TWI732810B

TWI732810B - 苯并哌啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用

Info

Publication number: TWI732810B
Application number: TW105142052A
Authority: TW
Inventors: 楊方龍; 張玲; 王春飛; 何明勛; 胡齊悅; 賀峰; 陶維康; 孫飄揚
Original assignee: 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司; 大陸商上海恆瑞醫藥有限公司
Priority date: 2015-12-22
Filing date: 2016-12-19
Publication date: 2021-07-11
Also published as: TW201722929A; EP3395809A1; BR112018011817A2; CA3006683A1; MX2018007844A; US20180318284A1; KR20180095564A; EP3395809A4; JP2019503346A; CN107428721A; CN107428721B; WO2017107754A1; AU2016379672A1; US10398689B2; RU2727705C1; HK1244808A1

Abstract

本發明涉及苯并哌啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特別地，本發明涉及通式(I)所示的苯并哌啶類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物，以及其作為雌激素受體調節劑預防和/或治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症的用途，該疾病特別較佳為乳腺癌。其中通式(I)中的各取代基同說明書中的定義相同。

Description

苯并哌啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用

本發明屬於醫藥領域，涉及一種苯并哌啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用，本發明公開了其作為雌激素受體調節劑預防和/或治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症的用途，該疾病特別較佳為乳腺癌。

經過長期的基礎研究和臨床監測，人們發現乳腺癌、卵巢癌、骨質疏鬆、精神分裂症和老年癡呆症等疾病與雌激素信號通路的異常有密切的聯繫。雌激素是一種由內分泌系統分泌的類固醇類激素，在生殖系統、骨組織、心血管、免疫系統和中樞神經系統中都發揮著重要的作用。雌激素信號傳遞系統在調節細胞生長、分化和凋亡過程中起著重要的作用。雌激素依賴性腫瘤如乳腺癌、卵巢癌、和子宮內膜癌等的發生與發展均與雌激素有著密切的關係。目前乳腺癌主要的化學療法是用抗雌激素劑例如他莫昔芬(Tamoxifen)，但他莫昔芬在子宮中表現出雌激素激動劑的性質，對子宮的癌細胞有刺激作用。由於這些嚴重的副作用，尋求新的安全有效的治療方法勢在必行。

雌激素信號通路的一個重要蛋白是雌激素受體(ER)，ER是甾體激素受體，屬於核受體超家族的由配體啟動的轉錄因數，包含兩種亞型：分別由不同基因編碼的ER α(1950年發現)和ER β(1996年發現)。ER α和ER β在胺基酸層級上顯現高度的相似性，其在DNA結合結構域的相似度高達97%，配體結合結構域的相似度達56%，然而，在N末端僅有24%的低同源性。ER包含6個結構域(A-F)，組成4個主要的功能區，N端A/B域的功能區具有非配體依賴的轉錄啟動功能區AF-1，AF-1具有組成性啟動活性，藉由與基礎轉錄因數、復活因數和其他轉錄因數的作用啟動靶標基因的轉錄，該區域有多個磷酸化位元點，有文獻報導AF-1的作用依賴於蛋白的磷酸化。C域組成的DNA結合結構域(DBD)具有高度的保守性，包含2個鋅指結構域，能特異性地結合到靶標DNA上，同時該結構域對受體的二聚化具有重要的作用。D域為鉸鏈區，鏈結DBD和配體結構域(LBD)，保守性較低(兩亞型間的同源性僅30%)。C端的E域組成配體結合結構域(LBD)，該結構域決定ER與雌激素、SERM(選擇性雌激素受體調節劑)、SERD(選擇性雌激素受體下調劑)等配體的特異性結合。LBD具有配體依賴的轉錄啟動功能區AF-2，與AF-1協同作用發揮ER受體啟動靶基因轉錄的功能。同時，LBD具有很強的二聚化介面，並在沒有配體的情況下仍能發揮作用，因此，LBD是受體發生二聚化的關鍵部位。

ER α主要分佈在子宮、卵巢、睾丸、垂體、腎、附睾和腎上腺中，而ER β主要分佈在前列腺、卵巢、肺、膀胱、腦和血管中。由於全激動劑或全拮抗劑都有較嚴重的副作用，SERM的研究應運而生。其“選擇性”是指SERM在某些組織如骨、肝、心血管系統ER β集中區中表現為激動劑，而在另外一些組織如乳腺中表現為拮抗劑。其在子宮(ER α較顯著區)中可以是激動劑，也可以是拮抗劑。目前已上市的SERM包括他莫昔芬(Tamoxifen)、雷洛昔芬(Raloxifene)、苯卓昔芬(Bazedoxifene)、托瑞米芬(Toremifene)等，但研究發現目前已上市的SERM仍有嚴重的副作用，如他莫昔芬和托瑞米芬長期服用會引起子宮內膜增生、息肉和子宮內膜癌等，而雷洛昔芬常見的副作用包括潮熱、腿痛、乳房觸痛和靜脈栓塞等。因此研究並開發新型的化合物仍是亟需解決的問題。

他莫昔芬，其屬於被稱為選擇性雌激素受體調節劑(SERMs)的一類化合物，具有穩定ER α並略微上調ER α受體水平的作用；與此相反，氟維司群(fulvestrant)引起ER α的快速降解，加劇ER受體信號通路的阻滯，此類化合物被稱為選擇性雌激素受體下調劑(SERDs)。這些SERMs和SERDs的作用機制的差異似乎也是引起這些化合物抵抗的機制。很多他莫昔芬抵抗而ER保持陽性的腫瘤對氟維司群依舊敏感。臨床發現，SERDs如氟維司群能夠有效治療一些ER α陽性，他莫昔芬耐受的乳腺癌。因此，引起ER-alpha降解的化合物可用於延長抗雌激素療法(可能依次使用不同的SERMs、芳香酶抑制劑和SERDs)成功治療的乳腺癌患者的療效持續時間。

公開的選擇性雌激素受體介導的調節劑專利申請包括WO2014165723、WO2014151899、WO2014141292、WO2014191726、WO2015092634、WO2014135834和WO2014106848，EP1113007A公開了一類結構相似的雌激素激動/拮抗劑。

為了達到更好的治療效果的目的，更好的滿足市場需求，我們希望能開發出新一代的高效低毒的針對雌激素信號通路的SERD。因此，針對目前市場上該領域的研究，尤其是阿斯利康(AstraZeneca)公司處於臨床一期的AZD-9496化合物，本發明將提供一種新型結構的SERD，與AZD-9496化合物相比，在對E與ER的結合的抑制作用、ER降解和MCF7細胞增殖等方面都表現出良好的活性，特別在ER降解的Emax值方面，具有更為突出的優勢。

本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中通式(I)所示的化合物結構如下：

其中：環A選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；環B為芳基或雜芳基；R¹各自相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、胺基、環烷基、鹵素、氰基、羧基、醛基、羥基、硝基、芳基和雜芳基；其中該烷基、環烷基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R²各自相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、胺基、環烷基、鹵素、氰基、羧基、醛基、羥基、硝基、芳基和雜芳基；其中該烷基、環烷基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R³各自相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、胺基、環烷基、鹵素、氰基、羧基、醛基、羥基、硝基、芳基和雜芳基；其中該烷基、環烷基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R⁴各自相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、胺基、環烷基、鹵素、氰基、羧基、醛基、羥基、硝基、芳基和雜芳基；其中該烷基、環烷基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R⁵選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R⁶選自氫原子、烷基、羥基、鹵素、氰基、胺基、硝基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要被選自烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；m為0、1、2或3；n為0、1、2、3或4；x為0、1、2或3；且y為0、1、2、3、4或5。

在本發明一個較佳的實施方案中，通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中環A為雜芳基，較佳為吡唑基或噻唑基。

在本發明一個較佳的實施方案中，通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其視需要為通式(II)所示的化合物：

或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中：環B、R¹~R⁶、m、n、x和y如通式(I)中所定義。

在本發明一個較佳的實施方案中，通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中環B為芳基。

在本發明一個較佳的實施方案中，通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其視需要為通式(III)所示的化合物：

或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中：R¹~R⁶、m、n和y如通式(I)中所定義。

在本發明一個較佳的實施方案中，通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其視需要為通式(III-1)所示的化合物：

在本發明一個較佳的實施方案中，通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中R¹為氫原子或鹵素。

在本發明一個較佳的實施方案中，通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中R²選自氫原子、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基和環烷基，其中該烷基進一步視需要被選自鹵素、烷氧基和環烷基中的一個或多個取代基所取代。

在本發明一個較佳的實施方案中，通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中R³為氫原子。

在本發明一個較佳的實施方案中，通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中R⁴選自氫原子、氘代烷基、鹵代烷基和烷基。

在本發明一個較佳的實施方案中，通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中R⁵為氫原子或烷基。

在本發明一個較佳的實施方案中，通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中R⁶為氫原子。

在本發明一個較佳的實施方案中，通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中n為0或2。

在本發明一個較佳的實施方案中，通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中y為0、1或2。

在本發明一個較佳的實施方案中，通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中m為0。

通式(I)的典型化合物，包括但不限於：

或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽。

本發明進一步提供一種通式(IV)所示的化合物，

或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中：R為烷基或環烷基，其中該烷基和環烷基視需要被選自烷基、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷氧基、羧基和環烷基中的一個或多個取代基所取代；環A、環B、R¹~R⁶、m、n、x和y如通式(I)中所定義。

本發明另外提供一種製備根據通式(I)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽的方法，該方法包括：

通式(IV)化合物在鹼性條件下水解得到通式(I)化合物；其中：R為烷基或環烷基，其中該烷基和環烷基視需要被選自烷基、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷氧基、羧基和環烷基中的一個或多個取代基所取代；環A、環B、R¹~R⁶、m、n、x和y如通式(I)中所定義。

本發明的另一方面涉及一種醫藥組成物，其含有治療有效劑量的上述各通式所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本發明還涉及一種製備上述醫藥組成物的方法，其包括將各通式所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑相混合。

本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，在製備雌激素受體調節劑中的用途。

本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，在製備預防和/或治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症的藥物中的用途。其中該雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症選自癌症、中樞神經系統(CNS)缺陷、心血管系統缺陷、血液系統缺陷、免疫及炎症疾病、易感性感染、代謝缺陷、神經缺陷、精神缺陷和生殖缺陷。其中該癌症可以為乳腺癌、子宮內膜癌、宮頸癌、皮膚癌、前列腺癌、卵巢癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、血友病、白血病、平滑肌瘤(例如子宮平滑肌瘤)；較佳為乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌或子宮癌；更佳為乳腺癌；該中樞神經系統(CNS)缺陷可以為酒精中毒或偏頭痛；該心血管系統缺陷可以為主動脈瘤、易感性心肌梗死、主動脈瓣硬化、心血管疾病、冠狀動脈疾病、高血壓；該血液系統缺陷可以為深靜脈血栓形成；該免疫及炎症疾病可以為格雷夫斯病、關節炎、多發性硬化、肝硬化；該易感性感染可以為乙型肝炎、慢性肝病；該代謝缺陷可以為骨密度、膽汁淤積、尿道下裂、肥胖症、骨關節炎、骨質減少、骨質疏鬆症；該神經缺陷可以為阿爾茨海默病、帕金森病、偏頭痛、眩暈；該精神缺陷可以為神經性厭食、注意力缺陷伴多動障礙(ADHD)、癡呆、嚴重抑鬱障礙、精神病；該生殖缺陷可以為月經初潮年齡、子宮內膜異位症、不育症等。

本發明進一步涉及一種用作藥物的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽。

本發明進一步涉及一種本發明的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，其作為治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症的藥物。其中該雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症如上所定義。

本發明進一步涉及一種治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症的方法，該方法包括向需要其的患者施用治療有效劑量的本發明的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽。該方法表現出突出的療效和較少的副作用。其中該雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症如上所定義。

本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，在製備預防和/或治療癌症的藥物中的用途。其中該癌症如上所定義。

本發明另一方面涉及一種作為治療癌症的藥物的本發明的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽。其在治療癌症方面表現出突出的療效和較少的副作用，其中該癌症如上所定義。

本發明另一方面涉及一種治療癌症的方法，該方法包括向需要其的患者施用治療有效劑量的本發明的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽。該方法表現出突出的療效和較少的副作用，其中該癌症如上所定義。

本發明另一方面涉及一種作為治療哺乳動物中的骨癌、乳腺癌、結直腸癌、子宮內膜癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮癌、宮頸癌、肺癌、平滑肌瘤、子宮平滑肌瘤、酒精中毒、偏頭痛、主動脈瘤、心肌梗死易感性、主動脈瓣硬化、心血管疾病、冠狀動脈疾病、高血壓、深靜脈血栓形成、格雷夫斯病、關節炎、多發性硬化、肝硬化、乙型肝炎、慢性肝病、膽汁淤積、尿道下裂、肥胖症、骨關節炎、骨質減少、骨質疏鬆症、阿爾茨海默病、帕金森病、偏頭痛、眩暈、神經性厭食、注意力缺陷伴多動障礙(ADHD)、癡呆、嚴重抑鬱障礙、精神病、月經初潮年齡、子宮內膜異位症或不育症的藥物的本發明的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽。

本發明另一方面涉及一種治療哺乳動物中的骨癌、乳腺癌、結直腸癌、子宮內膜癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮癌、宮頸癌、肺癌、平滑肌瘤、子宮平滑肌瘤、酒精中毒、偏頭痛、主動脈瘤、心肌梗死易感性、主動脈瓣硬化、心血管疾病、冠狀動脈疾病、高血壓、深靜脈血栓形成、格雷夫斯病、關節炎、多發性硬化、肝硬化、乙型肝炎、慢性肝病、膽汁淤積、尿道下裂、肥胖症、骨關節炎、骨質減少、骨質疏鬆症、阿爾茨海默病、帕金森病、偏頭痛、眩暈、神經性厭食、注意力缺陷伴多動障礙(ADHD)、癡呆、嚴重抑鬱障礙、精神病、月經初潮年齡、子宮內膜異位症或不育症疾病的方法，該方法包括向需要其的患者施用治療有效劑量的本發明的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽。

含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組合物的方法製備口服組合物，此類組合物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑；造粒劑和崩解劑；和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物質。

