CN108467386A - 稠杂芳基取代的1,2,4-三嗪-3-胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

稠杂芳基取代的1,2,4-三嗪-3-胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及稠杂芳基取代的1,2,4‑三嗪‑3‑胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(IM)所示的稠杂芳基取代的1,2,4‑三嗪‑3‑胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为A2a受体拮抗剂的用途和在制备用于治疗通过对A2a受体的抑制而改善的病况或病症的药物中的用途，其中通式(IM)的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

稠杂芳基取代的1,2,4-三嗪-3-胺类衍生物、其制备方法及其 在医药上的应用
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种通式(IM)所示的稠杂芳基取代的1,2,4-三嗪-3-胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为A2a受体拮抗剂的用途和在制备用于治疗通过对A2a受体的抑制而改善的病况或病症的药物中的用途。
背景技术
腺苷是天然存在的嘌呤核苷，是许多生理功能的内源性调节剂。在心血管系统、中枢神经、呼吸系统、肾脏、脂肪和血小板的功能调节中发挥重要作用。
腺苷的作用由G蛋白偶联受体家族介导，目前已知至少有四种亚型的腺苷受体，分类为A1、A2a、A2b和A3。其中A1和A3受体抑制酶腺苷酸环化酶的活性，而A2a和A2b受体刺激该酶的活性，由此调节细胞中环AMP水平，通过这些受体，腺苷调节广泛的生理功能。
A2a受体(A2aR)在机体分布较为广泛，在中枢神经系统主要表达于纹状体，在外周、心、肝、肺、肾等组织也均有表达。数个临床前研究表明，腺苷A2a受体拮抗剂对于治疗神经变性疾病，主要是帕金森病、亨廷顿病或阿尔茨海默病具有惊人疗效(Trends inNeurosci.2006,29(11),647-654；Expert Opinion on Therapeutic Patents,2007,17,979-991等)。而且也可以用于治疗其他中枢神经系统(CNS)相关的疾病例如抑郁、多动综合征、睡眠障碍和焦虑症(Clin.Neuropharmacol.2010,33,55-60；J.Neurosci.2010,30(48),16284-16292；Parkinsonisn Relat.Disord.2010,16(6),423-426；及其中的参考献:Mov.Disorders,2010,25(2),S305)。此外，腺苷A2a受体拮抗剂还具有作为神经保护剂的治疗潜力(参见Jenner P.J Neuro l.2000；247Supp12:1143-50)。
近来研究表明，在缺血低氧、炎症、创伤、移植等诸多病理过程中，腺苷A2a受体的激活可以发挥重要的免疫调节作用，这可能与A2a受体在T细胞、B细胞、单核巨噬细胞、中性粒细胞等多种免疫细胞上表达水平较高有关。此外，A2a受体的活化可以促使机体产生免疫耐受，密切参与了肿瘤细胞“免疫逃逸”或“免疫抑制”的形成，为肿瘤的发生发展创造了有利条件。Lokshin及其同事(Cancer Res.2006Aug1；66(15):7758-65)证实自然杀伤细胞上的A2a受体活化可以通过升高cAMP,激活PKA抑制自然杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤。还有研究表明，激活A2a受体的活化可以促进黑色素瘤A375细胞、成纤维瘤NIH3T3细胞及嗜铬细胞瘤PC12细胞等肿瘤细胞的增殖，其可能与T细胞上A2a受体的活化可以抑制T细胞活化、增殖、与肿瘤细胞的黏附及对肿瘤细胞产生细胞毒性作用相关；而A2a受体基因敲除的小鼠则可以加强CD8+T细胞抗肿瘤的免疫作用,显著抑制肿瘤的增殖。因此，A2a受体拮抗剂也可用于肿瘤的治疗。
尽管对多种腺苷受体亚型具有显著生物学活性的化合物可具有治疗作用，但它们可导致不想要的副作用。例如腺苷A1受体在组织缺血/缺氧时，在中枢、循环、消化系统和骨骼肌中，细胞在处于缺氧和低氧的应激环境时，胞外聚集的腺苷通过激活胞膜上的A1受体启动相应的保护机制，从而增加细胞对缺氧低氧的耐受。位于免疫细胞上的A1受体在低氧环境中能促进细胞免疫应答。另外，A1受体还能降低游离脂肪酸和甘油三酯，参与调节血糖。因此，A1受体的持续阻断可能会引起机体组织中各种不良反应的发生(ChinesePharmacological Bulletin,2008,24(5),573-576)。如有文献报道，在动物模型上，阻断A1受体将会产生焦虑、觉醒等不良反应(Basic&Clinical Pharmacology&Toxicology,2011,109(3),203-7)。腺苷受体A3(如Gessi S等人，Pharmacol.Ther.117(1),2008,123-140所述)在心肌缺血期间释放的腺苷在心脏中发挥强力的保护作用，A3受体的持续阻断可能增加由任何预先存在的或正在发展的缺血性心脏病引起的并发症的可能性，所述缺血性心脏病诸如心绞痛或心衰。腺苷A2b受体在骨髓巨噬细胞和血管平滑肌中丰度很高。持续地拮抗腺苷A2b受体会增加血管损伤的可能性，并且引起各种血管疾病的发生。
目前，虽然已有许多化合物被开发为A2a受体的拮抗剂用于治疗很多疾病，如WO2007116106、WO2009080197、WO2011159302、WO2011095625、WO2014101373、WO2015031221中所述。但仍有低溶解性、光敏性、低活性、低选择性和生物利用率较低等问题存在。
WO2011095625公开了通式(A1)所示的1,2,4-三嗪-4-胺衍生物及其在治疗通过对A1受体或A2a受体的抑制而改善的病况或病症中的用途。
该专利申请总共公开了200多个实施例，其中环A为苯并5元环的实施例有4个，该专利申请中的数据显示，当环A为苯并5元环时，其对A2a受体的抑制活性较弱。
本发明人发现将环A替换为稠杂芳基的衍生物表现出惊人的活性，对A2a受体的抑制活性与现有技术中的上述实施例相比，活性显著增加。如此强的抑制活性是本领域技术人员不可能根据现有技术预料到的。
因此本发明提供一种新型结构的强抑制活性的腺苷A2a受体拮抗剂，并发现具有此类结构的化合物具有高选择性和优异的药代活性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(IM)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
环A为芳基或杂芳基；
G1、G2和G3各自独立地选自C、CH和N；
R1选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R2选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NH2S(O)mR5、-NR6R7、-S(O)mNR6R7和-C(O)NR6R7；其中所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NH2S(O)mR5、-NR6R7、-S(O)mNR6R7和-C(O)NR6R7；其中所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NH2S(O)mR5、-NR6R7、-S(O)mNR6R7和-C(O)NR6R7；其中所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rw选自氢原子、烷基、环烷基、-C(O)R5、-C(O)OR5、-S(O)mR5、-S(O)mNR6R7和-C(O)NR6R7；
R5选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R6和R7各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，所述R6和R7与相连接的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基内含有1～2个相同或不同选自N、O和S的杂原子，并且所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0、1或2；
n为0、1、2或3；且
s为0、1、2、3、4或5。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(IM)所示的化合物为通式(I’)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中环A、R1、R2、R3、R4、Rw、n和s如通式(IM)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(IM)所示的化合物为通式(IIM)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中环A、R1、R2、R3、R4、Rw、n和s如通式(IM)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(IM)所示的化合物为通式(I)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中环A、G1、G2、G3、R1、R2、R3、R4、n和s如通式(IM)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(IM)所示的化合物为通式(II)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中环A、R1、R2、R3、R4、n和s如通式(IM)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(IM)所示的化合物，其中所述的环A选自苯基、吡啶基、噻吩基和呋喃基。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(IM)所示的化合物，其中所述的R1为氢原子或烷基。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(IM)所示的化合物，其中所述的R2选自氢原子、卤素和烷基。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(IM)所示的化合物，其中所述的R3相同或不同，且各种独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、氰基、-NR6R7和-C(O)NR6R7；R6和R7相同或不同，各自独立地为氢原子或烷基；且n为0或1。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(IM)所示的化合物，其中所述的R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和烷基。
本发明的典型化合物包括但不限于：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐。
本发明中使用的对照化合物包括：
本发明的另一方面涉及一种制备通式(IM)所示的化合物的方法，该方法包括：
通式(I-A)的化合物和通式(I·-B’)的化合物反应，得到通式(IM)的化合物，
其中：
X为卤素；
M为或
环A、G1、G2、G3、R1、R2、R3、R4、Rw、n和s如通式(IM)中所定义。
本发明的另一方面涉及一种制备通式(IIM)所示的化合物的方法，该方法包括：
通式(II-A)的化合物和通式(I-B’)的化合物反应，得到通式(IIM)的化合物，
其中：
X为卤素；
M为或
环A、R1、R2、R3、R4、Rw、n和s如通式(IIM)中所定义。
本发明的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物的方法，该方法包括：
通式(I-A)的化合物和通式(I-B)的化合物反应，得到通式(I)的化合物，
其中：
X为卤素；
M为或
环A、G1、G2、G3、R1、R2、R3、R4、n和s如通式(I)中所定义。
本发明的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物的方法，该方法包括：
通式(II-A)的化合物和通式(II-B)的化合物反应，得到通式(II)的化合物，
其中：
X为卤素；
M为或
环A、R1、R2、R3、R4、Rw、n和s如通式(II)中所定义。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的本发明通式(IM)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明进一步涉及通式(IM)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于抑制A2a受体的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(IM)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗通过对A2a受体抑制而改善的病况或病症的药物中的用途。
