.1[M+H]+。
NMR:(400MHz，DMSO)δ:2.04(s，3H)，3.79(s，3H)，6.82(d，1H)，6.90(d，1H)，7.33(m，4H)，7.39(m，3H)，8.13(s，1H)，9.13(s，1H)。
(vii)N-[5-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-羟基苯基]乙酰胺
通过N-[5-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-甲氧基苯基]乙酰胺(0.05g，0.15mmol；见上)的O-去甲基化制备N-[5-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-羟基苯基]乙酰胺。将甲基醚溶解于DCM(5mL)中，冷却至-78°C，并用三溴化硼(5.25mmol，1.32g)处理。将所得混合物逐渐升温至室温，然后在此温度搅拌另外的16小时。将混合物倒入水(15mL)中，并用DCM(3x15mL)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，并通过梯度快速色谱纯化，以30%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到目标化合物(0.30g，85%)。
HPLC纯度:96.15%(219nm)
质谱:(ESI+ve)322.0[M+H]+。
1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:2.05(s，3H)，6.71(m，2H)，7.43(m，5H)，8.00(m，1H)，8.49(bs，2H)，9.26(s，1H)，10.26(bs，1H)。
(viii)6-(2-甲基-6-d3-甲基吡啶-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
步骤1:2,4,6-三(d3-甲基)环三硼氧烷-吡啶复合物的制备
将三甲基硼酸酯(10.0mL)的THF(100mL)溶液在N2下冷却至-78°C，并经过1小时滴加甲基-d3-碘化镁溶液(50.0mL，1M于乙醚中，50.0mmol)。在-78°C搅拌另外的1.5小时后，经过大约5分钟滴加1M HCl水溶液(25mL)，并使混合物升温至室温。加入盐水(20mL)，经过硅藻土小垫过滤混合物，将硅藻土垫用乙醚(50mL)冲洗。分离各相，水相用乙醚(3x50mL)萃取。合并的有机相用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后于真空中浓缩至大约25mL体积。加入吡啶(10mL)，将浅黄色溶液在室温搅拌19.5小时，然后在真空中浓缩，获得浅黄色半固体状的标题化合物(1.39g，粗品)，其不经过纯化使用。
LCMS:m/z 214.1[M+H]+(ESI+ve)，0.3min(方法A)。
步骤2:6-(2-甲基-6-d3-甲基吡啶-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺的合成
将在密封小瓶中的6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(70.4mg，0.236mmol)、粗2,4,6-三(d3)甲基环三硼氧烷-吡啶复合物(504mg，约2.36mmol)、1M碳酸钠水溶液(0.59mL，0.59mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(27.2mg，0.024mmol)于1,4-二氧杂环己烷(3mL)和水(2mL)中的混合物在微波反应器中于150°C加热20分钟。在真空中浓缩后，加入DCM(10mL)和水(10mL)，并分离各相。水相用DCM(2x5mL)萃取，合并的有机相于真空中浓缩。通过梯度快速色谱(SiO2，5-40%溶剂A于B中。溶剂A：CH2Cl2，溶剂B:7N NH3于MeOH/MeOH/CH2Cl25:5:90中)纯化，产生黄色固体状的标题化合物(30.5mg，46%)。
LCMS m/z 281.1(M+H)+(ES+)于2.26min，100%(方法C)。
NMR(400MHz，CDCl3)δ:2.47(s，3H)，5.44(s，2H)，7.02(s，2H)，7.33-7.39(m，2H)，7.43-7.49(m，3H)。
(ix)1-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-3,5-二甲基吡啶-4(1H)-酮
步骤1:1-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-3,5-二甲基氯化吡啶的制备
将3,5-卢剔啶(1.0g，9.3mmol)于-10°C加入SOCl2(2.0mL，27.9mmol)中。将所得混合物加热至120°C，并进一步搅拌2至3小时。通过TLC (乙酸乙酯/己烷，1:1)监测反应完成，然后用乙酸乙酯沉淀。通过过滤收集所要的产物，并不经过进一步纯化而在下一步骤中使用(1.79g，90%)。
Mass:(ESI+ve)214.1[M+H]+
TLC Rf:0.05(甲醇/氯仿，3:7)。
步骤2:3,5-二甲基吡啶-4-醇的制备
将1-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-3,5-二甲基氯化吡啶(1.0g，4.7mmol)和无水H3PO3(0.97g，11.7mmol)作为净混合物在密封管中加热至150-160°C 8小时，用TLC监测(甲醇/氯仿5:5)。一旦反应完成，将混合物用乙醇和丙酮(1:1，50mL)稀释，过滤并在真空下浓缩。产物采用Dowex 50树脂纯化。
Mass:(ESI+ve)124.0[M+H]+
TLC Rf:0.38(甲醇/氯仿，2:8)。
步骤3:1-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-3,5-二甲基吡啶-4(1H)-酮的制备
根据实施例3的通用方法，从6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(0.70g，2.7mmol)、3,5-二甲基吡啶-4-醇(0.45g，3.7mmol)和K2CO3(0.93g，6.7mmol)制备1-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-3,5-二甲基吡啶-4(1H)-酮(40mg，5%)。
HPLC纯度:92.33%(286nm)
质谱:(ESI+ve)294.1[M+H]+
1H NMR:(400MHz，CDCl3)δ:1.77(s，6H)，7.44(m，5H)，7.66(s，2H)，7.74(bs，2H)。
(x)6-[2-(吖丁啶-1-基)-6-甲基吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例4a的通用方法，从5-苯基-6-(2-氯-6-甲基-吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(100mg，0.34mmol)和吖丁啶(96mg，0.11ml，1.69mmol)制备6-[2-(吖丁啶-1-基)-6-甲基吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺。
LCMS:(ES+)319.1(M+H)+于4.02min，99%(方法C)。
1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:2.22(s，3H)，2.22–2.28(m，2H)，3.76(t，J 7.3，4H)，5.99(s，1H)，6.47(s，1H)，7.39-7.50(m，5H)，7.52(bs，2H)。
(xi)6-[2-(吖丁啶-1-基)-6-甲基吡啶-4-基]-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例4a的通用方法，从5-(4-氟苯基)-6-(2-氯-6-甲基-吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(150mg，0.48mmol)和吖丁啶(136mg，0.16ml，2.38mmol)制备6-[2-(吖丁啶-1-基)-6-甲基吡啶-4-基]-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺(6.0mg，4%)。
LCMS:(ES+)337.1(M+H)+于4.18min，97%(方法C)。
1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:2.23(s，3H)，2.24–2.30(m，2H)，3.79(t，J 7.6，4H)，6.52(s，1H)，6.86(s，1H)，7.24–7.29(m，2H)，7.48–7.50(m，2H)，7.55(bs，2H)。
(xii)6-[2-(吖丁啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺
根据实施例4a的通用方法，从5-苯基-6-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(100mg，0.28mmol)和吖丁啶制备6-[2-(吖丁啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺(20.0mg，19%)。
LCMS:(ES+)373.0(M+H)+于4.52min，99%(方法C)。
1H NMR:(400MHz，DMSO)δ:2.27–2.35(m，2H)，3.89(t，J 7.5，4H)，6.03(s，1H)，6.46(s，1H)，7.41–7.53(m，5H)，7.69(br.s，2H)。
实施例6
发现实施例1至5的化合物在如上所述的生物测试中具有活性。通过测试A确定的生物活性包括对于人类A2a和A1受体的IC50和pKi值，且发现实施例1至5的化合物对这些受体中的至少一种具有超过5(或6)的pKi值(例如如下表中具体化合物所示)。
  实施例编号   pKiA2a   pKiA1
  1(vi)   7.29   7.25
  1(ix)   7.70   7.81
  1(xiii)   8.40   7.36
  1(xv)   7.11   8.45
  1(xviii)   6.75   6.91
  1(xxiv)   6.97   8.03
  1(xxx)   6.30   ND
  1(xxxv)   7.19   8.20
  1(xli)   8.68   7.83
  1(xlii)   8.86   9.84
  1(xliii)   7.74   8.54
  1(li)   8.66   6.87
  实施例编号   pKiA2a   pKiA1
  1(lvi)   8.22   7.33
  1(lxxii)   6.99   8.52
  1(lxxvii)   8.11   7.29
  1(lxxix)   7.45   9.35
  1(lxxx)   6.61   6.01
  1(xc)   8.07   7.26
  1(xcv)   7.86   6.67
  1(cxxxiv)   5.62   7.62
  1(cxlvi)   6.31   7.40
  1(cliv)   7.56   6.77
  1(clviii)   7.98   6.96
  1(clix)   7.81   7.07
  1(clxix)   8.40   6.99
  1(clxxiv)   8.07   6.89
  1(clxxvi)   8.03   6.93
  1(clxxix)   8.62   7.52
  1(clxxx)   8.90   7.76
  1(clxxxi)   8.71   7.17
  1(cxci)   8.26   7.36
  1(cxciii)   8.34   6.93
  1(cciv)   7.21   5.97
  1(ccix)   8.59   7.60
  1(ccxi)   7.71   8.74
  1(ccxii)   8.66   7.68
  1(ccxiii)   7.51   7.12
  1(ccxviii)   6.58   5.25
  2(iii)   7.31   5.37
  2(iv)   7.79   <5
  2(vi)   7.39   <5
  2(xxii)   5.07   6.71
  2(xxv)   5.53   7.49
  3(i)   7.17   <5
  实施例编号   pKiA2a   pKiA1
  3(v)   5.96   ND
  3(xvi)   7.41   7.15
  3(xxi)   6.22   8.07
  3(xxiv)   7.39   8.46
  3(xxxii)   5.82   7.00
  4(ii)   7.89   7.43
  5(vii)   6.73   8.69
  5(viii)   7.91   7.26
  5(ix)   7.77   7.62
  5(x)   8.52   8.05
  5(xi)   7.76   6.90
实施例7
使用以上测试B中描述的程序，发现实施例1(vi)和实施例1(xliii)(剂量分别为2-10mg/kg或0.3-3mg/kg，p.o.；测试前时间120min)在用氟呱啶醇预处理的大鼠中以剂量依赖的方式逆转倔强症的行为，ED50分别为9.8和0.27mg/kg(p.o.)。以相似方式，发现实施例1(xiii)、1(li)、1(lvi)、1(lxxvii)、1(xc)、1(xcv)、1(cliv)、1(clviii)、1(clix)、1(ccix)、1(cxci)、1(cxciii)、1(clxix)、1(clxxix)、1(clxxxiv)、1(ccxii)和5(x)的化合物在1mg/kg(p.o.)的剂量，在用氟呱啶醇预处理的大鼠中以统计上显著的方式逆转倔强症的行为(测试前时间120min，根据以上测试B)。
缩写
m-CPBA=m-氯过氧苯甲酸
bmim=1-丁基-3-甲基咪唑鎓
DCM=二氯甲烷
DME=二甲氧基乙烷
DMF=二甲基甲酰胺
DMSO=二甲亚砜
ESI=电喷雾离子化
EtOAc=乙酸乙酯
FT=傅立叶转换
HPLC=高效液相色谱
IR=红外
LC=液相色谱
MS=质谱
NMP=N-甲基吡咯烷酮
NMR=核磁共振
rt=室温
THF=四氢呋喃
TLC=薄层色谱
前缀n-、s-、i-、t-和tert-具有它们通常的含义：正、仲、异和叔。

Claims (32)

1.一种式A1的化合物、或其药学可接受的盐或溶剂化物、或药学功能性衍生物：
Figure FDA00002227685700011
其中：
A代表CyAA或HetAA；
CyAA代表6元芳族的、完全饱和的或部分不饱和的碳环体系，CyAA基在相对于连接三嗪环的点的3-位被R4a取代基取代，并且任选地被一个或多个额外的R4a取代基取代；
HetAA代表6元芳族的、完全饱和的或部分不饱和的杂环基，并且含有一个或多个选自O、S和N的杂原子，且HetAA基在相对于连接三嗪环的点的3-位被R4b取代基取代，并且任选地被一个或多个额外的R4b取代基取代；
B代表CyBB或HetBB；
CyBB代表任选地被一个或多个R4c取代基取代的苯基；
HetBB代表含有一个或多个N原子的6元芳族杂环基，且HetBB基任选地被一个或多个R4d取代基取代；
R4a至R4d在每次出现时独立地代表：
(a)卤素，
(b)CN，
(c)C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基，其中后三个基团任选地被选自卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基(后三个基团任选地被选自OH、=O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代)、OR5a、S(O)qR5b、S(O)2N(R5c)(R5d)、N(R5e)S(O)2R5f、N(R5g)(R5h),、B1-C(G1)-B2-R5i、芳基和Het1的一个或多个取代基取代，
(d)Cy3，所述Cy3基任选地被选自卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基(后三个基团任选地被选自OH、=O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代)、OR6a、S(O)qR6b、S(O)2N(R6c)(R6d)、N(R6e)S(O)2R6f、N(R6g)(R6h)、B3-C(G1)-B4-R6i、芳基和Het2的一个或多个取代基取代，