也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑，或其中活性成分與水溶性載體混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。

水懸浮液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑，；分散劑或濕潤劑可以是天然產生的磷脂。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。

油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油或礦物油中配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組合物。

藉由加入水可使適用於製備水混懸也的可分散粉末和顆粒提供活性成分和用於混合的分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑。適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑可說明上述的例子。也可加入其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。藉由加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存這些組合物。

本發明的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油或礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂。可用甜味劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。

本發明的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳。可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本發明化合物恆定迴圈濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恒定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。

本發明的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質此外，脂肪酸也可以製備注射劑。

可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本發明化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。

如本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行被、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物(I)的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。

發明的詳細說明

除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。

術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、 2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。

術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。

術語“螺環烷基”指5至20元的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：

術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：

術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：

該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。

術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)_m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含3至6個環原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌

基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌

基等，較佳為哌啶基、吡咯烷基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。

術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)_m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為 7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：

術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)_m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：

術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)_m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：

該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：

雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。

術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。所述芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：

芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基，較佳為苯基。

術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，更佳為5員或6員，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、

唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡

基等，較佳為咪唑基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基；更佳為吡唑基或噻唑基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：

雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。

術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。

術語“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。

術語“鹵代烷基”指被鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。

術語“氘代烷基”指被氘原子取代的烷基，其中烷基如上所定義。

術語“羥基”指-OH基團。

術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

術語“胺基”指-NH₂。

術語“氰基”指-CN。

術語“硝基”指-NO₂。

術語“羧基”指-C(O)OH。

術語“醛基”指-CHO。

術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)，其中烷基、環烷基如上所定義。

術語“醯鹵”指含有-C(O)-鹵素的基團的化合物。

“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。

“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。

“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。

“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。

本發明中“X選自A、B、或C”、“X選自A、B和C”、“X為A、B或C”、“X為A、B和C”等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中任意一種或幾種。

本發明化合物的合成方法

為了完成本發明的目的，本發明採用如下技術方案：本發明通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：

在鹼性條件下，通式(I-a)化合物與通式(I-b)化合物發生反應，得到通式(I-c)化合物，該反應的鹼試劑較佳三乙醯基硼氫化鈉；得到的通式(I-c)化合物在常溫下與三溴化硼反應，得到通式(I-d)化合物；得到的通式(I-d)化合物在加熱條件下，與通式(I-e)化合物和三異丙基氯矽烷發生反應，得到通式(I-f)化合物；得到的通式(I-f)化合物在低溫條件下，進一步與三氟甲磺酸酐發生反應，得到通式(I-g)化合物；得到的通式(I-g)化合物在催化劑條件下，與硼烷類物質發生反應，得到通式(IV)化合物，該反應的催化劑試劑較佳為[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀；得到的通式(IV)化合物在鹼性條件下水解，得到通式(I)化合物，該反應的鹼試劑較佳為氫氧化鋰和氫氧化鈉。

提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰。

其中涉及到的催化劑包括但不限於2-二環己基膦-2,4,6-三異丙基聯苯、(±)-2,2’-雙-(二苯基膦)-1,1’-聯萘、三(二亞苄基丙酮)二鈀、醋酸鈀、[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀、三苯基膦、四(三苯基膦)鈀。

所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基亞碸、1,4-二

烷、水或N,N-二甲基甲醯胺。

其中：R為烷基或環烷基，其中該烷基和環烷基視需要被選自烷基、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷氧基、羧基和環烷基中的一個或多個取代基所取代；環A、環B、R¹~R⁶、m、n、x和y如通式(I)中所述定義。

本發明通式(I)所示的化合物還可以如下製備：

通式(I-i)化合物在加熱條件下，與硝基烷類化合物、甲胺和乙酸銨發生反應，得到通式(I-j)化合物；得到的通式(I-j)化合物在酸性條件下，與蘭尼鎳發生反應，得到通式(I-k)化合物；該反應酸性試劑較佳為乙酸；得到的通式(I-k)化合物在鹼性條件下與通式(I-b)化合物發生反應，得到通式(I-d)化合物，該反應的鹼試劑較佳為三乙醯基硼氫化鈉和三乙胺；得到的通式(I-d)化合物在加熱條件下，與通式(I-e)化合物和三異丙基氯矽烷發生反應，得到通式(I-f)化合物；得到的通式(I-f)化合物在低溫條件下，進一步與三氟甲磺酸酐發生反應，得到通式(I-g) 化合物；得到的通式(I-g)化合物在催化劑條件下，與硼烷類物質發生反應，得到通式(IV)化合物，該反應的催化劑試劑較佳為[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀；得到的通式(IV)化合物在鹼性條件下水解，得到通式(I)化合物，該反應的鹼試劑較佳為氫氧化鋰和氫氧化鈉。

烷、水或N,N-二甲基甲醯胺。

其中：R為烷基或環烷基，其中所述的烷基和環烷基視需要被選自烷基、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷氧基、羧基和環烷基中的一個或多個取代基所取代；環A、環B、R¹~R⁶、m、n、x和y如通式(I)中所述定義。

以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。

實施例

化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d ₆)、氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₃OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。

MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。

HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。

手性HPLC分析測定使用LC-10A vp(Shimadzu)或者SFC-analytical(Berger Instruments Inc.)；激酶平均抑制率及IC₅₀值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。

薄層色譜矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層色譜分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。

管柱色譜一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。

手性製備管柱色譜使用Prep Star SD-1(Varian Instruments Inc.)或SFC-multigram(Berger Instruments Inc.)

本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。

實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。

氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。

氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。

氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。

微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。

實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。

實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。

實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑的體系有：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：石油醚和乙酸乙酯體系，D：丙酮，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。純化化合物採用的管柱色譜的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：二氯甲烷和丙酮體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。

實施例1

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-乙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸

第一步

4-乙基-N-(1-(3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)苯胺1c

將1-(3-甲氧基苯基)丙烷-2-酮1a(820mg，5mmol)、4-乙基苯胺1b(0.75mL，6mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(1.58g，7.5mmol)溶於30mL1,2-二氯乙烷中，攪拌反應16小時。向反應液中加入30mL水淬滅反應，用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1c(700mg，黃色油狀物)，產率：51.9%。

MS m/z(ESI)：270.2[M+1]

第二步

3-(2-((4-乙基苯基)胺基)丙基)苯酚1d

冰浴下，將1c(640mg，2.37mmol)溶解於18mL二氯甲烷中，滴加1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(4.7mL，4.7mmol)，加畢，室溫攪拌反應16小時。向反應液中加入30mL水淬滅反應，減壓蒸除二氯甲烷，再加入30mL水，攪拌均勻，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1d(540mg，黃色油狀物)，產率：89.4%。

第三步

(E)-3-(4-(2-(4-乙基苯基)-6-羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯1f

將1d(270mg，1.06mmol)，(E)-3-(4-甲醯基苯基)丙烯酸甲酯1e(402mg，2.11mmol)和三異丙基氯矽烷(1.02g，5.29mmol)加入到10mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，加熱至120℃，攪拌反應3小時。停止加熱，反應液溫度冷卻至室溫，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1f(292mg，黃色固體)，產率：64.6%。

第四步

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-乙基苯基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯1g

將1f(292mg，0.68mmol)溶解於30mL二氯甲烷中，加入2,6-二甲基吡啶(110mg，1.02mmol)，加畢冰浴冷卻至0℃，滴加三氟甲磺酸酐(289mg，1.02mmol)，加畢撤去冰浴，室溫攪拌反應16小時。向反應液中加入30mL水淬滅反應，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1g(163mg，淺黃色固體)，產率：42.7%。

第五步

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-乙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯1i

將1g(163mg，0.29mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(91mg，0.44mmol)，1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(21mg，0.03mmol)溶解於12mL的1,4-二

烷和水(V：V=7：1)的混合溶液中，加入2M碳酸鈉溶液(0.29mL，0.58mmol)，加畢， 120℃微波反應40分鐘。冷卻至室溫，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物1i(143mg，黃色固體)，直接用於下一步反應。

第六步

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-乙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸1

將粗品1i(143mg，0.29mmol)溶解於5mL甲醇中，加入2M氫氧化鈉溶液(0.73mL，1.45mmol)，加畢，攪拌反應16小時。滴加1N鹽酸至反應液pH至2，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1(85mg，類白色固體)，產率：61.2%。

MS m/z(ESI)：478.5[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.74(s,1H),7.66(d,1H),7.59(s,1H),7.39(s,3H),7.31(s,2H),7.26(s,2H),7.04(d,2H),6.73-6.77(m,2H),6.36(d,1H),5.70(s,1H),4.47-4.53(m,1H),3.95(s,3H),3.32-3.43(m,1H),2.70-2.78(m,1H),2.51-2.59(m,2H),1.26(d,3H),1.19(t,3H)。

實施例2,3

(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-乙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基 -1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸2

(E)-3-(4-((1S,3S)-2-(4-乙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸3

將1(310mg,0.65mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱Superchiral S-AD(Chiralway),2cm I.D.* 25cm,5um；流動相：正己烷：乙醇：三氟乙酸=50：50：0.01，流速：10mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物2(108mg，黃色固體)和3(95mg，黃色固體)。

化合物2：

MS m/z(ESI)：478.5[M+1]；

手性HPLC分析：保留時間17.940分鐘，手性純度：99.1%(色譜管柱：Superchiral S-AD(Chiralway),0.46cm I.D.* 25cm,5um；流動相：正己烷/乙醇/三氟乙酸=50/50/0.01(v/v/v))。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.74(s,1H),7.66(d,1H),7.59(s,1H),7.39(s,3H),7.31(s,2H),7.26(s,2H),7.04(d, 2H),6.73-6.77(m,2H),6.36(d,1H),5.70(s,1H),4.47-4.53(m,1H),3.95(s,3H),3.32-3.43(m,1H),2.70-2.78(m,1H),2.51-2.59(m,2H),1.16-1.20(m,3H),0.95(d,3H)。

化合物3：

MS m/z(ESI)：478.5[M+1]；

手性HPLC分析：保留時間23.198分鐘，手性純度：99.3%。%(色譜管柱：Superchiral S-AD(Chiralway),0.46cm I.D.* 25cm,5um；流動相：正己烷/乙醇/三氟乙酸=50/50/0.01(v/v/v))。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.74(s,1H),7.66(d,1H),7.59(s,1H),7.39(s,3H),7.31(s,2H),7.26(s,2H),7.04(d,2H),6.73-6.77(m,2H),6.36(d,1H),5.70(s,1H),4.47-4.53(m,1H),3.95(s,3H),3.32-3.43(m,1H),2.70-2.78(m,1H),2.51-2.59(m,2H),1.16-1.20(m,3H),1.06(d,3H)。

實施例4

(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-2-(4-環丙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸

第一步

3-(2-硝基丙基-1-烯-1-基)苯酚4b

將間羥基苯甲醛4a(10g，81.9mmol)、硝基乙烷(60g，819mmol)和乙酸銨(1.54g，20mmol)加入到反應瓶中，加熱至80℃，加入甲胺(1g，32.2mmol)，加畢，攪拌反應2小時。向反應液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4b(9.5g，黃色固體)，產率：64.6%。

第二步

1-(3-羥基苯基)丙烷-2-酮4c

將4b(9.5g，53mmol)加入到110mL甲醇和水的混合溶液中(V：V=10：1)，加入蘭尼鎳(10%，9.5g)和乙酸(3.2g，53mmol)，加畢，氫氣置換三次，攪拌反應16小時。過濾，濾液蒸除大部分溶劑，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4c(3.7g，黃色油狀物)，產率：46.8%。

第三步

3-(2-((4-環丙基苯基)胺基)丙基)苯酚4e

將4-環丙基苯胺鹽酸鹽4d(390mg，2.30mmol，畢得醫藥)溶解於10mL二氯乙烷中，加入三乙胺(233mg，2.30mmol)，攪拌5分鐘，加入4c(345mg，2.30mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(730mg，3.45mmol)，攪拌反應12小時。反應液加入10mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4e(540mg，褐色黏稠物)，產率：87.8%。

第四步

(E)-3-(3,5-二氟-4-甲醯基苯基)丙烯酸甲酯4h

氬氣氛下，將4-溴-2,6-二氟苯甲醛4f(10g，45.2mmol)、丙烯酸甲酯4g(6.1mL，67.9mmol)、三(鄰甲基苯基)膦(1.4g，4.52mmol)、醋酸鈀(507mg，2.26mmol)和三乙胺(12.5mL，90.4mmol)加入到100mL的N’,N’-二甲基苯胺中，加畢，加熱至80℃，攪拌反應16小時。停止加熱，反應液溫度自然冷卻至室溫，向反應液中加入300mL水，過濾，濾餅依次用水(50mL×3)和正己烷(50mL×3)洗滌，乾燥，得到標題產物4h(10g，黃色固體)，產率：98.0%。

第五步

(E)-3-(4-(2-(4-環丙基苯基)-6-羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯4i

將4e(4.8g，18.7mmol)，4h(8.5g，37.4mmol)和三異丙基氯矽烷(7.2g，37.4mmol)加入到120mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，加熱至120℃，攪拌反應3小時。停止加熱，反應液溫度冷卻至室溫，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×4)，合併有機相，有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4i(7.0g，黃色油狀物)，產率：85.4%。

第六步

(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-2-(4-環丙基苯基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯4j

將4i(3g，6.8mmol)溶解於50mL二氯甲烷中，加入2,6-二甲基吡啶(1.1g，10.2mmol)，加畢冰浴冷卻至0℃，滴加三氟甲磺酸酐(2.5g，8.87mmol)，加畢撤去冰浴，室溫攪拌反應16小時。向反應液中加入30mL水，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4j(1.6g，黃色油狀物)，產率：39.0%。

第七步

(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-2-(4-環丙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯4k

將4j(1.0g，1.65mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(514mg，2.47mmol)，1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(120mg，0.165mmol)溶解於14mL的1,4-二

烷和水(V：V=5：2)的混合溶液中，加入2M碳酸鈉溶液(1.65mL，3.3mmol)，加畢，120℃微波反應1小時。冷卻至室溫，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4k(420mg，黃色油狀物)，產率：47.3%。