在本发明文中，通过对A2a受体抑制而改善的病况或病症选自肿瘤、抑郁症、认知功能病症、神经退行性病症(帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病或肌萎缩性侧索硬化等)、注意力相关病症、锥体外症候群、异常运动障碍、肝硬化、肝纤维化、脂肪肝、皮肤纤维化、睡眠障碍、中风、脑损伤、神经炎症和成瘾行为；优选为肿瘤。
本发明进一步涉及通式(IM)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备治疗肿瘤、抑郁症、认知功能病症、神经退行性病症(帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病或肌萎缩性侧索硬化等)、注意力相关病症、锥体外症候群、异常运动障碍、肝硬化、肝纤维化、脂肪肝、皮肤纤维化、睡眠障碍、中风、脑损伤、神经炎症和成瘾行为，优选肿瘤的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(IM)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
本发明还涉及一种抑制A2a受体的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(IM)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本发明还涉及一种治疗通过对A2a受体抑制而改善的病况或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(IM)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本发明涉及一种治疗肿瘤、抑郁症、认知功能病症、神经退行性病症(帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病或肌萎缩性侧索硬化等)、注意力相关病症、锥体外症候群、异常运动障碍、肝硬化、肝纤维化、脂肪肝、皮肤纤维化、睡眠障碍、中风、脑损伤、神经炎症和成瘾行为，优选治疗肿瘤的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(IM)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本发明进一步涉及一种治疗肿瘤，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(IM)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本发明进一步涉及一种通式(IM)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物，其用作药物。
本发明还涉及通式(IM)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用作A2a受体拮抗剂。
本发明还涉及通式(IM)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其治疗通过对A2a受体抑制而改善的病况或病症。
本发明还涉及通式(IM)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗肿瘤、抑郁症、认知功能病症、神经退行性病症(帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病或肌萎缩性侧索硬化等)、注意力相关病症、锥体外症候群、异常运动障碍、肝硬化、肝纤维化、脂肪肝、皮肤纤维化、睡眠障碍、中风、脑损伤、神经炎症和成瘾行为，优选肿瘤。
本发明进一步涉及通式(IM)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗肿瘤。
本发明中所述的肿瘤选自黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱癌、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌和儿科肿瘤；优选为肺癌。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，造粒剂、崩解剂，粘合剂，和润滑剂，。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
通过加入水可使适用于制备水混悬的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本发明的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本发明的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、NH2S(O)mR5、-NR6R7、S(O)mNR6R7和-C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、NH2S(O)mR5、-NR6R7、S(O)mNR6R7和-C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，优选包含3至10个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、NH2S(O)mR5、-NR6R7、S(O)mNR6R7和-C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至10个环原子，其中1-4是杂原子；更优选包含5至6个环原子；其中1-3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2.3.6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
和
杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、NH2S(O)mR5、-NR6R7、S(O)mNR6R7和-C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
和
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、NH2S(O)mR5、-NR6R7、S(O)mNR6R7和-C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
和
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、NH2S(O)mR5、-NR6R7、S(O)mNR6R7和-C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
其中：R5～R7和m如通式(I)中所定义。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
方案一
本发明通式(IM)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
第一步，通式(I-0)的化合物和硼酸或硼酸酯类化合物在催化剂存在下，在碱性条件下，反应得到通式(I-A)的化合物；
第二步，通式(I-A)的化合物和通式(I-B’)的化合物在催化剂存在下，在碱性条件下，经Suzuki反应得到通式(IM)的化合物；
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、乙酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和正丁醇钠，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂；
所述的催化剂包括但不限于钯/碳、雷尼镍、四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、双(二亚芐基丙酮)钯、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、1,1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯或三(二亚苄基丙酮)二钯，优选为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物；
其中：
X为卤素；
M为或
环A、G1～G3、R1～R4、Rw、n和s如通式(IM)中所定义。
方案二
本发明通式(IIM)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
第一步，通式(II-0)的化合物和硼酸或硼酸酯类化合物在催化剂存在下，在碱性条件下，反应得到通式(II-A)的化合物；
第二步，通式(II-A)的化合物和通式(I-B’)的化合物在催化剂存在下，在碱性条件下，经Suzuki反应得到通式(IIM)的化合物；
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、乙酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和正丁醇钠，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂；
所述的催化剂包括但不限于钯/碳、雷尼镍、四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、双(二亚芐基丙酮)钯、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、1,1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯或三(二亚苄基丙酮)二钯，优选为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物；
其中：
X为卤素；
M为或
环A、R1～R4、Rw、n和s如通式(IIM)中所定义。
方案三
本发明通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
第一步，通式(I-0)的化合物和硼酸或硼酸酯类化合物在催化剂存在下，在碱性条件下，反应得到通式(I-A)的化合物；
第二步，通式(I-A)的化合物和通式(I-B)的化合物在催化剂存在下，在碱性条件下，经Suzuki反应得到通式(I)的化合物；提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、乙酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和正丁醇钠，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂；
所述的催化剂包括但不限于钯/碳、雷尼镍、四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、双(二亚芐基丙酮)钯、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、1,1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯或三(二亚苄基丙酮)二钯，优选为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物；
其中：
X为卤素；
M为或
环A、G1～G3、R1～R4、n和s如通式(I)中所定义。
方案四
本发明通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
第一步，通式(II-0)的化合物和硼酸或硼酸酯类化合物在催化剂存在下，在碱性条件下，反应得到通式(II-A)的化合物；
第二步，通式(II-A)的化合物和通式(I-B)的化合物在催化剂存在下，在碱性条件下，经Suzuki反应得到通式(II)的化合物；
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、乙酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和正丁醇钠，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂；
所述的催化剂包括但不限于钯/碳、雷尼镍、四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、双(二亚芐基丙酮)钯、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、1,1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯或三(二亚苄基丙酮)二钯，优选为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物；
其中：
X为卤素；
M为或
环A、R1～R4、n和s如通式(II)中所定义。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商:Thermo,型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