(e)Heta，所述Heta基任选地被选自卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基(后三个基团任选地被选自OH、=O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代)、OR7a、S(O)qR7b、S(O)2N(R7c)(R7d)、N(R7e)S(O)2R7f、N(R7g)(R7h)、B5-C(G1)-B6-R7i、芳基和Het3的一个或多个取代基取代，
(f)OR8，
(g)S(O)rR9a，
(h)S(O)2N(R9b)(R9c)，
(i)N(R9d)S(O)2R9e，
(j)N(R9f)(R9g)，
(k)B7-C(G1)-B8-R9h，
(l)=O，
(m)=S，
或当两个R4a、R4b、R4c或R4d基连接到CyAA、HetAA、CyBB或HetBB基的非芳族部分中的同一碳原子上时，它们可与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的3至6元环，所述环任选地含有1至3个选自O、S和N的杂原子，并且所述环任选地被一个或多个R9i取代基取代；
G1在每次出现时独立地代表O、S或NR5j；
R8在每次出现时独立地代表：
H，
Cy3、Heta、aryla、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基，后七个基团任选地被选自卤素、-CN、C3-6环烷基、芳基、Het4、-C(O)OR10、-C(O)R11、-C(O)N(RN1)(RN2)、S(O)rR9aa、S(O)2N(R9ba)(R9ca)、N(R9da)S(O)2R9ea和N(R9fa)(R9ga)的一个或多个取代基取代；
Cy3在每次出现时独立地代表3至6元芳族的、完全饱和的或部分不饱和的碳环；
Heta在每次出现时独立地代表3至6元芳族的、完全饱和的或部分不饱和的杂环，并且含有一个或多个选自O、S和N的杂原子；
R10和R11独立地代表：
(a)H，
(b)任选地被选自卤素、芳基、-N(RN3)(RN4)和-ORa的一个或多个取代基取代的C1-6烷基，
(c)芳基，或
(d)C3-7环烷基，其任选地被选自OH、=O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代；
B1至B8在每次出现时独立地代表直接键、O、S或N(RN3)；
每个aryla独立地代表C6-14碳环芳基，所述基团可包括一个、两个或三个环；
每个芳基独立地代表C6-14碳环芳基，所述基团可包括一个、两个或三个环，并且可被选自以下基团的一个或多个取代基取代：
卤素，
C1-6烷基，后一个基团任选地被选自卤素、-N(RN4)(RN5)和-ORa的一个或多个取代基取代，和
-ORa；
Het1至Het4独立地代表含有一个或多个选自O、S和N的杂原子的4至14元杂环基，所述杂环基可以包括一个、两个或三个环且可以被一个或多个选自以下基团的取代基取代：
卤素，
C1-6烷基，后一个基团任选地被选自卤素、-N(RN6)(RN7)和-ORa的一个或多个取代基取代，和
-ORa；
RN1至RN7独立地代表：
H，
C1-6烷基或C3-6环烷基，后两个基团任选地被选自卤素和-ORa的一个或多个取代基取代；
Ra在每次出现时独立地代表：
(a)H，
(b)C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C4-12环烯基，后五个基团任选地被选自卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基(后四个基团任选地被选自OH、=O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代)、OR12a、S(O)qR12b、S(O)2N(R12c)(R12d)、N(R12e)S(O)2R12f、N(R12g)(R12h)、B9-C(G2)-B10-R12i、aryl1和Hetb的一个或多个取代基取代，且C3-12环烷基或C4-12环烯基可额外地被=O取代，
(c)S(O)rR13a，
(d)S(O)2N(R13b)(R13c)或
(e)C(O)-B11-R13d；
R5a至R5j、R6a至R6i、R7a至R7i、R9a至R9i、R9aa至R9ga、R12a至R12i和R13a至R13d在每次出现时独立地代表：
(a)H，
(b)C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，后三个基团任选地被选自卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基(后三个基团任选地被选自OH、=O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代)、OR5aa、S(O)qR5ab、S(O)2N(R5ac)(R5ad)、N(R5ae)S(O)2R5af、N(R5ag)(R5ah)、B12-C(G2)-B13-R5ai、aryl1和Hetc的一个或多个取代基取代；
(c)C3-10环烷基或C4-10环烯基(后两个基团任选地被选自卤素、OH、=O、C1-6烷基和C1-6烷氧基的一个或多个取代基取代)，
(d)Hetd；
G2在每次出现时独立地代表O、S、或NR5aj；
R5aa至R5aj在每次出现时独立地代表：
(a)H，
(b)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，后三个基团任选地被选自卤素、硝基、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基(后三个基团任选地被选自OH、=O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代)的一个或多个取代基取代，
(c)C3-6环烷基或C4-6环烯基(后两个基团任选地被选自卤素、OH、=O、C1-4烷基和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代)，
(d)Hete，
或R5ag和R5ah可与它们所连接的氮原子一起代表芳族的、完全饱和的或部分不饱和的3至10元杂环，且其可额外地含有一个或多个选自O、S和N的杂原子，所述杂环任选地被选自卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基(后三个基团任选地被选自OH、=O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代)的一个或多个取代基取代；
B9至B13独立地代表直接键、O、S或N(RN8)；
aryl1在每次出现时独立地代表C6-10碳环芳基，所述基团可包括一个或两个环，并且可被一个或多个选自以下基团的取代基取代：
卤素，
C1-6烷基，后一个基团任选地被选自卤素、-N(RN10)(RN11)和C1-6烷氧基(后一个取代基任选地被一个或多个卤原子取代)的一个或多个取代基取代，和
C1-6烷氧基(后一个取代基任选地被一个或多个卤原子取代)；
RN8、RN10和RN11独立地代表：
H，
C1-6烷基或C3-6环烷基，后两个基团任选地被一个或多个卤原子取代；
Hetb代表芳族的、完全饱和的或部分不饱和的5或6元杂环基，且含有一个或多个选自O、S和N的杂原子，所述杂环基可被选自卤素、=O和C1-6烷基的一个或多个取代基取代；
Hetc至Hete独立地代表芳族的、完全饱和的或部分不饱和的3至6元杂环，且含有一个或多个选自O、S和N的杂原子，Hetc至Hete基团任选地被选自卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基(后三个基团任选地被选自OH、=O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代)的一个或多个取代基取代；
q和r在每次出现时独立地代表0、1或2；且
除非另外指明，烷基、烯基、炔基、环烷基和烷氧基的烷基部分可被一个或多个卤原子取代；
条件是所述化合物不是：
(a)5-(2-氯苯基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-[1,2,4]三嗪-3-基胺；或
(b)5-(2-氯苯基)-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-[1,2,4]三嗪-3-基胺。
2.如权利要求1所述的化合物，其中A代表CyAA’、HetAA、HetAA”或HetAA’”，且
CyAA’代表6-元芳族的、完全饱和的或部分不饱和的碳环体系，CyAA’基在相对于连接三嗪环的点的3-位被R4a取代基取代，且在相对于连接三嗪环的点的4-位被OR8取代基取代，并且任选地进一步被一个或多个额外的R4a取代基取代；
HetAA’代表6-元芳族的、完全饱和的或部分不饱和的杂环基，并且含有一个或多个选自O、S和N的杂原子，且HetAA’基在相对于连接三嗪环的点的3-位被R4b取代基取代，且在相对于连接三嗪环的点的4-位被OR8取代基取代，并且任选地进一步被一个或多个额外的R4b取代基取代；
HetAA”’代表6-元芳族的、完全饱和的或部分不饱和的杂环基，且其在相对于连接三嗪环的点的4-位包含N-原子，并且所述基团任选包含一个或多个选自O、S和N的其他的杂原子，且HetAA”基在相对于连接三嗪环的点的3-位被R4b取代基取代，并且任选被一个或多个额外的R4b取代基取代；且
HetAA”’代表6-元芳族的、完全饱和的或部分不饱和的杂环基，并且含有一个或多个选自O、S和N的杂原子，且HetAA”’基在相对于连接三嗪环的点的3-位被R4b取代基取代，且在相对于连接三嗪环的点的4-位被氧代基(=O)取代，并且任选地进一步被一个或多个额外的R4b取代基取代。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中：
当A代表CyA或CyAA’时，6-元碳环进一步在相对于连接三嗪环的点的5-位被R4a取代基取代；或
当A代表HetAA或HetAA’，HetAA”’或HetAA”’时，6-元杂环进一步在相对于连接三嗪环的点的5-位被R4b取代基取代。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，
(1)R4a和R4b在每次出现时独立地代表，
卤素，
CN，
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基(后三个基团任选地被选自芳基，卤素和OR5a的一个或多个取代基取代)
Cy3任选被选自卤素、硝基、CN、C1-3烷基(后一个基团任选被选自OH、=O、卤素、C1-3烷基和C1-3烷氧基的一个或多个取代基取代)、OR6a、S(O)qR6b、S(O)2N(R6c)(R6d)、N(R6e)S(O)2R6f、N(R6g)(R6h)、B3-C(G1)-B4-R6i和芳基的一个或多个取代基取代，
Heta任选被选自卤素、硝基、CN，C1-3烷基(后一个基团任选被选自OH、=O、卤素、C1-3烷基和C1-3烷氧基的一个或多个取代基取代)、OR7a、S(O)qR7b、S(O)2N(R7c)(R7d)、N(R7e)S(O)2R7f、N(R7g)(R7h)、B5-C(G1)-B6-R7i和芳基的一个或多个取代基取代，
OR8，
S(O)rR9a，
N(R9f)(R9g)，
B7-C(G1)-B8-R9h，
=O，
或当两个R4a或R4d基连接到非芳族Cy1，CyAA，HetA或HetAA基中的同一碳原子上时，它们可与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的5-元环，所述环任选地含有一个或两个选自O和N的杂原子，并且所述环任选地被一个或多个R9i取代基取代；
(2)R4c和R4b在每次出现时独立地代表：
卤素，
CN，
C1-3烷基(后一个基团任选地被选自卤素和OR5a的一个或多个取代基取代)，
OR8，
N(R9f)(R9g)，或
B7-C(G1)-B8-R9h；和/或
(3)G1在每次出现时独立地代表O。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中:
(1)R8在每次出现时独立地代表：
H，
Cy3、Heta、aryla、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基，后七个基团任选地被选自卤素、-CN、C3-6环烷基、芳基、Het4、-C(O)OR10、-C(O)R11和-C(O)N(RN1)(RN2)、S(O)rR9aa、S(O)2N(R9ba)(R9ca)、N(R9da)S(O)2R9ea以及N(R9fa)(R9ga)的一个或多个取代基取代；
(2)每个aryla独立地代表C6-10碳环芳基，所述基团可包括一个或两个环；
(3)每个芳基独立地代表C6-10碳环芳基，所述基团可包括一个或两个环，并且可被选自以下基团的一个或多个取代基取代：
卤素，
C1-6烷基，后一个基团任选地被选自卤素、-N(RN4)(RN5)和-ORa的一个或多个取代基取代，和
-ORa；
(4)Ra在每次出现时独立地代表：
H，
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C4-6环烯基(后五个基团任选地被选自卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基(后四个基团任选地被选自OH、=O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代)、OR12a、S(O)qR12b、S(O)2N(R12c)(R12d)、N(R12e)S(O)2R12f、N(R12g)(R12h)、B9-C(G2)-B10-R12i、aryl1和Hetb的一个或多个取代基取代，并且C3-6环烷基或C4-6环烯基可额外地被=O取代)，
S(O)rR13a，
S(O)2N(R13b)(R13c)，或
C(O)-B11-R13d；
(5)R5a至R5j、R6a至R6i、R7a至R7i、R9a至R9i、R9aa至R9ga、R12a至R12i和R13a至R13d在每次出现时独立地代表：
H,
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基(后三个基团任选地被选自卤素、OH和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代)，
C3-6环烷基或C4-6环烯基(后二个基团任选地被选自卤素、OH、=O、C1-6烷基和C1-6烷氧基的一个或多个取代基取代)，
Hetd；和/或
(6)G2在每次出现时独立地代表O。
6.如权利要求5所述的化合物，其中：
(1)R8在每次出现时独立地代表：
H,
C1-6烷基，后一个基团任选地被选自卤素、-CN、C3-6环烷基、芳基、Het4、-C(O)OR10、-C(O)R11和-C(O)N(RN1)(RN2)的一个或多个取代基取代；
(2)B1至B8独立地代表直接键或N(RN3)；
(3)每个芳基独立地代表苯基，其任选地被选自以下基团的一个或多个取代基取代：
卤素，
C1-3烷基，后一个基团任选地被选自卤素、-N(RN4)(RN5)和-ORa的一个或多个取代基取代，和
-ORa；
(4)RN1至RN7独立地代表：
H，
C1-3烷基或C3-5环烷基，后两个基团任选地被一个或多个选自卤素和-ORa的取代基取代；
(5)Ra在每次出现时独立地代表，
H，
C1-3烷基，(后一个基团任选地被选自卤素、OH和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代)，或
C3-6环烷基(后一个基团任选地被选自卤素、OH、=O、C1-6烷基和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代)；和/或
(6)R10和R11独立地代表：
H，
C1-3烷基，其任选地被选自卤素、芳基、-N(RN3)(RN4)和-ORa的一个或多个取代基取代，
苯基(后一个基团任选地被选自OH、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代)，或
C3-6环烷基(后一个基团任选地被选自OH、=O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的一个或多个取代基取代)。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中A是6-元Cy1、CyAA、HetA或HetAA基团，且在所述基团中，
-在其邻位没有取代基；
-在其一个或两个间位有取代基；且任选地
-在其对位有取代基，
其中所述取代基的定义如权利要求1-5中对于Cy1、CyAA、HetA或HetAA的取代基所定义的。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中式A1的化合物分别由式Ixd、Iyd或Izd的化合物表示，