第八步

(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-2-(4-環丙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸4

將4k(420mg，0.78mmol)溶解於20mL甲醇和四氫呋喃混合溶液中(V：V=1：1)，加入2M氫氧化鈉溶液(2mL，4.0mmol)，加畢，攪拌反應16小時。滴加1N鹽酸至反應液pH至3，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4(180mg，黃色固體)，產率：62.5%。

MS m/z(ESI)：525.6[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 12.05(s,1H),7.75(s,1H),7.60(s,1H),7.52(d,1H),7.29(s,1H),7.21(d,1H),7.01-6.90(m,6H),6.32(d,1H),6.12(s,1H),4.35-4.28(m,1H),3.94(s,3H),3.69-3.60(m,1H),2.812.68(m,2H),1.831.74(m,1H),1.07-0.96(m,2H),0.91-0.84(m,2H),0.60(d,3H)。

實施例5

(E)-3-(4-(2-(2-乙基苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸

第一步

N-(2-乙基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)乙醯胺5c

將3-甲氧基苯乙酸5a(1.66g，10mmol)、2-乙基苯胺5b(1.21g，10mmol)，1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2.3g，12mmol)和4-二甲胺基吡啶(122mg，1mmol)加入到30mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物5c(2.45g，白色固體)，產率：91.1%。

第二步

2-乙基-N-(3-甲氧基苯乙基)苯胺5d

將5c(2.45g，9.1mmol)加入到60mL四氫呋喃中，分批加入四氫鋰鋁(1.73g，45.5mmol)，加畢，攪拌反應16小時。向反應液中滴加2mL水淬滅反應，滴加氫氧化鈉溶液(5%，5.2mL)，攪拌均勻，矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物5d(1.05g，棕色油狀物)，產率：45.0%。

第三步

3-(2-((2-乙基苯基)胺基)乙基)苯酚5e

將5d(1.05g，4.11mmol)溶解於30mL二氯甲烷中，用乾冰丙酮浴冷卻反應液至-78℃，滴加溴化硼的二氯甲烷溶液(1M，8.2mL)，加畢，撤去乾冰丙酮浴，反應液溫度升至室溫，攪拌反應16小時。向反應液中加入30mL水淬滅反應，減壓蒸除二氯甲烷，再加入30mL水，攪拌均勻，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物5e(620mg，黃色固體)，產率：62.6%。

第四步

(E)-3-(4-(2-(2-乙基苯基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯5f

將5e(520mg，2.15mmol)，4h(975mg，4.31mmol)和三異丙基氯矽烷(2.07g，10.75mmol)加入到15mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，加熱至120℃，攪拌反應2小時。停止加熱，反應液溫度冷卻至室溫，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(80mL×2)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物5f (720mg，無色油狀物)，產率：74.6%。

第五步

(E)-3-(4-(2-(2-乙基苯基)-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯5g

將5f(720mg，1.6mmol)溶解於50mL二氯甲烷中，加入2,6-二甲基吡啶(0.28mL，2.4mmol)和三氟甲磺酸酐(0.4mL，2.4mmol)，加畢，攪拌反應3小時。向反應液中加入0.5mL水，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物5g(660mg，白色固體)，產率：71.0%。

第六步

(E)-3-(4-(2-(2-乙基苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯5h

將5g(104.6mg，0.18mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(56.1mg，0.27mmol)，1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(13mg，0.018mmol)溶解於2.4mL的1,4-二

烷和水(V：V=7：1)的混合溶液中，加入2M碳酸鈉溶液(0.18mL，0.36mmol)，加畢，120℃微波反應1小時。冷卻至室溫，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合併有機相，有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物5h(60 mg，無色油狀物)，產率：65.0%。

第七步

(E)-3-(4-(2-(2-乙基苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸5

將5h(60mg，0.12mmol)溶解於6mL甲醇和四氫呋喃混合溶液中(V：V=1：1)，加入2M氫氧化鈉溶液(1mL，2.0mmol)，加畢，攪拌反應16小時。滴加1N鹽酸至反應液pH至3，過濾，濾餅乾燥，得到標題產物5(40mg，黃色固體)，產率：68.5%。

MS m/z(ESI)：500.5[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.08(s，1H),7.81(s,1H),7.42(s,1H),7.20-7.29(m,4H),7.10-7.13(m,2H),7.00-7.02(d,1H),6.69-6.71(d,1H),6.51-6.55(d,1H),5.90(s,1H),3.85(s,3H),3.12-3.21(m,2H),2.84-2.89(m,1H),2.60-2.64(m,2H),1.22-1.25(m,2H),1.01-1.06(t,3H)。

實施例6

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-乙基苯基)-3甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸

第一步

2-乙基-N-(1-(3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)苯胺6a

將1a(820mg，5mmol)、5b(0.75mL，6mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(1.58g，7.5mmol)溶於30mL三氯乙烷中，攪拌反應16小時。向反應液中加入30mL水淬滅反應，用二氯甲烷萃取(25mL×3)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物6a(800mg，黃色油狀物)，產率：59.3%。

第二步

3-(2-((2-乙基苯基)胺基)丙基)苯酚6b

冰浴下，將6a(800mg，2.97mmol)溶解於20mL二氯甲烷中，滴加1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(6mL，6.0 mmol)，加畢，室溫攪拌反應16小時。向反應液中加入15mL水淬滅反應，減壓蒸除二氯甲烷，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，得到標題產物6b(540mg，黃色油狀物)，產率：71.2%。

第三步

(E)-3-(4-(2-(2-乙基苯基)-6-羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯6c

將6b(400mg，1.56mmol)，1e(596mg，3.13mmol)和三異丙基氯矽烷(1.5g，7.8mmol)加入到10mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，加熱至120℃，攪拌反應3小時。停止加熱，反應液溫度冷卻至室溫，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物6c(440mg，黃色固體)，產率：65.7%。

第四步

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-乙基苯基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯6d

冰浴下，將6c(440mg，1.03mmol)溶解於50mL二氯甲烷中，加入2,6-二甲基吡啶(165mg，1.54mmol)，滴加三氟甲磺酸酐(436mg，1.54mmol)，加畢，撤去冰浴，室溫攪拌反應16小時。向反應液中加入50mL水，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物6d(61mg，淺黃色固體)，產率：10.6%。

第五步

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-乙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯6e

將6d(47mg，0.084mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(26mg，0.13mmol)，1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(6mg，0.0084mmol)溶解於2.4mL的1,4-二

烷和水(V：V=7：1)的混合溶液中，加入2M碳酸鈉溶液(0.08mL，0.16mmol)，加畢，120℃微波反應40分鐘。冷卻至室溫，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物6e(40mg，黃色固體)，產率：97.6%。

第六步

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-乙基苯基)-3甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸6

將粗品6e(40mg，0.08mmol)溶解於5mL甲醇中，加入2M氫氧化鈉溶液(0.2mL，0.4mmol)，加畢，攪拌反應16小時。滴加1N鹽酸至反應液pH至2，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(10 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物6(4mg，類白色固體)，產率：10.3%。

MS m/z(ESI)：478.5[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.92(s,1H),7.78(s,1H),7.66-7.62(m,1H),7.50-7.44(m,2H),7.37(s,1H),7.30(d,2H),7.20-7.17(m,2H),7.04-7.00(m,2H),6.58(d,1H),6.36(d,1H),5.33(s,1H),3.91(s,3H),3.05(d,1H),2.95(d,1H),2.62-2.56(m,2H),2.38-2.35(m,1H),0.84(d,3H),0.81(t,3H)。

實施例7

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-異丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸

第一步

4-異丙基-N-(1-(3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)苯胺7b

將1a(2.0g，12mmol)、4-異丙基苯胺7a(1.95g，14.4mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(3.81g，18mmol)溶於50mL二氯乙烷中，攪拌反應5小時。向反應液中加入20mL水淬滅反應，用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合併有機相，有機相減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物7b(2.5g，褐色油狀物)，產率：75.3%。

第二步

3-(2-((4-異丙基苯基)胺基)丙基)苯酚7c

冰浴下，將7b(2.5g，8.82mmol)溶解於70mL二氯甲烷中，滴加1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(17.6mL，17.6mmol)，加畢，室溫攪拌反應16小時。向反應液中加入50 mL水淬滅反應，用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合併有機相，有機相用20mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物7c(2.3g，褐色油狀物)，產率：96.6%。

第三步

(E)-3-(4-(6-羥基-2-(4-異丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯7d

將1e(2.44g，12.8mmol)、7c(2.3g，8.6mmol)和三異丙基氯矽烷(8.23g，42.69mmol)加入到50mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，加熱至120℃，攪拌反應3小時。停止加熱，反應液減壓濃縮，向所得殘餘物中加入20mL水，攪拌均勻，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物7d(2.3g，黃色固體)，產率：61.0%。

第四步

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-異丙基苯基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯7e

將7d(2.3g，5.21mmol)溶解於50mL二氯甲烷中，加入2,6-二甲基吡啶(840mg，7.82mmol)，加畢冰浴冷卻至0℃，滴加三氟甲磺酸酐(1.91g，6.77mmol)，加畢撤去冰浴，室溫攪拌反應16小時。向反應液中加入20mL水淬滅反應，用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合併有機相，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物7e(1.36g，黃色固體)，產率：45.5%。

第五步

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-異丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯7f

將7e(300mg，0.52mmol)，1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(173mg，0.78mmol)，1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(38mg，0.052mmol)溶解於4.8mL的1,4-二

烷和水(V：V=7：1)的混合溶液中，加入2M碳酸鈉溶液(0.52mL，1.04mmol)，加畢，120℃微波反應30分鐘。冷卻至室溫，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，有機相減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物7f(200mg，淺黃色固體)，產率：74.1%。

第六步

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-異丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸7

將7f(200mg，0.38mmol)溶解於12.8mL甲醇和四氫呋喃的混溶溶劑中(V：V=1：1)，加入2M氫氧化鈉溶液(1mL，2.0mmol)，加畢，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，向所得殘餘物中加入10mL水，攪拌均勻，滴加2N鹽酸至反應液pH至3，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物7(180mg，黃色固體)，產率：92.3%。

MS m/z(ESI)：504.5[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.76(s,1H),7.65(d,1H),7.62(s,1H),7.39(s,3H),7.31(s,2H),7.26(s,2H),7.06(d,2H),6.73-6.77(m,2H),6.34(d,1H),5.68(s,1H),4.47-4.53(m,1H),4.20(q,2H),3.32-3.43(m,1H),2.70-2.81(m,2H),1.51(t,3H),1.19(d,6H),1.06(s,3H)。

實施例8,9

(E)-3-(4-((1R,3R)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-異丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸8

(E)-3-(4-((1S,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-異丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸9

將7(500mg,0.96mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱：Superchiral S-AD(Chiralway),2cm I.D.* 25cm, 5um；流動相：二氧化碳：乙醇：二乙胺=60：40：0.05；流速：50g/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物8(160mg，黃色固體)和9(160mg，黃色固體)。

化合物8：

MS m/z(ESI)：504.5[M+1]

手性HPLC分析：保留時間9.84分鐘，手性純度：100%。(色譜管柱：Superchiral S-AD(Chiralway),0.46cm I.D.* 25cm,5um；流動相：二氧化碳：乙醇：二乙胺=60：40：0.05)。

化合物9：

MS m/z(ESI)：504.5[M+1]

手性HPLC分析：保留時間14.26分鐘，手性純度：99.0%。(色譜管柱：Superchiral S-AD(Chiralway),0.46cm I.D.* 25cm,5um；流動相：二氧化碳：乙醇：二乙胺=60：40：0.05)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.76(s,1H),7.65(d,1H),7.62(s,1H),7.39(s,3H),7.31(s,2H),7.26(s,2H),7.06(d,2H),6.73-6.77(m,2H),6.34(d,1H),5.68(s,1H),4.47-4.53(m,1H),4.20(q,2H),3.32-3.43(m,1H),2.70-2.81(m,2H), 1.51(t,3H),1.19(d,6H),1.06(s,3H)。

實施例10

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-環丙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸

第一步

(E)-3-(4-(2-(4-環丙基苯基)-6-羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯10a

將4e(540mg，2.02mmol)，1e(576mg，3.03mmol)和三異丙基氯矽烷(1.95g，10.10mmol)加入到10mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，加熱至120℃，攪拌反應3小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，向所得殘餘物中加入20mL水，攪拌均勻，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物10a(490mg，褐色固體)，產率：55.2%。

第二步

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-環丙基苯基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯10b

將10a(490mg，1.11mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，冰浴下依次加入2,6-二甲基吡啶(180mg，1.67mmol)，三氟甲磺酸酐(409mg，1.45mmol)，加畢撤去冰浴，室溫攪拌反應16小時。向反應液中加入10mL水淬滅反應，用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合併有機相，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物10b(230mg，黃色固體)，產率：36.3%。

第三步

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-環丙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯10c

將10b(100mg，0.17mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(55mg，0.26mmol)，1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(12mg，0.017mmol)溶解於1.6mL的1,4-二

烷和水(V：V=7：1)的混合溶液中，加入2M碳酸鈉溶液(0.17mL，0.34mmol)，加畢， 120℃微波反應30分鐘。冷卻至室溫，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，有機相減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物10c(55mg，黃色固體)，產率：64%。

第四步

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-環丙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸10

將10c(55mg，0.1mmol)溶解於4mL甲醇和四氫呋喃的混溶溶劑中(V：V=1：1)，加入2M氫氧化鈉溶液(0.25mL，0.5mmol)，加畢，攪拌反應60小時。反應液減壓濃縮，向所得殘餘物中加入10mL水，攪拌均勻，滴加2N鹽酸至反應液pH至2~3，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物10(50mg，黃色固體)，產率：100%。

MS m/z(ESI)：490.5[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.74(s,1H),7.65(d,1H),7.58(s,1H),7.38(s,3H),7.30(s,2H),7.24(s,2H),6.92(d,2H),6.71-6.73(m,2H),6.33(d,1H),5.68(s,1H),4.46(m,1H),3.93(s,3H),3.32-3.43(m,1H),2.72(d,1H),1.76-1.79(m,1H),1.05(d,3H),0.83(m,2H),0.57(m,2H)。