手性HPLC分析测定使用LC-10A vp(Shimadzu)或者SFC-analytical(BergerInstruments Inc.)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
手性制备柱层析使用Prep Star SD-1(Varian Instruments Inc.)或SFC-multigram(Berger Instruments Inc.)。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，C：石油醚/乙酸乙酯体系，D：丙酮，E：二氯甲烷/丙酮体系，F：乙酸乙酯/二氯甲烷体系，G：乙酸乙酯/二氯甲烷/正己烷，H：乙酸乙酯/二氯甲烷/丙酮，I：乙酸乙酯/二氯甲烷，J：正己烷，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
5-苯基-6-(7-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)-1,2,4-三嗪-3-胺1
第一步
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-7-(三氟甲基)-1H-吲唑1c
在氩气氛下依次加入5-溴-7-(三氟甲基)-1H-吲唑1a(0.5g，1.88mmol，采用专利申请“WO2012056372”公开的方法制备而得)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂戊硼烷)1b(575mg，2.26mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(275mg，0.38mmol)和乙酸钾(554mg，5.66mmol)溶解于10mL乙二醇二甲醚溶液中，加热至80℃，搅拌2小时。停止反应，冷却至室温，过滤，滤液减压蒸馏，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系C纯化，得到标题化合物1c(270mg，产率：45.9％)。
MS m/z(ESI):313.2[M+1]
第二步
5-苯基-6-(7-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)-1,2,4-三嗪-3-胺1
在氩气氛下依次加入化合物1c(248mg，0.8mmol)、6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺1d(200mg，0.8mmol，采用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2012,55(5),1898-1903”制备而得)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(116mg，0.16mmol)和碳酸钾(330mg，2.4mmol)溶解于25mL 1,4-二氧六环和水(V/V＝4:1)的混合溶液中，加热至80℃，搅拌2小时。停止反应，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系C纯化，得到标题化合物1(50mg，产率：17.7％)。
MS m/z(ESI):357.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.74(s,1H),8.28(s,1H),8.09(s,1H),7.63(s,1H),7.40-7.47(m,5H),7.32-7.36(m,2H)。
实施例2
6-(1H-吲唑-5-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺2
第一步
6-(1H-吲唑-5-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺2
在氩气氛下依次加入化合物1d(100mg，0.398mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑2a(97mg，0.397mmol，采用公知方法“Journal of MedicinalChemistry,2014,57(9),3856-3873”制备而得)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(58mg，0.079mmol)和碳酸钾(165mg，1.19mmol)溶解于12mL 1,4-二氧六环和水(V/V＝6:1)的混合溶液中，加热至80℃，搅拌2小时。停止反应，冷却至室温，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，所得粗品用高效液相色谱法纯化，所得到标题化合物2(30mg，产率：20.0％)。
MS m/z(ESI):287.1[M-1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.13(s,1H),8.05(s,1H),7.78(s,1H),7.26-7.44(m,9H)。
实施例3
6-(7-氟-1H-吲唑-5-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺3
第一步
7-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑3b
在氩气氛下依次加入5-溴-7-氟-1H-吲唑3a(1.27g，5.90mmol，采用专利申请“WO2012037410”公开的方法制备而得)、化合物1b(2.25g，8.86mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(432mg，0.56mmol)和乙酸钾(1.74g，17.7mmol)溶解于40mL乙二醇二甲醚溶液中，加热至80℃，搅拌12小时。停止反应，冷却至室温，加入10mL乙酸乙酯，过滤，滤液减压蒸馏，残余物用硅胶色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物3b(1.178g，产率：76.0％)。
MS m/z(ESI):263.2[M+1]
第二步
6-(7-氟-1H-吲唑-5-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺3
在氩气氛下依次加入化合物1d(100mg，0.398mmol)、化合物3b(115mg，0.438mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(58mg，0.079mmol)和碳酸钾(165mg，1.19mmol)溶解于12mL 1,4-二氧六环和水(V/V＝5:1)的混合溶液中，加热至80℃，搅拌2小时。停止反应，冷却至室温，加入10mL乙酸乙酯，过滤，滤液减压蒸馏，残余物用硅胶色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物3(25mg，产率：20.0％)。
MS m/z(ESI):307.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.10(d,1H),7.62(s,1H),7.50(d,2H),7.43(t,1H),7.33(t,2H),7.13(d,1H)。
实施例4
6-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺4
第一步
7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑4b
在氩气氛下依次加入5-溴-7-甲基-1H-吲唑4a(500mg，2.37mmol，采用公知的方法“Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2013,23(6),1870-1873”制备而得)、化合物1b(902mg，3.55mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(173mg，0.236mmol)和乙酸钾(697mg，7.1mmol)溶解于15mL乙二醇二甲醚溶液中，加热至80℃，搅拌64小时。停止反应，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物4b(500mg，产率：82.0％)。MS m/z(ESI):259.2[M+1]
第二步
6-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺4
在氩气氛下依次加入化合物4b(123mg，0.48mmol)、化合物1d(100mg，0.38mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(58mg，0.079mmol)和碳酸钾(165mg，1.19mmol)溶解于12mL 1,4-二氧六环和水(V/V＝5:1)的混合溶液中，加热至80℃，搅拌2小时。停止反应，冷却至室温，加入100mL乙酸乙酯，硅藻土过滤，滤液减压蒸馏，残余物用硅胶色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物4(15mg，产率：12.4％)。
MS m/z(ESI):303.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H),8.00(s,1H),7.46(s,1H),7.37-7.42(m,3H),7.30-7.33(m,4H),7.16(s,1H),2.45(s,3H)。
实施例5
6-(7-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺5
第一步
7-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑5b
在氩气氛下依次加入5-溴-7-甲氧基-1H-吲唑5a(1.63g，7.18mmol，采用专利申请“WO2013051632”公开的方法制备而得)、化合物1b(2.73g，10.75mmol)、乙酸钾(2.11g，21.5mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(525mg，0.72mmol)溶解于40mL1,4-二氧六环溶液中，加热至110℃，搅拌12小时。停止反应，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物5b(1.25g，产率：63.0％)。
MS m/z(ESI):275.2[M+1]
第二步
6-(7-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺5
在氩气氛下依次加入化合物5b(284mg，1.04mmol)、1d(200mg，0.796mmol)、碳酸钾(330mg，2.39mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(117mg，0.159mmol)溶解于12mL 1,4-二氧六环和水(V/V＝5:1)的混合溶液中，加热至80℃，搅拌2小时。停止反应，冷却至室温，加入10mL二氯甲烷，过滤，滤液减压蒸馏，残余物用硅胶色谱法以洗脱剂体系A纯化，所得粗品用高效液相色谱法纯化，得到标题化合物5(50mg，产率：19.6％)。
MS m/z(ESI):319.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.59(s,1H),7.99(s,1H),7.38-7.43(m,3H),7.30-7.34(m,5H),6.74(s,1H),3.94(s,3H)。
实施例6
6-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺6
第一步
4-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑6b
在氩气氛下依次加入5-溴-4-氟-1H-吲唑6a(640mg，2.98mmol，采用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2014,57(12),5129-5140”制备而得)、化合物1b(1133mg，4.46mmol)、乙酸钾(876mg，8.93mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(218mg，0.298mmol)溶解于20mL乙二醇二甲醚溶液中，加热至80℃，搅拌12小时。停止反应，冷却至室温，过滤，滤液减压蒸馏，残余物用硅胶色谱法以洗脱剂体系I纯化，得到标题化合物6b(220mg，产率：28.2％)。
MS m/z(ESI):263.2[M+1]
第二步
6-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺6
在氩气氛下依次加入化合物1d(150mg，0.597mmol)、化合物6b(220mg，0.839mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(87mg，0.119mmol)和碳酸钾(247mg，1.789mmol)溶解于12mL 1,4-二氧六环和水(V/V＝5:1)的混合溶液中，加热至80℃，搅拌2小时。停止反应，冷却至室温，过滤，滤液减压蒸馏，残余物用硅胶色谱法以洗脱剂体系A纯化，所得粗品用高效液相色谱法纯化得到标题化合物6(50mg，产率：27.0％)。