其中：
rr1代表0或1；
rr2和rr3独立地代表0或1；
ss和tt在每次出现时独立地代表0或1，条件是ss和tt两者不都代表0；
R4a’如对R4a所定义的；
R4b’如对R4b所定义的；
L1和L2两者都代表直接键；且
B、R4a和R4b如权利要求1-6中任一项所定义的。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中：
R4a和R4b在每次出现时独立地代表环丙基、碘、溴、氯、氟、乙基、甲基、d3-甲基、异丙基、-C≡CH、苯基、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CF2CF3、CN、=O、OH、OCH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH2F、OCHF2、OCH2CF3、OCF3、(CH2)3OH、CH2OH或CH2OCH3、CH(CH3)OH、C(CH3)3OH、CH2CH2OH、NH2、N(CH3)2、N(H)CH2CH3、N(H)C(O)CH3、C(O)CH3、C(O)N(CH3)2、S(O)2CH3、S(O)CH3、SCH3、S(O)2CF3、吖丁啶、吗啉或二氧戊环。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中所述式A1化合物选自包含以下的列表：
(iii)6-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(v)6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(vi)6-(3-氯苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xiii)6-(3-甲基哌啶-1-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xix)6-(3-氯苯基)-5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xx)5-苯基-6-(3,4,5-三氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xxi)6-(2,6-二甲基吗啉-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xxiii)6-(3-氯苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xxiv)5-苯基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xxv)6-(3,5-二氟苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xxvii)6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xxviii)6-(3,5-二氯苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xxix)6-(5-氯吡啶-3-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xxx)6-(3-氯-4-氟苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xxxi)6-(3-氟-5-甲氧基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xxxiv)6-(3-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xxxv)6-(3-氯-5-甲氧基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xxxviii)6-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xxxix)6-(3-溴苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xli)5-苯基-6-[3-(三氟甲基)哌啶-1-基]-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xlv)6-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xlvi)6-(3-氟苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xlviii)3-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)苄腈；
(xlix)6-(3,5-二甲氧基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(l)6-(3,5-二甲基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(li)6-(3,4-二甲基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lii)6-[3-(二甲氨基)苯基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(liii)N-[3-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)苯基]乙酰胺；
(liv)N-[3-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)苯基]甲磺酰胺；
(lv)6-(3-三氟甲氧基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lvii)5-苯基-6-[3-(丙-2-基)苯基]-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lviii)6-(3,5-二氯苯基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lix)6-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lx)4-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-甲氧基苯酚；
(lxi)4-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-2,6-二甲基苯酚；
(lxii)4-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-氯苯酚；
(lxiii)6-(2-氯吡啶-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lxiv)6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lxv)6-(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lxvi)6-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lxvii)6-(3-氯-5-(二甲氨基)苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lxviii)3-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲基)苄腈；
(lxix)4-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-2,6-二甲基苄腈；
(lxx)6-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lxxi)6-(3-氯-5-甲基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lxxii)6-(3-(甲硫基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lxxiii)6-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lxxiv)6-(3-乙氧基-5-(三氟甲基)苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lxxv)6-(3-叔丁基-5-甲基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lxxvi)6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lxxvii)4-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-氯苄腈；
(lxxviii)6-(3-乙基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lxxix)6-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lxxx)6-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lxxxi)6-(3-(1,3-二氧戊环-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lxxxii)5-苯基-6-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lxxxiii)6-(3-(甲氧基甲基)苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lxxxiv)5-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
(lxxxv)6-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lxxxvi)6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(lxxxvii)1-(3-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)苯基)乙酮；
(lxxxix)6-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xc)6-(4-氟-3-甲基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xci)6-(3-溴-5-氯苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xciii)5-苯基-6-m-甲苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xcvi)6-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xcvii)6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xcviii)5-苯基-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(xcix)6-(2-环丙基吡啶-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(c)5-苯基-6-(2,2,6,6-四甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ci)6-(5-氯-2-氟-3-甲基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cii)6-(2,6-二氯吡啶-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ciii)6-(3-溴-5-(三氟甲氧基)苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(civ)4-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-氯-6-甲氧基苯酚；
(cv)6-(3,5-二氯-4-乙氧基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cvi)6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cvii)4-(3-氨基-5-(3-氟苯基)-1,2,4-三嗪-6-基)-2,6-二甲基苄腈；
(cviii)6-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(3-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cix)6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(3-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cx)4-(3-氨基-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-6-基)-2,6-二甲基苄腈；
(cxi)6-(3-氯-5-丙氧基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxii)6-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxiii)6-(2-氯吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxiv)6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxv)4-(3-氨基-5-(4-氯苯基)-1,2,4-三嗪-6-基)-2,6-二甲基苄腈；
(cxvi)6-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(4-氯苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxvii)5-(4-氯苯基)-6-(2-氯吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxviii)6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氯苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxix)4-(3-氨基-5-(3-氯苯基)-1,2,4-三嗪-6-基)-2,6-二甲基苄腈；
(cxx)6-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(3-氯苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxxi)5-(3-氯苯基)-6-(2-氯吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxxii)6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(3-氯苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxxiii)4-(3-氨基-6-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-5-基)苄腈；
(cxxiv)4-(3-氨基-6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-5-基)苄腈；
(cxxv)4-(3-氨基-5-(3-氯-5-氟苯基)-1,2,4-三嗪-6-基)-2,6-二甲基苄腈；
