CN111205188A - 环烷烃化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了环烷烃化合物的制备方法。具体而言，本发明提供了利用一种新环烷烃构造方法制备式I所示化合物，该制备方法更加绿色环保。
Description
技术领域
本发明属于化学领域，涉及一种环烷烃化合物的制备。
背景技术
环丙基是比较常见结构单元，在药物活性分子中，常常作为与药物活性相关的单元修饰分子结构。
WO2017107754公开新一代的高效低毒的针对雌激素信号通路的SERD。针对阿斯利康公司开发的AZD-9496化合物，该新型结构的SERD在对E与ER的结合的抑制作用、ER降解和MCF7细胞增殖等方面都表现出良好的活性，特别在ER降解的Emax值方面，具有更为突出的优势。具体结构如下：
常规制备环丙基结构化合物的方法，如烯烃与重氮甲烷(TetrahedronLett.1993,34,281)、硫叶利德(Synlett 1991,56；)或其它类似试剂反应的方法(J.Am.Chem.Soc.,1997,119(13),pp3171–3172，Synth.Commun.1996,26,1371)，Stille、Grignard或Nyigi等偶联反应可化合物中直接引入环丙基结构(J.Org.Chem.1977,42,1821.)。
Wallace等人(Tetrahedron Letters 43(2002)6987–6990)报道了Suzuki偶联反应制备系列环丙基结构化合物，
但上述环丙基化合物的制备方法多用到重金属催化剂，制约了环丙基化合物的放大生产；同时，重金属的使用也给后期药物活性分子质量研究和控制带来麻烦。为此，药物研究者需要开发新的绿色环保的环丙基化合物的制备方法。
发明内容
本发明提供了一种用于制备式I化合物的方法，
包括：式ID化合物转化为式I化合物的步骤，
其中，R1、R2各自相同或不同，各自独立地选自氢原子、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、卤素、氰基、羧基、醛基、硝基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基、环烷基、羧基、醛基、硝基、杂环基、芳基或杂芳基中一个或多个取代基所取代；L选自卤素、氰基、C(O)2R3、S(O)2R3；
R3选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2或3；
w为1、2、3或4。
在一些实施方案中，式ID化合物通过一步或一步以上反应转化为式I化合物。
在一些实施方案中，其中所述式ID化合物为
其制备方法包括：式ID1化合物反应得式I化合物的步骤，
其中，R1、R2、m、n和w如式I化合物中所定义，R4选自氢原子、烷基、环烷基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、羧基、硝基、杂环基、芳基或杂芳基中一个或多个取代基所取代。
进一步地，式ID1化合物在碱性条件下进行反应。
在一些实施方案中，所述碱选自氟化钾。
在另一些实施方案中，所述反应溶剂为非质子性溶剂，所述溶剂选自如二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺。
在可选实施方案中，所述反应条件为氟化钾/二甲亚砜。选用该反应条件，能有效脱除化合物中羧基结构，进而得到环烷烃化合物。
在优选实施方案中，本发明中脱羧反应温度50～150℃，可以为50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150℃。
在另一些实施方案中，其中所述式ID为
其制备方法包括：式ID2化合物反应得式I化合物的步骤，
其中，R1、R2、m、n和w如式I化合物中所定义，R4如式ID1化合物中所定义。
进一步地，式ID2化合物在还原剂条件下进行反应，所述还原剂选自金属镁、金属锌；所述反应溶剂选自质子溶剂，包括但不限于甲醇；所述反应温度选自10～90℃，可以为10、20、30、40、50、60、70、80、90℃。
为了保证反应高效、高质进行，我们对常规质子溶剂进行了筛选，发现甲醇非常适合前述式ID2化合物的还原反应体系，不仅有效提供质子，还可以有效避免发明过程副反应的发生。
另一方面，本发明制备式I化合物的方法还包括式IC化合物转化为式ID化合物的步骤，
其中，R1、R2、m、n、w、L如式I化合物中所定义。
在一些实施方案中，所述式ID化合物为
其制备方法包括：式IC1化合物在碱性条件下与式E化合物反应得式IC-1化合物，随后式IC-1转化为式ID1化合物的步骤，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯，
其中，X1、X2相同或不同，各自独立选自卤素、磺酰氧基，所述磺酰氧基优选自-OTs、-OMs、-OTf。
在另一些实施方案中，所述式ID化合物为
其制备方法包括式IC2化合物在碱性条件下与式E化合物反应得式ID2化合物的步骤，所述碱优选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯，
其中，X1、X2相同或不同，各自独立选自卤素、磺酰氧基，所述磺酰氧基优选自-OTs、-OMs、-OTf。