實施例11,12

(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-環丙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基 -1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸11

(E)-3-(4-((1S,3S)-2-(4-環丙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸12

將10(390mg,0.797mmol)進行手性製備(分離條件：手性管柱：Superchiral S-AD(Chiralway),2cm I.D.* 25cm,5um；流動相：二氧化碳：乙醇=60：40，流速：50g/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物11(165mg，黃色固體)和12(165mg，黃色固體)。

化合物11：

MS m/z(ESI)：490.5[M+1]

手性HPLC分析：保留時間8.822分鐘，手性純度：100%。(色譜管柱：Superchiral S-AD(Chiralway),0.46cm I.D.* 15cm,5um；流動相：二氧化碳：乙醇=60：40)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.92(s,1H),7.80(d,1H),7.58(d,1H),7.36-7.42(m,7H),6.90(d,2H),6.77(d,2H),6.36(d,1H),5.74(s,1H),4.48-4.52(m,1H),3.92(s,3H), 3.38-3.43(m,1H),2.82-2.77(d,1H),1.73-1.80(m,1H),1.04(d,3H),0.81-0.84(m,2H),0.55-0.53(m,2H)。

化合物12：

MS m/z(ESI)：490.5[M+1]

手性HPLC分析：保留時間12.539分鐘，手性純度：99.4%。(色譜管柱：Superchiral S-AD(Chiralway),0.46cm I.D.* 15cm,5um；流動相：二氧化碳：乙醇=60：40)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.92(s,1H),7.80(d,1H),7.58(d,1H),7.36-7.42(m,7H),6.90(d,2H),6.77(d,2H),6.36(d,1H),5.74(s,1H),4.48-4.52(m,1H),3.92(s,3H),3.38-3.43(m,1H),2.82-2.77(d,1H),1.73-1.80(m,1H),1.04(d,3H),0.81-0.84(m,2H),0.55-0.53(m,2H)。

實施例13

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-環丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸

第一步

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-環丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯13a

將10b(485mg，0.85mmol)，1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(283mg，1.275mmol)，1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(63mg，0.085mmol)溶解於8mL的1,4-二

烷和水(V：V=7：1)的混合溶液中，加入2M碳酸鈉溶液(0.85mL，1.7mmol)，加畢，120℃微波反應1小時。冷卻至室溫，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物13a(352mg，黃色固體)，產率：80%。

MS m/z(ESI)：518.5[M+1]

第二步

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-環丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸13

13a(350mg，0.676mmol)溶解於28mL甲醇和四氫呋喃的混合溶劑中(V：V=1：1)，加入2M氫氧化鈉溶液(1.7mL，3.38mmol)，加畢，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，向所得殘餘物中加入10mL水，攪拌均勻，滴加2N鹽酸至反應液pH至2~3，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物13(260mg，黃色固體)，產率：76%。

MS m/z(ESI)：504.5[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.95(s,1H),7.79(s,1H),7.54-7.58(d,1H),7.32-7.42(m,7H),6.86-6.88(d,2H),6.75-6.77(d,2H),6.34-6.38(d,1H),5.72(s,1H),4.72(m,1H),4.16-4.22(m,2H),3.36-3.41(m,1H),2.75-2.79(d,1H),1.73-1.77(m,1H),1.45-1.49(m,3H),1.00-1.02(d,3H),0.78-0.80(m,2H),0.50-0.51(m,2H)。

實施例14,15

(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-環丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸14

(E)-3-(4-((1S,3S)-2-(4-環丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸15

將13(250mg,0.497mmol)進行手性製備(分離條件：手性管柱Superchiral S-AD(Chiralway),2cm I.D.* 25cm,5um，流動相：二氧化碳：乙醇=60：40，流速：50g/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物14(105mg，黃色固體)和15(110mg，黃色固體)。

化合物14：

MS m/z(ESI)：504.5[M+1]；

手性HPLC分析：保留時間9.317分鐘，手性純度：100%。(色譜管柱：Superchiral S-AD(Chiralway),0.46cm I.D.* 15cm,5um；流動相：二氧化碳：乙醇=60：40)。

化合物：

MS m/z(ESI)：504.5[M+1]；

手性HPLC分析：保留時間14.061分鐘，手性純度：100%。(色譜管柱：Superchiral S-AD(Chiralway),0.46cm I.D.* 15cm,5um；流動相：二氧化碳：乙醇=60：40)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.95(s,1H),7.79(s,1H),7.54-7.58(d,1H),7.32-7.42(m,7H),6.86-6.88(d,2H),6.75-6.77(d,2H),6.34-6.38(d,1H),5.72(s,1H),4.72(m,1H),4.16-4.22(m,2H),3.36-3.41(m,1H),2.75-2.79(d,1H), 1.73-1.77(m,1H),1.45-1.49(m,3H),1.00-1.02(d,3H),0.78-0.80(m,2H),0.50-0.51(m,2H)。

實施例16

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-異丙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸16

採用實施例7的合成路線，將第五步原料替換為7e和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑，製得標題產物16。

MS m/z(ESI)：492.5[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.74(s,1H),7.67(d,1H),7.58(s,1H),7.39(s,3H),7.31(s,2H),7.25(s,2H),7.06(d,2H),6.73-6.77(m,2H),6.33(d,1H),5.68(s,1H),4.47-4.53(m,1H),3.93(s,3H),3.32-3.43(m,1H),2.71-2.83(m,2H),1.19(d,6H),1.06(s,3H)。

實施例17

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-乙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸17

採用實施例1的合成路線，將第五步原料替換為1g和1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑，製得標題產物17。

MS m/z(ESI)：492.5[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.17(d,1H),7.83(d,1H),7.33-7.55(m,8H),6.98(d,2H),6.73(d,2H),6.43(d,1H),5.81(s,1H),4.54-4.63(m,1H),4.10-4.21(m,2H),3.32-3.35(m,1H),2.78(d,1H),2.39-2.51(m,2H),1.37-1.41(m,3H),1.08-1.12(m,3H),0.95(d,3H)。

實施例18

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-異丁基苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸18

採用實施例7的合成路線，將第一步原料替換為1a和4-異丁基苯胺，製得標題產物18。

MS m/z(ESI)：520.5[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.96(s,1H),7.79(s,1H),7.57(d,1H),7.37-7.44(m,6H),6.92(d,2H),6.77(d,2H),6.37(d,1H),5.74(s,1H),4.51(m,1H),4.19(q,2H),3.38(dd,1H),2.78(dd,1H),2.31(d,2H),1.75(m,1H),1.47(t,3H),1.03(d,3H),0.90(m,1H),0.85(d,6H)。

實施例19

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-異丁基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸19

採用實施例1的合成路線，將第一步原料替換為1a和4-異丁基苯胺，製得標題產物19。

MS m/z(ESI)：506.5[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.90(s,1H),7.78(s,1H),7.55(d,1H),7.389-7.34(m,6H),6.92(d,2H),6.76(d,2H),6.36(d,1H),5.73(s,1H),4.50(m,1H),3.90(s,3H),3.38(dd,1H),2.77(dd,1H),2.31(d,2H),1.74(m,1H),1.02(d,3H),0.90(m,1H),0.85(d,6H)。

實施例20

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-丙基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸 20

採用實施例1的合成路線，將第一步原料替換為1a和4-丙基苯胺，製得標題產物20。

MS m/z(ESI)：492.5[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.08(s,1H),7.81(s,1H),7.43-7.53(m,6H),7.37-7.39(m,2H),6.93-6.95(d,2H),6.70-6.72(d,2H),6.36-6.42(d,1H),5.80(s,1H),4.51-4.52(m,1H),3.81(s,3H),3.32-3.34(m,2H),2.74-2.78(d,1H),2.35-2.39(m,2H),1.45-1.51(m,2H),0.92-0.94(d,2H),0.82-0.86(m,3H)。

實施例21

(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-環丙基苯基)-6-(1-乙基-d ₅-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸21

第一步

1-乙基-d ₅-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑21a

將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(2g，10.3mmol)和碳酸鉀(2.14g，15.5mmol)加入20mL N,N-二甲基甲醯胺中，再加入碘乙烷-d5(2g，12.4mmol)，反應16小時，原料未反應完全，升溫至50℃繼續反應3小時。過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用50mL乙酸乙酯洗滌，過濾，濾液減壓濃縮得粗品標題產物21a(2.13g，固液混合物)，產物不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：228.5[M+1]

第二步

N-(4-環丙基苯基)-4-硝基苯磺醯胺21d

將4-環丙基苯胺21c(80.8g，0.61mol，採用公知的方法“Journal of the American Chemical Society,2016,138(27),8533-8537”製備而得)和2,6-二甲基吡啶(97.5g，0.91mol)溶於400mL二氯甲烷中，氬氣保護條件下，反應液冷卻至0-5℃，將4-硝基苯-1-磺醯氯21b(134.5g，0.61mol)溶於40mL二氯甲烷溶液中，緩慢滴加至上述反應液，加畢，反應20分鐘。反應液溫度升至室溫，加入500mL水於反應液中，攪拌，有固體析出，過濾，收集濾餅和濾液，得粗品標題產物21d(340.3g，黑色黏稠液體)，餐產物不經純化直接投入下一步反應。

第三步

(R)-N-(1-(3-(苄氧基)苯基)丙基-2-基)-N-(4-環丙基苯基)-4-硝基苯磺醯胺21e

將粗品21d(305.5g，0.78mol)、(S)-1-(3-(苄氧基)苯基)丙烷-2-醇21k(188.8g，0.78mol，採用專利申請“WO2014133361A1”公開的方法製備而得)和三苯基膦(306.5g，1.17mol)溶於2L四氫呋喃溶液中，氬氣保護，反應液溫度冷卻至0℃，將偶氮二甲酸二乙酯(203.5g，1.17mol)滴加至上述反應液，反應液溫度控制0-10℃，加畢，室溫反應12小時。反應液減壓濃縮，依次加入2L甲第三醚和2L石油醚打漿，得粗品標題產物21e(701.7g，淡黃色固體)，產物不經純化直接投入下一步反應。

第四步

(R)-N-(1-(3-(苄氧基)苯基)丙基-2-基)-4-環丙基苯胺鹽酸鹽21f

將粗品21e(550g，0.66mol)、水合氫氧化鋰(273.1g，6.65mol)和2-胺基-3巰基丙酸(96.6g，0.80mol)溶於3.5LN,N-二甲基甲醯胺溶液中，攪拌反應18小時，向反應液中加入6L水，乙酸乙酯萃取(1.5L×3)，合併有機相，用水洗滌(500mL)，有機相減壓濃縮，向所得殘留物中加入170mL 6N鹽酸和2L乙酸乙酯和石油醚混合溶液(V：V=1：1)，過濾，收集濾餅，得粗品標題產物21f(120.1g，淡黃色固體)，產物不經純化直接投入下一步反應。

第五步

(R)-3-(2-((4-環丙基苯基)胺基)丙基)苯酚21g

將粗品21f(120.1g，0.30mol)和碘化鈉(182.8g，1.22mol)溶於840mL乙腈溶液中，氬氣保護條件下，滴加三甲基氯矽烷(132.5g，1.22mol)於上述反應液，攪拌反應12小時，加入360mL 1N鹽酸，反應5分鐘，加入飽和連二亞硫酸鈉至碘紅色消失，乙酸乙酯萃取(300mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(200mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得粗品標題產物21g(140.6g，無色黏稠固體)，產物不經純化直接投入下一步反應。

第六步

(E)-3-(4-((1R,3R)/(1S,3R)-2-(4-環丙基苯基)-6-羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯21h

將粗品21g(127.2g，0.48mmol)、1e(144.8g，0.76mol)和三異丙基氯矽烷(183.4g，0.95mol)加入到1200mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，氬氣保護條件下，加熱至140℃，攪拌反應2小時。停止加熱，反應液減壓濃縮，依次向所得殘餘物中加入500mL水和500mL乙酸乙酯，過濾，濾液分層，水相用乙酸乙酯洗滌(300mL×2)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(300mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物21h(78.7g，橘紅色色固體)，產率：37.6%。

第七步

(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-環丙基苯基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯21i

將21h(20g，45.5mmol)和2,6-二甲基吡啶(7.3g，68.3mmol)溶解於400mL二氯甲烷中，加畢氬氣保護，冰浴冷卻至0℃，滴加三氟甲磺酸酐(16.7g，59.2mmol)，加畢撤去冰浴，室溫條件下，攪拌反應12小時。向反應液中加入100mL水，淬滅反應，分液，水相用二氯甲烷萃取(100mL)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉洗滌(100mL)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物21i(4.5g，橘紅色黏稠固體)，產率：17.3%。

MS m/z(ESI)：572.2[M+1]

第八步

(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-環丙基苯基)-6-(1-乙基-d ₅-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯21j

將粗品21a(2.04g，9mmol)、21i(4.1g，7.2mmol)和1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(1.31g，1.8mmol)溶解於44mL的1,4-二

烷和水(V：V=10：1)的混合溶液中，加入碳酸鉀(3.72g，26.9mmol)，80℃攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，加入100mL水，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物21j(1.8g，黃色固體)，產率：38.3%。

MS m/z(ESI)：523.6[M+1]

第九步

將21j(1.71g，3.3mmol)溶解於24mL甲醇和四氫呋喃的混合溶劑中(V：V=1：5)，加入氫氧化鈉(982mg，24.5mmol)和20mL水，氬氣保護條件下，避光攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物中加入20mL飽和檸檬酸溶液，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用高效液相色譜法純化所得殘餘物，得到標題產物21(1.05g，黃色固體)，產率：63.2%。

MS m/z(ESI)：509.6[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.98(s,1H),7.82(s,1H),7.59(d,1H),7.41-7.33(m,7H),6.90(d,2H),6.79(d,2H),6.39(d,1H),5.76(s,1H),4.48-4.51(m,1H),3.42(dd,1H),2.82(d,1H),1.74-1.81(m,1H),1.04(d,3H),0.82-0.84(d,2H),0.53-0.54(m,2H).