(cxxvi)5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxxvii)6-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxxviii)6-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxxix)6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxxx)4-(3-氨基-5-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三嗪-6-基)-2,6-二甲基苄腈；
(cxxxi)4-(3-氨基-5-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-6-基)-2,6-二甲基苄腈；
(cxxxii)5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxxxiii)5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(2-氯吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxxxiv)5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxxxv)4-(3-氨基-5-(3,4-二氟苯基)-1,2,4-三嗪-6-基)-2,6-二甲基苄腈；
(cxxxvi)6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(3,4-二氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxxxvii)6-(2-氯吡啶-4-基)-5-(3,4-二氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxxxviii)6-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(3,4-二氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxxxix)6-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(4-(甲氧基甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxl)6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-(甲氧基甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxli)6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxlii)6-(3-氯-5-甲基苯基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxlv)6-(3,5-二异丙基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxlvi)6-(3-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cxlvii)N-(4-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
(cxlviii)5-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-氟苄腈；
(cxlix)3-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
(cli)4-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
(clii)6-(3-(吗啉-4-基)苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(clvi)6-(3-(甲基亚硫酰基)苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(clvii)4-(3-氨基-6-(2-氯吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-5-基)苄腈；
(clviii)4-(3-氨基-5-(4-(甲氧基甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-6-基)-2,6-二甲基苄腈；
(clix)6-(2-氯吡啶-4-基)-5-(4-(甲氧基甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(clxiii)6-(3-甲氧基哌啶-1-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(clxiv)6-(3-乙炔基哌啶-1-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(clxv)6-(2,6-二甲基吗啉-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(clxvi)6-(2-乙基吗啉代)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(clxvii)5-苯基-6-(6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(clxviii)6-(2,2-二乙基吗啉代)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(clxix)6-(2,2-二甲基吗啉代)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(clxx)(1-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-3-甲基哌啶-3-基)甲醇；
(clxxi)6-(3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(clxxii)1-(1-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)哌啶-3-基)乙醇；
(clxxiii)(1-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)哌啶-3-基)甲醇；
(clxxiv)1-(1-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)哌啶-3-基)乙酮；
(clxxviii)5-苯基-6-(3-苯基哌啶-1-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(clxxix)(4-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)吗啉-2-基)甲醇；
(clxxxi)2-(1-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)哌啶-3-基)丙-2-醇；
(clxxxiii)1-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-3-乙基哌啶-3-醇；
(clxxxiv)2-(4-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)吗啉-2-基)乙醇；
(clxxxvii)1-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)吡啶-4(1H)-酮；
(cxcvii)1-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)哒嗪-4(1H)-酮；
(cxcviii)1-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-3,5-二氯吡啶-4(1H)-酮；
(cciii)3-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-氯苯酚；
(cciv)6-(3-氯-5-乙烯基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccv)6-(3-氯-5-环丙基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccviii)5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(2-氯吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccix)6-(2-氯吡啶-4-基)-5-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccx)4-(3-氨基-5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-6-基)-2,6-二甲基苄腈；
(ccxi)6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxii)6-(2-氯吡啶-4-基)-5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxiii)6-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxiv)5-(3-氨基-5-(3-氟苯基)-1,2,4-三嗪-6-基)-2-氯苯酚；
(ccxv)4-[3-氨基-6-(3-氯-4-羟基苯基)-1,2,4-三嗪-5-基]苄腈；
(ccxvi)3-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚；
(ccxvii)5-(3-氯-5-氟苯基)-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxviii)5-(3,5-二氟苯基)-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxix)5-(3,4-二氟苯基)-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxx)5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxxi)5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxxii)6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(3-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxxiii)5-(4-氯苯基)-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxxiv)4-(3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-5-基)苄腈；
(ccxxv)5-(3-氯苯基)-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxxvi)6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(4-(甲氧基甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxxvii)4-(3-氨基-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪-5-基)苄腈；
(ccxxviii)5-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-氯苯酚；
(ccxxix)6-(6-氯吡啶-2-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxxx)6-(4-环丙基吡啶-2-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxxxi)5-苯基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxxxii)5-苯基-6-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxxxiii)6-(6-环丙基吡啶-2-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxxxv)4-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-2,6-二碘苯酚；
(ccxxxvi)4-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-碘苯酚；
(ccxxxvii)6-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxxxviii)4-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-(丙-2-基氧基)苯酚；
(ccxxxix)5-(3-氟苯基)-6-(2-氯吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxli)6-[2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-(3,4-二氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxlii)6-[2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxliii)6-[2-(乙基氨基)-6-甲基吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxliv)6-[2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-(3-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxlv)6-[2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxlvi)6-{2-[乙基(甲基)氨基]-6-甲基吡啶-4-基}-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxlvii)6-[2-(二甲氨基)-6-甲基吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxlviii)1-[6-(2,6-d6-二甲基吡啶-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxlix)6-[2-d3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccl)5-(4-氟苯基)-6-[2-d3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccli)6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(2-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclii)6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(2-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccliii)6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccliv)6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclv)6-[2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclvi)6-[2-氯-6-(二氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclvii)6-[2-氯-6-(氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclviii)6-[2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