在一些实施方案中，IC2化合物与式E化合物反应所用溶剂为极性非质子性溶剂，包括但不限于N,N–二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺。
在一些实施方案中，本发明中式I化合物为
其制备方法包括式IC1-a化合物与1,2-卤素乙烷反应得式IC1-b化合物，式IC1-b化合物水解得式IC1-c化合物，随后式IC1-c化合物脱羧基得式I-1化合物，
或者，包括式IC2-a化合物与1,2-卤素乙烷反应得式IC2-b化合物，随后式IC2-b化合物脱磺酰基得式I-1化合物，
另一方面，在优选实施方案中式I化合物选自
其中，X为卤素，氟、氯、溴或碘，优选溴或碘。
在另些实施方案中，制备式I-1A化合物的方法，选自：
方法一：
或者，方法二：
其中，R4为甲基或苯基。
本发明还提供了一种用于制备式II化合物的方法，
包括前述制备式I化合物的方法步骤，以及式I化合物转化为式II化合物的步骤，
或者，包括式ID化合物转化为式IID化合物，随后式IID化合物转化为式II化合物的步骤，
其中，R5为氨基，R1、R2、m、n和w如式I化合物所示。
在一些实施方案中，式II化合物为
其制备方法包括前述制备式I-I化合物的方法步骤，以及式I-1化合物还原的步骤，
在一些实施方案中，式II化合物为
其制备方法包括：式ID-1化合物经还原得式IID-1化合物，随后式IID-1脱羧基得式II-1化合物的步骤，
其中，R4如式I化合物中所述。
在一些实施方案中，式II化合物为
其制备方法包括：式ID-2化合物经还原得式IID-2化合物，随后式IID-2化合物脱磺酰基得式II-1化合物的步骤，
在另一些实施方案中，本发明中式II化合物选自
一些可选实施方案提供制备式II-1A化合物的方法，包括：
方法一：
或者，方法二：
或者，方法三：
或者，方法四：
在本发明中还原硝基所用还原剂选自但不限于连二亚硫酸钠、铁粉、Na2S或Pd/C。具体反应条件可以参考Journal of the American Chemical Society,2016,138,8533，并相关内容引入本文中。
本发明还提供了制备式28化合物的方法，包括前述制备方法的步骤，以及式II-1A化合物转化为式28化合物的反应步骤，
式II-1A化合物转化为式28化合物工艺条件可参考WO2017107754A中相关内容，并将相关内容引入本发明中以示说明。
本发明还提供了由前述方法制备所得式I化合物或由前述方法制备所得式II化合物在制备雌性激素激动/抗结剂中的应用。
在一些实施方案中，所述雌性激素激动/抗结剂选自
发明详述
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至6个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，优选哌啶基、吡咯烷基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基，优选苯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基；更优选为吡唑基或噻唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“醛基”指-CHO。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本发明所用物料或溶剂均可通商业途径获得，也可参照WO2017107754中方法制备获得。
本发明化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(移R以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
本发明化合物纯度是通过HPLC来确定的。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，本发明的实质和范围并不局限于此。
实施例1
在茄型瓶中依次加入化合物1(20.0g)、1,2-二溴乙烷(27.8g)、DMF(200mL)和无水碳酸钾(42.6g)，将反应瓶置于40℃油浴下搅拌至反应完全，自然冷却，把反应液缓慢加入到2N的稀盐酸水溶液(400mL)中，析出大量固体，抽滤，滤饼用水洗涤，得到95.0克粗品，纯度94.2％。
产物1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23-8.21(m,2H),7.45-7.43(m,2H),1.93-1.89(m,2H),1.56-1.52(m,2H).
实施例2
在茄型瓶中加入实施例1所得的化合物2粗品(95.0g)，然后加入320mL硫酸水溶液(50％)，将反应瓶置于110℃油浴中搅拌反应至完全，然后降至室温，加入20mL的水，将反应瓶放入冰水浴中搅拌30min，抽滤，滤饼用水洗涤，真空干燥，得到23.0g固体产物，纯度96.1％，两步收率90.0％。
产物1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(br s,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),1.78-1.75(m,2H),1.33-1.30(m,2H).