實施例22

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-環丙基-2-氟苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸22

採用實施例7的合成路線，將第一步原料7a替換為4-環丙基-2-氟苯胺(採用公知的方法“Tetrahedron Lett,2002,43,6987”製備而得)，製得標題產物22(270mg，黃色固體)。

MS m/z(ESI)：522.6[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.96(s,1H),7.80(s,1H),7.57(d,1H),7.41-7.35(m,5H),7.24(dd,1H),7.07(t,1H),6.87(d,1H),6.69(s,1H),6.69-6.62(m,1H),6.38(d,1H),5.69(s,1H),4.21(q,2H),3.91(dd,1H),3.59(dd,1H),2.78 (dd,1H),1.78(ddd,1H),1.49(t,3H),1.07(d,3H),0.93-0.84(m,2H),0.61-0.51(m,2H).

實施例23

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氯-4-乙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸23

採用實施例7的合成路線，將第一步原料7a替換為2-氯-4-乙基苯胺(採用公知的方法“Journal of Chemical and Engineering Data,1963,8,122-130”製備而得)，製得標題產物23(390mg，黃色固體)。

MS m/z(ESI)：527.1[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.96(s,1H),7.80(s,1H),7.54(d,1H),7.47-7.42(m,2H),7.41-7.35(m,3H),7.33-7.26(m,1H),7.21(d,1H),7.15(s,1H),6.95(d,1H),6.83(d,1H),6.36(dd,1H),5.75(s,1H),4.20(q,2H),3.90-3.85(m,1H),3.80-3.72(m,1H),2.77(d,1H),2.50(q,2H),1.48(t,3H),1.14(t,3H),1.08(d,3H).

實施例24

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氯-4-環丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基) 丙烯酸24

第一步

2-氯-4-環丙基苯胺24a

將4-溴-2-氯苯胺(5g，24.2mmol)、環丙基硼酸(4g，48.4mmol)、三環己基膦(680mg，2.42mmol)、醋酸鈀(271mg，1.21mmol)和碳酸鉀(15.4g，72.6mmol)加入130mL甲苯和水(V：V=25：1)的混合溶劑中，加熱至100℃，攪拌反應12小時。反應液過濾，濾液減壓濃，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物24a(2.5g，黃色液體)，產率：61.7%。

MS m/z(ESI)：168.1[M+1]

第二步

3-(2-(2-氯-4-環丙基苯胺)丙基)苯酚24b

將4c(2.46g，16.4mmol)、24a(2.5g，14.9mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(5.2g，24.6mmol)溶於60mL二氯乙烷中，攪拌反應12小時。向反應液中加入20mL水淬滅反應，用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合併有機相，有機相減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物24b(1.5g，黃色油狀物)，產率：33.5%。

MS m/z(ESI)：302.1[M+1]

第三步

(E)-3-(4-(1R,3R/1S,3S)-2-(2-氯-4-環丙基苯基)-6-羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯24c

將24b(1.5g，5mmol)、1e(1.9g，10mmol)和三異丙基氯矽烷(1.9g，10mmol)加入到30mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，加熱至140℃，攪拌反應3小時。停止加熱，反應液減壓濃縮，向所得殘餘物中加入20mL水，攪拌均勻，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物24c(1.5g，黃色固體)，產率：65.2%。

MS m/z(ESI)：474.2[M+1]

第四步

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氯-4-環丙基苯基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯24d

依次將24c(1.5g，3.16mmol)和2,6-二甲基吡啶(508mg，4.74mmol)溶解於30mL二氯甲烷中，冷卻至0℃，滴加三氟甲烷磺酸酐(1.16g，4.11mmol)於上述反應液，室溫條件下，反應12小時。向反應液中加入20mL水淬滅反應，二氯甲烷萃取(50mL×2)，合併有機相，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物24d(0.95g，黃色固體)，產率：49.7%。

MS m/z(ESI)：606.2[M+1]

第五步

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氯-4-環丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯24e

將24d(750mg，1.24mmol)，1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(412mg，1.86mmol)，1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(91mg，0.124mmol)溶解於13.5mL的1,4-二

烷和水(V：V=8：1)的混合溶液中，加入1.24mL 2N碳酸鈉溶液，加畢，120℃微波反應45分鐘。冷卻至室溫，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物24e(480mg，黃色固體)，產率：70.2%。

MS m/z(ESI)：552.3[M+1]

第六步

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氯-4-環丙基苯基)-6-(1- 乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸24

將24e(480mg，0.87mmol)溶解於10mL甲醇和四氫呋喃(V：V=1：1)的混合溶劑中，加入2.17mL的2N氫氧化鈉溶液，加畢，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，向所得殘餘物中加入10mL水，攪拌均勻，滴加1N鹽酸調反應液pH至5，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物24(200mg，黃色固體)，產率：64.1%。

MS m/z(ESI)：538.4[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.95(s,1H),7.79(s,1H),7.56(d,1H),7.47-7.40(m,2H),7.38-7.35(m,3H),7.27-7.20(m,2H),7.00(s,1H),6.83(d,2H),6.63(d,1H),5.73(s,1H),4.19(q,2H),3.87-3.83(m,1H),3.80-3.72(m,1H),2.81-2.71(m,1H),1.79-1.72(m,1H),1.48(t,3H),1.08(d,3H),0.88-0.86(m,2H),0.59-0.54(m,2H).

實施例25

(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-2-(4-環丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3-氟苯基)丙烯酸25

第一步

(E)-3-(3-氟-4-甲醯基苯基)丙烯酸甲酯25b

氬氣氛下，將4-溴-2-氟苯甲醛25a(10g，50mmol)、4g(6.8mL，75mmol)、三(鄰甲基苯基)膦(1.52g，5mmol)、醋酸鈀(561mg，2.5mmol)和三乙胺(14mL，100mmol)加入到100mL的N,N-二甲基乙醯胺中，加畢，加熱至80℃，攪拌反應16小時。停止加熱，反應液自然冷卻至室溫，向反應液中加入300mL水，過濾，濾餅依次用水(50mL×3)和正己烷(50mL×3)洗滌，乾燥，得到標題產物25b(8g，黃色固體)，產率：77.0%。

第二步

(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-2-(4-環丙基苯基)-6-羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3-氟苯基)丙烯酸甲酯25c

將4e(2.02g，7.6mmol)、25b(3.2g，15.2mmol)和三異丙基氯矽烷(2.93g，15.2mmol)加入到50mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，加熱至140℃，攪拌反應3小時。停止加熱，反應液溫度冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘液加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物25c(968mg，黃色油狀物)，產率：31.0%。

MS m/z(ESI)：458.3[M+1]

第三步

(E)-methyl(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-2-(4-環丙基苯基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3-氟苯基)丙烯酸甲酯25d

將25c(968mg，2.1mmol)溶解於20mL二氯甲烷中，加入2,6-二甲基吡啶(0.37mL，3.15mmol)，加畢，冰浴冷卻至0℃，滴加三氟甲磺酸酐(0.45mL，2.73mmol)，加畢，撤去冰浴，室溫攪拌反應3小時。向反應液中加入30mL水，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物25d(530mg，黃色油狀物)，產率：42.4%。

MS m/z(ESI)：590.2[M+1]

第四步

(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-2-(4-環丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3-氟苯基)丙烯酸甲酯25e

將25d(530mg，0.9mmol)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(300mg，1.35mmol)和1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(66mg，0.09mmol)溶解於8mL的1,4-二

烷和水(V：V=7：1)的混合溶液中，加入2M碳酸鈉溶液(0.9mL，1.8mmol)，加畢，120℃微波反應45分鐘。反應液冷卻至室溫，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物25e(306mg，黃色油狀物)，產率：64.0%。

MS m/z(ESI)：536.2[M+1]

第五步

將25e(306mg，0.57mmol)溶解於10mL甲醇和四氫呋喃混合溶液中(V：V=1：1)，加入2M氫氧化鈉溶液(1.4mL，2.8mmol)，加畢，攪拌反應16小時。滴加1M鹽酸調節反應液pH為3，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物25(135mg，黃色固體)，產率：47.0%。

MS m/z(ESI)：522.6[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.78(s,1H),7.65(s,1H),7.63(d,1H),7.30(s,1H),7.23(d,1H),7.13(d,1H),6.96(d,2H),6.90-6.74(m,4H),6.36(d,1H),6.06(s,1H),4.56-4.48(m,1H),4.24(q,2H),3.64-3.52(m,1H),2.82(d,2H),1.85-1.75(m,1H),1.56(t,3H),1.09(d,3H),0.88(q,2H),0.61(q,2H).

實施例26

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-環丙基-3-氟苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸26

採用實施例24的合成路線，將第一步原料4-溴-2-氯苯胺替換為4-溴-3-氟苯胺，製得標題產物26(140mg，黃色固體)。

MS m/z(ESI)：522.6[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.75(s,1H),7.66(d,1H), 7.62(s,1H),7.41-7.34(m,6H),6.73(t,1H),6.52-6.38(m,2H),6.34(d,1H),5.66(s,1H),4.52-4.43(m,1H),4.20(q,2H),3.34(dd,1H),2.73(d,1H),2.07-1.90(m,1H),1.51(t,3H),1.06(d,3H),0.88-0.82(m,3H),0.58(q,2H).

實施例27

(E)-3-(3,5-二氟-4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸27

採用實施例5的合成路線，將第一步原料5b替換為苯胺製得標題產物27(36mg，黃色固體)。

MS m/z(ESI)：472.5[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.91(s,1H),7.78(s,1H),7.49(d,1H),7.40(s,1H),7.28(d,1H),7.17-7.11(m,4H),7.02(d,2H),6.90(d,1H),6.78(t,1H),6.46(d,1H),6.23(s,1H),3.91(s,3H),3.67-3.61(m,2H),3.18-3.05(m,2H).

實施例28

(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-環丙基-2-甲基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸28

4-環丙基-2-甲基苯胺28b

將4-溴-2-甲基苯胺28a(5g，26.9mmol)、環丙基硼酸(4.6g，53.8mmol)、三環己基膦(754mg，2.69mmol)、醋酸鈀(302mg，1.35mmol)和磷酸鉀(17.1g，80.7mmol)加入105mL甲苯和水(V：V=20：1)的混合溶劑中，加熱至100℃，攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物28b(3.5g，黃色液體)，產率：43.8%。

MS m/z(ESI)：148.4[M+1]

第二步

(S)-1-(3-(苄基氧基)苯基)丙烷-2-基甲磺酸酯28d將21k(25g，103mmol)和三乙胺(29mL，206mmol)加入500mL二氯甲烷中，冷卻至0℃，緩慢滴加甲磺醯氯(13.5mL，154mmol)，0℃下繼續攪拌反應1小時。向反應液中加入100mL水淬滅反應，用二氯甲烷萃取(500mL×2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品標題產物28d(35g，橙色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。

第三步

(R)-N-(1-(3-(苄基氧基)苯基)丙烷-2-基)-4-環丙基-2-甲基苯胺28e

將粗品28d(2.4g，7.5mmol)、28b(3.3g，22.4mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.9g，15mmol)加入反應瓶中，80℃攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物28e(1.3g，黃色油狀物)，產率：46.4%。

MS m/z(ESI)：372.4[M+1]

第四步

(R)-3-(2-((4-環丙基-2-甲基苯基)胺基)丙基)苯酚28f

將28e(2g，5.4mmol)加入20mL甲苯和三氟乙酸(V：V=1：1)的混合溶劑中，加熱至130℃，攪拌反應5小時。反應液中加20mL水，用2M氫氧化鈉溶液調pH為7~8，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物28f(1g，黃色油狀物)，產率：44.4%。

MS m/z(ESI)：282.2[M+1]

第五步

(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-環丙基-2-甲基苯基)-6-羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯28g

將28g(1g，3.6mmol)，1e(1.37g，7.2mmol)和三異丙基氯矽烷(1.4g，7.2mmol)加入到20mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，加熱至130℃，攪拌反應4小時。停止加熱，反應液減壓濃縮，向所得殘餘物中加入20mL水，攪拌均勻，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物28g(800mg，黃色固體)，產率：50.0%。

MS m/z(ESI)：454.4[M+1]

第六步

(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-環丙基-2-甲基苯基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯28h

將28g(700mg，1.54mmol)溶解於30mL二氯甲烷中，加入2,6-二甲基吡啶(331mg，3.08mmol)，加畢冰浴冷卻至0℃，滴加三氟甲磺酸酐(654mg，2.31mmol)，加畢撤去冰浴，室溫條件下，攪拌反應16小時。向反應液中加入20mL水，淬滅反應，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物28h(420mg，淺黃色固體)，產率：40.8%。

MS m/z(ESI)：586.3[M+1]

第七步

(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-環丙基-2-甲基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯28i

將28h(420mg，0.72mmol)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(240mg，1.08mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(53mg，0.072mmol)溶解於13mL的1,4-二

烷和水(V：V=10：3)的混合溶液中，加入碳酸鈉(152mg，1.44mmol)，加畢，120℃微波反應45分鐘。冷卻至室溫，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，有機相減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物28i(200mg，黃色油狀物)，產率：52.5%。

MS m/z(ESI)：532.4[M+1]

第八步

(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-環丙基-2-甲基苯基)-6-(1-乙基 -1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸28

將28i(200mg，0.38mmol)溶解於7mL甲醇和四氫呋喃(V：V=1：1)的混合溶劑中，加入2M氫氧化鈉溶液(0.9mL，1.9mmol)，加畢，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，向所得殘餘物中加入10mL水，攪拌均勻，滴加1M鹽酸調節反應液pH至5，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物28(130mg，黃色固體)，產率：66.3%。

MS m/z(ESI)：518.3[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.11(s,1H),7.79(s,1H),7.43-7.34(m,5H),7.24-7.20(m,2H),6.76-6.65(m,3H),6.37(d,1H),5.74(d,1H),4.12(q,2H),3.65-3.56(m,1H),3.50-3.41(m,1H),3.37-3.28(m,1H),2.73-2.67(m,1H),2.25(s,3H),1.73-1.67(m,1H),1.38(t,3H),0.94(d,3H),0.82-0.79(m,2H),0.57-0.49(m,2H).