MS m/z(ESI):305.1[M-1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),8.12(s,1H),7.48-7.52(m,4H),7.37-7.40(m,3H),7.29-7.31(m,2H)。
实施例7
6-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺7
6-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺7
在氩气氛下依次加入化合物1d(96mg，0.382mmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑7a(120mg，0.458mmol，采用专利申请“WO2014090692”公开的方法制备而得)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(56mg，0.076mmol)和碳酸钾(158mg，1.14mmol)溶解于12mL 1,4-二氧六环和水(V/V＝5:1)的混合溶液中，加热至80℃，搅拌2小时。停止反应，冷却至室温，反应液减压浓缩，残余物用硅胶色谱法以洗脱剂体系A纯化，所得粗品用高效液相色谱法纯化得到标题化合物7(29mg，产率：25.0％)。
MS m/z(ESI):307.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.64(s,1H),7.68(s,1H),7.40-7.42(m,6H),7.33-7.35(m,3H)。
实施例8
6-(1-甲基-7-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺8
第一步
1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-7-(三氟甲基)-1H-吲唑8a
依次将化合物1c(270mg，0.86mmol)和氢氧化钾(97mg，1.73mmol)加至20mL丙酮中，再向反应液中滴加碘甲烷(135mg，0.95mmol)，回流条件下，反应4小时。停止反应，冷却至室温，过滤，滤液减压蒸馏，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得标题化合物8a(260mg，产率：92.2％)
MS m/z(ESI):327.2[M+1]
第二步
6-(1-甲基-7-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺8
在氩气氛下依次加入化合物8a(260mg，0.8mmol)、化合物1d(200mg，0.8mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(116mg，0.16mmol)和碳酸钾(330mg，2.4mmol)溶解于50mL 1,4-二氧六环和水(V/V＝4:1)的混合溶液中，加热至80℃，搅拌2小时。停止反应，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物高效液相色谱法纯化，得到标题化合物8(10mg，产率：3.4％)。
MS m/z(ESI):371.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),8.10(s,1H),7.74(s,1H),7.33-7.51(m,7H),4.12(s,3H)。
对比实施例9
5-苯基-6-(7-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基)-1,2,4-三嗪-3-胺9
第一步
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-7-(三氟甲基)-1H-吲哚9b
在氩气氛下依次加入5-溴-7-(三氟甲基)-1H-吲哚9a(200mg，0.76mmol，采用专利申请“WO2011025006”公开的方法制备而得)、化合物1b(288mg，1.14mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(110mg，0.15mmol)和乙酸钾(223mg，2.27mmol)溶解于20mL乙二醇二甲醚溶液中，加热至80℃，搅拌2小时。停止反应，冷却至室温，过滤，滤液加入10mL乙酸乙酯，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系C纯化，得到标题化合物9b(210mg，产率：89.3％)。
MS m/z(ESI):312.2[M+1]
第二步
5-苯基-6-(7-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基)-1,2,4-三嗪-3-胺9
在氩气氛下依次加入化合物9b(136mg，0.44mmol)、化合物1d(100mg，0.4mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(58mg，0.08mmol)和碳酸钾(165mg，1.2mmol)溶解于12.5mL 1,4-二氧六环和水(V/V＝4:1)的混合溶液中，加热至80℃，搅拌2小时。停止反应，冷却至室温，向反应液中加入20mL乙酸乙酯，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系C纯化，得到标题化合物9(10mg，产率：6.4％)。
MS m/z(ESI):356.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),7.84(s,1H),7.47(m,1H),7.33-7.46(m,8H),6.58(s,1H)
对比实施例10
5-苯基-6-(4-(三氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺10
第一步
6-溴-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑10b
将5-溴-3-(三氟甲基)苯-1,2-二胺10a(1.2g，4.7mmol，采用公知的方法“OrganicProcess Research&Development,2009,13(3),652-655”制备而得)溶于10mL乙酸中，将新制的亚硝酸钠(1.6g，23.5mmol)溶于10mL水中，缓慢滴加至上述反应液中，加毕，70℃条件下，搅拌反应2小时。停止反应，冷却至室温，过滤，滤饼用水洗涤(10mL×2)，干燥，得粗品标题化合物10b(1.1g)。
MS m/z(ESI):267.1[M+1]
第二步
6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
10c
依次将粗品10b(1.1g，4.1mmol)、化合物1b(5.25g，20.6mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.6g，0.83mmol)和乙酸钾(1.2g，12.4mmol)溶解于30mL乙腈溶液中，微波80℃条件下，反应2小时。停止反应，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物中加入20mL乙酸乙酯，用水洗涤(20mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系C纯化，得到标题化合物10c(600mg，产率：46.5％)。
MS m/z(ESI):314.1[M+1]
第三步
5-苯基-6-(4-(三氟甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-1,2,4-三嗪-3-胺10
在氩气氛下依次加入化合物10c(187mg，0.6mmol)、化合物1d(50mg，0.2mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(29mg，0.04mmol)和碳酸钾(82mg，0.6mmol)溶解于12.5mL 1,4-二氧六环和水(V/V＝4:1)的混合溶液中，加热至80℃，搅拌2小时。停止反应，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入20mL二氯甲烷，用水溶液洗涤(10mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用高效液相色谱纯化，得到标题化合物10(5mg，产率：7.0％)。
MS m/z(ESI):358.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.22(s,1H),7.80(s,1H),7.48-7.52(m,3H),7.35-7.39(m,2H)。
对比实施例11
5-苯基-6-(7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)-1,2,4-三嗪-3-胺11
第一步
5-溴-7-(三氟甲基)苯并呋喃11b
氩气氛下依次将4-溴-2-碘-6-(三氟甲基)苯酚11a(1.2g，4.7mmol，采用专利申请“WO2015003166”公开的方法制备而得)、双三苯基磷二氯化钯(383mg，0.545mmol)和碘化亚铜(104mg，0.545mmol)溶于30mL三乙胺和30mL N,N-二甲基甲酰胺，将乙炔基三甲基硅烷(847μL，5.999mmol)加至上述反应液，80℃条件下，搅拌反应2小时。冷却至室温，再加入四丁基氟化铵(6.5mL，6.541mmol)，搅拌反应0.5小时。向反应液中加入100mL水，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，有机相减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系J纯化，得到标题化合物11b(674mg，产率：46.6％)。
第二步
4,4,5,5-四甲基-2-(7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷11c
依次将化合物11b(200mg，0.755mmol)、化合物1b(287g，1.132mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(55mg，0.075mmol)和乙酸钾(222mg，2.264mmol)溶解于10mL乙二醇二甲醚溶液中，80℃条件下，搅拌反应17小时。停止反应，冷却至室温，反应液中加入100-200目二氧化硅，减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系J纯化，得到标题化合物11c(180mg，产率：76.3％)。
第三步
5-苯基-6-(7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)-1,2,4-三嗪-3-胺11
在氩气氛下依次加入化合物1d(70mg，0.279mmol)、化合物11c(104mg，1.334mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(20mg，0.028mmol)和碳酸钾(154mg，1.115mmol)溶解于5mL 1,4-二氧六环和水(V/V＝4:1)的混合溶液中，加热至90℃，搅拌2小时。停止反应，反应液中加入50mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相减压浓缩，残余物用薄层色谱法以展开剂体系B纯化得标题化合物11(18mg，产率：18.2％)。
MS m/z(ESI):357.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21-8.20(m,1H),7.98-7.97(m,1H),7.54(s,1H),7.51-7.47(m,2H),7.42-7.38(m,3H),7.36-7.32(m,2H),7.13-7.12(m,1H)。
实施例12
N-(5-苯基-6-(7-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)-1,2,4-三嗪-3-基)乙酰胺12
第一步
N-乙酰基-N-(6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-基)乙酰胺12a
将化合物1d(200mg,796.55μmol)溶于15mL二氯甲烷中，依次加入乙酰氯(313mg,3.98mmol,284μL)和三乙胺(806.03mg,7.97mmol,1.11mL)，搅拌反应16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，分液，有机相依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用薄层色谱法以展开剂体B纯化，得到标题化合物12a(130mg，产率：55.7％)。
MS m/z(ESI):335.3[M+1]。
第二步
N-(5-苯基-6-(7-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)-1,2,4-三嗪-3-基)乙酰胺12