基]-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclix)6-[2,6-双(氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclx)6-[2-(氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxi)6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(2,5-二氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxii)6-[2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-(2-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxiii)6-[2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-(2,5-二氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxiv)6-[2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxv)6-[2-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxvi)6-(2-环丙基-6-甲基吡啶-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxvii)5-(2-氟苯基)-6-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxviii)5-(3-氟苯基)-6-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxix)5-(4-氟苯基)-6-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxx)5-(2,5-二氟苯基)-6-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxxi)5-(3,4-二氟苯基)-6-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxxii)5-(3,5-二氟苯基)-6-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxxiii)6-[2-(吖丁啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxxiv)6-[2-甲基-6-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxxv)6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-乙基苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxxvi)5-(2,5-二氟苯基)-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxxvii)6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(4-甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxxviii)6-[2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基]-5-(3-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxxix)6-[2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基]-5-(2-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxxx)6-(3,5-二氯苯基)-5-(吡啶-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxxxi)6-(3-氯-5-甲基苯基)-5-(吡啶-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxxxii)6-[2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxxxiii)6-[2,6-双(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxxxiv)6-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(吡啶-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxxxv)6-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxxxvi)6-(3,5-二甲基苯基)-5-(吡啶-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxxxvii)6-[2-(二甲氨基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxxxviii)6-(2-溴-6-甲基吡啶-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(cclxxxix)6-(2,6-二甲基-1-环氧吡啶-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxc)4-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-6-甲基吡啶-2-腈；
(ccxci)6-(3,5-二氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxcii)6-(3-氯-5-甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxciii)6-(3,5-二氯苯基)-5-(嘧啶-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxciv)6-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(嘧啶-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxcv)6-[2-溴-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxcvi)6-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxcvii)6-(3-氯-5-甲基苯基)-5-(嘧啶-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccxcviii)N-[5-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-甲氧基苯基]乙酰胺；
(ccxcix)N-[5-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-羟基苯基]乙酰胺；
(ccc)6-(2-甲基-6-d3-甲基吡啶-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccci)1-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-3,5-二甲基吡啶-4(1H)-酮；
(cccii)6-[2-(吖丁啶-1-基)-6-甲基吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
(ccciii)6-[2-(吖丁啶-1-基)-6-甲基吡啶-4-基]-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；和
(ccciv)6-[2-(吖丁啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中式A1化合物选自：
6-(3,5-二氯苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
6-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
6-(2-氯吡啶-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
6-(3-氯-5-甲基苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
6-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
6-(3-溴-5-氯苯基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
5-苯基-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
6-(2-环丙基吡啶-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
6-(2,6-二氯吡啶-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
6-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(3-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(3-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
6-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
6-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(4-氯苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
5-(4-氯苯基)-6-(2-氯吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
6-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(3-氯苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
5-(3-氯苯基)-6-(2-氯吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
6-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(2-氯吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
6-(3-氯-5-甲基苯基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
1-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)吡啶-4(1H)-酮；
3-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚；
5-(3,5-二氟苯基)-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(3-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
5-(4-氯苯基)-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
4-(3-氨基-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪-5-基)苄腈；
6-(4-环丙基吡啶-2-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
4-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-碘苯酚；
4-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-(丙-2-基氧基)苯酚；
5-(3-氟苯基)-6-(2-氯吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
6-[2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
6-[2-d3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(2-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
6-[2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-(2-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
6-[2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-(2,5-二氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
6-(2-环丙基-6-甲基吡啶-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
5-(2-氟苯基)-6-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1,2,4-三嗪-3-胺；
5-(3-氟苯基)-6-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1,2,4-三嗪-3-胺；
5-(4-氟苯基)-6-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1,2,4-三嗪-3-胺；
5-(3,5-二氟苯基)-6-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1,2,4-三嗪-3-胺；
6-[2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
6-[2-溴-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
6-[2-(吖丁啶-1-基)-6-甲基吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
4-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-2,6-二甲基苯酚；
6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；
5-(4-氟苯基)-6-[2-d3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1,2,4-三嗪-3-胺；
6-[2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
6-[2-氯-6-(二氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
6-[2-氯-6-(氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
6-[2-(氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
6-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；
6-(2-溴-6-甲基吡啶-4-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；和
N-[5-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-羟基苯基]乙酰胺。