实施例3
在茄型瓶中加入实施例2所得的化合物3(23.0g)，KF(25.8g)，DMSO(230mL)，搅拌溶解后置于80℃油浴中搅拌反应至完全，自然降至室温，冰水冷却，搅拌，过滤，然后加水，分层，收集有机相。有机相经洗涤，干燥，过滤，浓缩得10.8g产品，纯度98.3％，收率60％。
实施例4
在茄型瓶中加入化合物3(30mg)，用水(1.5mL)/二氧六环(1.5mL)溶解，然后加入一水合氢氧化锂(26mg)，加热至105℃回流2.5h，取样检测，LC-MS显示原料未反应。
实施例5
在茄型瓶中加入化合物9(10mg)，二甲亚砜(1.5mL)搅拌溶解，加入0.4mL饱和氯化钠水溶液，加热至140℃反应2h，取样检测，LC-MS显示原料未反应。
实施例6
在茄型瓶中加入化合物3(20mg)，二甲亚砜(0.5mL)溶解，加入三乙胺(11mg)，在油浴90℃搅拌反应2h，取样检测，TLC显示原料未反应。
实施例7
在茄型瓶中加入化合物3(18mg)，二甲亚砜(1mL)，溶解后加入氢氧化钾(11mg)，在油浴130℃反应4h，取样检测，TLC显示原料变坏，无产物。
实施例8
在氮气保护下，在茄型瓶中加入化合物3(20mg)，二甲亚砜(1mL)，溶解后加入氯化锂(6mg)，在油浴200℃反应8h，取样检测，TLC显示原料未反应。
实施例9
在氮气保护下，在茄型瓶中加入化合物3(20mg)，N-甲基吡咯烷酮(1mL)溶解，然后加入N,N'-二异丙基乙胺(11mg)，在油浴130℃反应1h，取样检测，TLC显示原料未反应。
实施例10
在氮气保护下，在茄型瓶中加入化合物3(20mg)，二甲基乙酰胺(2mL)溶解，在油浴130℃搅拌反应7.5h，取样检测，TLC显示原料未反应。
实施例11
在氮气保护下，在茄型瓶中加入化合物3(20mg)，二甲亚砜(1mL)溶解，加入醋酸铜(4mg)，在油浴130℃搅拌反应3.5h，取样检测，TLC显示原料未反应。
实施例12
在茄型瓶中加入化合物3(20mg)，乙酸(0.13mL)溶解，然后加入水(0.64mL)，硫酸(0.08mL)，在油浴130℃搅拌反应3h，取样检测，TLC显示原料未反应。
实施例13
在氮气保护下，在茄型瓶中加入化合物3(20mg)，三乙胺(1mL)，在90℃油浴中搅拌反应2h，固体不溶，取样检测，TLC显示原料未反应。
实施例14
在茄型瓶中依次加入实施例3所得的化合物4(16.2g)、硫化钠(47.7g)、氯化铵(7.96g)、水(72mL)和乙醇(162mL)，将反应瓶置于85℃油浴中搅拌反应至完全，旋去乙醇，加入150mL的水，用MTBE萃取，有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到12.1g油状物，纯度99.0％，收率91.5％。
产物1HNMR(400MHz,CDCl3)缩得到，过滤，然后加水，分层，收集有机相。有机相经洗涤，干燥，过滤，浓缩得56-1.52br s,2H),1.85-1.78(m,1H),0.89-0.84(m,2H),0.61-0.57(m,2H)。
实施例15
在茄型瓶中加入化合物6(21.3g)、1,2-二溴乙烷(8.0mL)和N,N-二甲基酰胺(240mL)搅拌溶解，然后加入氢氧化钠固体(7.7g)，置于50℃油浴中搅拌反应至完全。将反应液降至室温，倒入3L水中，减压抽滤，得18.8g固体粉末，纯度93.0％，收率80.7％。
产物1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07-8.05(m,2H),7.64-7.60(m,1H),7.52-7.49(m,2H),7.47-7.42(m,2H),7.35-7.31(m,2H),2.08-2.05(m,2H),1.34-1.29(m,2H).