在氩气氛下，依次将化合物1c(121mg,387.88μmol)、化合物12a(130mg,387.88μmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(28mg,38.79μmol)和碳酸钾(161mg,1.16mmol)溶于12mL 1,4-二氧六环和水(V/V＝5:1)的混合溶液中，加热到85℃，搅拌2.5小时。停止反应，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物12(60mg，产率：38.8％)。
MS m/z(ESI):399.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.61(s,1H),8.21(d,2H),7.90(s,1H),7.59(d,2H),7.52(t,1H),7.40(t,2H),2.71(s,3H)。
实施例13
5-(4-氟苯基)-6-(7-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)-1,2,4-三嗪-3-胺13
在氩气氛下，依次将化合物1c(184mg,584.9μmol)、6-溴-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺13a(100mg,487.35μmol,采用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2012,55(5),1898-1903”制备而得)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(36mg,49μmol)和碳酸钾(202mg，1.46mmol)溶解于12mL 1,4-二氧六环和水(V/V＝5:1)的混合溶液中，加热至85℃，搅拌2.5小时。停止反应，冷却至室温，加入10mL二氯甲烷，过滤，滤液减压蒸馏，残余物用硅胶色谱法以洗脱剂体系A纯化，所得粗品用高效液相色谱纯化，得到标题化合物13(10mg，产率：5.5％)。MS m/z(ESI):375.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.71(s,1H),8.27(s,1H),8.06(s,1H),7.63(s,1H),7.43-7.44(m,4H),7.16(t,2H)。
实施例14
5-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-1H-吲唑-7-腈14
第一步
5-溴-1H-吲唑-7-甲腈14b
将5-溴-1H-吲唑-7-酰胺14a(2.1g,8.75mmol，采用公知的方法“Bioorganic andMedicinal Chemistry,2014,22(3),1156-1162”制备而得)加入到30mL二氯甲烷中，在0℃下，依次加入三氟乙酸酐(4.59g,21.87mmol,3.06mL)和三乙胺(2.21g,21.87mmol,3.04mL)，升温至室温后，搅拌反应16小时。加入碳酸氢钠水溶液，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶色谱法以洗脱剂体系B纯化，所得粗品用高效液相色谱纯化，得到标题化合物14b(400mg，产率：20.6％)。
第二步
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-7-甲腈14c
在氩气氛下，依次将化合物14b(400mg,1.88mmol)、化合物1b(319mg,2.70mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(132mg,180.2μmol)和乙酸钾(530mg,5.4mmol)溶解于15mL 1,4-二氧六环溶液中，加热至100℃，搅拌16小时。停止反应，冷却至室温，过滤，滤液减压蒸馏，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物14c(230mg，产率：53.6％)。
第三步
5-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-1H-吲唑-7-甲腈14
在氩气氛下依次加入化合物14c(260mg,966.2μmol)、化合物1d(202mg,805.1μmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(60mg,80.6μmol)和碳酸钾(333mg,2.42mmol)溶解于12mL 1,4-二氧六环和水(V/V＝5:1)的混合溶液中，加热至85℃，搅拌2小时。停止反应，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，再经制备纯化得到标题化合物14(75mg，产率：29.7％)。
MS m/z(ESI):314.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.28(brs,1H),8.10(s,1H),7.79(s,1H),7.37-7.44(m,5H),7.29-7.33(m,2H)。
实施例15
6-(7-异丙基-1H-吲唑-5-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺15
第一步
4-溴-2-异丙基-6-甲基苯胺15b
将2-异丙基-6-甲基苯胺15a(1.0g，6.7mmol，采用公知的方法“AngewandteChemie,1957,69,124-126”制备而得)溶于15mL乙酸中，滴加5mL液溴(1.07g,6.7mmol)的乙酸溶液。搅拌反应1小时。过滤，乙醚(10mL×2)洗涤。将滤饼加入饱和碳酸氢钠溶液中，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物15b(1.2g，产率：78.1％)。
第二步
5-溴-7-异丙基-1H-吲唑15c
将化合物15b(1.1g,4.8mmol)溶于15mL乙酸中，滴加2mL的亚硝酸钠(400mg,5.8mmol)的水溶液，搅拌过夜。反应液浓缩后，加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物15c(670mg，产率：58.1％)。
第三步
7-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑15d
氩气氛下，将化合物15c(400mg,1.67mmol)、化合物1b(638mg,2.51mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(122mg,0.17mmol)和乙酸钾(492mg,5.02mmol)分别加入20mL 1,4-二氧六环中，100℃下，反应3小时。硅藻土过滤，乙酸乙酯(20mL×2)洗涤，减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物15d(360mg，产率：75.1％)。
MS m/z(ESI):287.2[M+1]。
第四步
6-(7-异丙基-1H-吲唑-5-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺15
氩气氛下，将化合物15d(100mg,0.35mmol)、化合物1c(80mg,0.32mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(23.2mg，0.03mmol)和碳酸钾(87.8mg，0.64mmol)分别加入12mL 1,4-二氧六环和水(V/V＝5:1)的混合溶液中，加热至80℃，搅拌2小时。停止反应，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物15(10mg，产率：9.5％)。
MS m/z(ESI):331.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.19(s,1H),8.08(s,1H),7.75(s,1H),7.33-7.37(m,5H),6.90(s,1H),6.71(brs,2H),3.22-3.26(m,1H),1.06(d,6H)。
实施例16
5-(3-胺基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-N,N-二甲基-1H-吲唑-7-胺16
第一步
5-溴-N,N-二甲基-1H-吲唑-7-胺16b
将5-溴-1H-吲唑-7-胺16a(390mg,1.84mmol,采用公知的方法“Indian Journalof Chemistry-Section B Organic and Medicinal Chemistry,2000,39(5),339-345”制备而得)溶于40mL甲醇中，加入甲醛溶液(276mg,9.20mmol)，搅拌30分钟，再分批加入氰基硼氢化钠(330.06mg,5.52mmol)，搅拌10分钟，再加入2滴三氟乙酸，搅拌反应16小时。加水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物16b(100mg，产率：22.7％)。
MS m/z(ESI):240.0[M+1]。
第二步
N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-7-胺16c
在氩气氛下依次加入化合物16b(100mg,416μmol)、频哪醇二硼(211mg,833μmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(61mg,83μmol)和乙酸钾(122mg,1.25mmol)溶解于10mL乙二醇二甲醚中，加热至80℃，搅拌4小时。停止反应，冷却至室温，用硅藻土过滤，滤液中加入100-200目二氧化硅，减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物16c(60mg，产率：50.2％)。
MS m/z(ESI):288.2[M+1]。
第三步
5-(3-胺基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-N,N-二甲基-1H-吲唑-7-胺16
在氩气氛下，依次将化合物16c(60mg,208.94μmol)、化合物1d(52.46mg,208.94μmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(30.58mg,41.79μmol)和碳酸钾(86.50mg,626.82μmol)溶解于12mL 1,4-二氧六环和水(V/V＝5:1)的混合溶液中，加热至80℃，搅拌2小时。停止反应，冷却至室温，用硅藻土过滤，滤液中加入100-200目二氧化硅，减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物16(5mg，产率：7.2％)。
MS m/z(ESI):332.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.03(s,1H),7.47-7.49(m,3H),7.40-7.42(m,1H),7.31-7.33(m,2H),6.61(s,1H),2.73(s,6H)。
实施例17
6-(7-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-5-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺17
第一步
5-溴-7-(二氟甲氧基)-1H-吲唑17b
将4-溴-2-(二氟甲氧基)-6-甲基苯胺17a(2.66g,10.55mmol,采用专利申请“US2011306645”公开的方法制备而得)溶于30mL氯仿中，冷却到0℃，滴加入乙酸酐(2.42g,23.7mmol,2.24mL)，搅拌5分钟后，升温到室温搅拌1小时，再加入乙酸钾(0.31g,3.16mmol)和亚硝酸异戊酯(2.65g,22.6mmol,3.05mL)，加热到70℃反应20小时。冷却到室温后，将反应液减压浓缩，加入10mL浓盐酸，加热到50℃反应2小时。冷却到室温后，加入50％的氢氧化钠水溶液调节pH约为14。水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(20mL)，饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物17b(1.5g，产率：54％)。
采用实施例1合成路线，将第一步原料化合物1a替换为原料化合物17b，制得标题化合物17(50mg)。
MS m/z(ESI):355.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.61(s,1H),8.11(s,1H),7.59(s,1H),7.39-7.42(m,5H),7.33-7.35(m,2H),7.05-7.23(m,2H)。
实施例18
5-(5-甲基呋喃-2-基)-6-(7-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)-1,2,4-三嗪-3-胺18
第一步
6-溴-1,2,4-三嗪-3-胺18b
将1,2,4-三嗪-3-胺18a(5.0g，52.03mmol，采用专利申请“US2009291956”公开的方法制备而得)溶解于130mL乙腈和水(V/V＝2/3)的混合溶液中，0℃条件下，加入N-碘代丁二酰亚胺(9.72g，54.63mmol)，搅拌反应0.5小时。停止反应，反应液用碳酸氢钠饱和溶液调节pH大于7，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，减压浓缩，残余物用硅胶色谱法以洗脱剂体系B纯化，得标题化合物18b(5.2g，产率：57.1％)。