12.一种化合物或药学可接受的盐或溶剂化物、或药学功能性衍生物，其选自如下组成的组：
6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；和
6-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中：
B代表CyBB或HetBB基，所述基团没有被取代或被选自氟、CN、OR8或C1-6烷基的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基任选地被选自卤素和OR5a的一个或多个取代基取代，其中R5a和R8如权利要求1-9中任一项所定义的。
14.如权利要求13所述的化合物，其中：
B代表CyBB或HetBB基，所述基团没有被取代或在相对于连接三嗪环的点的4-位被氟取代。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中：
R4a如权利要求1-9中所定义的，只是R4a不代表其中的R8代表CH3的OR8。
16.如权利要求1-12中任一项所定义的式A1化合物，其用于通过对A1受体或A2a受体的抑制来改善病况或病症的治疗。
17.如权利要求1-12中任一项所定义的式A1化合物在制备用于通过对A1受体或A2a受体的抑制来改善病况或病症的治疗的药物中的用途。
18.通过对A1受体或A2a受体的抑制来改善病况或病症的治疗的方法，所述方法包括给需要接受所述治疗的患者施用有效量的如权利要求1-12中任一项所定义的式A1化合物。
19.用于权利要求16所述用途的化合物、如权利要求17所述的用途或如权利要求18所述的方法，其中通过对A1受体或A2a受体的抑制来改善的病况或病症选自：心脏衰竭；肾功能衰竭；水肿；癌症；糖尿病；腹泻；黄斑变性；抑郁；认知功能病症；神经退行性病症；注意力相关病症；锥体外症候群；异常运动障碍；肝硬化；肝纤维化；脂肪肝；皮肤纤维化；睡眠障碍；中风；脑损伤或神经发炎；和成瘾行为。
20.如权利要求19所述的用途、化合物或方法，其中所述病况或病症通过对A2a受体的抑制来改善，且选自抑郁；认知功能病症；神经退行性病症；注意力相关病症；锥体外症候群；异常运动障碍；肝硬化；肝纤维化；脂肪肝；皮肤纤维化；睡眠障碍；中风；脑损伤或神经发炎；和成瘾行为。
21.如权利要求19或20所述的用途、化合物或方法，其中所述病况或病症为偏头痛。
22.如权利要求20所述的用途、化合物或方法，其中所述神经退行性病症是帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病或肌萎缩性侧索硬化。
23.如权利要求20或22所述的用途、化合物或方法，其中通过对A2a受体的抑制来改善的病况或病症是帕金森氏病。
24.如权利要求20或22所述的用途、化合物或方法，其中通过对A2a受体的抑制来改善的病况或病症成瘾行为或ADHD。
25.用于权利要求16所述用途的化合物、如权利要求17所述的用途或如权利要求18所述的方法，其中通过对A1受体的抑制来改善的病况或病症是缓解由急性肾功能衰竭、水肿、心脏衰竭、慢性肾脏病症和/或肝硬化导致的肾损害。
26.如权利要求1-12中任一项所定义的式A1化合物，其用于缓解由急性肾功能衰竭、水肿、心脏衰竭、慢性肾脏病症和/或肝硬化导致的肾损害。
27.如权利要求1-12中任一项所定义的式A1化合物在制备用于缓解由急性肾功能衰竭、水肿、心脏衰竭、慢性肾脏病症和/或肝硬化导致的肾损害的药物中的用途。
28.缓解由急性肾功能衰竭、水肿、心脏衰竭、慢性肾脏病症和/或肝硬化导致的肾损害的方法，所述方法包括给存在由急性肾功能衰竭、充血性心脏衰竭、慢性肾脏病症或肝硬化导致的肾功能损害风险的患者施用有效量的如权利要求1-12中任一项所定义的式A1化合物。
29.用于权利要求26所述用途的化合物、如权利要求27所述的用途或如权利要求28所述的方法，其中式A1化合物是N-[5-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-羟基苯基]乙酰胺。
30.如权利要求1-12中任一项所述的式A1化合物，其用于药物中。
31.一种药物制剂，其包含权利要求1-12中任一项所定义的式A1化合物，所述化合物与药学可接受的佐剂、稀释剂或载体相混合。
32.制备权利要求1-12中任一项所定义的式A1化合物的方法，其包括：
(i)(a)式III化合物与式IV化合物的反应，
Figure FDA00002227685700231
其中Lx1a代表金属卤化物、-Sn(Rx1)3、烷基-环三硼氧烷衍生物、-B(OH)2、-B(ORx1)2或有机硅烷，其中在此所述的每个Rx1独立地代表C1-6烷基，或者在Lx1a代表-B(ORx1)2的情况中，两个Rx1基可以连接在一起以形成4-至6-元环基团，L2代表直接键，R1代表H，且B如权利要求1中所定义，
A-X1a    IV
其中X1a代表合适的离去基团，且A如权利要求1中所定义的；
(b)式V化合物与式VI化合物的反应，
Figure FDA00002227685700241
其中X1b代表合适的离去基团，L2代表直接键，R1代表H，且B如权利要求1中所定义的，
A-Lx1b    VI
其中Lx1b代表金属卤化物、-Sn(Rx1)3、烷基-环三硼氧烷衍生物、-B(OH)2、-B(ORx1)2或有机硅烷，其中每个Rx1如上定义，且A如权利要求1中所定义的；
(ii)(a)式XV化合物与式XVI化合物的反应，
Figure FDA00002227685700242
其中Lx3a代表金属卤化物、-Sn(Rx1)3、烷基-环三硼氧烷衍生物、-B(OH)2、-B(ORx1)2或有机硅烷，其中每个Rx1如上定义，L1代表直接键，R1代表H，且A如权利要求1中所定义的,
B—X3a         XVI
其中X3a代表合适的离去基团且B如权利要求1中所定义的；
(b)式XVII化合物与式XVIII化合物的反应，
Figure FDA00002227685700243
其中X3b代表合适的离去基团，L1代表直接键，R1代表H，且A如权利要求1中所定义的，
B-Lx3b        XVIII
其中Lx3b代表金属卤化物、-Sn(Rx1)3、烷基-环三硼氧烷衍生物、-B(OH)2、-B(ORx1)2或有机硅烷，其中每个Rx1如上定义，且B如权利要求1中所定义的；
(iii)式XXVIII化合物与式XXIX化合物的反应，
Figure FDA00002227685700251
其中X6代表合适的离去基团，L1和L2代表直接键，且A和B如权利要求1中所定义的，
R1NH2    XXIX
其中R1是H；
(iv)式XXX化合物或其保护形式的衍生物与式XXIX化合物的反应，
Figure FDA00002227685700252
其中Rx2代表合适的离去基团，L1和L2代表直接键，且A和B如权利要求1中所定义的，其中R1是H；
(v)式XXXI化合物与式XXXII化合物的反应，
其中A和B如权利要求1中所定义的，
Figure FDA00002227685700254
其中R1是H；
(vi)对于A代表含氮的HetAA基且A通过环体系中的氮相连接的式A1化合物，所述方法包括式VII化合物与式XXXIII化合物的反应，
其中X2a代表合适的离去基团，L2代表直接键，R1代表H，且B如权利要求1中所定义的，
HetA1—H XXXIII
其中HetA1同如上对HetAA所定义的，只是HetA1是通过杂环中的氮原子与式XXXIII化合物中所示的H-原子连接的含氮杂环基；
(vii)对于B代表含氮的HetBB基且B通过环体系中氮原子相连接的式A1化合物，所述方法包括式XIX化合物与式XXXIV化合物的反应，
Figure FDA00002227685700262
其中X4a代表合适的离去基团，L1代表直接键，R1代表H，且A如权利要求1中所定义的，
HetB1—H XXXIV
其中HetB1同如上对HetBB所定义的，只是HetB1是通过杂环中的氮原子与式XXXIV化合物中所示的H-原子连接的含氮杂环基；
(viii)对于其中A代表任选地被一个或多个R4a基取代的苯基的式A1化合物，所述方法包括式XXXV化合物与式XXXVI化合物的反应，
Figure FDA00002227685700263
其中X7代表合适的离去基团，L2代表直接键，且B和R4a如权利要求1中所定义的，
Figure FDA00002227685700271
其中R1是H；和
(xi)对于其中R4a至R4d中的一个代表-OH的式A1化合物，所述方法包括式A1化合物与脱烷基剂的反应，在该式A1化合物中，R4a至R4d中的一个代表-OR4y且其中R4y代表任选地被选自卤素、C1-4烷基和芳基的一个或多个取代基取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基。
CN201180017840.3A 2010-02-05 2011-02-07 1,2,4-三嗪-4-胺衍生物 Active CN102822150B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30206010P 2010-02-05 2010-02-05
US61/302,060 2010-02-05
US38176410P 2010-09-10 2010-09-10
US61/381,764 2010-09-10
PCT/EP2011/051755 WO2011095625A1 (en) 2010-02-05 2011-02-07 1,2,4-triazine-4-amine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102822150A true CN102822150A (zh) 2012-12-12
CN102822150B CN102822150B (zh) 2014-12-03

Family

ID=43837724

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180017840.3A Active CN102822150B (zh) 2010-02-05 2011-02-07 1,2,4-三嗪-4-胺衍生物

Country Status (24)

Country Link
US (6) US8809525B2 (zh)
EP (1) EP2531492B1 (zh)
JP (1) JP5914361B2 (zh)
KR (2) KR101993867B1 (zh)
CN (1) CN102822150B (zh)
AU (1) AU2011212430B2 (zh)
BR (1) BR112012019540B1 (zh)
CA (1) CA2789279C (zh)
CY (1) CY1117780T1 (zh)
DK (1) DK2531492T3 (zh)
ES (1) ES2579949T3 (zh)
HR (1) HRP20160636T1 (zh)
HU (1) HUE028640T2 (zh)
IL (1) IL221160A (zh)
MX (1) MX352415B (zh)
MY (1) MY180024A (zh)
PL (1) PL2531492T3 (zh)
PT (1) PT2531492T (zh)
RU (1) RU2625791C2 (zh)
SG (1) SG183146A1 (zh)
SI (1) SI2531492T1 (zh)
SM (1) SMT201600198B (zh)
WO (1) WO2011095625A1 (zh)
ZA (1) ZA201205788B (zh)

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104341386A (zh) * 2013-07-23 2015-02-11 中国科学院上海药物研究所 一类芳基杂环小分子化合物、其衍生物及其制备方法和用途
WO2018130184A1 (zh) * 2017-01-13 2018-07-19 江苏恒瑞医药股份有限公司 1,2,4-三嗪-3-胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN108467386A (zh) * 2017-02-23 2018-08-31 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠杂芳基取代的1,2,4-三嗪-3-胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN109651358A (zh) * 2017-10-11 2019-04-19 上海迪诺医药科技有限公司 4-氨基吡啶衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
WO2019158070A1 (zh) * 2018-02-15 2019-08-22 杭州阿诺生物医药科技有限公司 A2a和/或a2b受体拮抗剂
CN110655509A (zh) * 2018-06-29 2020-01-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 2-胺基嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2020011245A1 (zh) * 2018-07-13 2020-01-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种1,2,4-三嗪-3-胺类衍生物的晶型及制备方法
WO2020011220A1 (zh) * 2018-07-12 2020-01-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN111377873A (zh) * 2018-12-28 2020-07-07 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氨基嘧啶化合物及其制备方法和用途
CN111440148A (zh) * 2018-02-15 2020-07-24 杭州阿诺生物医药科技有限公司 一种腺苷受体拮抗剂的制备方法
CN112955441A (zh) * 2018-10-24 2021-06-11 里德埃克斯普洛股份公司 官能化氨基三嗪
CN114113628A (zh) * 2021-11-08 2022-03-01 华东师范大学 多巴胺d2受体在嗅觉外周调控及制备治疗嗅觉异常药物中的应用
CN115335058A (zh) * 2020-03-27 2022-11-11 国立大学法人京都大学 神经细胞变性抑制剂

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2579949T3 (es) * 2010-02-05 2016-08-17 Heptares Therapeutics Limited Derivados de 1,2,4-triazin-4-amina
KR101963914B1 (ko) 2011-02-23 2019-03-29 매사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 수용성 막 단백질 및 이의 제조 방법 및 이의 사용 방법
US10373702B2 (en) 2014-03-27 2019-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Water-soluble trans-membrane proteins and methods for the preparation and use thereof
US10184794B2 (en) * 2015-07-01 2019-01-22 Makita Corporation Laser marker
JP7111733B2 (ja) 2017-03-16 2022-08-02 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 ヘテロアリール［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン誘導体、その製造方法、およびその医薬の使用
US20200172628A1 (en) 2017-06-22 2020-06-04 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
WO2018237157A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag CD73 BINDING ANTIBODY MOLECULES AND USES THEREOF
JP2020527588A (ja) * 2017-07-18 2020-09-10 ニューベイション・バイオ・インコーポレイテッドＮｕｖａｔｉｏｎ Ｂｉｏ Ｉｎｃ． アデノシンアンタゴニストとしてのヘテロ環式化合物