實施例29

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-環丙基苯基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸29

採用實施例10的合成路線，將第三步原料1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑替換為1-(二氟甲基)-4-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(採用專利申請“US20100197651A1”公開的方法製備而得)製得標題產物29(60mg，黃色固體)。

MS m/z(ESI)：526.6[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.74(s,1H),7.66(d,1H),7.59(s,1H),7.39(s,3H),7.36(s,1H),7.31(s,2H),7.26(s,2H),7.04(d,2H),6.73-6.77(m,2H),6.36(d,1H),5.70(s,1H),3.32-3.43(m,1H),2.67-2.57(m,1H),2.42-2.32(m,1H),1.63-1.52(m,1H),1.26(d,3H),1.28-1.21(m,2H),0.13-0.94(m,2H).

實施例30

(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-2-(4-環丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸30

採用實施例4的合成路線，將第七步原料1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑替換為1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑製得標題產物30(200mg，黃色固體)。

MS m/z(ESI)：540.6[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.75(s,1H),7.60(s,1H),7.52(d,1H),7.29(s,1H),7.21(d,1H),7.01-6.90(m,6H),6.32(d,1H),6.12(s,1H),4.35-4.28(m,1H),3.97(q,2H),3.69-3.60(m,1H),2.81-2.68(m,2H),1.83-1.74(m,1H),1.29(t,3H),1.07-0.96(m,2H),0.91-0.84(m,2H),0.60(d,3H).

實施例31,32

(E)-3-(4-((1R,3S)-2-(4-環丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸31

(E)-3-(4-((1S,3R)-2-(4-環丙基苯基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸32

將30(200mg,0.44mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱：Superchiral S-AD(Chiralway),2cm I.D.* 25cm,5um；流動相：二氧化碳：乙醇：二乙胺=60：40：0.05；流速：50g/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物31(65mg，黃色固體)和32(65mg，黃色固體)。

化合物31：

手性HPLC分析：保留時間2.15分鐘，手性純度：99.0%。(色譜管柱：Superchiral S-AD(Chiralway),0.46cm I.D.* 25cm,5um；流動相：二氧化碳：乙醇：二乙胺=60：40：0.05)。

MS m/z(ESI)：540.6[M+1]

化合物32：

手性HPLC分析：保留時間4.06分鐘，手性純度：100%。(色譜管柱：Superchiral S-AD(Chiralway),0.46cm I.D.* 25cm,5um；流動相：二氧化碳：乙醇：二乙胺=60：40：0.05)。

MS m/z(ESI)：540.6[M+1]

實施例33

(E)-3-(4-((1R,3R)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸33

第一步

(R)-N-(1-(3-(苄基氧基)苯基)丙烷-2-基)苯胺33a

將粗品28d(1g，1.89mmol)和苯胺(0.52g，6.2mmol)加入反應瓶中，70℃條件下，攪拌反應12小時。冷卻至室溫，向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物33a(630mg，黃色油狀物)，產率：64.1%。

MS m/z(ESI)：318.2[M+1]

第二步

(R)-3-(2-(苯基胺基)丙基)苯酚33b

將33a(600mg，1.89mmol)加入15mL甲醇中，加入鈀碳(120mg)，抽真空，充入氫氣，重複操作3次，攪拌反應12小時。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物33b(300mg，黃色油狀物)，產率：70.0%。

第三步

(E)-3-(4-(1R,3R)-6-羥基-3-甲基2-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯33c

將33b(300mg，1.32mmol)、1e(501mg，2.64mmol)和三異丙基氯矽烷(509mg，2.64mmol)加入到10mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，加熱至140℃，攪拌反應2小時。停止加熱，反應液減壓濃縮，向所得殘餘物中加入20mL水，攪拌均勻，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物33c(300mg，黃色固體)，產率：56.9%。

MS m/z(ESI)：400.2[M+1]

第四步

(E)-3-(4-((1R,3R)-3-甲基-2-苯基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯33d

將33c(100mg，0.25mmol)溶解於5mL二氯甲烷中，加入2,6-二甲基吡啶(54mg，0.5mmol)，加畢，冰浴冷卻至0℃，滴加三氟甲磺酸酐(106mg，0.38mmol)，加畢，撤去冰浴，室溫攪拌反應16小時。向反應液中加入20mL水淬滅反應，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物33d(80mg，黃色固體)，產率：60.6%。

第五步

(E)-3-(4-((1R,3R)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯33e

將33d(50mg，0.056mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(18mg，0.085mmol)和1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(4mg，0.0056mmol)溶解於3mL的1,4-二

烷和水(V：V=2：1)的混合溶液中，加入碳酸鈉(12mg，0.112mmol)，加畢，120℃微波反應45分鐘。冷卻至室溫，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，有機相減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物33e(40mg，黃色油狀物)，產率：93.0%。

第六步

(E)-3-(4-((1R,3R)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基--1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸33

將33e(40mg，0.086mmol)溶解於5mL甲醇和四氫呋喃(V：V=1：1)的混合溶劑中，加入2M氫氧化鈉溶液(0.2mL，0.4mmol)，加畢，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，向所得殘餘物中加入10mL水，攪拌均勻，滴加1M鹽酸至反應液pH至5，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物33(30mg，黃色固體)，產率：77.0%。

MS m/z(ESI)：450.5[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.74(s,1H),7.66(d,1H),7.59(s,1H),7.39(s,3H),7.31(s,2H),7.26(s,2H),7.04(d, 2H),6.73-6.77(m,2H),6.69(t,1H),6.36(d,1H),5.70(s,1H),3.95(s,3H),3.32-3.43(m,1H),2.67-2.57(m,1H),2.42-2.32(m,1H),1.26(d,3H).

實施例34

(E)-3-(4-((1R,3R)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(對甲基苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸34

採用實施例33的合成路線，將第一步原料苯胺替換為對甲基苯胺製得標題產物34(9mg，黃色固體)。

MS m/z(ESI)：464.6[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.74(s,1H),7.66(d,1H),7.59(s,1H),7.39(s,3H),7.31(s,2H),7.26(s,2H),7.04(d,2H),6.73-6.77(m,2H),6.36(d,1H),5.70(s,1H),3.95(s,3H),3.32-3.43(m,1H),2.67-2.57(m,1H),2.42-2.32(m,1H),2.34(s,3H),1.26(d,3H).

實施例35

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-環丙基苯基)-3-甲基-6-(2-甲基噻唑-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸35

第一步

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-環丙基苯基)-3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯35a

將10b(300mg,0.52mmol)、雙聯頻哪醇基二硼(160mg，0.63mmol)、乙酸鉀(102mg，1.05mmol)和1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(4mg，0.0056mmol)加入15mL N,N-二甲基甲醯胺中，加熱至90℃，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，向所得殘餘物中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物35a(55mg，黃色油狀物)，產率：77.0%。

MS m/z(ESI)：550.3[M+1]

第二步

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-環丙基苯基)-3-甲基-6-(2-甲基噻唑-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯

將35a(30mg，0.054mmol)、5-溴-2-甲基噻唑(15mg，0.082mmol)、2-二環己基膦-2,4,6-三異丙基聯苯(3mg，0.007mmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(2mg，0.002mmol)溶解於2mL的1,4-二

烷和水(V：V=4：1)的混合溶液中，加入磷酸鉀(23mg，0.11mmol)，加畢，100℃條件下，微波反應45分鐘。冷卻至室溫，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，有機相減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物35b(10mg，黃色油狀物)，產率：35.7%。

MS m/z(ESI)：521.2[M+1]

第三步

將35b(10mg，0.02mmol)溶解於5mL甲醇和四氫呋喃(V：V=1：1)的混合溶劑中，加入2M氫氧化鈉溶液(0.05mL，0.096mmol)，加畢，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，向所得殘餘物中加入10mL水，攪拌均勻，滴加1M鹽酸調節反應液pH至5，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物35(6mg，黃色固體)，產率：60.0%。

MS m/z(ESI)：507.6[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.59(s,1H),7.39(s,3H),7.31(s,2H),7.26(s,2H),7.04(d,2H),7.00(s,1H),6.73-6.77(m,2H),6.36(d,1H),5.70(s,1H),3.32-3.43(m,1H),2.67-2.57(m,1H),2.42-2.32(m,1H),2.34(s,3H),1.63-1.52(m,1H),1.26(d,3H),1.28-1.21(m,2H),0.13-0.94(m,2H).

實施例36

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-環丙基苯基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸36

採用實施例10的合成路線，將第三步原料1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑替換為4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯，脫除第三丁氧羰基後製得標題產物36(30mg，黃色固體)。

MS m/z(ESI)：476.58[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.74(s,1H),7.66(d,1H), 7.59(s,1H),7.39(s,3H),7.31(s,2H),7.26(s,2H),7.04(d,2H),6.73-6.77(m,2H),6.36(d,1H),5.70(s,1H),3.32-3.43(m,1H),2.67-2.57(m,1H),2.42-2.32(m,1H),1.63-1.52(m,1H),1.26(d,3H),1.28-1.21(m,2H),0.13-0.94(m,2H).

實施例37

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2,4-二甲基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸37

採用實施例6的合成路線，將第一步原料2-乙基苯胺替換為2,4-二甲基苯胺製得標題產物37(60mg，黃色固體)。

MS m/z(ESI)：478.4[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.73(s,1H),7.66(d,1H),7.58(s,1H),7.38(s,3H),7.30(s,2H),7.24(s,1H),6.92(d,2H),6.71(s,1H),6.32(d,1H),6.66(d,1H),4.46(d,1H),3.93(s,3H),3.35(d,1H),2.28(s,3H),2.72(d,1H),2.17(s,3H),1.25(s,1H),1.04(d,3H).

實施例38

(E)-3-(4-((1S,3R)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-異丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸38

第一步

(R)-N-(1-(3-(苄基氧基)苯基)丙烷-2-基)-4-異丙基苯胺38a

將粗品28d(29g，85mmol)和對異丙基苯胺(20g，153mmol)加入反應瓶中，100℃條件下，攪拌反應2小時。冷卻至室溫，向反應液中加入150mL水，用乙酸乙酯萃取(300mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物38a(21g，黃色油狀物)，產率：70.0%。

第二步

(R)-3-(2-((4-異丙基苯基)胺基)丙基)苯酚38b

將38a(10.5g，29.2mmol)加入200mL甲醇中，加入鈀碳(10%，2g)，抽真空，充入氫氣，重複操作3次，攪拌反應12小時。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物38b(7g，紅色固體)，產率：88.6%。

第三步

(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-6-羥基-2-(4-異丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯38c

將38b(5g，18.6mmol)、4h(8.4g，37.2mmol)和三異丙基氯矽烷(7.2g，37.2mmol)加入到100mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，加熱至140℃，攪拌反應2小時。停止加熱，反應液減壓濃縮，向所得殘餘物中加入50mL水，攪拌均勻，用乙酸乙酯萃取(50mL×4)，合併有機相，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物38c(8.8g，黃色固體)，產率：100%。

第四步

(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(4-異丙基苯基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯38d

將38c(8.8g，18.6mmol)溶解於200mL二氯甲烷中，加入2,6-二甲基吡啶(3g，27.9mmol)，加畢冰浴冷卻至0℃，滴加三氟甲磺酸酐(6.82g，24.2mmol)，加畢撤去冰浴，室溫攪拌反應16小時。向反應液中加入100mL水淬滅反應，分液，水相用二氯甲烷萃取(150mL×3)有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物38d(3.5g，黃色固體)，產率：30.9%。

第五步

(E)-3-(4-((1S,3R)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-異丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯38e

將38d(1.6g，2.62mmol)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.87g，3.94mmol)和1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(190mg，0.26mmol)溶解於25mL的1,4-二

烷和水(V：V=4：1)的混合溶液中，加入碳酸鈉(555mg，5.24mmol)，120℃條件下，微波反應1小時。冷卻至室溫，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，有機相減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物38e(1.0g，黃色油狀物)，產率：69.0%。

MS m/z(ESI)：556.5[M+1]

第六步

將38e(1g，1.8mmol)溶解於30mL甲醇和四氫呋喃(V：V=1：2)的混合溶劑中，加入2M氫氧化鈉溶液(5.4mL，10.8mmol)，加畢，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，向所得殘餘物中加入50mL水，攪拌均勻，滴加2M鹽酸調節反應液pH為5，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物38(700mg，黃色固體)，產率：71.8%。

MS m/z(ESI)：542.5[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.93(s,1H),7.78(s,1H),7.36-7.43(m,3H),7.27-7.25(dd,1H),7.05-6.98(m,5H),6.94(d,1H),6.38(d,1H),6.11(s,1H),4.25-4.35(m,1H),4.18(q,2H),3.64(dd,1H),2.68-2.81(m,2H),1.47(t,3H),1.11-1.18(m,6H),0.96(d,3H).

實施例39

(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(4-異丙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸39

採用實施例38的合成路線，將第五步原料1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑替換為1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑製得標題產物39(330mg，黃色固體)。

MS m/z(ESI)：528.4[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.53(br,1H),8.09(s, 1H),7.82(s,1H),7.45-7.31(m,5H),7.06(d,2H),6.98-6.94(m,3H),6.58(d,1H),6.03(d,1H),4.37(s,1H),3.85(s,3H),3.58-3.51(m,1H),2.79-2.73(m,2H),1.13(d,6H),0.87(d,3H).

實施例40

(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(4-異丙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-苯基)丙烯酸40

採用實施例4的合成路線，將第三步原料4d替換為對異丙基苯胺製得標題產物40(60mg，淡黃色固體)。

MS m/z(ESI)：528.5[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.94(s,1H),7.78(s,1H),7.38-7.42(m,3H),7.27-7.25(dd,1H),7.05-6.98(m,5H),6.96(d,1H),6.38(d,1H),6.12(s,1H),4.25-4.35(m,1H),4.2(s,3H),3.64(dd,1H),2.68-2.81(m,2H),1.47(t,3H),1.11-1.18(m,6H).

實施例41

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-(第三丁基)苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸41

採用實施例1的合成路線，將第一步原料1b替換為對第三丁基苯胺製得標題產物41(15mg，黃色固體)。

MS m/z(ESI)：506.5[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.92(s,1H),7.79(s,1H),7.57(d,1H),7.43(s,4H),7.35-7.38(m,3H),7.17(d,2H),6.79(d,2H),6.38(d,1H),5.76(s,1H),4.54(m,1H),3.91(s,3H),3.40(dd,1H),2.80(dd,1H),1.24(s,9H),1.02(d,3H).

實施例42

(E)-3-(4-((1R,3R)-2-(4-異丙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸42

採用實施例33的合成路線，將第一步原料苯胺替換為對異丙基苯胺製得標題產物42(457mg，黃色固體)。

MS m/z(ESI)：492.6[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.74(s,1H),7.66(d,1H),7.59(s,1H),7.39(s,3H),7.31(s,2H),7.26(s,2H),7.04(d,2H),6.73-6.77(m,2H),6.36(d,1H),5.70(s,1H),3.95(s, 3H),3.32-3.43(m,1H),2.89-2.78(m,1H),2.67-2.57(m,1H),2.42-2.32(m,1H),1.26-1.20(m,9H).

實施例43

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸43

採用實施例1的合成路線，將第一步原料1b替換為4-(2,2,2-三氟乙基)苯胺製得標題產物43(40mg，黃色固體)。

MS m/z(ESI)：532.5[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.74(s,1H),7.66(d,1H),7.59(s,1H),7.39(s,3H),7.31(s,2H),7.26(s,2H),7.04(d,2H),6.73-6.77(m,2H),6.36(d,1H),5.70(s,1H),3.95(s,3H),3.32-3.43(m,1H),3.12-3.03(m,2H),2.67-2.57(m,1H),2.42-2.32(m,1H),1.26(d,3H).

實施例44

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-乙氧基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸44

採用實施例1的合成路線，將第一步原料1b替換為對乙氧基苯胺製得標題產物44(20mg，黃色固體)。

MS m/z(ESI)：494.6[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.74(s,1H),7.66(d,1H),7.59(s,1H),7.39(s,3H),7.31(s,2H),7.26(s,2H),7.04(d,2H),6.73-6.77(m,2H),6.36(d,1H),5.70(s,1H),4.09(q,2H),3.95(s,3H),3.32-3.43(m,1H),2.67-2.57(m,1H),2.42-2.32(m,1H),1.32(t,3H),1.26(d,3H).

實施例45

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2,4-二乙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸45

採用實施例1的合成路線，將第一步原料1b替換為2,4-二乙基苯胺製得標題產物45(53mg，黃色固體)。

MS m/z(ESI)：506.6[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.74(s,1H),7.66(d,1H),7.59(s,1H),7.39(s,3H),7.31(s,2H),7.26(s,2H),7.04(d,2H),6.73-6.77(m,1H),6.36(d,1H),5.70(s,1H),3.95(s,3H),3.32-3.43(m,1H),2.67-2.56(m,5H),2.42-2.32(m,1H),1.26(d,3H),1.22-1.16(m,6H).

實施例46

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸46

採用實施例1的合成路線，將第一步原料1b替換為對甲氧基苯胺製得標題產物46(50mg，黃色固體)。

MS m/z(ESI)：480.4[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.73(s,1H),7.66(d,1H),7.58(s,1H),7.38(s,3H),7.30(s,2H),7.24(s,1H),6.92(d,2H),6.71(d,2H),6.32(d,1H),6.66(d,1H),4.46(d,1H),4.36(s,3H),3.93(s,3H),3.35(d,1H),2.72(d,1H),1.25(s,1H),1.04(d,3H).

實施例47

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-(環丙基甲基)苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸47

採用實施例1的合成路線，將第一步原料1b替換為4-(環丙基甲基)苯胺(採用專利申請“US5455252A1”公開的方法製備而得)，製得標題產物47(120mg，黃色固體)。

MS m/z(ESI)：504.6[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.74(s,1H),7.66(d,1H),7.59(s,1H),7.39(s,3H),7.31(s,2H),7.26(s,2H),7.04(d,2H),6.73-6.77(m,2H),6.36(d,1H),5.70(s,1H),3.95(s,3H),3.32-3.43(m,1H),2.67-2.57(m,1H),2.54(d,2H),2.42-2.32(m,1H),1.26(d,3H),0.67-0.62(m,1H),0.33-0.27(m,2H),0.07-0.03(m,2H).

實施例48

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(4-異丙基苯基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸48

採用實施例7的合成路線，將第五步原料1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑替換為4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯，脫除第三丁氧羰基後製得標題產物48(130mg，黃色固體)。

MS m/z(ESI)：478.4[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.58(br,1H),8.02(s,2H),7.55-7.43(m,7H),6.99(d,2H),6.74(d,2H),6.43(d,1H),5.81(s,1H),4.59(br,1H),2.80-2.70(m,2H),1.24(s,2H),1.11(d,6H),0.94(d,3H)

實施例49

(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(4-異丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸49

採用實施例7的合成路線，將第五步原料1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑替換為1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑製得標題產物49(35mg，黃色固體)。

MS m/z(ESI)：[M+1]528.6

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.9(s,1H),8.80(s, 1H),8.20(s,1H),7.74(s,1H),7.57-7.63(m,3H),7.11-7.25(m,7H),6.67-6.71(m,2H),6.31-6.33(d,1H),5.18-5.22(m,1H),3.15-3.18(m,1H),2.85-2.88(m,1H),2.63-2.65(m,1H),2.35-2.37(m,1H),1.20-1.25(m,9H).

實施例50

(E)-3-(4-((1R,3S/1S,3R)-2-(2-乙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸50

第一步

2-乙基-N-(1-(3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)苯胺50b

將1a(820mg，5mmol)、2-乙基苯胺50a(0.75mL，6 mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(1.58g，7.5mmol)溶於30mL 1,2-二氯乙烷中，攪拌反應16小時。向反應液中加入30mL水淬滅反應，用二氯甲烷萃取(25mL×3)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物50b(0.8g，黃色油狀物)，產率：59.3%。

MS m/z(ESI)：270.1[M+1]

第二步

3-(2-((2-乙基苯基)胺基)丙基)苯酚50c

冰浴下，將50b(800mg，2.97mmol)溶解於20mL二氯甲烷中，滴加6mL 1M三溴化硼的二氯甲烷溶液，加畢，室溫攪拌反應16小時。向反應液中加入15mL水淬滅反應，減壓濃縮，殘留物用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗品標題產物50c(500mg，黃色固體)，產物不經純化直接用於下一步反應。

第三步

(E)-3-(4-((1R,3S/1S,3R)-6-羥基-2-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯50d

將粗品50c(400mg，1.57mmol)，1e(596mg，3.13mmol)和三異丙基氯矽烷(1.51g，7.83mmol)加入到10mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，加熱至120℃，攪拌反應3小時。停止加熱，向反應液中加入20mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物50d(440mg，黃色固體)，產率：65.7%。

MS m/z(ESI)：428.3[M+1]

第四步

(E)-3-(4-((1R,3S/1S,3R)-2-(2-乙基苯基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯50e

將50d(440mg，1.03mmol)和2,6-二甲基吡啶(165mg，1.54mmol)溶解於50mL二氯甲烷中，冷卻至0℃，滴加三氟甲烷磺酸酐(436mg，1.54mmol)於上述反應液，室溫條件下，反應12小時。向反應液中加入20mL水淬滅反應，二氯甲烷萃取(50mL×2)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物50e(176mg，淡黃色固體)，產率：30.6%。

MS m/z(ESI)：560.2[M+1]

第五步

(E)-3-(4-((1R,3S/1S,3R)-2-(2-乙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯50f

將50e(101mg，0.18mmol)，1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(56mg，0.27mmol)，1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(13mg，0.018mmol)溶解於3.6mL的1,4-二

烷和水(V：V=5：1)的混合溶液中，加入0.18mL 2N碳酸鈉溶液，加畢，120℃微波反應40分鐘。冷卻至室溫，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物50f(80mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：492.3[M+1]

第六步

將50f(80mg，0.16mmol)溶解於5mL甲醇中，加入0.4mL的2N氫氧化鈉溶液，加畢，攪拌反應16小時。滴加1M鹽酸至反應液pH至3，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物50(44mg，黃色固體)，產率：56.4%。

MS m/z(ESI)：478.5[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.76(s,1H),7.62(d,1H),7.59(s,1H),7.31-7.27(m,5H),7.26-7.24(m,1H),7.17-7.13(m,2H),7.05-7.03(m,1H),7.01-6.98(m,1H),6.76(d,1H),6.31(d,1H),5.67(s,1H),3.95(s,3H),3.72-3.67(m,1H),3.58-3.56(m,1H),2.93-2.87(m,1H),2.75-2.63(m,2H),1.17(t,3H),1.09(d,3H).

實施例51

(E)-3-(4-(2-(4-乙基苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸51

第一步

N-(4-乙基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)乙醯胺51a

將5a(1.77g，10.65mmol)、1b(1.29g，10.65mmol)、1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(2.45g，12.78mmol)和4-二甲胺基吡啶(130mg，1.07mmol)加入20mL N,N-二甲基甲醯胺中，攪拌反應18小時，加入30mL水，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物51a(2.35g，類白色固體)，產率：81.9%。

第二步

4-乙基-N-(3-甲氧基苯乙基)苯胺51b

將四氫鋁鋰(1.33g，34.90mmol)懸浮於50mL四氫呋喃中，加入51a(2.35g，8.73mmol)，攪拌反應18小時。加水淬滅，過濾，濾餅用二氯甲烷洗，合併濾液，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物51b(1.68g，黃色油狀物)，產率：75.3%。

MS m/z(ESI)：256.2[M+1]

第三步

3-(2-((4-乙基苯基)胺基)乙基)苯酚51c

將51b(1.68g，6.58mmol)溶解於50mL二氯甲烷中，冷卻至-78℃，滴加1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(13.2mL，13.20mmol)，加畢，升至室溫攪拌反應16小時。向反應液中加入2mL 2M的鹽酸溶液淬滅反應，加5mL水，有固體析出，過濾，用二氯甲烷洗滌濾餅，固體乾燥得到標題產物51c(1.19g，黃色固體)，產率：74.8%。

MS m/z(ESI)：242.1[M+1]

第四步

(E)-3-(4-(2-(4-乙基苯基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯51d

將51c(367mg，1.52mmol)、1e(578mg，3.04mmol)和三異丙基氯矽烷(1.47g，7.60mmol)加入到10mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加畢，加熱至120℃，攪拌反應3小時。停止加熱，反應液溫度冷卻至室溫，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，有機相用30mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物51d(437mg，黃色固體)，產率：69.5%。

MS m/z(ESI)：414.2[M+1]

第五步

(E)-3-(4-(2-(4-乙基苯基)-6-(三氟甲磺醯基氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯51e

將51d(437mg，1.06mmol)溶解於50mL二氯甲烷中，加入2,6-二甲基吡啶(170mg，1.59mmol)，加畢，冰浴冷卻至0℃，滴加三氟甲磺酸酐(447mg，1.59mmol)，加畢撤去冰浴，室溫攪拌反應16小時。向反應液中加入30mL水淬滅反應，分液，用無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物51e(359mg，淺黃色固體)，產率：62.2%。

MS m/z(ESI)：546.2[M+1]

第六步

(E)-3-(4-(2-(4-乙基苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯51f

將51e(359mg，0.66mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(205mg，0.99mmol)，1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(48mg，0.07mmol)溶解於12mL的1,4-二

烷和水(V：V=5：1)的混合溶液中，加入2M碳酸鈉溶液(0.66mL，1.32mmol)，加畢，120℃微波反應40分鐘。冷卻至室溫，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物51f(190mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：478.3[M+1]

第六步

將粗品51f(190mg，0.40mmol)溶解於5mL甲醇中，加入2M氫氧化鈉溶液(1mL，2mmol)，加畢，攪拌反應16小時。滴加1M鹽酸調節反應液pH至4，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，用10mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物51(141mg，黃色固體)，產率：76.6%。

MS m/z(ESI)：464.5[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.91(s,1H),7.79(s,1H), 7.59(d,1H),7.43(d,2H),7.36(d,2H),7.25-7.20(m,3H),7.02(d,2H),6.81(d,2H),6.40(d,1H),5.79(s,1H),3.91(s,3H),3.65-3.61(m,1H),3.46-3.40(m,1H),2.99-2.93(m,2H),2.55-2.49(dd,2H),1.16(t,3H).

實施例52

(E)-3-(4-((1R,3S/1S,3R)-2-(4-乙基苯基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸52

採用實施例50的合成路線，將第一步原料50a替換為4-乙基苯胺製得標題產物52(58mg，黃色固體)。

MS m/z(ESI)：478.5[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.77(s,1H),7.60(s,1H),7.45-7.36(m,4H),7.33-7.28(m,2H),7.18(s,1H),7.10-7.04(m,3H),6.83(d,2H),6.40(d,1H),5.62(s,1H),3.96(s,3H),3.83-3.80(m,1H),2.88-2.85(m,1H),2.67-2.54(m,3H),1.32(d,3H),1.20(t,3H).