MS m/z(ESI):175.2[M+1]。
第二步
6-溴-5-(5-甲基呋喃-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺18c
将化合物18b(1.0g，5.72mmol)溶解于12mL三氟乙酸和二氯甲烷(V/V＝1/1)的混合溶液中，加入2-甲基呋喃(516mg，6.29mmol)，搅拌17小时，用碳酸氢钠饱和溶液调节pH大于7，加入30mL的氢氧化钾(962mg，17.14mmol)和六氰合铁酸钾(5.65g，17.14mmol)水溶液，搅拌1小时。停止反应，反应液用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，减压浓缩，残余物用硅胶色谱法以洗脱剂体系B纯化，得标题化合物18c(450mg，产率：30.9％)。
MS m/z(ESI):255.3[M+1]
采用实施例合成路线，将第二步原料化合物1d替换为18c，制得标题化合物18(71mg)。
MS m/z(ESI):361.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.82(s,1H),8.37(s,1H),8.25(s,1H),7.82(s,1H),7.36(brs,2H),6.28-6.27(m,1H),6.18(s,1H),2.17(s,3H)。
实施例19
6-(7-环丙基-1H-吲唑-5-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺19
第一步
2-环丙基-6-甲基苯胺19c
在氩气气氛下，将2-溴-6-甲基苯胺19a(4.58g,24.6mmol，采用公知的方法“Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2007,17(11),3177-3180”制备而得)、环丙硼酸19b(4.23g,49.2mmol，韶远科技(上海)有限公司)、无水磷酸钾(23.5g,111mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.8g,2.46mmol)加入到70mL 1,4-二氧六环中，加热到90℃，反应3小时。停止反应，冷却到室温，垫硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物19c(3.1g，产率：85.5％)。
第二步
4-溴-2-环丙基-6-甲基苯胺19d
将化合物19c(3.46g,23.5mmol)溶解于40mL N,N-二甲基甲酰胺中，冷却到0℃，加入N-溴代丁二酰亚胺(4.18g,23.4mmol)，搅拌反应5分钟。加入30mL饱和氯化钠溶液后，反应液用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(40mL×4)和饱和食盐水(30mL×1)洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物19d(4.6g，产率：86.6％)。
第三步
5-溴-7-环丙基-1H-吲唑19e
将化合物19d(1.63g,7.2mmol)溶解于20mL冰醋酸中，搅拌2小时。加入5.5mL 2M亚硝酸钠溶液后，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩后，加入200mL乙酸乙酯，依次用水(50mL×2)和饱和氯化钠溶液(40mL×1)洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物19e(1.3g，产率：76％)。
采用实施例1合成路线，将第一步原料化合物1a替换为原料化合物19e，制得标题化合物19(35mg)。
MS m/z(ESI):329.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.32(s,1H),8.07(s,1H),7.68(s,1H),7.31-7.40(m,7H),6.59(s,1H),2.15-2.22(m,1H),0.88-0.93(m,2H),0.36-0.40(m,2H)。
实施例20
6-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺20
采用实施例15的合成路线，将第一步原料化合物15a替换为2-氯-6-甲基苯胺20a(采用公知的方法“Journal of Organic Chemical,1993,58(20),5537-5540”制备而得)，制得标题产物20(16mg)。
MS m/z(ESI):323.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.63(brs,1H),8.17(s,1H),7.70(s,1H),7.39-7.42(m,6H),7.33-7.35(m,2H)。
实施例21
5-(2-氟苯基)-6-(7-三氟甲基-1H-吲唑-5-基)-1,2,4-三嗪-3-胺21
采用实施例1合成路线，将第二步原料化合物1d替换为6-溴-5-(2-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺21a(采用专利申请“WO2016/102672”公开的方法制备而得)，制得标题化合物21(50mg)。
MS m/z(ESI):375.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.74(s,1H),8.26(s,1H),8.05(s,1H),7.66-7.67(m,1H),7.62-7.65(m,3H),7.59-7.62(m,1H),7.33-7.36(m,1H),7.10-7.12(m,1H)。
实施例22
6-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺22
采用实施例1的合成路线，将第一步原料化合物1a替换为原料化合物5-溴-7-乙基-1H-吲唑22a(采用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2012,55(5),935-942”制备而得)，制得标题化合物22c(90mg)。
MS m/z(ESI):317.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.21(s,1H),8.05(s,1H),7.62(s,1H),7.38-7.42(m,3H),7.29-7.33(m,4H),7.01(s,1H),2.78(q,2H),1.09(t,3H)。
实施例23
5-(p-甲苯基)-6-(7-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)-1,2,4-三嗪-3-胺23
采用实施例1的合成路线，将第二步原料化合物1d替换为6-溴-5-(p-甲苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺23a(采用专利申请“WO2011095625”公开的方法制备而得)，制得标题化合物23(141mg)。
MS m/z(ESI):371.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.74(s,1H),8.28(s,1H),8.05(s,1H),7.69(s,1H),7.43(s,2H),7.31(d,2H),7.14(s,2H),2.29(s,3H)。
实施例24
5-(4-氯苯基)-6-(7-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)-1,2,4-三嗪-3-胺24
采用实施例1的合成路线，将第二步原料化合物1d替换为6-溴-5-(4-氯苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺24a(采用专利申请“WO2011095625”公开的方法制备而得)，制得标题化合物24(70mg)。
MS m/z(ESI):391.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.76(s,1H),8.30(s,1H),8.07(s,1H),7.70(s,1H),7.51(s,2H),7.43(s,4H)。
实施例25
5-(2,4-二氟苯基)-6-(7-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)-1,2,4-三嗪-3-胺25
采用实施例1的合成路线，将第二步原料化合物1d替换为6-溴-5-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺25a(采用专利申请“WO2011095625”公开的方法制备而得)，制得标题化合物25(150mg)。
MS m/z(ESI):393.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.76(s,1H),8.29(s,1H),8.05(s,1H),7.74-7.77(m,1H),7.65(s,1H),7.61(s,2H),7.27(t,1H),7.20(t,1H)。
实施例26
(5-苯基-6-(7-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)-1,2,4-三嗪-3-基)氨基甲酸甲酯26
第一步
(6-溴-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-基)氨基甲酸甲酯26a
将化合物1d(268mg,996.01μmol)溶于30mL二氯甲烷中，加入N,N-二甲氨基吡啶(121mg,996.01μmol)和三乙胺(1.51g,14.94mmol,2.07mL)，再加入氯甲酸甲酯(470mg,4.98mmol,386μL)，搅拌反应16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，有机相依次用水(10mL)和饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物26a(150mg，产率：46.0％)。
采用实施例1的合成路线，将第二步原料化合物1d替换为原料化合物26a，制得标题化合物26(55mg)。
MS m/z(ESI):415.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.84(s,1H),11.20(s,1H),8.35(s,1H),8.26(s,1H),7.75(s,1H),7.45-7.52(m,3H),7.36-7.40(m,2H),3.75(s,3H)。
实施例27
6-(3,7-二甲基-1H-吲唑-5-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺27
采用实施例1的合成路线，将第一步原料化合物1a替换为5-溴-3,7-二甲基-1H-吲唑27a(采用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2012,55(5),935-942”制备而得)，制得标题化合物27(57mg)。
MS m/z(ESI):317.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.78(s,1H),7.46(s,1H),7.39-7.42(m,3H),7.30-7.33(m,4H),7.04(s,1H),2.36(s,6H)。
实施例28
5-(4-氟苯基)-6-(7-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-1,2,4-三嗪-3-胺28
采用实施例1的合成路线，将第二步原料化合物1c替换为原料化合物5b，将第二步原料化合物1d替换为原料化合物13a，制得标题化合物28(60mg)。
MS m/z(ESI):337.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.38(s,1H),8.01(s,1H),7.45-7.49(m,3H),7.37(s,2H),7.30(s,1H),7.18(t,2H),6.78(s,1H),3.77(s,1H)。
实施例29
5-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(7-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)-1,2,4-三嗪-3-胺29
第一步
2-(2-甲基吡啶-4-基)-2-氧代乙醛29b
将1-(2-甲基吡啶-4-基)乙-1-酮29a(4.29g,31.74mmol,采用专利申请“WO2015134998”公开的方法制备而得)溶解于35mL二甲亚砜中，再加入35mL氢溴酸水溶液，加热到55℃，反应16小时。反应液直接用于下一步。
第二步
5-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪29d
将3-氨基-2-甲基异硫脲氢碘酸盐29c(8.87g,38.06mmol,采用公知的方法“Journal of Heterocyclic Chemistry,1989,26,1077-1081”制备而得)和碳酸氢钠(28g,333mmol)加到300mL乙醇中，然后缓慢地加入含有化合物29b上述反应液。加热到80℃，反应1小时。减压浓缩，加100mL水和200mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合并有机相，依次用水(50mL×3)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物29d(5.6g，产率：80.9％)。
MS m/z(ESI):219.4[M+1]。
第三步
5-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(甲磺酰基)-1,2,4-三嗪29e
将化合物29d(5.4g,24.74mmol)溶解于180mL二氯甲烷，再加入间氯过氧苯甲酸(8g,46.36mmol)，室温反应3小时。过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物29e(8.5g)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
第四步
5-(2-甲基吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺29f
将粗品化合物29e(8.5g,33.96mmol)溶解于80mL 1,4-二氧六环中，加入20mL氨水，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物29d(5.6g，产率：80.9％)。
MS m/z(ESI):188.1[M+1]。
第五步
6-溴-5-(2-甲基吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺29g
将化合物29f(1.6g,8.55mmol)溶解于200mL乙腈中，再加入N-溴代丁二酰亚胺(3.80g,21.37mmol)和三氟乙酸(1.95g,17.09mmol,1.30mL)，搅拌反应64小时。反应液减压浓缩，加入100mL水和150mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干。残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，再用20mL二氯甲烷打浆得到标题化合物29g(1.87g，产率：82.2％)。
采用实施例1的合成路线，将第二步原料化合物1d替换为原料化合物29g，制得标题化合物29(25mg)。
MS m/z(ESI):372.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.77(s,1H),8.37(d,1H),8.30(s,1H),8.08(s,1H),7.70(s,1H),7.60(s,2H),7.36(s,1H),7.04(s,1H),2.41(s,3H)。
实施例30
N-(5-(4-氟苯基)-6-(7-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)-1,2,4-三嗪-3-基)乙酰胺30
第一步
N-(6-溴-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)乙酰胺30a
将化合物13a(400mg,1.49mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入4-二甲胺基吡啶(181.61mg,1.49mmol)，三乙胺(2.26g,22.30mmol,3.10mL)，再加入乙酰氯(583.47mg,7.43mmol,0.53mL)，搅拌反应16小时。反应液依次用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，水(10mL)，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用制备薄层层析法以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物30a(187mg)。
MS m/z(ESI):310.9[M+1]；
采用实施例1的合成路线，将第二步原料化合物1d替换为原料化合物30a，制得标题化合物30(80mg)。
MS m/z(ESI):417.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.55(s,1H),8.24(s,1H),8.19(s,1H),7.91(s,1H),7.61-7.65(m,2H),7.08-7.12(m,2H),2.70(s,3H)。
实施例31
5-苯基-6-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1,2,4-三嗪-3-胺31
采用实施例1的合成路线，将第二步原料化合物1c替换为5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶31a(采用专利申请“CN103130792”公开的方法制备而得)，制得标题化合物31(80mg)。
MS m/z(ESI):290.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.73(s,1H),8.37(s,1H),8.22(s,1H),8.14(s,1H),7.48(s,2H),7.40-7.42(m,3H),7.34-7.36(m,2H)。
实施例32
5-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-1H-吲唑-7-酰胺32
第一和二步
5-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-1H-吲唑-7-羧酸甲酯32c
采用实施例1的合成路线，将原料化合物1a替换为5-溴-1H-吲唑-7-羧酸甲酯32a(采用公知的方法“Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2014,24(11),2578-2581”制备而得)，制得标题化合物32c(30mg)。
MS m/z(ESI):347.1[M+1]。
第三步
5-(3-氨基-5-苯基-1,2,4-三嗪-6-基)-1H-吲唑-7-甲酰胺32
将化合物32c(30mg,86.62μmol)加入到5mL 7M氨的甲醇溶液中，封管80℃过夜。冷却至室温后，反应液减压浓缩，残余物用制备薄层层析法以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物32(11mg，产率：55.8％)。
MS m/z(ESI):332.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.10(s,1H),8.03-8.07(m,3H),7.79(s,1H),7.37-7.42(m,6H),7.31-7.33(m,2H)。
测试例：
生物学评价
测试例1、本发明化合物对腺苷A2a受体(adenosine A2a receptor，A2aR)cAMP信号通路抑制活性的测定。
以下方法用来测定本发明化合物对腺苷A2a受体(adenosine A2a receptor，A2a R)cAMP信号通路的抑制活性。实验方法简述如下：
一、实验材料及仪器
1.CHO-K1/A2aR细胞(NM_000675.5)
2.胎牛血清(Gibco,10099-141)
3.博来霉素(Thermo,R25001)
4.DMEM/F12培养基(GE,SH30023.01)
5.细胞分离缓冲液(Thermo Fisher,13151014)
6.HEPES(Gibco,42360-099)
7.牛血清白蛋白(MP Biomedicals,219989725)
8.咯利普兰(sigma,R6520-10MG)
9.腺苷脱氨酶(sigma,10102105001)
10.平衡盐缓冲液(Thermo,14025-092)
11.cAMP动态2试剂盒(cAMP dynamic 2kit)(Cisbio,62AM4PEB)
12.384孔板(Corning,4514)
13.乙基咔唑(Torcis,1691/10)
14.PHERAstar多功能酶标仪(Cisbio,62AM4PEB)
二、实验步骤
CHO-K1/A2aR细胞用含有10％胎牛血清和800μg/ml博来霉素的DMEM/F12培养基进行培养。实验时使用细胞分离缓冲液消化细胞，用含有20mM HEPES和0.1％牛血清白蛋白的平衡盐缓冲液重悬细胞并计数，将细胞密度调整为106个/ml。在384孔板中每孔加入5μl细胞悬液，2.5μl用含有20mM HEPES，0.1％牛血清白蛋白，54μM咯利普兰和2.7U/ml腺苷脱氨酶的平衡盐缓冲液配制的4×浓度的受试化合物，室温孵育30分钟。每孔再加入2.5μl用含有20mM HEPES，0.1％牛血清白蛋白，54μM咯利普兰和2.7U/ml腺苷脱氨酶的平衡盐缓冲液配制的4×浓度的乙基咔唑，室温孵育30分钟。化合物终浓度是：10000，2000，400，80，16，3.2，0.64，0.128，0.0256，0.00512，0.001024nM，乙基咔唑终浓度是20nM。细胞内cAMP浓度使用cAMP动态2试剂盒检测。用cAMP裂解缓冲液按1：4的比例分别稀释cAMP-d2和抗cAMP-Eu-穴状化合物(Anti-cAMP-Eu-Cryptate)。每孔加入5μl稀释后的cAMP-d2，再加入5μl稀释后的抗cAMP-Eu-穴状化合物，室温避光孵育1小时。采用PHERAstar多功能酶标仪读取HTRF信号值。用Graphpad Prism软件计算化合物抑制活性的IC50值。
表1本发明化合物对腺苷A2a受体(adenosine A2a receptor，A2aR)cAMP信号通路抑制活性的IC50值。
结论：本发明化合物对腺苷A2a受体(adenosine A2a receptor，A2aR)cAMP信号通路具有明显的抑制活性，与对照化合物(实施例9～11)相比，具有显著优势。
测试例2、本发明化合物对腺苷A2b受体(adenosine A2b receptor，A2bR)cAMP信号通路的抑制活性的测定。
以下方法用来测定本发明化合物对腺苷A2b受体(adenosine A2b receptor，A2b R)cAMP信号通路的抑制活性。实验方法简述如下：
一、实验材料及仪器
1.CHO-K1/A2b R(NM_000676.2)
2.胎牛血清(Gibco,10099-141)
3.G418(ENZO,ALX-380-013-G005)
4.DMEM/F12培养基(GE,SH30023.01)
5.细胞分离缓冲液(Thermo Fisher，13151014)
6.HEPES(Gibco，42360-099)
7.牛血清白蛋白(MP Biomedicals，219989725)
8.平衡盐缓冲液(Thermo，14025-092)
9.384孔板(Corning，4514)
10.咯利普兰(sigma，R6520-10MG)
11.腺苷脱氨酶(sigma,10102105001)
12.乙基咔唑(Torcis,1691/10)
13.cAMP动态2试剂盒(Cisbio，62AM4PEB)
14.PHERAstar多功能酶标仪(Cisbio,62AM4PEB)
二、实验步骤
CHO-K1/A2bR用含有10％胎牛血清和1mg/ml G418的DMEM/F12培养基进行培养。实验时使用细胞分离缓冲液消化细胞，用含有20mM HEPES和0.1％牛血清白蛋白的平衡盐缓冲液重悬细胞并计数，将细胞密度调整为106个/ml。在384孔板中每孔加入5μl细胞悬液，2.5μl用含有20mM HEPES，0.1％牛血清白蛋白，54μM咯利普兰和2.7U/ml腺苷脱氨酶的平衡盐缓冲液配制的4×浓度的受试化合物，室温孵育30分钟。每孔再加入2.5μl用含有20mMHEPES，0.1％牛血清白蛋白，54μM咯利普兰和2.7U/ml腺苷脱氨酶的平衡盐缓冲液配制的4×浓度的乙基咔唑(Torcis,1691/10)，室温孵育30分钟。化合物终浓度是：100000，10000，1000，100，10，1，0.1和0nM，乙基咔唑终浓度是1μM。细胞内cAMP浓度使用cAMP动态2试剂盒检测。用cAMP裂解缓冲液按1：4的比例分别稀释cAMP-d2和抗cAMP-Eu-穴状化合物。每孔加入5μl稀释后的cAMP-d2，再加入5μl稀释后的抗cAMP-Eu-穴状化合物，室温避光孵育1小时。采用PHERAstar多功能酶标仪读取HTRF信号值。用Graphpad Prism软件计算化合物抑制活性的IC50值。
表2本发明化合物对腺苷A2b受体(adenosine A2b receptor，A2bR)cAMP信号通路抑制活性的IC50值。
结论：本发明化合物对腺苷A2b受体抑制活性作用较弱，说明本发明化合物对A2a受体具有高选择性。
测试例3、本发明化合物对腺苷A1受体(adenosine A1receptor，A1R)cAMP信号通路的抑制活性的测定。
以下方法用来测定本发明化合物对腺苷A1受体(adenosine A1receptor，A1R)cAMP信号通路的抑制活性。实验方法简述如下：
一、实验材料及仪器
1.CHO-K1/A1R(NM_000674.2)
2.胎牛血清(Gibco,10099-141)
3.G418(ENZO，ALX-380-013-G005)
4.DMEM/F12培养基(GE，SH30023.01)
5.细胞分离缓冲液(Thermo Fisher，13151014)
6.HEPES(Gibco，42360-099)
7.牛血清白蛋白(MP Biomedicals，219989725)
8.平衡盐缓冲液(Thermo，14025-092)
9.384孔板(Nunc，267462#)
10.咯利普兰(sigma，R6520-10MG)
11.腺苷脱氨酶(sigma,10102105001)
12.毛喉素(sigma，F6886)
13.N6-环戊基腺苷(Tocris，1702/50)
14.cAMP动态2试剂盒(Cisbio，62AM4PEB)
15.PHERAstar多功能酶标仪(Cisbio，62AM4PEB)
二、实验步骤
CHO-K1/A1R用含有10％胎牛血清和1mg/mlG418的DMEM/F12培养基进行培养。实验时使用细胞分离缓冲液消化细胞，然后用含有20mM HEPES和0.1％牛血清白蛋白的平衡盐缓冲液重悬细胞并计数，将细胞密度调整为5×105个/ml。在384孔板中每孔加入12.5μl细胞悬液，6.25μl用含有20mM HEPES，0.1％牛血清白蛋白，54μM咯利普兰和2.7U/ml腺苷脱氨酶的平衡盐缓冲液配制的4×浓度的受试化合物，室温孵育30分钟。每孔再加入6.25μl用含有20mM HEPES，0.1％牛血清白蛋白，54μM咯利普兰和2.7U/ml腺苷脱氨酶的平衡盐缓冲液配制的4×浓度的毛喉素和N6-环戊基腺苷，室温孵育30分钟。化合物终浓度是：100000，10000，1000，100，10，1，0.1和0nM，毛喉素的终浓度是10μM，CPA的终浓度是10nM。细胞内cAMP浓度使用cAMP动态2试剂盒检测。用cAMP裂解缓冲液按照1：4的比例分别稀释cAMP-d2和抗cAMP-Eu-穴状化合物。每孔加入12.5μl稀释后的cAMP-d2，再加入12.5μl稀释后的抗cAMP-Eu-穴状化合物，室温避光孵育1小时。采用PHERAstar多功能酶标仪读取HTRF信号值。用Graphpad Prism软件计算化合物抑制活性的IC50值。
表3本发明化合物对腺苷A1受体(adenosine A1receptor，A1R)cAMP信号通路抑制活性的IC50值。
结论：本发明化合物对腺苷A1受体抑制活性作用有限，说明本发明化合物对A2a受体具有高选择性。
测试例4、本发明化合物对腺苷A3受体(adenosine A3receptor，A3R)cAMP信号通路的抑制活性。
以下方法用来测定本发明化合物对对腺苷A3受体(adenosine A3receptor，A3R)cAMP信号通路的抑制活性。实验方法简述如下：
一、实验材料及仪器
1.CHO-K1/A3R(NM_000677.3)
2.胎牛血清(Gibco,10099-141)
3.嘌呤霉素(Thermo,10687-010)
4.DMEM/F12培养基(GE,SH30023.01)
5.细胞分离缓冲液(Thermo Fisher,13151014)
6.HEPES(Gibco,42360-099)
7.牛血清白蛋白(MP Biomedicals,219989725)
8.咯利普兰(sigma，R6520-10MG)
9.腺苷脱氨酶(sigma,10102105001)
10.平衡盐缓冲液(Thermo,14025-092)
11.cAMP动态2试剂盒(Cisbio,62AM4PEB)
12.PHERAstar多功能酶标仪(BMG,PHERAStar)
13.384孔板(Nunc,267462#)
14.毛喉素(sigma,F6886)
15.2Cl-IB-MECA(Tocrics,1104/10)
二、实验步骤
CHO-K1/A3R用含有10％胎牛血清和10μg/ml嘌呤霉素的DMEM/F12培养基进行培养。实验时使用细胞分离缓冲液消化细胞，用含有20mM HEPES和0.1％牛血清白蛋白的平衡盐缓冲液重悬细胞并计数，将细胞密度调整为5×105/ml。在384孔板中每孔加入12.5μl细胞悬液，6.25μl用含有20mM HEPES，0.1％牛血清白蛋白，54μM咯利普兰和2.7U/ml腺苷脱氨酶的平衡盐缓冲液配制的4×浓度的受试化合物，室温孵育30分钟。每孔再加入6.25μl用含有20mM HEPES，0.1％牛血清白蛋白，54μM咯利普兰和2.7U/ml腺苷脱氨酶的平衡盐缓冲液配制的4×浓度的毛喉素和2Cl-IB-MECA，室温孵育30分钟。化合物终浓度是：100000，10000，1000，100，10，1，0.1和0nM，毛喉素的终浓度是10μM，2Cl-IB-MECA的终浓度是5nM。细胞内cAMP浓度使用cAMP动态2试剂盒检测。用cAMP裂解缓冲液按照1：4的比例分别稀释cAMP-d2和抗cAMP-Eu-穴状化合物。每孔加入12.5μl稀释后的cAMP-d2，再加入12.5μl稀释后的抗cAMP-Eu-穴状化合物，室温避光孵育1小时。采用PHERAstar多功能酶标仪读取HTRF信号值。用Graphpad Prism软件计算化合物抑制活性的IC50值。
表4本发明化合物对腺苷A3受体(adenosine A3receptor，A3R)cAMP信号通路抑制活性的IC50值。
结论：本发明化合物对腺苷A3受体基本没有抑制活性作用，说明本发明化合物对A2a受体具有高选择性。
药代动力学评价
测试例5、本发明化合物的小鼠药代动力学测试
1、摘要
以小鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了小鼠灌胃给予实施例1化合物、实施例13化合物、实施例17化合物、实施例25化合物和实施例28化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明化合物在小鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
实施例1化合物、实施例13化合物、实施例17化合物、实施例25化合物和实施例28化合物。
2.2试验动物
C57小鼠45只，雌性，平均分成5组，每组9只，购自上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2013-0006。
2.3药物配制
称取一定量药物，加5％体积的DMSO、5％体积的tween80和90％生理盐水配置成0.1mg/ml无色澄清透明液体。
2.4给药
C57小鼠禁食过夜后灌胃给药，给药剂量均为2.0mg/kg，给药体积均为0.2ml/10g。
3、操作
小鼠灌胃给药实施例1化合物、实施例13化合物、实施例17化合物、实施例25化合物和实施例28化合物，于给药前及给药后0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，11.0，24.0小时采血0.1ml，置于肝素化试管中，3500转/分钟离心10分钟分离血浆，于-20℃保存。
测定不同浓度的药物灌胃给药后小鼠血浆中的待测化合物含量：取给药后各时刻的小鼠血浆25μl，加入内标溶液喜树碱50μl(100ng/mL)，乙腈200μl，涡旋混合5分钟，离心10分钟(4000转/分钟)，血浆样品取上清液5μl进行LC/MS/MS分析。
4、药代动力学参数结果
本发明化合物的药代动力学参数如下：
结论：本发明化合物的药代吸收较好，具有药代动力学优势。

Claims (17)

1.一种通式(IM)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
环A为芳基或杂芳基；
G1、G2和G3各自独立地选自C、CH和N；
R1选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R2选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NH2S(O)mR5、-NR6R7、-S(O)mNR6R7和-C(O)NR6R7；其中所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NH2S(O)mR5、-NR6R7、-S(O)mNR6R7和-C(O)NR6R7；其中所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NH2S(O)mR5、-NR6R7、-S(O)mNR6R7和-C(O)NR6R7；其中所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rw选自氢原子、烷基、环烷基、-C(O)R5、-C(O)OR5、-S(O)mR5、-S(O)mNR6R7和-C(O)NR6R7；
R5选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R6和R7各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，所述R6和R7与相连接的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基内含有1～2个相同或不同选自N、O和S的杂原子，并且所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0、1或2；
n为0、1、2或3；且
s为0、1、2、3、4或5。
2.根据权利要求1所述的通式(IM)所示的化合物，其为通式(IIM)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中环A、R1、R2、R3、R4、Rw、n和s如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1所述的通式(IM)所示的化合物，其为通式(I)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中环A、G1、G2、G3、R1、R2、R3、R4、n和s如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的通式(IM)所示的化合物，其为通式(II)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中环A、R1、R2、R3、R4、n和s如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的通式(IM)所示的化合物，其中所述的环A选自苯基、吡啶基、噻吩基和呋喃基。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的通式(IM)所示的化合物，其中所述的R1为氢原子或烷基。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的通式(IM)所示的化合物，其中所述的R2选自氢原子、卤素和烷基。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的通式(IM)所示的化合物，其中所述的R3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、氰基、-NR6R7和-C(O)NR6R7；R6和R7相同或不同，各自独立地为氢原子或烷基，且n为0或1。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的通式(IM)所示的化合物，其中所述的R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和烷基。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的通式(IM)所示的化合物，其选自：
11.一种制备根据权利要求1所述的通式(IM)所示的化合物的方法，该方法包括：
通式(I-A)的化合物和通式(I-B’)的化合物反应，得到通式(IM)的化合物，
其中：
X为卤素；
M为
环A、G1、G2、G3、R1、R2、R3、R4、Rw、n和s如权利要求1中所定义。
12.一种制备根据权利要求3所述的通式(I)所示的化合物的方法，该方法包括：
通式(I-A)的化合物和通式(I-B)的化合物反应，得到通式(I)的化合物，
其中：
X为卤素；
M为
环A、G1、G2、G3、R1、R2、R3、R4、n和s如权利要求3中所定义。
13.一种制备根据权利要求4所述的通式(II)所示的化合物的方法，该方法包括：
通式(II-A)的化合物和通式(II-B)的化合物反应，得到通式(II)的化合物，
其中：
X为卤素；
M为
环A、R1、R2、R3、R4、n和s如权利要求4中所定义。
14.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1～10中任一项所述的通式(IM)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
15.根据权利要求1～10中任一项所述的通式(IM)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求14所述的药物组合物在制备用于抑制A2a受体的药物中的用途。
16.根据权利要求1～10中任一项所述的通式(IM)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求14所述的药物组合物在制备用于治疗通过对A2a受体的抑制而改善的病况或病症的药物中的用途。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述的通过对A2a受体的抑制而改善的病况或病症选自肿瘤、抑郁症、认知功能病症、神经退行性病症、注意力相关病症、锥体外症候群、异常运动障碍、肝硬化、肝纤维化、脂肪肝、皮肤纤维化、睡眠障碍、中风、脑损伤、神经炎症和成瘾行为；优选为肿瘤。
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