SG11202000431PA (en) 2017-07-18 2020-02-27 Nuvation Bio Inc 1,8-naphthyridinone compounds and uses thereof
SG10202002990XA (en) 2017-08-04 2020-05-28 Skyhawk Therapeutics Inc Methods and compositions for modulating splicing
CA3081602A1 (en) 2017-11-16 2019-05-23 Novartis Ag Combination therapies
EP3717907A1 (en) 2017-11-30 2020-10-07 Novartis AG Bcma-targeting chimeric antigen receptor, and uses thereof
US20210032253A1 (en) 2018-02-06 2021-02-04 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-2-amine derivative, preparation method therefor and medical use thereof
KR102495666B1 (ko) 2018-03-14 2023-02-06 서피스 온콜로지, 인크. Cd39에 결합하는 항체 및 이의 용도
AR126019A1 (es) 2018-05-30 2023-09-06 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
WO2019232244A2 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
CA3098420A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Novartis Ag Binding molecules against bcma and uses thereof
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
BE1026612B1 (fr) 2018-09-27 2020-07-02 Iteos Therapeutics S A Utilisation d’un inhibiteur d’un transporteur de la famille ent dans le traitement du cancer et combinaison de celui-ci avec un antagoniste de recepteur de l’adenosine
JP2022514315A (ja) 2018-12-20 2022-02-10 ノバルティス アーゲー ３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体を含む投与計画及び薬剤組み合わせ
WO2020135210A1 (zh) 2018-12-28 2020-07-02 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 取代芳基化合物及其制备方法和用途
US20220017483A1 (en) 2018-12-28 2022-01-20 Sichuan-Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd Aminopyridine compound, preparation method therefor and use thereof
EP3911324A4 (en) 2019-01-18 2022-08-17 Nuvation Bio Inc. 1,8-NAPHTHYRIDINONE COMPOUNDS AND THEIR USES
AU2020208644A1 (en) 2019-01-18 2021-08-26 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as adenosine antagonists
CN114007611A (zh) * 2019-02-04 2022-02-01 斯基霍克疗法公司 用于调节剪接的方法和组合物
CN114007612A (zh) * 2019-02-05 2022-02-01 斯基霍克疗法公司 用于调节剪接的方法和组合物
CN114007613A (zh) 2019-02-05 2022-02-01 斯基霍克疗法公司 用于调节剪接的方法和组合物
WO2020163401A1 (en) * 2019-02-05 2020-08-13 Skyhawk Therapeutics, Inc. Methods and compositions for modulating splicing
EP3920928A4 (en) 2019-02-06 2022-09-28 Skyhawk Therapeutics, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATION OF SPLICING
KR20210129672A (ko) 2019-02-15 2021-10-28 노파르티스 아게 치환된 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도
CA3124935A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Novartis Ag 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
CN112592354B (zh) 2019-07-30 2022-05-27 厦门宝太生物科技股份有限公司 一种异噁唑并嘧啶类杂环化合物的制备方法
CN112608316B (zh) 2019-07-30 2022-10-21 厦门宝太生物科技股份有限公司 一种吡唑并三嗪类腺苷受体拮抗剂
EP4031178A1 (en) 2019-09-16 2022-07-27 Surface Oncology, Inc. Anti-cd39 antibody compositions and methods
EP4031578A1 (en) 2019-09-18 2022-07-27 Novartis AG Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies
TW202124446A (zh) 2019-09-18 2021-07-01 瑞士商諾華公司 與ｅｎｔｐｄ２抗體之組合療法
JP2022549854A (ja) 2019-09-25 2022-11-29 サーフィス オンコロジー インコーポレイテッド 抗ｉｌ－２７抗体及びその使用
WO2021071984A1 (en) * 2019-10-08 2021-04-15 Skyhawk Therapeutics, Inc. Compounds for modulating splicing
AU2020395495B2 (en) * 2019-12-02 2024-05-09 Astrazeneca Ab Solid pharmaceutical formulations of 6-(2-chloro-6-methylpyridin-4-yl)-5-(-4-fluorophenyl)-1,2,4-triazin-3-amine
CN115052662A (zh) 2019-12-20 2022-09-13 诺华股份有限公司 抗TGFβ抗体和检查点抑制剂用于治疗增殖性疾病的用途
JP2023531676A (ja) 2020-06-23 2023-07-25 ノバルティス アーゲー ３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピぺリジン－２，６－ジオン誘導体を含む投与レジメン
CN116134027A (zh) 2020-08-03 2023-05-16 诺华股份有限公司 杂芳基取代的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
TW202216697A (zh) * 2020-08-05 2022-05-01 美商史凱霍克醫療公司 用於調節剪接之組成物
KR20230104651A (ko) 2020-11-06 2023-07-10 노파르티스 아게 Cd19 결합 분자 및 이의 용도
EP4247324A1 (en) * 2020-11-23 2023-09-27 Health Research, Inc. Compounds and methods to target glucose-stimulated phosphohistidine signaling and esophageal cancer growth
WO2022162569A1 (en) 2021-01-29 2022-08-04 Novartis Ag Dosage regimes for anti-cd73 and anti-entpd2 antibodies and uses thereof
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1871231A (zh) * 2003-10-27 2006-11-29 安斯泰来制药有限公司 吡嗪衍生物及其医药用途
WO2009090431A1 (en) * 2008-01-16 2009-07-23 University Of Greenwich Cyclic triazo and diazo sodium channel blockers

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4008232A (en) 1975-06-23 1977-02-15 Eli Lilly And Company 3-Amino-5,6-diaryl-1,2,4-triazines
GB1604085A (en) 1977-05-17 1981-12-02 Diamond Shamrock Corp Pharmaceutical preparations containing 1,2,4-triazine derivatives
FR2485531A1 (fr) 1980-06-25 1981-12-31 Fabre Sa Pierre Nouveaux n-oxydes de diaryl-5,6 as triazines 1-2-4, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
US4513135A (en) * 1982-03-05 1985-04-23 Eli Lilly And Company Diaryl-pyrazine derivatives affecting GABA binding
WO1992002513A1 (en) 1990-08-06 1992-02-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds
CO5210943A1 (es) 1999-05-04 2002-10-30 Novartis Ag Compuestos plaguicidas derivados de triazina, composiciones para el control de plagas que comprenden dicho compuesto y cuando menos un auxiliar y metodos para controlar plagas
AU3812401A (en) 2000-02-10 2001-08-20 Univ New York Adenosine a2a receptor antagonists for treating and preventing hepatic fibrosis,cirrhosis and fatty liver
GB0100624D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds VII
TWI316055B (zh) * 2001-04-26 2009-10-21 Nippon Shinyaku Co Ltd
TWI301834B (en) 2001-10-22 2008-10-11 Eisai R&D Man Co Ltd Pyrimidone compound and pharmaceutical composition including the same
EP1485100B1 (en) 2002-03-15 2010-05-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azinylaminoazoles as inhibitors of protein kinases
AU2002950853A0 (en) * 2002-08-19 2002-09-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrimidine compound and pharmaceutical use thereof
CN100415217C (zh) 2002-12-19 2008-09-03 先灵公司 腺苷A2a受体拮抗剂的应用
GB0300783D0 (en) 2003-01-14 2003-02-12 Btg Int Ltd Treatment of neurodegenerative conditions
CA2533684A1 (en) * 2003-07-25 2005-02-10 Amgen Inc. Substituted pyridones and pyrimidinones with antiinflammatory properties
JP2005123160A (ja) 2003-09-22 2005-05-12 Nissan Motor Co Ltd 燃料電池用セパレータ、燃料電池スタック及び燃料電池用セパレータの製造方法並びに燃料電池車両
RU2006118325A (ru) * 2003-10-27 2007-12-10 Астеллас Фарма Инк. (Jp) Производные пиразина и их фармацевтическое применение
FR2869906B1 (fr) 2004-05-05 2006-08-11 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Derives monomeriques de 5,6-diphenyl-1,2,4-triazine et leurs utilisations
JP2008501031A (ja) 2004-05-28 2008-01-17 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド ムスカリン受容体のモジュレーター
JP2008503464A (ja) 2004-06-17 2008-02-07 ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア 習慣性行動の１つ以上の構成要素の改善のためのアデノシンａ２ａレセプターの拮抗
CA2585490A1 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Galapagos Nv Nitrogen heteroaromatic compounds which bind to the active site of protein kinase enzymes
US20070135437A1 (en) 2005-03-04 2007-06-14 Alsgen, Inc. Modulation of neurodegenerative diseases
WO2006113704A2 (en) 2005-04-18 2006-10-26 Neurogen Corporation Subtituted heteroaryl cb1 antagonists
ES2385702T3 (es) 2005-06-07 2012-07-30 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Antagonistas de A2A para uso en el tratamiento de trastornos de la motricidad
ES2270715B1 (es) * 2005-07-29 2008-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirazina.