实施例16(两步法)
称取实施例5所得化合物7(154.3mg),加入5mL无水乙醇，再加入瑞尼镍(146.8mg)。抽换氢气三次，加热回流6小时后冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩。在氮气分下，将所得浓缩物和活化的镁屑(245.8mg)、5mL无水甲醇加入反应瓶中，置55℃油浴中搅拌反应至完全，然后加甲醇稀释，硅藻土过滤，浓缩，柱层析纯化得产物43mg，纯度96.0％，两步收率64％。
产物1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.58-7.51(m,3H),7.42-7.38(m,2H),6.91-6.88(m,2H),6.50-6.47(m,2H),3.71(br s,2H),1.93-1.89(m,2H),1.21-1.18(m,2H)。
Claims (14)
1.用于制备式I化合物的方法，
包括：式ID化合物转化为式I化合物的步骤，
其中，R1、R2各自相同或不同，各自独立地选自氢原子、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、卤素、氰基、羧基、醛基、硝基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、氰基、羟基、烷氧基、环烷基、羧基、醛基、硝基、杂环基、芳基或杂芳基中一个或多个取代基所取代；L选自卤素、氰基、C(O)2R3、S(O)2R3；
R3选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2或3；
w为1、2、3或4。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述式ID化合物为
包括：式ID1化合物反应得式I化合物的步骤，
其中，R1、R2、m、n和w如权利要求1所定义，R4选自氢原子、烷基、环烷基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、羧基、硝基、杂环基、芳基或杂芳基中一个或多个取代基所取代。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述式ID为
包括：式ID2化合物反应得式I化合物的步骤，
其中，R1、R2、m、n和w如权利要求1所定义，R4如权利要求2所定义。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述反应的条件选自氢化钾、氢化钠和含氟无机盐，优选含氟无机盐，更优选氟化钾；所述反应溶剂优选自二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺。
5.如权利要求3所述的方法，其中所述反应在还原剂条件下进行，所述还原剂选自金属镁、金属锌。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述还原剂条件中还含有醇，所述的醇选自甲醇、乙醇和异丙醇，优选甲醇。
7.如权利要求1-6所述的方法，其还包括式IC化合物转化为式ID化合物的步骤，
8.如权利要求7所述的方法，其中所述式ID化合物为
包括：式IC1化合物在碱性条件下与式E化合物反应得式IC-1化合物，随后式IC-1转化为式ID1化合物的步骤，所述碱优选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯，
其中，X1、X2相同或不同，各自独立选自卤素、磺酰氧基；所述磺酰氧基优选自-OTs、-OMs、-OTf；R1、R2、m、n和w如权利要求1所定义；R4如权利要求2所定义。
9.如权利要求7所述的方法，其中所述式ID化合物为
包括：式IC2化合物在碱性条件下与式E化合物反应得式ID2化合物的步骤，所述碱优选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯，
其中，X1、X2相同或不同，选自卤素、磺酰氧基，所述磺酰氧基优选自-OTs、-OMs、-OTf，R1、R2、m、n和w如权利要求1所定义，R4如权利要求2所定义。
10.如权利要求1或2所述的方法，其中所述式I为
包括：式IC1-a化合物与1,2-卤素乙烷反应得式IC1-b1化合物，式IC1-b1化合物水解得式IC1-c1化合物，随后式IC1-c1化合物脱羧基得式I-1A化合物，
11.如权利要求1或3任一项所述的方法，其中所述式I为
包括：式IC2-a化合物与1,2-卤素乙烷反应得式IC2-b1化合物，随后式IC2-b1化合物脱磺酰基得式I-1A化合物，
12.用于制备式II化合物的方法，
包括权利要求1-11制备式I化合物方法步骤，以及式I化合物转化为式II化合物的步骤，
或者，包括式ID化合物转化为式IID化合物，随后式IID化合物转化为式II化合物的步骤，
其中，R5为氨基，R1、R2、m、n和w如式I化合物所示。
13.用于制备式II化合物的方法，其中所述式II为
包括：
或者，
或者，
或者，
其中，R4优选自甲基或苯基。
14.一种制备式28化合物的方法，包括如权利要求1-11任一项所述的方法的步骤，以及式II-1A化合物转化为式28的反应步骤，
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