實施例53

(E)-3-(4-(2-(4-氟苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸53

採用實施例51的合成路線，將第一步原料1b替換為4-氟苯胺製得標題產物53(108mg，黃色固體)。

MS m/z(ESI)：453.5[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.92(s,1H),7.80(s,1H),7.60(d,1H),7.46(d,2H),7.39-7.36(m,2H),7.25-7.18(m,3H),6.94-6.84(m,4H),6.41(d,1H),5.76(s,1H),3.91(s,3H),3.66-3.60(m,1H),3.45-3.39(m,1H),3.03-2.97(m,2H).生物學評價

以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。

測試例1本發明化合物對E與ER的結合的抑制作用

1、實驗目的

本發明化合物對E(estrogen，雌激素)與ER(estrogen receptor，雌激素受體)的結合具有抑制作用，從而阻斷E和ER的複合物與ERE(雌激素應答元件)結合，繼而阻斷了下游的螢光素酶蛋白的表達。

體外化合物對E與ER結合作用的抑制效果藉由以下的方法進行測試。

本實驗的目的是為了測試化合物對E與ER結合的抑制作用，根據IC₅₀大小評價化合物的體外活性。

2、實驗材料及儀器 2.1 實驗儀器

2.2 實驗材料

3、實驗方法

將ERE選殖至螢光素酶基因的上游，藉由轉染MCF-7(中國科學院典型培養物保藏委員會細胞庫，TCHu74)，挑選出MCF-7/ERE-螢光素酶單純株細胞。在96孔板中用含10% charcoal stripped FBS(Moregate，FBSF)，1%丙酮酸鈉(sigma，S8636)，1%非必需胺基酸(sigma，M7145)和500μg/ml G418的MEM(hyclone，SH30024.01B)培養基接種MCF-7/ERE-螢光素酶細胞，接種密度為30,000個細胞/孔，細胞在37℃，5% CO₂條件下培養。將藥物配置成20mM的儲存液，用100%DMSO以10倍梯度稀釋，再用培養基稀釋20倍。細胞培養24小時後去掉培養基，每孔加入0.1nM雌二醇(sigma，E2758)和10μl用培養基稀釋好的藥物，對照組加入DMSO，輕輕振盪混勻。放置37℃、5%CO₂培養箱中培養，24小時後棄去細胞培養液，加入50μL/well配製好的螢光素酶受質(promega，E6110)，室溫避光放置10-15min，測定化學發光信號值。

4、測試結果

本發明中化合物對E與ER的結合的抑制作用藉由以上的試驗進行測定，用Graghpad Prism對化學發光信號值與化合物的對數濃度作圖，測得的IC₅₀值見表1。

結論：本發明化合物對E與ER的結合具有明顯的抑制作用。

測試例2本發明化合物對MCF7細胞增殖的抑制效應

1、實驗目的

本實驗的目的是採用ATP法測試本發明化合物對MCF7細胞增殖活性的抑制作用，根據IC₅₀大小評價化合物的體外活性。

2、實驗試劑和材料

3、實驗方法

在96孔板中接種MCF-7(中國科學院典型培養物保藏委員會細胞庫，TCHu74)細胞，培養基為含10% FBS(Gibco，10099-141)，1%丙酮酸鈉(sigma，S8636)，1%非必需胺基酸(sigma，M7145)的MEM(hyclone，SH30024.01B)培養基，接種密度為4,000個細胞/孔，細胞在37℃，5% CO₂條件下培養。將化合物配置成20mM的儲存液，用100%DMSO梯度稀釋成1000成終濃度，再用含2%FBS的培養基稀釋20倍。培養24小時後去掉培養基，每孔加入90μl含2%FBS的培養基和10μl藥物，對照組加入10μl DMSO，輕輕振盪混勻，空白組只含100μl 2%FBS培養基，放置37℃、5%CO₂培養箱中培養，72小時後每孔加入50μl混合後的Cell Titer-Glo(Promega，G7571)，振盪混勻，室溫放置10min，測定化學發光信號值，將100nM化合物AZD9496對MCF-7的增殖抑制作用設為100%，其他化合物的最大抑制率=(化學發光信號值 _陰性對照-化學發光信號值_{化合物100nM})/(化學發光信號值_陰性對照-化學發光信號值_{AZD9496 100nM})×100%，陰性對照為0.5% DMSO孔。

4、資料分析

用Graghpad Prism對化學發光信號值與化合物的對數濃度作圖，得出化合物的IC₅₀值。結果參見表2。

結論：本發明化合物對MCF7細胞增殖具有明顯的抑制作用。

測試例3 本發明化合物對ER α降解作用

1、實驗目的

測試本發明化合物引起ER降解作用，該方法用來測定本發明化合物對ER的降解作用。

2、實驗材料及儀器

BioTek Synergy HT平板閱讀器

MCF-7細胞系(TCHu 74，中國科學院典型培養物保藏委員會細胞庫)

ER α Duoset Kit(#DYC5715E，R&D System)

3、實驗方法

MCF-7細胞培養在DMEM/F-12+10% FBS培養基中。

實驗第一天，將MCF-7用DMEM/F-12培養基+10%活性碳處理FBS重懸，並以50000細胞/孔接種於48孔板中培養22-24小時。

實驗第二天，將待測化合物稀釋至培養基中加入48孔板中；ER α捕獲抗體用PBS稀釋至1ug/ml，以100ul/孔加入96孔板中，封板並在室溫條件包被過夜。

實驗第三天，將包被過的96孔板用PBS洗2次，加入110ul/孔封閉液(1% BSA溶於PBS)，室溫封閉1小時。48孔板用PBS洗1次，吸掉殘餘液體，向每孔加入60ul裂解液(6M尿素、1mM EDTA、0.5% TritonX-100、1mM PMSF、蛋白酶抑制劑混合物(Protease Inhibitor cocktail))於冰上裂解15分鐘後，加入稀釋液(1mM EDTA，0.5% TritonX-100溶於PBS)；將細胞稀釋後的裂解液以100ul每孔轉入封閉完畢的96孔板中，室溫孵育2小時；用洗液(PBST)洗板4次後加入稀釋的一抗，孵育1小時後，將96孔板洗4次加入二抗孵育30分鐘；用洗液洗板後加入TMB顯色15分鐘後用1M硫酸終止反應讀取450nm光吸收，將化合物AZD9496在3μM的降解作用設為100%，其他化合物的Emax=(OD_陰性對照-OD_{化合物3μM})/(OD_陰性對照-OD_{AZD9496 3μM})×100%，陰性對照為DMSO孔。

4、測試結果

本發明化合物對ER α降解作用所測得的EC₅₀值見表3。

結論：本發明化合物對ER α有明顯的降解作用，同時本發明化合物相比陽性AZD-9496對ER α降解的Emax(%)值有顯著升高。

藥物代謝動力學評價

測試例4、本發明實施例1、7、8、10、11、14、16、

39和42化合物的藥物代謝動力學測試 1、摘要

以BALB/C裸鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了BALB/C裸鼠灌胃給予實施例1、7、8、10、11、14、16、39和42化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本發明化合物在BALB/C裸鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥物動力學特徵。

2、試驗方案 2.1 試驗藥品

實施例1、7、8、10、11、14、16、39和42化合物

2.2 試驗動物

BALB/C裸鼠81隻，雌性，分成9組，購自上海西普爾-必凱實驗動物有限公司，動物生產許可證號：SCXK(滬)2008-0016。

2.3 藥物配製

稱取適量樣品，加入09% PEG400+0.5% tween 80+0.5% PVP+90%的0.5%CMC水溶液，按順序依次加入。

2.4 給藥

BALB/C裸鼠81隻，雌性，平均分成9組；禁食一夜後分別灌胃給藥，給藥體積0.2ml/10g。

3、操作

Balb/C裸鼠81隻，雌性；禁食一夜後灌胃給藥。於給藥後0.5,1.0,2.0,4.0,6.0,8.0,11.0,24.0h採血0.1ml(每個時間點3只動物)，置於肝素化試管中，3500rpm離心 10min分離血漿，於-20℃保存。

採用液相色譜-串聯質譜法(LC/MS/MS)測定血漿和給藥溶液中的原形藥物濃度。

4、BALB/C裸鼠藥物代謝動力學參數結果

本發明實施例1、7、8、10、11、14、16、39和42化合物的藥物代謝動力學參數如下：

結論：本發明化合物的藥物代謝吸收良好，具有明顯的藥物代謝吸收效果。

Claims

一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中：環A為吡唑基或噻唑基；環B為苯基；R¹各自相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、含有1至6個碳原子的烷基、含有1至6個碳原子的鹵代烷基、含有1至6個碳原子的羥烷基、含有1至6個碳原子的烷氧基、胺基、鹵素、氰基、羥基和硝基；R²各自相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、含有1至6個碳原子的烷基、含有1至6個碳原子的鹵代烷基、含有1至6個碳原子的羥烷基、含有1至6個碳原子的烷氧基、胺基、包含3至6個碳原子的環烷基、鹵素、氰基和羥基；其中該含有1至6個碳原子的烷基和包含3至6個碳原子的環烷基視需要被選自含有1至6個碳原子的烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、含有1至6個碳原子的羥烷基、含有1至6個碳原子的烷氧基和包含3至6個碳原子的環烷基中的一個或多個取代基所取代；R³各自相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、含有1至6個碳原子的烷基、含有1至6個碳原子的鹵代烷基、含有1至6個碳原子的羥烷基、含有1至6個碳原子的烷氧基、胺基、鹵素、氰基和羥基；R⁴各自相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、含有1至6個碳原子的烷基、含有1至6個碳原子的氘代烷基、含有1至6個碳原子的鹵代烷基、含有1至6個碳原子的羥烷基、含有1至6個碳原子的烷氧基、胺基、鹵素、氰基和羥基；R⁵為氫原子或含有1至6個碳原子的烷基；R⁶為氫原子或含有1至6個碳原子的烷基；m為0、1、2或3；n為0、1、2、3或4；x為0、1、2或3；且y為0、1、2、3、4或5。
如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用鹽，其視需要為通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中：環B、R¹至R⁶、m、n和y如申請專利範圍第1項中所定義。
如申請專利範圍第2項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用鹽，其視需要為通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中：R¹至R⁶、m、n和y如申請專利範圍第1項中所定義。
如申請專利範圍第3項所述的通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用鹽，其視需要為通式(III-1)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中：R¹至R⁶、m、n和y如申請專利範圍第1項中所定義。
如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用鹽，其中，R¹為氫原子或鹵素。
如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用鹽，其中R²選自氫原子、鹵素、含有1至6個碳原子的烷基、含有1至6個碳原子的鹵代烷基、含有1至6個碳原子的烷氧基和包含3至6個碳原子的環烷基，其中，該含有1至6個碳原子的烷基進一步視需要被選自鹵素、含有1至6個碳原子的烷氧基和包含3至6個碳原子的環烷基中的一個或多個取代基所取代。
如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用鹽，其中，R³為氫原子。
如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用鹽，其中，R⁴選自氫原子、含有1至6個碳原子的氘代烷基、含有1至6個碳原子的鹵代烷基或含有1至6個碳原子的烷基。
如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用鹽，其中，R⁶為氫原子。
如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用鹽，其中，該化合物選自：
一種通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中：R為含有1至6個碳原子的烷基或包含3至6個碳原子的環烷基，其中，該含有1至6個碳原子的烷基和包含3至6個碳原子的環烷基視需要被選自含有1至6個碳原子的烷基、鹵素、胺基、氰基、羥基、含有1至6個碳原子的烷氧基、羧基和包含3至6個碳原子的環烷基中的一個或多個取代基所取代；環A、環B、R¹至R⁶、m、n、x和y如申請專利範圍第1項中所定義。
一種製備根據通式(I)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽的方法，該方法包括：
通式(IV)化合物在鹼性條件下水解得到通式(I)化合物；其中：R為含有1至6個碳原子的烷基或包含3至6個碳原子的環烷基，其中該含有1至6個碳原子的烷基和包含3至6個碳原子的環烷基視需要被選自含有1至6個碳原子的烷基、鹵素、胺基、氰基、羥基、含有1至6個碳原子的烷氧基、羧基和包含3至6個碳原子的環烷基中的一個或多個取代基所取代；環A、環B、R¹至R⁶、m、n、x和y如申請專利範圍第1項中所定義。
一種醫藥組成物，其含有治療有效量的如申請專利範圍第1至10項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
一種申請專利範圍第1至10項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽或申請專利範圍第13項所述的醫藥組成物的用途，係用在製備雌激素受體調節劑。
一種申請專利範圍第1至10項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽或申請專利範圍第13項所述的醫藥組成物的用途，係用在製備預防和/或治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症的藥物。
如申請專利範圍第15項所述的用途，其中，該雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症選自癌症、中樞神經系統缺陷、心血管系統缺陷、血液系統缺陷、免疫及炎症疾病、易感性感染、代謝缺陷、神經缺陷、精神缺陷和生殖缺陷。
如申請專利範圍第16項所述的用途，其中，該癌症選自乳腺癌、子宮癌、皮膚癌、前列腺癌、卵巢癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、血友病和白血病。
如申請專利範圍第17項所述的用途，其中該癌症選自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌或子宮癌。
如申請專利範圍第17或18項所述的用途，其中該子宮癌為子宮內膜癌或宮頸癌。
如申請專利範圍第18項所述的用途，其中該癌症為乳腺癌。
一種如申請專利範圍第1至10項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用鹽的用途，其係用在製備治療哺乳動物中的骨癌、乳腺癌、結直腸癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮癌、肺癌、平滑肌瘤、酒精中毒、偏頭痛、心血管疾病、格雷夫斯病、關節炎、多發性硬化、肝硬化、慢性肝病、膽汁淤積、尿道下裂、肥胖症、骨質減少、阿爾茨海默病、帕金森病、眩暈、注意力缺陷伴多動障礙、癡呆、精神病、子宮內膜異位症或不育症疾病的藥物。
如申請專利範圍第21項所述的用途，其中該子宮癌為子宮內膜癌或宮頸癌，平滑肌瘤為子宮平滑肌瘤，心血管疾病選自主動脈瘤、心肌梗死易感性、主動脈瓣硬化、冠狀動脈疾病、高血壓或深靜脈血栓形成，關節炎為骨關節炎，慢性肝病為乙型肝炎，骨質減少為骨質疏鬆症，精神病為神經性厭食或嚴重抑鬱障礙。
一種如第13項所述的醫藥組成物的用途，其係用在製備治療哺乳動物中的骨癌、乳腺癌、結直腸癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮癌、肺癌、平滑肌瘤、酒精中毒、偏頭痛、心血管疾病、格雷夫斯病、關節炎、多發性硬化、肝硬化、慢性肝病、膽汁淤積、尿道下裂、肥胖症、骨質減少、阿爾茨海默病、帕金森病、眩暈、注意力缺陷伴多動障礙、癡呆、精神病、子宮內膜異位症或不育症疾病的藥物。
如申請專利範圍第23項所述的用途，其中該子宮癌為子宮內膜癌或宮頸癌，平滑肌瘤為子宮平滑肌瘤，心血管疾病選自主動脈瘤、心肌梗死易感性、主動脈瓣硬化、冠狀動脈疾病、高血壓或深靜脈血栓形成，關節炎為骨關節炎，慢性肝病為乙型肝炎，骨質減少為骨質疏鬆症，精神病為神經性厭食或嚴重抑鬱障礙。