ATE493399T1 (de) * 2006-04-12 2011-01-15 Basf Se 3-(pyridin-2-yl)-ä1,2,4ü-triazine als fungizide
ES2579949T3 (es) * 2010-02-05 2016-08-17 Heptares Therapeutics Limited Derivados de 1,2,4-triazin-4-amina

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1871231A (zh) * 2003-10-27 2006-11-29 安斯泰来制药有限公司 吡嗪衍生物及其医药用途
WO2009090431A1 (en) * 2008-01-16 2009-07-23 University Of Greenwich Cyclic triazo and diazo sodium channel blockers

Cited By (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104341386A (zh) * 2013-07-23 2015-02-11 中国科学院上海药物研究所 一类芳基杂环小分子化合物、其衍生物及其制备方法和用途
WO2018130184A1 (zh) * 2017-01-13 2018-07-19 江苏恒瑞医药股份有限公司 1,2,4-三嗪-3-胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN108884061B (zh) * 2017-01-13 2021-11-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 1,2,4-三嗪-3-胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN108884061A (zh) * 2017-01-13 2018-11-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 1,2,4-三嗪-3-胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US11014904B2 (en) 2017-01-13 2021-05-25 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. 1,2,4-triazine-3-amine derivative, preparation method therefor, and use thereof in medicine
CN108467386B (zh) * 2017-02-23 2020-11-17 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠杂芳基取代的1,2,4-三嗪-3-胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN108467386A (zh) * 2017-02-23 2018-08-31 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠杂芳基取代的1,2,4-三嗪-3-胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN109651358A (zh) * 2017-10-11 2019-04-19 上海迪诺医药科技有限公司 4-氨基吡啶衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
CN109651358B (zh) * 2017-10-11 2023-04-07 上海迪诺医药科技有限公司 4-氨基吡啶衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
CN111440148A (zh) * 2018-02-15 2020-07-24 杭州阿诺生物医药科技有限公司 一种腺苷受体拮抗剂的制备方法
WO2019158070A1 (zh) * 2018-02-15 2019-08-22 杭州阿诺生物医药科技有限公司 A2a和/或a2b受体拮抗剂
CN111989313A (zh) * 2018-02-15 2020-11-24 杭州阿诺生物医药科技有限公司 A2a和/或a2b受体拮抗剂
CN111440148B (zh) * 2018-02-15 2021-07-30 杭州阿诺生物医药科技有限公司 一种腺苷受体拮抗剂的制备方法
CN110655509B (zh) * 2018-06-29 2023-01-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 2-胺基嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN110655509A (zh) * 2018-06-29 2020-01-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 2-胺基嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN111094254B (zh) * 2018-07-12 2022-07-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN111094254A (zh) * 2018-07-12 2020-05-01 江苏恒瑞医药股份有限公司 杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2020011220A1 (zh) * 2018-07-12 2020-01-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN112154144A (zh) * 2018-07-13 2020-12-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种1,2,4-三嗪-3-胺类衍生物的晶型及制备方法
CN112154144B (zh) * 2018-07-13 2022-05-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种1,2,4-三嗪-3-胺类衍生物的晶型及制备方法
WO2020011245A1 (zh) * 2018-07-13 2020-01-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种1,2,4-三嗪-3-胺类衍生物的晶型及制备方法
CN112955441A (zh) * 2018-10-24 2021-06-11 里德埃克斯普洛股份公司 官能化氨基三嗪
CN111377873A (zh) * 2018-12-28 2020-07-07 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氨基嘧啶化合物及其制备方法和用途
CN111377873B (zh) * 2018-12-28 2023-03-28 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氨基嘧啶化合物及其制备方法和用途
CN115335058A (zh) * 2020-03-27 2022-11-11 国立大学法人京都大学 神经细胞变性抑制剂
CN114113628A (zh) * 2021-11-08 2022-03-01 华东师范大学 多巴胺d2受体在嗅觉外周调控及制备治疗嗅觉异常药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
US8809525B2 (en) 2014-08-19
KR20180028550A (ko) 2018-03-16
CN102822150B (zh) 2014-12-03
IL221160A (en) 2015-09-24
SG183146A1 (en) 2012-09-27
EP2531492A1 (en) 2012-12-12
RU2017123949A3 (zh) 2020-09-25
US20190047978A1 (en) 2019-02-14
ZA201205788B (en) 2015-05-27
AU2011212430B2 (en) 2014-05-29
CY1117780T1 (el) 2017-05-17
RU2625791C2 (ru) 2017-07-19
US10112923B2 (en) 2018-10-30
SMT201600198B (it) 2016-08-31
JP2013518864A (ja) 2013-05-23
US20150005276A1 (en) 2015-01-01
WO2011095625A1 (en) 2011-08-11
US20230021177A1 (en) 2023-01-19
US20160175314A1 (en) 2016-06-23
BR112012019540B1 (pt) 2021-09-28
AU2011212430A1 (en) 2012-08-23
MX2012009073A (es) 2012-12-17
RU2017123949A (ru) 2019-01-30
US9249130B2 (en) 2016-02-02
CA2789279C (en) 2018-12-11
HRP20160636T1 (hr) 2016-07-29
RU2012137779A (ru) 2014-03-10
BR112012019540A2 (pt) 2017-12-12
US20130029963A1 (en) 2013-01-31
KR101993867B1 (ko) 2019-06-27
US20170291888A1 (en) 2017-10-12
PL2531492T3 (pl) 2016-10-31
KR101838093B1 (ko) 2018-03-13
MX352415B (es) 2017-11-22
SI2531492T1 (sl) 2016-08-31
DK2531492T3 (en) 2016-07-04
MY180024A (en) 2020-11-19
JP5914361B2 (ja) 2016-05-11
CA2789279A1 (en) 2011-08-11
PT2531492T (pt) 2016-07-07
HUE028640T2 (en) 2016-12-28
KR20120124480A (ko) 2012-11-13
EP2531492B1 (en) 2016-04-13
US10988455B2 (en) 2021-04-27
ES2579949T3 (es) 2016-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102822150B (zh) 1,2,4-三嗪-4-胺衍生物
CN101119968B (zh) 作为甘氨酸转运蛋白1抑制剂的杂环取代的苯基甲酮衍生物
TWI429432B (zh) 作為激酶抑制劑之咪唑并三化物及咪唑并嘧啶化物
CN107567452B (zh) 咪唑并哌嗪和吡唑并嘧啶以及它们作为ampa受体调节剂的用途
KR101761963B1 (ko) 카테콜 ｏ－메틸 트랜스퍼라제의 억제제 및 정신병적 장애의 치료에서의 그의 용도
JP6926197B2 (ja) 疼痛および疼痛に関連した状態を治療するための新たなテトラヒドロピリミドジアゼピンおよびジヒドロピリドジアゼピン化合物
CN104981472A (zh) 杂芳族化合物及其作为多巴胺d1配体的用途
JP6768674B2 (ja) 新規ベンズイミダゾール化合物およびその医薬用途
CA2810150A1 (en) P2x4 receptor antagonist
CN113412113A (zh) 氨基嗪酰胺
JP6386527B2 (ja) カリウムイオンチャネル阻害剤としてのピロロピリダジン
TW202110845A (zh) 三環化合物
RU2771819C2 (ru) Производные 1,2,4-триазин-3-амина

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant